CN103012536A - 一种夫西地酸钠的结晶方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种夫西地酸钠的结晶方法，包括以下步骤：a、以丙酮水溶液为溶剂，配制夫西地酸钠溶液；b、将夫西地酸钠溶液加热，在搅拌状态下流加丙酮，当夫西地酸钠溶液出现浑浊时，降低流加速率，流加完毕后，静置结晶；固液分离，所得固体用丙酮淋洗后进行干燥处理，得到夫西地酸钠晶体。本发明所述方法操作简单、成本低廉，该方法所制备的夫西地酸钠晶体，晶型稳定、流动性好。

Description

一种夫西地酸钠的结晶方法
技术领域
本发明属于有机化学技术领域，具体地说，涉及一种夫西地酸钠的结晶方法。
背景技术
夫西地酸是梭链孢酸脂球菌发酵产生的一种梭链孢酸类抗生素，对革兰氏阳性细菌敏感，临床上常用其钠盐的形式。夫西地酸钠(Fusidate Sodium)可由夫西地酸与氢氧化钠反应制得。夫西地酸钠的分子式为C31H47NaO6，分子量为538.70，其结构如式（1）所示：
Figure BDA00002676198400011
目前，工业上制备高品质夫西地酸钠晶体的方法，通常是采用多种有机溶剂对含有夫西地酸钠的溶液进行结晶处理。该方法虽然在一定程度上提高了夫西地酸钠晶体的纯度、改善了晶体外观，但仍存在许多不足之处，例如该方法采用多种有机溶剂，不易回收，生产成本较高；产物夫西地酸钠晶体的稳定性较差、流动性欠佳，不利于保存和分装。
发明内容
本发明的目的是提供一种操作简单、成本低廉的夫西地酸钠的结晶方法，该方法所制备的夫西地酸钠晶体纯度高、晶型稳定、流动性好。
为实现本发明目的，本发明提供了一种夫西地酸钠的结晶方法，包括以下步骤：
a、配制夫西地酸钠溶液：将夫西地酸钠加到丙酮水溶液中，搅拌、溶解，所述丙酮水溶液，其中丙酮的浓度以体积比计为50-90%；
b、结晶、养晶：将夫西地酸钠溶液加热至30-60℃，保温，在搅拌状态下流加丙酮，流加速率为20-24mL/h，当析出结晶后，将流加速率降为6-18mL/h，当丙酮的流加量为夫西地酸钠溶液体积的10-15倍时，停止流加，养晶16-20h，过滤，固液分离；
c、将所得固体用丙酮淋洗后进行干燥处理，得到夫西地酸钠晶体。
上述a步骤所述丙酮水溶液，其优选浓度为70-80%。所述搅拌，其时间最好为0.5-3h。
上述a步骤所述夫西地酸钠溶液，也可以按以下方法配制：
将夫西地酸固体加入到丙酮水溶液中，搅拌、溶解，在搅拌状态下滴加氢氧化钠水溶液或碳酸氢钠水溶液。所述丙酮水溶液，其中丙酮的浓度以体积比计为50-90%。
上述配制方法所采用的氢氧化钠水溶液，其用量优选按氢氧化钠与夫西地酸的摩尔比为0.8-1.2:1计。
本发明c步骤所述干燥处理，最好采用低温干燥，温度优选40-45℃，时间为20-40h，更优选36h。在上述工艺条件下进行干燥处理，能够最大程度地保持夫西地酸钠晶体的稳定性。
本发明创造性地采用单一有机溶剂丙酮，对夫西地酸钠进行结晶处理，可采用减压蒸馏的方式，回收结晶母液中的丙酮，解决了以往采用多种有机溶剂所导致的溶剂不易回收的问题。将所回收的丙酮循环用于夫西地酸钠的结晶工艺，可大幅度地降低生产成本。同时，本发明的结晶工艺所得夫西地酸钠晶体，外观晶莹剔透、颗粒均匀、流动性好、晶型稳定，有利于分装和保存。
