KR20030057850A

KR20030057850A - 난용성 약물의 고체분산체 및 이를 함유하는 경구용 항진균제 조성물

Info

Publication number: KR20030057850A
Application number: KR1020010087942A
Authority: KR
Inventors: 장병모; 이경훈; 김용남; 박용준
Original assignee: 제일약품주식회사
Priority date: 2001-12-29
Filing date: 2001-12-29
Publication date: 2003-07-07
Also published as: KR100504021B1

Abstract

본 발명은 난용성 약물(이트라코나졸, 플루코나졸, 케토코나졸 등을 포함하는 아졸계 항진균제)을 천연물의 추출물 및/또는 당알코올과 고체 분산체를 형성함으로써 난용성 약물의 용해도 및 생체이용률을 획기적으로 개선한 난용성 약물의 고체분산체 및 경구용 항진균조성물에 관한 것이다. 상기의 고체 분산체는 고온용융 후 급냉, 분쇄, 체과 또는 유기용매에 용해 후 건조, 분무건조등의 제조방법을 통하여 획득할 수 있다.

Description

난용성 약물의 고체분산체 및 이를 함유하는 경구용 항 진균제 조성물{Solid dispersions of insoluble drug and oral antifungal compositions containing them}

본 발명은 아졸계 항 진균물질로서 수용액상에서 낮은 용해도를 갖는 이트라코나졸과 같은 난용성 약물과 천연추출물 및 또는 당알코올과의 고체 분산체를 형성함으로써 난용성 약물의 용해도 및 생체이용률을 획기적으로 개선한 난용성 약물의 고체분산체 및 경구용 항진균조성물에 관한 것이다.

이트라코나졸(C₃₅H₃₀C₁₂N₈O₄: 705.64)은 아졸계 화합물로서 물에는 거의 녹지않고, 위액과 같은 낮은 pH에서 거의 이온화되는 대표적인 난용성 물질이다. 약리학적으로는 광범위한 항 진균력을 가지고 있는 약물로서 이의 제제화를 위한 연구가 많이 진행되어 왔다.

특히, 이트라코나졸은 위액과 같은 낮은 pH에서만 이온화되는 pH의존성 이온화 경향을 가지는 것으로 알려져 있으며 물에 극히 난용성(1㎍／㎖이하)인 대표적인 난용성약물로 약물의 용해도 및 생체 이용률을 높이기 위한 많은 방법이 제안되어 왔다. 이트라코나졸의 난용성을 개선하기 위하여 제시된 선행기술에는 아래와 같은 것 들이 있다.

1) 국제특허공개 WO 98/55148호에서는 사이클로덱스트린을 이용하여 이트라코나졸을 함유하는 포접화합물을 형성하여 난용성약물의 용해도를 높이는 방법에 제시되었으나, 이 방법은 음식물의 섭취여부에 따라 약물의 생체이용률의 변화가 극심한 단점이 있다.

2) 국제특허공개 WO 97/44014호에서는 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 등의 히드록시기 또는 메톡실기를 포함한 친수성 폴리머를 이트라코나졸과 혼합하여 용융압출하고 분쇄함으로써 약물의 용해도 및 생체이 용률을 개선하여 음식물의 섭취여부에 따라 약물의 생체이용률이 변화하는 현상을 극복하고자 하였으며,

3) 국제특허공개 WO 94/5263호에서는 25 내지 30메쉬의 코아(Core)위에 친수성폴리머 및 항진균제를 코팅하고 여기에 다시 밀봉코팅을 한 비드제형을 제시하였다. 그러나 이 방법은 25 내 30메쉬의 코아로서 슈거스피어(Sugar Sphere)를 사용하여 유동층조립기에서 코어에 약제를 코팅하고 또 다시 약제위에 친수성 폴리머로밀봉코팅을 해야 하는 것으로 제조공정이 불필요하게 길어지고 또한 음식물 섭취여부에 따라 약물의 생체이용률이 현저한 차이를 나타내는 단점이 있다.

