CN110167549A - 快速作用的基于植物的药用化合物和营养补充剂 - Google Patents

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Abstract

描述了在各种载体组合中的基于植物的药用化合物或营养补充剂。所述载体可包括N‑酰化脂肪氨基酸、渗透促进剂和/或各种其它有益载体。所述基于植物的组合物/载体组合可以产生施用益处。

Description

快速作用的基于植物的药用化合物和营养补充剂
相关申请案的交叉引用
本申请案要求2016年12月2日提交的美国临时专利申请案第62/429,544号的优先权，所述临时专利申请案的全部内容通过引用并入本文。
技术领域
本公开提供在各种载体组合中的快速作用的基于植物的药用化合物或营养补充剂。所述载体可包括N-酰化脂肪氨基酸、渗透促进剂和/或各种其它有益载体。所述基于植物的组合物/载体组合在口服施用之后可产生施用益处。
背景技术
历史上，植物界一直是用于治疗人类和动物疾病，以及用作维持良好健康的预防剂的药用药剂的最重要来源。然而，对于至少过去150年，西药一直由合成化学剂主导。
然而，现在人们日益认识到，许多植物和植物提取物是用于预防和治疗疾病的高效药剂。单一植物可具有大量药物活性剂，且从其获得的提取物可对多种生理过程发挥其活性，从而增加所需治疗效果的范围。
例如，美国公开案第2015/0050373号描述了来自红厚壳属(Calophyllum)的植物治疗代谢障碍的用途。红厚壳属是具有大约180-200种热带常青树物种的开花植物属。红厚壳属包括四个亚类：巴西红厚壳木(Calophyllum brasiliense)、苏格兰红厚壳木(Calophyllum caledonicurn)、胡桐红厚壳木(Calophyllum inophyllum)和大果红厚壳木(Calophyllum soulattri)。胡桐红厚壳木是中型至大型常青树，平均高度25-65英尺。这种植物的不同药用用途在文献中已有报导，例如这种植物的树皮煎剂治疗内出血。从胡桐红厚壳木种子提取的油用于治疗类风湿性关节炎或关节紊乱；发痒；湿疹；头部出现的丘疹；眼病；和肾衰竭。
美国公开案第2014/0193345号描述了植物绒毛钩藤(Uncaria tomentosa)、百里香(Thymus vulgaris)、洋甘菊(Matricaria recutita)、白柳(Salix alba)、金盏花(Calendula officinalis)、须松萝(Usnea barbata)、波特藁本-奥沙(Ligusticumporterii-osha)、平铺白珠树(Gaultheria procumbens)、山茶(Camellia sinensis)、欧洲越橘(Vaccinium myrtillus)、香蜂花(Melissa officinalis)、大蒜(Allium sativum)、山茶和秘鲁拉坦尼(Krameria triandra)治疗粘膜病变的用途。
美国公开案第2010/0068297号描述植物石榴(Punica granatum)、蝴蝶戏珠花(Viburnum plicatum)、山茶和槭属(Acer spp.)作为抗微生物剂的用途。
还针对大麻植物确认了大量医疗用途。例如，已将大麻植物的提取物Δ9-四氢大麻酚(THC，也称为屈大麻酚(Dronabinol))配制在芝麻油中以用于口服递送。THC对中枢神经系统(CNS)表现出复杂的作用，包括中央拟交感神经活性。已经证实THC具有明显的食欲刺激作用且已经用于治疗AIDS相关的厌食症。THC对食欲、情绪、认知、记忆和感知展现出作用。此外，该药物具有止吐特性且用于控制与癌症化疗相关的恶心和呕吐。这些作用似乎与剂量相关。
THC在疼痛治疗中的功效在Pharm.J.259,104,1997和Pharm.Sci.3,546,1997中已有描述。还报导合成大麻素是止吐剂和抗焦虑剂，且还可用于治疗各种病因的疼痛，如多发性硬化(MS)、周围神经病变和脊髓损伤(Lancet,1995,345,579,Pharm.J.259,104,1997；Baker&Pryce,Expert Opin Investig Drugs.2003年4月；12(4):561-7))。还已报导THC当口服给予时可用于治疗AIDS(J.Pain.Symptom Manage.1995,10,89-97)。
另一种具有充分证明的健康益处的大麻素是大麻二酚(CBD)。相比于THC，CBD不发挥精神刺激作用。据报导CBD具有抗抑郁(Zanelati T等人，Journal ofPharmacology.2010.159(1):122-8；)、抗焦虑(Resstel BM等人，Br JPharmacol.2009.156(1):181-188)、抗炎(Vuolo F等人，Mediators ofInflammation.2015.538670)和神经保护作用(Campos AC等人，Pharmacol Res.2016.112:119-127)。
大麻植物的其它用途包括治疗以下疾病：成瘾(De Vries等人，Psychopharmacology(Berl).2003年7月；168(1-2):164-9)；ADHD(O’Connell和Ché,HarmReduction Journal.2007；4:16)；酒精中毒(Basavarajappa和Hungund，Alcohol.2005年1月-2月；40(1):15-24)；阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease)(Eubanks等人，MolPharm.2006年11月-12月；3(6):773-7)；肌萎缩性侧索硬化(ALS)(Raman等人，AmyotrophLateral Scler Other Motor Neuron Disord.2004年3月；5(1):33-9)；焦虑症(TheBritish Journal of Psychiatry 2001年2月，178(2)107-115)；哮喘(Tashkin等人，American Review of Respiratory Disease,1975；112,377)；自身免疫性疾病(Lyman等人，J Neuroimmunol.1989年6月；23(1):73-81)；细菌感染(Nissen等人，Fitoterapia.2010年7月；81(5):413-9)；骨质流失(Bab等人，Ann Med.2009；41(8):560-7)；脑损伤/中风(Shohami等人，Br J Pharmacol.2011年8月；163(7):1402-10)；癌症(Guindon和Hohmann,Br J Pharmacol.2011年8月；163(7):1447-63)；心脏病(Walsh等人，Br J Pharmacol.2010年7月；160(5):1234-42)；亨廷顿氏病(Huntington’s disease)(Lastres-Becker等人，JNeurochem.2003年3月；84(5):1097-109)；炎症(AAPS J.2009年3月；11(1):109–119)；帕金森氏病(Parkinson’s disease)(Sieradzan等人，Neurology.2001年12月11日；57(11):2108-11)；和牛皮癣(Trends Pharmacol Sci.2009年8月；30(8):411–420)。
大麻植物经证明的其它用途包括治疗以下疾病：获得性甲状腺功能减退症、急性胃炎、恐旷症、关节僵硬、关节炎、艾斯伯格综合征(Asperger's syndrome)、动脉粥样硬化、孤独症、躁郁症、血液病症、恶病质、腕管综合征、大脑性麻痹、颈椎间盘疾病、颈臂综合征、慢性疲劳综合征、慢性疼痛、丛集性头痛、结膜炎、克罗恩氏病、囊性纤维化、抑郁、皮炎、糖尿病、肌张力障碍、进食障碍、湿疹、癫痫、发烧、纤维肌痛、流感、真菌感染、胃肠道病症、青光眼、胶质瘤、格雷夫斯病(Grave’s disease)、肝炎、疱疹、高血压、阳萎、失禁、婴儿死亡、炎症性肠病(IBD)、失眠、肝纤维化、疯牛病、闭经、偏头痛、晕动病、MRSA、肌肉萎缩、指甲髌骨综合征、神经炎症、尼古丁成瘾、肥胖、强迫症(OCD)、胰腺炎、恐慌症、牙周病、幻肢痛、毒葛过敏、经前期综合征(PMS)、近端强直性肌病、创伤后应激障碍(PTSD)、雷诺氏病(Raynaud's disease)、不宁腿综合征、精神分裂症、硬皮病、败血性休克、带状疱行疹带状疱疹)、镰状细胞病、癫痫发作、睡眠呼吸暂停、睡眠失调、应激、口吃、颞下颌关节紊乱病(TMJ)、紧张性头痛、耳鸣、图雷特氏综合症(Tourette’s syndrome)、创伤记忆、消耗综合征或戒断。
尽管存在与基于植物的化合物和营养补充剂相关的大量益处，但当呈口服形式施用时，其起作用通常缓慢，这在一些情况下会减损其有用性。例如，在口服施用之后，THC起作用时间长达1.5小时且在2-4小时达到峰值效应。作用持续时间为4-6小时，但在施用之后食欲刺激效应可持续24小时或更长时间。在单次口服剂量之后THC几乎完全被吸收(90-95％)。然而，由于首过肝代谢和水溶性差(THC水溶解度为2.8mg/L)的组合效应，仅10-20％的施用剂量到达体循环。因此，大麻口服消耗的特征在于大麻素的生物利用率低和起作用缓慢。因此，如这个实例所提供，基于植物的化合物和营养补充剂的口服施用存在改善的空间。
发明内容
本公开提供配制用于口服递送的快速作用的基于植物的药用化合物和营养补充剂(统称为基于植物的组合物)。通过提供快速作用的递送，早期观察到生理益处，从而提高这些化合物的有用性。
所公开的快速作用的基于植物的组合物在多种病状中提供治疗有效量时可以产生各种施用益处。示例性施用益处包括吸收增加、生物利用率提高、起作用更快、峰值浓度更高、达到峰值浓度的时间更快、主观疗效提高和客观疗效提高。
基于植物的组合物的快速作用性质通过在口服制剂中包括一种或多种N-酰化脂肪氨基酸、吸收促进剂和/或各种其它有益载体(如表面活性剂、洗涤剂、氮酮、吡咯烷酮、二醇和胆汁盐)来产生。在特定实施方案中，在口服制剂中N-酰化脂肪氨基酸可以为直链、支链、环状、双环或芳香族，包括例如1-50个碳原子。考虑到本文进一步描述的基于植物的组分的特定方面，使用N-酰化脂肪氨基酸可以为基于植物的组合物提供快速作用的益处是出乎预料的。例如，N-酰化脂肪氨基酸提高化合物吸收的能力与化合物的水溶解度成比例。许多基于植物的化合物不具有水溶性且预计不受N-酰化脂肪氨基酸的存在影响。
在特定实施方案中，基于植物的组合物包括巴西红厚壳木、苏格兰红厚壳木、胡桐红厚壳木、大果红厚壳木、绒毛钩藤、百里香、洋甘菊、白柳、金盏花、须松萝、波特藁本-奥沙、平铺白珠树、山茶、欧洲越橘、香蜂花、大蒜、山茶、秘鲁拉坦尼、石榴、蝴蝶戏珠花、烟草、烟叶软木茄(Duboisia hopwoodii)、叙利亚马利筋(Asclepia ssyriaca)、姜黄(Curcumalonga)、寻常大麻(Cannabis sativa)、印度大麻(Cannabis indica)、莠草大麻(Cannabisruderalis)和/或槭属或其提取物。在特定实施方案中，基于植物的组合物包括大麻植物或其提取物。
附图说明
图1A和1B显示水溶解度与SNAC提高分子吸收的能力之间确定的相关性。图1A显示针对色甘酸、维生素B12、阿托伐他汀(atorvastatin)和伊班膦酸盐所绘制的，随着每种分子的水溶解度而变化的SNAC的提高倍数。绘制的数据显示与对数趋势线显著拟合(R2＝0.998)，表明每种分子的水溶解度与SNAC提高吸收的程度之间的对数关系。随着分子的水溶解度增加，SNAC增强其吸收的能力也增加。图1B根据源自图1A的对数趋势线绘制肝素、阿昔洛韦(acyclovir)、rhGH、PTH、MT-II、GLP-1、降钙素(calcitonin)、yy肽和THC的水溶解度。
图2提供示例性大麻素结构。
图3提供化合物I-XXXV的经改性的氨基酸。
图4提供式(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)、(g)、(h)、(i)、(j)、(k)、(l)、(m)、(n)、(o)、(p)、(q)和(r)的脂肪酸氨基酸，或其盐或游离酸形式，其中R1是包括5至19个碳原子的烷基，R2为H(即氢)或CH3(即甲基)，且R3为H。
图5A和5B提供研究的平均结果，所述研究比较了口服施用的大麻/N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸盐(SNAC，“测试”)制剂和大麻(无SNAC，“对照”)制剂的起作用时间和作用持续时间。
图6A-6F提供研究中每名独立参与者的结果，所述研究比较了口服施用的大麻/N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸盐(SNAC，“测试”)制剂和大麻(无SNAC，“对照”)制剂的起作用时间和作用持续时间。
图7显示口服施用的具有高SNAC剂量(200mg，“高剂量”)、低SNAC剂量(100mg，“低剂量”)和无SNAC(“对照”)的大麻制剂的作用强度、作用持续时间和起作用时间的比较。
图8显示相比于通过吸入(“INH”)施用的大麻，口服(“PO”)施用的配制有SNAC的大麻的作用强度、作用持续时间和起作用时间。
图9显示向大鼠单次口服施用之后的THC和CBD Cmax和AUC。
图10显示向大鼠单次口服施用之后的THC和CBD Cmax(ng/ml)和AUC(小时*ng/mL)。
图11显示口服施用的大麻/N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸(NAC，“测试”)制剂和大麻(无NAC，“对照”)制剂的作用强度、作用持续时间和起作用时间。
