JPH07107068B2 - 高純度セフロキシムナトリウムの製法 - Google Patents
高純度セフロキシムナトリウムの製法Info
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- JPH07107068B2 JPH07107068B2 JP59155693A JP15569384A JPH07107068B2 JP H07107068 B2 JPH07107068 B2 JP H07107068B2 JP 59155693 A JP59155693 A JP 59155693A JP 15569384 A JP15569384 A JP 15569384A JP H07107068 B2 JPH07107068 B2 JP H07107068B2
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/26—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group
- C07D501/34—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 本発明は抗生物質に関する改良に関する。更に詳しくは
本発明はセフロキシムナトリウムの製法の改良に関す
る。セフロキシムすなわち英国特許第1,453,049号明細
書に記載されている（6R,7R）−７−〔Ｚ−２−（フル
−２−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３
−カルバモイルオキシメチル−セフ−３−エム−４−カ
ルボン酸は広汎なグラム陽性およびグラム陰性の微生物
に対する高活性と一連のグラム陰性の微生物によつて生
成されるβ−ラクダマーゼ類に対する極めて高い安定性
とによつて特徴づけられる価値ある広域スペクトル抗生
物質である。
本発明はセフロキシムナトリウムの製法の改良に関す
る。セフロキシムすなわち英国特許第1,453,049号明細
書に記載されている（6R,7R）−７−〔Ｚ−２−（フル
−２−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３
−カルバモイルオキシメチル−セフ−３−エム−４−カ
ルボン酸は広汎なグラム陽性およびグラム陰性の微生物
に対する高活性と一連のグラム陰性の微生物によつて生
成されるβ−ラクダマーゼ類に対する極めて高い安定性
とによつて特徴づけられる価値ある広域スペクトル抗生
物質である。
セフロキシムはヒトもしくは動物用薬剤において無毒性
誘導体すなわち投与される薬量で生理的に許容される誘
導体として投薬することができる。かかる無毒性誘導体
には慣例的にそれらの塩、例えば殺菌されたパイロジエ
ン不含水の混合に際して注射用水溶液もしくは懸濁液を
与えるアルカリ金属、アルカリ土類金属および有機塩基
の塩が包含される。英国特許第1,453,049号明細書には
セフロキシムのナトリウム塩が注射による投与に好適な
物質として記載されており、しかもそれは卓越した価値
をもつ抗生物質として現在認められている。便宜上この
ナトリウム塩を以下セフロキシムナトリウムと称する。
誘導体すなわち投与される薬量で生理的に許容される誘
導体として投薬することができる。かかる無毒性誘導体
には慣例的にそれらの塩、例えば殺菌されたパイロジエ
ン不含水の混合に際して注射用水溶液もしくは懸濁液を
与えるアルカリ金属、アルカリ土類金属および有機塩基
の塩が包含される。英国特許第1,453,049号明細書には
セフロキシムのナトリウム塩が注射による投与に好適な
物質として記載されており、しかもそれは卓越した価値
をもつ抗生物質として現在認められている。便宜上この
ナトリウム塩を以下セフロキシムナトリウムと称する。
本発明者らによる英国特許第2,043,070号明細書には（6
R,7R）−７−〔Ｚ−２−（フル−２−イル）−２−メト
キシイミノアセトアミド〕−３−ヒドロキシメチルセフ
−３−エム−４−カルボン酸から出発しこの化合物をト
リクロロアセチルイソシアネートと反応させ、得られた
生成物をアルコールおよび２−エチルヘキサン酸ナトリ