4) 특허공개 99-1564호 에서는 분무건조법을 사용하여 이트라코나졸의 입자경을 감소하고 결정형을 무정형으로 유도하여 약물의 난용성을 가용화시키는 방법이 제시되었고,

5) 특허공개 99-51527호에서는 백당과 이트라코나졸과의 용융혼합물을 형성하여 약물의 난용성을 개선하는 방법이 제시되었다. 그러나 이 방법은 이트라코나졸과의 공융혼합물을 형성하여 이트라코나졸의 난용성을 효과적으로 개선하였음에도 불구하고 백당을 사용함으로써 백당을 섭취할 수 없는 환자의 경우에는 투여가 곤란한 단점이 있다. 또한 백당은 화학적, 열역학적으로 불안정한 점이 있는바, 백당을 고온에서 용융시킬 경우 쉽게 분해 되어 갈색으로 변색되고 특히 산, 알칼리에 불안정하여 쉽게 분해 됨으로써 이트라코나졸과 같이 위액과 같은 낮은 pH에서만 이온화되는 pH의존성 약물의 가용화 수단으로 사용하기에는 부적절하다는 단점이 있다.

6) 특허공개 01-2590호에서는 이트라코나졸과 인산의 공융분산체를 형성하여 약물의 난용성을 개선하는 방법이 제시되었다. 그러나 이 방법은 강산성 무기산인 인산을 사용하여 약물의 난용성을 개선하였으나 무기산의 강한 산성으로 인해 경구투여용 제제로 제제화하기에는 많은 문제점을 가지고 있다.

7) 특허공개 00-18902호에서는 이트라코나졸과 히드록시기를 갖는 유기산의 공융분산체를 형성하고 여기에 계면활성제 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 제제로 제제화하는 방법이 제시되었다. 그러나 이 방법은 구연산 모노하이드레이트의 단독사용으로는 만족스럽지 못한 용해도를 높이고자 계면활성제를 사용하여야 하며 또한 이트라코나졸의 용해도를 효과적으로 개선하기 위해서는 구연산 모노하이드레이트를 과량(약 500㎎이상)사용하여야 만 하는 단점이 있다.

8) 특허공개 99-1565호에서는 유기산류와 아졸류 항진균제와의 공융혼합물을 형성함으로써 약물의 난용성을 개선한 방법을 제시하였다. 이 방법은 유기산 중에서 특히 구연산을 사용하여 이트라코나졸과의 공융혼합물을 형성하는 방법으로 이트라코나졸 및 구연산을 염화메틸렌과 에탄올에 녹여 혼합한 후 진공 감압하에서 건조함으로써 얻어지는 공융 혼합물을 제공한다. 그러나 이 방법에 의해 형성되는 공융혼합물의 경우 잔류용매가 잔류하고 제조공정 중 진공 감압 하에서 별도의 건조공정을 거치는 등 효과적으로 산업 현장에 적용하기 어려운 단점이 있다.

이트라코나졸과 같이 물에 난용성인 약물은 용해속도가 매우 느리고 흡수과정에서 용출속도에 따라 생체 이용률에 많은 차이를 나타낸다. 따라서 난용성 약물의 용출속도는 약물의 효과적인 생체내 이용에 절대적인 영향을 가진다. 기존의 이트라코나졸과 같은 아졸계 항진균제의 가용화 방법으로 제시된 많은 선행기술들 역시 난용성 약물의 가용화 및 빠른 용출속도를 확보하고자 하였다.

그러나, 이러한 난용성약물의 가용화를 위하여 사용되는 사이클로 덱스트린, 히드록시프로필 메칠셀룰로오스 등의 친수성 폴리머 또는 백당 등의 당류 및 구연산 등의 유기산류의 경우에는 난용성 약물의 가용화에 성공하였음에도 불구하고 히드록시프로필 메칠셀룰로오스를 사용한 공융 혼합물의 경우 친수성폴리머의 확산기전에 따라 약물의 가용화가 이루어지고 있으므로 폴리머의 팽윤 및 확산이 늦게 이루어짐으로 인한 느린 용출속도로 인해 생체이용률이 감소하게 된다. 또한 백당 등의 당류를 사용하여 공융혼합물을 형성한 경우에는 백당이 열, 산, 알칼리에 불안정하여 쉽게 분해 되는 성질을 가지고 있으므로 고온 용융법으로 낮은 pH에서 이온화되는 경향이 강한 이트라코나졸과의 공융분산체를 형성하기에는 부적절하다.

