ES2248802T3 - Procedimiento para producir preparaciones de flavanolignanos. - Google Patents

Procedimiento para producir preparaciones de flavanolignanos.

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ES2248802T3 ES96100528T ES96100528T ES2248802T3 ES 2248802 T3 ES2248802 T3 ES 2248802T3 ES 96100528 T ES96100528 T ES 96100528T ES 96100528 T ES96100528 T ES 96100528T ES 2248802 T3 ES2248802 T3 ES 2248802T3
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Abstract

SE DESCRIBE UN PROCEDIMIENTO PARA LA OBTENCION DE PREPARACIONES DE FLAVANO-LIGNANO CON LIBERACION Y REABSORCION MEJORADAS EN COMPARACION CON LO EXISTENTE. ESTAS PREPARACIONES ESTAN EN FORMA DE COPRECIPITADOS DE LOS PRINCIPIOS ACTIVOS CON TRANSPORTADORES Y RETICULADORES FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLES. LOS COPRECIPITADOS SE OBTIENEN POR PRECIPITACION CONJUNTA DEL FLAVANO-LIGNANO CON TRANSPORTADORES Y RETICULADORES FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLES. LAS PREPARACIONES DE FLAVANO-LIGNANO SE PUEDEN UTILIZAR COMO MEDICAMENTOS PARA EL TRATAMIENTO Y PROFILAXIS DE ENFERMEDADES DEL HIGADO Y COMO PROTECTORES DEL HIGADO PARA EVITAR DAÑOS HEPATICOS DEBIDO A MEDICAMENTOS, DROGAS O ALCOHOL O PARA LA OBTENCION DE LOS CORRESPONDIENTES MEDICAMENTOS.

Description

Procedimiento para producir preparaciones de flavanolignanos.
La invención se refiere a un procedimiento para producir preparaciones de flavanolignanos con una liberación y capacidad de reabsorción mejoradas con respecto a los flavanolignanos puros, preparaciones que pueden obtenerse según esto y fármacos que las contienen en el tratamiento y profilaxis de enfermedades hepáticas.
La silimarina obtenida a partir del cardo mariano [Silibum marianum, Compositae] se conoce desde hace mucho tiempo. En el documento DE-C3-19 23 082 se describen procedimientos para obtener polihidroxifenilcromanonas (silimarina I-IV) y los fármacos que las contienen como mezcla.
Por esta patente se sabe también que la silimarina contiene diferentes sustancias constituyentes. Una mezcla de silibinina e isosilibina forma en este caso el componente principal en el orden del 80 al 85% molar, siendo en este caso una mezcla de isómeros con la misma fórmula empírica [C_{25}H_{22}O_{10}]. Otras sustancias constituyentes son silidianina [C_{25}H_{22}O_{10}] y silicristina [C_{25}H_{22}O_{10}] que son isómeros estructurales de la sibilina. La sibilina, la isosilibina, la silidianina y la silicristina pertenecen al grupo de los flavanolignanos en los que la taxifolina se une a alcohol coniferílico.
Por el documento DE-C2-29 14 330 se conoce un procedimiento para obtener silimarina pura (silimarina I-IV), la silimarina (I-IV) obtenida según este procedimiento con al menos un 90% de pureza y su utilización para el tratamiento de enfermedades hepáticas.
Además, por el documento DE-C2-35 37 656 se conoce un procedimiento para obtener silibinina libre de isosilibina, así como el fármaco que la contiene.
Además, por el documento FR-A-2 350 098 se conoce la elaboración de compuestos de polihidroxifenilcromanonas solubles en agua a partir de Silybum marianum, que deben emplearse para inyecciones o soluciones bebibles. Para esto se elaboran soluciones de polihidroxifenilcromanonas en dioxano, mezcladas con soluciones acuosas de polivinilpirrolidonas y las soluciones obtenidas de esta manera se liofilizan.
En el documento EP-A-0 577 143 se describe cómo los flavanoides de extractos de Gingko biloba, en la presente memoria el grupo de sustancias de los flavonglucósidos, con ayuda de gelatina en forma de dispersión molecular se llevan a una preparación que puede reabsorberse.
