BRPI0302215B1 - inclusion complex, process for producing inclusion complex, composition and use of inclusion complex - Google Patents
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Abstract
"complexo de inclusão, processo para produção de complexo de inclusão, composição, método de tratamento de doenças parasitárias e uso de complexo de inclusão". a presente invenção refere-se a um complexo de inclusão formado entre pelo menos um composto da família dos nitroimidazóis ou seus derivados e pelo menos uma ciclodextrina ou seus derivados, seus usos e processos de produção. a presente invenção também se refere a um método de tratamento de doenças parasitárias, particularmente tratamento geriátrico ou pediátrico."Inclusion complex, process for production of inclusion complex, composition, method of treatment of parasitic diseases and use of inclusion complex". The present invention relates to an inclusion complex formed between at least one compound of the nitroimidazole family or derivatives thereof and at least one cyclodextrin or derivatives thereof, their uses and production processes. The present invention also relates to a method of treating parasitic diseases, particularly geriatric or pediatric treatment.
Description
“COMPLEXO DE INCLUSÃO, PROCESSO PARA PRODUÇÃO DE COMPLEXO DE INCLUSÃO, COMPOSIÇÃO E USO DE COMPLEXO DE INCLUSÃO” Campo pa Invenção [001] A presente invenção se refere a um complexo de inclusão formado entre pelo menos um composto selecionado da família dos nitroimidazóis ou seus derivados e pelo menos uma ciclodextrina ou seus derivados, assim como processos para produção do mesmo, A presente invenção se refere ainda a um método de tratamento de doenças parasitárias e ao uso dos complexos de inclusão para fabricação de um medicamento útil como antiparasitárío, particularmente anti-helmíntico e antípratozoárío.Field of Invention This invention relates to an inclusion complex formed between at least one compound selected from the nitroimidazole family or its derivatives. derivatives and at least one cyclodextrin or derivatives thereof, as well as processes for producing same. The present invention further relates to a method of treating parasitic diseases and the use of inclusion complexes for the manufacture of a medicament useful as antiparasitary, particularly antiparasitic. -Helmintic and antipratozoary.
Antecedentes da Invenção [002] O aumento na incidência de doenças parasitárias» em especial daquelas imunes aos tratamentos de rotina, representa na atualidade, preocupação em todo o mundo. Os compostos mais utilizados para o tratamento destas doenças são os selecionados da família dos nitroimidazóis ou seus derivados, que apresentam excelentes propriedades antiparasitárias, anti-helmínticas e antiprotozoárias. [003] No texto que segue, por facilidade de exposição, entenda-se que a menção a nitroimidazóis» salvo expressa menção em contrário, se refere à sua família química mais ampla, incluindo seus derivados. [004] Entretanto, apesar da eficácia reconhecida em dito campo de aplicação, existe grande dificuldade em preparar medicamentos compreendendo nitroimidazóis, em função de suas propriedades organolépticas desagradáveis, que causam náuseas e intolerância após sua administração» dificultando sua aceitação pelos pacientes» principalmente na aplicação pediátrica e geriátrica. [005] Inúmeras propostas para amenizar ou mascarar o sabor desagradável apresentado pelos nitroimidazóis foram descritas. Diversas formulações específicas foram desenvolvidas, por exemplo, o pedido de patente BR 9403617-9, que revela uma composição em pó para preparo extemporâneo de gel com propriedades organolépticas agradáveis. [006] Outra alternativa apresentada no estado da técnica consiste em microencapsular nitroimidazóis (Barzola et ai., Revista Safybi, 40(101), 21-27, 2001). [007] A solução encontrada pela Depositante para os problemas relacionados acima consiste em complexar os compostos nitroimidazóis, particularmente o secnidazol, com ciclodextrinas ou seus derivados para a obtenção de uma nova entidade química, com propriedades aprimoradas em relação aos compostos nitroimidazóis per se, principalmente no que diz respeito às propriedades organolépticas. Esta nova entidade química será denominada no presente como complexo de inclusão e, é adequada para o uso pediátrico ou geriátrico. [008] As ciclodextrinas são maltooligossacarídeos cíclicos constituídos por um número variável de unidades de glicose (geralmente de 6 a 8), unidas por ligações a-1,4. As mais comuns são a-ciclodextrina (ciclohexamilose), β-ciclodextrina (cicloheptamilose) e γ-ciclodextrina (ciclooctamilose). As ciclodextrinas têm forma de cone truncado com uma cavidade interior cujo tamanho e forma são determinados pelo número de unidades de glicose. A cavidade interior é relativamente apoiar comparada com a água, e, portanto, uma das características extraordinárias das ciclodextrinas é a habilidade de formar complexos de inclusão com uma variedade