JPS601122A - ビフエニリルプロピオン酸誘導体脂肪乳剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は消炎、鎮痛、解熱活性を有する化合物の新規製
剤に関する〇 さらに詳しくは、本発明は一般式（Ｉ）：〔式中、ＲＦ
ｉ一般式（Ａ）ニ − （式中、Ｒ１は水素または１〜８個の炭素原子を有する
低級アルキル基、Ｒｚｉｉｌ−１５個の炭素原子を有す
るアルキル基またａ２〜８個の炭素原子を有するアルグ
ニ、ル基、ｍは０またはｌである）で表わされるアルキ
ルカルボニルオキシアルキル基マ之ハアルグニＩレカル
ボニルオキシア！レキル基または一般式（Ｂ）： （式中、Ｒ３およびＲ４’／’ｉ水素原子または低級ア
ルキル基、ｎは１〜２である）で表わされるラクトンで
ある〕で表わされるビフエニリ！レプロビオン酸のアル
キルカルボニルオキシアルキルエステル訪Ｊ小体、アル
クニルカルボニルオキシアルキルエステル尚辱体および
２−［２−（２−フルオロ−含有してなる脂肪乳剤罠関
する。

ヒフェニリルブロビオン酸肪萼体（１）の一つで６る２
〜（２−フルオロ　−４−とフェニル）フロピオンｅ＜
７ｅ名：　７ｔしｌレビブロフエン＞Ｆｉｎれた鎮痛、
消炎、解熱作用を有し、軛剤として既に重数されている
。

ところで、フルルビプロフェン 連続的に投与した場合、池の多くの非ステロイド性消炎
鎮痛削と同様胃腸障害等を引き起こすので、少量の投与
量で活性の強い、しかも持続性のある製剤が開発されれ
ば上記の如き副作用が著しく軽減できることになる。

本発明者らは、叙上の問題を解決するため鋭意研究を重
ね７λ結果、無刺激性で、しかも薬効がフルルビプロフ
エ／の数倍あり、かつ副作用の少ない安全な薬物を含有
してなる脂肪乳ｉ１Ｊを創製すると共に、これが叙上の
問題点を解決しえた裂創であることを見出し、本発明を
完成するにいたった。

すなわチ、フルルヒプロフエ／をエステル化して見うレ
るビフェニリルプロピオン酸＃＃％体（１）を含有して
なる本発明脂肪乳剤は刺激性奮自さないため、たとえは
静脈内投与剤として臨床適用が可能でるる。しかも本発
明の製剤は親油性が太きいため、その投与後の生体内分
布および代謝様式は、フルルプロフェンの経口投与と著
しく異なり、たとえば長所局所での薬物＃度が高まるの
で、少量の投与で強い薬理活性を示し、かつ、薬理効果
か長時聞持続される。

ｉ　ｆｔヒフエニリルブロビオンｅ酩尋俸（１）　Ｈ、
フルルプロフェンの単純なエステル化合物、たとえばフ
ルルヒブロフエ／エヂルエスデルト比べて人関節敢中で
の分解率か高いので速やかな薬効発現がみられる。

さらに水元り］の製剤は通帛のフルルプロフェン製剤と
比較して低毒性であり、たとえは木製削の急性毒性値は
フルルプロフェン製剤の２倍以上である。

叙土のことから、本発明の製剤はフルルビプロフェン裂
創と比較して無刺激性であり、後れた薬効を有し、持続
性および速効性の両方を兼ね備えた安全域の広い優れた
ものである。

したがって本発明の目的は、消炎、鎮痛、解熱作用に優
れた、副作用の少ない、経口および非経口投与可能な、
特に静脈内投与が可能な製剤を提供することにろり、そ
の要旨はビフェニリルジプロピオン酸訪辱体（Ｉ）から
選ばれた少なくとも一種の化合物を含有してなる脂肪乳
剤である。

本発明の脂肪乳剤は、好ましくはビフェニリルプロピオ
ンｅａ専体（ＩＬｏ、０１−８０％（ｗ／ｖ）、大豆前
５〜５０％（ｗ／ｖ）、好ましくは８−８０％（ｗ／　
ｙ　）　、大豆前ｔｏｏに対する重量比がｌ二５０、好
ましくＦｉ５〜３０の量のリン脂質及び適量の水よりな
る脂肪乳剤でるる。もちろん１回投与形態の製剤中には
有効量のビフェニリルプロ′ピオン酸誘専体（１）が配
合される。

一般式（１）において、Ｒで表わされる基としては、ア
セトキシメチル基、プロピオニルオキシメチル基、イン
ブチリルオキシメチル基、ピパロイルオキシメチル基、
パルζトイルオキシメチル基、クロトノイルオキシメチ
ル基、３．８−ジメチルアクリロイルオキシメチル基、
ｌ−アセトキシエチル！、１−アセトキシプロピル基、
ｌ−プロピオニルオキシエチル基、ｌ−イソブチリルオ
キシエチルＭ、ｌ−ピバロイルオキシエチル基、ｌ−パ
ルξトイ！レオキシエチル基、ｌ−クロトノイルオキシ
エチル基、１−（８，８−ジメチルアクリロイルオキシ
）エチル４．１−（ヘキサ−２，４−ジェノイルオキシ
）エチル基、２−アセトキシエチル基、２−プロピオニ
ルオキシエチル基、２−クロトノイルオキシエチル基、
２−ｔａ、ａ−ジメチルアクリロイルオキシ）エチル基
、２−（２゜４−ヘギダ゛ジェノイルオキ７）エチル＆
、２−（ｒ＋　、　７−シメチルー２．６−オフクジエ
ノイルオキシ）エチル基、８．８−ジメチル−γ−プチ
ロククト／−２−イル基等が代表的なものとしてあけら
れる。

