DE202013011160U1

DE202013011160U1 - Ölige Metronidazol-Suspension

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Publication number: DE202013011160U1
Application number: DE202013011160.7U
Authority: DE
Original assignee: Virbac SA
Current assignee: Virbac SA
Priority date: 2012-12-27
Filing date: 2013-12-11
Publication date: 2014-05-06
Anticipated expiration: 2023-12-12
Also published as: ES2472190A2; ES2472190B1; US20190008967A1; US10426840B2; NZ631451A; WO2014102678A1; US20150335620A1; ES2472190R1; FR3000400A1; FR3000400B1

Abstract

Orale veterinärpharmazeutische Zusammensetzung, die aus einer öligen Metronidazol-Suspension besteht, umfassend: – zwischen 5 und 30% Gewicht/Volumen Metronidazol und – zwischen 70 und 95% Gewicht/Volumen wenigstens eines essbaren tierischen, pflanzlichen oder mineralischen Öls; dadurch gekennzeichnet, dass das Metronidazol in Form von Partikeln vorliegt, von denen 90% einen Äquivalentdurchmesser haben, der strikt über 6 μm ist.

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf die Bereitstellung einer veterinärpharmazeutischen Zusammensetzung auf Metronidazol-Basis, die eine gute Schmackhaftigkeit für Tiere aufweist, und auf ihre Verwendung für die Behandlung von Diarrhöen bei den Tieren, insbesondere von Giardiose, oder auch von Entzündungskrankheiten des Verdauungstraktes.
Giardiose (auch Giardiase oder Lambliase genannt) ist eine Darminfektion, die durch den Parasiten Giardia intestinalis oder Giardia duodenalis (früher Giardia lamblia) verursacht wird, der ein geißeltragendes Protozoon ist. Giardia intestinalis ist üblicherweise in Seen, Wasserläufen, Teichen, die durch menschliche und/oder tierische Fäkalien kontaminiert sind, heimisch. Die vegetative Form (oder Trophozoit) lebt im Duodenum und misst 15 μm. Die zystische Form befindet sich im Colon und misst etwa 10 μm; dies ist die infizierende Form, die im Colon lebt und die man in den Fäkalien wiederfindet. Dieser Parasit ist sehr resistent (er überlebt zwei Monate bei 8°C), die übliche Sterilisation des Trinkwassers ist nicht ausreichend, um ihn zu eliminieren, dagegen zerstören Sieden und Gefrieren sie.
Bestimmte Studien beschreiben eine Prävalenz von 10 bis 15% bei Katze bzw. Hund. Die Infektionen sind oft asymptomatisch, allerdings können sich akute und chronische persistente oder intermittierende Diarrhöen des mukoiden Typs entwickeln. Dies ist eine Krankheit, die insbesondere in Katzengemeinschaften häufig ist, wo die Übertragung in direkter Art erfolgt. Es sind im Wesentlichen die jungen Tiere, die betroffen sind.
Die Giardiose wird routinemäßig durch direkte Untersuchung von frischen Faezes in Kochsalzlösung und danach Färbung zum Nachweis von Trophozoiten oder auch durch Konzentrierung, danach Zentrifugation der Probe zum Nachweis von Zysten nachgewiesen. Die Diagnose ist nicht immer einfach, und zwar in Folge der intermittierenden Ausscheidung der Trophozoiten und Zysten. Im Handel sind auch verschiedene antigene Tests.
Die empfohlenen Behandlungen sind insbesondere:

– die Verabreichung von Fenbendazol mit einer Dosis von 50 mg/kg Körpergewicht pro Tag während 5 Tagen; dies ist die Behandlung, die für Kätzchen und Welpen am Besten angepasst ist;
– die Verabreichung von Metronidazol mit einer Dosis von 25 mg/kg Körpergewicht zweimal täglich während 5 Tagen.

