CN101486718B

CN101486718B - 头孢硫脒的制备方法

Info

Publication number: CN101486718B
Application number: CN2008100027259A
Authority: CN
Inventors: 傅海燕; 田美如
Original assignee: Guangzhou Baiyunshan Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Guangzhou Baiyunshan Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2008-01-16
Filing date: 2008-01-16
Publication date: 2010-12-08
Anticipated expiration: 2028-01-16
Also published as: CN101486718A

Abstract

本发明涉及化学药物合成领域，公开了一种头孢硫脒的制备方法，该方法以氯乙酰氯为原料，步骤如下：(1)在溶剂存在下，通过加入碱，使7-ACA溶解，而后加入氯乙酰氯进行缩合反应；反应完成后，用酸析出氯乙酰7-ACA晶体；(2)在溶剂和催化量的催化剂存在下，氯乙酰7-ACA与N，N-二异丙基硫脲反应，生成头孢硫脒。以氯乙酰氯为原料制备头孢硫脒的工艺，除具有与溴乙酰溴制备的头孢硫脒的优点外，还具有以下优势：由于氯乙酰7-ACA与硫脲之间的反应过程无须加碱，因此色泽更浅，质量更优更稳定，更利于产品的储存与运输，总收率提高，成本下降，具有较好的前景；氯乙酰氯的价格是溴乙酰溴的六分之一，大幅度地降低了成本。

Description

头孢硫脒的制备方法

技术领域

本发明涉及化学药物合成领域，特别是以氯乙酰氯为原料合成头孢硫脒的新方法。

背景技术

头孢硫脒(cefathiamidine)又名头孢菌素18，其结构式如下：

头孢硫脒是第一代头孢菌素，是我国第一个惟一的自主创新的广谱头孢菌素注射制剂，对大部分革兰阳性菌、部分革兰阴性菌有很强的杀灭作用。特别是对肠球菌的作用超过了临床应用的所有头孢类抗生素，具有血药浓度高，临床疗效好的特点。对呼吸道感染、尿路感染、皮肤及软组织感染、耳鼻喉感染、败血症、胆道感染等均有确切的疗效，药物安全性较高，是一个临床应用的成熟品种。

制备头孢硫脒的现有传统工艺都是采用溴乙酰溴与7-ACA(7-氨基头孢烷酸)反应生成中间体溴乙酰7-ACA，再与硫脲反应生成头孢硫脒。使用溴乙酰溴方法较经典，因溴的活泼性较适合反应的进行，溴乙酰7-ACA与硫脲反应生成头孢硫脒的反应较易进行，反应时间较短，操作较简易，因此一般制备头孢硫脒都采用溴乙酰溴。氯乙酰氯是溴乙酰溴的同类物，而且氯乙酰氯的价格是溴乙酰溴的六分之一，但由于氯的活泼性不如溴，使反应难度加大，特别是中间体氯乙酰7-ACA与硫脲反应生成头孢硫脒这步反应的难度更大，因此，在头孢硫脒制备中，以氯乙酰氯为原料的制备方法，工艺繁琐，反应时间长，收率低，质量差，没有实际意义。因此，至今未有厂家使用氯乙酰氯制备头孢硫脒，也未见相关文献报道。

本发明人试图以氯乙酰氯为原料来制备头孢硫脒，在实验中摸索、优化合成工艺，对催化剂、溶剂和最佳反应条件进行了反复的优化组合，改善了氯的反应活性，尤其是氯乙酰7-ACA与硫脲之间的反应活性，成功地运用氯乙酰氯制备头孢硫脒。

