EA006741B1 - Липидная композиция, содержащая производное камптотецина (варианты), способ её получения и применение - Google Patents

Липидная композиция, содержащая производное камптотецина (варианты), способ её получения и применение Download PDF

Info

Publication number
EA006741B1
EA006741B1 EA200300550A EA200300550A EA006741B1 EA 006741 B1 EA006741 B1 EA 006741B1 EA 200300550 A EA200300550 A EA 200300550A EA 200300550 A EA200300550 A EA 200300550A EA 006741 B1 EA006741 B1 EA 006741B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
lipid
composition according
compound
composition
liposomes
Prior art date
Application number
EA200300550A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200300550A1 (ru
Inventor
Имран Ахмад
Цзя-Ай Чжанг (Аллан)
Аквилар Рахман
Original Assignee
Неофарм, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Неофарм, Инк. filed Critical Неофарм, Инк.
Publication of EA200300550A1 publication Critical patent/EA200300550A1/ru
Publication of EA006741B1 publication Critical patent/EA006741B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/127—Liposomes
    • A61K9/1271—Non-conventional liposomes, e.g. PEGylated liposomes, liposomes coated with polymers
    • A61K9/1272—Non-conventional liposomes, e.g. PEGylated liposomes, liposomes coated with polymers with substantial amounts of non-phosphatidyl, i.e. non-acylglycerophosphate, surfactants as bilayer-forming substances, e.g. cationic lipids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6905—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a colloid or an emulsion
    • A61K47/6911—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a colloid or an emulsion the form being a liposome
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Abstract

Данное изобретение касается новых композиций и способов лечения заболеваний, вызванных клеточной пролиферацией, в частности, лечения рака у млекопитающих и, в особенности, у человека. Терапевтические композиции, соответствующие данному изобретению, включают в себя липидные комплексы SN-38. В композициях комплексы могут содержать любой из множества нейтральных или заряженных липидов и, желательно, кардиолипин. Композиции обладают способностью эффективного включения SN-38 в комплексы и способны солюбилизировать SN-38 в относительно высоких концентрациях.

