CN101880291A - 硫酸头孢匹罗无菌粉的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种硫酸头孢匹罗无菌粉的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：在硫酸头孢匹罗粗品、水、抗氧化剂的混合物中，滴加冰醋酸使固体硫酸头孢匹罗溶解，然后加入活性炭搅拌、过滤，加入亲水性溶媒析晶，晶体经过滤、洗涤、干燥，得到无菌硫酸头孢匹罗粉末。本发明制得的硫酸头孢匹罗收率高，纯度高，流动性好，水分低，并且能得到无杂色和澄清度好的硫酸头孢匹罗无菌粉；采用冰醋酸代替碱助溶硫酸头孢匹罗粗品，过量的冰醋酸易洗涤除去，从而简化了操作步骤，且不会影响产品颜色及含量。
Description
技术领域
本发明涉及一种药物制备方法，特别是涉及硫酸头孢匹罗无菌粉的制备方法。
背景技术
头孢匹罗为第四代头孢菌素，具有广谱抗菌活性，对葡萄球菌、耐青霉素的肺炎球菌及肠球菌均有效。对绿脓杆菌的效果与头孢他啶相似，对很多耐抗生素的病原菌均有良好疗效，是已知第三代和第四代头孢菌素中对革兰氏阳性细菌抗菌活性最强的抗生素。头孢匹罗的硫酸盐能很好地在肠胃中被吸收，所以头孢匹罗通常被制成硫酸盐的形式。
关于硫酸头孢匹罗的精制方法，国内外有不少报道，发明专利200710074301.9，发明名称为《制备高纯度硫酸头孢匹罗的工艺》中，公开了一种精制硫酸头孢匹罗的方法。该方法用氢氧化钠与硫酸头孢匹罗反应生成硫酸钠和游离的头孢匹罗，加入有机溶剂沉淀出生成的硫酸钠或其水合物，脱色后的滤液重新加入硫酸成盐得到硫酸头孢匹罗。
发明专利200710044779.7，发明名称为《硫酸头孢匹罗制备工艺》中公开一种硫酸头孢匹罗制备工艺，按照下述步骤进行：一、将硫酸头孢匹罗粗品加入水中或在头孢匹罗溶液中，加入适量醇和碱性溶液，搅拌，调pH3.0~6.0，使固体硫酸头孢匹罗溶解。同时，加入脱色剂，搅拌，脱色；其中，脱色剂的用量与头孢匹罗用量的摩尔比为1∶500~1∶10；二、加入活性炭，搅拌20~60min，过滤；三、用硫酸溶液调滤液pH1.0~4.0，加入丙酮，析晶；四、抽滤，丙酮洗晶，湿晶经干燥，得到硫酸头孢匹罗。这两篇发明专利中都采用碱助溶硫酸头孢匹罗粗品，反应过程产生大量的有机、无机盐，难以除去，从而导致最后得到的产品含量偏低，色泽较深；且操作繁琐，很难放大生产；反应中引入了大量的水，不利于最终产品的烘干。
发明内容
为了克服上述现有技术的不足，本发明提供了一种用冰醋酸代替碱助溶硫酸头孢匹罗粗品的硫酸头孢匹罗无菌粉的制备方法。
本发明的技术方案为：
一种硫酸头孢匹罗无菌粉的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：在硫酸头孢匹罗粗品、水、抗氧化剂的混合物中，滴加冰醋酸使固体硫酸头孢匹罗溶解，然后加入活性炭搅拌、过滤，加入亲水性溶媒析晶，晶体经过滤、洗涤、干燥，得到硫酸头孢匹罗无菌粉。所述硫酸头孢匹罗粗品按文献杨阳，陈国华，罗小川，等.硫酸头孢匹罗的合成[J]中国医药工业杂志2008,39(7):483~484中的方法制得。
进一步，本发明所述的制备方法包括如下步骤进行：
1）将1重量份的硫酸头孢匹罗粗品、2~5体积份的水、0.002~0.05重量份的抗氧化剂加入脱色罐，滴加1~5体积份的冰醋酸，搅拌，使固体硫酸头孢匹罗溶解；
2）在上述混合液中加入0.01~0.1重量份的活性炭，搅拌20~60分钟；
3）过滤、无菌过滤至结晶罐；
4）往滤液中加入10~30体积份的亲水性溶媒，析出晶体；
5）晶体过滤、洗涤；
6）将洗涤后的晶体经真空干燥，得到硫酸头孢匹罗无菌粉。
