TR201815752T4 - Nabilon ve rastomal metilen beta siklodekstrin içeren hızlı parçalanan bileşimler. - Google Patents

Nabilon ve rastomal metilen beta siklodekstrin içeren hızlı parçalanan bileşimler. Download PDF

Info

Publication number
TR201815752T4
TR201815752T4 TR2018/15752T TR201815752T TR201815752T4 TR 201815752 T4 TR201815752 T4 TR 201815752T4 TR 2018/15752 T TR2018/15752 T TR 2018/15752T TR 201815752 T TR201815752 T TR 201815752T TR 201815752 T4 TR201815752 T4 TR 201815752T4
Authority
TR
Turkey
Prior art keywords
rameb
nabilone
nabilon
complex
composition according
Prior art date
Application number
TR2018/15752T
Other languages
English (en)
Inventor
Viernstein Helmut
Toegel Stefan
Schueller Regina
Original Assignee
Aop Orphan Pharmaceuticals Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aop Orphan Pharmaceuticals Ag filed Critical Aop Orphan Pharmaceuticals Ag
Publication of TR201815752T4 publication Critical patent/TR201815752T4/tr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
    • A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0002—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
    • A61K9/0007—Effervescent
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/006—Oral mucosa, e.g. mucoadhesive forms, sublingual droplets; Buccal patches or films; Buccal sprays
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/04—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for inducing labour or abortion; Uterotonics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery

Abstract

Bu buluş, Nabilon ve rasgele metillenmiş ß-siklodekstrin (RAMEB) içeren yeni bir bileşim sunmaktadır, burada Nabilon ve RAMEB arasındaki ağırlık oranı (kuru ağırlıktan kuru ağırlık) yaklaşık 1: 60-1: 140'tır. Mevcut buluş ayrıca Nabilon'un biyoyararlılığını arttırmak için yöntemler sağlar.

