HU212940B - Process for producing silybinin inclusion complexes and pharmaceutical compositions comprising same - Google Patents
Process for producing silybinin inclusion complexes and pharmaceutical compositions comprising same Download PDFInfo
- Publication number
- HU212940B HU212940B HU913162A HU316291A HU212940B HU 212940 B HU212940 B HU 212940B HU 913162 A HU913162 A HU 913162A HU 316291 A HU316291 A HU 316291A HU 212940 B HU212940 B HU 212940B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- silibinin
- cyclodextrin
- complex
- solution
- water
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
Description
A találmány tárgyát a szilibininnek β-ciklodextrinnel vagy annak egy származékával alkotott zárványkomplexei és az ezeket gyógyszerkészítmények előállítására szolgáló eljárás képezi.The present invention relates to inclusion complexes of silibinin with β-cyclodextrin or a derivative thereof and to a process for the preparation of such compositions.
Az szilibinin a szilimarint (a szilimarin csoportot) alkotó izomerek egyike, pontosabban az abban legnagyobb mennyiségben előforduló izomer, amelyet az (A) képlet ábrázol.Silibinin is one of the isomers that make up silymarin (the silymarin group), more specifically, the most abundant isomer represented by formula (A).
A Carduus marianus növény gyümölcséből extrakcióval nyerhető és érdekes antihepatotoxikus aktivitással rendelkezik. A szilibinin előállítását ismerteti például A DE-A 3 537 656 számú leírás.The fruit of the Carduus marianus plant is extractive and has interesting antihepatotoxic activity. The preparation of silibinin is described, for example, in DE-A-3 537 656.
Maga a szilibinin, megfelelő kötőanyagokkal, megfelelő arányban formázva, érdekes antihepatotoxikus aktivitást mutat, ami bizonyos patológiás állapotok esetében különösen fontos szerepet biztosít számára.Silibinin itself, with the appropriate binders, formulated in the proper proportions, exhibits an interesting antihepatotoxic activity, which plays a particularly important role in certain pathological conditions.
Most azt találtuk, hogy a szilibinin β-ciklodextrinnel vagy O-(l-4 szénatomos alkil)- és a hidroxi-(l-4 szénatomos alkil)-származékával, újszerű zárványkomplexet alkot, amely a szilibinin izomerrel összehasonlítva jobb biológiai használhatóságot mutat.It has now been found that silibinin forms a novel inclusion complex with β-cyclodextrin or O- (C 1 -C 4 alkyl) and hydroxy (C 1 -C 4 alkyl) derivatives which exhibits better bioavailability compared to the silibinin isomer.
A találmány tárgyát képezi tehát a szilibininnek β-ciklodextrinnel vagy egy fent meghatározott származékával képezett zárványkomplexnek az előállítására szolgáló eljárás.The invention thus relates to a process for the preparation of an inclusion complex of silibinin with β-cyclodextrin or a derivative thereof as defined above.
Tárgyát képezi továbbá a találmánynak olyan perorális felhasználásra alkalmas gyógyszerkészítmények előálb'tása, amelyek hatóanyagként a szilibinnek β-ciklodextrinnel vagy fenti származékával képezett zárványkomplexet tartalmaznak. Előnyösen a nagynyomású folyadékkromatográfiás (HPLC) mérés szerint a szárazanyagtartalomra számított 90% feletti szilibinintartalmú terméket használjuk. A β-ciklodextrin és megfelelő származékai közül különösen előnyös a β-ciklodextrin, hidroxi-propil^-ciklodextrin, heptakisz(2,60 dimetil)^ciklodextrin és a heptakisz-(2,3,9-0trimetil)^-ciklodextrin.It is a further object of the present invention to provide pharmaceutical compositions for oral use which contain as an active ingredient a inclusion complex of silibin with β-cyclodextrin or a derivative thereof. Preferably, a product with a silibinin content of greater than 90% by weight on a dry basis is used for HPLC. Particularly preferred β-cyclodextrin and its derivatives are β-cyclodextrin, hydroxypropyl 4-cyclodextrin, heptakis (2,60-dimethyl) -cyclodextrin and heptakis (2,3,9-trimethyl) 4-cyclodextrin.
A találmány szerinti'zárványkomplexet úgy állíthatjuk elő, hogy a szilibininből és a β-ciklodextrinből 7 feletti pH-jú oldatot készítünk, majd a pH-t 7 alattira állítjuk be és a képződött komplexet izoláljuk. Az eljárást úgy végezzük, hogy a szilibinint vízben szuszpendáljuk és egy megfelelő bázist, előnyösen ammónium-hidroxidot, nátrium- vagy kálium-hidroxidot adunk hozzá a szilibinin teljes feloldódásáig. Az így kapott oldathoz ciklodextrint vagy kiválasztott ciklodextrin mólarány 1:1 és 1:4 között legyen. 15 perctől néhány óráig terjedő várakozási idő után az oldatot bepároljuk, vagy az alkalmazott illékony bázis legnagyobb részének eltávolítása után az oldatot semlegesítjük, vagy pH = 7 alá, előnyösen 3 és 4 közötti pH-értékre savanyítjuk, megfelelő savat, így sósavat, foszforsavat vagy kénsavat használva. A komplexet ezután ismert technikákkal, például liofilizálással izoláljuk. A szilibinin és ciklodextrin oldatát úgy is készíthetjük, hogy azokat vízben elegyítjük és az eljárást a fentiek szerint bázis hozzáadásával folytatjuk.The inclusion complex of the present invention can be prepared by preparing a solution of silibinin and β-cyclodextrin at a pH above 7, then adjusting the pH to below 7 and isolating the resulting complex. The process is carried out by suspending the silibinin in water and adding a suitable base, preferably ammonium hydroxide, sodium or potassium hydroxide, until the silibinin is completely dissolved. The resulting solution should have a cyclodextrin or selected cyclodextrin molar ratio of 1: 1 to 1: 4. After a waiting time of 15 minutes to several hours, the solution is evaporated or, after removal of most of the volatile base used, the solution is neutralized or acidified to a pH below 7, preferably to a pH of 3 to 4, with a suitable acid such as hydrochloric using. The complex is then isolated by known techniques such as lyophilization. Alternatively, a solution of silibinin and cyclodextrin can be prepared by mixing them in water and proceeding with the addition of a base as described above.
