CN106554361B - 一种头孢呋辛酯口服制剂的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种头孢呋辛酯口服制剂的制备方法，属于医药制造领域，包括用头孢呋辛酸与溴乙酸乙酯溶液反应合成头孢呋辛酯，然后经过萃取、脱色、浓缩、结晶、喷干制成口服制剂的过程，本发明改进了合成头孢呋辛酯的反应过程，将头孢呋辛酸、溴乙酸乙酯和碳酸钾同时在一定时间内加入到碳酸钾二甲基乙酰胺混悬液中，并且本发明还改进了头孢呋辛酯的结晶过程，将头孢呋辛酯异丙醚或头孢呋辛酯石油醚的混悬液与头孢呋辛酯反应液，在一定时间内同时加入乙酸乙酯溶液中进行分离有机相，此两处改进能够起到很好的保持反应中底物浓度及PH值的稳定性，大大降低了副反应，对提高产品质量起到很大的作用，使最终产物纯度更高。

Description

一种头孢呋辛酯口服制剂的制备方法
技术领域
本发明涉及医药制造领域，尤其是一种头孢呋辛酯口服制剂的制备方法。
背景技术
头孢呋辛酯，化学名称：(6R，7R)-7-[2-呋喃基(甲氧亚氨基)乙酰氨基]-3-氨基甲酰氧甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸；通用药名CefuroximeAxetil；又名头孢呋辛乙酰氧乙酯；分子式：C20H22N4O10S，分子量：510.48，CA登记号：64544-07-61，其分子结构式如下式：
头孢呋辛是葛兰素史克公司研发的一个头孢类抗生素，1988年首次在美国上市，1996年专利到期，做为第二代口服头孢菌素，该药品的脂溶性强，口服吸收良好；头孢呋辛酯为头孢呋辛的酯化物，在体内水解后释出头孢呋辛而发挥其抗菌活性；后者抗菌谱广、抗菌作用强，对内酰胺酶稳定。头孢呋辛酯的抗菌活性甚低，口服吸收3-4分钟后在肠粘膜和门脉循环中被非特异性酯酶迅速水解，释放出头孢呋辛而发挥其抗菌作用，因此头孢呋辛酯的抗菌谱与抗菌活性与头孢呋辛相同。临床上主要用于敏感菌所致轻、中度呼吸道感染、泌尿生殖系统感染、皮肤软组织感染和淋病等，为了提高疗效，药典要求头孢呋辛酯为无定型产品。头孢呋辛酯，是由头孢呋辛酸经过酯化、水解、结晶三步制得结晶品，再经干燥即得无定型产品。
目前合成头孢呋辛酯主要有以下几种路径：将头孢呋辛酸与三聚乙醛和乙酰溴进行加成取代反应，在反应过程中保持反应体系温度为-15℃，反应过程中加入大量的碳酸钾调节反应液PH值进行反应控制，反应结束后，采用异丙醇和正己烷结晶。
该工艺的缺点是：
第一：三聚乙醛不稳定,易氧化成羧酸，在酸性条件下容易分解为乙醛；
第二：采用碳酸钾作为反应催化剂，其容易吸水并呈碱性从而导致催化作用下降，产品转化率低，反应时间长，生产杂质多，颜色深；
第三：采用异丙醇和正己烷结晶，此两种溶媒存在共沸现象,不容易分开，给工业生产回收套用带来困难。
中国专利申请CN1447812A中将头孢呋辛的胺盐和溴乙基乙酸酯在碳酸钾的催化作用下于-3～0℃条件持续反应5小时，经乙酸乙酯、盐酸、氯化钠溶液萃取洗涤后，用乙酸乙酯、甲醇和己烷的混合物结晶，干燥得头孢呋辛酯。该方法虽能获得纯度较高的产品，但产品转化率低，生产周期长。