Se sabe que los flavanolignanos por regla general son insolubles en agua o al menos difícilmente solubles. Debido a este comportamiento de disolución, la tasa de liberación de estos compuestos y con ello también su biodisponibilidad y su capacidad de reabsorción en el organismo de la persona o mamífero tratado con ellos no es satisfactoria. Por tanto, en el pasado se intentó realizar, en el caso de flavanolignanos, una transformación molecular mediante el tratamiento o transformación con agentes químicos adecuados y convertirlos en derivados con una solubilidad en agua mejorada y una tasa de liberación elevada. A los derivados formados de esta manera pertenecen, por ejemplo, adyuvantes, entre otros, con ciclodextrina, como silibinina-c-CD (CD = ciclodextrina), compuestos complejos, por ejemplo, con fosfatidilcolina o con determinados aminoazúcares; éster, especialmente con ácidos dicarboxílicos, así como compuestos de inclusión. En estos derivados repercute de forma desventajosa el que el flavanolignano que se considera en casos individuales esté unido a un compuesto químico que puede actuar desde el punto de vista fisiológico como una sustancia extraña y, posiblemente, provoca reacciones secundarias no deseadas y perjudica la eficacia del flavanolignano. En la producción de adyuvantes, complejos y derivados a menudo, por ejemplo, en medios alcalinos, se abre el anillo de pirona h de la proporción de flavano. En el caso de los derivados mencionados existe además el riesgo de que durante la administración de un flavanolignano derivado o modificado de la manera mencionada éste se reabsorba mejor, pero que, sin embargo, provoque un efecto que es fundamentalmente diferente del esperado y deseado del flavanolignano.
El objetivo de la invención es producir preparaciones de flavanolignanos que no presenten ningún enlace de los flavanolignanos con compuestos extraños y presenten una buena alta tasa de liberación mediante la cual se garantice tras su administración una suficiente biodisponibilidad y una buena reabsorción a través del organismo de la persona tratada. Estas preparaciones de flavanolignano deben presentar los efectos deseados y esperados de los flavanoliganos mencionados y no deben presentar ningún efecto secundario no deseado o modificación de su eficacia específica o de su espectro de acción que lleven al enlace con compuestos extraños, es decir, los agentes utilizados en la derivatización descrita anteriormente.
El objetivo propuesto se alcanza mediante un procedimiento que se caracteriza porque a) se prepara una solución hidroalcohólica de vehículos farmacéuticamente aceptables y agentes humectantes, se suspende un flavanolignano en esta solución y la mezcla resultante se calienta hasta el punto de ebullición con el fin de formar una solución transparente, o b) se suspende un flavanolignano y un agente humectante en alcohol, la suspensión obtenida se calienta con agitación hasta que se forma una solución transparente, esta última se mezcla con una solución acuosa de vehículos farmacéuticamente aceptables, y la mezcla resultante se calienta con agitación hasta que se forma una solución transparente, y porque posteriormente la solución transparente obtenida según a) o b) se concentra para formar un coprecipitado, se filtra y el coprecipitado resultante se seca a vacío.
Especialmente preferida es la elaboración de preparaciones de flavanolignanos en las que el flavanolignano es silimarina o silibinina, especialmente coprecipitado de silimarina en forma de polvo y/o coprecipitado de silibinina en forma de polvo.
Los vehículos farmacéuticamente aceptables empleados de manera preferida son derivados de azúcar solubles en agua, tales como monosacáridos y disacáridos, poliglucosa, polimaltosa, alcoholes de sacáridos y/o celulosas o mezclas de los mismos. Como monosacáridos y disacáridos son especialmente preferidos: dextrosa, fructosa, galactosa, glucosa, lactosa, manosa, maltosa, sacarosa, xilosa, manitol, sorbitol. Entre las celulosas se prefieren: hidroxietilalmidón, carboximetilcelulosa, carboximetilalmidón sódico. Las proporciones seleccionadas de este grupo son del 2 - 80%, preferiblemente del 5 - 20% (referidos a las sustancias sólidas empleadas en el producto final incluido el principio activo). Los vehículos preferidos se emplean junto con agentes humectantes farmacéuticos y vehículos farmacéuticos para sistemas dispersos.
