ES2248802T3 - Procedimiento para producir preparaciones de flavanolignanos. - Google Patents
Procedimiento para producir preparaciones de flavanolignanos.Info
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Abstract
SE DESCRIBE UN PROCEDIMIENTO PARA LA OBTENCION DE PREPARACIONES DE FLAVANO-LIGNANO CON LIBERACION Y REABSORCION MEJORADAS EN COMPARACION CON LO EXISTENTE. ESTAS PREPARACIONES ESTAN EN FORMA DE COPRECIPITADOS DE LOS PRINCIPIOS ACTIVOS CON TRANSPORTADORES Y RETICULADORES FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLES. LOS COPRECIPITADOS SE OBTIENEN POR PRECIPITACION CONJUNTA DEL FLAVANO-LIGNANO CON TRANSPORTADORES Y RETICULADORES FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLES. LAS PREPARACIONES DE FLAVANO-LIGNANO SE PUEDEN UTILIZAR COMO MEDICAMENTOS PARA EL TRATAMIENTO Y PROFILAXIS DE ENFERMEDADES DEL HIGADO Y COMO PROTECTORES DEL HIGADO PARA EVITAR DAÑOS HEPATICOS DEBIDO A MEDICAMENTOS, DROGAS O ALCOHOL O PARA LA OBTENCION DE LOS CORRESPONDIENTES MEDICAMENTOS.
Description
Procedimiento para producir preparaciones de
flavanolignanos.
La invención se refiere a un procedimiento para
producir preparaciones de flavanolignanos con una liberación y
capacidad de reabsorción mejoradas con respecto a los
flavanolignanos puros, preparaciones que pueden obtenerse según esto
y fármacos que las contienen en el tratamiento y profilaxis de
enfermedades hepáticas.
La silimarina obtenida a partir del cardo mariano
[Silibum marianum, Compositae] se conoce desde hace mucho
tiempo. En el documento DE-C3-19 23
082 se describen procedimientos para obtener
polihidroxifenilcromanonas (silimarina I-IV) y los
fármacos que las contienen como mezcla.
Por esta patente se sabe también que la
silimarina contiene diferentes sustancias constituyentes. Una mezcla
de silibinina e isosilibina forma en este caso el componente
principal en el orden del 80 al 85% molar, siendo en este caso una
mezcla de isómeros con la misma fórmula empírica
[C_{25}H_{22}O_{10}]. Otras sustancias constituyentes son
silidianina [C_{25}H_{22}O_{10}] y silicristina
[C_{25}H_{22}O_{10}] que son isómeros estructurales de la
sibilina. La sibilina, la isosilibina, la silidianina y la
silicristina pertenecen al grupo de los flavanolignanos en los que
la taxifolina se une a alcohol coniferílico.
Por el documento
DE-C2-29 14 330 se conoce un
procedimiento para obtener silimarina pura (silimarina
I-IV), la silimarina (I-IV) obtenida
según este procedimiento con al menos un 90% de pureza y su
utilización para el tratamiento de enfermedades hepáticas.
Además, por el documento
DE-C2-35 37 656 se conoce un
procedimiento para obtener silibinina libre de isosilibina, así como
el fármaco que la contiene.
Además, por el documento
FR-A-2 350 098 se conoce la
elaboración de compuestos de polihidroxifenilcromanonas solubles en
agua a partir de Silybum marianum, que deben emplearse para
inyecciones o soluciones bebibles. Para esto se elaboran soluciones
de polihidroxifenilcromanonas en dioxano, mezcladas con soluciones
acuosas de polivinilpirrolidonas y las soluciones obtenidas de esta
manera se liofilizan.
En el documento
EP-A-0 577 143 se describe cómo los
flavanoides de extractos de Gingko biloba, en la presente
memoria el grupo de sustancias de los flavonglucósidos, con ayuda de
gelatina en forma de dispersión molecular se llevan a una
preparación que puede reabsorberse.
