HU225657B1 - Process for producing flavano-lignane compositions of improved release and absorption, compositions produced this way find use of them for producing pharmaceutical compositions - Google Patents

Process for producing flavano-lignane compositions of improved release and absorption, compositions produced this way find use of them for producing pharmaceutical compositions Download PDF

Info

Publication number
HU225657B1
HU225657B1 HU9600099A HUP9600099A HU225657B1 HU 225657 B1 HU225657 B1 HU 225657B1 HU 9600099 A HU9600099 A HU 9600099A HU P9600099 A HUP9600099 A HU P9600099A HU 225657 B1 HU225657 B1 HU 225657B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
lignan
solution
process according
compositions
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
HU9600099A
Other languages
English (en)
Inventor
Wilfried Dr Waechter
Helga Zaeske
Original Assignee
Madaus Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Madaus Gmbh filed Critical Madaus Gmbh
Publication of HU9600099D0 publication Critical patent/HU9600099D0/hu
Publication of HUP9600099A2 publication Critical patent/HUP9600099A2/hu
Publication of HUP9600099A3 publication Critical patent/HUP9600099A3/hu
Publication of HU225657B1 publication Critical patent/HU225657B1/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics

Description

A találmány tárgyát a tiszta flavano-lignánokhoz viszonyítva jobb kioldódású és jobban felszívódó flavano-lignán-készítmények, az előállításukra szolgáló eljárás, valamint az ezeket hatóanyagként tartalmazó, májbetegségek kezelésére és megelőzésére használható gyógyszerkészítmények képezik.
A máriatövisből (Silybum marianum, Compositae) kinyert szilimarin már régóta ismert. A DE-C3-19 23 082 számú szabadalmi iratban eljárást közölnek a polihidroxi-fenil-kromanonok (szilimarin I—IV) és az ezeket keverékként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. Ebből a szabadalmi iratból az is kiderül, hogy a kereskedelmi termékként kapható hatóanyag 80-85 mólszázalékát teszi ki a szilimarin. A szilimarin tulajdonképpen egy keverék, mégpedig a <325Η22Ο10 összegképletű szilibinin, izoszilibin, szilidianin és szilikrisztin - ezek szerkezeti izomerek - keveréke. A szilibinin, az izoszilibin, a szilidianin és a szilikrisztin úgynevezett flavano-lignánok, amelyekben taxifolin koniferil-alkoholhoz kapcsolódik.
A DE-C2-29 14 330 számú szabadalmi iratból ismert egy eljárás a tiszta szilimarin (szilimarin I—IV) kinyerésére, amely szerint a szilimarint (I—IV) legalább 90%-os tisztasággal kapják, és májbetegségek kezelésére használják.
A DE-C2 35 37 656 számú szabadalmi iratból továbbá tudomásunk van egy olyan eljárásról is, amellyel izoszilibintől mentes szilibinint, valamint ilyet tartalmazó gyógyszerkészítményeket állíthatunk elő.
Általánosan ismert tény, hogy a flavano-lignánok vízben rendszerint oldhatatlanok vagy alig oldódnak. Kezelés céljából ember vagy emlősállatok szervezetébe juttatva, az oldhatósági problémák miatt e vegyületek kioldódási aránya, továbbá ennek következményeképpen a felszívódása és biológiai hozzáférhetősége (bioavailability) sem kielégítő. Ezért korábban megkísérelték, hogy kémiai úton, megfelelő reagensekkel kezelve vagy reagáltatva, tehát a molekula átalakításával a flavano-lignánokból olyan származékokat állítsanak elő, amelyeknek jobb a vízoldhatóságuk, és ennélfogva a kioldódási arányuk is kedvezőbb. Ilyen származékok többek között az adduktok, például a ciklodextrinnel képzett származékok, így a szilibinin-p-CD (CD=ciklodextrin) addíciós vegyület; a komplexek, például a foszfatidil-kolinnal vagy bizonyos aminocukrokkal képzett komplexek; az észterek, elsősorban dikarbonsavakkal képzett észterek; valamint a zárványvegyületek. Az ilyesféle átalakításnak persze hátrányai is vannak, egyes esetekben például a szóban forgó flavano-lignán egy másik vegyülethez kötve, amely fiziológiásán idegen anyagként viselkedik, nemkívánatos mellékhatásokat válthat ki, illetve részben vagy egészben elveszítheti a hatékonyságát. Az adduktok, komplexek vagy származékok előállítása során gyakran megtörténik, hogy a flavon-molekularészben található y-plrongyűrű, például alkalikus közeg hatására felnyílik. Azonfelül az említett származékokkal kapcsolatban azzal a veszéllyel is számolnunk kell, hogy a fenti módon átalakított vagy derivatizált flavano-lignánnak, bár a felszívódása valóban megjavult, a hatása alapvetően különbözik attól, mint ami a flavano-lignánoktól várható vagy kívánatos lenne.
