CN109985004A - 氟比洛芬酯脂肪乳注射液、其制备方法及应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种氟比洛芬酯脂肪乳注射液、其制备方法及应用。其中，该氟比洛芬酯脂肪乳注射液包括：氟比洛芬酯、注射用油、乳化剂和注射用水，其中，氟比洛芬酯为R‑氟比洛芬酯和S‑氟比洛芬酯的混合物且R‑氟比洛芬酯与S‑氟比洛芬酯的重量比例大于1:1或者小于1:1。应用本发明的技术方案，氟比洛芬酯脂肪乳注射液中当S‑氟比洛芬酯与R‑氟比洛芬酯的重量比小于1:1或者大于1:1时，所制得的氟比洛芬酯脂肪乳注射液不仅在室温下各项关键指标良好，并且在运输过程中遇到温度剧烈变化时能够保证粒径稳定，分布均匀，不易降解，提高产品的包封率，减少药物渗漏，对药物在实际流通过程中维持质量稳定和安全性具有重大意义。

Description

氟比洛芬酯脂肪乳注射液、其制备方法及应用
技术领域
本发明涉及医药领域，具体而言，涉及一种氟比洛芬酯脂肪乳注射液、其制备方法及应用。
背景技术
氟比洛芬是一种非甾体类抗炎药，具有抗炎镇痛作用。氟比洛芬酯是氟比洛芬的前体药物，在临床上应用十分广泛。其作用机理主要是抑制花生四烯酸环氧酶的活性，从而抑制疼痛和炎症反应的前列腺素的合成。
氟比洛芬有一对对映异构体R-氟比洛芬和S-氟比洛芬，R-氟比洛芬对应的氟比洛芬酯为R-氟比洛芬酯，S-氟比洛芬对应的氟比洛芬酯为S-氟比洛芬酯。目前临床上使用的氟比洛芬酯药物为其消旋体，即含有等量的R-氟比洛芬酯和S-氟比洛芬酯，制剂类型为脂肪乳注射液，该剂型是依据药物传递系统概念研发的以脂肪乳为药物载体，包封氟比洛芬酯的制剂，其注射时刺激性小，止痛作用起效快。
脂肪乳注射液为非均相液体制剂，属于热力学不稳定体系。在制备过程中，因为高温灭菌可能出现破乳、分层等现象，破乳后部分主药进入水中会导致含量降低；在长期放置的过程中易出现粒径增大、乳滴团聚等现象，不易储存。同时，氟比洛芬酯易降解生成氟比洛芬和1-羟乙基乙酸酯，1-羟乙基乙酸酯进一步降解成乙酸和甲醛，降解生成氟比洛芬的含量越高，降解生成乙酸和甲醛的量也越高，存在安全性隐患。
为了提高氟比洛芬酯脂肪乳注射液的稳定性，已经进行了各种研究。专利CN102988291B通过改变制备工艺来提高其稳定性，原辅料混合过程均在常温下进行。专利CN102188393B和CN104188905A均是通过改变处方来解决以上的问题，但是从注射剂临床使用安全性方面考虑，增加辅料的种类虽然可能提高了制剂的体外稳定性，但同时也增加了体内的安全隐患。
针对氟比洛芬酯异构体方面的研究，主要集中于其拆分后的异构体的制药用途。目前国内外的一些研究表明，S-氟比洛芬酯对环氧合酶有抑制性，能够起到抗炎作用，R-异构体对环氧合酶无抑制作用，但是能够起到镇痛和抗肿瘤的作用。专利CN1736374A公开了一种R-氟比洛芬酯在制备镇痛及治疗癌症或老年痴呆药物中的用途。专利CN102670502A公开了一种以S(+)-氟比洛芬酯为药用活性成分的注射乳剂，从而降低氟比洛芬酯的临床用量，解决副作用大的缺点。专利CN103301063A也公开了一种S(+)-氟比洛芬酯注射乳剂，其给出了S氟比洛芬酯相对于氟比洛芬酯消旋体注射液的有效剂量。
现有技术中并没有对氟比洛芬酯不同比例R异构体和S异构体混合的情况进行过研究。
发明内容
