ES2216517T3 - Composiciones de microcapsulas termoprotegidas y procedimiento para su esterilizacion terminal con vapor. - Google Patents
Composiciones de microcapsulas termoprotegidas y procedimiento para su esterilizacion terminal con vapor.Info
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Abstract
Una composición acuosa inyectable, esterilizada terminalmente con vapor, de una suspensión de partículas de una sustancia medicamentosa insoluble en agua o pobremente soluble en agua, en donde las partículas de la suspensión tienen un diámetro medio ponderado en volumen de hasta 3 m, en donde no más de 3.000 partículas tienen un tamaño de 10 m o mayor y en donde no más de 300 partículas tienen un tamaño de 25 m o mayor, estabilizadas en la superficie con uno o más modificadores de la superficie a base de fosfolípidos y una cantidad farmacéuticamente aceptable, segura para administración parenteral, de un agente termoprotector polihidroxílico soluble en agua, farmacéuticamente aceptable, en donde la relación de la sustancia medicamentosa al modificador de la superficie es de hasta 5:1, en donde la cantidad del modificador de la superficie es de 0, 2 a 5% p/p y en donde la composición está sustancial y completamente libre de surfactantes que requieren, durante la esterilización terminal con vapor, el aumento de su temperatura del punto de turbidez por adición de un modificador del punto de turbidez y en donde la composición está sustancialmente desprovista de aditivos surfactantes que coagulan tras la esterilización con vapor.
Description
Composiciones de micropartículas termoprotegidas
y procedimiento para su esterilización terminal con vapor.
En la bibliografía de patentes al respecto se han
descrito ya varias composiciones de suspensiones de micro- y
nano-partículas de sustancias biológicamente activas
insolubles en agua o pobremente solubles en agua, tales como agentes
farmacéuticos, así como métodos para preparar dichas suspensiones.
Estas composiciones utilizan moléculas de surfactantes como
modificadores de la superficie y que se asocian sobre la superficie
de las micro- o nano-partículas e inhiben el
crecimiento de su tamaño. Dichas micropartículas con superficie
estabilizada pueden ser administradas para educir sus ventajas
farmacéuticas mediante administración inyectable u oral o por otras
vías de administración.
En la bibliografía al respecto se han descritos
sistemas de administración de fármacos que utilizan suspensiones de
micropartículas (D.H. Haynes,
"Phospholipid-coated Microcrystals: Injectable
Formulations of Water-Insoluble Drugs". Patentes
US 5.091.187 y 5.091.188). Se cree que estas suspensiones
constituyen las primeras aplicaciones de la suspensión acuosa de
micropartículas de superficie modificada y que contiene partículas
constituidas por un núcleo de sustancia medicamentosa pura y
estabilizadas con lípidos bipolares naturales o sintéticos que
incluyen fosfolípidos y colesterol. Posteriormente, se han descrito
sistemas de administración similares que sacan provecho de estos
principios (G.G. Liversidge et al., "Surface Modified Drug
Nanoparticles". Patente US 5.145.684 K.J. Illig y P. Sarpotdar,
"Formulations Commprising Olin 10-G to Prevent
Particle Aggregation and Increase Stability". Patente US
5.340.564 H. William Bosch et al., "Process for Preparing
Therapeutic Compositions Containing Nanoparticles". Patente US
5.510.118) que ponen de manifiesto la utilidad de la técnica de
administración de fármacos utilizando suspensiones acuosas de
partículas.
Es necesaria la esterilización de la suspensión
de partículas de tamaño submicrométrico a micrométrico del agente
farmacéutico para su administración parenteral. El método preferido
de esterilización de agentes farmacéuticos parenterales es la
esterilización térmica mediante autoclaveado. Se ha comprobado que
muchas suspensiones de partículas de tamaño submicrométrico a
micrométrico modificadas en la superficie experimentan un
crecimiento del tamaño de las partículas durante el autoclaveado.
Esto es atribuido a la liberación de las moléculas de surfactante
desde la superficie de las partículas pequeñas y su posterior
coagulación a las temperaturas de autoclaveado. Las partículas
pequeñas que están desprovistas de los surfactantes llegan a
inestabilizarse y experimentan un crecimiento del tamaño de las
mismas por diversos mecanismos. La temperatura a la cual se
presenta dicha coagulación de las moléculas de surfactante se conoce
como el punto de turbidez de dicho surfactante. Se cree que la
adición de modificadores del punto de turbidez, que simplemente
consisten en otros surfactantes, eleva el punto de turbidez del
surfactante primario y con ello mantiene el revestimiento del
modificador de la superficie sobre las nanopartículas durante el
autoclaveado. Las moléculas modificadoras del punto de turbidez
descritas en la mayoría de la bibliografía publicada al respecto
(Patente US 5.298.262, Patente US 5.336.507 y Patente US 5.340.564)
son surfactantes iónicos, incluyendo fosfolípidos cargados.
La esterilización terminal con éxito por medio de
vapor de emulsiones estabilizadas con fosfolípidos y liposomas de
fosfolípidos ha sido descrita ya en la literatura
[1-4]. Sin embargo, antes de los hallazgos expuestos
en la presente invención no se han ofrecido ejemplos de la
esterilización terminal con éxito con vapor de suspensiones de
partículas de tamaño micrométrico o submicrométrico de fármacos
insolubles en agua o pobremente solubles en agua, que únicamente
contienen fosfolípidos como modificador de la superficie.
La DE-A-4440337
se refiere a una nanosuspensión farmacéutica que comprende
partículas de al menos un compuesto activo que es insoluble,
escasamente soluble o moderadamente soluble en agua, medios acuosos
y/o disolventes orgánicos, en donde el ingrediente activo es sólido
a temperatura ambiente y tiene un diámetro medio de 10 a 1.000 nm y
que, cuando se introduce en agua, medios acuosos y/o disolventes
orgánicos, el compuesto activo presenta una mayor solubilidad de
saturación y una mayor velocidad de disolución en comparación con
polvos del compuesto activo preparados empleando otros medios.
La WO 98/07414 describe un procedimiento para
preparar partículas estables de tamaño submicrométrico o
micrométrico de un compuesto de utilidad industrial, insoluble en
agua o pobremente soluble en agua, que comprende reducir el tamaño
de partícula del compuesto en presencia de un fosfolípido y de al
menos un surfactante no iónico, aniónico o catiónico.
