SK278519B6 - Water soluble inclusive complex of silybinine together with cyclodextrine, preparation method thereof and pharmaceutical composition contaning that complex - Google Patents
Water soluble inclusive complex of silybinine together with cyclodextrine, preparation method thereof and pharmaceutical composition contaning that complex Download PDFInfo
- Publication number
- SK278519B6 SK278519B6 SK3019-91A SK301991A SK278519B6 SK 278519 B6 SK278519 B6 SK 278519B6 SK 301991 A SK301991 A SK 301991A SK 278519 B6 SK278519 B6 SK 278519B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- cyclodextrin
- silybinin
- complex
- beta
- water
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
Abstract
Description
Oblasť technikyTechnical field
Vynález sa týka inklúznych komplexov silybinínu s cyklodextrínom alebo s jeho derivátmi, spôsobu prípravy týchto inklúznych komplexov a farmaceutických kompozícií, ktoré tieto inklúzne komplexv obsahujú ako účinnú látku.The invention relates to silybinin inclusion complexes with cyclodextrin or derivatives thereof, to a process for the preparation of these inclusion complexes and to pharmaceutical compositions containing the inclusion complexes as active ingredient.
Doterajší stav technikyBACKGROUND OF THE INVENTION
Silybinín je jeden z izomérov tvoriacich silymarín (alebo skupinu silymarínu); presnejšie špecifikované, je izomérom, ktorý je v ňom obsiahnutý v najväčšom množstve. Má nasledujúci všeobecný vzorec:Silybinine is one of the isomers forming silymarin (or a silymarin group); more specifically, it is the isomer that is contained therein in the largest amount. It has the following general formula:
Silybinín môže byť získaný extrakciou z ovocia Carduus marianus a má zaujímavé antihepatotoxické vlastnosti. Príprava silybinínu je napríklad popísaná v DE-A-3537656.Silybinin can be obtained by extraction from Carduus marianus fruit and has interesting antihepatotoxic properties. For example, the preparation of silybinin is described in DE-A-3537656.
Samotný silybinín formulovaný s vhodnými excipientmi vo vhodných pomeroch vykazuje zaujímavú antihepatotoxickú účinnosť, čo ho predurčuje k terapeutickému použitiu v oblasti niektorých patologických stavov.Silybinin itself formulated with suitable excipients in suitable proportions exhibits an interesting antihepatotoxic efficacy, predisposing it to therapeutic use in the field of some pathological conditions.
Teraz bolo zistené, že silybinín môže byť výhodne použitý vo forme inklúznych komplexov s cyklodextrínom. Táto skutočnosť tiež tvorí podstatu vynálezu.It has now been found that silybinin can advantageously be used in the form of inclusion complexes with cyclodextrin. This also constitutes the essence of the invention.
Podstata vynálezuSUMMARY OF THE INVENTION
Podstatu vynálezu tvorí zistenie, že silybinín vhodne spracovaný cyklodextrínom zvoleným zo skupiny zahrňujúcej alfa-cyklodextrín, beta-cyklodextrín a gama-cyklodextrín a jeho vhodný derivát, hlavne O-Cl-C4-alkylový a hydroxy-Cl-C4-alkylový derivát, tvorí nový inklúzny komplex, ktorý v porovnaní so silybinínovým izomérom vykazuje zlepšenú biologickú dostupnosť.It is an object of the present invention to provide a silybinin suitably treated with a cyclodextrin selected from the group consisting of alpha-cyclodextrin, beta-cyclodextrin and gamma-cyclodextrin, and a suitable derivative thereof, especially an O-C1-C4-alkyl and hydroxy-C1-C4-alkyl derivative. an inclusion complex that exhibits improved bioavailability compared to the silybinin isomer.
Predmetom vynálezu je tiež spôsob prípravy inklúzneho komplexu silybinínu s cyklodextrínom zvoleným zo skupiny zahrňujúcej alfa-cyklodextrín, beta-cyklodextrín a gama-cyklodextrín a jeho vhodný derivát.The present invention also provides a process for preparing a silybinin inclusion complex with a cyclodextrin selected from the group consisting of alpha-cyclodextrin, beta-cyclodextrin and gamma-cyclodextrin, and a suitable derivative thereof.
Predmetom vynálezu je tiež farmaceutická kompozícia vhodná na perorálne podanie, ktorá ako účinnú látku obsahuje inklúzny komplex silybinínu s cyklodextrínom zvoleným zo skupiny zahrňujúcej alfa-cyklodextrín, betacyklodextrín a gama-cyklodextrín a jeho vhodný derivát.The present invention also provides a pharmaceutical composition suitable for oral administration comprising as active ingredient a silybinin inclusion complex with a cyclodextrin selected from the group consisting of alpha-cyclodextrin, betacyclodextrin and gamma-cyclodextrin, and a suitable derivative thereof.
Výhodne sa používa silybinín, ktorého čistota v suchom stave je vyššia ako 90 % (vysoko výkonná kvapalinová chromatografia HPLC).Preferably, silybinine is used whose purity in the dry state is greater than 90% (high performance liquid chromatography HPLC).
Z derivátov cyklodextrínu zahrňujúcich alfa-cyklodextrín, beta-cyklodextrín a gama-cyklodextrín a vhodný derivát, sa obzvlášť výhodne používa beta-cyklodextrín, hydroxypropyl-betacyklodextrín, eptakis-2,6-0-dimctyl-beta-cyklodextrín a eptakis-2,3,6-0-trimetyl-bcta-cyklodextrín.Among cyclodextrin derivatives including alpha-cyclodextrin, beta-cyclodextrin and gamma-cyclodextrin and a suitable derivative, beta-cyclodextrin, hydroxypropyl-beta-cyclodextrin, eptakis-2,6-O-dimethyl-beta-cyclodextrin and eptakis-2,3 are particularly preferred. , 6-0-trimethyl-BCTA-cyclodextrin.