A találmány szerinti zárványkomplexek vízben oldódnak. Ez azt jelenti, hogy azok oldékonysága 20 ’Con legalább egy rész 10 rész vízben (tömegrészekben számítva).The inclusion complexes of the present invention are water soluble. This means that their solubility at 20 'Con is at least one part in 10 parts water (parts by weight).
A találmány szerinti komplexek szolubilizációja és a hatékonyság kioldódásának sebessége sokkal nagyobb, mint a szilibininnél. A megfelelő kioldódási sebesség előfeltétele a megfelelő felszívódásnak. A jelen komplexek jó felszívódása magas szilibinin-szintet eredményez. A hatóanyag kioldódási sebessége (oldékonyság) 37 ’C hőmérsékletű vízben, pH = 7,5-nél, az USP ΧΧΠ forgólapátos készüléket alkalmazó módszerével meghatározva legalább 60%, előnyösen legalább 75%, különösen előnyösen legalább 85%, legelőnyösebben legalább 90%.The solubilization and efficiency dissolution rates of the complexes of the present invention are much higher than those of silibinin. Proper dissolution rate is a prerequisite for proper absorption. Good absorption of the present complexes results in high silibinin levels. The dissolution rate (solubility) of the active ingredient in water at 37 ° C, pH 7.5, as determined by the USP ΧΧΠ rotor blade method is at least 60%, preferably at least 75%, most preferably at least 85%, most preferably at least 90%.
A szilibininnek egy ciklodextrinnel képezett zárványkomplexét a jelen találmány szerint megfelelően formázhatjuk perorális alkalmazásra szánt gyógyszerkészítménnyé kötőanyagok, így anionos felületaktív anyagok, mint például lauril-szulfát-nátrium-só; 400 és 2000, előnyösen 1500 és 3000 közötti molekulatömegű polialkoholok; egyszerű és térhálós polivinil-pirrolidonok; cellulóz és származékai, így hidroxi-propil-metilcellulóz, karboxi-metil-cellulóz-nátriumsó és etil-cellulóz segítségével.An inclusion complex of silibinin with a cyclodextrin can be formulated according to the present invention into a pharmaceutical composition for oral use such as binding agents, such as anionic surfactants such as lauryl sulfate sodium salt; Polyalcohols having a molecular weight of 400 to 2000, preferably 1500 to 3000; simple and cross-linked polyvinylpyrrolidones; cellulose and its derivatives such as hydroxypropylmethylcellulose, sodium salt of carboxymethylcellulose and ethylcellulose.
A legelőnyösebben perorális gyógyszerformák a tabletták, a kemény- és lágy zselatinkapszulák és a zacskós granulált terméke.Most preferred oral dosage forms are tablets, hard and soft gelatine capsules and sachet granules.
Az ábrák rövid leírása: AzBrief Description of the Drawings: The
1. ábra mutatja a szilibinin, a β-ciklodextrin, e kettő fizikai elegyének és az 1. példa komplexének röntgensugár diagramját. AFigure 1 shows an X-ray diagram of the physical mixture of silibinin, β-cyclodextrin, and the complex of Example 1. THE
2. ábra a szilibinin, a DIMEB [heptakisz(2,6-O-dimetil)^-ciklodextrin] és az 5. példa komplexének röntgendiffrakciós diagramját mutatja. AFigure 2 shows an X-ray diffraction diagram of the complex of silibinin, DIMEB (heptakis (2,6-O-dimethyl) -? - cyclodextrin) and Example 5. THE
3. ábra a szilibinin, a ΗΡ-β-CD (hidroxi-propil-βciklodextrin) és a 6. példa komplexének röntgendiffrakciós diagramját mutatja. AFigure 3 shows an X-ray diffraction diagram of the complex of silibinin, β-CD (hydroxypropyl-β-cyclodextrin) and Example 6. THE
4. ábra a szilibinin termoanalitikai görbéit mutatja.Figure 4 shows thermoanalytical curves of silibinin.
AzThe
5. ábra az 5. példa komplexének és a szilibinin ésFigure 5 illustrates the complex of Example 5 and silibinin and
DIMEB fizikai keverékének DSC (differenciál scanning” kalorimetriás) görbéit mutatja. ADisplays DSC (differential scanning calorimetry) curves of a physical mixture of DIMEB. THE
6. ábra a 6. példa komplexének és a szilibinin és aFigure 6 is a graph of the complex of Example 6 and silibinin and
ΗΡ-β-CD fizikai keverékének DSC görbéit mutatja. AShows the DSC curves of the physical mixture of ΗΡ-β-CD. THE
7. ábrán látható az 5. példa komplexének (1) és a 6.Figure 7 shows the complex of Example 5 (1) and Figure 6.
példa komplexének (2) ultraibolya (UV) spektruma.The complex (2) has an ultraviolet (UV) spectrum.
