RU2108109C1 - Способ получения комплекса силибинина с циклодекстрином, комплекс включения силибинина с циклодекстрином, фармацевтическая композиция антигепатотоксической активности и способ ее получения - Google Patents
Способ получения комплекса силибинина с циклодекстрином, комплекс включения силибинина с циклодекстрином, фармацевтическая композиция антигепатотоксической активности и способ ее получения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2108109C1 RU2108109C1 SU4895027A SU4895027A RU2108109C1 RU 2108109 C1 RU2108109 C1 RU 2108109C1 SU 4895027 A SU4895027 A SU 4895027A SU 4895027 A SU4895027 A SU 4895027A RU 2108109 C1 RU2108109 C1 RU 2108109C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- cyclodextrin
- silibinin
- complex
- silibinine
- solution
- Prior art date
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
Abstract
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается новых комплексов, включающих силибинин с циклодекстрином, представленным группами, состоящими из α-,β-,γ- циклодекстрина и их соответствующего производного, а также способа их получения. Новые комплексы, включающие силибинин, показывают более высокую биологическую активность в сравнении с силибинином, что делает их весьма перспективными в лечении различных гепатотоксических состояний. 4 с. и 1 з.п. ф-лы.
Description
Изобретение включает в себя комплексы, содержащие силибинин с циклодекстрином или с его производным, способ получения комплексов, а также лекарственных составов, содержащих указанные комплексы как активные компоненты.
Силибинин - один из изомеров (точнее, изомер присутствует в нем в значительном количестве), представляющий силимарин (или силимарин-группу) и имеющий формулу:
Он может быть получен экстракцией из плодов Carduus marianus и обладает значительной антигепатотоксичной активностью. Получение силибинина описано, например, в DE-A-35 37 656.
Он может быть получен экстракцией из плодов Carduus marianus и обладает значительной антигепатотоксичной активностью. Получение силибинина описано, например, в DE-A-35 37 656.
Силибинин в смеси с соответствующими добавками в определенных отношениях показывает значительную антигепатотоксичную активность с проявлением особой активности при некоторых патологиях.
Было найдено, и в этом предмет настоящего изобретения, что силибинин, обработанный циклодекстрином (представляющим фракцию, содержащую α-, β- и γ- -циклодекстрин и их соответствующие производные - в основном, O-C1-C4 - алкил - и гидрокси- C1-C4-алкилпроизводные) образует новый комплекс, который в сравнении с изомером силибинина показывает повышенную биологическую активность.
Следующим аспектом настоящего изобретения является способ получения комплекса, включающего силибинин и циклодекстрин (представленный выборочно фракцией, состоящей из α-, β- и γ- -циклодекстрина и их соответствующих производных).
Кроме того, настоящее изобретение касается лекарственных составов, пригодных для внутреннего применения, которые содержат в качестве активной основы комплекс, включающий силибинин и циклодекстрин (представленный избирательно фракцией, состоящей из α-, β- и γ- -циклодекстрина и их соответствующих производных).
Преимущественно используется силибинин, имеющий титр на отсутствие влаги более, чем 90%. Среди α-, β- и γ- циклодектрина и их соответствующих производных преимущественно используются β- -циклодекстрин, гидроксипропил- β- циклодекстрин, эптакис-2,6-0-диметил- β- циклодекстрин и эптакис-2,3,6-O-три-метил- β- циклодекстрин.
Получение комплекса в соответствии с настоящим изобретением заключается в следующем: силибинин и циклодекстрин (или его активное производное) смешивают (иногда подогрев их предварительно) в молярном отношении от 1:1 до 1:4 /силибинин: циклодекстрин/ в водном растворе подходящего органического растворителя, такого как ди-C1-C4-алкил или C5-C7-циклоалкилкетон и C1-C4-алкиловый спирт.
Применяемые растворители из класса кетонов-ацетон, циклогексанон, метилизобутилкетон и диэтилкетон. Из спиртов используют метиловый, этиловый и изопропиловый спирты. Чаще применяют метиловый и этиловый спирты.
