CZ285962B6 - Inkluzní komplexy nimesulidových solí alkalických kovů a kovů alkalických zemin s cyklodextriny, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky je obsahující - Google Patents

Inkluzní komplexy nimesulidových solí alkalických kovů a kovů alkalických zemin s cyklodextriny, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky je obsahující Download PDF

Info

Publication number
CZ285962B6
CZ285962B6 CZ95163A CZ16395A CZ285962B6 CZ 285962 B6 CZ285962 B6 CZ 285962B6 CZ 95163 A CZ95163 A CZ 95163A CZ 16395 A CZ16395 A CZ 16395A CZ 285962 B6 CZ285962 B6 CZ 285962B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
nimesulide
cyclodextrin
inclusion complexes
cyclodextrins
alkaline earth
Prior art date
Application number
CZ95163A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ16395A3 (en
Inventor
Joseph Géczy
Original Assignee
Europharmaceuticals S. A.
Cyclolab Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Europharmaceuticals S. A., Cyclolab Ltd. filed Critical Europharmaceuticals S. A.
Publication of CZ16395A3 publication Critical patent/CZ16395A3/cs
Publication of CZ285962B6 publication Critical patent/CZ285962B6/cs

Links

Classifications

    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/63—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
    • A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
    • C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
    • C08B37/0006—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid
    • C08B37/0009—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid alpha-D-Glucans, e.g. polydextrose, alternan, glycogen; (alpha-1,4)(alpha-1,6)-D-Glucans; (alpha-1,3)(alpha-1,4)-D-Glucans, e.g. isolichenan or nigeran; (alpha-1,4)-D-Glucans; (alpha-1,3)-D-Glucans, e.g. pseudonigeran; Derivatives thereof
    • C08B37/0012—Cyclodextrin [CD], e.g. cycle with 6 units (alpha), with 7 units (beta) and with 8 units (gamma), large-ring cyclodextrin or cycloamylose with 9 units or more; Derivatives thereof
    • C08B37/0015—Inclusion compounds, i.e. host-guest compounds, e.g. polyrotaxanes

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

Soli obecného vzorce I, v němž A znamená iont alkalického kovu či kovu alkalické zeminy, tvoří inkluzní komplexy a cyklodextriny a deriváty cyklodextrinu v molárním poměru soli k cyklodextrinu 1:1 nebo 1:2. Vhodné jsou .alfa., .beta. nebo gama-cyklodextriny a/nebo alkylové nebo hydroxyalkylové deriváty cyklodextrinu, jako nimesulidová sodná sůl, Při přípravě inkluzních komplexů se nimesulidové soli nechají reagovat v přítomnosti vody s cyklodextriny při pH 7 až 9,5. Vytvořené komplexy se suší vymrazováním, sušením za rozstřiku, vakuovým odpařením za nízké teploty, vakuovým sušením. Farmaceutická kompozice obsahuje jako účinnou složku uvedené inkluzní komplexy. ŕ

