CN108210459A - 一种卡巴匹林钙脂质体制剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种卡巴匹林钙脂质体制剂及其制备方法，它是由如下原料制成：卡巴匹林钙、苯甲酸钠、丙二醇、注射用大豆油和大豆磷脂；具体的制备方法，包括以下步骤：先按照上述配比称取卡巴匹林钙和苯甲酸钠放入反应容器中，接着加入配方量的丙二醇，搅拌均匀；接着向混合物a中先加入注射用大豆油，搅拌均匀；接着加入大豆磷脂搅拌均匀，然后加入注射用水用胶体磨反复打匀得到混合物b，最后将混合物b定容，均质得到乳粒为10纳米以下乳液。本发明方法制备的脂质体制剂拥有良好的制剂性质和靶向性，可提高疗效，具有长效作用、减低药物毒性及提高药物稳定性等优点。

Description

一种卡巴匹林钙脂质体制剂及其制备方法
技术领域
本发明属于卡巴匹林钙脂质体制剂技术领域，具体涉及一种卡巴匹林钙脂质体制剂及其制备方法。
背景技术
脂质体是一种定向药物载体，属于靶向给药系统的一种新剂型。它可以将药物粉末或溶液包埋在直径为纳米级的微粒中，这种微粒具有类细胞结构，进入人或动物体内主要被网状内皮系统吞噬而激活机体的自身免疫功能，并改变被包封药物的体内分布，使药物主要在肺、脾、肝和骨髓等组织器官中积蓄，从而提高药物的治疗指数，减少药物的治疗剂量和降低药物的毒性。本发明的卡巴匹林钙脂质体在鸡肺泡中的药物浓度比其他组织中高8-16倍。与CN 10144484A的油乳剂有本质区别，其乳粒要小上万倍。脂质体最初是由英国学者Bangham和Standish将磷脂分散在水中进行电镜观察时发现的。磷脂分散在水中自然形成多层囊泡，每层均为脂质的双分子层；囊泡中央和各层之间被水相隔开，双分子层厚度约为4纳米。后来，将这种具有类似生物膜结构的双分子小囊称为脂质体。1971年英国莱门等人开始将脂质体用于药物载体。脂质体是由磷脂、胆固醇等为膜材包合而成。这两种成分不但是形成脂质体双分子层的基础物质，而且本身也具有极为重要的生理功能。用磷脂与胆固醇作脂质体的膜材时，必须先将类脂质溶于有机溶剂中配成溶液，然后蒸发除去有机溶剂，在器壁上形成均匀的类脂质薄膜，此薄膜是由磷脂与胆固醇混合分子相互间隔定向排列的双分子层所组成。按结构和粒径，脂质体可分为单室脂质体、多室脂质体、含有表面活性剂的脂质体。按性能，脂质体可分为一般脂质体(包括上述单室脂质体、多室脂质体和多相脂质体等)、特殊性能脂质体、热敏脂质体、PH敏感脂质体、超声波敏感脂质体、光敏脂质体和磁性脂质体等。按荷电性，脂质体可分为中性脂质体、负电性脂质体、正电性脂质体。
卡巴匹林钙是目前国内唯一批准用于口服的畜禽的解热镇痛抗炎药，其具有吸收迅速、起效快、生物利用度高和安全无残留等特点。
卡巴匹林钙的解热作用与阻碍体内前列腺素（PG）的生物合成并抑制其作用有关。已知发热是由于感染等所致的破坏和炎症等病理状态所引起的，一般说来首先出现白细胞间介素-1（IL-1）和肿瘤坏死因子等细胞因子（有中性粒细胞等产生）产生量的增多。这些因子可直接或间接的促进丘脑下部体温调节中枢的体温阈值增高。中枢感知温度差的存在，而通过皮肤血管扩张和发汗等进行解热。
