KR20160006788A - 디카복실산으로 에스테르화된 셀룰로스 에테르 - Google Patents

디카복실산으로 에스테르화된 셀룰로스 에테르 Download PDF

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KR20160006788A KR1020157035306A KR20157035306A KR20160006788A KR 20160006788 A KR20160006788 A KR 20160006788A KR 1020157035306 A KR1020157035306 A KR 1020157035306A KR 20157035306 A KR20157035306 A KR 20157035306A KR 20160006788 A KR20160006788 A KR 20160006788A
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다우 글로벌 테크놀로지스 엘엘씨
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Abstract

하기 화학식의 그룹을 포함하는 에스테르화된 셀룰로스 에테르는, 수성 액체 중의 난용성의 약물 농도를 과포화 수준으로 유지하기 위한 부형제로서 유용하다.
Figure pct00036

상기 화학식에서,
R' 및 R"는 수소 또는
Figure pct00037
(여기서, R1은 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 탄화수소 그룹이고, R2는 임의로 치환된 5원 또는 6원의 사이클릭 그룹이고, m 및 n은 각각 독립적으로, 0 또는 1이다)이고,
A는 수소 또는 양이온이고,
단, 각각의 그룹
Figure pct00038
에서, R' 및 R" 중 하나는 수소이고, 나머지 하나는
Figure pct00039
이다.

Description

디카복실산으로 에스테르화된 셀룰로스 에테르{CELLULOSE ETHERS ESTERIFIED WITH DICARBOXYLIC ACIDS}
본 발명은, 신규한 에스테르화된 셀룰로스 에테르, 상기 에스테르화된 셀룰로스 에테르 중의 활성 성분의 고체 분산물, 및 상기 에스테르화된 셀룰로스 에테르를 포함하는 액체 조성물, 코팅된 투여형 및 캡슐에 관한 것이다.
셀룰로스 에테르의 에스테르, 이의 용도 및 이의 제조방법은 일반적으로 당해 기술분야에 공지되어 있다. 각종 공지된 에스테르화된 셀룰로스 에테르는 약제학적 투여형을 위한 장용(enteric) 중합체로서 유용하며, 예를 들면, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 석시네이트(HPMCAS)가 있다. 장용 중합체는 위의 산성 환경에서 용해에 견디는 것들이다. 상기 중합체로 코팅된 투여형은 약물을 산성 환경에서 불활성화 또는 분해로부터 보호하거나 또는 약물에 의한 위의 자극을 방지한다.
미국 특허 제4,365,060호에는 뛰어난 장용해능 거동을 갖는 것으로 언급되는 장용해성 캡슐이 개시되어 있다. 상기 장용해성 캡슐은 산성 석시닐 그룹 및 지방족 1가 아실 그룹으로 에스테르화된 셀룰로스 에테르의 에스테르, 예를 들면, HPMCAS로 성형된다.
현재 공지되어 있는 다수의 약물은 낮은 수용해도를 가지며, 따라서 투여형을 제조하기 위해 복잡한 기술이 필요하다. 하나의 공지된 방법은, 이러한 약물을 약제학적으로 허용되는 수용해성 중합체와 함께, 임의로 물과 블렌딩되는 유기 용매 중에 용해시키고, 용액을 분무-건조시키는 것을 포함한다. 또 다른 방법은 용융 압출로서 공지되어 있으며, 여기서, 약물을 분말 블렌드로서 약제학적으로 허용되는 수용해성 중합체와 블렌딩하고, 상기 분말 블렌드를 가열하고, 연화되거나 부분적으로 또는 완전히 용융된 상태로 격렬하게 혼합하고, 다이 쪽으로 이동시켜 상기 용융물을 스트랜드, 필름, 펠릿, 정제 또는 캡슐로서 성형시킨다. 약제학적으로 허용되는 수용해성 중합체는, 약물의 결정화도를 감소시킴으로써 약물의 용해에 필요한 활성화 에너지를 최소화하는 것 뿐만 아니라, 약물 분자 주위에 친수성 조건을 확립함으로써 약물 자체의 용해도를 개선시켜서 섭취시 개체에 의한 이의 생체이용률, 즉 이의 생체내 흡수를 증가시키는 것이 목적이다.
국제 특허 출원 제WO 2005/115330호에는 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트(HPMCA) 중합체, 및 치환 수준의 특정한 조합을 갖는 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 석시네이트(HPMCAS) 중합체가 개시되어 있다. 상기 HPMCAS 중합체는 적어도 0.02의 석시노일 그룹의 치환도(degree of substitution)(DOSS), 적어도 0.65의 아세틸 그룹의 치환도(DOSAc) 및 적어도 0.85의 DOSAc와 DOSS의 합을 갖는다. HPMCA 중합체는 적어도 0.15의 아세틸 그룹의 치환도(DOSAc)를 갖는다. 제WO 2005/115330호에는 증가된 아세테이트 치환이 분무-건조된 용액 중의 활성제의 증가된 용해도를 가능하게 하는 한편, 증가된 석시네이트 치환이 중합체의 수용액 중에서의 용해도를 증가시킴이 개시되어 있다.
국제 특허 출원 제WO 2011/159626호에는 활성 성분, 및 ≤ 1.45의 메톡시 그룹의 치환도(DSM), 및 ≥ 1.25의 아세틸 그룹의 치환도(DSAc)와 석시노일 그룹의 치환도(DSs)를 합한 치환도(DSAc + DSs)를 갖는 HPMCAS가 개시되어 있다.
HPMCAS가 수성 액체 중의 몇몇 약물의 용해도 개선에 효과적인 것으로 나타났지만, HPMCAS의 구조는 매우 복잡하다. HPMCAS를 제조하기 위해, 2개의 에테르화제와 2개의 에스테르화제를 셀룰로스 골격과 반응시키며, 상기 셀룰로스 골격은 무수글루코스(anhydroglucose) 단위들로 명시되는 β-1,4 글리코시드 결합된 D-글루코피라노스 반복 단위들의 구조이다. 상기 무수글루코스 단위들은 2개의 에테르화제와 2개의 에스테르화제와 반응할 수 있는 3개의 하이드록시 그룹을 가져서 HPMCAS 구조에서 많은 변수를 초래한다. 따라서, HPMCAS 조성물의 정확한 조절 및 분자 구조의 명확한 정의가 이러한 시스템을 이해하고 최적화하기 위해 많은 노력을 필요로 한다.
본 발명의 목적은, 수성 액체 중의 약물의 용해도 개선에 효과적이지만 HPMCAS보다 덜 복잡한 다른 제제를 발견하는 것이다.
도 1은 결정성 약물 페니토인의 주사 전자 현미경(SEM) 사진을 나타낸다.
도 2 내지 5는 에스테르화된 셀룰로스 에테르 중의 페니토인의 고체 분산물의 SEM 사진을 나타낸다.
도 6은 결정성 약물 프로부콜의 SEM 사진을 나타낸다.
도 7은 에스테르화된 셀룰로스 에테르 중의 프로부콜의 고체 분산물의 SEM 사진을 나타낸다.
도 8 내지 11은 에스테르화된 셀룰로스 에테르 중의 페니토인의 고체 분산물과 결정성 페니토인의 분말 X선 회절 패턴을 나타낸다.
요약
놀랍게도, 수성 액체 중의 약물의 용해도 개선에 효과적이지만 HPMCAS보다 덜 복잡한 신규한 에스테르화된 셀룰로스 에테르를 발견하였다.
따라서, 본 발명의 하나의 양상은 하기 화학식의 그룹을 포함하는 에스테르화된 셀룰로스 에테르이다.
Figure pct00001
상기 화학식에서,
R' 및 R"는 수소 또는
Figure pct00002
(여기서, R1은 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 탄화수소 그룹이고, R2는 임의로 치환된 5원 또는 6원의 사이클릭 그룹이고, m 및 n은 각각 독립적으로, 0 또는 1이다)이고,
A는 수소 또는 양이온이고,
단, 각각의 그룹
Figure pct00003
에서, R' 및 R" 중 하나는 수소이고, 나머지 하나는
Figure pct00004
이다.
본 발명의 다른 양상은 액체 희석제 및 적어도 하나의 상기 언급된 에스테르화된 셀룰로스 에테르를 포함하는 조성물이다.
본 발명의 또 다른 양상은 적어도 하나의 상기 언급된 에스테르화된 셀룰로스 에테르에 분산된 적어도 하나의 활성 성분을 포함하는 고체 분산물이다.
본 발명의 또 다른 양상은 적어도 하나의 상기 언급된 에스테르화된 셀룰로스 에테르로 코팅된 투여형이다.
