BR102013003316A2 - composições farmacêuticas antiinflamatórias, proliferativas, protetoras e mucoadesivas, solúveis e estáveis; seu uso no tratamento dos quadros de mucosite e processo de obtenção; composição farmacêutica de base para o preparo das composições farmacêuticas e seu processo de obtenção - Google Patents

Abstract

composições farmacêuticas antiinflamatórias, proliferativas, protetoras e mucoadesivas, solúveis e estaveis; seu uso no tratamento dos quadros de mucosite e processo de obtenção; composição farmacêutica de base para o preparo das composições farmacêuticas e seu processo de obtenção. a presente invenção trata de uma composição farmacêutica com características mucoadesivas e de liberação prolongada contendo a associação do extrato ou frações da curcuma longa l. com teor de curcuminóide superior a 5% e extrato glicerinado de bidens pilosa (bd), que apresenta um importante efeito proliferativo e anti-inflamatório, para o tratamento de doenças inflamatórias que acometem as mucosas, como por exemplo, mucosite induzida por radio e/ou quimioterapia. trata-se de composições obtidas a partir de uma formulação líquida de base, contendo um sistema solvente alcoólico. e, portanto, um objetivo da presente invenção, obter preparações farmacêuticas seus processos de obtenção e seu uso, contendo associação entre o extrato de bidens pilosa e o extrato curcuma longa (ou suas frações) em proporções de 1:10 a 10:1, incorporados em formas farmacêuticas semi-sólidas, líquidas ou sólidas contendo componente bioadesivo natural ou sintético, diluentes, veículos, aglutinantes,desintegrantes, nas faixas de concentração de 1 a 75% em peso, dos agentes ativos de origem vegetal.

Description

"COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS ANTIINFLAMATÓRIAS, PROLIFERATIVAS, PROTETORAS E MUCOADESIVAS, SOLÚVEIS E ESTÁVEIS; SEU USO NO TRATAMENTO DOS QUADROS DE MUCOSITE E PROCESSO DE OBTENÇÃO; COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA DE BASE PARA O PREPARO DAS COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS E SEU PROCESSO DE OBTENÇÃO" CAMPO DE APLICAÇÃO A presente invenção trata de uma composição farmacêutica com características mucoadesivas e de liberação prolongada contendo a associação complementar do extrato ou frações da Curcuma longa L. com teor de curcuminóide superior a 5% e extrato de Bidens pilosa (Bd) para o tratamento de doenças inflamatórias que acometem as mucosas, como por exemplo, mucosite induzida por radio e/ou quimioterapia.

ESTADO DA ARTE A mucosite radio e/ou quimio-induzida é a complicação mais comum no tratamento de neoplasias malignas que acomete 80 a 100% dos pacientes. A mucosite é o efeito colateral agudo mais importante no tratamento do câncer. Em pacientes submetidos à radioterapia com hiperfracionamento de dose a incidência é de 100%, na radioterapia convencional chega a 97%, e quando associada à quimioterapia atinge 90%.

Nos casos de quimioterapia exclusiva a incidência chega a 22%. No transplante de medula óssea, a incidência de mucosite é de 80 a 100%. As principais manifestações clínicas da mucosite incluem eritema, edema, sangramento, ulceração e formação de pseudomembrana.

As ulcerações resultam em dor intensa e quase sempre intensidade da mucosite são feitas através de índices propostos pela OMS. A dificuldade de deglutição de alimentos sólidos e líquidos, limitação da fala e da mastigação, perda de peso e necessidade de alimentação parenteral, são complicações resultantes da mucosite. Outro fator agravante da mucosite é a susceptibilidade à infecção por microorganismos oportunistas que invadem os tecidos lesados predispondo às infecções graves e até a sepse, aumentando significativamente a morbidade. O componente doloroso associado com a gravidade da mucosite pode ser suficientemente debilitante para causar redução do protocolo quimioterápico proposto e interrupção temporária ou permanente da radioterapia. A interrupção do tratamento radioterápico e alterações na dose da quimioterapia têm sido associadas com maior recorrência do tumor, com a consequente diminuição da sobrevida.

Essa complicação resulta em internação hospitalar com aumento do custo do atendimento ao paciente. Os tratamentos empregados para a mucosite são paliativos e diversificados, envolvendo terapêuticas profilãticas e tentativas de atenuar a dor.

Alternativas para o tratamento da mucosite incluem a administração de antioxidantes, como a amifostina, a melatonina e o alopurinol.

Protetores da mucosa como sucralfato de benzidamina e antiinflamatõrios com ação anestésica também são utilizados.

No entanto, ainda não está estabelecido um tratamento "padrão-ouro" para a mucosite, sendo de e/ou pacientes com indicação de transplante de medula óssea.

Medicamentos comumente usados no tratamento do câncer como, por exemplo, metotrexato, que inibe a síntese de DNA, tendem a produzir mucosite. Efeitos similares são vistos com agentes alquilantes, como o 5-fluorouracil, usado com frequência no tratamento de tumores malignos do trato gastrointestinal. A destruição celular gastrointestinal observada na mucosite por antineoplásicos e/ou radioterapia é resultado da hipoproliferação celular, com atrofia das vilosidades, aprofundamento das criptas, que resulta de disfunção absortiva, alteração na secreção de eletrólitos, principalmente Na* e K+, ocasionando assim a diarréia.

Atualmente, alguns autores descrevem a mucosite intestinal como o termo mucosite alimentar em que observa a inflamação, erosão e lesões ulcerativas no trato alimentar secundário à quimioterapia/radioterapia do câncer ou ainda de procedimentos anteriores ao transplante de medula óssea.

Os mecanismos do desenvolvimento da mucosite têm sido descritos em quatro fases: período inicial, restituição, inflamação, recuperação. A fase inicial ocorre pela ação das drogas antineoplãsicas que bloqueiam a síntese do DNA por inibição da topoisomerase e síntese do timidilato. Pode também ocorrer alterações na molécula do ácido ribonucléico (RNA) e formação de radicais livres. Todas essas alterações inibem processos mitóticos, afetando a integridade celular e provocando estímulo para o influxo de células inflamatórias e Durante a segunda fase, ocorre paralisação da divisão celular por algumas horas e apoptose. Há, portanto, uma indução da perda progressiva de células nas criptas que ativa os processos de restituição. Nesta etapa há um colapso na profundidade e número de criptas, encurtamento das vilosidades e depleção das células caliciformes. Esta fase se caracteriza por perdas de fluídos e colonização bacteriana.

Por fim, no processo de recuperação ocorre uma significativa proliferação, que leva restauração funcional das criptas. Consequentemente ocorre uma recuperação na estrutura das vilosidades, com retorno da superfície absortiva do intestino. A apoptose ou morte celular programada, na mucosite intestinal, pode ser fisiológica ou induzida por quimioterapia ou radioterapia. A grande quantidade de células apoptóticas gerada na cripta intestinal foi observada em camundongos que receberam a quimioterapia e em amostras de biõpsia intestinal de pacientes com tumor que receberam tratamento antineoplãsico.

Estudos prévios (Sonis et al. , 1978; Carl, 1995; Pico et al. , 1998; Kôstler et al . , 2001; Epstein and Schubert 2003; Sonis, et al., 2004; Armstrong and McCaffrey, 2006;) tinham considerado que a gênese da mucosite intestinal induzida por quimioterapia foi correlacionada com efeitos apoptóticos de fãrmacos citotóxicos sobre as pequenas células intestinais.