Description

Данное изобретение относится к комплексам производных камптотецина, в частности, §N-38, с липидами, способам их получения и их применению при лечении заболеваний, в частности, заболеваний, включающих пролиферацию эукариотических клеток.
Уровень техники
Соединение, известное как 7-этил-10-гидроксикамптотецин (§N-38) и, точнее, как ((+)-4§-4,11диэтил-4,9-дигидрокси-1Н-пирано[3',4':6,7]-индолицино[1,2-Ь]хинолин-3,14-(4Н,12Н)-дион, впервые описанное в патенте США № 4473692, представляет собой активный метаболит иринотекана производного камптотецина. Полагают, что оно связывается с топоизомеразой I - ферментом, ответственным за ослабление плотно скрученной спиральной нити ДНК посредством индукции обратимых однонитевых разрывов. По-видимому, связанный §N-38 блокирует религирование однонитевых разрывов, образующихся под действием топоизомеразы I, вызывая таким образом цитотоксический эффект в клетках млекопитающих, которые, очевидно, не могут другим способом репарировать разрывы в достаточной степени.
Метаболическое превращение иринотекана в §N-38 происходит главным образом в печени путем опосредованного карбоксилэстеразой расщепления карбаматной связи между молекулой камптотецина и дипиперидиновой боковой цепью. Впоследствии происходит конъюгирование данного производного с образованием глюкуронидного метаболита.
Как ингибитор топоизомеразы I, очищенной из линий опухолевых клеток человека и грызунов, §№ 38 приблизительно в 1000 раз более активен, чем иринотекан. Анализы цитотоксичности ίη νίΐτο показывают, что §N-38 является вплоть до 2000 раз более активным, чем иринотекан. Следовательно, §N-38 потенциально является более высокоэффективным противоопухолевым агентом. Кроме того, преимущество §N-38 по сравнению с его камптотециновыми предшественниками состоит в том, что он не нуждается в активации печенью. Вследствие этого, соответствующий препарат можно было бы использовать в способах как местного, так и системного лечения.
§N-38 практически не растворяется в водных растворах. Несмотря на отсутствие растворимости в воде, он также имеет низкую аффинность к липидным мембранам, из которых он имеет тенденцию осаждаться в водной фазе. Данные характеристики растворимости мешают применению §N-38 в качестве терапевтического агента. Более того, эффективность §N-38 в результате повторных применений может быть ограничена развитием множественной лекарственной устойчивости, которая не только снижает его эффективность, но и снижает также эффективность ряда других противоопухолевых терапевтических препаратов. Токсичность §N-38 общего характера также ограничивает его терапевтическое применение.
Таким образом, существует потребность в препаратах, которые повышают эффективность §N-38, чтобы §N-38 можно было эффективно использовать при лечении заболеваний, ассоциированных с клеточной пролиферацией. Данный препарат должен иметь соответствующие характеристики растворимости и токсичности и быть пригодным для лечения ряда пролиферативных заболеваний, таких как рак.
В изобретении представлены такие композиция и способы. Эти и другие преимущества данного изобретения, а также дополнительные отличительные признаки изобретения будут очевидны из представляемого в данном контексте описания изобретения.
Сущность изобретения
Данное изобретение касается новых композиций §N-38, способов их получения и их применения при лечении заболеваний, вызванных пролиферирующими эукариотическими клетками, таких как рак, в частности, у млекопитающих, в особенности у человека. Композиции §N-38 включают в себя §N-38, комплексированный с липидом, где более, чем 50 мас.% §N-38 комплексировано с липидом. Комплексы включают в себя липосомы и могут содержать любой из множества нейтральных или заряженных липидных материалов и, желательно, кардиолипин. Подходящие липиды включают в себя любые фармацевтически приемлемые липофильные материалы, которые связывают §N-38 с образованием стабильного фармацевтического препарата и облегчают его введение млекопитающим. Кардиолипин может быть синтетическим или выделенным из природных источников. Липидные комплексы могут нести сетевые отрицательные или положительные заряды или быть нейтральными. Предпочтительные комплексы содержат также α-токоферол. Комплексы §N-38 могут быть эффективно использованы с дополнительными терапевтическими агентами, отличными от §N-38, включая противоопухолевые, противогрибковые, антибиотические или иные активные агенты. Липосомальные комплексы могут быть представлены многослойными пузырьками, однослойными пузырьками и их смесями, как это желательно. Изобретение охватывает также способы получения комплексов §N-38. Кроме того, изобретение направлено на способы, в которых терапевтически эффективное количество комплексов §N-38 содержится в фармацевтически приемлемом наполнителе и вводится млекопитающему, такому как человек, с целью лечения пролиферативных заболеваний, таких как рак.
В одном особенно предпочтительном способе получения комплексов §N-38 соединение §N-38 растворяют в щелочном растворе и используют для гидратации липидной пленки, с целью образования липосом.
- 1 006741
Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения
В данном изобретении представлены композиции и способы доставки §N-38 млекопитающемухозяину. Композиции и способы характеризуются преодолением проблем растворимости §N-38, высокой стабильностью §N-38 и комплекса, возможностью введения §N-38 в виде болюса или быстрого вливания в высокой концентрации, пониженной токсичностью §N-38, повышенной терапевтической эффективностью §N-38 и модуляцией множественной лекарственной устойчивости.
Композиция, соответствующая изобретению, представляет собой комплекс липида с §N-38, где комплекс желательно содержит кардиолипин.
Подходящие комплексы характеризуются присутствием §N-38, связанного с липофильным соединением, которое обусловливает характеристики растворимости, делая возможным получение и применение стабильных фармацевтических препаратов. Комплексы включают в себя без ограничения перечисленным липосомы и мицеллы. В комплексах §N-38 может быть связан с липидом ковалентными, гидрофобными, электростатическими, водородными или другими связями и его считают связанным даже, когда §N-38 просто содержится внутри липосомы. Композиции §N-38 включают в себя §N-38, комплексированный с липидом, где приблизительно 50 мас.% или более §N-38 комплексировано с липидом, более предпочтительно приблизительно 70 мас.% или более, даже более предпочтительно приблизительно 80 мас.% или более и наиболее предпочтительно приблизительно 90 мас.% или более §N-38 находится в виде комплекса с липидом.
Желательно, когда липидные комплексы §N-38 содержат кардиолипин. Может быть использован любой подходящий кардиолипин. Например, кардиолипин может быть очищен из природных источников или может быть синтезирован химическим путем, как тетрамиристоилкардиолипин, с помощью таких способов, которые известны в области техники.
Комплексы §N-38, как правило, кроме кардиолипина содержат другие комплексирующие агенты. Подходящие агенты включают в себя фармацевтически приемлемые синтетические, полусинтетические (модифицированные природные) или природные соединения, имеющие гидрофильный участок и гидрофобный участок. Данные соединения включают в себя амфифильные молекулы, которые могут иметь сетевые положительные, отрицательные или нейтральные заряды или лишенные заряда. Подходящие комплексирующие агенты включают в себя соединения, такие как фосфолипиды, которые могут быть синтетическими или выделенными из природных источников, таких как яйцо или соя. Подходящие фосфолипиды включают в себя такие соединения, как фосфатидилхолин (РС), фосфатидилэтаноламин (РЕ), фосфатидилсерин (Р§), фосфатидилглицерин (РС), фосфатидная кислота (РА), фосфатидилинозит(Р1), сфингомиелин (§РМ) и т.п. в виде монокомпонентов или в комбинации. Могут быть использованы фосфолипиды димиристоилфосфатидилхолин (ЭМРС). димиристоилфосфатидилглицерин (ЭМРС), диолеоилфосфатидилглицерин (ВОРС), дистеароилфосфатидилхолин (Э§РС), диолеоилфосфатидилхолин (ЭОРС), дипальмитоилфосфатидилхолин (ЭРРС), диарахидоноилфосфатидилхолин (ПАРС) или гидрогенизированный соевый фосфатидилхолин (Н§РС).
Липидные комплексы §N-38, как правило, включают в себя по меньшей мере один стероидный компонент, такой как холестерин, полиэтиленгликолевые производные холестерина (ПЭГ-холестерины), копростанол, холестанол или холестан или α-токоферол. Они также могут содержать производные стеринов, такие как холестерингемисукцинат (СН§), холестеринсульфат и т.п. Возможно также использование производных органических кислот токоферолов, таких как α-токоферолгемисукцинат (ТН§). Подходящие комплексы §N-38 могут быть также получены с гликолипидами или природными или дериватизированными жирными кислотами и т.п. Предпочтительные агенты для комплексирования с §N-38 включают в себя кардиолипин, фосфатидилхолин, холестерин и α-токоферол, которые смешивают с образованием липосомы.
Может быть использовано любое подходящее количество §N-38. Подходящие количества §N-38 представляют собой такие количества, которые могут быть стабильно введены в комплексы, соответствующие данному изобретению. Предпочтительно §N-38 должен присутствовать в вышеупомянутых композициях в концентрации от приблизительно 0,01 мг/мл до приблизительно 5 мг/мл, более предпочтительно от приблизительно 0,1 мг/мл до приблизительно 4 мг/мл, еще более предпочтительно от приблизительно 0,5 мг/мл до 3 мг/мл и даже более предпочтительно от приблизительно 0,8 мг/мл до 2 мг/мл или наиболее предпочтительно от приблизительно 1 мг/мл до 1,5 мг/мл §N-38.
Подходящие композиции, как правило, содержат также от приблизительно 1 до приблизительно 50 мас.% кардиолипина или предпочтительно от приблизительно 2 до приблизительно 25 мас.% кардиолипина или более предпочтительно от приблизительно 5 до приблизительно 20 мас.% кардиолипина. Такие композиции обычно содержат также от приблизительно 1 до приблизительно 95 мас.% фосфатидилхолина или более предпочтительно от приблизительно 20 до приблизительно 75 мас.% фосфатидилхолина. Предпочтительные композиции, как правило, содержат α-токоферол в концентрации от приблизительно 0,001 до приблизительно 5 мас.%.
Комплексирующие агенты можно также рассматривать как липосомообразующие материалы, когда их используют для получения липосом такими способами, как уже известные. Для создания желательных
- 2 006741 комплексов они могут быть растворены в подходящих растворителях в виде монокомпонента или вместе с другими липофильными ингредиентами, включая §N-38. Подходящие растворители представлены растворителями, которые обеспечивают достаточную растворимость и могут быть выпарены, не оставляя фармацевтически неприемлемого количества фармацевтически неприемлемого остатка. Например, кардиолипин может быть растворен в неполярном или слабо полярном растворителе, таком как этанол, метанол, хлороформ или ацетон. §N-38 может быть растворен в неполярном, слабо полярном или полярном растворителе. Примеры растворителей, подходящих для §N-38, включают в себя метанол, хлороформ, ацетон или водный щелочной растворитель.
Как правило, способ включает в себя смешивание растворенных липофильных ингредиентов и выпаривание или лиофилизацию растворителя(ей) с образованием гомогенной липидной пленки. Выпаривание растворителя можно осуществить с помощью любого подходящего средства, которое сохраняет стабильность компонентов. Можно сказать, что §N-38 стабилен до тех пор, пока большая часть лекарственного вещества сохраняет свою химическую структуру или химическую структуру, которая находится в равновесии с его химической структурой. Химические структуры, находящиеся в равновесии с §N-38, специфически включают в себя структуры, которые обусловливают повышенную растворимость при высоком рН, но превращаются в §N-38 при снижении рН.
Затем могут быть образованы комплексы §N-38, включая липосомы или мицеллы, при добавлении подходящего растворителя к смеси сухой липидной пленки. Подходящие растворители включают в себя фармацевтически приемлемые полярные растворители. Обычно растворители представлены водными растворами, содержащими фармацевтически приемлемые соли, буфер или их смеси. В одном способе липидную пленку гидратируют водным раствором §N-38, имеющим щелочной рН. Подходящие значения рН лежат в интервале от приблизительно 7 до приблизительно 11, значения рН от приблизительно 8 до приблизительно 10 являются более предпочтительными и значения рН от приблизительно 9 до приблизительно 10 наиболее предпочтительны. Водные растворы, имеющие подходящий рН, могут быть приготовлены из воды, в которой растворено соответствующее количество №ОН. Альтернативно данные растворы можно приготовить с использованием буферов, таких как Трис НС1, которые имеют рК в области приблизительно 1 единицы рН желательного значения рН.
Липосомные комплексы получают путем диспергирования липида в водном растворе при энергичном перемешивании. Можно использовать любой из способов перемешивания при условии, что выбранный способ обеспечивает создание между липидной пленкой и полярным растворителем сил сдвига, достаточных для сильного гомогенизирования смеси и образования желательных комплексов. Например, перемешивание можно осуществлять посредством взбалтывания, с помощью магнитной мешалки и/или посредством воздействия ультразвуком. Если желательно получение многослойных липосом, их можно получить путем простого взбалтывания раствора. Если желательно получение однослойных липосом, в процесс включают стадию обработки ультразвуком или фильтрации.