본 발명의 또 다른 양상은 적어도 하나의 상기 언급된 에스테르화된 셀룰로스 에테르를 포함하는 캡슐 쉘이다.
본 발명의 또 다른 양상은 상기 언급된 에스테르화된 셀룰로스 에테르를 제조하는 방법으로, 여기서 셀룰로스 에테르를 화학식 I의 치환된 석신산 무수물로 에스테르화시킨다.
화학식 I
Figure pct00005
상기 화학식 I에서,
R은
Figure pct00006
이고, R1은 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 탄화수소 그룹이고, R2는 임의로 치환된 5원 또는 6원의 사이클릭 그룹이고, m 및 n은 각각 독립적으로, 0 또는 1이다.
상세한 설명
상기 에스테르화된 셀룰로스 에테르는 β-1,4 글리코시드 결합된 D-글루코피라노스 반복 단위들을 갖는 셀룰로스 골격을 갖고, 상기 단위들은 본 발명의 맥락에서 무수글루코스 단위들로서 명시된다. 상기 에스테르화된 셀룰로스 에테르는 바람직하게는 에스테르화된 알킬 셀룰로스, 하이드록시알킬 셀룰로스 또는 하이드록시알킬 알킬셀룰로스이다. 이는, 본 발명의 에스테르화된 셀룰로스 에테르에서, 무수글루코스 단위들의 하이드록실 그룹의 적어도 일부가 알콕실 그룹 또는 하이드록시알콕실 그룹 또는 알콕실 그룹과 하이드록시알콕실 그룹의 조합에 의해 치환된다는 것을 의미한다. 하이드록시알콕실 그룹은 전형적으로 하이드록시메톡실, 하이드록시에톡실 및/또는 하이드록시프로폭실 그룹이다. 하이드록시에톡실 및/또는 하이드록시프로폭실 그룹이 바람직하다. 전형적으로 1종 또는 2종의 하이드록시알콕실 그룹이 에스테르화된 셀룰로스 에테르 내에 존재한다. 바람직하게는 단일 종류의 하이드록시알콕실 그룹, 더욱 바람직하게는 하이드록시프로폭실이 존재한다. 알콕실 그룹은 전형적으로 메톡실, 에톡실 및/또는 프로폭실 그룹이다. 메톡실 그룹이 바람직하다. 상기 정의된 에스테르화된 셀룰로스 에테르의 예시는, 에스테르화된 알킬셀룰로스, 예를 들면, 에스테르화된 메틸셀룰로스, 에틸셀룰로스 및 프로필셀룰로스; 에스테르화된 하이드록시알킬셀룰로스, 예를 들면, 에스테르화된 하이드록시에틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스 및 하이드록시부틸셀룰로스; 및 에스테르화된 하이드록시알킬 알킬셀룰로스, 예를 들면, 에스테르화된 하이드록시에틸 메틸셀룰로스, 하이드록시메틸 에틸셀룰로스, 에틸 하이드록시에틸셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필 에틸셀룰로스, 하이드록시부틸 메틸셀룰로스 및 하이드록시부틸 에틸셀룰로스; 및 2개 이상의 하이드록시알킬 그룹을 갖는 것들, 예를 들면, 에스테르화된 하이드록시에틸하이드록시프로필 메틸셀룰로스이다. 가장 바람직하게는, 에스테르화된 셀룰로스 에테르는 에스테르화된 하이드록시알킬 메틸셀룰로스, 예를 들면, 에스테르화된 하이드록시프로필 메틸셀룰로스이다.
하이드록시알콕실 그룹에 의한 무수글루코스 단위들의 하이드록실 그룹의 치환도는 하이드록시알콕실 그룹의 몰 치환, MS(하이드록시알콕실)로서 표시된다. MS(하이드록시알콕실)는 에스테르화된 셀룰로스 에테르 중의 무수글루코스 단위당 하이드록시알콕실 그룹의 평균 몰 수이다. 하이드록시알킬화 반응 동안, 셀룰로스 골격에 결합된 하이드록시알콕실 그룹의 하이드록실 그룹은 알킬화제, 예를 들면, 메틸화제 및/또는 하이드록시알킬화제에 의해 추가로 에테르화될 수 있다는 것을 이해해야 한다. 무수글루코스 단위의 동일한 탄소 원자 위치에 대한 복수의 후속적인 하이드록시알킬화 에테르화 반응은, 복수의 하이드록시알콕실 그룹들이 에테르 결합에 의해 서로 공유 결합된 측쇄를 제공하며, 각각의 측쇄는 전체로서 셀룰로스 골격에 대한 하이드록시알콕실 치환체를 형성한다.
따라서, 용어 "하이드록시알콕실 그룹"은, MS(하이드록시알콕실)의 맥락에서, 단일 하이드록시알콕실 그룹을 포함하거나, 2개 이상의 하이드록시알콕시 단위들이 에테르 결합에 의해 서로 공유 결합된 상기에 나타낸 바와 같은 측쇄를 포함하는, 하이드록시알콕실 치환체의 구성 단위들로서의 하이드록시알콕실 그룹을 나타내는 것으로 해석되어야 한다. 이러한 정의 내에서, 하이드록시알콕실 치환체의 말단 하이드록실 그룹이 추가로 알킬화되는지 알킬화되지 않는지는 중요하지 않으며; 알킬화된 하이드록시알콕실 치환체와 알킬화되지 않은 하이드록시알콕실 치환체 둘 모두가 MS(하이드록시알콕실)의 측정에 포함된다. 본 발명의 에스테르화된 셀룰로스 에테르는 일반적으로 0.05 내지 1.00, 바람직하게는 0.08 내지 0.90, 더욱 바람직하게는 0.12 내지 0.70, 가장 바람직하게는 0.15 내지 0.60, 그리고 특히 0.21 내지 0.50 범위의 하이드록시알콕실 그룹의 몰 치환을 갖는다.
무수글루코스 단위당 알콕실 그룹, 예를 들면, 메톡실 그룹에 의해 치환된 하이드록실 그룹의 평균 수는 알콕실 그룹의 치환도, DS(알콕실)로서 명시된다. 상기에 주어진 DS의 정의에서, 용어 "알콕실 그룹에 의해 치환된 하이드록실 그룹"은, 본 발명 내에서, 셀룰로스 골격의 탄소 원자들에 직접 결합된 알킬화된 하이드록실 그룹들 뿐만 아니라, 셀룰로스 골격에 결합된 하이드록시알콕실 치환체들의 알킬화된 하이드록실 그룹들도 포함하는 것으로 해석되어야 한다. 본 발명에 따른 에스테르화된 셀룰로스 에테르는 바람직하게는 1.0 내지 2.5, 더욱 바람직하게는 1.1 내지 2.4, 더욱 더 바람직하게는 1.2 내지 2.2, 가장 바람직하게는 1.6 내지 2.05, 그리고 특히 1.7 내지 2.05의 DS(알콕실)를 갖는다.
가장 바람직하게는, 에스테르화된 셀룰로스 에테르는 DS(알콕실)에 대해 상기에 지시된 범위 내에 DS(메톡실), 및 MS(하이드록시알콕실)에 대해 상기에 지시된 범위 내에 MS(하이드록시프로폭실)를 갖는 에스테르화된 하이드록시프로필 메틸셀룰로스이다.
본 발명의 에스테르화된 셀룰로스 에테르는 화학식
Figure pct00007
의 그룹을 갖고, 여기서, R' 및 R"는 수소 또는
Figure pct00008
(여기서, R1은 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 탄화수소 그룹이고, R2는 임의로 치환된 5원 또는 6원의 사이클릭 그룹이고, m 및 n은 각각 독립적으로, 0 또는 1이다)이고, A는 수소 또는 양이온이고, 단, 각각의 그룹
Figure pct00009
에서, R' 및 R" 중 하나는 수소이고, 나머지 하나는
Figure pct00010
이다.
R1은 바람직하게는 CH2, CH2-CH2, CH2-CH2-CH2 또는 CH2-CH2-CH2-CH2이고, 더욱 바람직하게는 CH2 또는 CH2-CH2이고, 가장 바람직하게는 CH2이다. 본 발명의 하나의 양상에서, m은 1이고; 또 다른 양상에서, m은 0이다. 정수 n은 0 또는 1, 더욱 바람직하게는 n은 1이다. A의 가장 바람직한 의미는 수소이다. A가 양이온인 경우, 바람직하게는 암모늄 양이온, 예를 들면, NH4 + 또는 알칼리 금속 이온, 예를 들면, 나트륨 또는 칼륨 이온, 더욱 바람직하게는 나트륨 이온이다.