发明内容

因此，本发明的目的在于提供一种以氯乙酰氯为原料制备头孢硫脒的方法。

本发明提供的以氯乙酰氯为原料制备头孢硫脒的方法，该方法步骤如下：

即：(1)在溶剂存在下，通过加入碱，使7-ACA(7-氨基头孢烷酸)溶解，而后加入氯乙酰氯进行缩合反应；反应完成后，用酸析出氯乙酰7-ACA晶体；

(2)在溶剂和催化量的催化剂存在下，步骤(1)得到的氯乙酰7-ACA与N，N-二异丙基硫脲反应，生成头孢硫脒。

在本发明提供的制备方法中，在所述步骤(1)中，所述溶剂选自二氯甲烷、丙酮、乙醇、水、甲醇、苯、甲苯、二甲苯、正己烷、异丙醇、乙酸乙酯、环己烷中任何一种或多种，并优选丙酮和水的混合物。溶剂的用量为7-ACA与溶剂的重量比为1∶3～1∶40，优选1∶4～1∶20，最优选1∶5.7。在本发明优选的实施方案中，所用溶剂采用丙酮和水的混合物，丙酮和水之间的重量比为4.7∶1。

所述的碱可以为无机碱或有机碱，所述的无机碱为碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾或氨水，所述的有机碱为醋酸钠、三乙胺或异辛酸钠，并优选三乙胺。碱的用量为使反应液的pH控制在7.0-9.0之间，优选7.5-8.0。

在反应完成后，用酸使氯乙酰7-ACA晶体析出。所述的酸为盐酸、硫酸或磷酸，并优选盐酸。例如，在反应完成后，向反应液加入6N盐酸以调节反应液的pH＝3～6，优选pH＝4.0～4.5；然后减压蒸馏，在溶剂大部分蒸出后，再加入6N盐酸以调节反应液的pH＝0.5～2.0，优选pH＝1.0；然后，过滤、水洗、干燥，即得固体氯乙酰7-ACA。或者，也可以在反应完成后，用盐酸调节反应液的pH＝0.5～2.0，优选pH＝1.0，搅拌、过滤、水洗、干燥，即得固体氯乙酰7-ACA。

在所述步骤(1)中，7-ACA和氯乙酰氯之间的重量比为1∶0.2～1∶1.7，并优选1∶0.4～1∶0.8，最优选1∶0.71；反应时间可以为0.5～7小时，优选1小时；反应温度控制在10～50℃，优选20℃。在用酸析出氯乙酰7-ACA晶体后，过滤，洗涤并干燥该晶体。

在所述的步骤(2)中，所述溶剂选自二氯甲烷、乙醇、甲醇、苯、正己烷、异丙醇、异戊醇、乙酸乙酯、环己烷、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMA)和四氢呋喃(THF)中任何一种或多种，并优选四氢呋喃与二甲基乙酰胺的混合溶剂。溶剂的用量为氯乙酰7-ACA与溶剂的重量比为1∶0.5～1∶10，优选1∶0.8～1∶2.0，最优选1∶0.8～1∶1.2。在本发明优选的实施方案中，所用溶剂采用四氢呋喃与二甲基乙酰胺的混合溶剂，四氢呋喃与二甲基乙酰胺之间的重量比为1∶1.07。

在所述步骤(2)中，氯乙酰7-ACA与N，N-二异丙基硫脲之间的重量比为1∶0.2～1∶2，并优选1∶0.4～1∶0.9，最优选1∶0.5；反应时间为1～10小时，优选2小时；反应温度控制在5～50℃，优选30℃。

在所述步骤(2)中，所述的催化剂选自碘化钠、碘化钾、溴化钠和溴化钾之中，并优选碘化钠。催化剂的用量为，氯乙酰7-ACA与催化剂的重量比为1∶0.5～1∶0.01，并优选1∶0.02。

在所述步骤(2)中，氯乙酰7-ACA与N，N-二异丙基硫脲反应，生成头孢硫脒，反应完成后通过加入析晶溶剂使头孢硫脒晶体析出，所述的析晶溶剂为丙酮或三氯甲烷，且优选丙酮。析晶溶剂的用量是使反应生成的头孢硫脒晶体充分析出，通常氯乙酰7-ACA与析晶溶剂的重量比为1∶1～1∶100，并优选1∶7～1∶40，最优选1∶7.9。