Description

Inkluzní komplexy nimesulidových solí alkalických kovů a kovů alkalických zemin s cyklodextriny, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky je obsahující
Oblast techniky
Vynález se týká nových, vysoce rozpustných, fyziologicky vhodných inkluzních komplexů nimesulidových solí s cyklodextriny, způsobu jejich přípravy a farmaceutických prostředků je obsahujících.
Dosavadní stav techniky
Nimesulid [4-nitro-2-fenoxymethansulfonanilid] je známý jako účinný nesteroidní protizánětlivý lék, kterého se s úspěchem používá k léčení různých bolestivých zánětlivých stavů reumatoidní artritidy. Má také antipyretické účinky (belgický patent 801 812). Roztoky nimesulidových sodných solí se připravují z nimesulidu a uhličitanu sodného v acetonu a používají se, aniž by byly izolovány, jako meziprodukty k přípravě N-substituovaných nimesulidových derivátů (belgický patent 801 812). Vzhledem k vysoké hodnotě pHjejich roztoků se pravděpodobně nimesulidové soli alkalických kovů a kovů alkalických zemin prakticky nepoužívaly jako farmaceutika. Nedávno bylo potvrzeno, že na základě jejich mechanismu působení v bolestivém reliéfu lze nimesulid považovat také jako nový typ užitečných analgetických činidel. V případě takových léků je velmi důležitým činitelem rychlé nasazení účinku orálně podávaných léčiv.
Ve srovnání s jinými nesteroidními protizánětlivými prostředky má nimesulid výhodný terapeutický index, minimální akutní gastrointestinální toxicitu a projevuje dobrou povšechnou tolerantnost. Liší se chemicky od jiných léčiv této třídy, protože jeho funkční kyselou skupinou je sulfonanilidový zbytek.
Nimesulid je velmi hydrofobní léčivá látka, ve vodě prakticky nerozpustná. Jeho rozpustnost ve vodě je přibližně 0,01 mg/ml při teplotě místnosti. Velmi malá rozpustnost a smáčitelnost této látky ve vodě představuje problémy pro přípravu farmaceutických formulací s dobrým uvolňováním a neměnnou biologickou použitelností.
Aby se překonaly nedostatky spojené s velmi malou rozpustností ve vodě, byly učiněné četné pokusy.
Nimesulid je sloučenina slabě alkalického typu, pročež jeho rozpustnost v slabě kyselém vodném prostředí, např. při pH žaludečních šťáv, je zvláště malá. Orálně podávaný nimesulid se pravděpodobně absorbuje pouze ve spodní části gastrointestinálního traktu, čímž se pravděpodobně vysvětluje poněkud protrahované nasazení jeho biologického účinku.
Byla popsána komplexace nimesulidu s dextriny, především s β-cyklodextrinem v molámím poměru 1:1, přičemž bylo dosaženo rychlejší absorpce nimesulidu a jeho vyšších hladin v plazmě při provádění testů na zvířatech ve srovnání s podáváním samotného nimesulidu (patentové přihlášky WO91/17774 a DE 4116659).
Pro přípravu tuhého komplexu se jako příklady uvádí tři různé známé metody:
a) srážení ze směsi vody a organického rozpouštědla třepáním přes noc, přičemž výhodným rozpouštědlem je methylenchlorid,
-1 CZ 285962 B6
b) sušení vymrazováním nebo rozstřikem homogenního vodného roztoku hydroxidu amonného,
c) míchání ve vodné suspenzi několik dnů při 60 °C a izolování komplexu odpařením za sníženého tlaku.
Metoda a) není vhodná pro přípravu cyklodextrinových (CD) komplexů pro farmaceutické účely. Všechna organická rozpouštědla tvoří s cyklodextriny více či méně stálé komplexy. V tomto případě dochází nevyhnutelně k inkluzi methylenchloridu β-cyklodextrinem, takže produkt by mohl obsahovat značné množství toxického chlorovaného rozpouštědla. Rozpouštědlo nelze zcela odstranit dokonce ani ne zahřátím ve vakuu při zvýšené teplotě po dobu několika hodin. Rozpouštědlo se uvolňuje toliko po rozpuštění, např. v žaludeční šťávě. Metoda c) je nejstarší známou metodou pro přípravu komplexů droga/cyklodextrin, ale dlouhá doba míchání s průvodní degradací činí tento postup technicky zastaralým. Metoda b) se zdá být nejlepší, avšak je nesnadné při ní odstranit amoniak během sušicího postupu vymrazováním.
V uvedených patentových přihláškách chybí jakékoliv údaje o dosažitelném zvýšení rozpustnosti nimesulidu a PCD anebo o povaze rozpustnosti komplexů připravovaných třemi rozdílnými metodami popsanými v uvedených citacích.
Lze se domnívat, že se jak změnou pH posuvem k alkalické oblasti, tak i komplexací s βϋϋ, se může dosáhnout zvětšené rozpustnosti nimesulidu. βΌϋ samotný projevuje toliko značně obměněný (asi 5násobný) účinek zvýšení rozpustnosti, což znamená 0,05 až 0,05 mg/ml rozpuštěného nimesulidu v nasyceném vodném roztoku βθϋ. Podstatně většího zvětšení rozpustnosti lze však dosáhnout jenom při pH o fyziologicky přijatelných hodnotách.
Aby se překonaly nevýhody spojené s velmi slabou rozpustností ve vodě a smáčitelností nimesulidu, bylo hlavním úkolem zvětšit jeho rozpustnost ve vodě. Uvedené nedostatky jsou z převážné části odstraněné u komplexů a jejich přípravy způsobem podle vynálezu.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou inkluzní komplexy nimesulidových solí alkalických kovů a kovů alkalických zemin, obecného vzorce I
A
NO2 (I) v němž A znamená ion alkalického kovu a kovu alkalické zeminy, s cyklodextriny nebo deriváty cyklodextrinu v molámím poměru 1:1 nebo 1:2.
Výhodné inkluzní komplexy podle vynálezu zahrnují nimesulidové sodné, draselné, hořečnaté nebo vápenaté soli s β-cyklodextrinem nebo gama-dextrinem s molámím poměrem soli k cyklodextrinu 1:1 nebo 1:2.
Další provedení vynálezu představuje inkluzní komplexy, v nichž cyklodextriny a deriváty cyklodextrinů jsou α, β a gama-cyklodextriny a/nebo alkylové nebo hydroxyalkylové deriváty cyklodextrinů, s výhodou methyl-β-cyklodextrm nebo hydroxypropyl-β-cyklodextrin.