Los agentes humectantes farmacéuticos preferidos son derivados de polioxietileno de ésteres de sorbitano como los polisorbatos 20, 40 60 y 80, especialmente polisorbato 80, así como también éster de sorbitano de ácidos grasos como laurato de sorbitano, oleato de sorbitano, palmitato de sorbitano y sesquioleato de sorbitano. Las proporciones seleccionadas de los mismos son del 0,1 - 5%, preferiblemente del 0,5 - 2%.
Los vehículos farmacéuticos preferidos para sistemas dispersos son polímeros lineales de 1-vinil-2-pirrolidona, especialmente poli[(2-oxo-1-pirrolidinil)etileno], también denominado polividona. Las proporciones seleccionadas son del 5 - 90%, preferiblemente del 20 - 50%.
Según la variante de elaboración a) los vehículos farmacéuticamente aceptables, los agentes humectantes farmacéuticos y los vehículos farmacéuticos para síntesis dispersas en la razón indicada se disuelven en alcohol / agua y en esta solución se suspende un flavanolignano, calentándose la suspensión hasta la temperatura de ebullición y formándose una solución transparente. De manera correspondiente, tal como se describe anteriormente, se realiza la variante de elaboración b). A continuación, se forma un coprecipitado mediante concentración, se filtra y se seca a vacío.
En la elaboración de cápsulas del producto terminado se añade un lubricante, por ejemplo, estearato de magnesio, proporciones seleccionadas del 0,3 - 2%, proporciones preferidas del 0,4 - 0, 8% del producto final.
Las preparaciones presentes en forma de un coprecipitado que pueden obtenerse según el procedimiento descrito se caracterizan por una tasa de liberación considerablemente elevada con respecto a la de los principios activos puros y, con ello, por una biodisponibilidad muy mejorada. Las preparaciones se reabsorben en el organismo de las personas tratadas con las mismas y muestran el efecto fisiológico deseado y esperado para al flavanolignano en cuestión. Por tan-
to, se emplean como fármaco para el tratamiento de enfermedades hepáticas y para la profilaxis de lesiones hepáticas.
Ejemplos de preparación Preparación de coprecipitado de silimarina A) Obtención de silimarina (silimarina I-IV)
La obtención de silimarina se realizó según el procedimiento descrito en el documento DE-C3 19 23 082 al que se hace referencia en la presente memoria. En este caso el producto obtenido según el procedimiento según el documento DE-C2-29 14 330 se trató y dio como resultado silimarina (silimarina I-IV) con una pureza de al menos un 90%.
B) Preparación de la solución base
2,63 kg de manitol
1,06 kg de carboximetilalmidón sódico
0,415 kg de polisorbato 80
12,895 kg de polividona
626 l de etanol (0,8)
Se disuelven el manitol, carboximetilalmidón sódico, polisorbato 80 y polividona con agitación y calor en etanol. El ajuste del etanol hasta la densidad indicada se realizó con agua pura.
C) Preparación y tratamiento de la solución madre 1. Preparación de la solución
A la solución base preparada en B se añadieron 18 kg de silimarina (calculada en sustancia seca) producida según el procedimiento descrito en A. La mezcla obtenida se calentó hasta el punto de ebullición para formar una solución transparente. La solución transparente se filtra mediante una capa filtrante K 100 y se suministra a un recipiente para su concentración. La solución madre se mantuvo a una temperatura > 45ºC.
2. Concentración
Se redujo el volumen de la solución madre hasta un 1/10 a vacío durante 50 minutos en un evaporador como máximo a 60ºC.
3. Secado
El material concentrado se secó en un rotavapor a 70ºC y 1 mbar hasta una humedad residual <7%.
4. Molienda
El material seco se molió fino (el residuo de tamizado nominal > 40 nm debe ser < 1%).