A következő példák az oltalmi kör bármiféle korlátozása nélkül szemléltetik a találmányt.The following examples illustrate the invention without limiting it in any way.
7. példaExample 7
Szilibinin:$-ciklodextrin 7:7 mólarányú zárványkomplexének előállítása g 93% szilibinin-tartalmú terméket (0,019 mól) 200 ml ionmentes vízben szuszpendálunk, és mágneses keverővei keverve 75 ml 35%-os ammónium-hidroxid oldatot csepegtetünk hozzá 10 perc alatt. Amikor az ammónium-hidroxid hozzáadása befejeződött, hirtelen 24,78 g β-ciklodextrint (Fischer 13%; 0,019 mól) adunk hozzá. A keverést további 35 percig folytatjuk,Preparation of a 7: 7 molar inclusion complex of silibinin: $ - cyclodextrin A 93% silibinin-containing product (0.019 mol) was suspended in 200 ml of deionized water and stirred with magnetic stirrer (75 ml) of 35% ammonium hydroxide solution over 10 minutes. When the addition of ammonium hydroxide was complete, 24.78 g of β-cyclodextrin (Fischer 13%; 0.019 mol) was added suddenly. Stirring is continued for another 35 minutes,
HU 212 940 Β majd az ammóniagáz felesleget vákuumban eltávolítjuk, és a pH-t 6n sósavval kissé 7 alatti értékre állítjuk. Liofilizálás után 2x30 ml acetonnal mossuk és megszárítjuk. így 26,2 g sárga, vízben oldódó szilárd anyagot kapunk (HPLC analízis szerint 24,7% szilibinint tartalmaz, amely röntgensugárzás-analízissel a szilibinin:pciklodextrin 1:1 arányú zárvány-komplex jellemző csúcsait (például 20= 18,8-nál) mutatja; olvadáspont: 250 ’C; UV-maximum 287 nm-nél (metanol).The excess ammonia gas was removed in vacuo and the pH adjusted to slightly below 7 with 6N hydrochloric acid. After lyophilization, it is washed with 2 x 30 ml of acetone and dried. 26.2 g of a yellow, water-soluble solid are obtained (HPLC analysis contains 24.7% silibinin, which by X-ray analysis shows the typical peaks of the silibinin: p-cyclodextrin 1: 1 inclusion complex (e.g. 20 = 18.8). 250 DEG C., UV max at 287 nm (methanol).
A találmány szerinti zárványkomplex a hatóanyag nagyobb kioldódását mutatja, mint azonos kísérleti körülmények között akár a szilibinin, akár a szilimarin.The inclusion complex of the present invention shows a greater dissolution of the active ingredient than either silibinin or silymarin under the same experimental conditions.
Ezt a jellegzetességet teszi nyilvánvalóvá a 8. ábra diagramja, amelyen az 1. példa szerint előállított szilibinin ^ciklodextrin zárványkomplexből (40 mg tiszta szilibininnek megfelelő 148 mg komplex), a szilibininből (40 mg) és a szilimarinból pH = 6,8 gyomomedvben a hatóanyag kioldódási görbéit tüntettük fel.This characteristic is illustrated by the diagram in Figure 8, which shows the active ingredient of the silibinin-cyclodextrin inclusion complex (148 mg equivalent to 40 mg pure silibinin), silibinin (40 mg) and silymarin prepared in Example 1 in a pH of 6.8 dissolution curves.
A kísérletet az USP forgólapátos készüléket alkalmazó módszerével, a meghatározást az ultraibolya abszorpció mérésével végeztük, ismert hatóanyag-tartalmú standardokkal összehasonlítva.The experiment was performed using the USP rotary vane method and determined by measuring ultraviolet absorption against known drug-containing standards.
Az 1. példa szerinti zárványkomplex röntgendiffrakciós diagramját néhány lényeges csúcs (így 20= 18,8-nál) jellemzi, amelyeket nem tartalmaz a két komponens mechanikai elegyítésével kapott por röntgendiflrakciós diagramja; továbbá a fenti zárványkomplex röntgendiffrakciós diagramján nincsenek jelen azok a csúcsok (20 = 24,5; 14,6; 32; 22,7), amelyek a két komponens mechanikai keverékének diffrakciós diagramjára jellemzőek.The X-ray diffraction pattern of the inclusion complex of Example 1 is characterized by some significant peaks (such as 20 = 18.8) which are not included in the X-ray diffraction pattern of the powder obtained by mechanical mixing of the two components; furthermore, the peaks (20 = 24.5; 14.6; 32; 22.7) characteristic of the diffraction diagram of the mechanical mixture of the two components are absent from the X-ray diffraction pattern of the above inclusion complex.
2. példaExample 2
Szilibinin:$-ciklodextrin 1:2 mólarányú zárványkomplex előállításaPreparation of a 1: 2 molar inclusion complex of silybinin: $ - cyclodextrin
A műveletet az előző példában leírtak szerint végezzük, 35 g tiszta szilibinint és 183,7 g vízmentesnek megfelelő 211,7 g β-ciklodextrint használva. így 218 g terméket kapunk, amelynek szilibinin-titere HPLC mérés szerint 15,41%, és víztartalma Kari Fischer módszerével mérve 2,5%.The procedure was carried out as in the previous example, using 35 g of pure silibinin and 181.7 g of anhydrous 211.7 g of β-cyclodextrin. 218 g of product are obtained having a silibinin titer of 15.41% by HPLC and a water content of 2.5% by the Kari Fischer method.