Výhodné jsou inkluzní komplexy, v nichž nimesulidovou alkalickou solí je nimesulidová sodná sůl.
Dalším předmětem vynálezu je způsob přípravy inkluzních komplexů nimesulidových solí alkalických kovů a kovů alkalických zemin s cyklodextriny a deriváty cyklodextrinů. Jeho podstata je v tom, že se nimesulidové soli alkalických kovů a kovů alkalických zemin nechají reagovat v přítomnosti vody s cyklodextriny nebo deriváty cyklodextrinů při pH 7 až 9,5, s výhodou 7,5 až 8,5.
S výhodou se nechávají reagovat nimesulidové soli alkalických kovů a alkalických zemin vytvořené in šitu v reakční směsi úpravou suspenze nimesulidu ve vodě na hodnotu pH 7 až 9,5, s výhodou 7,5 až 8,5, přidáním hydroxidů, uhličitanů, kyselých uhličitanů a fosforečnanů alkalických kovů a kovů alkalických zemin, s výhodou hydroxidu sodného, fosforečnanu disodného a/nebo kyselého uhličitanu sodného.
Po vytvoření komplexu se odstraní voda vymrazovacím sušením, sušením za rozstřiku, vakuovým odpařováním za nízké teploty nebo vakuovým sušením.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu obsahují vysoce rozpustný, fyziologicky přijatelný inkluzní komplex zahrnující nimesulid a cyklodextriny nebo cyklodextrinové deriváty. Jako aktivní složku obsahují inkluzní komplex nimesulidové soli alkalického kovu a kovu alkalické zeminy s cyklodextriny nebo cyklodextrinovými deriváty v molámím poměru 1:1 nebo 1:2.
Jako aktivní složku obsahují farmaceutické prostředky podle vynálezu inkluzní komplex nimesulidové soli a β-cyklodextrinu, popřípadě spolu s jinými farmaceuticky přijatelnými složkami.
Předmětem vynálezu jsou rovněž inkluzní komplexy pro použití jako protizánětlivé a/nebo analgetické prostředky, zejména inkluzní komplexy, v nichž nimesulidovou alkalickou solí je nimesulidová sodná sůl a derivátem cyklodextrinů je β-dextrin, pro použití jako protizánětlivé a/nebo analgetické prostředky.
Nové výrobky podle vynálezu zajišťují 200 až 600násobné zvětšení rozpustnosti nimesulidu při fyziologickém pH vlivem synergického účinku obměn pH a komplexace cyklodextrinů.
Jak již bylo uvedeno, výhodnými produkty podle vynálezu jsou inkluzní komplexy, v nichž kovovým iontem v nimesulidové soli je sodík nebo draslík. Lze používat také soli kovů alkalických zemin, např. soli vápenaté nebo hořečnaté.
Vynález popisuje rovněž vodné roztoky uvedených komplexů nebo roztoky obsahující komplex vytvořený in šitu ze složek nimesulidové soli a cyklodextrinů nebo cyklodextrinových derivátů.
Jak již bylo uvedeno, připravují se inkluzní komplexy podle tohoto vynálezu s α, β a γ-cyklodextrinem nebo s vysoce rozpustnými hydroxyalkylovanými a methylovanými deriváty β-cyklodextrinu, s výhodou s nahodile methylovaným β-cyklodextrinem, jako je DIMEB nebo TRIMEB.
Inkluzní komplexy podle vynálezu se mohou snadno znovu rozpouštět v destilované vodě nebo fyziologické solance, čímž se získají čiré nebo slabě opalescentní roztoky při fyziologických
-3CZ 285962 B6 hodnotách pH, které obsahují rozpuštěný nimesulid v koncentraci 200 až 600krát vyšší, než je jeho rozpustnost ve vodě.
Farmaceutické prostředky (kompozice) podle vynálezu se mohou podávat orálně, parenterálně, rektálně a topicky. Vodné roztoky komplexů se mohou používat také ve sprejích.
Po rozpuštění v gastrointestinálním traktu je komplex nej pravděpodobněji v rovnováze, přičemž molekulárně dispergovaný nimesulid se tvoří v žaludečních šťávách a urychluje a zlepšuje absorpci a účinek léku.
Vynález je blíže objasňován na následujících příkladech, které však rozsah vynálezu nikterak neomezují.
Příklady provedení vynálezu
Příklady chemické syntézy a rozpustnosti
Příklad 1
Nadbytečná množství nimesulidu se míchají při 30 °C v 5 ml vzorcích destilované vody, roztocích alkalickofosfátového pufru při pH 7,6, 8,0 a 9,6, obsahujících 0,0, 0,5, 1 a 1,8 hmotnostněobjemově% β-cyklodextrinu. Po 18hodinové ekvilibraci se suspenze zfíltrují 0,45 pm membránovým filtrem. Rozpuštěné obsahy nimesulidu ve filtrátech se analyzují spektrofotometricky po příslušném zředění 0,05N chlorovodíkovou kyselinou v 50% (objemově/objemově) ethanolu. Pro kvantitativní výpočet se použije absorbance při Xmax 300 ± 3 nm.
V tabulce 1 jsou shrnuty dosažené výsledky, přičemž jsou udány také konečné hodnoty pH filtrovaných roztoků.
Tabulka 1 pCD Rozpuštěný nimesulid, mg/ml Konečné pH roztoků
% dest. voda pH 7,6 pH 8,0 pH 9,6 pH 7,6 pH 8,0 pH 9,6
0 0,010 0,034 0,07 0,28 7,40 7,70 8,30
0,5 0,024 0,170 0,26 0,80 - — -
1,0 0,35 0,330 0,42 1,27 7,30 7,46 8,09
1,8 0,054 0,570 0,85 1,79 7,24 7,45 7,92
Roztoky nimesulidu-Na samotné a v přítomnosti ekvimolámího množství PCD se titrují 0,lN H3PO4. Při různých hodnotách pH se opalescence roztoku stává silnější (srážení drogy). Vzorky se analyzují na obsah rozpuštěného nimesulidu ultrafialovou (UF) spektrofotometrií. Z obrázku 2 je patrné zmenšení rozpustnosti nimesulidu v přítomnosti a nepřítomnosti PCD jako funkce pH. Rozpuštěný nimesulid v mg/ml je uváděn proti hodnotám pH. Okolo pH 8 zůstává povětšinou veškerý nimesulid rozpuštěný v přítomnosti PCD, zatímco z kontrolního roztoku se vysráží téměř veškerá droga. (Asi 10 mg/ml rozpuštěného nimesulidu ve srovnání s méně než 1 mg/ml.) Hodnota pKa nimesulidu se posouvá k nižší hodnotě CD-komplexací.
-4CZ 285962 B6
Příklad 2
Ve 1200 ml destilované vody se suspenduje 95 g β-cyklodextrinu (0,076 mol, obsah vody 10 %) za intenzivního míchání a přidá se 12 g (0,038 mol) nimesulidu rozpuštěného v 80 ml 0,5N vodného roztoku hydroxidu sodného. Jakmile se získá homogenní roztok, upraví se jeho pH na