在张军力等(头孢呋辛酯合成方法研究[J]，2006,23(6):328-329+363)以二甲基甲酰胺为溶剂,头孢呋辛酸为原料,碳酸钾作催化剂,在0℃以下滴加1-乙酰氧-1-溴乙烷反应，并用异丙醚或二甲苯进行结晶来合成头孢呋辛酯。该方法能够缩短了生产周期，但是采用碳酸钾作催化剂，并且其加入碳酸钾的方式为直接一次性加入，导致了产品转化率低、杂质多、颜色深，操作条件苛刻，能耗大，生产不易控的缺点。
在华药牵头成立的微生物药物技术创新联盟与新药创制产学研联盟课题的延伸工作中，为了提高药物的生产技术水平、降低成本、提高质量和产量，针对抗感染领域的抗生素药物的研究中对提高头孢呋辛酯的质量进行了进一步研究，具体为对头孢呋辛酯的合成和结晶方法的改进，并取得了良好的效果；改进后的头孢呋辛酯生产成本每公斤降低50％以上，产品质量提高，纯度达到99.9％，以年产40吨计算，可新增效益约7600万。
发明内容
本发明需要解决的技术问题是提供一种能够提高头孢呋辛酯口服制剂的质量的制备方法。
为解决上述技术问题，本发明所采用的技术方案是：
一种头孢呋辛酯口服制剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤A：将头孢呋辛酸在一定温度下溶解到二甲基乙酰胺，得到头孢呋辛酸溶液，然后将头孢呋辛酸溶液、溴乙酸乙酯溶液和碳酸钾，在一定温度下，用T2为1～2h的时间，同时加入到碳酸钾二甲基乙酰胺混悬液中，得到头孢呋辛酯反应液；
步骤B：将步骤A得到的头孢呋辛酯反应液与碳酸氢钠溶液，在室温下，用T3为10～30min的时间，同时加入到乙酸乙酯溶液中，搅拌后分离出有机相；将有机相洗涤，并用活性炭吸附，将提取后的活性炭用乙酸乙酯洗涤，得到头孢呋辛酯乙酸乙酯溶液；然后将头孢呋辛酯乙酸乙酯溶液减压浓缩成头孢呋辛酯浓缩液；
步骤C：将步骤B得到的头孢呋辛酯浓缩液与头孢呋辛酯异丙醚或者头孢呋辛酯石油醚混悬液，用T4为2～3h的时间，同时匀速加入到异丙醚或石油醚溶液中，经过养晶，并过滤得到晶体，然后用乙酸乙酯异丙醚或者乙酸乙酯石油醚溶液洗涤，再用异丙醚或者石油醚溶液洗涤，在一定温度下真空干燥,得到白色产物；
步骤D：将步骤C得到的白色产物经喷雾干燥制备成无定型头孢呋辛酯后，再制成口服制剂。
本发明技术方案的进一步改进在于：所述步骤A中溴乙酸乙酯溶液所采用的制备方法为，首先将乙醛在零下15度环境下溶解入二甲基乙酰胺，得到乙醛溶液，然后再将乙醛溶液用T1为1～2h的时间，加入到乙酰溴、无水氯化锌和二甲基乙酰胺的混合液中，反应8h得到溴乙酸乙酯溶液；所述乙酰溴、无水氯化锌和二甲基乙酰胺的混合液中的二甲基乙酰胺与所述乙醛溶液中的二甲基乙酰胺体积用量比为2：1，所述乙醛、乙酰溴和无水氯化锌的质量用量比为250：700：1，所述乙醛的质量用量数值上等于乙醛溶液中的二甲基乙酰胺的体积用量的30％，所述质量用量单位为g，所述体积用量单位为ml。
本发明技术方案的进一步改进在于：所述步骤A中头孢呋辛酸溶液中的头孢呋辛酸质量用量数值上等于其溶解液二甲基乙酰胺体积用量的25％，所述头孢呋辛酸溶液的溶解液二甲基乙酰胺与碳酸钾二甲基乙酰胺混悬液中的二甲基乙酰胺的体积用量比为4：1，所述碳酸钾与碳酸钾二甲基乙酰胺混悬液中的碳酸钾质量用量比为5：1，所述质量用量单位为g，所述体积用量单位为ml。
