CZ20013153A3 - Způsob přípravy silymarinu se zvýšenou rozpustností - Google Patents

Způsob přípravy silymarinu se zvýšenou rozpustností Download PDF

Info

Publication number
CZ20013153A3
CZ20013153A3 CZ20013153A CZ20013153A CZ20013153A3 CZ 20013153 A3 CZ20013153 A3 CZ 20013153A3 CZ 20013153 A CZ20013153 A CZ 20013153A CZ 20013153 A CZ20013153 A CZ 20013153A CZ 20013153 A3 CZ20013153 A3 CZ 20013153A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
silymarin
solution
flavanolignans
flavanolignan
thistle
Prior art date
Application number
CZ20013153A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ292832B6 (cs
Inventor
Ladislav Cvak
Milan Stuchlík
Květoslava Benešová
Original Assignee
Ivax Pharmaceuticals S.R.O.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ivax Pharmaceuticals S.R.O. filed Critical Ivax Pharmaceuticals S.R.O.
Priority to CZ20013153A priority Critical patent/CZ292832B6/cs
Priority to CA002458963A priority patent/CA2458963A1/en
Priority to KR10-2004-7002975A priority patent/KR20040074052A/ko
Priority to EP02757502A priority patent/EP1420802B1/en
Priority to AT02757502T priority patent/ATE381340T1/de
Priority to AU2002323517A priority patent/AU2002323517B2/en
Priority to US10/487,651 priority patent/US7384919B2/en
Priority to CNA028188268A priority patent/CN1582159A/zh
Priority to PCT/US2002/027713 priority patent/WO2003020291A1/en
Priority to JP2003524598A priority patent/JP2005519863A/ja
Priority to DE60224202T priority patent/DE60224202T2/de
Priority to MXPA04001700A priority patent/MXPA04001700A/es
Priority to NZ531429A priority patent/NZ531429A/en
Priority to TW091121077A priority patent/TWI238065B/zh
Publication of CZ20013153A3 publication Critical patent/CZ20013153A3/cs
Publication of CZ292832B6 publication Critical patent/CZ292832B6/cs
Priority to NO20041300A priority patent/NO20041300L/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/74—Synthetic polymeric materials
    • A61K31/785—Polymers containing nitrogen
    • A61K31/787—Polymers containing nitrogen containing heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/79—Polymers of vinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/357—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having two or more oxygen atoms in the same ring, e.g. crown ethers, guanadrel
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