Como exemplo pode-se destacar medicamentos citotóxicos causadores de apoptose em células-tronco na cripta do intestino delgado, os quais inibiram a reaeneracão do mesmo e, portanto, criaram um déficit no morfométricas como atrofia das vilosidades e hipoplasia da cripta no intestino.

Logo, a apoptose desempenha um papel crítico na mucosite induzida pela quimioterapia.

Portanto, constitui-se em um objetivo da presente invenção, o desenvolvimento de uma composição que exerça uma ação inibidora e/ou controlada da apoptose intestinal induzida por quimioterapia. O mecanismo de indução de apoptose intestinal de pequenas células pela quimioterapia ainda é incerto, mas poderia estar correlacionado com a liberação dos fatores pró-inflamatórios como a IL-Ιβ devido a mudanças pato e fisiológicas da mucosa intestinal que recebeu quimioterapia.

Estudos demonstram que a IL-Ιβ tem sua expressão significativamente aumentada no tecido da mucosa intestinal de ratos que receberam a quimioterapia. A alta expressão de IL-Ιβ também foi observada no soro do sangue periférico de modelo animal que recebeu quimioterapia (Wu, et al., 2011,- Wu, et al-, 2010).

Embora a IL-Ιβ esteja envolvida na reação inflamatória de um organismo, outros estudos descobriram que essa citocina poderia induzir o fenômeno da apoptose em vários tipos de células. A indução de apoptose em vários tipos de células ocorre uma vez que IL-Ιβ está envolvida na ativação de uma série de fatores relacionados a apoptose, tais como Bax e Bcl-2 (Meirovitz, et., 2010). O processo de apoptose intestinal induzida pela quimioterapia foi acompanhado pelo aumento da regulação dos fatores pró-apoptóticos (Bax, Caspase-3, Bak, e P53) intestinal, que levou à gênese da mucosite intestinal em pequenas células. Portanto, a IL-Ιβ possivelmente está envolvida na apoptose de pequenas células das criptas intestinais após a quimioterapia. O antagonista do receptor da interleucina-1 (IL-lRa) é uma proteína natural que possui efeitos biológicos antagônicos da IL-1, o que pode ant agonizar o papel inibidor de IL-1 sobre a proliferação de células endoteliais e promover o crescimento de células endoteliais através da ligação com receptor da interleucina -1(IL-1R). Vários estudos relatam também o papel inibidor de IL-lRa na apoptose celular em diferentes modelos experimentais (wu, et a. , 2011; Yoshida, et al., 2006).

Estudos sugerem que o forte aumento de IL-Ιβ no organismo após a quimioterapia, pode estar envolvido na ativação do processo de apoptose das células do intestino delgado (Vissink et al., 2003; Peterson, 1999; Fall-Dickson, et al., 2007; Logan, et al., 2007).

Dentro desse contexto, é importante ressaltar que vários estudos (Vathsala, et al. , 2012,- Lüer, et al. , 2011) na literatura têm relatado a ação imunomoduladora da curcumina. Dentre estes, alguns autores relataram a sua importante ação anti-IL-1.

Os curcumina e substâncias relacionadas (os curcuminóides) são compostos fenólicos de baixo peso molecular caracterizados por coloração amarelada e que são oriundos do rizoma da planta Curcuma longa L. Na medicina Asiática os curcuminóides da Curcuma longa L têm sido utilizados por gerações para o tratamento de muitas rín^nra s. incluindo a inflamação, feridas na pele, A Curcuma longa é relatada na literatura como segura para o uso humano (Dadhaniya, et al. , 2011) .

Na presente invenção, entende-se o termo "curcumina" como a substância de fórmula molecular C2iH2oOs de alta pureza ou em mistura com outros curcuminóides presentes nas raízes de Curcuma longa L. em diferentes proporções, bem como em outras espécies vegetais.

Da mesma forma, na presente invenção, entende-se o termo extratos de "Bidens pilosa"r como todas as preparações oriundas das diferentes partes ou do todo, prê-processado ou não, da espécie Bidens pilosa. Esses extratos podem ser obtidos a partir de processos de extração convencionais, como a maceração, perolação e outros, assim como, a partir de processos não convencionais de extração, a exemplo da extração por ultrasom, microondas, fluído supercrítico, entre outros. Considera-se ainda, a utilização de extratos secos atomizados, liofilizados ou extratos concentrados ou frações purificadas por métodos diversos.

Constitui-se, dessa forma, um objeto adicional da presente invenção, o emprego da Curcuma longa em composições, atuando como agente imunomodulador face à sua ação anti-IL-1. A Bidens pilosa (Bd) é uma planta brasileira popularmente usada na forma de chás para o tratamento de doenças hepáticas.

Possui comprovada ação anti-inflamatória, antioxidante, antialérgica, antimicrobiana, cicatrizante e indutora de fibroblastos. O estado da técnica demonstra que estudos clínicos comorovaram aue a Bd é capaz de promover a recuperação clínicos duplo-cego randomizados e controlados, de preparação contendo a Bd comprovou efeito antialérgico do mesmo sem apresentar efeitos tóxicos clínicos (Corren, et al ., 2088) .

Estudos toxicológicos pré-clínicos demonstraram que a Bd não apresenta genotoxicidade (Costa et al., 2007).

Constitui-se, portanto, um objetivo adicional da presente invenção, o provimento de uma composição feita a partir de preparações contendo Bidens pilosa (Bd), isenta de efeitos tóxicos e promovendo ação antialêrgica, em preparados empregados para promover a recuperação das lesões da mucosa gástrica. O uso dos recursos vegetais é uma estratégia de grande relevância para o desenvolvimento de novos medicamentos, pois esses materiais podem apresentar atividades biológicas únicas devido à ação associada de diferentes substâncias, que por vezes, atuam via mecanismos de ação diferentes e complementares. O uso desses materiais pode, em certos casos, se apresentar como mais seguro em relação à terapia medicamentosa com fãrmacos sintéticos.

Entretanto, existem inúmeros desafios tecnológicos relacionados ao desenvolvimento de produtos farmacêuticos que contenham misturas complexas de substâncias naturais.

De fato, a padronização, a garantia da estabilidade e da eficácia dessas preparações é tarefa complexa que exige desenvolvimento inovador.

Tentativas anteriores empregando associações de substâncias naturais, dentre as quais se pode destacar a curcumina, um antioxidante fenólico extraído do rizoma da planta Curcuma longa, sob a forma de extrato. Tais refere a uma combinação da curcumina com um antioxidante e pelo menos um óleo edível para a prevenção e tratamento de danos a tecidos de pacientes submetidos a tratamento radioterápico. Basicamente, a anterioridade se refere à prevenção e tratamento de danos causados aos tecidos de um paciente submetido à radioterapia, em tratamentos de câncer de laringe, esôfago, cavidade oral naso-faríngea, acarretando mucositis induzida pela radiação.

Na referência, é proposto o uso da curcumina em óleo, associado a um antioxidante, e a um óleo edível, de preferência um óleo vegetal, tal como óleo de girassol, e preferencialmente, sendo escolhido como o antioxidante a vitamina "E" ou a-tocoferol.

Assim, pode ser visto, que a anterioridade não antecipa nem sugere, o emprego de um preparado em que é associado a Curcuma longa, sob a forma de extrato ou fração, com um extrato glicerinado de Bidens pilosa, Inesperadamente, observou-se que a atuação associada da Bidens pilosa (Bd) e da Curcuma Longa podería ser vantajosamente empregada para a produção de uma preparação para a obtenção de um medicamento seguro, atóxico e com propriedades antialérgicas, capaz de promover a recuperação das lesões da mucosa gástrica.