Далее проводят реакцию введенных компонентов в водном растворе спирта (например, метилового или этилового), а затем при охлаждении выделяют образовавшийся продукт в виде осадка. Возможно также концентрирование раствора компонентов в спирте за счет выпаривания и проведения последующей лиофилизации или окончательной сушки выпариванием, распылением.
Согласно дополнительному способу, который относится к сфере действия изобретения, комплекс может быть легко получен при использовании раствора силибинина и циклодекстрина, имеющего pH более 7, доведением значения pH ниже 7 и выделением образующегося комплекса. Этот способ включает суспендирование силибинина в воде и добавление затем к суспензии подходящего основания - преимущественно, гидроксида аммония, гидроксида натрия или калия - до полного растворения силибинина. К полученному таким образом раствору добавляют циклодекстрин или его производное - до достижения молярного отношения силибинин: циклодекстрин, равного 1: 1 - 1:4. После определенной выдержки (время - от 15 мин до нескольких часов) раствор упаривают и удаляют большую часть использованного основания, нейтрализуя или подкисляя до pH менее 7, предпочтительнее, до 3 - 4, используя для этого кислоты, например, HCl, H3PO4, H2SO4. Комплекс затем выделяют известными способами, например, лиофилизацией.
Раствор силибинина и циклодекстрина может быть также получен смешением их в воде и добавлением основания, указанного выше.
Скорость растворения и освобождения комплекса согласно изобретению более высокая в сравнении с силибинином.
Приемлемая скорость освобождения является предпосылкой для благоприятного поглощения. Хорошее поглощение данных комплексов приводит в результате к высокому уровню силибинина.
Комплекс, включающий силибинин и циклодекстрин согласно данному изобретению пригоден для использования в лекарственных составах, употребляемых внутрь, с добавлением анионных поверхностно-активных веществ, таких как лаурилсульфат натрия, полиспирты с молекулярной массой от 400 до 20000, преимущественно от 1500 до 3000, простых или сетчатых поливинилпирролидонов, целлюлозы и производных - таких как гидроксипропилметилцеллюлоза, натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы и этилцеллюлозы.
Чаще применяются такие лекарственные формы как таблетки, твердые или мягкие желатиновые капсулы, гранулы в оболочке.
Следующие примеры приведены с целью иллюстрации изобретения (без его ограничения).
Пример 1. Получение комплекса, включающего силибинин: β- -циклодекстрин (молярное отношение 1:1).
10 г силибинина (чистота 93%, 0,019 моль) суспендируют в 200 мл деионизированной воды и при перемешивании (магнитная мешалка) в течение 10 мин прикапывают 75 мл 35%-ного гидроксида аммония. По окончании прикапывания одной порцией добавляют 24,78 г β- -циклодекстрина (Фишер 13%, 0,019 моль). Перемешивание продолжают 35 мин, затем отгоняют воду в течение 15 мин под вакуумом при температуре 50oC. Образовавшийся желтый твердый продукт дважды промывают ацетоном (30 мл) и сушат с получением 24,6 г светло-желтого твердого продукта, растворимого в воде, анализ с рентген-излучением показывает характерные пики, соответствующие комплексу силибинин : β- -циклодекстрин (1:1), температура плавления 250oC. УФ (макс.) 287 нм (CH3OH).
Комплекс "включения" согласно настоящему изобретению показывает более высокую растворимость в сравнении с растворимостью в аналогичных условиях каждого из соединений в отдельности - силибинина и силимарина.
Пример 2. Получение комплекса, включающего силибинин: β- -циклодекстрин (молярное отношение 1:1).