卡巴匹林钙水解产生水杨酸抑制PG产生加以解释。PG能增强在小静脉内皮细胞间隙的形成中发挥作用的缓激肽和组胺等的作用，并通过使小动脉扩张增加和毛细血管流量，致使小静脉间隙渗出的血浆蛋白增多，结果引起肿胀。而水杨酸可抑制前列腺素E2（PGE-2）的产生，抑制伴发于炎症反应的肿胀而发挥抗炎作用。PG本身并无致痛作用，但能降低缓激肽等致痛物质与末梢神经结合的阈值，而PG可使末梢神经敏感，以至少量的致痛物质即可引起疼痛。而水杨酸抑制PG的产生可使该阈值提高，所以就起到了镇痛作用。
由于卡巴匹林钙在水中不溶，在丙酮、乙醚或氯仿中微溶，在乙醇中几乎不溶，因此限制了卡巴匹林钙现有剂型的吸收。
发明内容
本发明的目的在于提供了一种卡巴匹林钙脂质体制剂及其制备方法，本发明方法制备的脂质体制剂拥有良好的制剂性质和靶向性，可提高疗效，具有长效作用、减低药物毒性及提高药物稳定性等优点。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：
本发明提供了一种卡巴匹林钙脂质体制剂，它是由如下重量份的原料制成：卡巴匹林钙2~6、苯甲酸钠0.02~0.05、丙二醇2~15、注射用大豆油1~6和大豆磷脂0.4~0.6。
根据上述的卡巴匹林钙脂质体制剂，它是由如下重量份的原料制成：卡巴匹林钙2~4、苯甲酸钠0.04~0.05、丙二醇2~8、注射用大豆油1~3和大豆磷脂0.5~0.6。
根据上述的卡巴匹林钙脂质体制剂，它是由如下重量份的原料制成：卡巴匹林钙4~6、苯甲酸钠0.02~0.04、丙二醇8~15、注射用大豆油3~6和大豆磷脂0.4~0.5。
根据上述的卡巴匹林钙脂质体制剂，它是由如下重量份的原料制成：卡巴匹林钙4、苯甲酸钠0.045、丙二醇12、注射用大豆油4和大豆磷脂0.6。
根据上述的卡巴匹林钙脂质体制剂的制备方法，包括以下步骤：
（1）搅拌下，先按照上述配比称取卡巴匹林钙和苯甲酸钠放入反应容器中，接着加入配方量的丙二醇，搅拌均匀得到混合物a；
（2）搅拌下，向步骤（1）得到的混合物a中先加入配方量的注射用大豆油，搅拌均匀；接着加入配方量的大豆磷脂搅拌均匀，然后加入注射用水用胶体磨反复打匀得到混合物b；注射用水与大豆磷脂的质量之比为1：（0.8~1.2）；
（3）将步骤（2）得到的混合物b定容，均质得到乳粒为10纳米以下乳液。
所述步骤（3）中均质条件为：ATS高压均质机中，于800~1200bar压力下均质。
与现有技术相比，本发明的有益效果：
本发明方法制备的脂质体制剂拥有良好的制剂性质和靶向性，可提高疗效，具有长效作用、减低药物毒性及提高药物稳定性等优点；并且制备方法简单，易操作适合工业化大生产。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明的内容进一步描述，但不局限于这些实施例，以下原料均为市售。
实施例1
一种卡巴匹林钙脂质体制剂，它是由如下重量份的原料制成：卡巴匹林钙2~6、苯甲酸钠0.02~0.05、丙二醇2~15、注射用大豆油1~6和大豆磷脂0.4~0.6。
所述的卡巴匹林钙脂质体制剂的制备方法，包括以下步骤：
（1）搅拌下，先按照上述配比称取卡巴匹林钙和苯甲酸钠放入反应容器中，接着加入配方量的丙二醇，搅拌均匀得到混合物a；
（2）搅拌下，向步骤（1）得到的混合物a中先加入配方量的注射用大豆油，搅拌均匀；接着加入配方量的大豆磷脂搅拌均匀，然后加入注射用水用胶体磨反复打匀得到混合物b；注射用水与大豆磷脂的质量之比为1：（0.8~1.2）；