R2는 임의로 치환된 5원 또는 6원의 사이클릭 그룹, 바람직하게는 임의로 치환된 6원의 사이클릭 그룹이다. 상기 5원 또는 6원의 사이클릭 그룹은, 예를 들면, C1 -4-알킬 그룹, 예를 들면, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소-부틸 또는 3급-부틸로 치환될 수 있다. 치환된 6원의 사이클릭 그룹의 바람직한 예는 3급-부틸페닐이다. 비치환된 5원 또는 6원의 그룹이 바람직하다. 따라서, 비치환된 5원 또는 6원의 사이클릭 그룹의 예는 아래에 기재되어 있지만, 본 발명은 이들로 제한되지 않는다.
R2는 지환족, 방향족, 또는 헤테로사이클릭 임의로 치환된 5원 또는 6원의 그룹일 수 있다. 본원에 사용된 용어 "지환족 그룹" 및 "방향족 그룹"은 호모사이클릭 그룹을 나타낸다. 지환족 또는 방향족 임의로 치환된 5원 또는 6원 그룹이 바람직하고, 더욱 바람직한 것은 지환족 또는 방향족 임의로 치환된 6원 그룹이다.
지환족 그룹의 예는 사이클로펜틸, 사이클로펜테닐, 사이클로펜타디에닐, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 1,3-사이클로헥사디에닐 또는 1,4-사이클로헥사디에닐이다. 바람직한 지환족 그룹은 사이클로헥실이다. 페닐이 바람직한 방향족 그룹이다. 헤테로사이클릭 임의로 치환된 5원 또는 6원 그룹은 포화되거나 불포화될 수 있다. 불포화된 5원의 헤테로사이클릭 그룹의 예는 피롤릴, 푸라닐 및 티오푸라닐이다. 불포화된 6원의 헤테로사이클릭 그룹의 예는 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피리디닐, 피라닐, 티오피라닐, 디아지닐 그룹, 예를 들면, 피라지닐, 피리미디닐 또는 피리다지닐, 옥시지닐 그룹, 티아지닐 그룹, 또는 디옥시닐 그룹이다. 포화된 5원의 헤테로사이클릭 그룹의 예는 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐 및 티올라닐(테트라하이드로티오페닐)이다. 포화된 5원의 헤테로사이클릭 그룹의 예는 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 옥사졸리니딜, 이소옥사졸리니딜, 티아졸리니닐, 이소티아졸리니닐, 디옥솔라닐, 디티올라닐, 피페리디닐, 옥사닐, 또는 티아닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 디옥사닐, 디티아닐, 트리옥사닐이다.
상기 에스테르화된 셀룰로스 에테르는 일반적으로 0.05 내지 1.6, 바람직하게는 0.1 내지 1.3, 더욱 바람직하게는 0.2 내지 1.2, 가장 바람직하게는 0.3 내지 1.1의 화학식
Figure pct00011
의 그룹의 치환도를 갖는다.
본 발명의 에스테르화된 셀룰로스 에테르 중의 에테르 및 에스테르 그룹의 함량은 실시예 섹션에 기재된 바와 같이 측정한다. 관례상, 치환체의 중량%는 모든 체환체를 포함하여 셀룰로스 반복 단위의 총 중량을 기준으로 한 평균 중량%이다. 메톡실 그룹의 함량은 메톡실 그룹(즉, -OCH3)의 질량을 기준으로 측정된다. 하이드록시알콕실 그룹의 함량은 하이드록시알콕실 그룹(즉, -O-알킬렌-OH); 예를 들면, 하이드록시프로폭실(즉, -O-CH2CH(CH3)-OH)의 질량을 기준으로 하여 측정된다. 화학식
Figure pct00012
의 그룹의 함량은 이 그룹의 질량을 기준으로 계산된다.
본 발명의 에스테르화된 셀룰로스 에테르는 일반적으로 10,000 내지 400,000 달톤, 또는 10,000 내지 250,000 달톤, 또는 12,000 내지 90,000 달톤, 또는 12,000 내지 70,000 달톤, 또는 15,000 내지 50,000 달톤의 중량 평균 분자량 Mw를 갖는다. 본 발명의 에스테르화된 셀룰로스 에테르는 일반적으로 8000 내지 150,000 달톤, 또는 9000 내지 50,000 달톤, 또는 10,000 내지 30,000 달톤의 수평균 분자량 Mn을 갖는다.
본 발명의 공정에 따라 셀룰로스 에테르를 화학식 I의 치환된 석신산 무수물로 에스테르화시킨다.
화학식 I
Figure pct00013
상기 화학식 I에서,
R은
Figure pct00014
이고, R1, R2, m 및 n은 상기 추가로 기재된 정의를 갖는다.
바람직하게는, 셀룰로스 에테르는 에테르 그룹의 유형 및 상기 추가로 기재된 바와 같은 에테르 그룹의 치환도(들)를 갖는 출발 물질로서 사용된다. 상기 셀룰로스 에테르는 일반적으로, 20 ℃에서 2 중량% 수용액으로서 측정 시, 1.2 내지 200 mPaㆍs, 바람직하게는 2.4 내지 100 mPaㆍs, 더욱 바람직하게는 2.5 내지 50 mPaㆍs, 특히 3 내지 30 mPaㆍs의 점도를 갖는다. 셀룰로스 에테르의 2.0 중량% 수용액은 미국 약전(USP 35, "Hypromellose", pages 3467-3469)에 따라 제조되고 DIN 51562-1:1999-01(1999년 1월)에 따라 제조되고 우벨로데 점도 측정이 이어진다. 이러한 점도의 셀룰로스 에테르는 더 높은 점도의 셀룰로스 에테르를 부분 해중합 공정 처리함에 의해 수득할 수 있다. 부분 해중합 공정은 당해 기술분야에 익히 공지되어 있으며, 예를 들면, 유럽 특허 출원 EP 제1,141,029호; EP 제210,917호; EP 제1,423,433호; 및 미국 특허 제4,316,982호에 기재되어 있다. 대안적으로, 부분 해중합은, 예를 들면, 산소 또는 산화제의 존재하에 셀룰로스 에테르의 제조 동안 달성될 수 있다. 20 ℃에서 2 중량% 수용액으로서 측정 시, 2.4 mPaㆍs 미만의 점도를 갖는 셀룰로스 에테르 및 이의 제조는 국제 특허 출원 제WO 2009061821호 및 제WO 2009/061815호에 기재되어 있다.
화학식 I의 치환된 석신산 무수물의 사용된 양은 최종 생성물에서 수득될 원하는 에스테르화도에 좌우되며, 통상적으로 에스테르화에 의한 무수글루코스 단위들의 원하는 몰 치환도의 화학량론적 양의 1 내지 10배이다.
상기 셀룰로스 에테르의 에스테르화는 전형적으로 반응 매질로서 지방족 카복실산, 예를 들면, 아세트산, 프로피온산, 또는 부티르산 중에서 수행된다. 상기 반응 매질은, 실온에서 액체이고 셀룰로스 에테르, 예를 들면, 할로겐화된 C1-C3 유도체, 예를 들면, 디클로로 메탄, 또는 디클로로 메틸 에테르와 반응하지 않는 소량의 다른 용매 또는 희석제를 포함할 수 있지만, 지방족 카복실산의 양은 반응 매질의 총 중량을 기준으로 하여, 바람직하게는 50 % 이상, 더욱 바람직하게는 적어도 75 %, 더욱 더 바람직하게는 적어도 90 %이다. 가장 바람직하게는, 상기 반응 매질은 지방족 카복실산으로 이루어진다. 에스테르화 반응은 일반적으로 셀룰로스 에테르 100 중량부당 반응 매질로서 지방족 카복실산 100 내지 2,000 중량부의 존재하에 수행된다.
상기 에스테르화 반응은 일반적으로 에스테르화 촉매의 존재하에, 바람직하게는 알칼리 금속 카복실레이트, 예를 들면, 나트륨 아세테이트 또는 칼륨 아세테이트의 존재하에 수행된다. 상기 알칼리 금속 카복실레이트의 양은 바람직하게는 셀룰로스 에테르 100중량부당 알칼리 금속 카복실레이트 20 내지 200 중량부이다.