8.2 až 8,6 použitím 0,5N H3PO4 a žlutý roztok se suší vymrazováním, aby se izoloval tuhý komplex. Získá se 98 g komplexu nimesulidové sodné soli/pCD vmolámím poměru 1:2 (jasně žlutý jemný prášek). Obsah nimesulidu: 11,8 ± 0,1 % hmotnostní měřeno UF-spektrofotometrií.
Rozpustnost komplexu: 100 mg produktu se může rozpustit ve 3 ml destilované vody, čímž se získá žlutý roztok s obsahem nimesulidu přibližně 4 mg/ml, přičemž roztok má hodnotu pH 7,6 ±0,1. DSC křivka komplexu je shodná s křivkou komplexu získaného podle příkladu 3 uvedeného dále. Zmizení endotermického vrcholu (píku) při 240-241 °C ukazuje na nepřítomnost volného nimesulidu v inkluzním komplexu 1:1 nimesulidu sodného-pCD (molámí poměr).
Příklad 3
33.2 g β-cyklodextrinu (0,025 mol, obsah vody 13,7% hmotnostně) se suspenduje v 550 ml destilované vody. 8,25 g nimesulidu (0,025 mol) se rozpustí v 60 ml 0,5N vodného roztoku hydroxidu sodného a přidá se k suspenzi β-cyklodextrinu za intenzivního míchání, přičemž se získá jasný tmavěžlutý roztok. Jeho pH se upraví použitím 0,5N H3PO4 na hodnotu 8,5-8,7 a roztok se suší vymrazováním, aby se získal tuhý komplex.
Získá se 41 g komplexu nimesulidové sodné solhj3CD v molámím poměru 1:1 jako žlutý jemný prášek. Obsah nimesulidu: 20,0 ± 2 % hmotnostních měřeno UF-spektrofotometrií.
Rozpustnost: 100 mg komplexu se může rozpustit v 6 ml destilované vody, přičemž se získá slabě opalescentní roztok s obsahem nimesulidu přibližně 3,5 mg/ml. Roztok má hodnotu pH 8,3 ±0,1.
Diferenciální snímací kalorimetrie (DSC): křivky ukazují charakteristické rozdíly mezi fyzikální směsí a lyofilizováným komplexem. Ostrý vrchol endotermického tepelného toku, který je charakteristický pro tání nimesulidu-Na, se objevuje při 240-241 °C na DSC křivce fyzikální směsi, následovaný silně exotermickým DSC vrcholem charakteristickým pro tepelný rozklad βθϋ. Diagram DSC inkluzního komplexu nevykazuje žádný endotermní tepelný tok v rozsahu tání, což svědčí o tvorbě inkluzního komplexu mezi solí a β-cyklodextrinem. Lze pozorovat pouze silně exothermní DSC vrchol, který je charakteristický pro tepelný rozklad βθϋ.
Na připojených výkresech jsou na obrázku 3 znázorněné DSC křivky nimesulidu sodného : βCD = 1:2 fyzikální směs (A) a nimesulidu sodného^CD komplex (B) připraveného podle příkladu 3. Tepelný tok (mW) je funkcí teploty (°C) [Du Pont 1090 teplotní analyzátor, rychlost snímání 5 °C/min, argonová atmosféra].
Komplex nimesulidové draselné soli^CD se připraví stejným postupem, použije se však KOH místo NaOH.
Obdobně se mohou připravovat komplexy nimesulid-vápenatá a hořečnatá sůl/CD.
-5CZ 285962 B6
Příklad 4
30,2 g β-cyklodextrinu (0,024 mol, obsah vody 10% hmotnostních) a 3,75 g nimesulidu (0,012 mol) se suspenduje v 25 ml 0,5N vodného roztoku hydroxidu sodného. Řídká suspenze se míchá vysokorychlostní dispergační aparaturou Ultra Turrax po dobu 5 minut přibližně při 103 ot/min. Hodnota pH alkalického neprůhledného roztoku se upraví pod pH 9 přidáním IN vodné kyseliny chlorovodíkové. Tuhý komplex se izoluje sušením při 40 °C ve vakuu. Suchý komplex je práškovitý.
Získá se 34 g komplexu nimesulid-sodná sůl-pCD (1:2) v podobě žlutého jemného prášku. Obsah nimesulidu je 11 ± 0,1 % hmotnostně měřeno UF-spektrofotometrií.
Rozpustnost: rozpuštěním 100 mg komplexu ve 3 ml destilované vody se získá opaleskující roztok obsahující přibližně 3 mg/ml rozpuštěného nimesulidu. Roztok má hodnotu pH 7,3 + 0,1.
Příklad 5 g nahodile methylovaného β-cyklodextrinu (RAMEB 0,034 mol, průměrný stupeň substituce na glukózovou jednotku je 1,8) se rozpustí ve 300 ml destilované vody. Přidá se 5,4 g nimesulidu (0,017 mol) rozpuštěného v 17 ml IN vodného hydroxidu sodného, načež se pH roztoku upraví 0,5N H3PO4 na hodnotu 7,7 ±0,1. Žlutý roztok se suší vymrazováním, aby se získal tuhý komplex.
Získá se 45 g komplexu nimesulid-sodná sůl-nahodile methylovaný β-cyklodextrin (RAMEB) vmolámím poměru 1:2 ve formě jemného žlutého prášku. Obsah nimesulidu: 11,1 ±0,1% hmotnostně měřeno UF-fotometrií.
Rozpustnost: rozpuštěním 100 mg komplexu ve 2 ml destilované vody se získá žlutý roztok (pH 7,3 ± 0,1), který obsahuje přibližně 6 mg/ml nimesulidu.
Příklad 6
2,6 gama-CD (0,002 mol) se rozpustí ve 20 ml destilované vody a přidá se 0,308 g (0,001 mol) nimesulidu rozpuštěného v 5 ml 0,2N vodného hydroxidu sodného, načež se pH roztoku upraví na pH 7,4-7,5 a žlutý roztok se suší vymrazováním. Izoluje se 2,9 g komplexu nimesulidové soli/gama-CD v molámím poměru 1:2 ve formě velmi jemného žlutého prášku. Obsah nimesulidu: 10,5 ± 0,2 % hmotnostně měřeno UF-fotometrií. Rozpuštěním 100 mg ve 2 ml destilované vody se získá čirý žlutý roztok obsahující přibližně 5 mg/ml nimesulidu (pH 7,3 ±0,1).
Příklad 7 g hydroxypropylovaného βΟϋ (0,01 mol, průměrný stupeň substituce na glukózovou jednotku je 2,7) se rozpustí ve 150 ml destilované vody a za míchání se přidá 1,54 g nimesulidu (0,005 M) a 5 ml IN hydroxidu sodného. Získá se tmavý průzračný žlutý roztok, jehož pH se upraví na 7,5 ± 0,1 přidáním 0,2N fosforečné kyseliny. Roztok se suší vymrazováním.
Získá se 14 g komplexu nimesulid sodný/HPpCD vmolámím poměru 1:2 ve formě velmi jemného žlutého prášku. Obsah nimesulidu: 10,6 ± 0,2 % hmotnostně měřeno UF-fotometrií.
-6CZ 285962 B6
Rozpuštěním 100 mg tohoto komplexu ve 2 ml destilované vody se získá čirý žlutý roztok obsahující asi 5 mg/ml rozpuštěného nimesulidu (pH roztoku 7,4 ±0,1).
Příklad 8