具体实施方式
尽管存在与基于植物的化合物和营养补充剂相关的大量益处，但当以口服形式施用时，它们起作用可能较缓慢，这在一些情况下会减损它们的有用性。例如，在口服施用之后，THC作用的开始时间可长达1.5小时且在2-4小时达到峰值效应。对精神刺激效应的作用持续时间为4-6小时，但食欲刺激效应可在施用之后持续24小时或更长时间。在单次口服剂量之后THC几乎完全被吸收(90-95％)。然而，由于首过肝代谢和水溶性差(THC水溶解度为2.8mg/L)的组合效应，仅4-20％的施用剂量到达体循环。因此，口服食用大麻的特点是大麻素的生物利用率低和起作用缓慢。因此，如这个实例所提供，基于植物的化合物和营养补充剂的口服施用存在改善的空间。
本公开提供配制用于口服递送的快速作用的基于植物的药用化合物和营养补充剂(统称为基于植物的组合物)。通过提供快速作用的递送，较早地观察到生理益处，增加了这些化合物的有用性。
所公开的快速作用的基于植物的组合物在多种病状中提供治疗有效量时可以产生各种施用益处。示例性施用益处包括吸收增加、生物利用率提高、起作用更快、峰值浓度更高、达到峰值浓度的时间更快、主观疗效提高和客观疗效提高。
基于植物的组合物的快速作用性质通过在口服制剂中包括一种或多种N-酰化脂肪氨基酸、吸收促进剂和/或各种其它有益载体(如表面活性剂、洗涤剂、氮酮、吡咯烷酮、二醇和胆汁盐)来产生。在特定实施方案中，在口服制剂中N-酰化脂肪氨基酸可以为包括例如1-50个碳原子的直链、支链、环状、双环或芳香族的N-酰化脂肪氨基酸。考虑到本文进一步描述的基于植物的组分的特定方面，使用N-酰化脂肪氨基酸可以为基于植物的组合物提供快速作用的益处是出乎预料的。例如，N-酰化脂肪氨基酸提高化合物吸收的能力与化合物的水溶解度成比例。许多基于植物的化合物不具有水溶性且预计不受N-酰化脂肪氨基酸的存在影响。
已被证明当与N-酰化脂肪氨基酸(例如SNAC)共同施用时具有改善的吸收的分子包括水溶性分子，如色甘酸、维生素B12),、阿托伐他汀、伊班膦酸盐、肝素、阿昔洛韦、重组人类生长激素(rhGH)、甲状旁腺激素1-34(PTH 1-34)、α-促黑素(MT-II)、GLP-1、降钙素和肽yy。
图1A示出在水溶解度与SNAC提高分子吸收的能力之间确立的相关性。对于色甘酸、维生素B12、阿托伐他汀和伊班膦酸盐而言，公布的结果包括曲线下面积(AUC)，其由血浆水平的时程计算得出。为量化与SNAC共同施用的效果，可以通过将含有SNAC的分子的AUC除以不含SNAC的分子的AUC来计算提高倍数。图1A示出针对色甘酸、维生素B12、阿托伐他汀和伊班膦酸盐随着每种分子的水溶解度所绘制的SNAC的提高倍数。绘制的数据显示出与对数趋势线惊人地吻合(R2＝0.998)，表明每种分子的水溶解度与SNAC对其吸收的改善程度之间呈对数关系。
如通过Cmax(最大药物血浆水平)和/或Tmax(达到最大药物血浆水平所花费的时间)所证实的，肝素、阿昔洛韦、rhGH、PTH、MT-II、GLP-1、降钙素和yy肽是已被证明具有被SNAC改善的吸收的其它分子。如图1B中所示，这些分子中的每一种的水溶解度均大于0.15mg/ml，且因此，模型准确预测SNAC可改善它们的吸收。这个结果证明基于SNAC的吸收改善与分子的水溶解度相关。图1B进一步将THC的水溶解度(0.0028mg/ml)绘制到对数趋势线上并进一步绘制出基于所述对数趋势线的SNAC预测效果。基于至少前述内容，本文所述的结果出乎意料且并非是本领域普通技术人员合理预计的。
现更详细地描述本公开的方面。
本公开提供作为口服制剂的快速作用的基于植物的组合物，其包括植物性物质和载体。基于植物的组合物是指基于植物的药用化合物和基于植物的营养补充剂。基于植物的药用化合物提供治疗有效量以治疗病状，如背景技术中所描述的那些。基于植物的营养补充剂需声称与典型营养缺乏相关的益处；描述补充剂如何旨在影响人体的结构或功能；描述补充剂起着维持此类结构或功能的作用所利用的备有证明文件的机制的特征；和/或描述与所述产品的食用相关的总体健康状况。在特定实施方案中，营养补充剂可能不会声称诊断、缓解、治疗、治愈或预防特定的疾病或疾病类别。
基于植物的组合物包括植物性物质。植物性物质是由植物产生的物质且包括任何整株植物或植物部分(例如树皮、木材、叶片、茎、根、花、果实、种子或其部分)和/或其渗出物或提取物。在特定实施方案中，基于植物的组合物包括植物源产物。植物源产物可包括植物材料、藻类、大型真菌和/或其组合。在特定实施方案中，基于植物的组合物包括各种类型的植物性物质的混合物。基于植物的组合物还可以包括源自植物性物质的材料，包括树脂、油、干花、麻醉品、酊剂、浸液等。在特定实施方案中，植物性物质具有极低水溶解度或无水溶解度。在特定实施方案中，基于植物的组合物不包括合成、半合成或化学改性的药物。
在特定实施方案中，基于植物的组合物包括源自以下的植物性物质：巴西红厚壳木、苏格兰红厚壳木、胡桐红厚壳木、大果红厚壳木、绒毛钩藤、百里香、洋甘菊、白柳、金盏花、须松萝、波特藁本-奥沙、平铺白珠树、山茶、欧洲越橘、香蜂花、大蒜、山茶、秘鲁拉坦尼、石榴、蝴蝶戏珠花、烟草、烟叶软木茄、叙利亚马利筋、姜黄、寻常大麻、印度大麻、莠草大麻和/或槭属或其提取物。
在特定实施方案中，基于植物的组合物包括源自大麻植物的植物性物质。大麻植物是指包括寻常大麻、莠草大麻和印度大麻物种(或亚种)在内的开花植物。
大麻植物的特定提取物包括大麻素。大麻素是来自大麻植物的一类环状分子，其活化细胞中的大麻素受体(即CB1和CB2)。存在至少85种可从大麻中分离的不同大麻素。大麻植物所产生的许多大麻素，如Δ9-四氢大麻酚(THC)和大麻二酚(CBD)，在水中具有极低溶解度或不具有溶解度。最值得注意的大麻素是THC和CBD。另外的实例包括大麻萜酚(CBG)、大麻色烯(CBC)、大麻酚(CBN)、脱氢大麻二酚(CBDL)、大麻环酚(CBL)、次大麻酚(CBV)、四氢次大麻酚(THCV)、次大麻二酚(CBDV)、次大麻色烯(CBCV)、次大麻萜酚(CBGV)、大麻萜酚单甲基醚(CBGM)、大麻橙花酸、大麻二酚酸(CBDA)、大麻酚丙基变体(CBNV)、大麻三酚(CBO)、四氢大麻酚酸(THCA)和四氢次大麻酚酸(THCVA)。参见例如图2。大麻植物的提取物类似地包括类黄酮化合物、萜烯类、类萜和任何此类成分的合成、半合成或高度纯化型式。
基于植物的组合物的组分可以通过例如起始植物源产物的粉碎、煎煮、压榨和提取而制得。术语“提取物”可包括所有含有在相关植物中发现的一些或全部活性成分的许多类型的制剂。提取物可以使用多种不同提取溶剂通过冷提取技术制得，所述提取溶剂包括水、脂肪溶剂(如橄榄油)和醇溶剂(例如70％乙醇)。冷提取技术通常应用于植物较软的部分如叶片和花，或应用于植物的所需活性组分不耐热的情况。或者，可以通过热提取技术使用前述溶剂产生所需植物的提取物，其中将所述溶剂加热至高温，所述温度的精确值取决于所选溶剂的性质，并且在整个提取过程中维持在该温度下。热提取技术更常应用于植物较硬、较坚韧的部分，如树皮、木质分枝和较大的根。在一些情况下，可以在一种以上的溶剂中和在不同温度下进行连续提取。植物提取物可以浓缩形式使用。或者，提取物可以根据其预期用途适当地稀释。
WO2004/026857提供用于制备纯化大麻提取物的方法，其中将大麻素纯化到至少99％重量％THC(Δ9-四氢大麻酚)。在这种方法中，使大麻植物材料的粗乙醇提取物通过活性炭柱并借助于旋转蒸发来蒸发。随后使所得富含THC的提取物通过填充有Sephadex LH20的柱并用氯仿/二氯甲烷洗脱。借助于旋转蒸发去除所用溶剂。为了进一步提高富含THC的提取物的纯度，将提取物溶解于甲醇中且随后溶解于戊烷中并使其经受两次旋转蒸发。
US2015/0126754描述a)提供大麻植物材料的粗溶剂提取物；b)使粗提取物进行薄膜蒸发以获得精制提取物；c)将精制提取物色谱分级以制得一种或多种具有高于预设值的THC含量的高纯度级分和一种或多种具有低于预设值的THC含量的低纯度级分，其中所述预设值在按干物质重量计95-99％范围内；d)使所述一种或多种高纯度级分进行再一次薄膜蒸发；和e)收集含有按干物质重量计至少97％THC的THC分离物；并且其中在步骤b)中和/或在步骤d)中，所述薄膜蒸发通过使用刮膜蒸发进行。这种方法提供的优势在于其以良好的产率产生高纯度THC提取物且无需使用造成健康风险的溶剂。所述方法进一步提供的优势在于它是高度可重复的，因为它产生具有特定大麻素分布的THC分离物。更具体地说，所述方法产生含有至少97.0-99.5％THC和0.4-2.0％其它大麻素(包括至少0.3％大麻酚和大麻二酚)的THC分离物(全部百分比均按干物质的重量计)。
用于制得植物提取物的其它程序(包括热提取、冷提取和其它技术)在出版物中有描述，所述出版物包括"Medicinal plants:a field guide to the medicinal plants ofthe Land of Israel(希伯来语)，作者：N.Krispil,HarGilo,Israel,1986"和"Makingplant medicine，作者：R.Cech，2000年由Horizon Herbs出版"。
在特定实施方案中，基于植物的组合物(例如植物提取物)的植物组分可以例如通过高压灭菌法来灭菌，然后使其冷却且存储在适当温度(例如-20℃)下。在特定实施方案中，在存储之前可以例如通过膜超滤进一步纯化至截留分子量(例如低于10,000Da)。
在特定实施方案中，基于植物的组合物包括载体，如经改性的氨基酸、表面活性剂、洗涤剂、氮酮、吡咯烷酮、二醇或胆汁盐。氨基酸是具有至少一个游离胺基的任何羧酸且包括天然存在、非天然存在和合成的氨基酸。聚氨基酸是通过键连接的肽或两个或更多个氨基酸，所述键由可以连接的其它基团形成，例如酯、酸酐或酸酐键连。肽是通过肽键连接的两个或更多个氨基酸。肽的长度可以在具有两个氨基酸的二肽到具有数百个氨基酸的多肽之间变化。参见Chambers Biological Dictionary，编辑Peter M.B.Walker,Cambridge,England:Chambers Cambridge,1989，第215页。也可以使用二肽、三肽、四肽和五肽。
是经改性的氨基酸的载体包括酰化脂肪酸氨基酸(FA-aa)或其盐，其通常是通过利用酰化或磺化来使氨基酸或其酯改性而制备的。酰化脂肪酸氨基酸包括N-酰化FA-aa或在其α氨基处经脂肪酸酰化的氨基酸。
示例性N-酰化脂肪氨基酸盐包括N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸钠(SNAC)。SNAC的其它名称包括N-水杨酰-8-氨基辛酸钠盐、8-(N-水杨酰氨基)辛酸单钠盐、N-(水杨酰)-8-氨基辛酸单钠、N-{8-(2-羟基苯甲酰基)氨基}辛酸单钠盐或8-[(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸钠盐。SNAC具有以下结构：
SNAC的盐也可用作为载体。
在特定实施方案中，载体包括：
在特定实施方案中，载体包括N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸(NAC)。
载体的其它形式包括：
其中X和Z独立地为H、一价阳离子、二价金属阳离子或有机阳离子。一价阳离子的实例包括钠和钾。二价阳离子的实例包括钙和镁。有机阳离子的实例包括铵和四甲基铵。
提供示例性经改性的氨基酸如N-酰化FA-aa，作为化合物I-XXXV(参见图3)。这些化合物和其它N-酰化FA-aa的盐也可用作载体。
许多化合物可以基于本公开通过本领域技术人员的技术范围内的方法由氨基酸轻易制备。例如，化合物I-VII源自氨基丁酸。化合物VIII-X和XXXI-XXIIV源自氨基己酸。化合物XI-XXVI和XXXV源自氨基辛酸。例如，上文的经改性的氨基酸化合物可以通过使单氨基酸与适当的改性剂反应来制备，所述改性剂与氨基酸中存在的游离氨基部分反应以形成酰胺。如本领域技术人员已知的那样，可以使用保护基以避免不必要的副反应。
氨基酸可以溶解于金属氢氧化物(例如氢氧化钠或氢氧化钾)的碱性水溶液中，且在介于5℃至70℃之间，优选介于10℃至40℃之间的范围的温度下加热，持续时间范围介于1小时至4小时之间，优选为2.5小时。氨基酸中每当量的NH2基团所采用的碱金属量通常范围介于每当量NH2为1.25至3毫摩尔之间，优选介于1.5至2.25毫摩尔之间。溶液的pH值范围通常介于8至13之间，优选范围介于10至12之间。
其后，在搅拌的同时向氨基酸溶液添加适当的氨基酸改性剂。将混合物的温度维持在通常范围介于5℃至70℃之间，优选介于10℃至40℃之间的温度下，持续时间范围介于1至4小时之间。相对于氨基酸的量所采用的氨基酸改性剂的量以氨基酸中总游离NH2的摩尔数计。一般来说，所采用的氨基酸改性剂的量的范围为氨基酸中每摩尔当量的总NH2基团介于0.5至2.5摩尔当量之间，优选介于0.75至1.25当量之间。
通过用合适的酸(例如浓盐酸)调节混合物的pH，直至pH达到2与3之间，使反应淬灭。混合物在室温下静置分离以形成透明上层和白色或灰白色沉淀。弃去上层，且通过过滤或倾析从下层收集经改性的氨基酸。然后将粗制改性氨基酸溶解于水中，pH范围介于9至13之间，优选介于11至13之间。通过过滤去除不溶性材料且在真空中干燥滤液。经改性的氨基酸的产率范围通常介于30至60％之间，且一般为45％。
若需要，可以使用氨基酸酯，例如氨基酸化合物的苄基酯、甲酯或乙酯制备经改性的氨基酸。可以使溶解于合适有机溶剂(如二甲基甲酰胺、吡啶或四氢呋喃)中的氨基酸酯与适当的氨基酸改性剂在范围介于5℃至70℃之间，优选为25℃的温度下反应，持续时间范围介于7至24小时之间。相对于氨基酸酯所使用的氨基酸改性剂的量与上文针对氨基酸所述的相同。该反应可以在有或无碱(例如三乙胺或二异丙基乙胺)的情况下进行。