１１１１記一般式（１）で示されるビフェニリルプロピ
オンｊ１５２　Ｊ　ｊｌ”、＊体は、たとえば式（ｉｔ
）　：で表ワさＪＬるフルルプロフェン 一般式（１： ％式％（） （式中、Ｒ１、Ｒ２　およびｍＦｉ前記と同じ、ｘはフ
ッ素、塩素、臭素またはヨウ素などのハロゲン原子であ
る）で表わされるアルキルカルボニルオキシアルキルハ
ライドまたはアルクニルカルボニルオキシアルキルハラ
イドとを反応させるかまたは一般式（Ｖｌ）： （式中、Ｒ３、Ｒ４　およびｎＶｉ前記と同じ）で表わ
されるアルコール誘尋体とを反Ｆ６させることによって
えられる。かかるエステル化反Ｆ５は、従来公知の方法
を採用することにより容易に実施できる。

本発明の製剤に用いる大豆油は一般に高純度のｒｔＶ製
大豆油であり、それは精製大豆油を、例えば水蒸気蒸留
法（　Ｈ．　Ｊ．　Ｌｉｐｓ．　、　Ｊ．　Ａｍ．　Ｏ
ｉｌ　Ｃｈｅ　−ｍｉｓｔ．Ｓｏｃ．、２７．４２２−
４２８（１９５０））により、ごらにｒｐＩ製して得た
Ｒノ純度の精製大豆油（純度ニトリグリセリド、ジグリ
セリドおよびモノグリセリドとして９９．９％以上含有
）であることが好ましい。

水元り］で萌用されるリン脂質も、一般に精製リン脂質
であり、常法の有機溶媒による分画法によって調製する
ことができる。すなわち、たとえば粗卵黄りン膚負１　
ａ　ｏ　ｔを冷ｎ−ヘキサン２００ｍ１および冷アセト
ン１００−に溶解後、撹拌下、徐々に冷アセトン１ｉ７
ｏｉを添加し、不溶物をろ別回収し、再び冷ｎ−ヘキサ
ン２６０−および冷アセトン１８０ゴにだ＃する。撹拌
下、再び冷アセトン１１７０−を加え、不溶物をろ別回
収したのち、溶媒を留去し、乾燥物６０ｆを得る。この
ものは、ホスファチジルコリン’に７Ｕ−８０％、ホス
ファチジルエタノールアミン 含有し、これ以外のり／脂質として、ホス７アチジルイ
ノシトール ィンゴミエリンを含有する［　Ｄ．　Ｊ　、　Ｈａｎａ
ｈａｎ　ｅｔａｌ．　Ｊ．　Ｂｉｏｌ．　Ｃｈｅｍ．＊
１９２，６２Ｂ−６２８（１９５１））。

零発り」の乳剤は、丈に０．８％（ｗ／ｖ）までの量の
炭素数６〜２２、好ましく！ｉ１２〜２０の脂肪酸又は
その生理的に受入れられる塩を乳化補助剤として含んで
いてもよく、また０．５％　（　ｗ／ｖ　）、以下好ま
しく　ＶｉＯ．　１％（Ｗ／Ｖ）以下の短のコレステロ
ール類又は５蒼（ｗ／ｖ　）　、以下好ましくは１％（
Ｗ／Ｖ）以下の量のホスファチジン酸を？定化剤として
含んでいてもよい。

乳化補助剤としての炭素数６〜２０の脂肪酸は医薬品に
添加可能なものであれば使用できる。当該脂肪酸Ｆｉ直
鎖状、分枝状のいずれでもよいか、好ましくは直鎖状の
ものが使用される。また天然脂肪酸が好都合に１史用さ
れる。好ましい脂肪酸の具体例としては、たとえばステ
アリン酸、オレイン酸、リノール酸、バルミチン酸、リ
ン／ｅなどが６けられる。

上記脂肪酸の塩としては、生理的に受入れられる塩、た
とえばアルカリ金ｌＩ４ｍ＜ナトリウム塩、カリウム塩
など）、アルカリ土類金挑塩（カルシウム塩など）など
があけられる。

コレス戸ロー／Ｉ／＆びホスファチジン酸は医薬用とし
て使用が可能なものであれば開用できる。

また、水元＃！Ｊｊ製剤はアルブミン、デキストラン、
ビニル爪合体、非イオン性界面活性剤、ゼラチン、ヒド
ロキシエチル澱粉から選ばれた高分子物ＪＹを安定化ハ
リとして配合してもよい。当該安定化剤の添加敞は、ヒ
フエニリンブロビオン酸：Ｉｓ辱体（１）ｌ粗景Ｉ１１
５に対して０．１〜５Ｍ量都、好ましくは０、５〜１重
１１（部である。

