DE60224202T2

DE60224202T2 - Erhöhte löslichkeit von flavanolignanzubereitungen

Info

Publication number: DE60224202T2
Application number: DE60224202T
Authority: DE
Inventors: Kvetoslava Benesova; Ladislav Cvak; Milan Stuchlik
Original assignee: Ivax Pharmaceuticals sro
Current assignee: Ivax Pharmaceuticals sro
Priority date: 2001-08-30
Filing date: 2002-08-30
Publication date: 2008-12-04
Anticipated expiration: 2022-08-31
Also published as: EP1420802A4; EP1420802A1; NO20041300L; ATE381340T1; MXPA04001700A; US20050101546A1; JP2005519863A; KR20040074052A; CZ20013153A3; CN1582159A; DE60224202D1; WO2003020291A1; CA2458963A1; TWI238065B; NZ531429A; CZ292832B6; AU2002323517B2; US7384919B2; EP1420802B1

Description

HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Gebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft Zusammensetzungen und ein Verfahren zur Herstellung einer Flavanolignan-haltigen Substanz aus Mariendistel, die eine erhöhte Wasserlöslichkeit gegenüber reinen Flavanolignanzubereitungen aufweist. Die Substanz des erfindungsgemäßen Verfahrens ist zur Herstellung von festen medizinischen Produkten und Nahrungsergänzungsmitteln mit erwünschten verbesserten Auflösungseigenschaften verwendbar.
Zusammenfassung des Stands der Technik
Die Früchte der Mariendistel (Silybum marianum (L.) Gaertn.) enthalten verschiedene isomere Verbindungen des Flavanol-Lignan-Typs der allgemeinen Formel C₂₅H₂₂O₁₁ – Silybinin A, Silybinin B, Isosilybinin A, Isosilybinin B, Silydianin und Silychristin – die zusammengefasst als Flavanolignane der Mariendistel oder Silymarin bezeichnet werden. Für Silymarin (als Trockenextrakt der Mariendistel allgemein erhältlich) wurden zahlreiche pharmakologische Aktivitäten, wie beispielsweise eine antioxidative Wirkung, eine Stabilisierung von Zellmembranen und eine Stimulierung der Proteinbiosynthese, um einige zu nennen, berichtet. Es wurde festgestellt, dass Silybin (ein Gemisch aus Silybinin A und Silybinin B) insbesondere als ein leberschützendes Mittel geeignet ist. Silymarin ist bei der Behandlung und Vorbeugung einer Lebererkrankung, einschließlich akuter und chronischer, durch Toxine (einschließlich Drogen und verschiedener Alkohole, z. B. durch Tetrachlorkohlenstoff, Galactosamin, Paracetamol, Ethanol, Phalloidin und α-Amanitin) ausgelöster Vergiftung der Leber, wirksam. Silymarin ist ein aktiver Bestandteil von pharmazeutischen Produkten (z. B. LEGALON^®, Madus AG, Köln, Deutschland; Hepamarin, Pharmasan GmbH, Freiburg, Deutschland; HEPADURAN^®, Zwinkscher GmbH, Karlsruhe, Deutschland; oder SILYHEXAL^®, Hexal Pharma AG, Wien, Österreich), die verwendet werden, um Lebererkrankungen zu behandeln oder zu verhindern. Mehr Information über Silymarin und seine Verwendung kann in Morazzoni et al., Fitoterapia, LXVI, 3–42, (1995), Saller et al., Drugs, 61: 2035–2063, (2001), Wellington et al., BioDrugs, 15(7): 465–489, (2001) gefunden werden.
Die Silymarinzubereitung, die für die Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen oder Nahrungsergänzungsmitteln verwendet wird, ist demnach ein aufgereinigter Extrakt, der standardisiert ist, spezifische Flavanolignane zu beinhalten. Pharm. Forum 28: 418–420, (2002) sieht vor, dass Silymarin nicht weniger als 90% und nicht mehr als 110% an Silymarin, berechnet als Silybin auf der Trockenbasis, enthält, das aus nicht weniger als 20,0% und nicht mehr als 45,0% der Summe an Silydianin und Silychristin, nicht weniger als 40% und nicht mehr als 65% der Summe an Silibin A und Silibin B und nicht weniger als 10,0% und nicht mehr als 20% der Summe an Isosilybin A und Isosilybin B besteht, etwa 40 bis 80% Flavanolignane enthält, die aus etwa 40 bis 65% der Summe an Silybinin A und B, etwa 20 bis 45% der Summe an Silychristin und Silydianin und etwa 10 bis 20% der Summe an Isosilybinin A und B bestehen.
Jedoch ist die Verwendung von Mariendistelflavanolignanen im Allgemeinen und die von Silymarin und seinen Bestandteilen bei der Herstellung von pharmazeutischen Produkten durch die niedrige Löslichkeit dieser Verbindungen in sowohl hydrophilen als auch lipophilen Umgebungen stark beeinträchtigt, was ihre biologische Verfügbarkeit und Resorbierbarkeit in Säugern stark vermindert. Angesichts des enormen therapeutischen Potentials ist es nicht überraschend, dass etliche Forscher eine Vielfalt an Ansätzen erforscht haben, die die Löslichkeits-/Bioverfügbarkeitsprobleme angehen, wie durch die große Anzahl an Literatur, die diesen Punkt betrifft, einschließlich etlicher Patente, die hierin nachstehend diskutiert werden, bestätigt.
Ein Ansatz liegt in der Herstellung von Silybinestern (ein Gemisch aus Silybininen A und B, möglicherweise auch Isosilybininen A und B) mit einer Dicarbonsäure. Zum Beispiel beschreiben die US-PSen 4,895,839 und 5,196,448 ein Dinatriumsalz von Bishemisuccinat von Silybin. Diese Zubereitung ist derzeit in LEGALON^® SIL inj. eingebaut, einem pharmazeutischen Produkt zur Behandlung von ernster Vergiftung durch Amanita-Pilze oder andere hepatotoxische Verbindungen, das von Madaus & Co. vermarktet wird.