之后，在负压下去除反应溶剂且通过在范围介于50℃至80℃之间，优选为70℃的温度下用合适的碱溶液(例如1N氢氧化钠)水解经改性的氨基酸酯，持续足以使酯基水解掉且形成具有游离羧基的经改性的氨基酸的时间来去除酯官能团。然后将水解混合物冷却至室温并将其酸化(例如25％盐酸水溶液)，达到范围介于2至2.5之间的pH。经改性的氨基酸从溶液中沉淀出来并通过常规手段(如过滤或倾析)回收。苄基酯可以使用过渡金属催化剂通过在有机溶剂中氢化来去除。
经改性的氨基酸可以通过再结晶或通过在固体柱载体上分级而纯化。合适的再结晶溶剂体系包括乙腈、甲醇和四氢呋喃。分级可以在使用甲醇/正丙醇混合物作为流动相的合适固体柱载体(如氧化铝)上进行；在使用三氟乙酸/乙腈混合物作为流动相的反相柱载体上进行；和在使用水作为流动相的离子交换色谱上进行。当进行阴离子交换色谱法时，优选采用随后的0-500mM氯化钠梯度。
在特定实施方案中，具有下式的经改性的氨基酸
其中Y为
SO2；
R1为C3-C24亚烷基、C2-C20亚烯基、C2-C20亚炔基、亚环烷基或芳香族，如亚芳基；
R2为氢、C1-C4烷基或C2-C4烯基；且
R3为C1-C7烷基、C3-C10环烷基、芳基、噻吩基、吡咯并或吡啶基，并且
R3任选被一个或多个C1-C5烷基、C2-C4烯基、F、Cl、OH、OR1、SO2、COOH、COOR1或SO3H取代；
可以通过如下方式制备：
在水中和在碱的存在下使具有式的内酰胺与具有式R3--Y--X的化合物反应，其中Y、R1、R2和R3如上文且X为离去基团。如上式所示的内酰胺可以例如通过Olah等人，Synthesis,537-538(1979)所描述的方法制备。
在特定实施方案中，经改性的氨基酸也包括在其α氨基处经脂肪酸酰化的氨基酸，其可以由通式A-X表示，其中A为α-氨基酸残基且X为通过酰化连接到A的α-氨基的脂肪酸。氨基酸包括阳离子和非阳离子氨基酸。在特定实施方案中，术语“非阳离子氨基酸”是指选自以下的氨基酸：非极性疏水性氨基酸、极性不带电荷的氨基酸和极性酸性氨基酸。在特定实施方案中，如本文所用的术语“非阳离子氨基酸”是指选自以下的氨基酸：丙氨酸(Ala)、缬氨酸(Val)、亮氨酸(Leu)、异亮氨酸(Ile)、苯丙氨酸(Phe)、色氨酸(Trp)、甲硫氨酸(Met)、脯氨酸(Pro)、肌氨酸、甘氨酸(Gly)、丝氨酸(Ser)、苏氨酸(Thr)、半胱氨酸(Cys)、酪氨酸(Tyr)、天冬酰胺(Asn)和谷氨酰胺(GIn)、天冬氨酸(Asp)和谷氨酸(Glu)。
在特定实施方案中，酰化FA-aa包括非极性疏水性氨基酸的α氨基酸残基。在特定实施方案中，酰化FA-aa可以由通式A-X表示，其中A是非极性疏水性氨基酸的氨基酸残基且X是通过酰化连接到A的α-氨基的脂肪酸。在特定实施方案中，如本文所用的术语“非极性疏水性氨基酸”是指本领域的技术人员所使用的氨基酸分类。在特定实施方案中，术语“非极性疏水性氨基酸”是指选自以下的氨基酸：Ala、Val、Leu、Ile、Phe、Trp、Met、Pro和肌氨酸。
在特定实施方案中，酰化FA-aa包括极性不带电荷的氨基酸的氨基酸残基。在特定实施方案中，酰化FA-aa可以由通式A-X表示，其中A是极性不带电荷的氨基酸的氨基酸残基且X是通过酰化连接到A的α-氨基的脂肪酸。在特定实施方案中，如本文所用的术语“极性不带电荷的氨基酸”是指本领域的技术人员所使用的氨基酸分类。在特定实施方案中，术语“极性不带电荷的氨基酸”是指选自以下的氨基酸：Gly、Ser、Thr、Cys、Tyr、Asn和Gln。
在特定实施方案中，酰化FA-aa包括极性酸性氨基酸的氨基酸残基。在特定实施方案中，酰化FA-aa可以由通式A-X表示，其中A是极性酸性氨基酸的氨基酸残基且X是通过酰化连接到A的α-氨基的脂肪酸。在特定实施方案中，如本文所用的术语“极性酸性氨基酸”是指本领域的技术人员所使用的氨基酸分类。在特定实施方案中，术语“极性酸性氨基酸”是指选自Asp和Glu的氨基酸。
在特定实施方案中，酰化FA-aa的氨基酸残基包括并非由遗传密码编码的氨基酸的氨基酸残基。通过酰化进行的氨基酸改性可以使用与氨基酸的游离α-氨基反应的本领域中已知的酰化剂轻易进行。
在特定实施方案中，除非另外说明，否则本文中的α-氨基酸或α-氨基酸残基呈L-型。
在特定实施方案中，氨基酸残基呈游离酸形式和/或其盐，如其钠(Na+)盐。
酰化FA-aa的示例性实施方案可以由一般Fa-aa式I表示：
其中R1是包括5至19个碳原子的烷基或芳基；R2为H(即氢)、CH3(即甲基)或经由(CH2)3基团共价连接到R4；R3为H或不存在；且R4为氨基酸侧链或经由(CH2)3基团共价连接到R2；或其盐。
FA-aa可以用脂肪酸酰化，所述脂肪酸包括由5至19个碳原子组成的经取代或未经取代的烷基。在特定实施方案中，烷基由5至17个碳原子组成。在特定实施方案中，烷基由5-15个碳原子组成。在特定实施方案中，烷基由5-13个碳原子组成。在特定实施方案中，烷基由6个碳原子组成。
在特定实施方案中，酰化FA-aa在肠道pH值下，尤其在pH 5.5至8.0范围内，如在pH6.5至7.0范围内可溶。在特定实施方案中，酰化FA-aa在pH 9.0以下可溶。
在特定实施方案中，酰化FA-aa的溶解度为至少5mg/mL。在特定实施方案中，酰化FA-aa的溶解度为至少10mg/mL。在特定实施方案中，酰化FA-aa的溶解度为至少20mg/mL。在特定实施方案中，酰化FA-aa的溶解度为至少30mg/mL。在特定实施方案中，酰化FA-aa的溶解度为至少40mg/mL。在特定实施方案中，酰化FA-aa的溶解度为至少50mg/mL。在特定实施方案中，酰化FA-aa的溶解度为至少60mg/mL。在特定实施方案中，酰化FA-aa的溶解度为至少70mg/mL。在特定实施方案中，酰化FA-aa的溶解度为至少80mg/mL。在特定实施方案中，酰化FA-aa的溶解度为至少90mg/mL。在特定实施方案中，酰化FA-aa的溶解度为至少100mg/mL。在特定实施方案中，酰化FA-aa的溶解度是在37℃下在高于或低于FA-aa的pKa 1个单位的pH值下的水溶液中测定的。在特定实施方案中，酰化FA-aa的溶解度是在37℃下在pH 8的水溶液中测定的。在特定实施方案中，酰化FA-aa的溶解度是在37℃下在高于或低于FA-aa的pl 1个单位的pH值下的水溶液中测定的。在特定实施方案中，酰化FA-aa的溶解度是在37℃下在高于或低于FA-aa的pl 1个单位数的pH值下的水溶液中测定的，其中所述FA-aa具有相反电荷的两个或更多个可离子化基团。在特定实施方案中，FA-aa的溶解度是在37℃下在pH 8.0的水性50mM磷酸钠缓冲液中测定的。
在特定实施方案中，酰化FA-aa选自：式(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)、(g)、(h)、(i)、(j)、(k)、(l)、(m)、(n)、(o)、(p)、(q)和(r)，其中R1是包括5至19个碳原子的烷基，R2为H(即氢)或CH3(即甲基)，且R3为H；或其盐或游离酸形式。图4中提供了式(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)、(g)、(h)、(i)、(j)、(k)、(l)、(m)、(n)、(o)、(p)、(q)和(r)。
在特定实施方案中，酰化FA-aa可选自以下中的一种或多种：N-十二烷酰基丙氨酸钠、N-十二烷酰基-L-丙氨酸、N-十二烷酰基异亮氨酸钠、N-十二烷酰基-L-异亮氨酸、N-十二烷酰基亮氨酸钠、N-十二烷酰基-L-亮氨酸、N-十二烷酰基甲硫氨酸钠、N-十二烷酰基-L-甲硫氨酸、N-十二烷酰基苯丙氨酸钠、N-十二烷酰基-L-苯丙氨酸、N-十二烷酰基脯氨酸钠、N-十二烷酰基-L-脯氨酸、N-十二烷酰基色氨酸钠、N-十二烷酰基-L-色氨酸、N-十二烷酰基缬氨酸钠、N-十二烷酰基-L-缬氨酸、N-十二烷酰基肌氨酸钠、N-十二烷酰基-L-肌氨酸、N-油酰基肌氨酸钠、N-癸基亮氨酸钠、N-癸酰基丙氨酸钠、N-癸酰基-L-丙氨酸、N-癸酰基亮氨酸钠、N-癸酰基-L-亮氨酸、N-癸酰基苯丙氨酸钠、N-癸酰基-L-苯丙氨酸、N-癸酰基缬氨酸钠、N-癸酰基-L-缬氨酸、N-癸酰基异亮氨酸钠、N-癸酰基-L-异亮氨酸、N-癸酰基甲硫氨酸钠、N-癸酰基-L-甲硫氨酸、N-癸酰基脯氨酸钠、N-癸酰基-L-脯氨酸、N-癸酰基苏氨酸钠、N-癸酰基-L-苏氨酸、N-癸酰基色氨酸钠、N-癸酰基-L-色氨酸、N-癸酰基肌氨酸钠、N-癸酰基-L-肌氨酸、N-十二烷酰基天冬酰胺盐、N-十二烷酰基-L-天冬酰胺、N-十二烷酰基天冬氨酸钠、N-十二烷酰基-L-天冬氨酸、N-十二烷酰基半胱氨酸钠、N-十二烷酰基-L-半胱氨酸、N-十二烷酰基谷氨酰胺钠、N-十二烷酰基-L-谷氨酰胺、N-十二烷酰基甘氨酸钠、N-十二烷酰基-L-甘氨酸、N-十二烷酰基丝氨酸钠、N-十二烷酰基-L-丝氨酸、N-十二烷酰基苏氨酸钠、N-十二烷酰基-L-苏氨酸、N-十二烷酰基酪氨酸钠、N-十二烷酰基-L-酪氨酸、N-癸酰基天冬酰胺钠、N-癸酰基-L-天冬酰胺、N-癸酰基天冬氨酸钠、N-癸酰基-L-天冬氨酸、N-癸酰基半胱氨酸钠、N-癸酰基-L-半胱氨酸、N-癸酰基谷氨酰胺钠、N-癸酰基-L-谷氨酰胺、N-癸酰基甘氨酸钠、N-癸酰基-L-甘氨酸、N-癸酰基丝氨酸钠、N-癸酰基-L-丝氨酸、N-癸酰基酪氨酸钠、N-癸酰基-L-酪氨酸、N-十二烷酰基天冬酰胺钠、N-十二烷酰基谷氨酸钠、N-十二烷酰基-L-谷氨酸、N-癸酰基谷氨酸钠、N-癸酰基-L-谷氨酸、Amisoft HS-11P(硬脂酰谷氨酸钠、Amisoft MS-11(肉豆蔻酰基谷氨酸钠)、Amisoft LS-11(十二烷酰基谷氨酸钠)、AmisoftCS-11(椰油酰基谷氨酸钠)、N-椰油酰基谷氨酸钠、Amisoft HS-11P、Amisoft HS-11P(N-硬脂酰谷氨酸钠)、(N-肉豆蔻酰基谷氨酸钠))、(N-十二烷酰基谷氨酸钠)和Amisoft HS-11P。
以下酰化FA-aa可在市面上购得：
在特定实施方案中，术语“脂肪酸N-酰化氨基酸”、“脂肪酸酰化氨基酸”或“酰化氨基酸”在本文中可互换使用并且是指在其α-氨基处经脂肪酸酰化的氨基酸。
特定实施方案利用具有低溶解度或极低溶解度的植物性物质。特定实施方案利用基本上不溶于水的植物性物质。在特定实施方案中，在水中的溶解度由美国药典(USP 32)根据溶解一份溶质所需的水量定义为低至零：低溶解度：溶解一份溶质需要100至1000份水；极低溶解度：需要1000至10 000份水；基本上不溶于水：需要超过10000份水。然而，在碱性pH下，SNAC和其它经改性的氨基酸以及本文所述的FA-aa可溶于水。因此，无法合理地预测如本文所述的施用益处。在特定实施方案中，极低溶解度可指在水或水溶液中的溶解度小于1mg/ml，小于0.1mg/ml，或小于0.01mg/ml。
在特定实施方案中，N-酰化脂肪氨基酸充当吸收促进剂，从而产生施用益处。吸收促进剂是指促进胃肠吸收的化合物。相比于不包括吸收促进剂的制剂，吸收促进剂可以通过提高药物在胃肠道中的溶解度或通过促进膜渗透来提高药物吸收。吸收促进剂的其它实例包括表面活性剂、洗涤剂、氮酮、吡咯烷酮、二醇或胆汁盐。
在特定实施方案中，N-酰化脂肪氨基酸充当生物利用率增强剂。生物利用率是指活性成分被受试者实际吸收且到达血流中的分数。在特定实施方案中，相比于不包括生物利用率增强剂的制剂，生物利用率增强剂提高血流中活性成分的分数或使得更早在血流中检测到活性成分。
在特定实施方案中，相比于基于在所有方面相同、类似，但不包括吸收促进剂和/或生物利用率增强剂的对照的基于植物的组合物或口服制剂，由吸收促进剂和/或生物利用率增强剂产生的其它施用益处包括起作用更快、峰值浓度更高、达到峰值浓度的时间更快、主观疗效提高和/或客观疗效提高。
利用吸收促进剂和/或生物利用率增强剂(例如，和在特定实施方案中，为N-酰化脂肪氨基酸)的实施方案可以是有益的，因为被设计成解决各种生理病状的许多口服的基于植物的组合物因为其起作用延迟和生物利用率低的特征而是不够的。起作用延迟在需要快速治疗效果的临床适应症(例如疼痛和偏头痛)中呈现挑战；且生物利用率低需要患者摄入显著高于替代给药形式(例如烟熏、吸蒸汽烟)所需的剂量。本文中公开的特定实施方案提供生物利用率提高且治疗效果起始时间较短的基于植物的组合物口服制剂。
如前所述，在特定实施方案中，N-酰化脂肪氨基酸充当主观治疗促进剂。主观治疗促进是指如受试者所感知到的，症状明显缓解。在特定实施方案中，相比于不包括主观治疗促进剂的制剂，主观治疗促进剂增加症状的缓解或更快速地缓解症状。
在特定实施方案中，N-酰化脂肪氨基酸充当客观治疗促进剂。客观治疗促进是指缓解如医师所施用的临床测量，如通过血液或唾液分析或健康测试所检测到的营养缺乏。在特定实施方案中，相比于不包括客观治疗促进剂的制剂，客观治疗促进剂增加客观临床测量的缓解或导致更快速地缓解。
特定实施方案包括大麻和吸收促进剂和/或生物利用率增强剂。相比于通过目前可用的口服剂型摄入的大麻，这些实施方案可以允许大麻更加快速的吸收和更高的生物利用率。
在特定实施方案中，本文公开的载体产生选自以下的施用益处：吸收增加、生物利用率提高、起作用更快、峰值浓度更高、达到峰值浓度的时间更快、主观疗效提高、客观疗效提高、味道改善和口感改善。与吸收增加、生物利用率提高、起作用更快、峰值浓度更高、达到峰值浓度的时间更快相关的施用益处可以更加快速地缓解不利病状(例如缓解疼痛)。“口感”是指个人在摄取(例如咀嚼或吞下)口服剂型时所经历的与味道无关的愉悦度方面。口感的方面包括组合物的硬度和脆性，组合物是否是耐咀嚼的、砂质的、油性的、奶油的、含水的、粘性的、易于溶解的、涩的、起泡的等，以及组合物的大小、形状和形式(片剂、粉剂、凝胶等)。