3. példaExample 3
Szilibinin:DIMEB [heptakisz(2,6-O-dimetil)-$-ciklodextrin] 1:1 mólarányú zárványkomplex előállításaPreparation of silibinin: DIMEB [heptakis (2,6-O-dimethyl) - $ - cyclodextrin] 1: 1 molar inclusion complex
A műveletet az 1. példában leírtak szerint végezzük, 32,3 g 93% szilibinint tartalmazó terméket ésThe procedure was carried out as described in Example 1, with 32.3 g of 93% silibinin product
82,4 g DfMEB-et használva. így 97,2 g szilibinin-heptakisz (2,6-O-dimetil)^-ciklodextrin 1:1 mólarányú zárványkomplexet kapunk.82.4 g DfMEB. 97.2 g of a 1: 1 molar inclusion complex of silibinin-heptakis (2,6-O-dimethyl) - cyclodextrin are obtained.
Az előző példákra leírtak szerint kapott termékek felhasználhatók gyógyászati készítmények előállítására, megfelelő kötőanyagot hozzáadásával, a 9-13. példákban leírt műveletek segítségével.The products obtained as described in the previous examples can be used for the preparation of pharmaceutical compositions with the addition of a suitable excipient, as described in Examples 9-13. using the operations described in the examples.
4. példaExample 4
Szilibinin:$-ciklodextrin 1:2,75 mólarányú komplex előállításaPreparation of silibinin: $ - cyclodextrin in a 1: 2.75 molar complex
109,76 g (96,6 mmól) β-ciklodextrint szuszpendálunk 600 ml desztillált vízben, és hozzáadunk 16,94 g (35 mmól) szilibinint. A szuszpenzióhoz állandó keverés közben 10 perc alatt cseppenként körülbelül 75 ml 1 M nátrium-hidroxid-oldatot adunk. A szilibinin könnyen feloldódik, és így sárga színű oldatot kapunk. Ekkor 0,66 M foszforsav oldatot adunk az oldathoz a pH-nak 3,2 és 3,4 közötti értékre való beállítása céljából (ehhez körülbelül 100-105 ml foszforsav oldat szükséges). Az elegy hőmérsékletét az oldási és semlegesítési folyamat közben jeges fürdő segítségével 20 ’C alatt tartjuk. Az oldat pH = 5 alatt elszíntelenedik; UV spektruma 50 térfogat/térfogat%-os etanollal végzett 1:800 arányú hígítás után azt mutatja, hogy a szilibinin nemionizált formában van jelen az oldatban. Az enyhén opalizálós, nyersgyapjú-színű oldatot átszűrjük egy 0,4-es számú üvegszűrőn. A szilárd komplexet az éles oldatból liofilizálással izoláljuk.109.76 g (96.6 mmol) of β-cyclodextrin are suspended in 600 ml of distilled water and 16.94 g (35 mmol) of silibinin are added. About 75 ml of 1M sodium hydroxide solution are added dropwise over 10 minutes with constant stirring. Silibinin dissolves readily to give a yellow solution. A solution of 0.66 M phosphoric acid is then added to adjust the pH to a value between 3.2 and 3.4 (this requires about 100-105 mL of phosphoric acid). The temperature of the mixture was maintained below 20 ° C during the dissolution and neutralization process using an ice bath. The solution becomes colorless under pH 5; The UV spectrum after dilution with 50: 1 v / v ethanol of 1: 800 indicates that silibinin is present in the solution in its non-ionized form. The slightly opalescent solution of the crude wool is filtered through a 0.4 glass filter. The solid complex is isolated from the crude solution by lyophilization.
így 140 g szilibinin^-ciklodextrin komplexet kapunk. Hatóanyagtartalma 12,1 tömeg/tömeg% (UVspektrofotometriás módszerrel mérve). Szárítási veszteség (105 °C-on, vákuumban, 2 órán át szárítva): 9,5 tömeg/tömeg%.140 g of silibinin-β-cyclodextrin complex are thus obtained. It contains 12.1% w / w of active ingredient (as measured by UV spectrophotometry). Loss on drying (105 ° C, vacuum dried for 2 hours): 9.5% w / w.
A szilibinin, szilimarin és a jelen példában szereplő komplex-szel kapcsolatos kioldódási kísérleteket az USP XXII forgólapátos kioldódási kísérleteket az USP XXII forgólapátos készülékével végezzük, pH 7,5-nél, 37 ’C hőmérsékleten. A kísérletek a komplex esetében 96% kioldódást (oldékonyságot) mutatnak, szemben a szilibinin 0%-os és a szilimarin 53%-os teljes kioldásával, ami 37,1%-os szilibinin kioldódásnak felel meg.Dissolution experiments for silibinin, silymarin and the complex in this example were performed using the USP XXII rotary vane dissolution experiments at USP XXII rotary vane at pH 7.5 at 37 ° C. The experiments show 96% solubility (solubility) for the complex as opposed to 0% for silibinin and 53% for total silymarin, which corresponds to 37.1% of silibinin.
5. példaExample 5
Szilibinin: [heptakiszí 2,6-O-dimetil)- ^-ciklodextrin] 1:2,2 mólarányú komplex előállítása A 4. példa módszerét megismételjük, azzal a változtatással, hogy 110 g (82 mmól) DIMEB-et [heptakisz(2,6-O-dimetil)^-cikfodextrint] és 18 g (37 mmól) szilibinint használunk.Preparation of Silibinin: [heptakisil 2,6-O-dimethyl) - [beta] -cyclodextrin] 1: 2.2 Mole Complex The procedure of Example 4 is repeated, except that 110 g (82 mmol) of DIMEB [heptakis (2 6-O-dimethyl) -cyclodextrin] and 18 g (37 mmol) of silibinin were used.