5. Secado posterior
El secado posterior se realizó en la instalación de secado a vacío a 1 mbar y 70ºC hasta que haya quedado por debajo del porcentaje de disolvente limitado.
De esta manera el coprecipitado así preparado se examinó para determinar la tasa de liberación in vitro y para determinar la biodisponibilidad in vivo, tal como se describe a continuación.
Preparación del coprecipitado de silibinina A) Obtención de silibinina libre de isosilibina
La obtención de silibinina libre de isosilibina se realizó según procedimiento descrito en el documento DE-C2-35 37 656 al que se hace referencia en la presente memoria. El producto obtenido en este caso contiene desde un 97 hasta un 98,5% de silibinina.
B) Preparación de la solución base I + II Solución base I
Se suspendieron 23,10 kg de polividona y 2,316 kg de lactosa en 375 l de agua pura después de lo cual la suspensión se transformó en una solución transparente mediante agitación y calentamiento.
Solución base II
Se suspendieron 3,75 kg de silibinina (calculado con respecto al 100% de silibinina) y 0,75 kg de polisorbato 80 en 375 l de etanol, después de lo cual la suspensión se transformó mediante agitación y calor en una solución trans-
parente.
C) Preparación y tratamiento de la solución madre 1. Preparación de la solución
Las soluciones bases I y II descritas según B se combinan entre sí, mezclando la solución base I en la solución base II mediante agitación. En este caso hubo de observarse, que se originó una solución transparente que se filtró mediante capas filtrantes K 100 y se suministró a un recipiente para su concentración. La solución madre se mantuvo a una temperatura > 45ºC.
2. Concentración
Se redujo el volumen de la solución madre hasta 1/20 a vacío durante 50 minutos en un evaporador como máximo a 60ºC.
3. Secado
El material concentrado se secó en un rotavapor a 70ºC y 1 mbar hasta una humedad residual < 7%.
4. Molienda
El material seco se molió fino (el residuo de tamizado nominal > 40 nm debe ser < 1%).
\newpage
5. Secado posterior
El secado posterior se realizó en una instalación de secado a vacío a 1 mbar y 70ºC hasta el porcentaje de disolvente limitado.
El coprecipitado producido de esta manera se examinó para determinar la tasa de liberación in vitro y para determinar la biodisponibilidad in vivo, tal como se describe a continuación.
Determinación de la tasa de liberación y biodisponibilidad de silimarina, coprecipitado de silimarina, silibinina y coprecipitado de silibinina
La determinación de la tasa de liberación se realizó in vitro mediante un método de HPLC modificado, la biodisponibilidad se determinó in vivo mediante ensayos clínicos en voluntarios sanos.
Los resultados del ensayo se explican mediante las figuras 1 a 2, en este caso muestran:
la figura 1, una comparación de la liberación de silimarina con la liberación del coprecipitado de silimarina en función del tiempo (min) en representación de diagrama;
la figura 2, una comparación de la liberación de silibinina con la liberación del coprecipitado de silibinina en función del tiempo (min) en representación de diagrama.
Determinación de la tasa de liberación de silimarina, coprecipitado de silimarina, silibinina y coprecipitado de silibinina in vitro
Para determinar la liberación en porcentaje del coprecipitado de silimarina en comparación con la silimarina pura, las dos sustancias se agitaron en un aparato dotado de un agitador de paletas planas en una solución tampón (pH 7,5) a 37ºC durante 60 minutos y a continuación se centrifugaron. La determinación de la liberación en porcentaje se realizó cromatográficamente mediante un método de HPLC desarrollado recientemente.
A partir de la figura 3 puede observarse claramente que la liberación en porcentaje del coprecipitado de silimarina es considerablemente más alta que la de la silimarina en forma de principio activo puro. En el caso de la silimarina en forma de principio activo puro en cápsulas de 140 mg es de aproximadamente un 30% en un intervalo de dispersión, reproducido mediante las líneas y puntos oscuros, de < 10%, mientras que la liberación en porcentaje en el coprecipitado de silimarina es de aproximadamente un 95%, en caso de un intervalo de dispersión de aproximadamente el 10%. Estos resultados se confirman también en los perfiles de liberación de silimarina y coprecipitado de silimarina con el tiempo en la figura 1.