10 г силибинина (чистота 93 %, 0,019 моль) суспендируют в 200 мл деионизированной воды и при перемешивании (магнитная мешалка) в течение 10 мин прикапывают 75 мл 35 %-ного гидроксида аммония. По окончании прикапывания одноразово добавляют 24,78 г β- -циклодекстрина (Фишер 13%, 0,019 моль). Перемешивание продолжают 35 мин, затем под вакуумом удаляют избыток аммиака, доводят до pH до 7 с помощью 6н. соляной кислоты, лиофилизуют, промывают дважды (каждый раз по 30 мл) ацетоном и получают 26,2 желтого твердого продукта (содержание силибинина 24,7 % - HPLC), имеющего характеристики спектра такие же как продукт предыдущего примера.
Пример 3. Получение комплекса, включающего силибинин : β- циклодекстрин (молярное отношение 1:2).
Процесс аналогично предыдущим примерам с использованием 35 г чистого силибинина и 211,7 г β- -циклодекстрина, соответствующего 183,7 г безводного. Получают 218 г продукта, содержащего 15,41 % силибинина (HPLC) и имеющего KF = 2?5 %.
Пример 4. Получение комплекса, включающего силибинин и γ- циклодекстрин (молярное отношение 1:1).
Процесс выполняют аналогично примеру 1, используя 5,1 г γ- -циклодекстрина, имеющего чистоту 98 % и 2,04 г силибинина (чистота 91 %), что соответствует 1,857 г чистого силибинина. Получают 5,9 г комплекса силибинин : γ- -циклодекстрин (1:1).
Пример 5. Получение комплекса, включающего силибинин : ДИМЕБ (молярное отношение 1:1) (ДИМЕБ - эптакис-2,6-0-диметил - β- циклодекстрин.
Процесс выполняют аналогично примеру 1, используя 32,3 г силибинина, имеющего чистоту 93 %, и 82,4 г ДИМЕБ. Получают 97,2 г комплекса силибинин : эптакис-2,6-O-диметил- β- -циклодекстрин (1:1).
Продукты, получаемые согласно описанию примеров 1 - 5, могут быть использованы для приготовления лекарственных составов введением соответствующих добавок - согласно процессу, описанному в следующих примерах.
Пример 6. Получение комплекса сибилинина β- циклодекстрин (молярное отношение 1:2,75).
109,76 г - β- циклодекстрина (96,6 ммоль) были растворены в 600 мл дистиллированной воды, к раствору добавили 16,9 г силибинина (35 ммоль) - при этом образовалась суспензия. При постоянном перемешивании в течение 10 мин прикапывали около 75 мл 1н. раствора гидроксида натрия. Силибинин при этом легко растворился с образованием желтого раствора. Был добавлен 2н. раствор фосфорной кислоты до достижения pH среды 3,2 - 3,4 (необходимо около 100 - 105 мл фосфорной кислоты). В течение процесса растворения и нейтрализации температуру поддерживали ниже 20oC, используя для этого ледяную баню. Раствор изменял цвет при pH ниже 5. УФ-спектр после разбавления (1:800) с 50 об. % этанолом показывает, что силибинин в растворе присутствовал в неионизированном виде. Легкая бежевая опалесценция, наблюдаемая в растворе, была отфильтрована через стеклянный фильтр 04. Твердый комплекс был выделен из чистого раствора вымораживанием.
Было получено 140 г комплекса силибинин - β- -циклодекстрин. Содержание активного компонента, определенное УФ-спектрофотометрией: 12,1 мас.%. Потери при высушивании (при 105oC под вакуумом, 2 ч) : 9, 5 мас.%.
Опыты по освобождению (выводу) силибинина, силимарина и комплекса данного примера были выполнены согласно USP XXII, в аппарате с перемешиванием, при pH 7,5 и 37 C. Опыты показали, что вывод (растворимость) комплекса составляет 96 % в сравнении с 0 % для силибинина и 53 % - общий вывод силимарина (соответствует 37,1 % силибинина).
Пример 7. Получение комплекса силибинин - 2,6-ди-0-метил- β- циклодекчтрин (молярное отношение 1:2,2).
