ITMI20011925A1 - Metodo applicabile su scala industriale per la preparazione di cefuroxime axetile cristallino - Google Patents
Metodo applicabile su scala industriale per la preparazione di cefuroxime axetile cristallino Download PDFInfo
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Description
Descrizione del brevetto per invenzione industriale avente per titolo:
"METODO APPLICABILE SU SCALA INDUSTRIALE PER LA PREPARAZIONE DI CEFUROXIME AXETILE CRISTALLINO"
La presente invenzione riguarda un metodo per la preparazione di cefuroxime axetile cristallino caratterizzato da elevato grado di purezza e ottimale rapporto diasteroisomerico .
Il processo secondo l'invenzione permette di ottenere cefuroxime axetile in alte rese e con vantaggi economici e di sicurezza su scala industriale.
Cefuroxime axetile, il cui nome chimico è (R,S)-l-acetossietil (Z)-3-carbamoilossimetil-7-[2-(2-furil)-2-(metossiimmino)-acetammido]-8-oxo-5-tia-l-azabiciclo[4.2.0]ott-2-ene-2-carbossilato, è l’estere 1-acetossietilico di cefuroxime, cefalosporina semisintetica di seconda generazione caratterizzata da un ampio spettro di attività contro batteri Gram-positivi e Gram-negativi. È oralmente attivo ed è commercializzato in forma amorfa, in quanto in questo stato fisico manifesta caratteristiche farmacocinetiche/farmacodinamiche superiori rispetto al prodotto cristallino. L’esterificazione di cefuroxime con 1-acetossietil bromuro (1-bromoetil acetato) è il metodo classico per ottenere cefuroxime axetile di Formula I, come descritto in US 4267320 e conduce, in condizioni normali, all’isolamento di un prodotto cristallino. La trasformazione di quest’ultimo in prodotto amorfo richiede tecniche particolari, come descritto, ad esempio, in N. 4562181; N. 4820833; N. 4994467; N. 5103833 e N. 6060599. Nei processi di trasformazione del prodotto cristallino in amorfo quali spray drying, roller drying o trattamento con eccipienti, la qualità chimica del prodotto in termini di impurezze e rapporto diasteroisomerico è direttamente determinata dalla qualità del prodotto cristallino perché questi processi non prevedono passaggi di purificazione ulteriore.
Il prodotto commerciale è costituito da una miscela di due diastereoisomeri che devono essere presenti in rapporto definito {il rapporto tra l’isomero A e la somma degli isomeri A e B deve essere compreso fra 0,48 e 0,55 [A/(A+B)=0,48÷0,55], come riportato in Farmacopea}.
Inoltre è necessario che le impurezze note, quali gli isomeri delta-2 ed anti, ed eventuali impurezze sconosciute siano, se non completamenti assenti, presenti in quantità molto limitata e comunque entro i limiti fìssati dalle varie Farmacopee.
Il metodo oggetto della presente invenzione permette di ottenere cefuroxime axetile in alte rese, in rapporto diasteroisomerico ottimale e con elevato grado di purezza, ed è facilmente applicabile su scala industriale; infatti la sintesi viene effettuata in condizioni che ben si conciliano con lavorazioni su grande scala, impiegando solventi di facile reperibilità e il cui impiego non costituisce potenziale pericolo per gli operatori o per Γ ambiente. Il processo dell'invenzione comprende:
reazione di cefuroxime sodico con 1-acetossietil bromuro in solvente polare aprotico;
ripartizione della miscela di reazione fra acqua e dimetilcarbonato (DMC);
separazione della fase organica, che può essere eventualmente lavata con acqua, decolorata e concentrata;
precipitazione del prodotto per trattamento con un alcano.
La reazione fra cefuroxime sodico e 1-acetossietil bromuro viene condotta in solvente polare aprotico quale N-metilpirrolidone, N,N-dimetilacetammide, Ν,Ν-dimetilformammide, dimetilsolfossido, ad una temperatura compresa fra - 5°C e 30°C per un tempo variante tra 30 minuti e 24h. Il completamento della reazione può essere favorito dall’ aggiunta di carbonato o bicarbonato di un metallo alcalino o alcalino terroso.
Il quenching viene realizzato ripartendo la miscela di reazione fra acqua e DMC ad una temperatura compresa fra 5 e 30°C. Dopo separazione delle fasi lo strato organico può essere lavato una o più volte con acqua o con una soluzione acquosa di sodio cloruro o sodio bicarbonato o con una soluzione tampone di sodio fosfato. Le fasi acquose riunite possono essere estratte con DMC.
Se ritenuto necessario, può essere previsto un trattamento della fase organica con carbone decolorante o resina decolorante per un tempo compreso tra 10 minuti ed 1 ora, seguito dalla rimozione dell’agente decolorante mediante filtrazione. La fase organica può essere concentrata sotto vuoto. Il volume finale della fase organica, rispetto al peso del cefuroxime sodico impiegato nella reazione, può variare da 2:1 a 10:1.
La precipitazione di cefuroxime axetile può avvenire in parte durante la concentrazione della fase organica e viene completata mediante aggiunta di un alcano o cicloalcano, scelto fra n-esano, cicloesano, n-eptano, metilcicloesano, n-ottano, isoottano. Le modalità di aggiunta dell’alcano o cicloalcano prevedono che questa sia effettuata gradualmente, sotto agitazione in un tempo generalmente variabile fra 30 minuti e 5h ad una temperatura compresa tra 10°C e 40°C. Il rapporto ottimale di alcano rispetto a cefuroxime axetile, ai fini della corretta percentuale diastereoisomerica (R,S) e della resa in cefuroxime axetile, è normalmente compreso tra 1:5 a 10:1 volume/peso,
II seguente Esempio illustra l'invenzione in dettaglio.
In apposito reattore, inertizzato con azoto, si caricano 110.8 Kg di cefuroxime sodica e 612 1 di Ν,Ν-dimetilacetammide. Si raffredda la miscela a 0 ÷ 5°C. Sotto agitazione veloce si gocciolano 77 Kg di 1-bromoetilacetato e si aggiungono poi 0.027 Kg di carbonato di potassio. La sintesi si completa in alcune ore. Si aggiunge quindi una miscela costituita da 1600-1700 1 di DMC e 1110 1 di una soluzione acquosa di NaHC03 al 3% e si separano le fasi. La fase organica viene lavata fino a pH neutro. La soluzione viene concentrata ad un terzo del volume a T<25° e si aggiungono 550 1 di n-esano. A cristallizzazione completa il prodotto viene filtrato. Si essicca a 50°C sotto vuoto fino a peso costante ottenendo 105 Kg di prodotto secco (rapporto diastereisomerico: 0,52; purezza HPLC « 99,6%).
Resa ponderale = 95.0%
Claims (3)
- RIVENDICAZIONI 1. Un processo per la preparazione di cefuroxime axetile cristallino che comprende: reazione di cefuroxime sodico con 1-acetossietil bromuro in solvente polare aprotico; ripartizione della miscela di reazione fra acqua e dimetilcarbonato; separazione della fase organica, che può essere eventualmente lavata con acqua, decolorata e concentrata; precipitazione del prodotto per trattamento con un alcano.
- 2. Un processo secondo la rivendicazione 1 in cui il solvente polare aprotico è scelto fra N-metilpirrolidone, Ν,Ν-dimetilacetammide, N,N-dimetilformammide, dimetilsolfossido.
- 3. Un processo secondo la rivendicazione 1 o 2 in cui falcano usato per la precipitazione è scelto fra n-esano, cicloesano, n-eptano, metilcicloesano, n-ottano, isoottano.
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