基于植物的组合物可以通过以下方式制造用于向受试者施用：添加植物性物质、提供施用益处的载体和一种或多种赋形剂，混合、悬浮、溶解、掺混、制粒、压片、封装或进行其它剂型专用程序，之后进行包装。为了清楚起见，载体有助于提供施用益处。赋形剂可以但不需要有助于施用益处。
特定实施方案包括制备为口服制剂的基于植物的组合物。示例性口服制剂包括胶囊、包衣片剂、可食物、酏剂、乳液、凝胶、明胶胶囊(gelcap)、颗粒、胶、果汁、液体、油、糊剂、团粒、丸剂、粉剂、快速溶解片剂、小药囊、半固体、喷雾剂、溶液、悬浮液、糖浆、片剂等。
示例性赋形剂类别包括粘合剂、缓冲剂、螯合剂、包衣剂、着色剂、络合剂、稀释剂(即填充剂)、崩解剂、乳化剂、调味剂、助流剂、润滑剂、防腐剂、释放剂、表面活性剂、稳定剂、增溶剂、甜味剂、增稠剂、湿润剂和媒介物。
粘合剂是用于在制粒中引起粉末颗粒粘着的物质。示例性粘合剂包括阿拉伯胶、可压缩糖、明胶、蔗糖及其衍生物、麦芽糊精、纤维素聚合物(如乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和甲基纤维素)、丙烯酸聚合物(如不溶性丙烯酸酯氨基甲基丙烯酸酯共聚物、聚丙烯酸酯或聚甲基丙烯酸共聚物)、聚维酮(povidone)、共聚维酮、聚乙烯醇、海藻酸、海藻酸钠、淀粉、预胶化淀粉、瓜尔胶和聚乙二醇。
口服制剂中可以包括着色剂以赋予制剂颜色。示例性着色剂包括葡萄皮提取物、甜菜红粉末、β胡萝卜素、胭脂树萃、胭脂红、姜黄和红辣椒。其它着色剂包括FD&C红3号、FD&C红20号、FD&C黄6号、FD&C蓝2号、D&C绿5号、FD&C橙5号、D&C红8号、焦糖和氧化铁。
稀释剂可以促进口服制剂的粒化。示例性稀释剂包括微晶纤维素、蔗糖、磷酸二钙、淀粉、乳糖和具有少于13个碳原子的多元醇(如甘露糖醇、木糖醇、山梨糖醇、麦芽糖醇)和药学上可接受的氨基酸(如甘氨酸)。
口服制剂中还可以包括崩解剂以便促进溶解。崩解剂，包括透化剂和芯吸剂，能够将水或唾液吸进口服制剂中，这促进口服制剂内部以及外部溶解。可使用的此类崩解剂、透化剂和/或芯吸剂包括淀粉(如玉米淀粉、马铃薯淀粉)、其预胶化和改性淀粉、纤维素剂(如Ac-di-sol)、蒙脱石粘土、交联PVP、甜味剂、膨润土、微晶纤维素、交联羧甲纤维素钠、海藻酸盐、羟基乙酸淀粉钠、胶(如琼脂、瓜尔胶、槐豆、刺梧桐树胶、果胶、阿拉伯胶、黄原胶和黄蓍胶)、对水性溶剂具有高亲和力的二氧化硅(如胶态二氧化硅、沉淀二氧化硅)、麦芽糊精、β-环糊精、聚合物(如卡波普(carbopol))和纤维素剂(如羟甲基纤维素、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素)。口服制剂的溶解可以通过包括相对较小粒度的所用成分来促进。
示例性分散剂或悬浮剂包括阿拉伯胶、海藻酸盐、右旋糖酐、黄芪胶、明胶、氢化食用脂肪、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、山梨糖醇糖浆和合成天然胶。
示例性乳化剂包括阿拉伯胶和卵磷脂。
调味剂是用于赋予口服制剂令人愉快的风味且常常是气味的天然或人工化合物。示例性调味剂包括天然和合成香料油、调味芳香剂，来自植物、叶片、花和果实的提取物及其组合。此类调味剂包括茴香油、肉桂油、香草、香兰素、可可、巧克力、天然巧克力香料、薄荷醇、葡萄、薄荷油、冬青油、丁香油、月桂油、茴香油、桉树、百里香油、雪松叶油、肉豆蔻油、鼠尾草油、苦杏仁油、肉桂油；柑桔油，如柠檬、橙子、酸橙和葡萄柚油；以及水果香精，包括苹果、梨、桃、浆果、野莓果、海枣、蓝莓、奇异果、草莓、树莓、樱桃、李子、菠萝和杏子。在特定实施方案中，可使用的调味剂包括天然浆果提取物和天然混合浆果香料，以及柠檬酸和苹果酸。
助流剂改善在制造期间粉末掺混物的流动并且将口服制剂重量差异降到最低。示例性助流剂包括二氧化硅、胶态或煅制二氧化硅、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、玉米淀粉和滑石。
润滑剂是用于口服制剂中的在组合物压缩期间减少摩擦的物质。示例性润滑剂包括硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂酸镁、硬脂酸锌、滑石、矿物质和植物油、苯甲酸、聚(乙二醇)、山嵛酸甘油酯、富马酸硬酯酰酯和月桂基硫酸钠。
示例性防腐剂包括对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯和山梨酸。
示例性甜味剂包括阿斯巴甜、右旋糖、果糖、高果糖玉米糖浆、麦芽糊精、甘草酸单铵、新橘皮苷二氢查耳酮、乙酰舒泛钾、糖精钠、甜叶菊、三氯蔗糖和蔗糖。
特定实施方案包括可吞下组合物。可吞下组合物是放在口中时不易溶解并且可以整体吞下而无需咀嚼或无不适的那些组合物。美国专利第5,215,754号和第4,374,082号描述了用于制备可吞下组合物的方法。在特定实施方案中，可吞下组合物可具有不含尖锐边缘而含有光滑、均匀且基本上不含气泡的外部包衣的形状。
为制备可吞下组合物，可以根据常规的混配技术将每种成分与合适载体组合成紧密混合物。在可吞下组合物的特定实施方案中，组合物的表面可以有聚合物薄膜包衣。此类薄膜包衣具有若干有益效果。首先，其降低组合物对口腔内表面的粘着，从而提高受试者吞下组合物的能力。第二，薄膜可以帮助掩盖某些成分的不适味道。第三，薄膜包衣可以保护组合物免于遭受大气降解。可用于制备可吞下组合物的聚合物薄膜包括：乙烯基聚合物，如聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇和乙酸酯；纤维素材料，如甲基和乙基纤维素、羟乙基纤维素和羟丙基甲基纤维素、丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯；共聚物，如乙烯基-马来酸和苯乙烯-马来酸类型；以及天然胶和树脂，如玉米蛋白、明胶、虫胶和阿拉伯胶。
在特定实施方案中，口服制剂可包括可咀嚼组合物。可咀嚼组合物是具有适口味道和口感，相对较软且在咀嚼之后迅速破碎成较小块并开始溶解使其基本上以溶液形式吞下的那些。
美国专利第6,495,177号描述制备口感改善的可咀嚼组合物的方法。美国专利第5,965,162号描述用于制备可食单元的试剂盒和方法，所述可食单元在口腔中，尤其是在咀嚼时迅速崩解。
为了产生可咀嚼组合物，应包括某些成分以获得刚才描述的属性。例如，可咀嚼组合物应包括产生令人愉快的香味和口感且提高在口腔中的相对柔软度和可溶性的成分。以下讨论描述了可以帮助获得这些特征的成分。
可以添加糖，如白糖、玉米糖浆、山梨糖醇(溶液)、麦芽糖醇(糖浆)、寡糖、异麦芽寡糖、蔗糖、果糖、乳糖、葡萄糖、来卡生(lycasin)、木糖醇、乳糖醇、赤藓糖醇、甘露糖醇、异麦芽糖、右旋糖、聚葡萄糖、糊精、可压缩纤维素、可压缩蜂蜜、可压缩糖蜜及其混合物以改善口感和适口性。可以添加软糖料或胶，如明胶、琼脂、阿拉伯胶、瓜尔胶和角叉菜胶以改善组合物的咀嚼性。可使用的脂肪物质包括植物油(包括棕榈油、棕榈氢化油、玉米胚芽氢化油、蓖麻氢化油、棉籽油、橄榄油、花生油、棕榈油酸脂油和棕榈硬脂精油)、动物油(包括熔点在30℃至42℃范围内的精制油和精制猪油)、可可脂、人造黄油、奶油和起酥油。
还可以使用烷基聚硅氧烷(以多种分子量范围销售且具有多种不同取代模式的市售聚合物)以增强可咀嚼组合物的质地、口感或两者。“增强质地”意味着相对于缺乏烷基聚硅氧烷的相同制剂，烷基聚硅氧烷改善可咀嚼组合物的硬度、脆性和咀嚼性中的一种或多种。“增强口感”意味着相对于缺乏烷基聚硅氧烷的相同制剂，烷基聚硅氧烷一旦在口腔中液化就减少可咀嚼组合物的颗粒状质地。
烷基聚硅氧烷通常包括含硅和氧的聚合物主链，其具有从主链的硅原子悬挂的一个或多个烷基。根据其等级，它们还可包括硅胶。烷基聚硅氧烷通常为粘稠油状物。可用于可吞下、可咀嚼或可溶性组合物的示例性烷基聚硅氧烷包括单烷基或二烷基聚硅氧烷，其中烷基在每次出现时独立地选自任选被苯基取代的C1-C6烷基。可使用的特定烷基聚硅氧烷是二甲基聚硅氧烷(通常称为二甲基硅油)。更具体来说，可使用称为二甲基硅油GS的颗粒状二甲基硅油制剂。二甲基硅油GS是含有30％二甲基硅油USP的制剂。二甲基硅油USP在具有4.0重量％至7.0重量％SiO2的混合物中含有不低于90.5重量％的(CH3)3--Si{OSi(CH3)2}CH3。
为防止可在一些可咀嚼组合物中出现的粘着并利于活性成分在服用时转化为乳液或悬浮液，组合物还可包括乳化剂，如脂肪酸甘油酯、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、蔗糖脂肪酸酯、卵磷脂以及其混合物。在特定实施方案中，此类乳化剂中的一种或多种可以按所施用制剂的重量计0.01％至5.0％的量存在。在特定实施方案中，如果乳化剂水平较高或较低，则无法实现乳化或蜡值将会升高。
用于口服施用的液体制剂可呈例如溶液、糖浆或悬浮液形式，或其可以干燥产品形式呈现，在使用之前用水或其它合适的媒介物重构。
除上文所述的那些以外，可以将任何合适的填充剂和赋形剂用于制备本文所述的可吞下、可咀嚼和/或可溶性组合物或任何其它口服制剂，只要它们与所描述的目的一致即可。
口服制剂还包括可食物。可食物是指可以作为食物或饮料消耗的任何产品。在一些情况下，可食物通过将植物提取物灌注到食品中制成。适于使用的可食用食物的实例包括糖果、糖果棒、面包、核仁巧克力饼、蛋糕、乳酪、巧克力、可可、曲奇饼、橡皮糖、棒棒糖、薄荷、糕点、花生酱、爆米花、蛋白棒、米糕、酸奶等。尽管技术上不可食用，但还可以使用口香糖。可食用饮料的实例包括啤酒、果汁、调味奶、调味水、白酒、牛奶、潘趣(punch)、奶昔(shake)、苏打水、茶和水。在特定实施方案中，可食物通过将植物提取物与用于制备可食物的成分组合而制成。实例包括奶油和油。示例性油包括椰子油、葡萄籽油、橄榄油、棕榈油、番木瓜籽油、花生油、芝麻油、发芽小麦油、小麦胚芽油或其任何组合。
口服制剂可以作为多个单元单独包裹或包装在一个或多个具有任何尺寸的包装、罐、小瓶、泡罩包装或瓶子中。剂量大小已定以提供治疗有效量。
在特定实施方案中，口服制剂包括为口服制剂的至少0.1％w/v或w/w；口服制剂的至少1％w/v或w/w；口服制剂的至少10％w/v或w/w；口服制剂的至少20％w/v或w/w；口服制剂的至少30％w/v或w/w；口服制剂的40％w/v或w/w；口服制剂的至少50％w/v或w/w；口服制剂的至少60％w/v或w/w；口服制剂的至少70％w/v或w/w；口服制剂的至少80％w/v或w/w；口服制剂的至少90％w/v或w/w；口服制剂的至少95％w/v或w/w；或口服制剂的至少99％w/v或w/w的植物性物质(例如植物部分或提取物)。
在特定实施方案中，口服制剂包括为口服制剂的至少0.1％w/v或w/w；口服制剂的至少1％w/v或w/w；口服制剂的至少10％w/v或w/w；口服制剂的至少20％w/v或w/w；口服制剂的至少30％w/v或w/w；口服制剂的40％w/v或w/w；口服制剂的至少50％w/v或w/w；口服制剂的至少60％w/v或w/w；口服制剂的至少70％w/v或w/w；口服制剂的至少80％w/v或w/w；口服制剂的至少90％w/v或w/w；口服制剂的至少95％w/v或w/w；或口服制剂的至少99％w/v或w/w的载体。
在特定实施方案中，口服制剂包括为口服制剂的至少0.1％w/v或w/w；口服制剂的至少1％w/v或w/w；口服制剂的至少10％w/v或w/w；口服制剂的至少20％w/v或w/w；口服制剂的至少30％w/v或w/w；口服制剂的40％w/v或w/w；口服制剂的至少50％w/v或w/w；口服制剂的至少60％w/v或w/w；口服制剂的至少70％w/v或w/w；口服制剂的至少80％w/v或w/w；口服制剂的至少90％w/v或w/w；口服制剂的至少95％w/v或w/w；或口服制剂的至少99％w/v或w/w的赋形剂。
在特定实施方案中，可将10g干燥的植物提取物用于150ml水中。这样可以提供介于1至99％(w/w)植物提取物之间，介于2至80％(w/w)植物提取物之间，以及介于5至50％(w/w)植物提取物之间的有效浓度。
赋形剂可从诸如Aldrich Chemical Co.、FMC Corp、Bayer、BASF、Alexi Fres、Witco、Mallinckrodt、Rhodia、ISP等公司购得。
可以在WADE&WALLER,HANDBOOK OF PHARMACEUT ICAL EXCIPIENTS(1994年第2版)和Remington's Pharmaceutical S ciences，第18版Mack Printing Company,1990中找到其它信息。而且，可以制备制剂以满足美国FDA和/或其它相关国外监管机构所需要的无菌性、产热原性、一般安全性和纯度标准。
本文公开的基于植物的组合物可以用于治疗受试者(人、兽医动物(狗、猫、爬行动物、鸟类等)、家畜(马、牛、山羊、猪、鸡等)和研究动物(猴子、大鼠、小鼠、鱼等))。治疗受试者包括提供治疗有效量。治疗有效量包括提供有效量、预防性治疗和/或治疗性治疗的那些量。
“有效量”是在受试者中产生所需生理学变化所必需的基于植物的组合物的量。常常出于研究目的施用有效量。本文公开的代表性有效量可以降低动物模型中的痛觉(神经性疼痛、急性痛、内脏痛)，刺激动物模型的食欲，减少动物模型中的发作(例如癫痫发作)，逆转动物模型中的骨质流失、缓解动物模型中的偏头痛(血管收缩性颅脑血管)，治疗动物模型中的成瘾，减轻动物模型中的焦虑症和/或减少动物模型中的哮喘症状。
“预防性治疗”包括向未显示出疾病或营养缺乏的体征或症状或仅显示出疾病或营养缺乏的早期体征或症状的受试者施用的治疗，使得为了减少、预防或降低疾病或营养缺乏进一步发展的风险而施用治疗。因此，预防性治疗充当针对疾病或营养缺乏的发展的预防性治疗。
