CN111517980A - N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸一钾晶型化合物、制备方法及用途 - Google Patents

N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸一钾晶型化合物、制备方法及用途 Download PDF

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Abstract

本发明属于医药技术领域，具体公开了N‑[8‑(2‑羟基苯甲酰基)氨基]辛酸一钾晶型化合物、制备方法及用途。该晶型化合物纯度高，杂质含量低，稳定性好，且不易吸湿，流动性好。利用该晶型化合物可以与小分子或者多肽等具有药物活性的化合物制备成胶囊、片剂等固体口服制剂，在制剂中提高药物的口服生物利用度。同时，利用该晶型化合物与钠离子有机或无机盐的组合物，可更进一步提高具有药物活性化合物的生物利用度。

Description

N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸一钾晶型化合物、制备方 法及用途
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸一钾晶型化合物、制备方法及用途。
背景技术
N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸一钠(SNAC)在促进递送各种活性剂中有着广泛的应用。目前现有技术中存在着大量对SNAC不同晶型、不同制备方法及应用方法的研究文献。譬如在CN102001962B中公开了N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]
辛酸一钠晶体的六种多晶型及一种非晶型，多晶型包括SNAC的两种水合物、甲醇溶剂合物和乙醇溶剂合物。同时公开了含有它们的药物组合物、其制备方法和利用他们促进活性剂的递送的方法。
但是，目前对于本发明所涉及的N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸一钾(KNAC)化合物的研究却鲜有报道。特别是对于KNAC晶型的研究，以及其在促进活性剂递送的应用方法等方面几乎未有报道。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是针对目前现有技术中对于N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸一钾的研究空白，对该化合物及其制备方法和其在促进活性剂的递送中的应用进行研究，以期找到能够替代或优于SNAC临床应用效果的技术方案。
为了解决上述技术问题，本发明首先公开了N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸一钾晶型化合物，该晶型化合物的X-射线粉末衍射图谱在7.24、24.53、20.91、20.41、6.24、19.92、19.69和26.62的2θ±0.2°反射角处显示特征衍射峰。
进一步的，本发明还公开了所述的N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸一钾晶型化合物的X-射线粉末衍射图谱如图1所示。
同时，本发明还公开了所述N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸一钾晶型化合物的制备方法，包括以下步骤：
(1)取化合物N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸，加入良性溶剂，配置形成悬浊液；
(2)在步骤(1)的悬浊液的水平方向上施加恒定磁场，并且在该恒定磁场条件下，滴加高浓度氢氧化钾水溶液，在滴加的过程中保持体系温度为25-60℃；
(3)滴加完毕后，加入不良溶剂；
(4)静置；
(5)降温至室温以下，过滤；
(6)真空干燥至恒重，得到晶型化合物N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸一钾。
这里所说的室温是指25℃。且这里所说的以下包括本数在内。
优选的，步骤(1)中的良性溶剂为有机醇溶液，特别优选的是甲醇、乙醇、异丙醇。值得注意的是，作为优选在加入良性溶剂时只选择一种溶剂加入，而不混合两种或者两种以上的溶剂。
优选的，所述步骤(3)中所述的不良溶剂为脂肪烃类溶剂，更为优选的为正己烷、正庚烷。
同时，作为优选本发明还公开了所述步骤(5)中进一步采用步骤(3)中的不良溶剂对滤饼进行洗涤。
进一步优选的是，步骤(2)中氢氧化钾的质量百分比浓度为10％至饱和。
同时，作为优选的技术方案，所述步骤(2)中的温度为30-50℃。
在一个优选的技术方案中，所述步骤(2)中磁场的强度为0.8T。
并且，在本发明中还进一步公开了所述N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸一钾晶型化合物在制备药物组合物中的应用，所述的药物组合物中包括N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸一钾晶型化合物、钠盐与任一具有药物活性的化合物。
这里所说的具有药物活性的化合物是指口服生物利用度低于80％的小分子、50个氨基酸以下的多肽及其通过化学或生物手段修饰的衍生物。
优选的，所述药物组合物中，钠盐与N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸一钾晶型化合物的混合比例为，以钠离子计算，钠盐与N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸一钾晶型化合物的混合当量比在0.5:1至1.5:1范围内。
进一步优选的，所述药物组合物中，钠盐与N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸一钾晶型化合物的混合比例为，以钠离子计算，钠盐与N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸一钾晶型化合物的混合当量比在0.8:1至1.2:1范围内。