혼합물을 일반적으로 60 ℃ 내지 110 ℃, 바람직하게는 70 내지 100 ℃에서 반응을 완료시키기에 충분한 시간의 기간 동안, 즉 전형적으로 2 내지 25시간, 더욱 전형적으로 2 내지 8시간 동안 가열한다. 출발 물질로서 상기 셀룰로스 에테르가 지방족 카복실산에 항상 용해되지는 않지만, 지방족 카복실산, 특히 셀룰로스 에테르에서의 치환도가 비교적 작은 경우, 단지 지방족 카복실산에 분산되거나 지방족 카복실산에 의해 팽윤될 수 있다. 에스테르화 반응은 이러한 분산되거나 팽윤된 셀룰로스 에테르로 발생할 수 있으며, 에스테르화 반응이 진행됨에 따라, 반응 중인 셀룰로스 에테르는 일반적으로 반응 매질 중에 용해되어, 최종적으로 균질한 용액을 수득한다. 에스테르화 반응의 완료 후에, 반응 생성물은, 예를 들면, 미국 특허 제4,226,981호, 국제 특허 출원 제WO 2005/115330호 또는 유럽 특허 출원 EP 제0 219 426호에 기재된 공지된 방식으로, 예를 들면, 이를 다량의 물과 접촉시킴에 의해 반응 혼합물로부터 침전시킬 수 있다.
본 발명의 또 다른 양상은 액체 희석제 및 상기 기재된 에스테르화된 셀룰로스 에테르 중 하나 이상을 포함하는 조성물이다. 본원에서 사용된 용어 "액체 희석제"는 25 ℃ 및 대기압에서 액체인 희석제를 의미한다. 희석제는 물 또는 유기 액체 희석제일 수 있거나 또는 물과 유기 액체 희석제의 혼합물일 수 있다. 바람직하게는, 액체 희석제의 양은 원하는 용도, 예를 들면, 분무-건조를 위한 또는 코팅 목적을 위한 충분한 유동성 및 가공성을 조성물에 제공하기에 충분하다.
본원에서 사용된 용어 "유기 액체 희석제"는 유기 용매, 또는 2가지 이상의 유기 용매들의 혼합물을 의미한다. 바람직한 유기 액체 희석제는, 하나 이상의 헤테로원자, 예를 들면, 산소, 질소, 또는 염소와 같은 할로겐을 갖는 극성 유기 용매이다. 더욱 바람직한 유기 액체 희석제는 알코올, 예를 들면, 다관능성 알코올, 예를 들면, 글리세롤, 또는 바람직하게는 일관능성 알코올, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 또는 n-프로판올; 에테르, 예를 들면, 테트라하이드로푸란, 케톤, 예를 들면, 아세톤, 메틸 에틸 케톤 또는 메틸 이소부틸 케톤; 아세테이트, 예를 들면, 에틸 아세테이트; 할로겐화된 탄화수소, 예를 들면, 메틸렌 클로라이드; 또는 니트릴, 예를 들면, 아세토니트릴이다. 본 발명의 에스테르화된 셀룰로스 에테르는 상기 유기 희석제 중에서 합리적으로 우수한 용해도를 나타낸다.
하나의 양태에서, 본 발명의 조성물은 유기 희석제 단독을 또는 소량의 물과 혼합된 유기 희석제를 액체 희석제로서 포함한다. 이러한 양태에서, 본 발명의 조성물은, 유기 액체 희석제 및 물의 총 중량을 기준으로 하여, 바람직하게는 50 중량% 이상, 더욱 바람직하게는 적어도 65 중량%, 그리고 가장 바람직하게는 적어도 75 중량%의 유기 액체 희석제와, 바람직하게는 50 중량% 미만, 더욱 바람직하게는 35 중량% 이하, 그리고 가장 바람직하게는 25 중량% 이하의 물을 포함한다. 본 발명의 이러한 양태는 본 발명이 불량한 수용해도의 활성 성분을 포함하는 경우에 특히 유용하다.
또 다른 양태에서, 본 발명의 조성물은 물 단독을 또는 소량의 상기 기재된 유기 액체 희석제와 혼합된 물을 액체 희석제로서 포함한다. 이러한 양태에서, 본 발명의 조성물은, 유기 액체 희석제 및 물의 총 중량을 기준으로 하여, 바람직하게는 적어도 50 중량%, 더욱 바람직하게는 적어도 65 중량%, 그리고 가장 바람직하게는 적어도 75 중량%의 물과, 바람직하게는 50 중량% 이하, 더욱 바람직하게는 35 중량% 이하, 그리고 가장 바람직하게는 25 중량% 이하의 유기 액체 희석제를 포함한다. 본 발명의 이러한 양태는 본 발명의 에스테르화된 셀룰로스 에테르를 포함하는 수성 조성물로부터 코팅 또는 캡슐을 제공하는 데 특히 유용하다. 수용액 제조 시, 화학식 -C(O)-R-COOA의 그룹의 적어도 일부가 이의 염 형태인 것이 바람직하다.
액체 희석제 및 상기 기재된 에스테르화된 셀룰로스 에테르 중 하나 이상을 포함하는 본 발명의 조성물은, 활성 성분을 위한 부형제 시스템으로서 유용하고, 활성 성분, 예를 들면, 비료, 제초제 또는 농약 또는 생물학적 활성 성분, 예를 들면, 비타민, 허브 및 미네랄 보충제 및 약물을 위한 부형제 시스템 제조를 위한 중간체로서 특히 유용하다. 따라서, 본 발명의 조성물은 바람직하게는 하나 이상의 활성 성분, 가장 바람직하게는 하나 이상의 약물을 포함한다. 용어 "약물"은 통상적인 것으로, 동물, 특히 사람에게 투여되는 경우 유리한 예방적 및/또는 치료적 성질을 갖는 화합물을 의미한다. 바람직하게는, 약물은 "저-용해도 약물"이며, 이는 생리학적으로 관련된 pH(예를 들면, pH 1 내지 8)에서 약 0.5 ㎎/㎖ 이하의 수용해도를 갖는 약물을 의미한다. 본 발명은 약물의 수용해도가 감소할수록 더 큰 유용성이 발견된다. 따라서, 본 발명의 조성물은 0.1 ㎎/㎖ 미만 또는 0.05 ㎎/㎖ 미만 또는 0.02 ㎎/㎖ 미만 또는 심지어 0.01 ㎎/㎖ 미만의 수용해도를 갖는 저-용해도 약물에 바람직하고, 여기서 수용해도(㎎/㎖)는 USP 모의 위 및 장 완충액을 포함하여 임의의 생리학적으로 관련된 수용액(예를 들면, 1 내지 8의 pH 값을 갖는 것들) 중에서 관찰되는 최소 값이다. 활성 성분이 본 발명으로부터 효과를 얻기 위해 저-용해도 활성 성분일 필요는 없지만, 저-용해도 활성 성분은 본 발명과 함께 사용하기에 바람직한 부류를 대표한다. 원하는 사용 환경에서 주목할 만한 수용해도를 나타내는 활성 성분은 1 내지 2 ㎎/㎖ 이하 또는 심지어 20 내지 40 ㎎/㎖와 같이 높은 수용해도를 가질 수 있다. 유용한 저-용해도 약물들이 국제 특허 출원 제WO 2005/115330호, 17 내지 22 페이지에 기재되어 있다.
본 발명의 액체 조성물은, 조성물의 총 중량을 기준으로 하여, 바람직하게는 1 내지 40 %, 더욱 바람직하게는 5 내지 35 %, 더욱 더 바람직하게는 7 내지 30 %, 그리고 가장 바람직하게는 10 내지 25 %의 상기 기재된 적어도 하나의 에스테르화된 셀룰로스 에테르, 40 내지 99 %, 더욱 바람직하게는 50 내지 94.9 %, 더욱 더 바람직하게는 65 내지 92.5 %, 그리고 가장 바람직하게는 70 내지 89 %의 상기 추가로 기재된 액체 희석제, 및 0 내지 40 %, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 40 %, 더욱 더 바람직하게는 0.5 내지 25 %, 그리고 가장 바람직하게는 1 내지 15 %의 활성 성분을 포함한다.
본 발명의 하나의 양상에서, 상기 기재된 적어도 하나의 에스테르화된 셀룰로스 에테르, 하나 이상의 활성 성분 및 임의로 하나 이상의 보조제를 포함하는 조성물은, 액체 형태로, 예를 들면, 현탁액, 슬러리, 분무가능한 조성물 또는 시럽 형태로 사용될 수 있다. 액체 조성물은, 예를 들면, 경구, 안내, 국소, 직장 또는 비내 적용에 유용하다. 액체 희석제는 일반적으로 약제학적으로 허용되어야 하며, 예를 들면, 에탄올 또는 글리세롤이고, 상기 기재된 바와 같이 임의로 물과 혼합된다.