de compostos, isto é, o aprisionamento de moléculas externas (moléculas hóspedes) dentro da cavidade de uma ciclodextrina (molécula hospedeira). [009] As moléculas hóspedes são ligadas as ciclodextrinas por forças de interação fracas, tal como forças de Van der Waals. Desta forma, as moléculas ficam fracamente presas às paredes das ciclodextrinas quando da formação de complexos de inclusão. Além disso, muitas vezes as ciclodextrinas utilizadas são, ainda, derivatizadas para aprimorar a solubilidade ou acomodar apropriadamente o composto de interesse. Para certos compostos, entretanto, mesmo todos estes cuidados não resultam em acomodamento adequado na cavidade das moléculas de ciclodextrina ou de seus derivados. [010] Em um segundo aspecto a presente invenção contempla composições farmacêuticas compreendendo os complexos de inclusão aqui descritos. [011] Em outro aspecto, a presente invenção contempla o uso de tais complexos de inclusão para a fabricação de medicamento útil como antiparasitário, anti-helmíntico e antiprotozoário. [012] A presente invenção contempla, ainda, um método de tratamento de doenças parasitárias, particularmente amebíase e giardíase, por meio da administração do complexo de inclusão aqui descrito a um paciente necessitado de tal tratamento, particularmente para tratamento pediátrico ou geriátrico.BACKGROUND OF THE INVENTION The increase in the incidence of parasitic diseases, especially those immune to routine treatment, is currently of concern worldwide. The most commonly used compounds for the treatment of these diseases are those selected from the family of nitroimidazoles or their derivatives, which have excellent antiparasitic, anthelmintic and antiprotozoal properties. [003] In the following text, for ease of exposure, it is understood that the mention of nitroimidazoles, unless otherwise stated, refers to their broader chemical family, including its derivatives. However, despite the recognized efficacy in this field of application, there is great difficulty in preparing drugs comprising nitroimidazoles, due to their unpleasant organoleptic properties, which cause nausea and intolerance following their administration, making it difficult for patients to accept them especially when applied. pediatric and geriatric. Numerous proposals to alleviate or mask the unpleasant taste presented by nitroimidazoles have been described. Several specific formulations have been developed, for example, patent application BR 9403617-9, which discloses an extemporaneous gel preparation powder composition with pleasant organoleptic properties. Another alternative presented in the prior art is microencapsular nitroimidazoles (Barzola et al., Safybi Magazine, 40 (101), 21-27, 2001). The solution found by the Depositor to the problems listed above is to complex nitroimidazole compounds, particularly secnidazole, with cyclodextrins or derivatives thereof to obtain a new chemical entity, with improved properties over nitroimidazole compounds per se, primarily as regards organoleptic properties. This new chemical entity will be referred to herein as the inclusion complex and is suitable for pediatric or geriatric use. Cyclodextrins are cyclic maltooligosaccharides consisting of a variable number of glucose units (usually from 6 to 8), joined by α-1,4 bonds. The most common are α-cyclodextrin (cyclohexamylose), β-cyclodextrin (cycloheptamylose) and γ-cyclodextrin (cyclooctamylose). Cyclodextrins are truncated cone shaped with an inner cavity whose size and shape are determined by the number of glucose units. The inner cavity is relatively supportive compared to water, and therefore one of the extraordinary features of cyclodextrins is the ability to form inclusion complexes with a variety of compounds, that is, entrapment of outer molecules (guest molecules) within the cavity. of a cyclodextrin (host molecule). The guest molecules are linked to cyclodextrins by weak interacting forces, such as Van der Waals forces. In this way, the molecules become loosely attached to the cyclodextrin walls when forming inclusion complexes. In addition, often the cyclodextrins used are further derivatized to enhance solubility or to properly accommodate the compound of interest. For certain compounds, however, even all of these cautions do not result in adequate accommodation in the cavity of cyclodextrin molecules or derivatives thereof. In a second aspect the present invention contemplates pharmaceutical compositions comprising the inclusion complexes described herein. In another aspect, the present invention contemplates the use of such inclusion complexes for the manufacture of medicaments useful as antiparasitic, anthelmintic and antiprotozoan. [012] The present invention further contemplates a method of treating parasitic diseases, particularly amoebiasis and giardiasis, by administering the inclusion complex described herein to a patient in need of such treatment, particularly for pediatric or geriatric treatment.
