KR100759159B1 - 파록세틴과 사이클로덱스트린 또는 사이클로덱스트린유도체의 컴플렉스 - Google Patents
파록세틴과 사이클로덱스트린 또는 사이클로덱스트린유도체의 컴플렉스 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 1:0.25 내지 1:20 범위의 파록세틴과 사이클로덱스트린 사이의 몰비를 가지며, 경구 및 비경구 투여를 위한 액체 및 고체 약제학적 조성물에서 사용하기에 적합한 유리염기 또는 염 형태의 파록세틴과 사이클로덱스트린 또는 사이클로덱스트린 유도체와의 컴플렉스에 관한 것이다.
Description
파록세틴은 하기 화학식 1을 갖는 유기염기이다:
이 화합물은 다양한 병리상태에서, 특히 세로토닌 (5-HT)의 신경원성 리캅테이션 (neuronal recaptation)에 대한 그의 억제활성으로 인해서 우울증 및 파킨슨씨병에서 치료제로 사용된다.
약제학적 적용분야에서, 파록세틴은 통상적으로 그의 반수화물 염산염의 결정형으로 사용된다 (US 4,721,723). 그러나, 이 화합물의 낮은 수용성으로 인해서 활성성분을 적합한 농도로 함유하는 액체 약제학적 형태로 제조할 수 있는 가능성은 제한되며, 고체 약제학적 형태는 제한된 생체이용율 및 각각의 환자의 혈장레벨에 있어서 현저한 가변성을 나타낸다.
더 빠른 가용화의 잇점을 갖는 무정형의 파록세틴 염산염은 특허 EP 810224, WO 98/31365, US 5,672,612 및 WO 99/16440에 기술되어 있다. EP 810224 및 WO 98/31365에는 제조공정이 기술되어 있지만, 생성물의 무정형 상태로 인한 더 빠른 가용화를 제외하고는 그의 특별한 잇점을 제시하지 않았다.
US 5,672,612에서는 무정형의 파록세틴이 조성물 내에 1 중량% 내지 10 중량% 까지, 바람직하게는 약 1-4 중량%의 에탄올과 함께 존재하는 경우에는 안정하다고 주장하였다. 그러나, 이러한 에탄올 함량은 약제학적 조성물에서는 통상적으로 허용되지 않으며 바람직하지도 않다.
WO 99/16440에는 에탄올 중의 파록세틴 HCl의 동일한 제제로부터 출발하는 것으로, 파록세틴 염산염을 함유하는 다른 조성물이 기술되어 있는데, 여기에서는 산, 하이드록시산 및 폴리하이드록실화 물질과 같은 다양한 화합물이 동일한 안정화 효과를 얻도록 작용한다. 이 특허출원에서는 상기의 모든 화합물이 동일한 효과를 가져야 하는 것으로 청구되어 있다. 기술된 조성물 중에는 사이클로덱스트린, 특히 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린을 함유하는 조성물이 언급되고 청구되어 있다. 그러나, 컴플렉스 및 그의 특징은 기술되지 않았다. 또한, 제제 중 에 에탄올이 존재하는 것과 관련한 문제가 여전히 남아 있다. 실제로, 이 조성물은 파록세틴 염기를 무수 에탄올에 용해시키고; 무수 에탄올 중의 염산 용액을 제조하고; 무수 에탄올 중의 염산 용액을 파록세틴 염기의 용액에 첨가하고; 에탄올 중의 파록세틴 염산염의 조성물을 수득하기 위하여 교반하고; 폴리하이드록실화 화합물이 존재한다면 이것을 첨가하고; 상기 언급된 조성물을 건조시키는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조된다. 이 방법은 에탄올 중에서 수행하기 때문에, 이들은 필연적으로 최종생성물이 상당량의 이 용매를 함유하도록 만들며, 그 결과 약제학적 관점에서 명백한 단점을 야기시킨다.
에탄올의 사용은 또한 제조공정의 관점에서도 편리하지 않다. 파록세틴 염은 그들의 이온적 특성으로 인하여 위장관벽에 직접 흡수되지 않으며, 이들은 우선 염형성되지 않은 파록세틴으로 변형시켜야 하며, 이것은 친유성이어서 위장관 점막을 통과할 수 있다. 변형과정은 식 파록세틴 HX ⇔ 파록세틴 + HX로 나타내는 평형상수와 관련이 있으며, 매질의 pH에 의해 영향을 받는다.
이와는 반대로, 유리염기로서의 파록세틴은 오일 특성을 갖는 농후한 액체 또는 왁스상 고체로 구성되기 때문에 약제학적 형태의 제조에 그대로 사용하기에는 부적합하다. 또한, 이것은 산화되어 쉽게 분해하며, 그의 수용성은 매우 낮다.
실제로, 특허출원 WO 99/26625에는 액체 또는 고체 담체 중에 유리염기로서 또는 약제학적으로 허용되는 염으로서 파록세틴을 함유하는 캅셀제가 청구되어 있다. 그러나, 여러가지 보고된 조성물 (실시예 1-30)은 모두 파록세틴 염산염의 사용에 관한 것이고, 그후의 실시예 (실시예 31-44)는 파마솔브 (Pharmasolve), 오일 및 지질 중의 파록세틴 액체제제 (이것은 유리염기인지 염인지 구체화되어 있지 않다)에 관한 것이다. 고체 또는 반고체 담체로서는 지방, 왁스 및 필름형성성 (filmogenic) 또는 열가소성 폴리머가 언급되어 있다.
발명의 요약
본 발명자들은 선행기술의 문제점이 유리염기 또는 염 형태의 파록세틴과 사이클로덱스트린 또는 사이클로덱스트린 유도체와의 컴플렉스에 의해서 해소될 수 있음을 밝혀내었다.