Inkluzívne komplexy podľa vynálezu môžu byť získané tak, že sa pripraví roztok silybinínu a cyklodextrínu pri pH vyššom ako 7, načo sa nastaví pH na hodnotu nižšiu ako 7 a izoluje sa vytvorený komplex. Tento spôsob zahrňuje suspendovanie silybinínu vo vode a následné pridávanie vhodnej bázy, výhodne hydroxidu amonného, hydroxidu sodného alebo hydroxidu draselného až k dosiahnutiu úplného rozpustenia silybinínu. K takto získanému roztoku sa pridá cyklodextrín alebo jeho derivát v takom množstve, aby sa dosiahol molámy pomer silybinín/cyklodextrín 1:1 až 1:4. Po určitom čase, pohybujúcom sa od 15 minút do niekoľko málo hodín, sa roztok odparí alebo potom, čo bolo odstránené podstatné množstvo použitej prchavej bázy, sa neutralizuje alebo okyslí na pH nižšie ako 7, výhodne na pH 3 až 4, s použitím kyseliny, napríklad kyseliny chlorovodíkovej, kyseliny fosforečnej alebo kyseliny sírovej. Vytvorený komplex sa potom izoluje známymi postupmi, napríklad lyofilizáciou.The inclusion complexes of the invention can be obtained by preparing a solution of silybinin and cyclodextrin at a pH greater than 7, then adjusting the pH to less than 7 and isolating the complex formed. The process comprises suspending the silybinin in water and then adding a suitable base, preferably ammonium hydroxide, sodium hydroxide or potassium hydroxide, until complete dissolution of the silybinin. To the solution thus obtained is added cyclodextrin or a derivative thereof in an amount such that a molar ratio of silybinin / cyclodextrin of 1: 1 to 1: 4 is achieved. After a period of time ranging from 15 minutes to a few hours, the solution is evaporated or, after a substantial amount of the volatile base used has been removed, neutralized or acidified to a pH of less than 7, preferably pH 3-4, using an acid, hydrochloric acid, phosphoric acid or sulfuric acid. The complex formed is then isolated by known methods, for example by lyophilization.
Roztok silybinínu a cyklodextrínu môže byť tiež pripravený zmiešaním týchto látok vo vode a pridaním bázy spôsobom, ktorý už bol uvedený.A solution of silybinin and cyclodextrin can also be prepared by mixing these substances in water and adding a base as previously described.
Inklúzne komplexy podľa vynálezu sú rozpustné vo vode. To znamená, že sa v 10 hmotnostných dieloch vody rozpustí pri teplote 20 °C aspoň jeden hmotnostný diel komplexu podľa vynálezu.The inclusion complexes of the invention are water soluble. That is, at least one part by weight of the complex of the invention is dissolved in 10 parts by weight of water at 20 ° C.
Solubilizácia a rýchlosť uvoľňovania komplexov podľa vynálezu je oveľa vyššia ako solubilizácia a rýchlosť uvoľňovania samotného silybinínu.The solubilization and release rate of the complexes of the invention is much higher than the solubilization and release rate of silybinin alone.
Prijateľná rýchlosť uvoľňovania je predpokladom pre použiteľnú absorpciu. Dobrá absorpcia komplexov podľa vynálezu je dôsledkom vysokej hladiny silybinínu, ktoré sa v tomto prípade dosiahne. Rýchlosť uvoľňovania (solubilita), stanovená podľa USP XII (vo vode 37 °C pri pH 7,5 a lopatkovom miešaní) v tomto prípade je aspoň 60 %, výhodne aspoň 75 % a hlavne aspoň 85 %. Najvýhodnejšia rýchlosť uvoľňovania je aspoň 90 %.Acceptable release rates are a prerequisite for useful absorption. The good absorption of the complexes according to the invention is due to the high level of silybinin achieved in this case. The release rate (solubility) determined according to USP XII (in water 37 ° C at pH 7.5 and paddle mixing) in this case is at least 60%, preferably at least 75% and especially at least 85%. The most preferred release rate is at least 90%.
Inklúzny komplex silybinínu s cyklodextrínom podľa vynálezu môže byť výhodne formulovaný vo farmaceutickej kompozícii vhodnej pre perorálne podanie s použitím excipientov, ako sú aniónové povrchovo aktívne látky, ako napríklad laurylsulfát, polyalkoholy s molekulovou hmotnosťou od 400 do 20 000, výhodne od 1 500 do 3 000, jednoduché a zosieťované polyvinylpyrolidóny a celulóza a ich deriváty, ako napríklad hydroxypropylmetylcelulóza a nátriumkarboxymetylcelulóza a etylcelulóza.The silybinin-cyclodextrin inclusion complex of the invention may preferably be formulated in a pharmaceutical composition suitable for oral administration using excipients such as anionic surfactants such as lauryl sulfate, polyalcohols having a molecular weight of from 400 to 20,000, preferably from 1,500 to 3,000 , simple and cross-linked polyvinylpyrrolidones and cellulose and derivatives thereof such as hydroxypropylmethylcellulose and sodium carboxymethylcellulose and ethylcellulose.
Najvýhodnejšími perorálnymi farmaceutickými formami sú tabletky, tvrdé alebo mäkké želatínové tobolky a granulovaný produkt vo vreckách.The most preferred oral pharmaceutical forms are tablets, hard or soft gelatin capsules, and a granular product in the sachets.
Prehľad obrázkov na výkresochBRIEF DESCRIPTION OF THE DRAWINGS
Vynález je bližšie demonštrovaný pomocou pripojených výkresov, na ktorých:The invention is illustrated in more detail by the accompanying drawings, in which:
Obr. 1 znázorňuje difrakčný rontgenogram silybinínu, beta-cyklodextrínu, ich fyzikálne zmesi a komplexu podľa príkladu 1,Fig. 1 shows a diffraction X-ray diffraction pattern of silybinin, beta-cyclodextrin, their physical mixture and the complex of Example 1;
Obr. 2 znázorňuje difrakčný rontgenogram silybinínu, produktu DIMEB a komplexu z príkladu 7,Fig. 2 shows a diffraction X-ray diffraction pattern of silybinin, DIMEB and the complex of Example 7;
Obr. 3 znázorňuje difrakčný rôntgenogram silybinínu, produktu HPbetaCD a komplexu z príkladu 8, Obr. 4 znázorňuje termoanalytické krivky silybinínu,Fig. 3 is a diffraction X-ray diffraction pattern of silybinin, HPbetaCD and the complex of Example 8; FIG. 4 shows the thermoanalytic curves of silybinin,
SK 278519 Β6SK 278519 Β6
Obr. 5 znázorňuje DSC-krivky komplexu z príkladu 7 a fyzikálne zmesi silybinínu a produktu DIMEB, Obr. 6 znázorňuje DSC-krivky komplexu z príkladu 8 a fyzikálne zmesi silybinínu a produktu HPbetaCD Obr. 7 znázorňuje UV-spektrum komplexu z príkladu 7 (1) a komplexu z príkladu 8 (2).Fig. Figure 5 shows DSC curves of the complex of Example 7 and the physical mixture of silybinin and DIMEB. Figure 6 shows DSC curves of the complex of Example 8 and the physical mixture of silybinin and HPbetaCD. 7 shows the UV spectrum of the complex of Example 7 (1) and the complex of Example 8 (2).