本发明技术方案的进一步改进在于：所述步骤A中碳酸钾加入碳酸钾二甲基乙酰胺混悬液，是在1.5h内分8次加入。
本发明技术方案的进一步改进在于：所述步骤B中碳酸氢钠溶液浓度为3％，碳酸氢钠溶液与乙酸乙酯溶液的体积用量比为1：1，所述乙酸乙酯溶液体积用量与步骤A中的头孢呋辛酸质量用量在数值上的比为10：1，所述质量用量单位为g，所述体积用量单位为ml。
本发明技术方案的进一步改进在于：所述步骤B中将有机相洗涤的方法为，用2mol/L的盐酸洗涤，再用含有20％氯化钠和1.5％碳酸氢钠的溶液洗涤，所述盐酸与含有20％氯化钠和1.5％碳酸氢钠的洗涤液的体积用量比为5：1，所述盐酸与分离有机相时的乙酸乙酯溶液体积用量比例为2：1，所述体积用量单位为ml。
本发明技术方案的进一步改进在于：所述步骤B中活性炭质量用量数值上等于分离有机相时的乙酸乙酯溶液体积用量的1％，所述质量用量单位为g，所述体积用量单位为ml。
本发明技术方案的进一步改进在于：所述步骤B中用于洗涤活性炭的乙酸乙酯分两次对活性炭进行洗涤，其体积用量与活性炭的质量用量在数值上的比为25：1，所述质量用量单位为g，所述体积用量单位为ml。
本发明技术方案的进一步改进在于：所述步骤C中头孢呋辛酯异丙醚或者头孢呋辛酯石油醚混悬液的制备方法为：将头孢呋辛酯晶种加入异丙醚或者石油醚溶液中，所述头孢呋辛酯晶种的质量用量与异丙醚或者石油醚溶液的体积用量在数值 上的比为0.4～1.2％，所述头孢呋辛酯异丙醚或者头孢呋辛酯石油醚混悬液与步骤B中用于洗涤活性炭的乙酸乙酯溶液体积用量比为20：100，所述质量用量单位为g，所述体积用量单位为ml。
本发明技术方案的进一步改进在于：所述步骤C中乙酸乙酯异丙醚或者乙酸乙酯石油醚溶液的乙酸乙酯溶液与异丙醚或石油醚溶液的体积用量比为1：5，所述乙酸乙酯异丙醚或者乙酸乙酯石油醚溶液与洗涤用的异丙醚或者石油醚溶液的体积用量比为1：1，所述乙酸乙酯异丙醚或者乙酸乙酯石油醚溶液与步骤B中用于洗涤活性炭的乙酸乙酯溶液体积用量比为40：100，所述体积用量单位为ml。
由于采用了上述技术方案，本发明取得的技术进步是：
本发明方法改进了合成头孢呋辛酯的反应过程，将头孢呋辛酸溶液、溴乙酸乙酯溶液和碳酸钾同时在一定时间内加入到碳酸钾二甲基乙酰胺混悬液中，能够很好的保持反应中底物浓度及PH值的稳定性，大大降低了副反应，对提高产品质量起到很大的作用；本发明在洗涤头孢呋辛酯的过程中，将头孢呋辛酯与碳酸氢钠溶液同时在一定时间内加入到乙酸乙酯溶液中进行分离有机相，使洗涤过程更平稳和充分，提高了有机相的分离效率和质量；本发明在结晶头孢呋辛酯的过程中，将头孢呋辛酯在一定时间内加入到异丙醚或石油醚溶液中，使结晶过程进行的更稳定、结晶效果更好和纯度更高，使最终产物纯度更高。
本发明方法进一步改进了溴乙酸乙酯溶液的合成反应过程，首先将乙醛溶解到二甲基乙酰胺中制成乙醛溶液，方便乙醛的保存，然后乙醛溶液在一定时间内加入到乙酰溴、无水氯化锌和二甲基乙酰胺的混合液中，平稳反应过程，避免了反应中的副反应，合成出质量更好的溴乙酸乙酯溶液；本发明对头孢呋辛酸溶液中的头孢呋辛酸与其溶解液二甲基乙酰胺的用量进行了限定，并且对碳酸钾二甲基乙酰胺混悬液中的碳酸钾与其溶解液二甲基乙酰胺的用量进行了限定,保证制成的反应液头孢呋辛酯中头孢呋辛酸、溴乙酸乙酯和碳酸钾的充分反应，节约反应成本；本发明对碳酸钾加入碳酸钾二甲基乙酰胺混悬液的方法进行了进一步限定，保证合成头孢呋辛酯的反应平稳和提高合成质量。