本发明旨在提供一种氟比洛芬酯脂肪乳注射液、其制备方法及应用，以提供一种在运输过程中遇到温度剧烈变化时能够保持稳定的氟比洛芬酯脂肪乳注射液。
为了实现上述目的，根据本发明的一个方面，提供了一种氟比洛芬酯脂肪乳注射液。该氟比洛芬酯脂肪乳注射液包括：氟比洛芬酯、注射用油、乳化剂和注射用水，其中，氟比洛芬酯为R-氟比洛芬酯和S-氟比洛芬酯的混合物且R-氟比洛芬酯与S-氟比洛芬酯的重量比例大于1:1或者小于1:1。
进一步地，R-氟比洛芬酯占氟比洛芬酯的重量百分比大于等于40％w/w且小于50％w/w或者S-氟比洛芬酯占氟比洛芬酯的重量百分比大于等于40％w/w且小于50％w/w；优选的，R-氟比洛芬酯占氟比洛芬酯的重量百分比大于等于45％w/w且小于50％w/w或者S-氟比洛芬酯占氟比洛芬酯的重量百分比大于等于45％w/w且小于50％w/w；更优选的，R-氟比洛芬酯占氟比洛芬酯的重量百分比大于等于48％w/w且小于50％w/w或者S-氟比洛芬酯占氟比洛芬酯的重量百分比大于等于48％w/w且小于50％w/w。
进一步地，注射用油选自由大豆油、橄榄油、玉米油、椰子油、蓖麻油、鱼油、中链甘油单酯、中链甘油双酯、中链甘油三酯、油酸乙酯、乙酰化单甘油酯、丙二醇双酯、亚油酸甘油酯和聚乙二醇月桂酸甘油酯组成的组中的一种或多种。
进一步地，注射用油为重量比为1:1的橄榄油和中链甘油三酯的组合物。
进一步地，乳化剂选自由大豆磷脂、蛋黄卵磷脂、甘油磷脂、氢化卵磷脂、氢化大豆磷脂、氢化甘油磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇、磷脂酰甘油和聚乙二醇-磷脂酰乙醇胺组成的组中的一种或多种。
进一步地，氟比洛芬酯脂肪乳注射液还包括pH调节剂，pH调节剂选自由氢氧化钠、盐酸、磷酸、磷酸盐、柠檬酸、柠檬酸盐、醋酸和醋酸盐组成的组中的一种或多种。
进一步地，氟比洛芬酯脂肪乳注射液还包括等渗调节剂，等渗调节剂选自由甘油、氯化钠、葡萄糖和甘露糖醇组成的组中的一种或多种。
进一步地，氟比洛芬酯脂肪乳注射液中氟比洛芬酯的含量为1～50mg/ml，注射用油的含量为50～300mg/ml，乳化剂的含量为3～40mg/ml。优选的，氟比洛芬酯的含量为1～10mg/ml，注射用油的含量为100～300mg/ml，乳化剂含量为6～20mg/ml。
根据本发明的另一方面，提供了一种上述氟比洛芬酯脂肪乳注射液的制备方法。该制备方法包括以下步骤：1)取注射用水，加热，加入等渗调节剂溶解，作为水相；2)取注射用油，加热，加入乳化剂、氟比洛芬酯，搅拌使其溶解，作为油相；3)将步骤2)所得的油相加入步骤1)所得的水相中，加热，高速剪切分散，形成初乳；4)调节初乳pH值，加注射用水至全量；5)高压匀化；6)过滤，灌装，灭菌即得氟比洛芬酯脂肪乳注射液。
根据本发明的另一方面，提供了一种上述任一种的氟比洛芬酯脂肪乳注射液在制备解热、抗炎、镇痛药物中的应用。
应用本发明的技术方案，氟比洛芬酯脂肪乳注射液中当S-氟比洛芬酯与R-氟比洛芬酯的重量比小于1:1或者大于1:1时，所制得的氟比洛芬酯脂肪乳注射液不仅在室温下各项关键指标良好，并且在运输过程中遇到温度剧烈变化时能够保证粒径稳定，分布均匀，不易降解，提高产品的包封率，减少药物渗漏，对药物在实际流通过程中维持质量稳定和安全性具有重大意义。
具体实施方式
需要说明的是，在不冲突的情况下，本申请中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。下面将结合实施例来详细说明本发明。