본 발명의 또 다른 양상에서, 본 발명의 액체 조성물은, 적어도 하나의 활성 성분, 예를 들면, 상기 추가로 기재된 약물, 상기 기재된 적어도 하나의 에스테르화된 셀룰로스 에테르 및 임의로 하나 이상의 보조제를 포함하는 고체 분산물을 제조하는 데 사용된다. 고체 분산물은 조성물로부터 액체 희석제를 제거함으로써 제조된다.
액체 조성물로부터 액체 희석제를 제거하는 하나의 방법은, 액체 조성물을 필름 또는 캡슐로서 캐스팅하거나 또는 액체 조성물을 고체 담체 위에 도포하는 것에 의하며, 상기 고체 담체는 활성 성분을 포함할 수 있다. 본 발명의 액체 조성물을 코팅 목적에 사용하는 것은 본 발명의 바람직한 양상이다.
고체 분산물을 제조하는 바람직한 방법은 분무-건조에 의한 것이다. 용어 "분무-건조"는 분무-건조 장치에서 액체 혼합물을 작은 액적들로 파괴시키는 것(연무화(atomization))과 상기 혼합물로부터 용매를 신속하게 제거하는 것을 수반하는 공정을 나타내며, 상기 장치에는 액적으로부터의 용매 증발을 위한 강력한 추진력이 존재한다. 분무-건조 공정 및 분무-건조 장치가 문헌[참조: Perry's Chemical Engineers' Handbook, pages 20-54 to 20-57 (Sixth Edition 1984)]에 일반적으로 기재되어 있다. 분무-건조 공정 및 장치에 대한 더욱 상세한 사항들은 문헌[참조: Marshall, "Atomization and Spray-Drying", 50 Chem. Eng. Prog. Monogr. Series 2 (1954) 및 Masters, Spray Drying Handbook (Fourth Edition 1985)]에서 검토된다. 유용한 분무-건조 공정이 국제 특허 출원 제WO 2005/115330호, 34 페이지, 7째 줄에서 35 페이지 25째 줄에 기재되어 있다. 대안적으로, 본 발명의 고체 분산물은, i) a) 상기 정의된 적어도 하나의 에스테르화된 셀룰로스 에테르, b) 하나 이상의 활성 성분 및 c) 하나 이상의 임의의 첨가제를 블렌딩하는 단계, 및 ii) 상기 블렌드를 압출에 적용시키는 단계에 의해 제조될 수 있다. 본원에서 사용된 용어 "압출"은 사출 성형, 용융 캐스팅 및 압축 성형으로서 공지된 공정들을 포함한다. 약물과 같은 활성 성분을 포함하는 조성물의 압출, 바람직하게는 용융-압출 기술이 공지되어 있으며, 문헌[참조: Joerg Breitenbach, Melt extrusion: from process to drug delivery technology, European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 54 (2002) 107-117] 또는 유럽 특허 출원 EP 제0 872 233호에 기재되어 있다. 본 발명의 고체 분산물은, 에스테르화된 셀룰로스 에테르 a) 및 활성 성분 b)의 총 중량을 기준으로 하여, 바람직하게는 20 내지 99.9 %, 더욱 바람직하게는 30 내지 98 %, 그리고 가장 바람직하게는 60 내지 95 %의, 상기 기재된 에스테르화된 셀룰로스 에테르 a), 및 바람직하게는 0.1 내지 80 %, 더욱 바람직하게는 2 내지 70 %, 그리고 가장 바람직하게는 5 내지 40 %의 활성 성분 b)를 포함한다. 에스테르화된 셀룰로스 에테르 a) 및 활성 성분 b)를 합한 양은, 고체 분산물의 총 중량을 기준으로 하여, 바람직하게는 적어도 70 %, 더욱 바람직하게는 적어도 80 %, 그리고 가장 바람직하게는 적어도 90 %이다. 잔량은, 존재하는 경우, 아래에 기재된 바와 같은 하나 이상의 보조제 c)로 이루어진다. 고체 분산물은 하나 이상의 에스테르화된 셀룰로스 에테르 a), 하나 이상의 활성 성분 b), 및 임의로 하나 이상의 보조제 c)를 포함할 수 있지만, 이의 총량은 일반적으로 상기 언급된 범위 내에 있다.
적어도 하나의 에스테르화된 셀룰로스 에테르 중 적어도 하나의 활성 성분을 포함하는 고체 분산물이 형성되었으면, 몇몇 공정 작업을 사용하여 분산물의 투여형 내로의 혼입을 촉진시킬 수 있다. 이들 공정 작업은 건조, 과립화 및 밀링을 포함한다. 고체 분산물 중에 임의의 보조제를 포함시키는 것은 조성물을 투여형으로 제형화하는 데 유용할 수 있다. 본 발명의 고체 분산물은 각종 형태, 예를 들면, 스트랜드, 펠릿제, 과립제, 환제, 정제, 당의정제(caplet), 마이크로입제(microparticle), 캡슐의 충전물 또는 사출 성형된 캡슐 형태, 또는 분말, 필름, 페이스트제, 크림제, 현탁제 또는 슬러리제 형태일 수 있다.
투여형 중 활성 성분의 양은, 투여형의 총 중량을 기준으로 하여, 일반적으로 적어도 0.1 %, 바람직하게는 적어도 1 %, 더욱 바람직하게는 적어도 3 %, 가장 바람직하게는 적어도 5 %, 그리고 일반적으로 70 % 이하, 바람직하게는 50 % 이하, 더욱 바람직하게는 30 % 이하, 가장 바람직하게는 25 % 이하이다.
본 발명의 또 다른 양상에서는, 액체 희석제 및 하나 이상의 상기 기재된 에스테르화된 셀룰로스 에테르를 포함하는 본 발명의 조성물을 투여형, 예를 들면, 정제, 과립제, 펠릿제, 당의정제, 로젠지제, 좌제, 페서리제 또는 이식형 투여형을 코팅하는 데 사용하여 코팅된 조성물을 형성할 수 있다. 본 발명의 조성물이 활성 성분, 예를 들면, 약물을 포함하는 경우, 약물 적층화(layering)를 달성할 수 있으며, 즉 투여형 및 코팅이 상이한 최종 용도를 위한 및/또는 상이한 방출 동역학을 갖는 상이한 활성 성분들을 포함할 수 있다.
본 발명의 추가의 또 다른 양상에서, 액체 희석제 및 하나 이상의 상기 기재된 에스테르화된 셀룰로스 에테르를 포함하는 본 발명의 조성물은, 액체 조성물을 딥핑 핀(dipping pin)들과 접촉시키는 단계를 포함하는 공정에서 캡슐 제조에 사용될 수 있다.
본 발명의 액체 조성물 및 고체 분산물은 임의의 첨가제, 예를 들면, 착색제, 안료, 불투명화제, 풍미 및 맛 증진제, 산화방지제 및 이들의 임의의 배합물을 추가로 포함할 수 있다. 임의의 첨가제는 바람직하게는 약제학적으로 허용된다. 하나 이상의 임의의 보조제의 유용한 양 및 유형은 당해 기술분야에 일반적으로 공지되어 있으며, 본 발명의 액체 조성물 또는 고체 분산물의 의도된 최종 용도에 의존한다.
이하, 본 발명의 일부 양태를 하기 실시예에서 상세히 설명할 것이다.
실시예
별도의 언급이 없는 한, 모든 부 및 %는 중량 기준이다. 실시예에서 다음의 시험 절차가 사용된다.
약어:
Cy-SA: 사이클로헥실 석신산 무수물
Cy-S-SA: (사이클로헥실티오) 석신산 무수물
Ph-S-SA: (페닐티오) 석신산 무수물
Bn-S-SA : (벤질티오) 석신산 무수물
nBu-SA: n-부틸석신산 무수물
HPMC: 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스
HPMCAS: 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 석시네이트
HPMC-nBu: 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 n-부틸석시네이트
에테르 및 에스테르 그룹의 함량
HPMCAS 중의 그리고
Figure pct00015
중의 메톡시 및 하이드록시프로폭시 그룹의 함량은 "Hypromellose"에 대해 미국 약전 및 국립 처방집, USP 35, pp 3467-3469에 기재된 바와 같이 측정되었다.
HPMCAS 중의 아세틸 그룹(
Figure pct00016
)에 의한 에스테르 치환 및 석시노일 그룹(
Figure pct00017
Figure pct00018
)에 의한 에스테르 치환은 하이프로멜로스 아세테이트 석시네이트에 대한 미국 약전 및 국립 처방집, NF 29, pp. 1548-1550의 논문에 따라 측정되었다.
