CN112979739A - 夫西地酸钠新晶型及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物晶体技术领域，尤其是涉及一种夫西地酸钠新晶型及其制备方法和应用。夫西地酸钠新晶型，其X射线粉末衍射光谱图中，以2θ±0.2°表示，在9.646°、10.882°、11.034°、13.840°、14.046°、16.577°、17.318°、17.687°、18.072°、19.868°、23.036°、25.489°和27.400°处有特征峰。本发明制得了夫西地酸钠新晶型，具有流动性好，有利于分装和保存等优点，可用于制备夫西地酸钠注射剂，有利于提高药品质量等。
Description
技术领域
本发明涉及药物晶体技术领域，尤其是涉及一种夫西地酸钠新晶型及其制备方法和应用。
背景技术
夫西地酸钠(Fusidate Sodium，商品名立思丁)是夫西地酸(Fusidate acid)的钠盐，1962年首次由丹麦利奥制药有限公司从发酵肉汤中的梭链胞酸脂球真菌中提取，属梭链胞酸类抗生素。
夫西地酸钠是一种全新的抗生素，由于其具有良好的安全性，毒性低，罕见过敏反应，同时又具有抗炎协调作用，对其他抗生素(包括万古霉素、替考拉宁、泰能)无法控制的MRSA、MRSE(耐甲氧西林表皮葡萄球菌)感染，尤为有效。在目前金黄色葡萄球菌耐药感染日渐严重的情况下，夫西地酸钠具有较高的临床应用价值。
夫西地酸钠的已上市剂型有软膏和注射剂，在注射剂的制备过程中，物料流动性是影响装量差异的主要原因。目前已开发的夫西地酸钠晶型存在流动性差的问题。
有鉴于此，特提出本发明。
发明内容
本发明的第一目的在于提供夫西地酸钠新晶型，以解决现有技术中存在的夫西地酸钠流动性差的技术问题。
本发明的第二目的在于提供夫西地酸钠新晶型的制备方法，操作简便。
本发明的第三目的在于提供夫西地酸钠新晶型的应用。
为了实现本发明的上述目的，特采用以下技术方案：
夫西地酸钠新晶型，其X射线粉末衍射光谱图中，以2θ±0.2°表示，在9.646°、10.882°、11.034°、13.840°、14.046°、16.577°、17.318°、17.687°、18.072°、19.868°、23.036°、25.489°和27.400°处有特征峰。
在本发明的具体实施方式中，所述夫西地酸钠新晶型的X射线粉末衍射光谱图中，以2θ±0.2°表示，在6.998°、8.289°、9.646°、10.882°、11.034°、13.840°、14.046°、16.362°、16.577°、17.318°、17.687°、18.072°、19.868°、23.036°、24.528°、25.489°和27.400°处有特征峰。
在本发明的具体实施方式中，所述夫西地酸钠新晶型具有基本上如图1所示的X射线粉末衍射图谱。
本发明还提供了所述夫西地酸钠新晶型的制备方法，包括如下步骤：
夫西地酸在醇溶剂中于25～40℃条件下溶解，加入甲醇钠，得到夫西地酸钠溶液；
在20～30℃条件下，向所述夫西地酸钠溶液中滴加二氯甲烷后，搅拌0.5～4h，固液分离收集固体；将所述固体干燥处理，得到夫西地酸钠新晶型。
在本发明的具体实施方式中，所述醇溶剂包括碳数为1～4的烷基醇溶剂。
在本发明的具体实施方式中，所述醇溶剂包括甲醇、乙醇、丙醇或丁醇中的任一种。进一步的，所述醇溶剂包括甲醇、乙醇或异丙醇中的任一种。
在本发明的具体实施方式中，所述夫西地酸和所述甲醇钠的摩尔比为1﹕(0.9～1.1)。
在本发明的具体实施方式中，所述二氯甲烷的加入量，以体积计，与所述夫西地酸钠溶液的体积比为(15～40)﹕1。
在本发明的具体实施方式中，所述二氯甲烷的滴加速度为2～10mL/min。
在本发明的具体实施方式中，所述干燥的温度为35～45℃，所述干燥的时间为24～48h。
本发明还提供了上述夫西地酸钠新晶型在制备夫西地酸钠注射剂中的应用。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
(1)本发明制得了夫西地酸钠新晶型，具有流动性好，有利于分装和保存等优点；