Rozpustnost nimesulidu-Na/pCD (komplexu), připraveného podle příkladu 2, se srovnává s komplexem nimesulid-Na a nimesulid-Na/pCD připraveného in šitu z fyzikální směsi složek v příslušném molámím poměru 1:2. Jako prostředí se použije simulované žaludeční šťávy. 100 mg nimesulidu, ekvivalentní množství izolovaného komplexu a fyzikální směs složek se míchají ve 20 ml vodného roztoku HC1 o pH 1,4. Vzorky byly odebírány po 2, 15 a 60 minutách. Po filtraci se UF-fotometrií změří obsah nimesulidu. Průměrné výsledky tří pokusů jsou shrnuté v tabulce 2.
Tabulka 2
Koncentrace rozpuštěného nimesulidu (pg/ml)
Čas (min) Nimesulid-Na Nimesulid-Na/pCD izolovaný komplex Nimesulid-Na/pCD in šitu komplex
2 5,4 ± 0,7 35,4 ± 1,4 33,3 ± 2,2
15 4,0 + 0,1 36,1 ± 0,25 33,3 ± 0,3
60 4,4 ± 0,5 34,6 ± 1,5 35,1 ±0,2
Měřitelné koncentrace nimesulidu jak u izolovaného komplexu, tak i u komplexu vytvořeného in sítu jsou přibližně pětkrát vyšší nežli v případě nimesulid-Na substance. Tato vyšší koncentrace se udržuje i po 60 minutách. Výsledky dokazují, že za použitých podmínek nastává tvorba komplexu in šitu z fyzikální směsi.
Příklad 9
Srovnávací test rozpustnosti se provádí za použití tablet komplexu nimesulid-Na/pCD (100 mg), tablet komerčního Mesulidu (dávka č. 891 1026/SCAD 91/11, 100 mg) a substance nimesulidNa soli (připravené lyofilizací z roztoku o molámím poměru nimesulidu a hydroxidu sodného 1:1, použitím ekvivalentního množství vzhledem ke 100 mg nimesulidu).
Na prášek přeměněné tablety každého vzorku se suspendují v 20 ml vodného roztoku HC1 o pH 1,4 a míchají při laboratorní teplotě. Vzorky se odebírají po 2, 60 a 90 minutách. Po filtraci se koncentrace nimesulidu ve filtrátech vyhodnotí UF-spektrofotometrií po zředění 96% ethanolem. Po kvantitativní výpočet se vezme absorbance při = 299 ± 1 nm, přičemž se pro nimesulid vezme E1%]Cra 299 ± 1 nm = 257. Výsledky jsou shrnuté do tabulky 3.
-7CZ 285962 B6
Tabulka 3
Koncentrace nimesulidu (pg/ml) jako funkce času při pH = 1,4
2 min 60 min 90 min
Nimesulid-Na/pCD tbl. 35 43 37
Mesulid tbl. 10 14 11
Nimesulid-Na sůl 7 10 6
Údaje v tabulce 3 dokazují, že se zjistí značné rozdíly v rozpustnosti ve prospěch komplexových tablet. Je zřejmé, že rozpustnost látky kyselého typu může být menší v roztoku o pH 1,4 než ve vodě. Alkalické soli drogy jsou volně rozpustné ve vodě. Jejich absorpce in vivo se však po orálním podání prodlužuje následkem srážení kyselé formy za pH v žaludku.
Komplexací s pCD se zvětšuje rozpustnost nimesulidu také za kyselých podmínek pH. Na základě uvedených zjištění in vitro lze usuzovat, že po orálním podání nastává zlepšení absorpce komplexů nimesulidové soli, protože rozpustnost při kyselých hodnotách pHje nezbytnou předchozí podmínkou, např. pro rychlé nasazení účinku.
Příklad 10
2,3 g pCD (0,002 mol, obsah vody 14% hmotnostně) a 0,31 g nimesulidu (0,001 mol) se suspenduje ve 100 ml destilované vody. Přidají se 2 ml 0,5N vodného hydroxidu sodného za míchání. Hodnota pH získaného tmavěžlutého roztoku se upraví pod 9 použitím 0,5N kyseliny chlorovodíkové. Izoluje se 2,8 g komplexu nimesulid-K/pCD (1:2), a to vymrazovacím sušením. Obsah nimesulidu: 10,8 ± 0,2 % hmotnostně (UF-spektroskopie).
Rozpustnost: 100 mg uvedeného komplexu se rozpustí ve 3 ml destilované vody. Získá se čirý, slabě opaleskující roztok s asi 3 mg/ml rozpuštěného nimesulidu, pH 7,8 ± 0,1.
Příklad 11
Farmaceutická kompozice v tabletách obsahujících 50 a 100 mg nimesulidu.
nimesulid-sodná sůl/pCD
komplex (příklad 3) 250 mg
fosforečnan vápenatý 60 mg
laktóza 35 mg
stearan hořečnatý 5 mg
Celkem 350 mg
500 mg mg mg mg
540 mg
Komplex se homogenizuje s aditivy a přímo lisuje v tablety.
-8CZ 285962 B6
Příklad 12
Granulovaná kompozice pro formulování tobolek (sačet) obsahujících po 50 a 100 mg nimesulidu.
nimesulid-sodná sůl/pCD 450 mg 900 mg
sorbit 2500 mg 4000 mg
citrónové ochucovadlo 15 mg 30 mg
sacharin 5 mg 5 mg
Celkem 2970 mg 4935 mg
Komplex se homogenizuje se sorbitem a přísadami a plní do tobolek.
Příklad 13
Kompozice orální kapalné formulace s obsahem 50 mg/10 ml nimesulidu.
nimesulid-K/pCD komplex (př. 3) 2,500 g hydroxypropylceluloza 0,200 g sorbát draselný 0,150 g fruktóza 5,0 g sacharin sodný qu. sat.
demineralizovaná voda ad 100,0 ml
Prostředek zvětšující viskozitu se rozpustí v asi 80 ml teplé demineralizované vody a přidá se a rozpustí komplex. Přidají se ostatní přísady a získá se homogenní roztok. Každá lžíce (asi 10 ml) obsahuje 50 mg nimesulidu.
Příklad 14
Kompozice masti s obsahem 10 mg/g nimesulidu.
Komplex podle příkladu 59 g hydrofilní mast91 g
Celkem100 g
Základní hydrofilní mast se roztaví při 50-60 °C a přidá se za míchání komplex nimesulidové soli. Získá se homogenně dispergovaná soustava. Mast se za nepřetržitého míchání ochladí na teplotu místnosti a dá se do nádobek po 100 g.
Příklad 15
Kompozice parenterální formulace obsahující 5 mg/ml komplexu nimesulidové sodné soli s gama-CD.
Komplex podle příkladu 6 500 mg chlorid sodný 81 mg destilovaná voda pro injekce ad 10 ml
-9CZ 285962 B6
Vhodné objemy komplexového roztoku se plní do nádobek s obsahem nimesulidu po 50 mg a lyofilizují. Před použitím se lyofilizovaný prášek rozpustí v destilované vodě.
Příklad 16
Kompozice čípků obsahujících po 50 mg nimesulidu.
Komplex podle příkladu 3 polyethylenglykolový čípkový základ Celkem
250 mg
1250 mg
1500 mg
Komplex se homogenizuje s roztaveným čípkovým základem a vyformuje na čípky.
Příklad 17
Kapsle z tvrdé želatiny používané pro komplexy in šitu.
nimesulid-Na pCD Mg stearát Celkem
53,5 mg
214,0 mg
2,5 mg 270,0 mg
107 mg
428 mg mg
540 mg
Komplex se vytvoří po rozpuštění kapsle v kyselém prostředí nebo po podání v gastrointestinálním traktu.