Es wird im Übrigen empfohlen, die Umgebung des Tieres mit Hilfe von Lösungen auf Ammoniakbasis zu dekontaminieren und es zu baden, um die Zysten zu entfernen, die am Fell vorhanden sind.
Metronidazol ist ein Antibiotikum und ein Antiparasitikum, das zu den Nitroimidazolen gehört.
Chemische Struktur von Metronidazol
Es hemmt die Synthese der Nucleinsäuren und wird für die Behandlung von Infektionen verwendet, die mit anaeroben Bakterien sowie Protozoen verbunden sind, verwendet. Es ist unter anderem wirksam gegen: Giardia duodenalis, Entamoeba histolytica, Trichomonas vaginalis, Bakterien der Gattung Clostridium oder auch Helicobacter pylori.
Metronidazol kann in oraler, intravenöser oder topischer Form verabreicht werden. In oraler Form wird es absorbiert und geht in den Blutkreislauf über, wo es eine Halbwertszeit von 6 bis 8 Stunden hat.
Metronidazol wird üblicherweise von Tierärzten verschrieben, um Diarrhö beim Hund, insbesondere Giardiose, sowie chronische Entzündungskrankheiten des Darms bei der Katze zu behandeln.
Dennoch gibt es bis heute keine veterinärpharmazeutische Zusammensetzung und die Verabreichung von Metronidazol an Tiere erfolgt mit Medikamenten, die für den Menschen bestimmt sind, und zwar äußerst häufig in Form von Tabletten; dies bereitet mehrere Probleme:

– die Form der menschlichen Medikamente muss im Allgemeinen modifiziert werden, um sie mit der Verabreichung an ein Tier kompatibel zu machen (zum Beispiel Auflösung einer Tablette);
– ihre Dosis entspricht nicht derjenigen, die für das Tier erforderlich ist, und muss demnach angepasst werden. Außer dass diese „Umdosierung” („Re-Dosage”) einen Zwang für den Pfleger des Tieres ist, stellt sie ein Fehlerrisiko dar, sogar eine Gefahr der unerwünschten Überdosierung von Metronidazol dar, deren gängigsten Symptome Erbrechen, vollständige Appetitlosigkeit, Koordinationsprobleme, Schwindel... sind;
– schließlich ist Metronidazol ein äußerst bitterer Wirkstoff; es ist ein Produkt, dass einen anhaltenden metallischen Nachgeschmack hat, der Appetitlosigkeit und Ekel zur Folge hat; folglich ist es schwierig ein Medikament, das Metronidazol umfasst, für Tiere annehmbar zu machen und eine genügende Compliance zu erzielen.

Um diese Unannehmlichkeiten auszuräumen, hat die Anmelderin versucht, eine orale veterinärpharmazeutische Zusammensetzung zu entwickeln, die Metronidazol umfasst, die sich in flüssiger Form präsentiert, da es sich dabei um eine pharmazeutische Form handelt, die ökonomisch herzustellen und sehr leicht zu dosieren ist. So ist ihr gelungen, eine ölige Metronidazol-Suspension herzustellen, von der sich zeigt, dass sie, außer dass sie stabil ist und eine Form aufweist, die die Dosierung und die orale Verabreichung an Tiere erleichtert, eine ausgezeichnete Schmackhaftigkeit hat.
Im Stand der Technik sind besondere galenische Formulierungen bekannt, um den Geschmack von Wirkstoffen, die es notwendig haben, zu maskieren; die internationale Patentanmeldung WO 2004/058137 schlägt eine solche Formulierung vor, in der 15 bis 30% des Wirkstoffs mit 60 bis 80% eines Glycerinesters oder einer Fettsäure und einem grenzflächenaktiven Mittel vermischt werden, worauf eine Sprühkühlung des Gemisches folgt, um feste Partikel mit einer Granulometrie von unter 350 μm zu erhalten.
Bei der Durchführung ihrer Arbeiten zur Entwicklung eines flüssigen Medikaments hat die Anmelderin jedenfalls festgestellt, dass das Gemisch des Wirkstoffs mit dem Glycerinester oder der Fettsäure nicht unbedingt notwenig ist, damit das Medikament von den Tieren akzeptiert wird, und dass eine ölige Suspension von Metronidazol-Partikeln mit einer spezifischen Größe trotz des Fehlens einer Umhüllung der genannten Partikel sehr gut von Tieren akzeptiert wird. Die Tatsache, dass eine Umhüllung vermieden wird, weist augenscheinliche Vorteile gegenüber dem Stand der Technik auf, von denen man zum Beispiel eine Verringerung der Anzahl von Ingredienzien und Stufen, die zur Verwirklichung der Umhüllung notwendig sind, nennen kann, was in einer Vereinfachung der Herstellung und einer Ersparnis bei den Produktionskosten resultiert.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich demnach auf eine orale veterinärpharmazeutische Zusammensetzung, die aus einer öligen Metronidazol-Suspension besteht, umfassend:

– zwischen 5 und 35% Gewicht/Volumen Metronidazol und
– zwischen 70 und 95% Gewicht/Volumen wenigstens eines öligen Vehikels;

Der Ausdruck „Äquivalentdurchmesser” oder „Durchmesser” bezeichnet im Rahmen der vorliegenden Erfindung den Kugeläquivalentdurchmesser, d. h. den mittleren Durchmesser des Partikels, das durch Näherung wie eine perfekte Kugel betrachtet wird. Alternativ werden die Partikel durch Siebe geleitet, zum Beispiel Retsch-Siebe, beispielsweise mit einem Durchmesser von 20 cm. Das Sieben hat den Effekt, dass nur Partikel mit einer Größe unter dem Wert des Siebs durch das Netzwerk passieren gelassen werden: beispielsweise erlaubt ein 180 μm-Sieb, eine Zusammensetzung zu erhalten, bei der 100% der Partikel eine Partikelgröße von unter 180 μm in wenigstens einer ihrer Abmessungen haben. Der Wert des Maschenwerks des Siebes ist im Rahmen der vorliegenden Erfindung auf einen Wert von D90 im Sinne der Lasergranulometrie gleichgesetzt.
Die Anmelderin hat experimentell, wie es in den folgenden Beispielen dargelegt ist, bewiesen, dass die Verwendung von Metronidazol in Form von Partikeln, die einen bestimmten Durchmesserbereich haben, eine sehr gute Schmackhaftigkeit aufweist, die Tiere in der Tat die Aufnahme der Behandlung ohne Weigerung annehmen, wenn sie ihnen direkt ins Maul verabreicht wird, und sie spontan das mit der öligen Suspension supplementierte Futter aufnehmen oder es vollständig wie ein nicht-supplementiertes Lebensmittel verzehren; diese gute Akzeptanz wird nur beobachtet, wenn das Metronidazol in Suspension in ein öliges Vehikel gebracht ist, insbesondere Öl; in der Tat konnte die Anmelderin im Verlauf der Untersuchungen beobachten, dass die Akzeptanz von Metronidazol in derselben Form in wässriger Suspension nicht zufriedenstellend ist.
Überraschenderweise und obwohl dieser Bereich ziemlich wichtige Partikeldurchmesser abdeckt, konnte die Anmelderin beweisen, dass die physikalische Stabilität der öligen Metronidazol-Suspensionen gemäß der Erfindung ausgezeichnet ist und vorgeschriebenen Anforderungen genügt.
Der Gehalt an Metronidazol liegt vorzugsweise zwischen 8 und 17% Gewicht/Volumen.
Die Synthese von Metronidazol ist seit den 1960er Jahren bekannt und sie ist im Stand der Technik umfangreich beschrieben worden („Synthesis and trichomonacidal action of metronidazole and its 4-nitroisomer", Pershin et al, Meditsinskaya Promyshlennost (1964), 18(10), 12–16, GB 939681 , FR 1379915 oder US 3178446 ); dieser Wirkstoff kann auch von Lieferanten von Wirkstoffen bestellt werden.
Das gemäß der Erfindung verwendbare ölige Vehikel ist ein Vehikel, das in erster Linie Öl umfasst, d. h. ein tierisches, pflanzliches oder mineralisches Speiseöl; es kann bei Umgebungstemperatur fest oder flüssig sein; man bevorzugt jedenfalls Öle, die ab 15°C flüssig sind. Unter den pflanzlichen Ölen können Sojabohnen-, Kokos-, Palm-, Sonnenblumenöl oder ihr Gemisch verwendet werden; diese Öle können auch modifiziert oder derivatisiert werden, wie zum Beispiel Miglyol^® (SASOL), das Fettsäureester sind, die man zum Beispiel in Palmöl oder Kokosöl findet, die mit Glycerin oder Propylenglycol gekoppelt sind; das Öl tierischer Herkunft kann aus Fischölen, Fischleberöl ausgewählt sein und das mineralische Öl kann Paraffin sein. Das Öl, das zur Durchführung der vorliegenden Erfindung besonders angepasst ist, ist Miglyol, insbesondere Miglyol 812 N.
Die orale veterinärpharmazeutische Zusammensetzung gemäß der Erfindung kann außerdem umfassen:

– zwischen 0,1 und 5% Gewicht/Volumen viskosmachendes Mittel, ausgewählt aus Aluminium-mono-, -di- oder -tristearat, hydrophilem kolloidalem Siliciumdioxid (Aerosil 200), hydriertem Rizinusöl (Cutina HR oder Thixcin R), und/oder
– zwischen 0,1 und 5% Gewicht/Volumen wenigstens eines grenzflächenaktiven Mittels, zum Beispiel ausgewählt aus: Stearinsäure, Polysorbat 80 (Tween 80) oder jedem anderen nicht-ionischen grenzflächenaktiven Mittel.

Die orale veterinärpharmazeutische Zusammensetzung gemäß der Erfindung kann auch umfassen:

– zwischen 0,1 und 15% Gewicht/Volumen eines natürlichen oder künstlichen Aromastoffes, vorzugsweise zwischen 1 und 5% Gewicht/Volumen für natürliches Aroma und zwischen 1 und 3% Gewicht/Volumen für künstliches Aroma; man kann Geflügelleberpulver, Bäckerhefe, Sucralose, Hähnchenaroma, Anchovisaroma, Biskuitaroma, Bierhefe, Fleischmehl, Fischmehl, Käsepulver oder Milchderivate und deren Gemisch nennen; dieser Aromastoff bzw. dieses Aroma kann gegebenenfalls mit einem Geschmacksverstärker wie Mononatriumglutamat vermischt sein;
– zwischen 0,005 und 2% Gewicht/Volumen wenigstens eines Antioxidans, vorzugsweise zwischen 0,01 und 0,5% Gewicht/Volumen, ausgewählt aus Butylhydroxyanisol (BHA), Butylhydroxytoluol (BHT), Propylgallat, Ascorbylpalmitat, alpha-Tocopherol und deren Gemischen.