Figuras [013] A Figura 1a representa a estrutura básica dos compostos nitroimidazóis, enquanto a Figura 1b representa estrutura do composto preferencial secnidazol. [014] A Figura 2 representa a estrutura básica da molécula de ciclodextrina. [015] A Figura 3 apresenta Difratogramas de raios X das amostras de hidroxipropil β-ciclodextrina, de secnidazol, da mistura física dos dois compostos, e do complexo de inclusão.Figures Figure 1a represents the basic structure of nitroimidazole compounds, while Figure 1b represents structure of the preferred secnidazole compound. Figure 2 represents the basic structure of the cyclodextrin molecule. [015] Figure 3 shows X-ray diffractograms of hydroxypropyl β-cyclodextrin, secnidazole samples, the physical mixture of the two compounds, and the inclusion complex.
[016] A Figura 4 apresenta curvas sobrepostas das curvas de TG (termogravimetria) obtidas sob atmosfera dinâmica de N2 e razão de aquecimento de 1OgC/minuto das amostras de hidroxipropil β-ciclodextrína, de secnidazol, da mistura física dos dois compostos, e do complexo de inclusão. [017] A Figura 5 apresenta curvas sobrepostas das curvas calorimetria exploratória diferencial {DSC) obtidas sob atmosfera dinâmica de Na e razão de aquecimento de 10eC/minuto das amostras de hidroxipropil β-ciclodextrina, secnídazol, mistura física dos dois compostos, e complexo de inclusão.[016] Figure 4 shows overlapping curves of TG (thermogravimetry) curves obtained under N2 dynamic atmosphere and heating ratio of 10 ° C / min of hydroxypropyl β-cyclodextrin, secnidazole, physical mixture of the two compounds, and inclusion complex. [017] Figure 5 shows overlapping curves of differential exploratory calorimetry (DSC) curves obtained under dynamic Na atmosphere and 10eC / minute heating ratio of hydroxypropyl β-cyclodextrin, secnidazole, physical mixture of the two compounds, and complex of inclusion.
Descrição da Invenção [018] Com a finalidade de aprimorar a utilidade funcional e as propriedades organolépticas dos compostos nítroimidazóis, a Depositante desenvolveu uma nova entidade química, um complexo de inclusão entre os compostos nítroimidazóis e as ciclodextrinas ou seus derivados. [019] Da forma utilizada no presente, por “complexo" entende-se uma nova entidade molecular formada pela associação de duas ou mais entidades moleculares. [020] Pelo termo "complexo de inclusão” entende-se um complexo em que pelo menos um componente possui uma cavidade. [021 ] Por "propriedades organolépticas” entendem-se propriedades de pelas quais certas substâncias impressionam os sentidos, tal como cor, sabor, odor, brilho, textura, etc. [022] A família dos nítroimidazóis compreende compostos com excelentes propriedades antiparasitãrias, particularmente propriedades anti-beimíntícas e/ou antiprotozoárias, que possuem fórmula geral I: em que: R é H ou qualquer radical alquila, particularmente metila. R’ é H ou um radical alquila ou derivado de alquila, que pode conter qualquer outra função orgânica, ou um radical cíclico, aromático ou alquil aromático, podendo ser halogenados e/ou conter outros heteroátomos na cadeia. [023] Em realização particular, os compostos da família dos nitroimidazóis preferenciais para obtenção do complexo de inclusão da presente invenção compreendem dimetridazol, metronidazol, nimorazol, ornidazol, secnidazol, tinidazol, ou seus derivados. Em realização ainda mais particular, o composto nitroimidazol preferencial utilizado de acordo com a presente invenção é o secnidazol. [024] Os compostos nitroimidazóis de acordo com a presente invenção podem ser preparados por métodos conhecidos na técnica ou obtidos comercialmente. Estes podem ainda ser utilizados na forma micronizada. [025] As ciclodextrinas apropriadas para realização da presente invenção podem ser, sem se limitar a apenas estas, selecionadas do grupo compreendendo a-ciclodextrina, β-ciclodextrina, γ-ciclodextrina. Em realização particular, a ciclodextrina utilizada de acordo com presente invenção compreende as β-ciclodextrinas ou derivados da mesma, mais particularmente ainda a hidroxipropil β-ciclodextrina (HPCD) e hidroxi etil ciclodextrina (HECD). Em algumas realizações as ciclodextrinas podem ser modificadas de modo que sejam alquiladas, aminoalquiladas, aciladas, benziladas, benzoíladas, sulfatadas, tal como a sulfobutileter ciclodextina (SBECD), ou ramificadas. Métodos para tais modificações são bem conhecidos do técnico no assunto e muitos derivados estão comercialmente