Description

TARIFNAME NABILON VE RASTOMAL METILEN BETA SIKLODEKSTRIN IÇEREN HIZLI PARÇALANAN BILESIMLER Mevcut bulus, Nabilon ve rasgele metillenmis ß-siklodekstrin (RAMEB) içeren yeni bir bilesim saglar, burada Nabilon ve RAMEB arasindaki agirlik orani (kuru agirliga Nabilon, bir antiemetik ve anti-anksiyete maddesi olarak ve nöropatik agri için bir yardimci analjezik olarak terapötik kullanima sahip tamamen sentetik ve kristal bir kannabinoiddir. Nabilon ilk kez 1985 yilinda ABD'de "Cesamet" adi altinda sert jelatin kapsüller formunda onaylanmistir. Nabilon'un kemoterapiye bagli bulanti ve kusma (CINV) tedavisine ve hastalarin yasam kalitesinin artmasina yönelik olumlu etkisi birçok klinik çalismada gösterilmistir.
Nabilon'un sulu çözünürlügü son derece düsüktür, 25 ° C'de 0.5 ug / ml'den azdir.
Farkli biyoyararlanim özelliklerine sahip en az dört farkli polimorfik formun olusumu, kararli bir dozaj formunun gelisimini daha da karmasiklastirmaktadir.
Simdiye kadar, sudaki zayif çözünürlügü nedeniyle, Nabilon, özellikle bu kapsülleri yutmakta güçlük çeken bulantidan mustarip hastalar için oldukça dezavantajli olan jelatin kapsül olarak mevcuttur.
Siklodekstrinler, konukçu-konuk komplekslerini hidrofobik moleküller ile olusturan ve böylece konuk molekülün suda çözünürlügünü arttiran farmasötik eksipiyanlar olarak iyi yerlesmistir. Siklodekstrinler, (Ot-1,4) bagli (1 -D-glukopiranoz birimlerinden olusan, lipofilik bir merkezi oyuk ve hidrofilik bir dis yüzeyden olusan siklik oligosakkaritlerdir. Tipik siklodekstrinler, 6-8 glukopiranozid birimleri tarafindan olusturulmaktadir ve topikal olarak toroidler olarak, toroidlerin daha büyük ve daha küçük açikliklari, sirasiyla, solvent ikincil ve primer hidroksil gruplarina maruz birakilarak temsil edilebilmektedir. Bu düzenlemeden ötürü, toroidlerin iç kismi hidrofobik degildir, fakat sulu ortamdan önemli ölçüde daha az hidrofiliktir ve dolayisiyla diger hidrofobik molekülleri barindirabilir. Aksine, dis kisim, siklodekstrinlerin veya bunlarin komplekslerinin suda çözünürlügünü dönüstürmek için yeterince hidrofiliktir.
Dahil etme bilesiklerinin olusumu, konuk molekülünün, çogunlukla suda çözünürlük açisindan, fiziksel ve kimyasal özelliklerini büyük ölçüde degistirir.
W003 / 070774'te, esrardan izole edilen klasik, dogal olarak bulunan kannabinoidlerin çözünürlügünü arttirmak için çesitli siklodekstrinlerin kullanimi tarif edilmistir. Haazekamp A ve Verpoorte R., klasik olarak meydana gelen kannabinoid Tetrahidrokannabinoidin çesitli siklodekstrinlerin varliginda çözünürlük testini tarif Nabilon'un fiziksel-kimyasal özelliklerini tarif eder. yardimci madde olarak siklodekstrin kullanimini tarif eder. dil alti formülasyonlarini açiklar.
Sentetik kannabinoidlerin herhangi bir çözünürlük artisi açiklanmamistir.
Mevcut bulusun amaci, yukarida listelenen dezavantajlarin üstesinden gelebilen bir formülasyonda Nabilon saglamaktir.
Amaç, mevcut bulusun düzenlemeleri ile çözülür.
Bulusun kisa açiklamasi: Bu bulus, tercihen Nabilon içeren bir tablet gibi, sulu çözeltiler içinde çözünürlügü arttirdigi ve stabiliteyi arttirdigi bir tablet gibi hizli parçalanan bir uygulama formu için bir formülasyon saglamaktadir. Daha iyi çözünürlük, yüksek ilk geçis metabolizmasini ve düsük çözünme özelliklerini yenebilir.
Bulusun bilesimi, Nabilon ve RAMEB'ye göre agirlik oraninin (kuru agirliktan kuru 1: içermesidir.
Spesifik olarak, bulusun bilesimi agirlikça (kuru agirliktan kuru agirliga) agirlikça 1: metillenmis ß-siklodekstrin (RAMEB) içerir, burada Nabilon ve RAMEB, bir sulu çözünür kompleks olarak bulunur. Sasirtici bir sekilde, RAMEB'nin kompleks Olusturucu ajan olarak kullanildigi zaman, yukarida belirtilen araliktaki bilesimde mevcut oldugunda N abilon'un çözünürlügünün yüksek oldugu gösterilmistir.
Bulusun bir düzenlemesine göre, ilaç formuna göre bilesimde Nabilon, 0.01 ila 100 mg, tercihen 0.1 ila 50 mg, daha tercihen 0.25 ila 40 mg arasinda, daha tercihen yaklasik 30mg miktarinda mevcuttur.
Bulusun bilesimi ayrica en az bir farmasötik olarak kabul edilebilir tasiyici, adjuvan veya katki maddesi veya bunlarin karisimlarini içerebilir. Spesifik olarak, katki maddesi parçalayici bir maddedir. Daha spesifik olarak, parçalayici madde, mikrokristal selüloz, nisastalar, sodyum nisasta glikolat, kroskarmeloz sodyum, krospovidon, povidon, kalsiyum silikat arasindan seçilir.
Bulusun bir baska düzenlemesine göre, bilesim, magnezyum stearat, magnezyum fumarat, sodyum hidrojen karbonat, sitrik asit anhidrit, talk, sorbitol, mannitol, karboksimetilselüloz, laktoz, hidroksipropilmetilselüloz, kollidon veya karbopol grubu arasindan seçilen farmasötik olarak kabul edilebilir bir tasiyiciyi içerir. Özel bir düzenlemeye göre, Nabilon ve RAMEB, bilesim içinde liyofilize kompleks olarak bulunur. Alternatif olarak, Nabilon ve RAMEB, inklüzyon cisim kompleksi, inklüzyon cisimcigi kompleksi veya ko-çökelti olarak da dahil edilebilir. Karmasik olmayan Nabilon ayrica bulusun bilesiminde bulunabilir. Daha spesifik olarak, bilesim, Nabilon ve RAMEB'nin agirlik oraninda (kuru agirliktan kuru agirliga) 1:60 - anhidrit ve/ veya krospovidon ile birlikte bir Nabilon ve RAMEB kompleksi içerir.
Bulusun bilesimi, Nabilon'un uygulanmasi için herhangi bir biçimde olabilir, özellikle bir tablet, bir kapsül, bir sprey, bir çözelti veya bir sakiz olabilir. Daha da spesifik olan çözüm, agirlikça yaklasik % 30 RAMEB içerir.
Tercihen dil alti veya bukkal olan oral, bulusa ait bilesimin tercih edilen uygulama yollaridir.
Hizli parçalara ayrilan tabletler (FDT), tükürük ile temas ettikleri anda ilaci serbest birakmalari ve böylece uygulama sirasinda su ihtiyacini ortadan kaldirmalari için hizli bir sekilde parçalandiklari ve / veya çözündükleri için tercih edilen uygulama formlaridir. Kalici mide bulantisi olan hastalar gibi tabletleri yutmakta güçlük çeken hastalar için caziptir. Ek olarak, emilim, daha iyi biyoyararlanim ile sonuçlanabilir ve düsük dozajin bir sonucu olarak istenmeyen etkilerin azaltilmasi yoluyla gelismis klinik performansa neden olabilir.
Bulusun spesifik bir uygulamasina göre, agirlikça % 10 ila 15 arasinda, tercihen agirlikça yaklasik % 1 1.5 oraninda Nabilon-RAMEB kompleksi, agirlikça % 60 ila 95 arasinda, tercihen agirlikça yaklasik % 87.5 oraninda dagitici madde ve agirlikça % 0.5 ila % 5, tercihen yaklasik % 1 oraninda farmasötik olarak kabul edilebilir tasiyici içeren bir FDT saglanir.
Bulusa ait bilesim bir ilaç olarak kullanilabilir. Özellikle mide bulantisi, kas spazmi, multipl skleroz, rahim ve bagirsak kramplari, hareket bozukluklari, migren bas agrisi, glokom, astim, iltihaplanma, uykusuzluk, yüksek tansiyon ve / veya istah uyarici, amiyotrofik lateral skleroz anti-kanser, oksitoksik, anksiyolitik, anti-konvulsif, anti- depresan ve anti-psikotik ajana duyarli bir durum gibi agrilarin önlenmesi veya tedavisi için kullanilabilir.