本发明对头孢呋辛酯的洗涤过程进行了进一步的优化，对洗涤液与头孢呋辛酯的比例进行了具体的限定，保证了对头孢呋辛酯洗涤的效果，提高纯度；另一方面对提取有机相的活性炭质量用量进行了限定，使其与乙酸乙酯溶液成一定比例，保证充分分离出有机相，节约成本。
本发明对头孢呋辛酯的结晶过程进行了进一步的优化，限定了头孢呋辛酯异丙醚或者头孢呋辛酯石油醚混悬液中头孢呋辛酯晶种与异丙醚或者石油醚的比例，同时限定了头孢呋辛酯异丙醚或者头孢呋辛酯石油醚混悬液与洗涤活性炭的乙酸乙酯溶液的比例，使乙酸乙酯溶液中的头孢呋辛酯结晶效果更好，并且析出的头孢呋辛酯结晶纯度更高。
附图说明
图1是本发明中溴乙酸乙酯合成的反应过程；
图2是本发明中头孢呋辛酯合成的反应过程。
具体实施方式
一种头孢呋辛酯口服制剂的制备方法，包括以下步骤：
步骤A：将头孢呋辛酸在零下5度环境下溶解入二甲基乙酰胺，得到头孢呋辛酸溶液，然后将头孢呋辛酸溶液、溴乙酸乙酯溶液和碳酸钾，在0～2度环境下，用T2为1～2h的时间，同时加入到碳酸钾二甲基乙酰胺混悬液中，得到头孢呋辛酯反应液，具体反应如图2所示。
步骤B：将步骤A得到的头孢呋辛酯反应液与碳酸氢钠溶液，在10～30度环境下，用T3为10～30min的时间，同时加入到乙酸乙酯溶液中，搅拌后分离出有机相；将有机相洗涤，并用活性炭吸附，将提取后的活性炭用乙酸乙酯洗涤，得到头孢呋辛酯乙酸乙酯溶液；然后将头孢呋辛酯乙酸乙酯溶液减压浓缩成头孢呋辛酯浓缩液。
步骤C：将步骤B得到的头孢呋辛酯浓缩液与头孢呋辛酯异丙醚或者头孢呋辛酯石油醚混悬液，用T4为2～3h的时间，同时匀速加入到异丙醚或石油醚溶液中，经过1h养晶，并过滤得到晶体，然后用乙酸乙酯异丙醚或者乙酸乙酯石油醚溶液洗涤，再用异丙醚或者石油醚溶液洗涤，在40℃环境下真空干燥,得到白色产物。
步骤D：将步骤C得到的白色产物经过喷雾干燥后，制备出无定型的头孢呋辛酯，再制成口服制剂。
其中头孢呋辛酸的分子结构式为：
二甲基乙酰胺的化学名称为：N,N-二甲基乙酰胺；
溴乙酸乙酯的化学名称为：(R,S)-乙酸1-溴乙酯，其分子结构式为：
碳酸钾二甲基乙酰胺为碳酸钾溶解进二甲基乙酰胺溶液中；
头孢呋辛酯乙酸乙酯溶液为头孢呋辛酯溶解进乙酸乙酯溶液中；
头孢呋辛酯异丙醚混悬液为头孢呋辛酯溶解进异丙醚溶液中；
头孢呋辛酯石油醚混悬液为头孢呋辛酯溶解进石油醚溶液中；
乙酸乙酯异丙醚为乙酸乙酯与异丙醚的混合液；
乙酸乙酯石油醚为乙酸乙酯与石油醚的混合液；
白色产物为得到的头孢呋辛酯。
下面结合实施例对本发明做进一步详细说明：
实施例1
将3g乙醛在零下15℃环境下加入10ml二甲基乙酰胺，并搅拌均匀得到乙醛溶液，将8.4g乙酰溴和12mg无水氯化锌在零下10℃的环境下加入20ml二甲基乙酰胺中，保温搅拌后，用1.5h加入本步骤所述乙醛溶液，升温到零下5℃，反应8h得到溴乙酸乙酯溶液，具体反应如图1所示。
将80ml二甲基乙酰胺保持零下5度加入20g头孢呋辛酸，得到头孢呋辛酸溶液。
