KR950001012B1 - 실리비닌(silybinin)의 포접착물, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약학적 조성물 - Google Patents

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Description

실리비닌(silybinin)의 포접착물, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약학적 조성물

제 1 도는 실리비닌, β-시클로덱스트린, 그것들의 물리적 혼합물 및 실시예 1의 착물에 대한 X-레이 그래프를 나타낸 것이다.

제 2 도는 실리비닌, DIMEB 및 실시예 7의 착물의 X-레이 회절 패턴을 나타낸 것이다.

제 3 도는 실리비닌, HP β CD 및 실시예 8의 착물의 X-레이 회절 패턴을 나타낸 것이다.

제 4 도는 실리비닌의 열분석 곡선을 나타낸 것이다.

제 5 도는 실시예 7의 착물 및 실리비닌과 DIMEB의 물리적 혼합물의 DSC곡선을 나타낸 것이다.

제 6 도는 실시예 8의 착물 및 실리비닌과 HP β CD의 물리적 혼합물의 DSC곡선을 나타낸 것이다.

제 7 도는 실시예 7(1) 및 실시예 8(2)의 착물의 UV-스펙트럼이다.

본 발명의 목적은 시클로덱스트린 또는 이의 유도체에 의한 실리비닌의 포접착물(Inclusion complex), 활성 성분으로서 상기 포접착물을 함유하는 약학적 조성물, 및 이들의 제조방법에 관한 것이다.

실리비닌은 실리마린(Silymarin)(또는 실리마린 군)을 구성하는 이성체중의 하나(정확히 최고의 함량으로 존재하는 이성체)이며, 하기 식으로 표시된다:

상기 화합물은 칼듀어스 마리아너스(Carduus marianus)의 열매에서 추출하여 얻을 수 있으며, 주목할만한 항간독소 활성을 제공한다. 예를 들면, 실리비닌의 제조방법은 DE-A-35 37 656호에 개시되어 있다.

적당한 비율로 적당한 부형제(賦形制)를 사용해서 처방한 실리비닌 그 자체는 몇몇 병리학적 상태에서 특별히 주목할만한 흥미있는 항간독소 활성을 나타낸다.

본 발명은 α-,β-, 및 γ-시클로덱스트린 및 이들의 적당한 유도체, 구체적으로 O-C₁-C₄-알킬 및 히드록시-C₁-C₄-알킬 유도체로 구성된 군중에서 선택된 시클로덱스트린으로 적절하게 처리된 실리비닌이, 실리비닌 이성체와 비교할 때 향상된 생체이용률을 나타내는 신규의 포접착물을 형성함을 발견하였으며, 이는 본 발명이 목적으로 하는 바이다.

본 발명의 다른 목적은 α-,β-, 및 γ-시클로덱스트린 그리고 그것들의 적당한 유도체로 구성된 군중에서 선택된 시클로덱스트린과 실리비닌의 포접착물을 제조하는 방법에 관한 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 α-,β-, 및 γ-시클로덱스트린 및 그들의 적당한 유도체로 구성되는 군중에서 선택된 시클로덱스트린과 실리비닌의 포접착물을 활성성분으로 함유하는 경구투여용으로 적당한 약학적 조성물을 제공하는 것이다.

무수 상태에서 90% 이상의 HPLC역가를 갖는 실리비닌을 사용하는 것이 바람직하다. α-,β-, 및 γ-시클로덱스트린 및 이들의 적당한 유도체중에서 β-시클로덱스트린, 히드록시프로필-β-시클로덱스트린, 헵타키스-2,6-O-디메틸-β-시클로덱스트린 및 헵타키스-2,3,6-O-트리메틸-β-시클로덱스트린이 특히 바람직하다.

본 발명의 포접착물은 pH 7이상에서 실리비닌과 시클로덱스트린의 용액을 제조하고, pH를 7이하로 조절한 후, 형성된 착물을 분리하므로써 수득할 수 있다. 상기 방법은 물중에 실리비닌을 현탁시킨후, 여기에 실리비닌이 완전히 용해될때까지 적당한 염기(예: 수산화암모늄, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨이 바람직함)를 첨가하는 단계를 포함한다. 이렇게 얻어진 용액에 실리비닌: 시클로덱스트린의 몰비가 1:1 내지 1:4범위가 되도록 시클로덱스트린 또는 이의 선택된 유도체를 첨가한다. 15분 내지 수 시간 경과후에 용액을 증발시키거나, 또는 사용된 휘발성 염기 대부분을 제거한 후 중화시키거나, 또는 적당한 산(예:HC1,H₃PO₄,H₂SO₄)을 사용하여 pH를 7이하 바람직하게는 3 내지 4로 산성화한다. 그 후, 착물을 공지된 방법, 예를들면 동결건조 방법으로 분리한다. 또한 실리비닌과 시클로덱스트린 용액은 물중에서 그들을 혼합하고, 이어서 전술한 바와 같이 염기를 계속 첨가하므로써 제조할 수도 있다.

