CN105164162B - 用二羧酸酯化的纤维素醚 - Google Patents

用二羧酸酯化的纤维素醚 Download PDF

Info

Publication number
CN105164162B
CN105164162B CN201480024334.0A CN201480024334A CN105164162B CN 105164162 B CN105164162 B CN 105164162B CN 201480024334 A CN201480024334 A CN 201480024334A CN 105164162 B CN105164162 B CN 105164162B
Authority
CN
China
Prior art keywords
esterified
group
cellulose ether
chr
hydroxy groups
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN201480024334.0A
Other languages
English (en)
Other versions
CN105164162A (zh
Inventor
L·阴
M·A·希尔玛雅
S·J·吉尔劳德
R·L·斯密特
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
University of Minnesota
Dow Global Technologies LLC
Original Assignee
University of Minnesota
Dow Global Technologies LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by University of Minnesota, Dow Global Technologies LLC filed Critical University of Minnesota
Publication of CN105164162A publication Critical patent/CN105164162A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN105164162B publication Critical patent/CN105164162B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
    • C08B13/00—Preparation of cellulose ether-esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/095—Sulfur, selenium, or tellurium compounds, e.g. thiols
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4166—1,3-Diazoles having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. phenytoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

酯化纤维素醚，其适用作将不良水溶性药物于水性液体中的浓度维持在过饱和水平下的赋形剂，所述酯化纤维素醚包含下式的基团：‑C(O)‑CHR′‑CHR″‑COOA，其中R′和R″是氢或(‑S)m(‑R1)n‑R2，其中R1是具有1到4个碳原子的烃基，R2是任选地经取代的5或6元环基，m和n各自独立地是0或1，并且A是氢或阳离子，其条件是在每个基团CHR′‑CHR″中，R′和R″中的一者是氢并且另一者是(‑S)m(‑R1)n‑R2。