Ein weiterer Ansatz war die Herstellung von Silybinglykosiden, wie beispielsweise in der CZ-PS 287 657 dargelegt. Die beschriebenen Silybinglykoside sind in Wasser löslicher als Silybin und sie zeigen ähnliche Wirkungen wie Silymarin. Komplexverbindungen aus Silymarin oder Silybin mit Phospholipiden sind auch in den US-PSen 4,764,508 und 4,895,839 beschrieben. Diese Komplexe werden durch Auflösen der Bestandteile (1 mol Silymarin oder Silybin und 0,3 bis 2,0 mol Phosphatidylcholin, Phosphatidylserin oder Phosphatidylethanolamin) in aprotischem Lösungsmittel (Dioxan oder Aceton) und durch Präzipitieren des Komplexes durch Zugabe von aliphatischem Kohlenwasserstoff oder Lyophilisierung oder Sprühtrocknung hergestellt. Die beschriebenen Komplexverbindungen sind die Basis der Substanz, die als SILIPID^TM oder SILYPHOS^TM (hergestellt von Indena) bezeichnet wird und gegenwärtig in klinischen Studien getestet wird (Comoglio A., et al., Biochem. Pharmacol., 50: (8): 1313–1316 (1995)).
Noch ein weiterer Ansatz war die Formulierung in Cyclodextrinkomplexen, die für ihre Rolle bei dem Lösen einer Vielfalt an Verbindungen bekannt sind. Einschlusskomplexe von Silybinin mit Cyclodextrinen werden in der US-PS 5,198,430 beschrieben. Es werden Komplexe aus Silybinin mit α-, β- und γ-Cyclodextrin und ihren Derivaten in einem molekularen Verhältnis von 1 mol Silybinin mit 1 bis 4 mol des entsprechenden Cyclodextrins beschrieben. Die Komplexe werden durch Auflösung beider Bestandteile in wässrigem Ammoniak und durch Entfernen des Ammoniaks entweder durch Verdampfung oder Neutralisation mit Chlorwasserstoffsäure und durch anschließendes Trocknen oder Lyophilisieren hergestellt.
Silymarinlösungen in Polyethylenglykol allein oder in Polyethylenglykol und einigen Co-Lösungsmitteln und/oder Tensiden sind in der WO 99/18985 beschrieben. Die Gelatinekapseln, die mit solchen Lösungen gefüllt sind, zeigen höhere Löslichkeit in Auflösungstests als Silymarin allein.
Ein weiteres patentiertes Verfahren zum Erhöhen der biologischen Verfügbarkeit von Silymarin besteht in der Herstellung von Co-Präzipitaten von Flavanolignanen mit Trägern und Detergenzien (siehe z. B. die US-PS 5,906,991 und die EP 722719 ). Geeignete Träger gemäß diesen Verfahren beinhalten wasserlösliche Saccharide, Derivate von Cellulose und Polyvinylpyrrolidon, wobei Fettsäurepolysorbate als Detergenz verwendet werden. Diese Co-Präzipitate sollen gegenüber unbehandeltem Silymarin höhere Löslichkeitseigenschaften aufweisen. Jedoch co-präzipitieren einige dieser obligatorischen Träger und Exzipienzien gemäß diesen Patenten als Verunreinigungen mit den Flavanolignanen. Unglücklicherweise sind einige dieser Verunreinigungen bekannte toxische Verbindungen und können daher in einem Patienten Nebenwirkungen auslösen, was einen schon existierenden Zustand verschlimmert.
Somit leiden die gegenwärtig verfügbaren Ansätze zur Herstellung von Flavanolignanzusammensetzungen unter einer Reihe von Nachteilen. Im Allgemeinen schaffen es herkömmliche Methodiken nicht, eine ausreichend lösliche Zubereitung herzustellen. Außerdem sind solche Zubereitungen aufgrund der niedrigen Löslichkeit nicht ausreichend biologisch verfügbar. Ein weiterer Nachteil der Formulierungen im Stand der Technik ist, dass das Flavanolignan häufig an eine chemische Verbindung gebunden ist, die physiologisch als eine Fremdsubstanz im Körper agieren kann, dabei unerwünschte Nebenwirkungen bedingt oder die Effektivität des Flavanolignans beeinträchtigt. Deshalb verbleibt ein Bedarf, verbesserte Methodiken und Zusammensetzungen zu identifizieren und zu entwickeln. Solche Methodiken und Zusammensetzungen sollten die Nachteile der traditionellen Verfahren in der Literatur überwinden. Es ist eine erfindungsgemäße Aufgabe, Flavanolignanzubereitungen bereitzustellen, die das Binden der Flavanolignane an Fremdverbindungen vermindern und einen hohen Grad an Lösung aufweisen, wobei die Lösung mittels Zerstörung seines Kristallgitters (amorphe Substanz) physikalisch erreicht wird. Diese Flavanolignanzubereitungen sollten ihre Wirksamkeit beibehalten, während sie ihr Binden an Fremdverbindungen einschränken.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die Erfinder haben neue Ansätze zur Herstellung von Flavanolignanzusammensetzungen mit erhöhter Löslichkeit entwickelt, die im Wesentlichen frei von toxischen Verunreinigungen sind. Solche neuen Ansätze basieren auf Sprühtrocknen oder Lyophilisieren, um eine verdünnte Flavanolignanzubereitung zu trocknen. Diese Ansätze vermeiden die Verwendung von toxischen Exzipienzien und/oder Trägern, die herkömmlich verwendet werden, um Flavanolignankonzentrate zu präzipitieren, und gehen so die Nachteile von existierenden Verfahren und Zusammensetzungen an.