Oblast techniky
Vynález se týká způsobu přípravy substance obsahující flavanolignany izolované z ostropestřce mariánského, která vykazuje lepší rozpustnost ve vodě oproti čistým flavanolignanům. Taková substance je zejména využitelná pro přípravu pevných léčivých a dietetických přípravků (zrněné prášky, tablety, tobolky) se zlepšenou disoluční charakteristikou.
Dosavadní stav techniky
Plody ostropestřce mariánského (Silybum marianum (L.) Gaertn.) obsahují řadu isomemích látek flavanol-lignanového typu - silybinin A, silybinin B, isosilybinin A, isosilybinin B, silydianin a silychristin, souhrnně označovaných jako flavanolignany ostropestřce mariánského nebo silymarin. Všechny uvedené látky vykazují řadu farmakologických aktivit: antioxidační účinek, stabilizace buněčných membrán, stimulace biosyntézy proteinů. Tyto účinky jsou základem použití silymarinu a jeho složek, zejména silybinu (směs silybininu A a silybininu B) jako hepatoprotektiva. Silymarin působí proti akutní i chronické intoxikaci jater řadou tdxinů: chlorid uhličitý, galaktosamin, paracetamol, ethánol, phalloidin a a-amanitin. Proto je silymarin aktivní složkou mnoha přípravků používaných k léčbě a prevenci jaterních onemocnění (Legalon, Flavobion, Silygal aj.). Více informací o silymarinu a jeho použití lze najít v následujících přehledných článcích a v publikacích v těchto článcích citovaných: Fitoterapia, LXVI, 3-42 (1995); Chemické listy 90, 859 (1996).
Suchý extrakt ostropestřce mariánského, obvykle označovaný jako silymarin, používaný pro přípravu hepatoprotektivních léčivých přípravků či potravinových doplňků, tak představuje rafinovaný extrakt, standardizovaný na obsah flavanolignanů. Podle návrhu USP monografie (Pharm. Fórum 26, 630-632 (2000)) musí obsahovat 40 až 80 % sumy flavanolignanů z níž musí být 40 až 65 % sumy silybininu A-a B, 20 až 45 % sumy silychristinu a silydianinu a 40 áž 20 % sumy isosilybiňinu A a B, vše hodnoceno HPLC metodou na standard silybinu (směs silybininu A a_Β)Γ i
Použití flavanolignanu ostropestřce mariánského (silymarinu a jeho složek, zejména silybinu) v léčivých přípravcích omezuje jejich nízká rozpustnost jak v hydrofilních tak lipofilních rozpouštědlech. Tento nedostatek se pokoušela řešit řada níže uvedených patentovaných postupů:
Příprava esterů silybinu (směsi silybininů A a B, případně i isosilybininů A a B) s dikarboxylovými kyselinami. Typickým patentovým příkladem (US patenty 4 895 839 a 5 196 448) je dvojsodná sůl bis-hemisukcinátu silybinu, která je součástí léku Legalon inj.
Příprava glykosidů silybinu je předmětem CZ patentu 287 657. Popsané glykosidy silymarinu jsou rozpustnější ve vodě než silybin a vykazují podobné účinky jako silymarin.
Komplexní sloučeniny silymarinu nebo silybinu s fosfolipidy popisují CS patenty 257 289 a 261 637. Tyto komplexy se připravují rozpuštěním složek (1 mol silymarinu či silybinu a 0,3 až 2,0 molů fosfatidyl cholinu, fosfatidyl šeřinu či fosfatidyl ethanolaminu) vaprotickém rozpouštědle (dioxan či aceton) a vysrážením komplexu přídavkem alifatického uhlovodíku či lyofilizací nebo rozprašovacím sušením. Popsané komplexní sloučeniny jsou podstatou substance nazývané Silipid, která je v současné době v klinickém zkoušení.
Inkluzní komplexy silybininů s cyklodextriny jsou popsány v US patentu 5 198 430. Popsány jsou komplexy silybininů s α-, β- i γ-cyklodextrinem a jejich deriváty v molámím poměru 1 mol silybininů s 1 až 4 moly příslušného cyklodextrinu. Komplexy se připravují rozpuštěním obou komponent ve vodném amoniaku a odstraněním amoniaku buď odpařením nebo neutralizací kyselinou chlorovodíkovou a následným sušením nebo lyofilizací.
Poslední nám známý patentovaný postup zvýšení biodostupnosti silymarinu spočívá v přípravě koprecipitátů flavanol-lignanů s nosiči a detergenty (US patent 5 906 991). Jako vhodné nosiče jsou popsány vodorozpustné sacharidy, deriváty celulosy a polyvinylpyrolidon, jako detergent jsou používány polysorbáty mastných kyselin. Tyto koprecipitáty vykazují v disolučním testu vyšší rozpustnost-než neupravený silymarin a Tudíž lze předpokládat_i jejichyyšší biodostupnost. ~ ~ _ ___ _ • φφφ «φ ·
Podstata vynálezu
