CN102285999B - 一步法制备头孢硫脒的制备方法 - Google Patents
一步法制备头孢硫脒的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一步法制备头孢硫脒的制备方法，适用制药行业，它公开了①、在溶剂存在下，通过加入碱，使7－ACA溶解，而后加入溴乙酰溴或者是氯乙酰氯进行缩合反应。②、往反应液中加入N，N－二异丙基硫脲、碱与还原剂，在不高于50℃情况下生成头孢硫脒粗品。本发明通过一步法制备头孢硫脒粗品的新方法，简化操作工序，缩短生产周期，降低劳动强度，节省生产成本。
Description
技术领域
本发明涉及化学药物合成领域，特别是用一步法合成头孢硫脒粗品的新方法。
背景技术
头孢硫脒（cefathiamidine）又名头孢菌素18，其结构式如下：
头孢硫脒是第一代头孢菌素，是我国第一个惟一的自主创新的广谱头孢菌素注射制剂，对大部分革兰阳性菌、部分革兰阴性菌有很强的杀灭作用。特别是对肠球菌的作用超过了临床应用的所有头孢类抗生素，具有血药浓度高，临床疗效好的特点。对呼吸道感染、尿路感染、皮肤及软组织感染、耳鼻喉感染、败血症、胆道感染等均有确切的疗效，药物安全性较高，是一个临床应用的成熟品种。
制备头孢硫脒的现有传统工艺都是采用三步法，即：第一步是用卤乙酰卤（溴乙酰溴或氯乙酰氯）与7-ACA（7-氨基头孢烷酸）为原料，经反应生成卤乙酰-ACA，第二步是用卤乙酰-ACA与N,N-二异丙基硫脲反应生成头孢硫脒粗品，第三步将粗品精制得到头孢硫脒。步骤多，生产成本即高，竞争力下降，对工业化生产极之不利。
发明内容
本发明的目的在于提供一种一步法制备头孢硫脒的制备方法，它以卤乙酰卤、7-ACA与N,N-二异丙基硫脲为原料，通过一步法制备头孢硫脒粗品的新方法。反应式如下：
即：在溶剂1(用于使用溴乙酰溴制备硫脒)存在下，通过加入碱，使7-ACA（7-氨基头孢烷酸）溶解，而后加入溴乙酰溴进行缩合反应；在一定温度下反应完成后，直接往反应液中加入N,N-二异丙基硫脲、碱与还原剂，在一定温度下反应生成头孢硫脒粗品，通过加入溶剂2（不是用于精制，是用来将粗品从体系中折出）即可使头孢硫脒粗品析出，过滤，洗涤，抽干。
或在溶剂3（用于使用氯乙酰氯制备硫脒）存在下，通过加入碱，使7-ACA（7-氨基头孢烷酸）溶解，而后加入氯乙酰氯进行缩合反应；在一定温度下反应完成后，直接往反应液中加入N,N-二异丙基硫脲、碘化钾与还原剂，在一定温度下反应生成头孢硫脒粗品，通过加入溶剂2与碱即可使头孢硫脒粗品析出，过滤，洗涤，抽干。
在本发明提供的制备方法中，在所述步骤中，所述溶剂1与3选自二氯甲烷、三氯甲烷、丙酮、乙醇、水、甲醇、苯、甲苯、二甲苯、正已烷、异丙醇、乙酸乙酯、环已烷、DMF(N、N-二甲基甲酰胺)、DMA（N、N-二甲基乙酰胺）中任何一种或多种。溶剂的用量为使7-ACA与溶剂的重量比为1:5～ 1:30。在本发明优选的实施方案中：所用溶剂1优选二氯甲烷、DMF和水的混合物，二氯甲烷、DMF和水之间的重量比优选为11: 1.4: 1；所用溶剂3优选丙酮、DMF和水的混合物，丙酮、DMF和水之间的重量比优选为7: 1.4: 1。
在所述步骤中，析晶溶剂2为丙酮或三氯甲烷与二氯甲烷的混合溶剂，优选丙酮与二氯甲烷的混合溶剂。析晶溶剂的用量是使反应生成的头孢硫脒晶体即充分析出，又让副产物尽可能地留在反应溶剂中，通常7-ACA与析晶溶剂2的重量比为1: 3～ 1: 200。丙酮与二氯甲烷之间的重量比为优选为1:1.