Description

用二羧酸酯化的纤维素醚
技术领域
本发明涉及新颖酯化纤维素醚；活性成分于所述酯化纤维素醚中的固体分散体；以及包含所述酯化纤维素醚的液体组合物、经包覆剂型和胶囊。
背景技术
纤维素醚的酯、其用途和其制备方法在本领域中是一般已知的。各种已知酯化纤维素醚适用作药物剂型的肠溶聚合物，例如羟基丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯(HPMCAS)。肠溶聚合物是对在胃的酸性环境中溶解具有抗性的聚合物。包覆有此类聚合物的剂型避免药物在酸性环境中失活或降解或防止药物刺激胃。
美国专利第4,365,060号公开了据称具有极佳肠溶性特性的肠溶胶囊。肠溶胶囊用纤维素醚的用酸性琥珀酰基和脂肪族单价酰基酯化的酯(例如HPMCAS)成形。
大量目前已知的药物在水中具有低溶解性，并且因此需要复杂技术来制备剂型。一种已知方法包括将此类药物与药学上可接受的水溶性聚合物一起溶解于任选地与水掺合的有机溶剂中，和喷雾干燥溶液。另一种方法称为熔融挤压，其中将药物与药学上可接受的水溶性聚合物掺合为粉末掺合物；将粉末掺合物加热并且以软化或部分或完全熔融状态激烈混合；和移动到模具，所述模具使熔融物成形为丝束、膜、丸粒、片剂或胶囊。药学上可接受的水溶性聚合物旨在降低药物的结晶度，从而使药物溶解所需的活化能减到最少；以及在药物分子周围建立亲水性条件，从而改良药物自身的溶解性以提高其生物可用性，即，其在摄取后由个体的体内吸收。
国际专利申请WO 2005/115330公开了具有特定组合的取代水平的羟基丙基甲基纤维素乙酸酯(HPMCA)聚合物和羟基丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯(HPMCAS)聚合物。HPMCAS聚合物的琥珀酰基取代度(DOSS)是至少0.02，乙酰基取代度(DOSAc)是至少0.65，并且DOSAc和DOSS的总和是至少0.85。HPMCA聚合物的乙酰基取代度(DOSAc)是至少0.15。WO2005/115330公开，增加的乙酸酯取代使得喷雾干燥的溶液中的活性剂的溶解性增加，而增加的琥珀酸酯取代增加水溶液中的聚合物的溶解性。
国际专利申请WO 2011/159626公开了甲氧基取代度(DSM)≤1.45并且乙酰基(DSAc)和琥珀酰基(DSs)组合取代度(DSAc+DSs)≥1.25的活性成分和HPMCAS。
虽然HPMCAS已经显示有效改良数种药物于水性液体中的溶解性，但HPMCAS的结构非常复杂。为了生产HPMCAS，使两种醚化剂和两种酯化剂与纤维素主链反应，所述纤维素主链是称为脱水葡萄糖单元的β-1，4糖苷结合的D-吡喃葡萄糖重复单元的结构。脱水葡萄糖单元具有三个羟基，其可以与两种醚化剂和两种酯化剂反应，这在结构中引起多种变化。因此，精确控制HPMCAS组成和明确定义分子结构需要许多努力来理解和优化这种系统。
本发明的一个目的是寻找有效改良药物于水性液体中的溶解性但与HPMCAS相比不太复杂的其它试剂。
发明内容
出人意料地，已经找到有效改良药物于水性液体中的溶解性但与HPMCAS相比不太复杂的新颖酯化纤维素醚。
因此，本发明的一个方面是酯化纤维素醚，其包含下式的基团：-C(O)-CHR′-CHR"-COOA，其中R′和R″是氢或(-S)m(-R1)n-R2，其中R1是具有1到4个碳原子的烃基，R2是任选地经取代的5或6元环基，m和n各自独立地是0或1，并且A是氢或阳离子，其条件是在每个基团CHR′-CHR"中，R′和R″中的一者是氢并且另一者是(-S)m(-R1)n-R2。
本发明的另一个方面是一种组合物，其包含液体稀释剂和至少一种上文提及的酯化纤维素醚。
本发明的另一个方面是一种固体分散体，其包含分散于至少一种上文提及的酯化纤维素醚中的至少一种活性成分。
本发明的另一个方面是一种剂型，其包覆有至少一种上文提及的酯化纤维素醚。
本发明的另一个方面是一种胶囊壳，其包含至少一种上文提及的酯化纤维素醚。
本发明的另一个方面是一种生产上文提及的酯化纤维素醚的方法，其中将纤维素醚用式I的经取代的琥珀酸酐酯化：
其中R是(-S)m(-R1)n-R2，其中R1是具有1到4个碳原子的烃基，R2是任选地经取代的5或6元环基，并且m和n各自独立地是0或1。
附图说明
图1表示结晶药物苯妥英的扫描电子显微(SEM)图像。
图2-5表示苯妥英于酯化纤维素醚中的固体分散体的SEM图像。
图6表示结晶药物普罗布考的SEM图像。
图7表示普罗布考于酯化纤维素醚中的固体分散体的SEM图像。
图8-11表示苯妥英于酯化纤维素醚中的固体分散体和结晶苯妥英的粉末X射线衍射图。
具体实施方式
酯化纤维素醚具有如下纤维素主链，其具有在本发明的上下文中称为脱水葡萄糖单元的β-1，4糖苷结合的D-吡喃葡萄糖重复单元。酯化纤维素醚优选地是酯化烷基纤维素、羟基烷基纤维素或羟基烷基烷基纤维素。这意味着在本发明的酯化纤维素醚中，脱水葡萄糖单元的羟基的至少一部分经烷氧基或羟基烷氧基或烷氧基与羟基烷氧基的组合取代。羟基烷氧基典型地是羟基甲氧基、羟基乙氧基和/或羟基丙氧基。羟基乙氧基和/或羟基丙氧基是优选的。典型地，一或两种类别的羟基烷氧基存在于酯化纤维素醚中。优选存在单一类别的羟基烷氧基，更优选是羟基丙氧基。烷氧基典型地是甲氧基、乙氧基和/或丙氧基。甲氧基是优选的。上文定义的酯化纤维素醚的说明性实例是酯化烷基纤维素，例如酯化甲基纤维素、乙基纤维素和丙基纤维素；酯化羟基烷基纤维素，例如酯化羟基乙基纤维素、羟基丙基纤维素和羟基丁基纤维素；和酯化羟基烷基烷基纤维素，例如酯化羟基乙基甲基纤维素、羟基甲基乙基纤维素、乙基羟基乙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、羟基丙基乙基纤维素、羟基丁基甲基纤维素和羟基丁基乙基纤维素；以及具有两个或更多个羟基烷基的物质，例如酯化羟基乙基羟基丙基甲基纤维素。最优选地，酯化纤维素醚是酯化羟基烷基甲基纤维素，例如羟基丙基甲基纤维素。
脱水葡萄糖单元的羟基经羟基烷氧基取代的程度通过羟基烷氧基的摩尔取代度MS(羟基烷氧基)表示。MS(羟基烷氧基)是酯化纤维素醚中每个脱水葡萄糖单元的羟基烷氧基摩尔数的平均数。应理解，在羟基烷基化反应期间，结合到纤维素主链的羟基烷氧基的羟基可以进一步通过烷基化剂(例如甲基化剂)和/或羟基烷基化剂醚化。对于脱水葡萄糖单元的同一碳原子位置的多个连续羟基烷基化醚化反应产生侧链，其中多个羟基烷氧基通过醚键彼此共价结合，每个侧链作为整体形成纤维素主链的羟基烷氧基取代基。
因此，在MS(羟基烷氧基)的情况下在提到羟基烷氧基时，术语“羟基烷氧基”必须解释为羟基烷氧基取代基的构成单元，其包含单一羟基烷氧基或如上所述的侧链，其中两个或更多个羟基烷氧基单元通过醚键结而彼此共价结合。在此定义内，羟基烷氧基取代基的末端羟基进一步烷基化与否并不重要；对于确定MS(羟基烷氧基)包括烷基化与非烷基化的羟基烷氧基取代基。本发明的酯化纤维素醚的羟基烷氧基摩尔取代度通常在0.05到1.00、优选0.08到0.90、更优选0.12到0.70、最优选0.15到0.60并且尤其0.21到0.50范围内。
每个脱水葡萄糖单元经烷氧基(例如甲氧基)取代的羟基的平均数称为烷氧基的取代度，DS(烷氧基)。在上文给出的DS的定义中，术语“经烷氧基取代的羟基”在本发明内解释为不仅包括直接结合到纤维素主链的碳原子的烷基化羟基，而且包括结合到纤维素主链的羟基烷氧基取代基的烷基化羟基。根据本发明的酯化纤维素醚的DS(烷氧基)优选在1.0到2.5、更优选1.1到2.4、甚至更优选1.2到2.2、最优选1.6到2.05并且尤其1.7到2.05范围内。
酯化纤维素醚最优选是酯化羟基丙基甲基纤维素，对于DS(烷氧基)，其DS(甲氧基)在上文指定的范围内，并且对于MS(羟基烷氧基)，其MS(羟基丙氧基)在上文指定的范围内。