Das Verfahren erreicht diesen Vorteil durch die Verwendung von nicht toxischen wasserlöslichen Verbindungen und Sprühtrocknungs- oder Lyophilisierungstechniken, die ausgewählt und angewendet werden, um ein amorphes Produkt herzustel len, von dem gezeigt wird, dass es eine höhere Löslichkeit in einer wässrigen Umgebung aufweist. Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen erreichen eine höhere Löslichkeit (und somit höhere Bioverfügbarkeit) ohne den Bedarf an Materialien, wie Benetzungsmittel, oder die Verwendung von Materialien, wie Komplexbildnern, mit physiologischer Aktivität, was unerwünschte Nebenwirkungen ergeben oder die Effektivität des Flavanoligninprodukts beeinträchtigen könnte.
Die Patente und wissenschaftliche Literatur, auf die hierin Bezug genommen wird, bilden das Wissen des Fachmanns und sind hiermit durch Bezugnahme in ihrem gesamten Umfang zum gleichen Maß eingeschlossen, wie wenn für jedes Dokument spezifisch und einzeln angegeben worden wäre, dass es durch Bezugnahme eingeschlossen ist. Ein jeglicher Konflikt zwischen einer jeglichen Referenz, die hierin zitiert ist, und den spezifischen Lehren dieser Beschreibung soll zugunsten des Letzteren entschieden werden. Gleichermaßen soll ein jeglicher Konflikt zwischen einer im Stand der Technik verstandenen Definition eines Wortes oder einer Formulierung und einer Definition des Wortes oder der Formulierung, wie sie spezifisch in dieser Beschreibung gelehrt wird, zugunsten des Letzteren entschieden werden.
In einem Aspekt betrifft die Erfindung Verfahren zur Herstellung einer Flavanolignanzusammensetzung durch Herstellen einer Lösung einer organischen Lösung eines oder mehrerer Flavanolignane und mindestens einer wasserlöslichen Verbindung und Sprühtrocknen oder Lyophilisieren der Lösung, um ein amorphes Produkt zu erhalten. In einem weiteren Aspekt stellt die Erfindung ein trockenes amorphes Co-Präzipitat eines oder mehrerer Flavanolignane und mindestens eines Zuckeralkohols bereit.
Diese und andere erfindungsgemäße Merkmale werden in der nachstehenden genauen Beschreibung weiter beschrieben und veranschaulicht.
GENAUE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Es wurde jetzt festgestellt, und es stellt eine erfindungsgemäße Aufgabe dar, dass die Verwendung von Sprühtrocknen oder Lyophilisieren, um Flavanolignanzusammensetzungen herzustellen, Zubereitungen ergibt, die für pharmakologische und nahrungspharmazeutische („neutraceutical") Verwendungen gut geeignet sind. Die hierin offenbarten Verfahren und Zusammensetzungen ziehen Nutzen aus der Erkenntnis einer Bereitstellung von dringend benötigten Zubereitungen, die in einer wässrigen Umgebung löslich sind und die im Wesentlichen frei von potentiell toxischen Verunreinigungen sind.
Die hierin verwendeten technischen und wissenschaftlichen Begriffe weisen die vom Fachmann des die Erfindung betreffenden Gebietes allgemein verstandene Bedeutung auf, wenn nicht anders definiert. Hierin wird auf verschiedene Methodiken und Materialien, die dem Fachmann bekannt sind, Bezug genommen. Standardnachschlagewerke, die die allgemeinen Prinzipien der Pharmakologie darlegen, beinhalten Goodman und Gilmans The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10. Ausgabe, McGraw Hill Companies Inc., New York (2001). Jegliche dem Fachmann bekannte Materialien und/oder Verfahren können zum Durchführen der Erfindung verwendet werden. Bevorzugte Materialien und Verfahren werden jedoch beschrieben. Materialien, Reagenzien und dergleichen, auf die in der nachstehenden Beschreibung und den nachstehenden Beispielen Bezug genommen wird, sind von kommerziellen Quellen erhältlich, wenn nicht anders angegeben.
Es wird hierin nachstehend im Detail auf spezifische erfindungsgemäße Ausführungsformen Bezug genommen. Während die Erfindung in Zusammenhang mit diesen spezifischen Ausführungsformen beschrieben werden wird, wird verstanden werden, dass es nicht vorgesehen ist, die Erfindung auf solche spezifischen Ausführungsformen einzuschränken. Im Gegenteil ist es vorgesehen, Alternativen, Modifikationen und Äquivalente zu umfassen, wie sie im Sinn und Umfang der Erfindung, wie durch die angefügten Ansprüche definiert, beinhaltet sein können. In der nachstehenden Beschreibung sind zahlreiche spezifische Details dargelegt, um ein gründliches Verständnis der vorliegenden Erfindung bereitzustellen. Die vorliegende Erfindung kann ohne einige oder alle dieser spezifischen Details ausgeführt werden. In anderen Fällen wurden gut bekannte Arbeitsgänge nicht im Detail beschrieben, um die vorliegende Erfindung nicht unnötig zu verschleiern.
Die erfindungsgemäßen Verfahren sind für eine Verwendung für einen jeglichen Säuger vorgesehen, der die Vorteile der erfindungsgemäßen Verfahren erfahren kann. Obwohl es nicht vorgesehen ist, die Erfindung darauf zu beschränken, ist ihre Wirkungsweise in erster Linie für tierärztliche Verwendungen anwendbar. Daher beinhaltet erfindungsgemäß „Säuger" sowohl Menschen als auch nicht humane Säuger, insbesondere domestizierte Tiere, einschließlich in nicht beschränkender weise Pferde, Kühe, Schafe, Hunde, Katzen, Ziegen, Rentiere und Elefanten.