Na presente invenção, obteve-se um preparado no qual é empregado Bidens pilosa (picão preto) sob a forma de extrato glicerinado, e que foi formulado conjuntamente com o extrato ou fração do extrato de Curcuma longa com teor de curcuminóides superior a 5%. A curcumina, principal representante dos curcuminóides, é um fitofãrmaco extraído das raízes da Curcuma longa L. que apresenta inúmeras atividades quimioprotetora, antioxidante, antimicrobiana e antiinflamatória. A curcumina é o curcuminóide mais abundante nas raízes da Curcuma longa. Grupamentos fenílicos, hidroxxlicos e metílicos estão relacionados às ações biológicas dessa substância.

Alguns aspectos de grande relevância devem ser considerados para garantir o uso adequado desse composto. Um problema relevante, e que carecia de solução adequada no estado da técnica, para a obtenção de uma composição em que se promovesse a associação dos agentes vegetais integrantes da presente invenção, reside no fato de que a curcumina apresenta reduzida solubilidade aquosa em meios com pH ácido e se degrada rapidamente em meios com pH alcalino.

Seu comportamento de solubilidade/estabilidade dificulta a administração eficaz dessa substância, particularmente devido à sua baixa solubilidade aquosa, prejudicando sobre maneira o alcance de um medicamento a ser administrado por via oral, com fácil absorção e estabilidade assegurada.

Portanto, é muito importante, e constitui-se em um dos objetos principais da presente invenção, desenvolver uma composição para prevenção e tratamento de mucositis, capaz de empregar a curcumina em preparações aquosas que apresentem concentrações terapeuticamente adequadas e estabilidade considerável.

De forma similar, é importante garantir a dissolução adequada dessa substância a partir de formas farmacêuticas sólidas, de tal modo que a biodisponibilidade da preparação medicamentosa sob a As preparações extrativas obtidas a partir da Bldens pilosa representam outro material de origem natural de grande importância e que tem chamado atenção da comunidade científica. São inúmeros os usos tradicionais desses extratos, incluindo o combate à malária, â hepatite, laringites, cefaléias e problemas gástricos.

Os extratos obtidos a partir da Bidens pilosa (Bd) têm comprovada ação antibacteriana, antioxidante e imunomodu1adora. Algumas dessas atividades estão provavelmente relacionadas à presença de flavonóides nos extratos aquosos da Bidens pilosa.

Outras classes de metabólitos secundários também estão presentes nos extratos, como por exemplo, os alcalóides, as saponinas, os triterpenos e os poliacetilenos. As atividades biológicas da Bidens pilosa (Bd) são bastante promissoras e inúmeras patentes foram depositadas protegendo seu uso como herbicida, antiinflamatório, cosmético e no tratamento da síndrome metabõlica.

Devido à composição complexa dos extratos vegetais e às características especiais de solubilidade e estabilidade da curcumina, a associação desses agentes em formulações estáveis e eficazes exige desenvolvimento tecnológico inovador, que se constitui em um dos principais aspectos da presente invenção.

Além disso, as formulações usadas no tratamento da mucosite oral devem possuir características que auxiliem no sucesso terapêutico, tais como elevada retenção, penetração e estabilidade no ambiente oral ou gastrointestinal. — i -----_j--- α nm=a associação da Curcuma longa (seus extratos ou frações) associada ao extrato glicerinado da Bd que apresenta um importante efeito proliferativo e anti-inflamatório, e formulação correlata com resultados superiores aos efeitos destas substancias quando avaliadas separadamente, em animais expostos ao 5-fluoracil. A mucosite é uma condição inflamatória da mucosa, a qual se apresenta atrófica, intumescida, eritematosa e, por vezes, ulcerada. Essa condição é quase que invariavelmente observada em pacientes com diagnóstico de câncer que estão sob tratamento radioterápico e quimioterãpico.

As lesões inflamatórias na mucosa levam a uma redução drástica da qualidade de vida dos pacientes e podem impedir a continuação do tratamento radio ou quimioterãpico. Adicionalmente, a colonização das lesões inflamatórias ulceradas por patõgenos oportunistas, particularmente da cavidade oral, pode levar a quadros de sepse e morte.

Devido ao reconhecimento de sua importância, esforços acadêmicos e clínicos têm sido realizados para melhorar a prevenção e o tratamento da mucosite. Apesar disso, as estratégias profilãticas e terapêuticas ainda são bastante limitadas.

Tratamentos baseados em evidências clínicas confiáveis ainda podem ser considerados como escassos. Alguns procedimentos do estado da técnica e medicamentos correlatos, com comprovação clínica adequada podem ser utilizados como adjuvantes nos quadros de mucosite causada por quimioterapia citotóxica, como, por exemplo, no condicionamento pré-transplante de medula óssea. benefício clinico da crioterapia também foi demonstrado nesses casos.

Por outro lado, apesar dos medicamentos acima citados que auxiliam na diminuição do sofrimento dos pacientes acometidos com a mucosite, por outro lado, ainda não se acham disponíveis medicamentos específicos, para o tratamento e/ou prevenção da mucosite relacionada à radioterapia, com resultados curativos desta afecção.

As preparações usadas na clínica atualmente não são registradas para essa finalidade e/ou não têm sua utilização baseada em evidências clínicas confiáveis.

Mais particularmente ainda, não foram desenvolvidos e, por conseguinte, não constam do estado da técnica, preparações medicamentosas confiáveis, constituídas da associação de extrato glicerinado de Bidens pilosa e Curcuma Longa, seus extratos ou frações, com adequada solubilidade aquosa e estabilidade, e que apresentem efetividade no tratamento de mucositis em pacientes com diagnóstico de câncer, sob tratamento radioterápico e quimioterãpico.

Dentro desse contexto, fica evidente a necessidade em desenvolver novos medicamentos que atuem especificamente na prevenção e/ou tratamento dos diversos quadros de mucosite. É, portanto, um objetivo da presente invenção, obter preparações farmacêuticas contendo associação entre o extrato de Bidens pilosa e o extrato Curcuma longa (ou suas frações) em proporções de 1:10 a 10:1, incorporados em formas farmacêuticas semi-sólidas, líquidas ou sólidas contendo componente bioadesivo natural ou sintético, diluentes, veículos, aglutinantes, desintegrantes, nas É objetivo da presente invenção, desenvolver sistemas de liberação prolongada bioadesivos que garantam a solubilidade e estabilidade dos diferentes princípios ativos incorporados. Ê ainda um objetivo adicional da presente invenção, desenvolver um método de produção dessas formas farmacêuticas/sistemas de liberação. E objetivo da presente invenção, desenvolver métodos para a prevenção e tratamento de condições inflamatórias, infecciosas, irritativas, ulceradas ou não, que afetam as mucosas do trato digestivo, em especial, a mucosa bucal, assim como de outras mucosas do organismo humano ou de outros mamíferos, tais como a mucosa retal, vaginal e nasal.

DluüViL JJAo C HjUaHo Figura 01 - Formulação PI01. Corpo de fundo constituído por curcuminóides. FIGURA 2 - Formulação PI02. Efeito da adição de polietilenoglicol 400. FIGURA 3 - Esquema de tratamento dos animais submetidos ao estudo. FIGURA 4 - Corte histopatolõgico (eosina- hematoxilina) do segmento duodenal de animal exposto do 5-fluoracil (A) ; animal controle sem tratamento (B) ; e animal tratado com formulação contendo curcuminóides (7,5mg/kg) e expostos ao 5-fluoracil (C). FIGURA 5 - Corte histopatolõgico (eosina- hematoxilina) do segmento duodenal de animal exposto do 5-fluoracil (A) ; animal controle sem tratamento (B) ; e animal tratado com extrato glicerinado de Bidens pilosa (125mg/kg) e expostos ao 5-fluoracil <C). 5-fluoracil (A) ; animal controle sem tratamento (B) e animal tratado com formulação mucoadesiva e de curcuminóides (7,5mg/kg) mais Bidens pilosa (125mg/kg) e expostos ao 5-fluoracil (C).

DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO

As formulações liquidas de partida da presente invenção constituem-se no elemento de base para o preparo de diferentes formas farmacêuticas ou cosméticas, tais como enxaguatório bucal, spray bucal, gotas, xaropes, elixires, entre outras de uso interno ou externo.

Em uma primeira modalidade de que trata a presente invenção, uma formulação líquida base foi preparada, e nas formas farmacêuticas dela derivadas, empregou-se um copolímero em bloco escolhido dentre poli(oxietileno), poli(oxipropileno), poloxamer 407, ou poloxamer 188, que foi usado devido as suas propriedades mucoadesivas e solubilizantes.

Em outro aspecto, a presente invenção se relaciona à obtenção de sistemas poliméricos multiparticulados contendo curcumina na concentração de 1 a 50% por peso. Esses sistemas são constituídos por pelo menos um polímero de origem natural bioadesivo. São ainda, constituídos por um componente polimérico ou lipídico capaz de liberar o principio ativo de forma prolongada na superfície da mucosa.

Solventes como a água destilada, propilenoglicol e polietilenoglicol 400 foram empregados como veículos e também como solubilizantes.

Antioxidantes como o butilhidroxitolueno, bissulfito de sódio e metabissulfito de sódio foram utilizados para maximizar a estabilidade oxidativa das formulações, nas Desenvolvimento des formulações liquidas A descrição a seguir, relativa ao preparo da formulação líquida de base da presente invenção, apresenta tanto as formulações que se constituem no elemento inovador da presente invenção, como também inclui aquelas etapas, que pelo seu resultado insatisfatório, demonstram a real efetividade do que foi realmente desenvolvido com sucesso pelos inventores da presente invenção.

Inicialmente, formulações contendo água destilada ou mistura de água e propilenoglicol (1:1, v/v) foram preparadas sob temperatura ambiente com auxílio de agitação mecânica (500 rpm). A adição dos curcuminóides nestas formulações foi realizada sob agitação mecânica constante e as soluções obtidas desta forma apresentaram concentração inferior a 2,5 mg/mL. A adição de poloxamer a esta mistura aumentou sobremaneira a dissolução dos curcuminóides. A incorporação de 15% (p/v) desse polímero em uma mistura de água: propilenoglicol (1:1) levou a melhora na solubilização dos curcuminóides na preparação.

Por outro lado, verificou-se que as soluções obtidas após a incorporação de 15% (p/v) de poloxamer ainda apresentavam concentração de curcuminóides inferior a 2,5 mg/mL, mostrando-se ainda insatisfatório tal procedimento. Adicionando-se diretamente o poloxamer no propilenoglicol, ocorreu uma dispersão grosseira que não pode ser empregada para os fins medicamentosos a que se destina o preparado.

Portanto conclui-se que como primeira etapa do processo de preparação de formulação líquida de base para — r~ A i < __ gotas, xaropes, elixires, entre outras, de uso interno ou externo, a base de curcuminóides, constitui-se de: - Ia etapa - preparo de formulações contendo água destilada ou mistura de água e propilenoglicol (1:1, v/v) sob temperatura ambiente com auxílio de agitação mecânica (500 rpm) ,- - 2a etapa - adiciona-se o curcuminõide sob agitação mecânica constante, obtendo-se uma solução ainda com concentração inferior a 2,5 mg/mL; - 3a etapa - adição de poloxamer à mistura de água com propileno glicol e curcuminõide; O procedimento de incorporação do poloxamer na mistura compreendeu a divisão de sua massa total em duas porções iguais, seguido da adição das mesmas com água e com propilenoglicol. Após a dispersão do poloxamer, as frações foram misturadas sob agitação mecânica e a formulação resultante apresentou bom aspecto físico, mas como discutido acima, a mesma não foi capaz de dissolver totalmente os curcuminóides (ver formulação PI 01, Figura oi) . 4a etapa - adição à mistura de água com propileno glicol, curcuminõide e poloxamer, com um co-solvente;

Visando ampliar a quantidade de curcuminóides dissolvida, outro co-solvente (polietilenoglicol 400, PEG 400) foi adicionado à formulação (formulação PI02).

Nessa nova formulação, a concentração de PEG 400 foi de 20% (v/v) , e o mesmo foi incorporado à custa da redução na quantidade de água da formulação (de 50% para 30% do volume total). A Figura 2 mostra a melhora ocasionada pela adição desse constituinte. Dessa forma, a mistura ternária entre " * * Λ Λ Λ r Λ /«· /**\ parte da massa de curcuminóides adicionada (2,5 mg/mL). No entanto, a inspeção visual mostrou a presença de pequena quantidade de material precipitado (Figura 02, formulação PI02). - correção do sistema solvente da 4a etapa - Com o intuito de aumentar ainda mais a capacidade de solubilização dos curcuminóides na formulação realizou-se outra modificação na composição do sistema solvente, que passou a conter maior quantidade de PEG 400 (30%, v/v) .

Esse aumento se deu à custa de nova redução na quantidade de água da preparação que passou a ser de 20% (v/v) (formulação PI03). Essa nova alteração permitiu a solubilização total da massa de curcuminóides adicionada e a solução resultante continha então 2,5 mg/mL de curcuminóides. O sistema solvente preferencial, nessa formulação base está expresso a seguir: -(1) propilenoglicol de 45% a 55%, mais preferencialmente, 50%; -(2) polietilenoglicol 400, de 25% a 35%, e mais preferencialmente, 30%; - (3) água purificada, de 15% a 25%, e mais preferencialmente 20 %. O tensoativo polimérico poloxamer foi adicionado na concentração de 15% (p/v), de acordo com o procedimento descrito acima. A formulação PI 03 representou o ponto de partida para o desenvolvimento de soluções com maior concentração de curcuminóides e para aquelas contendo curcuminóides e extrato de Bidens pilosa, conforme descrito abaixo.

Dessa forma, a formulação PI03, de base, preferencial, da presente invenção, constitui-se de: ’ * λ i— / — T — —· ·ϊ «í- λλΊ Tranf n Solvente - propilenoglicol 50% v/v Co-solvente - polietilenoglicol 400 30% v/v Tensoativo - poloxamer 15% p/v Veículo - água purificada 20% v/v Desenvolvimento de formulações contendo curcuminóides e Bidens pilosa Inicialmente, observou-se que para o preparo de composições líquidas preparadas a partir de uma mistura sinérgica contendo a associação da formulação líquida de base com extrato de Curcuma Longa e extrato de Bidens pilosa, ao se adicionar concentrações maiores de curcuminóides (7,5 mg/mL) à formulação PI03, ocorriam a formação de grande quantidade de precipitado. Isso ocasionou a alteração da técnica do preparo da composição da presente invenção, como pontuado a seguir. (1) Foi preparada uma mistura de PEG 4 00 com propilenoglicol e essa mistura foi aquecida com auxílio de chapa aquecedora mantida ã 65°C; (2) A massa de poloxamer da formulação foi dividida em partes iguais e uma das partes foi dispersa na mistura propilenoglicol e PEG 400, aquecida - FASE I; (3) Em seguida, procedeu-se à adição dos curcuminóides nessa mistura sob agitação mecânica (500 rpm) por 30 minutos, ainda sob aquecimento(65°C); (4) A outra metade da massa de poloxamer foi adicionada na fase aquosa sob temperatura ambiente - FASE II.

