CN105315300A - 一种头孢西丁钠、其制备方法及用途 - Google Patents

Abstract

本发明在传统头孢西丁钠制备方法即以甲醇和丙酮的混合溶剂或类似混合溶剂进行反应结晶的工艺基础之上，以C₁-C₄烷醇或四氢呋喃为析出剂，进行溶媒结晶，来制备头孢西丁钠。所得头孢西丁钠晶型均一性好，流动性好，质量稳定，易于过滤和干燥的头孢西丁钠。利于工业生产。

Description

一种头孢西丁钠、其制备方法及用途

技术领域

本发明涉及头孢西丁钠、其制备方法及用途，特别是非溶剂化的耦合头孢西丁钠、其制备方法及用途。

背景技术

头孢西丁钠属于β-内酰胺类抗生素，由于其结构中的7-甲氧基具有高度抗β-内酰胺酶，因此抗菌作用突出，是优秀的二代甲氧类头孢。头孢西丁钠不但对革兰氏阴性菌有较强的抗菌活性，对革兰氏阴性菌也有较强的抗菌活性，对混合感染有很好的疗效。由于头孢西丁钠半衰期短，注射给予时半衰期仅为40分钟，可以在孕妇生产过程中使用，在产妇乳汁中几乎无残留，对婴幼儿影响较小，为剖腹产首选。

抗生素本身存在热稳定差的缺点，常温下储存易发生降解导致色级上升，所以需要在凉暗处保存；但即使如此，头孢西丁钠长期留样表明，放置一年后色级增加4个级，两年增加到8个级，其质量不稳定性直接影响到头孢西丁钠的疗效。

究其原因，除了头孢西丁钠具有普通抗生素具有的不稳定性性质外，其自身在制备中的不利过程也会对其稳定性构成较大影响。

在头孢西丁钠的制备过程中，通常将头孢西丁酸用溶剂溶解，由于西丁酸不易溶于单一溶剂，特别是在非水条件下，而混合溶剂对西丁酸溶解性较好，因此常用甲醇和丙酮的混合溶剂溶解，加入活性炭脱色后压入无菌结晶罐内，加入另外单独脱色过滤后的成盐剂制得头孢西丁钠。由于头孢西丁钠不溶于丙酮等有机溶剂，有较少的头孢西丁钠生成时即析出，边生成产物边析出晶体，即通常所说的反应结晶，头孢西丁钠用此种结晶方式有较大的溶剂包裹和杂质包裹，不易形成稳定的晶型，特别是大量的溶剂包裹(溶剂化)，液固比小；在后处理上母液不易渗透，产物吸附母液严重，洗涤溶剂不易过滤，也不能有效地交换除去原有的反应母液；残留溶剂多，失去了洗涤除杂的作用；残留的溶剂通常溶解少量杂质，而该残留溶剂只能通过高温真空干燥的方式除去，其溶解的杂质部分势必留下并带入产品中，这就为头孢西丁钠的稳定性留下隐患。

如下式1描述了反应结晶的原理，反应结晶流程图见图1：

综上所述，需要一种新的头孢西丁钠的制备方法，以实现非溶剂化的、低有机溶剂残留的头孢西丁钠的制备。

发明内容

针对头孢西丁钠制备方法的不足，本发明以头孢西丁酸为原料，首次提出使用单一溶剂，非溶剂化的头孢西丁成盐反应与结晶过程分离的溶媒结晶法结晶工艺，来制备头孢西丁钠。

本发明在传统头孢西丁钠制备方法即以甲醇和丙酮的混合溶剂或类似混合溶剂进行反应结晶的工艺基础之上，以C₁-C₄烷醇或四氢呋喃为析出剂，进行溶媒结晶，来制备头孢西丁钠。所得头孢西丁钠晶型均一性好，流动性好，质量稳定，易于过滤和干燥的头孢西丁钠。利于工业生产。

本发明的一个目的在于提供一种头孢西丁钠。本发明的另一个目的在于提供一种制备头孢西丁钠的方法。本发明的再一个目的在于提供一种头孢西丁钠在治疗感染中的应用。针对以上发明目的，本发明提供以下技术方案：