Es wird verstanden werden, dass der Säuger, dem die erfindungsgemäße Verbindung verabreicht wird, nicht an einem spezifischen Erkrankungszustand leiden muss. In der Tat können die erfindungsgemäßen Verbindungen prophylaktisch, vor einer jeglichen Entwicklung von Symptomen, verabreicht werden. Der Begriff „therapeutisch" und Permutationen dieses Begriffs werden verwendet, um therapeutische, palliative sowie prophylaktische Verwendungen zu umfassen. Daher bedeutet, wie hierin verwendet, „Behandeln oder Lindern der Symptome" ein Vermindern, Verhindern und/oder Rückgängigmachen der Symptome des Individuums, dem eine erfindungsgemäße Verbindung verabreicht wurde, im Vergleich zu den Symptomen eines Individuums, das keine solche Verabreichung erhält.
Überraschenderweise wurde festgestellt, dass die Löslichkeit von Flavanolignanen (wie das hierin nachstehend veranschaulichte Silymarin) im Vergleich zu herkömmlichen Zubereitungen durch Sprühtrocknen oder Lyophilisieren einer Lösung einer organischen Lösung eines oder mehrerer Flavanolignane und mindestens einer wasserlöslichen Verbindung, um ein amorphes Produkt zu erhalten, verbessert wird. Eine Röntgenpulverbeugungsanalyse zeigte, dass lösliche Flavanolignanzubereitungen dazu tendieren, amorph zu sein, während schwach lösliche von kristalliner Natur sind. Durch die erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenen Formulierungen weisen vorzugsweise eine trockene Pulverform eines amorphen Produkts auf, das für pharmakologische und nahrungspharmazeutische Verwendungen geeignet ist. Besonders bevorzugte erfindungsgemäße Flavanolignane beinhalten Silybin, Silydianin oder Silymarin.
Ein amorphes Produkt, das durch Sprühtrocknen oder durch Lyophilisieren einer Lösung eines Flavanolignans (z. B. Silymarin) in Ethanol, Aceton, Methanol, Isopropylalkohol oder Ethylacetat hergestellt wird, weist eine sehr geringe Schüttdichte auf und ist schwierig zu verwenden. Die Erfinder haben erkannt, dass die Zugabe einer in Wasser aufgelösten, wasserlöslichen Verbindung zu einer organischen Lösung eines oder mehrerer Flavanolignane (z. B. Wasser-Ethanol-, Wasser-Aceton-, Wasser-Methanol- oder Wasser-Isopropylalkohollösungen von Silymarin) vor dem Sprühtrocknen oder Lyophilisieren die Kristallisation hemmt, dabei ein amorphes Produkt herstellt, das die wie vorstehend beschriebenen gewünschten Löslichkeitseigenschaften aufweist. Es wird angenommen, dass die Zugabe einer wasserlöslichen Verbindung zu einer organischen Lösung eines oder mehrerer Flavanolignane durch das Erzeugen einer wasserlöslichen Matrix, die den Zugang von Wasser zu den amorphen Flavanolignanen erleichtert, zu der beobachteten höheren Löslich keit beiträgt. Dementsprechend werden ein oder mehrere Flavanolignane im Wesentlichen in einem organischen Lösungsmittel aufgelöst, und die organische Lösung wird mit einer wässrigen Lösung, die eine oder mehrere wasserlösliche Verbindungen enthält, gemischt.
In einigen erfindungsgemäßen Ausführungsformen umfasst die für das Sprühtrocknen verwendete Flavanolignanlösung etwa 10 Gewichtsteile eines oder mehrerer Flavanolignane, die in 30 bis 120 Gewichtsteilen eines organischen Lösungsmittels aufgelöst sind (hierin nachstehend „organische Lösung"). Es wird eine wässrige Lösung, die etwa 0,5 bis 10 Gewichtsteile mindestens einer wasserlöslichen Verbindung enthält, hergestellt (hierin nachstehend „wässrige Lösung"). Die organische Lösung und die wässrige Lösung werden dann gemischt, so dass das Verhältnis von Flavanolignanen und wasserlöslichen Verbindungen in dem trockenen Endprodukt im Bereich von 10: 0,5–10 liegt.
Organische Lösungsmittel sind erfindungsgemäß nicht verzweigte und verzweigte Alkanole oder Ketone mit ein bis vier Kohlenstoffatomen, einschließlich z. B. Ethanol, Methanol, Isopropylalkohol, Wasser-tert-Butanol, Aceton oder Gemische davon.
Die Erfinder haben auch erkannt, dass die Flavanolignankristallisation aus der organisch-wässrigen Lösung (z. B. Wasser-Ethanol-, Wasser-Aceton-, Wasser-Methanol- oder Wasser-Isopropylalkohol-Lösung von Silymarin) durch die Zugabe von wasserlöslichen Verbindungen vermindert werden kann. Vorgesehene wasserlösliche Verbindungen beinhalten Zuckeralkohole, wie beispielsweise Tetritole, Pentitole oder Hexitole (z. B. Mannitol, Treitol, Erytritol, Arabinitol, Xylitol, Talitol, Maltitol oder Sorbitol).
Erfindungsgemäße Flavanolignanzusammensetzungen (z. B. Silybin, Silydianin oder Silymarin) werden ein amorphes Co-Präzipitat beinhalten, das im Wesentlichen aus einem oder mehreren Flavanolignanen und mindestens einem Zuckeralkohol besteht. In einigen Zusammensetzungen ist der Alkohol ein Tetritol, Pentitol oder ein Hexitol. Erfindungsgemäße Formulierungen beinhalten eine jegliche Zusammensetzung, die gemäß den wie vorstehend beschriebenen Verfahren und Materialien erhalten wird.
Die erfindungsgemäßen Verfahren sind nicht auf Benetzungsmittel oder Komplexbildner angewiesen, die unerwünschte Nebenwirkungen hervorrufen oder die Effektivität des endgültigen Flavanolignin-haltigen Produkts beeinträchtigen können.