- (5) Após sua completa dispersão, a solução da FASE II foi vertida sobre a mistura da FASE I, contendo propilenoglicol e PEG 400. - FASE III - (6) A mistura final foi então mantida sob agitação até que a temperatura da mesma chegasse a 25 °C (aproximadamente 30 minutos).

Pela aplicação deste novo procedimento, foi possível dissolver até 25 mg/mL de curcuminóides na preparação, a qual permaneceu fisicamente estável por tempo prolongado sob temperatura ambiente e foi denominada como formulação PI04 . A incorporação do extrato de Bidens pilosa na formulação PI04 foi realizada pela substituição de toda a massa de água destilada e por 2 0% da massa de propilenoglicol pelo extrato vegetal glicerinado. - FASE IV.

Dessa forma, essa formulação, denominada CBd, contém: (1) propilenoglicol, 30% (v/v); (2) polietilenoglicol 400, 30% (v/v) ,- (3) extrato glicerinado de Bidens pilosa, 40% (v/v).

Além desses componentes líquidos, a formulação contém o agente mucoadesivo polimérico (poloxamer, 15%, p/v) , assim como bissulfito de sódio e butilhidroxitolueno em concentrações usuais. O método de preparo da formulação CBd foi exatamente igual ao descrito acima para a formulação PI04.

Os princípios ativos objetos da presente invenção foram associados com sucesso na formulação CBd. Não foi observado nenhum tipo de precipitação, turvação, formação de grumos, geleificação ou qualquer outro sinal de incompatibilidade entre os princípios ativos. Além disso, o componente bioadesivo foi incorporado com sucesso na presença dos constituintes do extrato de Bidens pilosa. ’ ·* 1 i -1 --— c---- Ί -.ΛΛΛΙ-1 fo-ΐ rca H C3 mostrando que o decaimento na concentração de curcuminóides e polifenóis totais esteve dentro do limite legalmente estabelecido. A porcentagem remanescente de curcuminóides após 180 dias de ensaio foi de 92,25% e a porcentagem de polifenóis totais foi de 96,20% em relação ao teor inicial.

Preparo de uma formulação semi-sólida contendo curcuminóides e BídLens pilosa. O desenvolvimento de formulação semi-sólida foi realizado visando o preparo de uma base tipo gel creme, contendo na fase oleosa, em quantidades podendo variar de 10 a 14,75% p/p da formulação total dos componentes oleosos, e contendo os seguintes componentes nas quantidades preferenciais de: -(1) vaselina líquida (5%, p/p); -(2) ácido esteárico (3%, p/p); -(3) álcool cetílico (0,4%, p/p); -(4) álcool cetoestearílico (0,35%, p/p); -(5) monoestearato de glicerila (3%, p/p); -(6) miristato de isopropila (1%, p/p).

Poloxamer (15%, p/p) e propilenoglicol (6%, p/p) foram adicionados a esta fase. Como conservantes foram utilizados o metilparabeno (0,1%, p/p), o propilparabeno (0,05%, p/p) e o butilhidroxitolueno (0,05%, p/p). Todos os componentes da fase oleosa foram adicionados a um recipiente encamisado, e a temperatura da mistura foi aumentada para 75°C. Após a mistura atingir a temperatura requerida para a completa fusão dos materiais sólidos, os curcuminóides foram adicionados até uma concentração final de 25mg/mL. Após essa adição seguiu-se novo período de agitação mecânica (500 rpm) até que toda a massa de Em um segundo recipiente encamisado, o extrato glicólico de Bidens pilosa (65%, p/p) foi aquecido até a temperatura de 75"C. Em seguida, o extrato aquoso foi vertido sobre a fase oleosa, sob constante agitação mecânica (50 0 rpm) . Após a mistura ser completada o aquecimento foi desligado e a agitação foi mantida até que o produto resultante atingisse a temperatura ambiente (cerca de 25°C).

Preparo de uma formulação sólida contendo curcuminóides e Bidens pilosa As formulações sólidas, que podem ser pastilhas, comprimidos ou cápsulas, e mais preferencialmente na forma farmacêutica de pastilhas, foram desenvolvidas usando manitol como diluente e poloxamer como agente mucoadesivo. O líquido de granulação utilizado foi o próprio extrato de Bidens pilosa à razão de 35 a 45% p/v. A massa de cada componente da mistura está expressa a seguir: (1) Curcuminóides (25 a 200 mg por comprimido) ; Manitol (250 a 350 mg por comprimido) ; Poloxamer (100 a 140 mg por comprimido); Celulose microcristalina (200 a 400 mg) ; Metabissulfito de sódio (5 a 15 mg) e ácido cítrico (20 a 40 mg).

Novecentos e trinta gramas das misturas acima descritas foram inseridos na câmara de processamento de um equipamento de leito fluidizado para realização das operações de mistura e granulação. A etapa de mistura dos pós foi iniciada pela injeção de ar aquecido (45-65 °C) com vazão de 15 a 25 m3 por hora, pelo período de 10 a 15 minutos. Após a etapa de mistura, o líquido de granulação foi adicionado à mesma em três etapas. Entre cada uma das etapas de granulação £-- ----1 ' ” -J—4- --3-=. /inaniif pnrãn das os pós foram tamisados em tamis de aço inoxidável (malha de abertura de 250 micrômetros) antes da realização da operação de mistura.

Os grânulos foram comprimidos em máquina de compressão rotatória equipada com mesa contendo 8 jogos de punções (números 13 a 15, dependendo da formulação). A dureza dos comprimidos foi acertada durante o processo. Avaliações In vi. tro das formulações mucoadesivas contendo curcuminóides, Bd e sua associação.

Estudos realizados pelos inventores da presente invenção demonstraram que a associação da fração de Curcuma longa com teor de curcuminóides superior a 5% ao extrato glicerinado de Bd apresentou um importante efeito hiperproliferativo e anti-inflamatório superior aos efeitos destas substancias quando avaliadas separadamente em animais expostos ao 5-fluoracil. Foi observado efeito protetor contra a mucosite induzida pelo 5-fluoracil (5-FU) superior ao afeito protetor dos curcuminóides ou do Bd avaliados separadamente, tanto na forma profilãtica quanto terapêutica.

Os estudos foram conduzidos em camundongos Swiss, machos, com idade entre 10 e 14 semanas, mantidos em sala climatizada sob temperatura constante de 24 ± 2°C e condições ambientais de 12:12 horas no ciclo luz-escuro. O regime alimentar foi o clássico, com ração comercial padrão e água fornecidos ad libitum. A mucosite instestinal foi induzida via intraperitoneal (i.p.) com injeção de 5-FU no 4°, 5o e 6o dias em dose única de 200 mg/kg/dia. O grau da doença foi avaliado pelo registro diário da pontuação da diarréia dos dias 0-8. ---1- J-- ------ ^ Λ seguinte escala: 0, normal (fezes normais ou ausentes); 1, leve (fezes mole um pouco molhada); 2, moderada (fezes úmida e com moderada inflamação perianal e alteração na coloração da pelagem) e 3, nas fezes grave (aquosa com grave inflamação perianal e alteração na coloração da pelagem). A média dos valores de diarréia foi utilizada para avaliar a gravidade da mesma (n = 5 por grupo).

Foram realizados 3 estudos independentes: a) avaliação do efeito protetor dos curcuminóides; b) avaliação do efeito protetor da Bd; c) avaliação do efeito protetor da associação de curcuminóides e BD.