一方面，本发明提供了一种头孢西丁钠，所述头孢西丁钠是通过包括以下步骤的方法制备的：

1)将成盐剂溶于注射用水中，加入稳定剂和头孢西丁酸，控制在第一温度下溶解至完全澄清，得到头孢西丁钠的澄清水溶液；其中，在该步骤中无头孢西丁钠固体析出；其中所述成盐剂优选选自异辛酸钠、乳酸钠、乙酸钠、碳酸钠、碳酸氢钠中的任一种或其混合物，更优选为异辛酸钠、乳酸钠和碳酸钠的混合物；所述第一温度优选为0-35℃，更优选为15-28℃，进一步优选为20-25℃；

2)耦合结晶步骤：

向步骤1)得到的头孢西丁钠澄清水溶液中加入第一部分析出剂，过饱和至浑浊，至晶核形成以使晶体析出，此时，加入其余部分的析出剂以使结晶完全，过滤并干燥，得到头孢西丁钠固体，其中，所述析出剂为选自C₁-C₄烷醇或四氢呋喃的单一溶剂，优选为乙醇、丙醇、异丙醇或四氢呋喃，更优选为乙醇、丙醇或异丙醇。

优选地，所述制备头孢西丁钠的方法还包括下述步骤：在所述步骤1)之后和步骤2)之前，将头孢西丁钠的澄清水溶液进行脱色并过滤。

优选地，所述步骤2)中的加入第一部分析出剂以使晶体析出的步骤是通过包括如下步骤的方法实现的：

将头孢西丁钠的澄清水溶液控制在第二温度下加入析出剂，溶液微浑时停止加入，将溶液温度保持在第一温度下搅拌，直至溶液依次由微浑变为浅浑、深浑、溶胶，直至颗粒析出。

优选地，所述第二次加入析出剂是通过包括如下步骤的方法实现的：

将温度降至第三温度，保持30-60分钟，然后第二次加入析出剂，将温度在第三温度下维持30-60分钟，以保证结晶完全。

优选地，所述过滤和干燥的步骤包括：

过滤，以同样的析出剂洗涤滤饼，将滤饼干燥，得到头孢西丁钠固体，所述干燥优选在真空下进行，最优选在40℃的温度以及真空下进行。

优选地，所述注射用水的用量按质量计为头孢西丁酸的1-5倍，优选为1.2-2.5倍，更优选为1.5-2倍。

优选地，所述成盐剂的摩尔数为头孢西丁酸的1.0-1.5倍，优选1.05-1.1倍。

优选地，所述第一部分析出剂的用量按质量计为注射用水的4-10倍，优选5-8倍，更优选6.5-7.5倍。

优选地，所述第一温度、第二温度和第三温度均为0℃-35℃，优选为5℃-25℃，更优选地，所述第二温度为15-25℃，所述第三温度为5-10℃。

优选地，所述析出剂的总用量按质量计为头孢西丁酸的1-10倍，优选为2-6倍，最优选3-4倍。

优选地，所述头孢西丁钠为非溶剂化头孢西丁钠。

另一方面，本发明提供了一种头孢西丁钠的制备方法，所述方法包括以下步骤：

1)将成盐剂溶于注射用水中，加入稳定剂和头孢西丁酸，控制在第一温度下溶解至完全澄清，得到头孢西丁钠的澄清水溶液；其中，在该步骤中无头孢西丁钠固体析出；其中所述成盐剂优选选自异辛酸钠、乳酸钠、乙酸钠、碳酸钠、碳酸氢钠中的任一种或其混合物，更优选为异辛酸钠、乳酸钠和碳酸钠的混合物；所述第一温度优选为0-35℃，更优选为15-28℃，进一步优选为20-25℃；

2)耦合结晶步骤：

向步骤1)得到的头孢西丁钠澄清水溶液中加入第一部分析出剂，过饱和至浑浊，至晶核形成以使晶体析出，此时，加入其余部分的析出剂以使结晶完全，过滤并干燥，得到头孢西丁钠固体，其中，所述析出剂为选自C₁-C₄烷醇或四氢呋喃的单一溶剂，优选为乙醇、丙醇、异丙醇或四氢呋喃，更优选为乙醇、丙醇或异丙醇。