本发明的发明人意外发现氟比洛芬酯脂肪乳注射液中当S-氟比洛芬酯与R-氟比洛芬酯的重量比小于1:1或者大于1:1时，所制得的氟比洛芬酯脂肪乳注射液不仅在室温下各项关键指标良好，并且在运输过程中遇到温度剧烈变化时能够保证粒径稳定，分布均匀，不易降解，提高产品的包封率，减少药物渗漏，对药物在实际流通过程中维持质量稳定和安全性具有重大意义。
根据本发明一种典型的实施方式，提供一种氟比洛芬酯脂肪乳注射液。该氟比洛芬酯脂肪乳注射液包括：氟比洛芬酯、注射用油、乳化剂和注射用水，其中，氟比洛芬酯为R-氟比洛芬酯和S-氟比洛芬酯的混合物且R-氟比洛芬酯与S-氟比洛芬酯的重量比例大于1:1或者小于1:1。
应用本发明的技术方案，氟比洛芬酯脂肪乳注射液中当S-氟比洛芬酯与R-氟比洛芬酯的重量比小于1:1或者大于1:1时，所制得的氟比洛芬酯脂肪乳注射液不仅在室温下各项关键指标良好，并且在运输过程中遇到温度剧烈变化时能够保证粒径稳定，分布均匀，不易降解，提高产品的包封率，减少药物渗漏，对药物在实际流通过程中维持质量稳定和安全性具有重大意义。
根据本发明一种典型的实施方式，氟比洛芬酯脂肪乳注射液中R-氟比洛芬酯占氟比洛芬酯的重量百分比大于等于40％w/w且小于50％w/w或者S-氟比洛芬酯占所述氟比洛芬酯的重量百分比大于等于40％w/w且小于50％w/w；更优选的，R-氟比洛芬酯占所述氟比洛芬酯的重量百分比大于等于45％w/w且小于50％w/w或者S-氟比洛芬酯占所述氟比洛芬酯的重量百分比大于等于45％w/w且小于50％w/w。再优选的，R-氟比洛芬酯占所述氟比洛芬酯的重量百分比大于等于48％w/w且小于50％w/w或者S-氟比洛芬酯占所述氟比洛芬酯的重量百分比大于等于48％w/w且小于50％w/w。。在此比例范围内氟比洛芬酯脂肪乳注射液即便是在运输过程中遇到温度剧烈变化时能够很好的保证粒径稳定，分布均匀，不易降解，提高产品的包封率，减少药物渗漏。
根据本发明一种典型的实施方式，注射用油选自由大豆油、橄榄油、玉米油、椰子油、蓖麻油、鱼油、中链甘油单酯、中链甘油双酯、中链甘油三酯、油酸乙酯、乙酰化单甘油酯、丙二醇双酯、亚油酸甘油酯和聚乙二醇月桂酸甘油酯组成的组中的一种或多种。优选的，注射用油为重量比为1:1的橄榄油和中链甘油三酯的组合物。
根据本发明一种典型的实施方式，乳化剂选自由大豆磷脂、蛋黄卵磷脂、甘油磷脂、氢化卵磷脂、氢化大豆磷脂、氢化甘油磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇、磷脂酰甘油和聚乙二醇-磷脂酰乙醇胺组成的组中的一种或多种。
根据本发明一种典型的实施方式，氟比洛芬酯脂肪乳注射液还包括pH调节剂，pH调节剂选自由氢氧化钠、盐酸、磷酸、磷酸盐、柠檬酸、柠檬酸盐、醋酸和醋酸盐组成的组中的一种或多种。根据本发明一种典型的实施方式，氟比洛芬酯脂肪乳注射液还包括等渗调节剂，等渗调节剂选自由甘油、氯化钠、葡萄糖和甘露糖醇组成的组中的一种或多种。
根据本发明一种典型的实施方式，氟比洛芬酯脂肪乳注射液中注射用油的含量为50～300mg/ml，乳化剂的含量为3～40mg/ml。优选的，注射用油的含量为100～300mg/ml，乳化剂含量为6～20mg/ml。