La figura 2 muestra los perfiles de liberación de silibinina y coprecipitado de silibinina en función del tiempo. En este caso se indica en el eje de abscisas el tiempo en minutos y, en el eje de ordenadas, la liberación en porcentaje. La realización de los ensayos correspondía a la descrita en relación con la determinación de la liberación en porcentaje de la silimarina y del coprecipitado de silimarina. A partir de esta figura puede observarse que la liberación en porcentaje del coprecipitado de silibinina sobrepasa en un múltiplo a la del principio activo puro de silibinina. La curva (A) obtenida a partir de tres series de medición, que reproduce la liberación del coprecipitado de silibinina, se encuentra, tras un aumento brusco durante los primeros cinco minutos, por encima de la marca del 90%. Por el contrario, la curva (B) para la liberación del principio activo puro de silibinina, obtenida también a partir de tres series de medición, se encuentra por debajo de la marca del 10%, encontrándose la tasa de liberación de silibinina después de 30 minutos por debajo del 5%.
Determinación de la biodisponibilidad de silibinina y coprecipitado de silibinina in vivo
Los ensayos clínicos, en contraposición a los exámenes anteriores que fueron realizados en voluntarios que padecían enfermedades hepáticas, por ejemplo, pacientes a los que se realizó una colecistectomía con drenaje biliar en T o en pacientes con enfermedades extrahepáticas, se realizaron con voluntarios sanos seleccionados de manera
arbitraria.
En los exámenes descritos a continuación se seleccionaron seis voluntarios varones sanos. A éstos se les administraron dosis individuales de 102, 153, 203 y 254 mg de silibinina en estado de ayuno. Los voluntarios fueron hospitalizados y concretamente desde la noche antes de la medicación hasta 50 horas después de la admi-
nistración.
Durante el examen los voluntarios recibieron comida y bebida habituales. Además se les instó a que durante el examen, incluidas 24 horas antes de la medicación, evitaran esfuerzos físicos excesivos y otras actividades al aire libre así como fumar y las bebidas que contienen xantina, como el café, el té y el chocolate.
\newpage
Las características de los voluntarios y el esquema de administración se reproducen de nuevo en la siguiente tabla 1.
Características de los voluntarios y esquema de la administración
Voluntarios Edad (años) Altura (cm) Peso (kg) Secuencia de administración: número de cápsulas
1 29 172 68 2 3 4 5
2 22 178 69 3 4 5 2
3 26 185 76 4 5 2 3
4 24 182 66 5 2 3 4
5 29 175 75 2 5 4 3
6 29 190 71 4 2 5 3
La determinación de la concentración del principio activo en plasma y la cantidad expulsada en la orina de los voluntarios se ha realizado mediante un método de HPLC específico. Estos métodos se caracterizan, como ya se ha mencionado, frente a los hasta ahora conocidos, por un límite de detección fundamentalmente menor. En los métodos conocidos éste era de casi 50 ng/ml en plasma, mientras que el límite de detección en el método nuevo se sitúa en un valor inferior en un factor de 10.
Resumen de los resultados de los ensayos
La ejecución de los ensayos clínicos y las determinaciones de la concentración se efectuaron tal como se describe anteriormente y se trata en relación con la tabla 2. Los resultados se representan en la tabla 2, en la que la biodisponibilidad relativa de la silibinina se confronta con la del coprecipitado de silibinina. La disponibilidad relativa se indica en [ng*h/ml].