本发明的酯化纤维素醚具有下式的基团：-C(O)-CHR′-CHR"-COOA，其中R′和R″是氢或(-S)m(-R1)n-R2，其中R1是具有1到4个碳原子的烃基，R2是任选地经取代的5或6元环基，m和n各自独立地是0或1，并且A是氢或阳离子，其条件是在每个基团CHR′-CHR"中，R′和R″中的一者是氢并且另一者是(-S)m(-R1)n-R2。
R1优选是CH2、CH2-CH2、CH2-CH2-CH2或CH2-CH2-CH2-CH2，更优选是CH2或CH2-CH2，并且最优选是CH2。在本发明的一个方面，m是1；在另一个方面，m是0。整数n是0或1，更优选n是1。A的最优选含义是氢。如果A是阳离子，那么其优选是铵阳离子，例如NH4 +；或碱金属离子，例如钠或钾离子，更优选是钠离子。
R2是任选地经取代的5或6元环基，优选是任选地经取代的6元环基。5或6元环基可以经例如C1-4烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基)取代。经取代的6元环基的一个优选实例是叔丁基苯基。未经取代的5或6元基团是优选的。因此，未经取代的5或6元环基的实例列于下文，然而本发明不限于其。
R2可以是脂环族、芳香族或杂环任选地经取代的5或6元基团。如本文所用的术语“脂环基”和“芳族基”表示同素环基。脂环族或芳香族任选地经取代的5或6元基团是优选的，更优选的是脂环族或芳香族任选地经取代的6元基团。
脂环基的例示性实例是环戊基、环戊烯基、环戊二烯基、环己基、环己烯基、1，3-环己二烯基或1，4-环己二烯基。优选的脂环基是环己基。苯基是优选的芳族基。杂环任选地经取代的5或6元基团可以是饱和或不饱和的。不饱和5元杂环基的例示性实例是吡咯基、呋喃基和硫代呋喃基。不饱和6元杂环基的例示性实例是咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、吡喃基、硫代吡喃基、二嗪基(例如吡嗪基、嘧啶基或哒嗪基)、氧嗪基(oxyzinyl)、噻嗪基或二氧杂环己烯基。饱和5元杂环基的例示性实例是吡咯烷基、四氢呋喃基和硫杂环戊烷基(四氢噻吩基)。饱和5元杂环基的例示性实例是咪唑烷基、吡唑烷基、噁唑啉基、异噁唑啉基、噻唑啉基、异噻唑啉基、二氧戊环基、二硫戊环基、哌啶基、氧杂环己烷基或硫杂环己烷基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、二氧杂环己烷基、二噻烷基、三氧杂环己烷基。
酯化纤维素醚的式-C(O)-CHR′-CHR"-COOA基团的取代度通常是0.05到1.6，优选是0.1到1.3，更优选是0.2到1.2，并且最优选是0.3到1.1。
本发明的酯化纤维素醚中的醚和酯基的含量如实例章节中所描述来测定。按照惯例，取代基的重量百分比是以纤维素重复单元(包括所有取代基)的总重量计的平均重量百分比。甲氧基的含量基于甲氧基(即，-OCH3)的质量测定。羟基烷氧基的含量基于羟基烷氧基(即，-O-亚烷基-OH)；例如羟基丙氧基(即，-O-CH2CH(CH3)-OH)的质量测定。式-C(O)-CHR′-CHR"-COOA基团的含量基于这个基团的质量计算。
本发明的酯化纤维素醚的重量平均分子量Mw通常是10,000到400,000道尔顿，或10,000到250,000道尔顿，或12,000到90,000道尔顿，或12,000到70,000道尔顿，或15,000到50,000道尔顿。本发明的酯化纤维素醚的数量平均分子量Mn通常是8000到150,000道尔顿，或9000到50,000道尔顿，或10,000到30,000道尔顿。
根据本发明的方法，将纤维素醚用式I的经取代的琥珀酸酐酯化：
其中R是(-S)m(-R1)n-R2，其中R1、R2、m和n具有上文进一步描述的含义。
优选地，纤维素醚用作起始物质，其具有如上文进一步描述的醚基的类型和醚基的取代度。纤维素醚在20℃下以2重量％水溶液形式测量的粘度通常是1.2到200mPa·s，优选是2.4到100mPa·s，更优选是2.5到50mPa·s，并且尤其是3到30mPa·s。纤维素醚于水中的2.0重量％溶液根据《美国药典》(United States Pharmacopeia)(USP 35，“羟丙甲纤维素(Hypromellose)”，第3467-3469页)制备，接着根据DIN 51562-1：1999-01(1999年1月)进行乌氏粘度测量(Ubbelohde viscosity measurement)。具有此类粘度的纤维素醚可以通过使具有较高粘度的纤维素醚经历部分解聚合过程而获得。部分解聚合过程在本领域中众所周知并且描述于例如欧洲专利申请EP 1,141,029；EP 210,917；EP 1,423,433；和美国专利第4,316,982号中。或者，部分解聚合可以在生产纤维素醚期间例如通过氧或氧化剂的存在实现。在20℃下以2重量％水溶液形式测量的粘度小于2.4mPa·s的纤维素醚和其生产描述于国际专利申请WO2009061821和WO2009/061815中。
式I的经取代的琥珀酸酐的使用量取决于最终产物中欲获得的所要酯化度，通常其是脱水葡萄糖单元通过酯化的所要摩尔取代度的化学计算量的1到10倍。
纤维素醚的酯化典型地在作为反应介质的脂肪族羧酸(例如乙酸、丙酸或丁酸)中进行。反应介质可以包含微量的在室温下是液体并且不与纤维素醚反应的其它溶剂或稀释剂，例如卤化C1-C3衍生物，例如二氯甲烷或二氯甲基醚，但脂肪族羧酸的量以反应介质的总重量计优选是超过50％，更优选是至少75％，并且甚至更优选是至少90％。最优选地，反应介质由脂肪族羧酸组成。酯化反应通常在每100重量份的纤维素醚100到2,000重量份的作为反应介质的脂肪族羧酸存在下进行。
酯化反应通常在酯化催化剂存在下，优选地在碱金属羧酸盐(例如乙酸钠或乙酸钾)存在下进行。碱金属羧酸盐的量优选是每100重量份的纤维素醚20到200重量份的碱金属羧酸盐。
混合物通常在60℃到110℃下、优选在70到100℃下加热一段时间以足以完成反应，即典型地2到25小时、更典型地2到8小时。作为起始物质的纤维素醚并不始终溶解于脂肪族羧酸中，但可以仅分散于脂肪族羧酸中或通过脂肪族羧酸溶胀，尤其当纤维素醚的取代度相对小时。酯化反应即使在这种分散或溶胀的纤维素醚的情况下也可以进行，并且在酯化反应进行时，纤维素醚在反应下通常溶解于反应介质中，以最终得到均质溶液。完成酯化反应后，反应产物可以从反应混合物以已知方式沉淀，例如通过使其与大量水接触，例如美国专利第4,226,981号、国际专利申请WO 2005/115330或欧洲专利申请EP 0 219 426中所述。
本发明的另一个方面是一种组合物，其包含液体稀释剂和一或多种上文描述的酯化纤维素醚。如本文所用，术语“液体稀释剂”意指在25℃和大气压下是液体的稀释剂。稀释剂可以是水或有机液体稀释剂或水与有机液体稀释剂的混合物。优选地，液体稀释剂的量足以向组合物提供足够流动性和加工性以用于所要用法(例如喷雾干燥)或用于包覆目的。
如本文所用，术语“有机液体稀释剂”意指一种有机溶剂或两种或更多种有机溶剂的混合物。优选的有机液体稀释剂是具有一或多个杂原子(例如氧、氮或卤素，如氯)的极性有机溶剂。更优选的有机液体稀释剂是醇，例如多官能醇，例如甘油，或优选是单官能醇，例如甲醇、乙醇、异丙醇或正丙醇；醚，例如四氢呋喃；酮，例如丙酮、甲基乙基酮或甲基异丁基酮；乙酸酯，例如乙酸乙酯；卤化烃，例如二氯甲烷；或腈，例如乙腈。本发明的酯化纤维素醚展现于此类有机稀释剂中相当良好的溶解性。
在一个实施例中，本发明的组合物包含单独或与微量水混合的有机稀释剂作为液体稀释剂。在此实施例中，以有机液体稀释剂和水的总重量计，本发明的组合物优选包含超过50、更优选至少65并且最优选至少75重量％的有机液体稀释剂，和优选少于50、更优选至多35并且最优选至多25重量％的水。本发明的此实施例在本发明包含具有不良水溶性的活性成分时尤其适用。