根据本发明一种典型的实施方式，一种氟比洛芬酯脂肪乳注射液的制备方法。该制备方法包括以下步骤：1)取注射用水，加热，加入等渗调节剂溶解，作为水相；2)取注射用油，加热，加入乳化剂、氟比洛芬酯，搅拌使其溶解，作为油相；3)将步骤2)所得的油相加入步骤1)所得的水相中，加热，高速剪切分散，形成初乳；4)调节初乳pH值，加注射用水至全量；5)高压匀化；6)过滤，灌装，灭菌即得氟比洛芬酯脂肪乳注射液。
根据本发明一种典型的实施方式，提供一种上述任一种氟比洛芬酯脂肪乳注射液在制备解热、抗炎、镇痛药物中的应用。
下面将结合实施例进一步说明本发明的有益效果。
实施例1
氟比洛芬酯脂肪乳注射液的组分及用量具体见表1。
表1
制备方法：
(1)取注射用水，加热至65℃，加入甘油溶解，作为水相；
(2)取橄榄油和中链甘油三酯，加热至65℃，加入蛋黄卵磷脂、R-氟比洛芬酯、S-氟比洛芬酯，搅拌使其溶解，作为油相；
(3)将步骤(2)油相加入步骤(1)水相中，温度65℃，高速剪切分散，形成初乳；
(4)调节步骤(3)初乳的pH值，加注射用水至1000ml；
(5)高压匀化；
(6)过滤，灌封，灭菌，即得。
实施例2
氟比洛芬酯脂肪乳注射液的组分及用量具体见表2。
表2
组分 用量
S-氟比洛芬酯 4.50g
R-氟比洛芬酯 5.50g
橄榄油 50.00g
中链甘油三酯 50.00g
蛋黄卵磷脂 12.00g
甘油 22.50g
注射用水 加至1000ml
(1)取注射用水，加热至65℃，加入甘油溶解，作为水相；
(2)取橄榄油和中链甘油三酯，加热至65℃，加入蛋黄卵磷脂、R-氟比洛芬酯、S-氟比洛芬酯，搅拌使其溶解，作为油相；
(3)将步骤(2)油相加入步骤(1)水相中，温度65℃，高速剪切分散，形成初乳；
(4)调节步骤(3)初乳的pH值，加注射用水至1000ml；
(5)高压匀化；
(6)过滤，灌封，灭菌，即得。
实施例3
氟比洛芬酯脂肪乳注射液的组分及用量具体见表3。
表3
组分 用量
S-氟比洛芬酯 4.80g
R-氟比洛芬酯 5.20g
橄榄油 50.00g
中链甘油三酯 50.00g
蛋黄卵磷脂 12.00g
甘油 22.50g
注射用水 加至1000ml
(1)取注射用水，加热至65℃，加入甘油溶解，作为水相；
(2)取橄榄油和中链甘油三酯，加热至65℃，加入蛋黄卵磷脂、R-氟比洛芬酯、S-氟比洛芬酯，搅拌使其溶解，作为油相；
(3)将步骤(2)油相加入步骤(1)水相中，温度65℃，高速剪切分散，形成初乳；
(4)调节步骤(3)初乳的pH值，加注射用水至1000ml；
(5)高压匀化；
(6)过滤，灌封，灭菌，即得。
实施例4
氟比洛芬酯脂肪乳注射液的组分及用量具体见表4。
表4
(1)取注射用水，加热至65℃，加入甘油溶解，作为水相；
(2)取橄榄油和中链甘油三酯，加热至65℃，加入蛋黄卵磷脂、R-氟比洛芬酯、S-氟比洛芬酯，搅拌使其溶解，作为油相；
(3)将步骤(2)油相加入步骤(1)水相中，温度65℃，高速剪切分散，形成初乳；
(4)调节步骤(3)初乳的pH值，加注射用水至1000ml；
(5)高压匀化；
(6)过滤，灌封，灭菌，即得。
实施例5
氟比洛芬酯脂肪乳注射液的组分及用量具体见表5。
表5
组分 用量
R-氟比洛芬酯 4.00g
S-氟比洛芬酯 6.00g
橄榄油 50.00g
中链甘油三酯 50.00g
蛋黄卵磷脂 12.00g
甘油 22.50g
注射用水 加至1000ml
(1)取注射用水，加热至65℃，加入甘油溶解，作为水相；