Die Löslichkeit (und möglicherweise die biologische Verfügbarkeit) aufgereinigter Bestandteile von Silymarin, Silybin (ein Gemisch von Silybinin A und Silybinin B) oder Silydianin in Wasser ist aufgrund ihrer kristallinen Struktur vernachlässigbar. Diese aufgereinigten Verbindungen werden herkömmlicherweise als für pharmakologische und nahrungspharmazeutische Verwendungen nicht zugänglich betrachtet. Der Fachmann wird anerkennen, dass es möglich ist, die vorliegenden Erkenntnisse für die Herstellung dieser aufgereinigten Bestandteile auszunützen, wo bekannt ist, dass die Gefahr einer Kristallisation während des Trocknens wesentlich höher als die von Flavanolignanlösungen ist.
Von einem praktischen Standpunkt aus sind höhere Konzentrationen an inaktiven Bestandteilen für pharmakologische und nahrungspharmazeutische Verwendungen nicht wünschenswert, insofern als sich daraus eine insgesamt verminderte Menge an aktiven Bestandteilen auf einer Gewicht-zu-Gewicht-Basis ergibt. Der Fachmann wird erkennen, dass ein wichtiger erfindungsgemäßer Vorteil in der Tatsache liegt, dass eine höhere Löslichkeit durch Zugabe nur einer relativ kleinen Menge an nicht toxischen inaktiven Bestandteilen realisiert wird.
Es wurde experimentell festgestellt, dass es ausreicht, 5% w/w des Endprodukts der wasserlöslichen Verbindungen (z. B. des hierin beschriebenen Zuckeralkohols) zuzugeben, um die Löslichkeit der Flavanolignanlösung zu erhöhen. Andererseits ist es nötig, höhere Konzentrationen der wasserlöslichen Verbindungen (normalerweise mindestens 30% w/w) zu verwenden, um die Löslichkeit von reinen Flavanolignanen (z. B. Silybin und Silydianin) zu erhöhen.
Zusammensetzungen, die therapeutisch wirksame Mengen eines jeglichen gemäß der Erfindung hergestellten Mariendistelextrakts enthalten, sind zur Behandlung eines jeglichen Säugers verwendbar, der von einem jeglichen Zustand betroffen ist, der auf eine Flavanolignanbehandlung anspricht (z. B. Diabetes, Darmkrebs, Hypoglykämie, siehe z. B.: Marles et al., Phytomedicine 2: 137–189, (1995) und Soto et al., Clin. Pharmacology, Toxicology & Endocrinology, 119: 125–129, (1998)). Kürzlich wurde die Verwendung von Flavanolignanen aus Mariendistel sowohl als Adjuvan tien in der Tumorchemotherapie ( US-PS 5,714,473 ) als auch als antiproliferative Medikamente ( US-PS 5,912,265 ) patentiert.
Zusätzlich können erfindungsgemäße Flavanolignanzusammensetzungen allein oder in Kombination mit anderen aktiven Bestandteilen in ein Nahrungsergänzungsmittel, wie in Nahrungspharmazeutika („neutraceuticals"), eingebaut werden. Zum Beispiel können Flavanolignanzusammensetzungen mit synergistisch wirkenden unlöslichen Fasern aus der Pflanze der Familie Amaranthus und mit Tierchitosan sowie mit löslichen Fasern aus den Samen von Cyamopsis tetragonoglobulus (Galactomannanguar) kombiniert werden.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können unter Verwendung von dem Fachmann bekannten Formulierungsverfahren in einem pharmazeutisch verträglichen Vehikel bereitgestellt werden. Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können über Standardwege verabreicht werden. Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen beinhalten diejenigen, die für die orale, Inhalations-, rektale, ophthalmische (einschließlich intravitreale oder intrakamerale), nasale, topische (einschließlich bukkale und sublinguale), vaginale oder parenterale (einschließlich subkutane, intramuskuläre, intravenöse, intradermale und intratracheale) Verabreichung geeignet sind. Außerdem können für eine anhaltende Freisetzung einer bestimmten Verbindung Polymere gemäß Standardmethodiken auf dem Gebiet zugegeben werden.
Die Formulierungen der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können in geeigneter Weise in einer Einheitsdosierungsform dargeboten werden und können, wie vorstehend beschrieben, durch herkömmliche pharmazeutische Techniken hergestellt werden. Solche Techniken beinhalten den Schritt, die erfindungsgemäße Verbindung mit dem/den pharmazeutisch verträglichen Träger(n), wie einem Verdünnungsmittel oder einem Exzipienz, in Assoziation zu bringen. Im Allgemeinen werden die Formulierungen durch gleichmäßiges und inniges In-Assoziation-Bringen des aktiven Bestandteils mit flüssigen Trägern oder fein zerteilten festen Trägern oder beiden und dann, wenn nötig, Formen des Produktes hergestellt.
Für eine orale Verabreichung geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen, die die Verbindungen aller erfindungsgemäßen Aspekte umfassen, können als separate Einheiten wie Kapseln, Capletten, Gelkapseln, Oblatenkapseln, Pillen, oder Tabletten, die jeweils eine vorbestimmte Menge des aktiven Bestandteils als ein Pulver oder Granula enthalten, als eine Lösung oder eine Suspension in einer wässrigen Flüssigkeit oder einer nicht wässrigen Flüssigkeit oder als eine Öl-in-Wasser-Flüssigemulsion oder eine Wasser-in-Öl-Emulsion und als ein Bolus etc. dargeboten werden. Alternativ kann die Verabreichung einer Zusammensetzung aller erfindungsgemäßen Aspekte mittels flüssigen Lösungen, Suspensionen oder Elixieren, Pulvern, Pastillen, mikronisierten Partikeln und osmotischen Zufuhrsystemen durchgeführt werden.