Se sabe que los flavanolignanos por regla general
son insolubles en agua o al menos difícilmente solubles. Debido a
este comportamiento de disolución, la tasa de liberación de estos
compuestos y con ello también su biodisponibilidad y su capacidad de
reabsorción en el organismo de la persona o mamífero tratado con
ellos no es satisfactoria. Por tanto, en el pasado se intentó
realizar, en el caso de flavanolignanos, una transformación
molecular mediante el tratamiento o transformación con agentes
químicos adecuados y convertirlos en derivados con una solubilidad
en agua mejorada y una tasa de liberación elevada. A los derivados
formados de esta manera pertenecen, por ejemplo, adyuvantes, entre
otros, con ciclodextrina, como
silibinina-c-CD (CD =
ciclodextrina), compuestos complejos, por ejemplo, con
fosfatidilcolina o con determinados aminoazúcares; éster,
especialmente con ácidos dicarboxílicos, así como compuestos de
inclusión. En estos derivados repercute de forma desventajosa el que
el flavanolignano que se considera en casos individuales esté unido
a un compuesto químico que puede actuar desde el punto de vista
fisiológico como una sustancia extraña y, posiblemente, provoca
reacciones secundarias no deseadas y perjudica la eficacia del
flavanolignano. En la producción de adyuvantes, complejos y
derivados a menudo, por ejemplo, en medios alcalinos, se abre el
anillo de pirona h de la proporción de flavano. En el caso de los
derivados mencionados existe además el riesgo de que durante la
administración de un flavanolignano derivado o modificado de la
manera mencionada éste se reabsorba mejor, pero que, sin embargo,
provoque un efecto que es fundamentalmente diferente del esperado y
deseado del flavanolignano.
El objetivo de la invención es producir
preparaciones de flavanolignanos que no presenten ningún enlace de
los flavanolignanos con compuestos extraños y presenten una buena
alta tasa de liberación mediante la cual se garantice tras su
administración una suficiente biodisponibilidad y una buena
reabsorción a través del organismo de la persona tratada. Estas
preparaciones de flavanolignano deben presentar los efectos deseados
y esperados de los flavanoliganos mencionados y no deben presentar
ningún efecto secundario no deseado o modificación de su eficacia
específica o de su espectro de acción que lleven al enlace con
compuestos extraños, es decir, los agentes utilizados en la
derivatización descrita anteriormente.
El objetivo propuesto se alcanza mediante un
procedimiento que se caracteriza porque a) se prepara una solución
hidroalcohólica de vehículos farmacéuticamente aceptables y agentes
humectantes, se suspende un flavanolignano en esta solución y la
mezcla resultante se calienta hasta el punto de ebullición con el
fin de formar una solución transparente, o b) se suspende un
flavanolignano y un agente humectante en alcohol, la suspensión
obtenida se calienta con agitación hasta que se forma una solución
transparente, esta última se mezcla con una solución acuosa de
vehículos farmacéuticamente aceptables, y la mezcla resultante se
calienta con agitación hasta que se forma una solución transparente,
y porque posteriormente la solución transparente obtenida según a) o
b) se concentra para formar un coprecipitado, se filtra y el
coprecipitado resultante se seca a vacío.
Especialmente preferida es la elaboración de
preparaciones de flavanolignanos en las que el flavanolignano es
silimarina o silibinina, especialmente coprecipitado de silimarina
en forma de polvo y/o coprecipitado de silibinina en forma de
polvo.
Los vehículos farmacéuticamente aceptables
empleados de manera preferida son derivados de azúcar solubles en
agua, tales como monosacáridos y disacáridos, poliglucosa,
polimaltosa, alcoholes de sacáridos y/o celulosas o mezclas de los
mismos. Como monosacáridos y disacáridos son especialmente
preferidos: dextrosa, fructosa, galactosa, glucosa, lactosa, manosa,
maltosa, sacarosa, xilosa, manitol, sorbitol. Entre las celulosas se
prefieren: hidroxietilalmidón, carboximetilcelulosa,
carboximetilalmidón sódico. Las proporciones seleccionadas de este
grupo son del 2 - 80%, preferiblemente del 5 - 20% (referidos a las
sustancias sólidas empleadas en el producto final incluido el
principio activo). Los vehículos preferidos se emplean junto con
agentes humectantes farmacéuticos y vehículos farmacéuticos para
sistemas dispersos.
