CN103224505B - 一种硫酸头孢匹罗的制备方法 - Google Patents

一种硫酸头孢匹罗的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种硫酸头孢匹罗的制备方法，该方法步骤如下：将硫酸头孢匹罗粗品溶解，使用活性炭与还原剂处理溶解液，无菌过滤后对溶液进行结晶，经真空干燥后得到无菌硫酸头孢匹罗晶体。使用该方法制得的无菌硫酸头孢匹罗晶体具有稳定性好、色级指标低、浊度低、水分含量小的优点。

Description

一种硫酸头孢匹罗的制备方法
技术领域
本发明涉及化合物的结晶方法，具体涉及一种硫酸头孢匹罗的制备方法。
背景技术
硫酸头孢匹罗（Cefpirome Sulfate）是一种最新型的头孢菌素类抗生素，该药由德国Hoechst（现称Aventis）最早研制成功。头孢匹罗作为第4代头孢菌素，是已知第3和4代头孢菌素中对革兰阳性细菌抗菌活性最强的抗生素。
关于硫酸头孢匹罗的制备方法，国内有不少专利。发明专利CN 101104621 A与CN 101362770 A都公开了精制硫酸头孢匹罗的方法，但是使用以上两种方法得到的产物纯度较低，水分含量较高，且处理过程没有进行除菌，无法保证最终产物的品质。专利CN 101397304 A提出了一种钠盐沉淀精制硫酸头孢匹罗的方法，在反应过程中，会有大量的无机盐产生，从而导致产品色泽较深、含量偏低，同时反应中会有大量的水被引入，不利于最终产品的烘干。专利CN 101880291 A提出了一种滴加冰醋酸溶解硫酸头孢匹罗粗品的方法，最终制备出无菌硫酸头孢匹罗粉末，该方法虽然避免了大量无机盐的产生，但是产物晶体的稳定性无法得到保证。
发明内容
本发明的目的是提供一种无菌硫酸头孢匹罗的制备方法。以期制备出的硫酸头孢匹罗具有稳定性好、色级指标低、浊度低、水分含量小的优点。
本发明的目的是由以下步骤实现的：
a)将硫酸头孢匹罗粗品加入乙酸乙酯水溶液中，降温至5℃，搅拌状态下向溶液中加入碱液至固体全部溶解，得到溶解液；
b)向溶解液中加入丙酮，用40%硫酸溶液调pH值调至4.4-4.2，制得酸性混合液，再向酸性混合液中加入活性炭，脱色处理15-30分钟，脱色处理完成后进行过滤，滤饼用纯化水进行洗涤，收集滤液；
c)使用微滤膜对滤液进行无菌过滤，得到无菌滤液；
d)将无菌滤液升温至20℃，加入硫酸溶液，直到无菌滤液出现浑浊，养晶1.5-2.5h，再向无菌滤液中加入丙酮，养晶0.5-1.5h，然后经抽滤得到晶体；
e)将所得晶体用丙酮进行洗涤，共洗涤三次，经真空干燥后得到无菌硫酸头孢匹罗晶体。
本发明步骤a)中所述乙酸乙酯水溶液，其中乙酸乙酯与水的体积比为1:0.8-1.2；所述碱液为氢氧化钠溶液、氨水和碳酸氢钠溶液中的一种。
本发明步骤b)中所述的丙酮，其加入量与硫酸头孢匹罗粗品的摩尔比为30-50：1；所述的活性炭，其加入量与硫酸头孢匹罗粗品的质量比为1:15-20。
本发明步骤b) 所述的酸性混合液，添加有还原剂，还原剂选自亚硫酸、亚硫酸钠和亚硫酸氢钠中的一种，还原剂的用量与硫酸头孢匹罗粗品的质量比为1:30-50。
本发明步骤c)中所述微滤膜，其孔径为0.3-0.6μm。
本发明步骤d)中所加入的硫酸溶液，其质量浓度在15-25%之间；所述的丙酮，其加入量与硫酸头孢匹罗粗品的摩尔比为90-150:1。
本发明方法生产出的无菌硫酸头孢匹罗晶体其稳定性好，色级指标低，浓度高，水分含量小。
具体实施方式
以下实施例是对本发明的进一步说明，不以任何形式限制本发明的范围。本发明所使用的原料及各种设备均为市售产品。
实施例1：
a)将20g硫酸头孢匹罗粗品加入到70ml乙酸乙酯水溶液中，乙酸乙酯水溶液中乙酸乙酯与水的体积比为1:0.8。降温至5℃，搅拌状态下向溶液中加入NaOH溶液至固体全部溶解，得到溶解液。
b)向溶解液中加入72.7mL的丙酮，用40%硫酸溶液将该溶液的pH值调至4.4-4.2之间，制得酸性混合液，再向酸性混合液中加入0.45g活性炭与0.7g亚硫酸钠，进行脱色处理15min，脱色处理完成后进行过滤，滤饼用纯化水进行洗涤，收集滤液。
c)使用微滤膜对滤液进行无菌过滤，得到无菌滤液；微滤膜的孔径为0.3μm。
d)将无菌滤液升温至20℃，加入15%的硫酸溶液，直到无菌滤液出现浑浊，养晶1.5h，再向溶液中加入218.3mL丙酮，养晶0.5h，然后经抽滤得到晶体。
e)将所得晶体用25ml丙酮进行洗涤，共洗涤三次，经真空干燥后得到无菌硫酸头孢匹罗晶体。
实施例2：
a)将20g硫酸头孢匹罗粗品加入到70ml乙酸乙酯水溶液中，水溶液中乙酸乙酯与水的体积比为1:1。降温至5℃，搅拌状态下向溶液中加入氨水至固体全部溶解，得到溶解液。
b)向溶解液中加入97.0mL的丙酮，用40%硫酸溶液将该溶液的pH值调至4.4-4.2之间，制得酸性混合液，再向酸性混合液中加入0.7g活性炭与0.5g亚硫酸，进行脱色处理20min，脱色处理完成后进行过滤，滤饼用纯化水进行洗涤，收集滤液。
c)使用微滤膜对滤液进行无菌过滤，得到无菌滤液；微滤膜的孔径为0.45μm。
到无菌滤液出现浑浊，养晶2h，再向溶液中加入291.1mL丙酮，养晶1h，然后经抽滤得到晶体。
e)将所得晶体用25ml丙酮进行洗涤，共洗涤三次，经真空干燥后得到无菌硫酸头孢匹罗晶体。
实施例3：
a)将20g硫酸头孢匹罗粗品加入到70ml乙酸乙酯水溶液中，水溶液中乙酸乙酯与水的体积比为1:1.2。降温至5℃，搅拌状态下向溶液中加入碳酸氢钠溶液至固体全部溶解，得到溶解液。
b)向溶解液中加入121.3mL的丙酮，用40%硫酸溶液将该溶液的pH值调至4.4-4.2之间，制得酸性混合液，再向酸性混合液中加入1g活性炭与0.4g亚硫酸氢钠，进行脱色处理30min，脱色处理完成后进行过滤，滤饼用纯化水进行洗涤，收集滤液。
c)使用微滤膜对滤液进行无菌过滤，得到无菌滤液；微滤膜的孔径为0.6μm。
d)将无菌滤液升温至20℃，加入25%的硫酸溶液，直到无菌滤液出现浑浊，养晶2.5h，再向溶液中加入363.8mL丙酮，养晶1.5h，然后经抽滤得到晶体。
e)将所得晶体用25ml丙酮进行洗涤，共洗涤三次，经真空干燥后得到无菌硫酸头孢匹罗晶体。
实施例4：样品质量检测
将实施例1-3制得的样品与采用旧工艺制得的硫酸头孢匹罗相比较，对比四种样品在加速试验前与10小时加速试验后的数据，具体数据如表1所示。加速试验条件：试验温度40±2℃；加速时间10h。测量浊度时样品溶液的浓度为0.12g/ml。
旧工艺的步骤如下：
（1）将15g的硫酸头孢匹罗粗品溶解于50ml的甲醇中，搅拌条件下加入NaOH溶液，搅拌20分钟至固体全部溶解，得到溶解液。
（2）向溶解液中加入丙酮100ml，用20%硫酸调节pH至4.5。然后加入1g活性炭，脱色20分钟。脱色完成后进行过滤，将滤饼用10ml水洗涤，收集滤液。
（3）将滤液温度保持在25℃，加入20%硫酸溶液10ml，变浑浊后养晶60分钟，然后滴加300ml丙酮，再养晶50分钟，过滤得到晶体。
（4）将所得到的晶体进行减压干燥。
表1高温加速试验前后各样品数据对比
将实施例2制得的样品进行6个月的加速稳定性试验，其测试数据如表2所示。加速试验条件：试验温度40 ± 2℃；试验湿度：75 ± 5%。
表2  硫酸头孢匹罗6个月加速稳定性试验
根据表2的实验数据可以看出，经过6个月的加速试验，产品的性状、水分、含量、色级和杂质数据变化不大。
综合以上试验的结果可以看出，本发明方法所制得的硫酸头孢匹罗晶体性质稳定、品质优良，各项指标均符合SDFA的规定。