Claims (11)

1. Inkluzní komplexy nimesulidových solí alkalických kovů a kovů alkalických zemin, obecného vzorce I (I) v němž A znamená ion alkalického kovu a kovu alkalické zeminy, s cyklodextriny nebo deriváty cyklodextrinu v molámím poměru 1:1 nebo 1:2.
-10CZ 285962 B6
2. Inkluzní komplexy podle nároku 1, představující nimesulidové sodné, draselné, hořečnaté nebo vápenaté soli s β-cyklodextrinem nebo gama-dextrinem s molámím poměrem soli k cyklodextrinu 1:1 nebo 1:2.
3. Inkluzní komplexy podle nároku 1, v nichž cyklodextriny a deriváty cyklodextrinů jsou α, β a gama-cyklodextriny a/nebo alkylové nebo hydroxyalkylové deriváty cyklodextrinů, s výhodou methyl-p-cyklodextrin nebo hydroxypropyl-P~cyklodextrin.
4. Inkluzní komplexy podle nároku 1, v nichž nimesulidovou alkalickou solí je nimesulidová sodná sůl.
5. Způsob přípravy inkluzních komplexů nimesulidových solí alkalických kovů a kovů alkalických zemin s cyklodextriny a deriváty cyklodextrinů podle nároku 1, vyznačující se tím, že se nimesulidové soli alkalických kovů a kovů alkalických zemin nechají reagovat v přítomnosti vody s cyklodextriny nebo deriváty cyklodextrinů při pH 7 až 9,5, s výhodou 7,5 až
8.5.
6. Způsob přípravy inkluzních komplexů podle nároku 5, vyznačující se tím, že se nechají reagovat nimesulidové soli alkalických kovů a alkalických zemin vytvořené in šitu v reakční směsi úpravou suspenze nimesulidu ve vodě na hodnotu pH 7 až 9,5 s výhodou 7,5 až
8.5, přidáním hydroxidů, uhličitanů, kyselých uhličitanů a fosforečnanů alkalických kovů a alkalických zemin, s výhodou hydroxidu sodného, fosforečnanu disodného a/nebo kyselého uhličitanu sodného.
7. Způsob přípravy inkluzních komplexů podle nároků 5a 6, vyznačující se tím, že se po vytvoření komplexu odstraní voda vymrazovacím sušením, sušením za rozstřiku, vakuovým odpařováním za nízké teploty nebo vakuovým sušením.
8. Farmaceutické prostředky s nesteroidní protizánětlivou a antipyretickou aktivitou, vyznačující se tím, že jako aktivní složku obsahují inkluzní komplexy nimesulidové soli alkalického kovu a kovu alkalické zeminy s cyklodextriny nebo cyklodextrinovými deriváty podle nároků 1 až 4 v molámím poměru 1:1 až 1:2.
9. Farmaceutické prostředky podle nároku 8, vyznačující se tím, že jako aktivní složku obsahují inkluzní komplexy nimesulidové soli a β-cyklodextrinu, popřípadě spolu s jinými farmaceuticky přijatelnými složkami.
10. Inkluzní komplexy podle nároku 1 pro použití jako protizánětlivé a/nebo analgetické prostředky.
11. Inkluzní komplexy podle nároku 1, v nichž nimesulidovou alkalickou solí je nimesulidová sodná sůl a derivátem cyklodextrinů je β-dextrin, pro použití jako protizánětlivé a/nebo analgetické prostředky.
CZ95163A 1993-05-24 1994-05-18 Inkluzní komplexy nimesulidových solí alkalických kovů a kovů alkalických zemin s cyklodextriny, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky je obsahující CZ285962B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU9301518A HU210922B (en) 1993-05-24 1993-05-24 Nimesulide alkali salt cyclodextrin inclusion complexes their preparation and pharmaceutical compositions containing them