La US 5100591 proporciona un procedimiento para
preparar micropartículas de lípidos que comprenden una sustancia
insoluble en agua y un fosfolípido, cuyas micropartículas de lípido
son estables en suspensión acuosa, en donde el procedimiento
comprende disolver la sustancia y el fosfolípido en un disolvente
orgánico, mezclar la solución resultante con una solución acuosa
para formar un precipitado y separar el disolvente para recuperar
una solución acuosa que contiene micropartículas en forma de una
microsuspensión.
La invención proporciona una composición acuosa
inyectable, esterilizada terminalmente con vapor, de una suspensión
de partículas de un fármaco insoluble en agua o pobremente soluble
en agua, en donde las partículas de la suspensión tienen un
diámetro medio ponderado en volumen de hasta 3 \mum, en donde no
más de 3.000 partículas tienen un tamaño de 10 \mum o mayor y en
donde no más de 300 partículas tienen un tamaño de 25 \mum o
mayor, estabilizadas en la superficie con uno o más modificadores de
la superficie a base de fosfolípidos y una cantidad
farmacéuticamente aceptable, segura para administración parenteral,
de un agente termoprotector polihidroxílico soluble en agua,
farmacéuticamente aceptable, en donde la relación de la sustancia
medicamentosa al modificador de la superficie es de hasta 5:1, en
donde la cantidad del modificador de la superficie es de 0,2 a 5%
p/p y en donde la composición está sustancial y completamente libre
de surfactantes que requieren, durante la esterilización terminal
con vapor, el aumento de su temperatura del punto de turbidez por
adición de un modificador del punto de turbidez y en donde la
composición está sustancialmente desprovista de aditivos
surfactantes que coagulan tras la esterilización con vapor.
La sustancia medicamentosa insoluble en agua o
pobremente soluble en agua puede estar en una concentración
adecuada para la administración por liberación inmediata o
sostenida de la sustancia medicamentosa por administración
parenteral (administración intravenosa, intramuscular o
subcutánea).
La composición acuosa inyectable, esterilizada
terminalmente con vapor, puede comprender además un excipiente
farmacéutico para administración oftálmica, peroral o transdérmica
de la sustancia medicamentosa insoluble en agua o pobremente
soluble en agua.
La invención proporciona además una composición
acuosa inyectable, esterilizada terminalmente con vapor, de una
suspensión de partículas de una sustancia biológicamente activa
insoluble en agua o pobremente soluble en agua, en donde las
partículas de la suspensión tienen un diámetro medio ponderado en
volumen de hasta 3 \mum, en donde no más de 3.000 partículas
tienen un tamaño de 10 \mum o mayor y en donde no más de 300
partículas tienen un tamaño de 25 \mum o mayor, estabilizadas en
la superficie con uno o más modificadores de la superficie a base
de fosfolípidos y una cantidad farmacéuticamente aceptable, segura
para administración parenteral, de un agente termoprotector
polihidroxílico soluble en agua, farmacéuticamente aceptable,
elegido entre trehalosa, lactosa, dextrosa, sorbitol, dextrano y
manitol, en donde la relación de la sustancia activa al modificador
de la superficie es de hasta 5:1, en donde la cantidad del
modificador de la superficie es de 0,2 a 5% p/p y en donde la
composición está sustancial y completamente libre de surfactantes
que requieren, durante la esterilización terminal con vapor, el
aumento de su temperatura del punto de turbidez por adición de un
modificador del punto de turbidez y en donde la composición está
sustancialmente desprovista de aditivos surfactantes que coagulan
tras la esterilización con vapor.
La invención proporciona además un polvo
liofilizado o secado por aspersión preparado a partir de la
composición acuosa inyectable, esterilizada terminalmente con
vapor, de la invención.
La invención proporciona además un procedimiento
para preparar una suspensión acuosa que comprende partículas de una
sustancia biológicamente activa insoluble en agua o pobremente
soluble en agua que comprende itraconazol, modificador de la
superficie a base de fosfolípidos de huevo y trehalosa, teniendo la
suspensión acuosa una estabilidad del tamaño de partícula durante
la esterilización con vapor de manera que la relación del tamaño de
partícula medio ponderado en volumen antes de la esterilización al
tamaño de partícula medio ponderado en volumen después de la
esterilización es de 1,07:1,16, comprendiendo el procedimiento el
sellado en un vial, bajo atmósfera de nitrógeno, de una composición
que comprende agua, 2% p/p de partículas de itraconazol, 0,5% p/p de
modificador de la superficie a base de fosfolípidos de huevo y 12%
p/p de trehalosa, y la esterilización con vapor de la composición
en el vial.
La invención proporciona además un procedimiento
para preparar una suspensión acuosa que comprende partículas de una
sustancia biológicamente activa insoluble en agua o pobremente
soluble en agua que comprende itraconazol, modificador de la
superficie a base de fosfolípidos de huevo y trehalosa, teniendo la
suspensión acuosa una estabilidad del tamaño de partícula durante
la esterilización con vapor de manera que la relación del tamaño de
partícula medio ponderado en volumen antes de la esterilización al
tamaño de partícula medio ponderado en volumen después de la
esterilización es de 1,01:1,16, comprendiendo el procedimiento el
sellado en un vial, bajo atmósfera de nitrógeno, de una composición
que comprende agua, 5% p/p de partículas de itraconazol, 1,1% p/p de
modificador de la superficie a base de fosfolípidos de huevo y 12%
p/p de trehalosa, y la esterilización con vapor de la composición
en el vial.
La invención proporciona además un procedimiento
para preparar una suspensión acuosa que comprende partículas de una
sustancia biológicamente activa insoluble en agua o pobremente
soluble en agua que comprende itraconazol, modificador de la
superficie a base de fosfolípidos de huevo y trehalosa, teniendo la
suspensión acuosa una estabilidad del tamaño de partícula durante
la esterilización con vapor de manera que la relación del tamaño de
partícula medio ponderado en volumen antes de la esterilización al
tamaño de partícula medio ponderado en volumen después de la
esterilización es de 0,9:1,03, comprendiendo el procedimiento el
sellado en un vial, bajo atmósfera de nitrógeno, de una composición
que comprende agua, 10% p/p de partículas de itraconazol, 3,5% p/p
de modificador de la superficie a base de fosfolípidos de huevo y
13% p/p de trehalosa, y la esterilización con vapor de la
composición en el vial.
La sustancia activa puede comprender un agente
antifúngico (por ejemplo, itraconazol), un agente inmunosupresivo
(por ejemplo, ciclosporina) o un esterol (por ejemplo,
alfaxalona).