作为预防性治疗的一个实例，本文公开的口服制剂可以向处于发展偏头痛风险的受试者施用。偏头痛的有效预防性治疗发生在受试者每月经历的偏头痛次数减少至少10％或在特定实施方案中减少25％时。
作为预防性治疗的另一实例，本文公开的口服制剂可以向处于罹患癫痫发作风险的受试者施用。癫痫发作的有效预防性治疗发生在每月发作次数减少至少10％或在特定实施方案中减少25％时。
作为预防性治疗的另一实例，本文公开的口服制剂可以向处于患有神经性疼痛风险的受试者施用。神经性疼痛的有效预防性治疗发生在神经性疼痛的出现如根据标准的主观或客观疼痛评估所测量的那样，减少至少10％，或在特定实施方案中减少25％时。
作为预防性治疗的另一实例，本文公开的口服制剂可以向处于发展爆发性疼痛风险的受试者施用。爆发性疼痛的有效预防性治疗发生在爆发性疼痛的出现根据标准的主观或客观疼痛评估减少10％，或在特定实施方案中减少25％时。
作为预防性治疗的另一实例，本文公开的口服制剂可以向处于发展化疗引起的恶心和呕吐(CINV)风险的受试者施用。CINV的有效预防性治疗发生在CINV通过标准的主观或客观CINV评估所测量，减少10％且在特定实施方案中减少25％时。
作为营养缺乏的预防性治疗的一个实例，本文公开的口服制剂可以向处于发展维生素C不足引起的佝偻病、膳食铁不足引起的贫血和/或钙不足引起的骨质流失风险的受试者施用。这些病状的有效预防性治疗发生在由于用本文公开的口服制剂进行营养补充而避免或延迟所述病状时。
“治疗性治疗”包括向患有疾病或营养缺乏的受试者施用的治疗并且向所述受试者施用以便治愈该疾病或营养缺乏或降低该疾病或营养缺乏的严重程度。
作为治疗性治疗的一个实例，本文公开的口服制剂可以向患有偏头痛的受试者施用。偏头痛的有效治疗性治疗发生在通过标准的主观或客观头痛评估测量，头痛的严重程度得到降低或完全缓解和/或头痛更快速地消退时。
治疗性治疗的另一实例包括向经历CINV的受试者施用本文中公开的口服制剂。CINV的治疗性治疗发生在呕吐减少或停止(或更快速地停止)及通过标准的主观或客观CINV评估测量，恶心缓解时。
治疗性治疗的另一实例包括向患有骨质疏松的受试者施用公开的口服制剂。骨质疏松的有效治疗性治疗发生在骨密度提高10％和在特定实施方案中提高25％时。
治疗性治疗的另一实例包括向患有焦虑症的受试者施用本文公开的口服制剂。焦虑症的有效治疗性治疗发生在通过标准的主观或客观焦虑症评估测量，焦虑症的严重程度降低或完全和/或更快速地缓解时。
治疗性治疗的另一实例包括向患有多发性硬化的受试者施用本文公开的口服制剂。多发性硬化的有效治疗性治疗发生在标准步行测试中的评分提高10％和在特定实施方案中提高25％时。
作为营养缺乏的治疗性治疗的一个实例，本文公开的口服制剂可以向患有维生素C不足引起的佝偻病、膳食铁不足引起的贫血和/或钙不足引起的骨质流失的受试者施用。这些病状的有效治疗性治疗在所述病状由于用本文公开的口服制剂进行营养补充而减轻或消退时。
可以基于用以施用的研究组分存在与否来区别治疗性治疗与有效量。然而，如本领域的普通技术人员将理解，在人类临床试验中有效量、预防性治疗和治疗性治疗可以重叠。
对于施用，可以基于体外测定法和/或动物模型研究的结果初始估计治疗有效量(在本文中也称为剂量)。此类信息可以用于更准确地确定可用于目标受试者的剂量。
向特定受试者施用的实际剂量可以由受试者、医师、兽医或研究人员考虑以下参数确定：如物理、生理和心理因素，包括受试者的目标、体重、病状、先前或同时进行的治疗性干预和/或特发病。
有用剂量范围可以从0.1至5μg/kg或从0.5至1μg/kg。在特定实施方案中，剂量可包括1μg/kg、5μg/kg、10μg/kg、15μg/kg、20μg/kg、25μg/kg、30μg/kg、35μg/kg、40μg/kg、45μg/kg、50μg/kg、55μg/kg、60μg/kg、65μg/kg、70μg/kg、75μg/kg、80μg/kg、85μg/kg、90μg/kg、95μg/kg、100μg/kg、150μg/kg、200μg/kg、250μg/kg、350μg/kg、400μg/kg、450μg/kg、500μg/kg、550μg/kg、600μg/kg、650μg/kg、700μg/kg、750μg/kg、800μg/kg、850μg/kg、900μg/kg、950μg/kg、1000μg/kg、0.1至5mg/kg或0.5至1mg/kg。在特定实施方案中，剂量可包括1mg/kg、5mg/kg、10mg/kg、15mg/kg、20mg/kg、25mg/kg、30mg/kg、35mg/kg、40mg/kg、45mg/kg、50mg/kg、55mg/kg、60mg/kg、65mg/kg、70mg/kg、75mg/kg、80mg/kg、85mg/kg、90mg/kg、95mg/kg、100mg/kg或更多。
在特定实施方案中，有用剂量包括植物性物质(例如，植物部分或提取物)或活性成分的重量/受试者的体重。在特定实施方案中，有用剂量范围可以从0.1mg/kg至100mg/kg或从0.5mg/kg至50mg/kg。在特定实施方案中，有用剂量包括0.5mg/kg、1mg/kg、5mg/kg、10mg/kg、15mg/kg、20mg/kg、25mg/kg或更多的植物性物质或活性成分/受试者的体重。
在特定实施方案中，有用剂量包括载体(例如，SNAC)的重量/受试者的体重。在特定实施方案中，有用剂量范围可以从0.1mg/kg至100mg/kg或从0.5mg/kg至50mg/kg。在特定实施方案中，有用剂量包括0.5mg/kg、1mg/kg、5mg/kg、10mg/kg、15mg/kg、20mg/kg、25mg/kg、30mg/kg、35mg/kg、40mg/kg、45mg/kg、50mg/kg、55mg/kg、60mg/kg、65mg/kg、70mg/kg、75mg/kg、80mg/kg、85mg/kg、90mg/kg、95mg/kg、100mg/kg或更多的载体/受试者的体重。
在特定实施方案中，总剂量体积范围可以从0.25mL至30mL或从0.5mL至20mL。在特定实施方案中，总剂量体积可包括0.1mL、0.2mL、0.3mL、0.4mL、0.5mL、0.6mL、0.7mL、0.8mL、0.9mL、1mL、2mL、3mL、4mL、5mL、6mL、7mL、8mL、9mL、10mL、11mL、12mL、13mL、14mL、15mL、16mL、17mL、18mL、19mL、20mL、21mL、22mL、23mL、24mL、25mL、26mL、27mL、28mL、29mL、30mL或更多。
剂量浓度可以表示为植物性物质(例如，植物部分或提取物)或活性成分的重量/剂量体积(例如，mg活性药物成分(API)/mL)。在特定实施方案中，剂量浓度范围可以从1mg/mL至100mg/mL或从5mg/mL至50mg/mL。在特定实施方案中，剂量浓度可包括1mg/mL、2mg/mL、3mg/mL、4mg/mL、5mg/mL、6mg/mL、7mg/mL、8mg/mL、9mg/mL、10mg/mL、11mg/mL、12mg/mL、13mg/mL、14mg/mL、15mg/mL、16mg/mL,17mg/mL、18mg/mL、19mg/mL、20mg/mL、21mg/mL、22mg/mL、23mg/mL、24mg/mL、25mg/mL、30mg/mL、35mg/mL、40mg/mL、45mg/mL、50mg/mL、55mg/mL、60mg/mL、65mg/mL、70mg/mL、75mg/mL、80mg/mL、85mg/mL、90mg/mL、95mg/mL、100mg/mL或更高。
剂量浓度可以表示为载体(例如，SNAC)的重量/剂量体积(例如，mg SNAC/mL)。在特定实施方案中，剂量浓度范围可以从1mg/mL至500mg/mL或从50mg/mL至300mg/mL。在特定实施方案中，剂量浓度可包括1mg/mL、5mg/mL、10mg/mL、15mg/mL、20mg/mL、25mg/mL、30mg/mL、35mg/mL、40mg/mL、45mg/mL、50mg/mL、55mg/mL、60mg/mL、65mg/mL、70mg/mL、75mg/mL、80mg/mL、85mg/mL、90mg/mL、95mg/mL、100mg/mL、125mg/mL、150mg/mL、175mg/mL、200mg/mL、225mg/mL、250mg/mL、275mg/mL、300mg/mL、325mg/mL、350mg/mL、375mg/mL、400mg/mL、425mg/mL、450mg/mL、475mg/mL、500mg/mL或更高。
在特定实施方案中，载体与植物性物质(例如，植物部分或提取物)或活性成分的比率(w/w)范围可以从1:1至100:1或从1:1至20:1。在特定实施方案中，该比率可包括1:1、2:1、3:1、4:1、5:1、6:1、7:1、8:1、9:1、10:1、11:1、12:1、13:1、14:1、15:1、16:1、17:1、18:1、19:1、20:1、25:1、30:1、35:1、40:1、45:1、50:1、55:1、60:1、65:1、70:1、75:1、80:1、85:1、90:1、95:1、100:1或更高。在特定实施方案中，该比率可为10:1。
治疗有效量可以通过在治疗方案过程期间施用单次或多次剂量来实现(例如每小时、每2小时、每3小时、每4小时、每6小时、每9小时、每12小时、每18小时、每天、每隔一天、每3天、每4天、每5天、每6天、每周、每2周、每3周或每月一次)。
可以同时或在选择的时间窗口内(如10分钟、1小时、3小时、10小时、15小时、24小时或48小时时间窗口内)或在互补活性剂处于临床相关治疗窗口内时施用一种或多种活性剂。
将以下示例性实施方案和实施例包括在内以便证明本公开的特定实施方案。本领域的技术人员鉴于本公开应了解可以对本文所公开的具体实施方案作出许多改变并且仍获得同样或类似的结果而不脱离本公开的精神和范围。
示例性实施方案
1.一种基于植物的组合物，其包括植物性物质和N-酰化脂肪氨基酸或其盐。
2.根据实施方案1所述的基于植物的组合物，其包括植物源产物。
3.根据实施方案1或2所述的基于植物的组合物，所述植物性物质源自巴西红厚壳木、苏格兰红厚壳木、胡桐红厚壳木、大果红厚壳木、绒毛钩藤、百里香、洋甘菊、白柳、金盏花、须松罗、波特藁本-奥沙、平铺白珠树、山茶、欧洲越橘、香蜂花、大蒜、山茶、秘鲁拉坦尼、石榴、蝴蝶戏珠花、烟草、烟叶软木茄、叙利亚马利筋、姜黄、寻常大麻、印度大麻、莠草大麻和/或槭属，或其提取物。
4.根据实施方案1-3中任一项所述的基于植物的组合物，其中所述植物性物质源自大麻。
5.根据实施方案1-4中任一项所述的基于植物的组合物，其中所述植物性物质源自寻常大麻、莠草大麻或印度大麻。
6.根据实施方案1-5中任一项所述的基于植物的组合物，其包括大麻提取物。
7.根据实施方案1-6中任一项所述的基于植物的组合物，其包括大麻素。
8.根据实施方案1-7中任一项所述的基于植物的组合物，其包括Δ9-四氢大麻酚(THC)和大麻二酚(CBD)、大麻萜酚(CBG)、大麻色烯(CBC)、大麻酚(CBN)、脱氢大麻二酚(CBDL)、大麻环酚(CBL)、次大麻酚(CBV)、四氢次大麻酚(THCV)、次大麻二酚(CBDV)、次大麻色烯(CBCV)、次大麻萜酚(CBGV)、大麻萜酚单甲基醚(CBGM)、大麻橙花酸、大麻二酚酸(CBDA)、大麻酚丙基变体(CBNV)、大麻三酚(CBO)、四氢大麻酚酸(THCA)、四氢次大麻酚酸(THCVA)和/或其混合物。
9.根据实施方案1-8中任一项所述的基于植物的组合物，其包括类黄酮化合物、萜烯类或类萜。
10.根据实施方案1-9中任一项所述的基于植物的组合物，其中所述N-酰化脂肪氨基酸包括化合物I-XXXV(图3)或化合物a-r(图4)中的一种或多种。
11.根据实施方案1-10中任一项所述的基于植物的组合物，其中所述N-酰化脂肪氨基酸包括N-水杨酰-8-氨基辛酸单钠、N-水杨酰-8-氨基辛酸二钠或N-(水杨酰)-8-氨基辛酸。
12.根据实施方案1-11中任一项所述的基于植物的组合物，其中所述N-酰化脂肪氨基酸或其盐包括
其中X和Z独立地为H、一价阳离子、二价金属阳离子或有机阳离子。
13.根据实施方案12所述的基于植物的组合物，其中一价阳离子包括钠或钾。
14.根据实施方案12所述的基于植物的组合物，其中所述金属阳离子包括钙或镁。
15.根据实施方案12所述的基于植物的组合物，其中所述有机阳离子包括铵或四甲基铵。
16.根据实施方案12所述的基于植物的组合物，其中X为H。
17.根据实施方案12所述的基于植物的组合物，其中X是包括钠或钾的一价阳离子。
18.根据实施方案12所述的基于植物的组合物，其中X是包括钙或镁的二价金属阳离子。
19.根据实施方案12所述的基于植物的组合物，其中X是包括铵或四甲基铵的有机阳离子。
20.根据实施方案12所述的基于植物的组合物，其中Z为H。
21.根据实施方案12所述的基于植物的组合物，其中Z是包含钠或钾的一价阳离子。
22.根据实施方案12所述的基于植物的组合物，其中Z是包含钙或镁的二价阳离子。
23.根据实施方案12所述的基于植物的组合物，其中X为H且Z为H。
24.根据实施方案12所述的基于植物的组合物，其中X为H且Z为钠。
25.根据实施方案12所述的基于植物的组合物，其中X为钠且Z为钠。
26.根据实施方案1-25中任一项所述的基于植物的组合物，其中N-酰化脂肪氨基酸提供施用益处。
27.根据实施方案26所述的基于植物的组合物，其中所述施用益处是剂量依赖性施用益处。
28.根据实施方案27所述的基于植物的组合物，其中所述剂量依赖性施用益处是在25-200mg的剂量下。
29.根据实施方案27所述的基于植物的组合物，其中所述剂量依赖性施用益处是在1mg/mL至500mg/mL N-酰化脂肪氨基酸或其盐的剂量浓度下。