更为优选的是，所述药物组合物中，钠盐与N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸一钾晶型化合物的混合比例为，以钠离子计算，钠盐与N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸一钾晶型化合物的混合当量比在0.9:1至1.1:1范围内。
前述的钠盐可以是有机钠盐也可以是无机钠盐。
前述的药物组合物可以按照现有技术中的制剂制备方法制备成胶囊剂、片剂、颗粒剂以及散剂等口服制剂。
本发明公开的N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸一钾晶型化合物具有制备工艺简单，产品纯度高、杂质含量低、稳定性好等优点。同时，该晶型化合物不易吸湿，具有良好的流动性，通过常对的制剂技术手段能够显著控制并改善其流动性，在制剂生产中具有优越的应用前景。
同时本发明公开的N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸一钾晶型化合物与药物活性的化合物共同形成药物组合物，能够促进活性剂的递送，具有优异的促进活性剂的递送能力。与钠盐配合使用，能够显著提高药物活性化合物的口服生物利用度。显示出优于KNAC以及SNAC的增强递送药物能力。
附图说明
图1为N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸一钾晶型化合物粉末的X射线粉末衍射图。
具体实施方式
为了更好的理解本发明，下面我们结合具体的实施例对本发明进行进一步的阐述。
除非有特殊说明，在实施例中使用的试剂等均为市售试剂。
本文所用的术语“KNAC”指的是N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸一钾及其晶型化合物。
本文所用的术语“SNAC”指的是N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸一钠及其晶型化合物。
实施例1N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸一钾晶型化合物的制备
取N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸1.0kg，向反应釜中加入3L的无水甲醇(或无水乙醇、或无水异丙醇)得到悬浊液，然后在所得悬浊液的水平方向上施加磁场强度为0.8T的恒定磁场。将配置号好的质量百分比浓度为20％的氢氧化钾水溶液，在30-50℃的条件下，滴加至KNAC悬浊液中。加入氢氧化钾的当量为N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸当量的80％-90％。滴加完毕后，搅拌10-30分钟，使体系由浑浊变为澄清。然后在保温条件下，滴加正己烷(或正庚烷)，正己烷的加入量与甲醇的体积比为1:1，即3L。滴加完毕后，将体系温度自然降至室温以下，搅拌2-4小时。过滤(或者抽滤)，滤饼用正己烷洗涤后，真空干燥至恒重，得到N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸一钾晶型化合物。
实施例2N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸一钾晶型化合物的晶型测定
将按照实施例1得到的晶型化合物粉碎制成粉末。然后对该粉末用X射线衍射测定法测定。
所用的粉末X射线衍射检测条件为：仪器德国布鲁克公司D8 Advance粉末晶体X射线衍射仪；射线源Cu-Kα；扫描速度2°/min；扫描范围3-60°。
得到的粉末X射线衍射图见图1，数据见表1。
表1：KNAC的晶型的特征XRPD峰(以度2θ表示)
Figure BDA0002491177960000051
实施例3
在本实施例中，我们通过将SNAC和KNAC分别与索马鲁肽混合制备形成药物组合物，并考察KNAC作为递送试剂的效果。
其中索马鲁肽是指N-ε26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-羧基十七烷酰基氨基)-4(S)-羧基丁酰基氨基]乙氧基)乙氧基]乙酰氨基)乙氧基]乙氧基)乙氧基][Aib8，Arg34]GLP-1-(7-37)肽。
所加入的羟甲基纤维素钠为填充剂、纯水为分散剂，均为制剂形成需要。
3.1按照CN102001962B中公开的方法制备SNAC，并取SNAC研磨至均匀的粉末，与索玛鲁肽按照重量比30:1进行混合(索马鲁肽20mg，SNAC600mg)。之后再取适量的填充剂羧甲基纤维素钠(1000mg)，加入至上述混合物中。将最后的混合物，加入适量纯水(3000ml)进行分散，外加旋转力进行间断震荡，使其分散均匀，得到组合物A。
3.2取实施例1中得到的KNAC，研磨至均匀的粉末，与索玛鲁肽按照重量比30:1进行混合(索马鲁肽20mg，KNAC600mg)。之后再取适量的填充剂羧甲基纤维素钠(1000mg)，加入至上述混合物中。将最后的混合物，加入适量纯水(3000ml)进行分散，外加旋转力进行间断震荡，使其分散均匀，得到组合物B。
3.3取实施例1中得到的KNAC，研磨至均匀的粉末，与索玛鲁肽按照重量比30:1进行混合(索马鲁肽20mg，KNAC600mg)。其次再取碳酸氢钠(或者氯化钠)固体，按照与KANC当量比1:1加入。最后再取适量的填充剂羧甲基纤维素钠(1000mg)，加入至上述混合物中。将最后的混合物，加入适量纯水(3000ml)进行分散，外加旋转力进行间断震荡，使其分散均匀，得到组合物C。
3.4不同药物组合物中索马鲁肽血糖对小鼠的血糖抑制率比较
实验动物：12只雄性db/db小鼠，体重约为27.0±1.0g。平均分成三组，每组四只。
实验方法：在给药前，通过取血器，在每只小鼠尾部取血，用血糖测量仪测定血糖值并记录，获取原点血糖值。
依据平均体重，通过口服给药器分别给予小鼠上述5.1、5.2、5.3中制备的药物组合物A、药物组合物B、药物组合物C。给药2小时之后，在每只小鼠尾部取血，用血糖测量仪测定血糖值并记录，获取空腹血糖值。取血完成后，开始对小鼠进行喂食。小鼠进食约4小时后，在每只小鼠尾部取血，用血糖测量仪测定血糖值并记录，获取餐后血糖值。
根据原点血糖值、空腹血糖值、餐后血糖值分别计算小鼠的血糖抑制率，计算结果如表2。
表2：
Figure BDA0002491177960000071