본 발명에 따르는 컴플렉스는 유동성 분말의 형태를 가질 수 있으며, 이들은 높은 화학적 안정성 및 개선된 수용성을 나타내고, 액체 또는 고체 약제학적 조성물의 제조에 적합하다. 또한 이 컴플렉스 내에 존재하는 파록세틴은 pH-비의존적 용해특성을 나타낸다.
본 발명의 컴플렉스는 유리염기 또는 염 형태의 파록세틴, 사이클로덱스트린 또는 사이클로덱스트린 유도체 및 물을 혼합시키고; 수득된 혼합물을 교반하여 균일한 용액 또는 분산액을 수득하고, 컴플렉스가 형성될 때 까지 교반을 계속하고; 고체를 여과한 다음에 건조시키거나, 용액 또는 분산액을 건조시켜 고체를 회수하는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조할 수 있다.
도 1은 β-사이클로덱스트린과 파록세틴 HCl 사이의 상이한 몰비에서 컴플렉스 형성된 파록세틴 HCl의 용해도를 나타낸 것이다.
도 2는 제조한지 1시간 후에 파록세틴 HCl과 β-사이클로덱스트린 사이의 컴플렉스에 대해 수행한 DSC 시험에서 얻은 열분석도를 나타낸 것이다.
도 3은 제조한지 7일 후에 파록세틴 HCl과 β-사이클로덱스트린 사이의 컴플렉스에 대해 수행한 DSC 시험에서 얻은 열분석도를 나타낸 것이다.
도 4는 제조한지 3개월 후에 파록세틴 HCl과 β-사이클로덱스트린 사이의 컴플렉스에 대해 수행한 DSC 시험에서 얻은 열분석도를 나타낸 것이다.
도 5는 제조한 지 2주 후에 파록세틴 아세테이트와 β-사이클로덱스트린 사이의 컴플렉스에 대해 수행한 DSC 시험에서 얻은 열분석도를 나타낸 것이다.
도 6은 제조한 지 2주 후에 파록세틴 HCl과 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린 사이의 컴플렉스에 대해 수행한 DSC 시험에서 얻은 열분석도를 나타낸 것이다.
도 7은 제조한 지 2주 후에 파록세틴 염기와 β-사이클로덱스트린 사이의 컴플렉스에 대해 수행한 DSC 시험에서 얻은 열분석도를 나타낸 것이다.
도 8은 실시예 1에 따라 제조한 파록세틴 HCl과 β-사이클로덱스트린 사이의 컴플렉스의 X-선 스펙트럼을 나타낸 것이다.
도 9는 실시예 6에 따라 제조한 파록세틴 HCl과 β-사이클로덱스트린 사이의 컴플렉스의 X-선 스펙트럼을 나타낸 것이다.
도 10은 적외선 프레스에서 압축한 직후에 파록세틴 HCl과 β-사이클로덱스 트린 사이의 컴플렉스에 대해 수행한 DSC 시험에서 얻은 열분석도를 나타낸 것이다.
도 11은 적외선 프레스에서 압축한 지 3일 후에 파록세틴 HCl과 β-사이클로덱스트린 사이의 컴플렉스에 대해 수행한 DSC 시험에서 얻은 열분석도를 나타낸 것이다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 사이클로덱스트린 또는 그의 유도체에 의한 유리염기 또는 염 형태의 파록세틴의 포접컴플렉스에 관한 것이다.
이 컴플렉스는 바람직하게는 (a) 유리염기 또는 염 형태의 파록세틴, 사이클로덱스트린 또는 사이클로덱스트린 유도체 및 물을 혼합시키고; (b) 수득된 혼합물을 교반하여 균일한 용액 또는 분산액을 수득하고, 컴플렉스가 형성될 때 까지 교반을 계속하고; (c) 물을 부분적으로 제거하여 목적하는 수분함량을 갖는 컴플렉스를 수득하는 단계를 포함하는 것을 특징으로하는 방법에 의해 제조된다.
바람직하게는 본 발명의 컴플렉스는 1 내지 20 중량%, 바람직하게는 2 내지 15 중량%의 수분함량을 갖는다.
파록세틴은 유리염기로서 또는 유기 또는 무기산과의 염으로서 사용될 수 있다. 바람직한 유기 또는 무기산은 아세트산, 말레산, 염산 및 메탄설폰산으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 이들 중에서 염산이 특히 바람직하다.
파록세틴 염기는 왁스상 고체로 또는 오일성 액체로서 사용될 수 있다.
바람직하게는 사이클로덱스트린은 무수물 또는 수화물 형태의 α-, β- 또는 γ-사이클로덱스트린이다.
사이클로덱스트린 유도체는 바람직하게는 엡타키스 (2,6-디-O-메틸)-β-사이클로덱스트린, (2,3,6-트리-O-메틸)-β-사이클로덱스트린, 모노석시닐 엡타키스 (2,6-디-O-메틸)-β-사이클로덱스트린, 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린, 설페이트화 사이클로덱스트린 또는 아미노알킬 그룹을 함유하는 사이클로덱스트린으로 구성된 그룹으로부터 선택된다. 본 발명에서 바람직하게는 β-사이클로덱스트린 및 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린이 사용된다.
바람직하게는 단계 a)에서 물 1리터당, 사이클로덱스트린 또는 사이클로덱스트린 유도체 1 내지 100 g이 사용된다.
유리염기 또는 염 형태의 파록세틴은 바람직하게는 파록세틴과 사이클로덱스트린 사이의 몰비가 1:0.25 내지 1:20, 바람직하게는 1:0.5 내지 1:2의 범위가 되는 컴플렉스가 수득되도록 하는 양으로 사용된다.
파록세틴 염기의 컴플렉스 및 파록세틴 염의 컴플렉스를 제조할 때는 약간 다른 공정패턴이 사용될 수도 있다.
상세하게, 파록세틴 염기와의 컴플렉스를 제조하는 경우에는, 단계 a)를 바람직하게는 a1) 사이클로덱스트린 또는 사이클로덱스트린 유도체를 물에 가하고; a2) 단계 a1)의 용액 또는 분산액을 25℃ 내지 50℃의 온도에서 30 내지 180분의 시간 동안 교반하에서 유지시키고; a3) 파록세틴 염기를 단계 a2)의 용액 또는 분산액 에 분산시키는 단계에 따라 수행한다.