Os tratamentos nos 3 estudos foi realizado conforme o esquema apresentado na Figura 3. A administração da substancia teste para cada grupo foi realizada por via oral (gavagem) durante 6 dias, sendo que doses de 5-FU foram administradas por via intraperitoneal no 4o ao 6° dia. o primeiro estudo trata da avaliação de uma formulação contendo apenas curcuminóides. Os grupos de tratamento (n=5/grupo) ficaram assim distribuídos: Grupo I: 3,7 mg/kg curcuminóide + 5-FU;

Grupo II: 7,5 mg/kg curcuminóide + 5-FU;

Grupo III: 15 mg/kg curcuminóide + 5-FU;

Grupo IV: controle positivo (5-FU) Grupo V: controle negativo (água).

Os grupos I, lí ou III, receberam tratamento profilático, com a formulação contendo curcuminóides e nos dias 4, 5 e 6 receberam também uma injeção de 5-FU, 4 horas depois do tratamento, sendo eutanasiados 24 horas ** —--- - -3.- — J --»1 mol f/-\i parafina (58 - 60° C) para a obtenção de imagens microscópicas após a coloração através da técnica de Hematoxilina e Eosina. Além disto, o efeito pròliferativo das mucosas foi avaliado por imunohistoquímica com o marcador ciclina D.

Neste estudo, os resultados demonstraram que os animais tratados com a formulação de curcuminóides, de forma dose-dependente, apresentaram uma menor debilidade com ou inexistência de diarréia, quando comparado ao grupo somente exposto ao 5-FU. Melhores resultados foram observados com a dose de 7,5 mg/kg. O estudo histopatologico (Figura 4) mostrou que a exposição de animais ao protocolo com 5-FU induz ao aparecimento de mucosite com perda da integridade do revestimento epitelial, aparecimento de bolhas, encurtamento das criptas e encurtamento das vilosidades com a presença de grande infiltrado inflamatório (Figura 4A) .

Por outro lado, o tratamento com a formulação de curcuminóides, em especial a dose de 7,5 mg/kg preservou a integridade do epitélio, as criptas e as vilosidades, quando comparado ao controle normal, como visto nas figuras 4B e 4C. Observamos ainda uma tendencia a aumento do tamanho das vilosidades, sugerindo um efeito estimulador de proliferação celular. O segundo estudo foi realizado com uma formulação contendo apenas extrato glicerinado de Bd em 3 (três) diferentes doses (75, 100 e 125mg/kg) . Os grupos de tratamento (n=5/grupo) ficaram assim distribuídos: Grupo I: 75 mg/kg Bd + 5-FU;

Grupo II: 100 mg/kg Bd + 5-FU; ^---- -r-T-T_ -lOC* —Ό ,-3 I c __ TPTT .

Grupo V: controle negativo (água).

Os resultados obtidos neste estudo demonstraram que o extrato glicerinado da Bd foi eficaz parâ proteger contra a indução da mucosite pelo 5-FU de forma dose-dependente. O estudo histopatologico visto naFigura 5 mostrou, conforme descrito anteriormente, que a exposição ao 5-FU induz um quadro grave de mucosite. Por outro lado, o tratamento com o extrato glicerinado de Bd, em especial a dose de 125mg/kg preservou a integridade do epitêlio, as criptas e a vilosidades, quando comparado ao controle normal (Figura 5B e 5C) . 0 terceiro estudo buscou avaliar uma formulação com a associação de curcuminóides (75mg/kg) e Bd (125mg/kg) (CBd). Os grupos de tratamento (n=5/grupo) ficaram assim distribuídos: Grupo I: CBd + 5-FU;

Grupo II: CBd + 5-FU;

Grupo III: CBd + 5-FU;

Grupo IV: controle positivo (5-FU);

Grupo V: controle negativo (água).

Neste estudo os resultados mostraram, além dos resultados acima relatados com o tratamento das substancias isoladamente, uma redução drástica do infiltrado inflamatório com um aumento da profileração celular, ou seja, a associação promoveu um efeito protetor superior ao efeito isolado dos curcuminóides e Bd contra a mucosite. O corte hispatológico mostrou uma redução da inflamação local e com hiperproliferação celular demonstrado pelo aumento das criptas e das vilosidades nos animais tratados com a associação (Figura 6C). IL-Ιβ foram analisados por meio de kits de Elisa para dosagem de IL-Ιβ de acordo com as instruções do fabricante.

Os resultados demonstraram que a indução de mucosite nos animais expostos ao 5-FU produziu um aumento significativo de IL-Ιβ nos animais controle. Já os animais tratados com a formulação contendo a associação de curcuminóides (7,5 mg/kg) e Bd (125mg/kg) (CBd) , os níveis de IL-Ιβ foram semelhantes aos encontrados nos animais controle. Estudos realizados com formulação contendo somente a curcumina ou contendo somente a Bd, também reduziram os níveis de IL-Ιβ, porém de forma muito menos eficaz. O que sugeriu um efeito superior da associação dos ativos. Este resultado sugere ainda uma redução da apoptose nas células epiteliais induzido pelo medicamento. Ademais, nos animais tratados com a formulação CBd a gravidade da mucosite foi menor, quando comparado ao grupo controle. A presente invenção tem como objetivo a utilização da formulação contendo a associação de curcuminóides oriundos da Curcuma longa com Bidens pilosa para o tratamento de doenças que acometem mucosas, a exemplo a mucosite do trato gastrointestinal induzida por radio e/ou quimioterapia, com base em formulação farmacêutica inovadora com propriedades mucoadesivas, de liberação controlada que proporcionará uma alternativa profilática e/ou terapêutica adicional aos tratamentos empregados na clínica médica. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS: 1. Armstrong JA, McCaffrey R. The effects of mücositis on quality of life in patients with head and neck câncer. Clin J Oncol Nurs . 2006;10(1):53-6. 2. Carl W. Oral complications of local and systemic câncer treatment. Curr Opin Oncol. 1995;7(4):320-4. 3. Corren J, Lemay M, Lin Y, Rozga L, Randolph RK. Clinicai and biochemical effects of a combination botanical product (ClearGuard) for allergy: a pilot randomized double-blind placebo-controlled trial. 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Wu Z, Han X, Qin S, Zheng Q, Wang Z, Xiang D, Zhang «J, Lu H, Wu M, Zhu S, Yu Y, Wang Y, Han W.Interleukin 1 receptor antagonist reduces lethality and intestinal toxicity of 5-Fluorouracil in a mouse mucositis model.Biomed Pharmacother. 2011, 65(5):339-44. 23. Yoshida N, Kanekura T, Higashi Y, Kanzaki T. Bidens pilosa suppresses interleukin-lbeta-induced cyclooxygenase-2 expression through the inhibition of mitogen activated protein kinases phosphorylation in normal human dermal fibroblasts. J Dermatol. 2006 Oct;33(10):676-83.