优选地，所述制备头孢西丁钠的方法还包括下述步骤：在所述步骤1)之后和步骤2)之前，将头孢西丁钠的澄清水溶液进行脱色并过滤。

优选地，所述步骤2)中的加入第一部分析出剂以使晶体析出的步骤是通过包括如下步骤的方法实现的：

将头孢西丁钠的澄清水溶液控制在第二温度下加入析出剂，溶液微浑时停止加入，将溶液温度保持在第一温度下搅拌，直至溶液依次由微浑变为浅浑、深浑、溶胶，直至颗粒析出。

优选地，所述第二次加入析出剂是通过包括如下步骤的方法实现的：

将温度降至第三温度，保持30-60分钟，然后第二次加入析出剂，将温度在第三温度下维持30-60分钟，以保证结晶完全。

优选地，所述过滤和干燥的步骤包括：

过滤，以同样的析出剂洗涤滤饼，将滤饼干燥，得到头孢西丁钠固体，所述干燥优选在真空下进行，最优选在40℃的温度以及真空下进行。

优选地，所述注射用水的用量按质量计为头孢西丁酸的1-5倍，优选为1.2-2.5倍，更优选为1.5-2倍。

优选地，所述成盐剂的摩尔数为头孢西丁酸的1.0-1.5倍，优选1.05-1.1倍。

优选地，所述第一部分析出剂的用量按质量计为注射用水的4-10倍，优选5-8倍，更优选6.5-7.5倍。

优选地，所述第一温度、第二温度和第三温度均为0℃-35℃，优选为5℃-25℃，更优选地，所述第二温度为15-25℃，所述第三温度为5-10℃。

优选地，所述析出剂的总用量按质量计为头孢西丁酸的1-10倍，优选为2-6倍，最优选为3-4倍。

优选地，所述头孢西丁钠为非溶剂化头孢西丁钠。

再一方面，本发明提供了一种头孢西丁钠在治疗感染中的应用。优选地，本发明提供了一种头孢西丁钠在治疗剖腹产术后感染中的应用。

本发明与现有技术的不同之处在于：1)本发明制备的头孢西丁钠为非溶剂化的头孢西丁钠，外观呈沙状粉末，流动性好，有机溶剂残留量低；2)本发明单独进行头孢西丁钠的成盐过程，待成盐及脱色完成后再通过微孔滤膜压入结晶罐中，定温定量加入析出剂，至溶液由均相变微混时停止加入析出剂，继续搅拌，溶液由均相变为微浑、深浑，直至有晶体颗粒析出，再降低温度，直至大部分晶体析出后再二次加入析出剂，至结晶完成。

与现有技术相比，本发明的优点在于：由于加入了少量水，使头孢西丁钠在脱色和过滤过程及结晶初期溶液相当稳定，为溶媒耦合结晶提供了基础。由于该方法的成盐过程是独立进行的，不存在一边加入成盐剂一边析出晶体的过程，保证了结晶过程的完整性和相似性，同时均相结晶不使用丙酮和甲醇混合溶剂，使得单一溶剂初次析出时溶液过饱和度大，系统由溶液----真溶液(溶胶)----大量初级晶核----二次成核形成晶体，晶体形成从容，晶型完整，液固比高达10:1以上，晶型更一致，干燥后晶型无变异，无内陷，颗粒更具稳定性，晶体沉底，呈沙状，流动性好，易于与母液分离，洗涤溶剂渗透快，残留溶剂少，易于干燥，40℃下即可除去溶剂，缩短干燥时间，利于产品的稳定性。同时由于使用单一溶剂，溶剂回收效率更高，生产周期缩短和生产效益得到显著提高。

附图说明

以下，结合附图来详细说明本发明的实施方案，其中：

图1为现有技术的反应结晶的流程图。

图2为本发明所述的溶媒结晶的流程图。

图3为反应结晶的产物的粒度分布报告。

图4为本发明所述溶媒结晶的产物的粒度分布报告。

图5为反应结晶和本发明所述溶媒结晶的产物的粒度分布的比较报告。

具体实施方式

下面结合具体实施方式对本发明进行进一步的详细描述，给出的实施例仅为了阐明本发明，而不是为了限制本发明的范围。

如本文所述，术语“耦合结晶”是指成盐和结晶在同一个单元操作内完成。

如本文所述，术语“溶剂化”是指在药物制备过程中，目标产物被大量溶剂包裹形成水泡状颗粒，颗粒体积溶胀，干燥后又内陷，为无定性粉末；溶剂化具有的缺点是：产物的湿品重量是自身的数倍甚至数十倍，靠传统的离心、抽滤、压滤等方法不易除去，只能靠真空加热干燥强制性除去，而大量溶剂挥发后留下相当杂质，影响其稳定性。