disponíveis. Em realização particular as ciclodextrinas utilizadas de acordo com presente invenção compreendem as metiladas, particularmente a dimetilciclodextrina e a 2,3,6-tri-o-metilciclodextrina. Além disso, para realização da presente invenção, podem ser utilizadas misturas de um ou mais tipos de ciclodextrinas acima citados. [026] A complexação conforme a presente invenção ocorre, por exemplo, em solução, mas isto não é obrigatório, podendo a mesma ser processada com a mistura das matérias primas em pasta ou em pó. Em realizações em que se utilizam soluções são apropriados um ou mais solventes orgânicos. Os solventes orgânicos podem ser selecionados do grupo dos solventes comuns em síntese orgânica, por exemplo, água, polipropileno glicol, dietil éter, etil acetato, dimetilformamida (DMF), dimetilsulfoxido (DMSO), cetonas, tais como acetona e acetonitrila, e álcoois, tais como etanol e metanol. Os solventes polares são preferidos, tal como água, etanol, DMSO e DMF, mais preferencialmente água ou etanol, e mais preferencialmente ainda água. [027] O termo “solução”, de acordo com a presente invenção, compreende realizações em que o soluto (ciclodextrinas ou seus derivados) e/ou o princípio ativo (compostos nitroimidazóis) estão completamente ou parcialmente dissolvidos em um solvente, de modo a formar uma solução homogênea, uma pasta ou uma suspensão. [028] Assim, o processo de preparação do complexo de inclusão da presente invenção compreende: a) Complexar pelo menos um composto nitroimidazol com pelo menos uma ciclodextrina ou seus derivados; e b) Separar o complexo obtido. [029] Na etapa (a) do processo os compostos nitroimidazóis e as ciclodextrinas podem ser complexados nas formas sólido/solução, solução/sólido, solução/solução ou sólido/sólido, respectivamente. Preferencialmente, os compostos são complexados na forma solução/solução. [030] O processo de preparação do complexo de inclusão da presente invenção pode compreender ainda etapa anterior adicional de preparo das soluções quando necessário. De acordo com realização particular dita etapa de preparo das soluções pode compreender a mistura, agitação e/ou aquecimento do meio reacional, fatores variáveis de acordo com a solubilidade dos compostos. Preferencialmente as condições de preparo das soluções são as mesmas que as da etapa posterior de complexação. [031] Em certas realizações a complexação pode compreender mistura, agitação e/ou aquecimento do meio reacional. A mistura pode ser constante, periódica ou momentânea. A agitação pode ocorrer até por cerca de 10 horas, preferencialmente por cerca de 2 horas. A temperatura de aquecimento compreende particularmente a faixa de cerca de 25 a cerca de 1005C, mais particularmente cerca de 50QC. [032] Na etapa (b) o complexo de inclusão pode ser separado de acordo com métodos de conhecimento do homem da técnica podendo ser isolado, bem como concentrado e/ou seco, por precipitação, filtração, centrifugação, liofilização, secagem por pulverizador, rotoevaporização, rotoevaporização a vácuo, dentre outros, até atingir as características desejadas. Tal etapa pode compreender mais de um meio de separação realizados seqüencialmente. [033] Em uma realização particular, o complexo de inclusão pode ser separado na etapa (b) por utilização seqüencial dos métodos de (i) precipitação, (ii) filtração e (iii) secagem. Os meios utilizados para precipitação, filtração e secagem compreendem todos os descritos no estado da técnica. [034] Uma ou mais moléculas de um composto nitroimidazol podem ser incluídas na cavidade interna da molécula da ciclodextrina. Ainda, uma molécula de um composto nitroimidazol pode estar inclusa em uma ou mais moléculas de ciclodextrina. [035] O complexo de inclusão pode existir em diversas razões molares, que podem variar durante a sua formação. A razão molar do complexo de inclusão da presente invenção entre os compostos nitroimidazóis e a ciclodextrina ou seus derivados compreende a faixa de cerca de 1:100 a cerca de 100:1, preferencialmente de cerca de 1:1 a cerca de 1:10 e mais preferencialmente de cerca de 1:1 a cerca de 1:6, especificamente cerca de 1:4. [036] O complexo de inclusão final obtido, é uma nova entidade química que apresenta alta estabilidade e solubilidade, propriedades organolépticas aprimoradas, e reduzida ação irritante sobre as mucosas gástricas e intestinais. [037] O dito complexo é adequado para a preparação de composições farmacêuticas líquidas ou sólidas, tais como