(2)取橄榄油和中链甘油三酯，加热至65℃，加入蛋黄卵磷脂、R-氟比洛芬酯、S-氟比洛芬酯，搅拌使其溶解，作为油相；
(3)将步骤(2)油相加入步骤(1)水相中，温度65℃，高速剪切分散，形成初乳；
(4)调节步骤(3)初乳的pH值，加注射用水至1000ml；
(5)高压匀化；
(6)过滤，灌封，灭菌，即得。
实施例6
氟比洛芬酯脂肪乳注射液的组分及用量具体见表6。
表6
组分 用量
R-氟比洛芬酯 4.50g
S-氟比洛芬酯 5.50g
橄榄油 50.00g
中链甘油三酯 50.00g
蛋黄卵磷脂 12.00g
甘油 22.50g
注射用水 加至1000ml
(1)取注射用水，加热至65℃，加入甘油溶解，作为水相；
(2)取橄榄油和中链甘油三酯，加热至65℃，加入蛋黄卵磷脂、R-氟比洛芬酯、S-氟比洛芬酯，搅拌使其溶解，作为油相；
(3)将步骤(2)油相加入步骤(1)水相中，温度65℃，高速剪切分散，形成初乳；
(4)调节步骤(3)初乳的pH值，加注射用水至1000ml；
(5)高压匀化；
(6)过滤，灌封，灭菌，即得。
实施例7
氟比洛芬酯脂肪乳注射液的组分及用量具体见表7。
表7
组分 用量
R-氟比洛芬酯 4.80g
S-氟比洛芬酯 5.20g
橄榄油 50.00g
中链甘油三酯 50.00g
蛋黄卵磷脂 12.00g
甘油 22.50g
注射用水 加至1000ml
(1)取注射用水，加热至65℃，加入甘油溶解，作为水相；
(2)取橄榄油和中链甘油三酯，加热至65℃，加入蛋黄卵磷脂、R-氟比洛芬酯、S-氟比洛芬酯，搅拌使其溶解，作为油相；
(3)将步骤(2)油相加入步骤(1)水相中，温度65℃，高速剪切分散，形成初乳；
(4)调节步骤(3)初乳的pH值，加注射用水至1000ml；
(5)高压匀化；
(6)过滤，灌封，灭菌，即得。
实施例8
氟比洛芬酯脂肪乳注射液的组分及用量具体见表8。
表8
(1)取注射用水，加热至65℃，加入甘油溶解，作为水相；
(2)取橄榄油和中链甘油三酯，加热至65℃，加入蛋黄卵磷脂、R-氟比洛芬酯、S-氟比洛芬酯，搅拌使其溶解，作为油相；
(3)将步骤(2)油相加入步骤(1)水相中，温度65℃，高速剪切分散，形成初乳；
(4)调节步骤(3)初乳的pH值，加注射用水至1000ml；
(5)高压匀化；
(6)过滤，灌封，灭菌，即得。
对比例1
氟比洛芬酯脂肪乳注射液的组分及用量具体见表9。
表9
组分 用量
R-氟比洛芬酯 5.00g
S-氟比洛芬酯 5.00g
橄榄油 50.00g
中链甘油三酯 50.00g
蛋黄卵磷脂 12.00g
甘油 22.50g
注射用水 加至1000ml
(1)取注射用水，加热至65℃，加入甘油溶解，作为水相；
(2)取橄榄油和中链甘油三酯，加热至65℃，加入蛋黄卵磷脂、R-氟比洛芬酯、S-氟比洛芬酯，搅拌使其溶解，作为油相；
(3)将步骤(2)油相加入步骤(1)水相中，温度65℃，高速剪切分散，形成初乳；
(4)调节步骤(3)初乳的pH值，加注射用水至1000ml；
(5)高压匀化；
(6)过滤，灌封，灭菌，即得。
测试例1长期稳定性考察试验
将实施例1～8的样品在25±2℃条件下进行长期稳定性试验，结果如下表10所示：
表10
根据上表4中结果可以看出，本发明实施例制备的氟比洛芬酯脂肪乳注射液在室温下24个月具有很好的稳定性。
测试例2运输途中稳定性考察试验