파록세틴 염과의 컴플렉스를 제조하는 경우에는, 단계 a)를 바람직하게는 a1) 파록세틴 염기를 유기 또는 무기산을 사용하여 염형성시키고; a2) 사이클로덱스트린 또는 사이클로덱스트린 유도체를 염형성된 파록세틴에 교반하면서 첨가하는 단계에 따라 수행한다.
파록세틴 염기의 염형성은 다양한 공정을 사용하여 수행할 수 있다. 예를들어, 파록세틴 염기를 교반하면서 물에 분산시키고, 선택된 산의 수용액을 용액이 형성될 때 까지 분산액에 첨가할 수 있다. 또 다른 방법으로는, 파록세틴 염기를 선택된 산의 수용액에 첨가할 수도 있다.
두가지 형태의 컴플렉스를 제조할 때, 단계 b)는 바람직하게는 기계적 교반에 의해서 또는 초음파에 의해서 수행한다. 바람직하게는, 컴플렉스의 형성이 일어나도록 하기 위해서 교반을 48 시간 이하의 시간 동안, 바람직하게는 3 내지 24시간의 시간 동안 25℃ 내지 50℃의 온도에서 수행한다.
단계 c)는 통상적으로 동결건조, 진공건조 또는 불활성가스 유동하에서의 건조에 의해 수행한다. 바람직하게는, 진공건조는 20 내지 40℃의 온도에서 수행하며, 불활성가스 유동하에서의 건조는 5 내지 40℃의 온도에서 수행한다.
파록세틴 염기의 컴플렉스를 제조하는 경우에, 단계 c)는 바람직하게는 또한 c1) 단계 c)의 분산액을 냉각시켜 4℃ 내지 20℃의 온도에서 1 내지 20시간 동안 유지시키고; c2) 단계 c1)에서 수득된 침전을 여과에 의해 회수하고; c3) 단계 c2)에서 회수된 고체생성물을 진공하에서 또는 불활성가스 유동 하에서 목적하는 수분함량에 도달할 때 까지 건조시키는 단계에 따라 수행할 수도 있다.
이하의 실시예에서 상세히 기술하는 바와 같이, 상이한 건조공정에 의해서 상이한 특성을 갖는 컴플렉스가 형성되는데, 무정형 상태의 컴플렉스는 동결건조에 의해서 수득되는 반면에 결정성 컴플렉스는 진공건조에 의해서 수득된다.
상술한 방법에 대한 대체방법으로서, 파록세틴 염기를 함유하는 컴플렉스는 25 내지 50℃의 온도에서 3 내지 24시간의 시간 동안 교반하에서 유지되는 분말용 혼합기에서 사이클로덱스트린 또는 그의 유도체에 파록세틴을 오일성 액체의 형태로 서서히 첨가함으로써 제조될 수도 있다. 이 경우에도 또한, 분말용 혼합기에서의 처리를 초음파처리로 대체시킬 수도 있다.
추가의 대체방법으로서, 파록세틴 염기를 함유하는 컴플렉스는 사이클로덱스트린 또는 그의 유도체, 파록세틴 염기 및 물로 구성된 슬러리를 형성시킴으로써 제조할 수도 있으며, 여기에서 후자의 화합물의 양은 고체성분의 중량의 20 내지 100% 범위이다. 그후 슬러리는 상술한 바와 같이 혼합하고 건조시킨다.
상기의 방법에 의해서 수득된 생성물은 그후에 통상적으로 250 ㎛ 체로 걸러서 후속가공에 적합한 입자크기분포를 갖는 생성물을 수득한다.
본 발명의 컴플렉스는 이하에 보고된 특정화의 결과에 의해 입증되는 바와 같이 신규의 생성물이다. 특히, 이들 생성물은 다음과 같은 특징을 갖는다:
◆ 약제학적 형태의 생산에 적합한 물리적 상태인 유동성 분말의 형태;
◆ 혈장레벨에서 감소된 가변성을 제공할 수 있는 비-컴플렉스형 생성물에 비해서 더 큰 수용성;
◆ 비-컴플렉스형 생성물과 비교하여 더 큰 안정성;
◆ NMR 특정화에 의해서, 이들은 파록세틴의 다수의 양성자의 화학적 쉬프트의 양성변이 및 그의 공동 내에 존재하는 사이클로덱스트린의 양성자의 음성 변이를 나타낸다;
◆ 시차열분석 (DSC)에 의해서, 파록세틴 염기와의 컴플렉스는 260℃와 300℃ 사이에서 파록세틴 염기의 분해피크가 존재하지 않음을 나타내는 반면에, 파록세틴 염과의 컴플렉스는 상대적인 비-컴플렉스 형 염의 융합피크에 상응하는 온도에서 열적인 현상은 존재하지 않음을 나타낸다.
또한, 사용된 방법의 결과로 본 발명의 생성물은 공지기술의 다수의 제조방법에서 존재하는 에탄올과 같은 유기용매를 함유하지 않는다.
그들의 특성으로 인해서 본 발명의 생성물은 우울증 및 파킨슨씨병 및 파록세틴의 투여에 의해서 치료될 수 있는 그밖의 다른 병변의 치료에 개선된 효과를 가지며 경구 및 비경구 투여하기 위한 고체 및 액체 약제학적 조성물의 제조에 사용될 수 있다. 이 조성물은 약제학적으로 허용되는 희석제 또는 부형제와의 혼합물로 본 발명에 따르는 컴플렉스의 약제학적 유효용량을 함유한다.