所述的碱为有机碱，为醋酸钠、三乙胺、三丙胺、三丁胺或异辛酸钠，并优选三乙胺。7-ACA和碱的重量比为1：0.5 ～ 1: 3。
在所述7-ACA和溴乙酰溴反应的步骤中，7-ACA和溴乙酰溴之间的重量比为1: 0.7～ 1: 4；反应时间可以为0.5 ～ 10小时，优选3小时；反应温度控制在10 ～ 40℃，优选27℃。
在所述7-ACA和氯乙酰氯反应的步骤中，7-ACA和氯乙酰氯之间的重量比为1: 0.4 ～ 1: 4；反应时间可以为0.5 ～ 10小时，优选3小时；反应温度控制在10 ～ 40℃，优选30℃。
7-ACA和N,N-二异丙基硫脲之间的重量比为1: 0.55 ～ 1: 3；反应时间可以为0.5 ～ 10小时，优选3～5小时；反应温度控制在10 ～ 45℃，优选30～40℃。
在所述步骤中，还原剂为次磷酸钠、维生素C、保险粉、亚硝酸钠、亚硫酸氢钠、过氧化苯甲酰、焦亚硫酸氢钠，优选焦亚硫酸氢钠与亚硫酸氢钠，7-ACA和还原剂之间的重量比为1:0.01。
得到的头孢硫脒粗品，进一步采用常规方法进行精制，例如采用95%的乙醇水溶液溶解，加活性炭、还原剂脱色两次，再用丙酮将其析出，过滤、洗涤、干燥即可得到合格的头孢硫脒精品。
用一步法取代两步法制备头孢硫脒粗品，需解决许多问题。1、反应的溶剂问题：原两步法中的第一步，即制备卤乙酰-ACA，所用溶剂为水或以水为主的有机溶剂与水的混合液，若采用一步法制备头孢硫脒，就不可能使用如此的溶剂系统。因为头孢硫脒是个内盐，易溶于水，在水相为主的溶剂体现中无法析出、也无法与水溶性的胺盐副产物分离，故必需重新选取新的溶剂体系。2、若溶剂体系只是完全选用有机溶剂，在制备卤乙酰-ACA时的转化率极低，约只有30%。3、如何使产物与杂质有效分离？4、如何保持产品色泽不加深等一系列问题都有待解决。
如何筛选出即可使生成卤乙酰-ACA与生成头孢硫脒粗品的两部分的转化率均高，又能使最终产品头孢硫脒可从溶剂体系中基本析出完全，且能与杂质有效分离的溶剂体系，这是本发明的关键技术。经反复筛选，我们最终确定了最佳的溶剂体系。经HPLC监控证明，这些体系可使7-ACA转化成卤乙酰-ACA的转化率大于95%，7-ACA残留小于0.3%；可使卤乙酰-ACA转化成头孢硫脒的转化率大于93%，溶液内卤乙酰-ACA的残留小于1 %。由于卤乙酰-ACA、硫脲、卤乙酸等未反应完全的原料或过程产生的杂质在丙酮、DMF溶剂中有一定的溶解度，而头孢硫脒在丙酮中难溶，故可有效去除杂质。副产物有机胺盐在水或DMF中的溶解度大于头孢硫脒，况且在低温下，胺盐易溶于二氯甲烷而头孢硫脒较难溶。故约85%的胺盐副产物可与产品分离被除去，剩余的可在精制过程经两次脱碳、再析晶彻底去除，得到合格产品。为提高产品的色泽，在反应过程与精制过程加入适量的还原剂，可防止产品颜色加深。使用氯乙酰-ACA制备头孢硫脒时，通过调整加入三乙胺的程序，使产品颜色得到进一步的改善。
本发明的优点是以卤乙酰卤、7－ACA与N，N－二异丙基硫脲为原料，通过一步法制备头孢硫脒粗品的新方法，可简化操作工序，缩知生产周期。降低劳动强度，节省生产成本。
具体实施例
实施例1