Die Zusammensetzung gemäß der Erfindung kann darüber hinaus Lebensmittelfärbemittel enthalten, die klassisch nach dem allgemeinen Fachwissen des Fachmanns formuliert sind.
Nach einer ihrer Aufgaben bezieht sich die vorliegende Erfindung auf die Verwendung der Zusammensetzungen zur Behandlung von Entzündungskrankheiten des Darms von Haustieren.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung umfassen die Haustiere oder Begleittiere Hunde, Katzen, Nager (z. B. Hamster, Mäuse, Ratten, Frettchen), Pferde; sind die Zusammensetzungen gemäß der Erfindung insbesondere zur Behandlung von Diarrhö und Giardiose angepasst, sind sie auch insbesondere zur Behandlung der Entzündungskrankheiten des Verdauungstraktes wie der Entzündungskrankheit des Colon (IBD für Inflammatory Bowel Disease), beim Hund oder der chronischen Entzündung des Darms bei der Katze angepasst. Im Rahmen dieses Behandlungstyps sind die empfohlenen Dosen so, dass sie eine Zufuhr an Metronidazol zwischen 10 und 15 mg/kg Körpergewicht darstellen, die in zwei täglichen Einnahmen verabreicht wird; dieser Behandlungstyp dauert im Allgemeinen während 3 bis 10 fortlaufenden Tagen, insbesondere während 5 fortlaufenden Tagen, an.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auch auf die Verwendung der öligen Metronidazol-Suspensionen für Behandlung von Diarrhö, insbesondere Diarrhö parasitärer oder viraler Ursachen, insbesondere von Giardiose, bei Haustieren, insbesondere beim Hund. Für die Behandlung dieses Pathologietyps sind die empfohlenen Dosen, so, dass sie eine Zufuhr an Metronidazol in der Größenordnung von 25 mg/kg Körpergewicht darstellen, die in zwei täglichen Einnahmen verabreicht werden; die im Allgemeinen während 3 bis 10 aufeinanderfolgenden Tagen verabreicht werden, insbesondere während 5 aufeinanderfolgenden Tagen verabreicht werden.
Die Zusammensetzungen sind insbesondere für die Behandlung junger Tiere nützlich; unter jungem Tier versteht man ein Tier, das nicht das Alter und die Größe eines erwachsenen erreicht hat; dieses Alter schwankt entsprechend den betrachteten Tierrassen im Rahmen der vorliegenden Erfindung; man wird davon ausgehen, dass ein junges Tier ein Tier bezeichnet, das nicht erwachsen ist und das nicht fähig ist, sich fortzupflanzen; es handelt sich am Häufigsten um Tiere mit einem Alter von weniger als 8 Monaten, vorzugsweise weniger als 6 Monaten.
Demnach müssen die Zusammensetzungen gemäß der Erfindung entsprechend den zu behandelnden Tieren, der Natur und der Intensität ihrer Störung eine Zufuhr an Metronidazol von zwischen 10 und 50 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise zwischen 20 und 30 mg/kg Körpergewicht, verabreicht in zwei täglichen Einnahmen, sicherstellen.
Die Konzentration und das Volumen der Zusammensetzungen gemäß der Erfindung werden als Funktion der therapeutischen Bedürfnisse (Krankheit) und des Gewichts des Tieres, das behandelt werden soll, angepasst; aus Gründen der Verabreichungszweckmäßigkeit wird man jedenfalls Zusammensetzungen bevorzugen, die ein Volumen zwischen 0,5 und 10 ml, vorzugsweise zwischen 1 und 6 ml, noch bevorzugter von unter 3 ml, haben.
Nach einer bestimmten Ausführungsform sind die Zusammensetzungen gemäß der Erfindung in einer Vorrichtung verpackt, die die Dosierung erlaubt, insbesondere in einem Fläschchen, zum Beispiel mit einem Volumen von zwischen 10 und 100 ml, und zwar mit einem Messgefäß, das die Dosierung erlaubt, wie zum Beispiel ein Löffel bzw. ein Becher, eine Pipette oder eine graduierte Spritze; die Spritze bietet den Vorteil, dass sie die Verabreichung des Medikaments direkt in das Maul des Tieres erlaubt.
Die Zusammensetzungen gemäß der Erfindung bieten einen deutlichen Vorteil durch die Leichtigkeit ihrer Verwendung: die flüssige Form erlaubt eine leichte und schnelle Dosierung; sie können danach direkt in das Maul des Tiers, zum Beispiel mit Hilfe einer Pipette, verabreicht werden, allein in den Fressnapf des Tieres abgeschieden werden oder auch der Futterration des Tieres zugesetzt werden.
Das Herstellungsverfahren der Zusammensetzungen gemäß der Erfindung ist als Funktion des verwendeten viskosmachenden Mittels einzustellen.
Der besondere Fall des Gemisches Aluminiummonostearat/Stearinsäure (oder des Gemisches Aluminiumdistearat/Stearinsäure) zum Beispiel erfordert ein Verfahren, das eine Erwärmungsphase unter starker Scherung, danach eine Phase der Kühlung unter sehr schwachem Rühren, um das Gel nicht zu zerstören, verwendet. Nach einem bestimmten Beispiel, das der Fachmann als Funktion der verwendeten Ingredienzien anpassen kann, kann das Verfahren einen Rotor-Stator und einen doppelwandigen Reaktor verwenden und die folgenden Stufen umfassen:

– Mischen des Öls (z. B. Miglyol) und des Antioxidans (z. B. BHT) unter Rühren und Erwärmen;
– Zusatz der Stearinsäure, wenn die Temperatur etwa 50°C erreicht (diese Temperatur kann sich als Funktion des Maßstabs, in dem das Verfahren durchgeführt wird, ändern);
– Zusatz des Aluminium-mono-, -di- oder -tristearats, wenn die Temperatur etwa 90°C erreicht;
– Aufrechterhalten einer starken Scherung während 20 Minuten bei etwa 120°C;
– Kühlung unter sehr schwachem Rühren;
– Zusetzen von Metronidazol bei schwacher Rührgeschwindigkeit, die aber eine gute Dispersion des Wirkstoffs erlaubt;
– Zusatz des schmackhaft machenden Materials (z. B. des Geflügelleberpulvers) bei einer schwachen Rührgeschwindigkeit, die aber eine gute Dispersion des schmackhaft machenden Mittels erlaubt.