Při testování rozpustnosti silymarinu připraveného různými postupy disolučním testem bylo překvapivě zjištěno, že některé vzorky silymarinu připraveného sprejovým sušením ethanolového nebo vodně-ethanolového roztoku silymarinu vykazovaly podstatně lepší rozpustnost, než jiné vzorky z podobných pokusů nebo než standardně vyráběný silymarin. Rentgenovou práškovou analýzou bylo zjištěno, že, zatímco dobře rozpustné vzorky jsou zcela amorfní, vzorky špatně rozpustné vykazují znatelnou krystalinitu přítomného silybininu. Amorfní produkt lze připravit sprejovým sušením ethanolového, acetonového, methanolového, isopropylalkoholového nebo etylacetátového roztoku samotného silymarinu. Získaný produkt má však velmi nízkou sypnou hmotnost a je proto obtížně prakticky využitelný. Produkt s vyšší sypnou hmotností lze získat sušením vodně-ethanolového, vodněacetonového, vodně-methanolového či vodně-isopropylalkoholého roztoku silymarinu, ale právě u těchto, vodu obsahujících roztoků se enormně zvyšuje nebezpečí krystalizace silybininu během sušení. Bylo zjištěno, že krystalizaci silybininu z vodně-ethanolového, vodňě-acetonového, vodně-methanolového či vodně-isopropylalkoholového roztoku silymarinu lze s úspěchem zabránit přídavkem některých látek, jako alkoholických cukrů tetritolů, pentitolů či hexitolů, například manitolu, treitolu, erytritolu, arabinitolu, xylitolu, talitolu, maltitolu či sorbitolu, nebo polyvinylpyrrolidonu a nebo polyethylenoxidu. Vedle zabránění krystalizace silybininu z vodně-alkoholického či vodně-acetonového roztoku během sušení má přídavek těchto vodorozpustných pomocných látek ještě příznivý účinek na rozpustnost konečného produktu, kde tyto látky vytvářejí vodorozpustnou matrici a tak ještě usnadňují přístup vody k vlastnímu amorfnímu silymarinu.
Postup lze aplikovat dokonce i na čisté složky silymarinu - silybin (směs silybininu A a silybininu B) nebo silydianin, u nichž je nebezpečí krystalizace během sušení podstatné vyšší než je tomu v případě směsi flavanolignanů - silymarinu a jejichž rozpustnost ve vodě a tím i biodostupnost je, vzhledem k jejich krystalické, struktuře, nepatrná a nelze je tudíž používat pro přípravu pevných léčivých přípravků jako takové.
Postupem“ podle vynálezu se připraví amorfní substance-, obsahuj_íčí_ flavanolignany ostropestřce mariánského. Substance se připraví sprejovým sušením nebo lyofilizací vodněethanoTového, vodně^acetonovéhoý vodně-methanolového, vodněrisopropylalkoholóvéhcL či vodně-terc.butanolového roztoku, který obsahuje vedle flavanolignanů vodorozpustné • 4 «··· ««
4·
4· • ·4« <9 · ·4 • 4·4 ··44 • ··4
444 • 4 44 • 4 4·
4444 • 4··
4· ·4·» • 44 • 44 · · pomocné látky, které brání krystalizaci některé ze složek flavanolignanů během sušení a dále zvyšují rozpustnost připravené substance. Jako vodorozpustné pomocné látky lze použít přírodní látky, tzv. alkoholické cukry - tetritoly, pentitoly či hexitoly, například treitol, erytritol, arabinitol, xylitol, talitol, manitol, maltitol či sorbitol. Dále lze použít některé syntetické polymerní látky jako polyvinylpyrrolidon nebo polyethylenoxid. Experimentálně bylo zjištěno, že ke zvýšení rozpustnosti směsi flavanolignanů postačuje přídavek 5 hmotnostních % těchto pomocných látek, vztaženo na hmotnost výsledné suché substance. Naproti tomu pro zvýšení rozpustnosti čistých flavanolignanů silybinu a silydianinu je nutno použít podstatně větší množství pomocných látek, obvykle minimálně 30 hmotnostních %. Z hlediska přípravy substance se zvýšenou rozpustností není horní hranice obsahu pomocných látek nijak omezena. Ovšem z hlediska praktické využitelnosti substance pro přípravu léčivých přípravků je substance obsahující méně než 50 hmotnostních procent vlastních flavanolignanů obtížně použitelná.
Terapeutického potenciálu obsahových látek ostropestřce mariánského lze využít k preventivnímu ovlivňování zdravotního stavu osob ohrožených diabetem a rakovinou tlustého střeva. Stále rostoucí počty diabetiků v populaci (celosvětově asi 50 milionů) a značný výskyt karcinomů tlustého střeva představují daleko větší skupiny nemocných než jsou lidé s onemocněním jater a náhodně intoxikovaní lidé, z kterých se dosud rekrutuje většina konzumentů silymarinových přípravků. Jsou známy experimentální práce o hypoglykemických účincích ostropestřce mariánského (např. Marles R.J., Famsworth N.R.: Antidiabetic plants and their active constituents. Phytomedicine 2, 137-189, (1995) a pozitivním vlivu flavanolignanů při diabetů (Soto C.P. et all.: Clin. Pharmacology, Toxicology & Endocrinology, 119, 125-129, (1998 ). V novější době je rovněž patentováno použití flavanolignanů z ostropestřce mariánského jako adjuvans při chemoterapii tumorů (US Patent 5 714 473) i jako samotných antiproliferativních léčiv (US Patent 5 912 265). K takovým indikacím je možno využít zejména silymarin podle vynálezu, u něhož lze předpokládat lepší biologickou dostupnost ve srovnání se standardní kvalitou silymarinu, a to ve formě potravních doplňků. Účinná látka je kombinována se synergicky působícími nerozpustnými vlákninami z rostliny rodu Amarcmthus a s živočišným chitosanem i s rozpustnou vlákninou ze semen Cyamopsis tetragonoglobulus (galaktomanan guar). «· ·· ·* • · · · · · ♦
Příklady provedení vynálezu
Postup podle vynálezu blíže vysvětlí následující příklady, které však jeho rozsah nijak neomezují.
Příklad 1.
Vzorek 1.
g silymarinu bylo rozpuštěno v 600 ml absolutního ethanolu za varu. K roztoku byl přilit za míchání horký roztok 20 g manitolu ve 200 ml vody. Získaný roztok byl udržován při teplotě minimálně 75 °C a byl postupně usušen na sprejové sušárně na suchý produkt.