更进一步，本发明所述的硫酸头孢匹罗无菌粉的制备方法按如下步骤进行：
1）将1份重量的硫酸头孢匹罗粗品、2~5份体积的水、0.002~0.05份重量的抗氧化剂加入脱色罐，滴加1~5份体积的冰醋酸，搅拌，使固体硫酸头孢匹罗溶解；
2）在上述混合液中加入0.01~0.1份重量的活性炭，搅拌20~60分钟；
3）过滤、无菌过滤至结晶罐；
4）往滤液中加入10~30份体积的亲水性溶媒，在10~20℃下搅拌析晶1~3h；
5）过滤、用溶剂洗涤晶体2~4次；
6）将洗涤后的晶体在35~50℃下真空干燥至水分≤2.5%，得到硫酸头孢匹罗无菌粉。
本发明中，所述抗氧化剂为下列中的一种或任意几种任意比例混合的混合物：焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、亚硫酸氢钠、亚硫酸钠或亚硫酸。
本发明中，所述亲水性溶媒为下列中的一种或一种以上任意比例混合的混合物：异丙醇、丙酮、甲醇或乙醇。
本发明所述步骤5）中的晶体采用丙酮洗涤。
本发明所述的制备方法制得的硫酸头孢匹罗收率高，纯度高，流动性好，水分低，并且能得到无杂色和澄清度好的硫酸头孢匹罗无菌粉；采用冰醋酸代替碱助溶硫酸头孢匹罗粗品，过量的冰醋酸易洗涤除去，从而简化了操作步骤，且不会影响产品颜色及含量。
具体实施方式
本发明的硫酸头孢匹罗无菌粉的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
1）将1重量份的硫酸头孢匹罗粗品、2~5体积份的水、0.002~0.05重量份的抗氧化剂加入脱色罐，滴加1~5体积份的冰醋酸，搅拌，使固体硫酸头孢匹罗溶解；
2）在上述混合液中加入0.01~0.1重量份的活性炭，搅拌20~60分钟；
3）过滤、无菌过滤至结晶罐；
4）往滤液中加入10~30体积份的亲水性溶媒，在10~20℃下搅拌析晶1~3h；
5）过滤、用溶剂洗涤晶体2~4次；
6）将洗涤后的晶体在35~50℃下真空干燥至水分≤2.5%，得到硫酸头孢匹罗无菌粉。
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但是本发明不仅限于此。
实施例1
将硫酸头孢匹罗粗品10kg、水20L、亚硫酸钠0.02kg加入反应罐中，滴加冰乙酸10L，滴毕继续搅拌至澄清，加入活性炭0.1kg，搅拌30分钟，经过滤、无菌过滤至结晶罐，滴加甲醇与丙酮混合液100L（甲醇与丙酮按体积比7:3混合），滴毕于10~20℃搅拌1.5h。过滤，滤饼用丙酮40L/次洗涤，洗涤两次。湿粉真空干燥，控制干燥温度35℃、真空度≤-0.08Mpa，干燥至水分≤2.5%，得硫酸头孢匹罗无菌粉8.6kg，HPLC纯度99.4%，水分1.3%，澄清度<0.5号，溶液颜色小于黄色3号标准比色液。
实施例2
将硫酸头孢匹罗粗品10kg、水50L、亚硫酸钠0.3kg、焦亚硫酸钠0.2kg加入反应瓶中，滴加冰乙酸50L，滴毕继续搅拌至澄清，加入活性炭1kg，搅拌1h，经过滤、无菌过滤至结晶罐，滴加乙醇300L，滴毕于10~20℃搅拌1h。过滤，滤饼用丙酮30L/次洗涤，洗涤三次。湿粉真空干燥，控制干燥温度45℃、真空度≤-0.08Mpa，干燥至水分≤2.5%，得硫酸头孢匹罗无菌粉9.0kg，HPLC纯度99.2%，水分1.0%，澄清度<0.5号，溶液颜色小于黄色2号标准比色液。
实施例3
将硫酸头孢匹罗粗品10kg、水30L、硫代硫酸钠0.5kg加入反应瓶中，滴加冰乙酸20L，滴毕继续搅拌至澄清，加入活性炭0.4kg，搅拌50分钟，经过滤、无菌过滤至结晶罐，滴加异丙醇240L，滴毕于10~20℃搅拌1.5h。过滤，滤饼用丙酮35L/次洗涤，洗涤三次。湿粉真空干燥，控制干燥温度40℃、真空度≤-0.08Mpa，干燥至水分≤2.5%，得硫酸头孢匹罗无菌粉8.8kg，HPLC纯度99.5%，水分1.2%，澄清度<0.5号，溶液颜色小于黄色3号标准比色液。