구연산등 유기산류를 사용하여 공융분산체를 형성한 경우에는 약물의 가용화 및 빠른 용출속도로 생체이용률을 높일 수 있었다. 그러나 구연산등의 유기산의 소량사용의 경우 만족할 만한 가용화 개선효과가 나타나지 않아 과량의 유기산을 투여하거나 계면활성제등의 첨가제에 의존하여 용해도를 개선해야 하는 단점이 있다.

특히, 구연산 무수물일 경우에는 그 자체의 독성으로 사용할 수 있는 양에 제한이 있고 구연산 일수화물의 경우에는 과량을 사용한 경우에만 난용성의 개선효과를 얻을 수 있었다. 또한 이트라코나졸의 가용화를 위해 유기산류의 사용은 진균성 질병의 특성상 장기간 복용하는 환자들에게 과량이 투여될 수 있고 이럴 경우 체액의 산성화를 초래하는 등의 부작용을 주의하여야 하며 소화성 궤양 환자들에게는 경구투여가 곤란하다는 문제점을 가지고 있다.

그러나, 이런 문제점에도 불구하고 난용성 약물의 용해도 개선 및 빠른 용출속도의 확보는 아졸계 항진균제의 가용화 연구의 관건이다. 따라서 본 발명은 만족할 만한 용해도를 나타내고 빠른 용출속도를 가지며 보다 자연친화적이고 부작용을 최소화한 이트라코나졸 제제의 개발에 관한 것이다.

본 발명에서는 이트라코나졸의 용해도 및 생체이용률을 개선하고 자연친화적이며 부작용을 최소화한 약제학적 제제를 개발하고자 천연물 추출물 또는 당알코올과 이트라코나졸의 고체 분산체를 형성하거나 천연물 추출물 및당알코올, 이트라코나졸을 함께 공융 하여 고체분산체를 형성함으로써 본 발명을 완성하게 되었다.

본 발명에서는 천연물 중 바람직하게는 매실추출물을 이용하였으며, 당알콜류 중 말티톨을 사용하였고, 이 두 가지 물질을 단독 또는 혼합하여 이트라코나졸과의 고체 분산체를 형성함으로써 보다 자연친화적이고 부작용을 최소화면서도 약물의 용해도 및 생체이용률이 획기적으로 개선된 경구용 항진균 조성물을 제공할 수 있었다.

도 1은 이트라코나졸 원약물 및 실시예 1, 2, 3과 비교예 1, 2 의 용해도(%)를 비교한 그래프이다.

도 2는 제제예1, 제제예2 및 대조예의 비교 용출율(%)을 나타낸 그래프이다.

도 3은 제제예1, 제제예2의 가혹조건에서의 경시변화(안정성)을 나타낸 그래프이다.

본 발명에서는 이트라코나졸과 천연물 추출물과의 고체 분산체 또는 이트라코나졸과 당알코올의 고체 분산체 또는 이트라코나졸과 천연물 추출물 및 당알코올혼합물과의 고체 분산체와 이를 함유하는 경구용 항진균조성물을 제공한다. 상기 고체 분산체는 공지의 고온 용융법, 분무 건조법, 유동층 과립건조법 등의 제법을 사용하여 제조할 수 있다.

고체분산체 제조방법은 다음과 같다.

먼저 이트라코나졸을 완전히 용융시킨 후 여기에 인체에 무해하고 널리 식용되어 안전성이 확보된 천연물(매실, 사과, 레몬, 아스파라거스, 오렌지, 키위, 파인애플, 자몽, 석류 등)의 추출물을 넣어 공융한 후 급냉, 분쇄하여 공융분산체 분말을 얻는다.

다른 방법으로는 화학적, 열역학적으로 안정한 당알코올(말티톨, 이소말트, 에리스리톨, 락티톨 등)과 이트라코나졸을 함께 균질 하게 분산 한 후 가열하여 완전히 용융시킨 후 급냉 분쇄하여 공융분산체 분말을 얻는다.

