CN102807625A - 一种醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明一种醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯的制备方法，属于化学合成领域。一种醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯的制备方法，依次包括如下步骤:（1）按重量份配制羟丙基甲基纤维素100份、无水乙酸钠10-50份和冰醋酸20-60份，混合后，再加入丁二酸酐25-75份和乙酸酐30-50份；（2）将步骤（1）所得混合物在400-750kw功率下进行微波辐射4-7min后,自然冷却至50-70℃获得反应产物；（3）把所述反应产物倒入水中，待所述反应产物完全沉析后，洗涤、抽滤，直至析出液为中性；（4）将抽滤所得滤饼进行真空干燥，得到醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯。本发明酰化反应速率快、反应时间短、副产物少。
Description
技术领域
本发明涉及一种醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯的制备方法，属于化学合成领域。
背景技术
醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)是羟丙基甲基纤维素(HPMC)的醋酸和琥珀酸混合酯，是以HPMC为原料与醋酐、琥珀酸酐酯化得到的一种性能优良的肠溶包衣材料。除用于肠溶包衣外，还可以作为高分子载体，制备药物的微囊、微球及药物的缓释或控释制剂等。作为肠溶包衣材料，其特点是成膜性好，不需要添加增塑剂；在小肠上部溶解性好。
HPMCAS中含有甲氧基、羟丙氧基、乙酰基和丁二酰基。其中甲氧基为疏水基团，若甲氧基含量偏小，HPMCAS将很难溶于有机溶剂，使得制备包衣液存在困难。羟丙氧基是亲水基团，若羟丙氧基含量太高，则吸水性强防潮性差，水分会与丁二酰基萄糖环基上的羟基被丁二酰基取代结合，所得到HPMCAS中的丁二酰基基团易于水解。适量乙酰基的存在会使得HPMCAS包衣材料游离膜柔韧性能提高，耐酸性提高，物料不团聚黏结，但若含量太高则会导致溶解性差，制作包衣液和药品加工困难，添加的醋酸酐比例应使得到的乙酰基含量不要太高。丁二酰基的存在会使HPMCAS包衣材料游离膜溶解性能有所改善，但若添加丁二酸酐得到的丁二酰基含量太高，就会耐水性差，耐酸性差，溶解的PH值降低。
US4385078(1983-5-23)提供了一种HPMCAS的制备方法，然而该方法的酰化反应速率慢、反应时间长、副产物多。
发明内容
本发明的目的是提供酰化反应速率快、反应时间短、副产物少的一种醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯的制备方法。
本发明的上述技术目的是通过以下技术方案得以实现的：一种醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯的制备方法，依次包括如下步骤:
（1）按重量份配制羟丙基甲基纤维素100份、无水乙酸钠10-50份和冰醋酸20-60份，混合后，再加入丁二酸酐25-75份和乙酸酐30-50份获得反应混合物；
（2）将步骤（1）所得反应混合物在400-750kw功率下进行微波辐射4-7min后,自然冷却至50-70℃获得反应产物；
（3）把所述反应产物倒入水中，待所述反应产物完全沉析后，洗涤、抽滤，直至析出液为中性；
（4）将抽滤所得滤饼进行真空干燥，得到醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯。
本发明的优点为：
（1） 传统合成方法制备HPMCAS至少需要3-5h以上，而在本发明微波条件下辐射所述份量反应物羟丙基甲基纤维素、无水乙酸钠、冰醋酸、丁二酸酐和乙酸酐，使其同时发生热效应和非热效应，主反应即酰化反应主要在微波辐射时间内进行，自然冷却过程中余温促使少量的酰化反应和副反应发生，总反应时间可控制在1.5h以内，与传统方法相比加快了酰化的反应速度，缩短了反应时间；
（2） 微波辐射加热时，微波中的电磁场以每秒数亿次甚至数十亿次的频率转换方向，使得材料内部不同电荷的极化以及这种极化不具备迅速跟上交变电场的能力，导致材料内部摩擦而发热，即所谓的“内加热”，内加热对合成反应中的不同组份有所选择，使最终产物HPMCAS中的甲氧基、羟丙氧基、乙酰基和丁二酰基基团含量和比例适当，从而使得醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯游离膜的抗张强度和伸缩韧性好。
作为优选，所述步骤（1）按重量份配制羟丙基甲基纤维素100份、无水乙酸钠20-30份和冰醋酸40-50份，混合后，再加入丁二酸酐35-45份和乙酸酐40-45份。