El modificador de la superficie a base de
fosfolípidos puede comprender un fosfolípido natural o sintético y
preferentemente es un fosfolípido de huevo o un fosfolípido de
soja.
De manera sorprendente, se ha comprobado que
composiciones seleccionadas de una suspensión de partículas de
tamaño submicrométrico a micrométrico de agentes farmacéuticos
insolubles en agua o pobremente solubles en agua que contienen un
compuesto polihidroxílico farmacéuticamente aceptable, soluble en
agua, podían ser autoclaveadas sin un incremento importante del
tamaño medio de partícula.
Otro hallazgo sorprendente más fue que dichas
composiciones soportaban las tensiones que normalmente son conocidas
por promover el crecimiento del tamaño de partícula o la
floculación o aglomeración de las partículas. Por ejemplo, sin que
se produjera un incremento importante del tamaño de partícula, las
composiciones esterilizadas con vapor podían ser agitadas durante
varios días, podían soportar la tensión debida al almacenamiento
cíclico a 40 y 5ºC, la congelación y descongelación repetidas o
severas fuerzas de sedimentación.
Además, otro hallazgo sorprendente fue que tales
composiciones podían ser liofilizadas con éxito antes o después de
la esterilización con vapor. Por otro lado, los preparados
liofilizados podían ser reconstituidos por adición de agua para
preparar una suspensión acuosa que tiene cualidades similares a las
exhibidas por la suspensión original.
Estas composiciones no utilizaron surfactantes
que requerirían moléculas modificadoras del punto de turbidez para
protegerlas contra la coagulación, floculación, crecimiento
cristalino o crecimiento del tamaño de partícula durante el proceso
de esterilización terminal con vapor. Las formulaciones
esterilizables con vapor descritas en la presente invención
difieren de las ya conocidas por el estado de la técnica en la
ausencia de surfactantes que tienen tendencia a coagular tras la
esterilización con vapor.
La presente invención se centra en cómo puede
prevenirse el crecimiento de partículas durante y después de la
esterilización terminal con vapor de partículas de tamaño
micrométrico y submicrométrico de agentes farmacéuticos insolubles
en agua o pobremente solubles en agua, debido a ciertos tipos de
agentes aquí definidos como "agentes termoprotectores" y a
condiciones de tratamiento seleccionadas definidas aquí como
"condiciones termoprotectoras".
Los "agentes termoprotectores" y las
"condiciones termoprotectoras" se caracterizan por su
capacidad para restringir el incremento de diámetro medio ponderado
en volumen de la suspensión de partículas durante y después de la
esterilización terminal con vapor, a un límite en el que la
suspensión esterilizada con vapor puede ser inyectada por
administración intravenosa o por otra vía de administración
parenteral sin comprometer la seguridad del sujeto. Un diámetro
medio ponderado en volumen de hasta 3 \mum aproximadamente se
considera seguro para la inyección intravenosa. Sin embargo, dicha
suspensión no deberá contener más de 3.000 partículas con un tamaño
de 10 \mum o mayor y no deberá contener más de 300 partículas con
un tamaño de 25 \mum o mayor, de acuerdo con los criterios de
ensayo de partículas según la USP. De este modo, la entidad
solicitante ha definido el término "esterilización acertada con
vapor" como un proceso con el cual se pueden preparar
formulaciones que no contienen partículas con los límites de
diámetros anteriormente especificados o, preferentemente, en donde
el diámetro medio ponderado en volumen de las partículas de la
suspensión no incrementa después de la esterilización con vapor en
más de dos veces aproximadamente.
Aunque los modificadores de la superficie se
adsorben posiblemente en las superficies recientemente preparadas de
las partículas de fármaco durante el proceso de reducción del
tamaño de partícula y (a) convierten la superficie lipófila del
fármaco en una superficie hidrófila que tiene una mayor estabilidad
y (b) modifican posiblemente la carga superficial de las
superficies de las partículas de fármaco, el agente termoprotector
y las condiciones termoprotectoras que aquí se describen ayudan a
mantener la distribución del tamaño de partícula de la suspensión
durante y después de las condiciones de la esterilización terminal
con vapor.
Los agentes termoprotectores útiles en la
composición de la invención consisten en una combinación de
compuestos polihidroxílicos solubles en agua, farmacéuticamente
aceptables, que actúan también como modificadores de la tonicidad,
tales como dextrosa, sucrosa, manitol, sorbitol, dextrano,
trehalosa o lactosa. Una descripción detallada de tales agentes
puede encontrarse en Remington's Pharmaceutical Sciences 18ª
Edición, 1990, Mack Publishing Co., PA; y Theory and Practice of
Industrial Pharmacy, Lachman et al., 1986.
Las condiciones termoprotectoras adecuadas
incluyen la ausencia de una alta concentración iónica, en
particular la ausencia de una alta concentración de iones hidrógeno
o hidroxilo. Algunas otras condiciones termoprotectoras adecuadas
incluyen la ausencia de agentes tales como polietilenglicoles,
alcohol polivinílico, polivinilpirrolidona, los cuales presentan
por sí mismos una tendencia natural a coagular a temperaturas
elevadas.
Sin que ello suponga una limitación de esta
invención a cualquier teoría en particular, se cree que algunas de
las funciones de la combinación de agentes termoprotectores de
superficie activa o de superficie no activa y de las condiciones
termoprotectoras, tal como se refieren a esta invención, son:
- \bullet
- Suprimir el proceso de Maduración de Ostwald durante el ciclo de enfriamiento de la esterilización terminal con vapor y, por tanto, mantener el tamaño de partícula, aumentar la estabilidad en almacenamiento, reducir al mínimo la sedimentación y disminuir el crecimiento de las partículas durante la liofilización y la reconstitución.
- \bullet
- Promover la asociación del modificador de la superficie y de las partículas de fármaco, de manera que el entorno protector alrededor de las partículas se mantiene en un amplio intervalo de temperatura y presión, como aquel que reina durante el proceso de esterilización terminal con vapor.
- \bullet
- Aumentar la compatibilidad interfacial entre las partículas de fármaco insolubles en agua y el líquido.
- \bullet
- Asistir la orientación de la porción hidrófila del modificador de la superficie preferencialmente en la fase acuosa, mientras que la porción lipófila permanece fuertemente adsorbida en la superficie de la partícula de fármaco insoluble en agua, así como mejorar la estabilidad de dicha orientación.
El procedimiento que puede ser empleado para
producir estas partículas estables de tamaño submicrométrico y
micrométrico comprende mezclar el fármaco con fosfolípido, otros
surfactantes, agentes termoprotectores y otros ingredientes, seguido
por sonicación, molienda, homogenización, microfluidificación y
precipitación de antidisolvente y disolvente, secado por aspersión
de la solución en disolventes normales o supercríticos
comprimidos.
Ejemplos de algunos fármacos insolubles en agua
preferidos incluyen agentes antifúngicos, agentes inmunosupresivos
e inmunoactivos, agentes antivíricos, agentes antineoplásticos,
agentes analgésicos y antiinflamatorios, antibióticos,
antiepilépticos, anestésicos, hipnóticos, sedantes, agentes
antipsicóticos, agentes neurolépticos, antidepresivos,
ansiolíticos, agentes anticonvulsivos, antagonistas, agentes
bloqueadores de neuronas, agentes anticolinérgicos y
colinomiméticos, agentes antimuscarínicos y muscarínicos,
antiadrenérgicos y antiarrítmicos, agentes antihipertensivos,
hormonas y elementos nutritivos. Una descripción detallada de estos
fármacos puede encontrarse en Remington's Pharmaceutical Sciences,
18ª Edición, 1990, Mack Publishing Co., PA.
La tabla I resume algunas de las composiciones y
observaciones del ejemplo. En la tabla I se muestran las cantidades
de sustancia medicamentosa (itraconazol), fosfolípido de huevo
(modificador de la superficie) y agentes de tonicidad (varios
compuestos polihidroxílicos) usados en la producción de tales
preparados. Estas composiciones no requieren la adición de los
llamados agentes modificadores del punto de turbidez para prevenir
la separación y coagulación del fosfolípido de huevo. En esta tabla
se incluyen también los atributos de las suspensiones preparadas
antes y después de la esterilización terminal con vapor de
agua.
Dichos preparados han sido obtenidos mezclando
los ingredientes con la cantidad adecuada de agua, ajustando el pH
con las cantidades requeridas de hidróxido sódico acuoso y
sometiendo luego la dispersión a homogenización a elevada presión o
microfluidificación a elevada presión, a presiones del orden de 68,9
a 172,2 MPa (10.000 a 25.000 psi). Durante el proceso de
homogenización o microfluidificación, el fluido del proceso se
enfrió para mantener una temperatura entre 5 y 35ºC. El producto
acabado se introdujo en viales de vidrio de borosilicato de Tipo I
USP de 5 o 10 ml. Dichos viales fueron sellados bajo una atmósfera
de nitrógeno y sometidos a esterilización terminal con vapor a
121ºC durante 15 a 30 minutos.
En la tabla I se muestran preparados,
esterilizados con éxito de forma terminal con vapor, de
itraconazol, experimentos 1-A a 1-G.
Por la expresión "preparados esterilizados con éxito de forma
terminal con vapor" se entiende que, en este ejemplo, el
diámetro medio ponderado en volumen de las partículas de la
suspensión no aumentó después de la esterilización con vapor en más
de dos veces. Para demostrar esto, la tabla I muestra la relación
del tamaño de partícula medio después del autoclaveado al tamaño
antes de la esterilización, cuya relación está dentro del intervalo
de 1,08 a 1,69. Los diámetros ponderados en volumen de estas
suspensiones han sido determinados con un aparato Malvern
Mastersizer Microplus, que utiliza un método basado en la difracción
de la luz por la suspensión de partículas.
Las formulaciones 1-A a
1-G descritas en la tabla I son ejemplos de
productos esterilizados con éxito con vapor sin ningún incremento
importante del tamaño de partícula. Los diámetros medios ponderados
en volumen de las suspensiones, después de la esterilización
terminal con vapor de dichas formulaciones, no aumentó en más de un
factor de dos.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
En la tabla II se ofrecen los resultados de
algunos experimentos de control negativos. Como experimento de
control, se intentó una formulación de itraconazol
(2-A) sin ningún termoprotector y sin adición de
modificador de la superficie. El fármaco sólido no pudo dispersarse
en agua. La mayor parte del fármaco permaneció flotando sobre la
superficie del agua. Por tanto, no pudo ser homogenizado. Se
comprobó que fue necesario realizar la adición de un surfactante
que también actuaba como un agente humectante. Esta formulación no
pudo ser posible sin modificador de la superficie. Por tanto, no se
intentó la esterilización con vapor ni tampoco se realizaron
determinaciones del tamaño de partícula.
Las formulaciones 2-B a
2-E fueron preparadas por el método descrito en el
ejemplo 1.
\newpage
Notas
- ^{1}
- Símbolos y proveedores de productos químicos: Itraconazol (Wyckoff Chemical Co.); Lipoid E80 (Lipoid gmbH); TRE = Trehalosa (Pfanstiehl, Waukegan, IL); MRJ = Myrj52S (ICI Surfactants); PF68 = Pluronic F68 (BASF); MAN = Manitol (J.T. Baker, Phillipsburg, NJ); GLY = glicerina.
- ^{2}
- El fármaco sólido no pudo dispersarse en agua, por lo tanto, no pudo ser homogenizado. Se comprobó que fue necesario realizar la adición de un surfactante que también actuaba como un agente humectante. Esta formulación no pudo ser posible sin modificador de la superficie. Por tanto, no se intentó la esterilización con vapor ni tampoco se realizaron determinaciones del tamaño de partícula.
- ^{3}
- La formulación 2-B mostró floculación o agregación y una cantidad importante de formación de espuma sobre la superficie del material autoclaveado que se dispersó lentamente tras una agitación vigorosa.
- ^{4}
- El tamaño de partícula de la formulación 2-C, que contiene 2,5% de glicerol como modificador de la tonicidad, mostró ser altamente inestable y, por tanto, no se llevó a cabo la esterilización terminal con vapor.
La formulación 2-B mostró
floculación o agregación y una cantidad importante de formación de
espuma sobre la superficie del material autoclaveado, que se
dispersó lentamente tras agitación vigorosa. Se pensó que la
floculación o formación de crema tras la esterilización con vapor
de la formulación 2-B procedía de la presencia de
una cantidad excesiva de fosfolípidos. Esta formulación tiene una
relación 1:1 de fármaco a Lipoid E80, es decir, 10% p/p de cada uno
de ellos. Se pensó que la cantidad excesiva de fosfolípido dio
lugar a cierto tipo de estructura reticulada durante la
esterilización con vapor que indujo la floculación y la formación
de crema.
Por otro lado, en presencia de un exceso grande
de los surfactantes durante las condiciones de la esterilización
con vapor, puede presentarse el crecimiento del tamaño de partícula
debido a la solubilización del fármaco en las microestructuras de
las moléculas surfactantes, seguido por recristalización tras el
enfriamiento. Dichas microestructuras incluyen cantidades diminutas
de micelas o liposomas en equilibrio con otras estructuras formadas
con las moléculas surfactantes. La fracción de estas
microestructuras aumentaría al incrementar las cantidades de los
surfactantes. De este modo, se reconoció que el mantenimiento de
una cantidad adecuada del modificador de la superficie en la
formulación fue importante con el fin de evitar el crecimiento del
tamaño de partícula tras la esterilización terminal con vapor.
En general, se comprobó que la esterilización
terminal con vapor de las formulaciones de micropartículas fue
acertada al reducir el fosfolípido a una cantidad mínima (por
ejemplo, desde \sim10% p/p a 0,2-5% p/p) lo que
pudo permitir un revestimiento eficaz del fosfolípido sobre la
micropartícula de fármaco, evitando al mismo tiempo las estructuras
de fosfolípidos indeseables consideradas como responsables de las
estructuras reticuladas de gran tamaño tras la esterilización con
vapor. Una relación de fármaco a fosfolípido por encima de
alrededor de 3:1 parece proporcionar un buen resultado
(formulaciones 1-A a 1-G del ejemplo
1). Cuando la relación de fármaco a fosfolípido se hace descender,
por ejemplo desde 5:1 en la formulación 1-G (ejemplo
1) a 1:1 en la formulación 2-B, se observan una
floculación o agregación fuerte y una cantidad importante de
formación de espuma sobre la superficie del material
autoclaveado.
El tamaño de partícula de la formulación
2-C, que comprende 2,5% de glicerol como
modificador de la tonicidad, resultó inestable y, por tanto, no se
llevó a cabo la esterilización terminal con vapor. Esta formulación
tenía una gran cantidad de fosfolípido en comparación con la
cantidad de fármaco, proporcionando una baja relación de fármaco a
fosfolípido de 0,25:1. Además, esta formulación utilizó 2,5% p/p de
glicerina como modificador de la tonicidad. Se pensó que la
relación desfavorable de fármaco: fosfolípido y/o el uso de
glicerina como modificador de la tonicidad causó el incremento
observado en el tamaño de partícula de la formulación, incluso sin
la tensión térmica de la esterilización terminal con vapor.
Las formulaciones 2-D y
2-E representan el efecto de la adición de ciertos
surfactantes generalmente utilizados. El surfactante
Myrj-52S (estearato de
polietilenglicol-40) estaba presente en una cantidad
de 2% en la formulación 2-D además de 2,4% de
Lipoid E80 y 8,1% de itraconazol. De manera similar, el surfactante
Pluronic F68 (un Poloxámero) estaba presente en una cantidad de 2%
en la formulación 2-E además de 2,4% de Lipoid E80
y 8,1% de itraconazol. Aunque el tamaño medio de partícula de la
suspensión preautoclaveada de ambas formulaciones
2-D y 2-E permaneció en 0,86
\mum, tras la esterilización con vapor aumentó de manera tremenda
a 7,84 y 4,22 \mum, respectivamente. Ambas formulaciones llegaron
a ser altamente viscosas después de la esterilización con vapor.
Las formulaciones 2-D y 2-E exhiben
relaciones de tamaños de partícula después/antes de la
esterilización de 9,1 y 4,9 respectivamente. Este experimento
demuestra que la adición de ciertos surfactantes a formulaciones de
micropartículas que contienen Lipoid E80 se traduce en un
crecimiento grande del tamaño de partícula.
Para este experimento se utilizó el preparado
"C" (Micropartícula-Itraconazol (10%)) del
ejemplo 1. Se colocaron alrededor de 5 g del preparado en un vial y
este se selló bajo nitrógeno. Se aportó tensión de
congelación/descongelación como sigue. El contenido del vial se
congeló colocándolo en un congelador (aproximadamente -20ºC) durante
al menos 6 horas. La muestra congelada se descongeló entonces
colocando el vial a temperatura ambiente durante un tiempo de 0,5 a
1 hora. La distribución del tamaño de partícula de la muestra
descongelada se midió por el método antes mencionado. Se anotó la
apariencia de la muestra descongelada. El vial se selló entonces de
nuevo bajo nitrógeno para el siguiente ciclo de este experimento.
Los resultados de este experimento se resumen en la tabla III. La
formulación exhibió una muy buena estabilidad del tamaño de
partícula tras la tensión desestabilizante de las condiciones de
congelación/descongelación.
Se aportó tensión de ciclación térmica al
preparado "1-C" del ejemplo 1 colocando la
formulación durante alrededor de 24 horas en un refrigerador a 4ºC
aproximadamente y luego en una incubadora a 40ºC aproximadamente
durante un tiempo de alrededor de 24 horas. Se midió el tamaño de
partícula y se anotó la apariencia al término de cada ciclo. Se
repitió este ciclo. Los resultados se ofrecen a continuación en la
tabla IV. Los resultados indican una estabilidad del tamaño de
partícula y una apariencia de la formulación, muy buenas, tras la
tensión derivada de la ciclación térmica. La formulación permaneció
estable durante 4 ciclos, tras lo cual se dio por terminado el
estudio.
También se ha podido demostrar una buena
estabilidad térmica tras la tensión de agitación (véase tabla V).
Se ensayó la formulación esterilizada con vapor del ejemplo
"1-C". Se aportó tensión de agitación como
sigue. El vial que contiene la formulación se colocó horizontalmente
sobre un sacudidor orbital y se agitó a 100 rpm aproximadamente. El
vial fue retirado del sacudidor diariamente para observar la
apariencia. El tamaño de partícula se midió cada día alterno. El
tamaño medio de partícula ponderado en volumen y su 90 así como
99,9 percentila no cambiaron de manera importante tras la agitación
durante 7 días. El estudio se dio por terminado después de 7
días.
Se evaluó el comportamiento de sedimentación a
largo plazo mediante un experimento de centrifugado y se determinó
la calidad de la formulación mediante clasificación del tamaño de
partícula (tabla VI). Se ensayó el preparado
"1-C" del ejemplo 1. La formulación no pudo ser
sedimentada por centrifugado durante aproximadamente 20 minutos a
3.000 rpm. Se observó una sedimentación importante al aumentar la
velocidad de centrifugado a 5.000 y 6.000 rpm aproximadamente
durante otros 20 minutos; sin embargo, este sedimento se
resuspendió con cierta dificultad tras la agitación. Se evaluó la
capacidad de resuspensión como sigue: Fácil: la suspensión
sedimentada llegó a ser homogénea a simple vista tras agitarla
suavemente con la mano. Moderada: la suspensión sedimentada llegó a
ser homogénea a simple vista tras agitarla vigorosamente con la
mano. Difícil: se requirió movimiento vorticial para que la
suspensión sedimentada fuese homogénea a simple vista.
Tras dicha sedimentación no se observó incremento
del tamaño de partícula. Además, no se observó aglomeración o
floculación al microscopio óptico. El tamaño medio de partícula
mediante microscopía óptica estaba de acuerdo con el determinado por
Malvern Mastersizer.
Para este experimento se utilizó el preparado
"1-C"
(Micropartícula-Itraconazol (10%)) del ejemplo 1. Se
colocaron alrededor de 5 g del producto no autoclaveado en un vial
de cristal y se liofilizó. Los viales que fueron esterilizados
terminalmente con vapor fueron también liofilizados. El material
liofilizado consistía en una torta de color blanquecino. La torta
liofilizada fue fácilmente reconstituida con agua mediante
4-5 inversiones suaves del vial para formar una
suspensión blanca homogénea. En la tabla VII se ofrecen la
apariencia y el tamaño de partícula de la suspensión original y los
del preparado liofilizado y reconstituido. Ambas formulaciones, no
autoclaveada y autoclaveada, mostraron una buena estabilidad del
tamaño de partícula tras la liofilización y reconstitución.
Las formulaciones y sus atributos de este ejemplo
se ofrecen en la tabla VIII: Estas formulaciones fueron preparadas
por los métodos del ejemplo1. En la formulación de
micropartícula-ciclosporina 8-A, no
se añadió, a la premezcla, un compuesto polihidroxílico que actúa
como termoprotector o modificador de la tonicidad. Se comprobó que
el perfil de reducción del tamaño de partícula fue muy ineficaz. El
diámetro medio de partícula ponderado en volumen de la suspensión
fue de alrededor de 4 micrómetros al término de la homogenización.
Esta suspensión fue esterilizada con vapor a 121ºC durante 15
minutos, lo cual dio como resultado una masa coagulada pesada de las
partículas sólidas de varios milímetros. Se apreció que sedimentó
la casi totalidad de la sustancia medicamentosa dejando por detrás
un sobrenadante claro.
La premezcla de formulación 8-B
contenía trehalosa además de los componentes del ejemplo
8-A. El proceso de homogenización de esta
formulación fue interrumpido en el intermedio dejándola reposar
durante la noche bajo una atmósfera de nitrógeno a temperatura
ambiente. La homogenización se completó al día siguiente. Se
observó una reducción eficiente del tamaño de partícula a un
diámetro medio ponderado en volumen de 0,72 micrómetros. Además,
esta formulación pudo ser esterilizada con éxito con vapor a 121ºC
durante 15 minutos con un incremento aceptable del tamaño de
partícula a 1,03 aproximadamente, un incremento en un factor de
solo 1,43. Se pensó que la presencia del compuesto polihidroxílico,
trehalosa, permitió la reducción eficaz del tamaño de partícula.
Esta formulación pudo soportar la tensión térmica del autoclaveado
sin un incremento grande del tamaño de partícula.
En la tabla IX se muestran algunos ejemplos de
formulaciones que contienen Alfaxalona y sus atributos antes y
después de la esterilización con vapor. Estas formulaciones fueron
preparadas por los métodos del ejemplo 1.
La formulación 9-A, que tiene una
combinación de fosfolípidos (Lipoid E80, DSPC y DMPG) y dextrano
como termoprotector, demuestra un incremento de dos veces
aproximadamente en el tamaño de partícula tras la esterilización con
vapor mediante calentamiento a 121ºC durante 15 minutos. Por otro
lado, la formulación 9-B, que tiene una composición
similar a la de 9-A, excepto la ausencia de
dextrano, muestra un tamaño medio de partícula mucho mayor (5,34
\mum) y la relación de los tamaños medios de partícula
después/antes de la esterilización es de 3,8. De este modo, la
presencia de dextrano en la formulación 9-A ha
mejorado la estabilización del tamaño de partícula con respecto a
la formulación 9-B. La formulación
9-C es muy similar a la formulación
9-A excepto cantidades ligeramente diferentes de
modificadores de la superficie. En esta formulación, el incremento
del tamaño de partícula ha sido limitado también a un factor de dos
aproximadamente. Tiene un tamaño medio de partícula de 2,71 \mum
y la relación de tamaños medios de partícula después/antes de la
esterilización es de solo 1,9.
Además de las composiciones de los ejemplos
mencionados anteriormente, las formulaciones de esta invención
pueden contener adicionalmente una cantidad adecuada de sales tampón
del pH y agentes de ajuste del pH, tal como hidróxido sódico y/o
ácidos farmacéuticamente aceptables. Los expertos en la
manipulación de los fosfolípidos saben que a un pH por debajo de 5 y
por encima de 9, las moléculas de fosfolípidos experimentan una
hidrólisis extensiva. Por tanto, el pH de la suspensión se ajustó
normalmente en un valor dentro de este intervalo antes de la
homogenización y, si es necesario, se volvió a ajustar antes de la
esterilización con vapor.
1. "Cyclosporin emulsions", Parikh,
Indu; and Mishra, Awadhesh; US # 5660858, 1997.
2. "Composition for enhancing the
administration of pharmacologically active agents",
Wretlind, Karl A.J.; Ljungberg, Stellan;
Hakansson, Ivan; Ajaxon, Bengt M.; USRE #
032393, 1987.
3. "Sterilization of liposomes by heat
treatment" by Zuidam, Nicolaas J.; Lee, Stephan
S.L.; and Crommelin, Daan J.A.; Pharmaceutical
Research 10:1592-1596, 1993.
4. "Liposomes" Klaveness, Jo;
Berg, Arne; Jacobsen, Trond Vegard; Rongved,
Pal; Ege, Thorfinn; Kikuchi, Hiroshi; Yachi,
Kiyoto; US5676928, 1997.
Claims (30)
1. Una composición acuosa inyectable,
esterilizada terminalmente con vapor, de una suspensión de
partículas de una sustancia medicamentosa insoluble en agua o
pobremente soluble en agua, en donde las partículas de la suspensión
tienen un diámetro medio ponderado en volumen de hasta 3 \mum, en
donde no más de 3.000 partículas tienen un tamaño de 10 \mum o
mayor y en donde no más de 300 partículas tienen un tamaño de 25
\mum o mayor, estabilizadas en la superficie con uno o más
modificadores de la superficie a base de fosfolípidos y una
cantidad farmacéuticamente aceptable, segura para administración
parenteral, de un agente termoprotector polihidroxílico soluble en
agua, farmacéuticamente aceptable, en donde la relación de la
sustancia medicamentosa al modificador de la superficie es de hasta
5:1, en donde la cantidad del modificador de la superficie es de
0,2 a 5% p/p y en donde la composición está sustancial y
completamente libre de surfactantes que requieren, durante la
esterilización terminal con vapor, el aumento de su temperatura del
punto de turbidez por adición de un modificador del punto de
turbidez y en donde la composición está sustancialmente desprovista
de aditivos surfactantes que coagulan tras la esterilización con
vapor.
2. Una composición acuosa inyectable,
esterilizada terminalmente con vapor, de una suspensión de
partículas de una sustancia biológicamente activa insoluble en agua
o pobremente soluble en agua, en donde las partículas de la
suspensión tienen un diámetro medio ponderado en volumen de hasta 3
\mum, en donde no más de 3.000 partículas tienen un tamaño de 10
\mum o mayor y en donde no más de 300 partículas tienen un tamaño
de 25 \mum o mayor, estabilizadas en la superficie con uno o más
modificadores de la superficie a base de fosfolípidos y una cantidad
farmacéuticamente aceptable, segura para administración parenteral,
de un agente termoprotector polihidroxílico soluble en agua,
farmacéuticamente aceptable, elegido entre trehalosa, lactosa,
dextrosa, sorbitol, dextrano y manitol, en donde la relación de la
sustancia activa al modificador de la superficie es de hasta 5:1,
en donde la cantidad del modificador de la superficie es de 0,2 a 5%
p/p y en donde la composición está sustancial y completamente libre
de surfactantes que requieren, durante la esterilización terminal
con vapor, el aumento de su temperatura del punto de turbidez por
adición de un modificador del punto de turbidez y en donde la
composición está sustancialmente desprovista de aditivos
surfactantes que coagulan tras la esterilización con vapor.
3. Una composición acuosa inyectable esterilizada
terminalmente con vapor según la reivindicación 1, en donde el
agente termoprotector se elige entre trehalosa, lactosa, dextrosa,
sorbitol, dextrano y manitol.
4. Una composición acuosa inyectable esterilizada
terminalmente con vapor según cualquiera de las reivindicaciones 1
a 3, en donde el fosfolípido es un fosfolípido natural o
sintético.
5. Una composición acuosa inyectable esterilizada
terminalmente con vapor según la reivindicación 2, en donde el
fosfolípido es un fosfolípido de huevo o un fosfolípido de
soja.
6. Una composición acuosa inyectable esterilizada
terminalmente con vapor según la reivindicación 1, en donde la
suspensión comprende además un excipiente farmacéutico para
administración oftálmica, peroral o transdérmica de la sustancia
medicamentosa insoluble en agua o pobremente soluble en agua.
7. Una composición acuosa inyectable esterilizada
terminalmente con vapor según la reivindicación 2, en donde la
sustancia activa es un agente antifúngico.
8. Una composición acuosa inyectable esterilizada
terminalmente con vapor según la reivindicación 7, en donde el
agente antifúngico es itraconazol.
9. Una composición acuosa inyectable esterilizada
terminalmente con vapor según la reivindicación 2, en donde la
sustancia activa es un agente inmunosupresivo.
10. Una composición acuosa inyectable
esterilizada terminalmente con vapor según la reivindicación 9, en
donde el agente inmunosupresivo es una ciclosporina.
11. Una composición acuosa inyectable
esterilizada terminalmente con vapor según la reivindicación 2, en
donde la sustancia activa es un esterol.
12. Una composición acuosa inyectable
esterilizada terminalmente con vapor según la reivindicación 11, en
donde el esterol es alfaxalona.
13. Un polvo liofilizado o secado por aspersión
preparado a partir de la composición acuosa inyectable esterilizada
terminalmente con vapor según cualquiera de las reivindicaciones 1
a 12.
14. Una composición acuosa inyectable
esterilizada terminalmente con vapor según la reivindicación 1, en
donde la sustancia medicamentosa insoluble en agua o pobremente
soluble en agua se encuentra en una concentración adecuada para la
administración por liberación inmediata o liberación sostenida de
la sustancia medicamentosa por administración parenteral.
15. Una composición acuosa inyectable
esterilizada terminalmente con vapor según la reivindicación 14, en
donde la administración parenteral es administración intravenosa,
intramuscular o subcutánea.
16. Una composición acuosa inyectable
esterilizada terminalmente con vapor según la reivindicación 1, en
donde la sustancia medicamentosa es un agente antifúngico, un
agente inmunosupresivo, un agente inmunoactivo, un agente
antivírico, un agente antineoplástico, un agente analgésico, un
agente antiinflamatorio, un antibiótico, un antiepiléptico, un
anestésico, un hipnótico, un sedante, un agente antipsicótico, un
agente neuroléptico, un antidepresivo, un agente ansiolítico, un
agente anticonvulsivo, un antagonista, un agente bloqueador de
neuronas, un agente anticolinérgico, un agente colinomimético, un
agente antimuscarínico, un agente muscarínico, un antiadrenérgico,
un antiarrítmico, un agente antihipertensivo, una hormona o un
elemento nutritivo.
17. Una composición acuosa inyectable
esterilizada terminalmente con vapor según la reivindicación 1, en
donde el pH de la suspensión antes de la esterilización terminal
con vapor de agua es de 5 a 9 aproximadamente, siempre que el valor
pH antes de la esterilización terminal con vapor se seleccione de
manera que la estabilidad química de los componentes de la
suspensión se mantenga durante y después de la etapa de
esterilización terminal con vapor.
18. Una composición acuosa inyectable
esterilizada terminalmente con vapor según la reivindicación 1, en
donde la composición acuosa inyectable esterilizada terminalmente
con vapor de una suspensión de partículas está bajo nitrógeno en un
vial sellado, la sustancia medicamentosa insoluble en agua o
pobremente soluble en agua comprende 2% p/p de itraconazol, el
agente termoprotector polihidroxílico soluble en agua comprende 12%
p/p de trehalosa, el modificador de la superficie comprende 0,5%
p/p de fosfolípido de huevo y la relación de la sustancia
medicamentosa al modificador de la superficie es de 4:1.
19. Una composición acuosa inyectable
esterilizada terminalmente con vapor según la reivindicación 2, en
donde la composición acuosa inyectable esterilizada terminalmente
con vapor de una suspensión de partículas está bajo nitrógeno en un
vial sellado, la sustancia biológicamente activa insoluble en agua
o pobremente soluble en agua comprende 2% p/p de itraconazol, el
agente termoprotector polihidroxílico soluble en agua comprende 12%
p/p de trehalosa, el modificador de la superficie comprende 0,5%
p/p de fosfolípido de huevo y la relación de la sustancia activa al
modificador de la superficie es de 4:1.
20. Una composición acuosa inyectable
esterilizada terminalmente con vapor según la reivindicación 1, en
donde la composición acuosa inyectable esterilizada terminalmente
con vapor de una suspensión de partículas está bajo nitrógeno en un
vial sellado, la sustancia medicamentosa insoluble en agua o
pobremente soluble en agua comprende 5% p/p de itraconazol, el
agente termoprotector polihidroxílico soluble en agua comprende 12%
p/p de trehalosa, el modificador de la superficie comprende 1,1%
p/p de fosfolípido de huevo y la relación de la sustancia
medicamentosa al modificador de la superficie es de 4,5:1.
21. Una composición acuosa inyectable
esterilizada terminalmente con vapor según la reivindicación 2, en
donde la composición acuosa inyectable esterilizada terminalmente
con vapor de una suspensión de partículas está bajo nitrógeno en un
vial sellado, la sustancia biológicamente activa insoluble en agua
o pobremente soluble en agua comprende 5% p/p de itraconazol, el
agente termoprotector polihidroxílico soluble en agua comprende 12%
p/p de trehalosa, el modificador de la superficie comprende 1,1%
p/p de fosfolípido de huevo y la relación de la sustancia activa al
modificador de la superficie es de 4,5:1.
22. Una composición acuosa inyectable
esterilizada terminalmente con vapor según cualquiera de las
reivindicaciones 18 a 21, en donde las partículas de la suspensión
tienen un diámetro medio ponderado en volumen de 1,16 \mum.
23. Una composición acuosa inyectable
esterilizada terminalmente con vapor según la reivindicación 1, en
donde la composición acuosa inyectable esterilizada terminalmente
con vapor de una suspensión de partículas está bajo nitrógeno en un
vial sellado, la sustancia medicamentosa insoluble en agua o
pobremente soluble en agua comprende 10% p/p de itraconazol, el
agente termoprotector polihidroxílico soluble en agua comprende 13%
p/p de trehalosa, el modificador de la superficie comprende 3,5%
p/p de fosfolípido de huevo y la relación de la sustancia
medicamentosa al modificador de la superficie es de 2,86:1.
24. Una composición acuosa inyectable
esterilizada terminalmente con vapor según la reivindicación 2, en
donde la composición acuosa inyectable esterilizada terminalmente
con vapor de una suspensión de partículas está bajo nitrógeno en un
vial sellado, la sustancia biológicamente activa insoluble en agua
o pobremente solubles en agua comprende 10% p/p de itraconazol, el
agente termoprotector polihidroxílico soluble en agua comprende 13%
p/p de trehalosa, el modificador de la superficie comprende 3,5%
p/p de fosfolípido de huevo y la relación de la sustancia activa al
modificador de la superficie es de 2,86:1.
25. Una composición acuosa inyectable
esterilizada terminalmente con vapor según la reivindicación 23 ó
24, en donde las partículas de la suspensión tienen un diámetro
medio ponderado en volumen de 1,03 \mum.
26. Procedimiento para preparar una suspensión
acuosa que comprende partículas de una sustancia biológicamente
activa insoluble en agua o pobremente soluble en agua que comprende
itraconazol, modificador de la superficie a base de fosfolípidos de
huevo y trehalosa, teniendo la suspensión acuosa una estabilidad del
tamaño de partícula durante la esterilización con vapor de manera
que la relación del tamaño de partícula medio ponderado en volumen
antes de la esterilización al tamaño de partícula medio ponderado
en volumen después de la esterilización es de 1,07:1,16,
comprendiendo el procedimiento el sellado en un vial, bajo
atmósfera de nitrógeno, de una composición que comprende agua, 2%
p/p de partículas de itraconazol, 0,5% p/p de modificador de la
superficie a base de fosfolípidos de huevo y 12% p/p de trehalosa, y
la esterilización con vapor de la composición en el vial.
27. Procedimiento para preparar una suspensión
acuosa que comprende partículas de una sustancia biológicamente
activa insoluble en agua o pobremente soluble en agua que comprende
itraconazol, modificador de la superficie a base de fosfolípidos de
huevo y trehalosa, teniendo la suspensión acuosa una estabilidad del
tamaño de partícula durante la esterilización con vapor de manera
que la relación del tamaño de partícula medio ponderado en volumen
antes de la esterilización al tamaño de partícula medio ponderado
en volumen después de la esterilización es de 1,01:1,16,
comprendiendo el procedimiento el sellado en un vial, bajo
atmósfera de nitrógeno, de una composición que comprende agua, 5%
p/p de partículas de itraconazol, 1,1% p/p de modificador de la
superficie a base de fosfolípidos de huevo y 12% p/p de trehalosa, y
la esterilización con vapor de la composición en el vial.
28. Procedimiento para preparar una suspensión
acuosa que comprende partículas de una sustancia biológicamente
activa insoluble en agua o pobremente soluble en agua que comprende
itraconazol, modificador de la superficie a base de fosfolípidos de
huevo y trehalosa, teniendo la suspensión acuosa una estabilidad del
tamaño de partícula durante la esterilización con vapor de manera
que la relación del tamaño de partícula medio ponderado en volumen
antes de la esterilización al tamaño de partícula medio ponderado
en volumen después de la esterilización es de 0,9:1,03,
comprendiendo el procedimiento el sellado en un vial, bajo
atmósfera de nitrógeno, de una composición que comprende agua, 10%
p/p de partículas de itraconazol, 3,5% p/p de modificador de la
superficie a base de fosfolípidos de huevo y 13% p/p de trehalosa, y
la esterilización con vapor de la composición en el vial.
29. Una composición acuosa inyectable
esterilizada terminalmente con vapor según la reivindicación 1 ó 2,
que está libre de polietilglicoles, alcohol polivinílico o
polivinilpirrolidona.
30. Una composición acuosa inyectable
esterilizada terminalmente con vapor según la reivindicación 1 ó 2,
que está libre de estearato de polietilenglicol 40 o de un
Poloxámero.
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