Был повторен способ, описанный в примере 6, за исключением того, что использованы 110 г 2,6-ди-O-метил- β- -циклодекстрина (ДИМЕБ, 82 ммоль) и 18 г силибинина (37 ммоль). Было получено 140 г комплекса силибинин-ДИМЕБ. Содержание активного компонента, определенное УФ-спектрофотометрией: 12,6 мас. %. Потери при высушивании (105oC, под вакуумом, 2 ч) : 5,0 мас.%.
Пример 8. Получение комплекса силибинин-гидроксипропил- β- циклодекстрин (молярное отношение 1:2,2).
100 г гидроксипропил- β- циклодекстрина (ГП β ЦД, 76 ммоль) были растворены в 700 мл воды. При этом PS = 3,0 (PS - среднее отношение замещенного продукта на единицу циклодекстрина). К раствору, с получением суспензии, было добавлено 17 г силибинина (35 ммоль), а затем примерно 70 мл 1н. гидроксида натрия (прикапыванием в течение 10 мин). Дальнейшая обработка раствора идентична получению комплекса ДИМЕБ. Было получено 130 г комплекса силибинина : ГП β ЦД.
Содержание активного компонента: 12,7 мас.%. Потери при ваысушивании (при 105oC, под вакуумом, 2 ч) : 7,0 %.
Анализ с помощью рентген-лучей комплексов примеров 7 и 8.
Диаграммы дифракции рентген-лучами чистого силибинина, ДИМЕБ, ГП β ЦД и комплекса были сняты на дифрактометре для порошков Филипса с использованием излучения CU - K. При сравнении рентгенограмм образцов видно, что для комплексов характерно отсутствие 20 пиков кристаллических силибинина и ДИМЕБ, т. е. структура комплексов полностью отличается в обоих случаях.
Термоаналитические исследования.
Термоаналитические исследования были выполнены на термической анализаторной системе Du Pont 990. Показатели лекарства также как и его механических смесей с ДИМЕБ и ГП- β ЦД и комплекса были сняты одновременно.
Разложение лекарства начинается около 130oC и при 160oC отмечается потеря 4 - 5% массы. Вторая стадия разложения начинается при температуре выше 250oC в области разложения циклодекстрина. Стадия разложения при низких температурах соответствует изменению комплексных и некомплексных продуктов. Разложение силибинина наблюдается только при повышенных температурах - около 175 - 180oC.
Растворимость комплексов в примерах 7 и 8.
250 мг комплекса ДИМЕБ и ГП β ЦД могут быть легко растворены в 2 мл раствора соляной кислоты в дистиллированной воде (pH 1,4) с получением прозрачного раствора, УФ-спектр водных растворов, снятый после разбавления (1 : 750) с 50 об. %-ным этанолом, несомненно показывает, что силибинин как с ДИМЕБ, так и с Гп β ЦД, находится в ионизированной форме.
pH водных растворов:
комплекс ДИМЕБ : 3,3
комплекс ГП β ЦД : 3,4
После растворения не наблюдалось выпадения осадка в растворе ДИМЕБ-комплекса. Раствор комплекса ДИМЕБ оставался прозрачным в течение более чем 10 дней.
комплекс ДИМЕБ : 3,3
комплекс ГП β ЦД : 3,4
После растворения не наблюдалось выпадения осадка в растворе ДИМЕБ-комплекса. Раствор комплекса ДИМЕБ оставался прозрачным в течение более чем 10 дней.
Снятый УФ-спектр подтверждает неизменяемость признаков хорошей стабильности растворов комплексов силибинина.
Пример 9. Лекарственный состав, содержащий комплекс, включающий силибинин : β-циклодекстрин (молярное отношение = 1 : 2):
Силибинин (в расчете на осн. вещество) - 40,0 мг
β-циклодекстрин - 164,6 мг
Pharmacoat 606 (лекарственная основа) - 10,0 мг
Лаурилсульфат натрия - 15,0 мг
Полиэтиленгликоль - 15,0 мг
Лактоза - 103,8 мг
Стеарат магния - 1,5 мг
Твердые желатиновые капсулы размера "I"
В водно-метанольном растворе (7 : 3) при 45oC в течение 2 ч смешивают силибинин и β- -циклодекстрин, затем отгоняют метиловый спирт и продукт лиофилизируют. Анализ, выполненный с помощью рентген-лучей (дифрактометр для порошков Филипса PW 1800, излучение CuK α ; Ni - фильтр, к V40мА20), показывает, как следует из дифрактограммы, несоответствие спектра простому сложению спектров β- -циклодекстрина и силибинина, присутствуют некоторые новые сигналы и при этом отсутствуют некоторые пики, характерные для механической смеси двух компонентов. Это подтверждает образование комплекса "включения".