在另一个实施例中，本发明的组合物包含单独或与微量如上文所述的有机液体稀释剂混合的水作为液体稀释剂。在此实施例中，以有机液体稀释剂和水的总重量计，本发明的组合物优选地包含至少50、更优选至少65并且最优选至少75重量％的水，和优选至多50、更优选至多35并且最优选至多25重量％的有机液体稀释剂。本发明的此实施例尤其适用于由包含本发明的酯化纤维素醚的水性组合物提供包衣或胶囊。在制备水溶液时，优选式-C(O)-R-COOA的基团的至少一部分是其盐形式。
包含液体稀释剂和一或多种上文描述的酯化纤维素醚的本发明的组合物适用作活性成分的赋形剂系统，并且尤其适用作制备活性成分的赋形剂系统的中间物，其中活性成分例如肥料、除草剂或杀虫剂，或生物活性成分，例如维生素、草药和矿物补充剂以及药物。因此，本发明的组合物优选包含一或多种活性成分，最优选一或多种药物。术语“药物”是常规的，其表示在投与动物、尤其人类时具有有益的预防和/或治疗性质的化合物。优选地，药物是“低溶解性药物”，意指药物在生理相关pH(例如pH 1-8)下的水溶性是约0.5mg/mL或更小。本发明在药物的水溶性降低时较为适用。因此，本发明的组合物优选用于水溶性小于0.1mg/mL或小于0.05mg/mL或小于0.02mg/mL或甚至小于0.01mg/mL的低溶解性药物，其中水溶性(mg/mL)是在任何生理相关水溶液(例如pH值在1与8之间的生理相关水溶液，包括USP模拟胃和肠缓冲液)中观察到的最小值。为了得益于本发明，活性成分不一定是低溶解性活性成分，但低溶解性活性成分代表适用于本发明的优选类别。在所要使用环境中展现可观水溶性的活性成分的水溶性可能高达1到2mg/mL，或甚至高达20到40mg/mL。适用的低溶解性药物列于国际专利申请WO 2005/115330，第17-22页中。
本发明的液体组合物优选地包含以组合物的总重量计1到40％、更优选5到35％、甚至更优选7到30％并且最优选10到25％的至少一种如上文所述的酯化纤维素醚；40到99％、更优选50到94.9％、甚至更优选65到92.5％并且最优选70到89％的上文进一步描述的液体稀释剂；以及0到40％、更优选0.1到40％、甚至更优选0.5到25％并且最优选1到15％的活性成分。
在本发明的一个方面，包含至少一种如上文所述的酯化纤维素醚、一或多种活性成分和任选地一或多种佐剂的组合物可以按液体形式，例如以悬浮液、浆液、可喷雾组合物或糖浆形式使用。液体组合物适用于例如经口、经眼、局部、经直肠或经鼻施用。液体稀释剂通常应该是药学上可接受的，例如乙醇或甘油，任选地如上文所述与水混合。
在本发明的另一个方面，本发明的液体组合物用于生产固体分散体，其包含至少一种活性成分(例如上文进一步描述的药物)、至少一种如上文所述的酯化纤维素醚和任选地一或多种佐剂。固体分散体通过从组合物去除液体稀释剂制备。
一种从液体组合物去除液体稀释剂的方法是通过将液体组合物浇铸成膜或胶囊或通过将液体组合物涂覆到又可以包含活性成分的固体载体上。本发明的液体组合物用于包覆目的的用途是本发明的一个优选方面。
一种生产固体分散体的优选方法是通过喷雾干燥。术语“喷雾干燥”是指涉及使液体混合物破碎成小液滴(雾化)，并且在存在由液滴蒸发溶剂的强驱动力的喷雾干燥装置中从混合物快速去除溶剂的方法。喷雾干燥方法和喷雾干燥设备通常描述于佩里(Perry)的《化学工程手册》(Chemical Engineers′Handbook)，第20-54页到第20-57页(第六版，1984年)中。关于喷雾干燥方法和设备的更多细节由马歇尔(Marshall)，“雾化和喷雾干燥(Atomization and Spray-Drying)”，50，《化学工程进展专著系列2》(Chem.Eng.Prog.Monogr.Series 2)(1954)和马斯特(Masters)，《喷雾干燥手册》(SprayDrying Handbook)(第四版，1985)综述。适用的喷雾干燥方法描述于国际专利申请WO2005/115330，第34页，第7行-第35页，第25行中。或者，本发明的固体分散体可以通过如下步骤制备：i)掺合a)至少一种如上文所定义的酯化纤维素醚、b)一或多种活性成分和c)一或多种任选的添加剂，以及ii)使掺合物经受挤压。如本文所用，术语“挤压”包括称为射出模制、熔融浇铸和压缩模制的方法。挤压、优选熔融挤压包含活性成分(例如药物)的组合物的技术是已知的，并且由约尔格·布赖滕巴赫(Joerg Breitenbach)，熔融挤压：从方法到药物传递技术(Melt extrusion：from process to drug delivery technology)，《欧洲药剂学和生物药剂学杂志》(European Journal of Pharmaceutics andBiopharmaceutics)，54(2002)107-117描述或描述于欧洲专利申请EP 0 872 233中。本发明的固体分散体优选地包含以如上文所述的酯化纤维素醚a)和活性成分b)的总重量计20到99.9％、更优选30到98％并且最优选60到95％的酯化纤维素醚a)，和优选0.1到80％、更优选2到70％并且最优选5到40％的活性成分b)。以固体分散体的总重量计，酯化纤维素醚a)与活性成分b)的组合量是优选至少70％，更优选至少80％，并且最优选至少90％。剩余量(如果存在的话)由一或多种如下文所描述的佐剂c)组成。固体分散体可以包含一或多种酯化纤维素醚a)、一或多种活性成分b)和任选地一或多种佐剂c)，然而其总量通常在上文提及的范围内。
在至少一种酯化纤维素醚中包含至少一种活性成分的固体分散体形成后，可以使用若干加工操作来促进将分散体并入剂型中。这些加工操作包括干燥、造粒和研磨。在固体分散体中包括任选的佐剂可能适用于将组合物配制成剂型。本发明的固体分散体可以是各种形式，例如丝束、丸粒、颗粒、丸剂、片剂、囊片、微米粒子、胶囊或射出模制胶囊的填充物，或粉末、膜、糊剂、乳膏、悬浮液或浆液形式。
以剂型的总重量计，剂型中活性成分的量通常是至少0.1％、优选至少1％、更优选至少3％、最优选至少5％并且通常至多70％、优选至多50％、更优选至多30％、最优选至多25％。
在本发明的另一个方面，包含液体稀释剂和一或多种上文所描述的酯化纤维素醚的本发明的组合物可以用于包覆剂型，例如片剂、颗粒、丸粒、囊片、糖锭、栓剂、阴道栓剂或可植入剂型以形成经包覆组合物。如果本发明的组合物包含活性成分(例如药物)，那么可以实现药物分层，即，剂型和包衣可以包含用于不同最终用途和/或具有不同释放动力学的不同活性成分。
在本发明的另一个方面，包含液体稀释剂和一或多种上文所描述的酯化纤维素醚的本发明的组合物可以用于在包含使液体组合物与浸渍销接触的步骤的方法中制造胶囊。
本发明的液体组合物和固体分散体可以进一步包含任选的添加剂，例如着色剂、颜料、遮光剂、风味和口味改良剂、抗氧化剂和其任何组合。任选的添加剂优选地是药学上可接受的。一或多种任选的佐剂的适用量和类型在本领域中通常是已知的，并且取决于本发明的液体组合物或固体分散体的既定最终用途。
本发明的一些实施例现在将详细地描述于以下实例中。
实例
除非另外提及，否则所有份数和百分比都以重量计。在实例中，使用以下测试程序。
缩写：
Cy-SA：环己基琥珀酸酐
Cy-S-SA：(环己硫基)琥珀酸酐
Ph-S-SA：(苯硫基)琥珀酸酐
Bn-S-SA：(苯甲硫基)琥珀酸酐
nBu-SA：正丁基琥珀酸酐
HPMC：羟基丙基甲基纤维素
HPMCAS：羟基丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯
HPMC-nBu：羟基丙基甲基纤维素正丁基琥珀酸酯
醚和酯基的含量
HPMCAS和HPMC-C(O)-CHR′-CHR"-COOH中的甲氧基和羟基丙氧基的含量如关于“羟丙甲纤维素”，《美国药典和国家处方集》(United States Pharmacopeia and NationalFormulary)，USP 35，第3467-3469页所描述测定。
HPMCAS中的乙酰基(-CO-CH3)和琥珀酰基(-CO-CH2-CH2-COOH)的酯取代根据《美国药典和国家处方集》，NF 29，第1548-1550页关于羟丙甲纤维素乙酸琥珀酸酯的专论测定。