Eine Tablette kann durch Verpressen oder Formen, gegebenenfalls mit einem oder mehreren zusätzlichen Bestandteilen, hergestellt werden. Verpresste Tabletten können durch Verpressen des aktiven Bestandteils in einer fließfähigen Form, wie einem Pulver oder Granula, gegebenenfalls gemischt mit einem Bindemittel, Schmiermittel, inerten Verdünnungsmittel, Konservierungsmittel, Tensid oder Dispergiermittel, in einer geeigneten Maschine hergestellt werden. Geformte Tabletten können durch Formen eines Gemisches der mit einem inerten flüssigen Verdünnungsmittel angefeuchteten, gepulverten Verbindung in einer geeigneten Maschine hergestellt werden. Die Tabletten können gegebenenfalls beschichtet oder angeritzt werden und können so formuliert werden, dass eine langsame oder kontrollierte Freisetzung des aktiven Bestandteils darin bereitgestellt wird.
Die Dosierungen werden von dem zu behandelnden Zustand, der zu verabreichenden spezifischen erfindungsgemäßen Verbindung und anderen klinischen Faktoren, wie Alter, Gewicht und Zustand des Säugers und dem Verabreichungsweg, abhängen.
Der Begriff „therapeutisch wirksame Menge" wird verwendet, um Behandlungen bei Dosierungen zu bezeichnen, die wirksam sind, das erstrebte therapeutische Ergebnis zu erzielen. Des Weiteren wird der Fachmann anerkennen, dass die therapeutisch wirksame Menge der erfindungsgemäßen Verbindung durch Feinabstimmung und/oder durch Verabreichen von mehr als einer erfindungsgemäßen Verbindung oder durch Verabreichen einer erfindungsgemäßen Verbindung mit anderen therapeutischen Modalitäten verringert oder erhöht werden kann. Erfindungsgemäß wird daher ein Verfahren bereitgestellt, um die Verabreichung/Behandlung auf die besonderen Anforderungen, die für einen bestimmten Säuger spezifisch sind, zuzuschneiden. Therapeutisch wirksame Mengen können einfach zum Beispiel empirisch durch Beginnen bei relativ niedrigen Mengen und durch stufenweise Zunahmen mit gleichzeitiger Bewertung der vorteilhaften Wirkung bestimmt werden.
Die nachstehenden Beispiele sind dazu bestimmt, gewisse bevorzugte erfindungsgemäße Ausführungsformen weiter zu veranschaulichen, und sind nicht von beschränkender Natur. Der Fachmann wird zahlreiche Äquivalente zu den hierin beschriebenen spezifischen Substanzen und Verfahren erkennen oder fähig sein, mittels nicht mehr als Routineexperimentieren solche herauszufinden. Solche Äquivalente werden als im Rahmen dieser Erfindung liegend betrachtet und sind von den nachstehenden Ansprüchen umfasst.
Beispiele
Das Ausgangssilymarin in Beispiel 1 wies etwa 40 bis 80% Flavanolignane auf, von denen etwa 40 bis 65% Silybinin, etwa 10 bis 20% Isosilybinin und etwa 20 bis 45% Silydianin und Silychristin waren.
Beispiel 1
Herstellung repräsentativer Silymarin-haltiger Flavanolignanzusammensetzungen
Probe 1
80 g Silymarin wurden in 600 ml absolutem Ethanol unter kochenden Bedingungen aufgelöst. 20 g Mannitol wurden in 200 ml Wasser durch Rühren aufgelöst. Die Mannitollösung wurde erhitzt und anschließend unter Rühren zu der Silymarinlösung gegeben. Die erhaltene Lösung wurde bei der Mindesttemperatur von 75°C gehalten und wurde schrittweise in dem heißen Stickstoffstrom (130–135°C) auf einem Bucchi-Sprühtrockner zu einem im Wesentlichen trockenen Produkt sprühgetrocknet.
Probe 2
95 g Silymarin wurden in 600 ml Aceton unter kochenden Bedingungen aufgelöst. Eine heiße Lösung von 5 g Sorbitol in 100 ml Wasser wurde unter Rühren zu der Silymarinlösung gegeben. Die erhaltene Lösung wurde unter Rückfluss gehalten und wurde schrittweise sprühgetrocknet (der Trockner und die Bedingungen wie bei Probe 1), um ein im Wesentlichen trockenes Produkt zu erhalten.
Probe 3
90 g Silymarin wurden in 900 ml Methanol unter Kochen aufgelöst. Eine heiße Lösung von 10 g Mannitol in 100 ml Wasser wurde unter Rühren zu der Silymarinlösung gegeben. Die erhaltene Lösung wurde unter Rückfluss gehalten und wurde schrittweise sprühgetrocknet (der Trockner und die Bedingungen wie bei Probe 1), um ein im Wesentlichen trockenes Produkt zu erhalten.
Probe 4
85 g Silymarin wurden in 900 ml Isopropylalkohol unter Kochen aufgelöst. Eine heiße Lösung von 15 g Xylitol in 100 ml Wasser wurde unter Rühren zu der Silymarinlösung gegeben. Die erhaltene Lösung wurde bei der Mindesttemperatur von 80°C gehalten und wurde schrittweise zu einem im Wesentlichen trockenen Produkt sprühgetrocknet (der Trockner und die Bedingungen wie bei Probe 1).
Auflösungstests
Um die erwünschten Eigenschaften der erfindungsgemäßen Flavanolignanzusammensetzungen zu veranschaulichen, wurden Proben 1 bis 4 und die ursprüngliche Silymarinzubereitung hinsichtlich ihrer relativen Löslichkeit mittels herkömmlichem Auflösungstesten verglichen. Zu diesem Zweck wurden 100 mg einer jeden Probe in Hartgelatinekapseln (Nr. 00) gefüllt. Einzelne Kapseln wurden dem Test auf der Vorrichtung gemäß dem Ph. Eur. Typ 2 in zwei Litern des Auflösungsmediums, pH-Wert 7,5, und bei 100 Umdrehungen pro Minute unterzogen. Tabelle 1 gibt mathematische Mittelwerte an, die aus der Auflösung von 6 Kapseln nach 30 und 60 Minuten berechnet wurden. Tabelle 1. Auflösungswerte