V nasledujúcej časti popisu bude vynález bližšie objasnený pomocou jeho konkrétnych vyhotovení, ktoré však majú iba ilustračný charakter, a ktoré takto vlastný rozsah vynálezu daný definíciou patentových nárokov, neobmedzujú.In the following, the invention will be explained in more detail by means of specific embodiments thereof, which, however, are illustrative only and are not intended to limit the scope of the invention as defined by the claims.
Príklady uskutočnenia vynálezuDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Príklad 1Example 1
Príprava inklúzneho komplexu silybinínu a betacyklodextrinu (molárny pomer 1:1) g silybinínu (čistota 93 %, 0,019 molov) sa suspenduje v 200 ml deionizovanej vody a k takto získanej suspenzii sa za magnetického miešania v priebehu 10 minút po kvapkách pridá 75 ml 35 % vodného roztoku hydroxidu amonného. Keď je prídavok hydroxidu amónneho skončený, pridá sa k zmesi naraz 24,78 g beta-cyklodextrínu (Fisher 13 %, 0,019 molov). V miešaní sa pokračuje ešte ďalších 35 minút, načo sa za vákua oddestiluje voda pri teplote 50 °C v priebehu 15 minút. Týmto spôsobom sa získa pevný žltý produkt, ktorý sa dvakrát premyje 30 ml acetónu a vysuší, pričom sa získa 24,6 g svetložltého pevného produktu, ktorý je rozpustný vo vode.Preparation of the silybinin-betacyclodextrin inclusion complex (1: 1 molar ratio) g of silybinine (93% purity, 0.019 moles) is suspended in 200 ml of deionized water and 75 ml of 35% aqueous solution are added dropwise with magnetic stirring over 10 minutes. ammonium hydroxide solution. When the addition of ammonium hydroxide is complete, 24.78 g of beta-cyclodextrin (Fisher 13%, 0.019 mol) is added in one portion. Stirring was continued for a further 35 minutes, after which water was distilled off under vacuum at 50 ° C for 15 minutes. A yellow solid is obtained, which is washed twice with 30 ml of acetone and dried to give 24.6 g of a light yellow, water-soluble solid.
Difrakčný rôntgenogram tohto produktu vykazuje charakteristické maximá inkluzívneho komplexu silybinín-beta- cyklodextrín (1:1), (napríklad 20 = 18,8). Teplota topenia komplexu: 250 °C UV (max.) = 287 nm (MeOH).The X-ray diffraction pattern of this product shows characteristic peaks of the silybinin-beta-cyclodextrin inclusion complex (1: 1) (e.g., 20 = 18.8). Melting point of the complex: 250 ° C UV (max.) = 287 nm (MeOH).
Tento inklúzny komplex silybinín-beta-cyklodextrín má vyššiu rozpustnosť za rovnakých experimentálnych podmienok ako silybinín a silymarín. Táto skutočnosť je zrejmá z nasledujúcej tabuľky 1, v ktorej sú uvedené hodnoty rozpustnosti inklúzneho komplexu silybinin-beta-cyklodextrín, pripraveného podľa príkladu 1 (148 mg komplexu silybinín-beta-cyklodextrín zodpovedá 40 mg čistého silybinínu), samotného silybinínu (40 mg) a silymarínu v žalúdočnej šťave pri pH 6,8.This silybinin-beta-cyclodextrin inclusion complex has higher solubility under the same experimental conditions as silybinin and silymarin. This is evident from the following Table 1, which shows the solubility values of the silybinin-beta-cyclodextrin inclusion complex prepared according to Example 1 (148 mg silybinin-beta-cyclodextrin complex corresponds to 40 mg pure silybinin), silybinin alone (40 mg) and silymarin in gastric juice at pH 6.8.
Toto vyhodnotenie bolo vykonané podľa uvedenej metódy USP a stanovenie obsahov jednotlivých látok bolo vykonané v UV - svetle porovnaním so známymi štandardami.This evaluation was carried out according to the above USP method and the determination of the contents of the individual substances was performed in UV light by comparison with known standards.
Tabuľka 1 Rozpustnosť inklúzneho komplexu silybinín-beta cyklodextrín, silybinínu a silymarínuTable 1 Solubility of the silybinin-beta cyclodextrin, silybinin and silymarin inclusion complex
Difrakčný rontgenogram inklúzneho komplexu silybinín-beta- cyklodextrín pripraveného podľa príkladu 1, má niekoľko charakteristických výrazných maxím (napríklad 20 = 18,8), ktoré nie sú prítomné v difrakč nom rôntgenograme prášku tvoreného mechanickou zmesou obidvoch komponentov, t.j. silybinínu a beta-cyklodextrínu; okrem toho v difrakčnom rontgenograme inklúzneho komplexu silybinín-beta-cyklodextrín nie sú prítomné maximá (20 = 24,5; 14,6; 32; 22,7), ktoré sú charakteristické pre difrakčný rôntgenogram uvedenej mechanickej zmesi uvedených jednotlivých zložiek.The X-ray diffraction pattern of the silybinin-beta-cyclodextrin inclusion complex prepared according to Example 1 has several characteristic significant peaks (e.g., 20 = 18.8) that are not present in the powder X-ray diffraction pattern of a mechanical mixture of both components, i. silybinin and beta-cyclodextrin; furthermore, no peaks (20 = 24.5; 14.6; 32; 22.7) are characteristic of the diffraction X-ray diffraction pattern of the silybinin-beta-cyclodextrin inclusion complex characteristic of the diffraction X-ray diffraction pattern of said mechanical mixture of said individual components.
Príklad 2Example 2
Príprava inklúzneho komplexu silybinín-betacyklodextrín (molámy pomer 1:1) g silybinínu (čistota 93 %, 0,010 molov) sa suspenduje v 200 ml deionizovanej vody a k takto získanej suspenzii sa za magnetického miešania v priebehu 10 minút po kvapkách pridá 75 ml 35 % vodného roztoku hydroxidu amonného. Po skončení prídavku hydroxidu amonného sa k zmesi naraz pridá 24,78 g beta- cyklodextrínu (Fisher 13 %, 0,010 molov). V miešaní sa pokračuje ďalších 35 minút, načo sa za vákua odstráni prebytok plynného amoniaku, pH sa nastaví pridaním 6 N kyseliny chlorovodíkovej na hodnotu 7 a zmes sa lyofilizuje. Po dvojnásobnom premytí 30 ml acetónu sa získa pevný žltý produkt.Preparation of the silybinin-betacyclodextrin inclusion complex (1: 1 molar ratio) g of silybinine (93% purity, 0.010 mol) was suspended in 200 ml deionized water and 75 ml of 35% aqueous solution was added dropwise with magnetic stirring over 10 minutes. ammonium hydroxide solution. After the addition of ammonium hydroxide was complete, 24.78 g of beta-cyclodextrin (Fisher 13%, 0.010 mol) was added in one portion. Stirring was continued for a further 35 minutes, after which excess ammonia gas was removed in vacuo, the pH was adjusted to 7 with 6 N hydrochloric acid and the mixture was lyophilized. After washing twice with 30 ml of acetone, a yellow solid is obtained.