comprimidos, cápsulas, gel, soluções, suspensões, entre outras. Ditas composições podem ser prontas para uso ou de preparo extemporâneo em geral, adequadas para administração oral, sublingual, ou injetável entre outras. [038] Assim, os complexos de inclusão da presente invenção compreendem aqueles formados entre um ou mais compostos nitroimidazóis ou seus derivados e uma ou mais ciclodextrinas ou seus derivados. [039] Em realização particular, o complexo de inclusão da presente invenção é formado entre o composto secnidazol e uma ou mais ciclodextrinas ou seus derivados, mais particularmente entre o secnidazol e uma β-ciclodextrina, e mais particularmente ainda entre secnidazol e uma hidroxipropil β-ciclodextrina. [040] Ainda, os complexos de inclusão da presente invenção são adequados para uso como antiparasitários, anti-helmínticos e antiprotozoário, principalmente para uso pediátrico ou geriátrico. Particularmente são apropriados para a preparação de um medicamento para tratar amebíase e giardíase. [041] São apresentados, a seguir, exemplos meramente expositivos de realizações particulares da invenção, sem criar quaisquer limitações ao seu escopo que não aquelas contidas nas reivindicações em anexo.Description of the Invention In order to improve the functional utility and organoleptic properties of nitroimidazole compounds, the Depositor has developed a new chemical entity, an inclusion complex between nitroimidazole compounds and cyclodextrins or derivatives thereof. [019] As used herein, "complex" means a new molecular entity formed by the association of two or more molecular entities. [020] By the term "inclusion complex" is meant a complex in which at least one component has a cavity. [021] "Organoleptic properties" means properties by which certain substances impress the senses, such as color, taste, odor, brightness, texture, etc. [022] The nitroimidazoles family comprises compounds with excellent antiparasitic properties, particularly anti-beyminthic and / or antiprotozoal properties having general formula I: wherein: R is H or any alkyl radical, particularly methyl R 'is H or an alkyl or alkyl derivative radical, which may contain any other organic function, or a cyclic, aromatic or alkyl aromatic radical, which may be halogenated and / or contain other chain heteroatoms. In particular embodiment, compounds of the preferred nitroimidazole family to obtain the inclusion complex of the present invention comprise dimetridazole, metronidazole, nimorazole, ornidazole, secnidazole, tinidazole or derivatives thereof In still more particular embodiment, compound ni Preferred troimidazole used in accordance with the present invention is secnidazole. Nitroimidazole compounds according to the present invention may be prepared by methods known in the art or obtained commercially. These may further be used in micronized form. Suitable cyclodextrins for carrying out the present invention may be, but are not limited to, selected from the group comprising α-cyclodextrin, β-cyclodextrin, γ-cyclodextrin. In particular embodiment, the cyclodextrin used according to the present invention comprises β-cyclodextrins or derivatives thereof, more particularly hydroxypropyl β-cyclodextrin (HPCD) and hydroxyethyl cyclodextrin (HECD). In some embodiments the cyclodextrins may be modified so that they are alkylated, aminoalkylated, acylated, benzylated, benzoylated, sulfated, such as sulfobutylether cyclodextin (SBECD), or branched. Methods for such modifications are well known to the person skilled in the art and many derivatives are commercially available. In particular embodiment the cyclodextrins used in accordance with the present invention comprise methylated ones, particularly dimethylcyclodextrin and 2,3,6-tri-o-methylcyclodextrin. In addition, for carrying out the present invention, mixtures of one or more of the above-mentioned types of cyclodextrins may be used. [026] Complexation according to the present invention occurs, for example, in solution, but this is not mandatory, but can be processed with the mixing of the slurry or powdered raw materials. In embodiments where solutions are used one or more organic solvents are suitable. Organic solvents may be selected from the group of common solvents in organic synthesis, for example water, polypropylene glycol, diethyl ether, ethyl acetate, dimethylformamide (DMF), dimethyl sulfoxide (DMSO), ketones such as acetone and acetonitrile, and alcohols, such as ethanol and methanol. Polar solvents are preferred, such