结果显示，组合物A给予2小时后空腹血糖平均抑制率为44.9％，抑制率范围在39.8％-50.9％；餐后4小时平均血糖抑制率为39.1％，抑制率范围在37.9％-40.2％。组合物B给予2小时后空腹血糖平均抑制率为23.7％，抑制率范围在18.9％-27.6％；餐后4小时平均血糖抑制率为20.1％，抑制率范围在15.8％-24.9％。组合物C给予2小时后空腹血糖平均抑制率为49.3％，抑制率范围在42.9％-53.2％；餐后4小时平均血糖抑制率为43.2％，抑制率范围在40.9％-46.3％。
通过上述数据，可以看出组合物A和组合物B对于db/db小鼠的血糖抑制都是有作用的，但是组合物A在db/db小鼠中的血糖抑制作用是优于组合物B的。组合物C为在组合物B的基础上，固定量加入钠盐(碳酸氢钠或氯化钠)。结果显示，组合物C在db/db小鼠中的血糖抑制作用是不劣于(或者优于)组合物A的，从而说明KNAC与钠盐配合后具有良好的递送能力，钠盐可以显著改善KNAC的递送能力，使其具有更为广泛的递送制剂制备用途。
以上所述是本发明的具体实施方式。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸一钾晶型化合物，其特征在于：该晶型化合物的X-射线粉末衍射图谱在7.24、24.53、20.91、20.41、6.24、19.92、19.69和26.62的2θ±0.2°反射角处显示特征衍射峰。
2.根据权利要求1所述的N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸一钾晶型化合物，其特征在于：该晶型化合物具有如图1中所示的X-射线粉末衍射图谱。
3.权利要求1或2中所述的N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸一钾晶型化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)取化合物N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸，加入良性溶剂，配置形成悬浊液；
(2)在步骤(1)的悬浊液的水平方向上施加恒定磁场，并且在该恒定磁场条件下，滴加高浓度氢氧化钾水溶液，在滴加的过程中保持体系温度为25-60℃；
(3)滴加完毕后，加入不良溶剂；
(4)静置；
(5)降温至室温以下，过滤；
(6)真空干燥至恒重，得到晶型化合物N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸一钾。
4.根据权利要求3所述的N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸一钾晶型化合物的制备方法，其特征在于，选择以下任意一个或者多个反应条件：
A：步骤(1)中的良性溶剂为有机醇溶液，特别优选的是甲醇、乙醇、异丙醇；值得注意的是，作为优选在加入良性溶剂时只选择一种溶剂加入，而不混合两种或者两种以上的溶剂。
B：所述步骤(3)中所述的不良溶剂为脂肪烃类溶剂，更为优选的为正己烷、正庚烷。
C：所述步骤(5)中进一步采用步骤(3)中的不良溶剂对滤饼进行洗涤。
D:步骤(2)中氢氧化钾的质量百分比浓度为10％至饱和。
E：所述步骤(2)中的温度为30-50℃。
F：所述步骤(2)中磁场的强度为0.8T。
5.权利要求1或2所述的N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸一钾晶型化合物在制备药物组合物中的应用，其特征在于：所述的药物组合物中包括N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸一钾晶型化合物与任一具有药物活性的化合物。
6.根据权利要求5所述的N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸一钾晶型化合物在制备药物组合物中的应用，其特征在于：还包括有钠盐。
7.根据权利要求6所述的N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸一钾晶型化合物在制备药物组合物中的应用，其特征在于：钠盐为有机钠盐或者是无机钠盐。
8.根据权利要求6所述的N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸一钾晶型化合物在制备药物组合物中的应用，其特征在于：所述药物组合物中，钠盐与N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸一钾晶型化合物的混合比例为，以钠离子计算，钠盐与N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸一钾晶型化合物的混合当量比在0.5:1至1.5:1范围内；
进一步优选的，所述药物组合物中，钠盐与N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸一钾晶型化合物的混合比例为，以钠离子计算，钠盐与N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸一钾晶型化合物的混合当量比在0.8:1至1.2:1范围内；
更为优选的是，所述药物组合物中，钠盐与N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸一钾晶型化合物的混合比例为，以钠离子计算，钠盐与N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸一钾晶型化合物的混合当量比在0.9:1至1.1:1范围内。
9.根据权利要求5或6所述的N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸一钾晶型化合物在制备药物组合物中的应用，其特征在于：具有药物活性的化合物是指口服生物利用度低于80％的小分子、50个氨基酸以下的多肽及其通过化学或生物手段修饰的衍生物。
10.根据权利要求5或6所述的N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸一钾晶型化合物在制备药物组合物中的应用，其特征在于：药物组合物的制剂形式为允许的口服制剂，特别指胶囊剂、片剂、颗粒剂以及散剂。
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