Výťažok produktu: 26,2 gramov, Obsah silybinínu (stanovený HPLC): 24,7 %.Product yield: 26.2 grams, silybinin content (determined by HPLC): 24.7%.
Získaný komplex má rovnaké spektrálne charakteristiky ako produkt z predchádzajúceho príkladu.The complex obtained has the same spectral characteristics as the product of the previous example.
Príklad 3Example 3
Príprava inklúzneho komplexu silybinín-beta-cyklodextrín (molámy pomer 1:2)Preparation of silybinin-beta-cyclodextrin inclusion complex (molar ratio 1: 2)
Postupuje sa rovnako ako v predchádzajúcich príkladoch s použitím 35 g čistého silybinínu a 211,7 g beta-cyklodextrínu (zodpovedá 183,7 g sušiny). Získa sa 218 g produktu obsahujúceho (HPLC) 15,41 % silybinínu a 2,5 % KF.Proceed as in the previous examples, using 35 g of pure silybinine and 211.7 g of beta-cyclodextrin (corresponding to 183.7 g of dry matter). 218 g of a product containing (HPLC) 15.41% silybinin and 2.5% KF are obtained.
Príklad 4Example 4
Príprava inklúzneho komplexu silybinín-gama-cyklodextrín (molámy pomer 1:1)Preparation of silybinin-gamma-cyclodextrin inclusion complex (molar ratio 1: 1)
Postupuje sa rovnako ako v príklade 1 s použitím 5,1 gama-cyklodextrínu s čistotou 98 % a 2,04 g silybinínu s čistotou 91 % (čo zodpovedá 1,857 g čistého silybinínu). Získa sa 5,9 g inklúzneho komplexu silybinínu-gama-cyklodextrín (1:1).The procedure was as in Example 1 using 5.1% gamma-cyclodextrin with a purity of 98% and 2.04 g of a silybinin with a purity of 91% (corresponding to 1.857 g of pure silybinin). 5.9 g of silybinin-gamma-cyclodextrin inclusion complex (1: 1) are obtained.
Príklad 5Example 5
Príprava inklúzneho komplexu silybinín-DIMEB (eptakis-2,6-0-dimetyl-beta-cyklodextrín) (molámy pomer 1:1)Preparation of the silybinin-DIMEB inclusion complex (eptakis-2,6-0-dimethyl-beta-cyclodextrin) (molar ratio 1: 1)
Postupuje sa rovnako ako v príklade 1 s použitím 32,3 g silybinínu s čistotou 93 % a 82,4 eptakis-2,6-0-dimetyl-beta- cyklodextrínu. Získa sa 97,2 g inklúzneho komplexu silybinín-eptakis-2,6-0-dimetyl-beta-cyklodextrín (1:1).The procedure was as in Example 1 using 32.3 g of silybinine with a purity of 93% and 82.4 eptakis-2,6-O-dimethyl-beta-cyclodextrin. 97.2 g of silybinin-eptakis-2,6-O-dimethyl-beta-cyclodextrin inclusion complex (1: 1) are obtained.
Produkty získané v predchádzajúcich príkladoch môžu byť použité na prípravu farmaceutických kompozícií pridaním vhodných excipientov postupmi popísanými v ďalej uvedených príkladoch 9 až 13.The products obtained in the previous examples can be used to prepare pharmaceutical compositions by adding suitable excipients according to the procedures described in Examples 9 to 13 below.
Príklad 6Example 6
Príprava komplexu silybinín-beta-cyklodextrín (molárny pomer 1:2,75)Preparation of silybinin-beta-cyclodextrin complex (molar ratio 1: 2.75)
109,76 g beta-cyklodextrínu (96,6 mmólov) sa rozpustí v 600 ml destilovanej vody. V takto získanom roztoku sa potom suspenduje 16,94 g silybinínu (35 mmólov). K tejto suspenzii sa potom za miešania v priebehu 10 minút po kvapkách pridá asi 75 ml N vodného roztoku hydroxidu sodného. Dôjde k ľahkému rozpusteniu silybinínu za vzniku žltého roztoku. S cieľom nastaviť pH roztoku na hodnotu medzi 3,2 a 3,4 sa k roztoku pridá 2 N vodný roztok kyseliny fosforečnej (k tomu je potrebné pridať asi 100 až 105 ml uvedeného vodného roztoku kyseliny fosforečnej). V priebehu uvedeného rozpustenia a uvedenej neutralizácie sa udržiava nižšia ako 20 °C použitím ľadového kúpeľa. Roztok stráca farbu pri hodnote pH nižšom ako 5.109.76 g of beta-cyclodextrin (96.6 mmol) are dissolved in 600 ml of distilled water. 16.94 g of silybinin (35 mmol) are then suspended in the solution thus obtained. About 75 ml of N aqueous sodium hydroxide solution are then added dropwise to the suspension with stirring over 10 minutes. Silybinin dissolves slightly to form a yellow solution. To adjust the pH of the solution to between 3.2 and 3.4, a 2 N aqueous phosphoric acid solution is added to the solution (about 100-105 ml of said aqueous phosphoric acid solution must be added thereto). During said dissolution and said neutralization, it is kept below 20 ° C using an ice bath. The solution loses color at a pH below 5.
Ultrafialové spektrum tohto roztoku ukazuje po zriedení 1:800 50 % etanolom, že silybinín je v roztoku prítomný v neionizovanej forme. Slabo opalizujúci béžovo sfarbený roztok sa potom sfiltruje cez sklenenú fritu 04. Pevný komplex sa z roztoku izoluje lyofilizáciou (mrazovou sublimáciou).The ultraviolet spectrum of this solution, when diluted 1: 800 with 50% ethanol, shows that silybinin is present in the solution in an unionized form. The slightly opalescent beige-colored solution is then filtered through a sintered glass 04 filter. The solid complex is isolated from the solution by freeze-drying.
Získa sa 140 g komplexu silybinín-beta-cyklodextrín. Obsah účinnej látky (merané UV-spektrofotometriou): 12,1 % hmotnostných. Strata pri sušení (pri teplote 105 °C za vákua počas 2 hodín) je 9,5 % hmotnostných.140 g of silybinin-beta-cyclodextrin complex are obtained. Active substance content (measured by UV spectrophotometry): 12.1% by weight. The loss on drying (105 ° C under vacuum for 2 hours) is 9.5% by weight.