如本文所述，术语“反应结晶”是指在成盐过程中，原料还未完全转化，产物还未完全生成的中途即有大量固体析出。

如本文所述，术语“溶媒结晶”是指在成盐过程中不得析出固体，反应完全及脱色等后处理均相稳定，再利用析出剂均匀析出结晶产物。

本发明可以通过以下具体的实施方式实现。

1)将成盐剂溶于注射用水中，加入稳定剂和头孢西丁酸，控制在第一温度下溶解至完全澄清，加入活性炭脱色并过滤；

2)控制在第二温度下加入析出剂，溶液微浑时停止加入，将温度保持在第一温度下搅拌，直至溶液由微浑变为浅浑，深浑，至溶胶，至颗粒析出；

3)将温度降至第三温度一段时间并第二次加入析出剂，将温度维持在第三温度下一段时间以保证结晶完全；

4)过滤，以同样的析出剂洗涤，干燥得到头孢西丁钠固体。所述干燥优选在真空下进行，更优选在40℃的真空下进行。

所用成盐剂为异辛酸钠、碳酸钠、碳酸氢钠、乙酸钠、乳酸钠或其混合物，比例为头孢西丁酸的1.05-1.1倍(摩尔比)；注射用水的用量按质量计为头孢西丁的1-5倍，优选1.2-2.5，更优选为1.5-2倍；第一温度、第二温度和第三温度为0-35℃，优选15-28℃，更优选20-25℃；首次加入的析出剂总量按体积计为注射用水的4-10倍，优选5-8倍，更优选6.5-7.5倍，所述降温的持续时间为30-60分钟，优选30分钟；维持温度的时间为30-60分钟，优选30分钟。这样，头孢西丁钠析出的晶型颗粒粒径更集中。

本发明应用单一溶剂提高了操作效率，降低后处理难度降低成本。

本发明所述的溶媒结晶过程如下式所示：

以下是比较例和实施例是对本发明的具体说明，但本发明的内容不限于以下实施方法，相关领域的技术人员进行的简单的类似改进亦应视为本专利范围：

比较例

在1000ml三颈烧瓶里加入100g头孢西丁酸，加入100ml甲醇和500ml丙酮的混合溶液，搅拌溶解，加入5g活性炭，室温脱色30分钟，过滤，滤液加入到2000ml三颈烧瓶里，在另一100ml烧杯里加入碳酸钠15g，加入0.2g连二亚硫酸钠(保险粉)加入50ml注射用水搅拌溶解，加活性炭0.3g，5分钟过滤，将滤液缓慢加入到头孢西丁酸混合液中，控制稳定在15-25℃，滴加约一半时逐渐由固体析出，继续加入成盐剂，半小时后过滤，少量丙酮洗涤，抽干，得头孢西丁钠湿品260g，40℃真空干燥2小时，得头孢西丁钠干品95g。

实施例1

在1000ml三颈烧瓶中，加入15g碳酸钠，0.2g保险粉，加入150g注射用水搅拌溶解，加入100g头孢西丁酸，在25℃下搅拌溶解，加入5g活性炭脱色20分钟，过滤，滤液加入到2000ml三颈烧瓶中，控制温度20-25℃，加入乙醇700ml，溶液微浑，继续搅拌直至溶液变深浑，乳浊，到有少量晶体析出，浑浊度变浅，大量晶体析出，冷却至5-10℃，半小时后再次加入乙醇1000ml。保温半小时过滤，少量乙醇洗涤，抽干，40℃湿重125g，真空干燥2小时，得头孢西丁钠干品94.5g。

实施例2

在1000ml三颈烧瓶中，加入40g异辛酸钠，0.2g保险粉，加入150ml注射用水搅拌溶解，加入100g头孢西丁酸，在25℃下搅拌溶解，加入5g活性炭脱色20分钟，过滤，滤液加入到2000ml三颈烧瓶中，控制温度20-25℃，加入异丙醇700ml，溶液微浑，继续搅拌直至溶液变深浑，乳浊，到有少量晶体析出，浑浊度变浅，大量晶体析出，冷却至5-10℃，半小时后再次加入异丙醇1000ml。保温半小时过滤，少量异丙醇洗涤，抽干，湿重125g，40℃真空干燥2小时，得头孢西丁钠干品97.6g。