본 발명의 포접착물은 수용성이다. 이는 20℃에서 물 10중량부에 대해 최소한 1중량부의 용해도를 갖고 있다는 것을 의미한다.

본 발명의 착물의 가용화 및 방출 비율은 실리비닌과 비교할 때 훨씬 높다. 허용가능한 방출 비율은 유용한 흡수도의 전제가 된다. 상기 착물의 우수한 흡수도로 말미암아 실리비닌 농도는 높아진다. 방출비율(용해도)은 pH 7.5의 37℃물에서 USP ⅩⅩⅡ 패들(paddle)법에 따라 적어도 60%이상인 것으로 측정되었으며 75%이상, 특히 85%이상인 것이 바람직하다. 가장 바람직한 방출 비율은 적어도 90% 이상이다. 본 발명에 의한 시클로덱스트린과 실리비닌의 포접착물은 음이온 계면활성제, 예를들면 나트륨 라우릴설페이트, 분자량 400 내지 20,000, 바람직하게는 1,500 내지 3,000의 폴리알콜, 단일 및 망상의 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로즈와 히드록시프로필메틸셀룰로즈, 나트륨 카르복시메틸셀룰로즈 및 에틸셀룰로즈같은 유도체등의 부형제를 사용하여 경구투여에 적당한 약학적 조성물 상태로 쉽게 처방할 수 있다.

가장 바람직한 경구용 약제 제형은 정제, 경질 또는 연질의 젤라틴 캡슐 및 백(bag)내의 과립상 생성물이다.

이하에서는 실시예에 의거 본 발명을 설명하고자 하나, 후술되는 실시예가 본 발명을 제한하는 것은 아니다.

[실시예 1]

실리비닌:β-시클로덱스트린(몰비=1:1)포접착물의 제조방법

실리비닌 10g(역가 93%, 0.019몰)을 탈이온수 200ml에 현탁시키고, 자기 교반하에서, 35%의 수산화 암모늄 75ml를 10분동안 적가했다. 적가를 완결하고, 24.78g의 β-시클로덱스트린(피셔 13%; 0.019몰)을 즉시 한꺼번에 첨가했다. 35분동안 계속 교반한후, 50℃진공하에서 물을 15분간 증류 제거하였다. 형성된 황색 고체를 아세톤 30ml로 2회 세척하고 건조시키므로써 담황색 고체 24.5g을 얻었다. 이를 X-레이 분석한 결과 실리비닌:β-시클로덱스트린 포접착물(1:1)로 인한 특징적인 피크가 나타났다.(예: 20=18.8); mp.250℃. UV(max) 287nm(MeOH).

본 발명에 의한 포접착물은 동일한 실험조건에서 실리비닌이나 실리마린중 하나에 의해 나타나는 용해도와 비교할 때 일층 더 높은 용해도를 나타냈다.

상기 특징은 하기 표 1의 그래프로부터 명백히 알 수 있는데, 표 1에는 pH 6.8의 위액중에서 용해되는, 실시예 1에 의해 제조된 실리비닌:β-시클로덱스트린 착물(정제된 실리비닌 40mg에 상응하는 착물 148mg)의 용해곡선, 실리비닌(40mg)의 용해곡선 및 실리마린의 용해곡선이 도시되어 있다.

상기 평가실험은 USP 패들법에 의해 실시하였고, 정량실험은 공지된 표준물질과 비교하여 UV로 실시했다.

[표 1]

실리비닌:β-시클로덱스트린 착물의 용해시험

실시예 1에 의한 포접착물의 X-레이 회절 그래프는, 두 성분을 기계적으로 혼합하여 형성시킨 분말의 X-레이 회절그래프에는 나타나지 않는 중요한 몇 개의 피크(예, 20=18.8)가 존재함을 특징으로 한다; 또한 상기 X-레이 회절 그래프에서 포접착물은 두 성분을 기계적으로 혼합하여 얻어진 혼합물의 회절 그래프에서 특징적으로 나타나는 피크들(20=24.5; 14.6; 32; 22.7)을 나타내지 않았다.