Figure pct00019
중의
Figure pct00020
그룹으로의 에스테르 치환은 1H NMR 분광법으로 측정하였다. 셀룰로스 에테르(예를 들면, HPMC)의 수-평균 몰질량은 하나의 셀룰로스 에테르 쇄 내의 양성자 수를 측정하는 광 산란 및 굴절율 검출기(하기 참조)를 갖춘 크기 배제 크로마토그래피로 측정하였다. 이어서,
Figure pct00021
의 1H NMR 스펙트럼으로부터, 도입된 에스테르의 치환도는 R' 및 R"로부터의 양성자의 적분과 셀룰로스 에테르 전구체의 적분을 비교하여 측정하였다.
상기 언급된 미국 약전 및 국립 처방집에 기재된 절차에 따라, HPMC 또는 HPMCAS는 요오드화수소산을 사용하여 가수분해하였고, 메틸 요오다이드 및 이소프로필 요오다이드의 함량은 HPLC로 정량하였다. 1H 및 13C NMR 스펙트럼은 별도의 언급이 없는 한 용매로서 DMSO-d 6 또는 CDCl3을 사용하여 23 ℃에서 Bruker AV-500, Varian Inova 500, 또는 Varian Inova 300 분광계에서 기록되었다.
수-평균 몰질량 M n 및 중량-평균 몰질량 M w
수-평균 몰질량 Mn 및 중량-평균 몰질량 Mw는 크기-배제 크로마토그래피(SEC)로 측정하였다.
HPMC의 SEC 측정은 이동상으로서 0.1 M Na2SO4 수용액(1 % 아세트산으로 보충)을 사용하여 Agilent 1260 액체 크로마토그래프에서 수행하였다. 상기 SEC는 Eprogen(Downers Grove, IL) CATSEC 가드 컬럼 및 기공 크기가 각각 1000 Å, 300 Å, 및 100 Å인 3개의 분리 컬럼을 갖추고 있다. 검출기는 Agilent 1260 MWD UV-vis 검출기, Wyatt Dawn Heleos II 광-산란 검출기, 및 Wyatt Optilab T-rEX 굴절률 검출기였다.
치환된 석시네이트의 HPMC 에스테르의 SEC 측정은 이동상으로서 테트라하이드로푸란(THF)을 사용하여 Agilent 1260 액체 크로마토그래프에서로 수행하였다. 상기 SEC는 Waters Styragel 가드 컬럼, 및 유효 분자량 범위가 100 내지 1,000,000 g mol-1에 이르는 3개의 분리 컬럼을 갖추고 있다. 검출기는 Agilent 1260 VWD UV-vis 검출기, Wyatt Dawn Heleos II 광 산란 검출기, 및 Wyatt Optilab T-rEX 굴절율 검출기였다.
치환된 석신산 무수물의 합성
사이클로헥실석신산 무수물, Cy-SA의 합성은, 사이클로펜틸석신산 무수물(참조: Bergmeier, S. C.; Ismail, K. A. Synthesis-Stuttgart 2000, (10), 1369-1371)에 대해 공개된 절차에 따라 수행되었으며, 생성물은 진공 증류를 통해 정제되었다(참조: Rowley, J. M.; Lobkovsky, E. B.; Coates, G. W. Journal of the American Chemical Society 2007, 129, (16), 4948-4960.)
(페닐티오) 석신산 무수물, Ph-S-SA(참조: Rowley, J. M.; Lobkovsky, E. B.; Coates, G. W. Journal of the American Chemical Society 2007, 129, (16), 4948-4960) 및 (벤질티오) 석신산 무수물, Bn-S-SA(참조: Kaydos, J. A.; Smith, D. L. Journal of Organic Chemistry 1983, 48, (7), 1096-1099)의 합성은, 생성물이 컬럼 크로마토그래피에 이어서 진공 증류를 통해 정제되었음을 제외하고는, 공개된 절차에 따라 수행하였다. Ph-S-SA:Rf(체류 인자) = 0.54 (헥산/에틸 아세테이트 = 8:2 (v/v) 중에서), bp = 65 mTorr에서 120 ℃. Bn-S-SA:Rf = 0.75 (헥산/에틸 아세테이트 = 8:2 (v/v) 중에서), bp = 55 mTorr에서 140 ℃.
(사이클로헥실티오) 석신산 무수물, Cy-S-SA의 상세한 합성 절차는 아래에 기재되어 있다. 11.3 mL의 사이클로헥산티올(9.2×10-2 mol), 9.0 g의 말레산 무수물(9.2×10-2 mol), 및 256 ㎕의 트리에틸아민(9.2×10-4 mol)을 75 mL의 벤젠 중에 용해시키고, 반응을 70 ℃에서 3.0 시간 동안 진행시켰다. 이어서, 200 ㎕의 진한 황산을 혼합물에 첨가하여 반응을 급냉시켰다. 상기 혼합물을 여과하고 농축시켜 암적색의 조악한 생성물을 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피(Rf = 0.49 (헥산/에틸 아세테이트 = 8:2, v/v 중에서))로 추가로 정제하고 이어서 분별 증류(bp = 55 mTorr에서 110 ℃)하여 거의 무색의 담황색 오일을 수득하였다.
실시예 1 내지 10 및 비교실시예 A: 치환된 석시네이트의 HPMC 에스테르의 합성
치환된 석시네이트의 HPMC 에스테르의 합성이 하기에 예시된다. HPMC 및 HPMC 에스테르가 하기 화학식으로 예시된다. 하기 제시된 HPMC 및 HPMC-(R-SA)의 구조는 단지 예시 목적임을 주목해야 한다. 이들은 실제 방사화학에도 반영하지 않으며 DS(석시네이트)로 약칭된 실제 MS(하이드록시프로폭실), DS(메톡실) 또는 DS(
Figure pct00022
)도 반영하지 않는다.
Figure pct00023
공급물 내의 HPMC, 나트륨 아세테이트, 및 아세트산의 조성은 동일하게 유지하였고, 균질한 혼합물이 먼저 85 ℃([-OH]0:[NaOAc]0 = 1:2이고 [-OH]0
Figure pct00024
0.4 M이고, 여기서, [-OH]0:[NaOAc]0은 HPMC 중의 하이드록실의 초기 농도 대 공급물 중의 나트륨 아세테이트의 초기 농도의 비이고, [-OH]0
Figure pct00025
0.4 M은, 아세트산 중의 HPMC에 대한 하이드록실의 초기 농도가 약 0.4 molar임을 의미한다)에서 형성되도록 하였다. HPMC는 1.91의 DS(메톡실), 0.25의 MS(하이드록시프로폭실), 20 ℃에서 2 중량% 수용액으로서 측정 시, 약 3 mPaㆍs의 점도, 11.8 kg/mol의 Mn, 및 SEC로 측정된 15.7 kg/mol의 Mw를 가졌다. 2.0 중량% 수용액의 셀룰로스 에테르는 미국 약전(USP 35, "Hypromellose", pages 3467-3469)에 따라 제조되고 DIN 51562-1:1999-01(1999년 1월)에 따르는 우벨로데 점도 측정이 이어진다.
그 다음, 특정 양의 무수물을 하기 표 1에 기재된 특정 치환체 및 치환도를목표로 첨가하였다. 반응을 85 ℃에서 3.0시간 동안 진행시킨 다음, DI (탈이온화된) 물을 혼합물에 첨가함에 의해 급냉시켰다. 이어서, 상기 혼합물을 물 속에 침전시켰다. 실시예 4의 HPMC-Ph-0.63, 실시예 7의 HPMC-CyS-0.72 및 비교실시예 A의 HPMC-nBu-0.51을 합성하기 위한 상세한 절차가 대표적인 절차로서 하기에 기재되어 있다.
실시예 4: HPMC - Ph -0.63의 합성
3.40 g의 HPMC(펜던트 하이드록실: 1.8×10-2 mol), 3.01 g의 나트륨 아세테이트(3.7×10-2 mol), 및 35 mL의 빙초산을 100-mL 환저 플라스크에 충전시키고, 자기 교반하면서 85 ℃에서 균질한 혼합물을 형성하도록 하였다. 이 후, 6.5 g의 페닐석신산 무수물(3.7×10-2 mol)을 상기 플라스크에 첨가하였다. 반응을 85 ℃에서 3.0시간 동안 진행되도록 한 다음, 10 mL의 DI (탈이온화된) 물을 상기 혼합물에 첨가함에 의해 급냉시켰다. 생성물을 1.0 L의 물에 3회 침전시킴에 의해 분리시키고, 일정한 중량이 성취될 때까지 22 ℃에서 진공하에 추가로 건조시켰다.