（3）将步骤（2）得到的混合物b定容，然后置于ATS高压均质机中，于800~1200bar压力下均质，得到乳粒为10纳米以下乳液。
实施例2
一种卡巴匹林钙脂质体制剂，它是由如下重量份的原料制成：卡巴匹林钙4kg、苯甲酸钠0.045 kg、丙二醇12kg、注射用大豆油4 kg和大豆磷脂0.6 kg。
所述的卡巴匹林钙脂质体制剂的制备方法，包括以下步骤：
（1）搅拌下，先按照上述配比称取卡巴匹林钙和苯甲酸钠放入40L反应容器中，接着加入配方量的丙二醇，搅拌均匀得到混合物a；
（2）搅拌下，向步骤（1）得到的混合物a中先加入配方量的注射用大豆油，搅拌均匀；接着加入配方量的大豆磷脂搅拌均匀，然后加入注射用水用胶体磨反复打匀得到混合物b；注射用水与大豆磷脂的质量之比为1：1；
（3）将步骤（2）得到的混合物b定容，然后置于ATS高压均质机中，于800~1200bar压力下均质，得到乳粒为10纳米以下乳液，卡巴匹林钙的含量为10%。
实施例3
一种卡巴匹林钙脂质体制剂，它是由如下重量份的原料制成：卡巴匹林钙2、苯甲酸钠0.05、丙二醇2、注射用大豆油6和大豆磷脂0.4。
本实施例的制备方法与实施例2相同。
实施例4
一种卡巴匹林钙脂质体制剂，它是由如下重量份的原料制成：卡巴匹林钙3、苯甲酸钠0.04、丙二醇4、注射用大豆油5和大豆磷脂0.5。
本实施例的制备方法与实施例2相同。
实施例6
一种卡巴匹林钙脂质体制剂，它是由如下重量份的原料制成：卡巴匹林钙3.5、苯甲酸钠0.035、丙二醇4.5、注射用大豆油5.5和大豆磷脂0.55。
本实施例的制备方法与实施例2相同。
实施例7
一种卡巴匹林钙脂质体制剂，它是由如下重量份的原料制成：卡巴匹林钙4、苯甲酸钠0.03、丙二醇6、注射用大豆油6和大豆磷脂0.5。
本实施例的制备方法与实施例2相同。
实施例8
一种卡巴匹林钙脂质体制剂，它是由如下重量份的原料制成：卡巴匹林钙4.5、苯甲酸钠0.025、丙二醇8.5、注射用大豆油5和大豆磷脂0.45。
本实施例的制备方法与实施例2相同。
实施例9
一种卡巴匹林钙脂质体制剂，它是由如下重量份的原料制成：卡巴匹林钙2、苯甲酸钠0.025、丙二醇8、注射用大豆油6和大豆磷脂0.4。
本实施例的制备方法与实施例2相同。
实施例10
一种卡巴匹林钙脂质体制剂，它是由如下重量份的原料制成：卡巴匹林钙2、苯甲酸钠0.04、丙二醇8、注射用大豆油4和大豆磷脂0.4。
本实施例的制备方法与实施例2相同。
实施例11
一种卡巴匹林钙脂质体制剂，它是由如下重量份的原料制成：卡巴匹林钙5、苯甲酸钠0.02、丙二醇5、注射用大豆油2.5和大豆磷脂0.5。
本实施例的制备方法与实施例2相同。
实施例12
一种卡巴匹林钙脂质体制剂，它是由如下重量份的原料制成：卡巴匹林钙6、苯甲酸钠0.02、丙二醇15、注射用大豆油1和大豆磷脂0.6。
本实施例的制备方法与实施例2相同。
实施例13
一种卡巴匹林钙脂质体制剂，它是由如下重量份的原料制成：卡巴匹林钙5.5、苯甲酸钠0.03、丙二醇4、注射用大豆油5和大豆磷脂0.45。
本实施例的制备方法与实施例2相同。
实施例14
一种卡巴匹林钙脂质体制剂，它是由如下重量份的原料制成：卡巴匹林钙2.5、苯甲酸钠0.02、丙二醇2、注射用大豆油1和大豆磷脂0.5。
本实施例的制备方法与实施例2相同。
实施例15
一种卡巴匹林钙脂质体制剂，它是由如下重量份的原料制成：卡巴匹林钙6、苯甲酸钠0.05、丙二醇10、注射用大豆油6和大豆磷脂0.5。
本实施例的制备方法与实施例2相同。
实施例16
一种卡巴匹林钙脂质体制剂，它是由如下重量份的原料制成：卡巴匹林钙5、苯甲酸钠0.03、丙二醇13、注射用大豆油4和大豆磷脂0.55。
本实施例的制备方法与实施例2相同。
实施例17
一种卡巴匹林钙脂质体制剂，它是由如下重量份的原料制成：卡巴匹林钙3.5、苯甲酸钠0.03、丙二醇3、注射用大豆油5和大豆磷脂0.5。
本实施例的制备方法与实施例2相同。
以实施例2制备的产品进行血药分析实验
取实例2制剂和对照组制剂（市售卡巴匹林钙预混剂）分别给鸡口服实例3制剂和对照组制剂40mg有效成分量/kg体重，不同时间抽取血样，以微生物效价法测定血浆抗菌活性，以标准品（卡巴匹林钙）为参照，计算出用药后不同时间的血药浓度（ug/ml）。结果如下：
注：卡巴匹林钙对鸡病毒感染病的最低抑菌浓度（MIC）值为0.025～0.5ug/ml。由此可以看出，本发明所制备的卡巴匹林钙脂质体制剂缓释效果明显，体内持续时间长可以减少给药次数。
上述为本发明优选的实施方式，在不脱离本发明所附权利说明书所限定的本发明精神范围内，在形式和细节上对本发明所做的任何变化，都属于本发明的保护范围。

Claims (6)

1.一种卡巴匹林钙脂质体制剂，其特征在于它是由如下重量份的原料制成：卡巴匹林钙2~6、苯甲酸钠0.02~0.05、丙二醇2~15、注射用大豆油1~6和大豆磷脂0.4~0.6。
2.根据权利要求1所述的卡巴匹林钙脂质体制剂，其特征在于它是由如下重量份的原料制成：卡巴匹林钙2~4、苯甲酸钠0.04~0.05、丙二醇2~8、注射用大豆油1~3和大豆磷脂0.5~0.6。
3.根据权利要求1所述的卡巴匹林钙脂质体制剂，其特征在于它是由如下重量份的原料制成：卡巴匹林钙4~6、苯甲酸钠0.02~0.04、丙二醇8~15、注射用大豆油3~6和大豆磷脂0.4~0.5。
4.根据权利要求1所述的卡巴匹林钙脂质体制剂，其特征在于它是由如下重量份的原料制成：卡巴匹林钙4、苯甲酸钠0.045、丙二醇12、注射用大豆油4和大豆磷脂0.6。
5.根据权利要求1所述的卡巴匹林钙脂质体制剂的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
（1）搅拌下，先按照上述配比称取卡巴匹林钙和苯甲酸钠放入反应容器中，接着加入配方量的丙二醇，搅拌均匀得到混合物a；
（2）搅拌下，向步骤（1）得到的混合物a中先加入配方量的注射用大豆油，搅拌均匀；接着加入配方量的大豆磷脂搅拌均匀，然后加入注射用水用胶体磨反复打匀得到混合物b；注射用水与大豆磷脂的质量之比为1：（0.8~1.2）；
（3）将步骤（2）得到的混合物b定容，均质得到乳粒为10纳米以下乳液。
6.根据权利要求1所述的卡巴匹林钙脂质体制剂的制备方法，其特征在于：所述步骤（3）中均质条件为：ATS高压均质机中，于800~1200bar压力下均质。
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