Los agentes humectantes farmacéuticos preferidos
son derivados de polioxietileno de ésteres de sorbitano como los
polisorbatos 20, 40 60 y 80, especialmente polisorbato 80, así como
también éster de sorbitano de ácidos grasos como laurato de
sorbitano, oleato de sorbitano, palmitato de sorbitano y
sesquioleato de sorbitano. Las proporciones seleccionadas de los
mismos son del 0,1 - 5%, preferiblemente del 0,5 - 2%.
Los vehículos farmacéuticos preferidos para
sistemas dispersos son polímeros lineales de
1-vinil-2-pirrolidona,
especialmente
poli[(2-oxo-1-pirrolidinil)etileno],
también denominado polividona. Las proporciones seleccionadas son
del 5 - 90%, preferiblemente del 20 - 50%.
Según la variante de elaboración a) los vehículos
farmacéuticamente aceptables, los agentes humectantes farmacéuticos
y los vehículos farmacéuticos para síntesis dispersas en la razón
indicada se disuelven en alcohol / agua y en esta solución se
suspende un flavanolignano, calentándose la suspensión hasta la
temperatura de ebullición y formándose una solución transparente. De
manera correspondiente, tal como se describe anteriormente, se
realiza la variante de elaboración b). A continuación, se forma un
coprecipitado mediante concentración, se filtra y se seca a
vacío.
En la elaboración de cápsulas del producto
terminado se añade un lubricante, por ejemplo, estearato de
magnesio, proporciones seleccionadas del 0,3 - 2%, proporciones
preferidas del 0,4 - 0, 8% del producto final.
Las preparaciones presentes en forma de un
coprecipitado que pueden obtenerse según el procedimiento descrito
se caracterizan por una tasa de liberación considerablemente elevada
con respecto a la de los principios activos puros y, con ello, por
una biodisponibilidad muy mejorada. Las preparaciones se reabsorben
en el organismo de las personas tratadas con las mismas y muestran
el efecto fisiológico deseado y esperado para al flavanolignano en
cuestión. Por tan-
to, se emplean como fármaco para el tratamiento de enfermedades hepáticas y para la profilaxis de lesiones hepáticas.
to, se emplean como fármaco para el tratamiento de enfermedades hepáticas y para la profilaxis de lesiones hepáticas.
La obtención de silimarina se realizó según el
procedimiento descrito en el documento DE-C3 19 23
082 al que se hace referencia en la presente memoria. En este caso
el producto obtenido según el procedimiento según el documento
DE-C2-29 14 330 se trató y dio como
resultado silimarina (silimarina I-IV) con una
pureza de al menos un 90%.
2,63 kg de manitol
1,06 kg de carboximetilalmidón sódico
0,415 kg de polisorbato 80
12,895 kg de polividona
626 l de etanol (0,8)
Se disuelven el manitol, carboximetilalmidón
sódico, polisorbato 80 y polividona con agitación y calor en etanol.
El ajuste del etanol hasta la densidad indicada se realizó con agua
pura.
A la solución base preparada en B se añadieron 18
kg de silimarina (calculada en sustancia seca) producida según el
procedimiento descrito en A. La mezcla obtenida se calentó hasta el
punto de ebullición para formar una solución transparente. La
solución transparente se filtra mediante una capa filtrante K 100 y
se suministra a un recipiente para su concentración. La solución
madre se mantuvo a una temperatura > 45ºC.
Se redujo el volumen de la solución madre hasta
un 1/10 a vacío durante 50 minutos en un evaporador como máximo a
60ºC.
El material concentrado se secó en un rotavapor a
70ºC y 1 mbar hasta una humedad residual <7%.
El material seco se molió fino (el residuo de
tamizado nominal > 40 nm debe ser < 1%).
El secado posterior se realizó en la instalación
de secado a vacío a 1 mbar y 70ºC hasta que haya quedado por debajo
del porcentaje de disolvente limitado.