In dem Fall, in dem das ausgewählte viskosmachende Mittel zu einer Suspension führt, zum Beispiel bei Siliciumdioxid, würde das Herstellungsverfahren notwendigerweise mit einem Roto-Stator durchgeführt und die folgenden Stufen umfassen:

– Mischen des Öls (z. B. Miglyol), des Antioxidans (z. B. BHT) und des grenzflächenaktiven Mittels unter Rühren und Erwärmen;
– Zusatz des Siliciumdioxid unter Rühren;
– Zusatz von Metronidazol unter Rühren, das eine gute Dispersion des Wirkstoffs erlaubt;
– Zusatz des schmackhaft machenden Materials (z. B. Geflügelleberpulver) unter Rühren, das eine gute Dispersion des schmackhaft machenden Mittels erlaubt.

Hier handelt es sich um ein spezifisches Beispiel, das der Fachmann als Funktion der Abmessungen der Materialien und der Ingredienzien, die verwendet werden, anzupassen weiß.
BEISPIELE
Beispiel 1
Die Erfinder haben erstmals die Akzeptanz einer öligen Suspension von Metronidazol allein untersucht; das Ziel dieser Untersuchung ist es, die spontane Einnahme von Metronidazol in Form öliger Suspensionen (Flüssigkeit), die allein in den Fressnapf von Tieren gegeben werden, zu beurteilen.
Die untersuchte Formulierung ist die folgende Zusammensetzung: 16,67% Gewicht pro Volumen Metronidazol (mit D50 bei 67 μm und D90 bei 154 μm, was bedeutet, dass 50% der Metronidazol-Partikel einen Durchmesser von unter 67 μm haben und dass 90% der Metronidazol-Partikel einen Durchmesser von unter 154 μm haben) in Miglyol 812 N mit 2% Gewicht/Volumen Aluminiummonostearat oder -distearat, 4% Gewicht/Volumen Stearinsäure, 5% Gewicht/Volumen Geflügelleberpulver, 0,02% Gewicht/Volumen BHT, abgefüllt in einem Fläschchen aus braunem Glas.
Die Einnahmeversuche werden an drei Beagle-Hunden mit einem mittleren Gewicht von 10 kg durchgeführt. Das Metronidazol wird während einer Stunde den Hunden einmal pro Tag während sechs Tagen präsentiert.
An jedem Behandlungstag hat jedes Tier 3 ml/kg aufgenommen (das verabreichte Produktvolumen pro Tier bleibt über die gesamte Dauer der Studie gleich).
Von den drei untersuchten Tieren hat eins die Suspension die zwei ersten Tage geschmeckt, hat die folgenden zwei daran geschnüffelt und hat sie die letzten zwei Tage ignoriert; die beiden anderen Hunde haben alles verzehrt.
Schlussfolgerung: die ölige Metronidazol-Suspension gemäß der Erfindung, die dem Hund während sechs aufeinanderfolgenden Tagen nur in den Fressnapf gegeben wurde, wurde von der Mehrheit der Tiere gut befunden.
Beispiel 2
Die Aufgabe der Untersuchung ist es, die Aufnahme von Metronidazol in flüssiger Form auf einer definierten Menge an Kroketten zu beurteilen.
Die Zusammensetzung jeder der untersuchten Metronidazol-Suspensionen ist in den untenstehenden Tabellen im Einzelnen aufgeführt, wobei diese auch die Granulometrie-Charakteristika von Metronidazol angeben.
Die Einnahmeversuche werden an Beagle-Hunden durchgeführt. Diese Hunde, die ein mittleres Gewicht von 10 kg haben, erhalten 30 g Kroketten, denen die Metronidazol-Suspension zugesetzt war.
Es werden verschiedene Akzeptanzversuche durchgeführt. Jeder dieser Versuche wird an sechs Hunden durchgeführt, indem eine Suspensionsdosis, die eine Zufuhr von 500 mg Metronidazol darstellt, über 30 g Kroketten abgeschieden wird; die Zusammensetzung der untersuchten Suspensionen, die Charakteristika des verwendeten Metronidazol sowie der Gesamtverzehr durch die Hunde sind im Einzelnen in den folgenden Tabellen angegeben.
Man versteht unter „Gesamteinnahme” die Wirkstoffmenge, die von dem Hund aufgenommen wurde (gefolgt oder nicht von Hinunterschlucken) und man versteht unter „Gesamtverzehr” die vom Hund zu sich genommene Ration (geschluckte).
Es wird betont, dass die Evaluierung der Akzeptanz der untersuchten Produkte unter strengen Bedingungen durchgeführt wird, da sie auf ihrem Gesamtverzehr basiert.
– Ölige Suspensionen ohne schmackhaft machendes Material:
Tabelle I fasst die Versuche zusammen, die mit den öligen Metronidazol-Suspensionen mit unterschiedlichen Granulometrien, die kein schmackhaft machendes Material umfassen, durchgeführt wurden:
Tabelle I
Die Resultate der Tabelle I zeigen eine gute Akzeptanz der Suspension ohne schmackhaft machendes Mittel, wenn sie zu Kroketten gegeben wird; man beobachtet, dass die Akzeptanz jedenfalls von der Größe der Metronidazol-Partikel abhängt, die besten Ergebnisse wurden mit einem D90-Wert von 154 μm und 187 μm erhalten.
Ölige Suspensionen mit schmackhaft machendem Material mit und
ohne Geschmacksverstärker:
Die Tabelle II präsentiert ähnliche Versuche, die mit öligen Metronidazol-Suspensionen, die ein schmackhaft machendes Material (Geflügelleberpulver) umfassten, durchgeführt wurden:
Tabelle IIa
Tabelle IIb