ウムの溶液で処理することを含むセフロキシムナトリウ
ムの製造方法を記載している。一方この反応は従来提案
されている各種の方法に比して包含される工程数が少な
く一般に単純な点から多くの利点をもつているが、より
純粋な生成物を製造できそしてそのような生成物を提供
し得る更に一層単純なあるいは一層経済的な方法に対す
る要求が依然として存在する。
R,7R）−７−〔Ｚ−２−（フル−２−イル）−２−メト
キシイミノアセトアミド〕−３−ヒドロキシメチルセフ
−３−エム−４−カルボン酸から出発しこの化合物をト
リクロロアセチルイソシアネートと反応させ、得られた
生成物をアルコールおよび２−エチルヘキサン酸ナトリ
ウムの溶液で処理することを含むセフロキシムナトリウ
ムの製造方法を記載している。一方この反応は従来提案
されている各種の方法に比して包含される工程数が少な
く一般に単純な点から多くの利点をもつているが、より
純粋な生成物を製造できそしてそのような生成物を提供
し得る更に一層単純なあるいは一層経済的な方法に対す
る要求が依然として存在する。
特に英国特許第2,043,070号明細書の方法では特定の工
程として塩基の存在下に生成物にアルコールを添加して
保護基を加アルコール分解することが必要とされる。こ
れは多成分有機溶媒系を与え、このものからセフロキシ
ムナトリウムは溶媒和物普通にはテトラヒドロフラン溶
媒和物として晶出しそしてセフロキシムナトリウムを生
成するためにはこの溶媒和物を乾燥させねばならない。
程として塩基の存在下に生成物にアルコールを添加して
保護基を加アルコール分解することが必要とされる。こ
れは多成分有機溶媒系を与え、このものからセフロキシ
ムナトリウムは溶媒和物普通にはテトラヒドロフラン溶
媒和物として晶出しそしてセフロキシムナトリウムを生
成するためにはこの溶媒和物を乾燥させねばならない。
本発明者らは今やセフロキシムナトリウムをより高純度
でしかもかかる従来方法の多くの繁雑さを回避して製造
する方法を創案できた。この新規な方法は実際高純度の
無菌の商業的製品をつくるための仕込材料として極めて
好ましい純度のセフロキシムナトリウムの製造における
出発物質としてかまたは他の価値ある薬学的生成物を高
収率かつ高純度で与えるような出発物質として直接使用
されることを可能とするに充分な高純度のセフロキシム
ナトリウムを提供しうる。本発明によつて製造されたセ
フロキシムナトリウムから製造し得るその他の特に価値
ある薬学的生成物はセフロキシムの１−アセトキシエチ
ルエステル（セフロキシムアクセチル）のようなセフロ
キシムエステルである。これは英国特許第2,043,070号
明細書の化合物を使用しても容易には達成されない。
でしかもかかる従来方法の多くの繁雑さを回避して製造
する方法を創案できた。この新規な方法は実際高純度の
無菌の商業的製品をつくるための仕込材料として極めて
好ましい純度のセフロキシムナトリウムの製造における
出発物質としてかまたは他の価値ある薬学的生成物を高
収率かつ高純度で与えるような出発物質として直接使用
されることを可能とするに充分な高純度のセフロキシム
ナトリウムを提供しうる。本発明によつて製造されたセ
フロキシムナトリウムから製造し得るその他の特に価値
ある薬学的生成物はセフロキシムの１−アセトキシエチ
ルエステル（セフロキシムアクセチル）のようなセフロ
キシムエステルである。これは英国特許第2,043,070号
明細書の化合物を使用しても容易には達成されない。
従つて、本発明はここにセフロキシムナトリウムを高純
度で製造するための一方法を提供するものである。すな
わち本方法は（6R,7R）−７−〔Ｚ−２−（フル−２−
イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−ヒド
ロキシメチルセフ−３−エム−４−カルボン酸を酢酸ア
ルキル溶媒中でハロスルホニルイソシアネートと好適に
は−25℃ないし＋25℃の範囲内の温度で反応させ、生ず
る中間生成物を好ましくはその場で好適には＋10℃ない
し＋30℃の温度で加水分解し、弱酸のナトリウム塩を添
加してセフロキシムナトリウムを生成させ、次いでセフ