as water, ethanol, DMSO and DMF, more preferably water or ethanol, and most preferably water. [027] The term "solution" according to the present invention comprises embodiments wherein the solute (cyclodextrins or derivatives thereof) and / or the active ingredient (nitroimidazole compounds) are completely or partially dissolved in a solvent so as to form a homogeneous solution, paste or suspension. Thus, the process of preparing the inclusion complex of the present invention comprises: a) complexing at least one nitroimidazole compound with at least one cyclodextrin or derivatives thereof; and b) Separate the obtained complex. In step (a) of the process nitroimidazoles and cyclodextrins may be complexed into solid / solution, solution / solid, solution / solution or solid / solid forms, respectively. Preferably, the compounds are complexed in solution / solution form. The process of preparing the inclusion complex of the present invention may further comprise further step of preparing the solutions as needed. According to a particular embodiment said solution preparation step may comprise mixing, stirring and / or heating of the reaction medium, varying factors according to the solubility of the compounds. Preferably the preparation conditions of the solutions are the same as those of the subsequent complexation step. In certain embodiments the complexation may comprise mixing, stirring and / or heating the reaction medium. Mixing can be constant, periodic or momentary. Stirring may occur for up to about 10 hours, preferably for about 2 hours. The heating temperature particularly comprises the range from about 25 to about 100 ° C, more particularly about 50 ° C. [032] In step (b) the inclusion complex may be separated according to methods known to the man in the art and may be isolated as well as concentrated and / or dried by precipitation, filtration, centrifugation, lyophilization, spray drying, rotoevaporization, vacuum rotoevaporization, among others, until reaching the desired characteristics. Such a step may comprise more than one sequentially performed separation means. In a particular embodiment, the inclusion complex may be separated in step (b) by sequential use of the (i) precipitation, (ii) filtration and (iii) drying methods. The means used for precipitation, filtration and drying comprise all those described in the prior art. One or more molecules of a nitroimidazole compound may be included in the inner cavity of the cyclodextrin molecule. In addition, a molecule of a nitroimidazole compound may be included in one or more cyclodextrin molecules. The inclusion complex may exist in several molar ratios, which may vary during its formation. The molar ratio of the inclusion complex of the present invention between the nitroimidazole compounds and cyclodextrin or derivatives thereof ranges from about 1: 100 to about 100: 1, preferably from about 1: 1 to about 1:10 and more preferably from about 1: 1 to about 1: 6, specifically about 1: 4. [036] The final inclusion complex obtained is a new chemical entity that has high stability and solubility, improved organoleptic properties, and reduced irritant action on gastric and intestinal mucosae. Said complex is suitable for the preparation of liquid or solid pharmaceutical compositions, such as tablets, capsules, gel, solutions, suspensions, among others. Said compositions may be ready for use or extemporaneous preparation in general, suitable for oral, sublingual, or injectable administration among others. Thus, the inclusion complexes of the present invention comprise those formed between one or more nitroimidazole compounds or derivatives thereof and one or more cyclodextrins or derivatives thereof. In particular embodiment, the inclusion complex of the present invention is formed between the compound secnidazole and one or more cyclodextrins or derivatives thereof, more particularly between secnidazole and a β-cyclodextrin, and more particularly between secnidazole and a hydroxypropyl β. -cyclodextrin. In addition, the inclusion complexes of the present invention are suitable for use as antiparasitic, anthelmintic, and antiprotozoal, primarily for pediatric or geriatric use. In particular they are suitable for the preparation of a medicament for treating amoebiasis and giardiasis. The following are merely illustrative examples of particular embodiments of the invention without creating any limitations on its scope other than those contained in the appended claims.