Die Tabellen IIa und IIb zeigen eine gute Akzeptanz der öligen Metronidazol-Suspensionen unter der Maßgabe, dass sie mit einem bestimmten Granulometrie-Bereich der Metronidazol-Partikel hergestellt wurden. Ölige Suspensionen mit schmackhaft machendem Material mit unterschiedlichen Gehalten an Metronidazol

Metronidazol USP/PhEUR	16,67	12,5	10	8,33
Granulometrie	D50: 67 μm D90: 154 μm	D50: 67 μm D90: 154 μm	D50: 67 μm D90: 154 μm	D50: 67 μm D90: 154 μm
Miglyol 812 N	77,33	81,50	84,00	85,67
Aluminiummonostearat	1,00	1,00	1,00	1,00
Geflügelleberpulver	5,00	5,00	5,00	5,00
Summe (%)	100,00	100,00	100,00	100,00
% Gesamteinnahme	93,3	96,7	100	96,7
% Gesamtverzehr	80	80	90	93,3

Tabelle III

Diese Resultate zeigen, dass der Gehalt an Metronidazol einen Einfluss auf den Gesamtverzehr der Suspensionen hat; dieser Verzehr bleibt jedenfalls unter den untersuchten Bedingungen sehr zufriedenstellend.
Die Gesamtheit dieser Versuche, die durchgeführt wurden, bestätigen die ausgezeichnete Akzeptanz der öligen Metronidazol-Suspensionen gemäß der Erfindung.
ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
Diese Liste der vom Anmelder aufgeführten Dokumente wurde automatisiert erzeugt und ist ausschließlich zur besseren Information des Lesers aufgenommen. Die Liste ist nicht Bestandteil der deutschen Patent- bzw. Gebrauchsmusteranmeldung. Das DPMA übernimmt keinerlei Haftung für etwaige Fehler oder Auslassungen.
Zitierte Patentliteratur

WO 2004/058137 [0013]
GB 939681 [0020]
FR 1379915 [0020]
US 3178446 [0020]

Zitierte Nicht-Patentliteratur

„Synthesis and trichomonacidal action of metronidazole and its 4-nitroisomer”, Pershin et al, Meditsinskaya Promyshlennost (1964), 18(10), 12–16 [0020]