Claims (35)

1. "COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS ΑΝΤΙINFLAMATÓRIAS, PROLIFERATIVAS, PROTETORAS E MUCOADESIVAS, SOLÚVEIS E ESTÁVEIS", caracterizado pelo fato de conterem extrato de Curcuma longa e/ou suas frações, presente em formulação de base, aquosa, com sistema solvente alcoólico, em associação com extrato glicerinado de Bidens pllosa, em proporções de 1:10 a 10:1, incorporados em formas farmacêuticas líquidas, semi-sólidas ou sólidas, contendo bioadesivo natural ou sintético e excipientes farmaceuticamente aceitáveis na faixa de concentração total de 1 a 75% em peso, com base no peso total dos agentes ativos de origem vegetal;

2. Composições farmacêuticas, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que são empregados curcuminóides obtidos do rizoma da Cúrcuma longa L., e preferencialmente, a Curcumina;

3. Composições farmacêuticas, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por, como excipientes farmacêuticos serem empregados além do componente bioadesivo, diluentes, veículos, aglutinantes e desintegrantes;

4. Composições farmacêuticas, de acordo com a reivindicação 1 ou 3, caracterizado por, o componente bioadesivo é um copolíraero em bloco, escolhido dentre poli(oxietileno), poli(oxiproprileno), poloxamer 407, ou poloxamer 188;

5. Composições farmacêuticas, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por, o componente bioadesivo preferencial é o agente mucoadesivo polimérico Poloxamer, à razão de 15% p/v, para as formulações sob a forma líquida, semi-sóiida ou sólida;

6. Composições farmacêuticas, de acordo com a reivindicação 1 ou 3 , caracterizado por ser empregado manitol como diluente, em formulações semi-sólidas, contendo a associação de curcuminóides e extrato glicerinado de Bidens pilosa (Bd);

7. Composições farmacêuticas, de acordo com a reivindicação 1 ou 3, caracterizado por ser empregado como veículo, a água destilada, para as formulações sob a forma líquida, semi-sóiida ou sólida;

8. Composições farmacêuticas, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por, serem ainda empregados como antioxídantes e estabilizantes oxidativos adicionais, bissulfito de sódio e metabissulfito de sódio e/ou butil hidroxitolueno para as formulações sob a forma líquida, ou sólida;

9. Composições farmacêuticas, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por serem também empregados como solventes água destilada, propileno glicol e polietileno glicol 400;

10. Composições farmacêuticas, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser usado como emulsificante ou estabilizante, em formulações semi-sólidas, o álcool cetílico;

11. Composição farmacêutica de base, a ser associada nas composições da reivindicação 1, caracterizado por, a formulação de base contendo extrato de Curcuma longa, a ser associada sinergicamente ao extrato de Bidens pilosa, ser líquida e constituir-se de: a) Curcuminóides na quantidade de 2,5mg/L a 7,5mg/mL; b) Um sistema solvente contendo: propilenogl icol de 45% a 55% v/v, da solução total, como solvente; polietilenoglicol 400, de 25% a 35% v/v da solução total, como co-solvente; água purificada, de 15% a 25% v/v, da solução total, como veículo;

12. Composição farmacêutica de base, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado por, o sistema solvente constituir-se preferencialmente de propileno glicol a 50% v/v, polietileno glicol 400 a 30% v/v e água purificada a 20% v/v da solução total;

13. Composição farmacêutica de base, de acordo com a reivindicação 11 ou 12, caracterizado por ser empregado como tensoativo polimérico o Poloxamer, na concentração de 15% (p/v), da solução total.

14. Composição farmacêutica de base, de acordo com a reivindicação 8 ou 11, caracterizado por serem empregados antioxidantes e estabilizantes oxidativos adicionais na formulação líquida, escolhido dentre bissulfito de sódio e metabissulfito de sódio e/ou butilhidroxitolueno;

15. Composições farmacêuticas, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por as composições líquidas contendo uma mistura sinérgica da associação da formulação líquida de base de extrato de Curcuma Longa e extrato de Bidens pilosa, compreenderem de 2,5 a 30 mg/mL de curcuminóides na formulação líquida de base, constituída pelo extrato de cúrcuma longa e sistema solvente alcoólico, extrato glicerinado de Bidens pilosa, Poloxamer, como agente mucoadesivo polimérico;

16. Composições farmacêuticas, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado por a presença da água como veículo na composição contendo extrato glicerinado de Bidens pilosa, poder variar de 0% a 20% v/v da solução total;

17. Composições farmacêuticas, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado por conter uma formulação líquida de base associada ao extrato glicerinado de Bidens pilosa, e ser constituída por: a) Como componentes líquidos, Curcuminóides dissolvidos em sistema solvente constituído por propileno glicol à razão de 25 a 35% v/v, polietileno glicol à razão de 25 a 35% v/v, e poloxamer adicionado na fase aquosa à razão de 15% p/v; b) Extrato glicerinado de Bidens pilosa à razão de 35 a 45% v/v; c) Bissulfito de sódio e butilhidroxitolueno como antioxidantes e estabilizantes oxidativos nas razões totais de 0,01 a 1% v/v da formulação aquosa;

18. Composições farmacêuticas, de acordo com a reivindicação 15 ou 17, caracterizado por a formulação liquida de base conter preferencialmente 25 mg/mL de curcuminóides e sistema solvente composto por propileno glicol a 30% v/v, polietileno glicol 400 a 30% v/v e poloxamer a 15% p/v, associada ao extrato glicerinado de Bidens pilosa a 40% v/v, antioxidante à razão de 0,05%, sendo a água substituída pelo extrato vegetal glicerinado na formulação final;

19. Composições farmacêuticas, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por as composições semi-sólidas contendo uma mistura sinérgica de curcuminóides e extrato de Bidens pilosa, compreenderem: A) de 2,5 a 30 mg/mL de curcuminóides, dissolvidos em uma fase oleosa correspondendo de 10 a 14,75% p/p da formulação total dos componentes oleosos, constituídos por: - vaselina líquida; - ácido esteárico; - álcool cetílico; - álcool cetoesteárico; - monoestearato de glicerila; - Miristato de ísopropila; e, B) Sendo adicionados ainda na fase oleosa; - poloxamer como agente mucoadesivo polimérico; - propilenoglicol como solvente; e C) Extrato glicólico de Bidens pilosa;

20. Composições farmacêuticas, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado por a fase oleosa das composições semi-sóiidas contendo uma mistura sinérgica de curcuminóides e extrato de Bidens pilosa, compreender preferencialmente: - vaselina líquida à razão de 5% p/p; - ácido esteárico â razão de 3% p/p; - álcool cetílico à razão de 0,4% p/p; - álcool cetoesteárico à razão de 0,35% p/p; - monoestearato de glicerila à razão de 3%; - Miristato de isopropila à razão de 1% p/p;

21. Composições farmacêuticas, de acordo com a reivindicação 19 ou 20, caracteri zado____por preferencialmente, o poloxamer estar na razão de 15% p/p, o propileno glicol estar na razão de 6% p/p e os conservantes metilparabeno na razão de 0,1% p/p, propilparabeno na razão de 0,05% e o butilhidroxitolueno (BHT) na razão de 0,05%p/p;

22. Composições farmacêuticas, de acordo com a reivindicação 19 ou 20, caracterizado por, o extrato glicólico de Bidens pilosa, estar presente na razão de 65% p/p, da composição final;

23. Composições farmacêuticas, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por, as formulações sólidas serem constituídas de uma mistura em que a massa dos componentes para cada forma farmacêutica sólida ser de : - Curcuminóides - de 25 a 200 mg; - Manitol - de 250 a 350 mg; - Poloxamer - de 100 a 140 mg; - Celulose microcristalina - de 200 a 400mg; - Metabissulfito de sódio de 5 a 15 mg; - Ácido cítrico - de 20 a 40 mg;

24. Composições farmacêuticas, de acordo com a reivindicação 23, caracterizado por, as formulações sólidas empregarem o Manitol como diluente e o Poloxamer como agente mucoadesivo;

25. Composições farmacêuticas, de acordo com a reivindicação 23, caracterizado por, as formulações sólidas empregarem como líquido de granulação o próprio extrato de Bidens pilosa à razão de 35 a 45% p/v;