[실시예 1]

실리비닌:β-시클로덱스트린(몰비=1:1)포접착물의 제조방법.

실리비닌 10g(역가 93%, 0.019몰)을 탈이온수 200ml에 현탁시키고, 자기 교반하에서 35%의 수산화암모늄 75ml를 10분동안 적가했다. 적가를 완결하고, 24.78g의 β-시클로덱스트린(피셔 13%; 0.019몰)을 즉시 한꺼번에 첨가했다. 35분동안 계속한 후 과량의 암모니아 가스를 진공하에서 제거하고, 6N 염산을 가해 pH7로 조절하고 동결건조시킨후 30ml씩의 아세톤으로 2회 세척하므로써, 황색 고체(실리비닌에 대한 HPLC역가 24.7% t.a.)26.2g을 얻었다. 상기 황색 고체는 전술한 실시예의 생성물과 같은 특징적인 스펙트럼을 나타내었다.

[실시예 3]

실리비닌:β-시클로덱스트린(몰비=1:2)포접착물의 제조방법.

순수한 실리비닌 35g 및 무수상태로 183.7g에 상응하는 β-시클로덱스트린 211.7g을 사용하여 상기 실시예에 개시된 방법을 실시했다.

생성물 218g의 실리비닌에 대한 HPLC역가는 15.41%이고 KF=2.5%였다.

[실시예 4]

실리비닌:γ-시클로덱스트린(몰비=1:1)포접착물의 제조방법.

역가 98%의 γ-시클로덱스트린 5.1g 및 정제된 실리비닌 1.857g에 상응하는 역가 91%의 실리비닌 2.04g을 사용하여 상기 실시예 1에 기술된 바와 같이 실시했다. 실리비닌:γ-시클로덱스트린 포접착물(1:1) 5.9g을 수득했다.

[실시예 5]

실리비닌:DIMEB(헵타키스-2,6-O-디메틸-β-시클로덱스트린)(몰비=1:1) 포접착물의 제조방법.

역가 93%의 실리비닌 32.3g 및 DIMEB 82.4g를 사용하여 상기 실시예 1에 기술된 바와 같이 실시했다. 실리비닌: 헵타키스-2,6-O-디메틸-β-시클로덱스트린 포접착물(1:1) 97.2g을 수득했다.

상기 실시예에 따라 수득된 생성물은 적당한 부형제를 첨가하여 상기 실시예 9 내지 13의 방법에 따라 약학적 조성물을 제조하는데 사용할 수 있다.

[실시예 6]

실리비닌-β-시클로덱스트린(몰비=1:2.75)착물의 제조방법.

109.76g의 β-시클로덱스트린(96.6mmol)을 증류수 600ml에 용해시켰다. 이 용액에 실리비닌(35mmol) 16.94g을 가해 현탁액을 제조했다. 1N의 수산화나트륨 용액 약 75ml를 연속적으로 교반하면서 10분동안 적가했다. 실리비닌은 쉽게 용해되어 황색 용액을 제공한다.

2N의 인산 용액을 첨가하여 pH 3.2-3.4로 조정했다(인산 약 100-105ml가 소요됨). 용해 및 중화과정동안 용액의 온도는 냉각조를 사용하여 20℃이하로 유지시켰다. 상기 용액은 pH 5이하에서 색깔이 없어졌다. 50%(v/v) 에탄올을 사용해서 상기 용액을 1:800으로 희석시킨후 용액의 UV-스펙트럼은 실리비닌이 용액중에서 이온화되지 않은 형태로 존재함을 시사했다. 약간의 젖빛을 나타내는 베이지색 용액을 O4 유리필터를 통과 여과시켰다. 상기 고체착물을 동결 건조시켜 맑은 용액으로부터 분리하였다.

실리비닌-β-시클로덱스트린 착물 140g을 수득하였다. 활성 성분 함량은 UV-분광측정 결과 12.1%(w.w)로 측정되었다. 건조로 인한 손실율(진공하 105℃에서 2시간)은 9.5%(w/w)이었다. 실리비닌, 실리마린 및 상기 실시예의 착물을 사용한 방출 실험은 pH 7.5하 37℃에서 USP ⅩⅩⅡ패들 장치에 의해 실시하였다. 상기 실험결과 37.1%의 실리비닌 방출율에 상응하는 총 53%의 실리마린 방출율, 및 0%의 실리비닌 방출율과는 대조적으로 착물은 96%의 방출율(용해도)을 나타내었다.