往反应瓶内加入180毫升二氯甲烷、30毫升DMF与21毫升水，降温至5～10℃，加入25克7-ACA，滴加15毫升三乙胺，固体溶清后，控温15±2℃，滴加24克溴乙酰溴，同时再滴加18毫升三乙胺，45分钟滴加完毕，升温至27℃，反应3小时。加16克N,N-二异丙基硫脲，再滴加14毫升三乙胺，加入0.25克亚硫酸氢钠，在35℃反应3.5小时，降温至5℃，析出一定量的产物，搅拌30分钟，慢慢滴加（50毫升丙酮与50毫升二氯甲烷）的混合液，使产物进一步析出完全，在5℃搅1小时后过滤。真空干燥后得到白色固体，收率为80%，粗品含量为93%，精制后产品质量符合药典标准。
实施例2
往反应瓶内加入180毫升二氯甲烷、50毫升DMF与30毫升水，降温至5～10℃，加入25克7-ACA，滴加15毫升三乙胺，固体溶清后，控温15±2℃，滴加24克溴乙酰溴，同时再滴加18毫升三乙胺，45分钟滴加完毕，升温至27℃，反应3小时。加16克N,N-二异丙基硫脲，再滴加14毫升三乙胺，加入0.25克亚硫酸氢钠，在35℃反应3.5小时，降温至5℃，析出一定量的产物，搅拌30分钟，慢慢滴加（50毫升丙酮与50毫升二氯甲烷）的混合液，使产物进一步析出完全，在5℃搅1小时后过滤。真空干燥后得到白色固体，收率为70%，粗品含量为95%，精制后产品质量符合药典标准。
实施例3
往反应瓶内加入180毫升二氯甲烷、30毫升DMF与21毫升水，降温至5～10℃，加入25克7-ACA，滴加33毫升三乙胺，固体溶清后，控温15±2℃，滴加24克溴乙酰溴，45分钟滴加完毕，升温至27℃，反应3小时。加16克N,N-二异丙基硫脲，再滴加14毫升三乙胺，加入0.25克亚硫酸氢钠，在35℃反应3.5小时，降温至5℃，析出一定量的产物，搅拌30分钟，慢慢滴加（50毫升丙酮与50毫升二氯甲烷）的混合液，使产物进一步析出完全，在5℃搅1小时后过滤。真空干燥后得到白色固体，收率为80%，粗品含量为93%，精制后产品质量符合药典标准，但色泽比实施例1深1号色，为3～4号色。
实施例4
往反应瓶内加入150毫升95%乙醇、30毫升DMF与18毫升水，降温至5～10℃，加入25克7-ACA，滴加15毫升三乙胺，固体溶清后，控温15±2℃，滴加24克溴乙酰溴，同时再滴加18毫升三乙胺，45分钟滴加完毕，升温至27℃，反应3小时。加16克N,N-二异丙基硫脲，再滴加14毫升三乙胺，加入0.25克亚硫酸氢钠，在35℃反应3.5小时，降温至5℃，析出一定量的产物，搅拌30分钟，慢慢滴加（150毫升丙酮与250毫升二氯甲烷）的混合液，使产物进一步析出完全，在5℃搅1小时后过滤。真空干燥后得到白色固体，收率为60%，粗品含量为80%，精制后产品质量符合药典标准。
实施例5
往反应瓶内加入180毫升二氯甲烷、30毫升DMF与21毫升水，降温至5～10℃，加入25克7-ACA，滴加21毫升三丙胺，固体溶清后，控温15±2℃，滴加24克溴乙酰溴，同时再滴加24毫升三丙胺，45分钟滴加完毕，升温至27℃，反应3小时。加16克N,N-二异丙基硫脲，再滴加15毫升三丙胺，加入0.25克亚硫酸氢钠，在35℃反应3.5小时，降温至5℃，析出一定量的产物，搅拌30分钟，慢慢滴加（60毫升丙酮与60毫升二氯甲烷）的混合液，使产物进一步析出完全，在5℃搅1小时后过滤。真空干燥后得到白色固体，收率为70%，粗品含量为88%，精制后产品质量符合药典标准。