Boli vykonané testy určujúce rýchlosť uvoľňovania silybinínu samotného, silymarínu a komplexu silybinín-beta-cyklodextrín s použitím metódy USP XXII (lopatkové miešanie pri pH 7,5 a teplote 37 °C). Tieto testy preukázali 96 % solubilitu uvedeného komplexu v porovnaní s 0 % solubilitou silybinínu a 53 % celkovou solubilitou silymarínu, zodpovedajúcou 37 % solubilite silybinínu.Tests were performed to determine the release rate of silybinin alone, silymarin and silybinin-beta-cyclodextrin complex using USP XXII (paddle stirring at pH 7.5 and 37 ° C). These assays showed 96% solubility of the complex compared to 0% silybinin solubility and 53% total silymarin solubility, corresponding to 37% silybinin solubility.
Príklad 7Example 7
Príprava komplexu silybinín-2,6-di-0-metyl-beta-cyklodextrín (molámy pomer 1:2,2)Preparation of silybinin-2,6-di-O-methyl-beta-cyclodextrin complex (molar ratio 1: 2,2)
Postupuje sa rovnako ako v príklade 6 s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa použije 110 g 2,6-di-0-metyl-beta-cyklo-dextrínu (DIMEB, 82 mmólov) a 18 g silybinínu (37 mmólov). Získa sa 140 g komplexu silybinínDIMEB. Obsah účinnej zložky (merané UV-spektrofotometriou): 12,6 % hmotnostných. Strata hmotnosti sušením (pri 105 °C za vákua počas dvoch hodín): 5,0 % hmotnostných.The procedure is as in Example 6 except that 110 g of 2,6-di-O-methyl-beta-cyclodextrin (DIMEB, 82 mmol) and 18 g of silybinin (37 mmol) are used. 140 g of silybinin DIMEB complex are obtained. Active ingredient content (measured by UV spectrophotometry): 12.6% by weight. Loss on drying (at 105 ° C under vacuum for two hours): 5.0% by weight.
Príklad 8Example 8
Príprava komplexu silybinín-hydroxypropyl-beta-cyklodextrín (molámy pomer 1:2,2)Preparation of silybinin-hydroxypropyl-beta-cyclodextrin complex (molar ratio 1: 2.2)
100 g hydroxypropyl-beta-cyklodextrínu (HPbetaCD, 76 mmólov;, stredný stupeň substitúcie na cyklodextrínovú jednotku [PS] = 3,0) sa rozpustí v 700 ml vody. K takto získanému roztoku sa potom pridá 17 g silybinínu (35 mmólov) a k rezultujúcej suspenzii sa v priebehu desiatich minút po kvapkách pridá asi 70 ml IN vodného roztoku hydroxidu sodného. Ďalšie spracovanie roztoku je rovnaké ako pri príprave DIMEB-komplexu a ziska sa 130 g komplexu silybinin-HPbetaCD. Obsah účinnej zložky: 12,7 % hmotnostných.100 g of hydroxypropyl-beta-cyclodextrin (HPbetaCD, 76 mmol; mean degree of substitution per cyclodextrin unit [PS] = 3.0) is dissolved in 700 ml of water. 17 g of silybinin (35 mmol) are then added to the resulting solution, and about 70 ml of 1N aqueous sodium hydroxide solution are added dropwise to the resulting suspension over a period of 10 minutes. Further treatment of the solution is the same as for the preparation of the DIMEB complex and 130 g of silybinin-HPbetaCD complex is obtained. Active ingredient content: 12.7% by weight.
Strata hmotnosti sušením (pri 195 °C za vákua počas 2 hodín): 7,0 % hmotnostných.Loss on drying (at 195 ° C under vacuum for 2 hours): 7.0% by weight.
Rôntgenová difrakčná analýza komplexov z príkladov 7 a 8 Difrakčné rontgenogramy čistého silybinínu, DIMEB a HPbetaCD a zodpovedajúcich komplexov boli zaznamenané na Philipsovom práškovom di&aktometri s použitím Cu-K-žiarenia. Z porovnaní rôtgenových difrakčných matríc (obr. 2, 3) vyplýva, že u komplexov zmizlo 20 charakteristických maxím kryštalického silybinínu a DIMEB, pričom tieto komplexy majú v obidvoch prípadoch úplne odlišnú štruktúru.X-ray diffraction analysis of the complexes of Examples 7 and 8 Diffraction X-ray diffraction patterns of pure silybinin, DIMEB and HPbetaCD and the corresponding complexes were recorded on a Philips powder diffractometer using Cu-K-radiation. A comparison of the X-ray diffraction matrices (Figs. 2, 3) shows that 20 complex maxima of crystalline silybinin and DIMEB have disappeared in the complexes, which have a completely different structure in both cases.
Termoanalytické štúdieThermoanalytical studies
Termoanalytické štúdie boli vykonané na Du Pontovom termálnom analyzátorovom systéme 990. Na tomto zariadení boli získané TG-(termogravimetria), DTG-(diferenčná termografía), DSC-(diferenčná skanovacia kalorimetria) a TDA (termálna evolučná analýza) krivky samotných účinných látok, ich mechanických zmesí s DIMEB a HPbetaCD a ich komplexov s DIMEB a HPbetaCD.Thermoanalytical studies were performed on the Du Pont thermal analyzer system 990. TG- (thermogravimetry), DTG- (differential thermography), DSC- (differential scanning calorimetry) and TDA (thermal evolution analysis) curves of the active ingredients alone were obtained, mechanical mixtures with DIMEB and HPbetaCD and their complexes with DIMEB and HPbetaCD.
DSC-krivky silybinínu (obr. 4) ukazujú, že rozklad tejto látky začína pri asi 130 °C a až 160 °C, pričom bola stanovená strata hmotnosti asi 4 až 5 %. Druhý rozkladný stupeň silybinínu začína pri teplote vyššej ako 250 °C v oblasti rozkladu cyklodextrínu. Rozkladný stupeň prebiehajúci pri nižšej teplote je vhodný na odlíšenie komplexovaného a nekomplexovaného produktu. DSC-krivky komplexov (obr. 5, 6) ukazujú, že k rozkladu silybinínu dochádza iba pri vyššej teplote asi 175 až 180 °C.The DSC curves of silybinin (Fig. 4) show that the decomposition of this substance starts at about 130 ° C and up to 160 ° C, with a weight loss of about 4-5% determined. The second decomposition step of silybinin begins at a temperature greater than 250 ° C in the region of decomposition of the cyclodextrin. The decomposition step taking place at a lower temperature is suitable for distinguishing between complex and uncomplexed product. The DSC curves of the complexes (Figs. 5, 6) show that silybinin degradation occurs only at a higher temperature of about 175-180 ° C.