Exemplo 1 Preparação de complexo de inclusão de B-ciclodextrina e secnidazol [042] 10,0 gramas de β-ddodextrina foram dissolvidas em 10 volumes (100 ml) de água destilada, sob agitação magnética e aquecida a 50 eC. A agitação foi mantida por 10 minutos. [043] O composto nitroimidazo! utilizado foi o secnidazol. O princípio ativo (1,0g) foi adicionado à solução sob agitação, a qual foi mantida por 2 horas à temperatura de 50SC. [044] A mistura foi concentrada e seca em um rotoevaporador a vácuo. [045] 10,5 gramas de produto final foram obtidas, com razão molar entre secnidazol e β-ciclodextrina de 1 ;1,63, Exemplo 2 Preparação de complexo de inclusão de hidroxi propil B-ciclodextrina e SECNIDAZOL [046] 594,0 gramas de hidroxi propil β-ciclodextrina foram dissolvidas em 10 volumes de água destilada (5940 ml), sob agitação magnética e aquecida a 50SC. A agitação foi mantida por 10 minutos. [047] O secnidazol (49,5g) foi adicionado à solução sob agitação, a qual foi mantida por 2 horas à temperatura de 50®C. [048] A mistura foi concentrada e seca em um rotoevaporador a vácuo, [049] 640,0 gramas de produto final foram obtidas, com razão molar entre secnidazol e hidropropil ciclodextrina β-ciclodextrina de 1:1,44. [050] O complexo obtido no exemplo 2 foi avaliado e constituí uma nova entidade química conforme resultados de testes de caracterização apresentados nas figuras 3 a 5. [051] Os comportamentos térmicos dos compostos hidroxi propil β-ciclodextrina e secnidazol individualmente, da mistura física destes compostos, e do complexo de inclusão, foram avaliados. Observa-se que uma vez que ocorre variação na estabilidade térmica e/ou perfil termo-analítico das espécies após a inclusão, é possível identificar quando o complexo de inclusão não se forma e obtém-se simplesmente a mistura física dos compostos. [052] A figura 3 apresenta difratometria de raios X (DRX) obtidos pelo método do pó, utilizando-se um difratômetro do tipo Bragg-Brentano, marca Siemens modelo D5000. Para estas medidas utilizou-se aproximadamente 1 mg de cada amostra suportada em lamínulas de vidro fosco. Por meio dos resultados pode-se observar claramente que o composto secnidazol per se é cristalino, enquanto a hidropropil ciclodextrina β-ciclodextrina é amorfa. Observa-se ainda que não há qualquer raio de reflexão no difratograma de raios X do complexo de inclusão obtido, ao contrário do que pode ser verificado para a mistura física resultante quando não ocorre inclusão, confirmando que o secnidazol está incluído nas cavidades da hidropropil ciclodextrina β-ciclodextrina. [053] O teste de termogravimetria (TG) foi realizado em uma termobalança TGA50 da marca Shimadzu, utilizando-se um cadinho de Pt, para cada amostra foram utilizadas cerca de 5 mg, atmosfera dinâmica de N2 (50 ml/min) e razão de aquecimento de 105C/minuto até 700QC. Antes dos ensaios foi obtida uma curva em “branco” nas mesmas condições, obtida pelo teste do meio sem presença das amostras, para ser utilizada para subtração da linha base. Foi também executado um ensaio, com uma amostra de oxalato de cálcio monohidratado (padrão), que apresenta perdas de massa bem definidas, para verificar as condições de instrumentação. Para uma melhor visualização comparativa, está ilustrada a sobreposição das curvas TG/DTG de todas as amostras na figura 4, onde DTG constitui a derivada primeira da curva TG. [054] O teste de calorimetria exploratória diferencial (DSC) foi realizado empregando-se a célula DSC-50 da marca Shimadzu na faixa de temperatura de 25 a 600eC. Utilizou-se cápsula de alumínio parcialmente fechada, para cada amostra foram utilizadas massas entre 2,3 e 2,7, a razão de aquecimento foi de 10QC/min e utilizou-se atmosfera de nitrogênio com vazão de 50 ml/min. [055] As curvas DSC de cada amostra analisada, apresentadas na figura 5, não deixam dúvidas quanto à diferença no comportamento térmico do complexo de inclusão comparado à simples mistura física. O aparecimento dos eventos exotérmicos em 280 e 342QC indica que na mistura física, após a fusão do secnidazol, começa a ocorrer à inclusão da espécie. Porém, a intensificação do primeiro evento térmico e o desaparecimento do indício de fusão do secnidazol na curva DSC do complexo de inclusão confirma a inclusão da espécie nas cavidades da HPCD.Example 1 Preparation of B-Cyclodextrin Inclusion Complex and Secnidazole 10.0 grams of β-ddodextrin were dissolved in 10 volumes (100 ml) of distilled water under magnetic stirring and heated to 50 ° C. Stirring was continued for 10 minutes. The nitroimidazo compound! Secnidazole was used. The active ingredient (1.0g) was added to the stirring solution, which was kept for 2 hours at 50 ° C. The mixture was concentrated and dried on a vacuum rotoevaporator. [045] 10.5 grams of final product were obtained, with a molar ratio between secnidazole and β-cyclodextrin of 1.63, Example 2 Preparation of hydroxypropyl B-cyclodextrin inclusion complex and SECNIDAZOL [046] 594.0 grams of hydroxypropyl β-cyclodextrin was dissolved in 10 volumes of distilled water (5940 ml) under magnetic stirring and heated to 50 ° C. Stirring was continued for 10 minutes. Secnidazole (49.5g) was added to the stirring solution, which was kept for 2 hours at 50Â ° C. [048] The