作为优选，所述步骤（1）混合方法为超声混合，超声混合的时间为3-10min。
通过本发明的超声混合，可以使反应物混合更均匀，使后续的反应速率加快、反应时间缩短、副反应减少。
作为优选，所述步骤（1）超声混合的时间为8min。
作为优选，所述步骤（2）为：在450-550kw功率下进行微波辐射5min,待反应体系冷却到50-70℃。
作为优选，所述步骤（2）为：在450-550kw功率下进行微波辐射5min, 然后将反应体系放置在空气中自然冷却至60℃。
作为优选，所述步骤（3）中水的用量为所述反应产物质量的10-20倍，待所述反应产物完全沉析后，重复洗涤3-5次、抽滤。
作为优选，所述步骤（4）采用的干燥方法为微波真空干燥。
微波真空干燥具有独特的非热效应，可较易解决单独真空干燥过程中,因介质稀少而使热量传递困难的问题，并且还可能使其中的副产物蒸发减少。
更优选地，所述微波真空干燥的方法为：将抽滤所得滤饼送入微波真空罐中，然后进行抽真空处理至真空度为-0.09MPa～-0.06MPa；再进行微波干燥处理，微波频率为245MHz～400MHz,微波处理时间为0.5～1min。
更优选地，所述微波真空干燥的条件为：真空度为-0.07MPa～-0.06MPa，微波频率为300MHz～400MHz,微波处理时间为0.9～1min。
附图说明
图1是本发明反应产物HPMCAS的红外分析谱图。
具体实施方式
实施例一
称量羟丙基甲基纤维素100g、无水乙酸钠10g和冰醋酸20g，搅拌混合均匀后，再加入丁二酸酐25g和乙酸酐30g；将混合物在400kw功率下进行微波辐射4min后,自然冷却至50℃获得反应产物；把反应产物倒入水中，待反应产物完全沉析后，洗涤、抽滤，直至析出液为中性；将抽滤所得滤饼在80℃真空烘箱中烘干，得到醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯，产率见表1。
对产物进行了红外分析，结果见图1。羧酸 (-COOH-)、羧酸(-COO-)基团的吸收蜂范围在1720-1770cm-1，图1表明，在波数为1740 cm-1处可发现有强的尖锐吸收峰；在1069、1139 cm-1处的吸收峰经确认是C-O-C伸缩振动峰，在HPMC的图谱中，在1730-1750 cm-1处无羰基的特征吸收峰，说明产物的结构中含有酯键；而波数1460 cm-1的吸收峰为-CH3的弯曲振动峰；2951 cm-1处的吸收峰是-CH3的伸缩振动峰；3578 cm-1处是-OH的吸收峰。由此可以定性判定此产物为HPMCAS。
将所得醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯进行丁二酰基含量、乙酰基含量以及游离膜的拉伸力学性能的测试，测试结果见表1。
实施例二
取羟丙基甲基纤维素100g、无水乙酸钠50g和冰醋酸60g，超声混合10min后，再加入丁二酸酐75g和乙酸酐50g；将混合物在750kw功率下进行微波辐射7min后,自然冷却至70℃获得反应产物；把反应产物倒入水中，待反应产物完全沉析后，洗涤、抽滤，直至析出液为中性；将抽滤所得滤饼在80℃真空烘箱中烘干，得到醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯。
实施例三
取羟丙基甲基纤维素100g、无水乙酸钠40g和冰醋酸30g，超声混合8min后，再加入丁二酸酐30g和乙酸酐38g，然后搅拌5-8min；将混合物在500kw功率下进行微波辐射6min后,自然冷却至50-70℃获得反应产物；把反应产物倒入水中，待反应产物完全沉析后，洗涤、抽滤，直至析出液为中性；将抽滤所得滤饼在80℃真空烘箱中烘干，得到醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯。
实施例四
取羟丙基甲基纤维素100g、无水乙酸钠20-30g和冰醋酸40-50g，超声混合8min后，再加入丁二酸酐35-45g和乙酸酐40-45g，然后搅拌5-8min；将混合物在600kw功率下进行微波辐射4min后,自然冷却至50℃获得反应产物；把反应产物倒入水中，待反应产物完全沉析后，洗涤、抽滤，直至析出液为中性；将抽滤所得滤饼进行真空干燥，得到醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯。
实施例五
同实施例四，不同的是微波辐射功率为450kw，辐射时间为5min。
实施例六
同实施例四，不同的是微波辐射功率为550kw，然后再将反应体系放置在空气中自然冷却至60℃。
实施例七
同实施例五，不同的是洗涤时把反应产物倒入10-20倍所得反应产物质量的水中洗涤，待反应产物完全沉析后，重复洗涤3-5次、抽滤。
实施例八
同实施例七，不同的是抽滤后所得滤饼送入微波真空罐中，然后进行抽真空处理，真空度为-0.09MPa～-0.08MPa；再进行微波干燥处理，微波频率为245MHz～300MHz,微波处理时间为0.5～0.8min。