Rozpustnosť komplexov z príkladov 7 a 8Solubility of the complexes of Examples 7 and 8
250 mg DIMEB- a HPbetaCD-komplexu sa ľahko rozpustí v 2 ml destilovanej vody, pričom pri pH 1,4 nastavenej kyselinou chlorovodíkovou dochádza k vyčíreniu roztoku. UV-spektrum vodných roztokov zaznamenané po zriedení 1:750 50 % etanolom ukazuje nad akúkoľvek pochybnosť, že silybinín je v komplexe s DIMEB a HPbetaDC v neionizovanej forme (obr. 7). pH vodných roztokov: DIMEB komplex: 3,3 HPbetaCD-komplex: 3,4250 mg of the DIMEB- and HPbetaCD-complex were readily dissolved in 2 ml of distilled water, and at pH 1.4 adjusted with hydrochloric acid the solution became clear. The UV-spectrum of the aqueous solutions recorded after dilution of 1: 750 with 50% ethanol indicates beyond doubt that silybinin is complexed with DIMEB and HPbetaDC in unionized form (Fig. 7). pH of aqueous solutions: DIMEB complex: 3.3 HPbetaCD complex: 3.4
V prípade roztoku DIMEB-komplexu nedochádza jeden deň po príprave tohto roztoku k žiadnemu vylučovaniu pevnej fázy. Roztok DIMEB-komplexu zostáva číry počas skladovania viac ako 10 dní. Tiež UV-spektrá zostávajú v priebehu uvedenej doby nezmenené, čo ukazuje na dobrú stabilitu uvedených komplexov silybinínu v roztokoch.In the case of the DIMEB complex solution, there is no solid phase excretion one day after the preparation of this solution. The DIMEB complex solution remains clear during storage for more than 10 days. Also, the UV-spectra remain unchanged during this time, indicating good stability of said silybinin complexes in solutions.
Príklad 9Example 9
Farmaceutická kompozícia obsahujúca inklúzny komplex silybinín-beta-cyklodextrín (molámy pomer 1:2)Pharmaceutical composition comprising the silybinin-beta-cyclodextrin inclusion complex (molar ratio 1: 2)
Silybinín 40,0mgSilybinin 40.0mg
Beta-cyklodextrín 164,7mgBeta-cyclodextrin 164.7mg
Pharmacoat 606 10,0mgPharmacoat 606 10.0mg
Laurylsulfát sodný 15,0mgSodium lauryl sulphate 15.0mg
Polyetylénglykol 15,0mgPolyethylene glycol 15.0mg
Laktóza 103,8mgLactose 103.8mg
Stearát horečnatý 1,5mgMagnesium stearate 1.5mg
Tvrdé želatínové tobolky veľkosti 1.Size 1 hard gelatine capsules.
SK 278519 Β6SK 278519 Β6
Silybinín a beta-cyklodextrín sa miešajú v zmesi vody a metanolu v objemovom pomere 7:3 pri teplote 45 °C počas dvoch hodín, načo sa metanol odparí a zvyšný roztok sa lyofilizuje. Takto získaný lyofilizovaný produkt sa premieša s 2 % roztokom Pharmacoatu 606 v zmesi metylénchloridu a etanolu v objemovom pomere 9:1. Získaná zmes sa granuluje na site s veľkosťou ôk 1,2 mm, vysuší a oddelí sa od odpadu na site s veľkosťou ôk 0,840 mm. Granulovaný produkt sa potom zapuzdrí do želatínových toboliek veľkosti 1.The silybinin and beta-cyclodextrin were stirred in a 7: 3 v / v mixture of water and methanol at 45 ° C for two hours, then the methanol was evaporated and the remaining solution was lyophilized. The lyophilized product thus obtained is mixed with a 2% solution of Pharmacoat 606 in a 9: 1 by volume mixture of methylene chloride and ethanol. The resulting mixture is granulated on a 1.2 mm mesh screen, dried and separated from the waste on a 0.840 mm mesh screen. The granular product is then encapsulated in size 1 gelatin capsules.
Uvedený spojivový roztok môže byť nahradený roztokom polyvinylpyrolidónu v zmesi etanolu a vody alebo vodným roztokom želatíny. Molekulová hmotnosť polyetylénglykolu sa môže pohybovať od 1 500 do 10 000.Said binder solution may be replaced by a solution of polyvinylpyrrolidone in a mixture of ethanol and water or an aqueous solution of gelatin. The molecular weight of the polyethylene glycol may range from 1,500 to 10,000.
Príklad 10Example 10
Farmaceutická kompozícia obsahujúca inklúzny komplex silybinín-beta-cyklodextrín (molámy pomer 1:2,75) Komplex silybinín-betacyklodextrín 330,0 mgPharmaceutical composition comprising silybinin-beta-cyclodextrin inclusion complex (molar ratio 1: 2.75) Silybinin-beta-cyclodextrin inclusion complex 330.0 mg
Pharmacoat 606 10,0mgPharmacoat 606 10.0mg
Laurylsulfát sodný 15,0mgSodium lauryl sulphate 15.0mg
Polyetylénglykol 15,0mgPolyethylene glycol 15.0mg
Laktóza 103,8mgLactose 103.8mg
Stearát horečnatý 1,5mgMagnesium stearate 1.5mg
Inklúzny komplex sa rozotrie s 2 % roztokom Pharmacoatu 606 v zmesi metylénchloridu a etanolu. Takto získaná zmes sa potom granuluje na site s veľkosťou ôk 1,2 mm, vysuší a získané granule sa odtriedia od odpadu na site s veľkosťou ôk 0,840 mm. Granulovaný produkt sa potom zapuzdrí do toboliek veľkosti 1.The inclusion complex was triturated with a 2% solution of Pharmacoat 606 in a mixture of methylene chloride and ethanol. The mixture thus obtained is then granulated on a 1.2 mm mesh screen, dried and the granules obtained are separated from waste on a 0.840 mm mesh screen. The granular product is then encapsulated in size 1 capsules.
Uvedený spojivový roztok môže byť nahradený roztokom polyvinylpyrolidónu v zmesi etanolu a vody alebo vodným roztokom želatíny. Molekulová hmotnosť polyetylénglykolu sa môže pohybovať od 1 500 do 10 000.Said binder solution may be replaced by a solution of polyvinylpyrrolidone in a mixture of ethanol and water or an aqueous solution of gelatin. The molecular weight of the polyethylene glycol may range from 1,500 to 10,000.