A találmány célja, hogy olyan flavano-lignán-készítményeket biztosítsunk, amelyekben a flavano-lignánok nincsenek testidegen vegyületekhez kötve, mégis lényegesen jobbak a kioldódás! paramétereik, miáltal az ilyen anyaggal kezelt egyén szervezetében jól felszívódnak, és kielégítő a biológiai hozzáférhetőségük. Ezekkel a flavano-lignán-készltményekkel szemben támasztott követelmények közé tartozik továbbá, hogy a várt és kívánatos, az adott flavano-lignánra jellemző hatást mutassák, és mindenképpen mentesek legyenek a más vegyületekkel való összekapcsolásra, így a fentebb tárgyalt származékképzésre visszavezethető mellékhatásoktól vagy kedvezőtlen változásoktól, ne csökkenjen például a fajlagos hatékonyságuk, és azonos maradjon a hatásspektrumuk.
A találmány tárgya tehát eljárás a tiszta flavano-lignánokhoz képest javított kioldódású flavano-lignán-készítmények előállítására, ami abból áll, hogy
a) gyógyszerészetileg elfogadható vivőanyagokból és nedvesítőszerekből vizes-etanolos oldatot készítünk, ebben az oldatban egy flavano-lignánt szuszpendálunk, azután az elegyet forrásig melegítjük, hogy tiszta, éles oldatot kapjunk; vagy
b) egy flavano-lignánt egy nedvesítőszerrel együtt etanolban szuszpendálunk, a szuszpenziót keverés közben felmelegítjük, hogy tiszta, éles oldatot kapjunk, ezt azután gyógyszerészetileg elfogadható vivőanyagok vizes oldatával elkeverjük, majd folytatjuk a kevertetést, és az elegyet addig melegítjük, amíg újból éles, tiszta oldat keletkezik;
végül az a) vagy b) pontban leírtak szerint kapott oldatot betöményítjük, aminek eredményeképpen egy koprecipitátum válik ki az oldatból, ezt kiszűrjük és vákuumban megszárítjuk.
Különösen előnyös, ha olyan flavano-lignán-készítményt állítunk elő, amelyben a flavano-lignán szilimarin vagy szilibinin, és kiváltképpen előnyös, ha az így előállított termék porított szilimarinkoprecipitátum és/vagy porított szilibininkoprecipitátum.
Gyógyszerészetileg elfogadható vivőanyagként előnyösen alkalmazhatunk vízoldható cukorszármazékokat, például mono- és diszacharidokat, poliglükózt vagy polimaltózt, cukoralkoholokat és/vagy cellulózszármazékokat. A mono- és diszacharidok közül különösen előnyösek a következők: dextróz, fruktóz, galaktóz, glükóz, laktóz, mannóz, maltóz, szacharóz, xilóz, mannit és szorbit. Előnyös cellulózszármazékok a (hidroxi-etil)-keményítő, a (karboxi-metil)-cellulóz és a (karboxi-metil)-keményltő-nátriumsó. Az ebbe a körbe tartozó segédanyagok mennyisége a végtermékben általában 2-80%, előnyösen 5-20% a szilárd anyagra - beleértve a hatóanyagot is - vonatkoztatva. Az előnyös vivőanyagokat gyógyszerészeti nedvesítőszerekkel és a diszperz rendszerekhez használatos gyógyszerészeti vivöanyagokkal együttesen alkalmazzuk.
Az előnyös gyógyszerészeti nedvesítőszerek közül említhetjük többek között a szorbitán-észterek
HU 225 657 Β1 poli(oxi-etilén)-származékait, például a poliszorbát 20, 40, 60 és 80 - különös tekintettel ez utóbbira - néven ismert anyagokat, valamint zsírsavak szorbitán-észtereit, így a szorbitán-laurátot, -oleátot, -palmitátot és -szeszkvioleátot. Ezek mennyisége rendszerint 0,1 és 5%, előnyösen 0,5 és 2% között lehet
A diszperz rendszerekhez használatos gyógyszerészeti vivőanyagok közül előnyösek az 1-vinil-2-pirrolidon-polimerek, kiváltképpen a poli[(2-oxo-pirrolidin1-il)-etilén], amelynek ismert kereskedelmi neve: polividon. Ezek mennyisége általában 5 és 90%, előnyösen 20 és 50% között lehet.
Az a) pontban megadott eljárásváltozat kivitelezése során a gyógyszerészetileg elfogadható vivőanyagokat, a gyógyszerészeti nedvesítőszereket és a diszperz rendszerekhez használatos gyógyszerészeti vivőanyagokat az adott térfogatarányú víz-etanol elegyben feloldjuk, az oldatban felszuszpendálunk egy flavano-lignánt, azután a szuszpenziót a forráspontjának megfelelő hőmérsékletre melegítjük, hogy tiszta, éles oldatot kapjunk. Hasonlóképpen, a korábban leírtaknak megfelelően járunk el a b) pontban megadott eljárás kivitelezése során, majd ezt követően a koprecipitációt az oldat betöményítésével váltjuk ki, a terméket szűrjük és vákuumban szárítjuk.
A fent megadott eljárással, koprecipitátum formájában előállított készítmény jellemző tulajdonsága, hogy a kioldódási paraméterei lényegesen jobbak, mint a tiszta hatóanyagé, következésképpen számottevően javul a hatóanyag biológiai hozzáférhetősége. A készítménnyel kezelt egyed szervezetében a felszívódás kiválónak mondható, és az adott flavano-lignánra jellemző, várt és kívánatos fiziológiás hatást tapasztaljuk. Mindezek figyelembevételével megállapíthatjuk, hogy a találmány szerinti készítmények májbetegségek kezelésére és megelőzésére, valamint orvosságok, narkotikumok és alkohol okozta májkárosodások kivédésére alkalmas, májvédő gyógyszerkészítmények hatóanyagaiként hasznosíthatók.
Az itt következő részben a találmány szemléltetésére példákat adunk meg.
1. példa
Szilimarinkoprecipitátum előállítása
a) Szilimarin (szilimarin l-IV) kinyerése
A szilimarin kinyerése az itt korábban már hivatkozásként megadott, DE-C3-19 23 082 számú szabadalmi iratban közölt eljárással történik. Az így kapott terméket ezután a DE-C2-29 14 330 számú szabadalmi iratban megadott eljárással - erre ugyancsak hivatkoztunk már korábban is - dolgozzuk fel, ami legalább 90%-os tisztaságú szilimarint (szilimarin I—IV) eredményez.
b) Alapoldat készítése összetevők:
2,63 kg mannit
1,06 kg (karboxi-metil)-keményítő-nátriumsó
0,415 kg poliszorbát 80
12,895 kg polividon
626,00 I etanol (0,8)
A mannitot, a (karboxi-metil)-keményítő-nátriumsót, a poliszorbát 80 nedvesítőszert és a polividont etanolban oldjuk, miközben állandó keverés közben melegítjük az elegyet. Az etanol hígítását a kívánt sűrűségűre tiszta vízzel végezzük.
c) Az elegyképző oldat előállítása és feldolgozása
A b) pontban leírtak szerint elkészített alapoldathoz 18 kg (a száraz anyagra számított tömeg), az a) pontban megadottak szerint előállított szilimarint adunk. Az elegyet a forráspontnak megfelelő hőmérsékletre melegítjük, hogy tiszta, éles oldatot kapjunk, majd az oldatot K 100 szűrőrétegen megszűrjük, és további feldolgozásig egy tárolóedényben félretesszük. Az elegyképző oldatot 45 °C feletti hőmérsékleten tároljuk.
Betöményítés
Az elegyképző oldatot egy bepárlókészülékben, vákuumban, maximum 60 °C-on, 50 perc alatt az eredeti térfogatának egytizedére bepároljuk.
Szárítás
A betöményített anyagot vákuum-szárítószekrényben, 1 mbar nyomáson, 70 °C-on szárítjuk, amíg a visszamaradó nedvesség 7% alá csökken.
Őrlés
A megszárított anyagot finomra őröljük, 40 pm lyukméretű szitán a névleges szitamaradék nem érheti el az 1 %-ot.
Utószárítás
A terméket vákuum-szárítóberendezésben, 1 mbar nyomáson, 70 °C-on szárítjuk, amíg az oldószer aránya a megadott határérték alá süllyed. Az így kapott koprecipitátummal vizsgálatokat végeztünk, hogy megállapítsuk in vitro körülmények között a kioldódás sebességét, valamint in vivő körülmények között a biológiai hozzáférhetőséget. Ezeket a vizsgálatokat később ismertetjük.
2. példa
Szilibininkoprecipitátum előállítása
a) Izoszilibintől mentes szilibinin kinyerése
Az izoszilibintől mentes szilibinint a korábban már hivatkozásként szerepelt DE-C3-35 37 656 számú szabadalmi iratban megadott eljárással kapjuk, az így előállított termék szilibinintartalma 97 és 98,5% között van.
b) Az alapoldatok (I és II) elkészítése
Alapoldat I
23,10 kg polividont és 2,316 kg laktózt felszuszpendálunk 375 liter tiszta vízben, majd a szuszpenziót keverés közben melegítjük, amíg tiszta, éles oldattá alakul át.
Alapoldat II
3,75 kg szilibinint (100%-os szilibininre számítva) és 0,75 kg poliszorbát nedvesítőszert 375 liter etanolban szuszpendálunk, majd a szuszpenziót keverés közben melegítjük, amíg tiszta, éles oldattá alakul át.
c) Az elegyképző oldat előállítása és feldolgozása
A b) pontban leírtak szerint elkészített alapoldatokat egyesítjük, mégpedig úgy, hogy az l-es alapoldatot keverés közben a ll-es alapoldathoz adjuk. Óvatosan kell eljárnunk, hogy tiszta, éles oldatot kapjunk. Ezt az3
HU 225 657 Β1 után K 100 szűrőrétegen megszűrve, a további feldolgozásig egy tárolóedényben félretesszük. Az elegyképző oldatot 45 °C feletti hőmérsékleten tároljuk.
Betöményltés
Az elegyképző oldatot egy bepárlóberendezésben, maximum 60 °C-on, 50 perc alatt az eredeti térfogatának egyhuszadára bepároljuk.
Szárítás
A betöményített anyagot vákuum-szárítószekrényben, 1 mbar nyomáson, 70 °C-on szárítjuk, amíg a visszamaradó nedvesség 7% alá csökken.
őrlés
A megszárított anyagot finomra őröljük, 40 μηι lyukméretű szitán a névleges szitamaradék nem érheti el az 1 %-ot.
Utószárltás
A terméket vákuum-szárítóberendezésben, 1 mbar nyomáson, 70 ’C-on szárítjuk, amíg az oldószer aránya a megadott határérték alá süllyed.
Az így előállított koprecipitátummal vizsgálatokat végeztünk, hogy megállapítsuk in vitro körülmények között a kioldódás sebességét, valamint in vivő körülmények között a biológiai hozzáférhetőséget. Ezeket a vizsgálatokat az alábbiakban ismertetjük.
3. példa
Szilimarin, szilimarinkoprecipitátum, szilibinin és szilibininkoprecipitátum kioldódási arányának és biológiai hozzáférhetőségének meghatározása
A kioldódási arány meghatározását egy módosított nagynyomású-folyadékkromatográfiás módszert alkalmazva, in vitro körülmények között végeztük; míg a biológiai hozzáférhetőség vizsgálata klinikai kísérletekben, egészséges önkéntesek részvételével történt.
A kísérleti eredményeket az 1. és 2. ábrán összefoglalva láthatjuk.
1. ábra: grafikus ábrázolásban mutatja a szilimarin és a találmány szerinti szilimarinkoprecipitátum kioldódási arányát az idő függvényében. A görbék lefutása alapján összehasonlíthatjuk a két anyag kioldódási paramétereit.
2. ábra: grafikus ábrázolásban mutatja a szilibinin és a találmány szerinti szilibininkoprecipitátum kioldódási arányát az idő függvényében. A görbék lefutása alapján összehasonlítást tehetünk a két anyagra vonatkozóan.
In vitro kísérletek
Ahhoz, hogy százalékban kifejezve meghatározzuk a találmány szerinti szilimarinkoprecipitátum kioldódási arányát, továbbá hogy azt összehasonlíthassuk a tiszta szilimarin vizsgálati eredményeivel, a két anyagot egy lapátos keverővei felszerelt készülékben, 37 ’C-on, 60 percig 7,5 pH-jú pufferoldatban keveredni hagyjuk, majd az elegyet centrifugáljuk. A kioldódott anyag százalékban kifejezett mennyiségét kromatográfiás eljárással, egy újonnan kifejlesztett nagynyomású-folyadékkromatográfiás módszert alkalmazva állapítjuk meg.
A 3. ábrán látható diagram világosan mutatja, hogy százalékban kifejezve a szilimarinkoprecipitátumból lényegesen több hatóanyag oldódik ki, mint a tiszta formában, hatóanyagként kapszulába töltött szilimarinból. A 140 mg-os, a hatóanyagot tiszta szilimarin formájában tartalmazó kapszula esetében a kioldódás mértéke hozzávetőleg 30%-os, figyelembe véve a 10% alatti szórást, amit az ábrán a sötétre satírozott rész mutat, míg a találmány szerinti szilimarinkoprecipitátum esetében ez az érték hozzávetőleg 95%, és a szórás itt is 10% körül van. Ezek az eredmények is megerősítik, hogy a szilimarin és a szilimarinkoprecipitátum kioldódási profilja, amely az időbeni lefutást mutatja, és az
1. ábrán látható, nagyon különböző.
A 2. ábrán látható a szilibinin és a találmány szerinti szilibininkoprecipitátum kioldódást profilja az idő függvényében ábrázolva. Az abszcisszatengelyen az időt adtuk meg percekben, míg az ordináta a kioldódott anyag mennyiségét mutatja százalékban. A kísérlet kivitelezése teljesen azonos a szilimarin és szilimarinkoprecipitátum vizsgálatával kapcsolatban leírtakkal. Jól látható, hogy a szilibininkoprecipitátum kioldódási aránya többszörösen meghaladja a tiszta szilibinin-hatóanyaggal kapott értékeket. Az „A” jelű görbét három mérési sorozat átlagából kaptuk, ez a görbe mutatja a szilibininkoprecipitátum kioldódását, és láthatjuk, hogy az első öt percben tapasztalható emelkedés után a görbe 90%-os szint felett ellaposodik. A „B” jelű görbe ugyancsak három mérési sorozat eredményéből lett megszerkesztve, és ez a görbe mutatja a tiszta hatóanyag kioldódását. A tiszta szilibinin kioldódási aránya végig 10%-os szint alatt marad, sőt, 30 perc alatt az 5%-ot sem éri el.
In vivő kísérletek
Szemben a korábbi vizsgálatokkal, ahol a klinikai kísérleteket májbetegségben szenvedő páciensek, például epehólyagműtéten átesett, T csővel ellátott betegek vagy májon kívüli betegségben szenvedő páciensek részvételével végezték, a mi vizsgálataink véletlenszerűen kiválasztott, egészséges önkénteseken történtek.
A következőkben részletesen ismertetendő vizsgálatokhoz 6 egészséges férfi pácienst választottunk ki, akik éhgyomorra egyetlen adagban 102, 153, 203 és 254 mg szilibinint kaptak. A kísérletben részt vevő személyeket a kezelést megelőző estétől kezdve a kísérleti anyag beadását követő további 50 óra elteltéig kórházban helyeztük el. A vizsgálat időtartama alatt a kísérleti alanyok normálisan táplálkozhattak, beleértve az italfogyasztást is, de arra kértük őket, hogy közben, és már a kezelést megelőző 24 órában is, tartózkodjanak a felesleges testi megerőltetéstől vagy más, a szabadban folytatandó tevékenységtől, továbbá mellőzzék a dohányzást, a xantintartalmú italokat, így a kávé és tea, valamint a csokoládé fogyasztását.
A vizsgálati alanyok adatait és a kezelési sémát az 1. táblázat mutatja.
HU 225 657 Β1
1. táblázat
A vizsgálati alanyok adatai és kezelési séma
A vizsgálati alany Kor (év) Test- magas- ság (cm) Testtö- meg (kg) Beadási sorrend kapszulák száma
1 29 172 68 2 3 4 5
2 22 178 69 3 4 5 2
3 26 185 76 4 5 2 3
4 24 182 66 5 2 3 4
5 29 175 75 2 5 4 3
6 29 190 71 4 2 5 3
A hatóanyag koncentrációját a plazmában, valamint a kísérleti alanyok által ürített vizeletben található anyagmennyiséget egy speciális nagynyomású-folyadékkromatográfiás módszert alkalmazva mértük. Amint azt korábban már említettük, az új módszer lényegesen alacsonyabb kimutatási határt tesz lehetővé, mint az eddig ismert eljárások. Az eddig ismert eljárások ugyanis megközelítőleg 50 ng/ml plazmakoncentráció mérésére voltak alkalmasak, ezzel szemben az új módszerrel a kimutatási határ mintegy tízszeres faktornak megfelelő mértékben alacsonyabbra került.
Az előzőekben ismertetett klinikai vizsgálat kísérleti eredményeit összefoglalva a 2. táblázatban láthatjuk. A táblázatban a relatív biológiai hozzáférhetőség értékeit [ng*óra/ml] egységben adjuk meg, szembeállítva egymással a szilibinin és a szilibininkopreclpitátum esetében kapott eredményeket.
2. táblázat
Szilibinin és szilibininkopreclpitátum AUC-értékei [ng*óra/ml] egészséges önkéntesekben, 4 órával a hatóanyag orális beadása után
A vizsgálati személy száma Szilibininkopreci- pitátum Szilibinin
1 1364 421,6
2 1589 617,6
3 2637 697,4
4 3004 710,6
5 2448 629,3
6 5355 1292,0
7 2254 642,5
8 1531 615,5
Átlag 2523 703,3
AUC=a relatív biológiai hozzáférhetőségre jellemző adat (AUC az angol nyelvű szakirodalomból átvett „area under curve rövidítése, jelentése: görbe alatti terület, vagyis a görbe adott határok közötti integrálja)
Káros hatásokat nem észleltünk, amiből azt a következtetést vonhatjuk le, hogy a szilibininkoprecipitátum, hasonlóan a szilibininhez és a szilimarinhoz, a szervezet számára nagy dózisokban is elviselhető.

Claims (16)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás a tiszta flavano-lignánokhoz képest javított kioldódású flavano-lignán-készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) gyógyszerészetileg elfogadható vivőanyagokból és nedvesítőszerekből vizes-etanolos oldatot készítünk, ebben az oldatban egy flavano-lignánt szuszpendálunk, azután az elegyet forrásig melegítve tiszta, éles oldatot készítünk; vagy
    b) egy flavano-lignánt egy nedvesítőszerrel együtt etanolban szuszpendálunk, a szuszpenziót keverés közben felmelegítve tiszta, éles oldatot készítünk, ezt azután gyógyszerészetileg elfogadható vivőanyagok vizes oldatával összekeverjük, majd a kevertetést folytatva az elegyet addig melegítjük, amíg újból éles, tiszta oldat keletkezik;
    végül az a) vagy b) pontban leírtak szerint kapott éles, tiszta oldatot betöményítjük, aminek eredményeképpen egy koprecipitátum válik ki az oldatból, ezt kiszűrjük és vákuumban megszárítjuk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy elporított szilimarinkoprecipitátumot állítunk elő.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy elporított szilibininkoprecipitátumot állítunk elő.
  4. 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy gyógyszerészetileg elfogadható vivőanyagként vízoldható cukorszármazékokat, így mono- és diszacharidokat és/vagy cellulózszármazékokat, továbbá diszperz rendszerekhez használatos gyógyszerészetileg elfogadható vivőanyagként 1-vinil-2-pirrolidon lineáris polimerjeit használjuk.
  5. 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy nedvesítőszerként poliszorbátokat vagy zsírsav-szorbitán-észtereket használunk.
  6. 6. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy cukorként mannitot vagy laktózt használunk.
  7. 7. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy cellulózszármazékként (karboxi-metil)-keményítő-nátriumsót, (hidroxi-etil)-keményítőt vagy (karboxl-metil)-cellulózt használunk.
  8. 8. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy lineáris 1-vinil-2-pirrolidon-polimerként poli[(2oxo-pirrolidin-1-il)-etilén]-t, ismert kereskedelmi nevén polividont használunk.
  9. 9. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy poliszorbát 80 nedvesítőszert használunk.
  10. 10. Flavano-lignán-készítmény gyógyszerészetileg elfogadható vivőanyagokkal és nedvesítőszerekkel képzett koprecipitátum formájában, amelyet az 1-9. igénypontok bármelyike szerinti eljárással állítottunk elő.
    HU 225 657 Β1
  11. 11. A 10. igénypont szerinti flavano-lignán-készítmény, azzal jellemezve, hogy szilimarinkoprecipitátumot tartalmaz.
  12. 12. A 10. igénypont szerinti flavano-lignán-készítmény, azzal jellemezve, hogy szilibininkoprecipitátumot tartalmaz.
  13. 13. Gyógyszerkészítmény, amely egy, az 1. igénypont szerinti eljárással koprecipitátum formájában előállított flavano-lignán-készítményt tartalmaz.
  14. 14. Gyógyszerkészítmény, amely egy, a 2. igénypont szerinti eljárással előállított, porított szilimarinkoprecipitátumot tartalmaz.
  15. 15. Gyógyszerkészítmény, amely egy, a 3. igénypont szerinti eljárással előállított, porított szilibininkoprecipitátumot tartalmaz.
  16. 16. Eljárás májbetegségek megelőzésére és/vagy 5 kezelésére használható gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy, az 1-9. igénypontok bármelyike szerinti eljárással, egy flavano-lignánból és legalább egy gyógyszerészetileg elfogadható vivőanyagból koprecipitátum formájában előállított flava10 no-lignán-készítményt orális beadásra alkalmas gyógyszerformává alakítunk.
HU9600099A 1995-01-18 1996-01-17 Process for producing flavano-lignane compositions of improved release and absorption, compositions produced this way find use of them for producing pharmaceutical compositions HU225657B1 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19501266A DE19501266A1 (de) 1995-01-18 1995-01-18 Verfahren zur Herstellung von Flavano-Lignan-Zubereitungen mit verbesserter Freisetzung und Resorbierbarkeit danach erhältliche Zubereitungen und deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln

Publications (4)

Publication Number Publication Date
HU9600099D0 HU9600099D0 (en) 1996-03-28
HUP9600099A2 HUP9600099A2 (en) 1997-05-28
HUP9600099A3 HUP9600099A3 (en) 1998-04-28
HU225657B1 true HU225657B1 (en) 2007-05-29

Family

ID=7751686

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9600099A HU225657B1 (en) 1995-01-18 1996-01-17 Process for producing flavano-lignane compositions of improved release and absorption, compositions produced this way find use of them for producing pharmaceutical compositions

Country Status (16)

Country Link
US (2) US5906991A (hu)
EP (1) EP0722719B1 (hu)
JP (1) JP2812909B2 (hu)
KR (1) KR100198012B1 (hu)
CN (1) CN1079674C (hu)
AR (1) AR002703A1 (hu)
AT (1) ATE303134T1 (hu)
BR (1) BR9600145A (hu)
CA (1) CA2167570C (hu)
CZ (1) CZ283405B6 (hu)
DE (2) DE19501266A1 (hu)
ES (1) ES2248802T3 (hu)
HU (1) HU225657B1 (hu)
PL (1) PL188128B1 (hu)
RU (1) RU2157225C2 (hu)
TW (1) TW358028B (hu)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19814014A1 (de) † 1997-12-19 1999-09-30 Krewel Meuselbach Gmbh Arzneipflanzentrockenextrakte
DE19915178A1 (de) 1999-04-03 2000-10-05 Univ Mainz Johannes Gutenberg Hepatitis C Virus Zellkultursystem
US7175855B1 (en) 1999-05-27 2007-02-13 Pfizer Inc. Ziprasidone suspension
AU2992901A (en) * 2000-01-31 2001-08-07 University Of British Columbia, The Method for preparing and administering medicinal plant material
KR100385366B1 (ko) * 2001-03-05 2003-05-27 부광약품 주식회사 생체이용율을 개선한 실리마린 제제 조성물
CZ292832B6 (cs) * 2001-08-30 2003-12-17 Ivax Pharmaceuticals S.R.O. Způsob přípravy silymarinu se zvýšenou rozpustností
US20080124408A1 (en) 2004-07-07 2008-05-29 Mediherb Holdings Ltd. Echinacea Formulation
CN101164537B (zh) * 2006-10-16 2010-08-25 江苏大学 高效口服水飞蓟宾缓释制剂及其制备方法
FR2907680B1 (fr) * 2006-10-27 2012-12-28 Scras Utilisation therapeutique d'au moins une neurotoxine botulique dans le traitement de la douleur induite par au moins un agent anti-cancereux
DE102008039271A1 (de) 2007-12-23 2009-06-25 Euromed Sa Neuer Mariendistelextrakt, Verfahren zur Herstellung und Verwendung
CZ2008407A3 (cs) 2008-06-26 2009-08-26 Agra Group, A. S. Vodorozpustný prípravek na bázi flavanonol lignanu a zpusob jeho prípravy
CN101429107B (zh) * 2008-11-18 2013-03-20 云南民族大学 一种木脂素类化合物及其制备方法、鉴定方法和应用
TWI529167B (zh) 2009-05-14 2016-04-11 歐羅梅德股份有限公司 用於治療病毒性肝炎之非晶型水飛薊賓
EP2742954A1 (en) * 2012-12-17 2014-06-18 INDENA S.p.A. "Silymarin aqueous formulation"
KR101878599B1 (ko) * 2017-03-28 2018-07-13 전북대학교산학협력단 메틸설포닐메테인과 만니톨의 흡수촉진 및 고미감소를 위한 공침조성물과 이의 제조방법