HPMC-C(O)-CHR′-CHR"-COOH中的C(O)-CHR′-CHR"-COOH基团的酯取代通过1H NMR光谱法测定。纤维素醚(例如HPMC)的数量平均摩尔质量通过尺寸排阻色谱测定，所述尺寸排阻色谱配备有光散射和折射率检测器(参见下文)，从所述检测器测定一个纤维素醚链中的质子的数目。然后根据HPMC-C(O)-CHR′-CHR"-COOH的1H NMR光谱，通过将来自R′和R″的质子的积分与纤维素醚前驱体的质子积分比较来测定引入的酯的取代度。
根据上文提及的《美国药典和国家处方集》中描述的程序，使用氢碘酸使HPMC或HPMCAS水解，并且通过HPLC量化碘甲烷和碘异丙烷的含量。在23℃下在布鲁克(Bruker)AV-500，瓦里安(Varian)Inova 500或瓦里安Inova 300光谱仪上记录1H和13C NMR光谱，除非另外规定，否则DMSO-d6或CDCl3作为溶剂。
数量平均摩尔质量Mn和重量平均摩尔质量Mw
数量平均摩尔质量Mn和重量平均摩尔质量Mw通过尺寸排阻色谱(SEC)测定。
在安捷伦(Agilent)1260液相色谱仪上以0.1M Na2SO4水溶液(补充有1％乙酸)作为流动相对HPMC进行SEC测量。SEC容纳伊普罗根(Eprogen)(唐纳斯格罗夫(DownersGrove)，伊利诺伊州(IL))CATSEC保护柱以及三个孔径分别是1000、300和的分离柱。检测器是安捷伦1260MWD紫外可见检测器、怀亚特(Wyatt)Dawn Heleos II光散射检测器和怀亚特Optilab T-rEX折射率检测器。
在安捷伦1260液相色谱仪上以四氢呋喃(THF)作为流动相对经取代的琥珀酸酯的HPMC酯进行SEC测量。SEC容纳沃特斯(Waters)Styragel保护柱和三个涵盖100-10,000,000g mol-1范围的有效分子量的分离柱。检测器是安捷伦1260VWD紫外可见检测器、怀亚特Dawn Heleos II光散射检测器和怀亚特Optilab T-rEX折射率检测器。
合成经取代的琥珀酸酐
根据公开的程序进行环己基琥珀酸酐Cy-SA朝环戊基琥珀酸酐的合成(贝格迈尔S.C.(Bergmeier，S.C.)；伊斯梅尔K.A.(Ismail，K.A.)《合成-斯图加特》(Synthesis-Stuttgart)2000，(10)，1369-1371)，并且将产物通过真空蒸馏纯化。(罗利J.M.(Rowley，J.M.)；罗布可夫斯基E.B.(Lobkovsky，E.B.)；科茨G.W.(Coates，G.W.)《美国化学学会杂志》(Journal of the American Chemical Society)2007，129，(16)，4948-4960。)
根据公开的程序进行(苯硫基)琥珀酸酐Ph-S-SA(罗利J.M.；罗布可夫斯基E.B.；科茨G.W.《美国化学学会杂志》2007，129，(16)，4948-4960)和(苯甲硫基)琥珀酸酐Bn-S-SA(凯多斯J.A.(Kaydos，J.A.)；史密斯D.L.(Smith，D.L.)《有机化学杂志》(Journal ofOrganic Chemistry)1983，48，(7)，1096-1099)的合成，其例外之处在于，将产物相继通过柱色谱和真空蒸馏纯化。Ph-S-SA：Rf(保留因子)＝0.54于己烷/乙酸乙酯＝8∶2(v/v)中，bp＝120℃，在65毫托下。Bn-S-SA：Rf＝0.75于己烷/乙酸乙酯＝8∶2(v/v)中，bp＝140℃，在55毫托下。
(环己硫基)琥珀酸酐Cy-S-SA的详细合成程序描述如下。将11.3mL环己烷硫醇(9.2×10-2mol)、9.0g马来酸酐(9.2×10-2mol)和256μL三乙胺(9.2×10-4mol)溶解于75mL苯中，并且使反应在70℃下进行3.0小时。然后添加200μL浓硫酸到混合物中以淬灭反应物。将混合物过滤，并且浓缩，以获得暗红色粗产物。相继用急骤色谱(Rf＝0.49于己烷/乙酸乙酯＝8∶2(v/v)中)和分级蒸馏(bp＝110℃，在55毫托下)进一步纯化，得到接近无色的微黄色油。
实例1-10和比较实例A：合成经取代的琥珀酸酯的HPMC酯
经取代的琥珀酸酯的HPMC酯的合成说明如下。HPMC和HPMC酯由以下化学式说明。应注意，以下给出的HPMC和HPMC-(R-SA)的结构仅用于说明性目的。其既不反映实际区域化学，也不反映实际MS(羟基丙氧基)、DS(甲氧基)或缩写为DS(琥珀酸酯)的DS(C(O)-CHR′-CHR"-COOA)。
馈料中HPMC、乙酸钠和乙酸的组成保持相同，并且首先使均质混合物在85℃下形成([-OH]0∶[NaOAc]0＝1∶2，并且[-OH]0≈0.4M，其中[-OH]0∶[NaOAc]0是HPMC中的羟基的初始浓度比馈料中的乙酸钠的初始浓度的比率，并且[-OH]0≈0.4M意指乙酸中的HPMC上的羟基的初始浓度是约0.4摩尔浓度。HPMC的DS(甲氧基)是1.91，MS(羟基丙氧基)是0.25，在20℃下以2重量％水溶液形式测量的粘度是约3mPa·s，通过SEC测定的Mn是11.8kg/mol并且Mw是15.7kg/mol。纤维素醚于水中的2.0重量％溶液根据《美国药典》(USP 35，“羟丙甲纤维素”，第3467-3469页)制备，接着根据DIN 51562-1：1999-01(1999年1月)进行乌氏粘度测量。
接着，添加特定量的酸酐以靶向如下表1中列出的特定取代基和取代度。使反应在85℃下进行3.0小时，随后通过添加DI(去离子)水到混合物中而将其淬灭。然后将混合物沉淀到水中。合成实例4的HPMC-Ph-0.63、实例7的HPMC-CyS-0.72和比较实例A的HPMC-nBu-0.51的详细程序在下文列为代表性程序。
实例4：合成HPMC-Ph-0.63
将3.40g HPMC(侧位羟基：1.8×10-2mol)、3.01g乙酸钠(3.7×10-2mol)和35mL冰乙酸馈入到100mL圆底烧瓶中，并且使其在85℃下在磁力搅拌下形成均质混合物。在那之后，添加6.5g苯基琥珀酸酐(3.7×10-2mol)到烧瓶中。使反应在85℃下进行3.0小时，随后通过添加10mL DI(去离子)水到混合物中而将其淬灭。将产物通过沉淀到1.0L水中三次而分离，并且在真空下在22℃下进一步干燥直到实现恒重。
实例7：合成HPMC-CyS-0.72
将0.87g HPMC(侧位羟基：4.7×10-3mol)、0.77g乙酸钠(9.4×10-3mol)和11.0mL冰乙酸馈入到50mL圆底烧瓶中，并且使其在85℃下在磁力搅拌下形成均质混合物。在那之后，添加2.0g环己基硫代琥珀酸酐Cy-S-SA(9.4×10-3mol)到烧瓶中。使反应在85℃下进行3.0小时，随后通过添加5mLDI水到混合物中而将其淬灭。首先将混合物沉淀到1.0L水中，再溶解于20mL THF中，再次沉淀到1.0L水中，并且在真空下在22℃下进一步干燥直到实现恒重。产物是白色、微黄色粉末。
比较实例A：HPMC正丁基琥珀酸酯(比较，但非现有技术)
将0.85g HPMC(侧位羟基：4.6×10-3mol)、0.75g乙酸钠(9.4×10-3mol)和10.0mL冰乙酸馈入到50mL圆底烧瓶中，并且使其在85℃下在磁力搅拌下形成均质混合物。在那之后，添加1.44g nBu-SA(9.2×10-3mol)到烧瓶中。使反应在85℃下进行3.0小时，随后通过添加3mLDI水到混合物中而将其淬灭。首先将混合物沉淀到500mL水中，再溶解于20mL THF中，并且沉淀到500mL水中再三次，并且在真空下在22℃下进一步干燥直到实现恒重。产物是白色、微黄色粉末。
比较实例B：