본 발명은 또한, 경구적으로는 1일에 5 내지 40 ㎎의 파록세틴에 상응하는 양 및 비경구적으로는 1일에 1 내지 20 ㎎의 파록세틴에 상응하는 양으로 컴플렉스를 투여함으로써 우울증 또는 파킨슨씨병을 앓고 있는 개체 및 파록세틴으로 치료할 수 있는 그밖의 다른 병변을 앓고 있는 개체를 치료하기 위한 치료학적 방법에 관한 것이다.
본 발명은 이하의 실시예를 참고로 하여 더 잘 이해될 수 있다.
실시예 1
파록세틴 염기 1 g을 교반하에서 탈이온수 150 g에 분산시켰다. 이 분산액에 교반하면서 물 28 g 중의 HCl 0.11 g의 용액을 가하고, 파록세틴이 완전히 용해될 때 까지 교반을 계속하였다. 용액의 pH는 약 6이었다. 이 용액에 분말 형태의 β-사이클로덱스트린 3.5 g을 가하고, 수득된 분산액을 3시간 동안 격렬히 교반하면서 질소유동 하에서 40℃로 가열하였다. 소량의 비용해된 잔류물을 함유하는 유백색 용액이 수득되었으며, 이 잔류물은 0.45 ㎛ 다공성을 갖는 셀룰로즈아세테이트 필터를 통해서 여과하여 제거하였다. 수득된 용액을 동결건조시켜 파록세틴 HCl과 β-사이클로덱스트린의 몰비가 1:1이며 수분함량이 5.4 중량%인 생성물 4.3 g을 수득하였다. 생성물은 후술하는 바와 같이 특정화되었다.
실시예 2-5
이들 실시예는 β-사이클로덱스트린과 파록세틴 HCl 사이의 몰비가 다음과 같은 최종생성물을 수득하기 위한 양과 같은 양의 반응물질을 사용하여 실시예 1에 기술된 방법에 따라 수행하였다.
| 실시예 번호 | 몰비 |
| 2 | 0.25:1 |
| 3 | 0.50:1 |
| 4 | 2.0:1 |
| 5 | 3.0:1 |
이들 실시예 및 실시예 1로부터 수득한 생성물은 모두 후술하는 바와 같이 비-컴플렉스형 파록세틴 HCl과 비교한 그의 수용성에 의해서 특정화하였다.
실시예 6
파록세틴 염기 1 g을 탈이온수 25 g 및 1 N HCl 2.8 ㎖로 구성된 용액에 현탁시키고, 격렬하게 교반하면서 분말상태의 β-사이클로덱스트린 3.5 g을 가하였다. 혼합물은 질소유동 하에 25℃에서 24시간 동안 교반하에 유지시켰다. 수득된 혼합물을 부분적으로 농축시키고, 마지막으로 25℃에서 48시간 동안 진공건조시켰다. 파록세틴 HCl과 β-사이클로덱스트린 사이의 몰비가 1:1이며, 수분함량이 5.4$인 생성물 4.4 g을 수득하였다.
실시예 7
염산 대신에 아세트산 (110 ㎎)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1을 반복하였다. 상응하는 컴플렉스 4.3 g을 수득하였다.
실시예 8
β-사이클로덱스트린 대신에 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린 (4.0 g)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1을 반복하였다. 상응하는 컴플렉스 4.7 g을 수득하였다.
실시예 7 및 8의 생성물은 실시예 1의 생성물에 대해 기술한 바와 같이 특정화하여 유사한 결과를 얻었다.
실시예 9
유리반응기 내에서 β-사이클로덱스트린 3.5 g을 45℃에서 탈이온수 50 ㎖에 가용화시켰다. 수득된 용액에 파록세틴 염기 1 g을 분산시키고, 현탁액을 45℃에서 5시간 동안 교반하에 유지시켰다. 수득된 현탁액을 15℃로 냉각시키고, 셀룰로즈아세테이트 필터 상에서 여과하여 침전을 회수하였다. 수득된 생성물을 진공하에 40℃의 스토브 내에서 12시간 동안, 칼피셔방법 (Karl Fisher method)에 의해 측정된 잔류수분함량이 9%가 되도록 건조시켰다. 파록세틴 염기의 표준용액과 비교한 293 ㎚에서의 분광광도법에 의해서 측정한 것으로서 염기성 파록세틴과 β-사이클로덱스트린 사이의 몰비가 약 1:1.3인 유동성 분말 형태의 생성물 4.3 g을 수득하였다. 생성물을 250 ㎛ 체를 통해서 걸러서 후술하는 바와 같이 특정화하였다.
실시예 10
분말용 혼합기 내에서 오일 형태의 파록세틴 염기 20 g을 교반하에서 β-사이클로덱스트린 70 g에 서서히 가하였다. 12시간 동안 교반을 계속하여 균일한 혼 합물을 수득하였다. 유동성 분말 형태의 생성물 86 g을 수득하여 250 ㎛ 체를 통해서 걸러내었다. 생성물은 염기성 파록세틴과 β-사이클로덱스트린 사이의 몰비가 약 1:1이었다. 생성물은 실시예 9의 생성물에 대해 기술한 바와 같이 특정화하였으며, 유사한 결과를 제공하였다.
실시예 11
β-사이클로덱스트린 대신에 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린 (4.0 g)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 9를 반복하였다. 유동성 분말 형태의 생성물 4.7 g을 수득하였다. 이 생성물은 또한 실시예 9의 생성물에 대해 기술한 바와 같이 특정화하였으며, 유사한 결과를 제공하였다.
실시예 12
본 발명의 컴플렉스의 특정화
A) 용해도
실시예 1-5 및 9에서 수득된 생성물의 용해도는 비-컴플렉스 형 파록세틴 염기 또는 파록세틴 HCl의 용해도와 비교하여 평가하였다.
i) 실시예 1-5의 컴플렉스
용해도시험은 파록세틴 HCl 500 ㎎에 상응하는 양의 실시예 1 내지 5의 컴플렉스 및 대조용으로 비-컴플렉스 형 파록세틴 HCl 500 ㎎에 대해서 수행하였다. 각각의 샘플을 탈이온수 5 ㎖를 함유하는 용기에 도입시켰다. 그후에 플러그로 밀폐시킨 용기를 25℃의 항온조에서 24시간 동안 교반하에 정치시켰다. 그후, 수득된 현탁액을 셀룰로즈아세테이트 필터를 통해서 여과하고, 파록세틴의 표준용액과 비교하여 295 ㎚에서 분광광도법에 의해 분석하였다.