[실시예 7]

실리비닌-2,6-디-O-메틸-β-시클로덱스트린(몰비=1:2.2)착물의 제조방법.

2,6-디-O-메틸-β-시클로덱스트린(DIMEB:82mmol) 110g 및 실리비닌(37mmol) 18g을 사용한 것 외에는 실시예 6의 방법을 반복했다.

실리비닌-DIMEB 착물 140g을 수득하였다. 활성성분 함량은 UV-분광 분석에 의해 12.6%(w/w)로 측정되었다. 건조에 인한 손실율(진공하 105℃에서 2시간)은 5.0%(w/w)이었다.

[실시예 8]

실리비닌: 히드록시프로필-β-시클로덱스트린(몰비=1:2.2)착물의 제조방법.

PS=3.0(PS=시클로덱스트린 1 단위당 평균치환도)인 히드록시프로필-β-시클로덱스트린(HP CD)(78mmol) 100g을 물 700ml에 용해시켰다. 실리비닌(35mmol) 17g을 첨가하여 현탁액을 얻은후, 여기에 1N의 수산화나트륨 70ml을 10분에 걸쳐 적가했다. 또한 이후의 상기 용액 처리방법은 DIMEB 착물의 제조방법과 동일하며, 실리비닌-HPβCD착물 130g을 수득하였다.

활성성분 함량: 12.7%(w/w). 건조로 인한 손실율(진공 상태 105℃에서 2시간)은 7.0%이었다.

[실시예 7 및 8의 착물의 X-레이 분석]

정제된 실리비닌, DIMEB, HP-β CD와 상기 착물 시료의 X-레이 회절 그래프는 구리-칼륨 방사선을 사용하여 필립스(Philips) 분말 회절계에 기록했다. X-레이 회절도를 비교한 결과(제 2 및 3 도), 결정상의 실리비닌 및 DIMEB의 특징적인 20개의 피크가 소멸되고, 상기 착물은 상기 두가지 경우와 완전히 상이한 구조를 나타내었다.

열분석 연구

열분석 연구는 듀퐁(DU Pont)990 열분석 시스템에서 실시한다. DIMEB 및 HP-β CD 및 착물의 기계적 혼합물에 대한 TG(열중량 분석법), DTG(시차 열중량 분석법), DSC(시차주사 열량분석) 및 TEA(열발생 분석)곡선뿐 아니라 약물에 대한 상기 곡선들을 동시에 얻었다.

실리비닌의 DSC곡선(제 4 도)은 약물의 분해가 약 130℃에서 시작하여, 160℃까지 진행되었고, 약 4-5% 중량 손실이 있음을 나타내고 있다. 상기 약물의 두 번째 분해 단계는 시클로덱스트린 분해 영역내에서 250℃이상의 온도에서 시작된다. 저온에서의 분해 단계는 착물 및 비착물 생성물을 구별하기에 적당하다. 착물의 DSC곡선 (제 5, 6 도)은 실리비닌의 분해가 약 175-180℃의 고온에서 관찰됨을 나타낸다.

[실시예 7 및 8의 착물의 용해 특성]

DIMEB 및 HP β CD 착물 250mg은 증류수 2ml 및 pH 1.4인 염산에 쉽게 용해되어 맑은 용액을 제공한다. 50%(v/v) 에탄올로 1:750으로 희석시킨후 이 수용액의 UV-스펙트럼은 실리비닌이 DIMEB 및 HP-β CD 중에서 모두 이온화되지 않은 형태(제 7 도)로 포항되어 있음을 확실히 나타내고 있다.

수용액의 PH : DIMEB 착물 : 3.3, HP-β CD 착물 : 3.4

용해시키고 1일 경과후, DIMEB-착물 용액중에 침전이 없었다. DIMEB 착물 용액을 10일 이상 보관한 후에도 맑은 상태를 유지했다. UV-스펙트럼을 기록한 결과, 변화는 없었으며, 용액속의 실리비닌 착물이 양호한 안정성을 나타내었다.

[실시예 9]

실리비닌:β-시클로덱스트린(몰비=1:2)포접착물을 함유하는 약학적 조성물.