Липосомальные комплексы §N-38 могут быть получены посредством перемешивания §N-38, кардиолипина, холестерина, фосфатидилхолина и α-токоферола в подходящем растворителе для образования гомогенной смеси. Смесь высушивают, с целью получения липидной пленки, и гидратируют с образованием липосом при добавлении воды или водного раствора и перемешивании.
Альтернативно липосомы §N-38 можно приготовить путем совместного растворения липофильных ингредиентов (за исключением §N-38) и выпаривания их с образованием липидной пленки. Раство𠧹 38 готовят в водном растворе при щелочном рН и используют для гидратации сухой липидной пленки с образованием липосом.
Вообще может быть использован любой приемлемый способ образования липосом, если он обеспечивает получение §N-38, захваченного липосомами. Возможно использование многослойных пузырьков, стабильных многослойных пузырьков и пузырьков, полученных при восстановлении после выпаривания. Как можно понять, данное изобретение предусматривает охват липосомальных композиций с захваченным §N-38, каким бы образом они не были получены.
Подходящие липосомы могут быть нейтральными, отрицательно или положительно заряженными, при этом заряд является функцией заряда липосомных компонентов и рН раствора липосом. Например, имеющие нейтральный рН положительно заряженные липосомы можно получить из смеси фосфатидилхолина, холестерина и стеариламина. Отрицательно заряженные липосомы можно получить, например, из фосфатидилхолина, холестерина и фосфатидилсерина.
Направленные агенты могут быть связаны с комплексами §N-38, так что комплексы могут быть направлены на определенные ткани или органы. Агенты могут быть связаны с комплексами посредством ковалентных, электростатических или гидрофобных связей. Подходящие направленные агенты включают в себя углеводы и белки или другие агенты, известные направленностью на желательные ткани или органы. Например, патент США 6056973, который включен в данном контексте в виде ссылки, раскрывает ряд направленных агентов и клеток-мишеней (см. колонку 11, строки 1-41). Описаны также способы получения подходящих конъюгатов (см. колонка 11, строка 55 - колонка 14, строка 20).
Комплексы §N-38 могут быть профильтрованы через подходящие фильтры, с целью контроля распределения их размеров. Подходящие фильтры включают в себя фильтры, которые можно использовать
- 3 006741 для получения из фильтрата липосом, размер которых лежит в желательном интервале размеров. Например, можно получить липосомы, а затем профильтровать их через фильтр 5 мк, с целью получения липосом, имеющих диаметр приблизительно 5 мк или меньше. Альтернативно, можно использовать фильтры 1 мкм, 500, 200, 100 нм или иные для получения липосом, имеющих диаметры приблизительно 1 мкм, 500, 200, 100 нм или лежащие в любом подходящем интервале размеров, соответственно. Альтернативно, фильтрацию можно провести после приготовления препарата в жидких наполнителях или разбавителях, как описано ниже в данном контексте.
Когда это желательно, липосомы можно высушить, например, путем выпаривания или лиофилизации, и ресуспендировать в любом желательном полярном растворителе. При лиофилизации липосом перед процессом лиофилизации могут быть добавлены невосстанавливающие сахара, с целью обеспечения стабильности. Одним из таких подходящих сахаров является сахароза. Если липосомы получают путем гидратации липидных пленок щелочными водными растворами, содержащими §N-38, желательно для ресуспендирования лиофилизированных липосом использовать буфер с низким значением рН. Подходящие растворители для ресуспендирования липосом включают в себя, например, раствор, забуференный лактатом, с рН приблизительно 3,5.
Изобретение включает в себя фармацевтические препараты, которые кроме нетоксичных инертных фармацевтически приемлемых наполнителей содержат комплекс §N-38, и способы приготовления данных композиций. Под нетоксичными инертными фармацевтически приемлемыми наполнителями следует иметь в виду твердые, полутвердые или жидкие разбавители, наполнители и вводимые в препараты вспомогательные компоненты всех видов.
Изобретение включает в себя также фармацевтические препараты в лекарственных формах. Это означает, что препараты представлены в форме отдельных единиц, например, капсул, пилюль, суппозиториев и ампул, в которых содержание комплекса §N-38 соответствует части или множеству индивидуальных доз. Лекарственные формы могут содержать, например, 1, 2, 3 или 4 индивидуальные дозы или 1/2, 1/3 или 1/4 индивидуальной дозы. Индивидуальная доза предпочтительно содержит количество §N-38, которое дают в одном введении и которое обычно соответствует полной ежедневной дозе, половине, трети или четверти ежедневной дозы.
Таблетки, драже, капсулы, пилюли, гранулы, суппозитории, растворы, суспензии и эмульсии, пасты, мази, гели, кремы, лосьоны, порошки и спреи могут представлять собой подходящие фармацевтические препараты.
Для перорального применения комплекс §N-38 может быть использован в форме таблеток, капсул, лепешек, порошков, сиропов, водных растворов, суспензий и т.п. Для приготовления таблеток можно использовать носители, такие как лактоза, цитрат натрия и соли фосфорной кислоты. Кроме того, могут быть включены дезинтергранты, такие как крахмал, и смягчающие компоненты, такие как стеарат магния, лаурилсульфат натрия и тальк. Для приготовления доз в форме капсул могут быть использованы разбавители, такие как лактоза и высокомолекулярные полиэтиленгликоли. При получении водных суспензий для перорального применения активный ингредиент можно комбинировать с эмульгирующими и суспендирующими агентами. Если это желательно, могут быть добавлены агенты, придающие вкус, такие как подсластители.
Комплексы лекарственного вещества для наружного применения и суппозиториев можно получить в форме гелей, масел и эмульсий в том виде, в котором они известны, посредством добавления подходящих водорастворимых или не растворимых в воде наполнителей, например, полиэтиленгликолей, некоторых жиров и сложных эфиров или смесей данных субстанций. Подходящие наполнители представляют собой наполнители, в которых комплексы лекарственного вещества достаточно стабильны, чтобы сделать возможным их терапевтическое применение.
Вышеупомянутые фармацевтические композиции готовят для применения обычным путем согласно известным способам, например, посредством смешивания комплексированного §N-38 с подходящим наполнителем(ями).
Данное изобретение включает в себя также применение §N-38, соответствующего изобретению, и фармацевтических препаратов, которые содержат §N-38, соответствующий изобретению, в медицине и ветеринарии для профилактики, облегчения и/или лечения заболеваний, в частности, тех заболеваний, которые вызваны клеточной пролиферацией, таких как рак, у любого млекопитающего, такого как корова, лошадь, свинья, собака или кошка. Однако особенно предпочтительным является его применение при лечении больного человека, в частности, при раке и других заболеваниях, вызванных клеточной пролиферацией. Композиции, соответствующие изобретению, в частности, кроме лечения рассеянного склероза, применяют при лечении лимфомы, рака яичников, молочной железы, легкого и толстой кишки у человека.
Активное соединение или его фармацевтические препараты можно вводить перорально, парентерально, внутрибрюшинно, ректально и/или путем инъекции в опухоль. Поскольку для §N-38 не требуется активации в печени, эффективным является местное применение данных композиций, например, путем направленной инъекции в верхнюю или нижнюю конечность или, в случае лечения человека, в руку.
Например, человеку с массой тела приблизительно 70 кг можно ввести приблизительно 0,1 - 2 мг
- 4 006741 или приблизительно 0,5 - 1 мг δΝ-38/кг массы тела. Предпочтительно вводят приблизительно 0,5-2 мг δΝ-38/кг массы тела. Однако может быть необходимым отклонение от указанных доз и, в частности, обусловленное естественной функцией и массой тела субъекта, которого предполагают лечить, природой и тяжестью заболевания, природой препарата и, в случае введения лекарственного средства, временем или интервалом, через которые введение имеет место. Так, в ряде случаев достаточно лечение меньшими, чем указано выше количествами активного соединения, тогда как в других случаях вышеуказанное количество активного соединения может быть превышено. Конкретная необходимая оптимальная доза и тип введения 8Ν-38 могут быть определены компетентным специалистом доступными способами. Подходящими количествами являются терапевтически эффективные количества, которые не обладают повышенной токсичностью, как определено в эмпирических исследованиях.
Важное преимущество кардиолипин-содержащих композиций состоит в том, что они обеспечивают способ модуляции множественной лекарственной устойчивости раковых клеток, которые подвергают воздействию 8Ν-38. В частности, данные композиции снижают в раковых клетках, подвергнутых химиотерапии 8Ν-38, тенденцию к развитию устойчивости к ним и снижают в раковых клетках тенденцию к развитию устойчивости к другим терапевтическим агентам, таким как, таксол или доксорубицин. Таким образом, другие агенты могут быть эффективно использованы в данном способе лечения в комбинации с 8Ν-38.
После описания данного изобретения будет сделана ссылка на ряд примеров, которые представлены только в целях иллюстрации и не предназначены для ограничения.
Пример 1.
8Ν-38 (3 мкмоль) растворяют в хлороформе, содержащем 3 мкмоль кардиолипина. К данной смеси добавляют 14 мкмоль фосфатидилхолина, растворенного в гексане, и 10 мкмоль холестерина в хлороформе. Смесь осторожно перемешивают и выпаривают растворители под вакуумом при температуре ниже 30°С с образованием тонкой сухой пленки из липида и лекарственного вещества. Затем липосомы получают при добавлении 2,5 мл солевого раствора и энергичном перемешивании компонентов посредством взбалтывания. Затем колбы взбалтывают с целью получения многослойных липосом или обрабатывают ультразвуком в ультразвуковом дезинтеграторе для получения маленьких однослойных липосом. Эффективность инкапсуляции 8Ν-38 определяют путем диализа аликвоты данных липосом в течение ночи в подходящем водном растворе или путем центрифугирования аликвоты данных липосом при 50000 х д в течение 1 ч. После этого фракцию липосом растворяют в метаноле и анализируруют стандартными способами при использовании жидкостной хроматографии высокого давления (ЖХВД), такой как ЖХВД с обращенной фазой. Как правило, эффективность инкапсуляции 8Ν-38 в липосомах составляет между 80 и 95% от исходной введенной дозы.
Пример 2.
Аналогичные условия эксперимента используют для различных количеств лекарственного вещества и липида. Например, используют концентрации 6 мкМ 8Ν-38, 6 мкМ кардиолипина, 28 мкМ фосфатидилхолина и 20 мкМ холестерина, растворяют их в подходящем растворителе, выпаривают растворитель и диспергируют сухую липидную пленку, содержащую лекарственное вещество, в подходящем водном растворителе, таком как 5 мл 7% трегалозо-солевого раствора. Гидратрирование липосом облегчают посредством взбалтывания и/или обработки смеси ультразвуком. Затем, если желательно, проводят диализ липосом и измеряют инкапсуляцию 8Ν-38 в липосомах, как описано выше. Обычно инкапсуляция 8Ν-38 превышает приблизительно 75% и более обыкновенно составляет между приблизительно 85 и 95% или больше, по данным анализа с помощью ЖХВД.
Пример 3.
8Ν-38 инкапсулируют в липосомах при использовании 3 мкМ лекарственного вещества, 15 мкМ дипальмитоилфосфатидилхолина, 1 мкМ кардиолипина и 9 мкМ холестерина в объеме 2,5 мл. Смесь лекарственного вещества и липида выпаривают под вакуумом и ресуспендируют в равном объеме солевого раствора. Остальную часть процесса проводят аналогично вышеописанной. Эффективность инкапсуляции 8Ν-38 в данной системе, как правило, превышает 75%.
Пример 4.
В данном примере получают липосомы, содержащие 2 мкМ 8Ν-38, 2 мкМ фосфатидилсерина, 11 мкМ фосфатидилхолина, 2 мкМ кардиолипина и 7 мкМ холестерина, которые готовят способом, описанным в примере 1, при этом эффективность инкапсуляции 8Ν-38 составляет более 75%.
Пример 5.
В данном примере демонстрируют липосомы, содержащие более 1 мг δΝ-38/мл раствора.
Липидную пленку получают путем добавления приблизительно 0,2 г кислого сукцината Ό-αтокоферола к приблизительно 1 кг трет-бутилового спирта, который нагревают до приблизительно 3540°С. Раствор перемешивают в течение приблизительно 5 мин до растворения токоферола. К раствору добавляют приблизительно 6,0 г тетрамиристоилкардиолипина и перемешивают раствор в течение приблизительно 5 мин. К раствору добавляют приблизительно 10 г холестерина и перемешивают раствор в течение еще приблизительно 5 мин, затем добавляют приблизительно 30 г яичного фосфатидилхолина и
- 5 006741 дополнительно перемешивают в течение 5 мин. Для получения липидной пленки лиофилизируют приблизительно 11 г образовавшегося липидного раствора.
Для получения липосомального §N-38 готовят раствор с концентрацией §N-38 1,2 мг/мл путем растворения лекарственного вещества в водном щелочном растворе, имеющем значение рН между 8 и 10. Приблизительно 15 мл данного раствора §N-38 добавляют во флакон, содержащий липидную пленку. Флакон осторожно встряхивают, дают возможность пройти гидратации при комнатной температуре в течение 30 мин, сильно взбалтывают в течение 2 мин и обрабатывают ультразвуком в течение 10 мин в ультразвуковом дезинтеграторе типа ванны при максимальной интенсивности. Значение рН раствора липосом снижают до кислого значения рН. При использовании данного способа более 90 мас.% §N-38 комплексируется с липидом в форме липосом.
После описания данного изобретения становится очевидным, что компетентный специалист в данной области может внести много изменений и модификаций в вышеописанные варианты осуществления, не выходя за рамки сущности и объема притязаний данного изобретения.