Vzorek 2.
g silymarinu bylo rozpuštěno v 600 ml acetonu za varu. K roztoku byl přilit za míchání horký roztok 5 g sorbitolu ve 100 ml vody. Získaný roztok byl udržován pod refluxem a byl postupně usušen na suchý produkt.
Vzorek 3.
g silymarinu bylo rozpuštěno v 900 ml methanolu za varu. K roztoku byl přilit za míchání horký roztok 10 g maltitolu ve 100 ml vody. Získaný roztok byl udržován pod refluxem a byl postupně sprejově usušen na suchý produkt.
Vzorek 4.
g silymarinu bylo rozpuštěno v 900 ml isopropylalkoholu za varu. K roztoku byl přilit ža míchání horký roztok 15 xylitolu ve 100 ml vody. Získaný roztok byl udržován při teplotě minimálně 80 °C a byl postupně sprejově usušen na suchý produkt.
Vzorek 5.
g silymarinu bylo rozpuštěno ve 450 ml ethanolu za varu. K roztoku byl přilit za míchání horký roztok 10 g povidonu 30 ve 100 ml vody. Získaný roztok byl udržován při teplotě minimálně 75 °C a byl postupně sprejově usušen na suchý produkt.
Vzorek 6.
g silymarinu bylo rozpuštěno ve 450 ml ethanolu za varu. K roztoku byl přilit za míchání horký roztok 10 g makrogolu 6000 ve 100 ml vody. Získaný roztok byl udržován při teplotě minimálně 75_°C a byl postupně sprejově usušen na suchý produkt. _
Dtsoluční Testy ~ _ ~ “
Vzorky 1 až 6 a výchozí silymarin byly testovány disolučním testem. 100 mg příslušné _ substance bylo.-naplněno do “tvrdých žělatinových tobolek-čr 00. Jednotlivé tobolky byly podrobenyTestu na přístroji dle Ph. Eur. Typ 2 ve flitrech disolučňího media pH 7,5 a při 100
• 4 • t <··
• • • !» · • 0 • 4 ·
• ♦ • • · « 4 4 •
« * » « 4 · • · • •
• 4 4* • 4 « 4 *
otáčkách za minutu. V tabulce 1 jsou uvedeny průměrné výsledky disoluce ze 6 tobolek po 30 a 60 minutách.
Tabulka 1.
Vzorek 30 minut 60 minut
Silymarin 41,3 % 45,9 %
Vzorek 1 82,5 % 88,1 %
Vzorek 2 77,8 % 83,0 %
Vzorek 3 79,4 % 81,5 %
Vzorek 4 83,4 % 85,8 %
Vzorek 5 80,6 % 89,2 %
Vzorek 6 77,4 % 84,9 %
Příklad 2.
Vzorek 1.
g silybinu bylo rozpuštěno ve 450 ml ethanolu za varu. K roztoku byl přilit horký roztok 10 g sorbitolu ve 100 ml vody. Získaný roztok byl udržován při teplotě minimálně 75 °C a byl postupně usušen na sprejové sušárně na suchý produkt.
Vzorek 2.
g silybinu bylo rozpuštěno ve 450 ml ethanolu za varu. K roztoku byl přilit horký roztok 20 g sorbitolu ve 100 ml vody. Získaný roztok byl udržován při teplotě minimálně 75 °C a byl postupně usušen na sprejové sušárně na suchý produkt.
Vzorek 3.
g silybinu bylo rozpuštěno ve 450 ml ethanolu za varu. K roztoku byl přilit horký roztok 30 g sorbitolu ve 100 ml vody. Získaný roztok byl udržován při teplotě minimálně 75 °C a byl postupně usušen na sprejové sušárně na suchý produkt.
Vzorek 4.
g silybinu bylo rozpuštěno ve 450 ml ethanolu za varu. K roztoku byl přilit horký roztok 10 g manitolu ve 100 ml vody. Získaný roztok byl udržován při teplotě minimálně 75 °C a byl postupně-úsušen na sprejové sušáměiia suchý produkt.
···· • ·· • • to* • · • ·· ·· • · · • ··
• • • • · ·· · · •
• • • J • · • • 4 · · •
• · ·· • ·· • • · 4· • to · · A· ·· • ···
Vzorek 5 g silydianinu bylo rozpuštěno ve 300 ml ethanolu za varu. K roztoku byl přilit horký roztok 10 g sorbitolu ve 100 ml vody. Získaný roztok byl udržován při teplotě minimálně 75°C a byl postupně usušen na sprejové sušárně na suchý produkt.
Disoluční testy
Vzorky 1 až 5 a výchozí silybin byly testovány disolučním testem. 100 mg příslušné substance bylo naplněno do tvrdých želatinových tobolek č. 00. Jednotlivé tobolky byly podrobeny testu na přístroji dle Ph. Eur. Typ 2 ve 2 litrech disolučního media pH 7,5 a při 100 otáčkách za minutu. V tabulce 2 jsou uvedeny průměrné výsledky disoluce ze 6 tobolek po 30 a 60 minutách.
Tabulka 2
Vzorek 30 minut 60 minut
Silybin 4,6 % 4,5 %
Vzorek 1 85,5 % 84,1 %
Vzorek 2 79,3 % 83,0 %
Vzorek 3 82,2 % 81,7%
Vzorek 4 87,3 % 85,1 %
Vzorek 5 89,0 % 84,5 %
Příklad 3 Tvrdé želatinové tobolky s obsahem 140 mg silymarinu (HPLC) Násada pro 1000 ks tobolek:
Ostropestřcový extrakt práškovaný (dle příkladu 1,vzorek 1) 255,00 g
Mikrokrystalická celulosa (Avicel PH 302) 45,00 g
Talek 9,00 g
Magnesium stearát 3,00 g
“ Do 1 tobolky velikosti-0 ei se plní 0,312 g homogenní směsi
······ · · ·· ·· • •Φ · · · · ···
Příklad 4.
Granulát silymarinu s rostlinnou vlákninou
Složení jedné 8 g dávky :
Ostropestřcový extrakt práškovaný 0,5000 g
Galaktomanan guar 2,0000 g
Amarantová vláknina 2,0000 g
Chitosan 2,0000 g
L-Carnitin tartarát 0,7360 g
Acesulfam draselná sůl 0,0640 g
Manitol do 8,0000 g
Směs prášků tvořená ostropestřcovým extraktem, guarovým galaktomananem, amarantovou vlákninou a chitosanem se granuluje vodným roztokem L-camitin tartarátu, draselné soli acesulfamu a manitolu.
Nejvhodnější použití takového dietetika je rozmíchání obsahu sáčku v nízkotučném jogurtu nebo v teplých mléčných nápojích.