实施例6
往反应瓶内加入180毫升二氯甲烷、30毫升DMF与26毫升水，降温至5～10℃，加入25克7-ACA，滴加15毫升三乙胺，固体溶清后，控温15±2℃，滴加50克溴乙酰溴，同时再滴加18毫升三乙胺，45分钟滴加完毕，升温至27℃，反应3小时。加20克N,N-二异丙基硫脲，再滴加14毫升三乙胺，加入0.25克亚硫酸氢钠，在35℃反应3.5小时，降温至5℃，析出一定量的产物，搅拌30分钟，慢慢滴加（55毫升丙酮与50毫升二氯甲烷）的混合液，使产物进一步析出完全，在5℃搅1小时后过滤。真空干燥后得到白色固体，收率为80%，粗品含量为90%，精制后产品质量符合药典标准。
实施例7
往反应瓶内加入180毫升二氯甲烷、30毫升DMF与21毫升水，降温至5～10℃，加入25克7-ACA，滴加15毫升三乙胺，固体溶清后，控温15±2℃，滴加24克溴乙酰溴，同时再滴加18毫升三乙胺，45分钟滴加完毕，升温至20℃，反应4小时。加16克N,N-二异丙基硫脲，再滴加14毫升三乙胺，加入0.25克亚硫酸氢钠，在35℃反应3.5小时，降温至5℃，析出一定量的产物，搅拌30分钟，慢慢滴加（50毫升丙酮与50毫升二氯甲烷）的混合液，使产物进一步析出完全，在5℃搅1小时后过滤。真空干燥后得到白色固体，收率为78%，粗品含量为89%，精制后产品质量符合药典标准。
实施例8
往反应瓶内加入180毫升二氯甲烷、30毫升DMF与21毫升水，降温至5～10℃，加入25克7-ACA，滴加15毫升三乙胺，固体溶清后，控温15±2℃，滴加24克溴乙酰溴，同时再滴加18毫升三乙胺，45分钟滴加完毕，升温至27℃，反应3小时。加16克N,N-二异丙基硫脲，再滴加14毫升三乙胺，加入0.25克亚硫酸氢钠，在25℃反应6小时，降温至5℃，析出一定量的产物，搅拌30分钟，慢慢滴加（50毫升丙酮与50毫升二氯甲烷）的混合液，使产物进一步析出完全，在5℃搅1小时后过滤。真空干燥后得到白色固体，收率为80%，粗品含量为91%，精制后产品质量符合药典标准。
实施例9
往反应瓶内加入180毫升二氯甲烷、30毫升DMF与21毫升水，降温至5～10℃，加入25克7-ACA，滴加15毫升三乙胺，固体溶清后，控温15±2℃，滴加24克溴乙酰溴，同时再滴加18毫升三乙胺，45分钟滴加完毕，升温至27℃，反应3小时。加16克N,N-二异丙基硫脲，再滴加14毫升三乙胺，加入0.3克维生素C，在35℃反应3.5小时，降温至5℃，析出一定量的产物，搅拌30分钟，慢慢滴加（50毫升丙酮与50毫升二氯甲烷）的混合液，使产物进一步析出完全，在5℃搅1小时后过滤。真空干燥后得到白色固体，收率为80%，粗品含量为93%，精制后产品质量符合药典标准。
实施例10
往反应瓶内加入190毫升丙酮、30毫升DMF与21毫升水，降温至5～10℃，加入25克7-ACA，滴加15毫升三乙胺，固体溶清后，控温15±2℃，滴加14克氯乙酰氯，同时再滴加19毫升三乙胺，45分钟滴加完毕，升温至30℃，反应3小时。加16克N,N-二异丙基硫脲、2克碘化钾与0.25克偏重亚硫酸氢钠，在40℃反应4小时，慢慢滴加（250毫升丙酮+250毫升二氯甲烷）的混合溶剂，室温搅拌1小时，降温至5℃，滴加14毫升三乙胺，再搅拌3小时，使产物析出完全后过滤。真空干燥后得到白色固体，收率为95%，粗品含量为85%，精制后（脱碳两次）产品质量符合药典标准，色泽为1～2号色。