比较实例B是来源于与用于制备实例1-10和比较实例A相同的HPMC的羟基丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯(HPMCAS)。HPMCAS的DS乙酰基是0.57并且DS琥珀酰基是0.28，并且可以AFFINISOLTM HPMCAS 912G形式商购自陶氏化学公司(The Dow Chemical Company)。
表1
a用于合成特定样品的酸酐的类别.
bHPMC上的羟基的初始浓度比馈料中的酸酐的初始浓度的比率.
c经分离的HPMC-(R-SA)中的琥珀酸酯如通过1H NMR光谱法测定的取代度.
n.a.：未评估
制备喷雾干燥的分散体(SDD)
以实验室规模制作SDD，并且用于HPMC-CyS-0.72(实例7)在10重量％苯妥英负荷下的以下程序充当一个实例。首先将225mg HPMC-CyS-0.72和25.0mg苯妥英在磁力搅拌下混合于12.25g丙酮中(对应于2.0重量％的总固体浓度)以形成均质溶液。将溶液装载于注射泵上20mL注射器中，并且用微型喷雾器(本德研究(Bend Research)，本德(Bend)，俄勒冈州(OR))在以下条件下制备SDD：入口温度68℃；N2流速12.8L min-1；溶液流速0.65mL min-1。出口温度在22与28℃之间。借助于抗静电棒收集喷雾干燥的粉末，并且在真空(10毫托)下进一步干燥至少12小时。
将所有样品由丙酮溶液喷雾干燥，具有HPMC-Ph-0.24的那些除外，将其由THF溶液干燥。(在22℃下，HPMC-Ph-0.24在2.0重量％下完全溶解于THF中，但不溶解于丙酮中)。将具有苯妥英的SDD在22℃下储存于真空干燥器中。
相同程序用以生产25重量％药物苯妥英于经取代的琥珀酸酯的HPMC酯中的SDD，和生产10重量％或25重量％药物普罗布考于经取代的琥珀酸酯的HPMC酯中的SDD。
扫描电子显微法(SEM)
将有待分析的样品用刮刀涂抹到碳导电胶带(特德佩拉公司(Ted Pella Inc))上，并且然后在15毫托氩气氛围中使用登顿(Denton)DV-502A高真空沉积系统用10nm Au/Pd(60/40重量)涂布。使用二次电子检测器在日立(Hitachi)S-900场发射枪SEM上使样品成像。加速电压是1.2或3.0kV。放大率在3,000与30,000之间。
图1表示结晶苯妥英的SEM图像(原样)。晶体看起来像柱状粒子，具有精细分层结构。粒子的最大尺寸大部分是1-50μm。比例尺：(a)5.0μm和(b)1.0μm。
图2表示苯妥英在10重量％苯妥英负荷下以(a)HPMC-Cy-0.57、(b)HPMC-PhS-0.62和(c)HPMC-BnS-0.57作为基质材料的SDD的SEM图像。比例尺是800nm。
图3表示苯妥英在10重量％苯妥英负荷下以三种HPMC-CyS作为基质的SDD的SEM图像：(a)HPMC-CyS-0.42、(b)HPMC-CyS-0.72和(c)HPMC-CyS-0.99。比例尺是1.0μm。
图4表示苯妥英在10重量％苯妥英负荷下以(a)比较实例B的HPMCAS、(b)HPMC-Ph-0.63和(c)HPMC-CyS-0.57作为基质材料的SDD的SEM图像。比例尺是800nm。
图5表示苯妥英在25重量％苯妥英负荷下以(a)比较实例B的HPMCAS、(b)HPMC-Ph-0.63和(c)HPMC-CyS-0.57作为基质材料的SDD的SEM图像。比例尺是600nm。
图6表示结晶普罗布考的SEM图像(原样)。晶体是土豆样粒子，具有不规则表面。粒子的最大尺寸大部分是1-100μm。比例尺：(a)10.0μm和(b)1.5μm。
图7表示在10重量％普罗布考负荷下分别以(a)比较实例B的HPMCAS、(b)HPMC-Ph-0.63和(c)HPMC-CyS-0.57作为基质的SDD的SEM图像。比例尺表示1.5μm。
粉末X射线衍射(粉末XRD)
将粉末样品(约50mg)封装于0.5mm深的零背景支架中，并且在22℃下在布鲁克AXSD5005衍射仪上分析。在45kV电压和40mA电流下操作X射线源(Cu， )。从5到40°(2θ)收集数据，步长是0.02°，并且扫描速率是1秒/步。在图8-11中，单位“I(a.u.)”意指“强度(任意单位)”。
图8从下到上表示在10重量％苯妥英负荷下以HPMC-Cy-0.57、HPMC-PhS-0.62和HPMC-BnS-0.57作为基质的SDD的粉末XRD图。
图9从下到上表示在10重量％苯妥英负荷下以HPMC-CyS-0.99、HPMC-CyS-0.72和HPMC-CyS-0.42作为基质的SDD的粉末XRD图。
图10从下到上表示结晶苯妥英以及在10重量％苯妥英负荷下以比较实例B的HPMCAS、HPMC-Ph-0.63和HPMC-CyS-0.57作为基质的SDD的粉末XRD图。
图11从下到上表示结晶苯妥英以及在25重量％苯妥英负荷下以比较实例B的HPMCAS、HPMC-Ph-0.63和HPMC-CyS-0.57作为基质的SDD的粉末XRD图。
所有SDD都展示广泛无特征图案，表明最小量的可检测苯妥英晶体在样品中。
溶解测试
将样品(喷雾干燥的分散体SSD或结晶药物)一式三份地称重到1.5mL锥形微型离心机管中。在37℃下以如下量添加磷酸盐缓冲溶液(PBS，82mM氯化钠、20mM磷酸一氢钠、47mM磷酸二氢钾、0.5重量％模拟肠液粉，用NaOH调节到pH 6.5)：在所有物质都完全溶解时将产生1000μg/mL的药物最终浓度(例如将由1.8mg药物和16.2mg聚合物组成的18.0mg喷雾干燥的分散体用1.8mL缓冲溶液稀释)。将样品涡旋1分钟，并且在37℃下在等温铝样品支架套件中固化。在每个时间点(4、10、20、40、90、180和360分钟)，将样品在13,000×g下离心1分钟，并且移出50μL等分试样并且用250μL乙醇稀释。将样品再次涡旋30秒，并且保持在37℃下直到下个时间点。通过逆相HPLC测定每个等分试样中的药物浓度。在安捷伦1260液相色谱系统上以多波长紫外可见检测器1260MWD分析样品。HPLC容纳安捷伦Poroshell120EC-C18柱，其大小是4.6×50mm。孔径是，并且粒度是2.7μm。在254nm下监测色谱图。对于苯妥英，流动相是45∶55(v/v)的MeCN/水，苯妥英的洗脱体积是1.08mL，并且在10-1000μg/mL范围内进行校准。
苯妥英的结果列于下表2和3中，并且普罗布考的结果列于表4中。
表2
a苯妥英的最大表观浓度
b苯妥英在360分钟的表观浓度
c在6小时溶解测试期间的总曲线下面积
d增强因子定义为SDD的AUC360min比结晶苯妥英的AUC360min的比率。结晶苯妥英的cmax、c360min和AUC360min分别是49μg/mL、48μg/mL和1.7×104min μg/mL。
表3
a苯妥英的最大表观浓度
b苯妥英在360分钟的表观浓度
c在6小时溶解测试期间的总曲线下面积
d增强因子定义为SDD的AUC360min比结晶苯妥英的AUC360min的比率。结晶苯妥英的cmax、c360min和AUC360min分别是49μg/mL、48μg/mL和1.7×104min μg/mL。
表4
a普罗布考的最大表观浓度
b普罗布考在180分钟溶解测试持续时间的表观浓度
c在3小时溶解测试期间的总曲线下面积
d增强因子定义为SDD的AUC180min比结晶普罗布考的AUC180min的比率。结晶普罗布考于水中的溶解性是0.041μg/mL(使用高级化学发展(Advanced Chemistry Development，ACD/Labs)软件V11.02(1994-2013ACD/Labs)计算)，根据其AUC180min计算为7.3min μg/mL。
表2到4中的结果说明，本发明的酯化纤维素醚有效将不良水溶性药物于水性液体中的浓度维持在过饱和水平下。其有效性通常与HPMCAS的有效性相当并且在本发明的一些实施例中比HPMCAS的有效性高。此外，本发明的酯化纤维素醚通常比HPMC烷基琥珀酸酯，例如比较实例A的HPMC正丁基琥珀酸酯更有效，特别是在约10重量％的药物浓度下。