수득된 결과는 도 1에 나타내었으며, 여기에서는 파록세틴 HCl의 용해도 (㎎/㎖으로 나타냄)는 β-사이클로덱스트린과 파록세틴 HCl 사이의 몰비의 함수로서 나타내었다. 플롯 (plot)으로부터, 비-컴플렉스 형 파록세틴 HCl의 용해도는 문헌에 보고된 바와 같이 5 ㎎/㎖인 반면에, 컴플렉스의 용해도는 더 크고 β-사이클로덱스트린과 파록세틴 HCl 사이의 몰비가 증가함에 따라 증가하여 1:1 비에서 용해도가 45 ㎎/㎖ 까지에 이르는 것을 알 수 있다.
ii) 실시예 9의 컴플렉스
실시예 9의 생성물 5 g을 탈이온수 10 ㎖에 가하여 실온에서 4시간 동안 교반하에 유지시켰다. 그후, 현탁액을 셀룰로즈아세테이트 필터를 통해서 여과하여 비용해된 생성물을 제거하였다. 용액을 파록세틴 염기의 표준용액과 대조하여 293 ㎚에서 분광광도법에 의해서 분석하였다. 용액 중의 파록세틴 염기의 함량은 2.3 ㎎/㎖이었다. 대조용으로, 비-컴플렉스 형 파록세틴 염기의 용해도도 또한 측정하였다. 용해도는 0.3 ㎎/㎖인 것으로 밝혀졌다.
B) NMR 특정화
이 특정화는 파록세틴 및 파록세틴 HCl과 대조하여 실시예 1 및 9의 생성물에 대하여 D2O 중에서의 1HNMR (200MHz)에 의해 수행하였다. 결과는 표 2 및 3에 기재하였으며, 여기에서는 파록세틴의 다수의 양성자의 화학적 쉬프트 양성변이 및 그의 공동 내의 β-사이클로덱스트린의 양성자의 화학적 쉬프트 음성변이를 확인할 수 있다. 이것은 생성물이 파록세틴 염기 또는 염과 β-사이클로덱스트린의 컴플렉스로 구성되어 있음을 입증하는 것이다.
| 양성자 | 다중도 | 파록세틴 HCl | 파록세틴 염기 | 실시예 1의 생성물 | 실시예 9의 생성물 |
| H12,15 | dd (2H) | 7.18 (-0.01) | 7.18 (-0.01) | 7.25 (0.06) | 7.25 (0.06) |
| H13,14 | t (2H) | 6.97 (-0.02) | 6.97 (-0.02) | 7.09 (0.10) | 7.09 (0.10) |
| H10 | d (1H) | 6.60 (-0.02) | 6.60 (-0.02) | 6.64 (0.02) | 6.64 (0.02) |
| H8 | d (1H) | 6.32 (-0.01) | 6.32 (-0.01) | 6.47 (0.14) | 6.47 (0.14) |
| H9 | dd (1H) | 6.11 (-0.02) | 6.11 (-0.02) | 6.09 (-0.04) | 6.09 (-0.04) |
| H11 | s (2H) | 5.79 (-0.02) | 5.79 (-0.02) | 5.86 (1H)(0.05) | 5.86 (1H)(0.05) |
| 5.80 (1H)(-0.01) | 5.80 (1H)(-0.01) | ||||
| H4 | t (1H) | 3.08 (---) | 3.20 (0.12) | ||
| H6a | dt (1H) | 2.85 (-0.02) | 2.98 (0.11) | ||
| H3 | m (1H) | 2.34 (---) | 2.44 (0.10) |
| 양성자 | 다중도 | β-사이클로덱스트린 | 실시예 1의 생성물 | 실시예 9의 생성물 |
| H3' | t (1H) | 3.94 | 3.81 (-0.13) | 3.81 (-0.13) |
| H2' | dd (1H) | 3.62 | 3.63 (0.01) | 3.63 (0.01) |
| 3.64 (0.02) | 3.64 (0.02) |
c) 시차열분석 (DSC)
DSC 시험은 다음과 같은 조건을 사용하여 실시예 1, 7, 8 및 9에서 제조된 생성물에 대하여 수행하였다:
장치: 퍼킨엘머 (Perkin Elmer) DSC7
온도범위: 50-300℃ (실시예 1 및 9)
50-200℃ (실시예 7 및 8)
가열속도: 10℃/분
i) 실시예 1의 컴플렉스
DSC 시험은 우선 실시예 1에서 제조된 생성물에 대하여 제조한 지 1시간 후에 수행하였다. 수득된 열분석도는 도 2에 나타내었으며, 이것은 100-200℃ 범위에서 열적인 현상은 존재하지 않음을 특징으로하는 한편, 이것은 230 내지 250℃에서 피크를 나타낸다.
통상적으로 사용되는 파록세틴 HCl (반수화물 형태)은 143.5℃의 융점을 갖고, 파록세틴 HCl의 그밖의 다른 공지된 형태는 117 내지 164℃ 범위의 융점을 갖는 다는 점을 고려하여, 실시예 1의 생성물은 신규한 생성물인 것으로 결론을 내릴 수 있다.