Mevcut bulus ayrica, RAMEB ve Nabilon kompleksini üretmek için bir yöntem saglar, burada Nabilon ve RAMEB agirlikça (kuru agirliktan kuru agirliga) l: 60-1: dondurularak kurutma, püskürtmeyle kurutma, yogurma, ögütme, bulamaç yöntemi, birlikte-çökeltme ve nötrlestirme ve istege bagli olarak elde edilen kompleksi ayirarak seçilen yöntemler kullanilarak bir heterojen halde veya bir kati halde Nabilon ile birlestirilir.
Spesifik olarak, sulu çözünür Nabilon üretme yöntemi, RAMEB ile Nabilon'un kompleks haline getirilmesi asamasini içerir.
Ayrica, bir sublingual veya bukkal olarak uygulanan preparattan Nabilon'un biyoyararlanimini arttirmak için bir yöntem saglanmakta olup, bu yöntemde, RAMEB ile Nabilonun kompleks haline getirilmesi ve bu sekilde elde edilen kompleksin bir dil alti ya da bukkal olarak uygulanan dozaj formu halinde olusturulmasi asamasi saglanmaktadir.
Nabilonun sulu çözeltide çözünürlügünün Nabilon ve RAMEB`nin komplekslestirilmesiyle arttirilmasi için bir yöntem de mevcut bulus tarafindan saglanmaktadir. Burada Nabilon yaklasik 25 ° C sicaklikda yaklasik % 25 veya % 30 RAMEB varliginda karistirilir ve sabit bir reaksiyon saglanir.
Sekiller: Sekil 1: Nabilon'un kimyasal yapisi Sekil 2: Nabilon'un standart egrisi Sekil 3: Nabilon-RAMEB kompleksinin standart egrisi Sekil 4: Nabilon'un suda 25 ° C'de RAMEB konsantrasyonunun bir fonksiyonu olarak çözünürlügü.
Sekil 5: RAMEB çözümlerinde Nabilon'un reaksiyon süresinin bir fonksiyonu olarak çözünürlügü.
Sekil 6: RAMEB çözeltilerinde Nabilon`un (% 5-50) 25 ° C'deki çözünürlügü.
Sekil 7: Farkli reaksiyon sicakliklarinda 96 saat reaksiyon süresinden sonra RAMEB çözeltilerinde Nabilon'un çözünürlügü.
Sekil 9: N abilon'un (alt çizgi), RAMEB'nin (üst satir) ve Nabilon-RAMEB kompleksinin (orta çizgi) NIR spektrumlari.
Sekil 10: Nabilon'un FTIR spektrumlari.
Sekil 11: RAMEB (üst çizgi) ve Nabilon-RAMEB kompleksinin (alt çizgi) FT IR spektrumlari 1.800 ile 900 cm`I arasinda degismektedir.
Sekil 12: RAMEB'nin (alt çizgi) ve Nabilon-RAMEB kompleksinin (üst çizgi) FTIR spektrumlari 3,000 ile 2.700 cm`i arasindadir.
Bulusun ayrintili açiklamasi kuru agirliga kadar) Nabilon ve rasgele metillenmis ß-siklodekstrin (RAMEB) içeren bir bilesimi kapsar, burada Nabilon ve RAMEB, sulu bir çözünür kompleks olarak yer alir. Alternatif bir düzenleme olarak, bilesim ayrica, özellikle yaklasik 0.001 - 0.01: komplekssiz Nabilon içerebilir.
Alternatif olarak, bulus, Nabilon ve RAMEB'yi içeren bir bilesim saglar, burada Nabilon ve RAMEB arasindaki agirlik orani (kuru agirliktan kuru agirliga) yaklasik 1: Mevcut bulusa göre "kompleks" terimi bir inklüzyon cisimcigi kompleksi, bir inklüzyon Cisimcigi kompleksi, bir kO-çökelti veya liyofilize edilmis bir kompleksi belirtir. Tercihen liyofilize bir kompleks veya bir inklüzyon kompleksidir. Sasirtici bir sekilde, RAMEB'nin belirli agirlik oranlari araliginda varliginin, Nabilon'un sulu çözünürlügünü önemli ölçüde artirabildigi bulunmustur. RAMEB'nin spesifik konsantrasyon araliginda kompleks Olusturucu ajan olarak kullanilmasi, Nabilon'un sulu çözünürlügünün kayda deger ölçüde artmasi için esas teskil eder. Bu bulus tarafindan ayrica, önceki teknolojiye göre, çözünürlük arttiricilar olarak esdeger olan diger siklodekstrinlerin, Nabilon'un çözünürlügü üzerinde anlamli bir etki göstermedigi de gösterilmistir. Nabilon'un RAMEB'ye dahil edilmesi, metillenmemis ß-CD'den veya trimetile edilmis bilesikten daha yüksek bir afinite ile sonuçlanir.
Mevcut bulus için RAMEB seçimi esastir.
Böylece, sulu çözeltilerde yüksek konsantrasyonlarda Nabilon elde edilebilir. En çok tercih edilen agirlik orani (kuru agirliktan kuru agirliga) 1: 60 ila 1: 140 arasinda, tercihen 1: 90 ila 1: 110 arasindadir. RAMEB bir sulu çözelti içinde kullanildiginda, bu çözelti tercihen yaklasik % 20 ila 35, tercihen agirlikça yaklasik % 25 ila 30'1uk bir konsantrasyonda RAMEB içerir. RAMEB, agirlikça % 40 veya daha fazla bir konsantrasyonda Nabilon çözünürlügünde bir düsüse neden olur. Nabilon`u içeren hizli parçalanan bir tablet için bir formülasyon, ayrica, Nabilon-RAMEB komplekslerinin aktif prensip olarak temin edilmesi, böylece sulu çözeltiler içinde Nabilonun artan çözünürlügünün saglanmasi ve polimorfik formlarla iliskili ilacin kararsizliginin önlenmesi de saglanabilir. Spesifik olarak, bahsedilen kompleksler dahil etme ve/ veya inklüzyon kompleksleridir.
Bulusa ait bilesim ayrica, teknikte bilindigi gibi farmasötik olarak kabul edilebilir tasiyicilar, adjuvanlar veya katki maddeleri içerebilir. Katki maddesi örnegin bir parçalayici madde olabilir. Parçalayici maddeler teknikte bilinmektedir, örnegin, Ludiflash® hizli parçalanan uygulama formlari saglamak için iyi bilinen bir hizlandiricidir. Ludiflash®, mannitol, krospovidon, povidon ve polivinilpirolidon Özellikle hizli dagilan tabletler (FDT) veya kapsüller gibi oral uygulama formlari yapmak için, parçalayici maddeler, özellikle mikrokristal selüloz, nisastalar, sodyum nisasta glikolat, kroskarmeloz sodyum, polivinilpirrolidon, povidon veya kalsiyum silikat veya bunlarin kombinasyonlari gibi maddeler kullanilabilir.
Bulusa ait bilesimda ayrica magnezyum stearat, magnezyum fumarat, sodyum hidrojen karbonat, sitrik asit anhidrit, talk, sorbitol, mannitol, karboksimetilselüloz, laktoz, hidroksipropilmetilselüloz, kollidon ve karbopol gibi farmasötik olarak kabul edilebilir tasiyicilar bulunabilir.
Bu alanda iyi bilindigi gibi, oral uygulama formlarinin tadini gelistirmek için ilave bilesenler de eklenebilir.
Daha spesifik olarak, Nabilon / RAMEB kompleks bilesimi, sodyum-hidrojen karbonat, sitrik asit anhidrit ve krospovidon ve bunlarin kombinasyonlari gibi ek maddeler içerebilir.
Bu bulusun bir düzenlemesine göre, agirlikça % 10 ila 15 Nabilon-RAMEB kompleksi, agirlikça % 60 ila 95 dagitma maddesi ve agirlikça % 0.5 ila % 5 arasinda farmasötik olarak kabul edilebilir tasiyici içeren bir FDT saglanmistir.
Daha spesifik olarak, FDT formülasyonu yaklasik % 11.5 Nabilon / RAMEB kompleksi, yaklasik % 87.5 disintegrasyon maddesi ve yaklasik % l farmasötik olarak kabul edilebilir tasiyici içerir. Herhangi bir dagitma maddesi ve tasiyici malzeme ve bunlarin herhangi bir kombinasyonu bu nedenle kullanilabilir.
Spesifik bir bilesim, 1:60-lzl40, tercihen l:90-l:llO'lik agirlik oraninda (kuru agirliktan kuru agirliga) Nabilon ve rastgele metillenmis ß-siklodekstrin (RAMEB) içerir, burada Nabilon ve RAMEB bir sulu çözünür kompleks, sodyum-hidrojen karbonat, sitrik asit anhidrit ve krospovidon veya bunlarin herhangi bir kombinasyonu olarak bulunur. Baska bir uygulama olarak, komplekslestirilmemis Nabilon, ilave olarak, bahsedilen bilesimde yer alabilir.
Ek olarak, agaroz, kitosan, jelatin, hiyaluronik asit, CMC, tiyole CMC, HEC, HPCI HPMC gibi selüloz türevleri gibi bukkal uygulama için muko yapiskan polimerler; poliakrilatlar, metakriatlar, polioksietilen, PVA, tiolatli polimerler veya bunlarin kombinasyonlari da bulusa ait bilesimda bulunabilir.