De esta manera el coprecipitado así preparado se
examinó para determinar la tasa de liberación in vitro y para
determinar la biodisponibilidad in vivo, tal como se describe
a continuación.
La obtención de silibinina libre de isosilibina
se realizó según procedimiento descrito en el documento
DE-C2-35 37 656 al que se hace
referencia en la presente memoria. El producto obtenido en este caso
contiene desde un 97 hasta un 98,5% de silibinina.
Se suspendieron 23,10 kg de polividona y 2,316 kg
de lactosa en 375 l de agua pura después de lo cual la suspensión se
transformó en una solución transparente mediante agitación y
calentamiento.
Se suspendieron 3,75 kg de silibinina (calculado
con respecto al 100% de silibinina) y 0,75 kg de polisorbato 80 en
375 l de etanol, después de lo cual la suspensión se transformó
mediante agitación y calor en una solución trans-
parente.
parente.
Las soluciones bases I y II descritas según B se
combinan entre sí, mezclando la solución base I en la solución base
II mediante agitación. En este caso hubo de observarse, que se
originó una solución transparente que se filtró mediante capas
filtrantes K 100 y se suministró a un recipiente para su
concentración. La solución madre se mantuvo a una temperatura >
45ºC.
Se redujo el volumen de la solución madre hasta
1/20 a vacío durante 50 minutos en un evaporador como máximo a
60ºC.
El material concentrado se secó en un rotavapor a
70ºC y 1 mbar hasta una humedad residual < 7%.
El material seco se molió fino (el residuo de
tamizado nominal > 40 nm debe ser < 1%).
\newpage
El secado posterior se realizó en una instalación
de secado a vacío a 1 mbar y 70ºC hasta el porcentaje de disolvente
limitado.
El coprecipitado producido de esta manera se
examinó para determinar la tasa de liberación in vitro y para
determinar la biodisponibilidad in vivo, tal como se describe
a continuación.
La determinación de la tasa de liberación se
realizó in vitro mediante un método de HPLC modificado, la
biodisponibilidad se determinó in vivo mediante ensayos
clínicos en voluntarios sanos.
Los resultados del ensayo se explican mediante
las figuras 1 a 2, en este caso muestran:
la figura 1, una comparación de la liberación de
silimarina con la liberación del coprecipitado de silimarina en
función del tiempo (min) en representación de diagrama;
la figura 2, una comparación de la liberación de
silibinina con la liberación del coprecipitado de silibinina en
función del tiempo (min) en representación de diagrama.
Para determinar la liberación en porcentaje del
coprecipitado de silimarina en comparación con la silimarina pura,
las dos sustancias se agitaron en un aparato dotado de un agitador
de paletas planas en una solución tampón (pH 7,5) a 37ºC durante 60
minutos y a continuación se centrifugaron. La determinación de la
liberación en porcentaje se realizó cromatográficamente mediante un
método de HPLC desarrollado recientemente.
A partir de la figura 3 puede observarse
claramente que la liberación en porcentaje del coprecipitado de
silimarina es considerablemente más alta que la de la silimarina en
forma de principio activo puro. En el caso de la silimarina en forma
de principio activo puro en cápsulas de 140 mg es de aproximadamente
un 30% en un intervalo de dispersión, reproducido mediante las
líneas y puntos oscuros, de < 10%, mientras que la liberación en
porcentaje en el coprecipitado de silimarina es de aproximadamente
un 95%, en caso de un intervalo de dispersión de aproximadamente el
10%. Estos resultados se confirman también en los perfiles de
liberación de silimarina y coprecipitado de silimarina con el tiempo
en la figura 1.