Claims

Orale veterinärpharmazeutische Zusammensetzung, die aus einer öligen Metronidazol-Suspension besteht, umfassend: – zwischen 5 und 30% Gewicht/Volumen Metronidazol und – zwischen 70 und 95% Gewicht/Volumen wenigstens eines essbaren tierischen, pflanzlichen oder mineralischen Öls; dadurch gekennzeichnet, dass das Metronidazol in Form von Partikeln vorliegt, von denen 90% einen Äquivalentdurchmesser haben, der strikt über 6 μm ist.
Orale veterinärpharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass 90% der Metronidazol-Partikel einen Äquivalentdurchmesser haben, der strikt über 6 μm und unter oder gleich 300 μm ist; bevorzugter 90% der Metronidazol-Partikel einen Äquivalentdurchmesser haben, der strikt zwischen 50 und 250 μm ist, noch bevorzugter 90% der Metronidazol-Partikel einen Äquivalentdurchmesser haben, der strikt zwischen 90 und 200 μm ist, und noch bevorzugter 90% der Metronidazol-Partikel einen Äquivalentdurchmesser haben, der strikt zwischen 125 und 200 μm ist, gemessen durch Lasergranulometrie.
Orale veterinärpharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 1 oder Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Öl aus Sojabohnen-, Kokos-, Palmöl, Miglyol^®, Fischleberöl, Paraffin und deren Gemisch ausgewählt ist.
Orale veterinärpharmazeutische Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass sie umfasst: – zwischen 0,1 und 5% Gewicht/Volumen viskosmachendes Mittel, ausgewählt aus Aluminium-mono-, -di- oder -tristearat, hydrophilem kolloidalem Siliciumdioxid (Aerosil 200), hydriertem Rhizinusöl, und/oder – zwischen 0,1 und 5% Gewicht/Volumen wenigstens eines nichtionischen grenzflächenaktiven Mittels.
Orale veterinärpharmazeutische Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass sie zwischen 0,1 und 15% Gewicht/Volumen eines natürlichen oder künstlichen Aroma(stoff)s umfasst.
Orale veterinärpharmazeutische Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass sie zwischen 0,005 und 2% Gewicht/Volumen wenigstens eines Antioxidans, vorzugsweise zwischen 0,1 und 0,5% Gewicht/Volumen ausgewählt aus Butylhydroxyanisol (BHA), Butylhydroxytoluol (BHT), Propylgallat, Ascorbylpalmitat, alpha-Tocopherol und deren Gemischen, umfasst.
Orale veterinärpharmazeutische Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass sie in einer Vorrichtung verpackt ist, die ihre Dosierung erlaubt.
Orale veterinärpharmazeutische Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Verwendung in der Behandlung von Entzündungskrankheiten des Darms bei Haustieren.
Orale veterinärpharmazeutische Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Verwendung in der Behandlung von Diarrhö, insbesondere Diarrhö mit parasitärer oder bakterieller Ursache, bei Haustieren.
Orale veterinärpharmazeutische Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Verwendung gemäß Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass die Diarrhö parasitärer Ursache Giardiose ist.
Orale veterinärpharmazeutische Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Verwendung gemäß Anspruch 9 oder Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass das Tier jung ist.
Orale veterinärpharmazeutische Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7 zu ihrer Verwendung gemäß Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass das junge Tier ein Hund oder eine Katze ist.
Orale veterinärpharmazeutische Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7 zu ihrer Verwendung gemäß einem der Ansprüche 8 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass sie in einer Dosis verabreicht wird, die eine Zufuhr an Metronidazol von zwischen 10 und 50 mg/kg Körpergewicht in zwei täglichen Einnahmen darstellt.
Orale veterinärpharmazeutische Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7 zu ihrer Verwendung gemäß einem der Ansprüche 8 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass die Zusammensetzung während 3 bis 10 aufeinanderfolgenden Tagen verabreicht wird.
Orale veterinärpharmazeutische Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7 zu ihrer Verwendung gemäß Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass die Zusammensetzung während fünf aufeinanderfolgenden Tagen verabreicht wird.