Bulusa ait bilesim, Nabilon'un uygulanmasi için herhangi bir biçimde olabilir, özellikle bir tablet seklinde, örnegin bukkal uygulama için bir biyolojik yapiskan tablet, bir kapsül, bir sprey, bir çözelti veya bir sakiz olabilir. Alternatif olarak, bilesimin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tasiyici ile birlikte formüle edildigi kremler, merhemler, jeller, solüsyonlar veya süspansiyonlar gibi bilesimin topikal olarak uygulanmasi da saglanir. Alternatif olarak, ayni zamanda pulmoner veya nazal uygulama formlari saglanabilir.
Kompleks bir çözelti halindeyse, çözelti tercihen agirlikça yaklasik % 30 RAMEB içerir. RAMEB'yi kompleks Olusturucu madde olarak kullanirken,% 25 ila % 35, özellikle de % 25 ve % 35, tercihen yaklasi k% 30 RAMEB içeren çözeltilerin, Nabilon`un yüksek oranda sulu çözünürlügüne yol açtigi gösterilmistir.
Bilesim, özellikle agizdan kullanim için, özellikle dil alti veya bukal kullanim için ilaç olarak kullanilan bir farmasötik bilesim olabilir.
Tabletler seçilen uygulama formu oldugunda, bu bulus ayni zamanda hizli parçalanan tabletlerin üretimi için optimize edilmis bir metot da saglar, burada sikistirma kuvveti, aktif maddenin optimal kullanilabilirligini arttirabilen Nabilon ihtiva eden tabletlerin sertligini ve parçalanma süresini optimize eder. Sikistirma kuvveti yaklasik 1.2 kN'dir ve bulus niteligindeki N abilon-RAMEB kompleksini ihtiva eden hizli parçalanan tabletlerin üretimi için özellikle avantajlidir.
Nabilon'un terapötik dozu, bireyin yasina ve vücut agirligina, ayrica tedavi edilecek olan özel duruma ve uygulama biçimine bagli olarak degisebilir. Doz, uzman bir kisi tarafindan kolaylikla belirlenebilir. Özel bir düzenlemeye göre, bilesim içinde oral kullanim için mevcut olan Nabilon tercihen 0.25 ve 15 mg olabilir, daha tercihen yaklasik 0.3mg miktari. Bilesim günde birkaç kez uygulanabilir.
Bulusa ait Nabilon-RAMEB kompleks bilesiminin artmis biyoyararlanimi nedeniyle ve birinci geçis metabolizmasina bagli olarak aktif madde kaybinin üstesinden gelmek suretiyle, daha küçük N abilon dozajlari da verilebilmektedir.
Bulusa ait bilesim, sentetik bir kanabinoidin uygulanmasinin geçerli oldugu herhangi bir hastaligin tedavisi için kullanilabilir. Örnegin mide bulantisi, kas spazmi, multipl skleroz, rahim ve bagirsak kramplari, hareket bozukluklari, migren bas agrisi, glokom, astim, iltihap, uykusuzluk, yüksek tansiyon ve / veya istah uyarici, amiyotrofik lateral skleroz, anti-kanser, oksitoksik, anksiyolitik, anti-konvulsif, anti- depresan ve anti-psikotik ajana cevap veren bir durumun tedavisi dahil olmak üzere agri tedavisinde kullanilabilir.
Mevcut bulus ayrica, RAMEB ve Nabilon kompleksini üretmek için bir yöntem de saglar, burada Nabilon ve RAMEB agirlikça (kuru agirliktan kuru agirliga) l: 60-1: 140, tercihen l: 90'dan 1: 110'a kadar olan agirlik oraninda bulunur ve adi geçen RAMEB, dondurarak kurutma, spreyle kurutma, yogurma, ögütme, bulamaç-yöntemi, birlikte-çökeltme ve nötralizasyon ve istege bagli olarak elde edilen kompleksi ayirarak seçilen metotlar kullanilarak heterojen bir halde veya kati halde Nabilon ile birlestirilir.
RAMEB ve Nabilon içeren bir çözeltinin liyofilize edilmesiyle, Nabilon, mükemmel çözünme özelliklerine sahip olan homojen bir toz halinde saglanabilir. Bu tozda, Nabilon RAMEB ile inklüzyon cisimcikleri olusturarak karmasiklasir. RAMEB'nin mükemmel çözünürlük ve çözünme özelliklerine bagli olarak Nabilon'un çözünme orani artmistir.
Bu nedenle, bu bulus, RAMEB ile Nabilon`un kompleks haline getirilmesi asamasini içeren, sulu çözünür Nabilon üretmek için bir yöntem sunmaktadir.
Sublingual veya bukkal olarak uygulanan bir preparatta Nabilon'un biyoyararlanimini arttirmak için bir yöntem de saglanmaktadir, bu yöntemde, RAMEB ile Nabilon'un komplekslestirilmesi ve sublingual ya da bukkal olarak tatbik edilebilen dozaj formu olarak elde edilen kompleksin formüle edilmesi asamalari bulunmaktadir.
Alternatif bir uygulama olarak mevcut bulus ayrica Nabilonun sulu çözeltide çözünürlügünün Nabilon ve RAMEB'nin komplekslestirilmesiyle arttirilmasi için bir yöntem saglar, burada Nabilon, yaklasik % 25 ila yaklasik % 30 oraninda RAMEB varliginda yaklasik 96 saat karistirilir ve yaklasik 25 ° C'lik bir sabit reaksiyon sicakligi muhafaza edilir.
Burada tarif edilen örnekler mevcut bulusu açiklamaktadir ve sinirlama amaci tasimamaktadir. Mevcut bulusun farkli düzenlemeleri mevcut bulusa göre açiklanmistir. Bulusun özünden ve sahasindan ayrilmadan burada açiklanan ve açiklanan tekniklerde birçok modifikasyon ve varyasyon yapilabilir. Buna göre, örneklerin sadece açiklayici oldugu ve bulusun kapsamini sinirlamadigi anlasilmalidir. Örnekler: Malzemeler Nabilon, Loba Feinchemie'den (Fischamend, Avusturya) elde edildi. Gamma- Siklodekstrin (y-CD; Gama WS Pharma), hidroksipropil-ß-Siklodekstrin (HP-ß-CD; Cavasol W7 HP Pharma) ve rastgele metillenmis ß-Cydodextrin (RAMEB; Cavas01® W7 M) Wacker Chemie'den (Münih, Almanya) satin alindi. Alfa-Siklodekstrin (a- CD; Cavamax W6) ve beta-Siklodekstrin (ß-CD; Kleptose) sirasiyla International Specialty Products Inc (Köln, Almanya) ve Roquette'den (Lestrem, Fransa) elde edildi. ß-CD sulfobutil ether Cydex Pharmaceuticals (Lenexa, ABD) tarafindan sodyum tuzu (SBE-ß-CD; Captisol) temin edilmistir. HPLC için, bidistil su bir Buchi Fontavapor kullanilarak hazirlanirken, asetonitril Sigma'dan (Viyana, Avusturya) elde edilmistir.
FDT formülasyonunun hazirlanmasi için Ludiflash®, BASF'den (Viyana, Avusturya) temin edildi. Çapraz bagli Sodyum Karboksimetil Selüloz (Na-CMC, Croscarmellose, Croscarmelose s0diurn®), FMC'den (Brüksel, Belçika) elde edildi. Sodyum hidrojen karbonat ve sitrik asit anhidrit, KWizda`dan (Viyana, Avusturya) elde edildi.
Yöntemler Nabilon-siklodekstrin inklüzyon komplekslerinin hazirlanmasi Çözünebilirlik izotermlerinin hazirlanmasi için, damitilmis su içinde bir seyreltme siklodekstrin serisine Nabilon fazlasi eklenmistir. Nabilon fazlasi, siklodekstrin çözeltisinde teorik olarak çözülebilen maksimum Nabilon miktarinin yaklasik % 130`uydu. Standart egrilerin hazirlanmasi için, sulu bir RAMEB çözeltisine dogru agirlikli bir miktarda Nabilon eklenmistir. Daha sonra süspansiyonlar, soguk odada 600 rpm'de sabit bir sicaklikta (4 ° C - 40 ° C) veya belirtilen zaman periyotlari için bir çevresel simülasyon odasinda karistirildi. Daha sonra, örnekler 10,000 rpm'de santrifüj edildi ve dondurularak kurutulmadan veya HPLC analizinden önce çözünmemis parçaciklari uzaklastirmak için süzüldü.
Nabilon-siklodekstrin inklüzyon komplekslerinin liyofilizasyonu Nabilon - siklodekstrin komplekslerinin filtrelenmis solüsyonlari, bir yuvarlak- metanol-kuru buz banyosunda yuvarlak tabanli cam kabin iç tarafinda ince bir film halinde dondurulmustur. Liyofilizasyon, bir Heto Power Dry LL3000 cihazi (Thermo Fisher Scientific) kullanilarak 20 saat boyunca gerçeklestirildi.