アル１ミンとしては、ヒト用！ｉハ１ｊを侍ることを目
的とする場合には抗原性の問題からヒ学由来のものを用
いるのか好ましい。ビニル■合体としては、＾とえばポ
リビニルとロリドンがあけられる。

また、非イオン性界面活性剤としては、たとえばポリア
ルキレングリコール（たとえは平均分子量１０００〜１
００００、好ましくは４０００〜６０００のポリエチソ
ングリコールン、ポリオキシアルキレ／〕（重合体（例
えば平均分子量１０００〜２０（１００、好ましくＦｉ
６０００〜１００００のポリオキシエチレン−ポリオ千
ジプロピレン共重合体）、硬化ヒマシＩ山ポリオキシア
ルキレンｆｊｈ辱俸（たとえは硬化ヒマシＹ出ポリオキ
シエチレン−（４０）　−エーテル、同一（２０）−エ
ーテル、同一（１００）−エーテルなト）、ヒマシｌ山
ポリオキシアルキレン誘導体（たとえばヒマシイ′出ポ
リオキシエチレン−（４υ・）−エーテル、同一（１（
１０）−エーテル、同一（２０）−エーテルなど）など
があけられる。

また乳剤を等張化するためにｓｍ市用いられるグリセリ
ンおよびブドウ糖などの等張化剤を添加することもでき
る。

零発り１の脂肪乳剤は、たとえば次の方法によって製造
される。

一ｒｆｘｂら、所定量のヒフエニリンプロビオン酸誘辱
体（１）、リン脂α、および必鮮により前記の添加剤等
を大豆油と混合し、４０−７５℃に加熱溶解して溶液と
なし、この溶液に必イＲ大の水を加え、通ｍの々キサー
（例えばホモばキサ−）を用いて２０−８０℃で乳化を
行ない粗乳化１＆を借る。

この段階で安定化剤及び等張化剤を加えてもよい。

次いでこの粗乳化叡をホモジナイザー（例えばマント／
−カラリン型ホモジナイザーの如き加圧噴射型ホモジナ
イザー、超旨波梨ホモジナイザーなど）を用いて２０−
８０℃で微粒子化することににより拘置化された極めて
微細なビフェニリルプロピオン酸訪辱体（１）を含有す
る脂肪乳剤が潜られる。この乳剤の平均粒子ｅｈ！′ｉ
ｔ、ｏμ　以下であり、七〇医σ安定性はきわめて良好
である。

ホモジナイザーとして、例えばマントソーカラリン型ホ
モジナイザーを用いた場合の粗乳化液の均ｅｔ化ｄコ、
例えば粗乳化液を該ホモジナイザーに１００−１５０に
’ｌ／　ｃｎｔの第一段圧力に０〜２回通し、次いで４
００−７０　（１Ｋｇ／’Ｃｎｌの第二段圧力下に５〜
１５回通丁ことによって行なわれる。

本発明乳剤の紋与量は、投与ルート、剤型、症状などに
よってなり、たとえば成人に対して汀、乳ｊ１りを＋ｆ
ｆ＋脈内投与する場合一般に０．１〜５００ｍｊ／回で
ある。又、乳ＭＩＪ中に含まれるヒフエニリンブロピオ
ン醒品専体（１）としての」ズ与献／ま、成人ｔて対し
て一般に０．５〜２００〜／回である。

水元１：１１ｊの裂ハリは少量のビフェニリルプロピオ
ン酸向瑯体（１）の投与で高い活性を示し、その活性は
長時間持続するものであり、たとえば慢性関節リウマチ
、変形性を椎症、腰痛症、痛風発作、屑胛関節周囲炎、
咽喉頭炎、急性中耳炎、神経痛、膀胱炎、前立腺炎、歯
痛、抜歯後の炎症ならびに疼痛、手術及び外傷後の炎症
、腫脹ならびに疼痛、変形性関節症、上気道炎等による
急性発熱、頭痛、睦鞘炎、生理痛及び各種癌性疼痛等の
疾患における鎮痛、消炎および解熱に筐用される。

本発明を実施例、実験例及び参考例により文に詳細に説
明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。

実施例１ 精製大豆油８０２にりン脂ｉｓ、６ｙ、アセトキシメチ
ル＝２−（２−フルオロ−４−ビフェニリル）プロピオ
ネート１０００μ？、オレイン酸ナトリウＡ０．１６Ｆ
　およびホスファチジン酸Ｑ、１６ｆｔ加え、４０〜７
５℃で加熱溶解させた。これに蒸留水２００−を加え、
次いで、日本薬局方グリセリン７．５ｆを加え、２０〜
４０℃の注射用蒸留水で全ｆｔをＢＯＯｍｔｈＬ、、ホ
モミキサーで粗乳化した。

これをマントン−ガラリン型ホモジナイザーを用い、１
７９目１２０ＫＩ１０１ｔ”、合１［圧５００Ｋｆ／ｄ
の加圧下でｌＯ回通過ざぜ乳化した。これにより均ｎ化
された極めて砿細なり「肪乳剤を得た。この乳剤のモ均
粒子区は０．２〜０．４μで６９．１μ以上の粒子を含
有しなかった。

ブ（施例２ 実施例１において、アセトキシメチル＝２−（２−フル
オロ−４−ビフェニリル）プロピオネートを月１いる代
りに％　ｌ−アセトキシ血チｌし：２−（２−フルオロ
−４−ビフェニリル）プロピオネートをｌｌ−１いるこ
と以外実施例１をくりかえした。

その結果、均質化された極めて微細な脂肪乳剤を得、こ
の乳剤の平均粒子ａＦｉｏ、２〜０．４μであり。

１７７以上の粒子を含有しなかった。

実施例８ 精士Ｖ大豆を山ＢＯｆにりンＪ１ば質８．６ｆ１２−ア
セトキシエチル＝２−（２−フルオロ−４−とフェニリ
ル）プロビオネート１０００μ？、オレイン酸ナトリウ
ムＯ，１５ｆおよびコレステロール０．１５Ｆ加え、４
０〜７５℃工加熱溶解させた。これに蒸留水２００−を
加え、次いで、日本薬局方グリセリン７．５ｔを加え、
２０〜４０℃の注射用蒸留水で全量を８００ｄとし、ホ
モミキサーで粗乳化した。

これをマントン−カラリン型ホモジナイザーを用い、１
段目ｉ　２０　Ｋｙ／ｄ、合計圧５００Ｋｆ／！’Ｉ１
１の加圧下でｌＯ回通過させ乳化した。これにより均質
化され７Ｃ極めて微細な脂肪乳剤を得た。この乳剤の平
均粒子、径は０．２〜０．４μであり、ｌμ以上の粒子
を含有しなかった。

実施例４ 精製大豆油８０２にリシ脂真８．６Ｆ、ピバロイルオキ
シメチル＝２７（２−フルオロ−４−ビフェニリル）プ
ロピオネート１０００μ２、オレイン酸ナトリウム０．
１５ｆおよびコレステロール０．１５９加え、４０〜７
５℃で加熱鍍解させた。これに蒸留水２００ｍ／を加え
、次いで、日本薬局方グリセリン７．５ｆを加え、２０
〜４０℃の注射用蒸留水で全量を８００ｄとし、ホモミ
キサーで粗乳化した。

これをマントノーカラリン型ホモジナイザーを用い、ｌ
ｐｌ目１２０Ｋｇ／ｃ／ｉ、合計圧６００Ｋｇ／ｃｒＩ
の加圧下で１０回通過させ乳化した。これＫより均’ｆ
ｆ化ｄれた極めて微細な脂肪乳剤を得た。この乳ＡＩＪ
の平均粒子径ｔｉ０．２〜０．４μであり、ｌμ以上の
粒子を含有しなかつ几。

実施例５ 精製大豆油９０１にリン脂質３．６２、クロトノイルオ
キシメチル＝２−（２−フルオロ−４−ビフェニリル）
プロピオネート１０００μ２、オレイン酸ナトリウム０
．１５Ｆおよびホスファチジン酸０．１５Ｆを加え、４
０〜７５℃で加熱溶解さぞ几。

こり、に蒸留水２００ゴを加え、次いで、日本薬局方グ
リセリン７．５ｆを加え、２０〜４０゛Ｃの注射用蒸留
水で全量を３００−とし、ホモミキサーで粗乳化した。

これをマントン−カラリン型ホモジナイサーを用い、１
段目１２０Ｋｇ／ｅ＋４、合計圧５ｏｏＫｆ／６／ｌの
加圧下で１０回通ｍさせ乳化した。これにより均質化さ
れた極めて微細な脂肪乳剤を得た。この乳剤の平均粒子
ｉ＃′ｉ０．２〜０．４μであり、１ｆ以上の粒子を含
有しなかつ几。

実施例６ 精製大豆油３０１にリン脂質３．６Ｆ、バルミトイルオ
キシメチル＝２−（２−フルオロ−４−ビフェニリル）
プロピオネートｌＯ〜、オレイン酸ナトリウム０．１５
Ｆおよびホスファチジン酸０．１５ｒを加え、４０〜７
５℃で加熱溶解させた。これに蒸留水２００ゴを加え、
次いで１日本薬局方グリセリン７．５ｔを加え、２０〜
４０℃の注射用蒸留水で全量を３００ゴとし、ホモミキ
ツ゛−でａｔ　乳化した。

これをマントン−カラリン型ホモジナイザーを用い、１
段目１２０　Ｋｇ／ｌｎｌ、合計圧５００ｋ＜ｇ／ｃｎ
ｌの加圧下で１０回通過させ乳化した。これにより均質
化さ／また極めて微細な脂肪乳剤を得た。この乳剤の平
均粒子径＃−１，０，２〜０．４μであり、１ｆ以上の
粒子を含有しなかった。

実施例７ 精製大豆油８０ｇにリン脂質３．６２．３．３−シメチ
ルーγ−ブチロラクトン−２−イル＝２−（２−７／Ｌ
／オロー４−ビフェニリル）プロピオネ−ト１０００μ
２、オレイン酸ナトリウム０．１５？。

ホスファチジン１ｆｆ０．１５Ｆおよびアルブミン９０
０μ２を加え、４０〜７５℃で加熱溶解させた。これに
蒸留水２００−を加え、次いで、日本薬局方グリセリン
７．５ｆを加え、２０〜４０℃の注射用７４［水で全量
を８００ゴとし、ホモミキサーで粗乳化した。

これをマ／トンーカウリン型ホモジナイザーを用い、ｌ
股０１２０Ｋｇ／ｃＪ、合計圧５００　Ｋｑ／ａＡの加
圧下で１０回通過させ乳化した。これにより均質−化さ
れた極めて微細な脂肪乳剤を得た。この乳剤の平均粒子
径Ｆｉ０．２〜０．４μであり、１ｆ以上の粒子を含有
しな□かった。

実瞼例１（急性毒性） 雄性ｄｄＹ糸マウマウス０−２２２．６過分）を用い、
本発明製剤および対照としてフルルヒプロフエン（ナト
リウム塩）の生理食塩＃Ｉ！剤のＬＩＪ５゜値をめた。

ＬＤ５．値は各々の核倹製剤を静脈内投与あるいは経口
投与し、１週間後の死亡率よりめてその結果を表１に示
した。

表　１ 表１に示すように本発明の脂肪乳剤は対照製剤に比較し
て毒性が１７２以下に低減されていることがわかる。

’ＪＪＡ例２（抗炎症作用およびそのｎ続性）雄性ウィ
スター系ラット（１４０−１６０？。

７週舎）を使用し、左後肢足貼皮下にｌ（ｌカラて０．
５　ｒｑ／　Ｉ（ｇ）を尾静脈より投与した。浮腫抑制
効果はカラゲニン注射後２時間時点の浮腫容積を基準と
し、薬物投与２時間後の浮腫容積の抑制率（％）をめて
評画し、その結果を図１に示した。また楽物投与後６時
間時点まで１時間毎の浮腫容積の変動用をめて、活性の
持続性を評画し、その結果を図２にボした。図１に示す
ように本発明の脂肪乳剤ｕ　０．０８〜０．１■／にグ
（フルルビプロフェンに換算して）でカラゲニン浮肺を
５０％抑制し、対照１１１Ｊ、　／ｉ１３のそれが０．
４〜／Ｋｙ　であるのに比較して４〜５倍強い抗炎症作
用を示すことがわかる。また図２に示すように本発明の
脂肪乳剤は、対照薬剤に比較して、抗炎症作用の持続性
を示１−ことかわかる。

ブξ転例３（鎮痛作用） 雄性ウィスター系ラット（１２０−１５Ｆ）を使用し、
右後肢足献皮下に１％カラケニン生理食塩液０．１　ｍ
ｌを注射し、２時間後に炎症足蹴と非炎症足跳の圧刺激
発痛噸を圧刺激鎮痛効果測定器−（ＬＩＧＯＢＡＳＩＬ
）で測定後、本発明製剤および対照としてフルルビプロ
フェン（ナトリウム塩）の生理食塩製剤を尾静脈より投
与した。被検製剤投与後１．２および３時間に同様にし
て炎症足前と非炎症足跡の圧刺激発痛閾伯全測定した。

各時間の非炎症足跡の閾値から炎症足〔の閾値を差し引
いた値の総和を疼痛係数とした。

各被検製剤群の疼痛係数を対照群の疼プ４係故と比較し
て抑制率をめて鎮痛作用を評価し、その結果を図８に示
した。

図３に示すように本発明の脂肪乳７！ｉＩＪは、０−１
６〜０．１９　ｍｙ／Ｋｑ　（フルルヒプロフエ／に換
Ｗして）で圧刺激発痛閾饋を５０％抑制し、対照薬剤の
それが０．６１ｎｇ／Ｋｆでらるのに比較して約８〜４
倍強い鎮痛作用を示すことがわかる。

夫瞼例４（解熱作用） 雄性ウィスター系ラット（１４０−１６０９１全曲用し
、央部前日に正常体温を示したう゛シトの背部皮下に２
０１）イースト原理食塩水懸濁液を２ｖｔ注射し、１８
時間後に３９”Ｃ以上に体温が上昇したラットを選んで
均等に群分けし、投与器体温を測定後、本発明製剤お裏
び対１はとしてフルルビプロフェン（ナトリウム塩）の
生理食塩液剤を尾静脈内に投与した。投与後１．２．８
および４時間に体温をυｊｌＪ定し、各投与群で最大効
果を示した時間における下降体温を発熱体温と比較して
発熱抑制率を水めてその結果を図４に示した。

図４に示すように本発明の脂肪乳剤は、約０．０６Ｗ／
に９（フルルビプロフェンに換算して）で体温上昇を５
０チ抑制し、対照薬剤のそれが０．１１り／Ｋｔである
のに比較して約２倍の強い＃熱作用を示すことがわかる
。

英触例５（炎症部位への分布） ノを性ウィスター系ラット（１２Ｂ−１４７Ｆ。

７週令）を映用し、後肢足前皮下に１％力ラうニン生理
食塩欣０．ｌ−を注射し、１時間後に本発明製剤をｌり
／Ｋｆの割合で静脈内投与、あるいはフルルビプロ７エ
ンのアラビアゴム懸濁液を０．’１４’９／Ｋｇ（当モ
ル）のｉｌＴ’Ｊ合で経口投与した。被検薬剤投与後０
．５および１時間後に動物を麻酔上放血致死ぜ１め、浮
腫部を摘出し７を後浮腫中のフルｌレビプロフエン濃度
全品速液体クロマトグラフィーにて測定し、その結果を
表２に示しｋ。

表　２ 各個は４例の平均上標準誤差を示す 表２に示すように水元り］の脂肪乳剤（静脈内）は、対
照製剤（経口）と比較して４〜６倍高い薬物の局所濃度
を示すことがわかる。

来瞼例６（大開節敵中での加水分解） リウマチるるいは変形性関節炎患者の関節液１ｍｌ中に
エチル＝２−（２−フルオロ−４−ビフェニリル）プロ
ピオネート（化合物ｌ）および１−アセトキシメチル＝
２−（２−フルオロ−４−ビフェニリル）プロピオネー
ト（化合物２）のアセトンＢｔＬｌ　Ｏｍｅ　（フルＩ
レビプロフエン５　Ｑ　１ｄ　ト等モル含有）を加え、
３７℃で６０分間インキュベーションし几のち、加水分
解されたフルルビプロフェノの濃度をガスクロマトグラ
フィーで測定し、その結果を表８に示した。

以−丁宏白 表　８ 表３に示すように本発明製剤に含有しているｌ−アセト
キシメチル＝２−（２−フルオロ−４＝ヒフエニリル）
プロピオネート（（を合物２）’／ｉζ人関節液中で効
率よく加水分解されて薬理活性体フルルビプロフェンを
遊離しているが、一方単純なエステルであるエチル＝２
−（２−フルオロ−４−ビフェニリル）プロピオネート
（化合物ｌ＞はほとんど加水分解さハないことがわかる
。

参考例（ビフェニリ！レプロビオン峻訪専俸の製造法） ２−（２−フルオロ−４−ビフェニリル）フロピオンＤ
Ｃｙ　７．８２　ｔ　（８０ｎｗｎｏｔ）を無水ジメチ
ルホルムアミド１００ｔｎｌＫ溶解し、水冷下に無水炭
酸カリウム２．１９　（１６ｒｒｒｎｏＬ　）を加えて
１時同攪拌した。ついで蒸留精製したアセトキシメチル
クロライド８．８９　（８０＋ｎｍｏｔ）　ｋ　Ｏ−５
℃で１０号向かけて＠ＦＬ、藺下終了後呈温で２時間攪
拌した。反応混合物は氷冷し、無機物をＦ別したのら、
溶媒を減圧留去した。残渣にジエチルエーテ＋ｖ１５０
ｍｇを加え、水、１０％炭酸ソーダ水および１１Ｉ相良
塩水で順次洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで転
線したのち溶媒を減圧留去することにより油状の粗生成
物８．２４Ｆ（粗収率：　８．６．９９６１をえた。

さらにこのものをチッ素雰曲気下で減圧蒸留することに
より油状のアセトキシメチル＝２−（２−フルオロ−４
−ビフェニリル）プロピオネート６．５５ｆ（収率：　
６９．１％、ｂｐ　：　１９６〜１９７’Ｃ１０，４ｍ
ｍＨｆ）をえた。

同様にして例えば表４のビフエニリルプロビオノ酸誘専
体（１）を製造すること、り；出来る。

表　４ Ａ　一般式（１）中の置換基Ｒ沸点（”Ｃ／ｍｎＨ９＞
２　プロピオニルオキシメチル　１９４〜１９６１０．
８３　インブチリルオキシメチル　１８８〜１９０１０
．４４　クロトノイルオキシメチル　２１７〜２１９１
０．４（７ｃだし融点） ７　ピパロイルオキシメチＩし　１９１〜１９４１０．
４８１−アセトキシメチＩし　１７３〜３７４１０．８
１０　．１−イソプチリンオキシエ　１６１）〜１６４
１０．５チＩし １１　］−ヒバ０イ″オキシ１チ　１６６〜１７２１０
．５５１し １２　１−′＜ｔ′ｉ　トイ″オキ”’　＞２００１０
．６チル １８　］−アｔトキシプ口ビル　＞　１５０／　０．５
扁　一般式中中の置換基Ｒ沸点（”Ｃ／ｍｍＨｆ）１７
２−アセトキシメチル　２８４〜２３８／　１１９２−
り０トノイルオキ”　２０５−２１６／１．５チル

【図面の簡単な説明】

図１はカラゲニン浮腫法による本発明製剤の抗炎症作用
を示すグラフであり、図２は、カラゲニン浮腫法による
本発明製剤の抗炎症作用の持続性を示すグラフであり、
図８ＦｉランダＩし・セリブト法による本発明製剤の鎮
痛作用を示すグラフでるり、図４はイースト発熱法によ
る本発明製剤の解熱作用を示すグラフである。図中黒丸
印なフ・レルピブロフエン（ナトリウム塩）の生理食塩
溶成。 白丸印、／ｉ：アセトキシメチＩし＝２−（２−フルオ
ロ−４−ヒフエニリン）プロピオネート１１ｎ肋乳剤、
ｘ印は１−アセトキシメチル＝２−（２−フルオロ−４
−ヒフエニリン）プロピオネート脂ｕ　乳Ａｌｌ孜び白
星力」汀生理艮塩ｌ改を示す。 特許出願人　株式会社ミドリ１字 第１頁の続き ０発　明　者　岡本浩之 明石市朝霧町２丁目９番１８号 ０発　明　者　鍋田喜一部 泉南市信連大苗代６２番泉南−丘 団地 ０発　明　者　須山忠和 京都府綴喜郡田辺町松井、ケ丘４ 丁目３番７号 ■出　願　人　科研製薬株式会社 東京都文京区本駒込２丁目２８番 ８号 手続補正書輸発ノ 昭和５８年１２月４移日 特許庁長官　殿 １６事件の表示 昭和５８年特許願第　１１０５３６号 ２、発明の名称 ビフエ＝リルプロピオン酸−導体脂肪乳剤３、補正をす
る者 事件との関係　特許出願人 氏名（名称）　株、合・１社　、トリ＋牢４、代理人　
科研製薬株式会社 ■５４１ 住　所　大阪市東区平野町４丁目５３番地３ニューライ
フ平野町４０６号 電話＜０６）２２７−１１５６ ６．７ｉｌｉ正により増加する発明の数（１）す１細￥
−姉十美の「ｈ訂節求の範囲」全文ｒ別紙のとおりに訂
正Ｔ心。 （２）同書鶴５頁、第１行の「水素またはＪｋｒ水素原
子’Ｅ　７Ｃは」に訂正する。 （：３）　同書ｉ％　５只、下から化５行の「プロピオ
ニルオΦ７」ｔ「プロピオニルオキシ」にＫＪ止する。 （４）向：３第ｔｚ頁、第５行のｒ（ｗ／ｖ八以へ好！
Ｌ＜　Ｊｋｒ　（ｗ／ｖ　）以下、好１しく」にＨ１止
する〇 （５）同書第１５頁、下から第７行の「裏ってなり」ｔ
「よって異なり」に訂正丁ゐ〇 （６）同県第１８１４、ｍ１行のｒｏ、１５１１加Ｊａ
ｒＯ，１６Ｊｉｌｒ加」に訂正１ゐ〇 （７）　ｌ’Ｊ”ｉ！Ｈｕｔ　ｌ　８頁、下から第４行
の「加えＪｆｆｉｒ荀加え」に訂正する〇 （８）同店、εＦ、２３頁、最終行のｒｌｚＯ−１５Ｊ
ＦＪ”ｖ　ｒ　１２１１−１５０９　Ｊに訂正する０（
９）Ｎ：と第２７負、第３行〜弗４行の「お工ひｌ−ア
セトキシ」ｔ「およびアセトキシ」に訂正丁７）０ 四　同＃第２８頁、下から第８行〜第７行の「いゐｌ−
アセトキシ」ｔ「いるアセトキシ」に訂正するＯ １，１１）同４ａ１２９頁、下から第６行のｒ　８．６
．９　％　Ｊ２ｒ８６．９％」に訂正する。 ｌＪカ　図面の第２図を別紙のとおりに訂正する。 以上 （別紙） 特許請求の範囲 （１）　一般式： ％式％ ： （式中、Ｒ１は水素へ３−　ｘたは１〜３個の炭素原子
１Ｗする低級アルキル基、Ｒ２は１−１５個の炭素原子
を滑子るアルキル基４たは２〜８個の炭素原子’ｋＶす
るアルケニル基、ｍは０またはｌである〕で表わさＩＬ
るアルキルカルボニルオキシアルキルＭ、”！ｆｃｌま
アルケニルカルボニルオキシアルキルムまたは一般式： ％式％（４） （式中、ｌ（３お工ひＲ４は水素原子または低級アルキ
ル基、ｎは１〜２でお夕〕で表わさｆＬるラクトンであ
る］１＆わＧＥＬるビフェニリルプロピオン酸のアルキ
ルカルボニルオをジアルキルエステル誘導体、アルケニ
ルカルボニルオキシアルキルエステル誘導体および２−
１（２−（２−フルオロ−４−ビフェニリル）プロピオ
ニルオキシラクトン誘導体力）ら選はｎだ少なくとも一
種のビフェニリルプロピオン酸誘尋俸を含有してなる脂
肪乳剤。 （２）　ビフェニリルプロピオン＠ｖｊｓ体０．０１〜
３０％（Ｗ／Ｖ）、大豆油５〜５０％（ｗ／ｖ入大豆油
１００に対する重址比力；ｌ〜５０の量のリン脂質及び
適当量の水よりなる特許請求の範囲第（１）項記載の脂
肪乳剤。 （３）　前記ｉｃがアセトキンメチル基、プロピオニル
オキシメチル基、インゾチリルオキシメチル基、ピバロ
イルオキシメチル基、バルミトイルオキシメチル基、ク
ロトノイルオキシメチル基、３，３−ジメチルアクリロ
イルオキシメチル基、ｌ−アセトキシエチル基、ｌ−ア
セトキシプロピル基、ｌ−プロピオニルオキシメチル基
、ｌ−インプチリンオキシエチル基、１−ピバロイルオ
キシエチル基、ｌ−バルミトイルオキシエチル基、ｌ−
クロトノイルオキシエチル基、１−（３，３−ジメチル
アクリロイルオキシノエチル基、ｌ−（ヘキ？−２．４
−ジェノイルオキシノエチル基、２−アセトキシエチル
基、２−プロピオニルオキシエチル基、２−クロトノイ
ルオキシエチル基、Ｚ　−（３，３−ジメチルアクリロ
イルオキシノエチル基、Ｚ−（２，４−へキサジェノイ
ルオキシフエチル基、２−（３，７−シメチルー２，６
−オクタジニノイルオキシ）エチル基、お裏び３，３−
ジメチル−γ−ブチロラクトンー２−イル基からなる群
から選ＩｄｔＬだ置換基であゐ特許請求の範囲第（１）
項又は第（２）項記載の脂肪乳剤。 （４）等張化ＭＩＪが含２　ｒｔ　；ｂ　’＃＞肝鮨求
の範囲第（１）項又は第（２）項記載の脂肪乳剤。 （５）　０．３％（ｗ／ｖ）’Ｅでの量の炭素数６〜２
２の脂肪酸１罠はその生理的に受入ｔＬらγＬる塩２乳
化補助剤または乳化安定剤として含む特許請求の範囲第
（１）項又は第（２）項記載の脂肪乳剤。 （６）　安定化剤として０．５％（ｗ／ｖ）以下のコレ
ステロール又は０％（ｗ／ｖｌ以下のホスファチジン酸
を添加してなる特許請求の範囲第（１）項又ｉａ第（２
）項記載の脂肪乳剤。 （７）　安冗化剤としてアルブミン、テキストラン、ビ
ニル重会槽、非イオン性界面活憔剤、ゼラチンおよびヒ
ドロキシエチル澱粉より選はｒした少なくとも一４ｉＦ
＋−添加してなる特許請求の範囲第（１）項、第（２）
項Ｉ友は第（６）項記載の脂肪・乳・剤。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 〔式中、Ｒは一般式： Ｒ。 υ （式中、Ｒ１は水素またＦｉｌ−８個の炭素原子を有す
   る低級アルキル基、Ｒ２は１−１５個の炭素原子を有す
   るアルキル基またＦｉ２〜８個の炭素原子を有するアル
   クニル基、ｍは０または１である）で表わされるアルキ
   ルカルボニルオキシアＩレキル基ま／ｌはアルクニルカ
   ルボニルオキシアルキル基、または一般式： ％式％（４） （式中、Ｒ３およびＲ４は水素原子または低級アルキル
   基ｓ　ｎ　Ｆｉｌ〜２である）で表わｄれるラクトンで
   るる〕で表わされるヒフェニリルプロピオン酸のアルキ
   ルカルボニルオキシアルキルエステル誘導体、アルクニ
   ルカルボニルオキシアルキルエステルＤｉ体および２−
   （２−（２−フルオロ−４してなる脂肪乳剤。 ＜２）　ビフェニリルプロピオン＃Ｍ専体０．０１〜３
   ０チ（ｗ／ｖ）、大豆油５〜５０％（■ヅＶ）、大豆油
   １ｏｏｉ対する重量比が１〜５ｏの量のリンＩＩσ質及
   び適当量の水よりなる特ｒＩｆ請求の範ｄ第（０項記載
   の脂肪乳剤。 （８）前記Ｒがアセトキシメチル基、プロピオニルオキ
   シメチル基、インブチリルオキシメチル基、ピバロイル
   オキシメチル基、パル（トイルオキシメチル基、クロト
   ノイルオキシメチル基、３，３−ジメチルアクリロイル
   オキシメチル基、ｌ−アセトキシエチル基、ｌ−アセト
   キシプロピル基、ｌ−プロピオニルオキシエチル基、ｌ
   −インクチリルオキ７エチル基、ｌ−ビバロイＩレオキ
   シエチル基、ｌ−バルミトイルオキシエチル基、１−り
   ａトノイルオキシエチル基、１−（１Ｂ−ジメチルアク
   リロイルオキシノエチル基、ｌ−（ヘキサ−２，４−ジ
   ェノイルオキシ）エチル基、２−アセトキシエチル基、
   ２−プロピオニルオキシエチル基、２−クロトノイルオ
   キシエチルｉ、２−（８，３−ジメチルアクリロイルオ
   キシ）エチル基、２−（２，４−ヘキサジエイイルオキ
   シ）エチル基、２−（８，７−シメチルー２，６−オク
   タジニノイルオキシ）エチル基、および３．８−ジメチ
   ル−γ−ブチロラクトンー２−イル基からなる群から選
   ばれた置換基である特ｃｆ請求のＩｒ［！囲第（０項又
   は第（２）項記載の脂肪乳剤。 （４）等張化剤が含まれる特１ｆｄｉｔ氷の範囲第（り
   項又ｉま第（２Ｊ　ｊＪ１記戦の脂肪乳剤。 （５）　０８％　（ｗ／ｖ）までの量の炭素＆６〜２２
   の脂肪１１ｔまたはその生理的に受入れられる塩を乳化
   仙助ハＩＪ呼たは乳化ｑＫボ削として含む特許請求の範
   囲第（０項又は第（２）項記載の脂肪乳剤。 （６）安定化剤として０．５％（ｗ／ｖ）以下のコレス
   テロール又は５％（Ｗ／Ｖ）以下のホスファチジンａ１
   ２ｆｔ添加してなる特許！４氷の範囲第（り項又は第（
   ２）項記載の脂肪乳剤。 （７）安定化剤としてアルジミン、デキストラン、ビニ
   ル重合体、非イオン性界面活性剤、ゼラチンおよびヒド
   ロキシエチル澱粉より選ばれた少なくとも一種を添加し
   てなる特許請求の範囲第（１）項、第（２）項または第
   （６）項記載の脂肪乳剤。