ロキシムナトリウムを高純度で単離することからなる。
度で製造するための一方法を提供するものである。すな
わち本方法は（6R,7R）−７−〔Ｚ−２−（フル−２−
イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−ヒド
ロキシメチルセフ−３−エム−４−カルボン酸を酢酸ア
ルキル溶媒中でハロスルホニルイソシアネートと好適に
は−25℃ないし＋25℃の範囲内の温度で反応させ、生ず
る中間生成物を好ましくはその場で好適には＋10℃ない
し＋30℃の温度で加水分解し、弱酸のナトリウム塩を添
加してセフロキシムナトリウムを生成させ、次いでセフ
ロキシムナトリウムを高純度で単離することからなる。
ハロスルホニルイソシアネートとの反応が起る酢酸アル
キル溶媒は望ましくは低級（たとえば炭素数１〜４個
の）酢酸アルキル、たとえば酢酸メチルまたはエチルで
ある。ハロスルホニルイソシアネートは望ましくはクロ
ロスルホニルイソシアネートである。
キル溶媒は望ましくは低級（たとえば炭素数１〜４個
の）酢酸アルキル、たとえば酢酸メチルまたはエチルで
ある。ハロスルホニルイソシアネートは望ましくはクロ
ロスルホニルイソシアネートである。
反応は好ましくは−15℃ないし−５℃の温度で行なわれ
る。
る。
方法の一部をなす加水分解は好ましくは反応混合物に水
性媒体を添加することによつて行なわれる。水性媒体は
水と適当な有機溶媒例えばアセトンのようなケトンとの
混合物を使用することもできるが、水であることが好ま
しい。水性媒体は急速に反応混合物へ添加されるのが望
ましい。加水分解は望ましくは10℃ないし25℃の温度で
行なわれる。
性媒体を添加することによつて行なわれる。水性媒体は
水と適当な有機溶媒例えばアセトンのようなケトンとの
混合物を使用することもできるが、水であることが好ま
しい。水性媒体は急速に反応混合物へ添加されるのが望
ましい。加水分解は望ましくは10℃ないし25℃の温度で
行なわれる。
上記の方法でセフロキシムナトリウム塩を形成するため
に使用される弱酸の塩は望ましくは3.5以上のpKa値を有
する酸のナトリウム塩である。塩は好ましくはカルボン
酸、特に炭素数２〜10個のアルカン酸の塩で、かかる例
としては酢酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、乳
酸ナトリウムおよび２−エチルヘキサン酸ナトリウムが
挙げられ、そして後者が特に好ましい。塩は固体でかも
しくは有機溶媒（例えば低級アルキルエステル、アルコ
ールまたはケトン例えば酢酸メチルまたはエチル、エタ
ノールまたはアセトン）または水中の溶液として加水分
解生成物の溶液に添加されてもよい。
に使用される弱酸の塩は望ましくは3.5以上のpKa値を有
する酸のナトリウム塩である。塩は好ましくはカルボン
酸、特に炭素数２〜10個のアルカン酸の塩で、かかる例
としては酢酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、乳
酸ナトリウムおよび２−エチルヘキサン酸ナトリウムが
挙げられ、そして後者が特に好ましい。塩は固体でかも
しくは有機溶媒（例えば低級アルキルエステル、アルコ
ールまたはケトン例えば酢酸メチルまたはエチル、エタ
ノールまたはアセトン）または水中の溶液として加水分
解生成物の溶液に添加されてもよい。
本発明の方法によつて製造されるセフロキシムナトリウ
ムは高度に純粋で90％質量／質量（残存溶媒に対し未補
正）の純度水準を超えることも屡々である。かかる物質
はその後の処理に極めて好適であり、例えば高純度の無
菌セフロキシムの調製やセフロキシム１−アセトキシエ
チルエステル（セフロキシムアクセチル）のようなセフ
ロキシムのエステルを高純度で製造するのに好適であ
る。
ムは高度に純粋で90％質量／質量（残存溶媒に対し未補
正）の純度水準を超えることも屡々である。かかる物質
はその後の処理に極めて好適であり、例えば高純度の無
菌セフロキシムの調製やセフロキシム１−アセトキシエ
チルエステル（セフロキシムアクセチル）のようなセフ
ロキシムのエステルを高純度で製造するのに好適であ
る。