Liyofilizatlarda Nabilon içeriginin tahmini Dondurularak kurutulmus ürünler, kompleks ayrisma ve Nabilon ekstraksiyonunu desteklemek için 30 dakika boyunca asetonitril ile karistirilmistir. Numuneler santrifüje edildi ve kalinti iki kez asetonitril ile tekrar yikandi. Birlestirilen asetonitril süpematantlari vakum altinda buharlastirildi ve tortu, belirli bir miktarda asetonitril içinde çözündürüldü. Santrifüjlemeden sonra (10,000 rpm, 5 dk) Nabilon içerigi HPLC kullanilarak ölçüldü ve 1 ml baslangiç reaksiyon çözeltisi ile iliskiliydi.
Nabilon-RAMEB kompleksinin analizi Nabilon-RAMEB kompleksinin HPLC analizi, standart prosedürlere göre gerçeklestirilmistir.
Yakin kizil ötesi spektroskopisi (NIR) 12.500-4.000 cm`i bölgesindeki yakin kizil ötesi spektrumlari bir Bruker MPA FT- NIR spektrometresi (Bruker Optics Inc) kullanilarak elde edilmistir. Ölçümler, Fiber Optik Modülün Nabilon, RAMEB veya liyofilize Nabilon-RAMEB kompleksinin toz halindeki numunelerine yerlestirilmesiyle gerçeklestirildi.
Fourier dönüsümü kizilötesi spektroskopisi (FT IR) FTIR spektrumlari sivi azotla sogutulmus civa-kadmiyum-tellürid (MCT) detektörü ile donatilmis bir Bruker Tensor 27 FTIR cihazi (Bruker Optics, Billerica, MA) ile ölçülmüstür. RAMEB ve Nabilon-RAMEB kompleksinin % 2 sulu çözeltilerinin yani sira asetonitril içindeki % 0.1 Nabilon çözeltisi hazirlanmis ve her bir numunenin 20 ul'si BioATR II hücresine yüklenmistir. 900-4,000 cm `I araligindaki spektral taramalar elde edildi ve çözücü spektrumlarinin arka plan olarak çikarilmasiyla düzeltildi. Veriler, cihazla birlikte sunulan OPUS yazilimi kullanilarak toplandi ve analiz edildi.
Moleküler modelleme Baslangiçta, Nabilon kütlesinin merkezi, ß-CD molekülünün kütlesinin merkezine yerlestirildi, ardindan HyperChem yazilim paketi kullanilarak inklüzyon kompleksinin MM + optimizasyonu yapildi. Bu Ön yapi, GAUSSIAN03 program paketinde uygulanan daha gelismis bir DFT (Yogunluk Fonksiyonel Teorisi) yöntemi (B3LYP / 6-31G (d, p)) ile Nabilon-CD kompleksinin geometri optimizasyonu için baslangiç noktasi olarak kullanilmistir. Kompleksin her iki izole molekülü de Nabilon ve ß-CD, bu yöntemle optimize edilmistir ve asagidaki denkleme göre etkilesim enerjileri elde etmek için enerjilerin farkliliklari hesaplanmistir: E int = E kompleks ' E CD ' E Nabilon Nabilon-RAMEB kompleksini içeren bir FDT formülasyonunun hazirlanmasi Nabilon-RAMEB kompleksinin liyofilizasyonu karistirilmistir. Süspansiyonun bir 0.22 um zar içinden süzülmesinden sonra, filtrat kuru buz ve metanol kullanilarak dondurulmustur. Liyofilizasyon yukarida tarif edildigi gibi yapildi ve komplekslesmis Nabilon içerigi HPLC ile belirlendi.
Formülasyon Tanimlanmis agirliklari olan tabletler, 30mg liyofilize RAMEB veya Nabilon- RAMEB kompleksi,% l'lik konusma (tablet kütlesine dayali olarak W / w) ve farkli miktarlarda Luditlash® (Tablo 1) içeren formülasyonlari dogrudan sikistirarak hazirlandi. Bilesenler, lege artis ile karistirildi ve tabletler bir Korsch EKO cihazi (Hottinger Baldwin Messtechnik-DCM plus, Software: BEAM) tarafindan basildi. Bu tabletlerin agirliginin 500 mg'i geçmemesini tavsiye eden "Oral Disintegrating Tabletler" için FDA kilavuzlarini takip etmek üzere tablet agirliginin üst limiti olarak 500mg seçilmistir. Ek olarak, Ludiflash®'in % 10'unu Croscarmellose sodium® veya bir sodyum hidrojen karbonat ve sitrik asit anhidrür karisimi ile degistiren bazi 260mg tabletler hazirlandi. Ayrica, farkli sertlik özelliklerine sahip tabletler üretmek için sikistirma kuvveti degismistir.
Kompozisyon Tablet agirligi Liyofilize RAMEB veya Nabilon- LUdIfIûShI Talk Diger yardimci (mg) RAMEB kompleks (mg) (mg) (mg) maddeler (mgi Composition Tablet agirligi Liyofilize RAMEB veya Nabilon- Ludiflash 7 Talk Diger yardimci (mg) RAMEB kompleks (mg) (mg) (mg) maddeler (mgi 2.3 Na-hidrojen karbonat& sitrik asit anhidrit (1 :1 ) FDT özellikleri Sertlik Tabletlerin sertligi bir Pharma Test PTB 311 aygiti (Hainburg, Almanya) kullanilarak kontrol edildi.
Disintegrasyon (Parçalanma) FDA, "Oral Olarak Disintegrasyon Tabletlerini", geleneksel USP parçalanma testi yöntemine dayanarak, yaklasik 30 saniye veya daha az bir in-vitro parçalanma süresi ile, agiz boslugunda hizla parçalanan kati oral preparasyonlar olarak tarif etmektedir.
Fakat, bu yöntem, FDT'leri test etmek için her zaman uygun görünmemektedir ve in- vivo kosullari yeterince yansitmamaktadir. Böylece, USP parçalanma yöntemi asagidaki gibi degistirilmistir. Ayrisma, tabletleri 25 ° C veya 37 ° C'de 2 ml damitilmis suya batirmak suretiyle izlendi. Agiz boslugu kosullarini simüle etmek için, örnekler bir Inova kullanilarak 40 rpm'de yatay olarak çalkalandi. Tabletlerin tam parçalanmasi için gereken süre kaydedildi. Çözünme Nabilon'un FDT formülasyonundan çözünmesinin izlenmesi için, bir tablet yükündeki içerige karsilik gelen bir miktar Nabilon-RAMEB kompleksi agirliklandirilmistir.
Hem agirlikli kompleks hem de FDT 1 ml suda çözündürüldü ve süpernatan içindeki Nabilon içerigi HPLC kullanilarak ölçüldü.
Sonuçlar Asetonitrilde Nabilon`un HPLC analizi Asetonitril içindeki bir dogru agirliklandirilmis Nabilon serumu HPLC kullanilarak analiz edildi. Sekil 2, ortaya çikan standart egriyi göstermektedir.
Farkli Nabilon-Siklodekstrin komplekslerinin karsilastirilmasi Birçok Siklodekstrin ve Siklodekstrin türevleri asetonitril içinde çözünmez; bunun aksine, Nabilon için en uygun çözücü olup, HPLC ile Nabilon-Siklodekstrin komplekslerinin analizini önler. Nabilon için komplekslesme kapasiteleri ile ilgili farkli siklodekstrinleri dogrudan karsilastirmak için, Siklodekstrin-Nabilon komplekslerinin dondurularak kurutulmasina ve daha sonra, ilacin asetonitril kullanilarak kompleksin çikarilmasina karar verilmistir.
Tablo 2, 1 ml 6 farkli Siklodekstrin ile çözülen Nabilon (ug / ml) miktarini göstermektedir. Siklodekstrin çözeltilerinin konsantrasyonlari, suda çözünürlüklerine adapte edildi. Mümkünse,% 15, % 20 ve % 30 konsantrasyonlar seçildi. Genel olarak, y-CD ve SBE-ß-CD'nin haricinde, incelenen Siklodekstrin çözeltilerinin çogu, Nabilon'un suya (<0.5 ug / ml) kiyasla çözünürlügünü arttirmistir. ß -CD, Nabilon 44.5±0.8 tig Nabilon'u (90 kat artis) çözündürdü. Not olarak, NAMEON'un sulu çözünürlügünün kayda deger bir artisi, RAMEB'yi kompleks Olusturucu ajan olarak kullanarak elde edilmistir. Sulu RAMEB çözeltisi dozu, bu protokol kullanilarak belirlendigi üzere, Nabilon çözünürlügünü 9,000 katina kadar arttirdi ve sonuçta % 30 RAMEB'de 4.460±180 ug / ml Nabilon elde edildi.
Bu deneylere dayanarak, RAMEB daha ileri çalismalar için çözünürlük arttirici madde olarak seçilmistir.
Tablo 2. Ilacin liyofilize komplekslerden ekstraksiyonu ile belirlenen l ml'lik çesitli siklodekstrin çözeltileri ile çözülen N abilon miktari.