또 다른 방법으로는 상기의 천연물추출물 및 당알코올, 이트라코나졸을 적당한 용매에 녹인 후 함께 분무 건조하여 고체분산체를 얻을수 있다. 이때 유의하여야 할 점은 분무액의 제조, 분무조건을 정밀하게 조절하여야 한다.

본 발명의 특징은 화학적으로 합성한 합성물질이 아닌 자연에 존재하고 수천 년 동안 인간이 식용으로 사용해온 천연물 추출물을 사용하였고, 또한 화학적, 열역학적으로 안정한 당알코올을 사용하여 고체분산체를 제조함으로써 약물의 용해도 및 생체이용률을 높이면서도 보다 자연친화적인 천연물을 사용함으로써 부작용을 최소화한 것이다.

상기에서 이트라코나졸과의 공융분산체를 형성하는 천연물 및 그의 추출물의 대표적인 예는 다음과 같다.

1) 매실 및 매실 추출물

2) 사과 및 사과추출물

3) 레몬 및 레몬추출물

4) 아스파라거스 및 아스파라거스추출물

5) 오렌지 및 오렌지 추출물

6) 키위 및 키위 추출물

7) 파인애플 및 파인애플 추출물

8) 자몽 및 자몽 추출물

9) 석류 및 석류 추출물

등이 있으나 이에 한정하지 않고 가공 전, 후 의 천연물 및 건조물 등을 포함한다.

이트라코나졸과 고체분산체를 형성하는 당알코올은 다음과 같다.

1) 말티톨

2) 말티톨 시럽

2) 이소말트 (팔라트니트)

3) 에리스리톨

4) 락티톨

5) 이노시톨

6) 리비톨

7) 갈락티톨

8) 자일리톨

9) 말토트리톨

등이 있으나 상기 기술한 것에 한정하지 않고 화학적 또는 생물학적으로 활용 가능한 당알코올류를 포함한다.

상기 고체분산체를 형성하는 이트라코나졸과 천연물추출물의 혼합비는 중량비로 1 : 0.1 ~ 20 이고 바람직하게는 1 : 0.5 ~ 15 이다. 이트라코나졸과 당알코올과의 혼합비는 중량비로 1 : 0.1 ~ 30 이고 바람직하게는 1 : 0.5 ~ 20 이다. 이트라코나졸과 천연물추출물, 당알코올과의 혼합비는 중량비로 1 : 0.1 ~ 30 : 0.1 ∼ 20 이고 바람직하게는 1 : 0.2 ~ 10 : 0.5 ~ 15 이다.

본 발명에서 얻어진 고체분산체는 통상의 약제학적인 방법에 따라 분말, 정제, 캅셀제, 과립제제, 액상제제, 에어로솔제 등으로 제형 화될 수 있다. 이하 본 발명의 내용을 아래의 실시예에서 자세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 본 발명을 상세하게 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 한정되지 않는다.

참고예 1 : 매실추출물의 제조

상기 고체분산체 제조에 사용되는 천연물 추출물중 매실추출물은 매실의 과즙을 농축한 것으로 매실은 매화나무의 열매로 매화나무는 앵두과에 속하는 낙엽활엽교목으로 원산지는 중국의 사천성과 호북성의 산간지로 알려져 있고 약 3천년 전 중국의 고서(신농본초경)에 등장할 정도로 가장 오래된 과수의 일종으로 약용 또는 식용으로 수천 년간 사용되어져 왔다. 우리나라와 일본에는 약 1천 5백 년 전에 전래되어 식용 또는 약용으로 사용되어져 온 과실이다. 일본에서는 매화나무의 과실인 매실을 건강식품이라 하여 매실김치(우메보시), 농축액, 죽, 즙, 술, 차, 산자 등 각종의 식품으로 개량되어 오래전부터 각광을 받고 있다.