Claims (5)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1.
    Způsob přípravy práškových extraktů z ostropestřce mariánského vykazujících vyšší rozpustnost v disolučních mediích ve srovnání s čistými flavanolignany vyznačující se tím, že se 10 hmotnostních dílů substance obsahující flavanolignany ostropestřce mariánského rozpustí ve 30 až 120 objemových dílech rozpouštědla ze skupiny nerozvětvených či rozvětvených alkanolů či ketonů obsahujících 1 až 4 atomy uhlíku a získaný roztok se smísí s vodným roztokem obsahujícím 0,5 až 10 hmotnostních dílů alespoň jedné pomocné látky ze skupiny tetritolů, pentitolů, hexitolů a/nebo vinylpyrrolidonových či ethylenoxidových homopolymerů, načež se rozpouštědla odstraní a získá se amorfní produkt.
  2. 2.
    Způsob podle nároku 1 vyznačující se tím, že se jako substance obsahující flavanolignany ostropestřce mariánského použije silybin, silydianin nebo směs obsahující 50 až 65 % flavanolignanů, z nichž 40 až 65 % tvoří silybínin, 10 až 20 % isosilybinin a 20 až 45 % silydianin se silychristinem, označovaná běžně jako silymarin nebo suchý extrakt ostropestřce mariánského.
  3. 3.
    Způsob podle nároku 1 vyznačující se tím, že jako rozpouštědlo flavanolignanů se použije ethanol, terc.butanol nebo aceton.
  4. 4.
    Způsob podle nároku 1 vyznačující se tím, že jako látka obsažená ve vodném roztoku se použije xylitol, manitol, sorbitol, polyvinylpyrrolidon o střední molekulové hmotnosti 44 000 až 54 000 a/nebo polyethylenglykol o střední molekulové hmotnosti 5 000 až 7 000.
    e
  5. 5. ~
    Způsob podle nároku 1 až 4 vyznačující se tím, že odstranění rozpouštědel ze směsi róztoků se provede sprej ovým sušením nebo lyofilizací.
CZ20013153A 2001-08-30 2001-08-30 Způsob přípravy silymarinu se zvýšenou rozpustností CZ292832B6 (cs)