Claims (79)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Композиция, содержащая производное камптотецина и по меньшей мере один липид, отличающаяся тем, что в качестве производного камптотецина она содержит соединение, выбранное из §N-38 или химического вещества, находящегося в равновесии с §N-38, при этом приблизительно 70 мас.% или более данного соединения находится в комплексе с частью липида, а указанный липид включает в себя кардиолипин.
  2. 2. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что комплекс содержит липосому.
  3. 3. Липосомальная композиция, содержащая производное камптотецина и по меньшей мере один липид, отличающаяся тем, что в качестве производного камптотецина она содержит соединение, выбранное из §N-38 или химического вещества, находящегося в равновесии с §N-38, а также липосомы, содержащие липид, причем как минимум 75% указанного соединения инкапсулировано в липосомах.
  4. 4. Липосомальная композиция, содержащая производное камптотецина и по меньшей мере один липид, отличающаяся тем, что в качестве производного камптотецина она содержит соединение, выбранное из §N-38 или химического вещества, находящегося в равновесии с §N-38, а также липосомы, содержащие липид, при этом композиция находится в лиофилизированной форме.
  5. 5. Композиция по п.4, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит невосстанавливающий сахар.
  6. 6. Липосомальная композиция, содержащая производное камптотецина и по меньшей мере один липид, отличающаяся тем, что в качестве производного камптотецина она содержит соединение, выбранное из §N-38 или химического вещества, находящегося в равновесии с §N-38, а также липосомы, содержащие липид, и кислотный буфер.
  7. 7. Композиция по п.6, отличающаяся тем, что она имеет рН приблизительно 3,5.
  8. 8. Композиция по любому из пп.2-7, отличающаяся тем, что, как минимум приблизительно, 80% указанного соединения инкапсулировано в липосомах.
  9. 9. Композиция по любому из пп.2-7, отличающаяся тем, что, как минимум приблизительно, 85% указанного соединения инкапсулировано в липосомах.
  10. 10. Композиция по любому из пп.2-7, отличающаяся тем, что, как минимум приблизительно, 90% указанного соединения инкапсулировано в липосомах.
  11. 11. Композиция по любому из пп.2-7, отличающаяся тем, что, как минимум приблизительно, 95% указанного соединения инкапсулировано в липосомах.
  12. 12. Композиция по любому из пп.1-11, отличающаяся тем, что в качестве производного камптотецина она содержит §N-38.
  13. 13. Композиция по любому из пп.3-12, отличающаяся тем, что указанный липид включает в себя кардиолипин.
  14. 14. Композиция по п.1,2 или 13, отличающаяся тем, что кардиолипин выбран из группы, состоящей из природного кардиолипина и синтетического кардиолипина.
  15. 15. Композиция по любому из пп.1-14, отличающаяся тем, что в качестве липида она содержит по меньшей мере один из липидов, выбранных из группы, состоящей из фосфатидилхолина, фосфатидилэтаноламина, фосфатидилсерина, фосфатидилглицерина, фосфатидной кислоты, фосфатидилинозита, сфингомиелина, стерина, токоферола, жирной кислоты и их смесей.
  16. 16. Композиция по п.15, отличающаяся тем, что фосфатидилглицерин выбирают из группы, состоящей из димиристоилфосфатидилглицерина, диолеоилфосфатидилглицерина, дистеароилфосфатидилглицерина, дипальмитоилфосфатидилглицерина, диарахидоноилфосфатидилглицерина и их смесей.
  17. 17. Композиция по п.15, отличающаяся тем, что фосфатидилхолин выбирают из группы, состоящей из димиристоилфосфатидилхолина, дистеароилфосфатидилхолина, диолеоилфосфатидилхолина, дипальмитоилфосфатидилхолина, диарахидоноилфосфатидилхолина, яичного фосфатидилхолина, соевого фосфатидилхолина, гидратированного соевого фосфатидилхолина и их смесей.
    - 6 006741
  18. 18. Композиция по п.15, отличающаяся тем, что стерин выбирают из группы, состоящей из холестерина, полиэтиленгликолевых производных холестерина, копростанола, холестанола, холестана, холестерингемисукцината, холестеринсульфата и их смесей.
  19. 19. Композиция по любому из пп.1-18, отличающаяся тем, что приблизительно по меньшей мере 80 мас.% указанного соединения находится в комплексе с частью липида.
  20. 20. Композиция по любому из пп.1-18, отличающаяся тем, что приблизительно по меньшей мере 90 мас.% указанного соединения находится в комплексе с частью липида.
  21. 21. Композиция по любому из пп.1-20, отличающаяся тем, что концентрация указанного соединения составляет от приблизительно по меньшей мере 0,1 мг/мл до приблизительно 20 мг/мл.
  22. 22. Композиция по любому из пп.1-20, отличающаяся тем, что концентрация указанного соединения составляет от приблизительно по меньшей мере 0,01 мг/мл до приблизительно 5 мг/мл.
  23. 23. Композиция по любому из пп.1-20, отличающаяся тем, что концентрация указанного соединения составляет от приблизительно по меньшей мере 0,1 мг/мл до приблизительно 4 мг/мл.
  24. 24. Композиция по любому из пп.1-20, отличающаяся тем, что концентрация указанного соединения составляет от приблизительно по меньшей мере 0,5 мг/мл до приблизительно 3 мг/мл.
  25. 25. Композиция по любому из пп.1-20, отличающаяся тем, что концентрация указанного соединения составляет от приблизительно по меньшей мере 0,8 мг/мл до приблизительно 2 мг/мл.
  26. 26. Композиция по любому из пп.1-20, отличающаяся тем, что концентрация указанного соединения составляет от приблизительно по меньшей мере 1 мг/мл до приблизительно 1,5 мг/мл.
  27. 27. Композиция по любому из пп.2-26, отличающаяся тем, что комплекс или липосомы имеют диаметр приблизительно 1 мкм или меньше.
  28. 28. Композиция по любому из пп.2-26, отличающаяся тем, что комплекс или липосомы имеют диаметр приблизительно 500 нм или меньше.
  29. 29. Композиция по любому из пп.2-26, отличающаяся тем, что комплекс или липосомы имеют диаметр приблизительно 200 нм или меньше.
  30. 30. Композиция по любому из пп.2-26, отличающаяся тем, что комплекс или липосомы имеют диаметр приблизительно 100 нм или меньше.
  31. 31. Композиция по любому из пп.1-30, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит фармацевтически приемлемый наполнитель.
  32. 32. Композиция по любому из пп.1-31, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит направленный агент.
  33. 33. Композиция по п.32, отличающаяся тем, что направленный агент представляет собой белок.
  34. 34. Композиция по п.33, отличающаяся тем, что белок выбран из группы белков, состоящей из антител, фрагментов антител, пептидов, пептидных гормонов, лигандов рецепторов и их смесей.
  35. 35. Композиция по п.32, отличающаяся тем, что направленный агент представляет собой углевод.
  36. 36. Способ получения липидной композиции, содержащей производное камптотецина, отличающийся тем, что формируют липидную фазу, после чего гидратируют липидную фазу водным раствором, содержащим соединение, выбранное из §N-38 или химического вещества, находящегося в равновесии с §N-38, с образованием липидной композиции, содержащей указанное соединение.
  37. 37. Способ по п.36, отличающийся тем, что липидную фазу получают в органическом растворителе.
  38. 38. Способ по п.36 или 37, отличающийся тем, что используют водный раствор, имеющий щелочной рН.
  39. 39. Способ по п.38, отличающийся тем, что рН водного раствора выбирают в интервале от приблизительно 7 до приблизительно 11.
  40. 40. Способ по п.38, отличающийся тем, что рН водного раствора выбирают в интервале от приблизительно 8 до приблизительно 10.
  41. 41. Способ по любому из пп.36-40, отличающийся тем, что гидратацию осуществляют при сильном перемешивании.
  42. 42. Способ по любому из пп.36-41, отличающийся тем, что рН липидной композиции, содержащей указанное соединение, впоследствии дополнительно снижают до кислых значений.
  43. 43. Способ по любому из пп.36-42, отличающийся тем, что в липидную фазу включают кардиолипин.
  44. 44. Способ по п.43, отличающийся тем, что кардиолипин выбирают из группы, состоящей из природного кардиолипина и синтетического кардиолипина.
  45. 45. Способ по любому из пп.36-44, отличающийся тем, что в липидную фазу включают по меньшей мере один из липидов, выбранных из группы, состоящей из фосфатидилхолина, фосфатидилэтаноламина, фосфатидилсерина, фосфатидилглицерина, фосфатидной кислоты, фосфатидилинозита, сфингомиелина, стерина, токоферола, жирной кислоты и их смесей.
  46. 46. Способ по п.45, отличающийся тем, что фосфатидилглицерин выбирают из группы, состоящей из димиристоилфосфатидилглицерина, диолеоилфосфатидилглицерина, дистеароилфосфатидилглицерина, дипальмитоилфосфатидилглицерина, диарахидоноилфосфатидилглицерина и их смесей.
  47. 47. Способ по п.45, отличающийся тем, что фосфатидилхолин выбирают из группы, состоящей из
    - 7 006741 димиристоилфосфатидилхолина, дистеароилфосфатидилхолина, диолеоилфосфатидилхолина, дипальмитоилфосфатидилхолина, диарахидоноилфосфатидилхолина, яичного фосфатидилхолина, соевого фосфатидилхолина, гидратированного соевого фосфатидилхолина и их смесей.
  48. 48. Способ по п.45, отличающийся тем, что стерин выбирают из группы, состоящей из холестерина, полиэтиленгликолевых производных холестерина, копростанола, холестанола, холестана, холестерингемисукцината, холестеринсульфата и их смесей.
  49. 49. Способ по любому из пп.36-48, отличающийся тем, что липидную композицию, содержащую соединение, выбранное из §N-38 или химического вещества, находящегося в равновесии с §N-38, получают в форме липосомального препарата.
  50. 50. Способ по любому из пп.36-49, отличающийся тем, что дополнительно фильтруют липидную композицию, содержащую соединение, выбранное из §N-38 или химического вещества, находящегося в равновесии с §N-38.
  51. 51. Способ по п.50, отличающийся тем, что тельно 5 мкм или менее.
  52. 52. Способ по п.50, отличающийся тем, что тельно 1 мкм или менее.
  53. 53. Способ по п.50, отличающийся тем, что тельно 500 нм или менее.
  54. 54. Способ по п.50, отличающийся тем, что тельно 200 нм или менее.
  55. 55. Способ по п.50, отличающийся тем, что тельно 100 нм или менее.
    фильтрование осуществляют через фильтр приблизифильтрование осуществляют через фильтр приблизифильтрование осуществляют через фильтр приблизифильтрование осуществляют через фильтр приблизифильтрование осуществляют через фильтр приблизи-
  56. 56. Способ по любому из пп.36-55, отличающийся тем, что дополнительно высушивают липидную композицию, содержащую соединение, выбранное из §N-38 или химического вещества, находящегося в равновесии с §N-38.
  57. 57. Способ по п.56, отличающийся тем, что далее к липидной композиции, содержащей указанное соединение, добавляют невосстанавливающий сахар.
  58. 58. Способ по п.56 или 57, отличающийся тем, что дополнительно высушенную липидную компо зицию, содержащую указанное соединение, ресуспендируют в полярном растворителе.
  59. 59. Способ по п.58, отличающийся тем, что в качестве полярного растворителя используют водный раствор с кислым значением рН.
  60. 60. Способ по любому из пп.42 или 59, отличающийся тем, что выбирают значение рН, которое является достаточным для преобразования химических веществ, находящихся в равновесии с §N-38, в §№ 38.
  61. 61. Способ по п.60, отличающийся тем, что выбирают рН приблизительно 3,5.
  62. 62. Липидная композиция, содержащая соединение, выбранное из §N-38 или химического вещества в равновесии с §N-38, полученная в соответствии со способом по любому из пп.36-61.
  63. 63. Композиция по п.62, отличающаяся тем, что указанное соединение представляет собой §N-38.
  64. 64. Композиция по п.62, отличающаяся тем, что липидная фаза содержит кардиолипин.
  65. 65. Применение композиции по любому из пп.1-35 или 62-64 в качестве лекарственного средства для лечения заболевания млекопитающего.
  66. 66. Применение по п.65 для лечения онкологического заболевания.
  67. 67. Применение по п.66, в котором онкологическое заболевание выбрано из группы, состоящей из лимфомы, рака яичников, молочной железы, легкого, печени или толстой кишки.
  68. 68. Применение по п.65 для лечения рассеянного склероза.
  69. 69. Способ лечения заболевания в организме млекопитающего-хозяина, отличающийся тем, что млекопитающему-хозяину вводят лекарственное средство, содержащее композицию, составленную в соответствии с любым из пп.1-35 или 62-64, и фармацевтически приемлемый наполнитель.
  70. 70. Способ по п.69, отличающийся тем, что указанным заболеванием является онкологическое заболевание.
  71. 71. Способ по п.70, отличающийся тем, что указанное онкологическое заболевание выбрано из группы, состоящей из лимфомы, рака яичников, молочной железы, легкого, печени или толстой кишки.
  72. 72. Способ по п.69, отличающийся тем, что указанным заболеванием является рассеянный склероз.
  73. 73. Способ по любому из пп.69-72, отличающийся тем, что лекарственное средство вводят путем местного нанесения.
  74. 74. Способ по любому из пп.69-73, отличающийся тем, что лекарственное средство вводят паренте рально.
  75. 75. Способ по любому из пп.69-71, отличающийся тем, что лекарственное средство вводят путем инъекции в опухоль.
  76. 76. Способ по любому из пп.69-75, отличающийся тем, что указанным млекопитающим-хозяином является человек.
  77. 77. Способ по любому из пп.69-76, отличающийся тем, что вводят лекарственное средство, содер
    - 8 006741 жащее дозу §N-38 от приблизительно 0,1 до 2 мг/кг.
  78. 78. Способ по п.77, отличающийся тем, что вводят лекарственное средство, содержащее дозу §N-38 от приблизительно 0,5 до 1 мг/кг.
  79. 79. Способ по п.77, отличающийся тем, что вводят лекарственное средство, содержащее дозу §N-38 от приблизительно 0,5 до 2 мг/кг.
    4^8) Евразийская патентная организация, ЕАПВ
    Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2/6
EA200300550A 2000-11-09 2001-11-09 Липидная композиция, содержащая производное камптотецина (варианты), способ её получения и применение EA006741B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US24730600P 2000-11-09 2000-11-09
PCT/US2001/043325 WO2002058622A2 (en) 2000-11-09 2001-11-09 Sn-38 lipid complexes and methods of use