La figura 2 muestra los perfiles de liberación de
silibinina y coprecipitado de silibinina en función del tiempo. En
este caso se indica en el eje de abscisas el tiempo en minutos y, en
el eje de ordenadas, la liberación en porcentaje. La realización de
los ensayos correspondía a la descrita en relación con la
determinación de la liberación en porcentaje de la silimarina y del
coprecipitado de silimarina. A partir de esta figura puede
observarse que la liberación en porcentaje del coprecipitado de
silibinina sobrepasa en un múltiplo a la del principio activo puro
de silibinina. La curva (A) obtenida a partir de tres series de
medición, que reproduce la liberación del coprecipitado de
silibinina, se encuentra, tras un aumento brusco durante los
primeros cinco minutos, por encima de la marca del 90%. Por el
contrario, la curva (B) para la liberación del principio activo puro
de silibinina, obtenida también a partir de tres series de medición,
se encuentra por debajo de la marca del 10%, encontrándose la tasa
de liberación de silibinina después de 30 minutos por debajo del
5%.
Los ensayos clínicos, en contraposición a los
exámenes anteriores que fueron realizados en voluntarios que
padecían enfermedades hepáticas, por ejemplo, pacientes a los que se
realizó una colecistectomía con drenaje biliar en T o en pacientes
con enfermedades extrahepáticas, se realizaron con voluntarios sanos
seleccionados de manera
arbitraria.
arbitraria.
En los exámenes descritos a continuación se
seleccionaron seis voluntarios varones sanos. A éstos se les
administraron dosis individuales de 102, 153, 203 y 254 mg de
silibinina en estado de ayuno. Los voluntarios fueron hospitalizados
y concretamente desde la noche antes de la medicación hasta 50 horas
después de la admi-
nistración.
nistración.
Durante el examen los voluntarios recibieron
comida y bebida habituales. Además se les instó a que durante el
examen, incluidas 24 horas antes de la medicación, evitaran
esfuerzos físicos excesivos y otras actividades al aire libre así
como fumar y las bebidas que contienen xantina, como el café, el té
y el chocolate.
\newpage
Las características de los voluntarios y el
esquema de administración se reproducen de nuevo en la siguiente
tabla 1.
| Características de los voluntarios y esquema de la administración | |||||||
| Voluntarios | Edad (años) | Altura (cm) | Peso (kg) | Secuencia de administración: número de cápsulas | |||
| 1 | 29 | 172 | 68 | 2 | 3 | 4 | 5 |
| 2 | 22 | 178 | 69 | 3 | 4 | 5 | 2 |
| 3 | 26 | 185 | 76 | 4 | 5 | 2 | 3 |
| 4 | 24 | 182 | 66 | 5 | 2 | 3 | 4 |
| 5 | 29 | 175 | 75 | 2 | 5 | 4 | 3 |
| 6 | 29 | 190 | 71 | 4 | 2 | 5 | 3 |
La determinación de la concentración del
principio activo en plasma y la cantidad expulsada en la orina de
los voluntarios se ha realizado mediante un método de HPLC
específico. Estos métodos se caracterizan, como ya se ha mencionado,
frente a los hasta ahora conocidos, por un límite de detección
fundamentalmente menor. En los métodos conocidos éste era de casi 50
ng/ml en plasma, mientras que el límite de detección en el método
nuevo se sitúa en un valor inferior en un factor de 10.
La ejecución de los ensayos clínicos y las
determinaciones de la concentración se efectuaron tal como se
describe anteriormente y se trata en relación con la tabla 2. Los
resultados se representan en la tabla 2, en la que la
biodisponibilidad relativa de la silibinina se confronta con la del
coprecipitado de silibinina. La disponibilidad relativa se indica en
[ng*h/ml].
| AUC [ng*h/ml] para el coprecipitado de silibinina y silibinina después de 4 dosis orales en voluntarios sanos | ||
| Nº voluntarios | Coprecipitado de silibinina | Silibinina |
| 1 | 1364 | 421,6 |
| 2 | 1589 | 617,6 |
| 3 | 2637 | 697,4 |
| 4 | 3004 | 710,6 |
| 5 | 2448 | 629,3 |
| 6 | 5355 | 1292,0 |
| 7 | 2254 | 642,5 |
| 8 | 1531 | 615,5 |
| VM | 2523 | 703,3 |
| AUC \begin{minipage}[t]{150mm} de biodisponibilidad relativa (abreviatura normalmente utilizada en farmacia para area under curve (área bajo la curva), correspondiendo a la integral limitada por una curva)\end{minipage} | ||
| VM= valor medio |
No se han observado efectos nocivos, de lo que se
deduce que tanto este coprecipitado de silibinina como también
silibinina y silimarina se toleran también en grandes dosis.