또한, 한방에서는 근, 엽, 화, 미숙과실(청매)을 건위, 지혈, 지사, 거담, 주독, 해독 및 구충등에 효과를 나타내는 한약재로 이용하고 있다. 매실과육은 수분이 85%이고 10%의 당질과 유기산은 구연산, 사과산, 주석산, 호박산등으로 구성돼 있고 그밖에 카테킨산, 펙틴, 탄닌 등을 함유하고 있다.

표준 성분표(과육 100g)

구분	수분(g)	단백질(g)	지질(g)	당질(g)	섬유(g)	회분(mg)	칼슘(mg)	인(mg)	철(mg)	나트륨(mg)	산도(mg)
매실	90.1	0.7	0.5	7.6	0.6	0.5	12	14	0.6	2	90.4

본 발명에서 사용하는 매실추출물의 제조는 다음과 같은 방법에 의해 제조된다. 먼저 청매를 수확하여 물로 잘 씻어 물기를 제거한 후 압착기로 과즙을 착즙한다. 착즙된 과즙은 규조토를 사용하여 여과하여 불순물을 제거하고 가열하여 1/2 이 되도록 농축한다. 이렇게 제조된 매실추출물은 고형분이 20% 이상이고 총유기산은 약 30% 정도로 이중에 구연산은 10%정도 이다. 매실 추출물의 농도는 50Brix 정도 이다.

상기의 고체분산체에 사용하는 당알코올은 폴리올(Polyols)이라고도 하는데 당알코올중 통상 2개이상의 －OH기를 갖고 있는 것을 폴리올이라고 한다. 이것은 화학적으로 일부분이 당과같은 구조로 되어있고 또 다른 일부분이 알콜로 되어있어 당의 성질과 알콜의 성질을 모두 가지고 있는 물질로서 일반적으로 당알코올로 불리운다. 폴리올은 단당류 계통의 당알콜과 이당류 계통의 당알콜 모두를 포함하는 것으로서 이들의 화학구조는 설탕과는 다르다. 이들은 일반적으로 수소가 첨가되어 －OH기를 가지고 있는데 기존에 사용하는 설탕보다 화학적, 열역학적으로 안정하여 최근에는 설탕의 대용으로 많이 사용되고 있다.

실시예 1： 이트라코나졸과 매실 추출물과의 용융분산체의 제조

이트라코나졸을 140∼190℃사이에서 교반하면서 가열하여 완전히 용융시킨 다음 여기에 매실 추출물을 넣고 함께 교반하면서 균질하게 혼화될 때까지 잘 섞어주면서 가온한다. 균질하게 혼화되어 이트라코나졸이 완전히 용융된 후 용융물을 급냉한 후 분쇄한다.

이트라코나졸 : 10g

매실추출물 ： 15g

실시예 2：이트라코나졸과 말티톨과의 용융분산체의 제조

이트라코나졸 및 말티톨을 170℃이상에서 교반하면서 가열하여 완전히 용융시킨 다음 급냉한 후 분쇄한다.

이트라코나졸 ： 10g

말티톨 시럽 ： 50g

실시예 3： 이트라코나졸과 말티톨 및 매실 추출물과의 용융분산체의 제조

이트라코나졸 및 말티톨을 함께 160℃이상에서 교반하면서 가열하여 완전히 용융시킨 다음 여기에 매실 추출물을 넣고 함께 교반하면서 균질하게 혼화될 때까지 잘 섞어주면서 가온한다. 균질하게 혼화되어 이트라코나졸이 완전히 용융된 후 용융물을 급냉한 후 분쇄한다.

이트라코나졸 ： 10g

말티톨 시럽 ： 5g

매실추출물 ： 15g

제제예1： 경질 캅셀의 제조

하기 처방 조성을 갖도록 실시예 3의 고체 분산체(용융분산체)에 옥수수전분과 크로스포비돈, 폴리에칠렌글리콜 6000, 크로스카멜로스나트륨을 고르게 섞은 후 경질 캅셀에 충진 한다.