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200300550A1 EA200300550A1 (ru) 2004-06-24
EA006741B1 true EA006741B1 (ru) 2006-04-28

Family

ID=22934406

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200300550A EA006741B1 (ru) 2000-11-09 2001-11-09 Липидная композиция, содержащая производное камптотецина (варианты), способ её получения и применение

Country Status (22)

Country Link
US (1) US7390502B2 (ru)
EP (1) EP1355634B8 (ru)
JP (1) JP4524071B2 (ru)
KR (1) KR100869824B1 (ru)
CN (1) CN1531424A (ru)
AT (1) ATE413164T1 (ru)
AU (1) AU2002246510B2 (ru)
BG (1) BG107862A (ru)
BR (1) BR0115260A (ru)
CA (1) CA2427467C (ru)
CZ (1) CZ20031515A3 (ru)
DE (1) DE60136490D1 (ru)
EA (1) EA006741B1 (ru)
HU (1) HUP0302352A3 (ru)
IL (1) IL155696A0 (ru)
MX (1) MXPA03004095A (ru)
NO (1) NO20032069L (ru)
NZ (1) NZ525552A (ru)
PL (1) PL363618A1 (ru)
SK (1) SK7092003A3 (ru)
WO (1) WO2002058622A2 (ru)
ZA (1) ZA200303432B (ru)