Claims (14)

1.一种酯化羟基丙基甲基纤维素，其包含下式的基团：
-C(O)-CHR'-CHR"-COOA，
其中R'和R"是氢或(-S)m(-R1)n-R2，其中R1是具有1到4个碳原子的烃基，R2是任选地经取代的5或6元环状基团，m和n各自独立地是0或1，并且A是氢或阳离子，
其条件是在每个基团CHR'-CHR"中，R'和R"中的一者是氢并且另一者是(-S)m(-R1)n-R2。
2.根据权利要求1所述的酯化羟基丙基甲基纤维素，其中R1是CH2。
3.根据权利要求1所述的酯化羟基丙基甲基纤维素，其中R2是未经取代的5或6元环状基团。
4.根据权利要求1所述的酯化羟基丙基甲基纤维素，其中m＝1。
5.根据权利要求1所述的酯化羟基丙基甲基纤维素，其中m＝0。
6.根据权利要求1所述的酯化羟基丙基甲基纤维素，其中n＝0。
7.根据权利要求1所述的酯化羟基丙基甲基纤维素，其中R2是环己基或苯基。
8.一种组合物，其包含液体稀释剂和至少一种根据权利要求1到7中任一项所述的酯化羟基丙基甲基纤维素。
9.根据权利要求8所述的组合物，其另外包含至少一种活性成分和任选地一或多种佐剂。
10.一种固体分散体，其包含分散于至少一种根据权利要求1到7中任一项所述的酯化羟基丙基甲基纤维素中的至少一种活性成分。
11.根据权利要求10所述的固体分散体，其中所述固体分散体已经被配制成片剂、丸剂、颗粒剂、丸粒、囊片、微米粒子、胶囊填充物或糊剂、乳膏、悬浮液或浆液。
12.一种剂型，其包覆有至少一种根据权利要求1到7中任一项所述的酯化羟基丙基甲基纤维素。
13.一种胶囊壳，其包含至少一种根据权利要求1到7中任一项所述的酯化羟基丙基甲基纤维素。
14.一种生产根据权利要求1到7中任一项所述的酯化羟基丙基甲基纤维素的方法，其中将羟基丙基甲基纤维素用下式的经取代的琥珀酸酐酯化：
其中R是(-S)m(-R1)n-R2，其中R1是具有1到4个碳原子的烃基，R2是任选地经取代的5或6元环状基团，并且m和n各自独立地是0或1。
CN201480024334.0A 2013-05-14 2014-05-07 用二羧酸酯化的纤维素醚 Expired - Fee Related CN105164162B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361822977P 2013-05-14 2013-05-14
US61/822977 2013-05-14
PCT/US2014/037070 WO2014186185A1 (en) 2013-05-14 2014-05-07 Cellulose ethers esterified with dicarboxylic acids