具体实施方式
下面用具体实施例来进一步说明本发明的内容，但并不以任何方式意味着对本发明进行限制。下列实施例中所用方法如无特别说明均为常规方法。下列实施例所采用的原料夫西地酸固体、夫西地酸钠固体均购自华北制药集团新药分厂，其质量符合中国药典标准。
目前使用的分装设备主要为螺杆分装机和气流分装机，螺杆分装机适用的比容范围2.3~2.7、气流分装机适用的比容范围2.0~3.5，本发明方法生产出的夫西地酸钠晶体流动性适中，比容范围2.4~2.6，适用机型范围较宽。
实施例1由夫西地酸钠固体制备高品质夫西地酸钠晶体
a、称取夫西地酸钠固体7g，在常温状态下，用丙酮浓度为80%（以体积比计）的丙酮水溶液溶解，搅拌0.5-3h，得到夫西地酸钠溶液21mL；
b、将上述夫西地酸钠溶液加热至40℃保温，在搅拌状态下流加丙酮，流加速率为20mL/h，当析出结晶后（即夫西地酸钠溶液出现浑浊时），将流加速率降为10mL/h，当丙酮的流加量为210mL时，停止流加，静置18h（养晶）；静置完毕后，过滤，固液分离；
c、将滤饼用丙酮淋洗后置于40-45℃下干燥24h，得到夫西地酸钠晶体6.5g，采用HPLC测定，其纯度为99.8%，收率为93.2%。所得夫西地酸钠晶体，晶型稳定，流动性好（比容测定值为2.6），可以在螺杆分装机或气流分装机两种机型上进行分装。将所得夫西地酸钠晶体于60℃下放置10天，测定HPLC纯度为99.82%；于光照条件下放置10天，测定HPLC纯度为99.88%，上述结果表明本发明制备的夫西地酸钠晶体具有良好的热稳定性和光稳定性。
实施例2由夫西地酸固体制备高品质夫西地酸钠晶体
a、称取夫西地酸固体7g，在常温状态下，用丙酮体积比浓度为50%丙酮水溶液溶解，搅拌至溶解后，在搅拌状态下滴加4M的氢氧化钠水溶液，所加入的氢氧化钠与夫西地酸的摩尔比为0.8:1，得到夫西地酸钠溶液25mL；
b、将上述夫西地酸钠溶液加热至30℃保温，在搅拌状态下流加丙酮，流加速率为22mL/h，当夫西地酸钠溶液出现浑浊时，将流加速率降为6mL/h，当丙酮的流加量为250mL时，停止流加，静置16h；
c、静置完毕后，抽滤，将滤饼用丙酮淋洗后置于40-42℃下干燥20h，得到夫西地酸钠晶体6.3g，采用HPLC测定，其纯度为99.8%，收率为86.5%。所得夫西地酸钠晶体，晶型稳定，流动性好（比容测定值为2.4），螺杆分装机或气流分装机都可以进行分装，适用范围较宽，利于分装。将所得夫西地酸钠晶体于60℃下放置10天，测定HPLC纯度为99.90%；于光照条件下放置10天，测定HPLC纯度为99.80%，上述结果表明本发明制备的夫西地酸钠晶体具有良好的热稳定性和光稳定性。
实施例3由夫西地酸固体制备高品质夫西地酸钠晶体
a、称取夫西地酸固体7g，在常温状态下，用丙酮体积比浓度为90%丙酮水溶液溶解，搅拌至溶解后，在搅拌状态下滴加4M的氢氧化钠水溶液，所加入的氢氧化钠与夫西地酸的摩尔比为1.2:1，得到夫西地酸钠溶液30mL；
b、将上述夫西地酸钠溶液加热至60℃保温，在搅拌状态下流加丙酮，流加速率为24mL/h，当夫西地酸钠溶液出现浑浊时，将流加速率降为18mL/h，当丙酮的流加量为450mL时，停止流加，静置20h；