根据美国PDA TR53运输途中稳定性试验要求，将实施例1～8以及对比例1的样品在-20℃条件下放置一周之后再于60℃条件下放置2天，并对样品进行观察和检测。
不溶性微粒检测采用显微计数法(中国药典2015版四部通则0903不溶性微粒检查法)。
包封率测定
利用超滤离心法测定测定包封率
①选择10K的超滤离心管，3000rpm离心5分钟，测定上层粘稠部分的粒径分布及下清液中是否有粒子出现，若离心后下层无微粒透过且上层分布基本无变化，则照含量测定方法，测定超滤离心管下清液中药物的含量。
②药物总含量的测定
照含量测定方法测定，结果即为本品的药物总含量。
含量测定方法：照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录VD)测定
在含量测定中测定的氟比洛芬酯含量为R-氟比洛芬酯和S-氟比洛芬酯的总量。
色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷化键合硅胶为固定相，以乙睛-水－冰乙酸混合液(1200：800：3)为流动相，柱温40℃；检测波长254nm。理论塔板数以氟比洛芬酯计算，应不低于2000。
对照品溶液的制备取氟比洛芬酯对照品25mg，精密称定，置25ml量瓶中，加无水乙醇溶解并稀释至刻度，摇匀。再精密量取5ml，置50ml量瓶中，用无水乙醇溶解并稀释至刻度，摇匀，即得。
供试品溶液的制备精密量取本品1ml，置100ml量瓶中，用无水乙醇溶解并稀释至刻度，摇匀，即得。
测定法精密量取对照品溶液与供试品溶液各10μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算，即得。
③包封率的测定
本品的包封率如下式计算即得：
包封率(％)＝[(药物总含量-药物在下清液中的含量)/药物总含量]×100％
结果如下表表11所示：
表11
根据上表5结果可以看出，实施例1-8的氟比洛芬酯脂肪乳注射液在在运输途中遇到温度剧烈变化时平均粒径、粒径分布以及水解杂质氟比洛芬的含量均能够维持稳定，不溶性微粒也处于较低水平之下，并且其包封率受温度剧烈变化影响较小，而对比例1的氟比洛芬酯脂肪乳(消旋体)在遇到温度剧烈变化时其包封率下降较大，不利于产品质量的稳定。
测试例3小鼠镇痛试验
取体重为18-22g的雄性KM小鼠48只，随即分为6组，每组8只。
试验组分别给予实施例1、实施例4、实施例5、实施例8所制备的氟比洛芬酯注射液10mg/kg，对照组给予对比例1所制备的氟比洛芬酯注射液10mg/kg，空白对照组对于等量的生理盐水。
给予受试药物15min后，每只小鼠腹腔注射0.6％醋酸溶液0.1mL/10g，注射醋酸后观察并记录5-30min内小鼠的扭体反应(腹部收缩、身体扭曲、后肢伸展及腹壁下贴等)以及扭体次数，计算镇痛百分率。
镇痛百分率＝(空白对照组平均扭体次数-给药组平均扭体次数)/空白对照组平均扭体次数×100％
组别 扭体次数 镇痛抑制率(％)
空白对照组 41.5±5.4 0
实施例1组 21.2±4.8 48.9
实施例4组 19.2±5.6 53.7
实施例5组 22.3±6.1 46.3
实施例8组 18.7±5.2 54.9
对照例1组 20.4±5.9 50.8
根据上述实验结果可以发现，在本申请的比例范围内，氟比洛芬酯注射液与消旋体的镇痛作用相当，仍具有很强的镇痛作用。
实施例9
氟比洛芬酯脂肪乳注射液的组分及用量具体见表12。
表12
制备方法：