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5238085A (en) * 1975-09-19 1977-03-24 Toyobo Co Ltd Method of producing arabinogalactanase
GB1554662A (en) * 1976-05-05 1979-10-24 Inverni Della Beffa Spa Polyhydroxyphenylchromanones
DE3537656A1 (de) * 1984-11-22 1986-05-22 Dr. Madaus GmbH & Co, 5000 Köln Verfahren zur herstellung von isosilybinfreiem silibinin und arzneimittel, enthaltend silibinin
IT1187687B (it) * 1985-07-17 1987-12-23 Inverni Della Beffa Spa Composizioni farmaceutiche contenenti come principi attivi flavanolignani e fosfolipidi
IT1215291B (it) * 1985-07-17 1990-01-31 Inverni Della Beffa Spa Complessi di flavanolignani con fosfolipidi, loro preparazione e relative composizioni farmaceutiche.
IT1245761B (it) * 1991-01-30 1994-10-14 Alfa Wassermann Spa Formulazioni farmaceutiche contenenti glicosaminoglicani assorbibili per via orale.
DE59309337D1 (de) * 1992-07-03 1999-03-11 Alfatec Pharma Gmbh Feste und flüssige Lösungen von Flavonoiden
DE4401646A1 (de) * 1994-01-21 1995-07-27 Krewel Werke Gmbh Optimal freisetzende Kava-Extrakte

Also Published As

Publication number Publication date
CN1079674C (zh) 2002-02-27
DE19501266A1 (de) 1996-07-25
HU9600099D0 (en) 1996-03-28
BR9600145A (pt) 1998-01-06
US5906991A (en) 1999-05-25
KR100198012B1 (ko) 1999-06-15
DE59611266D1 (de) 2005-10-06
TW358028B (en) 1999-05-11
HUP9600099A3 (en) 1998-04-28
ES2248802T3 (es) 2006-03-16
EP0722719B1 (de) 2005-08-31
CA2167570A1 (en) 1996-07-19
RU2157225C2 (ru) 2000-10-10
CA2167570C (en) 1999-03-16
CZ14296A3 (en) 1996-08-14
KR960028916A (ko) 1996-08-17
PL188128B1 (pl) 2004-12-31
HUP9600099A2 (en) 1997-05-28
EP0722719A1 (de) 1996-07-24
CZ283405B6 (cs) 1998-04-15
JPH08231409A (ja) 1996-09-10
US6020384A (en) 2000-02-01
AR002703A1 (es) 1998-04-29
CN1144677A (zh) 1997-03-12
PL312350A1 (en) 1996-07-22
ATE303134T1 (de) 2005-09-15
JP2812909B2 (ja) 1998-10-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101288162B1 (ko) 디클로페낙을 포함하는 약학 조성물
CA3019257C (en) A pharmaceutical formulation of palbociclib and a preparation method thereof
US6455053B1 (en) Quickly soluble solid preparations
EP2395979B1 (en) Delayed release, oral dosage compositions that contain amorphous cddo-me
ES2435816T3 (es) Formulación farmacéutica que comprende una Beta-carbolina y su uso para el tratamiento de la disfunción sexual
HU225657B1 (en) Process for producing flavano-lignane compositions of improved release and absorption, compositions produced this way find use of them for producing pharmaceutical compositions
EP2705837A1 (en) Diclofenac Formulation
EP0573682A1 (en) Tea polyphenols as anti-hyperglycemic agents
IE61950B1 (en) Spray dried acetaminophen
CZ292832B6 (cs) Způsob přípravy silymarinu se zvýšenou rozpustností
KR101140203B1 (ko) 펠라르고늄 시도이데스 및 펠라르고늄 레니포르메로부터의 건조 추출물
US20210077451A1 (en) A stable oral pharmaceutical composition of ferric citrate
KR100675081B1 (ko) 아세틸시스테인 함유 경구용 제제
JPH05255126A (ja) 苦味低減組成物
KR20020014570A (ko) 고체분산화시킨 무정형 이프리플라본의 제조방법
KR101064503B1 (ko) 단삼 추출물의 속효성 고체 분산체, 이를 함유한 경구용 제제 및 이들의 제조방법
KR100818091B1 (ko) 자동 미셀화 약물송달시스템을 이용한 경구용플라보노리그난의 약학적 조성물
JP2613714B2 (ja) ヒト血小板凝集阻害剤
KR100504021B1 (ko) 난용성 약물의 고체분산체 및 이를 함유하는 경구용 항진균제 조성물
HU204997B (en) Process for producing carrier system suitable for ensuring controlled biological access to dihydropyridines, as well as new oral dosage form ensuring improved biological access

Legal Events

Date Code Title Description
GB9A Succession in title

Owner name: MADAUS GMBH, DE

Free format text: FORMER OWNER(S): MADAUS AG., DE