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7262173B2 (en) 1997-03-21 2007-08-28 Georgetown University Chemosensitizing with liposomes containing oligonucleotides
WO2003030864A1 (en) * 2001-05-29 2003-04-17 Neopharm, Inc. Liposomal formulation of irinotecan
WO2003018018A2 (en) * 2001-08-24 2003-03-06 Neopharm, Inc. Vinorelbine compositions and methods of use
CA2466443A1 (en) * 2001-11-09 2003-05-15 Neopharm, Inc. Selective treatment of il-13 expressing tumors
US7138512B2 (en) * 2002-04-10 2006-11-21 Georgetown University Gene SHINC-2 and diagnostic and therapeutic uses thereof
EA200401565A1 (ru) * 2002-05-24 2005-04-28 Неофарм, Инк. Способ получения кардиолипина или аналога кардиолипина (варианты), способ получения липосомы и композиция кардиолипина для лечения заболеваний (варианты)
WO2003099830A2 (en) * 2002-05-24 2003-12-04 Neopharm, Inc. Cardiolipin compositions, methods of preparation and use
AU2003240934A1 (en) * 2002-05-29 2003-12-19 Neopharm, Inc. Method for determining oligonucleotide concentration
AU2003296897A1 (en) * 2002-08-20 2004-05-04 Neopharm, Inc. Pharmaceutical formulations of camptothecine derivatives
AU2003268087A1 (en) * 2002-08-23 2004-03-11 Ian Ma Liposomal gemcitabine compositions for better drug delivery
US20050277611A1 (en) * 2002-10-16 2005-12-15 Neopharm, Inc. Cationic cardiolipin analoges and its use thereof
MXPA05008284A (es) * 2003-02-03 2006-03-21 Neopharm Inc Taxano y otros farmacos antineoplasicos encapsulados, liposomicos, estables, susceptibles de esterilizacion por filtracion.
KR20050105455A (ko) * 2003-02-11 2005-11-04 네오팜 인코포레이티드 리포좀 제제의 제조 방법
WO2004087758A2 (en) * 2003-03-26 2004-10-14 Neopharm, Inc. Il 13 receptor alpha 2 antibody and methods of use
US20060165744A1 (en) * 2003-05-22 2006-07-27 Neopharm, Inc Combination liposomal formulations
US20060078560A1 (en) * 2003-06-23 2006-04-13 Neopharm, Inc. Method of inducing apoptosis and inhibiting cardiolipin synthesis
ES2562052T3 (es) * 2004-06-18 2016-03-02 Kabushiki Kaisha Yakult Honsha Preparación liposómica que contiene camptotecina ligeramente soluble en agua
WO2006029886A1 (en) * 2004-09-15 2006-03-23 Vasogen Ireland Limited Multiple sclerosis treatment
CA2699184A1 (en) * 2006-09-22 2008-03-27 Labopharm Inc. Compositions and methods for ph targeted drug delivery
EP2086513B1 (en) 2006-09-26 2016-09-07 Samyang Biopharmaceuticals Corporation Submicron nanoparticle of poorly water soluble camptothecin derivatives and process for preparation thereof
DK2076244T3 (en) * 2006-10-10 2017-02-27 Jina Pharmaceuticals Inc Aqueous systems for the preparation of lipid-based pharmaceutical compounds; compositions, methods and uses thereof
CA2669355C (en) 2006-11-06 2012-10-30 Jina Pharmaceuticals, Inc. Guggulphospholipid methods and compositions
US8067432B2 (en) * 2008-03-31 2011-11-29 University Of Kentucky Research Foundation Liposomal, ring-opened camptothecins with prolonged, site-specific delivery of active drug to solid tumors
WO2010045199A2 (en) * 2008-10-13 2010-04-22 University Of South Florida Method of modulating ship activity
KR20120094546A (ko) * 2009-05-04 2012-08-24 인터자인 테크놀로지스, 인코포레이티드 종양 치료를 위한 ｓｎ―３８을 함유하는 폴리머 미셀
US20110207760A1 (en) * 2010-02-23 2011-08-25 Valery Alakhov Sn-38 compositions
US20110207764A1 (en) * 2010-02-23 2011-08-25 Valery Alakhov Cyclopolysaccharide compositions
US20110237686A1 (en) 2010-03-26 2011-09-29 Cerulean Pharma Inc Formulations and methods of use
CN104856931B (zh) * 2014-02-24 2019-06-18 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 一种两性霉素b纳米复合物及其制备方法
MX2016010998A (es) 2014-02-27 2017-03-31 Lycera Corp Terapia celular adoptiva que usa un agonista de receptor huérfano gamma relacionado con receptor de ácido retinoico y métodos terapéuticos relacionados.
CA2947290A1 (en) 2014-05-05 2015-11-12 Lycera Corporation Tetrahydroquinoline sulfonamide and related compounds for use as agonists of rory and the treatment of disease
JP2018515491A (ja) 2015-05-05 2018-06-14 リセラ・コーポレイションＬｙｃｅｒａ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ ＲＯＲγの作動薬及び疾患の療法として使用するジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジンスルホンアミド及び関連化合物
KR20180025894A (ko) 2015-06-11 2018-03-09 라이세라 코퍼레이션 Rory의 작용제로서 사용하기 위한 아릴 디히드로-2h-벤조[b][1,4]옥사진 술폰아미드 및 관련 화합물 및 질환의 치료
CN110302171A (zh) * 2019-07-12 2019-10-08 山东大学 一种瘤内注射用sn-38-plga缓释微球及其制备方法和应用
US11286344B2 (en) 2020-01-10 2022-03-29 Tyndall Formulation Services, LLC Polymer excipients for drug delivery applications
EP4087535A1 (en) * 2020-01-10 2022-11-16 Tyndall Formulation Services, LLC Formulations of sn-38 with poly(amino acid) block polymers
AU2022367142A1 (en) * 2021-10-15 2024-03-28 Kunshan Xinyunda Biotech Co., Ltd. Composition containing antitumor drug, and preparation method therefor and use thereof