실시예 7: HPMC - CyS -0.72의 합성
0.87 g의 HPMC(펜던트 하이드록실: 4.7×10-3 mol), 0.77 g의 나트륨 아세테이트(9.4×10-3 mol), 및 11.0 mL의 빙초산을 50-mL 환저 플라스크에 충전시키고, 자기 교반하면서 85 ℃에서 균질한 혼합물을 형성하도록 하였다. 이 후, 2.0 g의 사이클로헥실티오석신산 무수물, Cy-S-SA(9.4×10-3 mol)를 상기 플라스크에 첨가하였다. 반응을 85 ℃에서 3.0시간 동안 진행되도록 한 다음, 5 mL의 DI 물을 상기 혼합물에 첨가함에 의해 급냉시켰다. 상기 혼합물을 먼저 1.0 L의 물에 침전시키고, 20 mL의 THF에 재용해시키고, 1.0 L의 물에 1회 이상 침전시키고, 일정한 중량이 성취될 때까지 22 ℃에서 진공하에 추가로 건조시켰다. 생성물은 백색, 담황색 분말이었다.
비교실시예 A: HPMC n -부틸석시네이트(비교용, 그러나 선행기술은 아님)
0.85 g의 HPMC(펜던트 하이드록실: 4.6×10-3 mol), 0.75 g의 나트륨 아세테이트(9.4×10-3 mol), 및 10.0 mL의 빙초산을 50-mL 환저 플라스크에 충전시키고, 자기 교반하면서 85 ℃에서 균질한 혼합물을 형성하도록 하였다. 이 후, 1.44 g의 nBu-SA(9.2×10-3 mol)를 상기 플라스크에 첨가하였다. 반응을 85 ℃에서 3.0시간 동안 진행되도록 한 다음, 3 mL의 DI 물을 상기 혼합물에 첨가함에 의해 급냉시켰다. 상기 혼합물을 먼저 500 mL의 물에 침전시키고, 20 mL의 THF에 재용해시키고, 500 mL의 물에 3회 이상 침전시키고, 일정한 중량이 성취될 때까지 22 ℃에서 진공하에 추가로 건조시켰다. 생성물은 백색, 담황색 분말이었다.
비교실시예 B:
비교실시예 B는 실시예 1 내지 10 및 비교실시예 A를 제조하기 위해 사용된 바와 동일한 HPMC로부터 유도된 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 석시네이트(HPMCAS)였다. HPMCAS는 0.57의 DSacetyl 및 0.28의 DSsuccinoyl이며 AFFINISOLTM HPMCAS 912 G로서 더 다우 케미칼 캄파니(The Dow Chemical Company)로부터 시판되었다.
Figure pct00026
a 특정 샘플의 합성에 사용된 무수물의 종류
b HPMC에서 하이드록실의 초기 농도 대 공급물 내의 무수물의 농도의 비
c 1H NMR 분광법에 의해 측정된, 분리된 HPMC-(R-SA) 내의 석시네이트의 치환도
n.a.: 평가되지 않음
분무-건조된 분산물( SDD )의 제조
SDD를 실험실 규모로 제조하고, 10 중량% 페니토인 로딩시 HPMC-CyS-0.72(실시예 7)에 대한 하기 절차를 예로서 수행한다. 225 mg의 HPMC-CyS-0.72 및 25.0 mg의 페니토인을 먼저 12.25 g의 아세톤(2.0 중량%로서 총 고체의 농도에 상응함) 중에서 혼합하여, 자기 교반하면서 균질한 용액을 형성하였다. 상기 용액을 주사기 펌프 상에서 20-mL의 주사기에 로딩시켰고, SDD를 하기 조건에서 Mini-분무기(Bend Research, Bend, OR)를 사용하여 제조하였다: 주입구 온도 68 ℃; N2 유속, 12.8 L min-1; 용액 유속, 0.65 mL min-1. 배출구 온도는 22 내지 28 ℃이었다. 분무-건조된 분말을 정전기방지 바(anti-static bar)를 사용하여 수집하였고, 적어도 12시간 동안 진공(10 mTorr)하에 추가로 건조시켰다.
모든 샘플은, THF 용액으로부터 건조시킨 HPMC-Ph-0.24를 사용하는 것을 제외하고는, 아세톤 용액으로부터 분무-건조시켰다. (22 ℃에서 HPMC-Ph-0.24는 2.0 중량%에서 THF에 충분히 가용성이지만, 아세톤에서는 용해되지 않았다). 페니토인을 갖는 SDD를 22 ℃에서 진공 건조기에서 저장하였다.
샘플 절차를 사용하여 치환된 석시네이트의 HPMC 에스테르 중의 25 중량%의 약물 페니토인의 SDD를 제조하고 치환된 석시네이트의 HPMC 에스테르 중의 10 중량% 또는 25 중량%의 약물 프로부콜의 SDD를 제조하였다.
주사 전자 현미경( SEM )
분석될 샘플을 탄소 전도성 테이프(Ted Pella Inc) 상에 스파츌라를 사용하여 바른 다음, Denton DV-502A 고증착 시스템을 사용하여 15 mTorr 아르곤 대기에서 10 nm Au/Pd(60/40 질량 기준)로 코팅시켰다. 샘플은 Hitachi S-900 전계 방출 건(gun) SEM에서 이차 전자 검출기를 사용하여 영상화하였다. 가속 전압은 1.2 kV 또는 3.0 kV였다. 배율은 3,000 내지 30,000였다.
도 1은 결정성 페니토인(구입한 대로의)의 SEM 사진을 나타낸다. 결정은 미세 층상 구조를 갖는 원주형 입자처럼 보였다. 상기 입자는 대부분, 최대 치수가 1 내지 50 ㎛이다. 기준자(Scale bar): (a) 5.0 ㎛ 및 (b) 1.0 ㎛.
도 2는 10 중량% 페니토인 로딩에서 매트릭스 재료로서 (a) HPMC-Cy-0.57 (b) HPMC-PhS-0.62, 및 (c) HPMC-BnS-0.57을 갖는 페니토인의 SDD의 SEM 사진을 나타낸다. 기준자는 800 nm이다.
도 3은 10 중량% 페니토인 로딩에서 매트릭스로서 3개의 HPMC-CyS: (a) HPMC-CyS-0.42, (b) HPMC-CyS-0.72, 및 (c) HPMC-CyS-0.99를 갖는 페니토인의 SDD의 SEM 사진을 나타낸다. 기준자는 1.0 ㎛이다.
도 4는 10 중량% 페니토인 로딩에서 매트릭스 재료로서 (a) 비교실시예 B의 HPMCAS, (b) HPMC-Ph-0.63, 및 (c) HPMC-CyS-0.57을 갖는 페니토인의 SDD의 SEM 사진을 나타낸다. 기준자는 800 nm이다.
도 5는 25 중량% 페니토인 로딩에서 매트릭스 재료로서 (a) 비교실시예 B의 HPMCAS, (b) HPMC-Ph-0.63, 및 (c) HPMC-CyS-0.57을 갖는 페니토인의 SDD의 SEM 사진을 나타낸다. 기준자는 600 nm이다.
도 6은 결정성 프로부콜(받은 그대로)의 SEM 사진을 나타낸다. 결정은 불규칙한 표면을 갖는 감자형 입자이다. 상기 입자는 대부분, 최대 치수가 1 내지 100 ㎛이다. 기준자: (a) 10.0 ㎛ 및 (b) 1.5 ㎛.
도 7은 10 중량% 프로부콜 로딩에서 매트릭스로서 (a) 비교실시예 B의 HPMCAS, (b) HPMC-Ph-0.63, 및 (c) HPMC-CyS-0.57을 각각 갖는 SDD의 SEM 사진을 나타낸다. 기준자는 1.5 ㎛를 나타낸다.
분말 X-선 회절(분말 XRD )
분말 샘플(~ 50 mg)을 0.5 mm 딥 제로-배경 홀더(deep zero-backgroud holder)에서 패킹하고, 22 ℃에서 Bruker-AXS D5005 회절계로 분석하였다. X-선 공급원(Cu, λ= 1.54 Å)을 45 kV의 전압 및 40 mA의 전류에서 작동시켰다. 데이타는 0.02 °의 스텝 크기 및 1 초/단계의 주사 속도로 5 내지 40 °(2θ)에서 수집하였다. 도 8 내지 11에서, 단위 "I(a.u.)"는 강도(임의 단위)"를 의미한다.