Nabilon (iiglml) RAMEB ;f HP-ß-CD :i' :; 2 ß-CD ' 2'.: L I: I. "i SBE-ß-CD Nabilon-RAMEB kompleksinin standart egrisi RAMEB'nin Nabilon ile kayda deger kompleks olusma kapasitesinin yani sira RAMEB, asetonitril içindeki çözünürlügü açisindan da yararlidir ve kompleksin dogrudan HPLC analizine izin verir.
Sekil 3, HPLC kullanilarak analiz edilen Nabilon-RAMEB kompleksinin bir seyreltme serisini göstermektedir. lmg / m1 Nabilon üzerindeki ölçümlerin, dogrusallik araligini astigi ve Nabilon-RAMEB kompleksi örneklerinin 1 mg / ml'nin altinda seyreltilmesi gerekliligini gösterdi.
Not olarak, Sekil 2 ve Sekil 3'teki verilerin benzerligi, Nabilon-RAMEB kompleksinin HPLC sonuçlarinin gerçekten de Nabilon'un RAMEB'nin bosluguna dahil edilmesinden kaynaklandigini göstermektedir.
Nabilon-RAMEB kompleksinin çözünürlük izotermleri Çalisilan diger siklodekstrinlerin aksine, RAMEB, Nabilon'un sulu çözünürlügünü belirgin bir sekilde arttirdi ve liyofilizasyon ve çözücü ekstraksiyonu sapmasi olmaksizin kompleksin dogrudan HPLC analizine izin verdi.
Sekil 4, 25 ° C'de komplekslestirme için çesitli zaman periyotlarindan sonra artan RAMEB konsantrasyonlari ile Nabilon'un çözünürlügündeki artisi göstermektedir. Çözünürlük izoterminden 96 saat sonra, K = 270,000'lik bir çözünürlük sabiti hesaplandi. Nabilon'un suda (05 mg / ml) çözünürlügüne dayanarak, Nabilon'un RAMEB'ye (% 30, 92 saat) eklenmesi,> 10.000 kat arttirilmis çözünürlük degerleri ile sonuçlandi (7.14mg / m1).
Sekil 5, verileri reaksiyon süresinin bir fonksiyonu olarak sunmaktadir. 4 gün karistirildiktan sonra inklüzyon islemi tamamlanir, çünkü daha sonra Nabilon çözünürlügünde herhangi bir artis gözlenmemistir.
Sekil 6, % 30'un üzerinde RAMEB konsantrasyonlari kullanilarak daha fazla Nabilon çözünürlügünün artmadigini göstermektedir. Buna karsilik,% 40 veya % 50 RAMEB kullanilmasi, N abilon çözünürlügünde hafif bir düsüse neden olmustur.
Sekil 7, reaksiyon sicakliginin RAMEB ve Nabilon arasindaki kompleks olusum üzerindeki etkisini göstermektedir. Sonuçlar, 25 ° C'lik bir reaksiyon sicakliginin, test edilen tüm konsantrasyonlarda RAMEB çözeltilerindeki en yüksek Nabilon çözünürlügünü indükledigini açikça göstermektedir. Not olarak, Nabilon-RAMEB kompleksi olusumu 25 ° C'nin üzerindeki reaksiyon sicakliklarinda, yani 32 ° C veya 40 ° C'de önemli ölçüde azalmistir.
Sekil 8, 5 farkli reaksiyon sicakliginda Nabilon-RAMEB kompleksinin çözünürlük izotermlerini göstermektedir. Çözünürlük izotermleri hafif bir sigmoid sekli ve yüksek bir belirleme katsayisi ile karakterize edilir (R2 = 0.940 - 0.997).
FDT özellikleri Ludiilash® miktarinin FDT özelliklerine etkisi Önceki deneyler göstermistir ki - tek doz 0.3mg Nabilon saglamak için - yaklasik 30 mg Nabilon-RAMEB kompleksi I FDT dozaj formunun hazirlanmasi için kullanilmahdir. RAMEB'nin herhangi bir FDT formülasyonuna ilave edilmesinin, dagilma sürelerini önemli ölçüde artirdigi bulunmustur. FDT'lerin hazirlanmasi için, Ludiflash®, mannitol, çözünür baglayici ve süper ayristirici ajan içeren hazir bir yardimci madde olarak kullanilmistir. Bir FDT formülasyonu için kullanilan Ludiflash® ve RAMEB arasindaki orani optimize etmek için, artan miktarlarda Ludiilash®'in, 30mg liyofilize RAMEB içeren FDT'lerin sertlik ve parçalanma süresi üzerindeki etkisi arastirilmistir. Bu amaçla, tabletler 1.2 kN'lik sikistirma kuvveti ile sikistirilmistir. Sonuç olarak, artan miktarlarda Ludiflash® tabletlerin tablet sertligini ve parçalanma süresini önemli ölçüde azaltmistir. Her ne kadar 500 mg'lik tabletler 260 mg'lik olanlardan daha hizli ayrilsa da, daha sonra 2 400 mg'hk tabletler pratik olmadigi için daha sonraki gelismeler için seçilmistir.
Bu noktada, tarif edilen in-vitro yöntem kullanilarak izlenen parçalanma süresinin in vivo gerçek parçalanma süresini yansitmasi beklenmemektedir. Ön in-vivo deneylerde, 30mg RAMEB içeren 260mg FDT'lerin ayrisma süresinin, in-vitro yönteme kiyasla önemli ölçüde azaldigi gözlenmistir. 260mg tabletler için uygun sikistirma kuvvetinin seçimi farkli sikistirma kuvvetleri kullanilarak hazirlandi. 0.5 kN ile sikistirilmis tabletler, 60 s'lik dagilma süreleri göstermesine ragmen, sertliklerinin (<15 N), paketleme islemleri ve uygulama için yeterli olamayacagi varsayilmistir. Birlikte ele alindiginda, N abilon- RAMEB kompleksi içeren FDT'lerin üretimi için 1.2 kN'lik bir sikistirma kuvveti uygun görünmektedir.
Süper ayristiricilarin FDT özellikleri üzerindeki etkisi 260 mg'lik tabletlerin parçalanma süresini daha da iyilestirmek için ek süper-dagitici maddelerin ve efervesan maddelerin etkisi arastinlmistir. % 10 Ludiflash® yerine Croscarmellose sodium® veya bir Na-hidrojen karbonat ve sitrik asit anhidrit karisimi konuldu. Tabletler 1.2 kN sikistirma kuvveti kullanilarak preslendi.
Nabilon'un FDT'den Çözünmesi Tablo 4'te gösterildigi gibi, N abilon'un kompleks ve FDT'nin çözünmesi arasinda bir fark gözlenmemistir, bu da kullanilan FDT eksipiyanlannin Nabilonun çözünmesine müdahale etmedigini göstermektedir.
Tablo 4. Nabilon'un, Nabilon-RAMEB kompleksinden ve Ludiflash® ve kompleksi içeren bir FDT formülasyonundan ayrilmasi.
Nabilonun Çözünmesi Test 1 (mgw'ml) Test 2 lmgtml) kompleksten i. ' ;3; '_ FDT formülasyonundan S. ' ;; 3 < Sonuç olarak, siklodekstrinlerle inklüzyon kompleksleri olusturarak Nabilon`un suda çözünürlügünü artirma yaklasimi umut verici görünmektedir. Bu durumda, RAMEB kullanimi, alfa-CD, ß-CD, y-CD, HP-ß-CD veya SBE-ß-CD gibi diger siklodekstrinlerin kullanimina tercih edilir. Optimize edilmis kompleksasyon kosullari arasinda (1) % 25 veya % 30 RAMEB kullanimi, (2) 96 saat için Nabilon ile karistirilmasi ve (3) 25 ° C'lik sabit bir reaksiyon sicakligi sürdürülmesi yer alir.
Böylece, Nabilon'un sulu çözelti içindeki çözünürlügü, Nabilon'un suda (0.5 ug / ml) son derece düsük çözünürlügü ile karsilastirildiginda > 10.000 kat arttirilabilir.
Ayrica, Nabilon-RAMEB kompleksi FDT'lere kolayca islenebilir. Tek doz 0.3mg Nabilon saglamak için, 1 FDT dozaj formunun hazirlanmasi için yaklasik 30 mg Nabilon-RAMEB kompleksinin kullanilmasi beklenebilir. RAMEB'nin FDT'ye eklenmesi, dagilma hizina müdahale ettiginden, formülasyonun bilesimi, tabletleme için sikistirma kuvveti kadar optimize edilmistir. Uygun bir formülasyon (l) 30 mg Nabilon-RAMEB kompleksi, (2) % 1 talk, (3) 23 mg bir Na-hidrojen karbonat ve kN ile sikistirilir. Bu üretim kosullarinin, FDT'nin hizli parçalanmasini ve kompleksin sulu vücut sivilarinda tamamen çözünmesini sagladigi gösterilmistir. FDT dozaj formlarinda Nabilon-RAMEB kompleksinin kullanilmasinin, Nabilon'un biyoyararliliginin yani sira stabiliteyi de olumlu etkileyecegi beklenmektedir.
NaEilon Nabilon engin"T abilon (mg/ml Nabilon (mg/ml) i I 1" _" Nâibilc;n (mg/mi) v Hi-'i-.fßî 7'* Nabilon (mg/ml) Nabilon (mg/ml) Emilim Birimleri Dalga sayisi cm-1 Transmitans (%) Dalga sayisi cm-1 Transmitans (%) Dalga sayisi cm-1 5' '-ih VE: ; Transmitanâ (%) Dalga sayisi cm-1