实施例3

在1000ml三颈烧瓶中，加入50g80％乳酸钠，0.2g保险粉，加入150ml注射用水搅拌溶解，加入100g头孢西丁酸，在25℃搅拌溶解，加入5g活性炭脱色20分钟，过滤，滤液加入到2000ml三颈烧瓶中，控制温度20-25℃，加入丙醇700ml，溶液微浑，继续搅拌直至溶液变深浑，乳浊，到有少量晶体析出，浑浊度变浅，大量晶体析出，冷却至5-10℃，半小时后再次加入丙醇1000ml。保温半小时过滤，少量丙醇洗涤，抽干，湿重125g，40℃真空干燥2小时，得头孢西丁钠干品96.8g。

实施例4

使用激光粒度分布仪(BT-2001型)对来自比较例和实施例的样品的粒度分布分别进行分析，并进行比较。结果显示在图3-5中。

图3显示了反应结晶产物的粒度分析报告，可看出反应结晶产物的粒度大，10μm以下的颗粒占约25％，15μm以下的颗粒占约37％，30μm以下的颗粒占约60％，并且粒度分布范围大，在约0.50μm到约200μm之间分布。

图4显示了本发明溶媒结晶产物的粒度分析报告，可看出本发明溶媒结晶产物的粒度小，10μm以下的颗粒占约75％，15μm以下的颗粒占约91％，30μm以下的颗粒占99％以上，并且粒度分布集中，在约0.4μm到约32μm之间分布。

图5显示了反应结晶和本发明所述溶媒结晶的产物的粒度分布的比较报告，可看出按照本发明实施例中的单一溶剂直接成盐制备的头孢西丁钠比按照比较例中的混合溶液制备的头孢西丁钠粒径集中度高，使得产品稳定性好，容易分装。

实施例5

分别取比较例、实施例1、实施例2、实施例3中的样品20克，测量湿品增重，并分别在真空下干燥2小时、4小时、6小时。真空度为-0.09mpa。利用气相色谱仪(岛津GC2014，柱温50℃，进样140℃，检测250℃，氢气流速40ml/min,标准进样法)进行测量，结果如下表1所示：

表1

注：1.实施例1、2、3对应单醇分别为乙醇、异丙醇和丙醇。

2.湿品增重法是指不同结晶工艺所得产品过滤洗涤后同等抽滤条件下所得湿品的重量与投料重量的净增量和投料重量的比值，可间接判断所得产品晶型的溶剂包裹程度，晶型粗细和流动性。

从表中可以看出，比较例的湿品增重显著高于实施例1-3，表明根据本发明制备的产物的溶剂化现象明显降低，湿品带有的溶剂量降低，从而可以降低大量溶剂带来的杂质。比较例在40℃下真空干燥后仍有2％的甲醇和5.50％的丙酮残留，而实施例1-3中单醇残留明显较低，表明根据本发明制备的产物的晶型较比较例中制备的产物的晶型具有明显优势，产物中的溶剂容易挥发，利于烘料干燥。

实施例6

分别取比较例、实施例1、实施例2、实施例3中的样品适量，分别进行加速试验。加速试验在温度为60℃、相对湿度为40％的光照条件下进行。利用目测比色法测量溶液色级，利用HPLC(安捷伦1260)，根据CP2010版测量含量和杂质，结果如下表2所示：

表2

从表格中可看出，在外观方面，对照品呈白色松散粉末，而实施例1-3中产品呈白色沙状粉末；在色级方面，对照品的色级随时间变化较快，在第5天时色级变为8，而实施例1-3的色级变化程度较低；在含量和杂质方面，比较例的产品含量略低于实施例1-3的产品，并且比较例的产品在第5天时含量降低近3％，总杂质含量增加2％以上，而实施例1-3的产品含量的降低和总杂质的升高幅度远远小于比较例。说明根据反应结晶的结构晶型不稳定，容易溶剂化，包裹有较多溶剂和杂质，而根据本发明的溶媒结晶制备的产物结晶较好，容易过滤，有机溶剂残留少，副产物少，质量稳定。在生产中容易分装，质量易于控制。

Claims (13)

1.一种头孢西丁钠，其特征在于，所述头孢西丁钠是通过包括以下步骤的方法制备的：

1)将成盐剂溶于注射用水中，加入稳定剂和头孢西丁酸，控制在第一温度下溶解至完全澄清，得到头孢西丁钠的澄清水溶液；其中，在该步骤中无头孢西丁钠固体析出；其中所述成盐剂优选选自异辛酸钠、乳酸钠、乙酸钠、碳酸钠、碳酸氢钠中的任一种或其混合物，更优选为异辛酸钠、乳酸钠和碳酸钠的混合物；所述第一温度优选为0-35℃，更优选为15-28℃，进一步优选为20-25℃；