将20ml二甲基乙酰胺保持1℃，然后加入0.1g碳酸钾形成碳酸钾二甲基乙酰胺混悬液，用T1为1.5h的时间，同时向碳酸钾二甲基乙酰胺混悬液内加入上述溴乙酸乙酯溶液和上述头孢呋辛酸溶液，并同时分8次加入0.5g碳酸钾，反应得到头孢呋辛酯反应液。
将200mL乙酸乙酯溶液保持室温，用T2为20min的时间同时加入上述头孢呋辛酯反应液和200mL的浓度为3％质量体积比的碳酸氢钠洗涤液，搅拌0.5h后分离有机相。
将有机相用100mL的浓度为2mol/L的盐酸洗涤，再用40mL含有20％氯化钠和1.5％碳酸氢钠的洗涤液洗涤，洗涤后重新分离出有机相。
将洗涤之后的碳酸氢钠洗涤液、盐酸洗涤液和氯化钠碳酸氢钠洗涤液合并，将合并后的洗涤液用100mL乙酸乙酯溶液萃取得到有机相，将得到的有机相与上一步经过洗涤后重新分离出有机相合并。
在合并后的有机相内加入2g活性炭，在20℃温度下搅拌0.5h后过滤得到碳渣。
碳渣用50mL乙酸乙酯溶液分两次洗涤，将洗涤后的乙酸乙酯溶液合并，得到头孢呋辛酯乙酸乙酯溶液。
头孢呋辛酯乙酸乙酯溶液在真空-0.99MPa下浓缩到30％，得到头孢呋辛酯浓缩液。
在25ml异丙醚或者石油醚中，加入0.2g头孢呋辛酯晶种，快速搅拌，得到头孢呋辛酯异丙醚或者头孢呋辛酯石油醚混悬液。
在头孢呋辛酯异丙醚或者头孢呋辛酯石油醚混悬液中，用2.5h同时匀速加入上述头孢呋辛酯浓缩液和800ml异丙醚或者石油醚溶液，然后养晶1h后过滤。
将过滤得到的晶体，用40ml体积用量比为1：5的乙酸乙酯异丙醚或者乙酸乙酯石油醚溶液洗涤，再用40ml异丙醚或者石油醚洗涤，在40℃下真空干燥,得到白色产物。
将白色产物通过喷雾干燥制备成无定型头孢呋辛酯，进而可以制成胶囊、片剂、颗粒或者分散片等口服制剂。
实施例2
将6g乙醛在零下15℃环境下加入20ml二甲基乙酰胺，并搅拌均匀得到乙醛溶液，将16.8g乙酰溴和24mg无水氯化锌在零下10℃的环境下加入40ml二甲基乙酰胺中，保温搅拌后，用1h加入本步骤所述乙醛溶液，升温到零下4℃，反应6h得到溴乙酸乙酯溶液，具体反应如图1所示。
将160ml二甲基乙酰胺保持零下4度加入40g头孢呋辛酸，得到头孢呋辛酸溶液。
将40ml二甲基乙酰胺保持0℃，然后加入0.2g碳酸钾形成碳酸钾二甲基乙酰胺混悬液，用T1为1h的时间，同时向碳酸钾二甲基乙酰胺混悬液内加入上述溴乙酸乙酯溶液和上述头孢呋辛酸溶液，并同时分6次加入1g碳酸钾，反应得到头孢呋辛酯反应液。
将400mL乙酸乙酯溶液保持室温，用T2为10min的时间同时加入上述头孢呋辛酯反应液和400mL的浓度为3％质量体积比的碳酸氢钠洗涤液，搅拌0.3h后分离有机相。
将有机相用200mL的浓度为1.8mol/L的盐酸洗涤，再用80mL含有20％氯化钠和1.5％碳酸氢钠的洗涤液洗涤，洗涤后重新分离出有机相。
将洗涤之后的碳酸氢钠洗涤液、盐酸洗涤液和氯化钠碳酸氢钠洗涤液合并，将合并后的洗涤液用200mL乙酸乙酯溶液萃取得到有机相，将得到的有机相与上一步经过洗涤后重新分离出有机相合并。
在合并后的有机相内加入4g活性炭，在10℃温度下搅拌0.3h后过滤得到碳渣。
碳渣用100mL乙酸乙酯溶液分两次洗涤，将洗涤后的乙酸乙酯溶液合并，得到头孢呋辛酯乙酸乙酯溶液。
头孢呋辛酯乙酸乙酯溶液在真空-0.99MPa下浓缩到25％，得到头孢呋辛酯浓缩液。