Силибинин (в расчете на осн. вещество) - 40,0 мг
β-циклодекстрин - 164,6 мг
Pharmacoat 606 (лекарственная основа) - 10,0 мг
Лаурилсульфат натрия - 15,0 мг
Полиэтиленгликоль - 15,0 мг
Лактоза - 103,8 мг
Стеарат магния - 1,5 мг
Твердые желатиновые капсулы размера "I"
В водно-метанольном растворе (7 : 3) при 45oC в течение 2 ч смешивают силибинин и β- -циклодекстрин, затем отгоняют метиловый спирт и продукт лиофилизируют. Анализ, выполненный с помощью рентген-лучей (дифрактометр для порошков Филипса PW 1800, излучение CuK α ; Ni - фильтр, к V40мА20), показывает, как следует из дифрактограммы, несоответствие спектра простому сложению спектров β- -циклодекстрина и силибинина, присутствуют некоторые новые сигналы и при этом отсутствуют некоторые пики, характерные для механической смеси двух компонентов. Это подтверждает образование комплекса "включения".
Лиофилизированный продукт смешивают с 2 % (мас./об.) раствором лекарственной основы Pharmacoat 606 в метиленхлориде / этаноле (9 : 1). Полученную таким образом смесь гранулируют через фильеры 1,2 мм, сушат и отбрасывают гранулы до 0,840 мм. Гранулированный продукт упаковывают в капсулы размером "I".
Связывающий раствор может быть заменен раствором поливинилпирролидона в этанольно-водном или водно-желатиновом растворе. Молекулярная масса полиэтиленгликоля может изменяться от 1500 до 10000.
Пример 10. Лекарственный состав, содержащий комплекс, включающий силибинин : β- -циклодекстрин (молярное отношение 1 : 2,75):
Силибинин β- -циклодекстрин (комплекс)
330 мг
Pharmacoat 606 - 10,0 мг
Лаурилсульфат натрия - 15,0 мг
Полиэтиленгликоль - 15,0 мг
Лактоза - 103,8 мг
Стеарат магния - 1,5 мг
Комплекс "включения" смешивают с 2 % (мас./об) раствором Pharmacoat 606 в метиленхлориде / этаноле. Полученную таким образом смесь гранулируют через фильеры 1,2 мм, сушат и отбраковывают гранулы до 0,840 мм. Гранулированный продукт упаковывают в капсулы размера "I".
Силибинин β- -циклодекстрин (комплекс)
330 мг
Pharmacoat 606 - 10,0 мг
Лаурилсульфат натрия - 15,0 мг
Полиэтиленгликоль - 15,0 мг
Лактоза - 103,8 мг
Стеарат магния - 1,5 мг
Комплекс "включения" смешивают с 2 % (мас./об) раствором Pharmacoat 606 в метиленхлориде / этаноле. Полученную таким образом смесь гранулируют через фильеры 1,2 мм, сушат и отбраковывают гранулы до 0,840 мм. Гранулированный продукт упаковывают в капсулы размера "I".
Связывающий раствор может быть заменен раствором поливинилпирролидона в этанольно-водном или водно-желатиновом растворе. Молекулярная масса полиэтиленгликоля может изменяться от 1500 до 10000.
Пример 11. Лекарственный состав, содержащий комплекс, включающий Силибинин : γ- -циклодекстрин (молярное отношение 1 : 2).