本発明を以下の実施例によつて更に詳しく述べるが本発
明はこれに限定されるものではない。温度はすべて℃
（摂氏）で示す。
明はこれに限定されるものではない。温度はすべて℃
（摂氏）で示す。
実施例１ セフロキシムナトリウム トリエチルアミン（10ml）を酢酸メチル（3.7l）に溶解
した溶液にクロロスルホニルイソシアネート（226ml）
を加え、得られた透明溶液を−15℃に冷却し、これに
（6R,7R）−３−ヒドロキシメチル−７−〔Ｚ−２−
（フル−２−イル）−２−メトキシイミノアセトアミ
ド〕セフ−３−エム−４−カルボン酸（763g）を酢酸メ
チル（2.3l）に加えそして−15℃に予冷した懸濁液を10
分間にわたつて添加した。残存する固体を酢酸メチル
（700ml）ですすぎながら加えた。この混合物を−５℃
で30分間撹拌すると10分後には透明な溶液が得られた。
反応混合物に18°の水（1.2l）を急速に加えたところ、
温度は10°まで急激に上昇し次いで緩やかに17°まで上
昇した。混合物を15°で60分間撹拌して濃密な白色懸濁
液を得た。酢酸メチル（3.6l）を加え、次いで水（5.2
l）に溶解した水酸化ナトリウム（288g）の溶液を徐々
に添加した。これにより26℃で2.35のpHをもつ透明な二
相混合物が得られた。各層を分離させ、そして上の有機
層を水（2l）に溶解した水酸化ナトリウム（600g）の溶
液で洗浄した。二つの水性層を逐次に酢酸メチル（2l）
で洗浄した。有機層を集めてノリツト（Norit）SXプラ
スチヤーコール（76g）と共に30分間撹拌し、そしてハ
イフロースーパーセルの床を通して過し、この床を酢
酸メチル（1.5l）で洗つた。液と洗浄液とを合しそし
て20°で撹拌し、この間に酢酸メチル（2l）と水（40m
l）との混合液に２−エチルヘキサン酸ナトリウム（388
g）を溶解した溶液を20分間にわたつて加えて5.5のpHを
もつ白色懸濁液を得た。懸濁液を10分間撹拌そして過
し、そして得られたケーキは酢酸メチル（１×５回）
で洗い、吸引乾燥しそして30°で真空下に24時間乾燥し
てセフロキシムナトリウム（851.9g）を得た。
した溶液にクロロスルホニルイソシアネート（226ml）
を加え、得られた透明溶液を−15℃に冷却し、これに
（6R,7R）−３−ヒドロキシメチル−７−〔Ｚ−２−
（フル−２−イル）−２−メトキシイミノアセトアミ
ド〕セフ−３−エム−４−カルボン酸（763g）を酢酸メ
チル（2.3l）に加えそして−15℃に予冷した懸濁液を10
分間にわたつて添加した。残存する固体を酢酸メチル
（700ml）ですすぎながら加えた。この混合物を−５℃
で30分間撹拌すると10分後には透明な溶液が得られた。
反応混合物に18°の水（1.2l）を急速に加えたところ、
温度は10°まで急激に上昇し次いで緩やかに17°まで上
昇した。混合物を15°で60分間撹拌して濃密な白色懸濁
液を得た。酢酸メチル（3.6l）を加え、次いで水（5.2
l）に溶解した水酸化ナトリウム（288g）の溶液を徐々
に添加した。これにより26℃で2.35のpHをもつ透明な二
相混合物が得られた。各層を分離させ、そして上の有機
層を水（2l）に溶解した水酸化ナトリウム（600g）の溶
液で洗浄した。二つの水性層を逐次に酢酸メチル（2l）
で洗浄した。有機層を集めてノリツト（Norit）SXプラ
スチヤーコール（76g）と共に30分間撹拌し、そしてハ
イフロースーパーセルの床を通して過し、この床を酢
酸メチル（1.5l）で洗つた。液と洗浄液とを合しそし
て20°で撹拌し、この間に酢酸メチル（2l）と水（40m
l）との混合液に２−エチルヘキサン酸ナトリウム（388
g）を溶解した溶液を20分間にわたつて加えて5.5のpHを
もつ白色懸濁液を得た。懸濁液を10分間撹拌そして過
し、そして得られたケーキは酢酸メチル（１×５回）
で洗い、吸引乾燥しそして30°で真空下に24時間乾燥し
てセフロキシムナトリウム（851.9g）を得た。
▲〔α〕20 D▼＋60°〔c 0.5,0.1M（pH 4.5）バツフア
ー〕。
ー〕。
hplcによる不純物2.0％m/m。分析（hplc）92％ m/m。水
分含量（カールフイツシヤー）2.8％ m/m。溶媒（g.l.