(2)本发明的夫西地酸钠新晶型的制备方法，工艺简单且环境友好，生产成本低；
(3)本发明的夫西地酸钠新晶型，流动性好，可用于制备夫西地酸钠注射剂，有利于提高药品质量等。
附图说明
为了更清楚地说明本发明具体实施方式或现有技术中的技术方案，下面将对具体实施方式或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本发明的一些实施方式，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为本发明实施例提供夫西地酸钠新晶型的X射线粉末衍射图谱；
图2为比较例1制得的夫西地酸钠晶体的X射线粉末衍射图谱。
具体实施方式
下面将结合附图和具体实施方式对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，但是本领域技术人员将会理解，下列所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例，仅用于说明本发明，而不应视为限制本发明的范围。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
夫西地酸钠新晶型，其X射线粉末衍射光谱图中，以2θ±0.2°表示，在9.646°、10.882°、11.034°、13.840°、14.046°、16.577°、17.318°、17.687°、18.072°、19.868°、23.036°、25.489°和27.400°处有特征峰。
在本发明的具体实施方式中，所述夫西地酸钠新晶型的X射线粉末衍射光谱图中，以2θ±0.2°表示，在6.998°、8.289°、9.646°、10.882°、11.034°、13.840°、14.046°、16.362°、16.577°、17.318°、17.687°、18.072°、19.868°、23.036°、24.528°、25.489°和27.400°处有特征峰。
在本发明的具体实施方式中，所述夫西地酸钠新晶型具有基本上如图1所示的X射线粉末衍射图谱。
本发明还提供了所述夫西地酸钠新晶型的制备方法，包括如下步骤：
夫西地酸在醇溶剂中于25～40℃条件下溶解，加入甲醇钠，得到夫西地酸钠溶液；
在20～30℃条件下，向所述夫西地酸钠溶液中滴加二氯甲烷后，搅拌0.5～4h，固液分离收集固体；将所述固体干燥处理，得到夫西地酸钠新晶型。
如在不同实施方式中，夫西地酸在醇溶剂中，可以于25℃、30℃、35℃、40℃等条件下溶解。
在本发明的具体实施方式中，所述夫西地酸与所述醇溶剂的比例为1g﹕(1～2)mL。该比例是指，相对于每1g夫西地酸固体，醇溶剂的用量为1～2mL。如夫西地酸固体的用量为10g时，醇溶剂的用量为10～20mL；如夫西地酸固体的用量为20g时，醇溶剂的用量为20～40mL；以此类推。
如在不同实施方式中，所述夫西地酸与所述醇溶剂的比例可以为1g﹕1mL、1g﹕1.1mL、1g﹕1.2mL、1g﹕1.3mL、1g﹕1.4mL、1g﹕1.5mL、1g﹕1.6mL、1g﹕1.7mL、1g﹕1.8mL、1g﹕1.9mL、1g﹕2mL等等。
在本发明的具体实施方式中，所述醇溶剂包括碳数为1～4的烷基醇溶剂。
在本发明的具体实施方式中，所述醇溶剂包括甲醇、乙醇、丙醇或丁醇中的任一种。进一步的，所述醇溶剂包括甲醇、乙醇或异丙醇中的任一种。
作为一种优选的实施方式，所述醇溶剂为无水甲醇。
在本发明的具体实施方式中，所述夫西地酸和所述甲醇钠的摩尔比为1﹕(0.9～1.1)。
在实际操作中，甲醇钠以固体的形式加入；并且，伴随搅拌状态一次性加入所述甲醇钠固体。
如在不同实施方式中，所述夫西地酸和所述甲醇钠的摩尔比可以为1﹕0.9、1﹕0.95、1﹕1、1﹕1.05、1﹕1.1等等，优选为1﹕1。
在本发明的具体实施方式中，所述二氯甲烷的加入量，以体积计，与所述夫西地酸钠溶液的体积比为(15～40)﹕1。
如在不同实施方式中，所述二氯甲烷加入的体积与所述夫西地酸钠溶液的体积比可以为15﹕1、20﹕1、25﹕1、30﹕1、35﹕1、40﹕1等等。
