DE2557615C2 - Neue Niclosamid-Suspensionsformulierungen - Google Patents

Neue Niclosamid-Suspensionsformulierungen

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DE2557615C2
DE2557615C2 DE2557615A DE2557615A DE2557615C2 DE 2557615 C2 DE2557615 C2 DE 2557615C2 DE 2557615 A DE2557615 A DE 2557615A DE 2557615 A DE2557615 A DE 2557615A DE 2557615 C2 DE2557615 C2 DE 2557615C2
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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue ölige Suspensionsformullerungen des bekannten anthelmlnttsch wirksamen Stoffes Niclosamid und seiner Salze, die eine erhöhte Wirksamkeit und Stabilität als vorbekannte Niclo- ft samid-Suspensionsformulierungen aufweisen.
Es sind bereits Formulierungen des anthelmintisch wirksamen Stoffes Niclosamid und seiner Salze (speziell des Piperazinsalzes) bekannt geworden.
Dazu ist zu bemerken, daß Niclosamid und seine Salze bisher im allgemeinen als Tablette und speziell In der Veterinärmedizin als sogenannte »wettable powder« zur Anwendung kamen.
an Unter einem »wettable powder« (abgekürzt: WP) wird ein Pulver verstanden, welches sich in Wasser vor Gebrauch leicht zu einer homogenen, gebrauchsfertigen Suspension anrühren laßt.
Der Wirkstoff Niclosamld und seine Salze werden bei den vorbekannten Formulierungen im allgemeinen In mlkronlslerter Form eingesetzt (Maximum der Korngrößenverteilung liegt hier zwischen 2 und 59 [im. Insbesondere /wischen 2 und 20 Jim
Die bisherigen Formulierungen des Nlclosamlds und seiner Salze hatten aber den Nachteil, daß sie entweder nicht sofort gebrauchsfertig waren (wettable powder) und/oder eine größere Dosis zur Erzielung der gleichen Wirksamkeit erforderlich war (Tablette/wettable powder).
Es war bisher nocht nicht möglich, stabile Formulierungen des Niclosamids und seiner Salze mit feiner gemahlenem oder gefälltem Wirkstoff (Teilchengröße etwa 1 μπι) Im wäßrigen Medium herzustellen. Es zeigte sich nämlich im allgemeinen, daß nach relativ kurzer Zeit ein unerwünschtes Korngrößenwachstum der Niclosamld- bzw. Niclosamldsalz-Teilchen auftritt, welches eine gute Resorption des Wirkstoffs verhindert. Dieses vorgenannte Korngrößenwachstum zeigte sich bisher beim Einsatz des wasserfreien und des kristallwasserhaltlgcn Niclosamids sowie der Niclosamidsalze.
Es wurde gefunden, daß ölige Suspensionsformulierungen des Nllcosamids und seiner Salze, in welchen mindestens 50 Prozent der Wirkstoffpartikel kleiner als 1 μπι sind, eine besonders hohe anthelmlntische Wirk-
samkeit und eine sehr gute Stabilität aufweisen. |
Dazu Ist zu bemerken, daß die Arzneimittelresorption aus Suspensionen, die mit öligen Lösungsmitteln herge- S
stellt werden, im Vergleich zu einer wgßrigen Suspension verbessert oder verschlechtert werden kann. |
So wurde z. B. vom Griseofulvin berichtet, daß eine entsprechende ölige Suspension des Wirkstoffs bessere '§
Plasmakonzentrationen des Wirkstoffs ergibt als eine wäßrige [siehe PJ. Carrigan und T.R. Bates, I. Pharm. Sei. |
62(9), 1476 (1973)]. |
Andererseits ergaben Untersuchungen, daß meistens mit einer öligen Suspension geringere Plasimkonzenlra- I
Honen an Wirkstoff auftreten, d. h. daß eine schlechtere Resorption des Wirkstoffs stattfindet als bei wäßrigen |
Suspensionen (siehe dazu λ B. Untersuchungen beim Ampicillin K. Bauer, Rheinisches Ärzteblatl Heft 5/1975). Es ist aufgrund des Vorerwähnten daher als überraschend zu bezeichnen, daß der Wirkstoff Niclosamid und seine Salze tn öliger Suspension so gut wirksam ist und daß die feinere Mahlung eine Wirksamkeits- und vor allem Stabilitätsverbesserung erbringt, welche jener der bisher angewandten mlkronislertten wäßrigen Anwendungsform eindeutig überlegen Ist.