도 8(아래서 위까지)은 10 중량% 페니토인 로딩에서 매트릭스로서 HPMC-Cy-0.57, HPMC-PhS-0.62, 및 HPMC-BnS-0.57을 갖는 SDD의 분말 XRD 패턴을 나타낸다.
도 9(아래서 위까지)는 10 중량% 페니토인 로딩에서 매트릭스로서 HPM-CS-0.99, HPMC-CyS-0.72, 및 HPMC-CyS-0.42를 갖는 SDD의 분말 XRD 패턴을 나타낸다.
도 10(아래서 위까지)은 10 중량% 페니토인 로딩에서 매트릭스로서 비교실시예 B의 HPMCAS, HPMC-Ph-0.63, 및 HPMC-CyS-0.57을 갖는 결정성 페니토인 및 SDD의 분말 XRD 패턴을 나타낸다.
도 11(아래서 위까지)은 25 중량% 페니토인 로딩에서 매트릭스로서 비교실시예 B의 HPMCAS, HPMC-Ph-0.63, 및 HPMC-CyS-0.57을 갖는 결정성 페니토인 및 SDD의 분말 XRD 패턴을 나타낸다.
SDD 모두는 샘플 내의 미량의 검출가능한 페니토인 결정을 나타내는, 특색 없는 브로드한 패턴을 나타낸다.
용해 시험
샘플(분무 건조된 분산물 SSD 또는 결정성 약물)을 1.5 mL 원뿔형 마이크로원심분리 튜브에서 3회 칭량하였다. 37 ℃에서 포스페이트 완충 용액(PBS, 82 mM 염화나트륨, 20 mM 인산나트륨 2염기, 47 mM 인산칼륨 1염기, 0.5 중량%의 모의 장 유체 분말, NaOH를 사용하여 pH 6.5로 조정됨)을, 모든 물질이 완전히 용해될 때까지(예를 들면, 1.8 mg의 약물 및 16.2 mg의 중합체로 이루어진 18.0 mg의 분무-건조된 분산물을 1.8 mL의 완충 용액으로 희석시켰다), 1000 ㎍/mL의 약물의 최종 농도를 달성하는 양으로 첨가하였다. 샘플을 1분 동안 진탕시키고, 37 ℃로 설정된 등온 알루미늄 샘플 홀더에 위치시켰다. 각각의 시점(4, 10, 20, 40, 90, 180, 및 360분)에서, 샘플을 13,000 × g에서 1분 동안 원심분리하고, 50 ㎕ 분취액을 제거하고, 250 ㎕ 에탄올로 희석시켰다. 상기 샘플을 30초 동안 다시 진탕시키고, 다음 시점까지 37 ℃에서 유지하였다. 각 분취액 중의 약물 농도는 역상 HPLC로 측정하였다. 샘플은 다중-파장 UV-vis 검출기, 1260 MWD를 갖춘 Agilent 1260 액체 크로마토그래프 시스템으로 분석하였다. HPLC는 크기가 4.6×50 mm인 Agilent Poroshell 120 EC-C18 컬럼을 갖추고 있다. 기공 크기는 120 Å이고, 입자 크기는 2.7 ㎛였다. 크로마토그램은 254 nm에서 모니터링하였다. 페니토인의 경우, 이동상은 45:55 (v/v)의 MeCN/물이었고, 페니토인의 용출 용적은 1.08 mL이며, 10 내지 1000 ㎍/mL의 범위에서 보정하였다.
페니토인에 대한 결과는 하기 표 2 및 표 3에 기재되어 있으며, 프로부콜에 대한 결과는 표 4에 기재되어 있다.
Figure pct00027
a 페니토인의 최대 겉보기 농도
b 360분에서 페니토인의 겉보기 농도
c 6시간의 용해 시험 동안 총 곡선하 면적
d SDD의 AUC360 min 대 결정성 페니토인의 AUC360 min의 비로서 정의된 향상 인자. 결정성 페니토인의 cmax, c360 min, 및 AUC360 min은 각각 49 ㎍/mL, 48 ㎍/mL, 및 1.7×104 min ㎍/mL였다.
Figure pct00028
a 페니토인의 최대 겉보기 농도
b 360분에서 페니토인의 겉보기 농도
c 6시간의 용해 시험 동안 총 곡선하 면적
d SDD의 AUC360 min 대 결정성 페니토인의 AUC360 min의 비로서 정의된 향상 인자. 결정성 페니토인의 cmax, c360 min, 및 AUC360 min은 각각 49 ㎍/mL, 48 ㎍/mL, 및 1.7×104 min ㎍/mL였다.
Figure pct00029
a 프로부콜의 최대 겉보기 농도
b 용해 시험 기간 180분에서의 프로부콜의 겉보기 농도
c 3시간의 용해 시험 동안 총 곡선하 면적
d SDD의 AUC180 min 대 결정성 페니토인의 AUC180 min의 비로서 정의된 향상 인자. 결정성 프로부콜의 수용해도는 0.041 ㎍/mL(Advanced Chemistry Development(ACD/Labs) 소프트웨어 V11.02(ⓒ 1994-2013 ACD/Labs)를 사용하여 계산됨)이었고, AUC180 min는 7.3 min ㎍/mL로 계산되었다.
표 2 내지 4에서의 결과는, 본 발명의 에스테르화된 셀룰로스 에테르들이 수성 액체 중에서 난용성의 약물 농도를 과포화 수준으로 유지시킴에 있어서 효과적임을 나타낸다. 이들의 유효성은 일반적으로, HPMCAS의 유효성에 필적할만하고 본 발명의 몇몇 양태에서는 HPMCAS의 유효성보다 더 높다. 게다가, 본 발명의 에스테르화된 셀룰로스 에테르는 일반적으로, 특히 약 10 중량%의 약물 농도에서, HPMC 알킬 석시네이트, 예를 들면, 비교실시예 A의 HPMC n-부틸석시네이트보다 더 효과적이다.

Claims (15)

  1. 하기 화학식의 그룹을 포함하는 에스테르화된 셀룰로스 에테르:
    Figure pct00030

    상기 화학식에서,
    R' 및 R"는 수소 또는
    Figure pct00031
    (여기서, R1은 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 탄화수소 그룹이고, R2는 임의로 치환된 5원 또는 6원의 사이클릭 그룹이고, m 및 n은 각각 독립적으로, 0 또는 1이다)이고,
    A는 수소 또는 양이온이고,
    단, 각각의 그룹
    Figure pct00032
    에서, R' 및 R" 중 하나는 수소이고, 나머지 하나는
    Figure pct00033
    이다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 CH2인, 에스테르화된 셀룰로스 에테르.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R2가 비치환된 5원 또는 6원의 사이클릭 그룹인, 에스테르화된 셀룰로스 에테르.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, m = 1인, 에스테르화된 셀룰로스 에테르.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, m = 0인, 에스테르화된 셀룰로스 에테르.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, n = 0인, 에스테르화된 셀룰로스 에테르.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 사이클로헥실 또는 페닐인, 에스테르화된 셀룰로스 에테르.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 에스테르화된 하이드록시알킬 메틸셀룰로스인, 에스테르화된 셀룰로스 에테르.
  9. 액체 희석제 및 적어도 하나의 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 기재된 에스테르화된 셀룰로스 에테르를 포함하는 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 적어도 하나의 활성 성분 및 임의의 하나 이상의 보조제를 추가로 포함하는, 조성물.
  11. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 기재된 적어도 하나의 에스테르화된 셀룰로스 에테르에 분산된 적어도 하나의 활성 성분을 포함하는 고체 분산물.
  12. 제11항에 있어서, 상기 고체 분산물이, 정제, 환제, 과립제, 펠릿제, 당의정제(caplet), 마이크로입제(microparticle), 캡슐의 충전물 또는 페이스트제, 크림제, 현탁제 또는 슬러리제로 제형화되는, 고체 분산물.
  13. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 기재된 적어도 하나의 에스테르화된 셀룰로스 에테르로 코팅된 투여형.
  14. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 기재된 적어도 하나의 에스테르화된 셀룰로스 에테르를 포함하는 캡슐 쉘.
  15. 셀룰로스 에테르를 화학식 I의 치환된 석신산 무수물로 에스테르화시키는, 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 기재된 에스테르화된 셀룰로스 에테르의 제조방법.
    화학식 I
    Figure pct00034

    상기 화학식 I에서,
    R은
    Figure pct00035
    이고, R1은 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 탄화수소 그룹이고, R2는 임의로 치환된 5원 또는 6원의 사이클릭 그룹이고, m 및 n은 각각 독립적으로, 0 또는 1이다.
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