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ16395A3 CZ16395A3 (en) 1995-10-18
CZ285962B6 true CZ285962B6 (cs) 1999-12-15

Family

ID=10983630

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ95163A CZ285962B6 (cs) 1993-05-24 1994-05-18 Inkluzní komplexy nimesulidových solí alkalických kovů a kovů alkalických zemin s cyklodextriny, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky je obsahující

Country Status (17)

Country Link
US (1) US5744165A (cs)
EP (1) EP0656015B1 (cs)
JP (1) JPH07509498A (cs)
KR (1) KR950702580A (cs)
AT (1) ATE170194T1 (cs)
AU (1) AU675146B2 (cs)
CA (1) CA2140887C (cs)
CZ (1) CZ285962B6 (cs)
DE (1) DE69412760T2 (cs)
DK (1) DK0656015T3 (cs)
ES (1) ES2124893T3 (cs)
FI (1) FI950294A0 (cs)
HU (1) HU210922B (cs)
NO (1) NO307570B1 (cs)
RU (1) RU2129564C1 (cs)
SI (1) SI0656015T1 (cs)
WO (1) WO1994028031A1 (cs)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR960700361A (ko) * 1993-02-19 1996-01-20 우에하라 아키라 5-아미노아세틸아미노술폰아닐리드 화합물
HUP9601442A3 (en) * 1995-07-25 1999-03-29 Panacea Biotec Ltd Nes antinflammatory and analgetic pharmaceutical compositions, containing nimesulid for transdermal use, and process for producing them
UA57734C2 (uk) 1996-05-07 2003-07-15 Пфайзер Інк. Комплекси включення арилгетероциклічних солей
IN186315B (cs) * 1996-12-12 2001-08-04 Panacea Biotec Ltd
ES2129010B1 (es) * 1997-01-02 2000-01-16 Gold Oscar Composicion de accion prolongada en granulos que contienen 4-nitro-2- fenoximetansulfonanilida y su procedimiento de preparacion.
IT1291895B1 (it) 1997-04-24 1999-01-21 Errekappa Euroterapici S P A Preparazione farmaceutica fluida a base di nimesulide per uso orale e rinofaringeo
IT1298221B1 (it) * 1998-02-10 1999-12-20 Helsinn Healthcare Sa Sali micronizzati di nimesulide
EP1218889B1 (en) * 1999-09-28 2009-12-02 Panacea Biotec Limited Controlled release compositions comprising nimesulide
IT1318588B1 (it) * 2000-06-20 2003-08-27 Helsinn Healthcare Sa Uso della nimesulide nel trattamento di patologie dermatologiche.
EP1172101A1 (en) * 2000-06-20 2002-01-16 Helsinn Healthcare S.A. The use of nimesulide for the treatment of psoriasis and psoriatic arthritis
TWI321054B (en) 2000-12-19 2010-03-01 California Inst Of Techn Compositions containing inclusion complexes
PT1534340E (pt) 2002-09-06 2012-03-13 Cerulean Pharma Inc Polímeros à base de ciclodextrina para a administração de medicamentos ligados por ligação covalente
CA2501132A1 (en) 2002-10-09 2004-04-22 Insert Therapeutics, Inc. Cyclodextrin-based materials, compositions and uses related thereto
CN1511828A (zh) * 2002-12-31 2004-07-14 �й������ž�����ҽѧ��ѧԺ����ҽ 磺酰苯胺类衍生物及其医药用途
DE102004060914A1 (de) * 2004-12-17 2006-07-06 Bioghurt Biogarde Gmbh & Co. Kg Verwendung von Liponsäure-haltigen Cyclodextrin-Komplexen
US20080176958A1 (en) 2007-01-24 2008-07-24 Insert Therapeutics, Inc. Cyclodextrin-based polymers for therapeutics delivery
RU2363473C1 (ru) * 2008-02-18 2009-08-10 Государственное Образовательное Учреждение Высшего Профессионального Образования Амурская Государственная Медицинская Академия Росздрава Способ антифлогистической активации в эксперименте
WO2014055493A1 (en) 2012-10-02 2014-04-10 Cerulean Pharma Inc. Methods and systems for polymer precipitation and generation of particles
CN109608370A (zh) * 2019-01-22 2019-04-12 山西康斯亚森生物科技有限公司 尼美舒利衍生物和制备方法及用途