c、静置完毕后，抽滤，将滤饼用丙酮淋洗后置于44-45℃下干燥40h，得到夫西地酸钠晶体6.6g，采用HPLC测定，其纯度为99.7%，收率为90.6%。所得夫西地酸钠晶体，晶型稳定，流动性好（比容测定值为2.5），螺杆分装机或气流分装机都可以进行分装，适用范围较宽，利于分装。将所得夫西地酸钠晶体于60℃下放置10天，测定HPLC纯度为99.76%；于光照条件下放置10天，测定HPLC纯度为99.76%，上述结果表明本发明制备的夫西地酸钠晶体具有良好的热稳定性和光稳定性。
实施例4由夫西地酸固体制备高品质夫西地酸钠晶体
a、称取夫西地酸固体7g，在常温状态下，用丙酮体积比浓度为70%的丙酮水溶液溶解，搅拌至溶解后，在搅拌状态下滴加4M的氢氧化钠水溶液，所加入的氢氧化钠与夫西地酸的摩尔比为1:1，得到夫西地酸钠溶液27mL；
b、将上述夫西地酸钠溶液加热至45℃保温，在搅拌状态下流加丙酮，流加速率为20mL/h，当夫西地酸钠溶液出现浑浊时，将流加速率降为12mL/h，当丙酮的流加量为324mL时，停止流加，静置18h；
c、静置完毕后，抽滤，将滤饼用丙酮淋洗后置于42-44℃下干燥36h，得到夫西地酸钠晶体6.8g，采用HPLC测定，其纯度为99.9%，收率为93.8%。所得夫西地酸钠晶体，晶型稳定，流动性好（比容测定值为2.5），螺杆分装机或气流分装机都可以进行分装，适用范围较宽，利于分装。将所得夫西地酸钠晶体于60℃下放置10天，测定HPLC纯度为99.90%；于光照条件下放置10天，测定HPLC纯度为99.83%，上述结果表明本发明制备的夫西地酸钠晶体具有良好的热稳定性和光稳定性。

Claims (6)

1.一种夫西地酸钠的结晶方法，其特征在于包括以下步骤：
a、配制夫西地酸钠溶液：将夫西地酸钠加到体积比浓度为50-90%的丙酮水溶液中，搅拌、溶解；
b、结晶、养晶：将夫西地酸钠溶液加热至30-60℃，保温，在搅拌状态下流加丙酮，流加速率为20-24mL/h，当析出结晶后，将流加速率降为6-18mL/h，当丙酮的流加量为夫西地酸钠溶液体积的10-15倍时，停止流加，养晶16-20h，过滤，固液分离；
c、将所得固体用丙酮淋洗后进行干燥处理，得到夫西地酸钠晶体。
2.根据权利要求1所述夫西地酸钠的结晶方法，其特征在于：所述丙酮水溶液，其中丙酮的体积比浓度为70-80%。
3.根据权利要求1或2所述夫西地酸钠的结晶方法，其特征在于：a步骤所述搅拌，其时间为0.5-3h。
4.根据权利要求1或2所述夫西地酸钠的结晶方法，其特征在于：a步骤所述配制夫西地酸钠溶液，是向体积比浓度为50-90%的丙酮水溶液中，加入夫西地酸固体，搅拌、溶解，在搅拌状态下滴加氢氧化钠水溶液或碳酸氢钠水溶液。
5.根据权利要求4所述夫西地酸钠的结晶方法，其特征在于所述氢氧化钠水溶液，其用量按氢氧化钠与夫西地酸的摩尔比为0.8-1.2:1计。
6.根据权利要求1或2所述夫西地酸钠的结晶方法，其特征在于：c步骤所述干燥处理，其温度为40-45℃，时间为20-40h。
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