由步骤(2)得到的头孢硫脒粗品，可以进一步采用常规方法进行精制，例如采用95％的乙醇水溶液进行重结晶，得到精制的头孢硫脒。

本发明以氯乙酰氯为原料来制备头孢硫脒，由于氯的反应活性低于溴，所以使用氯乙酰氯制备头孢硫脒难度较大，但本发明加入适当的催化剂，筛选最佳反应溶剂，最佳条件，改进了氯的反应活性，使反应易于进行。

以氯乙酰氯为原料制备的头孢硫脒工艺，除具有与溴乙酰溴制备的头孢硫脒的优点(工艺路线简便，步骤简短)外，本发明还具有以下优势：由于氯乙酰7-ACA与硫脲之间的反应过程无须加碱，因此色泽更浅，质量更优更稳定，更利于产品的储存与运输，总收率提高，成本下降，具有较好的前景。另外，氯乙酰氯的价格是溴乙酰溴的六分之一，大幅度地降低了成本。

附图说明

图1为本发明实施例3制备的头孢硫脒的核磁共振图谱。

具体实施方式

实施例1氯乙酰7-ACA的制备

在反应容器中加入600毫升丙酮和100毫升水，在0-5℃加入100克7-ACA和40克三乙胺，溶解后，滴加50毫升氯乙酰氯，再滴加三乙胺70克，升温至15-25℃，反应1小时；而后，向反应液中加水500毫升，用6N盐酸调pH＝4-4.5后，控内温在20℃左右，减压蒸出丙酮；于0-5℃继续用6N盐酸调pH＝1，过滤，用水洗产品两次。真空干燥，得白色固体氯乙酰7-ACA，收率为84-87％，采用HPLC法测得氯乙酰7-ACA含量大于95％。

实施例2氯乙酰7-ACA的制备

在反应容器中加入300毫升乙醇和900毫升水，在1-5℃加入100克7-ACA，搅拌，加入150克碳酸氢钠，使7-ACA溶解后，慢慢滴加70毫升氯乙酰氯，升温至25-30℃，反应0.5小时；而后，向反应液中滴加6N盐酸调溶液pH＝1后，搅拌1小时，过滤，用水洗产品两次。真空干燥，得白色固体氯乙酰7-ACA，收率为76-80％，采用HPLC法测得含量大于92％。

实施例3头孢硫脒的制备

在反应容器中加入50毫升THF与50毫升DMA溶剂，加入100克氯乙酰7-ACA、50克二异丙基硫脲与2克碘化钠。于30-35℃下反应2小时，于10-15℃滴加入200毫升二氯甲烷，搅拌0.5小时，0-5℃滴加入1000毫升丙酮，即析出头孢硫脒粗品，收率为103-108％。用95％乙醇重结晶精制后即得合格产品，精制收率为74-78％，平均总收率为80％，采用HPLC法测得头孢硫脒含量大于97％，采用比色法测得色泽低于2号黄色标准对照液，其他指标均符合2005版的中国药典第156页头孢硫脒的质量标准。精制后的头孢硫脒的核磁共振图谱如图1所示。

实施例4头孢硫脒的制备

在反应容器中加入50毫升THF与50毫升DMA溶剂，加入100克氯乙酰7-ACA、50克二异丙基硫脲与2克碘化钠。于15-25℃下反应6小时，于10-15℃滴加入200毫升二氯甲烷，搅拌0.5小时，0-5℃滴加入1000毫升丙酮，即析出头孢硫脒粗品，收率为103-108％。用95％乙醇重结晶精制后即得合格产品，精制收率为74-78％，平均总收率为78％，采用HPLC法测得头孢硫脒含量大于97％，采用比色法测得色泽低于2号黄色标准对照液。

实施例5头孢硫脒的制备

在反应容器中加入50毫升THF与50毫升DMA溶剂，加入100克氯乙酰7-ACA、50克二异丙基硫脲与2克碘化钠。于30-35℃下反应2小时，于10-15℃滴加入200毫升二氯甲烷，搅拌0.5小时，0-5℃滴加入1400毫升氯仿，即析出头孢硫脒粗品，收率为95-102％。用95％乙醇重结晶精制后即得合格产品，精制收率为74-78％，平均总收率为75％，含量大于97％，色泽低于3号黄色。