(1)取注射用水，加热至65℃，加入甘油溶解，作为水相；
(2)取大豆油，加热至65℃，加入大豆磷脂、R-氟比洛芬酯、S-氟比洛芬酯，搅拌使其溶解，作为油相；
(3)将步骤(2)油相加入步骤(1)水相中，温度65℃，高速剪切分散，形成初乳；
(4)调节步骤(3)初乳的pH值，加注射用水至1000ml；
(5)高压匀化；
(6)过滤，灌封，灭菌，即得。
经长期稳定性和运输稳定性试验，各项指标均符合稳定性要求。
实施例10
氟比洛芬酯脂肪乳注射液的组分及用量具体见表13。
表13
制备方法：
(1)取注射用水，加热至65℃，加入甘油溶解，作为水相；
(2)取大豆油，加热至65℃，加入磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油R-氟比洛芬酯、S-氟比洛芬酯，搅拌使其溶解，作为油相；
(3)将步骤(2)油相加入步骤(1)水相中，温度65℃，高速剪切分散，形成初乳；
(4)调节步骤(3)初乳的pH值，加注射用水至1000ml；
(5)高压匀化；
(6)过滤，灌封，灭菌，即得。
经长期稳定性试验和运输稳定性试验，各项指标均符合稳定性要求。
实施例11
氟比洛芬酯脂肪乳注射液的组分及用量具体见表14。
表14
处方 用量
R-氟比洛芬酯 20g
S-氟比洛芬酯 30g
橄榄油 150.00g
中链甘油三酯 150.00g
蛋黄卵磷脂 40.00g
甘油 22.50g
注射用水 1000ml
制备方法：
(1)取注射用水，加热至65℃，加入甘油溶解，作为水相；
(2)取橄榄油和中链甘油三酯，加热至65℃，加入蛋黄卵磷脂、R-氟比洛芬酯、S-氟比洛芬酯，搅拌使其溶解，作为油相；
(3)将步骤(2)油相加入步骤(1)水相中，温度65℃，高速剪切分散，形成初乳；
(4)调节步骤(3)初乳的pH值，加注射用水至1000ml；
(5)高压匀化；
(6)过滤，灌封，灭菌，即得。
经长期稳定性和运输稳定性试验，各项指标均符合稳定性要求。
实施例12
氟比洛芬酯脂肪乳注射液的组分及用量具体见表15。
表15
处方 用量
R-氟比洛芬酯 0.90g
S-氟比洛芬酯 1.10g
橄榄油 300.00g
磷脂酰胆碱 16.00g
磷脂酰乙醇胺 1.80g
甘油 22.50g
注射用水 加至1000ml
制备方法：
(1)取注射用水，加热至70℃，加入甘油溶解，作为水相；
(2)取橄榄油，加热至70℃，加入磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、R-氟比洛芬酯、S-氟比洛芬酯，搅拌使其溶解，作为油相；
(3)将步骤(2)油相加入步骤(1)水相中，温度70℃，高速剪切分散，形成初乳；
(4)调节步骤(3)初乳的pH值，加注射用水至1000ml；
(5)高压匀化；
(6)过滤，灌封，灭菌，即得。
经长期稳定性试验和运输稳定性试验，各项指标均符合稳定性要求。
从以上的描述中，可以看出，本发明上述的实施例实现了如下技术效果：氟比洛芬酯脂肪乳注射液中当S-氟比洛芬酯与R-氟比洛芬酯的重量比小于1:1或者大于1:1时，所制得的氟比洛芬酯脂肪乳注射液不仅在室温下各项关键指标良好，并且在运输过程中遇到温度剧烈变化时能够保证粒径稳定，分布均匀，不易降解。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种氟比洛芬酯脂肪乳注射液，其特征在于，包括：氟比洛芬酯、注射用油、乳化剂和注射用水，其中，所述氟比洛芬酯为R-氟比洛芬酯和S-氟比洛芬酯的混合物且所述R-氟比洛芬酯与所述S-氟比洛芬酯的重量比例大于1:1或者小于1:1。