그후, DSC 분석은 7일 (도 3) 및 3개월 (도 4) 동안 각각 25℃ 및 60% 상대습도에서 저장한 후에 동일한 생성물에 대해 반복하였다. 열분석도는 생성물이 기간 내에서 안정하며, 파록세틴 HCl의 공지의 결정형으로 변형되지 않음을 나타낸다.
ii) 실시예 7의 컴플렉스
DSC 시험은 실시예 7의 컴플렉스에 대하여 제조한 지 2주 후에 수행하였다. 열분석도 (도 5)는 200℃ 이하의 온도에서 열적인 현상은 존재하지 않음을 나타낸다.
iii) 실시예 8의 컴플렉스
DSC 시험은 실시예 8의 컴플렉스에 대하여 제조한 지 2주 후에 수행하였다. 열분석도 (도 6)는 200℃ 이하의 온도에서 열적인 현상이 존재하지 않음을 나타낸다.
iv) 실시예 9의 컴플렉스
DSC 시험은 실시예 9의 컴플렉스에 대하여 제조한 지 2주 후에 수행하였다. 열분석도는 도 7에 나타내었다. 여기에서는 파록세틴 염기의 특징인 260℃ 내지 300℃ 사이에서의 분해피크가 존재하지 않음을 확인할 수 있는데, 이것은 컴플렉스 형성이 일어났음을 입증하는 것이다.
D) X-선 회절
실시예 1 및 실시예 6에서 수득된 생성물 200 ㎎의 샘플을 PW 3710 회절계 (Philips Analytical X-Ray B.V.)를 사용한 X-선 회절에 의해 분석하였다.
수득된 스펙트럼은 상이한 건조공정은 상이한 특징을 갖는 컴플렉스를 생성하는 것을 나타낸다. 실제로, 파록세틴 HCl을 함유하는 무정형 컴플렉스 (도 8)는 동결건조에 의해 실시예 1에서 수득되는 반면에, 파록세틴 HCl을 함유하는 결정성 컴플렉스 (도 9)는 진공건조에 의해 실시예 6에서 수득된다.
E) 안정성 평가
i) 압축특성
실시예 1에서 기술한 바와 같이 수득된 생성물 약 50 ㎎을 5분 동안 10 T의 압력으로 적외선 프레스에서 압축시켰다.
도 10은 압축한 직후에 수행한 열분석도 (DSC)를 나타낸 것이며, 도 11은 실온에서 저장한 후 압축한 지 3일 후에 수행한 열분석도를 나타낸 것이다. 이 시험은 또한 압력에 의해서 파록세틴 HCl의 공지된 형태로 변형되지 않는 생성물의 안정성을 확인하는 것이다.
ii) 화학적 안정성
실시예 1의 생성물은 가속화된 안정성시험을 사용하여 시험하였다. 고체로 서 또는 용액 (파록세틴 HCl 4 ㎎/㎖의 농도) 형태의 생성물의 샘플을 40℃에서 한달 동안 저장하였다. 대조용으로, 등가샘플을 동시에 4℃에서 저장하였다. 파록세틴 HCl의 정량적 측정은 HPLC에 의해서 수행하였다. 수득된 결과는 약물이 상기 언급한 조건에서 어떠한 변화도 일으키지 않음을 나타내고 있다.
iii) 60℃에서의 안정성
파록세틴 염기 약 200 ㎎ 및 실시예 9의 컴플렉스 1 g (파록세틴 염기 약 180 ㎎에 상응함)을 각각 중성 백색유리용기에 도입시키고, 60℃의 오븐에서 개방하여 저장하였다. 두개의 용기 내의 생성물을 저장한 지 48시간 후에 육안으로 검사하였다.
결과는 다음 표에 나타내었다.
| 파록세틴 염기 | 파록세틴 염기-β-사이클로덱스트린 | |
| 초기 | 스트로우 (straw)-황색 액체 | 백색 분말 |
| 60℃에서 48시간 | 갈색 액체 | 백색 분말 |
수득된 결과는 β-사이클로덱스트린 내에 파록세틴 염기를 통합시키는 것이 활성물질을 안정화시키는 것을 나타낸다.
F) 흡습성
이하에 기술된 처리를 하기 전 및 후에 실시예 1의 생성물의 수분함량을 칼 피셔방법을 사용하여 측정하였다. 실시예 1의 생성물을 600 ㎛ 체를 통해서 걸러내어 균일한 분말을 수득하고, 개방된 유리도가니에서 정확하게 평량하였다. 도가니를 60% 상대습도를 갖는 25℃의 기후실 (climatic chamber)에 2일 또는 7일 동안 넣어 둔 후에 다시 평량하였다. 흡수된 수분의 백분율은 초기중량에 대한 중량차이로 판단하였다. 수득된 결과는 표 5에 나타내었다.
| 시간 | 수분함량 (중량%) |
| 0 | 5.4 |
| 2일 | 10.5 |
| 7일 | 11 |
실시예 13
다음과 같은 조성을 갖는 정제를 9 ㎜ 펀치를 갖는 회전프레스를 사용하여 직접압축시킴으로써 제조하였다:
실시예 6의 생성물 98 ㎎
칼슘포스페이트 259 ㎎
나트륨 전분글리콜레이트 2 ㎎
마그네슘스테아레이트 3 ㎎
미각차폐피복 및 위장용성 피복은 각각 메타크릴산 코폴리머/나트륨 카복시메틸셀룰로즈의 배합물 2 ㎎/㎠ 및 메타크릴산 코폴리머 1.5 ㎎/㎠를 적용함으로써 제공하였다.
용해시험은 상술한 정제 및 시판품으로 이용할 수 있는 비-컴플렉스 형 파록 세틴 HCl 반수화물의 정제에 대하여 수행하였으며, 이들은 모두 동일한 양의 활성물질을 함유한다.
시험은 유럽약전 (European Pharmacopeia, 3rd Ed. 1997, 2.9.3 page 128)에 따라 다음 조건을 사용하여 수행하였다:
기구: 패들 (paddle)
매질: HCl 0.1 N 또는 포스페이트 완충액 pH 6.8
교반속도: 60 rpm
온도: 37 ℃
용해된 파록세틴 HCl의 백분율은 표준품으로서 파록세틴 HCl을 사용한 294 ㎚에서의 UV 검출에 의해서 5, 15, 30 및 60분에 평가하였다.