在50ml异丙醚或者石油醚中，加入0.4g头孢呋辛酯晶种，快速搅拌，得到头孢呋辛酯异丙醚或者头孢呋辛酯石油醚混悬液。
在头孢呋辛酯异丙醚或者头孢呋辛酯石油醚混悬液中，用2h同时匀速加入上述头孢呋辛酯浓缩液和1600ml异丙醚或者石油醚溶液，然后养晶0.8h后过滤。
将过滤得到的晶体，用80ml体积用量比为1：6的乙酸乙酯异丙醚或者乙酸乙酯石油醚溶液洗涤，再用80ml异丙醚或者石油醚洗涤，在43℃下真空干燥,得到白色产物。
将白色产物通过喷雾干燥制备成无定型头孢呋辛酯，进而可以制成胶囊、片剂、颗粒或者分散片等口服制剂。
实施例3
将9g乙醛在零下15℃环境下加入30ml二甲基乙酰胺，并搅拌均匀得到乙醛溶液，将25.2g乙酰溴和36mg无水氯化锌在零下11℃的环境下加入60ml二甲基乙酰胺中，保温搅拌后，用2h加入本步骤所述乙醛溶液，升温到零下4℃，反应9h得到溴乙酸乙酯溶液，具体反应如图1所示。
将240ml二甲基乙酰胺保持零下6度加入60g头孢呋辛酸，得到头孢呋辛酸溶液。
将60ml二甲基乙酰胺保持2℃，然后加入0.3g碳酸钾形成碳酸钾二甲基乙酰胺混悬液，用T1为2h的时间，同时向碳酸钾二甲基乙酰胺混悬液内加入上述溴乙酸乙酯溶液和上述头孢呋辛酸溶液，并同时分7次加入1.5g碳酸钾，反应得到头孢呋辛酯反应液。
将600mL乙酸乙酯溶液保持室温，用T2为30min的时间同时加入上述头孢呋辛酯反应液和600mL的浓度为3％质量体积比的碳酸氢钠洗涤液，搅拌1h后分离有机相。
将有机相用300mL的浓度为2.3mol/L的盐酸洗涤，再用120mL含有20％氯化钠和1.5％碳酸氢钠的洗涤液洗涤，洗涤后重新分离出有机相。
将洗涤之后的碳酸氢钠洗涤液、盐酸洗涤液和氯化钠碳酸氢钠洗涤液合并，将合并后的洗涤液用300mL乙酸乙酯溶液萃取得到有机相，将得到的有机相与上一步经过洗涤后重新分离出有机相合并。
在合并后的有机相内加入6g活性炭，在30℃温度下搅拌0.8h后过滤得到碳渣。
碳渣用150mL乙酸乙酯溶液分两次洗涤，将洗涤后的乙酸乙酯溶液合并，得到头孢呋辛酯乙酸乙酯溶液。
头孢呋辛酯乙酸乙酯溶液在真空-0.99MPa下浓缩到35％，得到头孢呋辛酯浓缩液。
在75ml异丙醚或者石油醚中，加入0.6g头孢呋辛酯晶种，快速搅拌，得到头孢呋辛酯异丙醚或者头孢呋辛酯石油醚混悬液。
在头孢呋辛酯异丙醚或者头孢呋辛酯石油醚混悬液中，用3h同时匀速加入上述头孢呋辛酯浓缩液和2400ml异丙醚或者石油醚溶液，然后养晶1.5h后过滤。
将过滤得到的晶体，用120ml体积用量比为1：4.5的乙酸乙酯异丙醚或者乙酸乙酯石油醚溶液洗涤，再用120ml异丙醚或者石油醚洗涤，在38℃下真空干燥,得到白色产物。
将白色产物通过喷雾干燥制备成无定型头孢呋辛酯，进而可以制成胶囊、片剂、颗粒或者分散片等口服制剂。
实施例4
将3g乙醛在零下15℃环境下加入10ml二甲基乙酰胺，并搅拌均匀得到乙醛溶液，将8.4g乙酰溴和12mg无水氯化锌在零下10℃的环境下加入20ml二甲基乙酰胺中，保温搅拌后，用2h加入本步骤所述乙醛溶液，升温到零下2℃，反应8h得到溴乙酸乙酯溶液，具体反应如图1所示。
将80ml二甲基乙酰胺保持零下2度加入20g头孢呋辛酸，得到头孢呋辛酸溶液。
将20ml二甲基乙酰胺保持零下1℃，然后加入0.1g碳酸钾形成碳酸钾二甲基乙酰胺混悬液，用T1为2h的时间，同时向碳酸钾二甲基乙酰胺混悬液内加入上述溴乙酸乙酯溶液和上述头孢呋辛酸溶液，并同时分8次加入0.5g碳酸钾，反应得到头孢呋辛酯反应液。
将200mL乙酸乙酯溶液保持室温，用T2为40min的时间同时加入上述头孢呋辛酯反应液和200mL的浓度为3％质量体积比的碳酸氢钠洗涤液，搅拌1h后分离有机相。
将有机相用100mL的浓度为2mol/L的盐酸洗涤，再用40mL含有20％氯化钠和1.5％碳酸氢钠的洗涤液洗涤，洗涤后重新分离出有机相。
将洗涤之后的碳酸氢钠洗涤液、盐酸洗涤液和氯化钠碳酸氢钠洗涤液合并，将合并后的洗涤液用100mL乙酸乙酯溶液萃取得到有机相，将得到的有机相与上一步经过洗涤后重新分离出有机相合并。
在合并后的有机相内加入2g活性炭，在8℃温度下搅拌1h后过滤得到碳渣。
碳渣用50mL乙酸乙酯溶液分两次洗涤，将洗涤后的乙酸乙酯溶液合并，得到头孢呋辛酯乙酸乙酯溶液。
头孢呋辛酯乙酸乙酯溶液在真空-0.99MPa下浓缩到30％，得到头孢呋辛酯浓缩液。
在25ml异丙醚或者石油醚中，加入0.2g头孢呋辛酯晶种，快速搅拌，得到头孢呋辛酯异丙醚或者头孢呋辛酯石油醚混悬液。
在头孢呋辛酯异丙醚或者头孢呋辛酯石油醚混悬液中，用3.5h同时匀速加入上述头孢呋辛酯浓缩液和800ml异丙醚或者石油醚溶液，然后养晶1h后过滤。
将过滤得到的晶体，用40ml体积用量比为1：5的乙酸乙酯异丙醚或者乙酸乙酯石油醚溶液洗涤，再用40ml异丙醚或者石油醚洗涤，在40℃下真空干燥,得到白色产物。
将白色产物通过喷雾干燥制备成无定型头孢呋辛酯，进而可以制成胶囊、片剂、颗粒或者分散片等口服制剂。

Claims (9)

1.一种头孢呋辛酯口服制剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤A：将头孢呋辛酸在一定温度下溶解到二甲基乙酰胺，得到头孢呋辛酸溶液，然后将头孢呋辛酸溶液、溴乙酸乙酯溶液和碳酸钾，在一定温度下，用T2为1~2h的时间，同时加入到碳酸钾二甲基乙酰胺混悬液中，得到头孢呋辛酯反应液；
碳酸钾加入碳酸钾二甲基乙酰胺混悬液，是在1.5h内分8次加入；
溴乙酸乙酯溶液所采用的制备方法为，首先将乙醛在零下15度环境下溶解入二甲基乙酰胺，得到乙醛溶液，然后再将乙醛溶液用T1为1~2h的时间，加入到乙酰溴、无水氯化锌和二甲基乙酰胺的混合液中，反应8h得到溴乙酸乙酯溶液；
所述碳酸钾与碳酸钾二甲基乙酰胺混悬液中的碳酸钾质量用量比为5：1；
步骤B：将步骤A得到的头孢呋辛酯反应液与碳酸氢钠溶液，在室温下，用T3为10~30min的时间，同时加入到乙酸乙酯溶液中，搅拌后分离出有机相；将有机相洗涤，并用活性炭吸附，将提取后的活性炭用乙酸乙酯洗涤，得到头孢呋辛酯乙酸乙酯溶液；然后将头孢呋辛酯乙酸乙酯溶液减压浓缩成头孢呋辛酯浓缩液；
步骤C：将步骤B得到的头孢呋辛酯浓缩液与头孢呋辛酯异丙醚或者头孢呋辛酯石油醚混悬液，用T4为2~3h的时间，同时匀速加入到异丙醚或石油醚溶液中，经过养晶，并过滤得到晶体，然后用乙酸乙酯异丙醚或者乙酸乙酯石油醚溶液洗涤，再用异丙醚或者石油醚溶液洗涤，在一定温度下真空干燥,得到白色产物；