Claims (4)

1.一种硫酸头孢匹罗的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
a)将硫酸头孢匹罗粗品加入乙酸乙酯水溶液中，降温至5℃，搅拌状态下向溶液中加入碱液至固体全部溶解，得到溶解液；所述的乙酸乙酯水溶液，其中乙酸乙酯与水的体积比为1:0.8-1.2；所述的碱液为氢氧化钠溶液、氨水和碳酸氢钠溶液中的一种；
b)向溶解液中加入丙酮，用40%硫酸溶液调pH值调至4.4-4.2，制成酸性混合液，再向酸性混合液中加入活性炭，脱色处理15-30分钟，脱色处理完成后进行过滤，滤饼用纯化水进行洗涤，收集滤液；所述丙酮，其加入量与硫酸头孢匹罗粗品的摩尔比为30-50：1；活性炭的加入量与硫酸头孢匹罗粗品的质量比为1:15-20；
c)使用微滤膜对滤液进行无菌过滤，得到无菌滤液；
d)将无菌滤液升温至20℃，加入硫酸溶液，直到无菌滤液出现浑浊，养晶1.5-2.5h，再向无菌滤液中加入丙酮，养晶0.5-1.5h，然后经抽滤得到晶体；
e)将所得晶体用丙酮进行洗涤，共洗涤三次，经真空干燥后得到无菌硫酸头孢匹罗晶体。
2.根据权利要求1所述的硫酸头孢匹罗的制备方法，其特征在于：步骤b)中所述的酸性混合液，添加有还原剂，还原剂选自亚硫酸、亚硫酸钠和亚硫酸氢钠中的一种，还原剂的用量与硫酸头孢匹罗粗品的质量比为1:30-50。
3.根据权利要求1所述的硫酸头孢匹罗的制备方法，其特征在于：步骤c)中所述微滤膜，其孔径为0.3-0.6μm。
4.根据权利要求1所述的硫酸头孢匹罗的制备方法，其特征在于：步骤d）中所加入的硫酸溶液，其质量浓度在15-25%之间；所述的丙酮，其加入量与硫酸头孢匹罗粗品的摩尔比为90-150:1。
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