在本发明的具体实施方式中，所述二氯甲烷的滴加速度为2～10mL/min，优选为4～6mL/min，更优选为5mL/min。
如在不同实施方式中，所述二氯甲烷的滴加速度可以为2mL/min、3mL/min、4mL/min、5mL/min、6mL/min、7mL/min、8mL/min、9mL/min、10mL/min等等。
在实际操作中，在向所述夫西地酸钠溶液中滴加二氯甲烷的过程中，伴随着搅拌操作。
在本发明的具体实施方式中，在向所述夫西地酸钠溶液中滴加二氯甲烷的过程中，控制体系的温度为20～30℃，如可以为20℃、25℃、30℃等等。
在本发明的具体实施方式中，所述干燥的温度为35～45℃，所述干燥的时间为24～48h。
如在不同实施方式中，所述干燥的温度可以为35℃、38℃、40℃、42℃、45℃等等；所述干燥的时间可以为24h、30h、36h、42h、48h等等。
在本发明的具体实施方式中，所述固液分离的方式为过滤。进一步的，过滤收集滤饼。
本发明还提供了上述夫西地酸钠新晶型在制备夫西地酸钠注射剂中的应用。
实施例1
本实施例提供了夫西地酸钠新晶型的制备方法，包括如下步骤：
(1)称取夫西地酸固体20g置于反应容器中，加入无水甲醇20mL，加热至40℃使夫西地酸固体溶解后，在搅拌状态下加入甲醇钠固体，得到夫西地酸钠溶液25mL；
所述甲醇钠固体的加入量与所述夫西地酸固体的摩尔比1﹕1。
(2)控制温度在20℃，在搅拌状态下，向步骤(1)得到的夫西地酸钠溶液中滴加二氯甲烷，滴加速度为300mL/h(5mL/min)，当二氯甲烷的滴加量为600mL时，停止滴加，并继续搅拌0.5h后，抽滤，将滤饼置于40℃条件下干燥36h，得到夫西地酸钠晶体14.3g，计算收率为68.6％。HPLC测定其纯度为98.83％。
实施例2
本实施例提供了夫西地酸钠新晶型的制备方法，包括如下步骤：
(1)称取夫西地酸固体20g置于反应容器中，加入无水甲醇40mL，加热至40℃使夫西地酸固体溶解后，在搅拌状态下加入甲醇钠固体，得到夫西地酸钠溶液45mL；
所述甲醇钠固体的加入量与所述夫西地酸固体的摩尔比1﹕1。
(2)控制温度在25℃，在搅拌状态下，向步骤(1)得到的夫西地酸钠溶液中滴加二氯甲烷1200mL，滴加速度为300mL/h(5mL/min)，滴加完毕后，继续搅拌1h，然后抽滤，将滤饼置于45℃条件下干燥48h，得到夫西地酸钠晶体15.6g，计算收率为74.8％。HPLC测定其纯度为99.66％。
实施例3
本实施例提供了夫西地酸钠新晶型的制备方法，包括如下步骤：
(1)称取夫西地酸固体20g置于反应容器中，加入无水甲醇30mL，加热至40℃使夫西地酸固体溶解后，在搅拌状态下加入甲醇钠固体，得到夫西地酸钠溶液35mL；
所述甲醇钠固体的加入量与所述夫西地酸固体的摩尔比1﹕1。
(2)控制温度在25℃，在搅拌状态下，向步骤(1)得到的夫西地酸钠溶液中滴加二氯甲烷900mL，滴加速度为300mL/h(5mL/min)，滴加完毕后，继续搅拌1h，然后抽滤，将滤饼置于45℃条件下干燥48h，得到夫西地酸钠晶体15.8g，计算收率为75.8％。HPLC测定其纯度为99.36％。
比较例1
比较例1提供了采用现有结晶技术制备的夫西地酸钠晶体的方法(CN103012536A)，包括如下步骤：
(1)称取夫西地酸固体7g置于反应容器中，加入体积分数为90％的丙酮水溶液，搅拌至溶解后，在搅拌状态下加入4M氢氧化钠水溶液，所加入的氢氧化钠与夫西地酸的摩尔比为1.2﹕1，得到夫西地酸钠溶液30mL；
(2)将上述夫西地酸钠溶液加热至60℃保温，在搅拌状态下流加丙酮，流加速率为24mL/h，当夫西地酸钠溶液出现浑浊时，将流加速率降为18mL/h，当丙酮的流加量为450mL时，停止流加，静置20h。静置完毕后，抽滤，将滤饼用丙酮淋洗后置于44～45℃下干燥40h，得到夫西地酸钠晶体6.6g，采用HPLC测定，其纯度为99.7％，收率为90.6％。
实验例1