2)耦合结晶步骤：

向步骤1)得到的头孢西丁钠的澄清水溶液中加入第一部分析出剂，过饱和至浑浊，至晶核形成以使晶体析出，此时加入其余部分的析出剂以使结晶完全，过滤并干燥，得到头孢西丁钠固体，其中，所述析出剂为选自C₁-C₄烷醇或四氢呋喃的单一溶剂，优选为乙醇、丙醇、异丙醇或四氢呋喃，更优选为乙醇、丙醇或异丙醇。

2.根据权利要求1所述的头孢西丁钠，其特征在于，所述制备头孢西丁钠的方法还包括下述步骤：在所述步骤1)之后和步骤2)之前，将头孢西丁钠的澄清水溶液进行脱色并过滤。

3.根据权利要求1所述的头孢西丁钠，其特征在于，所述步骤2)中的加入第一部分析出剂以使晶体析出的步骤是通过包括如下步骤的方法实现的：

将头孢西丁钠的澄清水溶液控制在第二温度下加入析出剂，溶液微浑时停止加入，将溶液温度保持在第一温度下搅拌，直至溶液依次由微浑变为浅浑、深浑、溶胶，直至颗粒析出。

4.根据权利要求1所述的头孢西丁钠，其特征在于，所述第二次加入析出剂是通过包括如下步骤的方法实现的：

将温度降至第三温度，保持30-60分钟，然后第二次加入析出剂，将温度在第三温度下维持30-60分钟，以保证结晶完全。

5.根据权利要求1所述的头孢西丁钠，其特征在于，所述过滤和干燥的步骤包括：

过滤，以同样的析出剂洗涤滤饼，将滤饼干燥，得到头孢西丁钠固体，所述干燥优选在真空下进行，最优选在40℃的温度以及真空下进行。

6.根据权利要求1所述的头孢西丁钠，其特征在于，所述注射用水的用量按质量计为头孢西丁酸的1-5倍，优选为1.2-2.5倍，更优选为1.5-2倍。

7.根据权利要求1所述的头孢西丁钠，其特征在于，所述成盐剂的摩尔数为头孢西丁酸的1.0-1.5倍，优选1.05-1.1倍。

8.根据权利要求1至3中任一项所述的头孢西丁钠，其特征在于，所述第一部分析出剂的用量按质量计为注射用水的4-10倍，优选5-8倍，更优选6.5-7.5倍。

9.根据权利要求2至4中任一项所述的头孢西丁钠，其特征在于，所述第一温度、第二温度和第三温度均为0℃-35℃，优选为5℃-25℃；更优选地，所述第二温度为15-25℃，所述第三温度为5-10℃。

10.根据权利要求1至9中任一项所述的头孢西丁钠，其特征在于，所述析出剂的总用量按质量计为头孢西丁酸的1-10倍，优选为2-6倍，最优选为3-4倍。

11.根据权利要求1至10中任一项所述的头孢西丁钠，其特征在于，所述头孢西丁钠为非溶剂化头孢西丁钠。

12.根据权利要求1至11中任一项所述的头孢西丁钠的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：

1)将成盐剂溶于注射用水中，加入稳定剂和头孢西丁酸，控制在第一温度下溶解至完全澄清，得到头孢西丁钠的澄清水溶液；其中，在该步骤中无头孢西丁钠固体析出；其中所述成盐剂优选选自异辛酸钠、乳酸钠、乙酸钠、碳酸钠、碳酸氢钠中的任一种或其混合物，更优选为异辛酸钠、乳酸钠和碳酸钠的混合物；所述第一温度优选为0-35℃，更优选为15-28℃，进一步优选为20-25℃；

2)耦合结晶步骤：

向步骤1)得到的头孢西丁钠的澄清水溶液中加入第一部分析出剂，过饱和至浑浊，至晶核形成以使晶体析出，此时加入其余部分的析出剂以使结晶完全，过滤并干燥，得到头孢西丁钠固体，其中，所述析出剂为选自C₁-C₄烷醇或四氢呋喃的单一溶剂，优选为乙醇、丙醇、异丙醇或四氢呋喃，更优选为乙醇、丙醇或异丙醇。

13.权利要求1至11中任一项所述的头孢西丁钠或者由权利要求12所述的制备方法制得的头孢西丁钠在制备用于治疗感染特别是剖腹产术后感染的药物中的应用。