Die Bereitstellung der neuen erfindungsgemäßen Formulierungen des Niclosamids und selt.er Salze stellt somit eine echte Bereicherung der Human- und Veterinärmedizin dar.
Der erfindungsgemäß verwendete Wirkstoff Niclosamld (2-riydroxy-5,-2'-dichlor-4'-nltrobenzanllld) und seine
Verwendung als Anthelmlntlkum, Insbesondere als Bandwurmbekämpfungsmittel Ist wie gesagt bereits bekannt (siehe ζ B. Britische Patentschrift Nr 8 89 377). Außerdem sind Salze des Niclosamids und Ihre Verwendung als Anthelmintlka bereits bekannt (bezüglich des Plperazln-Salzes von Niclosamld siehe 7. B Deutsches Bundespatent Nr 11 94 866. Franz. Patent Nr 15 09 908 und Britisches Patent Nr. 9 66 074).
Die erfindungsgemäßen Formulierungen bestehen aus dem Wirkstoff (Niclosamid oder Nlclosamldsalz), Trägerflüssigkelten und gegebenenfalls Tensiden oder Emulgatoren.
Als Wirkstoff kommt In Frage Wasserfreies Niclosamld, kristallwasserhaltiges Niclosamld. Nlclosamid-Salze, Insbesondere das Pipera/insal? des Niclosamids.
6C Als Trägerflüssigkelten kommen nur physiologisch verträgliche ,Trägerflüsslgkelten In Frage, in denen der Wirkstoff praktisch unlöslich Ist. Bevorzugt werden als Trägerfiüssrgkelteri erfindungsgemäß eingesetzt: flüssige Paraffine, pflanzliche Öle, z. B. Scsamöl, Erdnußöl, Baumwollsamenöl, Sonnenblumenöl-Olivenöl usw,, synthetische oder partial synthetische Öle wie Triglycerlde der Caprln/Caprylsäure, Trlglycerldgemlsche von gesättigten Pflanzenfetisäuren mittlerer Kettenlänge, Ester von Fettsäuren mit Fettalkoholen wie Ölsäürcoleylester, ιλ Ölsiluredccylcstcr, Ester einer verzweigten Fettsäure mittlerer Kettenliingc mit gesättigten Fetialkoholcn (Ch-Cik), Aethylsiearat. Gegebenenfalls werden noch weitere Lösungsmittel wie z. B. Alkohlc (wie z-Propanol, n-Buianol, i-Butanol) zugesetzt.
Als Tenside (beinhaltend Emulgatoren und Netzmittel und oft gleichzeitig resorplionsfördcrnde Stoffe) ™
kommen beispielsweise in Frage:
1. anionaktive wie Na-Laurylsulfat, Fettalkoholäthersuifate, Mono/Dialkylpolyglykolätherorthophosphorsäureester-Monoäthanolaminsalz
2. kationaktive wte Cetyitrimethylammonlumchlorid
3. ampholytische wie Di-Na-N-IauryI-/i-iminodipropionat oder Lecithin
4. nicht ionogene z. B. polyoxäthylfertes Rizinusöl, polyoxyäthyhertes Sorbitan-Monoleat, Sorbitan Monostearat, Glycerinmonostearat, Polyoxyäthylenstearat, AlkylphenolpolyglykoBther.
Die erfindungsgemäßen Formulierungen enthalten den Wirkstoff (Nlclosamid bzw. Niclosamid-Salz) in Konzentration zwischen 2 und 60 Prozent (G/V), vorzugsweise zwischen 5 und 20 Prozent (G/V).
Die Trägerflüssigkeiten sind in einem Anteil von 20 bis 98 Prozent (G/V), vorzugsweise 80 bis 95 Prozent (G/V) In den erfindungsgemäßen Suspensionsformulierungen enthalten.
Die Tenside (beinhaltend Emulgatoren und Netzmittel) sind in einem Anteil von 0 bis 30 Prozent (G/V), vorzugsweise 1 bis 20 Prozent (G/V) in den erfindungsgemäße!, Suspensionsformulierungen enthalten.
Die erfindungsgemäßen Hilfsstoffe (Trägerflüssigkeiten und Tenside) werden im allgemeinen in reiner Form zur Herstellung der erfindungsgemäßen Suspensionsformulierungen eingesetzt.
Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Suspensionsformulierungen zermahlt man den Wirkstoff (wasserfrefss Nidosamid, kristallwasserhaltiges Nlclosamid bzw. Mclosamid-Salz, insbesondere das PIperazinsalz des Niclosamlds) In an sich Bekannter Welse mit Kugelmühlen, Rührwerkskugelmühlen oder anderen geeigneten Zerkleinerungsapparaturen, vorzugsweise wird der Wirkstoff in der TrägerfSüssigkeii gemahlen.