实施例九
同实施例八，不同的是抽滤后所得滤饼送入微波真空罐中，然后进行抽真空处理，真空度为-0.07MPa～-0.06MPa；再进行微波干燥处理，微波频率为300MHz～400MHz,微波处理时间为0.9～1min。
对比实施例一
同实施例一，不同的是采用导热油加热4.5h至300℃，获得反应产物。
对比实施例二
同对比实施例一，不同的是原料配比为羟丙基甲基纤维素100g、无水乙酸钠5g、冰醋酸15g、丁二酸酐80g和乙酸酐60g。
表1 各实施例和对比实施例反应结果对比
从表1可看出，
（1）本发明制备HPMCAS反应时间控制在1.8h以内，反应时间比传统制备反应的时间短，主反应酰化反应速率快；
（2）本发明制备所得HPMCAS的产率在90%以上，而传统制备产率在75%以下，本发明的产率高，副反应少；
（3）本发明制备所得HPMCAS的抗张强度超过48Mpa，质量较好，其伸长率也在9％左右，韧性好。
本具体实施例仅仅是对本发明的解释，其并不是对本发明的限制，本领域技术人员在阅读完本说明书后可以根据需要对本实施例做出没有创造性贡献的修改，但只要在本发明的权利要求范围内都受到专利法的保护。
Claims (10)
1.一种醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯的制备方法，其特征在于：依次包括如下步骤:
（1）按重量份配制羟丙基甲基纤维素100份、无水乙酸钠10-50份和冰醋酸20-60份，混合后，再加入丁二酸酐25-75份和乙酸酐30-50份获得反应混合物；
（2）将步骤（1）所得反应混合物在400-750kw功率下进行微波辐射4-7min后,自然冷却至50-70℃获得反应产物；
（3）把所述反应产物倒入水中，待所述反应产物完全沉析后，洗涤、抽滤，直至析出液为中性；
（4）将抽滤所得滤饼进行真空干燥，得到醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯。
2.根据权利要求1所述的一种醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯的制备方法，其特征在于：所述步骤（1）按重量份配制羟丙基甲基纤维素100份、无水乙酸钠20-30份和冰醋酸40-50份，混合后，再加入丁二酸酐35-45份和乙酸酐40-45份。
3.根据权利要求1或2所述的一种醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯的制备方法，其特征在于：所述步骤（1）混合方法为超声混合，超声混合的时间为3-10min。
4.根据权利要求3所述的一种醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯的制备方法，其特征在于：所述步骤（1）超声混合的时间为8min。
5.根据权利要求3所述的一种醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯的制备方法，其特征在于：所述步骤（2）为：在450-550kw功率下进行微波辐射5min,待反应体系冷却到50-70℃。
6.根据权利要求3所述的一种醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯的制备方法，其特征在于：所述步骤（2）为：在450-550kw功率下进行微波辐射5min, 然后将反应体系放置在空气中自然冷却至60℃。
7.根据权利要求5或6所述的一种醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯的制备方法，其特征在于：所述步骤（3）中水的用量为所述反应产物质量的10-20倍，待所述反应产物完全沉析后，重复洗涤3-5次、抽滤。
8.根据权利要求3所述的一种醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯的制备方法，其特征在于：所述步骤（4）采用的干燥方法为微波真空干燥。
9.根据权利要求8所述的一种醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯的制备方法，其特征在于：所述微波真空干燥的方法为：将抽滤所得滤饼送入微波真空罐中，然后进行抽真空处理至真空度为-0.09MPa～-0.06MPa；再进行微波干燥处理，微波频率为245MHz～400MHz,微波处理时间为0.5～1min。
10.根据权利要求9所述的一种醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯的制备方法，其特征在于：所述微波真空干燥的条件为：真空度为-0.07MPa～-0.06MPa，微波频率为300MHz～400MHz,微波处理时间为0.9～1min。
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