Процесс выполняют аналогично описанному в примере 9, используя:
Силибинин (в расчете на основное вещество) - 40,0 мг
γ- -циклодекстрин - 188,1 мг
Пример 12. Лекарственный состав, содержащий комплекс, включающий Силибинин : β- -циклодекстрин (молярное отношение 1 : 4).
Силибинин (в расчете на основное вещество) - 40,0 мг
γ- -циклодекстрин - 188,1 мг
Пример 12. Лекарственный состав, содержащий комплекс, включающий Силибинин : β- -циклодекстрин (молярное отношение 1 : 4).
Процесс проводят аналогично описанному в примере 9, используя:
Силибинин (в расчете на осн. вещество) - 40,0 мг
β- -циклодекстрин - 328,4 МГ
Pharmacoat 606 - 10,0 МГ
Лаурилсульфат натрия - 15,0 МГ
Полиэтиленгликоль - 15,0 мг
Лактоза - 129,1 мг
Стеарат магния - 1,5 мг
Твердые желатиновые капсулы размера "0".
Силибинин (в расчете на осн. вещество) - 40,0 мг
β- -циклодекстрин - 328,4 МГ
Pharmacoat 606 - 10,0 МГ
Лаурилсульфат натрия - 15,0 МГ
Полиэтиленгликоль - 15,0 мг
Лактоза - 129,1 мг
Стеарат магния - 1,5 мг
Твердые желатиновые капсулы размера "0".
Пример 13. Лекарственный состав, содержащий комплекс, включающий Силибинин: ДИМЕБ (молярное отношение 1 : 2).
Процесс выполняют аналогично описанному в примере 9, используя:
Силибинин (в расчете на осн. вещество) - 40,0 мг
ДИМЕБ - 220,77 мг
Всасывание комплексов (получаемых в соответствии с изобретением) было оценено при введении внутрь водного раствора состава с контролем и измерением уровней силибинина в желчи методом PHLC. Это исследование проводилось потому, что хорошо известно - лекарства на основе силимарина при повышенной концентрации в желчи вызывают рвоту.
Силибинин (в расчете на осн. вещество) - 40,0 мг
ДИМЕБ - 220,77 мг
Всасывание комплексов (получаемых в соответствии с изобретением) было оценено при введении внутрь водного раствора состава с контролем и измерением уровней силибинина в желчи методом PHLC. Это исследование проводилось потому, что хорошо известно - лекарства на основе силимарина при повышенной концентрации в желчи вызывают рвоту.
Опыты выполнялись на крысах Wistar весом 180 - 200 г, которым вводили составы желудочной интубацией. Животные голодали в течение 16 ч. Состав для исследования растворяли в воде, содержащей 10 % аравийской камеди, и приготовленный таким образом раствор вводили каждому животному в количестве 5 мл/кг.
Сразу после обработки животных анестеризировали и оперировали с целью удаления отводящих желчь каналов. С помощью небольшой трубки собирали желчь в течение 24 ч.
Для аналитического определения 1 мл желчи был отработан в соответствии с описанием следующей публикации: D/Lorenz etal, Pharmacokinetic Studies with Silymarin in Human Sevum and Bile-Meth. and Eind Exptl. clin. Pharmacol 6(10) 655 - 661 (1984).
Данные, полученные при опытах, приведены в таблице, причем в опыте A вводилось 20 мг/кг силимарина в известной готовой форме, что соответствует 8 мг/кг чистого силибинина, в опыте B вводилось без применения добавок 8,79 мг/кг силибинина, имеющего содержание основного вещества 91 % (HPLC), что соответствует 8 мг/кг чистого силибинина, в опыте C вводилось 29,2 кг/кг комплекса, включающего силибинин, β- -циклодекстрин (описанного в примере 1), который содержит 27,4 % силибинина (HPLC), что соответствует 8 мг/кг чистого силибинина.
Средний объем желчи, выделенной за 24 ч необработанной крысой 13,4 мл.