Priority Applications (15)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ20013153A CZ292832B6 (cs) 2001-08-30 2001-08-30 Způsob přípravy silymarinu se zvýšenou rozpustností
CNA028188268A CN1582159A (zh) 2001-08-30 2002-08-30 增加了溶解度的黄烷醇木脂体制备物
PCT/US2002/027713 WO2003020291A1 (en) 2001-08-30 2002-08-30 Increased solubility flavanolignan preparations
EP02757502A EP1420802B1 (en) 2001-08-30 2002-08-30 Increased solubility flavanolignan preparations
AT02757502T ATE381340T1 (de) 2001-08-30 2002-08-30 Erhöhte löslichkeit von flavanolignan- zubereitungen
AU2002323517A AU2002323517B2 (en) 2001-08-30 2002-08-30 Increased solubility flavanolignan preparations
US10/487,651 US7384919B2 (en) 2001-08-30 2002-08-30 Increased solubility flavanolignan preparations
CA002458963A CA2458963A1 (en) 2001-08-30 2002-08-30 Increased solubility flavanolignan preparations
KR10-2004-7002975A KR20040074052A (ko) 2001-08-30 2002-08-30 증가된 용해도를 갖는 플라바노리그난 제제
JP2003524598A JP2005519863A (ja) 2001-08-30 2002-08-30 溶解性に優れたフラバノリグナン調製物
DE60224202T DE60224202T2 (de) 2001-08-30 2002-08-30 Erhöhte löslichkeit von flavanolignanzubereitungen
MXPA04001700A MXPA04001700A (es) 2001-08-30 2002-08-30 Preparaciones flavanolignano de solubilidad incrementada.
NZ531429A NZ531429A (en) 2001-08-30 2002-08-30 Increased solubility flavanolignan preparations
TW091121077A TWI238065B (en) 2001-08-30 2002-09-13 Increased solubility flavanolignan preparations
NO20041300A NO20041300L (no) 2001-08-30 2004-03-29 Flavanolignanpreparater med okt loselighet