Beim erfindungsgemäßen Verfahren stellt man zunächst ein sogenanntes Vorkonzentrat her, in welchem mindestens 50 Prozent der Teilchen kleiner als 1 μπι gemahlen werden sollten.
Diesem Vorkonzentrat wird anschließend gegebenenfalls ein Tensid (Netzmittel und/oder Emulgator) zugesetzt.
Das nun erhaltene Konzentrat wird anschließend vorzugsweise mit der Trägerflüssigkeit zur gewünschten Anwendungskonzentration verdünnt.
Die oben geschilderte vorzugsweise Reihenfolge der Arbeitsschritte ist nicht zwingend einzuhalten. Man kann die Folge der Arbeltsschritte weltgehend variieren. Außerdem kann bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Suspensionsformullerungen auch ein Gemisch aus Trägerflüssigkelten und/oder Tenslden eingesetzt werden.
Die erfindungst-mäßen Suspensionsformulierungen werden In gleicher Welse wie die vorbekaniiten Formulierungen des gleichen anthelmlntlscH und insbesondere gegen Bandwürmer wirksamen Wirkstoffs (Nidosamid oder ein Salz des Nlclosamlds) angewandt.
Die Herstellung der erfindungsgep-ißen Suspensionsformulierungen soll durch die folgenden Beispiele dokumenuerl werden. Diese Beispiele sollen jedoch nur einige Möglichkeiten zur Herstellung der erfindungsgemäßen Suspensionsformulierungen zeigen und nicht einschränkend wirken.
Beispiel 1
In einer schnellaufenden Rührwerkskugel mühle (z. B. vom Typ Uni-Mlll, Perl-Mlll, Sandmili) wird ein 20% ίο g/g Konzentrat von Nlclosamid χ H2O in Paraffin dünnflüssig zu einer Korngröße von ca. 50% der Partikel kleiner als 1 um vermählen. Als Mahlgut werden Glasperler, von einem Durchmesser von 318-418 μ eingesetzt. Als Netzmittel wird 0,5% Lecithin zugesetzt. Aus diesem Konzentrat wird eine 4%lge G/V-Suspension hergestellt mit einem Leclthin-Anteil von 3%. Es resultiert eine gut appllzlerbare, gebrauchsfertige, stabile Suspension.
45 Beispiel 2
In gleicher Weise wie bei Beispiel 1 wird eine 20%ige Suspension In Sesamöl gemahlen. Das Konzentrat wird auf 10% mit Sesamöl verdünnt unter Zusatz von 5% Polyoxyäthylen-Sorbitan-Monooleat und 10% n-Butanol.
Die Formulierung Ist gut applizierbar und wirkte bei der Monlezla-Infektlon von Schafen in 1er Dosis von 35 mg/kg in einem vergleichenden Versuch mit je drei Lämmern. Dies ist etwa die Hälfte der sonst üblichen Niclosamld-Dosls. |
Beispiel 3
Es wird ein Wirkstoffkonzentrat wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt. Nach Zufügen von 5% Polyoxyäthylen-Sorbltan-Monooleat wird es mit dünnflüssigem Paraffinöl zu 10% G/V verdünnt.
Die erfindungsgemäßen Suspensionsformulierungen wurden auf ihre biologische Wirksamkeit im Vergleich mit den vorbekannten Formulierungen des gleichen Wirkstoffs geprüft.
Zum Wirksamkeitsvergleich der Formulierung aus Beispiel 1 mit einer bekannten Formulierung wurde eine ω identische 4&lge Suspension hergestellt, deren Körngrößen-Berelchs-Maxlmum etwa bei 5 μητι lag.
Beispiel A
Hymenolepsls nana-Maus
Experimentell mit Hymenolepsis nana Infizierte Tiere wurden nach Ablauf der Praepatenz der Parasiten oral behandelt. Der Wirkungsgrad des Präparates wird dadurch bestimmt, daß man nach Sektion die im Versuchstier
10
15
20
25
35
40
45
50
55
60
tägliche Dosis
Wirkstoff
in mg/kg		 Parasitenreduktion
in%
500 100
250 100
100 96
500 100
250 100
100 88
500 100
250 100
100 93
500 100
250 99
iOO 94
500 100
250 100
100 93
verbliebenen Würmer im Vergleich zu unbehandelten Kontrolltieren zählt und danach den Prozentsatz der Wirkung errechnet.