így 140 g szilibinin:DIMEB komplexet kapunk. Az UV-spektrofotometriás módszerrel mért hatóanyag-tartalom 12,6 tömeg/tömeg%. Szárítási veszteség (105 ’C-on, vákuumban, 2 órán át szárítva): 5 tömeg/tömeg%.140 g of silibinin: DIMEB are thus obtained. The content of active ingredient as measured by UV spectrophotometry was 12.6% w / w. Loss on drying (105 DEG C., vacuum dried for 2 hours): 5% w / w.
6. példaExample 6
Szilibinin:(hidroxi-propil-$-ciklodextrin) 1:2,2 mólarányú komplex előállításaPreparation of Silibinin: (Hydroxypropyl - $ - Cyclodextrin) 1: 2.2 Mole Complex
100 g (76 mmól) PS = 3,0 (PS = a szubsztitúció átlagos foka ciklodextrin-egységenként) hidroxi-propilβ-ciklodextrint (ΗΡ-β-CD-t) oldunk 700 ml vízben, hozzáadunk 17 g (35 mmól) szilibinint, ami szuszpenzió keletkezését eredményezi, majd 10 perc alatt 70 ml 1 M nátrium-hidroxi oldatot csepegtetünk hozzá. Az oldat további feldolgozása azonos a DIMEB komplex előállításánál alkalmazottal. így 130 g szilibinin:HP^CD komplexet kapunk. Hatóanyag-tartalom: 12,7 tömeg/tömeg%. Szárítási veszteség (105 ’C-on, vákuumban, 2 órán át szárítva): 7,0%.100 g (76 mmol) PS = 3.0 (PS = average degree of substitution per unit of cyclodextrin) is dissolved in 700 ml of water, 17 g (35 mmol) of silibinin is added to hydroxypropyl-β-cyclodextrin (ΗΡ-β-CD), resulting in a suspension, 70 ml of 1 M sodium hydroxide solution are added dropwise over 10 minutes. Further processing of the solution is the same as used for the preparation of the DIMEB complex. 130 g of silibinin: HP ^ CD complex are thus obtained. Active ingredient content: 12.7% w / w. Loss on drying (105 DEG C., vacuum dried for 2 hours): 7.0%.
Az 5. és 6. példa komplexeinek röntgensugár analízise.X-ray analysis of the complexes of Examples 5 and 6.
A tiszta szilibinin, DMEB, ΗΡ-β-CD és a komplex minták röntgendiffrakciós diagramját Philips por-diff3X-ray diffraction diagram of pure silibinin, DMEB, ΗΡ-β-CD and complex samples Philips por-diff3
HU 212 940 Β raktométerrel vesszük fel, a CU-K sugárzás felhasználásával. A röntgendiffrakciós diagrammokat (2. és 3. ábra) összehasonlítva, azt látjuk, hogy a kristályos szilibinin és DIMEB jellemző 20 csúcsa eltűnt, a komplexek mindkét esetben teljesen eltérő szerkezetet mutatnak.HU 212 940 Β using a CU-K radiation. Comparison of the X-ray diffraction diagrams (Figures 2 and 3) shows that the characteristic 20 peaks of crystalline silibinin and DIMEB have disappeared, the complexes showing a completely different structure in both cases.
Termoanalitikai tanulmányokThermoanalytical studies
A termoanalitikai vizsgálatokat egy Du Pont 990 Thermal Analyser System készülékkel végezzük. Egyidejűleg vesszük fel a hatóanyag, valamint annak DIMEB-bel és ΗΡ-β-CD-vel való mechanikai keverékeinek és komplexeknek TG (termogravimetriás), DTG (differenciál termogravimetriás), DSC (differenciál „scanning” kalorimetriás) és TEA (hőanalízises; Thermal Evolution Analysis) görbéit.Thermal analysis was performed on a Du Pont 990 Thermal Analyzer System. TG (thermogravimetric), DTG (differential thermogravimetric), DSC (differential scanning calorimetric), and TEA (thermal analysis; Thermal Evolution) are simultaneously recorded for the active ingredient and its mechanical mixtures and complexes with DIMEB and ΗΡ-β-CD. Analysis).
A szilibinin DSC görbéi (4. ábra) azt mutatják, hogy a hatóanyag bomlása körülbelül 130 ’C-nál kezdődik és 160 ’C-ig körülbelül 4-5% súly veszteség észlelhető. A gyógyszer második bomlási fokozata 250 ’C felett kezdődik, a ciklodextrin bomlási tartományában. Az alacsonyabb hőmérsékletű bomlási lépés alkalmas a komplexbe kötött és nemkötött termék megkülönböztetésére. A komplexek DSC görbéi (5. és 6. ábra) azt mutatják, hogy a szilibinin bomlása csak magasabb, körülbelül 175-180 ’C, hőmérsékleten következik be.The DSC curves of silibinin (Fig. 4) show that the decomposition of the active substance starts at about 130 'C and at a weight loss of about 4-5% up to 160' C. The second degree of degradation of the drug starts above 250 ° C, within the degradation range of cyclodextrin. The lower temperature decomposition step is suitable for distinguishing between complexed and non-complexed product. The DSC curves of the complexes (Figures 5 and 6) show that the degradation of silibinin occurs only at higher temperatures of about 175-180 ° C.
Az 5. és 6. példa komplexeinek oldékonysági tulajdonságai.Solubility properties of the complexes of Examples 5 and 6.