Probe 30 Minuten 60 Minuten

Silymarin 41,3% 45,9%

Probe 1 82,5% 88,1%

Probe 2 77,8% 83,0%

Probe 3 79,4% 81,5%

Probe 4 83,4% 85,8%
Beispiel 2
Herstellung von zusätzlichen repräsentativen Flavanolignanzusammensetzungen aus reinen Flavanolignanen
Probe 1
30 g Silybin wurden in 450 ml Ethanol aufgelöst und zum Kochen erhitzt. Eine heiße Lösung von 10 g Sorbitol in 100 ml Wasser wurde zu der Silybinlösung gegeben. Die erhaltene Lösung wurde bei der Mindesttemperatur von 75°C gehalten und wurde schrittweise zu einem im Wesentlichen trockenen Produkt auf einem Sprühtrockner getrocknet (der Trockner und die Bedingungen wie in Beispiel 1).
Probe 2
30 g Silybin wurden in 450 ml Ethanol aufgelöst und zum Kochen erhitzt. Eine heiße Lösung von 20 g Sorbitol in 100 ml Wasser wurde zu der Silybinlösung gegeben. Die erhaltene Lösung wurde bei der Mindesttemperatur von 75°C gehalten und wurde schrittweise zu einem im Wesentlichen trockenen Produkt auf einem Sprühtrockner getrocknet (der Trockner und die Bedingungen wie in Beispiel 1).
Probe 3
30 g Silybin wurden in 450 ml Ethanol aufgelöst und zum Kochen erhitzt. Eine heiße Lösung von 30 g Sorbitol in 100 ml Wasser wurde zu der Silybinlösung gegeben. Die erhaltene Lösung wurde bei der Mindesttemperatur von 75°C gehalten und wurde schrittweise zu einem im Wesentlichen trockenen Produkt auf einem Sprühtrockner getrocknet (der Trockner und die Bedingungen wie in Beispiel 1).
Probe 4
30 g Silybin wurden in 450 ml Ethanol aufgelöst und zum Kochen erhitzt. Eine heiße Lösung von 10 g Mannitol in 100 ml Wasser wurde zu der Silybinlösung gegeben. Die erhaltene Lösung wurde bei der Mindesttemperatur von 75°C gehalten und wurde schrittweise zu einem im Wesentlichen trockenen Produkt auf einem Sprühtrockner getrocknet (der Trockner und die Bedingungen wie in Beispiel 1).
Probe 5
30 g Silydianin wurden in 350 ml Ethanol aufgelöst und zum Kochen erhitzt. Eine heiße Lösung von 10 g Sorbitol in 100 ml Wasser wurde zu der Silydianinlösung gegeben. Die erhaltene Lösung wurde bei der Mindesttemperatur von 75°C gehalten und wurde schrittweise zu einem im Wesentlichen trockenen Produkt auf einem Sprühtrockner getrocknet (der Trockner und die Bedingungen wie in Beispiel 1).
Auflösungstests
Proben 1 bis 5 und die ursprüngliche Silybinzubereitung wurden, wie vorstehend für Beispiel 1 beschrieben, durch herkömmliches Auflösungstesten getestet. Die Daten sind nachstehend in Tabelle 2 dargestellt. Tabelle 2. Auflösungswerte

Probe 30 Minuten 60 Minuten

Silybin 4,6% 4,5%

Probe 1 85,5% 84,1%

Probe 2 79,3% 83,0%

Probe 3 82,2% 81,7%

Probe 4 87,3% 85,1%

Probe 5 89,0% 84,5%
Beispiel 3
Herstellung von repräsentativen pharmazeutischen Formulierungen
Dieses Beispiel veranschaulicht die Herstellung von repräsentativen Hartgelatinekapseln, die erfindungsgemäße Flavanolignanzusammensetzungen umfassen (z. B. 140 mg Silymarin (wie durch HPLC gemessen)).
Die für 1000 Kapseln bereitgestellten Mengen sind wie folgt:

Gepulverter Mariendistelextrakt (gemäß Beispiel 1, Probe 1) 255,00 g

Mikrokristalline Cellulose (Avicel PH 302) 45,00 g

Talk 9,00 g

Magnesiumstearat 3,00 g
0,312 g des homogenen Gemisches werden pro Kapsel abgefüllt.
Beispiel 4
Herstellung von repräsentativen nahrungspharmazeutischen Formulierungen

Das vorliegende Beispiel veranschaulicht die Herstellung von repräsentativen erfindungsgemäßen nahrungspharmazeutischen Zusammensetzungen, die Flavanolignane enthalten. Eine Dosis von 8 g Silymaringranulat mit Pflanzenfasern wird beispielhaft erläutert.