고체분산체 : 230mg (이트라코나졸로 100mg 함유)

옥수수전분 : 90mg

크로스카멜로스나트륨 : 45mg

크로스포비돈 : 25mg

폴리에칠렌글리콜 6000 : 10mg

제제예2： 정제의 제조

하기 처방 조성을 갖도록 실시예 3의 고체 분산체에 옥수수 전분과 크로스카멜로스나트륨, 크로스포비돈을 넣어 고르게 섞은 다음 탈크를 넣어 혼합한 후 타정하여 정제로 만든다.

고체분산체 : 230mg (이트라코나졸로 100mg 함유)

옥수수전분 : 150mg

크로스카멜로스나트륨 : 60mg

크로스포비돈 : 25mg

탈크 : 10mg

비교예 1： 이트라코나졸과 구연산의 공융혼합물 제조

이트라코나졸 및 구연산을 정확히 달아 염화메틸렌 : 에탄올(60 : 40) 혼합용매 400㎖에 녹이고, 유당을 두약물이 녹은 혼합용매에 분산시키고 감압증류기를 이용하여 이트라코나졸과 구연산의 공융혼합물을 제조한다.

이트라코나졸 ： 10g

구연산 ： 10g

유당 ： 20g

비교예 2： 이트라코나졸과 구연산모노하이드레이트의 공융혼합물 제조

이트라코나졸과 구연산 모노하이드레이트를 혼합하고 균질하게 분쇄한 후 130℃가 되도록 가열하여 공융한 후 식혀서 고결한 후 분쇄하여 공융혼합물을 제조하였다.

이트라코나졸 ： 10g

구연산 모노하이드레이트 ： 50g

실험예 1： 천연물 고체분산체의 용해도 측정 및 이를 함유하는 약제학적 제제의 용출실험

실시예 1, 2, 3의 고체 분산체와 제제예1의 이트라코나졸 캅셀, 제제예2의 이트라코나졸 정제를 가지고 아래의 조건에 따라 용해도 확인 및 용출시험을 실시하였다.

용출실험 조건(대한약전 제 7개정 일반시험법 용출시험법 제 2법(패들법))

·용 출 액 ： 인공위액 900mL

·온 도 ： 37±0.5℃

·패들 회전수 ： 100rpm

·용 출 시 간 ： 1 시간

·분 석 방 법 ： 고속액체크로마토그래프법

실험결과는 표 1, 표 2에 나타내었다.

이트라코나졸 원약물 및 실시예 1, 2, 3과 비교예 1, 2의 용해도 ( %／이트라코나졸 100㎎)

시간	용출율(%)
시간	원약물	실시예 1	실시예 2	실시예 3	비교예 1	비교예 2
60분	3.2 %	99.1%	97.9%	100.0%	85.9%	87.9

실시예 1, 실시예 2, 실시예 3의 용해도는 비교예 1, 및 비교예 2에 비해서 월등히 개선 된 것을 확인할 수 있다. 또한 실시예 1, 실시예 2, 실시예 3에서의 용출율을 비교해 보면 실시예 3에서의 용출개선효과가 가장 우수한 것을 알 수 있다.

제제예1,2 및 대조예의 비교 용출실험( %／이트라코나졸 100㎎)

시간	용출율(%)	대조예 :이트라코나졸 100mg을 함유하는 캅셀제(제품명 : Sporanox Cap)
시간	대조예		제제예1	제제에2
60분	82.6%		98.6%	98.8%

본 발명의 고체분산체를 함유하는 약제학적 제제(제제예1, 제제예2)를 제조하여 용출율을 측정한 결과 기존 시판제제(제품명 : Sporanox Cap)에 비하여 우수한 용출율을 나타내었다.

실험예 2： 가혹조건하에서의 경시변화(안정성) 시험

이트라코나졸을 함유한 천연물추출물의 고체분산체를 주성분으로 함유하는 제제(제제예1, 제제예2)를 제조하여 가혹조건에서(75% 상대습도) 30일 동안 방치하면서 제제의 경시변화(용출율 %)를 측정하였다.

그 결과는 표 3에 나타내었다.