250 mg DIMEB és ΗΡ-β-CD könnyen oldódik 2 ml desztillált vízben és pH = 1,4 sósav oldatban, és így éles oldatot kapunk. A vizes oldatok UV-spektrumai, 50 térfogat/térfogat%-os etanollal végzett 1:750 arányú hígítás után felvéve, kétségtelenül mutatják, hogy a szilibinin mind a DIMEB-ben, mind a ΗΡ-β-CD-ben nemionizált formában van bezárva (7. ábra).250 mg of DIMEB and ΗΡ-β-CD are readily soluble in 2 ml of distilled water and pH 1.4 hydrochloric acid to give a clear solution. The UV spectra of the aqueous solutions, after dilution with 1: 750 v / v 50% v / v ethanol, undoubtedly show that silibinin is enclosed in both DIMEB and ΗΡ-β-CD in non-ionised form ( Figure 7).
A vizes oldatok pH-ja:PH of aqueous solutions:
A DIMEB komplexé: 3,3.DIMEB Complex: 3.3.
A ΗΡ-β-CD komplexé: 3,4.ΗΡ-β-CD complex: 3.4.
Egy nappal az oldódás után nem észlelhető csapadék képződése a DIMEB komplex oldatában. A DIMEB komplex oldata éles marad több, mint 10 napig tárolva. Az UV-spektrumok változatlanok maradnak, ami a szilibinin komplexek jó stabilitását mutatja oldatban.One day after dissolution, no precipitate formed in the DIMEB complex solution. DIMEB Complex solution remains sharp for more than 10 days. The UV spectra remain unchanged, indicating good stability of the silibinin complexes in solution.
7. példaExample 7
Szilibinin. fi-ciklodextrin 1:2 mólarányú zárványkomplexet tartalmazó gyógyszerkészítmény Szilibinin (hatóanyag; titrálás alapján) 40,0 mg β-ciklodextrin 164,7 mgSilibinin. ? -cyclodextrin 1: 2 molar inclusion complex Silibinin (active ingredient; titration) 40.0 mg β-cyclodextrin 164.7 mg
Pharmacoat 606 10,0 mgPharmacoat 606 10.0 mg
Nátrium-lauril-szulfát 15,0 mgSodium lauryl sulfate 15.0 mg
Polietilén-glikol 15,0 mgPolyethylene glycol 15.0 mg
Laktóz 103,8 mgLactose 103.8 mg
Magnézium-sztearát 1,5 mg „7 ”-méretűkemény zselatinkapszulák.Magnesium stearate 1.5 mg "7" hard gelatin capsules.
A szilibinint és a β-ciklodextrint víz:metanol (7:3) elegyben keverjük össze, 45 ’C hőmérsékleten, 2 órán át, majd a metanolt lepároljuk és a terméket liofilizáljuk.Silibinin and β-cyclodextrin were mixed in water: methanol (7: 3) at 45 ° C for 2 hours, then methanol was evaporated and the product was lyophilized.
A liofilizált terméket összegyúrjuk Pharmacoat 606 metilén-diklorid:etanol (9:1) eleggyel készített 2 tömeg/tömeg%-os oldatával. Az így kapott keveréket egyThe lyophilized product is kneaded in a 2% w / w solution of Pharmacoat 606 in methylene chloride: ethanol (9: 1). The mixture thus obtained is one
1,2 mm lyukméretű rostán át granuláljuk, megszárítjuk és átnyomjuk egy 0,840 mm lyukméretű rostán. A granulált terméket „1” méretű kapszulákba töltjük.It is granulated through a sieve with a mesh size of 1.2 mm, dried and passed through a sieve with a mesh size of 0.840 mm. The granulated product is filled into "1" capsules.
Az alkalmazott kötőoldatot helyettesíthetjük polivinil-pirrolidon etanol-vizes oldatával vagy zselatin vizes oldattal. A polietilén-glikol molekulatömege 1500 és 10 000 között változhat.The binding solution used may be replaced by an aqueous solution of polyvinylpyrrolidone in ethanol or an aqueous solution of gelatin. The molecular weight of the polyethylene glycol can range from 1500 to 10,000.
8. példaExample 8
Szilibinin. ft-ciklodextrin 1:2,75 mólarányú zárványkomplexet tartalmazó gyógyszerkészítménySilibinin. ? -cyclodextrin 1: 2.75 molar inclusion complex
Szilibinin^-ciklodextrin komplex 330,0 mgSilibinin-β-cyclodextrin complex 330.0 mg
Pharmacoat 606 10,0 mgPharmacoat 606 10.0 mg
Nátrium-lauril-szulfát 15,0 mgSodium lauryl sulfate 15.0 mg
Polietilén-glikol 15,0 mgPolyethylene glycol 15.0 mg
Laktóz 103,8 mg magnézium-sztearát 1,5 mgLactose 103.8 mg of magnesium stearate 1.5 mg
A zárványkomplexet összegyúrjuk Pharmacoat 606 metilén-diklorid:etanol eleggyel készített 2 tömeg/térfogat%-os oldatával. Az így kapott keveréket egyThe inclusion complex was kneaded with a 2% w / v solution of Pharmacoat 606 in methylene chloride: ethanol. The mixture thus obtained is one
1,2 mm lyukméretű rostán át granuláljuk, megszárítjuk, és átnyomjuk egy 0,840 mm lyukméretű rostán. A granulált terméket „1 -méretű kapszulákba töltjük.It is granulated through a sieve with a mesh size of 1.2 mm, dried and passed through a sieve with a mesh size of 0.840 mm. The granulated product is filled into size 1 capsules.
Az alkalmazott kötőoldatot helyettesíthetjük polivinil-pirrolidon etanol-vizes oldatával vagy zselatin vizes oldattal. A polietilén-glikol molekulatömege 1500 és 10 000 között változhat.The binding solution used may be replaced by an aqueous solution of polyvinylpyrrolidone in ethanol or an aqueous solution of gelatin. The molecular weight of the polyethylene glycol can range from 1500 to 10,000.