30.根据实施方案27所述的基于植物的组合物，其中所述N-酰化脂肪氨基酸或其盐的所述剂量依赖性施用益处是在为所述植物性物质剂量水平的一至一百倍的剂量下。
31.根据实施方案26所述的基于植物的组合物，其中所述施用益处包括以下一种或多种：与不含所述N-酰化脂肪氨基酸的对照组合物相比，植物性物质被测组分的吸收增加、植物性物质被测组分的生物利用率提高、植物性物质被测组分起作用更快、植物性物质被测组分的峰值浓度更高、植物性物质被测组分达到峰值浓度的时间更快、主观疗效提高、客观疗效提高、味道改善和口感改善。
32.根据实施方案1-31中任一项所述的基于植物的组合物，其中所述基于植物的组合物为药用组合物。
33.根据实施方案1-32中任一项所述的基于植物的组合物，其中所述基于植物的组合物为营养补充剂。
34.根据实施方案1-33中任一项所述的基于植物的组合物，其包括表面活性剂、洗涤剂、氮酮、吡咯烷酮、二醇或胆汁盐。
35.根据实施方案1-34中任一项所述的基于植物的组合物，其包括治疗有效量的植物性物质。
36.根据实施方案35所述的基于植物的组合物，其中所述植物性物质的治疗有效量是在1mg/mL至50mg/mL的剂量浓度下。
37.根据实施方案35所述的基于植物的组合物，其中所述植物性物质的治疗有效量是在所述N-酰化脂肪氨基酸或其盐的剂量的一百分之一至一倍的剂量下。
38.根据实施方案35所述的基于植物的组合物，其中所述治疗有效量治疗以下疾病的症状：获得性甲状腺功能减退症、急性胃炎、成瘾、ADHD、恐旷症、AIDS、AIDS相关的厌食症、酒精中毒、阿尔茨海默病、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、关节僵硬、焦虑症、关节炎、艾斯伯格综合征、哮喘、动脉粥样硬化、孤独症、自身免疫性疾病、细菌感染、躁郁症、骨质流失、血液病症、脑损伤/中风、恶病质、癌症、腕管综合征、大脑性麻痹、颈椎间盘疾病、颈臂综合征、慢性疲劳综合征、慢性疼痛、丛集性头痛、结膜炎、克罗恩氏病、囊性纤维化、抑郁、皮炎、糖尿病、肌张力障碍、进食障碍、湿疹、癫痫、发烧、纤维肌痛、流感、真菌感染、胃肠道病症、青光眼、胶质瘤、格雷夫斯病、心脏病肝炎、疱疹、亨廷顿氏病、高血压、阳萎、失禁、婴儿死亡、炎症、炎症性肠病(IBD)、失眠、肝纤维化、疯牛病、闭经、代谢障碍、偏头痛、晕动病、MRSA、多发性硬化(MS)、肌肉萎缩、粘膜病变、指甲髌骨综合征、与癌症化疗相关的恶心和呕吐、神经炎症、尼古丁成瘾、肥胖、强迫症(OCD)、疼痛、胰腺炎、恐慌症、帕金森氏病、牙周病、周围神经病变、幻肢痛、毒葛过敏、经前期综合征(PMS)、近端强直性肌病、创伤后应激障碍(PTSD)、牛皮癣、雷诺氏病、不宁腿综合征、精神分裂症、硬皮病、败血性休克、带状疱行疹带状疱疹、镰状细胞病、癫痫发作、睡眠呼吸暂停、睡眠失调、脊髓损伤、应激、口吃、颞下颌关节紊乱病(TMJ)、紧张性头痛、耳鸣、图雷特氏综合症、创伤记忆、消耗综合征和戒断。
39.根据实施方案1-38中任一项所述的基于植物的组合物，其包括维生素或矿物质。
40.根据实施方案1-38中任一项所述的基于植物的组合物，其包括维生素和矿物质。
41.根据实施方案39或40所述的基于植物的组合物，其中所述维生素选自以下中的一种或多种：维生素A、维生素B1、维生素B6、维生素B12、维生素C、维生素D、维生素E或维生素K。
42.根据实施方案39-40中任一项所述的基于植物的组合物，其中所述矿物质选自以下中的一种或多种：钙、铬、碘、铁、镁、硒或锌。
43.一种口服制剂，其包括根据实施方案1-42中任一项所述的基于植物的组合物。
44.根据实施方案43所述的口服制剂，其中所述口服制剂是可吞下或可咀嚼的。
45.根据实施方案43或44所述的口服制剂，其中所述口服制剂为液体或固体。
46.根据实施方案43-45中任一项所述的口服制剂，其中所述口服制剂为溶液、悬浮液或喷雾剂。
47.根据实施方案43-45中任一项所述的口服制剂，其中口服制剂是片剂、胶囊或小药囊。
48.根据实施方案43-47中任一项所述的口服制剂，其中口服制剂经过调味。
49.一种制备起作用更快的大麻口服制剂的方法，其中所述方法包括向所述大麻口服制剂中添加吸收促进剂且其中所述大麻口服制剂比不含吸收促进剂的大麻口服制剂起作用更快。
50.根据实施方案49所述的方法，其中所述吸收促进剂为N-酰化脂肪氨基酸或其盐。
51.根据实施方案49或50所述的方法，其中所述N-酰化脂肪氨基酸或其盐包含
其中X和Z独立地为H、一价阳离子、二价金属阳离子或有机阳离子。
52.根据实施方案49-51中任一项所述的方法，其中所述N-酰化脂肪氨基酸选自N-水杨酰-8-氨基辛酸单钠、N-水杨酰-8-氨基辛酸二钠和N-(水杨酰)-8-氨基辛酸。
53.根据实施方案49所述的方法，其中所述吸收促进剂的量为大麻的量的一至一百倍。
54.一种治疗有需要的受试者的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的根据实施方案1-42中任一项所述的组合物或根据实施方案43-48中任一项所述的制剂，从而治疗所述有需要的受试者。
55.根据实施方案54所述的方法，其中所述治疗有效量提供有效量、预防性治疗和/或治疗性治疗。
56.根据实施方案54所述的方法，其中所述治疗有效量的组合物包含所述N-酰化脂肪氨基酸或其盐，其剂量为所述植物性物质剂量的一至一百倍。
57.一种减轻或消除人受试者的疾病或病症的一种或多种症状的方法，
其中所述方法包括向所述受试者递送治疗有效量的根据实施方案1-42中任一项所述的组合物或根据实施方案43-48中任一项所述的口服制剂，从而减轻或消除所述疾病或病症的一种或多种症状，并且
其中所述疾病或病症为：获得性甲状腺功能减退症、急性胃炎、成瘾、ADHD、恐旷症、AIDS、AIDS相关的厌食症、酒精中毒、阿尔茨海默病、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、关节僵硬、焦虑症、关节炎、艾斯伯格综合征、哮喘、动脉粥样硬化、孤独症、自身免疫性疾病、细菌感染、躁郁症、骨质流失、血液病症、脑损伤/中风、恶病质、癌症、腕管综合征、大脑性麻痹、颈椎间盘疾病、颈臂综合征、慢性疲劳综合征、慢性疼痛、丛集性头痛、结膜炎、克罗恩氏病、囊性纤维化、抑郁、皮炎、糖尿病、肌张力障碍、进食障碍、湿疹、癫痫、发烧、纤维肌痛、流感、真菌感染、胃肠道病症、青光眼、胶质瘤、格雷夫斯病、心脏病肝炎、疱疹、亨廷顿氏病、高血压、阳萎、失禁、婴儿死亡、炎症、炎症性肠病(IBD)、失眠、肝纤维化、疯牛病、闭经、代谢障碍、偏头痛、晕动病、MRSA、多发性硬化(MS)、肌肉萎缩、粘膜病变、指甲髌骨综合征、与癌症化疗相关的恶心和呕吐、神经炎症、尼古丁成瘾、肥胖、强迫症(OCD)、骨质疏松、骨质减少、疼痛、胰腺炎、恐慌症、帕金森氏病、牙周病、周围神经病变、幻肢痛、毒葛过敏、经前期综合征(PMS)、近端强直性肌病、创伤后应激障碍(PTSD)、牛皮癣、雷诺氏病、不宁腿综合征、精神分裂症、硬皮病、败血性休克、带状疱行疹带状疱疹、镰状细胞病、癫痫发作、睡眠呼吸暂停、睡眠失调、脊髓损伤、应激、口吃、颞下颌关节紊乱病(TMJ)、紧张性头痛、耳鸣、图雷特氏综合症、创伤记忆、消耗综合征或戒断综合征。
58.根据实施方案57所述的方法，其中所述治疗有效量的组合物包含所述N-酰化脂肪氨基酸或其盐，其剂量为所述植物性物质剂量的一至一百倍。
实施例。提供改善的生物利用率和缩短的起效时间的口服大麻素剂型。考虑到大量可能受益于大麻疗法的医学病状，对以口服型式提供改善的生物利用率的快速作用产品的需求明显未得到满足。当前的口服大麻产品包括可食用品和传统药物剂型，它们受到低生物利用率和起作用时间延长的挑战。本公开解决了全部当前可用的口服大麻产品的缺点以提供改善的起效时间和改善的生物利用率。
实施例1.示例性制剂。溶液制剂。将大麻和一种或多种N-酰化脂肪氨基酸组合在水性/有机溶剂混合物中。剧烈搅拌所得掺混物一小时。如果溶解不完全，则可以添加表面活性剂且可以继续搅拌以制备最终制剂。
悬浮液制剂。将大麻和一种或多种N-酰化脂肪氨基酸组合在水、水性/有机溶剂混合物或有机溶剂混合物中。可以搅拌所得掺混物以达到悬浮。
溶液制剂。将大麻和一种或多种吸收促进剂组合在水性/有机溶剂混合物中。剧烈搅拌所得掺混物一小时。如果溶解不完全，则可以添加表面活性剂并且可以继续搅拌以制备最终制剂。
悬浮液制剂。将大麻和一种或多种吸收促进剂组合在水、水性/有机溶剂混合物或有机溶剂混合物中。可以搅拌所得掺混物以达到悬浮。
明胶胶囊组合物。可以将悬浮液制剂或溶液制剂灌装到明胶胶囊中以含有高达1g的大麻。该明胶胶囊可以用肠溶包衣处理或者无需包衣即可使用。
片剂/胶囊组合物。溶液制剂和悬浮液制剂可以通过蒸发、冻干或喷雾干燥来干燥。所得干燥产物可以与压片赋形剂组合在一起并压缩成片剂或囊片以含有高达1g的大麻。或者，可以将干燥产物灌装到胶囊中。
实施例2.口服施用的大麻/SNAC组合物的作用的开始和持续时间。本研究被设计用于评估SNAC在实现大麻的快速作用的口服形式中的效用。
参与者的选择。招募六名研究参与者摄取大麻组合物并记录大麻诱发的欣快感和/或烦躁感的开始时间、持续时间和强度。研究参与者参加两个单独测试：1)使用对照物质，其包括溶解于乙醇水溶液中的液体大麻提取物，和2)使用测试物质，其包括溶解于乙醇水溶液中的液体大麻提取物以及SNAC。
制剂。所选大麻浓缩物可商购获得并且以乙醇溶液提供给参与者。浓缩物每剂量含有8mg THC。选择该浓缩物是因为它含有高百分比THC，其对使用者报告的“欣快感”有明显影响。将乙醇水溶液用作溶剂，因为它有效地溶解大麻提取物，以及SNAC。
方法。对于对照实验，每名参与者将大麻浓缩物与15ml(一汤匙)乙醇水溶液混合，并立即吞下该混合物。
对于测试实验，每名参与者将大麻浓缩物与乙醇水溶液和200mg SNAC的预混溶液混合，并立即吞下溶解的混合物。
对于对照实验和测试实验两者，每名参与者均记录剂量施用时间、欣快感和/或烦躁感的开始时间以及在施用大麻剂量之后以十五分钟时间间隔历时五小时所观察到的欣快感和/或烦躁感水平。使用在1-10范围内的量表值报告欣快感和烦躁感。表1给出每个量表值的欣快感和烦躁水平的描述。
表1：报告欣快感和烦躁感的量表值
量表值 描述
0 未观察到效果
1-2 观察到轻度效果；可能是心理上的
3-4 明确但轻度的效果
5-6 明确显著效果
7-8 强烈效果
9-10 剧烈效果
结果。下文所示的结果是针对全部六名参与者所获得的平均量表值(还示于图5A和5B中)。
表2：对照实验(n＝6)
表3：测试实验(n＝6)
开始时间：全部六名参与者在摄取大麻/SNAC制剂(测试)五分钟内报告欣快感，其开始时间在介于两分钟至五分钟之间的范围内。相比之下，参与者在摄取仅有大麻的制剂(对照)之后报告的欣快感的第一时间点是摄取后十五分钟，其开始时间在介于十五分钟至一小时十五分钟之间的范围内(各个参与者结果参见图6A-6F)。到摄取后十五分钟时，对于大麻/SNAC制剂(测试)报告的平均欣快感量表值为3.8。相比之下，在摄取仅有大麻的制剂(对照)后十五分钟，所报告的平均欣快感量表值为0.17(每个时间点的平均值参见图5A-5B)。
强度：在摄取大麻/SNAC制剂(测试)之后平均峰值欣快感量表值为4.7，其出现在摄取后三十分钟。相比之下，在摄取仅有大麻的制剂(对照)之后最高平均欣快感量表值为2.2，其出现在两小时十五分钟时间点(参见图5A和5B)。因此，摄取大麻/SNAC制剂导致更高的欣快感峰值强度，其出现时间比摄取仅有大麻的制剂情况快平均一小时四十五分钟。观察到测试和对照两者的烦躁感强度都极低，两个实验的峰值平均量表值为0.83。
持续时间：结果表明吸收促进剂的添加未缩短大麻作用的持续时间。
总的来说，在大麻的口服剂量制剂中添加吸收促进剂(如SNAC)可提供更快的起作用时间和在大麻的峰值活性水平下更高的作用强度。而且，吸收促进剂对大麻的作用持续时间无影响。
实施例3.在低SNAC剂量下口服施用的大麻/SNAC组合物的起作用时间和作用持续时间。本研究被设计用于评估SNAC在低剂量下实现大麻快速作用的口服形式的效用。
参与者的选择。招募三个研究参与者摄取大麻组合物并记录大麻诱发的欣快感和/或烦躁感的开始时间、持续时间和强度。研究参与者参加两个单独测试：1)使用对照物质，其包括溶解于乙醇水溶液中的液体大麻提取物，和2)使用测试物质，其包括溶解于乙醇水溶液中的液体大麻提取物，以及SNAC。
制剂。所选大麻浓缩物可商购获得并且以乙醇溶液提供给参与者。浓缩物每剂量含有8mg THC。选择该浓缩物是因为它含有高百分比THC，其对使用者报告的“欣快感”有明显影响。将乙醇水溶液用作溶剂，因为它有效地溶解大麻提取物，以及SNAC。
方法。对于对照实验，每名参与者将大麻浓缩物与15ml(一汤匙)乙醇水溶液混合，并立即吞下该混合物。
对于测试实验，每名参与者将大麻浓缩物与乙醇水溶液和100mg SNAC的预混溶液混合，并立即吞下溶解的混合物。
对于对照实验和测试实验两者，每名参与者均记录剂量施用时间、欣快感和/或烦躁感的开始时间和在施用大麻剂量之后以十五分钟时间间隔历时五小时所观察到的欣快感和/或烦躁感水平。使用在1-10范围内的量表值报告欣快感和烦躁感。表1给出每个量表值的欣快感和烦躁感水平的描述。
结果。将结果与来自实施例2的数据组合在一起并在图7中针对全部参与者进行报告。
开始时间：全部三名参与者在摄取大麻/SNAC制剂(测试)五分钟内报告欣快感，其开始时间在介于两分钟至五分钟之间的范围内。相比之下，参与者在摄取仅有大麻的制剂(对照)之后报告的欣快感的第一时间点是摄取后十五分钟，其开始时间在介于十五分钟至一小时十五分钟之间的范围内。到摄取后十五分钟时，针对大麻/SNAC制剂(测试)所报告的平均欣快感量表值为3.0。相比之下，在摄取仅有大麻的制剂(对照)后十五分钟，所报告的平均欣快感量表值为0.25。