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN105164162A CN105164162A (zh) 2015-12-16
CN105164162B true CN105164162B (zh) 2017-11-28

Family

ID=50977076

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201480024334.0A Expired - Fee Related CN105164162B (zh) 2013-05-14 2014-05-07 用二羧酸酯化的纤维素醚

Country Status (7)

Country Link
US (1) US9890221B2 (zh)
EP (1) EP2997046B1 (zh)
JP (1) JP6306691B2 (zh)
KR (1) KR20160006788A (zh)
CN (1) CN105164162B (zh)
BR (1) BR112015024522A8 (zh)
WO (1) WO2014186185A1 (zh)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP6683561B2 (ja) * 2016-07-12 2020-04-22 信越化学工業株式会社 腸溶性硬カプセル用組成物及び腸溶性硬カプセルの製造方法
CN112704671B (zh) * 2020-12-28 2022-04-19 普洛药业股份有限公司 一种阿莫西林克拉维酸钾胶囊及其制备方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4906744A (en) * 1986-06-23 1990-03-06 Henkel Corporation Water-soluble ethers substituted with alkenyl or alkyl succinic acid esters
CN102807625A (zh) * 2012-08-23 2012-12-05 浙江中维药业有限公司 一种醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯的制备方法

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4226981A (en) 1977-09-28 1980-10-07 Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. Ether-ester derivatives of cellulose and their applications
DE2917104A1 (de) 1979-04-27 1980-11-06 Hoechst Ag Verfahren zur viskositaetserniedrigung von celluloseethern durch ozon und seine verwendung
JPS5632424A (en) * 1979-08-27 1981-04-01 Shin Etsu Chem Co Ltd Preparation of formed enteric product
US4365060A (en) 1979-04-28 1982-12-21 Shin-Etsu Chemical Co. Ltd. Enterosoluble capsules
JPS607492B2 (ja) * 1979-04-28 1985-02-25 信越化学工業株式会社 腸溶性カプセル
JPS6225101A (ja) 1985-07-24 1987-02-03 Shin Etsu Chem Co Ltd 低重合度セルロ−スエ−テルの製造方法
JPS6281402A (ja) 1985-10-07 1987-04-14 Shin Etsu Chem Co Ltd セルロ−スエ−テル酸性ジカルボン酸エステルの製造方法
DE4404840A1 (de) * 1994-02-16 1995-08-17 Wolff Walsrode Ag Thermoplastische biologisch abbaubare Polysaccharidderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
DE19529409A1 (de) 1995-08-10 1997-02-13 Wolff Walsrode Ag Maleinsäureadditionsproduktgruppen enthaltende, thermoplastische und biologisch abbaubare Polysaccharidester/-etherester
EP0872233A1 (en) 1997-04-14 1998-10-21 Janssen Pharmaceutica N.V. Antiretroviral compositions with improved bioavailability
US6261218B1 (en) 1998-12-01 2001-07-17 The Dow Chemical Company Process and apparatus for making low molecular weight cellulose ethers
WO2000078285A1 (en) * 1999-06-18 2000-12-28 University Of Medicine And Dentistry Of New Jersey Controlled release of therapeutics by in-situ entrapment by matrix cross-linking
US20020076443A1 (en) * 2000-06-19 2002-06-20 Stanley Stein Multiple phase cross-linked compositions and uses thereof
DE10141680B4 (de) 2001-08-25 2004-02-26 Clariant Gmbh Verfahren zur Herstellung niederviskoser Celluloseether durch sauer-oxidativen Abbau von gemahlenen und getrockneten Celluloseethern
JP2003073443A (ja) * 2001-08-31 2003-03-12 Hiroshi Takimoto 生分解性高吸水性樹脂
JP2003160694A (ja) * 2001-11-28 2003-06-03 Hiroshi Takimoto 生分解性組成物
DE602005010074D1 (de) 2004-05-28 2008-11-13 Pfizer Prod Inc Pharmazeutische zusammensetzungen mit verbesserter leistung enthaltend ein hpmca polymer
MX2010004931A (es) 2007-11-09 2010-06-11 Union Carbide Chem Plastic Metodo para preparar eter de celulosa de muy baja viscosidad y producto.
EP2325247B1 (en) 2007-11-09 2014-10-08 Dow Global Technologies LLC Cellulose ether coating compositions and method
KR101734853B1 (ko) * 2010-06-08 2017-05-12 다우 글로벌 테크놀로지스 엘엘씨 가역적으로 가교결합된 미립 중합체성 물질의 제조방법
CN103153343B (zh) 2010-06-14 2015-02-11 陶氏环球技术有限责任公司 具有提高的醋酸酯和琥珀酸酯取代的醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯
US9320799B2 (en) * 2012-04-11 2016-04-26 Dow Global Technologies Llc Esterified cellulose ethers having a specific substituent distribution

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4906744A (en) * 1986-06-23 1990-03-06 Henkel Corporation Water-soluble ethers substituted with alkenyl or alkyl succinic acid esters
CN102807625A (zh) * 2012-08-23 2012-12-05 浙江中维药业有限公司 一种醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯的制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
WO2014186185A1 (en) 2014-11-20
EP2997046B1 (en) 2019-09-25
KR20160006788A (ko) 2016-01-19
US20160289344A1 (en) 2016-10-06
BR112015024522A8 (pt) 2019-12-10
BR112015024522A2 (zh) 2017-08-22
CN105164162A (zh) 2015-12-16
EP2997046A1 (en) 2016-03-23
JP2016519198A (ja) 2016-06-30
JP6306691B2 (ja) 2018-04-04
US9890221B2 (en) 2018-02-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR102110120B1 (ko) 저점도의 신규한 에스테르화된 셀룰로스 에테르
KR102110119B1 (ko) 저점도 및 고분자량의 신규한 에스테르화된 셀룰로스 에테르
CN105025887B (zh) 新颖极低粘度酯化纤维素醚
JP6334574B2 (ja) 新規の超高分子量のエステル化セルロースエーテル
JP6420520B2 (ja) 新規の高分子量及び高均一性のエステル化セルロースエーテル
KR20140146181A (ko) 특정 치환체 분포를 갖는 에스테르화된 셀룰로즈 에테르
CN105164162B (zh) 用二羧酸酯化的纤维素醚
CN107636019B (zh) 水溶性酯化纤维素醚
Das et al. Synthesis and characterization of thiolated jackfruit seed starch as a colonic drug delivery carrier
CN104603194B (zh) 包含有机液体稀释剂和低粘度纤维素醚的组合物
KR20160058840A (ko) 유기 액체 희석제 및 특정의 하이드록시알킬 메틸셀룰로오스를 포함하는 조성물
KR20170045249A (ko) 낮은 아세톤-불용성 함량의 에스테르화된 셀룰로오스 에테르

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20171128

Termination date: 20200507