实施例4
将硫酸头孢匹罗粗品10kg、水50L、亚硫酸氢钠0.4kg加入反应瓶中，滴加冰乙酸30L，滴毕继续搅拌至澄清，加入活性炭0.6kg，搅拌40分钟，经过滤、无菌过滤至结晶罐，滴加异丙醇与丙酮的混合液250L（异丙醇与丙酮按体积比6:4混合），滴毕于10~20℃搅拌3h。过滤，滤饼用丙酮30L/次洗涤，洗涤四次。湿粉真空干燥，控制干燥温度50℃、真空度≤-0.08Mpa，干燥至水分≤2.5%，得硫酸头孢匹罗无菌粉8.7kg，HPLC纯度99.4%，水分1.0%，澄清度<0.5号，溶液颜色小于黄色3号标准比色液。
实施例5
将硫酸头孢匹罗粗品10kg、水45L、亚硫酸0.45kg加入反应瓶中，滴加冰乙酸25L，滴毕继续搅拌至澄清，加入活性炭0.5kg，搅拌30分钟，经过滤、无菌过滤至结晶罐，滴加异丙醇250L，滴毕于10~20℃搅拌1h。过滤，滤饼用丙酮65L/次洗涤，洗涤两次。湿粉真空干燥，控制干燥温度40℃、真空度≤-0.08Mpa，干燥至水分≤2.5%，得硫酸头孢匹罗无菌粉9.1kg，HPLC纯度99.6%，水分0.8%，澄清度<0.5号，溶液颜色小于黄色2号标准比色液。
Claims (6)
1.一种硫酸头孢匹罗无菌粉的制备方法，其特征在于：所述制备方法包括如下步骤：在硫酸头孢匹罗粗品、水、抗氧化剂的混合物中，滴加冰醋酸使固体硫酸头孢匹罗溶解，然后加入活性炭搅拌、过滤，加入亲水性溶媒析晶，晶体经过滤、洗涤、干燥，得到硫酸头孢匹罗无菌粉。
2.根据权利要求1所述的硫酸头孢匹罗无菌粉的制备方法，其特征在于：所述制备方法包括如下步骤进行：
1）将1重量份的硫酸头孢匹罗粗品、2~5体积份的水、0.002~0.05重量份的抗氧化剂加入脱色罐，滴加1~5体积份的冰醋酸，搅拌，使固体硫酸头孢匹罗溶解；
2）在上述混合液中加入0.01~0.1重量份的活性炭，搅拌20~60分钟；
3）过滤、无菌过滤至结晶罐；
4）往滤液中加入10~30体积份的亲水性溶媒，析出晶体；
5）晶体过滤、洗涤；
6）将洗涤后的晶体经真空干燥，得到硫酸头孢匹罗无菌粉。
3.根据权利要求1或2所述的硫酸头孢匹罗无菌粉的制备方法，其特征在于：所述制备方法按以下步骤进行：
1）将1重量份的硫酸头孢匹罗粗品、2~5体积份的水、0.002~0.05重量份的抗氧化剂加入脱色罐，滴加1~5体积份的冰醋酸，搅拌，使固体硫酸头孢匹罗溶解；
2）在上述混合液中加入0.01~0.1重量份的活性炭，搅拌20~60分钟；
3）过滤、无菌过滤至结晶罐；
4）往滤液中加入10~30体积份的亲水性溶媒，在10~20℃下搅拌析晶1~3h；
5）过滤、用溶剂洗涤晶体2~4次；
6）将洗涤后的晶体在35~50℃下真空干燥至水分≤2.5%，得到硫酸头孢匹罗无菌粉。
4.根据权利要求3所述的硫酸头孢匹罗无菌粉的制备方法，其特征在于：所述抗氧化剂为下列中的一种或任意几种任意比例混合的混合物：焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、亚硫酸氢钠、亚硫酸钠和亚硫酸。
5.根据权利要求3所述的硫酸头孢匹罗无菌粉的制备方法，其特征在于：所述亲水性溶媒为下列中的一种或一种以上任意比例混合的混合物：异丙醇、丙酮、甲醇和乙醇。
6.根据权利要求3所述的硫酸头孢匹罗无菌粉的制备方法，其特征在于：所述步骤5）中的晶体采用丙酮洗涤。
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