26. Composições farmacêuticas, de acordo com a reivindicação 23, caracterizado por, as formulações sólidas se apresentarem sob a forma de pastilhas, comprimidos ou cápsulas;

27. Composições farmacêuticas, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por, a associação da fração de Curcuma longa apresentar efeito hiperproliferativo e anti-inflamatório, com teor de curcuminóides ao menos superior a 5% ao extrato gi icerinado de Bidens pilosa (Bd) ;

28. PROCESSO DE OBTENÇÃO DE COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA DE BASE PARA O PREPARO DAS COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS ANTIINFLAMATÓRIAS, PROLIFERATIVAS, PROTETORAS E MUCOADESIVAS, SOLÚVEIS E ESTÁVEIS da reivindicação 1, caracterizado por, se constituir das seguintes etapas: Ia etapa - Preparo de formulações contendo água destilada ou mistura de água destilada e propilenoglicol à razão de 1:1 v/v, em temperatura ambiente, sob agitação mecânica de ao menos 500 rpm; 2a etapa - Adição de curcuminóides sob agitação mecânica constante, obtendo-se uma solução ainda com concentração de curcuminóides inferior a 2,5mg/mL; 3a etapa - Adição de Poloxamer à mistura de água com propileno glicol e curcuminóides; Ainda nessa etapa, para a incorporação do Poloxamer, sua massa total foi dividida em duas porções iguais seguido da adição das mesmas com água e propileno glicol; após a dispersão do Poloxamer as frações foram misturadas sob agitação mecânica; 4a etapa - adição de um co-solvente à mistura de água com propileno glicol, curcuminóide e poloxamer, sendo o co- solvente o polietilenoglicol 400 - PEG 400, adicionado à mistura para promover a dissolução otimizada dos curcuminóides ;

29. "PROCESSO DE OBTENÇÃO DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS ANTIINFLAMATÓRIAS, PROLIFERAT IVAS, PROTETORAS E MUCOADESIVAS, SOLÚVEIS E ESTÁVEIS", da reivindicação 1, , caracterizado por a formulação líquida contendo a associação sinérgica de extratos de curcuminóides e extrato glicerinado de Bidens pilosa, ser obtida através das seguintes etapas: FASE I - (1) Preparo de uma mistura de PEG 4 00 com propilenoglicol e aquecer essa mistura à 65°C; (2) Dividir a massa de poloxamer a ser introduzida na formulação em partes iguais e dispersar uma das partes na mistura propilenoglicol e PEG 400, aquecida; FASE II - (3) Adicionar 25mg/mL de curcuminóides nessa mistura sob agitação mecânica (50 0 rpm) por 3 0 minutos, ainda sob aquecimento(65°C); (4) Adicionar a outra metade da massa de poloxamer na fase aquosa, sob temperatura ambiente; FASE III - (5) Após sua completa dispersão, verter a solução da FASE II sobre a mistura da FASE I, contendo propilenoglicol e PEG 400. (6) Manter a mistura final sob agitação até que a temperatura da mesma chegue a 25°C, obtendo-se a dissolução total de 25mg/mL dos curcuminóides da preparação, permanecendo estáveis por tempo prolongado sob temperatura ambiente; FASE IV - Incorporação do extrato de Bidens pilosa na formulação da FASE III, mediante a substituição de toda a massa de água destilada e por 2 0% da massa de propilenoglicol, pelo extrato vegetal glicerinado/ - Obtenção de uma formulação líquida contendo: (1) propilenoglicol, 30% (v/v); (2) polietilenoglicol 400, 30% (v/v); (3) extrato glicerinado de Bidens pilosa, 40% (v/v).

30. PROCESSO, conforme reivindicação 29, caracterizado por, a composição liquida obtida no processo conter o agente mucoadesivo polimérico Poloxamer a 15% p/v, e ainda conter o bissulfito de sódio e butilhidroxitolueno em concentrações usuais de 0,01 a 1%;

31. PROCESSO, conforme reivindicação 29, caracterizado por, a composição semi-sólída possuir uma fase oleosa em quantidades de 10 a 14,75% p/p da formulação total dos componentes oleosos, na qual o extrato de curcuminóides é dissolvido e que é preparada adicionando-se em um recipiente encamisado, preferencialmente nas quantidades: FASE OLEOSA - -(1) vaselina líquida (5%, p/p); -(2) ácido esteárico (3%, p/p); -(3) álcool cetílico (0,4%, p/p); -(4) álcool cetoestearílico (0,35%, p/p); -(5) monoestearato de glicerila (3%, p/p); -(6) miristato de isopropila (1%, p/p); - Adicionar também, nesta fase, Poloxamer (15%, p/p) e propilenoglicol (6%, p/p); Adicionar como conservantes, metilparabeno (0,1%, p/p), propilparabeno (0,05%, p/p) e o butilhidroxitolueno (0,05%, p/p); Aumentar a temperatura da mistura no recipiente encamisado até atingir 75° C; - Aguardar a completa fusão dos materiais sólidos; Acrescentar os curcuminóides até uma concentração final de 25mg/mL; - Agitar a mistura por meio de agitação mecânica (500 rpm) , até que toda a massa de curcuminóides tenha sido dissolvida na base oleosa; Preparo da mistura sinérgica dos extratos vegetais - Aquecer o extrato glicólico de Bidens pilosa em uma concentração de 65% p/p, em um segundo recipiente encamisado, a uma temperatura de 75° C; - Verter o extrato aquoso sobre a fase oleosa, sob constante agitação mecânica (500 rpm); Após completa mistura, desligar o aquecimento, mantendo a agitação, até que o produto resultante atinja a temperatura ambiente (cerca de 25° C) ,-

32. Processo, de acordo com a reivindicação 29, caracterizado por, a formulação sólida contendo a associação sinérgica de extratos de curcuminóides e extrato glicerinado de Bidens pilosa, ser obtida através das seguintes etapas: (1) Adicionar para cada forma farmacêutica sólida, de 250 a 350mg de manitol, como diluente, à massa de curcuminóides com 25 a 200mg; (2) À mistura anterior adicionar de 100 a 140 mg de Poloxamer, como agente raucoadesivo; de 2 00 a 4 00 mg de Celulose microcristalina,- de 5 a 15 mg de Metabissulfito de sódio e de 20 a 40 mg de ácido cítrico; - (3) Inserir a mistura dos componentes sólidos na câmara de processamento de um equipamento de leito fluidizado, para as operações de mistura e granulação; - (4) Injetar ar aquecido a 45 - 65° C, para dar inicio à mistura dos pós, com vazão de 15 a 25 m3 por hora, por um período de 10 a 15 minutos; (5) Adicionar o líquido de granulação em 3 (três) etapas; (6) Realizar uma etapa de secagem entre cada uma das etapas de granulação, mantendo as condições de fluidização sem a adição de líquido; - Tamisar todos os pós em tamis de aço inoxidável, com malha de abertura de 250 micrômetros, antes da realização da operação de mistura; - Comprimir os grânulos obtidos em máquina de compressão;

33. Processo, de acordo com a reivindicação 32, caracterizado por, ser utilizado como líquido de granulação próprio extrato de Bidens pilosa à razão de 35 a 45% p/v.

34. Processo, de acordo com a reivindicação 32, caracterizado por, a formulação sólida obtida ser na forma de pastilha, comprimido ou cápsula.

35. Uso da associação em composições de extrato de Curcuma longa L., e mais particularmente da Curcumina, com extrato glicerinado de Bidens pilosa, caracterizado por ser na preparação de um medicamento para tratar mucositis.