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ20013153A CZ292832B6 (cs) 2001-08-30 2001-08-30 Způsob přípravy silymarinu se zvýšenou rozpustností

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20013153A3 true CZ20013153A3 (cs) 2003-04-16
CZ292832B6 CZ292832B6 (cs) 2003-12-17

Family

ID=5473538

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20013153A CZ292832B6 (cs) 2001-08-30 2001-08-30 Způsob přípravy silymarinu se zvýšenou rozpustností

Country Status (15)

Country Link
US (1) US7384919B2 (cs)
EP (1) EP1420802B1 (cs)
JP (1) JP2005519863A (cs)
KR (1) KR20040074052A (cs)
CN (1) CN1582159A (cs)
AT (1) ATE381340T1 (cs)
AU (1) AU2002323517B2 (cs)
CA (1) CA2458963A1 (cs)
CZ (1) CZ292832B6 (cs)
DE (1) DE60224202T2 (cs)
MX (1) MXPA04001700A (cs)
NO (1) NO20041300L (cs)
NZ (1) NZ531429A (cs)
TW (1) TWI238065B (cs)
WO (1) WO2003020291A1 (cs)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102005026755A1 (de) * 2005-06-09 2006-12-14 Basf Ag Herstellung von festen Lösungen schwerlöslicher Wirkstoffe durch Kurzzeitüberhitzung und schnelle Trocknung
CN101969766B (zh) * 2007-10-17 2015-05-06 托德·F·奥沃凯泰斯 固态化合物的改良方法及使用其制备的共-无定形组合物
DE102008039271A1 (de) * 2007-12-23 2009-06-25 Euromed Sa Neuer Mariendistelextrakt, Verfahren zur Herstellung und Verwendung
CZ2008407A3 (cs) * 2008-06-26 2009-08-26 Agra Group, A. S. Vodorozpustný prípravek na bázi flavanonol lignanu a zpusob jeho prípravy
PT2430017T (pt) * 2009-05-14 2016-10-12 Madaus Gmbh Método para a preparação de silibinina amorfa
WO2010134519A1 (ja) * 2009-05-19 2010-11-25 サントリーホールディングス株式会社 フロフラン型リグナン4位グルコース転移酵素、及びそれをコードするポリヌクレオチド
CN102228430B (zh) * 2011-06-14 2015-12-09 中国中医科学院中药研究所 水飞蓟宾磷脂复合物的纳米混悬剂及其制备方法
US8877259B2 (en) 2012-02-09 2014-11-04 Mary Kay Inc. Cosmetic formulation
ITMI20121317A1 (it) * 2012-07-27 2014-01-28 Indena Spa Composizioni per il trattamento della fatica oncologica
JP2015113332A (ja) * 2013-12-16 2015-06-22 花王株式会社 生薬粉体
US10202598B2 (en) 2014-05-30 2019-02-12 Todd Frank Ovokaitys Methods and systems for generation, use, and delivery of activated stem cells
US10384985B2 (en) 2014-06-06 2019-08-20 B.K. Consultants, Inc. Methods and compositions for increasing the yield of, and beneficial chemical composition of, certain plants
US10040728B2 (en) 2014-06-06 2018-08-07 Todd Frank Ovokaitys Methods and compositions for increasing the bioactivity of nutrients
JP6348024B2 (ja) * 2014-09-03 2018-06-27 株式会社ファンケル 水分散性の良いシリマリン含有組成物
KR101598752B1 (ko) 2015-01-28 2016-02-29 순천향대학교 산학협력단 표면적 및/또는 다공성이 조절된 당알콜을 담체로 이용한 리포솜 조성물 및 그의 제조방법
ES2706008B8 (es) * 2017-09-22 2021-07-12 Euromed S A Procedimiento para la preparacion de una composicion a partir del cardo mariano y composicion obtenida

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1554662A (en) * 1976-05-05 1979-10-24 Inverni Della Beffa Spa Polyhydroxyphenylchromanones
IT1215291B (it) * 1985-07-17 1990-01-31 Inverni Della Beffa Spa Complessi di flavanolignani con fosfolipidi, loro preparazione e relative composizioni farmaceutiche.
US4767508A (en) * 1986-02-27 1988-08-30 Nippon Mining Co., Ltd. Strike plating solution useful in applying primer plating to electronic parts
IT1222012B (it) * 1987-07-10 1990-08-31 Indena Spa Composizioni farmaceutiche e cosmetiche contenenti complessi di flavonolignani con fosfolipidi
GB8716918D0 (en) * 1987-07-17 1987-08-26 Inverni Della Beffa Spa Soluble derivatives of silybin
US5019562A (en) * 1988-01-19 1991-05-28 The Trustees Of The University Of Pennsylvania/Childrens Hospital Corporation Growth inhibiting agent and the use thereof
IT1241673B (it) * 1989-10-09 1994-01-27 Istituto Biochimico Italiano Complessi di inclusione di silibinina con ciclodestrina, loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono.
US5196448A (en) * 1991-01-22 1993-03-23 Stiefel Laboratories, Inc. Antiinflammatory compositions and method of use
DE19501266A1 (de) 1995-01-18 1996-07-25 Madaus Ag Verfahren zur Herstellung von Flavano-Lignan-Zubereitungen mit verbesserter Freisetzung und Resorbierbarkeit danach erhältliche Zubereitungen und deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
CZ287657B6 (cs) 1996-06-12 2001-01-17 Mikrobiologický Ústav Av Čr Glykosidy silybininu a způsob jejich výroby
DE19744459A1 (de) 1997-10-08 1999-04-15 Schwabe Willmar Gmbh & Co Flavonolignan-Zubereitungen, insbesondere Silymarin-Zubereitungen