9. példaExample 9
Szilibinin: β-ciklodextrin 1:4 mólarányú zárványkomplexet tartalmazó gyógyszerkészítmény A műveletet a 7. példában leírtak szerint végezzük, a következő alkotórészek felhasználásával:Pharmaceutical composition containing a 1: 4 molar inclusion complex of silibinin: β-cyclodextrin The procedure was carried out as described in Example 7, using the following ingredients:
„Ο’’-méretű kemény zselatinkapszulák.Hard gelatine capsules of size Ο ''.
70. példaExample 70
Szilibinin.DIMEB 1:2 mólarányú zárványkomplexet tartalmazó gyógyszerkészítmény A műveletet a 7. példában leírtak szerint végezzük, a következő alkotórészek felhasználásával:Silibinin.DIMEB 1: 2 Molecular Inclusion Complex Preparation The procedure was carried out as described in Example 7, using the following ingredients:
Szilibinin (hatóanyag; titrálás alapján) 40,0 mg DIMEB 220.77 mgSilibinin (active ingredient; by titration) 40.0 mg DIMEB 220.77 mg
A találmány szerinti komplexek felszívódását úgy értékeljük ki, hogy a vizsgálandó készítmény vizes oldatát szájon át alkalmazzuk és nagynyomású folyadékkromatográfiás (HPLC) vizsgálat segítségével mérjük a szilibininnek az epében elért szintjeit. Ez a vizs4Absorption of the complexes of the present invention is evaluated by administering an aqueous solution of the test composition orally and measuring the level of bile silibinin by high performance liquid chromatography (HPLC). This is exam4
HU 212 940 Β gálát előnyös, mert jól tudott, hogy a szilimarin-típusú gyógyszerek az epében érik el a legmagasabb koncentrációkat.EN 212 940 Β gal is advantageous because it is well known that silymarin-like drugs reach the highest concentrations in the bile.
A kísérleteket 180-200 g tömegű Wistar patkányokon végezzük, amelyekbe a vizsgálandó készítményeket gasztrikus intubálással (a gyomorba vezetett cső segítségével) juttatjuk be. Az állatokat 16 órán át éhgyomorral tartjuk. A vizsgálandó készítményt 10% gumiarábikumot tartalmazó vízben oldjuk úgy, hogy olyan oldatokat kapjunk, amelyekből minden állat minden alkalommal 5 ml/kg mennyiséget kap.The experiments were carried out on Wistar rats weighing 180-200 g, and the compositions to be tested were administered by gastric intubation (gastric tube). The animals were fasted for 16 hours. Dissolve the preparation to be examined in water containing 10% gum arabic to obtain solutions in which each animal receives 5 ml / kg each time.
Közvetlenül a kezelés után az állatokat altatjuk és megoperáljuk a közös epevezeték (ductus choledochus) ellenőrzése céljából. Egy kis csövet vezetünk be és az epét 24 órán keresztül gyűjtjük. Az analitikai vizsgálathoz 1 ml epét használunk fel a következő közleményen leírtak szerint: D. Lorenz et al., Pharmacokinetic Studies with Silymarin in Humán Serum and Bile - Meth. and Find. Exptl. Clin. Pharmacol. 6 (10), 655-661 (1984).Immediately after treatment, the animals are anesthetized and operated to check for common bile duct (choledochus). A small tube was introduced and the bile was collected for 24 hours. For analytical testing, 1 ml of bile is used as described in D. Lorenz et al., Pharmacokinetic Studies with Silymarin in Human Serum and Bile - Meth. and Find. Exp't'l. Clin. Pharmacol. 6 (10), 655-661 (1984).
A vizsgálatok eredményeit az 1. táblázat mutatja, ahol az A vizsgálatnál 20 mg/kg szilimarint alkalmazunk ismert kereskedelmi készítményként, ami 8 mg/kg szilibininnek felel meg;The results of the assays are shown in Table 1, wherein assay A uses 20 mg / kg of silymarin as a known commercial preparation, corresponding to 8 mg / kg of silibinin;
a B vizsgálatnál 8 mg/kg tiszta szilibininnek megfelelő, HPLC vizsgálat szerint 91 %-os, 8,79 mg/kg szilibinint alkalmazunk, amint van, kötőanyag nélkül;for test B, 91%, 8.79 mg / kg silibinin corresponding to 8 mg / kg pure silibinin according to HPLC assay, without binder;
a C vizsgálatnál 8 mg/kg tiszta szilibininnek megfelelő, HPLC mérés szerint 27,4%-os, az 1. példában leírt 29,2 mg/kg szilibinin^-ciklodextrin zárványkomplexet alkalmazunk.Test C uses 27.4% of the 29.2 mg / kg silibinin-β-cyclodextrin inclusion complex corresponding to 8 mg / kg pure silibinin by HPLC measurement.
1. táblázatTable 1
Egy nemkezelt patkány által termelt epe mennyisége 24 óra alatt átlagban 13,4 ml.The average amount of bile produced by an untreated rat per 24 hours is 13.4 ml.
A kapott adatok kiértékelése azt mutatja, hogy hatóanyagként a találmány szerinti zárványkomplexet tartalmazó készítmény alkalmazása, minden vizsgálatnál ugyanazt a mennyiségű hatóanyagot használva, lehetővé teszi, hogy az A vizsgálathoz képest több mint kétszeres, és a B vizsgálathoz képest csaknem húszszoros szilibinin-koncentrációkat érjünk el.An evaluation of the data obtained shows that the use of the inclusion complex composition of the invention as active ingredient, using the same amount of active ingredient in each assay, allows for concentrations of silibinin to be more than twice as high as in Assay A and almost 20 times higher than Assay B.