实施例6头孢硫脒的制备

在反应容器中加入50毫升THF与50毫升DMA溶剂，加入100克氯乙酰7-ACA、50克二异丙基硫脲与1克碘化钠。于30-35℃下反应8小时，于10-15℃滴加入200毫升二氯甲烷，搅拌0.5小时，0-5℃滴加入1000毫升丙酮，即析出头孢硫脒粗品，收率为85-90％。用95％乙醇重结晶精制后即得合格产品，精制收率为75％，平均总收率为66％，含量大于97％，色泽低于3号。

使用溴乙酰溴制备的头孢硫脒色泽一般在2号色以上，两种工艺所得产品经稳定性试验：30℃左右的室温下放置3个月后，用溴乙酰溴制备的头孢硫脒的色泽加深了2-3号色，而本发明制备的头孢硫脒的色泽只加深了1号色。表明：本发明制备的头孢硫脒色泽的稳定性高于用溴乙酰溴制备的头孢硫脒。

Claims

1.一种头孢硫脒的制备方法，其特征是，该方法以氯乙酰氯为原料，步骤如下：

(1)在溶剂存在下，通过加入碱，使7-ACA溶解，而后加入氯乙酰氯进行缩合反应；反应完成后，用酸析出氯乙酰7-ACA晶体；

(2)在溶剂和催化量的催化剂存在下，步骤(1)得到的氯乙酰7-ACA与N，N-二异丙基硫脲反应，生成头孢硫脒；

在所述步骤(1)中，7-ACA和氯乙酰氯之间的重量比为1∶0.2～1∶1.7；所述溶剂选自丙酮、乙醇、水和甲醇中任何一种或多种，溶剂的用量为7-ACA与溶剂的重量比为1∶3～1∶40；所述的碱为碳酸氢钠或三乙胺，碱的用量为使反应液的pH控制在7.0～9.0之间；所述的酸为盐酸、硫酸或磷酸；

在所述的步骤(2)中，氯乙酰7-ACA与N，N-二异丙基硫脲之间的重量比为1∶0.2～1∶2；所述溶剂选自二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺和四氢呋喃中任何一种或多种，溶剂的用量为氯乙酰7-ACA与溶剂的重量比为1∶0.5～1∶10；所述的催化剂选自碘化钠或碘化钾，催化剂的用量为氯乙酰7-ACA与催化剂的重量比为1∶0.5～1∶0.01。

2.根据权利要求1所述的头孢硫脒的制备方法，其特征是，在所述步骤(1)中，7-ACA和氯乙酰氯之间的重量比为1∶0.4～1∶0.8；所述的碱为三乙胺；所述的溶剂为丙酮和水的混合物；反应时间为0.5～7小时；反应温度控制在10～50℃；所述的酸为盐酸。

3.根据权利要求1所述的头孢硫脒的制备方法，其特征是，在所述的步骤(2)中，氯乙酰7-ACA与N，N-二异丙基硫脲反应，生成头孢硫脒，反应完成后通过加入析晶溶剂使头孢硫脒晶体析出，所述的析晶溶剂为丙酮或三氯甲烷；析晶溶剂的用量为氯乙酰7-ACA与析晶溶剂的重量比为1∶1～1∶100。

4.根据权利要求1或2所述的头孢硫脒的制备方法，其特征是，在所述的步骤(2)中，氯乙酰7-ACA与N，N-二异丙基硫脲之间的重量比为1∶0.4～1∶0.9；所述溶剂为四氢呋喃与二甲基乙酰胺的混合溶剂；所述的催化剂为碘化钠；反应时间为1～10小时；反应温度控制在5～50℃；氯乙酰7-ACA与N，N-二异丙基硫脲反应，生成头孢硫脒，反应完成后通过加入丙酮使头孢硫脒晶体析出。

5.根据权利要求1所述的头孢硫脒的制备方法，其特征是，该方法进一步包括精制步骤，在所述的步骤(2)后，采用95％的乙醇水溶液进行重结晶，得到精制的头孢硫脒。