Claims (16)
1. Procedimiento para producir una preparación de
flavanolignanos, caracterizado porque a) se prepara una
solución hidroalcohólica de vehículos farmacéuticamente aceptables y
agentes humectantes, se suspende un flavanolignano en la solución y
la mezcla resultante se calienta hasta el punto de ebullición con el
fin de formar una solución transparente, o b) se suspenden un
flavanolignano y un agente humectante en alcohol, la suspensión se
calienta con agitación hasta que se forma una solución transparente,
esta última se mezcla con una solución acuosa de vehículos
farmacéuticamente aceptables, y la mezcla resultante se calienta con
agitación hasta que se forma una solución transparente, y porque
posteriormente la solución transparente obtenida según a) o b) se
concentra para formar un coprecipitado, se filtra y el coprecipitado
resultante se seca a vacío.
2. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado porque se produce un coprecipitado de
silimarina en forma de polvo.
3. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado porque se produce un coprecipitado de
silibinina en forma de polvo.
4. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque se utilizan
derivados de azúcar solubles en agua como mono y disacáridos y/o
derivados de celulosa como vehículo farmacéuticamente aceptable, y
se utilizan polímeros lineales de
1-vinil-2-pirrolidona
como vehículos farmacéuticamente aceptables para sistemas
dispersos.
5. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque se utilizan
polisorbatos o ésteres de sorbitano de ácidos grasos como agente
humectante.
6. Procedimiento según la reivindicación 4,
caracterizado porque se utiliza lactosa como azúcar.
7. Procedimiento según la reivindicación 4,
caracterizado porque se utilizan los derivados de celulosa,
carboximetilalmidón sódico, hidroxietilalmidón o
carboximetilcelulosa.
8. Procedimiento según la reivindicación 4,
caracterizado porque se utiliza el polímero lineal de
1-vinil-2-pirrolidona,
polividona.
9. Procedimiento según la reivindicación 5,
caracterizado porque se utiliza polisorbato 80.
10. Preparación de flavanolignanos como
coprecipitado con vehículos farmacéuticamente aceptables y agentes
humectantes tal como puede obtenerse mediante el procedimiento según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9.
11. Preparación de flavanolignanos según la
reivindicación 10, caracterizada porque comprende un
coprecipitado de silimarina.
12. Preparación de flavanolignanos según la
reivindicación 10, caracterizada porque comprende un
coprecipitado de silibinina.
13. Medicamento que comprende una preparación de
flavanolignanos que está en la forma de un coprecipitado y que puede
obtenerse mediante el procedimiento según la reivindicación 1.
14. Medicamento que comprende un coprecipitado de
silimarina en forma de polvo, tal como puede obtenerse mediante el
procedimiento según la reivindicación 2.
15. Medicamento que comprende un coprecipitado de
silibinina en forma de polvo, tal como puede obtenerse mediante el
procedimiento según la reivindicación 3.
16. Procedimiento para producir un medicamento
para el tratamiento profiláctico y/o terapéutico de enfermedades
hepáticas, caracterizado porque se trata una preparación de
flavanolignanos que está en la forma de un coprecipitado de un
flavanolignano y al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable y
que puede obtenerse mediante el procedimiento según cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 5, para dar una forma farmacéutica adecuada
para la administración oral.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19501266A DE19501266A1 (de) | 1995-01-18 | 1995-01-18 | Verfahren zur Herstellung von Flavano-Lignan-Zubereitungen mit verbesserter Freisetzung und Resorbierbarkeit danach erhältliche Zubereitungen und deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln |
| DE19501266 | 1995-01-18 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2248802T3 true ES2248802T3 (es) | 2006-03-16 |
Family
ID=7751686
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES96100528T Expired - Lifetime ES2248802T3 (es) | 1995-01-18 | 1996-01-16 | Procedimiento para producir preparaciones de flavanolignanos. |
Country Status (16)
| Country | Link |
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