c.）0.5％ m/m。
分含量（カールフイツシヤー）2.8％ m/m。溶媒（g.l.
c.）0.5％ m/m。
実施例２ セフロキシムナトリウム トリエチルアミン（1.5ml）を酢酸メチル（280ml）に溶
解し−10°に予冷した溶液を撹拌しながらこれにクロロ
スルホニルイソシアネート（39.0ml）を添加した。この
際混合物の温度は０°に上昇した。この混合物を−10°
に再び冷却し、この中に（6R,7R）−３−ヒドロキシメ
チル−７−〔Ｚ−２−（フル−２−イル）−２−メトキ
シイミノアセトアミド〕セフ−３−エム−４−カルボン
酸（114.4g）を酢酸メチル（350ml）に加え−12°に予
冷した懸濁液を窒素圧力で吹き込んだ。残存する固体は
酢酸エチル（60ml）を用いて洗浄した。反応混合物の温
度は０°に上昇した。混合物を０°ないし３°で40分間
撹拌して透明な溶液を得た。この溶液を水（180ml）お
よびアセトン（300ml）からなる８°に予冷された撹拌
混合液中に25分にわたつて窒素圧力下に吹き込んだ。酢
酸エチル（60ml）をライン洗浄として使用した。混合液
の温度は徐々に25°に上昇し約10分後に顆粒状の灰白色
沈殿が生成した。撹拌を60分間継続した後アセトン（45
0ml）を加え、次いでこれを水（300ml）に水酸化ナトリ
ウム（48g）を溶解し５°に予冷した溶液を５分間にわ
たつて添加した。その結果29°で2.2のpHをもつ透明な
二相混合物が得られた。各層を分離して上の有機層を水
（300ml）中塩化ナトリウム（90g）の溶液で洗浄した。
二つの水性層を逐次に酢酸エチルの同一分量（150ml）
で抽出を行なつた。得られた有機層を合しそしてSS110
活性炭（11.5g）と共に１時間撹拌した。チヤーコール
はハイフロースーパーセルの床上で過により除去され
た。このチヤーコール床をアセトン（150ml）および酢
酸エチル（150ml）の混合物を２部分に分けて用いて洗
浄し、そして液および洗浄液を合した。アセトン（30
0ml）および水（3ml）の混合物中に２−エチルヘキサン
酸ナトリウム（54.9g）を溶解させ、そしてこの溶液を
ハイフロースーパーセルの床（150mlのアセトンで洗つ
た）を通して過することによつて透明とした。液と
洗浄液との合併液を撹拌下にセフロキシム溶液に25分間
にわたつて添加するとpH6.3の懸濁液が得られた。懸濁
液を10分間撹拌し過した。得られたケーキはアセトン
による置換洗浄（150ml×４回）で処理し、10分間吸引
乾燥しそして20°で真空乾燥してセフロキシムナトリウ
ム（130.25g）を得た。
解し−10°に予冷した溶液を撹拌しながらこれにクロロ
スルホニルイソシアネート（39.0ml）を添加した。この
際混合物の温度は０°に上昇した。この混合物を−10°
に再び冷却し、この中に（6R,7R）−３−ヒドロキシメ
チル−７−〔Ｚ−２−（フル−２−イル）−２−メトキ
シイミノアセトアミド〕セフ−３−エム−４−カルボン
酸（114.4g）を酢酸メチル（350ml）に加え−12°に予
冷した懸濁液を窒素圧力で吹き込んだ。残存する固体は
酢酸エチル（60ml）を用いて洗浄した。反応混合物の温
度は０°に上昇した。混合物を０°ないし３°で40分間
撹拌して透明な溶液を得た。この溶液を水（180ml）お
よびアセトン（300ml）からなる８°に予冷された撹拌
混合液中に25分にわたつて窒素圧力下に吹き込んだ。酢
酸エチル（60ml）をライン洗浄として使用した。混合液
の温度は徐々に25°に上昇し約10分後に顆粒状の灰白色
沈殿が生成した。撹拌を60分間継続した後アセトン（45
0ml）を加え、次いでこれを水（300ml）に水酸化ナトリ
ウム（48g）を溶解し５°に予冷した溶液を５分間にわ
たつて添加した。その結果29°で2.2のpHをもつ透明な
二相混合物が得られた。各層を分離して上の有機層を水
（300ml）中塩化ナトリウム（90g）の溶液で洗浄した。