为了对比说明本发明制备得到的夫西地酸钠新晶型不同于传统的夫西地酸钠晶体的晶型，对各实施例制备得到的夫西地酸钠新晶型和比较例1的夫西地酸钠晶体的晶型使用Cu-Kα射线测量X射线粉末衍射图谱，图谱分别如图1和图2所示，具体特征显示峰位如表1所示。
表1 不同夫西地酸钠晶型的特征显示峰位
实验例2
为了进一步对比说明本发明制备得到的夫西地酸钠新晶型与传统的夫西地酸钠晶体的晶型在流动性上的差异，对各实施例制备得到的夫西地酸钠新晶型和比较例1的夫西地酸钠晶体的休止角进行测试，测试仪器为丹东百特仪器有限公司BT-1001智能粉体特性测试仪。测试结果如下。
夫西地酸钠新晶型休止角为37.29°；比较例1的夫西地酸钠晶体休止角为49.96°。
在静平衡状态下，粉体堆积斜面与底部水平面所夹锐角叫做休止角。它是通过特定方式使粉体自然下落到特定平台上形成的。休止角反映粉体颗粒间动态摩擦系数大小。休止角越大，摩擦系数越大，粉体的流动性越差。一般认为休止角小于40°时粉体的流动性良好，可满足压片过程中对流动性的要求。休止角大于40°，则要通过修饰颗粒表面或添加辅料等方式来改善。
最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。
Claims (10)
1.夫西地酸钠新晶型，其特征在于，X射线粉末衍射光谱图中，以2θ±0.2°表示，在9.646°、10.882°、11.034°、13.840°、14.046°、16.577°、17.318°、17.687°、18.072°、19.868°、23.036°、25.489°和27.400°处有特征峰。
2.根据权利要求1所述的夫西地酸钠新晶型，其特征在于，X射线粉末衍射光谱图中，以2θ±0.2°表示，在6.998°、8.289°、9.646°、10.882°、11.034°、13.840°、14.046°、16.362°、16.577°、17.318°、17.687°、18.072°、19.868°、23.036°、24.528°、25.489°和27.400°处有特征峰。
3.根据权利要求1所述的夫西地酸钠新晶型，其特征在于，所述晶型具有基本上如图1所示的X射线粉末衍射图谱。
4.权利要求1-3任一项所述的夫西地酸钠新晶型的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
夫西地酸在醇溶剂中于25～40℃条件下溶解，加入甲醇钠，得到夫西地酸钠溶液；
在20～30℃条件下，向所述夫西地酸钠溶液中滴加二氯甲烷后，搅拌0.5～4h，固液分离收集固体；将所述固体干燥处理，得到夫西地酸钠新晶型。
5.根据权利要求4所述的夫西地酸钠新晶型的制备方法，其特征在于，所述醇溶剂包括甲醇、乙醇、丙醇或丁醇中的任一种；
优选的，所述醇溶剂包括甲醇、乙醇或异丙醇中的任一种；
优选的，所述醇溶剂为无水甲醇。
6.根据权利要求4所述的夫西地酸钠新晶型的制备方法，其特征在于，所述夫西地酸和所述甲醇钠的摩尔比为1﹕(0.9～1.1)。
7.根据权利要求4所述的夫西地酸钠新晶型的制备方法，其特征在于，所述夫西地酸与所述醇溶剂的比例为1g﹕(1～2)mL。
8.根据权利要求4-7任一项所述的夫西地酸钠新晶型的制备方法，其特征在于，所述二氯甲烷的加入量，以体积计，与所述夫西地酸钠溶液的体积比为(15～40)﹕1。
9.根据权利要求4-7任一项所述的夫西地酸钠新晶型的制备方法，其特征在于，所述二氯甲烷的滴加速度为2～10mL/min；
优选的，所述二氯甲烷的滴加速度为4～6mL/min。
10.权利要求1-3任一项所述的夫西地酸钠新晶型在制备夫西地酸钠注射剂中的应用。
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| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
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Application publication date: 20210618 |