实施例11
往反应瓶内加入190毫升丙酮、30毫升DMF与21毫升水，降温至5～10℃，加入25克7-ACA，滴加15毫升三乙胺，固体溶清后，控温15±2℃，滴加14克氯乙酰氯，同时再滴加19毫升三乙胺，45分钟滴加完毕，升温至30℃，反应3小时。加16克N,N-二异丙基硫脲、2克碘化钾、14毫升三乙胺与0.25克偏重亚硫酸氢钠，在40℃反应4小时，慢慢滴加（250毫升丙酮+250毫升二氯甲烷）的混合溶剂，室温搅拌1小时，降温至5℃，再搅拌3小时，使产物析出完全后过滤。真空干燥后得到白色固体，收率为95%，粗品含量为85%，精制后（脱碳两次）产品质量符合药典标准，色泽为3～4号色。
实施例12
往反应瓶内加入190毫升丙酮、50毫升DMF与30毫升水，降温至5～10℃，加入25克7-ACA，滴加15毫升三乙胺，固体溶清后，控温15±2℃，滴加14克氯乙酰氯，同时再滴加19毫升三乙胺，45分钟滴加完毕，升温至30℃，反应3小时。加16克N,N-二异丙基硫脲、2克碘化钾与0.25克偏重亚硫酸氢钠，在40℃反应4小时，慢慢滴加（250毫升丙酮+250毫升二氯甲烷）的混合溶剂，室温搅拌1小时，降温至5℃，滴加14毫升三乙胺，再搅拌3小时，使产物析出完全后过滤。真空干燥后得到白色固体，收率为85%，粗品含量为88%，精制后（脱碳两次）产品质量符合药典标准。
实施例13
往反应瓶内加入190毫升丙酮、30毫升DMF与21毫升水，降温至5～10℃，加入25克7-ACA，滴加15毫升三乙胺，固体溶清后，控温15±2℃，滴加14克氯乙酰氯，同时再滴加19毫升三乙胺，45分钟滴加完毕，升温至35℃，反应2.5小时。加16克N,N-二异丙基硫脲、2克碘化钾与0.25克偏重亚硫酸氢钠，在40℃反应4小时，慢慢滴加（250毫升丙酮+250毫升二氯甲烷）的混合溶剂，室温搅拌1小时，降温至5℃，滴加14毫升三乙胺，再搅拌3小时，使产物析出完全后过滤。真空干燥后得到白色固体，收率为95%，粗品含量为83%，精制后（脱碳两次）产品质量符合药典标准。
实施例14
往反应瓶内加入190毫升丙酮、30毫升DMF与25毫升水，降温至5～10℃，加入25克7-ACA，滴加15毫升三乙胺，固体溶清后，控温15±2℃，滴加50克氯乙酰氯，同时再滴加19毫升三乙胺，45分钟滴加完毕，升温至30℃，反应3小时。加16克N,N-二异丙基硫脲、2克碘化钾与0.25克偏重亚硫酸氢钠，在40℃反应4小时，慢慢滴加（250毫升丙酮+250毫升二氯甲烷）的混合溶剂，室温搅拌1小时，降温至5℃，滴加14毫升三乙胺，再搅拌3小时，使产物析出完全后过滤。真空干燥后得到白色固体，收率为96%，粗品含量为82%，精制后（脱碳两次）产品质量符合药典标准，色泽为3～4号色。
实施例15