Príklad 11Example 11
Farmaceutická kompozícia obsahujúca inklúzny komplex silybinín-gama-cyklodextrín (molámy pomer 1:2)Pharmaceutical composition comprising the silybinin-gamma-cyclodextrin inclusion complex (molar ratio 1: 2)
Postupuje sa rovnako ako v príklade 9 s použitím: Silybinínu 40,0 mg aThe procedure was as in Example 9, using: Silybinin 40.0 mg a
Gama-cyklodextrínu 188,1 mg.Gamma-cyclodextrin 188.1 mg.
Príklad 12Example 12
Farmaceutická kompozícia obsahujúca inklúzny komplex silybinín-beta-cyklodextrín (molámy pomer 1:4)Pharmaceutical composition comprising the silybinin-beta-cyclodextrin inclusion complex (molar ratio 1: 4)
Postupuje sa rovnako ako v príklade 9, pričom sa použije:The procedure is as in Example 9, using:
Silybinín 40,0 mgSilybinin 40.0 mg
Beta-cyklodextrín 328,4 gBeta-cyclodextrin 328.4 g
Pharmacoat 606 10,0 mgPharmacoat 606 10.0 mg
Laurylsulfát sodný 15,0 mgSodium lauryl sulfate 15.0 mg
Polyetylénglykol 15,0mgPolyethylene glycol 15.0mg
Laktóza 129,1mgLactose 129.1mg
Stearát horečnatý 1,5mg.Magnesium stearate 1.5mg.
Tvrdé želatínové tobolky veľkosti 0Size 0 hard gelatine capsules
Príklad 13Example 13
Farmaceutická kompozícia obsahujúca inklúzny komplex silybinín-DIMEB (molárny pomer 1:2)Pharmaceutical composition comprising silybinin-DIMEB inclusion complex (1: 2 molar ratio)
Postupuje sa rovnako ako v príklade 9, pričom sa použije:The procedure is as in Example 9, using:
Silybinín 40,0 mg aSilybinin 40.0 mg a
DIMEB 220,77 mg.DIMEB 220.77 mg.
Absorpcia komplexov podľa vynálezu bola vyhodnotená pri perorálnom podaní, pričom bola skúmaná a meraná hladina silybinínu v žlči pomocou vysoko výkonnej kvapalinovej chromatografie (HPLC). Tento test bol zvolený pretože je známe, že účinné látky skupiny silymarínu sa najviac koncentrujú práve v žlči.The absorption of the complexes of the invention was evaluated by oral administration, and the level of silybinin in the bile was examined and measured by high performance liquid chromatography (HPLC). This test was chosen because it is known that the active ingredients of the silymarin group are most concentrated in the bile.
Tieto experimenty boli vykonané s krysami Wistar majúcimi telesnú hmotnosť 180 až 200 g. Testované kompozície boli týmto pokusným zvieratám podávané gastrickou intubáciou. Pokusné zvieratá nedostali počas 16 hodín potravu. Testovaná kompozícia bola rozpustená vo vode obsahujúcej 10 % arabskej gumy, pričom každému pokusnému zvieraťu bolo vždy podaných 5 ml uvedeného roztoku na jeden kilogram telesnej hmotnosti.These experiments were performed with Wistar rats having a body weight of 180-200 g. The test compositions were administered to these experimental animals by gastric intubation. The animals were not fed for 16 hours. The test composition was dissolved in water containing 10% arabic gum, each animal being treated with 5 ml of each solution per kilogram of body weight.
Bezprostredne po podaní testovanej zlúčeniny boli pokusné zvieratá anestetizované a operované s cieľom zaškrtiť spoločný žlčovod a zasunúť katéter do žlčovodu , pomocou ktorého sa odoberá žlč počas 24 hodín. S cieľom analytického stanovenia sa vždy 1 ml žlče spracuje spôsobom, popísaným v publikácii: D. Lorenz a kol., Pharmacokinetic Studies with Silymarin in Human Sérum and Bile - Meth. and Find. Exptl. Clin. Pharmacol. 6 (10), 655 - 661 (1984).Immediately after administration of the test compound, the test animals were anesthetized and operated to block the common bile duct and insert the catheter into the bile duct to collect the bile for 24 hours. For analytical determination, 1 ml of bile is always treated as described by D. Lorenz et al., Pharmacokinetic Studies with Silymarin in Human Serum and Bile - Meth. and Find. Exptl. Clin. Pharmacol. 6 (10), 655-661 (1984).
Výsledky získané týmto testom sú uvedené v nasledujúcej tabuľke 2, pričom:The results obtained by this test are shown in Table 2 below, where:
- pri teste A bolo podaných 20 mg/kg silymarínu vo forme známej komerčnej formulácie, čo zodpovedá 8 mg/kg čistého silybinínu,- in Test A, 20 mg / kg of silymarin was administered as a known commercial formulation, corresponding to 8 mg / kg of pure silybinine,
- pri teste B bolo podaných 8,79 mg/kg silybinínu majúceho čistotu 91 % (stanovené vysoko výkonnou kvapalinovou chromatografiou - HPLC), čo zodpovedá 8 mg/kg čistého silybinínu; silybinín je podaný ako taký, bez excipientov,Test B gave 8.79 mg / kg silybinin having a purity of 91% (determined by high performance liquid chromatography - HPLC), corresponding to 8 mg / kg pure silybinin; silybinin is administered as such, without excipients,
- pri teste C bolo podaných 29,2 mg/kg inkluzívneho komplexu silybinín-beta-cyklodextrín, popísaného v príklade 1, ktorý má obsah silybinínu 27,4 %, čo zodpovedá 8 mg/kg čistého silybinínu.in Test C, 29.2 mg / kg of the silybinin-beta-cyclodextrin inclusive complex described in Example 1 was administered having a silybinin content of 27.4%, corresponding to 8 mg / kg of pure silybinin.
Tabuľka 2Table 2
Priemerný objem žlče produkovaný v priebehu 24 hodín kontrolnými krysami (nebola podaná účinná látka) bol 13,4 ml.The mean volume of bile produced over 24 hours by control rats (no drug) was 13.4 ml.
Rozbor získaných výsledkov ukazuje, že podaním kompozície obsahujúcej ako účinnú látku inklúzny komplex, je pri inak rovnakých množstvách účinnej látky vo všetkých testoch koncentračná hladina silybinínu viac ako dvojnásobná v porovnaní s kompozíciou pri teste A a takmer dvadsaťnásobná v porovnaní s kompozíciou použitou v stupni B.The analysis of the results obtained shows that by administering a composition containing the inclusion complex as an active ingredient, otherwise otherwise equal amounts of active ingredient in all tests, the silybinin concentration level is more than twice that of Test A and nearly 20-fold compared to the composition used in Step B.