强度：在摄取大麻/SNAC制剂(测试)之后平均峰值欣快感量表值为3.4，其出现在摄取后三十分钟。相比之下，在摄取仅有大麻的制剂(对照)之后最高平均欣快感量表值为2.2，其出现在两小时十五分钟时间点。相比于SNAC剂量为200mg的实施例2，实施例3中的参与者摄取仅100mg的SNAC和与实施例2中所用的相同的量的大麻的组合。这种降低量的SNAC导致大麻效果降低，证明观测到的大麻效果(欣快感)与SNAC剂量之间明显的剂量反应关系。与实施例2一致，摄取大麻/SNAC制剂导致欣快感的峰值强度更高，其出现时间比在摄取仅有大麻的制剂的情况快平均一小时四十五分钟。
持续时间：结果表明吸收促进剂的添加未缩短大麻作用的持续时间。
总的来说，在大麻的口服剂量制剂中添加吸收促进剂(如SNAC)可提供更快的起作用时间和在大麻的峰值活性水平下更高的作用强度。而且，吸收促进剂对大麻的作用持续时间无影响。不同量的SNAC在观察到的大麻效果(欣快感)与SNAC剂量之间产生明显的剂量反应关系。
实施例4.吸入与口服组的反应(图8)。以受试者报告的欣快感衡量的吸入和口服大麻的药效学反应的比较。口服和吸入组均报告的达到峰值效应的时间相似(15-30分钟)。这非常令人吃惊，因为在传统上口服大麻的特征在于达到峰值效应的时间非常缓慢(长达4小时)。
实施例5.大麻/SNAC口服大鼠药代动力学(PK)研究的概述。该研究被设计用于表征在向大鼠单次口服填喂施用后含有56％的1:1比率的THC/CBD(按重量计)的大麻提取物在存在和不存在赋形剂、SNAC的情况下的药代动力学特征。在该研究中，测试了两种大麻和SNAC的剂量以及两种大麻与SNAC的比率。下面表4中给出实验设计。
表4.实验设计。
1提取物含有按重量计54％(27％THC+27％CBD)作为API(活性药物成分)
2大麻提取物的剂量含有按重量计比率为1:1的THC:CBD的混合物
3SNAC剂量对于第3组和第5组为10倍(THC+CBD)剂量且对于第4组为20倍。
方法.动物在第1天给药并且在给药后的4小时内收集一系列血样用于药代动力学评价。收集其最后一份血样后对动物实施安乐死。
结果.在将含有1:1比率的THC/CBD的大麻提取物与吸收促进赋形剂(SNAC)，以25mg提取物/kg和250mg SNAC/kg(第3组)、25mg提取物/kg和500mg SNAC/kg(第4组)或50mg提取物/kg和500mg SNAC/kg(第5组)组合在一起单次口服施用后，平均最大浓度Cmax对于CBD而言在31.7至159.3ng/mL的范围内，而对于THC而言在111.5至546.17ng/mL的范围内。达到平均最大血浆浓度的时间(Tmax)对于CBD而言在给药后0.25至1小时的范围内，并且对于THC而言，对于低剂量和中等剂量组在给药后1小时达到，而对于高剂量组在给药后2小时达到。AUC0-Tlast对于CBD而言在13.17至382.14小时*ng/mL的范围内，而对于THC而言在170.64至1256.49小时*ng/mL的范围内。
在测试的剂量范围内，THC的Cmax和AUC0-Tlast高于CBD。当在存在和不存在SNAC的情况下施用相同大麻提取物(THC/CBD)剂量(25mg/kg总大麻素剂量；12.5mg/kg THC/12.5mg/kg CBD)时，对于THC而言，在250或500mg/kg的SNAC剂量下观察到Cmax比单独的大麻增加1.4倍。与单独的大麻组相比，在250mg/kg SNAC组中AUC高1.1倍，但在500mg/kg SNAC组中较低。对于CBD而言，在250或500mg/kg的SNAC剂量下观察到Cmax比单独的大麻增加2.9倍和2.8倍。与单独的大麻组相比，在两个组中AUC均较低。使大麻和SNAC剂量增加2倍达到500mg/kgSNAC和50mg/kg大麻提取物(25mg/kg THC/25mg/kg CBD)，导致CBD Cmax增加14.2倍且THCCmax增加6.9倍。CBD和THC的AUC0-Tlast分别增加22.1倍和6.3倍(图9和图10)。在测试的剂量范围内，THC的Cmax和AUC0-Tlast高于CBD。当在SNAC(250mg/kg或500mg/kg)的存在下施用相同大麻提取物(THC/CBD)剂量时，THC和CBD Cmax分别比单独的大麻组增加1.4倍和2.8倍。AUC0-Tlast是相当的。该观测结果表明10:1的大麻与SNAC比率促进Cmax增加，但使该比率增加至20:1没有提供额外益处。使大麻和SNAC两者的剂量增加2倍导致THC和CBD Cmax分别比单独的大麻组增加6.9倍和14.2倍。THC和CBD的AUC0-Tlast分别比单独的大麻组增加6.3倍和22.1倍。这比基于对口服大麻所观测到的近线性剂量反应预期的增量更高(Informationfor Health Care Providers–Cannabis and the Cannabinoids；2013年2月加拿大卫生部)。总的来说，这些数据表明SNAC促进大麻在通过口服填喂施用时的吸收。
实施例6.口服施用的大麻/NAC组合物的起作用时间和作用持续时间。本研究被设计成评估SNAC的酸形式N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸(NAC)在实现大麻迅速作用的口服形式中的效用。
研究参与者。招募一名研究参与者摄取大麻组合物并记录大麻诱发的欣快感和/或烦躁感的开始时间、持续时间和强度。研究参与者参加两个单独测试：1)使用对照物质，其包括溶解于乙醇水溶液中的草本提取掺混物中的大麻浓缩油，和2)使用测试物质，其包括溶解于乙醇水溶液中的草本提取掺混物中的大麻浓缩油以及NAC。
制剂。所选大麻浓缩油是呈胶囊市售的且胶囊的内容物在乙醇溶液中提供给参与者。一粒胶囊含有9mg CBD、7.7mg THC、草本提取掺混物(厚朴(Magnolia bark)、印度人参(Ashwagandha)、黄芪(Astragalus))和硬脂酸(来自植物油)，并且每粒胶囊的规定效力为：CBD 9.0mg、THCA 0.0mg和THC 7.6mg。选择该制剂是因为它对使用者报告的“欣快感”提供明显影响，并且如果测试2递送极高剂量的大麻素，则CBD含量应改善烦躁感效应。
方法。对于对照实验，参与者将大麻浓缩物与15ml(一汤匙)乙醇水溶液混合，并立即吞下该混合物。
对于测试实验，参与者将大麻浓缩物与乙醇水溶液和100mg NAC的5ml预混溶液混合，并立即吞下溶解的混合物。
对于对照实验和测试实验两者，参与者记录剂量施用时间、欣快感和/或烦躁感的开始时间和在大麻剂量施用之后以十五分钟时间间隔历时五小时所观察到的欣快感和/或烦躁感水平。使用在1-5范围内的量表值报告欣快感和烦躁感。表5显示了对每个量表值的欣快感和烦躁感水平的描述。
表5.报告欣快感和烦躁感的量表值
量表值 描述
0 未观察到效果
1 观察到轻度效果；可能是心理上的
2 明确但轻度的效果
3 明确显著效果
4 强烈效果
5 剧烈效果
结果。下文所示的结果是针对对照实验(表6)和测试实验(表7)中的参与者所获得的量表值。图11中对值进行绘图。表6：对照实验(n＝1)
表7：测试实验(n＝1)
*实验结束
开始时间：参与者在摄取大麻/NAC制剂(测试，表7和图11)六分钟内报告欣快感。相比之下，参与者在摄取仅有大麻的制剂(对照，表6和图11)之后报告的欣快感的第一时间点是摄取后四十五分钟。到摄取后三十分钟，针对大麻/NAC制剂，参与者报告强烈欣快感(量表值为4)。相比之下，在摄取仅有大麻的制剂后三十分钟，参与者仅观察到可能是心理上的轻度作用(量表值为1)。
强度：在摄取仅有大麻的制剂(对照)和大麻/NAC制剂(测试)之后峰值欣快感量表值为4。然而，在摄取大麻/NAC制剂(测试)后三十分钟达到欣快感的峰值强度，而在摄取仅有大麻的制剂(对照)后两小时达到欣快感峰值强度。因此，摄取大麻/NAC制剂导致欣快感峰值强度出现得比摄取仅有大麻的制剂时快一小时三十分钟。对于测试和对照而言所观察到的烦躁感强度为最低，但参与者用仅有大麻的制剂(对照)观察到更为轻微的烦躁感效应。
总的来说，SNAC的酸形式NAC被包括在大麻口服剂量制剂中时表现与SNAC类似。大麻/NAC制剂与仅有大麻的制剂相比提供更快速的起作用时间。
正如本领域的技术人员将理解，本文公开的每个实施方案均可包含其具体陈述的要素、步骤、成分或组分或基本上由它们组成或由它们组成。因此，术语“包括”应解释为叙述：“包含、由……组成或基本上由……组成”。如本文所用，过渡术语“包含”意指包括但不限于并且允许纳入(甚至呈主要量)的未指定要素、步骤、成分或组分。过渡短语“由……组成”不包括任何未指定的要素、步骤、成分或组分。过渡短语“基本上由……组成”将实施方案的范围限于指定要素、步骤、成分或组分以及不实质性影响实施方案的那些。在特定实施方案中，当在本文公开的实验方案中评估时，实质性影响将造成施用益处的统计学显著的降低。在特定实施方案中，正如通过平均最大浓度Cmax、达到平均最大血浆浓度的时间Tmax和/或曲线下面积(AUC)所评估的那样，实质性影响将造成以下方面的统计学显著降低：植物性物质被测组分的吸收增加、植物性物质被测组分的生物利用率提高、植物性物质被测组分起作用更快、植物性物质被测组分的峰值浓度更高和/或植物性物质被测组分达到峰值浓度的时间更快。
除非另外指明，否则本说明书和权利要求书中所用的表示成分的量、特性(如分子量)、反应条件等的所有数值都应理解为在所有情况下均受术语“约”修饰。因此，除非指明相反，否则在说明书和所附权利要求书中阐述的数值参数是可以根据试图通过本发明获得的所需特性而变化的近似值。在最低限度上，而不试图将等同原则的应用限于权利要求书的范围，至少应根据所报告的有效数位的数值并且通过应用普通的四舍五入技术来解释每个数值参数。当需要进一步阐明时，术语“约”在连同规定数值或范围使用时，具有本领域的技术人员合理归属于其的含义，即表示比规定值或范围略大或略小，在规定值的±20％范围内；规定值的±19％范围内；规定值的±18％范围内；规定值的±17％范围内；规定值的±16％范围内；规定值的±15％范围内；规定值的±14％范围内；规定值的±13％范围内；规定值的±12％范围内；规定值的±11％范围内；规定值的±10％范围内；规定值的±9％范围内；规定值的±8％范围内；规定值的±7％范围内；规定值的±6％范围内；规定值的±5％范围内；规定值的±4％范围内；规定值的±3％范围内；规定值的±2％范围内或规定值的±1％范围内。
尽管阐述本发明广泛范围的数值范围和参数是近似值，但具体实例中所阐述的数值是尽可能精确地报告的。然而，任何数值固有地含有某些由其各自测试测量中所发现的标准偏差所必然造成的误差。
除非本文另有说明或明显与上下文相矛盾，否则在描述本发明的上下文中(尤其是在以下权利要求书的上下文中)所用的术语“一”、“一种(个)”“所述(该)”和类似指示物应解释为涵盖单数和复数两者。本文对值的范围的叙述仅旨在充当独立提及落在该范围内的每个单独值的简写方法。除非本文另有说明，否则将每一个独立值并入到本说明书中，如同本文对其独立列举一般。除非本文另有说明或另外明显与上下文相矛盾，否则本文描述的所有方法均可以按任何适合的顺序进行。本文提供的任何和所有实施例或示例性语言(例如，“如”)的使用，仅旨在更好地阐明本发明，并且不对以其它方式所要求的本发明范围造成限制。本说明书中的任何语言都不应被解释为指示任何未要求保护的要素对于实践本发明而言是必需的。
本文所公开的本发明的替代性要素或实施方案的分组不应解释为限制。每一个群组成员都可以独立地或以与该群组中的其它成员或本文中所见的其它要素的任何组合形式来提及和要求。预期群组中的一或多个成员可以出于便利性和/或专利性的原因而纳入群组中或从群组中删除。当任何此类纳入或删除发生时，视为本说明书含有所修改的群组，从而满足所附权利要求书中所用的所有马库什(Markush)群组的书面描述。
本文中描述了本发明的某些实施方案，包括本发明人已知的用于进行本发明的最佳模式。当然，在阅读前文描述之后，所描述的这些实施方案的变型对于本领域的技术人员将变得显而易见。本发明人期望熟练的技术人员视情况采用此类变型，并且本发明人打算以不同于本文具体描述的其它方式来实践本发明。因此，本发明包括适用法律所容许的随附权利要求书中所叙述的主题的所有修改和等同方案。而且，除非本文另有说明或另外明显与上下文相矛盾，否则本发明涵盖上述要素以其所有可能的变型形式的任何组合。
此外，在本说明书全篇中已对专利、印刷出版物、期刊文章以及其它书面文本(本文中的参考材料)进行了许多参考。参考材料各自出于其被参考的教示内容而独立地通过引用整体并入本文。
最后，应理解本文所公开的本发明的实施方案说明本发明的原理。可以采用的其它修改在本发明的范围内。因此，作为实例而非限制，可以根据本文中的教示内容来利用本发明的替代性配置。因此，本发明不限于如精确显示和描述的内容。
本文所示的细节是作为实例并且仅出于说明性论述本发明的优选实施方案的目的，并且是为了提供被认为是对本发明各个实施方案的原理和概念方面最有用且容易理解的描述而呈现的。关于这一点，没有尝试比基本理解本发明所必需的程度更详细地显示本发明的结构细节，本说明书加上附图和/或实施例使得本领域的技术人员很清楚在实际中可以如何体现本发明的几种形式。
除非在后面的实施例中清楚且明确地修改或当所述含义的应用使任何构造无意义或基本上无意义时，本公开使用的定义和解释意在且旨在控制任何未来的构造。在术语构造将使其无意义或基本上无意义的情况下，定义应取自韦氏辞典(第3版)或本领域的技术人员已知的辞典，如生物化学与分子生物学牛津辞典(Anthony Smith编，OxfordUniversity Press,Oxford,2004)。

Claims (71)