Tabelle zu Beispiel A
Präparat/Formulierung
ölige Suspension (Paraffinöl) von sandmühlengemahlenem Niclosamid
Suspension von sandmühlengemahlenem Niclosamid in Paraffinöl unter Zusatz von 0,5% Lecithin gemäß Beispiel 1
Suspension von sandmühlengemahlenem Niclosamid in Paraffinöl unter Zusatz von 3% Lecithin gemäß Beispiel 1
Suspension von sandmühlengemahlenem Niclosamid in Paraffinöl unter Zusatz von 0,5% polyoxyäthyliertem Sorbitanmonooleat (Arlacel L13) hergestellt analog Beispiel 3
Suspension von sandmühlengemahlenem Niclosamid in Paraffinöl unter Zusatz von 3% polyoxyäthyliertem Sorbitanmonooleat (Arlacel Le) hergestellt analog Beispiel 3
unbehandelte Kontrollen -
Tabelle zu Beispiel A
Zum Vergleich: Versuche mit mikronisiertem Niclosamid-Wirkstoff (Korngrößenbereichsmaximum ca. 5μ)
Präparat/Formulierung
ölige Suspension (ParafTinöl) von mikronisiertem Niclosamid
Suspension von mikronisiertem Niclosamid in Paraffinöl unter Zusatz von 5% Lecithin
Suspension von mikronisiertem Niclosamid in Paraffinöl unter Zusatz von 3% Lecithin
Suspension von mikronisiertem Niclosamid in Paraffinöl unter Zusatz von 0,5% polyoxyäthyliertem Sorbitanmonooleat (Arlacel Le)
Suspension von mikronisiertem Niclosamid in Paraffinöl unter Zusatz von 3% polyoxyäthyliertem Sorbitanmonooleat (Arlacel L®)
unbehandelte Kontrollen.
tägliche Dosis
WirkstolT
in mg/kg		 Parasitenreduktion
in%
500 61
250 23
100 16
500 94
250 66
100 34
500 99
250 91
100 47
500 76
250 49
100 0
500 66
250 40
100 16
_ 0
Beispiel B
Taenla hydatlgena/Hund
Experimentell mit Taenla hydatlgena Infizierte Hunde wurden nach Ablauf der Praepatenz der Parasiten behandelt. Der Wirkstoff wurde oral appllzlert. Der Wirkungsgrad des eingesetzten Präparates wurde dadurch bestimmt, daß man nach Sektion die Im Versuchstier verbliebenen Würmer Im Vergleich zu unbehandelten Kontrolltleren zählt und weiterhin die Anzahl parasitenfreier Hunde Im Verhältnis zur Gesamtzahl der mit der jeweiligen Dosis behandelten Hunde sowie die durchschnittliche Parasltenzahl pro Hund bestimmt.
Tabelle zu Beispiel B Präparat
Piperazinsalz des Niclosamids in Pulverform (Korngrößen-Bereichs-Maximum ca. 5μΐη)
sandmühlengemahienes Niclosamid in Parafinöl suspendiert gemäß Erfindung
unbehandelte. Kontrollen
Dosis in Anzahl para Durchschnittliche
mg/kg sitenfreier Parasitenzahl pro
Hunde/Gesamt Hund
zahl der Hunde
2,0 5/10 0,8 (0-2)
4,0 7/10 0,4 (0-2)
8,0 8/10 0,4 (0-2)
16,0 10/10 0
32,0 10/10 0
0,25 3/10 1,3 (1-4)
0,5 6/J0 0,7 (1-3)
1,0 7/10 0,5 (1-2)
2,0 10/10 0
4,0 10/10 0
— 0/20 3,6 (1-4)
20
30
40
45
50
60
65

Claims (2)

Patentansprüche:
1. Ölige Suspension mit 2-Hydroxy-2',5-dichlor-4'NitrobenzaniIid (»Niclosamld«) mit anthelmimischer Wirkung, dadurch gekennzeichnet, daß sie 2-60% (G/V) »Niclosamld« oder dessen Plperazlnsalz, wobei mindestens 50% der Wirkstoffpartikel kleiner als 1 μπι sind und 20-98% (G/V) einer pharmazeutisch verträglichen, öligen Trägerflüssigkeit, jeweils bezogen auf die fertige Suspension, enthält.
2. Suspension nach Anspruch 1. dadurch gekennzeichnet, daß sie bis zu 30% (G/V) Tenside, bezogen auf die fertige Suspension, enthält.
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