Gepulverter Mariendistelextrakt		0,5000 g
Galactomannanguar		2,0000 g
Amaranthinfasern		2,0000 g
Chitosan		2,0000 g
L-Carnitintartrat		0,7360 g
Acesulfamkaliumsalz		0,0640 g
Mannitol	bis zu	8,0000 g

Das aus Mariendistelextrakt, Galactomananguar, Amaranthinfasern und Chitosan gebildete Gemisch von Pulvern wird mit einer wässrigen Lösung aus L-Carnitintartrat, Acesulfamkaliumsalz und Mannitol granuliert.

Claims

Verfahren zur Herstellung einer Flavanolignanzusammensetzung: (a) Bereitstellen einer Lösung einer organischen Lösung eines oder mehrerer Flavanolignane und mindestens einer wasserlöslichen Verbindung, und (b) Trocknen der Lösung aus Schritt (a), um ein Produkt zu erhalten, wobei die Trocknung Sprühtrocknung oder Lyophilisierung ist.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Lösung durch Sprühtrocknung getrocknet wird.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Produkt ein amorphes Produkt ist.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei Schritt (a) einer Bereitstellung der organischen Lösung ein Mischen mindestens eines Flavanolignans, das im Wesentlichen in einem organischen Lösungsmittel gelöst ist, mit einer wässrigen Lösung, umfassend mindestens eine wasserlösliche Verbindung, umfasst.
Verfahren nach Anspruch 4, wobei die wasserlösliche Verbindung ein Zuckeralkohol ist.
Verfahren nach Anspruch 5, wobei der Zuckeralkohol ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Tetritolen, Pentitolen und Hexitolen.
Verfahren nach Anspruch 5, wobei der Zuckeralkohol ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Xylitol, Mannitol und Sorbitol.
Verfahren nach Anspruch 4, wobei die Lösung etwa 10 Gewichtsteile der organischen Lösung eines oder mehrerer Flavanolignane, die im Wesentlichen in 30 bis 120 Gewichtsteilen organischem Lösungsmittel gelöst sind, im Gemisch mit einer wässrigen Lösung, die etwa 0,5 bis 10 Gewichtsteile mindestens einer wasserlöslichen Verbindung enthält, umfasst, wobei das Verhältnis von Flavanolignanen und wasserlöslichen Verbindungen in dem abschließenden getrockneten Produkt 10:0,5 bis 10 beträgt.
Verfahren nach Anspruch 4, wobei das organische Lösungsmittel ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus nicht-verzweigten und verzweigten Alkanolen oder Ketonen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.
Verfahren nach Anspruch 4, wobei das organische Lösungsmittel ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Ethanol, Methanol, Isopropylalkohol, Wasser-tert. Butanol, Aceton oder Gemischen davon.
Verfahren nach Anspruch 4, wobei das Flavanolignan Silybin, Silydianin oder Silymarin umfasst.
Trockenes, amorphes Co-Präzipitat, das im Wesentlichen aus einem oder mehreren Flavanolignanen und mindestens einem Zuckeralkohol besteht.
Co-Präzipitat nach Anspruch 12, wobei der Zuckeralkohol ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Tetritolen, Pentitolen und Hexitolen.
Co-Präzipitat nach Anspruch 12, wobei das Flavanolignan Silybin, Silydianin oder Silymarin ist.
Co-Präzipitat nach einem der Ansprüche 12 bis 14, wobei das Co-Präzipitat kein Benetzungsmittel enthält.
Verwendung des Co-Präzipitats nach einem der Ansprüche 12 bis 15 zur Herstellung einer Flavanolignanzusammensetzung.
Flavanolignanzusammensetzung, die ein trockenes, amorphes Co-Präzipitat umfasst, das im Wesentlichen aus einem oder mehreren Flavanoligna nen und mindestens einem Zuckeralkohol besteht, wobei die Zusammensetzung kein Benetzungsmittel umfasst.
Zusammensetzung nach Anspruch 17, wobei der Zuckeralkohol ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Tetritolen, Pentitolen und Hexitolen.
Zusammensetzung nach Anspruch 17, wobei das Flavanolignan Silybin, Silydianin oder Silymarin ist.
Flavanolignanzusammensetzung, die gemäß dem Verfahren nach Anspruch 1 hergestellt wird und kein Benetzungsmittel umfasst.
Flavanolignanzusammensetzung nach einem der Ansprüche 17 bis 19, die in Form eines Nahrungsergänzungsmittels vorliegt.
Flavanolignanzusammensetzung nach einem der Ansprüche 17 bis 19, die ferner einen pharmazeutisch verträglichen Träger umfasst.
Flavanolignanzusammensetzung nach Anspruch 22, wobei der Träger ein Verdünnungsmittel oder Exzipienz umfasst.
Flavanolignanzusammensetzung nach Anspruch 22, wobei der Träger eine Flüssigkeit umfasst.
Flavanolignanzusammensetzung nach Anspruch 22, wobei der Träger einen Feststoff umfasst.