1.一种配制用于口服递送的快速作用的基于植物的组合物，其包含(i)THC和/或CBD和(ii)N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸盐。
2.根据权利要求1所述的快速作用的基于植物的组合物，其中所述N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸盐提供施用益处。
3.根据权利要求2所述的快速作用的基于植物的组合物，其中所述施用益处为剂量依赖性施用益处。
4.根据权利要求3所述的快速作用的基于植物的组合物，其中所述剂量依赖性施用益处是在1-500mg/mL N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸盐的剂量浓度下。
5.根据权利要求3所述的快速作用的基于植物的组合物，其中所述N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸盐的所述剂量依赖性施用益处是在所述THC和/或CBD剂量的一至一百倍的剂量下。
6.一种配制用于口服递送的快速作用的基于植物的组合物，其包含(i)水溶解度低于0.1mg/ml的植物性物质和(ii)N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸盐。
7.一种配制用于口服递送的快速作用的基于植物的组合物，其包含(i)THC和/或CBD和(ii)N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸。
8.根据权利要求7所述的快速作用的基于植物的组合物，其中所述N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸提供施用益处。
9.根据权利要求8所述的快速作用的基于植物的组合物，其中所述施用益处为剂量依赖性施用益处。
10.根据权利要求9所述的快速作用的基于植物的组合物，其中所述剂量依赖性施用益处是在1-500mg/mL N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸的剂量浓度下。
11.根据权利要求9所述的快速作用的基于植物的组合物，其中所述N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸的所述剂量依赖性施用益处是在所述THC和/或CBD剂量的一至一百倍的剂量下。
12.一种配制用于口服递送的快速作用的基于植物的组合物，其包含(i)水溶解度低于0.1mg/ml的植物性物质和(ii)N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸。
13.一种基于植物的组合物，其包含植物性物质和N-酰化脂肪氨基酸或其盐。
14.一种基于植物的组合物，其包含植物源产物和N-酰化脂肪氨基酸或其盐。
15.根据权利要求13所述的基于植物的组合物，其中所述植物性物质源自巴西红厚壳木、苏格兰红厚壳木、胡桐红厚壳木、大果红厚壳木、绒毛钩藤、百里香、洋甘菊、白柳、金盏花、须松罗、波特藁本-奥沙、平铺白珠树、山茶、欧洲越橘、香蜂花、大蒜、山茶、秘鲁拉坦尼、石榴、蝴蝶戏珠花、烟草、烟叶软木茄、叙利亚马利筋、姜黄、寻常大麻、印度大麻、莠草大麻和/或槭属，或其提取物。
16.根据权利要求13所述的基于植物的组合物，其中所述植物性物质源自大麻。
17.根据权利要求13所述的基于植物的组合物，其中所述植物性物质源自寻常大麻、莠草大麻或印度大麻。
18.根据权利要求13所述的基于植物的组合物，其包含大麻提取物。
19.根据权利要求13所述的基于植物的组合物，其包含大麻素。
20.根据权利要求13所述的基于植物的组合物，其包含Δ9-四氢大麻酚(THC)和大麻二酚(CBD)、大麻萜酚(CBG)、大麻色烯(CBC)、大麻酚(CBN)、脱氢大麻二酚(CBDL)、大麻环酚(CBL)、次大麻酚(CBV)、四氢次大麻酚(THCV)、次大麻二酚(CBDV)、次大麻色烯(CBCV)、次大麻萜酚(CBGV)、大麻萜酚单甲基醚(CBGM)、大麻橙花酸、大麻二酚酸(CBDA)、大麻酚丙基变体(CBNV)、大麻三酚(CBO)、四氢大麻酚酸(THCA)、四氢次大麻酚酸(THCVA)和/或其混合物。
21.根据权利要求13所述的基于植物的组合物，其包含类黄酮化合物、萜烯类或类萜。
22.根据权利要求13所述的基于植物的组合物，其中所述N-酰化脂肪氨基酸包含化合物I-XXXV(图3)或化合物a-r(图4)中的一种或多种。
23.根据权利要求13所述的基于植物的组合物，其中所述N-酰化脂肪氨基酸包含N-水杨酰-8-氨基辛酸单钠、N-水杨酰-8-氨基辛酸二钠或N-(水杨酰)-8-氨基辛酸。
24.根据权利要求13所述的基于植物的组合物，其中所述N-酰化脂肪氨基酸或其盐包含
其中X和Z独立地为H、一价阳离子、二价金属阳离子或有机阳离子。
25.根据权利要求24所述的基于植物的组合物，其中所述一价阳离子为钠或钾。
26.根据权利要求24所述的基于植物的组合物，其中所述金属阳离子为钙或镁。
27.根据权利要求24所述的基于植物的组合物，其中所述有机阳离子为铵或四甲基铵。
28.根据权利要求24所述的基于植物的组合物，其中X为H。
29.根据权利要求24所述的基于植物的组合物，其中X为包含钠或钾的一价阳离子。
30.根据权利要求24所述的基于植物的组合物，其中X为包含钙或镁的二价金属阳离子。
31.根据权利要求24所述的基于植物的组合物，其中X为包含铵或四甲基铵的有机阳离子。
32.根据权利要求24所述的基于植物的组合物，其中Z为H。
33.根据权利要求24所述的基于植物的组合物，其中Z为包含钠或钾的一价阳离子。
34.根据权利要求24所述的基于植物的组合物，其中Z为包含钙或镁的二价阳离子。
35.根据权利要求24所述的基于植物的组合物，其中X为H且Z为H。
36.根据权利要求24所述的基于植物的组合物，其中X为H且Z为钠。
37.根据权利要求24所述的基于植物的组合物，其中X为钠且Z为钠。
38.根据权利要求13所述的基于植物的组合物，其中所述N-酰化脂肪氨基酸或其盐提供施用益处。
39.根据权利要求38所述的基于植物的组合物，其中所述施用益处为剂量依赖性施用益处。
40.根据权利要求39所述的基于植物的组合物，其中所述剂量依赖性施用益处是在100-200mg的剂量下。
41.根据权利要求39所述的基于植物的组合物，其中所述剂量依赖性施用益处是在1-500mg/mL N-酰化脂肪氨基酸或其盐的剂量浓度下。
42.根据权利要求39所述的基于植物的组合物，其中所述N-酰化脂肪氨基酸或其盐的所述剂量依赖性施用益处是在所述植物性物质剂量的一至一百倍的剂量下。
43.根据权利要求38所述的基于植物的组合物，其中所述施用益处包括以下一种或多种：与不含所述N-酰化脂肪氨基酸的对照组合物相比，植物性物质被测组分的吸收增加、植物性物质被测组分的生物利用率提高、植物性物质被测组分起作用更快、植物性物质被测组分的峰值浓度更高、植物性物质被测组分达到峰值浓度的时间更快、主观疗效提高、客观疗效提高、味道改善和口感改善。
44.根据权利要求13所述的基于植物的组合物，其中所述基于植物的组合物为药用组合物。
45.根据权利要求13所述的基于植物的组合物，其中所述基于植物的组合物为营养补充剂。
46.根据权利要求13所述的基于植物的组合物，其包含植物源产物。
47.根据权利要求13所述的基于植物的组合物，其包含表面活性剂、洗涤剂、氮酮、吡咯烷酮、二醇或胆汁盐。
48.根据权利要求13所述的基于植物的组合物，其包含治疗有效量的植物性物质。
49.根据权利要求48所述的基于植物的组合物，其中所述植物性物质的治疗有效量是在1mg/mL至50mg/mL的剂量浓度下。
50.根据权利要求48所述的基于植物的组合物，其中所述植物性物质的治疗有效量是在所述N-酰化脂肪氨基酸或其盐的剂量的一百分之一至一倍的剂量下。
51.根据权利要求48所述的基于植物的组合物，其中所述治疗有效量治疗以下疾病的症状：获得性甲状腺功能减退症、急性胃炎、成瘾、ADHD、恐旷症、AIDS、AIDS相关的厌食症、酒精中毒、阿尔茨海默病、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、关节僵硬、焦虑症、关节炎、艾斯伯格综合征、哮喘、动脉粥样硬化、孤独症、自身免疫性疾病、细菌感染、躁郁症、骨质流失、血液病症、脑损伤/中风、恶病质、癌症、腕管综合征、大脑性麻痹、颈椎间盘疾病、颈臂综合征、慢性疲劳综合征、慢性疼痛、丛集性头痛、结膜炎、克罗恩氏病、囊性纤维化、抑郁、皮炎、糖尿病、肌张力障碍、进食障碍、湿疹、癫痫、发烧、纤维肌痛、流感、真菌感染、胃肠道病症、青光眼、胶质瘤、格雷夫斯病、心脏病肝炎、疱疹、亨廷顿氏病、高血压、阳萎、失禁、婴儿死亡、炎症、炎症性肠病(IBD)、失眠、肝纤维化、疯牛病、闭经、代谢障碍、偏头痛、晕动病、MRSA、多发性硬化(MS)、肌肉萎缩、粘膜病变、指甲髌骨综合征、与癌症化疗相关的恶心和呕吐、神经炎症、尼古丁成瘾、肥胖、强迫症(OCD)、疼痛、胰腺炎、恐慌症、帕金森氏病、牙周病、周围神经病变、幻肢痛、毒葛过敏、经前期综合征(PMS)、近端强直性肌病、创伤后应激障碍(PTSD)、牛皮癣、雷诺氏病、不宁腿综合征、精神分裂症、硬皮病、败血性休克、带状疱行疹带状疱疹)、镰状细胞病、癫痫发作、睡眠呼吸暂停、睡眠失调、脊髓损伤、应激、口吃、颞下颌关节紊乱病(TMJ)、紧张性头痛、耳鸣、图雷特氏综合症、创伤记忆、消耗综合征和戒断。
52.根据权利要求13所述的基于植物的组合物，其包含维生素或矿物质。
53.根据权利要求13所述的基于植物的组合物，其包含维生素和矿物质。
54.根据权利要求52或53所述的基于植物的组合物，其中所述维生素选自以下中的一种或多种：维生素A、维生素B1、维生素B6、维生素B12、维生素C、维生素D、维生素E或维生素K。
55.根据权利要求52或53所述的基于植物的组合物，其中所述矿物质选自以下中的一种或多种：钙、铬、碘、铁、镁、硒和/或锌。
56.一种口服制剂，其包含根据权利要求13所述的基于植物的组合物。
57.根据权利要求56所述的口服制剂，其中所述口服制剂是可吞下或可咀嚼的。
58.根据权利要求56所述的口服制剂，其中所述口服制剂为液体或固体。
59.根据权利要求56所述的口服制剂，其中所述口服制剂为溶液、悬浮液或喷雾剂。
60.根据权利要求56所述的口服制剂，其中所述口服制剂为片剂、胶囊或小药囊。
61.根据权利要求56所述的口服制剂，其中所述口服制剂经过调味。
62.一种制备起作用更快的大麻口服制剂的方法，其中所述方法包括向所述大麻口服制剂中添加吸收促进剂，且其中所述大麻口服制剂比不含吸收促进剂的大麻口服制剂起作用更快。
63.根据权利要求62所述的方法，其中所述吸收促进剂为N-酰化脂肪氨基酸或其盐。
64.根据权利要求62所述的方法，其中所述N-酰化脂肪氨基酸或其盐包含
其中X和Z独立地为H、一价阳离子、二价金属阳离子或有机阳离子。
65.根据权利要求62所述的方法，其中所述N-酰化脂肪氨基酸选自N-水杨酰-8-氨基辛酸单钠、N-水杨酰-8-氨基辛酸二钠和N-(水杨酰)-8-氨基辛酸。
66.根据权利要求62所述的方法，其中所述吸收促进剂的量为大麻的量的一至一百倍。
67.一种治疗有需要的受试者的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的根据权利要求13所述的组合物，从而治疗所述有需要的受试者。
68.根据权利要求67所述的方法，其中所述治疗有效量提供有效量、预防性治疗和/或治疗性治疗。
69.根据权利要求67所述的方法，其中所述治疗有效量的所述组合物包含所述N-酰化脂肪氨基酸或其盐，其剂量为所述植物性物质剂量的一至一百倍。
70.一种减轻或消除人受试者的疾病或病症的一种或多种症状的方法，
其中所述方法包括向所述受试者递送治疗有效量的根据权利要求13所述的组合物，从而减轻或消除所述疾病或病症的一种或多种症状，并且
其中所述疾病或病症为：获得性甲状腺功能减退症、急性胃炎、成瘾、ADHD、恐旷症、AIDS、AIDS相关的厌食症、酒精中毒、阿尔茨海默病、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、关节僵硬、焦虑症、关节炎、艾斯伯格综合征、哮喘、动脉粥样硬化、孤独症、自身免疫性疾病、细菌感染、躁郁症、骨质流失、血液病症、脑损伤/中风、恶病质、癌症、腕管综合征、大脑性麻痹、颈椎间盘疾病、颈臂综合征、慢性疲劳综合征、慢性疼痛、丛集性头痛、结膜炎、克罗恩氏病、囊性纤维化、抑郁、皮炎、糖尿病、肌张力障碍、进食障碍、湿疹、癫痫、发烧、纤维肌痛、流感、真菌感染、胃肠道病症、青光眼、胶质瘤、格雷夫斯病、心脏病肝炎、疱疹、亨廷顿氏病、高血压、阳萎、失禁、婴儿死亡、炎症、炎症性肠病(IBD)、失眠、肝纤维化、疯牛病、闭经、代谢障碍、偏头痛、晕动病、MRSA、多发性硬化(MS)、肌肉萎缩、粘膜病变、指甲髌骨综合征、与癌症化疗相关的恶心和呕吐、神经炎症、尼古丁成瘾、肥胖、强迫症(OCD)、骨质疏松、骨质减少、疼痛、胰腺炎、恐慌症、帕金森氏病、牙周病、周围神经病变、幻肢痛、毒葛过敏、经前期综合征(PMS)、近端强直性肌病、创伤后应激障碍(PTSD)、牛皮癣、雷诺氏病、不宁腿综合征、精神分裂症、硬皮病、败血性休克、带状疱行疹带状疱疹)、镰状细胞病、癫痫发作、睡眠呼吸暂停、睡眠失调、脊髓损伤、应激、口吃、颞下颌关节紊乱病(TMJ)、紧张性头痛、耳鸣、图雷特氏综合症、创伤记忆、消耗综合征或戒断综合征。
71.根据权利要求70所述的方法，其中所述治疗有效量的所述组合物包含所述N-酰化脂肪氨基酸或其盐，其剂量为所述植物性物质剂量的一至一百倍。
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