TABLA 2
AUC [ng*h/ml] para el coprecipitado de silibinina y silibinina después de 4 dosis orales en voluntarios sanos
Nº voluntarios Coprecipitado de silibinina Silibinina
1 1364 421,6
2 1589 617,6
3 2637 697,4
4 3004 710,6
5 2448 629,3
6 5355 1292,0
7 2254 642,5
8 1531 615,5
VM 2523 703,3
AUC \begin{minipage}[t]{150mm} de biodisponibilidad relativa (abreviatura normalmente utilizada en farmacia para area under curve (área bajo la curva), correspondiendo a la integral limitada por una curva)\end{minipage}
VM= valor medio
No se han observado efectos nocivos, de lo que se deduce que tanto este coprecipitado de silibinina como también silibinina y silimarina se toleran también en grandes dosis.

Claims (16)

1. Procedimiento para producir una preparación de flavanolignanos, caracterizado porque a) se prepara una solución hidroalcohólica de vehículos farmacéuticamente aceptables y agentes humectantes, se suspende un flavanolignano en la solución y la mezcla resultante se calienta hasta el punto de ebullición con el fin de formar una solución transparente, o b) se suspenden un flavanolignano y un agente humectante en alcohol, la suspensión se calienta con agitación hasta que se forma una solución transparente, esta última se mezcla con una solución acuosa de vehículos farmacéuticamente aceptables, y la mezcla resultante se calienta con agitación hasta que se forma una solución transparente, y porque posteriormente la solución transparente obtenida según a) o b) se concentra para formar un coprecipitado, se filtra y el coprecipitado resultante se seca a vacío.
2. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque se produce un coprecipitado de silimarina en forma de polvo.
3. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque se produce un coprecipitado de silibinina en forma de polvo.
4. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque se utilizan derivados de azúcar solubles en agua como mono y disacáridos y/o derivados de celulosa como vehículo farmacéuticamente aceptable, y se utilizan polímeros lineales de 1-vinil-2-pirrolidona como vehículos farmacéuticamente aceptables para sistemas dispersos.
5. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque se utilizan polisorbatos o ésteres de sorbitano de ácidos grasos como agente humectante.
6. Procedimiento según la reivindicación 4, caracterizado porque se utiliza lactosa como azúcar.
7. Procedimiento según la reivindicación 4, caracterizado porque se utilizan los derivados de celulosa, carboximetilalmidón sódico, hidroxietilalmidón o carboximetilcelulosa.
8. Procedimiento según la reivindicación 4, caracterizado porque se utiliza el polímero lineal de 1-vinil-2-pirrolidona, polividona.
9. Procedimiento según la reivindicación 5, caracterizado porque se utiliza polisorbato 80.
10. Preparación de flavanolignanos como coprecipitado con vehículos farmacéuticamente aceptables y agentes humectantes tal como puede obtenerse mediante el procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9.
11. Preparación de flavanolignanos según la reivindicación 10, caracterizada porque comprende un coprecipitado de silimarina.
12. Preparación de flavanolignanos según la reivindicación 10, caracterizada porque comprende un coprecipitado de silibinina.
13. Medicamento que comprende una preparación de flavanolignanos que está en la forma de un coprecipitado y que puede obtenerse mediante el procedimiento según la reivindicación 1.
14. Medicamento que comprende un coprecipitado de silimarina en forma de polvo, tal como puede obtenerse mediante el procedimiento según la reivindicación 2.
15. Medicamento que comprende un coprecipitado de silibinina en forma de polvo, tal como puede obtenerse mediante el procedimiento según la reivindicación 3.
16. Procedimiento para producir un medicamento para el tratamiento profiláctico y/o terapéutico de enfermedades hepáticas, caracterizado porque se trata una preparación de flavanolignanos que está en la forma de un coprecipitado de un flavanolignano y al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable y que puede obtenerse mediante el procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para dar una forma farmacéutica adecuada para la administración oral.
ES96100528T 1995-01-18 1996-01-16 Procedimiento para producir preparaciones de flavanolignanos. Expired - Lifetime ES2248802T3 (es)

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DE19501266 1995-01-18
DE19501266A DE19501266A1 (de) 1995-01-18 1995-01-18 Verfahren zur Herstellung von Flavano-Lignan-Zubereitungen mit verbesserter Freisetzung und Resorbierbarkeit danach erhältliche Zubereitungen und deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln

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