Claims (16)

  1. ISTEMLER Nabilon ve rasgele metillenmis ß siklodekstrin (RAMEB) içeren bilesim olup, Nabilon ve RAMEB, bir suda çözünür kompleks olarak bulunur.
  2. 2. Istem l'e göre bir bilesim olup, burada Nabilon 0.01 ila 100 mg arasinda, tercihen bir miktarda mevcuttur.
  3. 3. Istem 1 veya 2*ye göre bir bilesim olup, burada bahsedilen bilesim ek olarak karmasik olmayan Nabilon içerir.
  4. 4. Istem 1 ila 3'ten herhangi birine göre bir bilesim olup, ayrica bir katki maddesi içerir, burada katki maddesi, özellikle mikrokristal selüloz, nisastalar, sodyum nisasta glikolat, kroskarmeloz sodyum, krospovidon, povidon, kalsiyum silikat arasindan seçilen bir ayristirma ajanidir.
  5. 5. Istemler 1 ila 4'ten herhangi birine göre bir bilesim olup, magnezyum stearat, magnezyum fumarat, sodyum hidrojen karbonat, sitrik asit anhidrit, talk, sorbitol, mannitol, karboksimetilselüloz, laktoz, hidroksipropilmetilselüloz, kollidon, karbopol grubundan seçilen farmasötik olarak kabul edilebilir bir tasiyiciyi içerir.
  6. 6. Istem 1 ila 5'ten herhangi birine göre bir bilesim olup, burada çözelti RAMEB'yi agirlikça % 25 i1a % 30'1uk bir konsantrasyonda içerir.
  7. 7. Istemler 1 ila 6'dan herhangi birine göre bir bilesim olup, burada Nabilon ve RAMEB 1iyofi1ize kompleks olarak bulunur.
  8. 8. Istem 1 ila 7'den herhangi birine göre bir bilesim olup, burada Nabilon ve RAMEB, sodyum-hidrojen karbonat, sitrik asit anhidrit ve krospovidonun bir kompleksini oraninda (kuru agirliktan kuru agirliga) bulunur.
  9. 9. Bir ilaç olarak kullanilmak üzere 1 ila 8 arasindaki istemlerden herhangi birine göre bilesim.
  10. 10. Istemler 1 ila 9'dan herhangi birine göre, oral tercihen dil alti veya bukal kullanim için bilesim.
  11. 1 1. mide bulantisi, kas spazmi, multipl skleroz, rahim ve bagirsak kramplari, hareket bozukluklari, migren bas agrisi, glokom, astim, iltihaplanma, uykusuzluk, yüksek tansiyon ve / veya istah uyarici, amiyotrofik lateral skleroz anti-kanser, oksitoksik, anksiyolitik, anti-konvulsif, anti-depresan ve anti-psikotik ajana duyarli bir durum gibi agrilarin önlenmesi veya tedavisi için kullanilan 1 ila 10 arasindaki istemlerden herhangi birine göre bilesim.
  12. 12. RAMEB ve Nabilon kompleksinin üretilmesi için yöntem olup, burada Nabilon ve agirlik oraninda mevcuttur ve söz konusu RAMEB, dondurularak kurutma, püskürtmeyle kurutma, yogurma, ögütme, bulamaç yöntemi, birlikte-çökeltme ve nötrlestirme ve istege bagli olarak elde edilen kompleksi ayirarak seçilen yöntemler kullanilarak bir heterojen halde veya bir kati halde N abilon ile birlestirilir.
  13. 13. RAMEB ile Nabilon'un kompleks haline getirilmesi asamasini içeren Istem 12'ye göre sulu çözünür Nabilon üretme yöntemi.
  14. 14. Dil alti veya bukkal olarak uygulanan bir preparatta Nabilon'un biyoyararliligini arttirmak için yöntem olup, istem 12 veya 13'e göre RAMEB ile Nabilon'un kompleks haline getirilmesi asamasini ve bir dilalti veya bukkal olarak tatbik edilebilir dozaj formu olarak elde edilen kompleksin formüle edilmesini içerir.
  15. 15. Nabilonun sulu solüsyon içindeki çözünürlügünün, istem 12 veya 13`e göre Nabilon ve RAMEB'nin komplekslestirilmesiyle arttirilmasi için yöntem olup, burada Nabilon, yaklasik % 25 veya % 30 RAMEB varliginda yaklasik 96 saat karistirilir ve yaklasik 25 ° C'lik bir sabit reaksiyon sicakligi muhafaza edilir.
  16. 16. Istemler 1 ila ll'den herhangi birine göre bir bilesim olup, agirlikça % 10 ila 15, tercihen agirlikça yaklasik % 11.5 oraninda Nabilon-RAMEB kompleksi, agirlikça % 60 ila 95 arasinda, tercihen agirlikça yaklasik % 87.5 oraninda parçalayici madde ve agirlikça %, 0.5 ile 5 arasinda, tercihen yaklasik % 1 oraninda farmasötik olarak kabul edilebilir tasiyici içerir.
TR2018/15752T 2010-11-25 2011-11-24 Nabilon ve rastomal metilen beta siklodekstrin içeren hızlı parçalanan bileşimler. TR201815752T4 (tr)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP10192497 2010-11-25