0.1 N HCl 중에서 수득된 결과는 표 6에 나타내었으며, 포스페이트 완충액 중에서 수득된 결과는 표 7에 나타내었다. 표시된 값은 3회의 측정으로부터 얻은 평균값이다.
| 시간 | 미각차폐된 정제 | 위장용성 피복된 정제 | 시판 정제 |
| 0 | 0 | 0 | 0 |
| 5 | 25.4 | 0 | 31.6 |
| 15 | 64.7 | 0.3 | 68.4 |
| 30 | 89.9 | 1.2 | 93.7 |
| 60 | 100 | 2.5 | 100 |
| 시간 | 미각차폐된 정제 | 위장용성 피복된 정제 | 시판 정제 |
| 0 | 0 | 0 | 0 |
| 5 | 30.6 | 33.9 | 17.1 |
| 15 | 64.5 | 64.9 | 29.3 |
| 30 | 75.9 | 81.9 | 42 |
| 60 | 82.8 | 87.5 | 58.1 |
수득된 결과는 파록세틴 HCl-β-사이클로덱스트린의 컴플렉스의 용해도가 미각차폐된 정제로서 제형화한 경우에 매질의 pH와 무관함을 입증한다. 또한, 컴플렉스를 위-보호 정제로 제형화한 경우에 이것은 장관의 환경 내에서 적합한 용해특성을 나타낸다.
실시예 14
다음과 같은 조성을 가지며 실시예 6의 생성물을 함유하는 드롭제 제형을 제조하였다:
실시예 6의 생성물 98 ㎎
슈크로즈 100 ㎎
방향제 50 ㎎
정제된 물을 가하여 1 ㎖로 만든다.
이 제형은 20 ㎎/㎖의 파록세틴-HCl-β-사이클로덱스트린의 농도를 가지며, 40℃에서 1개월 까지의 저장기간 동안 안정하다.
Claims (29)
- 수분함량이 1 내지 20 중량%임을 특징으로 하는, 유리염기 또는 염 형태의 파록세틴과 사이클로덱스트린 또는 사이클로덱스트린 유도체와의 컴플렉스.
- 제 1 항에 있어서, 유동성 분말의 형태, 화학적 안정성, 유기용매의 부재, 높은 수용성, 및 상응하는 비-컴플렉스 형 파록세틴 또는 파록세틴 염과는 상이한 DSC 프로필을 특징으로 갖는 컴플렉스.
- 제 2 항에 있어서, 에탄올이 존재하지 않음을 특징으로 하는 컴플렉스.
- 삭제
- 제 1 항에 있어서, 수분함량이 2 내지 15 중량%임을 특징으로 하는 컴플렉스.
- 제 1 항에 있어서, 사이클로덱스트린이 α, β 및 γ-사이클로덱스트린으로 구성된 그룹으로부터 선택됨을 특징으로 하는 컴플렉스.
- 제 6 항에 있어서, 사이클로덱스트린이 β-사이클로덱스트림임을 특징으로 하는 컴플렉스.
- 제 1 항에 있어서, 사이클로덱스트린 유도체가 엡타키스(2,6-디-O-메틸)-β-사이클로덱스트린, 엡타키스(2,3,6-트리-O-메틸)-β-사이클로덱스트린, 모노석시닐 엡타키스(2,6-디-O-메틸)-β-사이클로덱스트린, 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린, 설페이트화 사이클로덱스트린 및 아미노알킬 그룹을 함유하는 사이클로덱스트린으로 구성된 그룹으로부터 선택됨을 특징으로 하는 컴플렉스.
- 제 8 항에 있어서, 사이클로덱스트린 유도체가 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린임을 특징으로 하는 컴플렉스.
- 제 1 항에 있어서, 파록세틴의 염이 아세트산, 말레산, 염산 및 메탄설폰산으로 구성된 그룹에서 선택된 유기 또는 무기산과의 염인 것을 특징으로 하는 컴플렉스.
- 삭제
- 제 10 항에 있어서, 산이 염산임을 특징으로 하는 컴플렉스.
- 제 1 항에 있어서, 파록세틴과 사이클로덱스트린 또는 사이클로덱스트린 유도체 사이의 몰비가 1:0.25 내지 1:20의 범위임을 특징으로 하는 컴플렉스.
- 제 13 항에 있어서, 파록세틴과 사이클로덱스트린 또는 사이클로덱스트린 유도체 사이의 몰비가 1:0.5 내지 1:2의 범위임을 특징으로 하는 컴플렉스.
- (a) 유리염기 또는 염 형태의 파록세틴, 사이클로덱스트린 또는 사이클로덱스트린 유도체 및 물을 혼합시키고;(b) 수득된 혼합물을 교반하여 균일한 용액 또는 분산액을 수득하고, 컴플렉스가 형성될 때 까지 교반을 계속하고;(c) 물을 부분적으로 제거하여 1 내지 20 중량%의 수분함량을 갖는 고체 컴플렉스를 수득하는 단계를 포함함을 특징으로 하여, 제 1 항에서 청구된 컴플렉스를 제조하는 방법.
- 제 15 항에 있어서, 파록세틴이 유리염기로서 사용됨을 특징으로 하는 방법.
- 제 15 항에 있어서, 파록세틴이 염으로 사용됨을 특징으로 하는 방법.
- 제 15 항에 있어서, 단계 b)가 기계적 교반 또는 초음파에 의해서 수행됨을 특징으로 하는 방법.
- 제 15 항에 있어서, 단계 c)가 동결건조, 또는 진공하 또는 불활성가스 유동하에서의 건조에 의해 수행됨을 특징으로 하는 방법.
- 삭제
- 제 15 항에 있어서, 수분함량이 2 내지 15 중량%임을 특징으로 하는 방법.