mixture was concentrated and dried on a vacuum rotoevaporator, [049] 640.0 grams of final product was obtained, with a molar ratio of secnidazole to hydropropyl cyclodextrin β-cyclodextrin of 1: 1.44. [050] The complex obtained in Example 2 has been evaluated and constitutes a new chemical entity according to the characterization test results shown in Figures 3 to 5. [051] The thermal behaviors of hydroxy propyl β-cyclodextrin and secnidazole compounds individually from the physical mixture These compounds and the inclusion complex were evaluated. It is observed that since there is variation in thermal stability and / or thermo-analytical profile of the species after inclusion, it is possible to identify when the inclusion complex does not form and the physical mixture of the compounds is simply obtained. [052] Figure 3 shows X-ray powder diffractometry (XRD) using a Bragg-Brentano diffractometer, Siemens model D5000. Approximately 1 mg of each sample supported on ground glass coverslips was used for these measurements. From the results it can be clearly seen that the compound secnidazole per se is crystalline while the hydropropyl cyclodextrin β-cyclodextrin is amorphous. It is further noted that there is no reflection radius on the x-ray diffractogram of the inclusion complex obtained, contrary to what can be seen for the resulting physical mixture when no inclusion occurs, confirming that secnidazole is included in the hydropropyl cyclodextrin cavities. β-cyclodextrin. [053] The thermogravimetry (TG) test was performed on a Shimadzu TGA50 thermobalance using a Pt crucible, for each sample about 5 mg, N2 dynamic atmosphere (50 ml / min) and ratio were used. heating temperature from 105C / min up to 700QC. Before the tests a blank curve was obtained under the same conditions, obtained by the medium test without the presence of samples, to be used for subtraction of the baseline. A test was also performed with a sample of calcium oxalate monohydrate (standard), which shows well-defined mass losses, to verify the instrumentation conditions. For a better comparative view, the overlap of the TG / DTG curves of all samples in Figure 4 is shown, where DTG is the first derivative of the TG curve. [054] Differential exploratory calorimetry (DSC) testing was performed using the Shimadzu brand DSC-50 cell in the temperature range 25 to 600eC. Partially closed aluminum capsule was used, for each sample masses between 2.3 and 2.7 were used, the heating ratio was 10 ° C / min and a nitrogen atmosphere with a flow rate of 50 ml / min was used. [055] The DSC curves of each sample analyzed, shown in Figure 5, leave no doubt as to the difference in the thermal behavior of the inclusion complex compared to the simple physical mixture. The onset of exothermic events at 280 and 342C indicates that in the physical mixture, after the fusion of secnidazole, it begins to occur upon inclusion of the species. However, the intensification of the first thermal event and the disappearance of the evidence of fusion of secnidazole in the inclusion complex DSC curve confirms the inclusion of the species in the HPCD cavities.
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Applications Claiming Priority (1)
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B06F | Objections, documents and/or translations needed after an examination request according [chapter 6.6 patent gazette] | ||
| B07D | Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette] | ||
| B07E | Notification of approval relating to section 229 industrial property law [chapter 7.5 patent gazette] |
Free format text: NOTIFICACAO DE ANUENCIA RELACIONADA COM O ART 229 DA LPI |
|
| B06A | Patent application procedure suspended [chapter 6.1 patent gazette] | ||
| B09A | Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette] | ||
| B15G | Petition not considered as such [chapter 15.7 patent gazette] |
Free format text: A PETICAO DE NO 860150171835, APRESENTADA EM 07/08/2015, EM VIRTUDE DO DISPOSTO NOS ARTS. 218 OU 219 DA LPI (LEI 9279 / 96) DE 14/05/1996, E CONSIDERADA COMO PETICAO NAO CONHECIDA PELO FATO DA DITA PETICAO TER VINDO ACOMPANHADA POR UMA PROCURACAO INESPECIFICA, QUE NAO SE REFERIA AO PEDIDO EM QUESTAO. |
|
| B16A | Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette] |
Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 10 (DEZ) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 15/12/2015, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS. |
|
| B25G | Requested change of headquarter approved | ||
| B16C | Correction of notification of the grant [chapter 16.3 patent gazette] |
Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 10/06/2003 OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS. PATENTE CONCEDIDA CONFORME ADI 5.529/DF |
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| B21F | Lapse acc. art. 78, item iv - on non-payment of the annual fees in time |
Free format text: REFERENTE A 21A ANUIDADE. |
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| B21H | Decision of lapse of a patent or of a certificate of addition of invention cancelled [chapter 21.8 patent gazette] |
Free format text: ANULADA A PUBLICACAO CODIGO 21.6 NA RPI NO 2778 DE 02/04/2024 POR TER SIDO INDEVIDA. |