Family Cites Families (119)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CS180644B2 (en) 1973-09-29 1978-01-31 Takeda Chemical Industries Ltd Process for preparing nonapeptides
US3993754A (en) 1974-10-09 1976-11-23 The United States Of America As Represented By The United States Energy Research And Development Administration Liposome-encapsulated actinomycin for cancer chemotherapy
JPS5186117A (en) 1975-01-27 1976-07-28 Tanabe Seiyaku Co Johoseibiryushiseizainoseiho
US4115544A (en) 1976-08-18 1978-09-19 Alza Corporation Ocular system made of bioerodible esters having linear ether
GB1575343A (en) 1977-05-10 1980-09-17 Ici Ltd Method for preparing liposome compositions containing biologically active compounds
CH624011A5 (ru) 1977-08-05 1981-07-15 Battelle Memorial Institute
CH621479A5 (ru) 1977-08-05 1981-02-13 Battelle Memorial Institute
US4235871A (en) 1978-02-24 1980-11-25 Papahadjopoulos Demetrios P Method of encapsulating biologically active materials in lipid vesicles
US4263428A (en) 1978-03-24 1981-04-21 The Regents Of The University Of California Bis-anthracycline nucleic acid function inhibitors and improved method for administering the same
CA1173360A (en) 1979-06-22 1984-08-28 Jurg Schrank Pharmaceutical preparations
HU184141B (en) 1979-12-27 1984-07-30 Human Oltoanyagtermelo Adjuvant particles compositions containing said particles and biologically active substances adsorbed thereon and a process for the preparation thereof
US4348384A (en) 1980-10-17 1982-09-07 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Pharmaceutical composition for oral administration containing coagulation factor VIII or IX
US4419348A (en) 1981-04-27 1983-12-06 Georgetown University Anthracycline glycoside compositions, their use and preparation
US4473692A (en) 1981-09-04 1984-09-25 Kabushiki Kaisha Yakult Honsha Camptothecin derivatives and process for preparing same
US4522803A (en) 1983-02-04 1985-06-11 The Liposome Company, Inc. Stable plurilamellar vesicles, their preparation and use
US4515736A (en) 1983-05-12 1985-05-07 The Regents Of The University Of California Method for encapsulating materials into liposomes
US4610868A (en) 1984-03-20 1986-09-09 The Liposome Company, Inc. Lipid matrix carriers for use in drug delivery systems
US4721612A (en) 1984-04-12 1988-01-26 The Liposome Company, Inc. Steroidal liposomes
US4857319A (en) 1985-01-11 1989-08-15 The Regents Of The University Of California Method for preserving liposomes
AU587600B2 (en) * 1985-01-11 1989-08-24 Regents Of The University Of California, The Method for preserving liposomes
US5023087A (en) 1986-02-10 1991-06-11 Liposome Technology, Inc. Efficient method for preparation of prolonged release liposome-based drug delivery system
US5187167A (en) 1986-03-27 1993-02-16 Imperial Chemical Industries Plc Pharmaceutical compositions comprising quinazolin-4-one derivatives
US4812312A (en) 1987-03-03 1989-03-14 Board Of Regents Of The University Of Texas System Liposome-incorporated nystatin
US5616334A (en) 1987-03-05 1997-04-01 The Liposome Company, Inc. Low toxicity drug-lipid systems
US5264423A (en) 1987-03-25 1993-11-23 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Inhibitors for replication of retroviruses and for the expression of oncogene products
US5276019A (en) 1987-03-25 1994-01-04 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Inhibitors for replication of retroviruses and for the expression of oncogene products
US4981968A (en) 1987-03-31 1991-01-01 Research Triangle Institute Synthesis of camptothecin and analogs thereof
JP2780755B2 (ja) * 1987-05-22 1998-07-30 ザ リポソーム カンパニー，インコーポレイテッド プロスタグランジン‐脂質製剤
GB8727737D0 (en) 1987-11-26 1987-12-31 Ici Plc Antitumour agents
MX9203504A (es) 1988-04-20 1992-07-01 Liposome Co Inc Complejo agente: lipido activo de alta proporcion.
US4952408A (en) 1988-05-23 1990-08-28 Georgetown University Liposome-encapsulated vinca alkaloids and their use in combatting tumors
US5077057A (en) 1989-04-05 1991-12-31 The Regents Of The University Of California Preparation of liposome and lipid complex compositions
US5003097A (en) 1989-10-02 1991-03-26 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Method for the sulfurization of phosphorous groups in compounds
US5620689A (en) * 1989-10-20 1997-04-15 Sequus Pharmaceuuticals, Inc. Liposomes for treatment of B-cell and T-cell disorders
US5552154A (en) 1989-11-06 1996-09-03 The Stehlin Foundation For Cancer Research Method for treating cancer with water-insoluble s-camptothecin of the closed lactone ring form and derivatives thereof
US5389377A (en) 1989-12-22 1995-02-14 Molecular Bioquest, Inc. Solid care therapeutic compositions and methods for making same
US5665710A (en) 1990-04-30 1997-09-09 Georgetown University Method of making liposomal oligodeoxynucleotide compositions
US5422344A (en) 1990-05-08 1995-06-06 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health & Human Services Method of treating retroviral infections in mammals
US5543389A (en) 1990-11-01 1996-08-06 State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education On Behalf Of The Oregon Health Sciences University, A Non Profit Organization Covalent polar lipid-peptide conjugates for use in salves
US5162532A (en) 1990-12-20 1992-11-10 North Carolina State University Intermediates and method of making camptothecin and camptothecin analogs
US5247089A (en) 1990-12-20 1993-09-21 North Carolina State University Method of making intermediates useful for the manufacture of camptothecin and camptothecin analogs
US5145684A (en) 1991-01-25 1992-09-08 Sterling Drug Inc. Surface modified drug nanoparticles
US5603872A (en) * 1991-02-14 1997-02-18 Baxter International Inc. Method of binding recognizing substances to liposomes
US5747469A (en) 1991-03-06 1998-05-05 Board Of Regents, The University Of Texas System Methods and compositions comprising DNA damaging agents and p53
PT706373E (pt) * 1992-03-23 2000-11-30 Univ Georgetown Taxol encapsulado num liposoma e um metodo
US5391745A (en) 1992-07-23 1995-02-21 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Methods of preparation of camptothecin analogs
AU5092893A (en) 1992-09-02 1994-03-29 Georgetown University Method of encapsulating anthracycline glycosides in liposomes
US5552156A (en) * 1992-10-23 1996-09-03 Ohio State University Liposomal and micellular stabilization of camptothecin drugs
US5916596A (en) 1993-02-22 1999-06-29 Vivorx Pharmaceuticals, Inc. Protein stabilized pharmacologically active agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof
US5527913A (en) 1993-02-25 1996-06-18 The Stehlin Foundation For Cancer Research Methods for purifying camptothecin compounds
US5352789A (en) 1993-02-25 1994-10-04 The Stehlin Foundation For Cancer Research Methods for purifying camptothecin compounds
US5776486A (en) 1993-05-28 1998-07-07 Aphios Corporation Methods and apparatus for making liposomes containing hydrophobic drugs
US5405963A (en) 1993-06-10 1995-04-11 Smithkline Beecham Corporation Process for asymmetric total synthesis of camptothecin analogues
US5475108A (en) 1993-08-31 1995-12-12 North Carolina State University Camptothecin intermediates and method of making camptothecin and comptothecin analogs
EP0721328A4 (en) * 1993-09-27 1997-09-17 Smithkline Beecham Corp CAMPTOTHECIN FORMULATIONS
TW406020B (en) 1993-09-29 2000-09-21 Bristol Myers Squibb Co Stabilized pharmaceutical composition and its method for preparation and stabilizing solvent
JP2828391B2 (ja) * 1993-10-29 1998-11-25 東燃株式会社 オリゴ糖を表面に有するリポソーム
US5447936A (en) 1993-12-22 1995-09-05 Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. Lactone stable formulation of 10-hydroxy 7-ethyl camptothecin and methods for uses thereof
US5786344A (en) 1994-07-05 1998-07-28 Arch Development Corporation Camptothecin drug combinations and methods with reduced side effects
US5626862A (en) 1994-08-02 1997-05-06 Massachusetts Institute Of Technology Controlled local delivery of chemotherapeutic agents for treating solid tumors
PT769967E (pt) 1994-08-19 2008-02-18 Univ Catholique Louvain Conjugados que compreendem um agente antitumoral e a sua utilização
US5776743A (en) 1994-09-06 1998-07-07 La Jolla Cancer Research Foundation Method of sensitizing tumor cells with adenovirus E1A
US5496830A (en) 1994-09-14 1996-03-05 Johns Hopkins University Inhibition of hemoflagellates by camptothecin compounds
US6214388B1 (en) 1994-11-09 2001-04-10 The Regents Of The University Of California Immunoliposomes that optimize internalization into target cells
US5919816A (en) 1994-11-14 1999-07-06 Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. Formulations and methods of reducing toxicity of antineoplastic agents
US5736156A (en) 1995-03-22 1998-04-07 The Ohio State University Liposomal anf micellular stabilization of camptothecin drugs
US5834012A (en) * 1995-05-03 1998-11-10 Roman Perez-Soler Lipid complexed topoisomerase I inhibitors
US5726181A (en) 1995-06-05 1998-03-10 Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. Formulations and compositions of poorly water soluble camptothecin derivatives
US5972955A (en) 1995-06-06 1999-10-26 Dr. Reddy's Research Foundation Water soluble C-ring analogues of 20(S)-camptothecin
SG50747A1 (en) 1995-08-02 1998-07-20 Tanabe Seiyaku Co Comptothecin derivatives
WO1997019085A1 (en) 1995-11-22 1997-05-29 Research Triangle Institute Camptothecin compounds with combined topoisomerase i inhibition and dna alkylation properties
US6096336A (en) * 1996-01-30 2000-08-01 The Stehlin Foundation For Cancer Research Liposomal prodrugs comprising derivatives of camptothecin and methods of treating cancer using these prodrugs
GB9601779D0 (en) 1996-01-30 1996-04-03 Pharmacia Spa 9, 10 Disubstituted camptothecin derivatives
US6056973A (en) * 1996-10-11 2000-05-02 Sequus Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic liposome composition and method of preparation
US5759767A (en) 1996-10-11 1998-06-02 Joseph R. Lakowicz Two-photon and multi-photon measurement of analytes in animal and human tissues and fluids
TW464652B (en) 1996-10-30 2001-11-21 Tanabe Seiyaku Co S type 2-substituted hydroxy-2-indolidinylbutyric ester compounds and process for preparation thereof
US5948750A (en) 1996-10-30 1999-09-07 Merck & Co., Inc. Conjugates useful in the treatment of prostate cancer
US5837282A (en) 1996-10-30 1998-11-17 University Of British Columbia Ionophore-mediated liposome loading
US6495579B1 (en) * 1996-12-02 2002-12-17 Angiotech Pharmaceuticals, Inc. Method for treating multiple sclerosis
US5827533A (en) 1997-02-06 1998-10-27 Duke University Liposomes containing active agents aggregated with lipid surfactants
US6126965A (en) 1997-03-21 2000-10-03 Georgetown University School Of Medicine Liposomes containing oligonucleotides
US20030229040A1 (en) * 1997-03-21 2003-12-11 Georgetown University Cationic liposomal delivery system and therapeutic use thereof
US7262173B2 (en) * 1997-03-21 2007-08-28 Georgetown University Chemosensitizing with liposomes containing oligonucleotides
US6559129B1 (en) * 1997-03-21 2003-05-06 Georgetown University Cationic liposomal delivery system and therapeutic use thereof
EP1037610A4 (en) * 1997-09-16 2004-07-07 Osi Pharm Inc COMPOSITIONS BASED ON LIPOSOMES COMPRISING CAMPTOTHECIN
US6090407A (en) 1997-09-23 2000-07-18 Research Development Foundation Small particle liposome aerosols for delivery of anti-cancer drugs
US6183958B1 (en) 1998-05-06 2001-02-06 Variagenics, Inc. Probes for variance detection
EP1088104B1 (en) 1998-06-16 2006-02-08 Nova Molecular, Inc. Methods for treating a neurological disease by determining bche genotype
US6461637B1 (en) * 2000-09-01 2002-10-08 Neopharm, Inc. Method of administering liposomal encapsulated taxane
US6146659A (en) 1998-07-01 2000-11-14 Neopharm, Inc. Method of administering liposomal encapsulated taxane
US6664062B1 (en) * 1998-07-20 2003-12-16 Nuvelo, Inc. Thymidylate synthase gene sequence variances having utility in determining the treatment of disease
DK1121102T3 (da) * 1998-09-16 2003-08-11 Alza Corp Liposomindesluttede topoisomeraseinhibitorer
US6458945B1 (en) * 1998-10-01 2002-10-01 Variagenics, Inc. Method for analyzing polynucleotides
US6777188B2 (en) * 1998-10-01 2004-08-17 Variagenics, Inc. Genotyping by mass spectrometric analysis of allelic fragments
US6610492B1 (en) * 1998-10-01 2003-08-26 Variagenics, Inc. Base-modified nucleotides and cleavage of polynucleotides incorporating them
US6500650B1 (en) * 1998-10-01 2002-12-31 Variagenics, Inc. Method for identifying polymorphisms
EP1117840A1 (en) * 1998-10-01 2001-07-25 Variagenics, Inc. Methods for treating or identifying a subject at risk for a neurological disease by determining the presence of a variant gpiiia and/or variant gpiib allele
US6395481B1 (en) * 1999-02-16 2002-05-28 Arch Development Corp. Methods for detection of promoter polymorphism in a UGT gene promoter
EP1216309A2 (en) * 1999-03-01 2002-06-26 Variagenics, Inc. Methods for targeting rna molecules
US6291676B1 (en) * 1999-03-03 2001-09-18 University Of Kentucky Research Foundation Water-soluble derivatives of camptothecin/homocamptothecin
US6573049B1 (en) * 1999-07-26 2003-06-03 Nuvelo, Inc. Genotyping of the paraoxonase 1 gene for prognosing, diagnosing, and treating a disease
US6475736B1 (en) * 2000-05-23 2002-11-05 Variagenics, Inc. Methods for genetic analysis of DNA using biased amplification of polymorphic sites
BR0114713A (pt) * 2000-10-16 2004-01-13 Neopharm Inc Formulação lipossÈmica de mitoxantrona
WO2002059337A1 (en) * 2001-01-26 2002-08-01 Georgetown University School Of Medicine Anti-apoptopic gene scc-s2 and diagnostic and therapeutic uses thereof
WO2002081641A2 (en) * 2001-04-06 2002-10-17 Georgetown University Gene scc-112 and diagnostic and therapeutic uses thereof
AU2002303261A1 (en) * 2001-04-06 2002-10-21 Georgetown University Gene brcc2 and diagnostic and therapeutic uses thereof
WO2002081642A2 (en) * 2001-04-06 2002-10-17 Georgetown University Gene brcc-3 and diagnostic and therapeutic uses thereof
WO2003030864A1 (en) * 2001-05-29 2003-04-17 Neopharm, Inc. Liposomal formulation of irinotecan
CA2466443A1 (en) * 2001-11-09 2003-05-15 Neopharm, Inc. Selective treatment of il-13 expressing tumors
US7138512B2 (en) * 2002-04-10 2006-11-21 Georgetown University Gene SHINC-2 and diagnostic and therapeutic uses thereof
US7244565B2 (en) * 2002-04-10 2007-07-17 Georgetown University Gene shinc-3 and diagnostic and therapeutic uses thereof
US20050148528A1 (en) * 2002-05-20 2005-07-07 Neopharm, Inc Method for reducing platelet count
US20030228317A1 (en) * 2002-05-22 2003-12-11 Prafulla Gokhale Gene BRCC-1 and diagnostic and therapeutic uses thereof
EA200401565A1 (ru) * 2002-05-24 2005-04-28 Неофарм, Инк. Способ получения кардиолипина или аналога кардиолипина (варианты), способ получения липосомы и композиция кардиолипина для лечения заболеваний (варианты)
WO2003099830A2 (en) * 2002-05-24 2003-12-04 Neopharm, Inc. Cardiolipin compositions, methods of preparation and use
AU2003240934A1 (en) * 2002-05-29 2003-12-19 Neopharm, Inc. Method for determining oligonucleotide concentration
AU2003296897A1 (en) * 2002-08-20 2004-05-04 Neopharm, Inc. Pharmaceutical formulations of camptothecine derivatives
AU2003268087A1 (en) * 2002-08-23 2004-03-11 Ian Ma Liposomal gemcitabine compositions for better drug delivery
US20050277611A1 (en) * 2002-10-16 2005-12-15 Neopharm, Inc. Cationic cardiolipin analoges and its use thereof