Also Published As

Publication number Publication date
DE60224202T2 (de) 2008-12-04
EP1420802A4 (en) 2005-02-09
EP1420802A1 (en) 2004-05-26
NO20041300L (no) 2004-03-29
ATE381340T1 (de) 2008-01-15
MXPA04001700A (es) 2005-04-11
US20050101546A1 (en) 2005-05-12
JP2005519863A (ja) 2005-07-07
KR20040074052A (ko) 2004-08-21
CN1582159A (zh) 2005-02-16
DE60224202D1 (de) 2008-01-31
WO2003020291A1 (en) 2003-03-13
CA2458963A1 (en) 2003-03-13
TWI238065B (en) 2005-08-21
NZ531429A (en) 2005-11-25
CZ292832B6 (cs) 2003-12-17
AU2002323517B2 (en) 2009-12-10
US7384919B2 (en) 2008-06-10
EP1420802B1 (en) 2007-12-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20013153A3 (cs) Způsob přípravy silymarinu se zvýšenou rozpustností
GB2564793A (en) Pharmaceutical preparation of palbociclib and preparation method thereof
CN104719910B (zh) 具有热稳定性的egcg固体分散体组合物及其制备方法和应用
US20230082624A1 (en) Composition, containing quisqualis indica extract, for preventing or treating prostatic hyperplasia
AU2002323517A1 (en) Increased solubility flavanolignan preparations
CZ2008407A3 (cs) Vodorozpustný prípravek na bázi flavanonol lignanu a zpusob jeho prípravy
HU225657B1 (en) Process for producing flavano-lignane compositions of improved release and absorption, compositions produced this way find use of them for producing pharmaceutical compositions
RU2474432C2 (ru) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЭКСТРАКТА ИЗ Pelargonium sidoides И Pelargonium reniforme
CN111297918A (zh) Egcg与蛹虫草提取物的组合物及其制备方法和应用
CN109589323A (zh) 神经酸与egcg的固体分散体组合物及其制备方法和应用
CA2304493A1 (en) Flavonolignan preparations, especially silymarin preparations
CN104739776A (zh) 左卡尼汀的固体分散体组合物及其制备方法和药物应用
KR100818091B1 (ko) 자동 미셀화 약물송달시스템을 이용한 경구용플라보노리그난의 약학적 조성물
BR102012013590A2 (pt) Microencapsulados de própolis vermelha, processo de obtenção de microencapsulados, composições farmacêuticas contendo os mesmos, processo de obtenção de composições farmacêuticas e usos
KR100504021B1 (ko) 난용성 약물의 고체분산체 및 이를 함유하는 경구용 항진균제 조성물
KR20190083770A (ko) 밀크시슬을 포함하는 용출율이 향상된 간 질환 예방 및 치료용 조성물
KR100678565B1 (ko) 뇌혈류량 증가용 조성물
RU2681649C1 (ru) Композиция на основе празиквантеля для лечения описторхоза
KR20240075560A (ko) 마늘추출물을 포함하는 마늘레시틴구 제조방법 및 이의 조성물
CN115969781A (zh) 一种枸橼酸爱地那非注射剂及其制备方法和用途
EP3946407A1 (en) Formulation to enhance the bioavailibity and stability of curcuminoids and/or its derivatives thereof
BG4347U1 (bg) Колоидна водна система на основата на силимарин
Jalwal et al. Optimization formulation and evaluation of Senna tablets for the treatment of constipation
KR20170119225A (ko) 잇꽃씨 추출물을 유효성분으로 함유하는 시스플라틴에 의한 신장 독성 예방 또는 치료용 약학적 조성물
KR20060129610A (ko) 대나무 추출물을 포함하는 당뇨병 치료 또는 예방용 조성물

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20070830