往反应瓶内加入190毫升丙酮、30毫升DMF与21毫升水，降温至5～10℃，加入25克7-ACA，滴加15毫升三乙胺，固体溶清后，控温15±2℃，滴加14克氯乙酰氯，同时再滴加19毫升三乙胺，45分钟滴加完毕，升温至30℃，反应3小时。加16克N,N-二异丙基硫脲、2克碘化钾与0.25克偏重亚硫酸氢钠，在40℃反应4小时，慢慢滴加（400毫升丙酮+400毫升二氯甲烷）的混合溶剂，室温搅拌1小时，降温至5℃，滴加14毫升三乙胺，再搅拌3小时，使产物析出完全后过滤。真空干燥后得到白色固体，收率为95%，粗品含量为85%，精制后（脱碳两次）产品质量符合药典标准，色泽为1～2号色。
实施例16
往反应瓶内加入190毫升丙酮、30毫升DMF与21毫升水，降温至5～10℃，加入25克7-ACA，滴加15毫升三乙胺，固体溶清后，控温15±2℃，滴加14克氯乙酰氯，同时再滴加19毫升三乙胺，45分钟滴加完毕，升温至30℃，反应3小时。加16克N,N-二异丙基硫脲、2克碘化钾与0.25克偏重亚硫酸氢钠，在40℃反应4小时，慢慢滴加（40毫升丙酮+40毫升二氯甲烷）的混合溶剂，室温搅拌1小时，降温至5℃，滴加14毫升三乙胺，再搅拌3小时，使产物析出完全后过滤。真空干燥后得到白色固体，收率为40%，粗品含量为88%，精制后（脱碳两次）产品质量符合药典标准。
实施例17
往反应瓶内加入190毫升丙酮、30毫升DMF与21毫升水，降温至5～10℃，加入25克7-ACA，滴加15毫升三乙胺，固体溶清后，控温15±2℃，滴加14克氯乙酰氯，同时再滴加19毫升三乙胺，45分钟滴加完毕，升温至30℃，反应3小时。加16克N,N-二异丙基硫脲、2克碘化钾与0.25克偏重亚硫酸氢钠，在25℃反应7小时，慢慢滴加（250毫升丙酮+250毫升二氯甲烷）的混合溶剂，室温搅拌1小时，降温至5℃，滴加14毫升三乙胺，再搅拌3小时，使产物析出完全后过滤。真空干燥后得到白色固体，收率为80%，粗品含量为80%，精制后（脱碳两次）产品质量符合药典标准。
Claims (1)
1.一步法制备头孢硫脒的制备方法，包括①在含有二氯甲烷或丙酮与DMF及水的溶剂存在下，通过加入有机碱，使7－ACA溶解，溶剂的用量为使7－ACA与溶剂的重量比为1：5～1：30，7－ACA和有机碱的重量比为1：0.5～1：3，而后加入溴乙酰溴或者是氯乙酰氯，在10～40℃进行缩合反应3小时；②往反应液中加入N，N－二异丙基硫脲、有机碱与还原剂，在10～45℃下反应0.5～10小时生成头孢硫脒粗品，所述7－ACA和N，N－二异丙基硫脲之间的重量比为1：0.55～1：3，所述7－ACA和还原剂之间的重量比为1：0.01，其特征是当使用溴乙酰溴为起始原料时，所用反应溶剂为二氯甲烷、DMF和水的混合液，二氯甲烷、DMF和水之间的重量比为11：1.4：1，当使用氯乙酰氯为起始原料时，所用反应溶剂为丙酮、DMF和水的混合液，丙酮、DMF和水之间的重量比为7：1.4：1。
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2011
- 2011-09-07 CN CN201110263328.9A patent/CN102285999B/zh active Active
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|---|
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