二つの水性層を逐次に酢酸エチルの同一分量（150ml）
で抽出を行なつた。得られた有機層を合しそしてSS110
活性炭（11.5g）と共に１時間撹拌した。チヤーコール
はハイフロースーパーセルの床上で過により除去され
た。このチヤーコール床をアセトン（150ml）および酢
酸エチル（150ml）の混合物を２部分に分けて用いて洗
浄し、そして液および洗浄液を合した。アセトン（30
0ml）および水（3ml）の混合物中に２−エチルヘキサン
酸ナトリウム（54.9g）を溶解させ、そしてこの溶液を
ハイフロースーパーセルの床（150mlのアセトンで洗つ
た）を通して過することによつて透明とした。液と
洗浄液との合併液を撹拌下にセフロキシム溶液に25分間
にわたつて添加するとpH6.3の懸濁液が得られた。懸濁
液を10分間撹拌し過した。得られたケーキはアセトン
による置換洗浄（150ml×４回）で処理し、10分間吸引
乾燥しそして20°で真空乾燥してセフロキシムナトリウ
ム（130.25g）を得た。
▲〔α〕20 D▼＋60°（c 0.5,0.1M pH 4.5）バツフア
ー）。
ー）。
hplcでの不純物1.8％m/m。分析（hplc）92％ m/m。水分
（カールフイツシヤー）2.6％ m/m。溶媒（glc）0.75％
m/m。
（カールフイツシヤー）2.6％ m/m。溶媒（glc）0.75％
m/m。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 デイビツド・トマス・イーストリツク イギリス国カンブリア・グレインジ―オウ バー―サンズ・ベンリツグハイフイールド ロード（番地なし) (72)発明者 ジヨン・フランシス・オートン イギリス国バツキンガムシヤー州ジエラー ズクロス・フルマードライブ82 (56)参考文献 特開 昭50−52083（ＪＰ，Ａ) 特開 昭56−49388（ＪＰ，Ａ)
Claims (8)
- 【請求項１】（6R,7R）−７−〔Ｚ−２−（フル−２−
イル）−２−メトキシイミノ−アセトアミド〕−３−ヒ
ドロキシメチルセフ−３−エム−４−カルボン酸をハロ
スルホニルイソシアネートと酢酸アルキル溶媒中で反応
させ、得られた中間生成物を加水分解し、弱酸のナトリ
ウム塩を添加してセフロキシムナトリウムを生成させ、
そしてセフロキシムナトリウムを高純度で単離すること
からなるセフロキシムナトリウムの製造方法。 - 【請求項２】加水分解をその場で行なうことを特徴とす
る特許請求の範囲第１項に記載の方法。 - 【請求項３】酢酸アルキル溶媒が酢酸メチルまたは酢酸
エチルである特許請求の範囲第１項または第２項に記載
の方法。 - 【請求項４】ハロスルホニルイソシアネートがクロロス
ルホニルイソシアネートである特許請求の範囲第１項か
ら第３項までのいずれか１項に記載の方法。 - 【請求項５】（6R,7R）−７−〔Ｚ−２−（フル−２−
イル）−２−メトキシイミノ−アセトアミド〕−３−ヒ
ドロキシメチルセフ−３−エム−４−カルボン酸とハロ
スルホニルイソシアネートとの反応を−25℃から25℃ま
での温度で行なうことを特徴とする前記特許請求の範囲
第１項から第４項までのいずれか１項に記載の方法。 - 【請求項６】中間生成物の加水分解を＋10℃から＋30℃
までの温度で行なうことを特徴とする前記特許請求の範
囲第１項から第５項までのいずれか１項に記載の方法。 - 【請求項７】中間生成物の加水分解を水または水とケト
ンとの混合物中で行なうことを特徴とする前記特許請求
の範囲第１項から第６項までのいずれか１項に記載の方
法。 - 【請求項８】セフロキシムナトリウム塩を得るために使
用される弱酸の塩が２ないし10個の炭素原子をもつアル
カノール酸の塩であることを特徴とする特許請求の範囲
第１項ないし第７項のいずれか１項に記載の方法。
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