Also Published As

Publication number Publication date
KR100869824B1 (ko) 2008-11-21
CA2427467A1 (en) 2002-08-01
CN1531424A (zh) 2004-09-22
DE60136490D1 (de) 2008-12-18
EP1355634A2 (en) 2003-10-29
NO20032069L (no) 2003-07-02
SK7092003A3 (en) 2004-06-08
AU2002246510B2 (en) 2007-09-20
NZ525552A (en) 2005-04-29
HUP0302352A3 (en) 2007-03-28
EP1355634B8 (en) 2009-03-04
MXPA03004095A (es) 2004-09-10
IL155696A0 (en) 2003-11-23
EA200300550A1 (ru) 2004-06-24
KR20030072352A (ko) 2003-09-13
JP2004529086A (ja) 2004-09-24
JP4524071B2 (ja) 2010-08-11
AU2002246510A2 (en) 2002-08-06
PL363618A1 (en) 2004-11-29
NO20032069D0 (no) 2003-05-08
CA2427467C (en) 2010-01-12
WO2002058622A2 (en) 2002-08-01
US7390502B2 (en) 2008-06-24
WO2002058622A3 (en) 2003-08-28
CZ20031515A3 (cs) 2003-09-17
US20030215492A1 (en) 2003-11-20
BR0115260A (pt) 2005-08-16
ZA200303432B (en) 2004-08-05
EP1355634A4 (en) 2005-07-06
EP1355634B1 (en) 2008-11-05
HUP0302352A2 (hu) 2003-11-28
ATE413164T1 (de) 2008-11-15
BG107862A (bg) 2004-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA006741B1 (ru) Липидная композиция, содержащая производное камптотецина (варианты), способ её получения и применение
AU2002246510A1 (en) SN-38 lipid complexes and methods of use
Wang et al. Cancer nanomedicines stabilized by π-π stacking between heterodimeric prodrugs enable exceptionally high drug loading capacity and safer delivery of drug combinations
JP3782112B2 (ja) ヒドロ−モノベンゾポルフィリン光増感剤を含有するリポソームの作成方法
JP2006513984A (ja) 医薬的に活性な、脂質をベースにしたｓｎ３８製剤
US7122553B2 (en) Liposomal formulation of irinotecan
CA2067178C (en) Solid tumor treatment method and composition
JP2015071631A (ja) リンパ腫の治療のための組成物および方法
BRPI0619565A2 (pt) composições lipossÈmicas
SK288246B6 (sk) Použitie esterov L-karnitínu alebo alkanoyl-L-karnitínov ako katiónových lipidov na vnútrobunkové dodávanie farmakologicky účinných zlúčenín
TW202312985A (zh) 靶向動脈粥樣硬化脂質體奈米載體遞送系統及其製備方法
JPH07505408A (ja) 治療及び診断用組成物及びその製造方法，ならびにその用途
US20060030578A1 (en) Pharmaceutically active lipid based formulation of irinotecan
JP2008518925A (ja) リポソーム製剤の製造プロセス
CN104031097B (zh) 一种含有唾液酸基团的脂质衍生物及其应用
JP5057362B2 (ja) リポソーム及びこれを用いた細胞に対する物質注入方法
CA3236290A1 (en) Formulated and/or co-formulated nanocarriers compositions containing immunogenic cell death (icd) inducing prodrugs useful in the treatment of cancer and methods thereof
US20040228911A1 (en) Vinorelbine compositions and methods of use
JPH0517344A (ja) 経口用脂質膜構造体
KR20210133865A (ko) 초음파 감응성 리포좀 및 이의 제조 방법
Surana et al. REVIEW ON NANOSPONGES IN CANCER THERAPY
CN118265543A (en) Formulated and/or co-formulated nanocarrier compositions comprising Immunogenic Cell Death (ICD) inducing prodrugs useful for treating cancer and methods thereof
CA3194742A1 (en) Formulated and/or co-formulated liposome compositions containing pd-1 antagonist prodrugs useful in the treatment of cancer and methods thereof
WO2013097266A1 (zh) 一种包裹ly294002的药物制剂

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU