JPH08231409A - フラボノ−リグナン調剤の製造法、この種の調剤、該調剤を含有する医薬品および該医薬品の製造法 - Google Patents
フラボノ−リグナン調剤の製造法、この種の調剤、該調剤を含有する医薬品および該医薬品の製造法Info
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
Abstract
しての良好な吸収率を保証するフラボノ−リグナン調剤
の取得。 【解決手段】 製薬学的担持剤および湿潤剤のアルコー
ル性水溶液を得、これにフラボノ−リグナンを懸濁させ
かつ沸騰温度まで加熱させるか、またはフラボノ−リグ
ナンおよび湿潤剤をアルコール中に懸濁させ、撹拌しな
がら澄明な溶液が形成されるまで加熱し、この懸濁液に
製薬学的担持剤の水溶液を添加し、得られた混合物を澄
明な溶液になるまで撹拌しながら加熱し、引続き得られ
た澄明な溶液を濃縮し、濾過し、生成された共沈殿物を
真空下に乾燥させる。 【効果】 有害な作用は、観察されず、シリビニン共沈
殿物は、シリビニンおよびシリマリンと同様に高い投与
量の場合にも使用される。
Description
リグナンと比較して改善された放出率および吸収可能性
を有するフラボノ−リグナン調剤を製造する方法、該方
法により得ることができる調剤および該調剤を含有す
る、肝臓疾患の治療および予防に使用するための医薬品
に関する。
[シリブム・マリアヌム(Silybum marianum)、キク
科植物]から取得されるシリマリンは、久しく公知であ
る。ポリヒドロキシフェニルクロマノン(シリマリンI
−IV)を取得するための方法および該化合物を混合物
として含有する医薬品は、ドイツ連邦共和国特許第19
23082号明細書(C3)に記載されている。
リンG、市販製品としての作用物質80〜85モル%を
成していることは、知られている。シリマリンは、シリ
ビニン(Silibinin)、イソシリビン(Isosilybin)、
シリジアニン(Silydianin)およびシリクリスチン(Si
lychristin)からなる混合物であり、この場合には、同
じ総和式[C25H22O10]を有する分子量異性体からな
る混合物が重要である。シリビニン、イソシリビン、シ
リジアニンおよびシリクリスチンは、タキシホリン(Ta
xifolin)がコニフェリルアルコールと結合しているフ
ラボノ−リグナンの群に属している。
明細書(C2)の記載から、純粋なシリマリン(シリマ
リンI−IV)を取得する方法、該方法により取得され
る、少なくとも90%の純度を有するシリマリン(I−
IV)および該化合物の肝臓疾患の治療のための使用
は、公知である。
56号明細書(C2)の記載から、イソシリビン不含の
シリビニンの取得方法ならびに該化合物を含有する医薬
品は、公知である。
るかまたは少なくとも可溶であることは、公知である。
この溶解挙動のために、該化合物の放出率、ひいては該
化合物の生物使用可能性および該化合物で処置されるヒ
トまたは哺乳動物の体内での吸収可能性は、不満足なも
のである。従って、過去において、フラボノ−リグナン
の場合に適当な化学薬剤を用いての処理もしくは反応に
よって分子量の変化を引き起こさせかつこうして改善さ
れた水溶性および高められた放出率を有する誘導体に変
えることが試みられた。こうして形成された誘導体に
は、例えば特にシクロデキストリンとの付加物、例えば
シリビニン−β−CD(CD=シクロデキストリン);
例えばホスファチジルコリンまたは特定のアミノ糖を有
する錯化合物;殊にジカルボン酸とのエステルならびに
包摂化合物が挙げられる。これらの誘導体の場合、個々
の場合において当該フラボノ−リグナンが1つの化合物
に結合しており、該化合物が生理的に異質物質として作
用する可能性があり、かつ望ましくない副反応を生じる
かまたはフラボノ−リグナンの作用を損なう可能性があ
ることは、不利である。付加物、錯化合物または誘導体
を製造する場合には、しばしば、例えばアルカリ環境中
でフラボノ含分のγ−ピロン環が開環する。更に、記載
された誘導体の場合には、記載された方法で変性された
かもしくは誘導されたフラボノ−リグナンを投与した際
に該誘導体は、実際に改善されて吸収されるが、しか
し、フラボノ−リグナンに期待されかつ望まれたものと
は本質的に異なる作用が引き起こされる。
化合物へのフラボノ−リグナンの結合を有さず、かつ十
分に高い放出率を有し、十分な生物使用可能性および投
与後に処置される個体の体内を通しての良好な吸収を保
証するフラボノ−リグナン調剤を取得することである。
このフラボノ−リグナン調剤は、当該フラボノ−リグナ
ンの望ましく期待される作用を有し、異質化合物への結
合、即ち上記の誘導化の際に使用される薬剤に帰因する
望ましくない副作用を示さないかまたは該調剤の特異的
作用または作用スペクトルの変化を示さないはずであ
る。
薬学的に認容性の担持剤および湿潤剤のアルコール性水
溶液を得、この場合澄明な溶液を形成させるために、前
記水溶液中にフラボノ−リグナンを懸濁させかつ得られ
た混合物を沸騰温度まで加熱させるかまたはb)フラボ
ノ−リグナンおよび湿潤剤をアルコール中に懸濁させ、
得られた懸濁液を撹拌しながら澄明な溶液が形成される
まで加熱し、この懸濁液に製薬学的に認容性の担持剤の
水溶液を添加し、得られた混合物を澄明な溶液になるま
で撹拌しながら加熱し、引続きa)またはb)により得
られた澄明な溶液を共沈殿物の形成のために濃縮し、濾
過し、生成された共沈殿物を真空下に乾燥させることに
よって特徴付けられる1つの方法により解決される。
リマリンまたはシリビニンであるようなフラボノ−リグ
ナン調剤、殊に粉末状シリマリン共沈殿物および/また
は粉末状シリビニン共沈殿物の製造である。
剤は、水に可溶の糖誘導体、例えば単糖類および二糖
類、ポリグリコース、ポリマルトース、糖アルコールお
よび/またはセルロースならびにこの混合物である。単
糖類および二糖類としては、特に次のものが有利であ
る:デキストロース、フラクトース、ガラクトース、グ
ルコース、乳糖、マンノース、マルトース、サッカロー
ス、キシロース、マンニトール、ソルビトールである。
セルロースの中、有利なのは、次のものである:ヒドロ
キシエチル澱粉、カルボキシメチルセルロース、ナトリ
ウムカルボキシメチル澱粉。前記群の選択される含量
は、2〜80%、有利に5〜20%である(作用物質を
含めて最終生成物中の使用される固体に対して)。有利
な担持剤は、製薬学的湿潤剤および製薬学的担持剤と一
緒に分散形に使用される。
ステルのポリオキシエチレン誘導体、例えばポリソルベ
ート20、40、60および80、殊にポリソルベート
80ならびに脂肪酸のソルビタンエステル、例えばソル
ビタンラウレート、ソルビタンオレエート、ソルビタン
パルミテートおよびソルビタンセスキオレエートであ
る。この場合の選択される含量は、0.1〜5%、有利
に0.5〜2%である。
ニル−2−ピロリドンの線状ポリマー、殊にポリ[(2
−オキソ−1−ピロリジニル)エチレン]であり、また
ポリビドンも挙げられる。選択された含量は、5〜90
%、有利に20〜50%である。
の担持剤、製薬学的湿潤剤および製薬学的担持剤は、分
散合成のために記載された割合でアルコール/水に溶解
され、この溶液中にフラボノ−リグナンは懸濁され、こ
の場合この懸濁液は、沸騰温度になるまで加熱され、澄
明な溶液が形成される。相応して、例えば前記記載のよ
うに、製造変法b)は実施される。引続き、共沈殿物
は、濃縮によって形成され、濾別され、かつ真空中で乾
燥される。
には、滑剤、例えばステアリン酸マグネシウムが添加さ
れ、選択された含量は、完成生成物の0.3〜2%、有
利に0.4〜0.8%である。
共沈殿物の形で存在する調剤は、純粋な作用物質の場合
と比較して著しく高められた放出率、ひいては本質的に
改善された生物使用可能性を示す。この調剤は、処置さ
れる個体の体内で顕著に吸収され、かつ望ましく当該フ
ラボノ−リグナンに期待される生理的作用を発揮する。
従って、該調剤は、肝臓疾患の処置および肝臓損傷の予
防のための医薬品として使用される。
082号明細書(C3)により記載された方法によりシ
リマリンを取得した。その際に得られた生成物を参考の
ために引用したドイツ連邦共和国特許第2914330
号明細書(C2)に記載の方法により後処理し、少なく
とも90%の純度を有するシリマリン(シリマリンI−
IV)を生じた。
粉、ポリソルベート80およびポリビドンを撹拌しなが
ら加熱下にエタノールに溶解した。エタノールを純粋な
水で記載された密度に調節した。
られたシリマリン18kg(乾燥物質に対して計算し
た)を供給した。得られた混合物を、澄明な溶液を得る
ために、沸点にまで加熱した。澄明な溶液をフィルター
層K100を介して濾過し、受器中で濃縮して調製し
た。供給溶液を45℃を上廻る温度で維持した。
で容量%の十分の一になるまで濃縮させた。
ールで残留湿分7%未満になるまで乾燥させた。
篩別残分は1%未満でなければならない)。
で、限定された溶剤含分が目標を下廻るようになるまで
行なった。
放出率の測定のためおよび生体内での生物使用可能性の
測定のために、以下になお記載されているように試験し
た。シリビニン共沈殿物の製造 A)イソシリビン不含のシリビニンの取得 参考のために引用したドイツ連邦共和国特許第3537
656号明細書(C2)により記載された方法によりイ
ソシリビン不含のシリビニンを取得した。その際に得ら
れた生成物は、シリビニン97〜98.5%を含有す
る。
316kgを純粋な水375 l中に懸濁させ、次にこ
の懸濁液を撹拌しながら加熱下に澄明な溶液中に移し
た。
(シリビニン100%に対して計算した)およびポリソ
ルベート80 0.75kgをエタノール375 l中
に懸濁させ、次にこの懸濁液を加熱下に撹拌しながら澄
明な溶液中に移した。
撹拌しながら基礎溶液II中に混入することにより、互
いに合わせた。この場合には、澄明な溶液が生成され、
この溶液をフィルター層K100を介して濾過し、かつ
受器中で濃縮のために調製した。供給溶液を45℃を上
廻る温度で維持した。
で容量%の二十分の一になるまで濃縮させた。
ールで残留湿分7%未満になるまで乾燥させた。
篩別残分は1%未満でなければならない)。
で、限定された溶剤含分が目標を下廻るようになるまで
行なった。
放出率の測定のためおよび生体内での生物使用可能性の
測定のために、以下になお記載されているように試験し
た。シリマリン、シリマリン共沈殿物、シリビニンおよ
びシリビニン共沈殿物の放出率および生物使用可能性の
測定 放出率を試験管内で変更されたHPLC法により測定
し;生物使用可能性を生体内で臨床試験により健康な被
験者で測定した。
いる。
殿物、シリビニンおよびシリビニン共沈殿物の放出率の
測定 純粋なシリマリンと比較したシリマリン共沈殿物の百分
率での放出率の測定のために、双方の物質を羽根撹拌機
を備えた装置中で緩衝液(pH7.5) 中で37℃で
60分間撹拌し、かつ引続き遠心分離した。百分率での
放出率の測定をクロマトグラフィーにより新たに開発さ
れたHPLC法で実施した。
の放出率が純粋な作用物質の形のシリマリンの場合より
も著しく高いことが明らかになる。この放出率は、カプ
セル剤140mg中の純粋な作用物質の形のシリマリン
の場合に、暗色のハッチングで記載されている10%未
満の散乱領域でほぼ30%であり、これに対してシリマ
リン共沈殿物の場合の百分率での放出率は、約10%の
散乱領域でほぼ95%である。また、この結果は、図1
の時間と一緒のシリマリンおよびシリマリン共沈殿物の
放出プロフィールの場合にも証明されている。
シリビニン共沈殿物の放出プロフィールを示す。この場
合、横軸には、時間が分で記載されており、かつ縦軸に
は、放出率が%で記載されている。試験の実施は、シリ
マリンおよびシリマリン共沈殿物の百分率での放出率の
測定に関連しての記載に相当した。この図面から、シリ
ビニン共沈殿物の百分率での放出率は、純粋な作用物質
のシリビニンの百分率での放出率を数倍上回ることが明
らかになる。シリビニン共沈殿物の放出率を示している
3回の測定により得られた曲線(A)は、最初の5分間
の急激な上昇後に90%の符号を上廻っている。これに
対して、純粋な作用物質の放出率に対する同様に3回の
測定から得られた曲線(B)は、10%の符号を下廻っ
ており、この場合シリビニンの放出率は、30分後に5
%を下廻っている。
沈殿物の生物使用可能性の測定肝臓疾患に罹っている被
験者、例えば胆汁−T−排膿管をもつ胆嚢摘除術を受け
た患者で実施されたかまたは外部肝炎をもつ患者で実施
された早期試験とは異なり、臨床試験を、被験者として
任意に選ばれた健康なヒトで実施した。
康な男性の被験者を選んだ。この被験者に空腹の状態で
シリビン102mg、153mg、203mgおよび2
54mgの個別の用量を投与した。被験者を治療前の晩
から投与後の50時間まで実際に入院させた。被験者
は、試験の間、標準の飲食を受けた。更に、このために
飲食は続けられ、一方で治療前の24時間を含めて試験
は、過剰の身体的緊張および戸外での別の活動を避け、
ならびに喫煙およびキサンチン含有の飲食、例えばコー
ヒー、茶およびチョコレートの摂取を避けた。
表に記載されている。
中で分泌される作用物質量の測定を特殊なHPLC法に
より実施した。この方法は、既述したようにこれまでに
公知の方法と比較して本質的に低い検出限界を示した。
この検出限界は、公知方法の場合には、血漿中で約50
ng/mlであり、一方新規方法での検出限界は、十分
の一低い値であった。
に行なわれ、かつ第2表に関連して討論された。結果
は、第2表に記載されており、この場合この表中でシリ
ビニンの相対的な生物使用可能性は、シリビン共沈殿物
の場合と比較されている。相対的な生物使用可能性は、
[ng*h/ml]で記載されている。
共沈殿物は、シリビニンおよびシリマリンと同様に高い
投与量の場合にも使用されることが判明する。
シリマリン共沈殿物の放出率との比較を表わす線図。
シリビニン共沈殿物の放出率との比較を表わす線図。
よびシリマリン140mgのカプセル剤の溶解率を表わ
す棒グラフ。
Claims (16)
- 【請求項1】 純粋なフラボノ−リグナンの調剤と比較
して改善された放出率を有するフラボノ−リグナン調剤
を製造する方法において、a)製薬学的に認容性の担持
剤および湿潤剤のアルコール性水溶液を得、この場合澄
明な溶液を形成させるために、前記水溶液中にフラボノ
−リグナンを懸濁させかつ得られた混合物を沸騰温度ま
で加熱させるかまたはb)フラボノ−リグナンおよび湿
潤剤をアルコール中に懸濁させ、得られた懸濁液を撹拌
しながら澄明な溶液が形成されるまで加熱し、この懸濁
液に製薬学的に認容性の担持剤の水溶液を添加し、得ら
れた混合物を澄明な溶液になるまで撹拌しながら加熱
し、引続きa)またはb)により得られた澄明な溶液を
共沈殿物の形成のために濃縮し、濾過し、生成された共
沈殿物を真空下に乾燥させることを特徴とする、フラボ
ノ−リグナン調剤の製造法。 - 【請求項2】 粉末状のシリマリン共沈殿物を得る、請
求項1記載の方法。 - 【請求項3】 粉末状のシリビニン共沈殿物を得る、請
求項1記載の方法。 - 【請求項4】 製薬学的に認容性の担持剤として単糖類
および二糖類としての水に可溶の糖誘導体および/また
はセルロース誘導体を使用し、かつ製薬学的に認容性の
担持剤として分散系のために1−ビニル−2−ピロリド
ンの線状ポリマーを使用する、請求項1から3までのい
ずれか1項に記載の方法。 - 【請求項5】 湿潤剤として脂肪酸のポリソルベートま
たはソルビタンエステルを使用する、請求項1から4ま
でのいずれか1項に記載の方法。 - 【請求項6】 糖のマンニトールまたは乳糖を使用す
る、請求項4記載の方法。 - 【請求項7】 セルロース誘導体のナトリウムカルボキ
シメチル澱粉、ヒドロキシエチル澱粉またはカルボキシ
メチルセルロースを使用する、請求項4記載の方法。 - 【請求項8】 1−ビニル−2−ピロリドンの線状ポリ
マーのポリビドンを使用する、請求項4記載の方法。 - 【請求項9】 ポリソルベート80を使用する、請求項
5記載の方法。 - 【請求項10】 請求項1から9までのいずれか1項に
記載の方法により得ることができる、製薬学的に認容性
の担持剤および湿潤剤を有する共沈殿物としてのフラボ
ノ−リグナン調剤。 - 【請求項11】 シリマリン共沈殿物を含有する、請求
項10記載のフラボノ−リグナン調剤。 - 【請求項12】 シリビニン共沈殿物を含有する、請求
項10記載のフラボノ−リグナン調剤。 - 【請求項13】 請求項1記載の方法により得ることが
できるような共沈殿物の形で存在するフラボノ−リグナ
ン調剤を含有する医薬品。 - 【請求項14】 請求項2記載の方法により得ることが
できるような粉末状のシリマリン共沈殿物を含有する医
薬品。 - 【請求項15】 請求項3記載の方法により得ることが
できるような粉末状のシリビニン共沈殿物を含有する医
薬品。 - 【請求項16】 肝臓疾患を予防処置しおよび/または
治療処置するための医薬品を製造する方法において、請
求項1から9までのいずれか1項に記載の方法により得
ることができる、フラボノ−リグナンおよび少なくとも
1つの製薬学的に認容性の担持剤からなる共沈殿物の形
で存在するフラボノ−リグナン調剤を経口投与に適した
投与形に調製することを特徴とする、肝臓疾患を予防処
置しおよび/または治療処置するための医薬品の製造
法。
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