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5920230A (ja) * 1982-07-19 1984-02-01 チバ−ガイギ−・アクチエンゲゼルシヤフト ピルプロフエン含有薬剤
SU1513880A1 (ru) * 1987-12-21 1991-05-07 Inst Khim Bashkirskogo Nauchno Tpиc(диизoпpoпokcи)aлюmиhиebaя coль глициppизиhoboй kиcлotы, пpoяbляющaя пpotиbobocпaлиteльhую и пpotиboязbehhую aktиbhoctь
GB8813682D0 (en) * 1988-06-09 1988-07-13 Reckitt & Colmann Prod Ltd Pharmaceutical compositions
IT1248475B (it) * 1990-05-22 1995-01-19 Angeli Inst Spa Composti di inclusione di nimesulide con ciclodestrine
WO1997017774A1 (en) * 1995-11-07 1997-05-15 Seiko Communications Systems, Inc. Selective advertisement presentation

Also Published As

Publication number Publication date
ES2124893T3 (es) 1999-02-16
DE69412760D1 (de) 1998-10-01
FI950294A7 (fi) 1995-01-24
NO950243L (no) 1995-03-13
EP0656015A1 (en) 1995-06-07
CA2140887A1 (en) 1994-12-08
RU2129564C1 (ru) 1999-04-27
EP0656015B1 (en) 1998-08-26
DK0656015T3 (da) 1999-05-25
AU675146B2 (en) 1997-01-23
HUT68239A (en) 1995-06-28
ATE170194T1 (de) 1998-09-15
FI950294A0 (fi) 1995-01-24
WO1994028031A1 (en) 1994-12-08
AU7081394A (en) 1994-12-20
KR950702580A (ko) 1995-07-29
DE69412760T2 (de) 1999-05-20
JPH07509498A (ja) 1995-10-19
HU9301518D0 (en) 1993-09-28
CA2140887C (en) 2000-08-01
RU95105977A (ru) 1997-02-10
CZ16395A3 (en) 1995-10-18
NO307570B1 (no) 2000-04-25
SI0656015T1 (en) 1999-02-28
US5744165A (en) 1998-04-28
NO950243D0 (no) 1995-01-23
HU210922B (en) 1995-09-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ285962B6 (cs) Inkluzní komplexy nimesulidových solí alkalických kovů a kovů alkalických zemin s cyklodextriny, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky je obsahující
WO1994028031A9 (en) New nimesulide salt cyclodextrin inclusion complexes
US20090163574A1 (en) Stable Pharmaceutical Composition Containing Docetaxel and a Method of Manufacturing the Same
IE61616B1 (en) Pharmaceutical compositions
EP3419671B1 (en) High bioavailability oromucosal pharmaceutical preparations based on cyclodextrin and sucralose
EP0422497B1 (en) Inclusion complexes with silybinin, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
WO2012171561A1 (en) Stabilized voriconazole composition
US4952565A (en) Inclusion complex of ibuproxam with beta-cyclodextrin, a process for preparing the same and a pharmaceutical preparation containing the same
US20090023683A1 (en) Complexes comprising zoledronic acid and cyclodextrins
SI8810082A8 (en) Process for preparing new inclusion complex of nicardipine or its hydrochloride with beta-cyclodextrine
US20240390263A1 (en) Sustained release composition comprising a methylcellulose
Bajwa et al. Execution of quality by design approach for preparation and optimization of inclusion complexes: in-vivo and ex-vivo assessment
US10471156B2 (en) Pharmaceutical composition comprising amorphous lenalidomide
KR100759159B1 (ko) 파록세틴과 사이클로덱스트린 또는 사이클로덱스트린유도체의 컴플렉스
KR950001012B1 (ko) 실리비닌(silybinin)의 포접착물, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약학적 조성물
IL111723A (en) Nimesulide salt/cyclodextrin inclusion complexes, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
WO2009007996A2 (en) Cyclodextrin complexes of atovaquone

Legal Events

Date Code Title Description
IF00 In force as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20010518