Egy további kísérletben a szilimarin, szilibinin és a 4. példában leírt komplex felszívódását vizsgáljuk. E célból a szilibininnek a patkány epével való kiválasztódását hagyományos modellkísérlettel mérjük. Szokásos körülmények között tartott érzéstelenített hím Wistart SPF patkányok közös epevezetékébe (ductus choleduchus) kanült vezetünk be. A vizsgálandó vegyület (5 mg szilibinin/kg) intragasztrikus alkalmazása után 5 órán át gyűjtjük az epét. Ennek szilibinin-tartalmát kvantitatív vékonyrétegkromatográfiával határozzuk meg.In a further experiment, the absorption of silymarin, silibinin and the complex described in Example 4 was investigated. To this end, the excretion of silibinin in the rat bile is measured by a conventional model experiment. Under normal conditions, anesthetized male Wistart SPF rats were cannulated into the common bile duct (ductus choleduchus). Following intragastric administration of the test compound (5 mg silibinin / kg), the bile is collected for 5 hours. Its silibinin content is determined by quantitative thin layer chromatography.
A következő eredményeket kapjuk:The following results are obtained:
1' 5 kísérletből számított átlag 2' 10 kísérletből számított átlag kísérletből számított átlagAverage of 1 '5 experiments Average of 2 ' 10 experiments
A fenti adatok azt mutatják, hogy a komplex jobban és könnyebben szívódik fel, mint a szilibinin és a szilimarin.The above data show that the complex is more and more easily absorbed than silibinin and silymarin.
Claims (7)
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP90118964A EP0422497B1 (en) | 1989-10-09 | 1990-10-04 | Inclusion complexes with silybinin, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HU913162D0 HU913162D0 (en) | 1992-01-28 |
HUT61752A HUT61752A (en) | 1993-03-01 |
HU212940B true HU212940B (en) | 1996-12-30 |
Family
ID=8204573
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU913162A HU212940B (en) | 1990-10-04 | 1991-10-03 | Process for producing silybinin inclusion complexes and pharmaceutical compositions comprising same |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
KR (1) | KR950001012B1 (en) |
CZ (1) | CZ280043B6 (en) |
FI (1) | FI102459B (en) |
HU (1) | HU212940B (en) |
PL (1) | PL168793B1 (en) |
PT (1) | PT99146B (en) |
RU (1) | RU2108109C1 (en) |
SK (1) | SK278519B6 (en) |
-
1991
- 1991-03-28 RU SU4895027A patent/RU2108109C1/en active
- 1991-10-02 KR KR1019910017252A patent/KR950001012B1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-10-03 PT PT99146A patent/PT99146B/en not_active IP Right Cessation
- 1991-10-03 FI FI914642A patent/FI102459B/en active
- 1991-10-03 HU HU913162A patent/HU212940B/en not_active IP Right Cessation
- 1991-10-03 PL PL91291914A patent/PL168793B1/en unknown
- 1991-10-03 CZ CS913019A patent/CZ280043B6/en not_active IP Right Cessation
- 1991-10-03 SK SK3019-91A patent/SK278519B6/en unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
SK278519B6 (en) | 1997-08-06 |
HUT61752A (en) | 1993-03-01 |
PT99146B (en) | 1999-04-30 |
PT99146A (en) | 1992-10-30 |
KR920007625A (en) | 1992-05-27 |
HU913162D0 (en) | 1992-01-28 |
PL168793B1 (en) | 1996-04-30 |
PL291914A1 (en) | 1994-06-27 |
KR950001012B1 (en) | 1995-02-07 |
FI914642A (en) | 1992-04-05 |
CS301991A3 (en) | 1992-04-15 |
FI102459B1 (en) | 1998-12-15 |
FI102459B (en) | 1998-12-15 |
RU2108109C1 (en) | 1998-04-10 |
FI914642A0 (en) | 1991-10-03 |
CZ280043B6 (en) | 1995-10-18 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR900000542B1 (en) | Inclusion complex of 7-isopropoxy-isflavon,the preparation thereof | |
HU176215B (en) | Process for preparing a cyclodextrin-indomethacin inclusion complex with a ratio of at about 2:1 | |
EP0422497B1 (en) | Inclusion complexes with silybinin, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
US5079237A (en) | Inclusion complex of nicardipine or its hydrochloride with beta-cyclodextrin and a sustained release pharmaceutical preparation containing the same | |
CA2140887C (en) | New nimesulide salt cyclodextrine inclusion complexes | |
US6077871A (en) | Droloxifene pharmaceutical compositions | |
JP2014501728A (en) | Fast disintegrating composition comprising nabilone and randomly methylated beta cyclodextrin | |
WO1994028031A9 (en) | New nimesulide salt cyclodextrin inclusion complexes | |
EP1272531B8 (en) | Crystalline mixtures of partial methyl ethers of beta-cyclodextrin and related compounds | |
HU212940B (en) | Process for producing silybinin inclusion complexes and pharmaceutical compositions comprising same | |
ES2206254T3 (en) | PAROXETINE COMPLEXES WITH CYCLODEXTRINES OR DERIVATIVES OF CYCLODEXTRINS. | |
BRPI0302215B1 (en) | inclusion complex, process for producing inclusion complex, composition and use of inclusion complex | |
IL111723A (en) | Nimesulide salt/cyclodextrin inclusion complexes, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |