CZ283405B6 - Způsob výroby flavano-lignanových přípravků se zlepšeným uvolňováním a resorbovatelností, takto získatelné přípravky a jejich použití pro výrobu léčiv - Google Patents

Způsob výroby flavano-lignanových přípravků se zlepšeným uvolňováním a resorbovatelností, takto získatelné přípravky a jejich použití pro výrobu léčiv Download PDF

Info

Publication number
CZ283405B6
CZ283405B6 CZ96142A CZ14296A CZ283405B6 CZ 283405 B6 CZ283405 B6 CZ 283405B6 CZ 96142 A CZ96142 A CZ 96142A CZ 14296 A CZ14296 A CZ 14296A CZ 283405 B6 CZ283405 B6 CZ 283405B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
coprecipitate
flavano
lignan
solution
preparation
Prior art date
Application number
CZ96142A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ14296A3 (en
Inventor
Wilfried Dr. Wächter
Helga Zaeske
Original Assignee
Madaus Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Madaus Ag filed Critical Madaus Ag
Publication of CZ14296A3 publication Critical patent/CZ14296A3/cs
Publication of CZ283405B6 publication Critical patent/CZ283405B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics

Abstract

Je popsán způsob výroby flavano-lignanových přípravků, které ve srovnání s čistými flavano-lignany mají zlepšené uvolňování a resorpci. Tyto přípravky jsou ve formě koprecipitátů účinných látek s farmaceuticky přijatelnými nosnými látkami a zesíťujícími prostředky. Koprecipitáty se získají společným vysrážením flavano-lignanů s farmaceuticky přijatelnými nosnými látkami a zesíťujícími prostředky.ŕ

Description

Flavano-lignanový přípravek, způsob jeho výroby a farmaceutický prostředek tuto látku obsahující
Oblast techniky
Vynález se týká flavano-lignanových přípravků, které mají ve srovnání s čistými flavano-lignany zlepšené uvolňování a resorbovatelnost, způsobu jejich výroby a léčiv obsahujících tyto přípravky k použití při terapii a profylaxi jatemích onemocnění.
Dosavadní stav techniky
Silymarin získaný z mariánského bodláku (Silybum marianum, Compositae) je již dlouho známý. Způsob získávání polyhydroxyfenylchromanonů (Silymarin I - IV) a léků obsahujících je jako směs je popsán v DE-C3-19 23 082.
Z tohoto patentového spisu je také známé, že silymarin obsahuje 80 až 85 molových % účinné látky jako tržní produkt. Silymarin je směs silibininu, isosilybinu, silydianinu a silychristinu, přičemž se jedná o směs molekulárních isomerů se stejným sumárním vzorcem (C25H22O10). Silibinin, isosilybin, silydianin a silychristin patří ke skupině flavano-lignanů, ve kterých se spojuje taxifolin s koniferylalkoholem.
Z DE-C2-29 14 330 je známý způsob získávání čistého silymarinu (Silymarin I - IV), tímto způsobem získaný silymarin (I - IV) s nejméně 90% čistotou a jeho použití k ošetřování jatemích onemocnění.
Dále je z DE-C2-35 37 656 známý způsob získávání silibininu neobsahujícího isosilybin a rovněž léčiva obsahující silibinin.
Je známo, že flavano-lignany jsou zpravidla nerozpustné ve vodě nebo málo rozpustné. Na základě tohoto chování je schopnost uvolňování těchto sloučenin a tím také jejich biologická dostupnost a schopnost resorpce v těle jimi ošetřovaných lidí nebo savců neuspokojivá. V minulosti byly proto činěny pokusy provést u flavano-lignanů zpracováním případně reakcí s vhodnými chemickými agenciemi molekulární změnu a převést je tak v deriváty se zlepšenou rozpustností ve vodě a zvýšenou schopností uvolňování. K. derivátům vytvořených tímto způsobem patří příkladně adukty mezi jiným s cyklodextrinem, jako silibinin—β—CD (CD = cyklodextrin); komplexní sloučeniny, případně s fosfatidylcholin nebo s určitými aminocukry; estery, obzvláště sdikarbovými kyselinami a uzavírajícími sloučeninami. Nevýhodně se u těchto derivátů projevuje skutečnost, že v jednotlivých případech je flavano-lignan vázán na chemickou sloučeninu, která může fyziologicky působit jako cizí látka a může případně vyvolat nežádoucí vedlejší reakce nebo nepříznivě ovlivnit účinnost flavano-lignanů. Při výrobě aduktů, komplexů nebo derivátů se často otevírá gama-pyronový kruh flavanového podílu, příkladně v alkalickém prostředí. V případě uvedených derivátů vzniká kromě toho nebezpečí, že se při podání derivátů flavano-lignanů modifikovaných zmíněným způsobem dosáhne sice zlepšené resorpce, způsobí však účinky, které se od účinků očekávaných a žádoucích od flavano-lignanů výrazně odlišují.
Úkolem vynálezu je vytvořit přípravky flavano-lignanů, které nevykazují žádné vazby flavanolignanů na cizí sloučeniny a mají dobrou a vysokou míru uvolňování, pomocí které je zaručena dostatečná biologická dostupnost a dobrá resorpce v těle ošetřovaného individua po podání. Tyto přípravky flavano-lignanů mají mít požadované a očekávané účinky těchto flavano-lignanů, a v žádném případě nemají mít nežádoucí vedlejší účinky nebo vykazovat změny jejich specifické účinnosti nebo jejich spektra účinnosti, které by vyplývaly z vazby na cizí sloučeniny,
- 1 CZ 283405 B6 to znamená které by vyplývaly z výše popsaných používaných agencí k přípravě derivátů flavano-lignanů.
Podstata vynálezu
Tento úkol se řeší vytvořením flavano-lignanových přípravků jako koprecipitátu se zlepšeným uvolňováním oproti čistým flavano-lignanům, pro ošetření jatemích onemocnění, vyrobitelných tak, že se
a) připraví vodný alkoholický roztok farmaceuticky přijatelných nosných látek a smáčedel, v tomto roztoku se suspenduje flavano-lignan a získaná směs se zahřeje až k teplotě varu, nebo se
b) flavano-lignan a smáčedlo suspenduje v alkoholu, získaná suspenze se za míchání zahřívá na teplotu vzniku čirého roztoku, tento roztok se zředí vodným roztokem farmaceuticky přijatelné nosné látky a získaná směs se za míchání zahřívá na teplotu v rozmezí 40 °C až 60 °C, a že se způsobem podle a) nebo b) získaný čirý roztok koncentruje za vzniku koprecipitátu, filtruje a vzniklý koprecipitát se vysuší za vakua.
Zvlášť výhodný je flavano-lignanový přípravek, kde flavano-lignanem je silymarin nebo silibinin, obzvláště práškovitý koprecipitát silymarinu a/nebo práškovitý koprecipitát silibininu.
S výhodou používané farmaceuticky přijatelné nosné látky jsou ve vodě rozpustné deriváty dukrů jako mono- a disacharidy, polyglykóza, polymaltóza, cukerné alkoholy a/nebo celulózy ajejich směsi. Jako mono- a disacharidy jsou obzvlášť výhodné:
dextróza, fruktóza, galaktóza, glukóza, laktóza, manóza, maltóza, sacharóza, xylóza, mannitol, sorbitol.
Z celulóz jsou výhodné: hydroxyethylškrob, karboxymethylcelulóza, natriumkarboxymethylškrob.
Vhodné podíly těchto látkových skupin jsou 2-80 %, s výhodou 5 - 20 % (vztaženo na použité pevné látky v konečném produktu včetně účinné látky). Výhodné nosné látky se použijí společně s farmaceutickými zesíťujícími prostředky a farmaceutickými nosnými látkami pro disperzní systémy.
Výhodnými farmaceutickými zesíťujícími prostředky jsou polyoxyethylenové deriváty esterů sorbitanu jako polysorbáty 20, 40, 60 a 80 s různým stupněm polyoxyethylenace, obzvláště polysorbát 80 vzorce
HO(CH2CH2O)w ,(OCH2CH2)xOH
L ,(OCH2CH2)yOH
O’
NOCH2CH2)— ve kterém suma w + x + y + z = 20
-2 CZ 283405 B6
Vhodné jsou také sorbitanové estery mastných kyselin jako sorbitanlaurát, oleát, palmitát a sesquioleát. Vhodné podíly těchto látek jsou 0,1-5 %, s výhodou 0,5 - 2 %.
Výhodnými farmaceutickými nosnými látkami pro disperzní systémy jsou lineární polymery 1vinyl-2-pyrrolidonu, obzvláště póly [(2-oxo-l-pyrrolidinyl) ethylen], nazývaný také polyvidon. Vhodnými podíly těchto látek je 5-90 %, s výhodou 20 - 50 %.
Při způsobu výroby a) se v udaném poměru rozpustí ve směsi alkohol/voda farmaceuticky přijatelné látky, farmaceutická zesíťující činidla a farmaceutické nosné látky pro disperzní syntézu a v tomto roztoku se suspenduje flavano lignan, přičemž se suspenze zahřívá až k teplotě varu a tvoří čirý roztok. Odpovídajícím způsobem - jak je výše popsáno - se provádí způsob výroby b). Nakonec se provádí koncentruje za tvorby koprecipitátu, který se odfiltruje a vysuší ve vakuu.
Při výrobě kapslí z hotového produktu se přidá kluzný prostředek, případně magnesiumstearát, vhodný podíl je 0,3 - 2 %, s výhodou 0,4 - 0,8 % hotového produktu.
Popsaným způsobem získané přípravky ve formě koprecipitátu se vyznačují oproti přípravkům z čisté účinné látky výrazně vyšším podílem uvolňování a tím podstatně zlepšenou biologickou dostupností. Přípravky se v těle jimi ošetřených individuí výborně resorbují a vyvolávají požadované a od flavano-lignanů očekávané fyziologické účinky. Proto nacházejí použití jako léčiva pro ošetřování jatemích nemocí a k profylaxi jatemích poškození.
Příklady provedení vynálezu
Výroba koprecipitátu silymarinu
A) Získávání silymarinu (silymarin I-IV)
Získávání silymarinu se provádí způsobem popsaným vDE-C3-19 23 082, na který se tímto odkazuje. Takto získaný produkt se zpracuje způsobem podle DE-C2-29 14 330, na který se tímto odkazuje, a získá se silymarin (silymarin I-IV) s čistotou nejméně 90 %.
B) Výroba základního roztoku
2,63 kg mannitol
1,06 kg natriumkarboxymethylškrob
0,415 kg polysorbát 80
12,895 kg polyvidon
626 1 ethanol (0,8)
Mannitol, natriumkarboxymethylškrob, polysorbát 80 a polyvidon se za míchání a zahřívání rozpustí v ethanolu. Úprava ethanolu na uvedenou hustotu se provádí čistou vodou.
C) Výroba a úprava zásobního roztoku
1. Příprava roztoku
Do základního roztoku vyrobeného podle B) se nadávkuje 18 kg silymarinu vyrobeného postupem popsaným v A) (počítáno na suchou látku). Získaná směs se zahřívá až k teplotě varu, kdy vzniká čirý roztok. Čirý roztok se filtruje přes filtrační vrstvu K 100 a v předloze se připraví ke koncentraci. Zásobní roztok se uchovává při teplotě > 45 °C.
- 3 CZ 283405 B6
2. Koncentrace
Zásobní roztok se ve vakuu během 50 minut při teplotě nejvýše 60 °C zahustí v odpařovacím zařízení na 1/10 objemu.
3. Sušení
Koncentrovaný materiál se vysuší ve vakuové sušicí skříni při teplotě 70 °C a tlaku 0,1 kPa až do zbytkové vlhkosti < 7 %.
4. Mletí
Vysušený materiál se jemně semele (požaduje se zbytek na sítě > 40 pm < 1 %).
5. Dosušení
Dosušení se provádí ve vakuové sušárně při tlaku 0,1 kPa a teplotě 70 °C dokud se nepodkročí limitovaný podíl rozpouštědla.
Takto připravený koprecipitát se zkoumá z hlediska stanovení míry uvolňování in vitro a stanovení biologické dostupnosti in vivo, jak se popisuje dále.
Výroba koprecipitátu silibininu
A) Získávání silibininu neobsahujícího isosilybin
Získávání silibininu neobsahujícího isosilybin se provádí způsobem popsaným v DE-C2-35 37 656, na který se tímto odkazuje. Takto získaný produkt obsahuje 97 až 98,5 % silibininu.
B) Výroba základních roztoků I a II
Základní roztok I:
23,10 kg polyvidon a
2,316 kg laktózy se suspenduje v 375 1 čisté vody, načež se suspenze za míchání a zahřívání převede v čirý roztok.
Základní roztok II:
3,75 kg silibinin (počítáno na 100 % silibinin) a
0,75 kg polysorbátu 80 se suspenduje v 375 1 ethanolu, načež se suspenze za míchání a zahřívání převede v čirý roztok.
C) Výroba a úprava zásobního roztoku
1. Příprava roztoku
Základní roztoky I a II vyrobené podle B) se spolu smísí, přičemž se základní roztok I za míchání vmísí do základního roztoku II. Přitom se dbá, aby vznikl čirý roztok, který se filtruje přes filtrační vrstvu K 100 a v předloze se připraví ke koncentraci. Zásobní roztok se uchovává při teplotě > 45 °C.
-4 CZ 283405 B6
2. Koncentrace
Zásobní roztok se zahustí ve vakuu během 50 minut při teplotě nejvýše 60 °C v odpařovacím zařízení na 1/20 objemu.
3. Sušení
Koncentrovaný materiál se vysuší ve vakuové sušicí skříni při teplotě 70 °C a tlaku 0,1 kPa až do zbytkové vlhkosti < 7 %.
4. Mletí
Vysušený materiál se jemně semele (požaduje se zbytek na sítě > 40 pm < 1 %).
5. Dosušení
Dosušení se provádí ve vakuové sušárně při tlaku 0,1 kPa a teplotě 70 °C dokud se nepodkročí limitovaný podíl rozpouštědla.
Takto připravený koprecipitát se vyšetřuje z hlediska stanovení míry uvolňování in vitro a stanovení biologické dostupnosti in vivo, jak se popisuje dále.
Stanovení míry uvolňování a biologické dostupnosti silymarinu, koprecipitátu silymarinu, silibininu a koprecipitátu silibininu.
Stanovení míry uvolňování se provádí in vitro pomocí upravené metody HPLC; biologická dostupnost se zjišťuje in vivo pomocí klinických pokusů u zdravých pokusných osob.
Výsledky pokusů jsou uvedeny na obrázcích 1 a 2, které zobrazují:
Obrázek 1 srovnání uvolňování silymarinu s uvolňováním koprecipitátu silymarinu v závislosti na době (minuty) znázorněné formou diagramu;
Obrázek 2 srovnání uvolňování silibininu s uvolňováním koprecipitátu silibininu v závislosti na době (minuty) znázorněné formou diagramu;
Stanovení míry uvolňování silymarinu, koprecipitátu silymarinu, silibininu a koprecipitátu silibininu in vitro.
Ke stanovení stupně uvolňování koprecipitátu silymarinu v procentech ve srovnání s čistým silymarinem se obě látky míchají v aparatuře opatřené listovým míchadlem v roztoku pufru (pH 7,5) při teplotě 37 °C po dobu 60 minut a pak se centrifugují. Stanovení stupně uvolňování v procentech se provádí chromatograficky nově vyvinutou metodou HPLC.
Z obrázku 3 zřetelně vyplývá, že míra uvolňování v procentech koprecipitátu silymarinu je podstatně vyšší než míra uvolňování silymarinu ve formě čisté účinné látky. Činí v případě silymarinu ve formě čisté účinné látky ve 140 mg kapslích přibližně 30% v oblasti rozptylu reprezentované tmavým šrafováním < 10%, oproti tomu činí míra uvolňování v procentech koprecipitátu silymarinu přibližně 95% při rozptylu asi 10%. Tyto výsledky potvrzují také profily uvolňování silymarinu a koprecipitátu silymarinu v závislosti na čase na obrázku 1.
Obrázek zobrazuje profily uvolňování silibininu a koprecipitátu silibininu v závislosti na čase. Přitom je na abscise uveden čas v minutách a na ordinátě uvolňování v procentech. Provedení pokusu odpovídá provedení popsanému v souvislosti se stanovením procentního uvolňování silymarinu a koprecipitátu silymarinu. Z tohoto obrázku vyplývá, že procentní uvolňování koprecipitátu silibininu několikanásobně převyšuje procentní uvolňování čisté účinné látky
-5 CZ 283405 B6 silibininu. Křivka (A), získaná ze třech měření, která znázorňuje uvolňování koprecipitátu silibininu, se nachází po prudkém vzestupu v prvních pěti minutách nad hodnotou 90 %. Oproti tomu křivka (B), získaná rovněž ze třech měření pro uvolňování čisté účinné látky silibinin, leží pod hodnotou 10 %, přičemž míra uvolňování silibininu po 30 minutách leží pod 5 %.
Stanovení biologické dostupnosti silibininu a koprecipitátu silibininu in vivo.
Klinické pokusy na rozdíl od dřívějších vyšetření, které se prováděly na pokusných osobách trpících onemocněním jater, příkladně cholecystektomovanými pacienty se žlučovým T-drenem 10 nebo u pacientů s nehepatitickým onemocněním, se prováděly na náhodně vybraných zdravých dobrovolnících jako pokusných osobách.
U dále popsaných vyšetřování bylo vybráno šest zdravých mužských pokusných osob. Těm byly za stavu na lačno podány jednotlivé dávky 102, 153, 203 a 254 mg silibininu. Pokusné osoby 15 byly hospitalizovány, a sice od večera před medikací až do 50 hodin po podání. Pokusné osoby během vyšetřování obdržely standardní jídlo a nápoje. Kromě toho byly vedeny k tomu, aby se během vyšetřování včetně 24 hodin před medikací vystříhaly nadměrné tělesné námahy a jiných aktivit v přírodě a rovněž tak se zřekly kouření a konzumace nápojů obsahujících xantin, jako je káva, čaj a čokoláda.
Charakteristika pokusných osob a schéma podávání je uvedeno v následující Tabulce 1.
Tabulka 1
Charakteristika pokusných osob a schéma podávání přípravku
Pokusná osoba Věk (J) Výška (cm) Hmotnost (kg) Postup podávání Počet kapslí
1 29 172 68 2 3 4 5
2 22 178 69 3 4 5 2
26 185 76 4 5 2 3
4 24 182 66 5 2 3 4
5 29 175 75 2 5 4 3
6 29 190 71 4 2 5 3
Stanovení koncentrace účinné látky v plasmě a vyloučené množství v moči pokusných osob se 30 provádí specifickou metodou HPLC. Jak již bylo zmíněno, vyznačuje se tato metoda oproti dosud známým metodám podstatně nižší hranicí průkaznosti. Tato hranice činí u známých metod přibližně 50 ng/ml v plasmě, zatímco mezní citlivost u nové metody leží v hodnotách nižších o faktor 10.
Shrnutí výsledků pokusů.
Provádění klinických pokusů a stanovení koncentrací se provádělo výše popsaným způsobem a diskuze proběhla podle Tabulky 2. Výsledky jsou uvedeny v Tabulce 2, přičemž jsou v této tabulce proti sobě srovnány relativní biologická dostupnost silibininu a koprecipitátu silibininu. 40 Relativní biologická dostupnost je uváděna v [ng*h/ml].
-6CZ 283405 B6
Tabulka 2
AUC [ng*h/ml] pro koprecipitát silibininu a silibinin po 4 orálních dávkách zdravým pokusným osobám
Pokusná osoba Koprecipitát silibininu Silibinin
1 1364 421,6
2 1589 617,6
3 2637 697,4
4 3004 710,6
5 2448 629,3
6 5355 1292,0
7 2254 642,5
8 1531 615,5
MW 2523 703,3
AUC relativní biologická dostupnost (obvyklá zkratka používaná ve farmacii pro: area under curve, odpovídá integrálu křivkou ohraničené oblasti) io MW střední hodnota
Nebyly pozorovány škodlivé účinky, z čehož vyplývá, že koprecipitát silibininu stejně jako silibinin a silymarin se snášejí i ve vysokých dávkách.

Claims (13)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Flavano-lignanový přípravek jako koprecipitát se zlepšeným uvolňováním oproti čistým flavano-lignanům, pro ošetření jatemích onemocnění, vyrobitelný tak, že se
    a) připraví vodný alkoholický roztok farmaceuticky přijatelných nosných látek a smáčedel,
    25 v tomto roztoku se suspenduje flavano-lignan a získaná směs se zahřeje až k teplotě varu, nebo se
    b) flavano-lignan a smáčedlo suspenduje v alkoholu, získaná suspenze se za míchání zahřívá na teplotu vzniku čirého roztoku, tento roztok se zředí vodným roztokem farmaceuticky
    30 přijatelné nosné látky a získaná směs se za míchání zahřívá na teplotu v rozmezí 40 °C až
    60 °C, a že se způsobem podle a) nebo b) získaný čirý roztok koncentruje za vzniku koprecipitátu, filtruje a vzniklý koprecipitát se vysuší za vakua.
  2. 2. Flavano-lignanový přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že je tvořen práškovitým koprecipitátem silymarinu.
  3. 3. Flavano-lignanový přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že je
    40 tvořen práškovitým koprecipitátem silibininu.
  4. 4. Flavano-lignanový přípravek podle některého z nároků laž3, vyznačující se tím, že se jako farmaceuticky přijatelné nosné látky použijí ve vodě rozpustné deriváty cukrů jako mono- a disacharidy a/nebo deriváty celulózy a jako farmaceuticky přijatelné nosné látky pro disperzní systémy lineární polymery l-vinyl-2-pyrrolidonu.
  5. 5. Flavano-lignanový přípravek podle některého z nároků laž4, vyznačující se tím, že se jako smáčedlo použijí polysorbáty nebo sorbitanové estery mastných kyselin.
  6. 6. Flavano-lignanový přípravek podle nároku 4, vyznačující se tím, že se jako cukr použije mannitol nebo laktóza.
  7. 7. Flavano-lignanový přípravek podle nároku 4, vyznačující se tím, že se jako deriváty celulózy použijí natriumkarboxymethylškrob, hydroxyethylškrob nebo karboxymethylcelulóza.
  8. 8. Flavano-lignanový přípravek podle nároku 4, vyznačující se tím, že se použije lineární polymer l-vinyl-2-pyrrolidonu polyvidon.
  9. 9. Flavano-lignanový přípravek podle nároku 5, vyznačující se tím, že se použije polysorbát 80.
  10. 10. Způsob výroby flavano-lignanového přípravku podle nároků laž9, vyznačující se t í m , že se
    a) připraví vodný alkoholický roztok farmaceuticky přijatelných nosných látek a smáčedel, v tomto roztoku se suspenduje flavano-lignan a získaná směs se zahřeje až k teplotě varu, nebo se
    b) flavano-lignan a smáčedlo suspenduje v alkoholu, získaná suspenze se za míchání zahřívá na teplotu vzniku čirého roztoku, tento roztok se zředí vodným roztokem farmaceuticky přijatelné nosné látky a získaná směs se za míchání zahřívá na teplotu v rozmezí 40 °C až 60 °C, a že se způsobem podle a) nebo b) získaný čirý roztok koncentruje za vzniku koprecipitátu, filtruje a vzniklý koprecipitát se vysuší za vakua.
  11. 11. Farmaceutický prostředek, vyznačující se lignanový přípravek ve formě koprecipitátu podle nároku 1.
  12. 12. Farmaceutický prostředek, vyznačující se lignanový přípravek ve formě koprecipitátu podle nároku 2.
  13. 13. Farmaceutický prostředek, vyznačující se lignanový přípravek ve formě koprecipitátu podle nároku 3.
    tím, že obsahuje flavanotím, že obsahuje flavanotím, že obsahuje flavano-
CZ96142A 1995-01-18 1996-01-17 Způsob výroby flavano-lignanových přípravků se zlepšeným uvolňováním a resorbovatelností, takto získatelné přípravky a jejich použití pro výrobu léčiv CZ283405B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19501266A DE19501266A1 (de) 1995-01-18 1995-01-18 Verfahren zur Herstellung von Flavano-Lignan-Zubereitungen mit verbesserter Freisetzung und Resorbierbarkeit danach erhältliche Zubereitungen und deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ14296A3 CZ14296A3 (en) 1996-08-14
CZ283405B6 true CZ283405B6 (cs) 1998-04-15

Family

ID=7751686

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ96142A CZ283405B6 (cs) 1995-01-18 1996-01-17 Způsob výroby flavano-lignanových přípravků se zlepšeným uvolňováním a resorbovatelností, takto získatelné přípravky a jejich použití pro výrobu léčiv

Country Status (16)

Country Link
US (2) US5906991A (cs)
EP (1) EP0722719B1 (cs)
JP (1) JP2812909B2 (cs)
KR (1) KR100198012B1 (cs)
CN (1) CN1079674C (cs)
AR (1) AR002703A1 (cs)
AT (1) ATE303134T1 (cs)
BR (1) BR9600145A (cs)
CA (1) CA2167570C (cs)
CZ (1) CZ283405B6 (cs)
DE (2) DE19501266A1 (cs)
ES (1) ES2248802T3 (cs)
HU (1) HU225657B1 (cs)
PL (1) PL188128B1 (cs)
RU (1) RU2157225C2 (cs)
TW (1) TW358028B (cs)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19814014A1 (de) † 1997-12-19 1999-09-30 Krewel Meuselbach Gmbh Arzneipflanzentrockenextrakte
DE19915178A1 (de) 1999-04-03 2000-10-05 Univ Mainz Johannes Gutenberg Hepatitis C Virus Zellkultursystem
US7175855B1 (en) * 1999-05-27 2007-02-13 Pfizer Inc. Ziprasidone suspension
WO2001054673A1 (en) * 2000-01-31 2001-08-02 The University Of British Columbia Method for preparing and administering medicinal plant material
KR100385366B1 (ko) * 2001-03-05 2003-05-27 부광약품 주식회사 생체이용율을 개선한 실리마린 제제 조성물
CZ292832B6 (cs) * 2001-08-30 2003-12-17 Ivax Pharmaceuticals S.R.O. Způsob přípravy silymarinu se zvýšenou rozpustností
GB2432788C (en) 2004-07-07 2018-06-27 Integria Healthcare Australia Pty Ltd An echinacea formulation
CN101164537B (zh) * 2006-10-16 2010-08-25 江苏大学 高效口服水飞蓟宾缓释制剂及其制备方法
FR2907680B1 (fr) * 2006-10-27 2012-12-28 Scras Utilisation therapeutique d'au moins une neurotoxine botulique dans le traitement de la douleur induite par au moins un agent anti-cancereux
DE102008039271A1 (de) 2007-12-23 2009-06-25 Euromed Sa Neuer Mariendistelextrakt, Verfahren zur Herstellung und Verwendung
CZ2008407A3 (cs) 2008-06-26 2009-08-26 Agra Group, A. S. Vodorozpustný prípravek na bázi flavanonol lignanu a zpusob jeho prípravy
CN101429107B (zh) * 2008-11-18 2013-03-20 云南民族大学 一种木脂素类化合物及其制备方法、鉴定方法和应用
US8614341B2 (en) 2009-05-14 2013-12-24 Euromed S.A. Amorphous silibinin for the treatment of viral hepatitis
EP2742954A1 (en) * 2012-12-17 2014-06-18 INDENA S.p.A. "Silymarin aqueous formulation"
KR101878599B1 (ko) * 2017-03-28 2018-07-13 전북대학교산학협력단 메틸설포닐메테인과 만니톨의 흡수촉진 및 고미감소를 위한 공침조성물과 이의 제조방법

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5238085A (en) * 1975-09-19 1977-03-24 Toyobo Co Ltd Method of producing arabinogalactanase
GB1554662A (en) * 1976-05-05 1979-10-24 Inverni Della Beffa Spa Polyhydroxyphenylchromanones
DE3537656A1 (de) * 1984-11-22 1986-05-22 Dr. Madaus GmbH & Co, 5000 Köln Verfahren zur herstellung von isosilybinfreiem silibinin und arzneimittel, enthaltend silibinin
IT1215291B (it) * 1985-07-17 1990-01-31 Inverni Della Beffa Spa Complessi di flavanolignani con fosfolipidi, loro preparazione e relative composizioni farmaceutiche.
IT1187687B (it) * 1985-07-17 1987-12-23 Inverni Della Beffa Spa Composizioni farmaceutiche contenenti come principi attivi flavanolignani e fosfolipidi
IT1245761B (it) * 1991-01-30 1994-10-14 Alfa Wassermann Spa Formulazioni farmaceutiche contenenti glicosaminoglicani assorbibili per via orale.
EP0577143B1 (de) * 1992-07-03 1999-01-27 ALFATEC-PHARMA GmbH Feste und flüssige Lösungen von Flavonoiden
DE4401646A1 (de) * 1994-01-21 1995-07-27 Krewel Werke Gmbh Optimal freisetzende Kava-Extrakte

Also Published As

Publication number Publication date
TW358028B (en) 1999-05-11
AR002703A1 (es) 1998-04-29
JPH08231409A (ja) 1996-09-10
KR960028916A (ko) 1996-08-17
HUP9600099A3 (en) 1998-04-28
CA2167570A1 (en) 1996-07-19
CN1144677A (zh) 1997-03-12
BR9600145A (pt) 1998-01-06
KR100198012B1 (ko) 1999-06-15
ES2248802T3 (es) 2006-03-16
DE59611266D1 (de) 2005-10-06
CZ14296A3 (en) 1996-08-14
ATE303134T1 (de) 2005-09-15
PL312350A1 (en) 1996-07-22
DE19501266A1 (de) 1996-07-25
PL188128B1 (pl) 2004-12-31
JP2812909B2 (ja) 1998-10-22
US6020384A (en) 2000-02-01
RU2157225C2 (ru) 2000-10-10
EP0722719B1 (de) 2005-08-31
HUP9600099A2 (en) 1997-05-28
CN1079674C (zh) 2002-02-27
HU225657B1 (en) 2007-05-29
EP0722719A1 (de) 1996-07-24
US5906991A (en) 1999-05-25
HU9600099D0 (en) 1996-03-28
CA2167570C (en) 1999-03-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA3019257C (en) A pharmaceutical formulation of palbociclib and a preparation method thereof
ES2435816T3 (es) Formulación farmacéutica que comprende una Beta-carbolina y su uso para el tratamiento de la disfunción sexual
US5069910A (en) Dispersible cimetidine tablets
CZ283405B6 (cs) Způsob výroby flavano-lignanových přípravků se zlepšeným uvolňováním a resorbovatelností, takto získatelné přípravky a jejich použití pro výrobu léčiv
US20110201680A1 (en) formulation of silymarin with high efficacy and prolonged action and the preparation method thereof
CN114096238A (zh) 一种阿可拉定的纳米胶束制剂及其制备方法和用途
CN111297918A (zh) Egcg与蛹虫草提取物的组合物及其制备方法和应用
CN109589323A (zh) 神经酸与egcg的固体分散体组合物及其制备方法和应用
JP2773895B2 (ja) ダナゾール組成物
CN102697765B (zh) 盐酸雷尼替丁枸橼酸铋钾药物组合物固体脂质纳米粒制剂
KR102262740B1 (ko) 밀크시슬을 함유한 정제 조성물 및 이의 제조 방법
KR20190083770A (ko) 밀크시슬을 포함하는 용출율이 향상된 간 질환 예방 및 치료용 조성물
KR100818091B1 (ko) 자동 미셀화 약물송달시스템을 이용한 경구용플라보노리그난의 약학적 조성물
CN114053282B (zh) 委陵菜酸和山莨菪碱胶囊在制备治疗糖尿病药物中的应用
AU2017370956B2 (en) Powder solid compositions, process for their preparation, formulations and use thereof
CN102440959B (zh) 一种匹多莫德脂质体固体制剂
KR100981750B1 (ko) 분무-건조 과립 및 그의 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
IF00 In force as of 2000-06-30 in czech republic
MK4A Patent expired

Effective date: 20160117