头孢呋辛酯异丙醚或者头孢呋辛酯石油醚混悬液的制备方法为：将头孢呋辛酯晶种加入异丙醚或者石油醚溶液中，所述头孢呋辛酯晶种的质量用量与异丙醚或者石油醚溶液的体积用量在数值上的比为0.4~1.2%；
步骤D：将步骤C得到的白色产物经喷雾干燥制备成无定型头孢呋辛酯后，再制成口服制剂。
2.根据权利要求1所述的一种头孢呋辛酯口服制剂的制备方法，其特征在于：所述步骤A中乙酰溴、无水氯化锌和二甲基乙酰胺的混合液中的二甲基乙酰胺与所述乙醛溶液中的二甲基乙酰胺体积用量比为2：1，所述乙醛、乙酰溴和无水氯化锌的质量用量比为250：700：1，所述乙醛的质量用量数值上等于乙醛溶液中的二甲基乙酰胺的体积用量的30%，所述质量用量单位为g，所述体积用量单位为ml。
3.根据权利要求1所述的一种头孢呋辛酯口服制剂的制备方法，其特征在于：所述步骤A中头孢呋辛酸溶液中的头孢呋辛酸质量用量数值上等于其溶解液二甲基乙酰胺体积用量的25%，所述头孢呋辛酸溶液的溶解液二甲基乙酰胺与碳酸钾二甲基乙酰胺混悬液中的二甲基乙酰胺的体积用量比为4：1，所述质量用量单位为g，所述体积用量单位为ml。
4.根据权利要求1所述的一种头孢呋辛酯口服制剂的制备方法，其特征在于：所述步骤B中碳酸氢钠溶液浓度为3%，碳酸氢钠溶液与乙酸乙酯溶液的体积用量比为1：1，所述乙酸乙酯溶液体积用量与步骤A中的头孢呋辛酸质量用量在数值上的比为10：1，所述质量用量单位为g，所述体积用量单位为ml。
5.根据权利要求1所述的一种头孢呋辛酯口服制剂的制备方法，其特征在于：所述步骤B中将有机相洗涤的方法为，用2mol/L的盐酸洗涤，再用含有20%氯化钠和1.5%碳酸氢钠的溶液洗涤，所述盐酸与含有20%氯化钠和1.5%碳酸氢钠的洗涤液的体积用量比为5：1，所述盐酸与分离有机相时的乙酸乙酯溶液体积用量比例为2：1，所述体积用量单位为ml。
6.根据权利要求1所述的一种头孢呋辛酯口服制剂的制备方法，其特征在于：所述步骤B中活性炭质量用量数值上等于分离有机相时的乙酸乙酯溶液体积用量的1%，所述质量用量单位为g，所述体积用量单位为ml。
7.根据权利要求1所述的一种头孢呋辛酯口服制剂的制备方法，其特征在于：所述步骤B中用于洗涤活性炭的乙酸乙酯分两次对活性炭进行洗涤，其体积用量与活性炭的质量用量在数值上的比为25：1，所述质量用量单位为g，所述体积用量单位为ml。
8.根据权利要求1所述的一种头孢呋辛酯口服制剂的制备方法，其特征在于：所述步骤C中头孢呋辛酯异丙醚或者头孢呋辛酯石油醚混悬液与步骤B中用于洗涤活性炭的乙酸乙酯溶液体积用量比为20：100，所述质量用量单位为g，所述体积用量单位为ml。
9.根据权利要求1所述的一种头孢呋辛酯口服制剂的制备方法，其特征在于：所述步骤C中乙酸乙酯异丙醚或者乙酸乙酯石油醚溶液的乙酸乙酯溶液与异丙醚或石油醚溶液的体积用量比为1：5，所述乙酸乙酯异丙醚或者乙酸乙酯石油醚溶液与洗涤用的异丙醚或者石油醚溶液的体积用量比为1：1，所述乙酸乙酯异丙醚或者乙酸乙酯石油醚溶液与步骤B中用于洗涤活性炭的乙酸乙酯溶液体积用量比为40：100，所述体积用量单位为ml。
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