실리비닌(역가) 40.0mg

β-시클로덱스트린 164.7mg

파마코트(Pharmacoat)606 10.0mg

나트륨 라우릴설페이트 15.0mg

폴리에틸렌글리콜 15.0mg

락토오스 103.8mg

마그네슘 스테아레이트 103.8mg

경질 젤라틴 캡슐 사이드"1"

실리비닌 및 β-시클로덱스트린을 두시간동안 45℃에서 물/메틸알콜용액(7:3)에 혼합시킨후, 메틸 알콜을 증발시키고, 생성물을 동결건조시켰다.

동결건조된 생성물을 메틸렌 클로라이드/에틸알콜(9:1)용액에서 2%(w/v)파마코트 606과 혼련시켰다. 이렇게 얻어진 혼합물을 1.2mm의 그 물체상에서 과립화한 뒤, 건조시키고 0.840mm 그물체로 분류했다. 과립상의 생성물을 사이즈 "1"의 캡슐에 충전시켰다.

상기 결합 용액은 에틸알콜/물중의 폴리비닐피롤리돈 용액 또는 젤라틴 수용액으로 대체할 수 있다. 폴리 에틸렌글리콜 분자량은 1.500 내지 10,000까지 다양하다.

[실시예 10]

실리비닌:β-시클로덱스트린(몰비=1:2.75)포접착물을 함유하는 약학적 조성물.

실리비닌:β-시클로덱스트린 착물 330mg

파마코트606 10.0mg

나트륨 라우릴설페이트 15.0mg

폴리에틸렌글리콜 15.0mg

락토오스 103.8mg

마그네슘 스테아레이트 1.5mg

상기 포접착물을 메틸렌 클로라이드/에틸 알콜용액중의 2%(w/v) 파마코트 606과 혼련되었다. 상기 수득된 혼합물을 1.2mm의 그물체상에서 과립화하고, 건조시킨후 0.840mm 그물체로 분류했다. 과립상 생성물을 사이즈 "1"의 캡슐에 충전시켰다.

결합 용액은 에틸알콜/물중의 폴리비닐피롤리돈 용액 또는 젤라틴 수용액으로 대체할 수 있다. 폴리에틸렌 글리콜 분자량은 1,500 내지 10,000까지 다양하다.

[실시예 11]

실리비닌:γ-시클로덱스트린(몰비=1:2)포접착물을 함유하는 약학적 조성물.

실리비닌(역가) 40.0mg

γ-시클로덱스트린 188.1mg을 사용하여 실시예 9와 같이 실시했다.

[실시예 12]

실리비닌:β-시클로덱스트린(몰비=1:4)포접착물을 함유하는 약학적 조성물.

실리비닌(역가) 40.0mg

β-시클로덱스트린 328.4mg

파마코트606 10.0mg

나트륨 라우릴설페이트 15.0mg

폴리에틸렌글리콜 15.0mg

락토오스 129.1mg

마그네슘 스테아레이트 1.5mg

경질 젤라틴 캡슐 사이드 "0"을 사용하여 실시예 9와 같이 실시한다.

[실시예 13]

실리비닌:DIMEB(몰비=1:2)포접착물을 함유하는 약학적 조성물.

실리비닌(역가) 40.0mg

DIMEB 220.77mg

을 사용하여 실시예 9와 같이 실시했다.

본 발명의 착물의 흡수도는, 진찰하에 조성물의 수용액을 경구 투여하고 실리비닌 담즙 농도를 HPLC로 측정함으로써 평가했다. 본 실험은 실리마린류의 약물이 담즙내에서 가장 높은 농도를 나타냄이 알려져 있으므로 바람직한 것이다.

이 실험은 진찰하게 상기 조성물을 180-200g중량의 위스타 래트(Wister rats)에 위삽관법으로 투여함으로써 실시하였다. 상기 동물은 위를 16시간 동안 공복 상태로 유지시켰다. 시험 조성물을 10%의 아라비아고무를 함유하는 물에 용해시켜 용액을 제조하고, 이 용액을 5ml/kg의 양으로 매시간 각 동물에게 투여하였다.

처리후 즉시 동물을 마취시키고 수술하여 총담관을 체크하였다. 거기에 작은 관을 삽입하여 담즙을 24시간 이상 수거했다.

분석정량을 위해, 담즙 1m를 하기 문헌에 기술한 바와 같이 처리하였다:문헌[디.로렌츠(D. Lorenz)외, Human Serum and Bile Meth. and Find. Exptl. Clin. Pharmacol. 6(10) 655-661(1984)중의 실리마린의 약리활성 연구].