V ďalšom teste bola vyhodnotená resorpcia silymarínu, silybinínu a komplexu z príkladu 6. S týmto cieľom bola stanovená exkrécia silybinínu v krysej žlči pri konvenčných modelových podmienkach. Anestetizovaní krysí samčekovia Wistar SPF držaní pri konvenčných podmienkach boli podrobení zákroku, pri ktoromIn another assay, the resorption of silymarin, silybinin and the complex of Example 6 was evaluated. To this end, the excretion of silybinin in rat bile was determined under conventional model conditions. Anesthetized Wistar SPF male rats held under conventional conditions were subjected to a procedure in which
SK 278519 Β6 im bola do žlčovodu zavedená kanyla. Po intragastrickom podaní testovanej zlúčeniny (5 mg silybinínu/kg) bola odoberaná žlčová kvapalina počas 5 hodín. Obsah silybinínu v žlčovej kvapaline bol stanovený kvantitatívnou chromatografiou na tenkej vrstve.A cannula was inserted into the bile duct. Following intragastric administration of the test compound (5 mg silybinin / kg), bile fluid was collected for 5 hours. The silybinin content of the bile liquid was determined by quantitative thin layer chromatography.
Boli získané nasledujúce výsledky:The following results were obtained:
8. Použitie aspoň jedného komplexu podľa niektorého z nárokov 1 až 6 na prípravu farmaceutickej kompozície pre hepatoterapiu.Use of at least one complex according to any one of claims 1 to 6 for the preparation of a pharmaceutical composition for hepatotherapy.
výkresovdrawings
0 priemer vypočítaný z 5 experimentov 2) priemer vypočítaný z 10 experimentov priemer vypočítaný zo 7 experimentov 0 average calculated from 5 experiments 2) average calculated from 10 experiments average calculated from 7 experiments
Uvedené výsledky ukazujú, že komplex podľa vynálezu je viac a ľahšie absorbovaný ako silybinín a silymarín.These results show that the complex of the invention is more and more readily absorbed than silybinin and silymarin.
Claims (7)
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP90118964A EP0422497B1 (en) | 1989-10-09 | 1990-10-04 | Inclusion complexes with silybinin, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SK278519B6 true SK278519B6 (en) | 1997-08-06 |
Family
ID=8204573
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SK3019-91A SK278519B6 (en) | 1990-10-04 | 1991-10-03 | Water soluble inclusive complex of silybinine together with cyclodextrine, preparation method thereof and pharmaceutical composition contaning that complex |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
KR (1) | KR950001012B1 (en) |
CZ (1) | CZ280043B6 (en) |
FI (1) | FI102459B (en) |
HU (1) | HU212940B (en) |
PL (1) | PL168793B1 (en) |
PT (1) | PT99146B (en) |
RU (1) | RU2108109C1 (en) |
SK (1) | SK278519B6 (en) |
-
1991
- 1991-03-28 RU SU4895027A patent/RU2108109C1/en active
- 1991-10-02 KR KR1019910017252A patent/KR950001012B1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-10-03 PT PT99146A patent/PT99146B/en not_active IP Right Cessation
- 1991-10-03 FI FI914642A patent/FI102459B/en active
- 1991-10-03 HU HU913162A patent/HU212940B/en not_active IP Right Cessation
- 1991-10-03 PL PL91291914A patent/PL168793B1/en unknown
- 1991-10-03 CZ CS913019A patent/CZ280043B6/en not_active IP Right Cessation
- 1991-10-03 SK SK3019-91A patent/SK278519B6/en unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
HUT61752A (en) | 1993-03-01 |
PT99146B (en) | 1999-04-30 |
PT99146A (en) | 1992-10-30 |
KR920007625A (en) | 1992-05-27 |
HU913162D0 (en) | 1992-01-28 |
PL168793B1 (en) | 1996-04-30 |
PL291914A1 (en) | 1994-06-27 |
KR950001012B1 (en) | 1995-02-07 |
FI914642A (en) | 1992-04-05 |
CS301991A3 (en) | 1992-04-15 |
FI102459B1 (en) | 1998-12-15 |
FI102459B (en) | 1998-12-15 |
RU2108109C1 (en) | 1998-04-10 |
FI914642A0 (en) | 1991-10-03 |
CZ280043B6 (en) | 1995-10-18 |
HU212940B (en) | 1996-12-30 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR870001960B1 (en) | Process for preparing piroxicam compound | |
CS276944B6 (en) | Pharmaceutical containing 7-isopropoxyisoflavone | |
US5223268A (en) | Low solubility drug-coated bead compositions | |
HUT64961A (en) | Inclusion complexes of clavulanic acid with hydrophylic and hydrophobic beta-cyclodextrin derivatives and method for producint them | |
EP0422497B1 (en) | Inclusion complexes with silybinin, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
JP2009514856A (en) | Pharmaceutical gallium composition and method | |
US5079237A (en) | Inclusion complex of nicardipine or its hydrochloride with beta-cyclodextrin and a sustained release pharmaceutical preparation containing the same | |
US6077871A (en) | Droloxifene pharmaceutical compositions | |
CZ285962B6 (en) | Inclusion complexes of nimesulide salts of alkali metals and alkaline earth metals with cyclodextrins, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof | |
WO1994028031A9 (en) | New nimesulide salt cyclodextrin inclusion complexes | |
WO1995015155A1 (en) | Taste masked composition containing a drug/polymer complex | |
JP2001509487A (en) | Pharmaceutical composition containing peptichemio | |
CA1077502A (en) | Microcrystalline 3-(alpha-acetonylbenzyl)-4-hydroxycoumarin (warfarin) compositions thereof methods of making and using | |
KR20110018416A (en) | A new crystal form of adefovir dipivoxil and its composition | |
SK278519B6 (en) | Water soluble inclusive complex of silybinine together with cyclodextrine, preparation method thereof and pharmaceutical composition contaning that complex | |
DE69122478T2 (en) | FIXED COMPOSITION | |
US6060498A (en) | Composition containing antitumor agent | |
JP2003503493A (en) | Complexes of paroxetine with cyclodextrin or cyclodextrin derivatives | |
JPH05310571A (en) | Anti-cancer medicine composition of amorphous benzoylurea-based compound | |
GB1575794A (en) | Pharmaceutical compositions | |
JP2000503683A (en) | Novel biphenyldicarboxylic acid derivatives and methods for their preparation |