이트라코나졸을 함유한 천연물추출물의 고체분산체 제제의 경시변화(안정성)실험

시험일자실시예	용출율(%)
시험일자실시예	개시일	5일	10일	20일	30일
제제예1	98.9%	97.8%	97.5%	97.1%	94.9%
제제예2	99.1%	97.5%	96.5%	96.9%	94.0%
대 조 예	82.8%	80.0%	73.6%	68.1%	65.6%
대조예 : 이트라코나졸 100mg을 함유하는 캅셀제 (제품명 : Sporanox Cap)

상기 실험 결과에서 보여주는 매실 추출물에 의한 난용성 약물의 가용화 기전은 매실에 많이 함유된 복합유기산의 상승작용과 더불어서 친수성인 식물성 미네랄 및 당질의 상호작용에 기인한 것으로서 상기 성분들이 난용성 약물에 대하여 보다 균질한 고체 분산체의 형성을 용이하게 하고 용해될 때 보다 손쉽게 난용성약물이 용해될 수 있도록 약물 확산층을 형성함으로써 가능하다. 본 발명에서는 이러한 매실 추출물을 사용하여 고체분산체를 형성함으로써 유기산을 단독으로 사용할 경우에는 이룰 수 없었던 만족할 만한 용해도 개선효과를 얻을 수 있었다.

본 발명은 아졸계 항 진균물질로서 수용액상에서 낮은 용해도를 갖는 이트라코나졸과 같은 난용성 약물과 천연물의 추출물 및/또는 당알코올과의 고체 분산체를 형성함으로써 난용성 약물의 용해도 및 생체이용률을 획기적으로 개선한 난용성 약물의 고체분산체 및 경구용 항진균제조성물에 관한 것이다. 본 발명에서는 매실 추출물과 같은 천연추출물을 사용하여 고체분산체를 형성함으로써 유기산을 단독으로 사용할 경우에는 이룰 수 없었던 만족할 만한 용해도 개선효과를 얻을 수 있었고 또한 유기산을 과량사용 할 경우에 일어날 수 있는 부작용을 최소화 한 경구용 항진균제조성물을 제공할 수 있다.

Claims

난용성인 아졸계 항진균제의 용출율과 용해도를 개선하기 위하여 고체분산체를 제조함에 있어서, 상기 아졸계 항진균제를 천연추출물 또는 당알코올 또는 천연추출물 및 당알코올과 고체분산체를 형성시켜 제조하는 것임을 특징으로 하는 아졸계 항진균제의 고체분산체.
제1항에 있어서, 아졸계 항진균제가 이트라코나졸 임을 특징으로 하는 아졸계 항진균제의 고체분산체
제1항에 있어서, 천연추출물이 매실 추출물, 사과 추출물, 레몬 추출물, 오렌지 추출물, 아스파라거스 추출물, 자몽 추출물, 석류 추출물 중에서 선택되는 1종 이상 임을 특징으로 하는 아졸계 항진균제의 고체분산체
제1항에 있어서, 당알코올이 말티톨, 말티톨시럽, 이소말트(팔라트니트), 에리스리톨, 락티톨, 이노시톨, 리비톨, 갈락티톨, 자일리톨, 말토트리톨 중에서 선택되는 1종 이상임을 특징으로 하는 아졸계 항진균제의 고체분산체
제1항에 있어서, 고체분산체를 제조하는 제조방법이 고온 용융법, 분무 건조법, 유동층 과립건조법 중에서 선택되는 것임을 특징으로 하는 아졸계 항진균제의고체분산체
제2항에 있어서, 고체분산체의 이트라코나졸 : 천연추출물의 혼합비가 중량비로 1 : 0.5 ~ 15인 것을 특징으로 하는 아졸계 항진균제의 고체분산체.
제2항에 있어서, 고체분산체의 이트라코나졸 : 당알코올의 혼합비가 중량비로 1 : 0.5 ~ 20인 것을 특징으로 하는 아졸계 항진균제의 고체분산체.
제2항에 있어서, 고체분산체의 이트라코나졸 : 천연추출물 : 당알코올의 혼합비가 중량비로 1 : 0.2 ~10 : 0.5~15인 것을 특징으로 하는 아졸계 항진균제의 고체분산체.
제6항 내지 제8항 중 어느 한 항에 기재된 고체분산체와 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 항진균제 조성물.