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TR201815752T4 true TR201815752T4 (tr) 2018-11-21

Family

ID=43709011

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TR2018/15752T TR201815752T4 (tr) 2010-11-25 2011-11-24 Nabilon ve rastomal metilen beta siklodekstrin içeren hızlı parçalanan bileşimler.

Country Status (16)

Country Link
US (1) US20130295026A1 (tr)
EP (1) EP2643022B1 (tr)
JP (1) JP2014501728A (tr)
AU (1) AU2011333683A1 (tr)
BR (1) BR112013012783A2 (tr)
CA (1) CA2817177A1 (tr)
EA (1) EA201300616A1 (tr)
ES (1) ES2687098T3 (tr)
IL (1) IL226316A (tr)
MX (1) MX2013005315A (tr)
NZ (1) NZ609356A (tr)
PL (1) PL2643022T3 (tr)
SG (1) SG190024A1 (tr)
TR (1) TR201815752T4 (tr)
WO (1) WO2012069591A1 (tr)
ZA (1) ZA201302703B (tr)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015119641A1 (en) * 2014-02-07 2015-08-13 Scilabs Pharmaceuticals All natural, non-toxic sublingual drug delivery systems
CA2845443A1 (en) * 2014-03-04 2015-09-04 Pharmascience Inc. Orally disintegrating tablet of nabilone and method of manufacturing
KR102393596B1 (ko) 2016-04-22 2022-05-04 리셉터 홀딩스, 인크. 속효성 식물-계 의약 화합물 및 영양 보충제
WO2018058235A1 (en) * 2016-09-27 2018-04-05 CannTab Therapeutics Limited Sustained release cannabinoid formulations
IL266838B (en) 2016-11-24 2022-07-01 Aop Orphan Pharmaceuticals Gmbh Cannabinoids for prophylactic treatment of unwanted weight loss
EA201892396A1 (ru) 2016-12-02 2019-04-30 Ресептор Лайф Сайенсиз, Инк. Быстродействующие растительные лекарственные соединения и биологически активные добавки
CN110121337A (zh) * 2017-01-03 2019-08-13 受体控股公司 药用化合物和营养补充剂
US10058531B1 (en) 2017-06-01 2018-08-28 Spartak LLC Dosage delivery film

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FI20020333A0 (fi) * 2002-02-20 2002-02-20 Tomi Jaervinen Metyloidun syklodekstriinin uudet kompleksit
US20040229939A1 (en) * 2003-02-14 2004-11-18 Chowdhury Dipak K. Tetrahydrocannabinol compositions and methods of manufacture and use thereof
US8735374B2 (en) * 2009-07-31 2014-05-27 Intelgenx Corp. Oral mucoadhesive dosage form

Also Published As

Publication number Publication date
EP2643022A1 (en) 2013-10-02
WO2012069591A1 (en) 2012-05-31
ES2687098T3 (es) 2018-10-23
MX2013005315A (es) 2013-06-03
AU2011333683A1 (en) 2013-05-09
IL226316A0 (en) 2013-07-31
NZ609356A (en) 2014-10-31
JP2014501728A (ja) 2014-01-23
US20130295026A1 (en) 2013-11-07
BR112013012783A2 (pt) 2016-09-13
CA2817177A1 (en) 2012-05-31
PL2643022T3 (pl) 2018-12-31
SG190024A1 (en) 2013-06-28
ZA201302703B (en) 2014-06-25
EA201300616A1 (ru) 2013-10-30
IL226316A (en) 2016-11-30
EP2643022B1 (en) 2018-07-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TR201815752T4 (tr) Nabilon ve rastomal metilen beta siklodekstrin içeren hızlı parçalanan bileşimler.
Conceicao et al. Cyclodextrins as drug carriers in pharmaceutical technology: the state of the art
US9480755B2 (en) Pharmaceutical composition comprising dapagliflozin and cyclodextrin
AU2003205808C1 (en) Novel natural cyclodextrin complexes
US7202233B2 (en) Alprazolam inclusion complexes and pharmaceutical compositions thereof
RU2451680C1 (ru) Клатратный комплекс циклодекстрина или арабиногалактана с 9-фенил-симм-октагидроселеноксантеном, способ его получения (варианты), фармацевтическая композиция и лекарственное средство
FR2953139A1 (fr) Composition pharmaceutique comprenant un sel de strontium, de la vitamine d et une cyclodextrine
EP3419671B1 (en) High bioavailability oromucosal pharmaceutical preparations based on cyclodextrin and sucralose
Cevher et al. Preparation and characterisation of natamycin: γ-cyclodextrin inclusion complex and its evaluation in vaginal mucoadhesive formulations
CZ285962B6 (cs) Inkluzní komplexy nimesulidových solí alkalických kovů a kovů alkalických zemin s cyklodextriny, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky je obsahující
De Melo et al. In silico and in vitro study of epiisopiloturine/hydroxypropyl-β-cyclodextrin inclusion complexes obtained by different methods
Sravya et al. Development of orodispersible tablets of candesartan cilexetil-β-cyclodextrin complex
EA003304B1 (ru) Клатраты дегидроэпиандростерона и соответствующие фармацевтические композиции
EP3897729B1 (en) A sustained release composition comprising a methylcellulose
EP3349734B1 (fr) Utilisation de fractions solubles, insolubles d&#39;un polymère de cyclodextrine ou de leurs mélanges comme excipient dans un comprimé
Hosny et al. Preparation and evaluation of simvastatin orodispersible tablets containing soy polysaccharide and potassium polacrillin as novel superdisintegrants
Bongiorno et al. Inclusion complexes of cyclomaltooligosaccharides (cyclodextrins) with melatonin in solid phase
Bajwa et al. Execution of Quality by Design Approach for Preparation and Optimization of Inclusion Complexes: In-vivo and ex-vivo Assessment
RAWAL et al. Nano Sponges for The Enhancement of Topical Sustained Delivery of Terbinafine HCl.
Al-Derbali Formulation and evaluation of zidovudine cyclodextrin inclusion complex to enhance acid lability and palatability
Abdelrahman et al. L-Proline as Co-Crystal Forming Amino Acid for Enhanced Dissolution Rate of Lamotrigine: Development of Oral Dispersible Tablet.
Abdelrahman et al. L-proline as co-crystal forming amino acid for enhanced dissolution rate of lamotrigine: Development of buccal tablet
RU2640081C1 (ru) Фармацевтическая композиция и лекарственное средство на основе клатратного комплекса N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон или 4-фенилпирацетам с циклодекстрином, способы его получения (варианты)
Panwar et al. Formulation and evaluation of inclusion complex Tablet of Furazolidone.
WO2010092260A2 (fr) Compositions pharmaceutiques du 6-oxo-6.7.8,9.10.11-hexahydrocyclohepta mchromen-3-yl sulfamate