2.根据权利要求1所述的氟比洛芬酯脂肪乳注射液，其特征在于，所述R-氟比洛芬酯占所述氟比洛芬酯的重量百分比大于等于40％w/w且小于50％w/w或者所述S-氟比洛芬酯占所述氟比洛芬酯的重量百分比大于等于40％w/w且小于50％w/w；
优选的，所述R-氟比洛芬酯占所述氟比洛芬酯的重量百分比大于等于45％w/w且小于50％w/w或者所述S-氟比洛芬酯占所述氟比洛芬酯的重量百分比大于等于45％w/w且小于50％w/w；
更优选的，所述R-氟比洛芬酯占所述氟比洛芬酯的重量百分比大于等于48％w/w且小于50％w/w或者所述S-氟比洛芬酯占所述氟比洛芬酯的重量百分比大于等于48％w/w且小于50％w/w。
3.根据权利要求1所述的氟比洛芬酯脂肪乳注射液，其特征在于，所述注射用油选自由大豆油、橄榄油、玉米油、椰子油、蓖麻油、鱼油、中链甘油单酯、中链甘油双酯、中链甘油三酯、油酸乙酯、乙酰化单甘油酯、丙二醇双酯、亚油酸甘油酯和聚乙二醇月桂酸甘油酯组成的组中的一种或多种。
4.根据权利要求3所述的氟比洛芬酯脂肪乳注射液，其特征在于，所述注射用油为重量比为1:1的橄榄油和中链甘油三酯的组合物。
5.根据权利要求1所述的氟比洛芬酯脂肪乳注射液，其特征在于，所述乳化剂选自由大豆磷脂、蛋黄卵磷脂、甘油磷脂、氢化卵磷脂、氢化大豆磷脂、氢化甘油磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇、磷脂酰甘油和聚乙二醇-磷脂酰乙醇胺组成的组中的一种或多种。
6.根据权利要求1所述的氟比洛芬酯脂肪乳注射液，其特征在于，所述氟比洛芬酯脂肪乳注射液还包括pH调节剂，所述pH调节剂选自由氢氧化钠、盐酸、磷酸、磷酸盐、柠檬酸、柠檬酸盐、醋酸和醋酸盐组成的组中的一种或多种。
7.根据权利要求1所述的氟比洛芬酯脂肪乳注射液，其特征在于，所述氟比洛芬酯脂肪乳注射液还包括等渗调节剂，所述等渗调节剂选自由甘油、氯化钠、葡萄糖和甘露糖醇组成的组中的一种或多种。
8.根据权利要求1所述的氟比洛芬酯脂肪乳注射液，其特征在于，所述氟比洛芬酯脂肪乳注射液中氟比洛芬酯的含量为1～50mg/ml，注射用油的含量为50～300mg/ml，乳化剂的含量为3～40mg/ml；优选的，氟比洛芬酯的含量为1～10mg/ml，注射用油的含量为100～300mg/ml，乳化剂的含量为6～20mg/ml。
9.一种如权利要求1至8中任一项所述的氟比洛芬酯脂肪乳注射液的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)取注射用水，加热，加入等渗调节剂溶解，作为水相；
2)取注射用油，加热，加入乳化剂、氟比洛芬酯，搅拌使其溶解，作为油相；
3)将步骤2)所得的油相加入步骤1)所得的水相中，加热，高速剪切分散，形成初乳；
4)调节所述初乳pH值，加注射用水至全量；
5)高压匀化；
6)过滤，灌装，灭菌即得所述氟比洛芬酯脂肪乳注射液。
10.一种如权利要求1至8中任一项所述的氟比洛芬酯脂肪乳注射液在制备解热、抗炎、镇痛药物中的应用。
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