- 제 16 항에 있어서, 단계 a)를 a1) 사이클로덱스트린 또는 사이클로덱스트린 유도체를 물에 가하고; a2) 단계 a1)의 용액 또는 분산액을 25℃ 내지 50℃의 온도에서 30 내지 180분의 시간 동안 교반하에서 유지시키고; a3) 파록세틴 염기를 단계 a2)의 용액 또는 분산액에 분산시키는 단계에 따라 수행함을 특징으로 하는 방법.
- 제 17 항에 있어서, 단계 a)를 a1) 파록세틴 염기를 유기 또는 무기산을 사용하여 염형성시키고; a2) 사이클로덱스트린 또는 사이클로덱스트린 유도체를 염형성된 파록세틴에 교반하면서 첨가하는 단계에 따라 수행함을 특징으로 하는 방법.
- 제 16 항에 있어서, 단계 c)를 c1) 단계 b)의 분산액을 냉각시켜 4℃ 내지 20℃의 온도에서 1 내지 20시간 동안 유지시키고; c2) 단계 c1)에서 수득된 침전을 여과에 의해 회수하고; c3) 단계 c2)에서 회수된 고체생성물을 진공하에서 또는 불활성가스 유동 하에서 목적하는 수분함량에 도달할 때 까지 건조시키는 단계에 따라 수행함을 특징으로 하는 방법.
- 분말용 혼합기 내에서 또는 초음파 혼합기 내에서 오일성 액체 형태의 파록세틴 염기를 사이클로덱스트린 또는 사이클로덱스트린 유도체에 서서히 가하고, 25 내지 50℃의 온도에서 3 내지 24시간의 기간 동안 교반을 계속함을 특징으로 하여, 제 1 항에서 청구한 컴플렉스를 제조하는 방법.
- 약제학적으로 허용되는 희석제 또는 부형제와의 혼합물로, 활성성분인 제 1 항에서 정의된 컴플렉스의 약제학적 유효용량을 함유하는 약제학적 조성물.
- 제 26 항에 있어서, 경구 또는 비경구 투여를 위한 고체 또는 액체 형태의 약제학적 조성물.
- 삭제
- 제 26 항에 있어서, 우울증 또는 파킨슨씨병 또는 파록세틴으로 치료할 수 있는 병변을 앓고 있는 환자를 치료하기 위한, 파록세틴으로서 1일에 5-40mg에 상응하는 양의 경구 투여 또는 파록세틴으로서 1일에 1-20mg에 상응하는 양의 비경구 투여용으로 적합한 약제학적 조성물.
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Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6699882B2 (en) | 1998-03-24 | 2004-03-02 | Smithkline Beecham P.L.C. | Paroxetine compositions |
| AU2003903597A0 (en) * | 2003-07-11 | 2003-07-24 | Jakov Vaisman | Treatment of premature ejaculation |
| TW200517114A (en) | 2003-10-15 | 2005-06-01 | Combinatorx Inc | Methods and reagents for the treatment of immunoinflammatory disorders |
| US7658913B2 (en) * | 2005-11-28 | 2010-02-09 | Verrow Pharmaceuticals, Inc. | Compositions useful for reducing nephrotoxicity and methods of use thereof |
| DK2796140T3 (en) * | 2007-01-23 | 2018-06-25 | Pharmagra Labs Inc | Stabilized sulforaphane |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4007196A (en) * | 1973-01-30 | 1977-02-08 | A/S Ferrosan | 4-Phenylpiperidine compounds |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2058061T3 (es) | 1985-10-25 | 1994-11-01 | Beecham Group Plc | Derivado de piperidina, su preparacion y su uso como medicamento. |
| IL111184A (en) * | 1993-10-08 | 2000-08-13 | Farmarc Nederland B V Of Cito | Crystalline inclusion complex of diclofenac with unsubstituted beta-cyclodextrin |
| CA2206592A1 (en) | 1996-05-30 | 1997-11-30 | Shu-Zhong Wang | Method of producing amorphous paroxetine hydrochloride |
| US5672612A (en) | 1996-09-09 | 1997-09-30 | Pentech Pharmaceuticals, Inc. | Amorphous paroxetine composition |
| US6638948B1 (en) | 1996-09-09 | 2003-10-28 | Pentech Pharmaceuticals, Inc. | Amorphous paroxetine composition |
| AU4717997A (en) * | 1996-10-28 | 1998-05-22 | Farmarc Nederland Bv | Inclusion complexes of beta-2-andrenergics for oral mucosal delivery |
| JPH10167958A (ja) * | 1996-12-09 | 1998-06-23 | Sankyo Co Ltd | ロキソプロフェンナトリウム類を含有する口腔内速溶性製剤及びその製造方法 |
| JPH10194996A (ja) * | 1996-12-25 | 1998-07-28 | Janssen Pharmaceut Nv | アシル化シクロデキストリン含有製薬組成物 |
| WO1998031365A1 (en) | 1997-01-15 | 1998-07-23 | Smithkline Beecham Plc | Paroxetine compositions |
| ATE222103T1 (de) * | 1997-02-27 | 2002-08-15 | Novo Nordisk As | Inklusionskomplexe in waessriger loesung |
| HUP9700632A3 (en) * | 1997-03-24 | 1999-10-28 | Cyclolab Ciklodextrin Kutato F | Pharmaceutical compositions containing propylamine derivative and cyclodextrine and process for producing the same |
| GB9711643D0 (en) * | 1997-06-05 | 1997-07-30 | Janssen Pharmaceutica Nv | Glass thermoplastic systems |
| TR200201156T2 (tr) * | 1997-06-10 | 2002-07-22 | Synthon B.V. | 4-Fenilpiperidin bileşimleri. |
| GB9724544D0 (en) | 1997-11-21 | 1998-01-21 | Smithkline Beecham Plc | Novel Formulation |
| WO2000008016A1 (en) * | 1998-08-08 | 2000-02-17 | Smithkline Beecham Plc | Paroxetine salts |
-
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