Полученные данные показывают, что при введении состава, содержащего в качестве активного компонента комплекс "включения", полученный согласно изобретению (использовалось одно и то же количество активного компонента), уровни концентрации силибинина превышают более чем в 2 раза этот показатель в сравнении с опытом A и почти в 20 раз при сравнении с опытом B.
В следующем эксперименте было оценено всасывание силимарина, силибинина и комплекса примера 6. С этой целью определялось выделение силибинина в желчь крысы в стандартном опыте. Анестезированные самцы крыс Wistar SPF оставались при стандартных условиях, причем у них были удалены (изолированы) желчеотводящие каналы. После внутрижелудочного введения исследуемого вещества (5 мг силибинина / кг) желчную жидкость собирали в течение 5 ч. Содержание силибинина в желчной жидкости определялось количественно тонкослойной хроматографией.
Были получены следующие результаты
(% выделения силибинина в желчи крыс):
Силимарин - 11,9 ср. знач. из 5 оп.
(% выделения силибинина в желчи крыс):
Силимарин - 11,9 ср. знач. из 5 оп.
Силибинин - 0,21 ср. знач. из 10 оп.
Комплекс - 17,3 ср. знач. из 7 оп.
Приведенные данные показывают, что комплекс больше и легче абсорбируется, чем силибинин и силимарин.
Claims (5)
1. Способ получения комплекса силибинина с циклодекстрином путем смешения активного вещества с циклодекстрином, отличающийся тем, что смешивают силибинин с циклодекстрином, выбранным из α-,β-,γ-циклодекстрина, и их производными, такими, как гептакис-2,6-O-диметил-β-циклодекстрин гептакис-2,3,6, O-триметил-β-циклодекстрин, и O-гидроксипропил-β-циклодекстрин при pH > 7 с последующим приведением значения pH < 7 добавлением к раствору кислоты и образованный комплекс выделяют.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что силибинин суспендируют в воде, добавляют подходящее основание для растворения силибинина, добавляют циклодекстрин, доводят pH раствора ниже 7 добавлением подходящей кислоты и комплекс выделяют или силибинин и циклодекстрин суспендируют в воде, добавляют подходящее основание для растворения компонентов, добавлением подходящей кислоты доводят pH раствора ниже 7 и выделяют комплекс.
3. Комплекс включения силибинина с циклодекстрином, где в качестве декстрина используют α-,β-,γ-циклодекстрин и их подходящие производные, такие как гептакис-2,6-O-диметил-β-циклодекстрин гептакис 2,3,6-O-триметил-β-циклодекстрин, и O-гидроксипропил-β-циклодекстрин, причем молярное соотношение силибинина к циклодекстрину составляет 1 : 1 - 1 : 4.
4. Фармацевтическая композиция антигепатотоксической активности, включающая активное вещество и фармацевтически приемлемый носитель и/или адъювант, отличающаяся тем, что в качестве активного вещества содержит один или более комплекса включения силибинина с циклодекстрином в эффективном количестве.