상기 실험에서 얻어진 데이타를 하기표 2에 나타내었다:

-실험 A에서는, 정제된 실리비닌 8mg/kg에 상응하는 공지된 시판용 제제로, 실리마린 20mg/kg을 투여하였다.

-실험 B에서는, 정제된 실리비닌 8mg/kg에 상응하는 HPLC 역가 91%의 실리비닌 8.79mg/kg을 부형제 없이 투여하였다.

-실험 C에서는, 실시예 1에 기술된 실리비닌에 대한 HPLC역가 27.4%인(정제된 실리비닌 8mg/kg에 상응) 실리비닌 : β-시클로덱스트린 포접착물 29.2mg/kg을 투여하였다.

[표 2]

처리하지 않은 래트에 의해 24시간 동안 생성되는 담즙의 평균 용량은 13.4ml이다.

얻어진 데이타로부터 모든 실험에서 활성성분으로서 본 발명에 의한 포접착물을 동일한 양으로 함유하는 조성물을 투여하므로써, 실리비닌의 농도는 실험 A에서 수득된 것과 비교할때 두배이상이었고, 실험 B에서 수득된 것의 거의 20배이었음을 알 수 있다.

또 다른 실험에서, 실리마린, 실리비닌 및 실시예 6의 착물의 흡수도를 평가했다. 상기 목적을 위해 래트 담즙내의 실리비닌 분비정도를 통상의 모델 실험으로 측정하였다. 통상적인 조건하에서 마취시킨 수컷 위스타 SPF 래트의 총담관에 캐뉼러(Cannula)를 삽입했다. 실험 화합물(5mg 실리비닌/kg)을 위내로 투여한 후, 5시간 동안 담즙액을 수거했다. 담즙액중의 실리비닌 함량은 정량용 박층 크로마토그래피로 측정했다.

그 결과는 하기와 같다:래트 담즙내의 실리비닌 분비율%:

실리마린: 11.9%¹⁾

실리마린: 0.21%²⁾

착물: 17.3%³⁾

1) 5회 실험결과 계산된 평균치.

2) 10회 실험결과 계산된 평균치.

3) 7회 실험결과 계산된 평균치.

상기 데이타는 착물이 실리비닌 및 실리마린에 비해 더욱 용이하게 흡수된다는 것을 나타낸다.

Claims (9)

1. α-시클로덱스트린, β-시클로덱스트린, γ-시클로덱스트린 및 이들의 적당한 유도체로부터 선택된 시클로덱스트린과 실리비닌으로 구성된 수용성 포접착물.
2. 제 1 항에 있어서, 상기 실리비닌: 시클로덱스트린의 몰비가 1:1 내지 1:4인 착물.
3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 시클로덱스트린이 β-시클로덱스트린인 착물.
4. 제 3 항에 있어서, 상기 실리비닌:β-시클로덱스트린의 몰비가 1:2, 1:2.75 또는 1:4인 착물.
5. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 시클로덱스트린이 헵타키스-2,6-O-β-시클로덱스트린, 헵타키스-2,3,6-O-트리메틸-β-시클로덱스트린 및 O-히드록시프로필-β-시클로덱스트린으로 이루어진 군중에서 선택되는 착물.
6. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 물에 대한 용해도(방출율)이 USP ⅩⅩⅡ패들법으로 측정했을때 60%이상인 착물.
7. pH 7이상에서 실리비닌과 시클로덱스트린의 수용액을 제조하고, 상기 용액에 적당한 산을 첨가하여 pH를 7이하로 조절한 후, 형성된 착물을 분리시키는 것을 포함하여, 제 1 항의 포접착물을 제조하는 방법.
8. 제 7 항에 있어서, 물중에 실리비닌을 현탁시키고, 적당한 염기를 가해 실리비닌을 용해시키고, 시클로덱스트린을 첨가한 후, 적당한 산을 첨가하여 pH 7이하로 저하시키고 착물을 분리시키거나; 또는 물중에 실리비닌과 시클로덱스트린을 현탁시키고, 적당한 염기를 가해 상기 성분들을 용해시키고, 적당한 산을 첨가하여 pH를 7이하로 조정한후, 착물을 분리시키는 것을 포함하는 방법.
9. 치료학적 유효량의 제 1 항에서 정의한 착물 1종 이상을 함유하거나, 치료학적 유효량의 제 1 항에서 정의한 착물 1종 이상과 약학적 허용 담체 및/또는 보조제를 함께 함유하는 간 치료용 약학적 조성물.