5. Способ получения фармацевтической композиции, отличающийся тем, что смешивают комплекс силибинина с циклодекстрином с соответствующим фармацевтически приемлемым носителем и/или адъювантом.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP90118964.7 | 1990-10-04 | ||
EP90118964A EP0422497B1 (en) | 1989-10-09 | 1990-10-04 | Inclusion complexes with silybinin, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2108109C1 true RU2108109C1 (ru) | 1998-04-10 |
Family
ID=8204573
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SU4895027A RU2108109C1 (ru) | 1990-10-04 | 1991-03-28 | Способ получения комплекса силибинина с циклодекстрином, комплекс включения силибинина с циклодекстрином, фармацевтическая композиция антигепатотоксической активности и способ ее получения |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
KR (1) | KR950001012B1 (ru) |
CZ (1) | CZ280043B6 (ru) |
FI (1) | FI102459B1 (ru) |
HU (1) | HU212940B (ru) |
PL (1) | PL168793B1 (ru) |
PT (1) | PT99146B (ru) |
RU (1) | RU2108109C1 (ru) |
SK (1) | SK278519B6 (ru) |
-
1991
- 1991-03-28 RU SU4895027A patent/RU2108109C1/ru active
- 1991-10-02 KR KR1019910017252A patent/KR950001012B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1991-10-03 PL PL91291914A patent/PL168793B1/pl unknown
- 1991-10-03 SK SK3019-91A patent/SK278519B6/sk unknown
- 1991-10-03 CZ CS913019A patent/CZ280043B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-10-03 PT PT99146A patent/PT99146B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-10-03 HU HU913162A patent/HU212940B/hu not_active IP Right Cessation
- 1991-10-03 FI FI914642A patent/FI102459B1/fi active
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
PT99146B (pt) | 1999-04-30 |
FI102459B (fi) | 1998-12-15 |
FI914642A (fi) | 1992-04-05 |
FI102459B1 (fi) | 1998-12-15 |
FI914642A0 (fi) | 1991-10-03 |
KR950001012B1 (ko) | 1995-02-07 |
PL291914A1 (en) | 1994-06-27 |
HU212940B (en) | 1996-12-30 |
CS301991A3 (en) | 1992-04-15 |
CZ280043B6 (cs) | 1995-10-18 |
SK278519B6 (en) | 1997-08-06 |
KR920007625A (ko) | 1992-05-27 |
HUT61752A (en) | 1993-03-01 |
PL168793B1 (pl) | 1996-04-30 |
HU913162D0 (en) | 1992-01-28 |
PT99146A (pt) | 1992-10-30 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4228160A (en) | Inclusion complex of cyclodextrin and indomethacin and a process for the preparation thereof, method of use and pharmaceutical composition | |
US5399700A (en) | Method for preparing enteric-coated oral drugs containing acid-unstable compounds | |
HUT64961A (en) | Inclusion complexes of clavulanic acid with hydrophylic and hydrophobic beta-cyclodextrin derivatives and method for producint them | |
US5756546A (en) | Water-soluble nimesulide salt and its preparation, aqueous dolution containing it, nimesulide-based combinations and their uses | |
CS276944B6 (en) | Pharmaceutical containing 7-isopropoxyisoflavone | |
EP0422497B1 (en) | Inclusion complexes with silybinin, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
HU194285B (en) | Process for preparing inclusion compound formed from 2-/nitrooxymethyl/-6-chlorpyridine and beta-cyclodextrin | |
CA2140887C (en) | New nimesulide salt cyclodextrine inclusion complexes | |
WO1994028031A9 (en) | New nimesulide salt cyclodextrin inclusion complexes | |
JPH032154B2 (ru) | ||
EP0804168A1 (en) | Taste masked composition containing a drug/polymer complex | |
SI8810082A8 (en) | Process for preparing new inclusion complex of nicardipine or its hydrochloride with beta-cyclodextrine | |
KR101101962B1 (ko) | 새로운 결정 형태를 가진 아데포비어 디피복실의 제조 방법 | |
RU2108109C1 (ru) | Способ получения комплекса силибинина с циклодекстрином, комплекс включения силибинина с циклодекстрином, фармацевтическая композиция антигепатотоксической активности и способ ее получения | |
KR100759159B1 (ko) | 파록세틴과 사이클로덱스트린 또는 사이클로덱스트린유도체의 컴플렉스 | |
JP6887195B1 (ja) | 新規有機ゲルマニウム化合物 | |
EP0923932A1 (en) | Composition containing antitumor agent | |
JPH1129465A (ja) | 抗潰瘍剤 | |
JPH05310571A (ja) | 非晶質性ベンゾイルウレア系化合物の抗ガン性医薬組成物 | |
FR2632523A1 (fr) | Utilisation d'un extrait obtenu a partir d'une plante de la famille des resedacees, comme les resedas, pour la fabrication d'un medicament a activite antalgique ou analgesique et procede de fabrication d'un tel medicament | |
IL111723A (en) | Nimesulide salt/cyclodextrin inclusion complexes, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |