KR20180025894A - Rory의 작용제로서 사용하기 위한 아릴 디히드로-2h-벤조[b][1,4]옥사진 술폰아미드 및 관련 화합물 및 질환의 치료 - Google Patents

Rory의 작용제로서 사용하기 위한 아릴 디히드로-2h-벤조[b][1,4]옥사진 술폰아미드 및 관련 화합물 및 질환의 치료 Download PDF

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토마스 다니엘 아이커
클라크 비. 테일러
채드 에이. 반휘스
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라이세라 코퍼레이션
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Abstract

본 발명은 아릴 디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 술폰아미드 및 관련 화합물, 약제학적 조성물, 대상체에서의 RORy 활성 촉진 방법, IL-17의 양 증가 방법, 및 상기 화합물을 사용하는 암 및 기타 다른 장애의 치료 방법을 제공한다.

Description

RORY의 작용제로서 사용하기 위한 아릴 디히드로-2H-벤조[B][1,4]옥사진 술폰아미드 및 관련 화합물 및 질환의 치료
관련 출원의 상호 참조
본 출원은 2015년 6월 11 일에 출원된 미국 가출원 일련번호 62/174,094, 및 2015년 8월 26일에 출원된 미국 가출원 일련번호 62/210,078의 이익 및 이들에 대한 우선권을 청구하며, 이들 각각의 내용은 본원에 참고문헌으로 포함된다.
본 발명의 기술분야
본 발명은 아릴 디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 술폰아미드 및 관련 화합물, 대상체에서의 RORγ 활성 촉진 및/또는 IL-17의 양 증가 방법, 및 아릴 디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 술폰아미드 및 관련 화합물의 치료 용도, 예를 들어 면역 응답성의 활성화가 유익한 의학적 병태의 치료를 제공한다.
레티노이드-관련 오르펀 수용체(ROR)는 수많은 생물학적 공정에서 중요한 역할을 하는 것으로 보고되어 있다. 예를 들어, 문헌[Dussault et al. in Mech . Dev . (1998) vol. 70, 147-153]; 및 [Andre et al. in EMBO J. (1998) vol. 17, 3867-3877]을 참조한다. 각각의 레티노이드-관련 오르펀 수용체 RORα, RORβ 및 RORγ과 관련된 과학계의 연구들이 문헌에 기재되었다. 예를 들어, 문헌[Hirose et al. in Biochem . Biophys . Res. Commun . (1994) vol. 205, 1976-1983]; [Giguere et al. in Genes. Dev. (1994) vol. 8, 538-553]; [Medvedev et al. in Gene (1996) vol. 181, 199-206]; [Ortiz et al. in Mol . Endocrinol. (1995) vol. 9, 1679-1691]; 및 [A.M. Jetten in Curr Drug Targets Inflamm Allergy (2004) vol. 3, 395-412)]을 참조한다. 레티노이드-관련 오르펀 수용체 활성과 연관되어 있는 의학적 장애 치료를 위한 신규 치료제 개발의 유망성으로 인해 해당 분야에서 지속적인 연구에 박차를 가하고 있다.
RORγ는 다양한 조직, 예를 들어 흉선, 신장, 간, 근육 및 특정 지방 조직에서 높은 농도로 발현되는 것으로 보고되었다. 예를 들어, 문헌[Hirose et al. in Biochem. Biophys . Res. Commun . (1994) vol. 205, 1976-1983]; [Medvedev et al. in Gene (1996) vol. 181, 199-206]; [Ortiz et al. in Mol . Endocrinol . (1995) vol. 9, 1679-1691]; 및 [He et al. in Immunity (1998) vol. 9, 797-806]을 참조한다. 두 가지 아형의 RORγ가 동정되었으며, γ1 및 γ2(RORγt로도 언급됨)로 언급된다. 예를 들어, 문헌[He et al. in Immunity (1998) vol. 9, 797-806]을 참조한다. γ2 아형의 발현은, 예를 들어 이중-양성 흉선세포에서 나타나는 것으로 보고된 바 있다. 예를 들어, 문헌[He et al. in Immunity (1998) vol. 9, 797-806]; 및 [Villey et al. in Eur . J. Immunol. (1999) vol. 29, 4072-4080]을 참조한다. RORγt는 T 헬퍼 림프구의 서브세트인 Th17 세포의 분화 조절에서 중대한 역할을 한다. 예를 들어, 문헌[Ivanov et al. in Cell (2006) vol. 126, 1121-1133]을 참조한다. Th17 세포들은 종양-치사 세포독성 CD8+ T 세포 및 자연 살해자 세포를 종양 미세환경으로 유인하기 위해 중요하다. Th17 세포의 수준은 환자 생존 및 특정 암에서의 질환 진행 완화와 양의 상관관계를 갖고 있다. 예를 들어, 문헌[Kryczek et al. in Blood (2009) vol 114, 1141-1149]; 및 [Sfanos et al. in Clinical Cancer Research (2008) vol 14, 3254-3261]을 참조한다. 따라서, RORγt 활성을 강화할 수 있는 화합물들은 암 치료에서 치료 유익을 제공하는 것으로 간주된다.
암은 질환의 치료를 위해 문헌들에서 실질적인 연구 노고와 과학적 진전이 보고되었음에도 불구하고 여전히 심각한 건강상의 문제로 지속하고 있다. 가장 빈번하게 진단되는 암들 중 일부는 전립선암, 유방암 및 폐암을 포함한다. 전립선암은 남성에서 가장 흔한 형태의 암이다. 유방암은 여성 사망의 주된 원인으로 남아있다. 이들 암에 대한 현재의 치료 선택사항들은 모든 환자들에 유효하지 않고/않거나 실질적 부작용을 갖고 있을 수 있다.
따라서, 개선된 암 치료법에 대한 필요성이 존재한다. 본 발명은 그러한 필요성을 해결하고, 기타 다른 관련 장점들을 제공한다.
본 발명은 아릴 디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 술폰아미드 및 관련 화합물, 약제학적 조성물, 대상체에서의 RORγ 활성 촉진 및/또는 IL-17의 양 증가, 및 상기 화합물을 사용하는 다양한 의학적 장애의 치료 방법을 제공한다. 특히, 본 발명의 한 양태는 아릴 디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 술폰아미드 및 관련 화합물들, 예를 들어 화학식 I로 나타내는 화합물:
[화학식 I]
Figure pct00001
또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하며; 식 중, 변수들은 상세한 설명에서 정의된 바와 같다. 나아가, 아릴 디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 술폰아미드 및 관련 화합물들의 추가적 집합의 설명이 상세한 설명에 기재되어 있다. 화합물들은 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물의 부분일 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태는 의학적 장애를 앓는 대상체의 치료 방법을 제공한다. 상기 방법은 해당 대상체에 치료 유효량의 본원에 기재된 하나 이상의 아릴 디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 술폰아미드 또는 관련 화합물들, 예를 들어 화학식 I, I-A, 또는 II의 화합물을 투여하여 해당 장애를 치료하는 것을 포함한다. 수많은 장애들이 본원에 기재된 아릴 디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 술폰아미드 및 관련 화합물들을 이용해 치료될 수 있다. 예를 들어, 본원에 기재된 화합물들은 암, 박테리아 감염, 진균 감염, 또는 면역 결핍 장애 치료에 이용될 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태는 RORγ의 활성 촉진 방법을 제공한다. 상기 방법은 RORγ을 유효량의 본원에 기재된 하나 이상의 아릴 디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 술폰아미드 또는 관련 화합물들, 예를 들어 본원에 기재된 화학식 I, I-A 또는 II의 화합물, 또는 약제학적 조성물에 노출시키는 것을 포함한다.
본 발명의 또 다른 양태는 대상체에서 IL-17의 양을 증가시키는 방법을 제공한다. 상기 방법은 대상체에 유효량의 본원에 기재된 하나 이상의 아릴 디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 술폰아미드 또는 관련 화합물들, 예를 들어 본원에 기재된 화학식 I, I-A 또는 II의 화합물, 또는 약제학적 조성물을 투여하여, 대상체에서 IL-17의 양을 증가시키는 것을 포함한다.
본 발명은 아릴 디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 술폰아미드 및 관련 화합물들, 약제학적 조성물, 대상체에서의 RORγ 활성의 촉진 및/또는 IL-17의 양 증가 방법, 및 아릴 디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 술폰아미드 및 관련 화합물들의 치료 용도를 제공한다. 본 발명의 실시는 달리 언급되지 않으면 유기화학, 약학, 분자생물학(재조합 기법 포함), 세포 생물학, 생화학 및 면역학의 통상적 기법을 채용한다. 그러한 기법들은 문헌, 예를 들어 문헌["Comprehensive Organic Synthesis" (B.M. Trost & I. Fleming, eds., 1991-1992)]; ["Handbook of experimental immunology" (D.M. Weir & C.C. Blackwell, eds.)]; ["Current protocols in molecular biology" (F.M. Ausubel et al., eds., 1987, 그리고 정기적 업데이트)]; 및 ["Current protocols in immunology" (J.E. Coligan et al., eds., 1991)]에 설명되어 있으며, 이들 각각은 본원에 그의 전문이 참고문헌으로 포함된다.
본 발명의 다양한 양태들이 섹션별로 하기에 제공되나; 특정 섹션에 기재된 본 발명의 양태들은 임의의 특정 섹션으로 한정되지 않는다. 나아가, 정의에서 변수가 동반되어 있지 않을 때, 앞서 있는 변수의 정의가 지배한다.
정의
본원에 사용되는 용어들은 그들의 일반적인 의미를 갖고 있으며, 상기 용어의 의미가 그의 각각의 출현시마다 독립적이다. 그럼에도 달리 정해지는 경우를 제외하고는, 하기 정의들이 명세서 및 청구범위 전체에 적용된다. 화학명, 일반명, 및 화학 구조가 동일 구조 기술에서 호환하여 사용될 수 있다. 화학적 화합물이 화학 구조 및 화학명의 두 가지 모두를 이용해 언급되고, 구조와 명칭 사이에서 애매한 점이 있으면, 구조가 우선적이다. 용어가 자체로 사용되는지 여부 또는 기타 다른 용어들과 조합하여 사용되는지 여부와 무관하게, 달리 언급되지 않으면 이들 정의들이 적용된다. 따라서, "알킬"의 정의는 "알킬"뿐만 아니라 "-O-알킬" 등의 "알킬" 부분에도 적용된다.
용어 "알킬"은 본원에서 각각 C1-C12 알킬, C1-C10 알킬 및 C1-C6 알킬로 언급되는 1 개 내지 12 개, 1 개 내지 10 개, 또는 1 개 내지 6 개 탄소 원자들의 선형 또는 분지형 기와 같은 포화된 선형 또는 분지형 탄화수소를 언급한다. 예시 알킬기에는, 이에 제한되지 않으나, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 2-메틸-1-프로필, 2-메틸-2-프로필, 2-메틸-1-부틸, 3-메틸-1-부틸, 2-메틸-3-부틸, 2,2-디메틸-1-프로필, 2-메틸-1-펜틸, 3-메틸-1-펜틸, 4-메틸-1-펜틸, 2-메틸-2-펜틸, 3-메틸-2-펜틸, 4-메틸-2-펜틸, 2,2-디메틸-1-부틸, 3,3-디메틸-1-부틸, 2-에틸-1-부틸, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸 등을 포함한다.
용어 "알킬렌"은 알킬기의 쌍라디칼을 지칭한다. 예시 알킬렌기는 -CH2-, -CH2CH2- 및 -CH2C(H)(CH3)CH2-를 포함한다. 용어 "-(C0 알킬렌)"은 결합을 지칭한다. 따라서, 용어 "-(C0-3 알킬렌)"은 결합(즉, C0) 및 -(C1-3 알킬렌)기를 포함한다.
용어 "헤테로알킬렌"은 하나 이상의 탄소 원자가 헤테로원자(예를 들어, N, O 또는 S)로 대체된 알킬렌기를 지칭한다. 예시 헤테로알킬렌기는 CH2O-, CH2OCH2- 및 CH2CH2O-를 포함한다. 헤테로알킬렌기는 예를 들어 탄소 및 헤테로원자(예를 들어, N, O 또는 S)로 이루어진 군으로부터 선택되는 2 개 내지 4 개, 2 개 내지 6 개 또는 2 개 내지 8 개 원자들을 포함할 수 있다.
용어 "시클로알킬"은 본원에서, 예를 들어 시클로알칸으로부터 유도된 "C3-C6 시클로알킬"로 지칭되는, 3 개 내지 12 개, 3 개 내지 8 개, 4 개 내지 8 개 또는 4 개 내지 6 개 탄소들의 1가 포화 고리형, 이중고리형 또는 가교된 고리형(예를 들어, 아다만틸) 탄화수소기를 지칭한다. 예시 시클로알킬기는 시클로헥실, 시클로펜틸, 시클로부틸 및 시클로프로필을 포함한다.
용어 "시클로알킬렌"은 시클로알킬기의 쌍라디칼을 지칭한다. 예시 시클로알킬렌기는
Figure pct00002
을 포함한다.
용어 "할로알킬"은 하나 이상의 할로겐으로 치환된 알킬기를 지칭한다. 예시 할로알킬기는 -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -CF2CF3 등을 포함한다.
용어 "히드록시알킬"은 하나 이상의 히드록실로 치환된 알킬기를 지칭한다. 예시 히드록시알킬기는 -CH2CH2OH, -C(H)(OH)CH3, CH2C(H)(OH)CH2CH2OH 등을 포함한다.
용어 "히드록시할로알킬"은 (i) 하나 이상의 히드록실, 및 (ii) 하나 이상의 할로겐으로 치환된 알킬기를 지칭한다. 예시 히드록시알킬기는 -C(H)(F)CH2OH 및 -C(H)(OH)C(F)H2 등을 포함한다.
용어 "아랄킬"은 아릴기로 치환된 알킬기를 지칭한다. 예시 아랄킬기는
Figure pct00003
을 포함한다.
용어 "헤테로아랄킬"은 헤테로아릴기로 치환된 알킬기를 지칭한다.
용어 "알케닐" 및 "알키닐"은 당업계에 공지되어 있고, 상기 기재된 알킬과 길이 및 가능한 치환기에 있어서 유사하나, 각각 하나 이상의 이중 또는 삼중 결합을 포함하는 불포화 지방족 기를 지칭한다.
용어 "시클로알케닐"은 하나 이상의 C-C 이중 결합을 포함하는, 1가 불포화 고리형, 이중고리형 또는 가교된(예를 들어, 아다만틸) 탄소고리 탄화수소를 지칭한다. 특정 구현예에서, 시클로알케닐은 본원에서 예를 들어 "C5-C6 시클로알케닐"로서 언급되는 바와 같은 5 개 내지 10 개, 5 개 내지 8 개, 또는 5 개 내지 6 개 탄소들을 포함한다. 예시 시클로알케닐기는 시클로헥세닐 및 시클로펜테닐을 포함한다. 용어 "시클로알케닐렌"은 시클로알케닐기의 쌍라디칼을 지칭한다.
용어 "카르보시클릴렌"은 카르보시클릴기의 쌍라디칼인데, 여기서 카르보시클릴기는 포화 또는 불포화 고리형, 이중고리형 또는 가교된(예를 들어, 아다만틸) 탄소고리형 탄화수소이다. 특정 구현예에서, 카르보시클릴렌은 예를 들어 "C5-C6 카르보시클릴렌"과 같이 본원에서 언급되는 4 개 내지 10 개, 5 개 내지 8 개, 또는 5 개 내지 6 개 탄소들을 포함한다.
용어 "아릴"은 당업계에 인지되어 있으며, 탄소고리형 방향족기를 지칭한다. 대표적인 아릴기는 페닐, 나프틸, 안트라세닐 등을 포함한다. 달리 명시되지 않으면, 방향족 고리는 예를 들어 할로겐, 아자이드, 알킬, 아랄킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 히드록실, 알콕실, 아미노, 니트로, 술프히드릴, 이미노, 아미도, 카르복실산, -C(O)알킬, -CO2알킬, 카르보닐, 카르복실, 알킬티오, 술포닐, 술폰아미도, 술폰아미드, 케톤, 알데히드, 에스테르, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴 모이어티들, -CF3, -CN 등으로 치환될 수 있다. 용어 "아릴"은 또한 두 개의 서로 접한 고리들(고리들이 "융합된 고리"임)에 둘 이상의 탄소들이 공유되어 있으며, 예를 들어 나프틸기에서 융합된 고리 전부가 방향족 고리들인, 둘 이상의 탄소고리형 고리들을 가진 다중고리 방향족 고리 시스템을 포함한다.
용어 "페닐렌"은 벤젠의 다가 라디칼(예를 들어, 2가 또는 3가 라디칼)을 지칭한다. 설명하자면, 벤젠의 2가 라디칼은 화학식
Figure pct00004
으로 설명된다.
용어 "헤테로아릴"은 당업계에 인지되어 있으며, 하나 이상의 고리 헤테로원자를 포함하는 방향족기를 지칭한다. 특정의 경우, 헤테로아릴기가 1 개, 2 개, 3 개 또는 4 개의 고리 헤테로원자(예를 들어, O, N 및 S)를 포함한다. 헤테로아릴기의 대표적 예시는 피롤릴, 푸라닐, 티오페닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 트리아졸릴, 피라졸릴, 피리디닐, 피라지닐 및 피리미디닐 등을 포함한다. 달리 명시되지 않으면, 헤테로아릴 고리는 하나 이상의 고리 위치에서 예를 들어 할로겐, 아자이드, 알킬, 아랄킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 히드록실, 알콕실, 아미노, 니트로, 술프히드릴, 이미노, 아미도, 카르복실산, -C(O)알킬, -CO2알킬, 카르보닐, 카르복실, 알킬티오, 술포닐, 술폰아미도, 술폰아미드, 케톤, 알데히드, 에스테르, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴 모이어티, -CF3, -CN 등으로 치환될 수 있다. 용어 "헤테로아릴"은 또한 두 개의 서로 접한 고리들(고리들이 "융합된 고리"임)에 둘 이상의 탄소들이 공유되어 있으며, 예를 들어 나프티리디닐기에서 융합된 고리 전부가 헤테로방향족인, 둘 이상의 고리를 가진 다중고리형 방향족 고리 시스템을 포함한다. 특정 구현예에서, 헤테로아릴은 5 원 내지 6 원의 단일고리형 고리 또는 9 원 내지 10 원의 이중고리형 고리를 포함한다.
용어 "헤테로아릴렌"은 하나 이상의 고리 헤테로원자를 포함하는 다가(예를 들어, 2가 또는 3가) 방향족기를 지칭한다. 예시 "헤테로아릴렌"은 피리딘의 다가 라디칼인 피리디닐렌이다. 예를 들어, 피리딘의 2가 라디칼은 화학식
Figure pct00005
로 도시된다. 특정 구현예에서, "헤테로아릴렌"은 1 개, 2 개 또는 3 개의 고리 헤테로원자(예를 들어, O, N 또는 S)를 포함하는 2가의, 5 원 내지 6 원의 헤테로방향족기이다.
용어 오르토, 메타 및 파라는 당업계에 공지되어 있으며, 각각 1,2-, 1,3- 및 1,4-이중치환 벤젠을 지칭한다. 예를 들어, 명칭 1,2-디메틸벤젠 및 오르토-디메틸벤젠은 동의어이다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "복소환" 및 "헤테로시클릴"은, 예를 들어 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 방향족 또는 비방향족 고리(예를 들어, 단일고리 또는 이중고리형 고리)를 나타낸다. 헤테로원자는 상동이거나 또는 상이할 수 있다. 헤테로원자의 예시는, 이에 제한되지 않으나, 질소, 산소 및 황을 포함한다. 방향족 및 비방향족 복소환 고리는 당업계에 널리 공지되어 있다. 방향족 복소환 고리의 일부 비제한적 예시는, 이에 제한되지 않으나, 피리딘, 피리미딘, 인돌, 퓨린, 퀴놀린 및 이소퀴놀린을 포함한다. 비방향족 복소환 화합물의 비제한적 예시는, 이에 제한되지 않으나, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 피롤리딘 및 피라졸리딘을 포함한다. 산소 포함 복소환 고리의 예시는, 이에 제한되지 않으나, 푸란, 옥시란, 2H-피란, 4H-피란, 2H-크로멘, 벤조푸란 및 2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신을 포함한다. 황-포함 복소환 고리의 예시는, 이에 제한되지 않으나, 티오펜, 벤조티오펜 및 파라티아진을 포함한다. 질소 포함 고리의 예시는, 이에 제한되지 않으나, 피롤, 피롤리딘, 피라졸, 피라졸리딘, 이미다졸, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 피리딘, 피페리딘, 피라진, 피페라진, 피리미딘, 인돌, 퓨린, 벤즈이미다졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 트리아졸, 및 트리아진을 포함한다. 2 개의 상이한 헤테로원자를 포함하는 복소환 고리의 예시는, 이에 제한되지 않으나, 페노티아진, 모르폴린, 파라티아진, 옥사진, 옥사졸, 티아진 및 티아졸을 포함한다. 복소환 고리는 선택적으로는 하나 이상의 고리 위치에 예를 들어 할로겐, 아자이드, 알킬, 아랄킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 히드록실, 알콕실, 아미노, 니트로, 술프히드릴, 이미노, 아미도, 카르복실산, -C(O)알킬, -CO2알킬, 카르보닐, 카르복실, 알킬티오, 술포닐, 술폰아미도, 술폰아미드, 케톤, 알데히드, 에스테르, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴 모이어티, -CF3, -CN 등으로 추가로 치환된다. 특정 구현예에서, 헤테로시클릴기는, 달리 명시되지 않으면 치환 또는 비치환의 3 원 내지 7 원의 고리이다.
용어 "헤테로시클로알킬"은 예를 들어 탄소 및 헤테로원자(예를 들어, O, N 또는 S)로부터 선택되는 3 개 내지 7 개 고리 원자를 가진 포화 헤테로시클릴기를 지칭한다.
용어 "헤테로시클로알킬렌"은 예를 들어 3 개 내지 7 개의 고리 원자를 가진 다가(예를 들어, 2가 또는 3가) 포화 헤테로시클릴기를 지칭한다. 예시 "헤테로시클로알킬렌"은 피페리딘의 다가 라디칼인 피페리디닐렌이다. 특정 구현예에서, "헤테로시클로알킬렌"은 1 개 또는 2 개의 고리 헤테로원자(예를 들어, O, N 또는 S)를 포함하는 2가의, 5 원 내지 6 원의 포화 헤테로시클릴이다.
어구 "고리 중에 하나 이상의 불포화 탄소 원자를 포함하는 5 원 내지 6 원의 복소환기"는 해당 탄소 원자가 고리 탄소 원자가 C=O 기의 일부가 되도록 또 다른 원자, 예를 들어 복소환 고리 중의 또 다른 원자에 또는 외향고리 산소 원자에 이중 결합을 가진, 하나 이상의 고리 탄소 원자를 포함하는 5 원 내지 6 원의 복소환기를 지칭한다. 고리 중에 하나 이상의 불포화 탄소 원자를 포함하는 예시 5 원 내지 6 원의 복소환기는 예를 들어 하기의 것을 포함한다:
Figure pct00006
.
용어 "아민" 및 "아미노"는 당업계에 인지되어 있으며, 비치환 및 치환 아민, 예를 들어 하기 일반 화학식으로 나타낼 수 있는 모이어티를 지칭하며,
Figure pct00007
식 중, R50, R51, R52 및 R53은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, -(CH2)m-R61을 나타내거나, 또는 R50 및 R51이 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께 취해져 고리 구조 중에 4 개 내지 8 개의 원자를 가진 복소환을 갖추고; R61은 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 복소환 또는 다중환(polycycle)을 나타내고; m은 0이거나 또는 1 내지 8의 정수이다. 특정 구현예에서, R50 또는 R51 중 오직 하나가 카르보닐일 수 있는데, 예를 들어 R50, R51 및 질소가 함께 이미드를 형성하지는 않는다. 다른 구현예에서, R50 및 R51(및 선택적으로는 R52)은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐 또는 -(CH2)m-R61을 나타낸다.
용어 "알콕실" 또는 "알콕시"는 당업계에 인지되어 있으며, 그에 부착된 산소 라디칼을 갖는, 상기 정의된 바와 같은 알킬기를 지칭한다. 대표적 알콕실기는, 메톡시, 에톡시, 프로필옥시, tert-부톡시 등을 포함한다. "에테르"는 산소 원자에 의해 공유결합으로 연결된 2 개의 탄화수소이다. 따라서, 알킬이 에테르가 되도록 하는 알킬의 치환기는 알콕실이거나 또는 그와 닮은 것이며, 예를 들어 -O-알킬, -O-알케닐, -O-알키닐, 및 -O-(CH2)m-R61(식 중, m 및 R61은 상기 기재되어 있음) 중 하나로 나타낼 수 있다.
용어 "옥소"는 당업계에 인지되어 있으며, "=O" 치환기를 지칭한다. 예를 들어, 옥소기로 치환된 시클로펜탄은 시클로펜타논이다.
부호 "
Figure pct00008
"은 결합 지점을 나타낸다.
용어 "치환된"은 제시된 기의 원자에서 하나 이상의 수소가 제시된 기로부터의 선택으로 대체되되, 단 기존의 환경하에서 원자의 정상적인 원자가를 초과하지 않으며, 치환은 안정적인 화합물을 생성한다. 치환기 및/또는 변수의 조합은 그러한 조합이 안정적인 화합물을 생성할 때만 허용 가능하다. 용어 "안정적인 화합물" 또는 "안정적인 구조"는 반응 혼합물로부터 유용한 정도의 순도로의 분리 및 유효한 치료제로의 제제화를 견디기에 충분히 강한 화합물을 지칭한다.
임의의 치환기 또는 변수가 본 발명의 임의의 성분 또는 화합물에서 1 회 초과로 발생할 경우, 반대의 의미로 나타내지 않는다면 각각의 경우에서 그의 정의는 모든 기타 다른 경우에서의 그의 정의와 독립적이다.
또한, 본원의 본문, 반응식, 실시예 및 표에서 충족되지 않은 원자가를 갖는 임의의 탄소 원자 및 헤테로원자는 원자가를 충족시키기에 충분한 수의 수소 원자(들)를 가질 것으로 가정된다는 점에 유의하여야만 한다.
본 발명의 하나 이상의 화합물은 무용매화 형태뿐 아니라, 약제학적으로 허용되는 용매, 예컨대 물, 에탄올 등과의 용매화된 형태로 존재할 수 있으며, 본 발명은 용매화된 및 비용매화된 형태 모두를 포함시키고자 한다. "용매화물"은 본 발명의 화합물과 하나 이상의 용매 분자의 물리적 회합을 의미한다. 이러한 물리적 회합은 수소 결합을 비롯한, 다양한 정도의 이온 및 공유 결합을 포함한다. 특정한 경우에서, 예를 들어 하나 이상의 용매 분자가 결정질 고체의 결정 격자내에 포함될 경우 용매화물은 분리 가능할 것이다. "용매화물"은 용액-상 및 분리가능한 용매화물 모두를 포함한다. 적절한 용매화물의 비제한적인 예시에는 에탄올레이트, 메탄올레이트 등이 포함된다. "수화물"은 용매 분자가 H2O인 용매화물이다.
본 발명의 조성물에 함유된 특정한 화합물은 특정한 기하 또는 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 추가로, 본원에 기재된 특정한 화합물은 광학활성일 수 있다. 본 발명은 시스- 및 트랜스-이성질체, R- 및 S-거울상 이성질체, 부분입체이성질체,(D)-이성질체,(L)-이성질체, 그의 라세미 혼합물 및 그의 기타 다른 혼합물을 비롯한 그러한 화합물 모두가 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 고려된다. 화합물은 하나 이상의 입체생성(stereogenic) 중심을 함유할 수 있다. 예를 들어, 비대칭 탄소 원자는 치환기, 예컨대 알킬기 내에 존재할 수 있다. 그러한 모든 이성질체뿐 아니라, 그의 혼합물, 예를 들어 라세미 혼합물, 단일 거울상이성질체, 부분입체이성질체 혼합물 및 개개의 부분입체이성질체는 본 발명에 포함시키고자 한다. 추가의 비대칭 중심은 분자의 다양한 치환기의 성질에 의존하여 존재할 수 있다. 각각의 그러한 비대칭 중심은 독립적으로 2 개의 광학 이성질체를 생성할 것이며, 모든 가능한 광학 이성질체, 혼합 상태의 부분입체이성질체, 및 순수하거나 또는 부분정제된 화합물은 본 발명의 범위내에 포함시키고자 한다.
부분입체이성질체 혼합물은 당업자에게 공지된 방법, 예를 들어 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화에 의하여 그의 물리적 화학적 차이에 기초하여 그의 개개의 부분입체이성질체로 분리될 수 있다. 거울상이성질체는 적절한 광학 활성 화합물(예, 키랄 보조제, 예컨대 키랄 알콜 또는 모셔(Mosher) 산 클로라이드)과의 반응에 의하여 거울상이성질체 혼합물을 부분입체이성질체 혼합물로 전환시키고, 부분입체이성질체를 분리하고, 개개의 부분입체이성질체를 해당 순수한 거울상이성질체로 전환(예, 가수분해)시켜 분리될 수 있다. 대안적으로, 본 발명의 화합물의 특정한 거울상이성질체는 비대칭 합성에 의하여 제조될 수 있다. 여전히 추가로, 분자가 염기성 관능기(예컨대, 아미노) 또는 산성 관능기(예컨대, 카르복실산) 부분입체이성질체 염을 함유하는 경우는 적절한 광학활성 산 또는 염기를 사용하여 형성된 후, 형성된 부분입체이성질체를 당업계에 공지된 분별 결정화 또는 크로마토그래피 수단에 의하여 분해한 후, 순수한 거울상이성질체를 회수한다.
본 발명의 화합물의 개개의 입체이성질체는 예를 들어 기타 다른 이성질체가 실질적으로 없을 수 있거나, 또는 예를 들어 라세미체로서 또는 모든 기타 또는 기타 다른 선택된 입체이성질체와 혼합될 수 있다. 본 발명의 화합물에서 키랄 중심(들)은 IUPAC 1974 권고에 의하여 정의된 바와 같은 S 또는 R 구조를 가질 수 있다. 추가로, 본원에 기재된 화합물이 회전장애이성질체(예, 치환된 비아릴)로서 존재할 수 있는 정도로, 그러한 회전장애이성질체의 모든 형태는 본 발명의 일부로서 간주된다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "대상체" 및 "환자"는 호환하여 사용될 수 있고, 본 발명의 방법에 의하여 치료하고자 하는 유기체를 지칭한다. 그러한 유기체의 예로는 포유동물(예, 쥐, 유인원, 말, 소, 돼지, 개, 고양이 등)을 포함하지만, 이에 한정되지 않으며, 가장 바람직하게는 인간을 포함한다.
용어 "EC50"은 당업계에 인지되어 있으며, 표적의 최대 가능 활성화의 50% 달성에 필요한 화합물의 농도를 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "유효량"은 유익하거나 또는 바라던 결과(예, 치료적, 개선적, 억제적 또는 예방적 결과)를 내기에 충분한 화합물의 양을 지칭한다. 유효량은 하나 이상의 투여, 적용 또는 투여량으로 투여될 수 있으며, 특정한 제제화 또는 투여 경로로 한정하고자 하지 않는다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "치료하는"은 예를 들어 병태, 질환, 장애 등의 개선을 초래하는 경감, 감소, 조정, 향상 또는 배제 또는 그의 증상의 향상 등의 임의의 효과를 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "약제학적 조성물"은 조성물을 생체내 또는 생체외 진단적 또는 치료적 사용에 특히 적절하게 만드는, 불활성 또는 활성인, 활성제와 담체의 조합을 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "약제학적으로 허용되는 담체"는 임의의 표준 약제학적 담체, 예컨대 인산염 완충 염수용액, 물, 에멀젼(예, 오일/물 또는 물/오일 에멀젼) 및 다양한 유형의 습윤제를 지칭한다. 조성물은 또한 안정화제 및 보존제를 포함할 수 있다. 담체, 안정화제 및 아주반트의 예시는, 예를 들어 문헌 [Martin, Remington's Pharmaceutical Sciences, 15th Ed., Mack Publ. Co., Easton, PA [1975]]을 참조한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 대상체에 투여시 본 발명의 화합물 또는 그의 활성 대사산물 또는 잔류물을 제공할 수 있는 본 발명의 화합물의 임의의 약제학적으로 허용되는 염(예, 산 또는 염기)을 지칭한다. 당업자에게 공지되어 있는 바와 같이, 본 발명의 화합물의 "염"은 무기 또는 유기 산 및 염기로부터 유래할 수 있다. 산의 예시에는 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 과염소산, 푸마르산, 말레산, 인산, 글리콜산, 락트산, 살리실산, 숙신산, 톨루엔-p-술폰산, 타르타르산, 아세트산, 시트르산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 포름산, 벤조산, 말론산, 나프탈렌-2-술폰산, 벤젠술폰산 등이 포함되나, 이에 한정되지 않는다. 기타 다른 산, 예컨대 옥살산은 그 자체는 약제학적으로 허용되지는 않지만, 본 발명의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 산 부가 염을 수득하는 중간체로서 유용한 염의 제조에 사용될 수 있다.
염기의 예시는 알칼리 금속(예, 나트륨) 수산화물, 알칼리 토금속(예, 마그네슘) 수산화물, 암모니아 및 화학식 NW4 +(여기서, W는 C1-4 알킬임)의 화합물 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
염의 예시에는 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트, 비술페이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포술포네이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 푸마레이트, 플루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로아이오다이드, 2-히드록시에탄술포네이트, 락테이트, 말레에이트, 메탄술포네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 옥살레이트, 팔모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 페닐프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 토실레이트(또한 톨루엔술포네이트로 공지됨), 운데카노에이트 등이 포함되나, 이에 한정되지 않는다. 염의 기타 다른 예로는 적절한 양이온, 예컨대 Na+, NH4 + 및 NW4 +(여기서, W는 C1-4 알킬 기임) 등과 배합된 본 발명의 화합물의 음이온을 들 수 있다. 염의 추가의 예로는 아스코르브산염, 붕산염, 질산염, 인산염, 살리실산염 및 황산염을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 추가로, 염기성 제약 화합물로부터 제약상 유용한 염의 형성에 적절한 것으로 일반적으로 간주되는 산은, 예를 들어 문헌[P. Stahl et al., Camille G. (eds.) Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use. (2002) Zurich: Wiley-VCH]; [S. Berge et al., Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1-19]; [P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33 201-217]; [Anderson et al., The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York]; 및 [The Orange Book (미국 워싱턴 디.씨. 소재 미국 식품의약국(Food & Drug Administration)의 웹사이트)]에 논의되어 있다. 이들 개시내용은 본원에 참조로 포함된다.
추가의 예시의 염기성 염의 예시에는 암모늄 염, 알칼리 금속 염, 예컨대 나트륨, 리튬 및 칼륨 염, 알칼리 토금속 염, 예컨대 칼슘 및 마그네슘 염, 유기 염기(예를 들어, 유기 아민), 예컨대 디시클로헥실아민, t-부틸 아민과의 염, 및 아미노산, 예컨대 아르기닌, 라이신과의 염 등이 포함되나, 이에 한정되지 않는다. 염기성 질소-함유 기는 물질, 예컨대 저급 알킬 할라이드(예, 메틸, 에틸 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드), 디알킬 술페이트(예, 디메틸, 디에틸 및 디부틸 술페이트), 장쇄 할라이드(예, 데실, 라우릴 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드), 아랄킬 할라이드(예, 벤질 및 페네틸 브로마이드) 등으로 4차화될 수 있다.
치료 용도의 경우, 본 발명의 화합물의 염은 약제학적으로 허용되는 것으로 고려된다. 그러나, 비-약제학적으로 허용되는 산 및 염기의 염은 또한 예를 들어 약제학적으로 허용되는 화합물의 제조 또는 정제에서 용도를 찾을 수 있다.
추가로, 본 발명의 화합물이 염기성 모이어티(예컨대, 피리딘 또는 이미다졸(이에 한정되지 않음)) 및 산성 모이어티(예컨대, 카르복실산(이에 한정되지 않음))을 모두 함유할 경우, 쯔비터이온("내부 염")이 형성될 수 있다. 본 발명의 범주 내에서 사용한 산성 및 염기성 염은 약제학적으로 허용되는(즉, 비독성, 생리학상 허용되는) 염이다. 그러한 본 발명의 화합물의 염은 예를 들어 매질, 예컨대 염이 침전되는 매질 중에서 또는 수성 매질 중에서 본 발명의 화합물을 소정량의 산 또는 염기, 예컨대 등가량과 반응시킨 후, 동결건조시켜 형성될 수 있다.
본 발명은 본 발명의 화합물을 그의 모든 분리된 형태(예컨대, 그의 임의의 용매화물, 수화물, 입체이성질체 및 호변이성질체)로 포함한다. 추가로, 본 발명은 원자 중 하나 이상이 원자 번호는 동일하나, 자연에서 주로 발견되는 원자 질량 또는 질량수와는 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 특정한 동위원소로 인공 농축될 수 있는 화합물을 포함한다. 본 발명은 본 발명의 화합물의 모든 적절한 동위원소 변형물을 포함하고자 한다. 예를 들어, 수소(H)의 상이한 동위원소 형태로는 경수소(1H) 및 중수소(2H)를 포함한다. 경수소는 자연에서 발견되는 주요한 수소 동위원소이다. 중수소의 풍부화는 특정한 치료적 이점, 예컨대 증가된 생체내 반감기 또는 투여 요구량의 감소를 제공할 수 있거나, 또는 생물학적 샘플의 특징화를 위한 표준으로서 유용한 화합물을 제공할 수 있다. 동위원소-풍부화 화합물은 당업자에게 공지된 통상의 기법에 의하여 과도한 실험 없이 제조될 수 있거나 또는 적절한 동위원소 풍부화 시약 및/또는 중간체를 사용하여 본원의 반응식 및 실시예에 기재된 것과 유사한 과정에 의하여 생성될 수 있다.
명세서를 통틀어, 조성물이 특정한 성분을 갖거나, 포함(including)하거나 또는 포함(comprising)하는 것으로 기재되거나 또는 공정 및 방법이 특정 단계를 갖거나, 포함(including)하거나 또는 포함(comprising)하는 것으로 기재되는 본 명세서를 통하여 추가로, 언급된 성분으로 이루어지거나 또는 본질적으로 이루어지는 본 발명의 조성물, 및 언급된 처리 단계로 이루어지거나 또는 본질적으로 이루어지는 본 발명에 의한 공정 및 방법이 존재하는 것으로 간주된다.
본원에 사용된 단수 용어("a" 및 "an")는 "하나 이상"을 의미하며, 문맥이 부적절하지 않다면 복수형도 포함한다.
약어 "THF"는 당업계에 인지되어 있으며, 테트라히드로푸란을 지칭한다. 약어 "DCM"은 당업계에 인지되어 있으며, 디클로로메탄을 지칭한다. 약어 "DMF"는 당업계에 인지되어 있으며, 디메틸포름아미드를 지칭한다. 약어 "DMA"는 당업계에 인지되어 있으며, 디메틸아세트아미드를 지칭한다. 약어 "EDTA"는 당업계에 인지되어 있으며, 에틸렌디아민테트라아세트산을 지칭한다. 약어 "TFA"는 당업계에 인지되어 있으며, 트리플루오로아세트산을 지칭한다. 약어 "Ts"는 당업계에 인지되어 있으며, 토실레이트를 지칭한다. 약어 "TBS"는 당업계에 인지되어 있으며, tert-부틸디메틸실릴을 지칭한다. 약어 "DMSO"는 당업계에 인지되어 있으며, 디메틸술폭시드를 지칭한다. 약어 "Tf"는 당업계에 인지되어 있으며, 트리플레이트 또는 트리플루오로메틸술포네이트를 지칭한다. 약어 "Pin"는 당업계에 인지되어 있으며, 피나콜라토를 지칭한다.
사실상, 백분율을 명시한 조성은 반대의 의미로 명시되지 않는다면 중량을 기준으로 한다.
I. 아릴 디히드로 -2 H - 벤조[ b ][1,4]옥사진 술폰아미드 및 관련 화합물
본 발명은 아릴 디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 술폰아미드 및 관련 화합물들을 제공한다. 예시 화합물은 하기 섹션에 그 화합물의 예시 제조 과정과 함께 기재되어 있다. 추가 예시 화합물 및 합성 과정이 실시예에 기재되어 있다.
본 발명의 한 양태는 화학식 I로 나타내는 화합물:
[화학식 I]
Figure pct00009
또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하며; 식 중:
A1은 페닐렌, 5 원 내지 6 원의 헤테로아릴렌, 또는 3 원 내지 6 원의 헤테로시클로알킬렌이고;
X는 페닐 또는 5 원 내지 10 원의 헤테로아릴로서, 각각 C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, 할로겐, C1-6 할로알킬, 히드록실, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, -O-C3-6 시클로알킬, -O-(C1-6 알킬렌)-OH, 시아노, -N(R4)(R5), -S(O)2-R6 및 C6-10 아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개, 3 개 또는 4 개의 치환기로 선택적으로 치환된 것이며;
R1은 각 경우 독립적으로 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬 또는 C3-6 시클로알킬을 나타내고;
R2A는 하기 중 하나이고:
(i) -(C1-6 알킬렌)-A2, -(C3-6 시클로알킬렌)-A2, -(2 원 내지 6 원의 헤테로알킬렌)-A2, -(C1-3 알킬렌)(C3-6 시클로알킬렌)-(C0-3 알킬렌)-A2, -(C1-3 알킬렌)-(3 원 내지 6 원의 헤테로시클로알킬렌)-(C0-3 알킬렌)-A2, C2-6 히드록시알킬, 또는 -CO2R4; 여기서
A2는 -CO2R4, -C(O)-A3, -C(O)R6, -C(O)N(R4)(R5), -C(O)N(R4)-(C1-4 알킬렌)-CO2R4, -C(O)N(R4)SO2R4, -C(O)N(R4)SO2A3, -C(O)N(R4)-(C1-6 알킬렌)-N(R7)C(O)R6, -C(O)N(R4)-(C1-6 알킬렌)-SO2N(R7)2, -C(O)N(R4)-(C1-6 알킬렌)-CN, -C(O)N(R4)-(C1-6 알킬렌)-OC(O)R6, -N(R4)C(O)R7, -N(R4)C(O)A3, -N(R4)C(O)-(C1-6 알킬렌)-CO2R4, -N(R4)C(O)-(C1-6 알킬렌)-N(R7)C(O)R6, -N(R4)C(O)-(C1-6 알킬렌)-SO2N(R7)2, -N(R4)C(O)-(C1-6 알킬렌)-CN, -N(R4)C(O)-(C1-6 알킬렌)-OC(O)R6, -N(R4)C(O)N(R4)-(C1-6 알킬렌)CO2R4, -N(R4)C(O)N(R7)2, -N(R4)CO2R6, -N(R4)S(O)2R7, -N(R4)S(O)2N(R4)(R5), -N(R4)(R5), 히드록실, 또는 -A3이고;
A3은 아릴, C3-6 시클로알킬 또는 5 원 내지 8 원의 복소환기로서, 각각 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 시클로알킬, 할로겐, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, 옥소, -C(O)R6, -CO2R7, -C(O)(N4)(R5), -N(R4)C(O)(R6) 및 -N(R4)(R5)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 선택적으로 치환된 것이고;
R2A의 정의에서의 임의의 알킬렌, 시클로알킬렌 또는 헤테로알킬렌은 히드록실 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 선택적으로 치환됨; 또는
(ii) -OH, -N(R4)C(O)R6, -N(R4)CO2R6 또는 -N(R4)C(O)N(R7)2;
R2B는 각 경우 독립적으로 C1-6 알킬 또는 C1-3 할로알킬을 나타내고;
R3은 각 경우 독립적으로 수소, C1-6 할로알킬, 할로겐, 히드록실, C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, -O-(C1-6 알킬렌)-OH 또는 -O-(C1-6 알킬렌)-CO2R4를 나타내거나; 또는 인접하는 2 개의 R3이 개재 원자들과 함께 취해져 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 시클로알킬, 할로겐, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, -C(O)R6 및 -CO2R7로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 선택적으로 치환된 4 원 내지 6 원의 고리를 형성하고;
R4 및 R5는 각각 각 경우 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 히드록실알킬 또는 C3-6 시클로알킬을 나타내거나; 또는 동일 질소 원자에 부착되어 있는 R4 및 R5의 경우는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 취해져 3 원 내지 7 원의 복소환 고리를 형성하고;
R6은 각 경우 독립적으로 C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬 또는 아랄킬을 나타내고;
R7은 각 경우 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 히드록시알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 히드록시할로알킬, C3-6 시클로알킬, C3-6 히드록시시클로알킬, -(C1-6 알킬렌)-(C3-6 시클로알킬), -(C1-6 알킬렌)-(C2-4 알케닐), 또는 아랄킬을 나타내고;
R8 및 R9는 각각 각 경우 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-6 알킬을 나타내거나, 또는 R8 및 R9는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 취해져 3 원 내지 6 원의 카르보시클릭 고리를 형성하거나; 또는 R2B가 R2A와 동일 탄소 원자에 부착되어 있을 때에는 R8 및 R2B가 함께 취해져 결합을 형성할 수 있고;
Y는 -O-, -C(O)-, -S(O)p- 또는 -C(R8)(R9)-이고;
m 및 p는 각각 각 경우 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
n은 1, 2 또는 3이다.
특정 구현예에서, 화합물이 화학식 I의 화합물이다.
특정 구현예에서, A1은 페닐렌 또는 5 원 내지 6 원의 헤테로아릴렌이다. 특정 구현예에서, A1은 페닐렌이다. 특정 구현예에서, A1은 페닐렌이고, R3 중 하나는 페닐기 상의 메타-위치에 부착되어 있다. 특정 구현예에서, A1은 5 원 내지 6 원의 헤테로아릴렌이다. 특정 구현예에서, A1은
Figure pct00010
이다.
특정 구현예에서, Y는 -O-이다. 특정 구현예에서, Y는 -O-이고, X는 3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사지닐 고리의 6-위치에 부착되어 있다. 특정 구현예에서, Y는 -C(R8)(R9)-이다. 특정 구현예에서, R8 및 R9는 독립적으로 수소 또는 메틸이다. 특정 구현예에서, Y는 -C(R8)(R9)-이고, R8 및 R9는 독립적으로 수소 또는 메틸이고, X는 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐 고리의 7-위치에 부착되어 있다.
특정 구현예에서, X는 C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, 할로겐, C1-6 할로알킬, 히드록실, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, -O-C3-6 시클로알킬, 및 -O-(C1-6 알킬렌)-OH로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개, 3 개 또는 4 개의 치환기로 치환된 페닐이다. 특정 구현예에서, X는 C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, 할로겐, C1-6 할로알킬, 히드록실, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, -O-C3-6 시클로알킬, 및 -O-(C1-6 알킬렌)-OH로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 치환된 페닐이다. 특정 구현예에서, X는 C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, 할로겐, C1-6 할로알킬, 히드록실, C1-6 알콕시 및 C1-6 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 치환된 페닐이다. 특정 구현예에서, X는 C1-6 알킬, 시클로프로필, 할로겐, C1-3 할로알킬, 히드록실, C1-3 알콕시 및 C1-3 할로알콕시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 치환된 페닐이다. 특정 구현예에서, X는 C1-6 알킬, 시클로프로필, 클로로, 플루오로, C1-3 할로알킬, 히드록실, C1-3 알콕시 및 C1-3 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개 또는 2 개의 치환기로 치환된 페닐이다.
특정 구현예에서, X는 페닐 또는 5 원 내지 10 원의 헤테로아릴로서, 각각 C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, 할로겐, C1-6 할로알킬, 히드록실, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, -O-C3-6 시클로알킬, -O-(C1-6 알킬렌)-OH, 시아노, -N(R4)(R5) 및 C6-10 아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 선택적으로 치환된 것이다. 특정 구현예에서, X는 C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, 할로겐, C1-6 할로알킬, 히드록실, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, -O-C3-6 시클로알킬, -O-(C1-6 알킬렌)-OH, 시아노, -N(R4)(R5), 및 C6-10 아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 선택적으로 치환된 5 원 내지 6 원의 헤테로아릴이다. 특정 구현예에서, X는 C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, 할로겐, C1-6 할로알킬, 히드록실, C1-6 알콕시 및 C1-6 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 치환된 6 원 헤테로아릴이다. 특정 구현예에서, X는 피리디닐, 피리미디닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴 또는 티아디아졸릴로서, 각각 C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, 할로겐, C1-6 할로알킬, 히드록실, C1-6 알콕시 및 C1-6 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 선택적으로 치환된 것이다.
특정 구현예에서, X는 C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, 할로겐, C1-6 할로알킬, 히드록실, C1-6 알콕시 및 C1-6 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 선택적으로 치환된 피리디닐이다. 특정 구현예에서, X는 C1-6 알킬, 시클로프로필, 클로로, 플루오로, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시 및 C1-6 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개 또는 2 개의 치환기로 선택적으로 치환된 피리디닐이다.
특정 구현예에서, R1은 할로겐이다. 특정 구현예에서, R1은 클로로 또는 플루오로이다. 특정 구현예에서, R1은 각 경우에 대해 독립적으로 할로겐, C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬을 나타낸다. 특정 구현예에서, R1은 할로겐이고, m은 1이다.
특정 구현예에서, m은 1이다. 특정 구현예에서, m은 0이다.
특정 구현예에서, R2A는 -(C1-6 알킬렌)-A2이다. 특정 구현예에서, R2A는 -(C2-3 알킬렌)-A2이다. 특정 구현예에서, R2A는 -(2 원 내지 6 원의 헤테로알킬렌)-A2이다. 특정 구현예에서, R2A는 -CO2R4이다. 특정 구현예에서, R2A는 -(C2-3 알킬렌)-O-A2이다. 특정 구현예에서, R2A는 C2-6 히드록시알킬이다.
특정 구현예에서, A2는 -CO2R4이다. 특정 구현예에서, A2는 -CO2H이다. 특정 구현예에서, A2는 -C(O)-A3이다. 특정 구현예에서, R2A는 -(C1-6 알킬렌)-A2이고, A2는 -CO2R4이다. 특정 구현예에서, R2A는 -(C1-6 알킬렌)-A2이고, A2는 -C(O)-A3이다.
특정 구현예에서, R2A는 -(C1-6 알킬렌)-A2이고, A2는 -C(O)N(R4)-(C1-4 알킬렌)-CO2R4, -C(O)N(R4)SO2R4 또는 -C(O)N(R4)SO2A3이다. 특정 구현예에서, R2A는 -(C1-6 알킬렌)-A2이고, A2는 -C(O)N(R4)-(C1-6 알킬렌)-N(R7)C(O)R6, -C(O)N(R4)-(C1-6 알킬렌)-SO2N(R7)2, -C(O)N(R4)-(C1-6 알킬렌)-CN 또는 -C(O)N(R4)-(C1-6 알킬렌)-OC(O)R6이다. 특정 구현예에서, R2A는 -(C1-6 알킬렌)-A2이고, A2는 -N(R4)C(O)R7, -N(R4)C(O)A3, -N(R4)C(O)-(C1-6 알킬렌)-CO2R4, -N(R4)C(O)-(C1-6 알킬렌)-N(R7)C(O)R6, -N(R4)C(O)-(C1-6 알킬렌)-SO2N(R7)2, -N(R4)C(O)-(C1-6 알킬렌)-CN, -N(R4)C(O)-(C1-6 알킬렌)-OC(O)R6 또는 -N(R4)C(O)N(R4)-(C1-6 알킬렌)-CO2R4이다. 특정 구현예에서, R2A는 -(C1-6 알킬렌)-A2이고, A2는 -N(R4)C(O)N(R7)2, -N(R4)CO2R6, -N(R4)S(O)2R7 또는 -N(R4)S(O)2N(R4)(R5)이다. 특정 구현예에서, R2A는 -(C1-6 알킬렌)-A2이고, A2는 -N(R4)(R5) 또는 히드록실이다. 특정 구현예에서, R2A는 -(C1-6 알킬렌)-A2이고, A2는 A3이다.
특정 구현예에서, A3은 2 개 이상의 고리 질소 원자를 포함한다. 특정 구현예에서, A3은 2 개 이상의 고리 질소 원자 및 1 개 이상의 고리 산소 원자를 포함한다.
특정 구현예에서, A3은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 할로겐, C1-6 알콕시, 옥소, -C(O)R6 및 -CO2R7로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 선택적으로 치환된 5 원 내지 6 원의 복소환기이다. 특정 구현예에서, A3은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 시클로알킬, 할로겐, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, 옥소, -C(O)R6, -CO2R7, -C(O)(N4)(R5), -N(R4)C(O)(R6) 및 -N(R4)(R5)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개 또는 2 개의 치환기로 선택적으로 치환된 5 원 내지 6 원의 포화 복소환기이다. 특정 구현예에서, A3은 옥소로 치환된 하나 이상의 고리 탄소 원자를 포함하는 5 원 내지 6 원의 복소환기이며, 상기 복소환기는 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 시클로알킬, 할로겐, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, 옥소, -C(O)R6, -CO2R7, -C(O)(N4)(R5), -N(R4)C(O)(R6) 및 -N(R4)(R5)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개 또는 2 개의 치환기로 선택적으로 치환된다. 특정 구현예에서, A3은 (i) 옥소로 치환된 하나 이상의 고리 탄소 원자 및 (ii) 두 고리 원자들 사이의 하나 이상의 이중 결합을 포함하는 5 원 내지 6 원의 복소환기이며, 상기 복소환기는 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 시클로알킬, 할로겐, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, 옥소, -C(O)R6, -CO2R7, -C(O)(N4)(R5), -N(R4)C(O)(R6) 및 -N(R4)(R5)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개 또는 2 개의 치환기로 선택적으로 치환된다. 특정 구현예에서, A3은 메틸, 에틸, 이소프로필, 트리플루오로메틸, 시클로프로필, C1-6 알콕시, 옥소 및 -CO2R7로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개 또는 2 개의 치환기로 선택적으로 치환된 5 원 내지 6 원의 포화 복소환기이다.
특정 구현예에서, A3은 5 원의 복소환기이다. 특정 구현예에서, A3은 고리 중에 2 개 이상의 고리 질소 원자, 하나 이상의 불포화 탄소 원자를 포함하는 5 원 내지 6 원의 헤테로방향족기이며, 상기 헤테로방향족기는 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 시클로알킬, 할로겐, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, -C(O)R6, -CO2R7, -C(O)(N4)(R5), -N(R4)C(O)(R6) 및 -N(R4)(R5)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개 또는 2 개의 치환기로 선택적으로 치환된다.
특정 구현예에서, A3은 이미다졸릴; 피라졸릴; 1,2,3-트리아졸릴; 테트라롤릴; 1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-오닐; 1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-오닐; 1,3-디히드로-2H-이미다졸-2-오닐; 또는 2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-오닐이며; 이들 각각은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 시클로알킬, 할로겐, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, 옥소, -C(O)R6, -CO2R7, -C(O)(N4)(R5), -N(R4)C(O)(R6) 및 -N(R4)(R5)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 선택적으로 치환된다.
특정 구현예에서, A3은
Figure pct00011
중 하나이며; 이들은 각각 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 시클로알킬, 할로겐, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, 옥소, -C(O)R6, -CO2R7, -C(O)(N4)(R5), -N(R4)C(O)(R6) 및 -N(R4)(R5)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 선택적으로 치환된다.
특정 구현예에서, A3은
Figure pct00012
중 하나이며; 이들 각각은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 시클로알킬, 할로겐, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, 옥소, -C(O)R6, -CO2R7, -C(O)(N4)(R5), -N(R4)C(O)(R6) 및 -N(R4)(R5)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 선택적으로 치환된다.
특정 구현예에서, R2B는 메틸이다.
특정 구현예에서, R3은 각 경우 독립적으로 C1-6 할로알킬, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시 또는 -O-(C1-6 알킬렌)-OH를 나타낸다. 특정 구현예에서, R3은 트리플루오로메틸, 플루오로, 클로로 또는 메톡시이다. 특정 구현예에서, R3은 트리플루오로메틸이다.
특정 구현예에서, R4 및 R5는 각각 각 경우 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬을 나타낸다. 특정 구현예에서, R4는 수소이다. 특정 구현예에서, R5는 수소이다.
특정 구현예에서, R6은 각 경우 독립적으로 C1-6 알킬 또는 C3-6 시클로알킬을 나타낸다. 특정 구현예에서, R6은 C1-6 알킬이다.
특정 구현예에서, R7은 각 경우 독립적으로 수소, C1-6 알킬 또는 C1-6 히드록시알킬을 나타낸다. 특정 구현예에서, R7은 수소이다. 특정 구현예에서, R7은 C1-6 알킬이다.
특정 구현예에서, p는 0이다. 특정 구현예에서, p는 1이다.
특정 구현예에서, -A1-(R3)n은
Figure pct00013
이다. 특정 구현예에서, -A1-(R3)n은
Figure pct00014
중 하나이다.
상기 화학식 I에서의 변수들의 정의는 여러 화학기들을 포함한다. 본 출원은 예를 들어 i) 변수의 정의가 상기 기재된 화학기로부터 선택되는 단일 화학기이고, ii) 변수의 정의가 상기 기재된 것으로부터 선택되는 화학기 중 2 개 이상의 집합이고, iii) 변수가 (i) 또는 (ii)에 의하여 정의된 변수의 조합에 의하여 화합물이 정의되며, 예를 들어 A가 페닐렌이고, R3이 C1-6 할로알킬, 할로겐, 히드록실 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 구현예를 고려한다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 I-1로 나타내는 화합물:
[화학식 I-1]
Figure pct00015
또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하며; 식 중:
A1은 페닐렌, 5 원 내지 6 원의 헤테로아릴렌, 또는 3 원 내지 6 원의 헤테로시클로알킬렌이고;
X는 페닐 또는 5 원 내지 10 원의 헤테로아릴이며, 이들 각각은 C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, 할로겐, C1-6 할로알킬, 히드록실, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, -O-C3-6 시클로알킬, -O-(C1-6 알킬렌)-OH, 시아노, -N(R4)(R5) 및 C6-10 아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
R1은 각 경우 독립적으로 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬 또는 C3-6 시클로알킬을 나타내고;
R2A는 하기 중 하나이고:
(i) -(C1-6 알킬렌)-A2, -(C3-6 시클로알킬렌)-A2, -(2 원 내지 6 원의 헤테로알킬렌)-A2, -(C1-3 알킬렌)-(C3-6 시클로알킬렌)-(C0-3 알킬렌)-A2, 또는 -CO2R4;
여기서, A2는 -CO2R4, -C(O)-A3, -C(O)R6, -C(O)N(R4)(R5), -C(O)N(R4)-(C1-4 알킬렌)-CO2R4, -C(O)N(R4)SO2R4, -C(O)N(R4)SO2A3, -N(R4)C(O)R7, -N(R4)C(O)A3, -N(R4)C(O)-(C1-6 알킬렌)-CO2R4, -N(R4)C(O)N(R4)-(C1-6 알킬렌)-CO2R4, -N(R4)C(O)N(R7)2, -N(R4)CO2R6, -N(R4)S(O)2R7, -N(R4)S(O)2N(R4)(R5), 히드록실 또는 -A3으로 치환되고; A3은 아릴 또는 5 원 내지 8 원의 복소환기이며, 이들은 각각 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 시클로알킬, 할로겐, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, 옥소, -C(O)R6, -CO2R7, -C(O)(N4)(R5), -N(R4)C(O)(R6) 및 -N(R4)(R5)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 선택적으로 치환됨; 또는
(ii) -OH, -N(R4)C(O)R6, -N(R4)CO2R6, 또는 -N(R4)C(O)N(R7)2;
R2B는 각 경우 독립적으로 C1-6 알킬 또는 C1-3 할로알킬을 나타내고;
R3은 각 경우 독립적으로 수소, C1-6 할로알킬, 할로겐, 히드록실, C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, -O-(C1-6 알킬렌)-OH 또는 -O-(C1-6 알킬렌)-CO2R4를 나타내거나; 또는 2 개의 인접 R3이 개재 원자들과 함께 취해져 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 시클로알킬, 할로겐, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, -C(O)R6 및 -CO2R7로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 선택적으로 치환되는 4 원 내지 6 원의 고리를 형성하고;
R4 및 R5는 각각 각 경우 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬 또는 C3-6 시클로알킬을 나타내거나; 또는 동일한 질소 원자에 부착되어 있는 R4 및 R5는 그들이 부착되어 있는 상기 질소 원자와 함께 취해져 3 원 내지 7 원의 복소환 고리를 형성하고;
R6은 각 경우 독립적으로 C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬 또는 아랄킬을 나타내고;
R7은 각 경우 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 히드록시알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 히드록시할로알킬, C3-6 시클로알킬, C3-6 히드록시시클로알킬 또는 아랄킬을 나타내고;
R8 및 R9는 각각 각 경우 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-6 알킬을 나타내거나, 또는 R8 및 R9는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 취해져 3 원 내지 6 원의 카르보시클릭 고리를 형성하거나; 또는 R2B가 R2A와 동일한 탄소 원자에 부착되어 있는 경우 R8 및 R2B는 함께 취해져 결합을 형성할 수 있고;
Y 가 -O-, -C(O)-, -S(O)p- 또는 -C(R8)(R9)-이고;
m 및 p가 각각 각 경우 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
n은 1, 2 또는 3이다.
특정 구현예에서, 화합물은 화학식 I-1의 화합물이다.
특정 구현예에서, A1은 페닐렌 또는 5 원 내지 6 원의 헤테로아릴렌이다. 특정 구현예에서, A1은 페닐렌이다. 특정 구현예에서, A1은 페닐렌이고, R3 하나는 페닐기 상의 메타-위치에 부착되어 있다. 특정 구현예에서, A1은 5 원 내지 6 원의 헤테로아릴렌이다. 특정 구현예에서, A1은
Figure pct00016
이다.
특정 구현예에서, Y는 -O-이다. 특정 구현예에서, Y는 -O-이고, X는 3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사지닐 고리의 6-위치에 부착되어 있다. 특정 구현예에서, Y는 -C(R8)(R9)-이다. 특정 구현예에서, R8 및 R9는 독립적으로 수소 또는 메틸이다. 특정 구현예에서, Y는 -C(R8)(R9)-이고, R8 및 R9는 독립적으로 수소 또는 메틸이고, X는 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐 고리의 7-위치에 부착되어 있다.
특정 구현예에서, X는 C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, 할로겐, C1-6 할로알킬, 히드록실, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, -O-C3-6 시클로알킬, 및 -O-(C1-6 알킬렌)-OH로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 치환된 페닐기이다. 특정 구현예에서, X는 C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, 할로겐, C1-6 할로알킬, 히드록실, C1-6 알콕시 및 C1-6 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 치환된 페닐이다. 특정 구현예에서, X는 C1-6 알킬, 시클로프로필, 할로겐, C1-3 할로알킬, 히드록실, C1-3 알콕시 및 C1-3 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 치환된 페닐이다. 특정 구현예에서, X는 C1-6 알킬, 시클로프로필, 클로로, 플루오로, C1-3 할로알킬, 히드록실, C1-3 알콕시 및 C1-3 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개 또는 2 개의 치환기로 치환된 페닐이다.
특정 구현예에서, X는 각각 C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, 할로겐, C1-6 할로알킬, 히드록실, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, -O-C3-6 시클로알킬, -O-(C1-6 알킬렌)-OH, 시아노, -N(R4)(R5) 및 C6-10아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 선택적으로 치환된 페닐 또는 5 원 내지 10 원의 헤테로아릴이다. 특정 구현예에서, X는 C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, 할로겐, C1-6 할로알킬, 히드록실, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, -O-C3-6 시클로알킬, -O-(C1-6 알킬렌)-OH, 시아노, -N(R4)(R5) 및 C6-10 아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 선택적으로 치환된 5 원 내지 6 원의 헤테로아릴이다. 특정 구현예에서, X는 C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, 할로겐, C1-6 할로알킬, 히드록실, C1-6 알콕시 및 C1-6 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 치환된 6 원의 헤테로아릴이다. 특정 구현예에서, X는 피리디닐, 피리미디닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴 또는 티아디아졸릴로서, 각각 C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, 할로겐, C1-6 할로알킬, 히드록실, C1-6 알콕시 및 C1-6 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 선택적으로 치환된 것이다.
특정 구현예에서, X는 C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, 할로겐, C1-6 할로알킬, 히드록실, C1-6 알콕시 및 C1-6 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 선택적으로 치환된 피리디닐이다. 특정 구현예에서, X는 C1-6 알킬, 시클로프로필, 클로로, 플루오로, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시 및 C1-6 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개 또는 2 개의 치환기로 선택적으로 치환된 피리디닐이다.
특정 구현예에서, R1은 할로겐이다. 특정 구현예에서, R1은 클로로 또는 플루오로이다. 특정 구현예에서, R1은 각 경우 독립적으로 할로겐, C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬을 나타낸다. 특정 구현예에서, R1은 할로겐이고, m은 1이다.
특정 구현예에서, m은 1이다. 특정 구현예에서, m은 0이다.
특정 구현예에서, R2A는 -(C1-6 알킬렌)-A2이다. 특정 구현예에서, R2A는 -(C2-3 알킬렌)-A2이다. 특정 구현예에서, R2A는 -(2 원 내지 6 원의 헤테로알킬렌)-A2이다. 특정 구현예에서, R2A는 -CO2R4이다. 특정 구현예에서, R2A는 -(C2-3 알킬렌)-O-A2이다.
특정 구현예에서, A2는 -CO2R4이다. 특정 구현예에서, A2는 -CO2H이다. 특정 구현예에서, A2는 -C(O)-A3이다. 특정 구현예에서, R2A는 -(C1-6 알킬렌)-A2이고, A2는 -CO2R4이다. 특정 구현예에서, R2A는 -(C1-6 알킬렌)-A2-이고, A2는 -C(O)-A3이다.
특정 구현예에서, A3은 2 개 이상의 고리 질소 원자를 포함한다. 특정 구현예에서, A3은 2 개 이상의 고리 질소 원자 및 1 개 이상의 고리 산소 원자를 포함한다.
특정 구현예에서, A3은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 할로겐, C1-6 알콕시, 옥소, -C(O)R6 및 -CO2R7로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 선택적으로 치환된 5 원 내지 6 원의 복소환기이다. 특정 구현예에서, A3은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 시클로알킬, 할로겐, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, 옥소, -C(O)R6, -CO2R7, -C(O)(N4)(R5), -N(R4)C(O)(R6) 및 -N(R4)(R5)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개 또는 2 개의 치환기로 선택적으로 치환된 5 원 내지 6 원의 포화 복소환기이다. 특정 구현예에서, A3은 옥소에 의해 치환된 하나 이상의 고리 탄소 원자를 포함하는 5 원 내지 6 원의 복소환기이고, 상기 복소환기는 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 시클로알킬, 할로겐, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, 옥소, -C(O)R6, -CO2R7, -C(O)(N4)(R5), -N(R4)C(O)(R6) 및 -N(R4)(R5)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개 또는 2 개의 치환기로 선택적으로 치환된다. 특정 구현예에서, A3은 (i) 옥소에 의해 치환된 하나 이상의 고리 탄소 원자 및 (ii) 2 개의 고리 원자들 사이의 하나 이상의 이중 결합을 포함하는 5 원 내지 6 원의 복소환기이고, 여기서 상기 복소환기는 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 시클로알킬, 할로겐, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, 옥소, -C(O)R6, -CO2R7, -C(O)(N4)(R5), -N(R4)C(O)(R6) 및 -N(R4)(R5)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개 또는 2 개의 치환기로 선택적으로 치환된다. 특정 구현예에서, A3은 메틸, 에틸, 이소프로필, 트리플루오로메틸, 시클로프로필, C1-6 알콕시, 옥소 및 -CO2R7로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개 또는 2 개의 치환기로 선택적으로 치환된 5 원 내지 6 원의 포화 복소환기이다.
특정 구현예에서, A3은 5 원의 복소환기이다. 특정 구현예에서, A3은 고리 내에 2 개 이상의 고리 질소 원자 및 1 개 이상의 불포화 탄소 원자를 포함하는 헤테로방향족기를 나타내고, 상기 헤테로방향족기는 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 시클로알킬, 할로겐, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, -C(O)R6, -CO2R7, -C(O)(N4)(R5), -N(R4)C(O)(R6) 및 -N(R4)(R5)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개 또는 2 개의 치환기로 선택적으로 치환된다.
특정 구현예에서, A3은 이미다졸릴; 피라졸릴; 1,2,3-트리아졸릴; 테트라졸릴; 1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-오닐; 1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-오닐; 1,3-디히드로-2H-이미다졸-2-오닐; 또는 2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-오닐이고; 이들 각각은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 시클로알킬, 할로겐, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, 옥소, -C(O)R6, -CO2R7, -C(O)(N4)(R5), -N(R4)C(O)(R6) 및 -N(R4)(R5)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 선택적으로 치환된다.
특정 구현예에서, A3은
Figure pct00017
중 하나이며; 이들 각각은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 시클로알킬, 할로겐, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, 옥소, -C(O)R6, -CO2R7, -C(O)(N4)(R5), -N(R4)C(O)(R6) 및 -N(R4)(R5)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 선택적으로 치환된다.
특정 구현예에서, A3은
Figure pct00018
중 하나이며; 이들 각각은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 시클로알킬, 할로겐, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, 옥소, -C(O)R6, -CO2R7, -C(O)(N4)(R5), -N(R4)C(O)(R6) 및 -N(R4)(R5)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 선택적으로 치환된다.
특정 구현예에서, R2B는 메틸이다.
특정 구현예에서, R3은 각 경우 독립적으로 C1-6 할로알킬, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 또는 -O-(C1-6 알킬렌)-OH를 나타낸다. 특정 구현예에서, R3은 트리플루오로메틸, 플루오로, 클로로 또는 메톡시이다. 특정 구현예에서, R3은 트리플루오로메틸이다.
특정 구현예에서, R4 및 R5는 각각 각 경우 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬을 나타낸다. 특정 구현예에서, R4는 수소이다. 특정 구현예에서, R5는 수소이다.
특정 구현예에서, R6은 각 경우 독립적으로 C1-6 알킬 또는 C3-6 시클로알킬을 나타낸다. 특정 구현예에서, R6은 C1-6 알킬이다.
특정 구현예에서, R7은 각 경우 독립적으로 수소, C1-6 알킬 또는 C1-6 히드록시알킬을 나타낸다. 특정 구현예에서, R7은 수소이다. 특정 구현예에서, R7은 C1-6 알킬이다.
특정 구현예에서, p는 0이다. 특정 구현예에서, p는 1이다.
특정 구현예에서, -A1-(R3)n은
Figure pct00019
이다. 특정 구현예에서, -A1-(R3)n은
Figure pct00020
중 하나이다.
화학식 I-1에서의 변수들의 정의는 여러 화학기들을 포함한다. 본 출원은 예를 들어 i) 변수의 정의가 상기 기재된 화학기로부터 선택되는 단일 화학기이고, ii) 변수의 정의가 상기 기재된 것으로부터 선택되는 화학기 중 2 개 이상의 집합이고, iii) 변수가 (i) 또는 (ii)에 의하여 정의된 변수의 조합에 의하여 화합물이 정의되며, 예를 들어 A가 페닐렌이고, R3이 C1-6 할로알킬, 할로겐, 히드록실 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 구현예를 고려한다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 I-A로 나타내는 화합물:
[화학식 I-A]
Figure pct00021
또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하며; 식 중:
A1은 페닐렌 또는 5 원 내지 6 원의 헤테로아릴렌이고;
X는 페닐 또는 5 원 내지 6 원의 헤테로아릴이고, 이는 각각 C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, 할로겐, C1-6 할로알킬, 히드록실, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, -O-C3-6 시클로알킬, -O-(C1-6 알킬렌)-OH, 시아노, -N(R4)(R5) 및 C6-10 아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
R1은 각 경우 독립적으로 할로겐, C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬을 나타내고;
R2A는 -(C1-6 알킬렌)-A2, -(C3-6 시클로알킬렌)-A2, -(2 원 내지 6 원의 헤테로알킬렌)-A2 또는 -CO2R4이고; 여기서 A2는 -CO2R4, -C(O)-A3, -C(O)N(R4)(R5), -C(O)N(R4)-(C1-4 알킬렌)-CO2R4, -N(R4)C(O)R7, -N(R4)C(O)A3, -N(R4)C(O)-(C1-6 알킬렌)-CO2R4, -N(R4)C(O)N(R4)-(C1-6 알킬렌)-CO2R4, -N(R4)CO2R6 또는 A3이고; A3은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 시클로알킬, 할로겐, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, 옥소, -C(O)R6, -CO2R7 및 -C(O)(N4)(R5)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 선택적으로 치환된 5 원 내지 8 원의 복소환기이고;
R2B는 각 경우 독립적으로 C1-6 알킬 또는 C1-3 할로알킬을 나타내고;
R3은 각 경우 독립적으로 수소, C1-6 할로알킬, 할로겐, 히드록실, C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, -O-(C1-6 알킬렌)-OH 또는 -O-(C1-6 알킬렌)-CO2R4를 나타내고;
R4 및 R5는 각각 각 경우 독립적으로 수소, C1-6 알킬 또는 C3-6 시클로알킬을 나타내거나; 또는 동일한 질소 원자에 부착되어 있는 R4 및 R5는 그들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 취해져 3 원 내지 7 원의 복소환 고리를 형성하고;
R6은 각 경우 독립적으로 C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬 또는 아랄킬을 나타내고;
R7은 각 경우 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 히드록시알킬, C3-6 시클로알킬, C3-6 히드록시시클로알킬 또는 아랄킬을 나타내고;
m 및 p는 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
n은 1, 2 또는 3이다.
특정 구현예에서, 화합물은 화학식 I-A의 화합물이다.
특정 구현예에서, A1은 페닐렌이다. 특정 구현예에서, A1은 페닐렌이고, R3 중 하나는 페닐기의 메타-위치에 부착되어 있다. 특정 구현예에서, A1은 5 원 내지 6 원의 헤테로아릴렌이다. 특정 구현예에서, A1은
Figure pct00022
이다.
특정 구현예에서, X는 C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, 할로겐, C1-6 할로알킬, 히드록실, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, -O-C3-6 시클로알킬, 및 -O-(C1-6 알킬렌)-OH로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 치환된 페닐이다. 특정 구현예에서, X는 C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, 할로겐, C1-6 할로알킬, 히드록실, C1-6 알콕시 및 C1-6 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 치환된 페닐이다. 특정 구현예에서, X는 C1-6 알킬, 시클로프로필, 할로겐, C1-3 할로알킬, 히드록실, C1-3 알콕시 및 C1-3 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 치환된 페닐이다. 특정 구현예에서, X는 C1-6 알킬, 시클로프로필, 클로로, 플루오로, C1-3 할로알킬, 히드록실, C1-3 알콕시 및 C1-3 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개 또는 2 개의 치환기로 치환된 페닐이다.
특정 구현예에서, X는 C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, 할로겐, C1-6 할로알킬, 히드록실, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, -O-C3-6 시클로알킬, -O-(C1-6 알킬렌)-OH, 시아노, -N(R4)(R5), 및 C6-10 아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 선택적으로 치환된 5 원 내지 6 원의 헤테로아릴이다. 특정 구현예에서, X는 C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, 할로겐, C1-6 할로알킬, 히드록실, C1-6 알콕시 및 C1-6 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 치환된 6 원의 헤테로아릴이다. 특정 구현예에서, X는 피리디닐, 피리미디닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 또는 티아디아졸릴이고, 이들 각각은 C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, 할로겐, C1-6 할로알킬, 히드록실, C1-6 알콕시 및 C1-6 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 개 또는 3 개의 치환기로 선택적으로 치환되어 있다. 특정 구현예에서, A3은 메틸, 에틸, 이소프로필, 트리플루오로메틸, 시클로프로필, C1-6 알콕시, 옥소 및 -CO2R7로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개 또는 2 개의 치환기로 선택적으로 치환된 5 원 내지 6 원의 포화 복소환기이다.
특정 구현예에서, X는 C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, 할로겐, C1-6 할로알킬, 히드록실, C1-6 알콕시 및 C1-6 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 선택적으로 치환된 피리디닐이다. 특정 구현예에서, X는 C1-6 알킬, 시클로프로필, 클로로, 플루오로, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시 및 C1-6 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개 또는 2 개의 치환기로 선택적으로 치환된 피리디닐이다.
특정 구현예에서, R1은 할로겐이다. 특정 구현예에서, R1은 클로로 또는 플루오로이다. 특정 구현예에서, R1은 각 경우 독립적으로 할로겐, C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬이다. 특정 구현예에서, R1은 할로겐이고, m은 1이다.
특정 구현예에서, m은 1이다. 특정 구현예에서, m은 0이다.
특정 구현예에서, R2A는 -(C1-6 알킬렌)-A2이다. 특정 구현예에서, R2A는 -(C2-3 알킬렌)-A2이다. 특정 구현예에서, R2A는 -(2 원 내지 6 원의 헤테로알킬렌)-A2이다. 특정 구현예에서, R2A는 -CO2R4이다. 특정 구현예에서, R2A는 -(C2-3 알킬렌)-O-A2이다.
특정 구현예에서, A2는 -CO2R4이다. 특정 구현예에서, A2는 -CO2H이다. 특정 구현예에서, A2는 -C(O)-A3이다. 특정 구현예에서, R2A는 -(C1-6 알킬렌)-A2이고, A2는 -CO2R4이다. 특정 구현예에서, R2A는 -(C1-6 알킬렌)-A2이고, A2는 -C(O)-A3이다.
특정 구현예에서, A3은 2 개 이상의 고리 질소 원자를 포함한다. 특정 구현예에서, A3은 2 개 이상의 고리 질소 원자 및 1 개 이상의 고리 산소 원자를 포함한다.
특정 구현예에서, A3은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 할로겐, C1-6 알콕시, 옥소, -C(O)R6 및 -CO2R7로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 선택적으로 치환된 5 원 내지 6 원의 복소환기이다. 특정 구현예에서, A3은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 시클로알킬, 할로겐, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, 옥소, -C(O)R6, -CO2R7, -C(O)(N4)(R5), -N(R4)C(O)(R6) 및 -N(R4)(R5)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개 또는 2 개의 치환기로 선택적으로 치환된 5 원 내지 6 원의 포화 복소환기이다. 특정 구현예에서, A3은 옥소에 의해 치환된 하나 이상의 고리 탄소 원자를 포함하는 5 원 내지 6 원의 복소환기이고, 상기 복소환기는 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 시클로알킬, 할로겐, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, 옥소, -C(O)R6, -CO2R7, -C(O)(N4)(R5), -N(R4)C(O)(R6) 및 -N(R4)(R5)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개 또는 2 개의 치환기로 선택적으로 치환된다. 특정 구현예에서, A3은 (i) 옥소에 의해 치환된 하나 이상의 고리 탄소 원자 및 (ii) 두 고리 원자들 사이의 하나 이상의 이중 결합을 포함하는 5 원 내지 6 원의 복소환기이며, 상기 복소환기는 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 시클로알킬, 할로겐, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, 옥소, -C(O)R6, -CO2R7, -C(O)(N4)(R5), -N(R4)C(O)(R6) 및 -N(R4)(R5)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개 또는 2 개의 치환길 선택적으로 치환된다.
특정 구현예에서, A3은 5 원의 복소환기이다. 특정 구현예에서, A3은 고리 중에 2 개 이상의 고리 질소 원자, 1 개 이상의 불포화 탄소 원자를 포함하는 5 원 내지 6 원의 헤테로방향족기이고, 상기 헤테로방향족기는 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 시클로알킬, 할로겐, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, -C(O)R6, -CO2R7, -C(O)(N4)(R5), -N(R4)C(O)(R6) 및 -N(R4)(R5)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개 또는 2 개의 치환기로 선택적으로 치환된다.
특정 구현예에서, A3은 이미다졸릴; 피라졸릴; 1,2,3-트리아졸릴; 테트라졸릴; 1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-오닐; 1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-오닐; 1,3-디히드로-2H-이미다졸-2-오닐; 또는 2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-오닐이고; 이들 각각은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 시클로알킬, 할로겐, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, 옥소, -C(O)R6, -CO2R7, -C(O)(N4)(R5), -N(R4)C(O)(R6) 및 -N(R4)(R5)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 선택적으로 치환된다.
특정 구현예에서, A3은
Figure pct00023
중 하나이고; 이들 각각은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 시클로알킬, 할로겐, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, 옥소, -C(O)R6, -CO2R7, -C(O)(N4)(R5), -N(R4)C(O)(R6)(R4)(R5)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 선택적으로 치환된다.
특정 구현예에서, A3은
Figure pct00024
중 하나이고; 이들 각각은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 시클로알킬, 할로겐, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, 옥소, -C(O)R6, -CO2R7, -C(O)(N4)(R5), -N(R4)C(O)(R6) 및 -N(R4)(R5)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 선택적으로 치환된다.
특정 구현예에서, R2B는 메틸이다.
특정 구현예에서, R3은 각 경우 독립적으로 C1-6 할로알킬, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시 또는 -O-(C1-6 알킬렌)-OH를 나타낸다. 특정 구현예에서, R3은 트리플루오로메틸, 플루오로, 클로로 또는 메톡시이다. 특정 구현예에서, R3은 트리플루오로메틸이다.
특정 구현예에서, R4 및 R5는 각각 각 경우 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬을 나타낸다. 특정 구현예에서, R4는 수소이다. 특정 구현예에서, R5는 수소이다.
특정 구현예에서, R6은 각 경우 독립적으로 C1-6 알킬 또는 C3-6 시클로알킬을 나타낸다. 특정 구현예에서, R6은 C1-6 알킬이다.
특정 구현예에서, R7은 각 경우 독립적으로 수소, C1-6 알킬 또는 C1-6 히드록시알킬을 나타낸다. 특정 구현예에서, R7은 수소이다. 특정 구현예에서, R7은 C1-6 알킬이다.
특정 구현예에서, p는 0이다. 특정 구현예에서, p는 1이다.
특정 구현예에서, -A1-(R3)n은
Figure pct00025
이다. 특정 구현예에서, -A1-(R3)n은
Figure pct00026
중 하나이다.
상기 화학식 I-A에서의 변수들의 정의는 여러 화학기들을 포함한다. 본 출원은 예를 들어 i) 변수의 정의가 상기 기재된 화학기로부터 선택되는 단일 화학기이고, ii) 변수의 정의가 상기 기재된 것으로부터 선택되는 화학기 중 2 개 이상의 집합이고, iii) 변수가 (i) 또는 (ii)에 의하여 정의된 변수의 조합에 의하여 화합물이 정의되며, 예를 들어 A가 페닐렌이고, R3이 C1-6 할로알킬, 할로겐, 히드록실 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 구현예를 고려한다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 I-B로 나타내는 화합물:
[화학식 I-B]
Figure pct00027
또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하며; 식 중:
X는 페닐 또는 2-피리디닐이고, 이들 각각은 클로로, 플루오로, C1-2 플루오로알킬, C1-2 알콕시 및 C1-2 플루오로알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 치환되고;
R2A는 -(C1-6 알킬렌)-CO2H 또는 -(C1-6 알킬렌)-N(R4)C(O)R7이고;
R3은 각 경우 독립적으로 C1-2 플루오로알킬, 클로로, 플루오로, 시클로프로필, C1-3 알킬, C1-2 알콕시 또는 C1-2 플루오로알콕시를 나타내고;
R4는 수소 또는 C1-6 알킬이고;
R7은 C1-6 알킬, C1-6 히드록시알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 히드록시할로알킬, C3-6 시클로알킬, 또는 C3-6 히드록시시클로알킬이고;
n은 1 또는 2이다.
특정 구현예에서, 화합물은 화학식 I-B의 화합물이다.
특정 구현예에서, X는 클로로, 플루오로, C1-2 플루오로알킬, C1-2 알콕시 및 C1-2 플루오로알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 치환된 페닐이다. 특정 구현예에서, X는 클로로, 플루오로, C1-2 플루오로알킬, C1-2 알콕시 및 C1-2 플루오로알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 치환된 페닐이고, 여기서 하나 이상의 치환기는 페닐기 상의 메타-위치에 위치되어 있다. 특정 구현예에서, X는 클로로, 플루오로 및 C1-2 플루오로알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 치환된 페닐이다. 특정 구현예에서, X는 클로로, 플루오로 및 C1-2 플루오로알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 치환된 페닐이고, 여기서 1 개 이상의 치환기는 페닐기 상의 메타-위치에 위치되어 있다. 특정 구현예에서, X는 (a) C1-2 알콕시 및 (b) 클로로, 플루오로 및 C1-2 플루오로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개 또는 2 개의 치환기로 치환된 페닐이다.
특정 구현예에서, R2A는 -(C1-6 알킬렌)-CO2H이다. 특정 구현예에서, R2A는 -(CH2)2-CO2H이다. 특정 구현예에서, R2A는 -CH2C(CH3)2-CO2H이다. 특정 구현예에서, R2A는 -(CH2)2-CO2H 또는 -CH2C(CH3)2-CO2H이다. 특정 구현예에서, R2A는 -(C1-6 알킬렌)-N(R4)C(O)R7이다. 특정 구현예에서, R2A는 -(C1-6 알킬렌)-N(H)C(O)-(C1-6 히드록시할로알킬)이다.
특정 구현예에서, 하나 이상의 R3은 페닐기 상의 메타-위치에 부착되어 있다. 특정 구현예에서, R3은 각 경우 독립적으로 C1-2 플루오로알킬, 클로로, 플루오로, C1-2 알콕시 또는 C1-2 플루오로알콕시를 나타낸다. 특정 구현예에서, R3은 각 경우 독립적으로 C1-2 플루오로알킬, 클로로 또는 플루오로를 나타낸다. 특정 구현예에서, R3은 -CF3이다. 특정 구현예에서, R3은 -CF3이며, 이는 페닐기 상의 메타-위치에 부착되어 있다. 특정 구현예에서, R3은 -CF3이며, 이는 페닐기 상의 메타-위치에 부착되어 있고; n은 1이다.
특정 구현예에서, R4는 수소이다.
특정 구현예에서, R7은 C1-6 히드록시알킬, C1-6 할로알킬 또는 C1-6 히드록시할로알킬이다. 특정 구현예에서, R7은 C1-6 히드록시할로알킬이다.
특정 구현예에서, n은 1이다.
특정 구현예에서, X는 클로로, 플루오로 및 C1-2 플루오로알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 치환된 페닐이고, 여기서 하나 이상의 치환기가 페닐기 상의 메타-위치에 위치되어 있고; R2A는 -(C1-6 알킬렌)-CO2H이고; R3은 -CF3이고, 이는 페닐기 상의 메타-위치에 부착되어 있고; n은 1이다.
화학식 I-B에서의 변수들의 정의는 여러 화학기들을 포함한다. 본 출원은 예를 들어 i) 변수의 정의가 상기 기재된 화학기로부터 선택되는 단일 화학기이고, ii) 변수의 정의가 상기 기재된 것으로부터 선택되는 화학기 중 2 개 이상의 집합이고, iii) 변수가 (i) 또는 (ii)에 의하여 정의된 변수의 조합에 의하여 화합물이 정의되는 구현예를 고려한다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 I-C로 나타내는 화합물:
[화학식 I-C]
Figure pct00028
또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하며; 식 중:
X는 클로로, 플루오로, C1-2 플루오로알킬, C1-2 알콕시 및 C1-2 플루오로알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 치환된 페닐이고;
R2A는 -(C1-3 알킬렌)-(3 원 내지 6 원의 헤테로시클로알킬렌)-(C0-3 알킬렌)-A2이고, 여기서
A2는 -CO2R4 또는 -N(R4)C(O)R7이고;
R3은 각 경우 독립적으로 C1-2 플루오로알킬, 클로로, 플루오로, 시클로프로필, C1-3 알킬, C1-2 알콕시 또는 C1-2 플루오로알콕시를 나타내고;
R4는 수소 또는 C1-6 알킬이고;
R7은 C1-6 알킬, C1-6 히드록시알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 히드록시할로알킬, C3-6 시클로알킬 또는 C3-6 히드록시시클로알킬이고;
n은 1 또는 2이다.
특정 구현예에서, 화합물은 화학식 I-C의 화합물이다.
특정 구현예에서, X는 클로로, 플루오로, C1-2 플루오로알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 2 개 또는 3 개의 치환기로 치환된 페닐이다. 특정 구현예에서, X는 클로로, 플루오로, C1-2 플루오로알킬, C1-2 알콕시 및 C1-2 플루오로알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 치환된 페닐이고, 여기서 하나 이상의 치환기는 페닐기 상의 메타-위치에 위치되어 있다. 특정 구현예에서, X는 클로로, 플루오로 및 C1-2 플루오로알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 치환된 페닐이다. 특정 구현예에서, X는 클로로, 플루오로 및 C1-2 플루오로알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 치환된 페닐이고, 여기서 하나 이상의 치환기는 페닐기 상의 메타-위치에 위치되어 있다. 특정 구현예에서, X는 (a) C1-2 알콕시 및 (b) 클로로, 플루오로 및 C1-2 플루오로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개 또는 2 개의 치환기로 치환된 페닐이다.
특정 구현예에서, R2A는 -(C1-3 알킬렌)-(4 원 내지 6 원의 헤테로시클로알킬렌)-A2이다.
특정 구현예에서, A2는 -CO2R4이다. 특정 구현예에서, A2는 -CO2H이다.
특정 구현예에서, 하나 이상의 R3은 페닐기 상의 메타-위치에 부착되어 있다. 특정 구현예에서, R3은 각 경우 독립적으로 C1-2 플루오로알킬, 클로로, 플루오로, C1-2 알콕시 또는 C1-2 플루오로알콕시를 나타낸다. 특정 구현예에서, R3은 각 경우 독립적으로 C1-2 플루오로알킬, 클로로 또는 플루오로를 나타낸다. 특정 구현예에서, R3은 -CF3이다. 특정 구현예에서, R3은 -CF3이고, 이는 페닐기 상의 메타-위치에 부착되어 있다. 특정 구현예에서, R3은 -CF3이고, 이는 페닐기 상의 메타-위치에 부착되어 있고; n은 1이다.
특정 구현예에서, R4는 수소이다.
특정 구현예에서, R7은 C1-6 히드록시알킬, C1-6 할로알킬 또는 C1-6 히드록시할로알킬이다. 특정 구현예에서, R7은 C1-6 히드록시할로알킬이다.
특정 구현예에서, n은 1이다.
상기 화학식 I-C에서의 변수들의 정의는 여러 화학기들을 포함한다. 본 출원은 예를 들어 i) 변수의 정의가 상기 기재된 화학기로부터 선택되는 단일 화학기이고, ii) 변수의 정의가 상기 기재된 것으로부터 선택되는 화학기 중 2 개 이상의 집합이고, iii) 변수가 (i) 또는 (ii)에 의하여 정의된 변수의 조합에 의하여 화합물이 정의되는 구현예를 고려한다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 II로 나타내는 화합물:
[화학식 II]
Figure pct00029
또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하며; 식 중:
A1은 페닐렌, 5 원 내지 6 원의 헤테로아릴렌이거나, 또는 3 원 내지 6 원의 헤테로시클로알킬렌이고;
X는 페닐 또는 5 원 내지 10 원의 헤테로아릴이고, 이들 각각은 C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, 할로겐, C1-6 할로알킬, 히드록실, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, -O-C3-6 시클로알킬, -O-(C1-6 알킬렌)-OH, 시아노, -N(R4)(R5), -S(O)2-R6, 아세틸 및 C6-10 아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개, 3 개 또는 4 개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
R1은 각 경우 독립적으로 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬 또는 C3-6 시클로알킬을 나타내고;
R2A는 -(C1-3 알킬렌)-(C3-6 시클로알케닐렌)-(C0-3 알킬렌)-A2, -(C1-3 알킬렌)-(히드록실 및 C1-4 히드록시알킬로 치환된 C3-6 시클로알킬렌)-(C0-3 알킬렌)-A2, -(C1-3 알킬렌)-(=C(R10)2로 치환된 3 원 내지 6 원의 카르보시클릴렌)-(C0-3 알킬렌)-A2 또는 히드록실을 나타내고, 여기서 시클로알케닐렌, 시클로알킬렌 및 카르보시클릴렌은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 시클로알킬, 할로겐, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, 옥소, -C(O)R6, -CO2R7, -C(O)(N4)(R5), -N(R4)C(O)(R6) 및 -N(R4)(R5)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 선택적으로 치환되고; A2는 -CO2R4, -C(O)R6, -C(O)N(R4)(R5), -C(O)N(R4)-(C1-4 알킬렌)-CO2R4 또는 -C(O)N(R4)SO2R4이고;
R2B는 각 경우 독립적으로 C1-6 알킬 또는 C1-3 할로알킬을 나타내고;
R3은 각 경우 독립적으로 수소, C1-6 할로알킬, 할로겐, 히드록실, C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, -O-(C1-6 알킬렌)-OH 또는 -O-(C1-6 알킬렌)-CO2R4를 나타내거나; 또는 2 개의 인접 R3이 개재 원자와 함께 취해져 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 시클로알킬, 할로겐, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, -C(O)R6 및 -CO2R7로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 선택적으로 치환된 4 원 내지 6 원의 고리를 형성하고;
R4 및 R5는 각각 각 경우 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 히드록실알킬 또는 C3-6 시클로알킬을 나타내거나; 또는 동일한 질소 원자에 부착되어 있는 R4 및 R5는 그들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 취해져 3 원 내지 7 원의 복소환 고리를 형성하고;
R6은 각 경우 독립적으로 C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬 또는 아랄킬을 나타내고;
R7은 각 경우 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 히드록시알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 히드록시할로알킬, C3-6 시클로알킬, C3-6 히드록시시클로알킬, -(C1-6 알킬렌)-(C3-6 시클로알킬), -(C1-6 알킬렌)-(C2-4 알케닐) 또는 아랄킬을 나타내고;
R8 및 R9는 각각 각 경우 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-6 알킬을 나타내거나, 또는 R8 및 R9는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 취해져 3 원 내지 6 원의 카르보시클릭 고리를 형성하거나; 또는 R2B가 R2A와 동일한 탄소 원자에 부착되어 있는 경우 R8 및 R2B는 함께 취해져 결합을 형성할 수 있고;
R10은 각 경우 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬을 나타내거나; 또는 동일한 탄소 원자에 결합되어 있는 2 개의 R10은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 취해져 3 원 내지 6 원의 카르보사이클을 형성하고;
Y는 -O-, -C(O)-, -S(O)p- 또는 -C(R8)(R9)-이고;
m 및 p는 각각 각 경우 독립적으로 0, 1 또는 2를 나타내고;
n은 1, 2 또는 3이다.
특정 구현예에서, 화합물은 화학식 II의 화합물이다.
특정 구현예에서, A1은 페닐렌 또는 5 원 내지 6 원의 헤테로아릴렌이다. 특정 구현예에서, A1은 페닐렌이다. 특정 구현예에서, A1은 페닐렌이고, 한 R3 중 하나는 페닐기 상의 메타-위치에 부착되어 있다. 특정 구현예에서, A1은 5 원 내지 6 원의 헤테로아릴렌이다. 특정 구현예에서, A1은
Figure pct00030
이다.
특정 구현예에서, Y는 -O-이다. 특정 구현예에서, Y는 -O-이고, A2는 -CO2R4이다. 특정 구현예에서, Y는 -O-이고, X는 3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사지닐 고리의 6-위치에 부착되어 있다. 특정 구현예에서, Y는 -C(R8)(R9)-이다. 특정 구현예에서, R8 및 R9는 독립적으로 수소 또는 메틸이다. 특정 구현예에서, Y는 -C(R8)(R9)-이고, R8 및 R9는 독립적으로 수소 또는 메틸이고, X는 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐 고리의 7-위치에 부착되어 있다.
특정 구현예에서, X는 C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, 할로겐, C1-6 할로알킬, 히드록실, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, -O-C3-6 시클로알킬, 및 -O-(C1-6 알킬렌)-OH로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개, 3 개 또는 4 개의 치환기로 치환된 페닐이다. 특정 구현예에서, X는 C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, 할로겐, C1-6 할로알킬, 히드록실, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, -O-C3-6 시클로알킬 및 -O-(C1-6 알킬렌)-OH로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 치환된 페닐이다. 특정 구현예에서, X는 C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, 할로겐, C1-6 할로알킬, 히드록실, C1-6 알콕시 및 C1-6 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 치환된 페닐이다. 특정 구현예에서, X는 C1-6 알킬, 시클로프로필, 할로겐, C1-3 할로알킬, 히드록실, C1-3 알콕시 및 C1-3 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 치환된 페닐이다. 특정 구현예에서, X는 C1-6 알킬, 시클로프로필, 클로로, 플루오로, C1-3 할로알킬, 히드록실, C1-3 알콕시 및 C1-3 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개 또는 2 개의 치환기로 치환된 페닐이다.
특정 구현예에서, X는 C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, 할로겐, C1-6 할로알킬, 히드록실, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, -O-C3-6 시클로알킬, -O-(C1-6 알킬렌)-OH, 시아노, -N(R4)(R5) 및 C6-10 아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 각각 선택적으로 치환되는 페닐 또는 5 원 내지 10 원의 헤테로아릴이다. 특정 구현예에서, X는 C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, 할로겐, C1-6 할로알킬, 히드록실, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, -O-C3-6 시클로알킬, -O-(C1-6 알킬렌)-OH, 시아노, -N(R4)(R5) 및 C6-10 아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 각각 선택적으로 치환되는 5 원 내지 6 원의 헤테로아릴이다. 특정 구현예에서, X는 C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, 할로겐, C1-6 할로알킬, 히드록실, C1-6 알콕시 및 C1-6 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 각각 선택적으로 치환되는 6 원의 헤테로아릴이다. 특정 구현예에서, X는 C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, 할로겐, C1-6 할로알킬, 히드록실, C1-6 알콕시 및 C1-6 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 각각 선택적으로 치환되는 피리디닐, 피리미디닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴 또는 티아디아졸릴이다. 특정 구현예에서, X는 C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, 할로겐, C1-6 할로알킬, 히드록실, C1-6 알콕시 및 C1-6 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 치환된 페닐이다.
특정 구현예에서, X는 C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, 할로겐, C1-6 할로알킬, 히드록실, C1-6 알콕시 및 C1-6 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 각각 선택적으로 치환되는 피리디닐이다. 특정 구현예에서, X는 C1-6 알킬, 시클로프로필, 클로로, 플루오로, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시 및 C1-6 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개 또는 2 개의 치환기로 각각 선택적으로 치환되는 피리디닐이다.
특정 구현예에서, R1은 할로겐이다. 특정 구현예에서, R1은 클로로 또는 플루오로이다. 특정 구현예에서, R1은 각 경우 독립적으로 할로겐, C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬을 나타낸다. 특정 구현예에서, R1은 할로겐이고, m은 1이다.
특정 구현예에서, m은 1이다. 특정 구현예에서, m은 0이다.
특정 구현예에서, R2A는 -(C1-3 알킬렌)-(C3-6 시클로알케닐렌)-(C0-3 알킬렌)-A2, -(C1-3 알킬렌)-(히드록실 및 C1-4 히드록시알킬로 치환된 C3-6 시클로알킬렌)-(C0-3 알킬렌)-A2, 또는 -(C1-3 알킬렌)-(=C(R10)2로 치환된 3 원 내지 6 원의 카르보시클릴렌)-(C0-3 알킬렌)-A2이다. 특정 구현예에서, R2A는 -(C1-3 알킬렌)-(C3-6 시클로알케닐렌)-(C0-3 알킬렌)-A2이다. 특정 구현예에서, R2A는 -(C1-3 알킬렌)-(히드록실 및 C1-4 히드록시알킬로 치환된 C3-6 시클로알킬렌)-(C0-3 알킬렌)-A2이다. 특정 구현예에서, R2A는 히드록실이다.
특정 구현예에서, A2는 -CO2R4이다. 특정 구현예에서, A2는 -CO2H이다.
특정 구현예에서, R2B는 메틸이다.
특정 구현예에서, R3은 각 경우 독립적으로 C1-6 할로알킬, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시 또는 -O-(C1-6 알킬렌)-OH를 나타낸다. 특정 구현예에서, R3은 트리플루오로메틸, 플루오로, 클로로 또는 메톡시이다. 특정 구현예에서, R3은 트리플루오로메틸이다.
특정 구현예에서, R3은 C1-6 할로알킬 또는 할로겐이고; n은 1이다.
특정 구현예에서, R4 및 R5는 각각 각 경우 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬을 나타낸다. 특정 구현예에서, R4는 수소이다. 특정 구현예에서, R5는 수소이다.
특정 구현예에서, R6은 각 경우 독립적으로 C1-6 알킬 또는 C3-6 시클로알킬을 나타낸다. 특정 구현예에서, R6은 C1-6 알킬이다.
특정 구현예에서, R7은 각 경우 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 또는 C1-6 히드록시알킬을 나타낸다. 특정 구현예에서, R7은 수소이다. 특정 구현예에서, R7은 C1-6 알킬이다.
특정 구현예에서, p는 0이다. 특정 구현예에서, p는 1이다.
특정 구현예에서, -A1-(R3)n은
Figure pct00031
이다. 특정 구현예에서, -A1-(R3)n은
Figure pct00032
중 하나이다.
상기 화학식 II에서의 변수들의 정의는 여러 화학기들을 포함한다. 본 출원은 예를 들어 i) 변수의 정의가 상기 기재된 화학기로부터 선택되는 단일 화학기이고, ii) 변수의 정의가 상기 기재된 것으로부터 선택되는 화학기 중 2 개 이상의 집합이고, iii) 변수가 (i) 또는 (ii)에 의하여 정의된 변수의 조합에 의하여 화합물이 정의되며, 예를 들어 A가 페닐렌이고, R3이 C1-6 할로알킬, 할로겐, 히드록실 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 구현예를 고려한다.
특정의 다른 구현예에서, 화합물은 변수들 X 및 Z가 표 1 에 정의된 바와 같은 하기 화학식들 중 하나에 의해 정의되는 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염이다.
Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
Figure pct00037
Figure pct00038
Figure pct00039
Figure pct00040
Figure pct00041
특정 구현예에서, 화합물은 본원 표 1 내지 8 증 임의의 것에서의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염이다. 특정의 다른 구현예에서, 화합물은 본원 표 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 또는 23 중 임의의 것에서의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염이다. 특정의 다른 구현예에서, 화합물은 본원 표 2A, 3A, 6A, 9A, 10A, 14A, 15A, 16 내지 22, 또는 23A의 임의의 것에서의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염이다. 특정 구현예에서, 화합물은 실시예에서의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염이다. 특정 구현예에서, 화합물은
Figure pct00042
또는 그의 약제학적으로 허용되는 염이다.
본원에 기재된 화합물의 제조 방법은 하기 합성 반응식에서 설명된다. 반응식은 본 발명을 설명하고자 하는 목적으로 제공되며, 본 발명의 범주 또는 사상을 제한하려는 의도는 아니다. 반응식에 나타낸 출발 재료는 시판 공급원에서 구할 수 있거나, 또는 문헌에 기재된 과정을 바탕으로 제조될 수 있다.
반응식 1에서 설명하는 합성 경로는 치환된 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 화합물 F 및 G의 일반적인 제조 방법이다. 아닐린 A의 디에틸 2-(에톡시메틸렌)말로네이트 B와의 반응에 이은, 산을 이용한 가열 유도 폐환으로 치환된 에틸 4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트 C를 수득하게 된다. 화합물 C를 포스포릴 트리클로라이드로 처리하여 에틸 4-클로로퀴놀린-3-카르복실레이트 D를 수득한다. 피리딘 중 보란 또는 전이 금속-매개 수소첨가를 이용한 환원으로 에틸 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-카르복실레이트 E를 수득하며, 이는 술포닐 클로라이드 또는 술파모일 클로라이드와 반응시켜 치환된 술폰아미드-테트라히드로퀴놀린 F를 제공할 수 있다. F의 에스테르기를 가수분해하여, 치환된 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-카르복실산 G를 수득할 수 있다. 화합물 G는 카르복실산에 대한 문헌에 기재된 키랄 분리 기법으로 거울상이성질체 풍부 형태로 수득될 수 있다.
반응식 1에서의 반응 과정은 R, X 및 3-위치에 상이한 치환기들을 가진 매우 다양한 3-치환 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 화합물들의 제조를 처리할 수 있는 것으로 간주된다. 예를 들어, 수많은 치환된 아닐린이 문헌에 공지되어 있고/있거나 시판하여 입수가능하거나 또는 니트로방향족 화합물로부터 쉽게 제조된다. 나아가, 분자 상의 관능기가 반응식 1에 기재된 반응 조건에서 처리할 수 없는 경우, 해당 관능기는 우선 표준 보호기 화학 및 전략을 이용해 보호할 수 있으며, 이어서 원하는 합성 변환 완료 후 해당 보호기를 제거한다. 보호 화학 및 전략에 대한 추가 설명에 대하여, 예를 들어 문헌[Greene, T.W.; Wuts, P.G.M. Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd ed.; Wiley: New York, 1991]을 참조한다. 특정의 다른 구현예에서, 화합물 F에서의 에스테르기는 당업계에 공지된 표준 관능기 취급 과정을 이용해 또 다른 관능기로 변환될 수 있다. 예를 들어, 문헌["Comprehensive Organic Synthesis"(B.M. Trost & I. Fleming, 편저, 1991-1992)]을 참조한다.
반응식 1.
Figure pct00043
반응식 2는 치환된 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 화합물 F의 일반적 제조 방법을 설명한다. 치환된 2-니트로벤즈알데히드 A의 디에틸 말로네이트를 이용한 축합으로 α-β-불포화 디에스테르 B를 제공한다. B를 소듐 보로히드라이드로 환원시켜 디에스테르 C를 제공한다. C의 니트로 모이어티를 금속-매개 수소첨가로 또는 금속 환원(예를 들어, HCl 중의 Zn/AcOH 또는 Fe)을 이용해 환원시켜 2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-카르복실레이트 D를 제공한다. D의 2-케토 모이어티의 선택적 환원으로 에틸 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-카르복실레이트 E를 수득한다. E 중의 에스테르기는 반응식 1 과 연계해 상기 기재된 방법을 통해 추가 관능기로 변환될 수 있다.
반응식 2.
Figure pct00044
반응식 3은 치환된 (R)-2-알킬-1-(아릴 또는 헤테로아릴 술포닐)-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 D의 일반적 제조 방법을 설명한다. 치환된 N-(2-포르밀페닐)(아릴 또는 헤테로아릴)술폰아미드 A의 3-치환 아크릴알데히드 B를 이용한 탠덤 마이클-알돌 탈수(tandem Michael-aldol dehydration)는 (S)-디페닐프롤리놀 트리에틸 실릴 에테르에 의해 촉진되어(예를 들어, 문헌[W. Wang et al., Org . Lett. 9: 965-968, 2007]; 및 [A. Cordova et al., Adv . Synth . Catal. 349: 827-832, 2007] 참조) 치환된 (R)-2-알킬-1-(아릴 또는 헤테로아릴 술포닐)-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르브알데히드 C를 제공한다. C에서의 알데히드의 산화(예를 들어, 문헌[Y. K. Bae et al. Synlett. 24: 1848-1850, 2013]; [S. J. Williams et al., WO2011/047432] 참조)로 치환된 (R)-2-알킬-1-(아릴 또는 헤테로아릴 술포닐)-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 D를 제공한다.
반응식 3.
Figure pct00045
반응식 4는 치환된 (R)-(2-알킬-1-(아릴 또는 헤테로아릴 술포닐)-1,2-디히드로퀴놀린-3-일)알킬 알코올 B의 일반 제조 방법을 설명한다. 화합물 A 중의 알데히드를 세륨(III) 클로라이드 존재 하에 소듐 보로히드라이드로 환원시켜(Y. Hamada et al., Tetrahedron 64: 11568-11579, 2008) R' 이 수소인 화합물 B를 제공한다. 세륨(III) 클로라이드 존재 하의 알킬 마그네슘 또는 알킬 리튬할라이드의 첨가로 R'가 저급 알킬(즉, C1-6 알킬)인 2 차 알코올 B를 제공한다.
반응식 4.
Figure pct00046
반응식 5는 치환된 (R)-3-(2-알킬-1-(아릴 또는 헤테로아릴 술포닐)-1,2-디히드로퀴놀린-3-일)프로판산 D의 일반 제조 과정을 설명한다. 알릴 알코올 A를 메탄 술포닐 할라이드로 처리해(또는 토실 할라이드 또는 트리플릭 무수물이 히드록실기 활성화에 이용될 수 있으며, 대안적으로 문헌에 공지된 방법으로 히드록실기가 알릴 할라이드로 변환될 수 있음) 알릴 히드록실기가 이탈기로 활성화되어 있는 화합물 B를 제공한다. R'가 R"와 동일한 경우, 적절한 치환(또는 비치환) 아세트산의 에스테르가 적절한 염기(예를 들어, LDA, 리튬 헥사메틸디실아자이드 등)를 이용해 음이온으로 변환되고, B로 알킬화되어 변수 Q가 산소인 화합물 C를 제공한다. R'가 R"와 동일하지 않은 경우, 문헌으로부터의 다양한 키랄 에놀레이트 화학 방법을 이용해 키랄 산(변수 Q가, 예를 들어 산소 또는 N(R''')일 수 있음)을 제공할 수 있다. 예를 들어, 아실옥사졸리디논의 음이온이 이용될 수 있다. 적절한 염기(예를 들어, 과산화물 존재 하의 포타슘 카르보네이트, 리튬 히드록시드) 또는 산(tert-부틸 에스테르에 대해)을 이용한 키랄 보조기의 제거는 (R)-3-(2-알킬-1-(아릴 또는 헤테로아릴 술포닐)-1,2-디히드로퀴놀린-3-일)프로판산 D를 제공한다.
반응식 5.
Figure pct00047
반응식 6은 치환된 (R)-(2-알킬-1-(아릴 또는 헤테로아릴술포닐)-1,2-디히드로퀴놀린-3-일)알킬아민 C 및 D의 일반 제조 방법을 설명한다. 알릴 알코올 A의 프탈아미드를 이용한 Mitsunobu 반응(D. L. Hughes et al. Organic Reactions 42: 1992)이 치환된 프탈아미드 B를 제공한다. 화합물 B를 적절한 용매(예를 들어, 에탄올 또는 이소프로판올; 예를 들어, 문헌[H. Itoh et al. J. Org . Chem . 43: 2320, 1978] 참조) 중의 히드라진으로 처리해(R)-(2-알킬-1-(아릴 또는 헤테로아릴술포닐)-1,2-디히드로퀴놀린-3-일)알킬아민 C를 수득한다. 화합물 C 중의 아민기의 환원성 아민화(C. A. Maryanoff et al. J. Org . Chem. 61: 3849-3860, 1996) 로(R)-(2-알킬-1-(아릴 또는 헤테로아릴술포닐)-1,2-디히드로퀴놀린-3-일)알킬아민 D를 수득한다.
반응식 6.
Figure pct00048
반응식 7은 치환된 (R)-N-((2-알킬-1-(아릴 또는 헤테로아릴술포닐)-1,2-디히드로퀴놀린-3-일)알킬)아미드 B, 치환된 (R)-N-((2-알킬-1-(아릴 또는 헤테로아릴술포닐)-1,2-디히드로퀴놀린-3-일)알킬)카르바메이트 C, 치환된 (R)-N-((2-알킬-1-(아릴 또는 헤테로아릴술포닐)-1,2-디히드로퀴놀린-3-일)알킬)우레아 또는 치환된 (R)-N-((2-알킬-1-(아릴 또는 헤테로아릴술포닐)-1,2-디히드로퀴놀린-3-일)알킬)티오우레아 D, 치환된 (R)-N-((2-알킬-1-(아릴 또는 헤테로아릴술포닐)-1,2-디히드로퀴놀린-3-일)알킬)술폰아미드 E, 및 치환된 (R)-N-((2-알킬-1-(아릴 또는 헤테로아릴술포닐)-1,2-디히드로퀴놀린-3-일)알킬)술파미드 F의 일반 제조 방법을 설명한다. 치환된 (R)-(2-알킬-1-(아릴 또는 헤테로아릴술포닐)-1,2-디히드로퀴놀린-3-일)알킬아민 A의 적절한 염기 및 아실 할라이드와의 반응은 아미드 B를 제공한다. 대안적으로, 커플링제(예를 들어, 카르보디이미드, PyBOP, 클로로포르메이트를 이용한 산의 처리는 혼합된 무수물 등을 제공)를 이용해 매우 다양한 산을 커플링하여 아미드 B를 형성할 수 있다. 아민 A는 또한 코로포르메이트와 커플링되어 화합물 C를 제공할 수 있고; 이소시아네이트, 카르바모일 클로라이드 또는 이소티오시아네이트를 이용하면 D를 제공하며; 술포닐 할라이드를 이용하면 E를 제공하고; 또는 술파모일 할라이드를 이용하면 F를 제공한다.
반응식 7.
Figure pct00049
반응식 8은 치환된 시스-(2R,3)-3-치환된-2-알킬-1-(아릴 또는 헤테로아릴술포닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 B의 일반 제조 방법을 설명한다. 상기 방법을 통해 제조되는 치환된 (R)-2-알킬-1-(아릴 또는 헤테로아릴술포닐)-1,2-디히드로퀴놀린 A의 촉매 존재 하의 수소첨가는 치환된 시스-(2R,3)-3-치환된-2-알킬-1-(아릴 또는 헤테로아릴술포닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 B를 제공한다. 촉매의 선택은 치환기 X 및 R에 좌우된다. 벤질 헤테로원자의 탈할로겐화 또는 환원적 제거가 문제가 되지 않는 경우, C 상의 Pd 또는 Pt가 이용될 수 있다. 다른 경우라면, 당업자에게 공지된 바와 같이 상기 관능기들을 환원하지 않는 Rh 및/또는 비균질 촉매가 더 적절하다.
반응식 8.
Figure pct00050
반응식 9는 치환된 3-치환된-1-(아릴 또는 헤테로아릴술포닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 E의 대안적인 일반 제조 방법이다. 할로겐화된 아닐린 A 및 치환된 아크릴레이트 B의 라디칼 및 이온 폐환을 조합한 탠덤 반응이 치환된 3,4-디히드로퀴놀린-2-온 C를 제공한다(N. Jiao et al. Tetrahedron 65: 1982-1987, 2009). C에서의 아미드기를 히드라이드(예를 들어, 보란 또는 리튬알루미늄 히드라이드)로 환원시키면 치환된 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 D를 수득한다. 술포닐 할라이드를 이용한 D의 술포닐화는 치환된 3-치환된-1-(아릴 또는 헤테로아릴술포닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 E를 제공한다.
반응식 9.
Figure pct00051
반응식 10은 키랄 치환된 3-치환된-1-(아릴 또는 헤테로아릴술포닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린의 대안적인 일반 제조 방법을 설명한다. 아실화된 옥사졸리딘디온 B의 2-니트로벤질 할라이드 A를 이용한 알킬화는 고도의 부분입체이성질체 과량 3-아릴프로피온아미드 C를 제공한다. C의 용해 금속 조건을 이용한 환원으로 상기 기재된 과정을 기반으로 하여 치환된 3-치환된-1-(아릴 또는 헤테로아릴술포닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 E 및 F로 더 변할 수 있는 키랄 치환된 3,4-디히드로퀴놀린-2-온 D를 제공한다.
반응식 10.
Figure pct00052
반응식 11은 치환된 시스-2,3-이중치환된-1-(아릴 또는 헤테로아릴술포닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 E의 대안적인 일반 제조 방법을 설명한다. β-케토에스테르 B의 2-니트로벤질 할라이드 A를 이용한 알킬화로 치환된 2-(2-니트로벤질)-β-케토에스테르 C를 제공한다. C의 환원으로 치환된 에틸 시스-2-알킬-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-카르복실레이트 D를 제공한다(R. A. Bunce et al. J. Heterocyclic Chem. 44: 1059-1064, 2007). 상기 물질은 상기 기재된 바와 같이 술포닐화되어 치환된 시스-2,3-이중치환된-1-(아릴 또는 헤테로아릴술포닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 E를 제공할 수 있다.
반응식 11.
Figure pct00053
반응식 12는 3-위치에서 함산소기로 치환된 키랄 치환된 1-(아릴 또는 헤테로아릴술포닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 E의 일반 제조 방법을 설명한다. 2-니트로알데히드 A 형태 α,β-불포화 에스테르 B 의 Wittig 반응은 (DHQ)2-PHAL 리간드를 이용하는 Os-촉진 비대칭 디히드록실화에 적용되고(예를 들어, 문헌[K. B. Sharpless et al. Chem . Rev. 94: 2483-2547, 1994] 참조), 이어서 디올의 티오닐 클로라이드를 이용한 처리에 적용되어 고리형 설파이트 C를 제공한다(예를 들어, 문헌[K. B. Sharpless et al. J. Am. Chem . Soc . 110: 7538-7539, 1988] 참조). 설파이트 C는 소듐 보로히드라이드를 이용한 원-팟 코발트 클로라이드 촉매작용 환원성 폐환을 거쳐(예를 들어, 문헌[A. Sudalai et al. Organic Letters 11: 803-806, 2009] 참조) 치환된 키랄 3-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 D를 형성한다. 상기 물질은 상기 기재된 바와 같이 술포닐화되어, 키랄 치환된 1-(아릴 또는 헤테로아릴술포닐)-3-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 E를 제공한다. 펜던트 히드록실이 알킬화될 수 있다(예를 들어, 2-클로로아세트산 이용). 키랄 오스밀화에서 상이한 적합한 리간드를 이용하는 경우, C의 거울상이성질체에 이어 D 및 E가 생성될 수 있다. E에서의 히드록실기는 메실화되고 아자이드로 대체되어, 결과로서 제공되는 아지도 생성물이 환원되어 매우 다양한 키랄 3-아미노치환-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린을 제공하게 된다.
반응식 12.
Figure pct00054
반응식 13은 키랄 3-치환된-1-(아릴 또는 헤테로아릴술포닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린(A는 CRR') 또는 키랄 치환된 벤족사진(A는 O)의 일반 제조 방법을 제공한다. 카르복실산 A의 키랄 알릴 알코올을 이용한 에스테르화로 알릴 에스테르 B를 형성한다. 에스테르 B의 에놀레이트를 TMSCl로 처리한 후, Claisen 재배열에 적용하여(예를 들어, 문헌[J. Kallmerten et al. J. Org . Chem. 52: 3889-3901, 1987] 참조), 카르복실산 C를 제공한다. 카르복실산 C의 알코올을 이용한 에스테르화에 이어, 용해 금속 환원으로 락탐 D를 제공한다. 락탐 D의 보란 또는 리튬 알루미늄 히드라이드를 이용한 환원은 테트라히드로퀴놀린 또는 벤족사진 E를 제공하는데, 이는 술포닐화되어 키랄 3-치환된-1-(아릴 또는 헤테로아릴술포닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린(A는 CRR') 또는 키랄 치환된 벤족사진(A는 O) F를 제공한다. F의 알켄은 기타 다른 관능기로(예를 들어, 산화에 의해 COOH로) 변환될 수 있다.
반응식 13.
Figure pct00055
반응식 14는 다양한 치환된 벤족사진 화합물의 일반 제조 방법이다. 아릴 술폰아미드 A의 에폭시드와의 반응이 벤족사진 B를 제공한다.
반응식 14.
Figure pct00056
반응식 15는 다양한 치환된 벤족사진 화합물의 또 다른 일반 제조 방법이다. 2-플루오로-니트로벤젠 A의 2-히드록시에스테르 B와의 반응은 2-O-아릴아세트산 에스테르 C를 제공한다. C에서의 니트로 모이어티를 산 중의 용해 금속으로 환원하여 벤족사지논 D를 형성한다. 벤족사지논 D 중의 아미드기는, 예를 들어 리튬 알루미늄 히드라이드(LiAlH4) 또는 보란을 이용해 환원되어 벤족사진 E를 제공할 수 있으며, 이는 술포닐 할라이드 및 염기로 처리해 술포닐화된 벤족사진 F를 제공한다.
반응식 15.
Figure pct00057
반응식 16은 다양한 치환된 벤족사진 화합물의 일반 제조 방법이다. 술폰아미드 A의 키랄 α-히드록시에스테르 B로의 Mitsunobu 첨가는 O-아릴 에테르 C를 제공한다. 화합물 C를 DIBAL로 처리하여 알데히드 D를 수득하고, 여기에 비닐 마그네슘 브로마이드를 첨가해 안티-아미노알코올 E를 수득한다(예를 들어, 문헌[D. Gryko et al. Tetrahedron: Asymmetry 8: 4059-4067, 1997] 참조). 화합물 E를 염기로 처리해 벤족사진 F를 수득한다. 이어서, F에서의 비닐 모이어티를 올레핀 복분해 화학을 통해 기타 다른 알켄으로 변환시키고, 이어서 이를 치환된 알칸으로 환원시키거나, 또는 히드록실기, 디올, 카르복실산, 또는 기타 다른 관능기로 환원시킬 수 있다.
반응식 16.
Figure pct00058
II. 아릴 디히드로 -2 H - 벤조[ b ][1,4]옥사진 술폰아미드 및 관련 화합물의 치료 적용
본원에 기재된 아릴 디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 술폰아미드 및 관련 화합물들, 예를 들어 화학식 I, I-A, II의 화합물 또는 섹션 I의 기타 다른 화합물들이, 암, 박테리아 감염, 진균 감염 또는 면역 결핍 장애를 앓는 대상체에게 치료 유익을 제공하는 것으로 간주된다. 따라서, 본 발명의 한 양태는 암, 박테리아 감염, 진균 감염 및 면역 결핍 장애로 이루어진 군으로부터 선택되는 장애 치료 방법을 제공한다. 상기 방법은 치료 유효량의 본원에 기재된 아릴 디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 술폰아미드 또는 관련 화합물, 예를 들어 화학식 I, I-A, II의 화합물 또는 섹션 I의 기타 다른 화합물들을, 장애 치료가 필요한 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 특정 구현예에서, 화학식 I, I-A, II의 특별한 화합물은 상기 기재된 구현예들 중 하나에 의해 정의되는 화합물이다.
특정 구현예에서, 장애가 암이다. 특정 구현예에서, 암은 고형 종양 또는 백혈병이다. 특정의 다른 구현예에서, 암은 결장암, 췌장암, 유방암, 난소암, 전립선암, 편평상피암, 기저세포암, 선암, 한선암종, 피지선암종, 폐암, 백혈병, 방광암, 위암, 자궁경부암, 고환암, 피부암, 직장암, 갑상선암, 신장암, 자궁암, 식도암, 간암, 속귀신경집종, 핍지교종, 뇌수막종, 신경아세포종 또는 망막아세포종이다. 특정의 다른 구현예에서, 암은 소 세포 폐암, 비-소 세포 폐암, 악성 흑색종, 중추 신경계 조직의 암, 뇌암, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 피부 T 세포 림프종, 피부 B 세포 림프종, 또는 미만성 거대 B 세포 림프종이다. 특정의 다른 구현예에서, 암은 유방암, 결장암, 소-세포 폐암, 비-소 세포 폐암, 전립선암, 신장암, 난소암, 백혈병, 악성 흑색종, 또는 중추 신경계 조직의 암이다. 특정의 다른 구현예에서, 암은 결장암, 소-세포 폐암, 비-소 세포 폐암, 신장암, 난소암, 신장암, 또는 악성 흑색종이다.
추가 예시 암은 섬유육종, 점액육종, 지방육종, 연골육종, 골육종, 척삭종, 혈관육종, 내피육종, 림프관육종, 림프혈관내피육종, 유잉 종양, 평활근육종, 횡문근육종, 편평상피암, 기저세포암, 선암, 한선암종, 피지선암종, 유두암종, 유두상 선암, 낭종선암, 수질암종, 기관지원성암종, 신장 세포 암종, 간암, 담도암, 융모암, 정상피종, 태생성 암종, 윌름 종양, 원주상피암, 신경교종, 성상세포종, 수모세포종 및 혈관아세포종을 포함한다.
특정 구현예에서, 암은 신경아세포종, 뇌수막종, 혈관주위세포종, 다발성 뇌 전이, 다형성 교아종, 교모세포종, 뇌간 신경교종, 예후가 나쁜 악성 뇌 종양, 악성 뇌교종, 역형 성상세포종, 악성 핍지교종, 신경내분비종양, 직장 선암, Dukes C & D 결장직장암, 절제불가 결장직장 암종, 전이성 간세포 암, 카포시 육종, 핵형 급성 골수아구성(karotype acute myeloblastic) 백혈병, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 피부 T 세포 림프종, 피부 B 세포 림프종, 미만성 거대 B 세포 림프종, 저등급 소포성 림프종, 전이성 악성 흑색종, 국지성 악성 흑색종, 악성 가슴막중피종, 악성 흉막삼출 중피종 증후군, 복막암, 유두상 장액 암종, 여성생식계 육종, 연부조직육종, 피부경화증, 피부 혈관염, 랑게르한스 세포 조직구증, 평활근육종, 섬유이형성증, 호르몬 불응성전립선암, 절제 고위험 연부조직육종, 절제불가 간세포암종, Waidenstrom's 매크로글로불린혈증, 무증상 다발골수종, 전이가 느린 골수종, 나팔관 암, 안드로겐 비의존성 전립선암, 안드로겐 의존성 IV 기 비-전이성 전립선암, 호르몬-비감작성 전립선암, 화학치료-비감작성 전립선암, 유두상 감상선암종, 여포상 갑상선암, 갑상선 수질암, 또는 평활근종이다.
특정 구현예에서, 장애가 박테리아 감염이다. 박테리아 감염은 당업계에 공지된 분류법에 따라 특징분석될 수 있다. 에를 들어 특정 구현예에서, 박테리아 감염은 그람-양성 박테리아 감염, 예를 들어 그람-양성 구균 박테리아 감염 또는 그람-양성 바실루스 박테리아 감염이다. 다른 구현예에서, 박테리아 감염은 그람-음성 박테리아 감염, 예를 들어 그람-음성 구균 박테리아 감염 또는 그람-음성 바실러스 박테리아 감염이다. 박테리아 감염은 또한 호기성 또는 혐기성 박테리아에 의해 유발되는지 여부에 따라 특징분석될 수 있다. 따라서, 특정 구현예에서, 박테리아 감염은 호기성 박테리아 감염이다. 특정의 다른 구현예에서, 박테리아 감염은 혐기성 박테리아 감염이다.
다양한 박테리아에 테트라히드로퀴놀린 화합물이 듣는다. 대표적 박테리아에는, 스타필로코커스(Staphylococci) 종들, 예를 들어 스타필로로커스 아우레우스(S. aureus ); 엔테로코커스(Enterococci) 종들, 예를 들어 엔테로코커스 파에칼리스(E. faecalis) 및 엔테로코커스 파에시움(E. faecium); 스트렙토코코스(Streptococci) 종들, 예르 들어 스트렙토코코스 피오게네스(S. pyogenes) 및 스트렙토코코스 뉴모니아애(S. pneumoniae); 에셰리키아(Escherichia) 종들, 예를 들어 장관독생성, 장병원성, 장침입성, 장출혈성 및 장관집정성 에셰리키아 콜라이 종들을 포함하는 에셰리키아 콜라이(E. coli); 해모필러스(Haemophilus) 종들, 예를 들어 해모필러스 인플루엔자(H. influenza); 및 모락셀라(Moraxella) 종들, 예를 들어 모락셀라 카타랄리스(M. catarrhalis)가 포함된다. 기타 다른 예시는, 미코박테리아(Mycobacteria) 종들, 예를 들어 미코박테리아 튜베르쿨로시스(M. tuberculosis), 미코박테리아 아비안-인터셀룰라레(M. avian-intracellulare), 미코박테리아 칸사시이(M. kansasii ), 미코박테리아 보비스(M. bovis), 미코박테리아 아프리카눔(M. africanum ), 미코박테리아 게나벤세(M.genavense), 미코박테리아 레프라에(M. leprae ), 미코박테리아 제노피(M. xenopi ), 미코박테리아 시마에 (M. simiae ), 미코박테리아 스크로풀라세움(M. scrofulaceum ), 미코박테리아 말모엔세 (M. malmoense ), 미코박테리아 셀라툼(M. celatum), 미코박테리아 아브세수스(M. abscessus), 미코박테리아 켈로나에(M. chelonae), 미코박테리아 스줄가이(M. szulgai), 미코박테리아 고르도나에(M.g ordonae), 미코박테리아 해모필럼(M. haemophilum), 미코박테리아 포르투니(M. fortuni ) 및 미코박테리아 마리눔(M. marinum ); 코리네박테리아(Corynebacteria) 종들, 예를 들어 코리네박테리아 디프테리아(C. diphtheriae); 비브리오(Vibrio) 종들, 예를 들어 비브리오 콜레라(V. cholerae); 캄필로박테르(Campylobacter ) 종들, 예를 들어 캄필로박테르 제주니(C. jejuni ); 헬리코박터(Helicobacter) 종들, 예를 들어 헬리코박터 파일로리(H. pylori); 슈도모나스(Pseudomonas) 종들, 예를 들어 슈도모나스 아에루기노사(P. aeruginosa ); 레지오넬라(Legionella) 종들, 예를 들어 레지오넬라 뉴모필라(L. pneumophila ); 트레포네마(Treponema) 종들, 예를 들어 트레포네마 팔리둠(T. pallidum ); 보렐리아(Borrelia) 종들, 예를 들어 보렐리아 부르그도르페리(B. burgdorferi ); 리스테리아(Listeria) 종들, 예를 들어 리스테리아 모노시토게네스(L monocytogenes ); 바실러스(Bacillus) 종들, 예를 들어 바실러스 세레스( B. cereus ); 보르다텔라(Bordatella) 종들, 예를 들어 보르다텔라 페르투시스(B. pertussis); 클로스트리디움(Clostridium) 종들, 예를 들어 클로스트리디움 페르프린겐스(C. perfringens), 클로스트리디움 테타니(C. tetani), 클로스트리디음 디피실(C. difficile) 및 클로스트리디움 보툴리눔(C. botulinum); 네이세리아(Neisseria) 종들, 예를 들어 네이세리아 메닝기티디스(N. meningitidis ) 및 네이세리아 고노로에아(N.g onorrhoeae ); 클라미디아(Chlamydia) 종들, 예를 들어 클라미디아 프시타시(C. psittaci ), 클라미디아 뉴모니애(C. pneumoniae) 및 클라미디아 트라코마티스(C. trachomatis ); 리케챠(Rickettsia) 종들, 예를 들어 리케챠 리켓시(R. rickettsii) 및 리케챠 프로우제키(R. prowazekii); 쉬겔라(Shigella) 종들, 예를 들ㄹ어 쉬겔라 손네이(S. sonnei ); 살모넬라(Salmonella) 종들, 예를 들어 살모넬라 티피무리움(S. typhimurium ); 예르시니아(Yersinia) 종들, 예를 들어 예르시니아 엔테로콜리티카(Y. enterocolitica) 및 예르시니아 슈도튜베르쿨로시스(Y. pseudotuberculosis); 클렙시엘라(Klebsiella) 종들, 예를 들어 클렙시엘라 뉴모니애(K. pneumoniae ); 미코플라스마(Mycoplasma ) 종들, 예를 들어 미코플라스마 뉴모니애 (M. pneumoniae ); 및 트립파노소마 브루세이(Trypanosoma brucei)를 포함한다. 특정 구현예에서, 본원에 기재된 화합물들은 스타필로코커스 아우레우스, 엔테로코커스 파에칼리스, 엔테로코커스 파에시움, 스트렙토코코스 피오게네스, 스트렙토코코스 뉴모니아애 및 슈도모나스 아에루기노사로 이루어진 군으로부터 선택되는 박테리아 감염을 앓는 대상체 치료에 이용된다.
본원에 기재된 화합물들의 항박테리아 활성은 당업계에 공지된 검정법, 예를 들어 문헌[National Committee for Clinical Laboratory Standards Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing; Fourteenth Informational Supplement. NCCLS document M100-S14 {ISBN 1-56238-516-X}]에 기재하기도 한, 마이크로브로쓰 희석 최소값 저해 농도(microbroth dilution minimum inhibition concentration(MIC)) 검정법과 같은 당업계에 공지된 검정법을 이용해 평가될 수 있다. 상기 검정법은 용액 중 가시적인 박테리아 생장을 방지하기 위해 필요한 화합물의 최소 농도 결정에 이용될 수 있다. 일반적으로, 시험할 약물을 웰에 일련으로 희석하여, 액체 박테리아 배양 분취물을 추가한다. 상기 혼합물을 적절한 조건 하에 인큐베이션한 후, 박테리아의 생장에 대해 시험한다. 항생제 활성이 낮거나 없는(높은 MIC) 화합물은 고농도 화합물에 생장할 것이며, 높은 항생제 활성을 가진 화합물은 박테리아 생장이 낮은 농도에서반 가능하도록(낮은 MIC) 할 것이다.
검정법은 선택된 박테리아 균주에 적절한 원액 박테리아 배양 조건을 이용한다. 영구적 원액 배양 콜렉션 유래의 원액 배양은 -70℃에서 냉동 현탁액으로 저장될 수 있다. 배양은 드라이아이스/에탄올에서의 스냅 냉동 전에 10% 전지유(BD) 에 현탁시킨 후, -70℃ 냉동고에 넣을 수 있다. 배양물이 실온(20℃)에서 5% Sheep Blood를 함유하는 Tryptic Soy Agar 상에서 유지될 수 있으며, 각 배양은 냉동된 형태로부터 회수되어, MIC 시험 전 추가 시간 옮길 수 있다. 신선한 플레이트를 시험 전날 접종하여, 밤새 인큐베이션하고, 순도 및 정체를 확인한다.
원액 배양으로부터 회수된 배양의 정체 및 순도는 오염 가능성을 배제하기 위해 확인할 수 있다. 균주의 정체는 표준 미생물학적 방법으로 확인할 수 있다(예를 들어, 문헌[Murray et al., Manual of Clinical Microbiology, Eighth Edition. ASM Press {ISBN 1-55581-255-4}] 참조). 일반적으로, 배양은 순도, 예상되는 콜로니 형상 및 용혈 패턴을 가시화하기 위해 적절한 플레이트 상에 그어준다. MicroScan WalkAway 40 SI Instrument(Dade Behring 사, 미국 캘리포니아 West Sacramento 소재)를 이용하여 정체를 확인한다. 상기 장치는 각 유기체에 의해 실시되는 생화학적 반응을 식별하기 위한 목적으로 자동화된 인큐베이터, 검독기 및 평가용 컴퓨터를 이용한다. 상기 MicroScan WalkAwaY는 또한 하기 기재된 방법을 이용해 확인될 수 있는, 예비 MIC 결정을 위해 이용될 수 있다.
냉동 원액 배양이 마이크로브로쓰 희석 최소 억제 농도(MIC) 시험 수행을 위해 유기체의 최초 공급원으로서 이용될 수 있다. 원액 배양은 그들의 사용 전 적어도 1 성장 사이클(18 시간 내지 24 시간) 동안 그들의 표준 성장 배지 상에 지나가게 된다. 대부분의 박테리아는 적절한 프로쓰 배지의 10 mL 분취액에서 아가 플레이트로부터 직접 제조될 수 있다. 박테리아 배양은 0.5 McFarland Standard 의 탁도로 조정된다(Perkin-Elmer Lambda EZ150 분광광도계(미국 매사추세츠 Wellesley 소재) 상에서 600 nm으로 설정된 파장에서 0.28 내지 0.33 의 광학 밀도 값). 이어서, 조정된 배양을 성장 배지에 400 배(0.25 mL 접종물 + 100 mL 브로쓰) 로 희석하여, 약 5 × 105 콜로니 형성 단위(CFU)/mL 의 출발 현탁액을 제조한다. 대부분의 박테리아 균주들은 양이온 조정된 Mueller Hinton Broth(CAMHB)에서 시험할 수 있다.
시험 화합물("약물")을 검정에 적합한 용매, 예를 들어 DMSO에 용해시킨다. 약물 원액 용액은 시험 당일에 제조할 수 있다. 마이크로브로쓰 희석 원액 플레이트는 2 개의 희석 계열, 64 ㎍ 내지 0.06 ㎍ 약물/mL 및 0.25 ㎍ 내지 0.00025 ㎍ 약물/mL로 제조할 수 있다. 고농도 계열에 대해서는, 200 μL 의 원액 용액(2 mg/mL)을 96-웰 마이크로적정 플레이트에 2 배수로 열에 추가했다. 이는 희석 계열에서 제1 웰로 이용한다. 일련의 두 배씩 감소하는 희석물을, 각각 100 μL 의 적절한 용매/희석제를 포함할, 나머지 11 웰 중 10 개에 BioMek FX 로봇(Beckman Coulter Inc., Fullerton, CA)를 이용하여 제작했다. 제12 열은 용매/희석제만을 포함하여 대조군으로 제공한다. 저농도 계열의 제1 웰에 대해, 200 μL 의 8 ㎍/mL 원액을 추가해, 96-웰 플레이트에 2 배수로 열에 추가했다. 일련의 2-배 희석을 상기 기재된 바와 같이 수행했다.
BioMek FX 로봇을 이용하여 상기 수록된 원액 플레이트로부터 도오터 96-웰 플레이트를 스팟팅하여(3.2 μL/웰), 바로 사용하거나 또는 사용시까지 -70℃에서 냉동할 수 있다. 호기성 유기체는 BioMek FX 로봇을 이용하여 해동된 플레이트에 접종(100 μL 부피)되었다. 접종된 플레이트는 쌓아두고, 빈 플레이트로 덮는다. 이어서, 이들 플레이트는 CLSI 가이드라인(National Committee for Clinical Laboratory Standards, Methods for Dilution, Antimicrobial Tests for Bacteria that Grow Aerobically; Approved Standard-Sixth Edition. NCCLS document M7-A6 {ISBN 1-56238-486-4})에 따라 상압에서 16 시간 내지 24 시간 동안 인큐베이션한다.
접종 및 인큐베이션 후, 박테리아 성장 정도는 암실에서 마이크로브로쓰 트레이를 통해 직접 단일 섬광을 이용하여 Test Reading Mirror(Dynex Technologies 220 16)의 보조로 시각적으로 평가할 수 있다. MIC 는 시험 조건 하에 육안으로 보이는 성장을 막는 약물의 최저 농도이다.
특정 구현예에서, 장애가 진균 감염이다. 치료될 수 있는 진균의 예시는, 예를 들어 아크레모니움 아브시디아(Acremonium, Absidia )(예를 들어, 아브시디아 코림비페라(Absidia corymbifera)), 알테르나리아(Alternaria ), 아스퍼질러스(Aspergillus)(예를 들어, 아스퍼질러스 클라바투스(Aspergillus clavatus), 아스퍼질러스 플라부스(Aspergillus flavus), 아스퍼질러스 푸미가투스(Aspergillus fumigatus), 아스퍼질러스 니둘란스(Aspergillus nidulans), 아스퍼질러스 니게르(Aspergillus niger), 아스퍼질러스 테레우스(Aspergillus terreus), 및 아스퍼질러스 베르시콜러(Aspergillus versicolor)), 아우레오바시디움(Aureobasidium), 바시디오볼루스(Basidiobolus), 블라스토마이세스(Blastomyces)(예를 들어, 블라스토마이세스 데르마티티디스(Blastomyces dermatitidis)), 칸디다(Candida)(예를 들어, 칸디다 알비칸스(Candida albicans), 칸디다 글라브라타(Candidaglabrata), 칸디다 구일리에르몬디이(Candidaguilliermondii), 칸디다 케피르(Candida kefyr), 칸디다 크루세이(Candida krusei), 칸디다 루시타니아(Candida lusitaniae), 칸디다 파라프실로시스(Candida parapsilosis), 칸디다 슈도트로필칼리스(Candida pseudotropicalis), 칸디다 스텔라노이데아(Candida stellatoidea), 칸디다 트로피칼리스(Candida tropicalis), 칸디다 유틸리스(Candida utilis), 칸디다 리폴리티카(Candida lipolytica), 칸디다 파마타(Candida famata) 및 칸디다 루고사(Candida rugosa)), 세파로스포리움(Cephalosporium), 카에토미움( Chaetomium), 크리소스포리움(Chrysosporium), 클라도스포리움(Cladosporium)(예를 들어, 클라도스포리움 카리오니이(Cladosporium carrionii) 및 클라도스포리움 트리코이데스(Cladosporium trichloides)), 코치디오데스(Coccidioides)(예를 들어, 코치디오데스 이미티스(Coccidioides immitis)), 코니디오볼루스(Conidiobolus), 코프리누스(Coprinus), 코리네스포라(Corynespora), 크립토코커스(Cryptococcus)(예를 들어, 크립토코커스 네오포르만스(Cryptococcus neoformans)), 쿠르불라리아(Curvularia), 커닝하멜라(Cunninghamella)(예를 들어, 커닝하멜라 엘레간스(Cunninghamella elegans)), 엑소필랄라(Exophiala )(예를 들어, 엑소피알라 데르마티티디스(Exophiala dermatitidis) 및 엑소피알라 스피니페라(Exophiala spinifera)), 에피데르모피톤(Epidermophyton)(예를 들어, 에피데르모피톤 플로코섬(Epidermophyton floccosum)), 폰세카에아(Fonsecaea)(예를 들어, 폰세카에아 페드로소이(Fonsecaea pedrosoi)), 푸사리움(Fusarium)(예를 들어, 푸사리움 솔라니(Fusarium solani)), 게오리츔(Geotrichum)(예를 들어, 게오리츔 칸디둠(Geotrichum candiddum) 및 게오리츔 클라바툼(Geotrichum clavatum)),헨데르소눌라(Hendersonula), 히스토플라스마(Histoplasma), 렙토스패리아(Leptosphaeria), 로보아(Loboa), 마두렐라(Madurella), 말라세지아( Malassezia)(예를 들어, 말라세지아 푸르푸르(Malassezia furfur)), 미크로스포룸(Microsporum)(예를 들어, 미크로스포룸 카니스(Microsporum canis) 및 미크로스포룸 깁섬(Microsporumgypseum)), 미소센트로스포라(Mycocentrospora), 뮤코르(Mucor), 네오테스투디나(Neotestudina), 파에실로마이세스(Paecilomyces), 파라코시디오이데스(Paracoccidioides)(예를 들어, 파라코시디오이데스 브라실리엔시스(Paracoccidioides brasiliensis)), 페니실리움(Penicillium)(예를 들어, 페니실리움 마르네페이(Penicillium marneffei)), 피알로포라 뉴모시스티스(Phialophora), 뉴모시스티스(Pneumocystis)(예를 들어, 뉴모시스티스 카르니이(Pneumocystis carinii)), 슈달레셰리아(Pseudallescheria)(예를 들어, 슈달레셸셰리아 보이디이(Pseudallescheria boydii)), 리노스포리디움(Rhinosporidium), 리조뮤코르(Rhizomucor), 리조푸스(Rhizopus)(예를 들어, 리조푸스 미크로스포라 변종 리조포디포르미스(Rhizopus microsporus var. rhizopodiformis) 및 리조푸스 오리재(Rhizopus oryzae)), 사카로마이세스(Saccharomyces)(예를 들어, 사카로마이세스 세레비시애(Saccharomyces cerevisiae)), 스코풀라립시스(Scopulariopsis), 스포로트릭스(Sporothrix)(예를 들어, 스포로트릭스 쉔키이(Sporothrix schenckii)), 트리코피톤(Trichophyton)(예를 들어, 트리코피톤 멘타그로파이츠(Trichophyton mentagrophytes) 및 트리코피톤 루브럼(Trichophyton rubrum)), 트리코스포론(Trichosporon)(예를 들어, 트리코스포론 아사히이(Trichosporon asahii), 트리코스포론 베이겔리(Trichosporon beigelii) 및 트리코스포론 쿠타늠(Trichosporon cutaneum)), 및 완기엘라(Wangiella)를 포함한다.
특정 구현예에서, 장애는 면역 결핍 장애다. 예시 면역 결핍 장애에는, 예를 들어 인간 면역결핍 바이러스 감염, 화학치료로 인해 결핍된 면역계를 가진 환자, 또는 결핍 면역계를 가진 수술 회복 환자가 포함된다.
특정 구현예에서, 대상체는 인간이다.
본 발명의 또 다른 양태는 본원에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 I, I-A, II의 화합물 또는 섹션 I의 기타 다른 화합물들)의 의약 제조에서의 용도를 제공한다. 특정 구현예에서, 의약은 본원에 기재된 장애, 예를 들어 암 치료를 위한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 본원에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 I, I-A, II의 화합물 또는 섹션 I의 기타 다른 화합물들)의 의학적 장애, 예를 들어 본원에 기재된 의학적 장애(예를 들어, 암) 치료를 위한 용도를 제공한다.
나아가, 본원에 기재된 아릴 디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 술폰아미드 및 관련 화합물들, 예를 들어 화학식 I, I-A, II의 화합물 또는 섹션 I의 기타 다른 화합물들이 RORγ의 활성을 촉진할 수 있는 것으로 간주된다. 따라서, 본 발명의 또 다른 양태는 RORγ 활성 촉진 방법을 제공한다. 상기 방법은 RORγ 를 유효량의 본원에 기재된 아릴 디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 술폰아미드 또는 관련 화합물, 예를 들어 화학식 I, I-A, II의 화합물 또는 섹션 I의 기타 다른 화합물들에 노출시켜, RORγ 활성을 촉진하는 것을 포함한다. 특정 구현예에서, 화학식 I, I-A 또는 II의 특별한 화합물은 상기 기재된 구현예들 중 하나에 의해 정의되는 화합물이다. RORγ의 활성 촉진은 RORγ의 활성 증가를 의미한다. 특정 구현예에서, RORγ 를 유효량의 본원에 기재된 아릴 디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 술폰아미드 또는 관련 화합물(예를 들어, 화학식 I, I-A, II의 화합물 또는 섹션 I의 기타 다른 화합물들)에 노출시키면, 아릴 디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 술폰아미드 또는 관련 화합물이 부재하며 실질적으로 동일 조건 하의 RORγ의 활성에 비해 5%, 10%, 20% 또는 50% 이상 RORγ 활성 증가가 초래된다.
나아가, 본원에 기재된 아릴 디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 술폰아미드 및 관련 화합물, 예를 들어 화학식 I, I-A, II의 화합물 또는 섹션 I의 기타 다른 화합물들이 대상체에서 인터류킨-17(IL-17)의 양을 증가시킬 수 있는 것으로 간주된다. IL-17은 수많은 생물학적 기능에 영향을 주는 사이토카인이다. 따라서, 본 발명의 또 다른 양태는 대상체에서의 IL-17의 양 증가 방법을 제공한다. 상기 방법은 대상체에게 유효량의 본원에 기재된 아릴 디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 술폰아미드 또는 관련 화합물, 예를 들어 화학식 I, I-A, II의 화합물 또는 섹션 I의 기타 다른 화합물들을 투여하여, 대상체에서 IL-17의 양을 증가시키는 것을 포함한다. 특정 구현예에서, 화학식 I, I-A, II의 특별한 화합물은 상기 기재된 구현예들 중 하나에 의해 정의되는 화합물이다.
특정 구현예에서, 대상체는 인간이다. 특정 구현예에서, 화합물 투여는 대상체 세포에서 생산되는 IL-17의 양을 증가시킨다. 예를 들어 Th-17 세포에 의해 생산되는, IL-17의 양에서의 변화는 문헌에 기재된 과정, 예를 들어 ELISA 검정 또는 세포내 여색 검정을 이용해 측정될 수 있다.
나아가, 본원에 기재된 아릴 디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 술폰아미드 및 관련 화합물들, 예를 들어 화학식 I, I-A, II의 화합물 또는 섹션 I의 기타 다른 화합물들이 대상체에서의 IL-17의 합성을 증가시키는 것으로 간주된다. 따라서, 본 발명의 또 다른 양태는 대상체에서의 IL-17의 합성 증가 방법을 제공한다. 상기 방법은 대상체에 유효량의 본원에 기재된 화합물, 예를 들어, 화학식 I, I-A, II, 또는 섹션 I에서의 기타 다른 화합물들 중 임의의 하나의 화합물을 투여하여, 대상체에서 IL-17의 합성을 증가시키는 것을 포함한다. 특정 구현예에서, 화학식 I, I-A, II의 특별한 화합물은 상기 기재된 구현예들 중 하나에 의해 정의되는 화합물이다.
입양 세포 치료요법(Adoptive Cellular Therapy)
본원에 기재된 RORγ 작용제 화합물들은 또한 다양한 의학적 장애, 예를 들어 암, 박테리아 감염, 진균 감염 및 면역 장애 치료를 위한 입양 세포 치료요법에 이용될 수 있다. 세포, 예를 들어 림프구 세포 또는 수상 세포가 세포외에서 본원의 RORγ 작용제에 노출되며, 처리된 세포들을 환자에 투여한다. 입양 세포 이동에서, 세포들은 공급원(일반적으로 치료가 필요한 환자)으로부터 수득되어, 약제와 함께 생체외에서 배양되며, 결과로서 수득하는 세포들을 치료요법이 필요한 환자에게 투여한다. 배양은 일반적으로 세포를 세포 수 증가(즉, 증대) 및/또는 개선된 세포 유익을 제공하는 특징 획득 조건에 제공한다. 입양 세포 치료요법 방법의 일반적 특징 및 조성물은, 림프구 세포, 수상 세포의 더욱 구체적 구현예 및 세포 분리 및 배양을 위한 과정들과 함께 하기에 기재되어 있다.
따라서, 본 발명의 한 양태는 림프구 세포 및 수상 세포로 이루어지는 군으로부터 선택되는 RORγ 작용제 처리 세포를 환자에 전달하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 치료가 필요한 환자에게 생체외에서 본원에 기재된 RORγ의 작용제, 예를 들어 화학식 I, I-A, 또는 II의 화합물에 노출시킨 상기 세포를 함유하는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 상기 방법은 추가로 배양 단계를 포함할 수 있다. 그러한 구현예에서, 해당 방법은 추가로 세포(즉, 림프구 세포 또는 수상 세포)를 RORγ의 작용제와 함께 배양하여 RORγ의 작용제에 생체외에서 노출된 세포를 제공하는 것을 포함한다. 배양은 세포를 사이토카인(예를 들어, IL-1β, IL-2, IL-6, IL-7, IL-10, IL-12, IL-15, IL-18, IL-21, IL-23, 또는 형질변환 성장 인자 베타)에 노출시키는 것을 포함한다. 배양 단계 동안, 세포는 의학적 장애와 연관된 항원에 노출시킬 수 있다. 이론에 구애됨 없이, 의학적 장애와 연관된 항원에 특이적인 수용체를 가진 세포는 그러한 수용체가 없는 세포에 비해 더욱 유효한 치료요법을 제공할 수 있다. 따라서, 특정 구현예에서, 배양 단계는 세포를 의학적 장애와 연관된 항원에 노출시키는 것을 포함한다. 항원은 항원 제시 세포일 수 있다. 대안적으로, 항원은 암 조직을 함유할 수 있다. 나아가, 하기 기재된 바와 같이, 세포가 의학적 장애와 연관된 항원에 특이적인 수용체를 발현하도록 유전자적으로 변경될 수 있다. 세포는 자기유래 또는 동종이계일 수 있다. 자기유래 세포는 세포외에서 RORγ의 작용제에 노출되는 세포를 수용할 환자로부터 수득되는 세포이다. 이와 같이, 특정 구현예에서, 상기 방법은 배양 단계에 사용하기 위해 상기 환자로부터 세포를 수득하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 대안적으로, 세포는 동종이계, 즉 환자의 세포와 동종이계인 세포를 생산하는 대상체로부터 수득되는 세포일 수 있다. 그러한 구현예에서는, 상기 방법이 배양 단계에 사용하기 위해, 환자의 림프구 세포와 동종이계인 세포를 생산하는 대상체로부터 세포를 수득하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
특정 구현예에서, 세포는 림프구 세포이다. 림프구 세포는 문헌에 기재된 과정에 따라 인간 또는 동물 조직으로부터 수득될 수 있다. 특정 구현예에서, 림프구 세포는 혈액, 암 조직, 골수, 비장, 림프절 또는 흉선으로부터 수득된다. 특정의 다른 구현예에서, 림프구 세포는 말초혈 단핵 세포, 예를 들어 인간 말초혈 단핵 세포로부터 수득된다. 특정의 다른 구현예에서, 림프구 세포는 종양 또는 감염 부위와 가까운 림프절로부터 수득된다. 특정의 다른 구현예에서, 림프구 세포는 암 조직으로부터 수득된다. 또 다른 구현예에서, 림프구 세포는 종양-침윤-림프구 세포이다.
세포는 의학적 장애에 특이적인 항원에 대한 수용체의 존재 여부에 따라 특징지어질 수 있다. 특정 구현예에서, 세포는 의학적 장애에 특이적인 항원에 대한 수용체를 발현한다. 상기 제시된 바와 같이, 그러한 세포는 치료할 질환에 특이적인 조직을 표적화할 공산이 크기 때문에, 질환 치료를 위해서는 더욱 유효한 치료요법을 제공한다. 특정 구현예에서, 의학적 장애는 암, 박테리아 감염, 진균 감염 또는 면역 장애이다. 또 다른 구현예에서, 세포는 의학적 장애에 특이적인 것이 아니더라도, 장애 치료에서 세포 효능을 강화함에 있어 유용한 수용체를 발현할 수 있다.
입양 세포 이동에 사용하기 위한 다양한 유형의 림프구 세포가 문헌에 기재되어 있다. 특정 구현예에서, 림프구 세포는 T 세포이다. 특정의 다른 구현예에서, 림프구 세포는 CD8+ T 세포, CD4+ T 세포, 또는 TH17 세포이다. 특정의 다른 구현예에서, 림프구 세포는 CD8+ T 세포, CD4+ T 세포, 또는 이들의 조합이다. 특정의 다른 구현예에서, 림프구 세포는 자연 살해자 세포(natural killer cell) 이다. 특정의 다른 구현예에서, 림프구 세포는 Tc17 세포, 자연 살해자 T 세포 또는 γδT 세포이다. 또 다른 구현예에서, 림프구 세포가 유전자 개변 림프구 세포이다.
세포는 문헌에 기재된 과정에 따라 환자에게 투여될 수 있다. 특정 구현예에서, 투여는 환자에 대한 약제학적 조성물의 주사를 포함한다. 주사는 정맥내 주사 또는 질환 조직, 예를 들어 종양에 대한 직접적 주사일 수 있다. 또 다른 구현예에서, 주사는 환자에 대한 피하주사일 수 있다.
치료 방법은 병용 용법, 예를 들어 (i) RORγ의 작용제에 노출되는 세포의 효능을 강화하는 약제 및/또는 (ii) 표적 의학적 장애 치료에서 독립적 효능을 가진 약제를 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 또 다른 양태는 생체외에서 본원에 기재된 RORγ의 작용제에 노출된 세포 집단의 제조 방법을 제공하며, 여기서 세포는 림프구 세포 및/또는 수상 세포이다. 상기 방법은 림프구 세포 및 수상 세포로 이루어진 군으로부터 선택되는 세포 집단을 생체외에서 본원에 기재된 RORγ의 작용제에 노출시킴으로써, 생체외에서 RORγ의 작용제에 노출시킨 상기 세포 집단을 제공하는 것을 포함한다. 세포 집단은 본원에 기재된 치료 방법에 이용될 수 있다. 노출 단계는 세포 집단을 RORγ의 작용제와 함께 집단 내 세포의 수를 증가시키기에 충분한 시간 동안 배양하는 것을 포함한다. 배양은 세포를 사이토카인(예를 들어, IL-1β, IL-2, IL-6, IL-7, IL-10, IL-12, IL-15, IL-18, IL-21, IL-23, 형질전환 성장 인자 베타)에 노출시키는 것을 포함할 수 있다. 나아가 배양 단계 동안, 세포는 선택적으로는 의학적 장애와 관련된 항원에 노출될 수 있다. 따라서, 특정 구현예에서, 배양 단계는 세포를 의학적 장애와 연관된 항원에 노출시키는 것을 포함한다. 항원은 항원 제시 세포일 수 있다. 대안적으로, 항원은 암 조직을 함유할 수 있다. 세포는 자기유래 또는 동종이계일 수 있다.
자기유래 세포는 세포외에서 RORγ의 작용제에 노출되는 세포를 수용할 환자로부터 수득되는 세포이다. 이와 같이, 특정 구현예에서, 상기 방법은 배양 단계에 사용하기 위해 상기 환자로부터 세포(즉, 림프구 또는 수상 세포)를 수득하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 대안적으로, 세포는 동종이계, 즉 환자의 세포와 동종이계인 세포를 생산하는 대상체로부터 수득되는 세포일 수 있다. 그러한 구현예에서는, 상기 방법이 배양 단계에 사용하기 위해, 환자의 림프구 세포와 동종이계인 세포를 생산하는 대상체로부터 세포를 수득하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 특정 구현예에서, 세포는 림프구 세포이다. 림프구 세포는 문헌에 기재된 과정에 따라 인간 또는 동물 조직으로부터 수득될 수 있다. 특정 구현예에서, 림프구 세포는 혈액, 암 조직, 골수, 비장, 림프절, 또는 흉선으로부터 수득된다. 특정의 다른 구현예에서, 림프구 세포는 말초혈 단핵 세포, 예를 들어 인간 말초혈 단핵 세포의 집단으로부터 수득된다. 특정의 다른 구현예에서, 림프구 세포는 종양 또는 감염 부위와 근접한 림프절로부터 수득된다. 특정의 다른 구현예에서, 림프구 세포는 암 조직으로부터 수득된다. 또 다른 구현예에서, 림프구 세포는 종양-침윤-림프구 세포이다.
세포는 의학적 장애에 특이적인 항원에 대한 수용체의 존재 여부에 따라 특징지어질 수 있다. 특정 구현예에서, 세포는 의학적 장애에 특이적인 항원에 대한 수용체를 발현한다. 상기 제시된 바와 같이, 그러한 세포는 치료할 질환에 특이적인 조직을 표적화할 공산이 크기 때문에, 질환 치료를 위해서는 더욱 유효한 치료요법을 제공한다. 특정 구현예에서, 의학적 장애는 암, 박테리아 감염, 진균 감염 또는 면역 장애이다. 또 다른 구현예에서, 세포는 의학적 장애에 특이적인 것이 아니더라도, 장애 치료에서 세포 효능을 강화함에 있어 유용한 수용체를 발현할 수 있다.
상기 기재된 바와 같이, 입양 세포 이동에 사용하기 위한 다양한 유형의 림프구 세포가 문헌에 기재되어 있다. 특정 구현예에서, 림프구 세포는 T 세포이다. 특정의 다른 구현예에서, 림프구 세포는 CD8+ T 세포, CD4+ T 세포, 또는 TH17 세포이다. 특정의 다른 구현예에서, 림프구 세포는 CD8+ T 세포, CD4+ T 세포, 또는 이들의 조합이다. 특정의 다른 구현예에서, 림프구 세포는 자연 살해자 세포이다. 특정의 다른 구현예에서, 림프구 세포는 Tc17 세포, 자연 살해자 T 세포 또는 γδT 세포이다. 또 다른 구현예에서, 림프구 세포가 유전자 개변 림프구 세포이다.
본 발명의 또 다른 양태는 의학적 장애 치료 방법을 제공한다. 상기 방법은 치료가 필요한 환자에게 생체외에서 본원에 기재된 RORγ의 작용제에 노출된 세포를 투여하여, 의학적 장애를 치료하는 것을 포함하며, 여기서 세포는 림프구 세포 또는 수상 세포이다. 의학적 장애는 예를 들어, 암, 박테리아 감염, 진균 감염 또는 면역 장애일 수 있다. 추가 예시 의학적 장애는 상기 기재되어 있으며, 특정 구현예에서, 의학적 장애는 고형 종양, 림프종 및 백혈병으로 이루어진 군으로부터 선택되는 암이다. 특정의 다른 구현예에서, 의학적 장애는 난소암, 악성 흑색종, 결장직장암, 폐암, 유방암, 전립선암, 췌장암, 신장 세포 암종, 백혈병, B-세포 림프종 및 비-호지킨 림프종으로 이루어진 군으로부터 선택되는 암이다.
본 발명의 또 다른 양태는 생체외에서 본원에 기재된 RORγ의 작용제에 노출되는 림프구 세포의 집단을 제공한다. 상기 집단은 집단 내 특별한 유형의 세포의 존재여부 및/또는 품질을 특징으로 한다. 예를 들어, 특정 구현예에서, 상기 집단은 T 세포 및 자연 살해자 세포 중 하나 이상을 포함한다. 특정의 다른 구현예에서, 집단 내 림프구 세포들의 대다수는 T 세포이다. 특정의 다른 구현예에서, 집단 내 림프구 세포들의 대다수는 CD8+ T 세포, CD4+ T 세포, TH17 세포 또는 이들의 조합이다. 또 다른 구현예에서, 집단 내 림프구 세포의 대다수는 자연 살해자 세포이다. 또 다른 구현예에서, 단독 유형의 림프구 세포(예를 들어, T 세포, CD8+ T 세포, CD4+ T 세포, TH17 세포, Tc17 세포, 자연 살해자 T 세포 또는 γδT 세포)는 집단 내에 적어도 60%, 70% 80%, 90% 또는 95% 의 세포들을 포함한다. 또 다른 구현예에서, 집단은 하기와 같은 점을 특징으로 한다: (i) 집단 내 림프구 세포의 대다수가 T 세포임, (ii) 집단 내 림프구 세포의 대다수가 CD8+ T 세포, CD4+ T 세포, TH17 세포, 또는 이들의 조합임, (iii) 집단 내 림프구 세포의 대다수가 Tc17 세포임, (iv) 집단 내 림프구 세포의 대다수가 자연 살해자 세포임, 또는 (v) 집단 재 림프구 세포의 대다수가 자연 살해자 T 세포 또는 νδT 세포, 또는 이들의 조합임. 또 다른 구현예에서, 집단 내 림프구 세포의 대다수가 CD8+ T 세포, CD4+ T 세포 또는 이들의 조합이다. 또 다른 구현예에서, 집단이 집단 내 림프구 세포의 대다수가 Tc17 세포, CD4+ Th0 T 림프구 세포, Th17-양극화 CD4+ T 림프구 세포, CD8+ Tc17 T 림프구 세포 또는 이들의 조합인 것을 특징으로 한다.
각각의 상기 양태 및 구현예에서, 림프구 세포는 그들이 종양 침윤 림프구, 나이브 T 림프구, 메모리 T 림프구, 효과기 T 림프구, CD8+ T 세포, CD4+ T 세포, CD4+/CD8+ 이중 양성 T 림프구, CD28+CD8+ T 세포, 또는 TH17 세포인지 여부에 따라 특징을 가질 수 있다. CD8+ T 세포는 각 유형의 세포 표면 항원 특징에 따라 나이브 CD8+ T 세포, 메모리 CD8+ T 세포 및 효과기 CD8+ T 세포로 구분된다. 세포 또는 세포 집단이 특별한 세포 표면 마커에 대해 양성인지 여부는 해당 세포 마커에 대한 특정한 항체 및 아형 대응 대조군 항체를 이용한 염색을 이용하는 유세포분석으로 결정될 수 있다. 마커에 대해 음성인 세포 집단은 상기 아형 대조군에 비교해 특이적 항체가 있는 세포 집단의 유의한 염색이 부재함을 지칭하며, 양성은 상기 아형 대조군과 비교해 세포 집단의 균일한 염색을 지칭한다. 예를 들어, CD4+ T 헬퍼 세포는 세포 표면 항원을 가진 세포 집단을 식별해 냄으로써 나이브, 중심 메모리 및 효과기 세포로 분류될 수 있다. 특정 구현예에서, 중심 메모리 CD4+ T 세포는 CD62L 양성 및 CD45RO 양성이다. 특정 구현예에서, 효과기 CD4+ T 세포는 CD62L 및 CD45RO 음성이다. 또 다른 구현예에서, 림프구 세포는 Th1 세포, Tc1 세포, Th0 세포 또는 Tc0 세포이다. 특정 구현예에서, 림프구 세포는 CD8+ T 세포로서, 선택적으로는 CD8+ T 세포가 나이브 CD8+ T 세포, 메모리 CD8+ T 세포, 또는 효과기 CD8+ T 세포인지 여부에 따라 추가로 특징분석되는 것이다. 특정 구현예에서, 림프구 세포는 메모리 CD8+ T 세포로서, 세포가 CD62L 양성 또는 CD45RO 음성인지 여부에 따라 추가로 특징분석될 수 있는 것이다. 특정의 다른 구현예에서, 림프구 세포는 효과기 CD8+ T 세포로서, 세포가 CD62L 음성 또는 CD45RO 음성인지 여부에 따라 추가로 특징분석될 수 있는 것이다. 또 다른 구현예에서, 림프구 세포는 CD4+ Th0 T 림프구, Th17-양극화 CD4+ T 림프구, 또는 CD8+ Tc17 T 림프구이다. 또 다른 구현예에서, 림프구 세포는 CD8+ 말초혈 림프구의 CD62L+ 또는 CD62L- 서브세트에 존재하는 메모리 T 세포이다. 특정 구현예에서, 중심 메모리 T 세포는 CD45RO+, CD62L+, CD8+ T 세포일 수 있다. 특정 구현예에서, 효과기 T 세포는 CD62L, CCR7, CD28 및 CD127 에 대해서는 음성이고, 그래자임 B 및 페르포린에 대해서는 양성이다.
T 세포는 T 세포의 표면에 위치된 T 세포 리포터의 정체에 따라 특징지어질 수 있다. T 세포 수용체는 불변 CD3 사슬 분자와의 복합체의 일부분으로 발현되는 매우 가변성인 알파(α) 및 베타(β) 사슬로 일반적으로 이루어진 디설파이드-연결 막-고정 헤테로이량체이다. 그러한 수용체를 발현하는 T 세포는 α:β(또는 αβ) T 세포로 지칭된다. 소수의 T 세포가 가변성 감마(γ) 및 델타(δ) 사슬로 형성되는 대안적 수용체를 발현하는데, 그러한 T 세포는 γδT 세포로 지칭된다. 한가지 서브타입의 T 세포는 자연 살해자 T(NKT) 세포이다. NKT 세포는 T 세포 및 자연 살해자 NK 세포이 두 가지 모두의 특성을 공유하는 T 세포의 이종적 군이다. 수많은 NKT 세포가 자체- 및 외래 지질 및 글리콜 지질에 결합하는 항원-제시 분자들, 비-다형적 CD1d 분자를 인식한다. 다른 서브타입의 T 세포에는 예를 들어, CD8+ T 세포, CD4+ T 세포, Tc17 세포, 자연 살해자 T 세포 및 γδT 세포가 포함된다. 또 다른 서브타입의 T 세포에는 예를 들어, CD4 CD8 T 세포 및 CD28+CD8+ T 세포가 포함된다.
바람직하게는, 림프구 세포가 의학적 병태의 항원에 특이적인 수용체를 포함한다. 수용체는 내생적 림프구 세포 수용체, 즉 림프구에 내재성인(즉, 본래 있는) 항원-특이적 림프구 세포 수용체 세포일 수 있다. 그러한 경우, 특별한 의학적 병태-특이적 항원을 발현하는 것으로 공지되어 있는 내생적 림프구 세포 수용체를 포함하는 림프구는 환자로부터 분리된 림프구 세포일 수 있다. 대안적으로, 내생적 림프구 세포 수용체를 포함하는 림프구 세포는 동종이계 림프구 세포(즉, 림프구 세포를 수용할 환자와 조직적합성이 있는 림프구 세포)를 생산하는 대상체로부터 분리된 림프구 세포일 수 있다. 특정 구현예에서, 림프구 세포를 수득할 대상체는 림프구 세포 수득 전에 면역화될 수 있으며, 이로써 환자에게 투여될 림프구 세포가 치료할 의학적 병태에 대한 특이성을 갖는다.
내재성 림프구 세포 수용체에 의해 인식되는 질환의 항원은 질병에 특징적인 임의의 항원일 수 있다. 예를 들어, 항원은 예를 들어 종양 항원, 예를 들어 gp100, MART-1, TRP-1, TRP-2, 타이로시나아제, NY-ESO-1, MAGE-1 또는 MAGE-3일 수 있다.
림프구 세포는 또한 종양 반응성에 대한 활성화의 표현형 마커의 존재여부, 예를 들어 4-1BBL의 존재 여부에 따라 특징지어질 수 있다. 그러한 표현형 마커가 풍부한 림프구 세포의 집단은 치료 장점을 제공할 수 있다. 림프구 세포는 또한 RORγ의 발현 수준에 따라 특징지어질 수 있다. 특정 구현예에서, 림프구 세포는 RORγ 를 발현하도록 유도되거나 또는 그것을 발현하도록 조작되어 RORγ의 양을 증가시킬 수 있다.
림프구 세포는 유전자 개질 림프구 세포, 예를 들어 본원에 참고문헌으로 포함되는 국제 특허 출원 공보 WO 2012/129514에 기재된 유전자 개질 림프구 세포일 수 있다. 림프구의 유전자 개질은 이동된 림프구 세포들의 생존능 및/또는 기능을 강화함으로써 치료요법의 효능을 개선하고, 생체내 생존 또는 이동의 선별 및/또는 평가를 허용하도록 하는 유전자 표적을 제공할 수 있거나, 또는 예를 들어 생체내 세포가 네거티브 선별이 잘 될 수 있도록 해 줘서 면역치료요법을 개선하는 기능을 포함할 수 있게 해 준다. 림프구는 림프구 세포가 특정 단백질, 예를 들어 생본 사이토카인(예를 들어, 과립구-거대구 집락 자극 인자) 및/또는 항원(예를 들어, 종양 항원) 에 대한 수용체를 발현하도록 유전자적으로 개질될 수 있다.
따라서, 구현예에서 림프구 세포들은 키메라 항원 수용체들(CAR)로 개질된다. CAR은 T-세포 활성화 및 세포독성을 매개하는 TCR CD3+ 사슬에 연결되어 있는 가변 중쇄(VH) 및 가변 경쇄로부터 유도되는 단일쇄 항체 단편(scFv)을 포함할 수 있다. 상호자극적 신호가 또한 CD28 또는 4-1 BB의 상호자극 도메인의 CD3+ 사슬로의 융합에 의해 CAR을 통해 제공될 수 있다. CAR은는 HLA와는 독립적인 세포 표면 분자들에 특이적이며, 따라서 종양 세포 상에서의 HLA-제한을 포함하는 TCR-인식의 한계 및 낮은 수준의 HLA-발현을 극복한다.
III. 병용 요법
본 발명의 또 다른 양태는 병용 요법을 제공한다. 아릴 디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 술폰아미드 및 관련 화합물들(예를 들어, 화학식 I, I-A, II, 또는 섹션 I에서의 기타 다른 화합물들 중 임의의 하나의 화합물) 또는 그들의 약제학적으로 허용되는 염들이 의학적 장애, 예를 들어 암, 박테리아 감염, 진균 감염 및 면역 결핍 장애 치료를 위한 추가 치료제와 병용하여 사용될 수 있다.
암 치료에서 병용 요법의 일부로 이용될 수 있는 예시 치료제에는, 예를 들어, 미토마이신, 트레티노인, 리보무스틴, 겜시타빈, 빈크리스틴, 에토포사이드, 클라드리빈, 미토브로니톨, 메토트렉세이트, 독소루비신, 카르보쿠온, 펜토스타틴, 니트라크린, 지노스타틴, 세트로렐릭스, 레트로졸, 랄티트렉세드, 다우노루비신, 파드로졸, 포테무스틴, 티말파신, 소부족산, 네다플라틴, 시타라빈, 비칼루타마이드, 비노렐빈, 베스나리논, 아미노글루테티마이드, 암사크린, 프로글루마이드, 엘립티늄 아세테이트, 케탄세린, 독시플루리딘, 에트레티네이트, 이소트레티노인, 스트렙토조신, 니무스틴, 빈데신, 플루타마이드, 드로게닐, 부토신, 카르모푸르, 라족산, 시조필란, 카르보플라틴, 미토락톨, 테가푸르, 이포스파마이드, 프레드니무스틴, 피시바닐, 레바미솔, 테니포사이드, 임프로술판, 에노시타빈, 리수라이드, 옥시메톨론, 타목시펜, 프로게스테론, 메피티오스탄, 에피티오스타놀, 포르메스탄, 인터페론-알파, 인터페론-2 알파, 인터페론-베타, 인터페론-감마, 집락 자극 인자-1, 집락 자극 인자-2, 데니류킨 디프티톡스, 인터류킨-2 및 황체형성 호르몬 분비 인자가 포함된다.
암 치료에서 병용 요법의 일부로 이용될 수 있는 추가 계열의 약제는, 면역 체크포인트 저해제(면역 체크포인트 차단제로도 언급됨)일 수 있다. 면역 체크포인트 저해제는 면역 체크포인트를 차단하는 유효성을 가진 치료제 계열이다. 예를 들어, 문헌[Pardoll in Nature Reviews Cancer(2012) vol. 12, pages 252-264]을 참조한다. 예시 면역 체크포인트 저해제에는, 하기 중 하나 이상의 저해하는 약제가 포함된다: (i) 세포독성 T-림프구-회합 항원 4(CTLA4), (ii) 프로그램된 세포 사멸 단백질(PD1), (iii) PDL1, (iv) LAB3, (v) B7-H3, (vi) B7-H4, 및 (vii) TIM3. CTLA4 저해제 이필루무맙(Ipilumumab)은 악성 흑색종 치료용으로 미국 식약청에서 승인받았다.
암 치료에서 병용 요법의 일부로 이용될 수 있는 또 다른 약제는 비-체크포인트 표적을 표적으로 하는 것(예를 들어, 허셉틴) 및 비-세포독성제를 표적으로 하는 것(예를 들어, 타이로신-키나아제 저해제)인 모노클로날 항체 약제이다.
따라서, 본 발명의 또 다른 양태는 필요로 하는 환자에게, (i) 치료 유효량의 본원에 기재된 RORγ 작용제 화합물 및 (ii) 제 2항암제를 투여하는 것을 포함하는 방법으로, 암을 치료하고, 상기 제 2 치료제는 본원에 기재된 추가 치료제들(예를 들어, 미토마이신, 트레티노인, 리보뮤스틴, 겜시타블린, 면역 체크포인트 저해제 또는 비-체크포인트 표적들을 표적으로 하는 모노클로날 항체) 중 하나이거나 또는 하기의 것들 중 하나일 수 있는, 환자에서의 암 치료 방법을 제공한다:
Figure pct00059
ALK 저해제, ATR 저해제, A2A 안타고니스트, 염기 절단 수리 저해제, Bcr-Abl 타이로신 키나아제 저해제, Bruton's 타이로신 키나아제 저해제, CDC7 저해제, CHK1 저해제, 사이클린-의존형 키나아제 저해제, DNA-PK 저해제, DNA-PK 및 mTOR 의 저해제, DNMT1 저해제, DNMT1 저해제와 2-클로로-데옥시아데노신, HDAC 저해제, 헤지호그 신호전달 경로 저해제, IDO 저해제, JAK 저해제, mTOR 저해제, MEK 저해제, MELK 저해제, MTH1 저해제, PARP 저해제, 포스포이노시티드 3-키나아제 저해제, PARP1 및 DHODH 의 저해제, 프로테아좀 저해제, 토포이소머라아제-II 저해제, 타이로신 키나아제 저해제, VEGFR 저해제, 및 WEE1 저해제로부터 선택되는 저해제;
Figure pct00060
OX40, CD137, CD40, GITR, CD27, HVEM, TNFRSF25 또는 ICOS의 작용제;
Figure pct00061
하기 중 하나를 표적으로 하는 표적 항체: CD20, CD30, CD33, CD52, EpCAM, CEA,gpA33, 뮤신, TAG-72, CAIX, PSMA, 폴레이트-결합 단백질, 갱글리오사이드, Le, VEGF, VEGFR, VEGFR2, 인테그린 αVβ3, 인테그린 α5β1, EGFR, ERBB2, ERBB3, MET, IGF1R, EPHA3, TRAILR1, TRAILR2, RANKL, FAP, 테나신, CD19, KIR, NKG2A, CD47, CEACAM1, c-MET, VISTA, CD73, CD38, BAFF, 인터류킨-1 베타, B4 gALNT1, 인터류킨-6, 및 인터류킨-6 수용체;
Figure pct00062
IL-12, IL-15, GM-CSF 및 G-CSF 로부터 선택되는 사이토카인;
Figure pct00063
시풀레우셀-T, 알데슬레우킨(화학명이 des-알라닐-1, 세린-125 인간 인터류킨-2 인 인간 재조합체 인터류킨-2 제품), 다브라페닙(화학명이 N-{3-[5-(2-아미노피리미딘-4-일)-2-tert-부틸-1,3-티아졸-4-일]-2-플루오로페닐}-2,6-디플루오로벤젠술폰아미드인 키나아제 저해제), 베무라페닙(화학명이 프로판-1-술폰산 {3-[5-(4-클로로페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐}-아미드인 키나아제 저해제), 및 2-클로로-데옥시아데노신으로부터 선택되는 치료제; 또는
Figure pct00064
태반 성장 인자, 항체-약물 컨쥬게이트, 종양분해 바이러스, 또는 항암 백신.
특정 구현예에서, 제2항암제는 ALK 저해제이다. 특정 구현예에서, 제2항암제는 세리티닙 또는 크리조티닙을 함유하는 ALK 저해제이다. 특정 구현예에서, 제2항암제는 ATR 저해제이다. 특정 구현예에서, 제2항암제는 AZD6738 또는 VX-970을 함유하는 ATR 저해제이다. 특정 구현예에서, 제2항암제는 A2A 안타고니스트이다. 특정 구현예에서, 제2항암제는 메톡시아민을 함유하는 염기 절단 수리 저해제이다. 특정 구현예에서, 제2항암제는 염기 절단 수리 저해제, 예를 들어 메톡시아민이다. 특정 구현예에서, 제2항암제는 Bcr-Abl 타이로신 키나아제 저해제이다. 특정 구현예에서, 제2항암제는 다사티닙 또는 닐로티닙을 함유하는 Bcr-Abl 타이로신 키나아제 저해제이다. 특정 구현예에서, 제2항암제는 Bruton's 타이로신 키나아제 저해제이다. 특정 구현예에서, 제2항암제는 이브루티닙을 함유하는 Bruton's 타이로신 키나아제 저해제이다. 특정 구현예에서, 제2항암제는 CDC7 저해제이다. 특정 구현예에서, 제2항암제는 RXDX-103 또는 AS-141을 함유하는 CDC7 저해제이다.
특정 구현예에서, 제2항암제는 CHK1 저해제이다. 특정 구현예에서, 제2항암제는 MK-8776, ARRY-575, 또는 SAR-020106 를 함유하는 CHK1 저해제이다. 특정 구현예에서, 제2항암제는 사이클린-의존형 키나아제 저해제이다. 특정 구현예에서, 제2항암제는 팔보시클립을 함유하는 사이클린-의존형 키나아제 저해제이다. 특정 구현예에서, 제2항암제는 DNA-PK 저해제이다. 특정 구현예에서, 제2항암제는 MSC2490484A를 함유하는 DNA-PK 저해제이다. 특정 구현예에서, 제2항암제는 DNA-PK 및 mTOR의 저해제이다. 특정 구현예에서, 제2항암제는 CC-115를 함유한다.
특정 구현예에서, 제2항암제는 DNMT1 저해제이다. 특정 구현예에서, 제2항암제는 데시타빈, RX-3117, 구아데시타빈, NUC-8000, 또는 아자사이티딘을 함유하는 DNMT1 저해제이다. 특정 구현예에서, 제2항암제는 DNMT1 저해제 및 2-클로로-데옥시아데노신을 함유한다. 특정 구현예에서, 제2항암제는 ASTX-727을 함유한다.
특정 구현예에서, 제2항암제는 HDAC 저해제이다. 특정 구현예에서, 제2항암제는 OBP-801, CHR-3996, 에티노스테이트, 레스미노스테이트, 프라시노스타트, CG-200745, 파노비노스타트, 로미뎁신, 모세티노스타트, 벨리노스타트, AR-42, 리콜리노스타트, KA-3000 또는 ACY-241을 포함하는 HDAC 저해제이다.
특정 구현예에서, 제2항암제는 헤지호그 신호전달 경로 저해제이다. 특정 구현예에서, 제2항암제는 소니데깁 또는 비스모데깁을 포함하는 헤지호그 신호전달 경로 저해제이다. 특정 구현예에서, 제2항암제는 IDO 저해제이다. 특정 구현예에서, 제2항암제는 INCB024360을 포함하는 IDO 저해제이다. 특정 구현예에서, 제2항암제는 JAK 저해제이다. 특정 구현예에서, 제2항암제는 룩솔리티닙 또는 토파시티닙을 포함하는 JAK 저해제이다. 특정 구현예에서, 제2항암제는 mTOR 저해제이다. 특정 구현예에서, 제2항암제는 에베롤리무스 또는 템시롤리무스를 포함하는 mTOR 저해제이다. 특정 구현예에서, 제2항암제는 MEK 저해제이다. 특정 구현예에서, 제2항암제는 코비메티닙 또는 트라메티닙을 포함하는 MEK 저해제이다. 특정 구현예에서, 제2항암제는 MELK 저해제이다. 특정 구현예에서, 제2항암제는 ARN-7016, APTO-500, 또는 OTS-167을 포함하는 MELK 저해제이다. 특정 구현예에서, 제2항암제는 MTH1 저해제이다. 특정 구현예에서, 제2항암제는 (S)-크리조티닙, TH287 또는 TH588을 포함하는 MTH1 저해제이다.
특정 구현예에서, 제2항암제가 PARP 저해제이다. 특정 구현예에서, 제2항암제가 MP-124, 올라파립, BGB-290, 탈라조파립, 벨리파립, 니라파립, E7449, 루카파르브 또는 ABT-767을 포함하는 PARP 저해제이다. 특정 구현예에서, 제2항암제가 포스포이노시티드 3-키나아제 저해제이다. 특정 구현예에서, 제2항암제가 이델랄리십을 포함하는 포스포이노시티드 3-키나아제 저해제이다. 특정 구현예에서, 제2항암제는 PARP1 및 DHODH의 저해제(즉, 폴리 ADP 리보오스 폴리머라아제1 및 디히드로오로테이트 디히드로게나아제를 모두 저해하는 약제)이다.
특정 구현예에서, 제2항암제는 프로테아좀 저해제이다. 특정 구현예에서, 제2항암제는 보르테조밉 또는 카르필조밉을 포함하는 프로테아좀 저해제이다. 특정 구현예에서, 제2항암제는 토포이소머라아제-II 저해제이다. 특정 구현예에서, 제2항암제는 보사록신을 포함하는 토포이소머라아제-II 저해제이다.
특정 구현예에서, 제2항암제가 타이로신 키나아제 저해제이다. 특정 구현예에서, 제2항암제가 보수티닙, 카보잔티닙, 이마티닙 또는 포나티닙을 포함하는타이로신 키나아제 저해제이다. 특정 구현예에서, 제2항암제는 VEGFR 저해제이다. 특정 구현예에서, 제2항암제는 레고라페닙을 포함하는 VEGFR 저해제이다. 특정 구현예에서, 제2항암제는 WEE1 저해제이다. 특정 구현예에서, 제2항암제는 AZD1775를 포함하는 WEE1 저해제이다.
특정 구현예에서, 제2항암제는 OX40, CD137, CD40, GITR, CD27, HVEM, TNFRSF25 또는 ICOS의 작용제이다. 특정 구현예에서, 제2항암제가 리툭시맙, 이브리투모맙, 티욱세탄, 토시투모맙, 오비누투주맙, 오파투무맙, 브렌툭시맙 베도틴, 겜투주맙 오조가미신, 알렘투주맙, IGN101, 아데카투무맙, 라베투주맙, huA33, 펨투모맙, 오레고보맙, 미네투모맙, cG250, J591, Mov18, 팔레투주맙, 3F8, ch14.18, KW-2871, hu3S193, lgN311, 베바시주맙, IM-2C6, 파조파닙, 소라페닙, 악시티닙, CDP791, 렌바티닙, 라무시루맙, 에타라시주맙, 볼로식시맙, 세툭시맙, 파니투무맙, 니모투주맙, 806, 아파티닙, 엘로티닙, 게피니팁, 오시메르티닙, 반데타닙, 트라스투주맙, 페르투주맙, MM-121, AMG 102, METMAB, SCH 900105, AVE1642, IMC-A12, MK-0646, R1507, CP 751871, KB004, IIIA-4, 마파투무맙, HGS-ETR2, CS-1008, 데노수맙, 시브로투주맙, F19, 81C6, MEDI551, 릴리루맙, MEDI9447, 다라투무맙, 벨리무맙, 카나키누맙, 디누툭시맙, 실툭시맙 및 토실리주맙으로 이루어진 군으로부투 선택되는 치료용 항체이다.
특정 구현예에서, 제2항암제가 태반 성장 인자이다. 특정 구현예에서, 제2항암제가 지브아플리베르셉트를 포함하는 태반 성장 인자이다. 특정 구현예에서, 제2항암제가 항체-약물 컨쥬게이트이다. 특정 구현예에서, 제2항암제가 브렌토톡수맙 베도틴 및 트라스투주맙 엠트란신으로 이루어진 군으로부터 선택되는 항체-약물 컨쥬게이트이다.
특정 구현예에서, 제2항암제가 종양분해 바이러스이다. 특정 구현예에서, 제2항암제는 종양분해 바이러스 탈리모겐 라헤르파레프벡(talimogene laherparepvec) 이다. 특정 구현예에서, 제2항암제가 항암 백신이다. 특정 구현예에서, 제2항암제가 GM-CSF 종양 백신, STING/GM-CSF 종양 백신 및 NY-ESO-1로 이루어진 군으로부터 선택되는 항암 백신이다. 특정 구현예에서, 제2항암제가 IL-12, IL-15, GM-CSF, 및 G-CSF로부터 선택되는 사이토카인이다.
특정 구현예에서, 제2항암제가 시풀레우셀-T, 알데슬레우킨(화학명 des-알라닐-1, 세린-125 인간 인터류킨-2인 인간 재조합체 인터류킨-2), 다브라페닙(화학명이 N-{3-[5-(2-아미노피리미딘-4-일)-2-tert-부틸-1,3-티아졸-4-일]-2-플루오로페닐}-2,6-디플루오로벤젠술폰아미드인 키나아제 저해제), 베무라페닙(화학명이 프로판-1-술폰산 {3-[5-(4-클로로페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐}-아미드인 키나아제 저해제), 및 2-클로로-데옥시아데노신으로부터 선택되는 치료제이다.
박테리아 감염 치료에서 병용 요법의 일부로 이용될 수 있는 예시 치료제에는, 예를 들어 아목시실린, 아지트로마이신, 세파졸린, 세프트리악손, 세푸록심, 세팔렉신, 시프로플록사신, 클린다마이신, 독시사이클린, 레보플록사신, 리네졸리드, 메트로니다졸, 목시플록사신 및 페니실린이 포함된다.
진균 감염의 치료에서 병용 요법의 일부로 이용될 수 있는 예시 치료제에는, 예를 들어 2-페닐페놀; 8-히드록시퀴놀린 설페이트; 아시벤졸라르-S-메틸; 알디모르프; 아미도플루메트; 암프로필포스; 암프로필포스-포타슘; 안도프림; 아닐라진; 아자코나졸; 아족시스트로빈; 베날라실; 베노다닐; 베노밀; 벤티아발리카르브-이소프로필; 벤즈아마크릴; 벤즈아마크릴-이소부틸; 빌라나포스; 비나파크릴; 비페닐; 비테르타놀; 블라스티시딘-S; 브로뮤코나졸; 부틸아민; 칼슘 폴리설파이드; 카프시믹신; 카프타폴; 카프탄; 카르벤다짐; 카르복신; 카르프로파미드; 카르본; 키노메티오나트; 클로벤티아존; 클로르페나졸; 클로로넵; 클로로탈로닐; 클로졸리네이트; 클로질라콘; 시아조파미드; 시플루페나미드; 시목사닐; 시프로코나졸; 시프로디닐; 시프로푸람; 대거 G; 데바카르브; 디클로플루아니드; 디클론; 디클로로펜; 디클로시메트; 디클로메진; 디클로란; 디에토펜카르브; 디페노코나졸; 디플루메토림; 디메티리몰; 디메토모르프; 디목시스트로빈; 디니코나졸; 디니코나졸-M; 디노카프; 디페닐아민; 디피리티온; 디타림포스; 디티아논; 도딘; 드라족솔론; 에디펜포스; 에폭시코나졸; 에타복삼; 에티리몰; 에트리디아졸; 파목사돈; 페나미돈; 페나파닐; 페나리몰; 펜브코나졸; 펜푸람; 펜헥사미드; 페니트로판; 페녹사닐; 펜피클로닐; 펜프로피딘; 펜프로피모르프; 페르밤; 플루아지남; 플루벤즈이민; 플루디옥소닐; 플루메토버; 플루모르프; 플루오로마이드; 플루옥사스트로빈; 플루퀸코나졸; 플루르프리미돌; 플러실라졸; 플루술파미드, 헥사코나졸; 히멕사졸; 이마잘릴; 이미벤코나졸; 이미녹타딘 트리아세테이트; 이미녹타딘 트리스(알베실); 요오도카르브; 이프코나졸; 이프로벤포스; 이프로디온; 이프로발리카르브; 이루마마이신; 이소프로티올란 이소발레디온; 카수가마이신; 크레속심-메틸; 옥시펜티인; 파클로부트라졸; 페푸라조에이트; 펜코나졸; 펜시쿠론; 포스디펜; 프탈라이드; 피콕시스트로빈; 피페랄린; 폴리옥신; 폴리옥소림; 프로베나졸; 프로클로라즈; 프로시미돈; 프로파모카르브; 프로파노신-소듐; 프로피코나졸; 프로피넵; 프로퀴나질; 프로티오코나졸; 피라클로스트로빈; 피라조포스; 피리페녹스; 피리메타닐; 피로퀼론; 피록시푸르; 피롤레니트린; 테트라코나졸; 티아벤다졸; 티시오펜; 티플루자마이드; 티오파네이트-메틸; 티람; 티옥시미드; 트리사이클라졸; 트리데모르프; 트리프록시스트로빈; 트리플루미졸; 트리포린; 트리티코나졸; 우니코나졸; 발리다마이신 A; 빈클로졸린; 지네브; 지람; 및 족사마이드가 포함된다.
아릴 디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 술폰아미드 또는 관련 화합물(예를 들어, 화학식 I, I-A, II, 또는 섹션 I에서의 기타 다른 화합물들 중 임의의 하나의 화합물) 및 추가 치료제의 양 및 투여 관련 타이밍은 원하는 병용 요법 유효성을 달성하도록 선택될 수 있다. 예를 들어, 그러한 투여가 필요한 환자에서 병용 요법 투여시, 병용할 치료제 또는 상기 치료제를 함유하는 약제학적 조성물은 임의의 순서로, 예를 들어 연속하여, 동시에, 함께, 일제히 등으로 투여될 수 있다. 나아가, 예를 들어 아릴 디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 술폰아미드 또는 관련 화합물(예를 들어, 화학식 I, I-A, II, 또는 섹션 I에서의 기타 다른 화합물들 중 임의의 하나의 화합물)은 추가 치료제(들)이 그들의 예방적 또는 치료적 유효성을 발휘하는 시기에, 또는 그 반대 방향으로 하여 투여될 수 있다.
병용 요법에 이용되는 활성 성분들의 투여량 및 용량 요법은 주치의가 결정할 수 있다. 특정 구현예에서, 아릴 디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 술폰아미드 또는 관련 화합물(예를 들어, 화학식 I, I-A, II, 또는 섹션 I에서의 기타 다른 화합물들 중 임의의 하나의 화합물) 및 추가 치료제(들)가 장애 치료를 위한 단독요법에 해당 약제가 이용될 때 통상적으로 채용되는 투여량으로 투여된다. 다른 구현예에서, 아릴 디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 술폰아미드 또는 관련 화합물(예를 들어, 화학식 I, I-A, II, 또는 섹션 I에서의 기타 다른 화합물들 중 임의의 하나의 화합물) 및 추가 치료제(들)는 장애 치료를 위한 단독요법에 해당 약제가 이용될 때 통상적으로 채용되는 투여량 보다 더 적은 투여량으로 투여된다. 특정 구현예에서, 아릴 디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 술폰아미드 또는 관련 화합물(예를 들어, 화학식 I, I-A, II, 또는 섹션 I에서의 기타 다른 화합물들 중 임의의 하나의 화합물) 및 추가 치료제(들)는 동일 조성물에 존재하여, 경구 투여에 적합하다.
특정 구현예에서, 아릴 디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 술폰아미드 또는 관련 화합물(예를 들어, 화학식 I, I-A, II, 또는 섹션 I에서의 기타 다른 화합물들 중 임의의 하나의 화합물) 및 추가 치료제(들)가 부가적으로 또는 상승작용적으로 작용할 수 있다. 상승작용적 조합은 병용 요법의 하나 이상의 약제의 더 낮은 투여량 및/또는 병용 요법의 하나 이상의 약제의 덜 빈번한 투여의 이용을 가능하게 할 수 있다. 하나 이상의 약제의 더 낮은 투여량 또는 덜 빈번한 투여는 치료요법의 효능을 감소시키지 않으면서 치료요법의 독성을 저감시킬 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태는 치료 유효량의 아릴 디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 술폰아미드 또는 관련 화합물(예를 들어, 화학식 I, I-A, II, 또는 섹션 I에서의 기타 다른 화합물들 중 임의의 하나의 화합물), 약제학적으로 허용되는 담체, 비히클 또는 희석제, 및 선택적으로 하나 이상의 상기 열거된 추가 치료제를 포함하는 키트이다.
IV. 약제학적 조성물 및 투여 고려사항들
상기 나타낸 바와 같이, 본 발명은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체(첨가제) 및/또는 희석제와 함께 제제화된 상기 기재된 화합물 중 적어도 하나의 치료 유효량을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 약제학적 조성물은 (1)경구 투여, 예를 들어 드렌치(수성 또는 비-수성 용액 또는 현탁액), 정제, 예를 들어 협측, 설하 및 전신 흡수를 위하여 표적화된 것, 환제, 분말, 과립, 혀에 적용하기 위한 페이스트; (2) 예를 들어 멸균 용액 또는 현탁액 또는 지속 방출 제제로서 예를 들어 피하, 근육내, 정맥내 또는 경막외 주사에 의한 비경구 투여; (3) 예를 들어 크림, 연고 또는 제어 방출형 패치 또는 피부에 적용되는 스프레이로서의 국소 적용; (4) 예를 들어 페사리, 크림 또는 발포체로서 질내 또는 직장내; (5) 설하; (6) 눈; (7) 경피; 또는 (8) 비강에 맞게 조정된 것을 비롯한 고체 또는 액체 형태로 투여하기 위하여 특수하게 제형화될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같은 어구 "치료 유효량"은 임의의 의학적 치료에 적용가능한 타당한 유익/유해 비율로 동물에서의 세포의 적어도 하위집단에서 일부 소정의 치료 효과 제공에 유효한 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물, 물질 또는 화합물의 양을 의미한다.
어구 "약제학적으로 허용되는"은 본원에서 건전한 의학적 판단의 범주 내에서 타당한 유익/유해 비율로 적합한, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 또는 기타 다른 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉에 사용하기에 적절한, 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태를 지칭하는 것으로 사용된다.
습윤제, 유화제 및 윤활제, 예컨대 나트륨 라우릴 술페이트 및 스테아르산마그네슘뿐 아니라, 착색제, 이형제, 코팅제, 감미제, 풍미제 및 향료제, 보존제 및 항산화제도 또한 조성물 중에 존재할 수 있다.
약제학적으로 허용되는 항산화제의 예로는 (1) 수용성 항산화제, 예컨대 아스코르브산, 시스테인 히드로클로라이드, 소듐 비설페이트, 소듐 메타비설파이트, 소듐 설파이트 등; (2) 유용성 항산화제, 예컨대 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화 히드록시아니솔(BHA), 부틸화 히드록시톨루엔(BHT), 레시틴, 프로필 갈레이트, 알파-토코페롤 등; 및 (3) 금속 킬레이트화제, 예컨대 시트르산, 에틸렌디아민 테트라아세트산(EDTA), 소르비톨, 타르타르산, 인산 등을 들 수 있다.
본 발명의 제제는 경구, 비강, 국소(협측 및 설하 포함), 직장, 질 및/또는 비경구 투여에 적절한 것을 포함한다. 제제는 간편하게 단위 투여 형태로 제시될 수 있으며, 약학 분야에서 공지된 임의의 방법에 의하여 생성될 수 있다. 단일 투여 형태를 생성하기 위하여 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료하고자 하는 숙주, 특정한 방식의 투여에 의존하여 변경될 것이다. 단일 투여 형태를 생성하기 위하여 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 일반적으로 치료 효과를 생성하는 화합물의 양이 될 것이다. 일반적으로, 이러한 양은 100%로부터 활성 성분 약 0.1% 내지 약 99%의 활성 성분, 바람직하게는 약 5% 내지 약 70%, 가장 바람직하게는 약 10% 내지 약 30% 범위 내일 것이다.
특정 구현예에서, 본 발명의 제제는 시클로덱스트린, 셀룰로스, 리포솜, 미셀 형성제, 예를 들어 담즙산 및 중합체 담체, 예를 들어 폴리에스테르 및 폴리무수물로 이루어진 군으로부터 선택되는 부형제; 및 본 발명의 화합물을 포함한다. 특정 구현예에서, 상기 언급한 제제는 본 발명의 화합물이 경구로 생체이용가능하도록 한다.
이들 제제 또는 조성물의 제조 방법은 본 발명의 화합물과 담체 및 선택적으로 하나 이상의 보조 성분이 결합되도록 하는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제제는 본 발명의 화합물과 액체 담체 또는 미분 고체 담체 또는 두 가지 모두와 균일하게 그리고 친밀하게 되도록 하고, 그후, 필요할 경우 생성물을 성형하여 생성된다.
경구 투여에 적절한 본 발명의 제형물은 캡슐, 샤쉐, 환제, 정제, 로젠지(향미 기준으로 일반적으로 수크로스 및 아카시아 또는 트라가칸트를 사용함), 분말, 과립의 형태로 또는 수성 또는 비수성 액체 중의 용액 또는 현탁액으로서 또는 수중유 또는 유중수 액체 에멀젼으로서 또는 엘릭시르 또는 시럽으로서 또는 파스틸(불활성 베이스, 예컨대 젤라틴 및 글리세린 또는 수크로스 및 아카시아 사용)로서 및/또는 구강 청결제 등으로서 존재할 수 있으며, 각각은 활성 성분으로서 예정량의 본 발명의 화합물을 함유한다. 본 발명의 화합물은 또한 볼루스, 연약 또는 페이스트로서 투여될 수 있다.
경구 투여를 위한 본 발명의 고체 투여 형태(캡슐, 정제, 환제, 당의정, 분말, 과립, 구내정 등)에서, 활성 성분은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 예컨대 시트르산나트륨 또는 인산이칼슘 및/또는 (1) 충전제 또는 증량제, 예컨대 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨 및/또는 규산; (2) 결합제, 예를 들어 카르복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐 피롤리돈, 수크로스 및/또는 아카시아; (3) 보습제, 예컨대 글리세롤; (4) 붕해제, 예컨대 한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 규산염 및 탄산나트륨; (5) 용해지연제, 예컨대 파라핀; (6) 흡수 촉진제, 예컨대 4급 암모늄 화합물 및 계면활성제, 예컨대 폴록사머 및 나트륨 라우릴 술페이트; (7) 습윤제, 예를 들어 세틸 알콜, 글리세롤 모노스테아레이트 및 비이온성 계면활성제; (8) 흡수제, 예컨대 카올린 및 벤토나이트 점토:(9) 윤활제, 예컨대 탈크, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 술페이트, 스테아르산아연, 스테아르산나트륨, 스테아르산 및 그의 혼합물; (10) 착색제; 및 (11) 제어 방출제, 예컨대 크로스포비돈 또는 에틸 셀룰로스 중 임의의 것과 혼합된다. 캡슐, 정제 및 환제의 경우, 약제학적 조성물은 또한 완충제를 포함할 수 있다. 유사한 유형의 고체 조성물은 또한 락토스 또는 유당과 같은 부형제뿐 아니라, 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등을 사용한 연질 및 경질 외피 젤라틴 캡슐에서의 충전제로서 사용될 수 있다.
정제는 선택적으로 하나 이상의 보조 성분과의 압착 또는 성형에 의하여 생성될 수 있다. 압착 정제는 결합제(예를 들어, 젤라틴 또는 히드록시프로필메틸 셀룰로스), 윤활제, 불활성 희석제, 보존제, 붕해제(예를 들어, 글리콜산나트륨 전분 또는 가교된 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스), 표면활성제 또는 분산제를 사용하여 생성될 수 있다. 성형 정제는 불활성 액체 희석제로 습윤화된 분말 화합물의 혼합물을 적절한 기기내에서 성형하여 생성될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물의 정제 및 기타 다른 고체 투여 형태, 예컨대 당의정, 캡슐, 환제 및 과립은 선택적으로 코팅 및 외피, 예컨대 약제학적 형태 분야에 공지된 장용피 및 기타 다른 코팅으로 스코어링 또는 생성될 수 있다. 이들은 또한 예를 들어 원하는 방출 프로파일을 제공하도록 변경되는 비율로 히드록시프로필메틸 셀룰로스, 기타 다른 중합체 매트릭스, 리포솜 및/또는 마이크로스피어를 사용하여 활성 성분의 서방 또는 제어 방출을 제공하도록 제형화될 수 있다. 이들은 급속 방출을 위하여 제형화될 수 있으며, 예를 들어 동결 건조될 수 있다. 이들은 예를 들어 박테리아 보유 필터를 통한 여과에 의하여 또는 사용 직전에 멸균수 또는 일부 기타 다른 멸균 주사가능 매질 중에 용해될 수 있는 멸균 고체 조성물의 형태로 멸균제를 혼입하여 멸균될 수 있다. 이들 조성물은 또한 불투명화제를 선택적으로 함유할 수 있으며, 위장관의 특정 부분에, 선택적으로 지연된 방식으로 활성 성분(들)을 단독으로 또는 선택적으로 방출하는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 매립 조성물의 예로는 중합체 물질 및 왁스를 포함한다. 활성 성분은 또한 적절하게는 상기 기재된 부형제 중 적어도 하나와 마이크로-캡슐화될 수 있다.
본 발명의 화합물의 경구 투여를 위한 액체 투여 형태로는 약제학적으로 허용되는 에멀젼, 마이크로에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 들 수 있다. 활성 성분 이외에, 액체 투여 형태는 당업계에서 통상적으로 사용되는 불활성 희석제, 예를 들어 물 또는 기타 다른 용매, 가용화제 및 유화제, 예컨대 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, 에틸카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 오일(특히, 목화씨, 땅콩, 옥수수, 배아, 올리브, 피마자 및 참깨 오일), 글리세롤, 테트라히드로푸릴 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르 및 그의 혼합물을 함유할 수 있다.
불활성 희석제 이외에, 경구 조성물로는 또한 아주반트, 예컨대 습윤제, 유화제 및 현탁화제, 감미제, 향미제, 착색제, 퍼퓸제 및 보존제를 들 수 있다.
활성 화합물에 추가하여 현탁액은 예를 들어 에톡실화 이소스테아릴 알콜, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미세결정질 셀룰로스, 메타수산화알루미늄, 벤토나이트, 한천 및 트라가칸트 및 그의 혼합물 등의 현탁화제를 함유할 수 있다.
직장내 또는 질내 투여를 위한 본 발명의 약제학적 조성물의 제제는 본 발명의 화합물 하나 이상과 예를 들어 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜, 좌제 왁스 또는 살리실레이트를 포함하는 하나 이상의 적절한 비자극성 부형제 또는 담체를 혼합하여 생성될 수 있으며, 실온에서는 고체이지만 체온에서 액체이어서 직장 또는 질강에서 용융되어 활성 성분을 방출하게 되는 좌제로서 제시될 수 있다.
질내 투여에 적절한 본 발명의 제제는 또한 당업계에 공지된 바와 같은 상기 담체를 적절하게 함유하는 페사리, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 발포제 또는 분무 제형물을 들 수 있다.
본 발명의 화합물의 국소 또는 경피 투여를 위한 투여 형태로는 분말, 스프레이, 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 용액, 패취 및 흡입제를 들 수 있다. 활성 화합물은 멸균 조건하에서 약제학적으로 허용되는 담체 및 필요할 수도 있는 임의의 보존제, 완충제 또는 추진제와 혼합될 수 있다.
연고, 페이스트, 크림 및 겔은 본 발명의 활성 화합물 이외에 부형제, 예컨대 동물성 및 식물성 지방, 오일, 왁스, 파라핀, 전분, 트라가칸트, 셀룰로스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 규산, 탈크 및 산화아연 또는 그의 혼합물을 함유할 수 있다.
분말 및 스프레이는 본 발명의 화합물 이외에 부형제, 예컨대 락토스, 탈크, 규산, 수산화알루미늄, 규산칼슘 및 폴리아미드 분말 또는 이들 물질의 혼합물을 함유할 수 있다. 스프레이는 통상의 추진제, 예컨대 클로로플루오로탄화수소 및 휘발성 비치환 탄화수소, 예컨대 부탄 및 프로판을 추가로 함유할 수 있다.
경피 패취는 신체에 본 발명의 화합물의 제어 방출을 제공하는 추가의 이점을 갖는다. 그러한 투여 형태는 화합물을 적절한 매질 중에 용해 또는 분산시켜 생성될 수 있다. 흡수 향상제는 또한 피부를 통하여 화합물의 흐름을 증가시키는데 사용될 수 있다. 그러한 흐름의 속도는 속도 조절 멤브레인을 제공하거나 또는 중합체 매트릭스 또는 겔 중에 화합물을 분산시켜 조절될 수 있다.
안과용 제형물, 안 연고, 분말, 용액 등도 또한 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 간주된다.
비경구 투여에 적절한 본 발명의 약제학적 조성물은 사용 직전에 멸균 주사가능한 용액 또는 분산액으로 재구성될 수 있으며, 당, 알콜, 항산화제, 완충제, 정균제, 제제가 의도하는 수용체의 혈액과 등장성이 되도록 하는 용질 또는 현탁화제 또는 증점제를 함유할 수 있는 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 멸균 등장성 수성 또는 비수성 용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀젼 또는 멸균 분말과 조합하여 본 발명의 화합물 하나 이상을 포함한다.
본 발명의 약제학적 조성물에 사용될 수 있는 수성 및 비수성 담체의 적절한 예로는 물, 에탄올, 폴리올(예컨대, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등) 및 그의 적절한 혼합물, 식물성 오일, 예컨대 올리브 오일 및 주사가능한 유기 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트를 들 수 있다. 예를 들어 코팅 물질, 예컨대 레시틴을 사용하여, 분산액의 경우 필수 입자 크기의 유지에 의하여 그리고 계면활성제의 사용에 의하여 유지될 수 있다.
이들 조성물은 또한 아주반트, 예컨대 보존제, 습윤제, 유화제 및 분산제를 함유할 수 있다. 대상 화합물에 대한 미생물 작용의 방지는 다양한 항균제 및 항진균제, 예를 들어 파라벤, 클로로부탄올, 페놀 소르브산 등의 포함에 의하여 확보될 수 있다. 또한, 등장제, 예컨대 당, 염화나트륨 등을 조성물에 포함하는 것이 바람직할 수 있다. 추가로, 주사가능한 약제학적 형태의 연장된 흡수는 흡수를 지연시키는 약물, 예컨대 모노스테아르산알루미늄 및 젤라틴을 포함하여 제공된 수 있다.
일부 경우에서, 약물의 효능을 연장시키기 위하여, 피하 또는 근육내 주사로부터 약물의 흡수를 지연시키는 것이 바람직하다. 이는 수 난용성을 갖는 결정질 또는 무정형 물질의 액체 현탁액의 사용에 의하여 달성될 수 있다. 그 후, 약물의 흡수 속도는 결정 크기 및 결정질 형태에 의존할 수 있는 그의 용해의 속도에 의존한다. 대안적으로, 비경구 투여된 약물 형태의 지연 흡수는 오일 비히클에 약물을 용해 또는 현탁시켜 달성된다.
주사가능한 데포(depot) 형태는 생분해성 중합체, 예컨대 폴리락티드-폴리글리콜리드 중에 대상 화합물의 마이크로캡슐 매트릭스를 형성하여 생성된다. 중합체에 대한 약물의 비율 및 사용된 특정 중합체의 성질에 의존하여, 약물 배출 속도를 조절할 수 있다. 기타 다른 생분해성 중합체의 예로는 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(무수물)을 들 수 있다. 데포 주사가능한 제제는 또한 신체 조직과 적합성을 갖는 리포솜 또는 마이크로에멀젼 중에 약물을 포획시켜 생성된다.
본 발명의 화합물을 약제의 형태로 인간 및 동물에게 투여시, 이들은 그 자체로서 제시될 수 있거나 또는 약제학적으로 허용되는 담체와 조합하여 활성 성분을 예를 들어 0.1% 내지 99%(더욱 바람직하게는 10% 내지 30%) 함유하는 약제학적 조성물로서 제시될 수 있다.
본 발명의 제제는 경구, 비경구, 국소 또는 직장 투여될 수 있다. 이들은 물론 각각 투여 경로에 적절한 형태로 제시된다. 예를 들어 이들은 정제 또는 캡슐 형태로, 주사, 흡입, 눈 로션, 연고, 좌제 등에 의하여; 주사, 주입 또는 흡입에 의한 투여; 로션 또는 연고에 의한 국소; 좌제에 의한 직장 투여된다. 경구 투여가 바람직하다.
본원에서 사용된 바와 같이 어구 "비경구 투여" 및 "비경구 투여되는"은 장관 및 국소 투여를 제외하고, 일반적으로 주사에 의한 투여의 방식을 의미하며, 그의 비제한적인 예로는 정맥내, 근육내, 동맥내, 척수강내, 피막내, 안와내, 심장내, 피내, 복강내, 경기관, 피하, 표피하, 관절내, 피막하, 지주막하, 척수내 및 흉골내 주사 및 주입을 들 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이 어구 "전신 투여", 전신 투여되는", "말초 투여" 및 "말초 투여되는"은 환자의 중추신경계로 투입되고, 그리하여 대사 및 기타 다른 유사 과정을 거치게 되도록 중추신경계로 직접이 아닌 화합물, 약물 또는 기타 다른 물질의 투여를 의미한다.
이들 화합물은 경구, 예를 들어 스프레이에 의한 비강, 직장, 질내, 비경구, 수조내, 및 협측 및 설하를 비롯한 분말, 연고 또는 드롭제에 의한 국소를 비롯한 임의의 적절한 경로에 의한 치료를 위하여 인간 및 기타 다른 동물에게 투여될 수 있다.
선택된 투여의 경로와 무관하게, 적절한 수화된 형태로 사용될 수 있는 본 발명의 화합물 및/또는 본 발명의 약제학적 조성물은 당업자에게 공지된 통상의 방법에 의하여 약제학적으로 허용되는 투여 형태로 제제화된다.
본 발명의 약제학적 조성물 중의 활성 성분의 실제 투여 수준은 환자에게 독성 없이 특정한 환자, 조성 및 투여 방식에 대하여 소정의 치료적 반응을 달성하기에 효과적인 활성 성분의 양을 얻도록 변경될 수 있다.
선택된 투여 수준은 사용된 본 발명의 특정 화합물 또는 그의 에스테르, 염 또는 아미드의 활성, 투여 경로, 투여 시간, 사용되는 특정 화합물의 배설율 또는 대사, 흡수율 또는 흡수 정도, 치료 기간, 사용되는 특정 화합물과 조합되는 기타 다른 약물, 화합물 및/또는 물질, 치료되는 환자의 연령, 성별, 체중, 병태, 일반 건강 및 이전의 의학적 이력을 비롯한 다양한 요인 및 의학 분야에 공지된 유사 요인에 좌우될 것이다.
당업계의 통상의 지식을 가진 의사 또는 수의사는 요구되는 약제학적 조성물의 유효량을 쉽게 결정 및 처방할 수 있다. 예를 들어 의사 또는 수의사는 원하는 치료 효과를 달성하고 그리고 원하는 효과가 달성될 때까지 투여량을 점진적으로 증가시키기 위하여 요구되는 것보다 낮은 수준에서 약제학적 조성물에 사용된 본 발명의 화합물의 투여를 개시할 수 있다.
일반적으로, 본 발명의 화합물의 적절한 1 일 투여량은 치료 효과를 생성하기에 효과적인 최저 투여량인 화합물의 양이 될 것이다. 그러한 유효 투여량은 일반적으로 상기 기재된 요인에 의존할 것이다. 화합물은 바람직하게는 약 0.01 ㎎/㎏ 내지 약 200 ㎎/㎏, 보다 바람직하게는 약 0.1 ㎎/㎏ 내지 약 100 ㎎/㎏, 훨씬 더 바람직하게는 약 0.5 ㎎/㎏ 내지 약 50 ㎎/㎏으로 투여된다. 본원에 기재된 화합물이 또 다른 약물(예, 감작화제로서)과 동시투여될 경우, 유효량은 약물이 단독으로 사용될 때보다 더 적을 수 있다.
필요할 경우, 유효 1 일 투여량의 활성 화합물은 선택적으로 단위 투여 형태로 1 일에 걸쳐 적절한 간격으로 별도로 투여되는 2 회, 3 회, 4 회, 5 회, 6 회 또는 그 이상의 부투여량으로 투여될 수 있다. 바람직한 투여는 1 일 1 회 투여이다.
본 발명은 추가로 본원에 기재된 의학적 장애 치료를 위해 본원에 기재된 아릴 디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 술폰아미드 또는 관련 화합물을 치료 유효량으로 포함하는 단위 투여량 형태(예를 들어, 정제 또는 캡슐)을 제공한다.
실시예
본 발명은 본 발명을 한정하려는 의도 없이 본 발명의 특정한 양태 및 구현예를 단지 설명하려는 목적으로 포함된 하기 실시예를 참고하면 더욱 쉽게 이해될 것이다. 본원에 기재된 출발 물질은 시판 공급사로부터 입수할 수 있거나, 또는 당업자에게 공지된 변환을 이용해 시판 입수가능 재료로부터 쉽게 제조될 수 있다.
실시예 1 -- ( S )-3-(6-(2,3- 디플루오로페닐 )-4-((3-( 트리플루오로메틸 )페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2 H -벤조[ b ][1,4]옥사진-2-일)프로판산의 합성
Figure pct00065
파트 I -- 디메틸( R )-2- 히드록시펜탄디오에이트의 합성
Figure pct00066
(2R)-5-옥소테트라히드로-2-푸란카르복실산(25 g, 192 mmol)의 메탄올(300 mL) 중 혼합물에 진한 염산(0.5 mL)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 환류시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 고체 소듐 비카르보네이트를 첨가해, 결과로서 수득한 혼합물을 20 분 동안 슬러리화하였다. 혼합물을 여과하고 농축하여 디메틸(R)-2-히드록시펜탄디오에이트(34.7 g, 100%)를 수득했다.
파트 II -- 디메틸( S )-2-(4- 브로모 -2- 니트로페녹시 ) 펜탄디오에이트의 합성
Figure pct00067
활성화된 분자체가 있는 디메틸(R)-2-히드록시펜탄디오에이트(33.8 g, 192 mmol), 4-브로모-2-니트로페놀(50.2 g, 230 mmol), 및 트리페닐포스핀(60.4 g, 230 mmol)의 디클로로메탄(300 mL) 중 용액에 디이소프로필 아조디카르복실레이트(45.4 mL, 230 mmol)의 디클로로메탄(50 mL) 중 용액을 적가했다. 반응 혼합물을 0℃에서 20 분 동안 교반하고, 상온에서 밤새 교반했다. 후속하여, 반응 혼합물을 농축하고, 디클로로메탄(약 6 L)로 용리하는 실리카 상의 큰 패드를 통해 잔사를 통과시켜 트리페닐포스핀 옥시드를 제거했다. 용리된 물질은 표제 화합물 및 소량의 잔류 페놀의 혼합물이었다. 용리된 물질을 에틸 아세테이트에 재용해시키고, 1 M 소듐 히드록시드로 4 회 세척하고, 식염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 농축하여 디메틸(S)-2-(4-브로모-2-니트로페녹시)펜탄디오에이트(62.84 g, 87%)을 맑은 오일로 수득했다.
파트 III -- 메틸 ( S )-3-(6- 브로모 -3-옥소-3,4- 디히드로 -2 H - 벤조[ b ][1,4]옥사진 -2-일)프로파노에이트의 합성
Figure pct00068
기계 교반기를 장착한 플라스크에 디메틸(S)-2-(4-브로모-2-니트로페녹시)펜탄디오에이트(62.84 g, 167 mmol), 아세트산(500 mL)에 이어, 분말화된 철(46.7 g, 835 mmol)을 상온에서 충전시켰다. 2 시간 동안 60℃까지 가열했다. 셀라이트의 패드를 통해 뜨거운 채 여과시키고, 에틸 아세테이트(900 mL) 로 세척했다. 여과액을 물로 3 회 세척, 식염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 농축하여 메틸(S)-3-(6-브로모-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)프로파노에이트(48.06 g, 92%)를 백색 고체로 수득했다.
파트 IV -- 메틸( S )-3-(6- 브로모 -3,4- 디히드로 -2 H -벤조[ b ][1,4]옥사진 -2-일)프로파노에이트의 합성
Figure pct00069
무수 테트라히드로푸란(200 mL) 중 메틸(S)-3-(6-브로모-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)프로파노에이트(24.46 g, 77.9 mmol) 에 0℃에서 보란-메틸 설파이드 복합체(19.5 mL, 195 mmol)를 적가했다. 반응 혼합물을 50℃까지 1 시간 동안 가열했다. 이어서, 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 후속하여 메탄올(150 mL)을 추가하여 조심스레 켄칭했다. 결과로서 수득한 혼합물을 60℃까지 1 시간 동안 가열한 후, 농축하여 잔사를 제공했다. 잔사를 물 및 에틸 아세테이트 사이에 분배했다. 유기층을 식염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 농축하여 혼합물을 제공했다. 혼합물을 헥산 중 5% 내지 50% 구배의 에틸 아세테이트를 이용해 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 메틸(S)-3-(6-브로모-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)프로파노에이트(17.97 g, 77%)를 백색 고체로 수득했다.
파트 V -- ( S )- 메틸 3-(6- 브로모 -4-((3-( 트리플루오로메틸 )페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2 H -벤조[ b ][1,4]옥사진-2-일)프로파노에이트의 합성
Figure pct00070
메틸(S)-3-(6-브로모-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)프로파노에이트(10.0 g, 33.3 mmol)의 피리딘(60 mL) 중 용액에 3-(트리플루오로메틸)벤젠술포닐 클로라이드(8.96 g, 36.6 mmol)를 첨가했다. 혼합물을 50℃까지 4 시간 동안 가열한 후, 냉각시키고, 후속하여 농축해 잔사를 제공했다. 잔사를 에틸 아세테이트 및 1 N HCl 사이에 분배했다. 유기층을 1 N HCl, 식염수로 2 회 세척하고, 건조시켜(Na2SO4) 용액을 제공했다. 상기 용액에, 활성탄을 첨가한 후, 혼합물을 교반하고, 후속하여 셀라이트를 통해 여과했다. 여과액을 소량의 실리카 상에서 농축하고, 잔사를 에틸 아세테이트의 헥산 중 구배로 용리하는 MPLC를 통해 정제했다. 주된 UV 구성요소가 농축되어(S)-메틸 3-(6-브로모-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)프로파노에이트(14.75 g, 87%)를 수득했다.
파트 VI -- 메틸( S )-3-(6-(2,3- 디플루오로페닐 )-4-((3-( 트리플루오로메틸 )페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2 H -벤조[ b ][1,4]옥사진-2-일)프로파노에이트의 합성
Figure pct00071
(S)-메틸 3-(6-브로모-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)-술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)프로파노에이트(200 mg, 0.39 mmol), 톨루엔(5 mL), 소듐 카르보네이트(125 mg, 1.17 mmol), 에탄올(1 mL), 물(1 mL),(2,3-디플루오로-페닐)보론산(124.7 mg, 0.79 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(46 mg, 0.04 mmol)의 교반 혼합물을 3 시간 동안 90℃에서 가열했다. 이후, 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배했다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4) 농축하여 잔사를 제공했다. 잔사를 석유 에테르 중 25% 에틸 아세테이트로 용리하는 MPLC로 정제해 메틸(S)-3-(6-(2,3-디플루오로페닐)-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)프로파노에이트(185 mg, 87%)를 황색 오일로 수득했다.
파트 VII -- ( S )-3-(6-(2,3- 디플루오로페닐 )-4-((3-( 트리플루오로메틸 )페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2 H -벤조[ b ][1,4]옥사진-2-일)프로판산의 합성
Figure pct00072
메틸(S)-3-(6-(2,3-디플루오로페닐)-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)프로파노에이트(185 mg, 0.34 mmol), 테트라히드로푸란(6 mL), 리튬 히드록시드(86 mg, 2.05 mmol) 및 물(2 mL)의 혼합물을 4 시간 동안 실온에서 교반했다. 이어서, 혼합물을 농축하고, 결과로서 수득한 잔사를 물(5 mL) 에 용해시켰다. 수성 혼합물에 1 M 수소 클로라이드를 첨가해 pH를 1로 조정했다. 이어서, 혼합물을 디클로로메탄으로 3 회 추출했다. 조합한 유기층들을 건조시키고(Na2SO4) 농축했다. 결과로서 수득한 잔사를 수중 56% 내지 70% 아세토니트릴의 구배로 0.05% 트리플루오로아세트산과 함께 용리하는 Prep-HPLC로 정제하여 (S)-3-(6-(2,3-디플루오로페닐)-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)프로판산(56.4 mg, 31%)을 백색 고체로 수득했다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.97(s, 2H), 7.81-7. 90(m, 2H), 7.61(m, 1H), 7.29(m, 1H), 7.02-7.20(m, 3H), 6.92(d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.39(dd, J = 2.4 Hz, 14.4 Hz, 1H), 3.67(m, 1H), 3.30(m, 1H), 2.54-2.65(m, 2H), 1.85-2.02(m, 2H).(ES, m/z):(M+H)+ 528.
실시예 2 -- 추가적인 아릴 술포닐-3,4- 디히드로 -2 H -벤조[ b ][1,4]옥사진 -2-일)프로판산의 제조
표 2 및 2A의 화합물을 실시예 1 및 발명의 상세한 설명에 기재된 실험 과정을 바탕으로 제조했다. 예시 화합물에 대한 1H NMR 데이터를 표 2B에 제공한다.
Figure pct00073
Figure pct00074
Figure pct00075
Figure pct00076
Figure pct00077
Figure pct00078
Figure pct00079
Figure pct00080
Figure pct00081
Figure pct00082
Figure pct00083
Figure pct00084
Figure pct00085
Figure pct00086
[표 2A]
Figure pct00087
Figure pct00088
[표 2B]
Figure pct00089
Figure pct00090
Figure pct00091
Figure pct00092
Figure pct00093
Figure pct00094
실시예 3 -- ( S )-3-(4-((3-( 트리플루오로메틸 )페닐)술포닐)-6-(4-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2 H -벤조[ b ][1,4]옥사진-2-일)프로판산의 합성
Figure pct00095
파트 I -- 메틸( S )-3-(6-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일)-3,4-디히드로-2 H -벤조[ b ][1,4]옥사진-2-일)프로파노에이트의 합성
Figure pct00096
메틸(S)-3-(6-브로모-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)프로파노에이트(5 g, 16.7 mmol), 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(50 mL), 포타슘 아세테이트(6.55 g, 66.7 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란(8.5 g, 33.5 mmol), 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센] 디클로로팔라듐(II)의 디클로로메탄과의 복합체(1.22 g, 1.67 mmol)와의 혼합물을 3 시간 동안 90℃에서 교반했다. 이어서, 혼합물을 농축하고, 결과로서 수득한 잔사를 석유 에테르 중 16% 에틸 아세테이트로 용리하는 MPLC로 정제하여 메틸(S)-3-(6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)프로파노에이트(7.0 g)를 황색 오일로 수득했다.
파트 II -- 메틸( S )-3-(6-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일)-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2 H -벤조[ b ][1,4]옥사진-2-일)프로파노에이트의 합성
Figure pct00097
메틸(S)-3-(6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)프로파노에이트(1 g, 2.88 mmol), 피리딘(10 mL), 3-(트리플루오로메틸)벤젠-1-술포닐 클로라이드(1.05 g, 4.29 mmol), 및 4-디메틸아미노피리딘(170 mg, 1.39 mmol)의 혼합물을 밤새 실온에서 교반했다. 이어서, 혼합물을 농축하고, 결과로서 수득한 잔사를 석유 에테르 중 33% 에틸 아세테이트로 용리하는 MPLC로 정제하여 메틸(S)-3-(6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)프로파노에이트(1.2 g, 75%)를 황색 오일로 수득했다.
파트 III -- 메틸( S )-3-(4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-6-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2 H -벤조[ b ][1,4]옥사진-2-일)프로파노에이트의 합성
Figure pct00098
메틸(S)-3-(6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)프로파노에이트(150 mg, 0.27 mmol), 2-클로로-4-(트리플루오로메틸)피리딘(73.4 mg, 0.40 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(15.6 mg, 0.01 mmol), 소듐 카르보네이트(85.9 mg), 톨루엔(3 mL), 에탄올(1 mL) 및 물(1 mL)의 혼합물을 2 시간 동안 90℃에서 교반했다. 이어서, 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배했다. 유기층을 농축하고 결과로서 수득한 잔사를 석유 에테르 중 33% 에틸 아세테이트로 용리하는 MPLC를 통해 정제하여 메틸(S)-3-(4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-6-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)프로파노에이트(130 mg, 84%)을 백색 고체로 수득했다.
파트 IV -- ( S )-3-(4-((3-( 트리플루오로메틸 )페닐)술포닐)-6-(4-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2 H -벤조[ b ][1,4]옥사진-2-일)프로판산의 합성
Figure pct00099
실시예 1, 파트 VII에서의 과정을 바탕으로, (S)-3-(4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-6-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)프로판산을 제조했다.
1H-NMR(400 MHz, CD3OD) δ 8.89(d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.59(d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.08-7.95(m, 4H), 7.88-7.74(m, 2H), 7.61(dd, J = 5.0, 1.3 Hz, 1H), 7.00(d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.48(dd, J = 14.4, 2.4 Hz, 1H), 3.57(m, 1H), 3.36(m, 1H), 2.54-2.38(m, 2H), 2.01-1.78(m, 2H). (ES, m/z):(M+H)+ 561.
실시예 4 -- 추가적인 아릴 술포닐-3,4- 디히드로 -2 H - 벤조[ b ][1,4]옥사진 -2-일)프로판산의 제조
표 3 및 3A에서의 화합물을 실시예 3 및 발명의 상세한 설명을 바탕으로 제조했다. 예시 화합물에 대한 1H NMR 데이터를 표 3B에 제공한다.
Figure pct00100
Figure pct00101
Figure pct00102
Figure pct00103
Figure pct00104
Figure pct00105
Figure pct00106
Figure pct00107
Figure pct00108
Figure pct00109
Figure pct00110
[표 3A]
Figure pct00111
[표 3B]
Figure pct00112
Figure pct00113
Figure pct00114
Figure pct00115
Figure pct00116
Figure pct00117
실시예 5 -- ( S )-3-(6-(3- 클로로페닐 )-4-((4- 플루오로 -3- 메톡시페닐 )술포닐)-3,4-디히드로-2 H -벤조[ b ][1,4]옥사진-2-일)프로판산의 합성
Figure pct00118
파트 I -- 메틸( S )-3-(6-(3- 클로로페닐 )-3,4- 디히드로 -2 H - 벤조[ b ][1,4]옥사진 -2-일)프로파노에이트의 합성
Figure pct00119
(3-클로로페닐)보론산(4.99 g, 31.91 mmol), 메틸(S)-3-(6-브로모-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)프로파노에이트(4.8 g, 15.99 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(1.8 g, 1.56 mmol), 소듐 카르보네이트(5.1 g, 48.12 mmol), 톨루엔(100 mL), 메탄올(10 mL) 및 물(10 mL)의 혼합물을 밤새 80℃에서 교반했다. 이어서, 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배했다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4) 농축했다. 결과로서 수득한 잔사를 석유 에테르 중 10% 내지 20% 에틸 아세테이트로 용리하는 MPLC를 통해 정제해 메틸(S)-3-(6-(3-클로로페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)프로파노에이트(2.2 g, 41%)을 백색 고체로 수득했다.
파트 II -- 메틸 ( S )-3-(6-(3- 클로로페닐 )-4-((4- 플루오로 -3- 메톡시페닐 )술포닐)-3,4-디히드로-2 H -벤조[ b ][1,4]옥사진-2-일)프로파노에이트의 합성
Figure pct00120
메틸(S)-3-(6-(3-클로로페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)프로파노에이트(200 mg, 0.60 mmol), 4-플루오로-3-메톡시벤젠-1-술포닐 클로라이드(406 mg, 1.81 mmol), 피리딘(237 mg, 3.00 mmol), 및 디클로로메탄(20 mL)의 혼합물을 밤새 실온에서 교반했다. 이어서, 1 M 수소 클로라이드를 이용하여 용액의 pH를 3 내지 4 의 값으로 조정했다. 후속하여, 결과로서 수득한 용액을 디클로로메탄으로 3 회 추출했다. 조합한 유기층들을 건조시키고(Na2SO4), 농축했다. 결과로서 수득한 잔사를 석유 에테르 중 10% 내지 20% 에틸 아세테이트로 용리하는 MPLC 을 통해 정제하여 메틸(S)-3-(6-(3-클로로페닐)-4-((4-플루오로-3-메톡시페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)프로파노에이트(250 mg, 80%)을 연황색 오일로 수득했다.
파트 III -- ( S )-3-(6-(3- 클로로페닐 )-4-((4- 플루오로 -3- 메톡시페닐 )술포닐)-3,4-디히드로-2 H -벤조[ b ][1,4]옥사진-2-일)프로판산의 합성
Figure pct00121
실시예 1의 과정을 바탕으로, 파트 VII, (S)-3-(6-(3-클로로페닐)-4-((4-플루오로-3-메톡시페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)프로판산을 제조했다.
1H-NMR(400 MHz, CD3OD) δ 8.10(s, 1H), 7.60(m, 1H), 7.56(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.47-7.41(m, 2H), 7.37-7.26(m, 3H), 7.21(d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.96(d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.42(dd, J = 14.4 Hz, 2.4 Hz, 1H), 3.72(s, 3H), 3.43(m, 1H), 3.23(dd, J = 14.4 Hz, 2.4 Hz, 1H), 2.46(t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.95-1.75(m, 2H). (ES, m/z):(M+Na)+ 527.95.
실시예 6 -- 추가적인 아릴 및 헤테로아릴 술포닐-3,4- 디히드로 -2 H -벤조[ b ][1,4]옥사진-2-일)프로판산의 제조
표 4에서의 화합물을 실시예 5 및 24 및 발명의 상세한 설명에 기재된 실험 과정을 바탕으로 제조했다. 표 4의 예시 화합물들의 1H NMR 데이터를 표 4A에 제공한다.
Figure pct00122
Figure pct00123
Figure pct00124
[표 4A]
Figure pct00125
Figure pct00126
실시예 7 - ( S )-3-(7- 클로로 -6-(3- 클로로페닐 )-4-((3-( 트리플루오로메틸 )페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2 H -벤조[ b ][1,4]옥사진-2-일)프로판산의 합성
Figure pct00127
파트 I - 4- 브로모 -5- 클로로 -2-니트로페놀 의 합성
Figure pct00128
아세트산(9.8 mL) 중 65% 질산(3.6 mL, 52 mmol) 용액을 아세트산(16.3 mL) 중 4-브로모-3-클로로페놀(10.13 g, 48.83 mmol)의 교반 용액에 적가하고, 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반했다. 후속하여, 얼음 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 결과로서 수득한 혼합물을 디클로로메탄으로 3 회 추출했다. 조합한 유기층들을 농축하고, 결과로서 수득한 잔사를 석유 에테르 중 10% 내지 33% 에틸 아세테이트의 구배로 용리하는 MPLC로 정제하여 4-브로모-5-클로로-2-니트로페놀(10.58 g, 86%)을 적색 고체로 수득했다.
파트 II - ( S )-디메틸 2-(4- 브로모 -5- 클로로 -2- 니트로페녹시 ) 펜탄디오에이트의 합성
Figure pct00129
1,5-디메틸(2R)-2-히드록시펜탄디오에이트(5.80 g, 32.9 mmol), 4-브로모-5-클로로-2-니트로페놀(9.97 g, 39.5 mmol), 디클로로메탄(160 mL), 및 트리페닐 포스핀(12.9 g, 49.2 mmol)의 교반 용액을 0℃에서 디이소프로필 아조디카르복실레이트(7.4 mL, 39 mmol)에 적가했다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반한 후, 포화 소듐 비카르보네이트(500 mL) 로 희석했다. 혼합물을 디클로로메탄으로 3 회 추출했다. 유기층을 조합해 농축했다. 결과로서 수득한 잔사를 석유 에테르 중 10% 내지 66% 에틸 아세테이트 구배로 용리하는 MPLC로 정제하여 (S)-디메틸 2-(4-브로모-5-클로로-2-니트로페녹시)펜탄디오에이트(20.06 g)를 황색 고체로 수득했다.
파트 III - ( S )- 메틸 3-(6- 브로모 -7- 클로로 -3-옥소-3,4- 디히드로 -2 H - 벤조[ b ][1,4]옥사진 -2-일)프로파노에이트의 합성
Figure pct00130
(S)-디메틸 2-(4-브로모-5-클로로-2-니트로페녹시)펜탄디오에이트(13.5 g, 32.9 mmol), 아세트산(100 mL) 및 철 분말(15.0 g, 0.27 mol)의 혼합물을 1 시간 동안 100℃에서 교반했다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 농축했다. 결과로서 수득한 잔사를 포화 소듐 비카르보네이트로 희석하고, 디클로로메탄으로 3 회 추출했다. 조합한 유기층들을 농축하고, 결과로서 수득한 잔사를 석유 에테르 중 20% 내지 50% 에틸 아세테이트의 구배로 정제하여, (S)-메틸 3-(6-브로모-7-클로로-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)프로파노에이트(11.5 g)를 연브라운 고체로 수득했다.
파트 IV - 메틸( S )-3-(6- 브로모 -7- 클로로 -3,4- 디히드로 -2 H - 벤조[ b ][1,4]옥사진 -2-일)프로파노에이트의 합성
Figure pct00131
THF 중 보란 디메틸 설파이트의 10 M 용액(4.3 mL, 43 mmol)을(S)-메틸 3-(6-브로모-7-클로로-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)프로파노에이트(11.5 g, 33 mmol)의 테트라히드로푸란(100 mL) 중 용액에 적가했다. 용액을 밤새 실온에서 교반하고, 메탄올(100 mL)을 느리게 첨가하여 켄칭했다. 결과로서 수득한 혼합물을 농축하고, 포화 소듐 비카르보네이트로 희석하고, 에틸 아세테이트오 3 회 추출했다. 조합한 유기층들을 농축하고, 결과로서 수득한 잔사를 석유 에테르 중 20% 내지 50% 에틸 아세테이트의 구배로 용리하는 MPLC로 정제하여 (S)-메틸 3-(6-브로모-7-클로로-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]-옥사진-2-일)프로파노에이트(15.0 g)를 핑크색 고체로 수득했다
파트 V - 메틸( S )-3-(6- 브로모 -7- 클로로 -4-((3-( 트리플루오로메틸 )페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2 H -벤조[ b ][1,4]옥사진-2-일)프로파노에이트의 합성
Figure pct00132
메틸(S)-3-(6-브로모-7-클로로-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)프로파노에이트(1 g, 2.99 mmol), 디클로로메탄(15 mL), 피리딘(1.2 g, 15.2 mmol), 3-(트리플루오로메틸)벤젠-1-술포닐 클로라이드(880 mg, 3.60 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(0.18 g)의 혼합물을 밤새 실온에서 교반했다. 이어서, 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 1 M 수소 클로라이드로 2 회 세척했다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4) 농축했다. 결과로서 수득한 잔사를 석유 에테르 중 20% 에틸 아세테이트로 용리하는 MPLC를 통해 정제해 메틸(S)-3-(6-브로모-7-클로로-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)프로파노에이트(1.0 g, 62%)를 고체로 수득했다.
파트 VI - 메틸( S )-3-(7- 클로로 -6-(3- 클로로페닐 )-4-((3-( 트리플루오로메틸 )페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2 H -벤조[ b ][1,4]옥사진-2-일)프로파노에이트의 합성
Figure pct00133
메틸(S)-3-(6-브로모-7-클로로-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)프로파노에이트(150 mg, 0.28 mmol),(3-클로로페닐)보론산(65 mg, 0.42 mmol), 소듐 카르보네이트(88 mg, 0.83 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(32 mg, 0.03 mmol), 톨루엔(6 mL), 메탄올(2 mL) 및 물(2 mL)의 혼합물을 3 시간 동안 90℃에서 교반했다. 이어서, 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 2 회 추출했다. 조합한 유기층들을 건조시키고(Na2SO4), 농축했다. 결과로서 수득한 잔사를 석유 에테르 중 25% 에틸 아세테이트로 용리하는 MPLC로 정제하여 메틸(S)-3-(7-클로로-6-(3-클로로페닐)-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)프로파노에이트(100 mg, 63%)를 무색 오일로서 수득했다.
파트 VII -- ( S )-3-(7- 클로로 -6-(3- 클로로페닐 )-4-((3-( 트리플루오로메틸 )페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2 H -벤조[ b ][1,4]옥사진-2-일)프로판산의 합성
Figure pct00134
실시예 1, 파트 VII에서의 과정을 바탕으로, (S)-3-(7-클로로-6-(3-클로로페닐)-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)프로판산을 제조했다.
1H-NMR(400 MHz, CD3OD) δ 8.01(dd, J = 7.5, 1.7 Hz, 2H), 7.93(s, 1H), 7.74-7.87(m, 2H), 7.37-7.48(m, 3H), 7.32(m, 1H), 7.02(s, 1H), 4.44(dd, J = 14.5, 2.3 Hz, 1H), 3.56 - 3.42(m, 1H), 3.26(m, 1H), 2.34-2.53(m, 2H), 1.71-1.98(m, 2H).(ES, m/z):(M+H)+ 560.
실시예 8 - ( S )-3-(6-(3- 클로로페닐 )-8- 플루오로 -4-((3-( 트리플루오로메틸 )페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2 H -벤조[ b ][1,4]옥사진-2-일)프로판산의 합성
Figure pct00135
실시예 7에서의 과정을 바탕으로, 4-브로모-2-플루오로-6-니트로페놀을 페놀 출발 물질로 이용해, (S)-3-(6-(3-클로로페닐)-8-플루오로-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)프로판산을 제조했다.
1H-NMR(400 MHz, CD3OD) δ 8.02(m, 3H), 7.85-7.80(m, 2H), 7.58(s, 1H), 7.52(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45(d, J = 24.0 Hz, 1H), 7.39(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.29(d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.51(dd, J = 14.6, 2.3 Hz, 1H), 3.56(m, 1H), 3.35(m, 1H), 2.48(td, J = 7.2, 5.4 Hz, 2H), 1.96(m, 1H), 1.85(m, 1H). (ES, m/z):(M+H)+ 544.
실시예 9 - ( S )-1-(3-(6-(3-클로로페닐)-8-플루오로-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2 H -벤조[ b ][1,4]옥사진-2-일)프로파노일)피페리딘-4-카르복실산의 합성
Figure pct00136
파트 I - 메틸( S )-1-(3-(6-(3-클로로페닐)-8-플루오로-4-((3-(트리플루오로메틸)-페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2 H -벤조[ b ][1,4]옥사진-2-일)프로파노일)피페리딘-4-카르복실레이트의 합성
Figure pct00137
(S)-3-(6-(3-클로로페닐)-8-플루오로-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)프로판산(200 mg, 0.37 mmol), DMF(3 mL), 메틸 피페리딘-4-카르복실레이트(79 mg, 0.55 mmol), N,N-디이소프로필에틸 아민(71.2 mg, 0.55 mmol) 및 HATU(210 mg, 0.55 mmol)의 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반했다. 결과로서 수득한 혼합물을 농축하고, 잔사를 석유 에테르 중 50% 에틸 아세테이트로 용리하는 MPLC로 정제하여 메틸(S)-1-(3-(6-(3-클로로페닐)-8-플루오로-4-((3-(트리플루오로메틸)-페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)프로파노일)피페리딘-4-카르복실레이트(200 mg, 81%)을 오일로 수득했다.
파트 II - ( S )-1-(3-(6-(3-클로로페닐)-8-플루오로-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2 H -벤조[ b ][1,4]옥사진-2-일)프로파노일)피페리딘-4-카르복실산의 합성
Figure pct00138
실시예 1, 파트 VII에서의 과정을 바탕으로, (S)-1-(3-(6-(3-클로로페닐)-8-플루오로-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)프로파노일)피페리딘-4-카르복실산을 제조했다.
1H-NMR(400 MHz, CD3OD) δ 8.04(m, 3H), 7.84-7.80(m, 2H), 7.58(s, 1H), 7.53-7.40(m, 3H), 7.33 (m, 1H), 4.53(dd, J = 14.6, 2.4 Hz, 1H), 4.36(dd, J = 13.1, 5.3 Hz, 1H), 3.93(dd, J = 13.9, 4.9 Hz, 1H), 3.59(d, J = 9.8 Hz, 1H), 3.39(m, 1H), 3.19(m, 1H), 2.90(m, 1H), 2.60(qd, J = 11.4, 10.2, 4.5 Hz, 3H), 2.08-1.79(m, 4H), 1.72-1.48(m, 2H). (ES, m/z):(M+Na)+ 655.
실시예 10 - ( S )-4-(6-(2,5- 디플루오로페닐 )-4-((3-( 트리플루오로메틸 )페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2 H -벤조[ b ][1,4]옥사진-2-일)-2-메틸부탄-2-올의 합성
Figure pct00139
THF 중 메틸 마그네슘 브로마이드의 1 M 용액(1.8 mL, 1.8 mmol)을 메틸(S)-3-(6-(2,5-디플루오로페닐)-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)프로파노에이트(100 mg, 0.18 mmol)의 테트라히드로푸란(10 mL) 중 교반 용액에 0℃에서 적가했다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반한 후, 농축했다. 결과로서 수득한 잔사를 0.05% 트리플루오로아세트산과 함께 수중 53% 내지 83% 아세토니트릴의 구배로 용리하는 Prep-HPLC로 정제하여 (S)-4-(6-(2,5-디플루오로페닐)-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)-2-메틸부탄-2-올(27.1 mg, 27%)을 백색 고체로 수득했다.
1H-NMR(400 MHz, CD3OD) δ 8.03-7.92(m, 4H), 7.76(t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.31-7.14(m, 3H), 7.08(ddt, J = 9.0, 7.1, 3.4 Hz, 1H), 6.90(d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.43(dd, J = 13.9, 1.9 Hz, 1H), 3.34(ddd, J = 9.9, 5.6, 2.1 Hz, 1H), 3.28-3.18(m, 1H), 1.69-1.52(m, 3H), 1.42(m, 1H), 1.18(s, 6H). (ES, m/z):(M+H)+ 542.
실시예 11 - ( S )-5-(2-(6-(2,5-디플루오로페닐)-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2 H -벤조[ b ][1,4]옥사진-2-일)에틸)-1,3,4-옥사디아졸-2(3 H )-온의 합성
Figure pct00140
파트 I - ( S )-3-(6-(2,5- 디플루오로페닐 )-4-((3-( 트리플루오로메틸 )페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2 H -벤조[ b ][1,4]옥사진-2-일)프로판히드라자이드의 합성
Figure pct00141
메틸(S)-3-(6-(2,5-디플루오로페닐)-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)프로파노에이트(150 mg, 0.28 mmol), 히드라진 수화물(280 mg) 및 메탄올(10 mL)의 혼합물을 밤새 50℃에서 교반했다. 이어서, 혼합물을 농축하고, 잔사를 석유 에테르 중 25% 에틸 아세테이트로 용리하는 MPLC로 정제하여 (S)-3-(6-(2,5-디플루오로페닐)-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)프로판히드라자이드(130 mg, 87%)를 오일로 수득했다.
파트 II - ( S )-5-(2-(6-(2,5-디플루오로페닐)-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2 H -벤조[ b ][1,4]옥사진-2-일)에틸)-1,3,4-옥사디아졸-2(3 H )-온의 합성
Figure pct00142
(S)-3-(6-(2,5-디플루오로페닐)-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)프로판히드라자이드(130 mg, 0.24 mmol), 테트라히드로푸란(10 mL) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(6 mg, 0.05 mmol)의 용액에 트리포스겐(35 mg)의 테트라히드로푸란(1 mL) 중 용액을 0℃에서 적가했다. 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반한 후 농축했다. 결과로서 수득한 잔사를 0.05% 트리플루오로아세트산과 함께 수중 49% 내지 79% 아세토니트릴의 구배로 용리하는 Prep-HPLC로 정제하여 (S)-5-(2-(6-(2,5-디플루오로페닐)-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)에틸)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온(19.8 mg, 15%)을 고체로 수득했다.
1H-NMR(400 MHz, CD3OD) δ 8.06-7.98(m, 2H), 7.97(d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.91(s, 1H), 7.78(t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.29(m, 1H), 7.25-7.16(m, 2H), 7.11(td, J = 8.7, 4.2 Hz, 1H), 6.92(d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.47(dd, J = 14.4, 2.4 Hz, 1H), 3.51(s, 1H), 3.35(m, 1H), 2.73(t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.02(m, 1H), 1.90(m, 1H).(ES, m/z):(M+H)+ 568.
실시예 12 - tert -부틸( S )-(2-(6-(2,5-디플루오로페닐)-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2 H -벤조[ b ][1,4]옥사진-2-일)에틸)카르바메이트의 합성
Figure pct00143
(S)-3-(6-(2,5-디플루오로페닐)-4-((3-(트리플루오로메틸)-페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)프로판산(150 mg, 0.28 mmol), 톨루엔(10 mL), tert-부탄올(5 mL), 트리에틸아민(43 mg, 0.42 mmol), 및 디페닐포스포릴 아자이드(102 mg, 0.37 mmol)의 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반했다. 이어서, 혼합물을 추가 1 시간 동안 60℃까지 가온한 후, 100℃에서 밤새 가열했다. 후속하여, 혼합물을 냉각시킨 후, 포화 소듐 비카르보네이트로 희석했다. 결과로서 수득한 혼합물을 에틸 아세테이트로 2 회 추출했다. 조합한 유기층들을 건조시키고(Na2SO4), 농축했다. 결과로서 수득한 잔사를 석유 에테르 중 33% 에틸 아세테이트로 용리하는 MPLC로 정제하여 tert-부틸(S)-(2-(6-(2,5-디플루오로페닐)-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)에틸)카르바메이트(54.9 mg, 32%)를 백색 고체로 수득했다.
1H-NMR(400 MHz, CD3OD) δ 8.06(d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.04-7.97(m, 3H), 7.80(t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.33-7.16(m, 3H), 7.12(m, 1H), 6.94(d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.46(dd, J = 14.2, 2.5 Hz, 1H), 3.59(m, 1H), 3.37(m, 1H), 3.29-3.11(m, 2H), 1.86-1.69(m, 2H), 1.47(s, 9H). (ES, m/z):(M+H)+ 599.
실시예 13 - ( S )- N -(2-(6-(2,5- 디플루오로페닐 )-4-((3-( 트리플루오로메틸 )페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2 H -벤조[ b ][1,4]옥사진-2-일)에틸)아세트아미드의 합성
Figure pct00144
(S)-2-(6-(2,5-디플루오로페닐)-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)에탄-1-아민(100 mg, 0.20 mmol), 디클로로메탄(5 mL), 아세틸 클로라이드(23 mg, 0.3 mmol) 및 트리에틸 아민(61 mg, 0.60 mmol)의 혼합물을 30 분 동안 실온에서 교반했다. 이어서, 혼합물을 식염수 및 디클로로메탄 사이에 분배했다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 농축했다. 결과로서 수득한 잔사를 0.1% 트리플루오로아세트산과 함께 수중 58% 내지 88% 아세토니트릴로 용리하는 Prep-HPLC로 정제하여 (S)-N-(2-(6-(2,5-디플루오로페닐)-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)에틸)아세트아미드(80 mg, 74%)을 백색 고체로 수득했다.
1H-NMR(400 MHz, CD3OD) δ 8.10-7.97(m, 4H), 7.80(t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.36-7.19(m, 3H), 7.10(m, 1H), 6.96(d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.47(dd, J = 14.4, 2.5 Hz, 1H), 3.59(m, 1H), 3.40-3.34(m, 2H), 3.27(m, 1H), 1.95(s, 3H), 1.86(m, 1H), 1.75(m, 1H).(ES, m/z):(M+H)+ 541.
실시예 14 - ( S )-2-((6-(2,5- 디플루오로페닐 )-4-((3-( 트리플루오로메틸 )페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2 H -벤조[ b ][1,4]옥사진-2-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온의 합성
Figure pct00145
파트 I - 메틸( 2 S )-2-(4- 브로모 -2-니트로- 페녹시 )-3-[ tert -부틸(디페닐)실릴]옥시 -프로파노에이트의 합성
Figure pct00146
(2R)-3-[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시-2-히드록시-프로파노에이트(28.6 g, 79.8 mmol)[예를 들어, 문헌[Goubert, Marlene et al. Tetrahedron, 63(34), 8255-8266; 2007] 참조], 4-브로모-2-니트로페놀(22.5 g, 103 mmol) 및 트리페닐포스핀(27.1 g, 103 mmol)의 THF(400 mL) 중 용액에 0℃에서 디이소프로필 아조디카르복실레이트(20.5 mL, 104 mmol)를 첨가했다. 반응 혼합물이 실온까지 승온하도록 두고, 밤새 교반했다. 이어서, 반응 혼합물을 농축하고, 결과로서 수득한 잔사를 메틸 tert-부틸 에테르(400 mL)에 용해시켰다. 상기 용액에 헥산(500 mL)을 서서히 첨가하고, 용액이 탁해졌다. 후속하여, 용액이 밤새 결정을 형성하도록 했고, 혼합물을 여과했다. 여과액을 농축하고, 결과로서 수득한 잔사를 헥산 중 25% 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔의 패드를 통해 여과해 정제해 메틸(2S)-2-(4-브로모-2-니트로-페녹시)-3-[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시-프로파노에이트(47.5 g, 91%)를 수득했다.
파트 II - (2 S )-6- 브로모 -2-[[ tert - 부틸(디페닐)실릴 ] 옥시메틸 ]-4 H -1,4- 벤족사진 -3-온의 합성
Figure pct00147
메틸(2S)-2-(4-브로모-2-니트로-페녹시)-3-[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시-프로파노에이트(44.6 g,79.8 mmol)를 아세트산(300 mL)에 용해시키고, 분말로 된 철(22.55 g, 404 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 70℃까지 밤새 가열했다. 이어서, 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과했고, 물질을 에틸 아세테이트로 헹구었다. 이어서, 조합한 여과액을 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배하고, 유기상을 물로 2 회 세척한 후, 식염수로 세척하고, 농축하여 (2S)-6-브로모-2-[[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시메틸]-4H-1,4-벤족사진-3-온을 제공했다.
파트 III - [(2 R )-6- 브로모 -3,4- 디히드로 -2 H -1,4- 벤족사진 -2-일] 메톡시 - tert -부틸-디페닐-실란의 합성
Figure pct00148
THF 중 보란-메틸 설파이드 복합체(32 mL, 320 mmol)의 10 M 용액을 (2S)-6-브로모-2-[[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시메틸]-4H-1,4-벤족사진-3-온(39.62 g, 79.8 mmol)의 THF(350 mL) 중 용액에 0℃에서 적가했다. 이어서, 혼합물을 60℃에서 2.5 시간 동안 교반하고, 후속하여, 메탄올(1 mL)을 첨가해 켄칭했다. 결과로서 수득한 혼합물 10 분 동안 환류했다. 이어서, 혼합물을 농축하고, 결과로서 수득한 잔사를 50% 메틸 tert-부틸 에테르 및 헥산을 이용하는 실리카 겔의 플러그를 통해 여과해 정제하여 [(2R)-6-브로모-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-2-일]메톡시-tert-부틸-디페닐-실란(33.0 g, 73%)을 오렌지색 오일로 수득했다.
파트 IV - ( R )-(6- 브로모 -3,4- 디히드로 -2 H - 벤조[ b ][1,4]옥사진 -2-일)메탄올의 합성
Figure pct00149
[(2R)-6-브로모-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-2-일]메톡시-tert-부틸-디페닐-실란(12.9 g, 26.7 mmol), 테트라부틸암모늄 플루오라이드(7.84 g, 30 mmol), 메틸 tert-부틸 에테르(200 mL) 및 THF(50 mL)의 용액을 실온에서 밤새 교반했다. 후속하여, 포화 암모늄 클로라이드를 첨가하고, 결과로서 수득한 혼합물을 메틸 tert-부틸 에테르로 2 회 추출했다. 조합한 유기층들을 물, 식염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 농축했다. 결과로서 수득한 잔사를 헥산 중 0% 내지 100% 에틸 아세테이트의 구배를 이용하여 용리하는 MPLC를 통해 정제해(R)-(6-브로모-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)메탄올(3.99 g, 56%)을 고체로 수득했다.
파트 V - ( R )-2-((6- 브로모 -3,4- 디히드로 -2 H - 벤조[ b ][1,4]옥사진 -2-일) 메틸 )이소인돌린-1,3-디온의 합성
Figure pct00150
디이소프로필 아조디카르복실레이트(4.11 g, 20.3 mmol)를 (R)-(6-브로모-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)메탄올(3.99 g, 16.4 mmol), 프탈이미드(3.00 g, 20.4 mmol), 트리페닐포스핀(200 mL) 및 THF(50 mL)의 교반 용액에 0℃에서 첨가했다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 이어서, 혼합물을 농축하고, 결과로서 수득한 잔사를 0% 내지 20% 메틸 tert-부틸 에테르를 헥산 및 디클로로메탄의 1:1 혼합물에 첨가하는 구배로 용리하는 MLPC 를 통해 정제해(R)-2-((6-브로모-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온(5.08 g, 83%)을 고체로 수득했다.
파트 VI - ( S )-2-((6- 브로모 -4-((3-( 트리플루오로메틸 )페닐)술포닐)-3,4- 디히드로 -2 H -벤조[ b ][1,4]옥사진-2-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온의 합성
Figure pct00151
(R)-2-((6-브로모-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온(1.29 g, 3.46 mmol), 3-(트리플루오로메틸)벤젠술포닐 클로라이드(1.01 g, 4.15 mmol)의 피리딘(10 mL) 중 혼합물을 60℃에서 가열했다. 이어서, 혼합물을 농축하고, 결과로서 수득한 물질을 헥산 중 에틸 아세테이트 0% 내지 100%의 구배로 용리하는 MPLC로 정제하여, (S)-2-((6-브로모-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온(2.0 g)을 오일로서 수득했다.
파트 VII - ( S )-2-((6-(2,5- 디플루오로페닐 )-4-((3-( 트리플루오로메틸 )페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2 H -벤조[ b ][1,4]옥사진-2-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온의 합성
Figure pct00152
(S)-2-((6-브로모-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온(2.0 g, 3.44 mmol), (2,5-디플루오로페닐)보론산(0.81 g, 5.16 mmol), 포타슘 카르보네이트(0.95 g, 6.88 mmol), 디옥산(2 mL), 물(0.5 mL) 및, 디클로로메탄과의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센] 디클로로팔라듐(II) 복합체(0.26 g, 0.34 mmol)의 혼합물을 80℃에서 밤새 가열했다. 이어서, 혼합물을 에틸 아세테이트 및 식염수 사이에 분배했다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 농축했다. 결과로서 수득한 잔사를 헥산 중 0% 내지 50% 에틸 아세테이트의 구배로 용리하는 MPLC를 통해 정제해(S)-2-((6-(2,5-디플루오로페닐)-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온(1.43 g, 68%)을 수득했다.
실시예 15 - (( S )-(6-(2,5- 디플루오로페닐 )-4-((3-( 트리플루오로메틸 )페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2 H -벤조[ b ][1,4]옥사진-2-일)메탄아민의 합성
Figure pct00153
(S)-2-((6-(2,5-디플루오로페닐)-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온(1.43 g, 2.33 mmol), 히드라진(0.73 mL, 23.2 mmol) 및 에탄올(30 mL)의 혼합물을 80℃에서 3 시간 동안 교반했다. 이어서, 혼합물을 냉각시키고 여과했다. 여과액을 농축하고, 잔사를 디클로로메탄 중 0% 내지 5% 메탄올의 구배로 용리하는 MPLC를 통해 정제해((S)-(6-(2,5-디플루오로페닐)-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)메탄아민을 수득했다.
실시예 16 - ( S )- N -((6-(2,5-디플루오로페닐)-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2 H -벤조[ b ][1,4]옥사진-2-일)메틸)모르폴린-4-카르복사미드의 합성
Figure pct00154
((S)-(6-(2,5-디플루오로페닐)-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)메탄아민(50 mg, 0.10 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(30 mg, 0.21 mmol) 및 모르폴린-4-카르보닐 클로라이드(20 mg, 0.12 mmol)의 THF(0.5 mL) 중 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 이어서, 혼합물을 농축하고, 0.05% 트리플루오로아세트산과 함께 수중 아세토니트릴의 구배로 용리하는 Prep-HPLC를 통해 정제해(S)-N-((6-(2,5-디플루오로페닐)-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)메틸)모르폴린-4-카르복사미드(16 mg, 26%)를 백색 고체로 수득했다.
실시예 17 - ( S )- N -((6-(2,5-디플루오로페닐)-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2 H -벤조[ b ][1,4]옥사진-2-일)메틸)-2-히드록시-2-메틸프로판아미드의 합성
Figure pct00155
((S)-(6-(2,5-디플루오로페닐)-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)메탄아민(100 mg, 0.21 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(80 mg, 0.62 mmol), 2-히드록시-2-메틸-프로판산(30 mg, 0.31 mmol) 및 벤조트리아졸-1-일-옥시트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트(160 mg, 0.31 mmol)의 DMF(1.0 mL) 중 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 이어서, 혼합물을 농축하고 0.05% 트리플루오로아세트산과 함께 수중 아세토니트릴의 구배로 용리하는 Prep-HPLC를 통해 정제해(S)-N-((6-(2,5-디플루오로페닐)-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)메틸)-2-히드록시-2-메틸프로판아미드(55 mg, 47%)을 백색 고체로 수득했다.
실시예 18 - 1-((( S )-6-(2,5-디플루오로페닐)-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2 H -벤조[ b ][1,4]옥사진-2-일)메틸)-5-옥소피롤리딘-3-카르복실산의 합성
Figure pct00156
((S)-(6-(2,5-디플루오로페닐)-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)메탄아민(100 mg, 0.21 mmol), 디메틸 이타코네이트(33 mg, 0.21 mmol) 및 메탄올(1 mL)의 혼합물을 70℃에서 2 일 동안 가열했다. 혼합물을 냉각시키고, 2 M 소듐 히드록시드(0.5 mL, 1.0 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 3 시간 더 교반했다. 혼합물을 농축하고, 0.05% 트리플루오로아세트산과 함께 수중 아세토니트릴의 구배로 용리하는 Prep-HPLC를 통해 1-(((S)-6-(2,5-디플루오로페닐)-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)메틸)-5-옥소피롤리딘-3-카르복실산(40 mg, 34%)을 백색 고체로 수득했다.
실시예 19 및 20 - ( R )-3-(( S )-6-(2,5- 디플루오로페닐 )-4-((3-( 트리플루오로메틸 )페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2 H -벤조[ b ][1,4]옥사진-2-일)-2-메틸프로판산 및 ( S )-3-(( S )-6-(2,5-디플루오로페닐)-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2 H -벤조[ b ][1,4]옥사진-2-일)-2-메틸프로판산의 합성
Figure pct00157
소듐 헥사메틸디실아자이드(0.56 mL, 1.12 mmol)의 디옥산 중 2 M 용액을 메틸(S)-3-(6-(2,5-디플루오로페닐)-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)프로파노에이트(150 mg, 0.28 mmol)의 디옥산(5.0 mL) 중 교반 용액에 -78℃에서 첨가했다. 혼합물을 1 시간 동안 -78℃에서 교반하고, 이어서 요오도메탄(0.18 mL)을 반응 혼합물에 적가했다. 후속하여, 반응 혼합물을 2.5 시간 동안 -78℃에서 교반한 후, -20℃까지 승온하도록 두었다. 이어서, 포화 암모늄 클로라이드 용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 결과로서 수득한 혼합물을 디클로로메탄으로 3 회 추출했다. 조합한 유기층들을 건조시키고(Na2SO4), 농축했다. 결과로서 수득한 잔사를 석유 에테르 중 0% 내지 25% 에틸 아세테이트의 구배로 용리하는 MPLC로 정제하여 표제 화합물의 메틸 에스테르의 각 부분입체이성질체를 수득했다. 두 메틸 에스테르를 각각 실시예 1, 파트 VII에서의 과정으로 따로 가수분해하여 표제 화합물을 수득했다.
1H-NMR(400 MHz, CD3OD) δ 8.08-7.95(m, 3H), 7.89(s, 1H), 7.80(t, J = 15.6 Hz, 1H), 7.31(d, J = 12 Hz, 1H), 7.28-7.20(m, 2H), 7.11(m, 1H), 6.93(d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.44(d, J = 17.2 Hz, 1H), 3.49-3.40(m, 1H), 3.27(m, 1H), 2.68(m, 1H), 1.91(m, 1H), 1.60(m, 1H), 1.19(d, J = 7.2 Hz, 3H).(ES, m/z):(M+H)+ 542 및 1H-NMR(400 MHz, CD3OD) δ 8.05-7.95(m, 4H), 7.81(t, J = 12 Hz, 1H), 7.34(d, J = 12 Hz, 1H), 7.27-7.23(m, 2H), 7.13(m, 1H), 6.93(d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.48(d, J = 16.8 Hz, 1H), 3.50(m, 1H), 3.31(m, 1H), 2.64(m, 1H), 1.97(m, 1H), 1.65(m, 1H), 1.10(d, J = 6.8 Hz, 3H). (ES, m/z):(M+H)+ 542.
실시예 21 - 추가적인 치환된 4-(아릴 술포닐)-3,4- 디히드로 -2 H - 벤조[ b ][1,4]옥사진 -2-일) 화합물의 제조
표 5에서의 화합물을 실시예 1, 3 및 24, 및 발명의 상세한 설명에 기재된 실험 과정을 바탕으로(R)-6-옥소테트라히드로-2H-피란-2-카르복실산을 출발 락톤으로 이용하여 제조했다. 표 5 유래의 화합물들에 대한 1H NMR 데이터를 표 5A에 제공한다.
Figure pct00158
[표 5A]
Figure pct00159
실시예 22 - 추가적인 치환된 4-(아릴 술포닐)-3,4- 디히드로 -2 H - 벤조[ b ][1,4]옥사진 -2-일) 화합물의 제조
표 6 및 6A에서의 화합물들을 실시예 1, 3, 7, 8 및 24, 및 발명의 상세한 설명에 기재된 실험 과정을 바탕으로 제조했다. 예시 화합물들에 대한 1H NMR 데이터를 표 6B에 제공한다.
Figure pct00160
Figure pct00161
[표 6A]
Figure pct00162
Figure pct00163
[표 6b]
Figure pct00164
Figure pct00165
실시예 23 - 추가적인 치환된 4-(아릴 술포닐)-3,4- 디히드로 -2 H - 벤조[ b ][1,4]옥사진 -2-일) 화합물의 제조
하기 표 7에서의 화합물들을 실시예 1, 3, 7, 8 및 9, 및 발명의 상세한 설명에 기재된 실험 과정을 바탕으로 제조했다. 표 7에서의 예시 화합물들에 대한 1H NMR 데이터를 표 7A에 제공한다.
Figure pct00166
Figure pct00167
Figure pct00168
Figure pct00169
Figure pct00170
Figure pct00171
Figure pct00172
[표 7A]
Figure pct00173
Figure pct00174
Figure pct00175
실시예 24 - ( S )-3-(6-(2- 클로로 -3,5- 디플루오로페닐 )-4-((3-( 트리플루오로메틸 )페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2 H -벤조[ b ][1,4]옥사진-2-일)프로판산의 합성
Figure pct00176
파트 I - 2- 클로로 -3,5- 디플루오로페닐 트리플루오로메탄술포네이트의 합성
Figure pct00177
트리플루오로메탄술폰산 무수물(570 mg, 2.02 mmol)의 디클로로메탄(5 mL) 중 용액을 클로로-3,5-디플루오로페놀(300 mg, 1.82 mmol)의 디클로로메탄(10 mL) 중 교반 혼합물에 0℃에서 적가했다. 혼합물을 추가 3 시간 동안 실온에서 교반했다. 이어서, 1 N 염산을 반응 혼합물에 첨가하고, 결과로서 수득한 혼합물을 디클로로메탄으로 3 회 추출했다. 조합한 유기층들을 건조시키고(Na2SO4), 농축했다. 결과로서 수득한 잔사를 석유 에테르 중 25% 에틸 아세테이트로 용리하는 MPLC를 통해 정제해 2-클로로-3,5-디플루오로페닐 트리플루오로메탄술포네이트(270 mg, 50%)를 황색 오일로 수득했다.
파트 II - 메틸( S )-3-(6-(2- 클로로 -3,5- 디플루오로페닐 )-4-((3-( 트리플루오 로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2 H -벤조[ b ][1,4]옥사진-2-일)프로파노에이트의 합성
Figure pct00178
메틸(S)-3-(6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)프로파노에이트(703 mg, 1.27 mmol), 2-클로로-3,5-디플루오로페닐 트리플루오로메탄술포네이트(250 mg, 0.84 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(146 mg, 0.13 mmol), 소듐 카르보네이트(290 mg, 2.7 mmol), 톨루엔(9 mL), 에탄올(3 mL) 및 물(3 mL)의 혼합물을 3 시간 동안 90℃에서 교반했다. 이어서, 결과로서 수득한 혼합물을 농축하고, 결과로서 수득한 잔사를 석유 에테르 중 33% 에틸 아세테이트로 용리하는 MPLC로 정제하여 메틸(S)-3-(6-(2-클로로-3,5-디플루오로페닐)-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)프로파노에이트(150 mg, 31%)를 황색 오일로 수득했다.
파트 III - ( S )-3-(6-(2- 클로로 -3,5- 디플루오로페닐 )-4-((3-( 트리플루오로메틸 )페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2 H -벤조[ b ][1,4]옥사진-2-일)프로판산의 합성
Figure pct00179
실시예 1, 파트 VII에서의 과정을 바탕으로, (S)-3-(6-(2-클로로-3,5-디플루오로페닐)-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)프로판산을 제조했다.
1H-NMR(400 MHz, CD3OD) δ 8.02(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.97(m, 1H), 7.85-7.92(m, 2H), 7.79(t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.18(m, 2H), 7.03(dt, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 6.93(d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.46(dd, J = 14.5, 2.4 Hz, 1H), 3.46(m, 1H), 3.27(m, 1H), 2.32-2.54(m, 2H), 1.74-1.97(m, 2H).(ES, m/z):(M+H)+ 562.
실시예 25 - ( S )-3-(6-(4- 메틸옥사졸 -2-일)-4-((3-( 트리플루오로메틸 )페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2 H -벤조[ b ][1,4]옥사진-2-일)프로판산의 합성
Figure pct00180
파트 I - 4- 메틸 -2-( 트리부틸스태닐 )옥사졸 의 합성
Figure pct00181
n-부틸 리튬의 THF 중 2.5 M 용액(0.96 mL)을 4-메틸-1,3-옥사졸(200 mg, 2.41 mmol)의 에테르(4 mL) 중 용액에 -78℃에서 적가했다. 혼합물을 1 시간 동안 -78℃에서 교반하고, 트리부틸클로로스태난(510.8 mg, 2.41 mmol)의 에테르(2 mL) 중 용액을 첨가했다. 혼합물을 첨가했다. 혼합물을 1 시간 동안 -78℃에서 교반한 후, 실온까지 승온시켰다. 이어서, 혼합물을 여과하고, 여과액을 농축하여 4-메틸-2-(트리부틸스태닐)옥사졸(550 mg, 61%)을 황색 오일로 수득했다.
파트 II - 메틸( S )-3-(6-(4- 메틸옥사졸 -2-일)-4-((3-( 트리플루오로메틸 )페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2 H -벤조[ b ][1,4]옥사진-2-일)프로파노에이트의 합성
Figure pct00182
4-메틸-2-(트리부틸스태닐)옥사졸(588.6 mg, 1.58 mmol), 디옥산(5 mL), (S)-메틸 3-(6-브로모-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)프로파노에이트(200 mg, 0.39 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)-팔라듐(22.8 mg, 0.02 mmol)의 혼합물을 밤새 120℃에서 교반했다. 이어서, 혼합물을 농축하고, 잔사를 석유 에테르 중 33% 에틸 아세테이트로 용리하는 MPLC로 정제하여 메틸(S)-3-(6-(4-메틸옥사졸-2-일)-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)프로파노에이트(100 mg, 50%)를 황색 오일로 수득했다.
파트 III - ( S )-3-(6-(4- 메틸옥사졸 -2-일)-4-((3-( 트리플루오로메틸 )페닐) 술포닐)-3,4-디히드로-2 H -벤조[ b ][1,4]옥사진-2-일)프로판산의 합성
Figure pct00183
실시예 1, 파트 VII에서의 과정을 바탕으로, (S)-3-(6-(4-메틸옥사졸-2-일)-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)프로판산을 제조했다.
1H-NMR(400 MHz, CD3OD) δ 8.43(t, J = 2.1 Hz, 1H), 8.06 - 7.92(m, 3H), 7.83 - 7.62(m, 3H), 6.94(dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 4.44(dt, J = 14.5, 2.0 Hz, 1H), 3.51(m, 1H), 3.27(m, 1H), 2.43(td, J = 7.2, 3.4 Hz, 2H), 2.23(t, J = 1.5 Hz, 3H), 2.00 - 1.70(m, 2H).(ES, m/z):(M+H)+ 497.
실시예 26 - ( S )-3-(6-(5- 메틸옥사졸 -2-일)-4-((3-( 트리플루오로메틸 )페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2 H -벤조[ b ][1,4]옥사진-2-일)프로판산의 합성
Figure pct00184
실시예 25에서의 과정을 바탕으로, 4-메틸-1,3-옥사졸을 출발 물질로 이용하여, (S)-3-(6-(5-메틸옥사졸-2-일)-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)프로판산을 제조했다.
1H-NMR(400 MHz, CD3OD) δ 8.40(s, 1H), 8.02(d, 1H), 7.98(d, 1H), 7.97(s, 1H), 7.78(t, 1H), 7.68(d, 1H), 6.94(d, 1H), 6.88(s, 1H), 4.44(dd, 1H), 3.52(m, 1H), 3.30(m, 1H), 2.43(s, 3H), 2.42(m, 2H), 1.82-1.95(m, 2H). (ES, m/z):(M+H)+ 497.
실시예 27 - ( S )-2-(6-(2,5- 디플루오로페닐 )-4-((3-( 트리플루오로메틸 )페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2 H -벤조[ b ][1,4]옥사진-2-일)에탄-1-아민의 합성
Figure pct00185
tert-부틸(S)-(2-(6-(2,5-디플루오로페닐)-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)에틸)카르바메이트(80 mg, 0.13 mmol), 디클로로메탄(3 mL) 및 트리플루오로아세트산(0.5 mL)의 용액을 1 시간 동안 실온에서 교반했다. 이어서, 혼합물을 포화 소듐 비카르보네이트로 희석하고, 후속하여 에틸 아세테이트로 2 회 추출했다. 조합한 유기층들을 건조시키고(Na2SO4) 농축했다. 결과로서 수득한 잔사를 0.1% 트리플루오로아세트산과 함께 수중 50% 내지 80% 아세토니트릴의 구배로 용리하는 Prep-HPLC로 정제하여 (S)-2-(6-(2,5-디플루오로페닐)-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)에탄-1-아민(21.4 mg, 32%)을 백색 고체로 수득했다.
1H-NMR(400 MHz, CD3OD) δ 8.10 - 7.98(m, 2H), 7.95(d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.91(s, 1H), 7.80(t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.27(m, 1H), 7.23 - 7.05(m, 3H), 6.92(d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.45(dd, J = 14.4, 2.4 Hz, 1H), 3.84(m, 1H), 3.57(m, 1H), 3.26 - 3.14(m, 2H), 1.88 - 1.62(m, 2H). (ES, m/z):(M+H)+ 449.
실시예 28 - 추가적인 치환된 4-(아릴 술포닐)-3,4- 디히드로 -2 H - 벤조[ b ][1,4]옥사진 -2-일) 화합물의 제조
표 8에서의 화합물들을 실시예 1, 3, 5, 11 및 24 및 발명의 상세한 설명에 기재된 실험 과정을 바탕으로 제조했다. 표 8에서의 예시 화합물에 대한 1H NMR 데이터를 표 8A에 제공한다.
Figure pct00186
Figure pct00187
Figure pct00188
Figure pct00189
[표 8A]
Figure pct00190
Figure pct00191
실시예 29 - ( S )- N -(2-(6-(2,5-디플루오로페닐)-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2 H -벤조[ b ][1,4]옥사진-2-일)에틸)-2-히드록시-2-메틸프로판아미드의 합성
Figure pct00192
(S)-2-(6-(2,5-디플루오로페닐)-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)에탄-1-아민(100 mg, 0.20 mmol), 2-히드록시-2-메틸프로판산(30 mg, 0.29 mmol), 1-[비스(디메틸아미노) 메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트(150 mg, 0.39 mmol), 디이소프로필에틸아민(50 mg, 0.39 mmol) 및 디클로로메탄(15 mL)의 용액을 3 시간 동안 실온에서 교반했다. 이어서, 혼합물을 농축하고, 잔사를 0.1% 트리플루오로아세트산과 함께 수중 50% 내지 80% 아세토니트릴의 구배로 용리하는 Prep-HPLC로 정제하여 (S)-N-(2-(6-(2,5-디플루오로페닐)-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐) 술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)에틸)-2-히드록시-2-메틸프로판아미드(56 mg, 48%)을 백색 고체로 수득했다.
1H-NMR(400 MHz, CD3OD) δ 8.09(dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 8.04 - 7.96(m, 3H), 7.82(t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.34 - 7.17(m, 3H), 7.12(m, 1H), 6.98(d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.48(dd, J = 14.3, 2.5 Hz, 1H), 3.65(tdd, J = 8.0, 4.3, 2.4 Hz, 1H), 3.41 - 3.32(m, 3H), 1.96 - 1.73(m, 2H), 1.37(d, J = 4.9 Hz, 6H). (ES, m/z):(M+H)+ 585.
실시예 30 - 추가적인 치환된 4-((아릴 또는 헤테로아릴 )-술포닐)-3,4- 디히드로 -2 H -벤조[ b ][1,4]옥사진-2-일) 화합물의 제조
표 9 및 9A에서의 화합물들을 실시예 12, 13, 17 및 29 및 발명의 상세한 설명에 기재된 실험 과정을 바탕으로 하여 제조했다.
Figure pct00193
Figure pct00194
Figure pct00195
Figure pct00196
Figure pct00197
Figure pct00198
Figure pct00199
Figure pct00200
Figure pct00201
Figure pct00202
Figure pct00203
Figure pct00204
Figure pct00205
[표 9A]
Figure pct00206
Figure pct00207
Figure pct00208
Figure pct00209
Figure pct00210
Figure pct00211
Figure pct00212
Figure pct00213
Figure pct00214
Figure pct00215
Figure pct00216
Figure pct00217
실시예 31 - ( S )-3-(6-(2,5- 디플루오로페닐 )-4-((3-( 트리플루오로메틸 )페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2 H -벤조[ b ][1,4]옥사진-2-일)-2,2-디메틸프로판산의 합성
Figure pct00218
파트 I - 메틸( S )-3-(6-(2,5-디플루오로페닐)-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2 H -벤조[ b ][1,4]옥사진-2-일)-2,2-디메틸프로파노에이트의 합성
Figure pct00219
소듐 비스(트리메틸실릴)아미드(747 mg, 4.08 mmol)의 THF(1.5 mL) 중 용액을 메틸 3-((S)-6-(2,5-디플루오로페닐)-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)-2-메틸프로파노에이트(286 mg, 0.51 mmol)의 THF(20 mL) 중 교반용액에 -78℃에서 첨가했다. 혼합물을 1 시간 동안 -78℃에서 교반하고, 요오도메탄(1.14 mL)을 -78℃에서 첨가했다. 결과로서 수득한 혼합물을 2.5 시간 동안 -20℃까지 서서히 승온시켰다. 이어서, 혼합물을 밤새 실온에서 교반했다. 후속하여, 반응물을 포화 암모늄 클로라이드의 첨가로 켄칭하여 결과로서 수득한 혼합물을 디클로로메탄으로 3 회 추출했다. 조합한 유기층들을 건조시키고(Na2SO4), 농축했다. 결과로서 수득한 잔사를 석유 에테르 중 0% 내지 25% 에틸 아세테이트의 구배로 용리하는 MPLC로 정제하여 메틸(S)-3-(6-(2,5-디플루오로페닐)-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)-2,2-디메틸프로파노에이트(150 mg, 51%)을 연황색 오일로 수득했다.
파트 II - ( S )-3-(6-(2,5- 디플루오로페닐 )-4-((3-( 트리플루오로메틸 )페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2 H -벤조[ b ][1,4]옥사진-2-일)-2,2-디메틸프로판산의 합성
Figure pct00220
실시예 1, 파트 VII에서의 과정을 바탕으로, (S)-3-(6-(2,5-디플루오로페닐)-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)-2,2-디메틸프로판산을 제조했다.
1H-NMR(400 MHz, CD3OD) δ 8.07(m, 1H), 8.02(d, J = 16.0 Hz, 2H), 7.92(s, 1H), 7.80(t, J = 6.1 Hz, 1H), 7.32-7.21(m, 3H), 7.12(m, 1H), 6.88(d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.45(d, J = 16.8 Hz, 1H), 3.52(m, 1H), 3.28(m, 1H), 1.87-1.77(m, 2H), 1.32(d, J = 9.2 Hz, 6H). (ES, m/z):(M+H)+ 556.
실시예 32 - 추가적인 치환된 4-(아릴 술포닐)-3,4- 디히드로 -2 H - 벤조[ b ][1,4]옥사진 -2-일) 화합물의 제조
표 10 및 10A에서의 화합물을 실시예 1, 3, 5, 21, 24, 31 및 52 및 발명의 상세한 설명에 기재된 실험 과정을 바탕으로 제조했다. 예시 화합물들에 대한 1H NMR 데이터를 표 10B에 제공했다.
Figure pct00221
Figure pct00222
Figure pct00223
Figure pct00224
Figure pct00225
Figure pct00226
[표 10A]
Figure pct00227
Figure pct00228
Figure pct00229
Figure pct00230
Figure pct00231
Figure pct00232
Figure pct00233
Figure pct00234
Figure pct00235
Figure pct00236
Figure pct00237
Figure pct00238
[표 10B]
Figure pct00239
Figure pct00240
Figure pct00241
Figure pct00242
Figure pct00243
Figure pct00244
실시예 33 - ( S )-3-(6-(2,5- 디플루오로페닐 )-4-((3-( 트리플루오로메틸 )페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2 H -벤조[ b ][1,4]옥사진-2-일)프로판-1-올의 합성
Figure pct00245
THF 중 1 M 보란의 용액(12.2 mL, 12.2 mmol)을(S)-3-(6-(2,5-디플루오로페닐)-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)프로판산(2.2 g, 4.06 mmol)의 테트라히드로푸란(18 mL) 중 용액에 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반했다. 이어서, 혼합물을 농축하고 석유 에테르 중 50% 내지 100% 에틸 아세테이트의 구배로 용리하는 MPLC로 정제하여 (S)-3-(6-(2,5-디플루오로페닐)-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)프로판-1-올(1.6 g, 77%)을 백색 고체로 수득했다.
실시예 34 - 추가적인 치환된 4-(아릴 술포닐)-3,4- 디히드로 -2 H - 벤조[ b ][1,4]옥사진 -2-일) 화합물의 제조
표 11에서의 화합물들을 실시예 33 및 발명의 상세한 설명에 기재된 실험 과정을 바탕으로 제조했다. 표 11에서의 예시 화합물들에 대한 1H NMR 데이터를 표 11A에 제공한다.
Figure pct00246
Figure pct00247
[표 11A]
Figure pct00248
실시예 35 - ( S )-3-(3-(6-(6-(디메틸아미노)피리딘-2-일)-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2 H -벤조[ b ][1,4]옥사진-2-일)프로폭시)-1,2,4-옥사디아졸-5(4 H )-온의 합성
Figure pct00249
파트 I - 에틸 N -([3-[(2 S )-6-[6-(디메틸아미노)피리딘-2-일]-4-([옥소[3-(트리플루오로메틸)페닐]-^[6]-술파닐리덴]옥소)-3,4-디히드로-2 H -1,4-벤족사진-2-일]프로폭시]메탄티오닐)카르바메이트의 합성
Figure pct00250
(S)-3-(6-(6-(디메틸아미노)피리딘-2-일)-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)프로판-1-올(221 mg, 0.42 mmol)의 에틸 아세테이트(3 mL) 중 용액을 에틸 N-카르보티오닐카르바메이트(56 mg, 0.43 mmol)의 에틸 아세테이트(3 mL) 중 교반 용액에 적가했다. 혼합물을 밤새 80℃에서 교반했다. 이어서, 혼합물을 농축하고, 결과로서 수득한 잔사를 석유 에테르 중 25% 에틸 아세테이트로 용리하는 MPLC로 정제하여 에틸 N-([3-[(2S)-6-[6-(디메틸아미노)피리딘-2-일]-4-([옥소[3-(트리플루오로메틸)페닐]-^[6]-술파닐리덴]옥소)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-2-일]프로폭시]메탄티오닐)카르바메이트(132 mg, 48%)를 황색 오일로 수득했다.
파트 II - ( S )-3-(3-(6-(6-(디메틸아미노)피리딘-2-일)-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2 H -벤조[ b ][1,4]옥사진-2-일)프로폭시)-1,2,4-옥사디아졸-5(4 H )-온의 합성
Figure pct00251
에틸 N-([3-[(2S)-6-[6-(디메틸아미노)피리딘-2-일]-4-([옥소[3-(트리플루오로메틸)페닐]-^[6]-술파닐리덴]옥소)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-2-일]프로폭시]메탄티오닐)카르바메이트(132 mg, 0.20 mmol), 에탄올(5 mL), 및 히드록실아민 히드로클로라이드(21 mg)의 혼합물을 10 분 동안 교반했다. 후속하여, 소듐 하이드라이드(13 mg)를 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반한 후, 80℃에서 밤새 교반했다. 후속하여, 혼합물을 농축하고; 결과로서 수득한 잔사를 물에 용해시킨 후, 디클로로메탄으로 3 회 추출했다. 조합한 유기층들을 물, 식염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4) 농축했다. 결과로서 수득한 잔사를 0.05% 트리플루오로아세트산과 함께 수중 32% 내지 56% 아세토니트릴의 구배로 용리하는 Prep-HPLC로 정제하여 (S)-3-(3-(6-(6-(디메틸아미노)피리딘-2-일)-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)프로폭시)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온(44.2 mg, 36%)을 백색 고체로 수득했다.
1H-NMR(400 MHz, CD3OD) δ 8.31(s, 1H), 8.09-7.99(m, 3H), 7.93(t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.80(t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.62(dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 7.06(dd, J = 20.0, 8.1 Hz, 3H), 4.44(dd, J = 14.3, 2.3 Hz, 1H), 4.29(t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.73-3.46(m, 1H), 3.36(m, 1H), 3.15(m, 6H), 2.00-1.90(m, 2H), 1.78-1.72(m, 2H).(ES, m/z):(M+H)+ 606.
실시예 36 - 추가적인 치환된 4-(아릴 술포닐)-3,4- 디히드로 -2 H - 벤조[ b ][1,4]옥사진 -2-일) 화합물의 제조
표 12에서의 화합물들을 실시예 1, 3, 5, 21, 24 및 31 및 발명의 상세한 설명에 기재된 실험 과정을 바탕으로 제조했다. 표 12에서의 예시 화합물들에 대한 1H NMR 데이터를 표 12A에 제공한다.
Figure pct00252
[표 12A]
Figure pct00253
실시예 37 및 38 - ( S )-4-(( S )-6-(2,5- 디플루오로페닐 )-4-((3-( 트리플루오로메틸 )페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2 H -벤조[ b ][1,4]옥사진-2-일)-2-히드록시부탄산 및 ( R )-4-(( S )-6-(2,5-디플루오로페닐)-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2 H -벤조[ b ][1,4]옥사진-2-일)-2-히드록시부탄산의 합성
Figure pct00254
파트 I - ( S )-3-(6-(2,5- 디플루오로페닐 )-4-((3-( 트리플루오로메틸 )페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2 H -벤조[ b ][1,4]옥사진-2-일)프로파날의 합성
Figure pct00255
(S)-3-(6-(2,5-디플루오로페닐)-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐) 술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)프로판-1-올(1.6 g, 3.12 mmol) 및 1,1,1-트리스(아세틸옥시)-1,1-디히드로-1,2-벤즈요오독솔-3-(1H)-온(3.96 g, 8.98 mmol)의 디클로로메탄(50 mL) 중 용액을 4 시간 동안 실온에서 교반했다. 이어서, 수성 소듐 히드록시드를 반응 혼합물에 첨가하고, 결과로서 수득한 혼합물을 디클로로메탄으로 3 회 추출했다. 조합한 유기층들을 건조시키고(Na2SO4), 농축했다. 결과로서 수득한 잔사를 석유 에테르 중 20% 내지 50% 에틸 아세테이트의 구배로 용리하는 MPLC로 정제하여 (S)-3-(6-(2,5-디플루오로페닐)-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)프로파날(1.4 g, 88%)을 연황색 오일로 수득했다.
파트 II - 4-(( S )-6-(2,5- 디플루오로페닐 )-4-((3-( 트리플루오로메틸 )페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2 H -벤조[ b ][1,4]옥사진-2-일)-2-히드록시부탄니트릴의 합성
Figure pct00256
(S)-3-(6-(2,5-디플루오로페닐)-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐) 술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)프로파날(280 mg, 0.55 mmol), 메탄올(15 mL), 물(2 mL), 아세트산(1 mL) 및 소듐 시아나이드(80 mg)의 용액을 1 시간 동안 실온에서 교반했다. 이어서, 혼합물을 농축하고, 에틸 아세테이트 및 수성 황화처 사이에 분배했다. 후속하여, 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 농축했다. 결과로서 수득한 잔사를 석유 에테르 중 20% 내지 50% 에틸 아세테이트의 구배로 용리하는 MPLC를 통해 정제하여 4-((S)-6-(2,5-디플루오로페닐)-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)-2-히드록시부탄니트릴(240 mg, 81%)을 연황색 오일로 수득했다.
파트 III - ( S )-4-(( S )-6-(2,5- 디플루오로페닐 )-4-((3-( 트리플루오로메틸 )페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2 H -벤조[ b ][1,4]옥사진-2-일)-2-히드록시부탄산 및 ( R )-4-(( S )-6-(2,5- 디플루오로페닐 )-4-((3-( 트리플루오로메틸 )페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2 H -벤조[ b ][1,4]옥사진-2-일)-2-히드록시부탄산의 합성
Figure pct00257
4-((S)-6-(2,5-디플루오로페닐)-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐) 술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)-2-히드록시부탄니트릴(200 mg, 0.37 mmol), 12 M 수소 클로라이드(5 mL), 1,4-디옥산(30 mL)의 혼합물을 밤새 50℃에서 교반했다. 이어서, 혼합물을 농축하고, 결과로서 수득한 잔사를 Chiral-Prep-HPLC로 정제하여 (R)-4-((S)-6-(2,5-디플루오로페닐)-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)-2-히드록시부탄산(35.3 mg, 17%) 및 (S)-4-((S)-6-(2,5-디플루오로페닐)-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)-2-히드록시부탄산(64.6 mg, 31%)을 백색 고체로서 수득했다.
1H-NMR(400 MHz, CD3OD) δ 8.03-7.99(m, 4H), 7.82-7.78(m, 1H), 7.32-7.20(m, 3H), 7.15-7.10(m, 1H), 6.94(d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.47(dd, J = 14.4 Hz, 2.4 Hz, 1H), 4.15-4.11(m, 1H), 3.71-3.64(m, 1H), 3.50-3.48(m, 1H), 3.30-3.28(m, 1H), 1.88-1.68(m, 4H).(ES, m/z):(M+Na)+ 580 및 1H-NMR(400 MHz, CD3OD) δ 8.02-7.99(m, 4H), 7.80(t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.32-7.20(m, 3H), 7.15-7.10(m, 1H), 6.94(d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.47(dd, J = 14.4 Hz, 2.4 Hz, 1H), 4.14-4.10(m, 1H), 3.80-3.62(m, 1H), 3.50-3.48(m, 1H), 3.30-3.27(m, 1H), 1.88-1.68(m, 4H). (ES, m/z):(M+Na)+ 580.
실시예 39 및 40 - ( S )-4-(( S )-6-(2,5-디플루오로페닐)-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2 H -벤조[ b ][1,4]옥사진-2-일)-2-히드록시-2-메틸부탄산 및 ( R )-4-((S)-6-(2,5- 디플루오로페닐 )-4-((3-( 트리플루오로메틸 )페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2 H -벤조[ b ][1,4]옥사진-2-일)-2-히드록시-2-메틸부탄산의 합성
Figure pct00258
파트 I - 메틸 4-(( S )-6-(2,5- 디플루오로페닐 )-4-((3-( 트리플루오로메틸 )페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2 H -벤조[ b ][1,4]옥사진-2-일)-2-히드록시부타노에이트의 합성
Figure pct00259
4-((S)-6-(2,5-디플루오로페닐)-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)-2-히드록시부탄니트릴(240 mg, 0.45 mmol), 메탄올(30 mL), 및 진한 염산(5 mL)의 혼합물을 밤새 50℃에서 교반했다. 이어서, 혼합물을 농축하고, 결과로서 수득한 잔사를 20% 내지 50% 에틸 아세테이트의 구배로 용리하는 MPLC로 정제하여 메틸 4-((S)-6-(2,5-디플루오로페닐)-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)-2-히드록시부타노에이트(200 mg, 79%)을 연황색 오일로 수득했다.
파트 II - 메틸( S )-4-(6-(2,5- 디플루오로페닐 )-4-((3-( 트리플루오로메틸 )페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2 H -벤조[ b ][1,4]옥사진-2-일)-2-옥소부타노에이트의 합성
Figure pct00260
메틸 4-((S)-6-(2,5-디플루오로페닐)-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)-2-히드록시부타노에이트(180 mg, 0.31 mmol), 1,1,1-트리스(아세틸옥시)-1,1-디히드로-1,2-벤즈요오독솔-3-(1H)-온(407 mg, 0.93 mmol) 및 디클로로메탄(30 mL)의 용액을 4 시간 동안 실온에서 교반했다. 이어서, 혼합물을 2 N 소듐 히드록시드로 희석하고, 디클로로메탄으로 3 회 추출했다. 조합한 유기층들을 건조시키고(Na2SO4), 농축했다. 결과로서 수득한 잔사를 석유 에테르 중 20% 내지 50% 에틸 아세테이트의 구배로 용리하는 MPLC로 정제하여 메틸(S)-4-(6-(2,5-디플루오로페닐)-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)-2-옥소부타노에이트(150 mg, 84%)을 연황색 오일로 수득했다.
파트 III - 메틸 4-(( S )-6-(2,5-디플루오로페닐)-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2 H -벤조[ b ][1,4]옥사진-2-일)-2-히드록시-2-메틸부타노에이트의 합성
Figure pct00261
THF 중의 메틸 마그네슘 브로마이드(0.46 mmol)를 메틸(S)-4-(6-(2,5-디플루오로페닐)-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)-2-옥소부타노에이트(130 mg, 0.23 mmol)의 테트라히드로푸란(10 mL) 중 교반 용액에 0℃에서 첨가했다. 혼합물을 상기 온도에서 30 분 동안 교반하고, 이어서 실온에서 2 시간 더 교반했다. 후속하여, 물(1 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 결과로서 수득한 혼합물을 농축했다. 결과로서 수득한 잔사를 석유 에테르 중 20% 내지 50% 에틸 아세테이트의 구배로 용리하는 MPLC로 정제하여 메틸 4-((S)-6-(2,5-디플루오로페닐)-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)-2-히드록시-2-메틸부타노에이트(130 mg, 97%)을 연황색 오일로 수득했다.
파트 IV - ( S )-4-(( S )-6-(2,5- 디플루오로페닐 )-4-((3-( 트리플루오로메틸 )페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2 H -벤조[ b ][1,4]옥사진-2-일)-2-히드록시-2-메틸부탄산 및 ( R )-4-((S)-6-(2,5- 디플루오로페닐 )-4-((3-( 트리플루오로메틸 )페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2 H -벤조[ b ][1,4]옥사진-2-일)-2-히드록시-2-메틸부탄산의 합성
Figure pct00262
실시예 1, 파트 VII에서의 과정을 바탕으로 화합물을 합성한 후; 키랄 HPLC 컬럼 상의 분리 후 두 가지 화합물을 분리했다:
1H-NMR(400 MHz, CD3OD) δ 8.02-7.99(m, 4H), 7.82-7.78(m, 1H), 7.32-7.20(m, 3H), 7.15-7.10(m, 1H), 6.94(d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.47(dd, J = 14.4 Hz, 2.4 Hz, 1H), 3.47-3.44(m, 1H), 3.33-3.29(m, 1H), 1.99-1.95(m, 1H), 1.82-1.78(m, 1H), 1.66-1.52(m, 2H), 1.43(s, 3H).(ES, m/z):(M+Na)+ 594 및 1H-NMR(400 MHz, CD3OD) δ 8.02-7.99(m, 4H), 7.82-7.78(m, 1H), 7.32-7.20(m, 3H), 7.15-7.10(m, 1H), 6.94(d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.47(dd, J = 14.4 Hz, 2.4 Hz, 1H), 3.50-3.40(m, 1H), 3.33-3.25(m, 1H), 1.83-1.77(m, 3H), 1.61-1.55(m, 1H), 1.42(s, 3H).(ES, m/z):(M+Na)+ 594.
실시예 41 - ( R )-1-(( R )-6-(2,5- 디플루오로페닐 )-4-((3-( 트리플루오로메틸 )페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2 H -벤조[ b ][1,4]옥사진-2-일)에탄-1,2-디올의 합성
Figure pct00263
파트 I - 디이소프로필(2 S ,3 S )-2-히드록시-3-(( 트리이소프로필실릴 ) 옥시 ) 숙시네이트의 합성
Figure pct00264
2,6-디메틸피리딘(11 g, 102.66 mmol)을 디이소프로필(2S,3S)-2,3-디히드록시숙시네이트(20 g, 85.38 mmol) 및 트리이소프로필실릴 트리플루오로메탄술포네이트(31 g, 102 mmol)의 디클로로메탄(400 mL) 중 교반 용액에 적가했다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반했다. 이어서, 혼합물을 포화 암모늄 클로라이드로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 농축했다. 결과로서 수득한 잔사를 석유 에테르 중 10% 에틸 아세테이트로 용리하는 MPLC로 정제하여 디이소프로필(2S,3S)-2-히드록시-3-((트리이소프로필실릴)옥시)숙시네이트(20 g, 55%)를 무색 오일로서 수득했다.
파트 II - 이소프로필( 2 S ,3 R )-3,4-디히드록시-2-(( 트리이소프로필실릴 ) 옥시 )부타노에이트의 합성
Figure pct00265
보란 디메틸 설파이드(5.3 mL, 53 mmol)의 THF 중 10 M 용액을 디이소프로필(2S,3S)-2-히드록시-3-((트리이소프로필실릴)옥시)숙시네이트(20 g, 51.2 mmol)의 테트라히드로푸란(200 mL) 중 용액에 0℃에서 적가했다. 여기에 소듐 보로히드라이드(95 mg, 2.51 mmol)를 첨가하고, 결과로서 수득한 용액을 밤새 실온에서 교반했다. 후속하여, 에탄올(40 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 결과로서 수득한 용액을 30 분 동안 실온에서 교반했다. 이어서, 혼합물을 농축하고, 결과로서 수득한 잔사를 석유 에테르 중 12% 에틸 아세테이트로 용리하는 MPLC로 정제하여 이소프로필(2S,3R)-3,4-디히드록시-2-((트리이소프로필실릴)옥시)부타노에이트를 무색 오일로 수득했다.
파트 III - 이소프로필( S )-2-(( R )-2,2-디메틸-1,3- 디옥솔란 -4-일)-2-(( 트리이소프로필실릴 )옥시)아세테이트의 합성
Figure pct00266
이소프로필(2S,3R)-3,4-디히드록시-2-((트리이소프로필실릴)옥시)부타노에이트(1.5 g, 4.48 mmol), 2,2-디메톡시프로판(2.6 mL), p-톨루엔 술폰산(700 mg, 4.07 mmol) 및 아세톤(15 mL)의 용액을 밤새 실온에서 교반했다. 이어서, 반응 용액을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 2 회 추출했다. 조합한 유기층들을 건조시키고(Na2SO4), 농축했다. 결과로서 수득한 잔사를 석유 에테르 중 10% 에틸 아세테이트로 용리하는 MPLC로 정제하여 이소프로필(S)-2-((R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)-2-((트리이소프로필실릴)옥시)아세테이트(1 g, 60%)를 무색 오일로서 수득했다.
파트 IV - 이소프로필( S )-2-(( R )-2,2-디메틸-1,3- 디옥솔란 -4-일)-2-히드록시아세테이트의 합성
Figure pct00267
테트라부틸암모늄 플루오라이드(2.7mL)의 THF 중 1 M 용액을 이소프로필(S)-2-((R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)-2-((트리이소프로필실릴)옥시)아세테이트(1 g, 2.67 mmol)의 THF(10 mL) 중 용액에 첨가했다. 용액을 3 시간 동안 실온에서 교반했다. 이어서, 반응 혼합물을 포화 소듐 비카르보네이트로 희석하고, 디클로로메탄으로 2 회 추출했다. 조합한 유기층들을 건조시키고(Na2SO4), 농축했다. 결과로서 수득한 잔사를 석유 에테르 중 12% 에틸 아세테이트로 용리하는 MPLC로 정제하여 이소프로필(S)-2-((R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)-2-히드록시아세테이트(500 mg, 86%)를 무색 오일로서 수득했다.
파트 V - 2,4',5- 트리플루오로 -3'-니트로-1,1'-비페닐의 합성
Figure pct00268
4-브로모-1-플루오로-2-니트로벤젠(2 g, 9.09 mmol),(2,5-디플루오로페닐)보론산(1.7 g, 10.77 mmol), 소듐 카르보네이트(2.9 g), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(1 g, 0.87 mmol), 톨루엔(20 mL), 메탄올(5 mL) 및 물(5 mL)의 혼합물을 밤새 90℃에서 교반했다. 이어서, 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트 사이에 분배하고, 유기층을 농축했다. 결과로서 수득한 잔사를 석유 에테르 중 10% 에틸 아세테이트로 용리하는 MPLC로 정제하여 2,4',5-트리플루오로-3'-니트로-1,1'-비페닐(2 g, 87%)을 오프-화이트 고체로 수득했다.
파트 VI - 이소프로필( S )-2-((2',5'- 디플루오로 -3-니트로-[1,1'-비페닐]-4-일)옥시)-2-(( R )-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)아세테이트의 합성
Figure pct00269
이소프로필(S)-2-((R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)-2-히드록시아세테이트(500 mg, 2.29 mmol)를 소듐 하이드라이드(100 mg, 4.17 mmol)의 테트라히드로푸란(15 mL) 중 교반 혼합물에 0℃에서 10 분 동안 첨가했다. 여기서 4-(2,5-디플루오로페닐)-1-플루오로-2-니트로벤젠(580 mg, 2.29 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반했다. 메탄올(0.5 mL)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배했다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 농축했다. 잔사를 석유 에테르 중 25% 에틸 아세테이트로 용리하는 MPLC로 정제해 이소프로필(S)-2-((2',5'-디플루오로-3-니트로-[1,1'-비페닐]-4-일)옥시)-2-((R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)아세테이트(300 mg, 29%)를 무색 오일로서 수득했다.
파트 VII - ( S )-6-(2,5- 디플루오로페닐 )-2-((R)-2,2-디메틸-1,3- 디옥솔란 -4-일)-2 H -벤조[ b ][1,4]옥사진-3(4 H )-온의 합성
Figure pct00270
이소프로필(S)-2-((2',5'-디플루오로-3-니트로-[1,1'-비페닐]-4-일)옥시)-2-((R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)아세테이트(200 mg, 0.44 mmol), 아세트산(5 mL), 및 철 분말(199 mg)의 혼합물을 1 시간 동안 80℃에서 교반했다. 이어서, 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고 여과했다. 여과액을 농축했다. 결과로서 수득한 잔사를 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 소듐 비카르보네이트로 2 회 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 농축했다. 결과로서 수득한 잔사를 석유 에테르 중 25% 에틸 아세테이트로 용리하는 MPLC로 정제하여 (S)-6-(2,5-디플루오로페닐)-2-((R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온(130 mg, 81%)을 백색 고체로 수득했다.
파트 VIII - ( R )-6-(2,5- 디플루오로페닐 )-2-(( R )-2,2-디메틸-1,3- 디옥솔란 -4-일)-3,4-디히드로-2 H -벤조[ b ][1,4]옥사진의 합성
Figure pct00271
(S)-6-(2,5-디플루오로페닐)-2-((R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온(100 mg, 0.28 mmol), 테트라히드로푸란(5 mL) 및 10 M 보란 디메틸설파이드의 THF(0.8 mL) 중 용액을 반응 용기에 첨가했다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 실온에서 교반했다. 이어서, 메탄올(1 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 이어서, 결과로서 수득한 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 2 회 추출했다. 조합한 유기층들을 건조시키고(Na2SO4), 농축했다. 결과로서 수득한 잔사를 석유 에테르 중 25% 에틸 아세테이트로 용리하는 MPLC로 정제하여 (R)-6-(2,5-디플루오로페닐)-2-((R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진(80 mg, 83%)을 백색 고체로 수득했다.
파트 IX - ( R )-6-(2,5- 디플루오로페닐 )-2-(( R )-2,2-디메틸-1,3- 디옥솔란 -4-일)-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2 H -벤조[ b ][1,4]옥사진의 합성
Figure pct00272
(R)-6-(2,5-디플루오로페닐)-2-((R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진(80 mg, 0.23 mmol)의 디클로로메탄(5 mL), 3-(트리플루오로메틸)벤젠-1-술포닐 클로라이드(84 mg, 0.34 mmol), 피리딘(91 mg, 1.15 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(19 mg, 0.16 mmol) 중 용액을 밤새 실온에서 교반했다. 이어서, 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 1 M 수소 클로라이드로 세척했다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 농축했다. 결과로서 수득한 잔사를 석유 에테르 중 25% 에틸 아세테이트로 용리하는 MPLC로 정제하여 (R)-6-(2,5-디플루오로페닐)-2-((R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진(100 mg, 78%)를 연황색 고체로 수득했다.
파트 X - ( R )-1-(( R )-6-(2,5- 디플루오로페닐 )-4-((3-( 트리플루오로메틸 )페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2 H -벤조[ b ][1,4]옥사진-2-일)에탄-1,2-디올의 합성
Figure pct00273
(R)-6-(2,5-디플루오로페닐)-2-((R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진(100 mg, 0.18 mmol) 아세트산(2 mL) 및 물(0.5 mL)의 용액을 밤새 실온에서 교반했다. 이어서, 혼합물을 농축했다. 결과로서 수득한 잔사를 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 소듐 비카르보네이트로 2 회 세척했다. 유기층을 농축하고, 잔사를 0.05% 트리플루오로아세트산과 함께 수중 42% 내지 66% 아세토니트릴의 구배로 용리하는 Prep-HPLC로 정제하여 (R)-1-((R)-6-(2,5-디플루오로페닐)-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)에탄-1,2-디올(57.3 mg, 62%)을 백색 고체로 수득했다.
1H-NMR(400 MHz, CD3OD) δ 9.07(d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.89(m, 1H), 8.31(d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.14 - 8.06(m, 2H), 8.05 - 7.98(m, 2H), 7.83(t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.53(dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.07(d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.47(dd, J = 14.4, 2.5 Hz, 1H), 3.67 - 3.56(m, 1H), 3.46 - 3.35(m, 2H), 3.28(m, 1H), 1.96 - 1.73(m, 2H), 1.37(d, J = 5.0 Hz, 6H).(ES, m/z):(M+Na)+ 516.
실시예 42 - ( S )-3-(6-(2,5- 디플루오로페닐 )-4-((3-( 트리플루오로메틸 )페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2 H -벤조[ b ][1,4]옥사진-2-일)- N -(메틸술포닐)프로판아미드의 합성
Figure pct00274
(S)-3-(6-(2,5-디플루오로페닐)-4-((3-(트리플루오로메틸)-페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)프로판산(150 mg, 0.28 mmol), 디클로로메탄(5 mL), 메탄술폰아미드(19 mg, 0.20 mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드(45 mg, 0.23 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(5 mg, 0.04 mmol)의 용액을 밤새 실온에서 교반하고, 농축했다. 결과로서 수득한 잔사를 물에 용해시키고, 결과로서 수득한 혼합물을 디클로로메탄으로 3 회 추출했다. 조합한 유기층들을 물, 식염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 농축했다. 결과로서 수득한 잔사를 0.05% 트리플루오로아세트산과 함께 수중 54% 내지 72% 아세토니트릴의 구배로 용리하는 Prep-HPLC로 정제하여 (S)-3-(6-(2,5-디플루오로페닐)-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)-N-(메틸술포닐)프로판아미드(18.5 mg, 11%)을 백색 고체로 수득했다.
1H-NMR(400 MHz, CD3OD) δ 8.06-8.03(m, 2H), 7.99-7.93(m, 2H), 7.82(m, 1H), 7.30-7.24(m, 3H), 7.14(m, 1H), 6.96(d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.50(dd, J = 14.5, 2.4 Hz, 1H), 3.57(m, 1H), 3.33(m, 1H), 3.25(s, 3H), 2.50(td, J = 7.0, 2.4 Hz, 2H), 2.01(m, 1H), 1.85(m, 1H). (ES, m/z):(M+H)+ 605.
실시예 43 - 추가적인 치환된 4-(아릴 술포닐)-3,4- 디히드로 -2 H - 벤조[ b ][1,4]옥사진 -2-일) 화합물의 제조
표 13에서의 화합물들을 실시예 42 및 발명의 상세한 설명에 기재된 실험 과정을 바탕으로 제조했다. 표 13에서의 예시 화합물들의 1H NMR 데이터를 표 13A에 제공한다.
Figure pct00275
[표 13A]
Figure pct00276
실시예 44 - ([[(2 S )-6-(2,5- 디플루오로페닐 )-4-[[3-( 트리플루오로메틸 )벤젠]술포닐]-3,4-디히드로-2 H -1,4-벤족사진-2-일]메틸]술파모일)(메틸)아민의 합성
Figure pct00277
N-메틸술파모일 클로라이드(64 mg, 0.49 mmol)를((S)-(6-(2,5-디플루오로페닐)-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)메탄아민(120 mg, 0.25 mmol)의 디클로로메탄(5 mL) 및 트리에틸아민(75 mg, 0.74 mmol) 중의 교반 용액에 적가했다. 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반하고 이어서, 디클로로메탄으로 희석하고, 물로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 농축시켰다. 결과로서 수득한 잔사를 0.05% 트리플루오로아세트산과 함께 수중 30% 내지 60% 아세토니트릴의 구배로 용리하는 Prep-HPLC로 정제하여 ([[(2S)-6-(2,5-디플루오로페닐)-4-[[3-(트리플루오로메틸) 벤젠]술포닐]-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-2-일]메틸]술파모일)(메틸)아민(35 mg, 24%)을 백색 고체로 수득했다.
1H-NMR(400 MHz, CD3OD) δ 8.08 - 7.99(m, 2H), 7.95(d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.90(m, 1H), 7.78(t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.29(m, 1H), 7.26 - 7.16(m, 2H), 7.10(m, 1H), 6.95(d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.60(dd, J = 14.6, 2.6 Hz, 1H), 3.65(m, 1H), 3.33(m, 1H), 3.23 - 3.06(m, 2H), 2.58(s, 3H). (ES, m/z):(M+H)+ 578.
실시예 45 - 추가적인 치환된 4-(아릴 술포닐)-3,4- 디히드로 -2 H - 벤조[ b ][1,4]옥사진 -2-일) 화합물의 제조
표 14 및 14A에서의 화합물들을 실시예 44 및 발명의 상세한 설명에 기재된 실험 과정을 바탕으로 제조했다. 예시 화합물들에 대한 1H NMR 데이터를 표 14B에 제공한다.
Figure pct00278
[표 14A]
Figure pct00279
[표 14B]
Figure pct00280
Figure pct00281
실시예 46 - 추가적인 치환된 4-(아릴 술포닐)-3,4-디히드로-2 H -벤조[ b ][1,4]옥사진-2-일) 화합물의 제조
표 15 및 15A에서의 화합물들을 실시예 19 및 20 및 발명의 상세한 설명에 기재된 실험 과정을 바탕으로 제조했다. 예시 화합물들에 대한 1H NMR을 표 15B에 제공한다.
Figure pct00282
[표 15A]
Figure pct00283
Figure pct00284
Figure pct00285
Figure pct00286
Figure pct00287
Figure pct00288
[표 15B]
Figure pct00289
Figure pct00290
Figure pct00291
실시예 47 - ( S )-(3-((6-(2,5- 디플루오로페닐 )-4-((3-( 트리플루오로메틸 )페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2 H -벤조[ b ][1,4]옥사진-2-일)메틸)옥세탄-3-일)메탄올의 합성
Figure pct00292
파트 I - 디메틸( S )-2-((6- 브로모 -4-((3-( 트리플루오로메틸 )페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2 H -벤조[ b ][1,4]옥사진-2-일)메틸)말로네이트의 합성
Figure pct00293
1 M LiHMDS(88.8 mL, 88.8 mmol) 용액을(S)-메틸 3-(6-브로모-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)프로파노에이트(3 g, 5.90 mmol)의 테트라히드로푸란(30 mL) 중 교반 용액에 -65℃에서 적가했다. 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 이어서 디메틸카르보네이트(10.65 g, 118 mmol)를 교반과 함께 -65℃에서 적가했다. 혼합물을 실온까지 승온시키고, 2 시간 동안 교반했다. 반응물을 포화 암모늄 클로라이드(30 mL)를 첨가해 켄칭하고, 디클로로메탄으로 3 회 추출했다. 조합한 유기층들을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 농축했다. 잔사를 석유 에테르 중 12% 에틸 아세테이트로 용리하는 MPLC로 정제하여 디메틸(S)-2-((6-브로모-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)메틸)말로네이트(3.0 g, 90%)를 고체로 수득했다.
파트 II - 디메틸( S )-2-((6- 브로모 -4-((3-( 트리플루오로메틸 )페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2 H -벤조[ b ][1,4]옥사진-2-일)메틸)-2-(히드록시메틸)말로네이트의 합성
Figure pct00294
디메틸(S)-2-((6-브로모-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)메틸)말로네이트(3.0 g, 5.30 mmol), 아세토니트릴(30 mL), 물(15 mL), 소듐 비카르보네이트(446 mg, 5.31 mmol), 37% 수성 포름알데히드(3 mL)의 혼합물을 밤새 실온에서 교반했다. 혼합물을 농축해 휘발성 유기 화합물들을 제거하고, 용액을 디클로로메탄으로 3 회 추출했다. 유기층을 조합하고, 건조시키고(Na2SO4), 농축했다. 잔사를 석유 에테르 중 16% 에틸 아세테이트로 용리하는 MPLC를 통해 정제해 디메틸(S)-2-((6-브로모-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)메틸)-2-(히드록시메틸)말로네이트(2.7 g, 85%)를 황색 고체로 수득했다.
파트 III - ( S )-2-((6- 브로모 -4-((3-( 트리플루오로메틸 )페닐)술포닐)-3,4- 디히드로 -2 H -벤조[ b ][1,4]옥사진-2-일)메틸)-2-(히드록시메틸)프로판-1,3-디올의 합성
Figure pct00295
교반하면서 리튬보로히드라이드(325.4 mg, 14.79 mmol)를 디메틸(S)-2-((6-브로모-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)메틸)-2-(히드록시메틸)말로네이트(2.2 g, 3.69 mmol)의 테트라히드로푸란(40 mL) 중 용액에 0℃에서 첨가했다. 혼합물을 승온시키고, 3 시간 동안 실온에서 교반했다. 메탄올(1 mL)을 첨가해 하이드라이드를 켄치하고, 혼합물을 농축했다. 잔사를 물로 희석하고, 디클로로메탄으로 3 회 추출했다. 조합한 유기층들을 건조시키고(Na2SO4), 농축했다. 잔사를 디클로로메탄 중 10% 메탄올로 용리하는 MPLC를 통해 정제하여 (S)-2-((6-브로모-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)메틸)-2-(히드록시메틸)프로판-1,3-디올(1.1 g, 55%)을 백색 고체로 수득했다.
파트 IV - ( S )-3-(6- 브로모 -4-((3-( 트리플루오로메틸 )페닐)술포닐)-3,4- 디히드로 -2 H -벤조[ b ][1,4]옥사진-2-일)-2,2-비스(히드록시메틸)프로필 4- 메틸벤젠술포 네이트의 합성
Figure pct00296
파라-톨루엔술포닐 클로라이드(1.13 g, 5.93 mmol)의 디클로로메탄(2 mL) 중 용액을(S)-2-((6-브로모-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)메틸)-2-(히드록시메틸)프로판-1,3-디올(800 mg, 1.48 mmol), 디클로로메탄(10 mL) 및 트리에틸아민(600 mg, 5.93 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 적가했다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반했다. 메탄올(1 mL)을 첨가하고, 혼합물을 농축했다. 잔사를 디클로로메탄/메탄올 중 5% 메탄올로 용리하는 MPLC를 통해 정제하여 (S)-3-(6-브로모-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)-2,2-비스(히드록시메틸)프로필 4-메틸벤젠술포네이트(400 mg, 39%)를 황색 오일로 수득했다.
파트 V - ( S )-(3-((6- 브로모 -4-((3-( 트리플루오로메틸 )페닐)술포닐)-3,4- 디히드로 -2 H -벤조[ b ][1,4]옥사진-2-일)메틸)옥세탄-3-일)메탄올의 합성
Figure pct00297
소듐 하이드라이드(231 mg, 9.62 mmol)를(S)-3-(6-브로모-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)-2,2-비스(히드록시메틸)프로필 4-메틸벤젠술포네이트(1 g, 1.44 mmol)의 테트라히드로푸란(10 mL) 중 용액에 0℃에서 조금씩 첨가했다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하고, 포화 암모늄 클로라이드(10 mL)의 첨가로 켄칭했다. 혼합물을 디클로로메탄으로 2 회 추출했다. 조합한 유기층들을 건조시키고(Na2SO4), 농축했다. 잔사를 디클로로메탄 중 5% 메탄올로 용리하는 MPLC를 통해 정제하여, (S)-(3-((6-브로모-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)메틸)옥세탄-3-일)메탄올(540 mg, 72%)을 황색 오일로 수득했다.
파트 VI - ( S )-(3-((6-(2,5- 디플루오로페닐 )-4-((3-( 트리플루오로메틸 )페닐)-술포닐)-3,4-디히드로-2 H -벤조[ b ][1,4]옥사진-2-일)메틸)옥세탄-3-일)메탄올의 합성
Figure pct00298
(S)-(3-((6-브로모-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)메틸)옥세탄-3-일)메탄올(100 mg, 0.19 mmol), 소듐 카르보네이트(61 mg, 0.58 mmol), 톨루엔(1.5 mL), 에탄올(0.5 mL), 물(0.5 mL),(2,5-디플루오로페닐)보론산(45.5 mg, 0.29 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(11.1 mg, 0.01 mmol)의 혼합물을 밤새 90℃에서 교반했다. 결과로서 수득한 혼합물을 농축하고, 잔사를 석유 에테르 중 50% 에틸 아세테이트로 용리하는 MPLC로 정제하여 (S)-(3-((6-(2,5-디플루오로페닐)-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)-술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)메틸)옥세탄-3-일)메탄올(80 mg, 75%)을 황색 오일로 수득했다.
실시예 48 - ( S )-3-((6-(2,5-디플루오로페닐)-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)-술포닐)-3,4-디히드로-2 H -벤조[ b ][1,4]옥사진-2-일)메틸)옥세탄-3-카르복실산의 합성
Figure pct00299
(S)-(3-((6-(2,5-디플루오로페닐)-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)-술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)메틸)옥세탄-3-일)메탄올(100 mg, 0.18 mmol), 2,2,6,6-테트라메틸-1-피페리디닐옥시(3.9 mg, 0.02 mmol), 아세토니트릴(2 mL), 물(0.5 mL), NaClO(10.7 mg, 0.14 mmol), NaClO2(64.9 mg, 0.72 mmol)의 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반했다. 혼합물을 농축하여 휘발성 유기 용매를 제겅하고, 수성 혼합물을 디클로로메탄으로 2 회 추출했다. 조합한 유기층들을 건조시키고(Na2SO4), 농축했다. 잔사를 0.05% 트리플루오로아세트산과 함께 수중 48% 내지 72% 아세토니트릴의 구배로 용리하는 Prep-HPLC로 정제하여 (S)-3-((6-(2,5-디플루오로페닐)-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)-술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)메틸)옥세탄-3-카르복실산(42.2 mg, 41%)을 백색 고체로 수득했다.
1H-NMR(400 MHz, CD3OD) δ 8.05 - 7.93(m, 3H), 7.89(s, 1H), 7.77(t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.32 - 7.16(m, 3H), 7.10(ddt, J = 7.7, 5.4, 3.5 Hz, 1H), 6.85(d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.91(d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.82(d, J = 6.1 Hz, 1H), 4.58(d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.49(d, J = 6.1 Hz, 1H), 4.43(dd, J = 14.5, 2.5 Hz, 1H), 3.54(dddd, J = 10.2, 7.5, 4.6, 2.4 Hz, 1H), 3.36(dd, J = 14.5, 9.8 Hz, 1H), 2.35 - 2.22(m, 2H). (ES, m/z):(M-H)- 567.95.
실시예 49 - ( S )-(3-((6-(3-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페닐)-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2 H -벤조[ b ][1,4]옥사진-2-일)메틸)옥세탄-3-일)메탄올의 합성
Figure pct00300
파트 I - ( S )-(3-((6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2 H -벤조[ b ][1,4]옥사진-2-일)메틸)옥세탄-3-일)메탄올의 합성
Figure pct00301
위치된 (S)-(3-((6-브로모-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)메틸)옥세탄-3-일)메탄올(400 mg, 0.77 mmol), 포타슘 아세테이트(301 mg, 3.07 mmol), 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(4 mL), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란(390 mg, 1.54 mmol) 및, 디클로로메탄과의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센] 디클로로팔라듐(II) 복합체 (56.2 mg, 0.08 mmol)의 혼합물을 2 시간 동안 80℃에서 교반했다. 혼합물을 농축하고, 잔사를 석유 에테르 중 50% 에틸 아세테이트로 용리하는 MPLC를 통해 정제하여 (S)-(3-((6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)메틸)옥세탄-3-일)메탄올(400 mg, 92%)을 브라운 오일로 수득했다.
파트 II - ( S )-(3-((6-(3-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페닐)-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2 H -벤조[ b ][1,4]옥사진-2-일)메틸)옥세탄-3-일)메탄올의 합성
Figure pct00302
(S)-(3-((6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)메틸)옥세탄-3-일)메탄올(150 mg, 0.26 mmol), 1-브로모-3-(디플루오로메톡시)-5-플루오로벤젠(95 mg, 0.39 mmol), 소듐 카르보네이트(83.8 mg, 0.79 mmol), 톨루엔(1.5 mL), 에탄올(0.5 mL), 물(0.5 mL) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(15.2 mg, 0.01 mmol)의 혼합물을 2 시간 동안 90℃에서 교반했다. 혼합물을 농축하고, 잔사를 0.05% 트리플루오로아세트산과 함께 수중 50% 내지 80% 아세토니트릴의 구배로 용리하는 Prep-HPLC로(S)-(3-((6-(3-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페닐)-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)메틸)옥세탄-3-일)메탄올을 백색 고체로 수득했다.
1H-NMR(400 MHz, CD3OD) δ 8.10 - 7.93(m, 4H), 7.80(t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42(dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.26 - 7.18(m, 2H), 7.17 - 6.78(m, 3H), 4.72 - 4.31(m, 5H), 3.82(d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.72 - 3.35(m, 3H), 2.11 - 1.90(m, 2H). (ES, m/z):(M+H)+ 602.
실시예 50 - ( S )-3-((6-(3-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페닐)-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2 H -벤조[ b ][1,4]옥사진-2-일)메틸)옥세탄-3-카르복실산의 합성
Figure pct00303
(S)-(3-((6-(3-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페닐)-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)메틸)옥세탄-3-일)메탄올(80 mg, 0.13 mmol), 2,2,6,6-테트라메틸-1-피페리디닐옥시(2.9 mg, 0.02 mmol), 아세토니트릴(4 mL), 물(1 mL), NaClO(7.9 mg, 0.11 mmol), NaClO2(48 mg, 0.53 mmol)의 혼합물을 밤새 실온에서 교반했다. 혼합물을 농축해 휘발성 유기 용매를 제겅하고, 수성 혼합물을 디클로로메탄으로 2 회 추출했다. 조합한 유기층들을 건조시키고(Na2SO4), 농축했다. 잔사를 0.05% 트리플루오로아세트산과 함께 수중 64% 아세토니트릴로 용리하는 Prep-HPLC로 정제하여 (S)-3-((6-(3-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페닐)-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)메틸)옥세탄-3-카르복실산(13.6 mg, 17%)을 백색 고체로 수득했다.
1H-NMR(400 MHz, CD3OD) δ 8.08 - 7.95(m, 3H), 7.89(s, 1H), 7.78(t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.41(dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.27 - 6.69(m, 5H), 4.95 - 4.90(m, 1H), 4.82(d, J = 6.1 Hz, 1H), 4.58(d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.49(d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.41(dd, J = 14.3, 2.3 Hz, 1H), 3.56 - 3.45(m, 1H), 3.42 - 3.35(m, 1H), 2.28(dd, J = 6.2, 3.7 Hz, 2H). (ES, m/z):(M-H)- 616.
실시예 51 - 추가적인 치환된 4-(아릴 술포닐)-3,4- 디히드로 -2 H - 벤조[ b ][1,4]옥사진 -2-일) 화합물의 제조
실시예 47, 48, 49 및 50 및 발명의 상세한 설명에 기재된 실험 과정을 바탕으로 제조했다. 표 16의 예시 화합물들에 대한 1H NMR 데이터를 표 16A에 제공한다.
Figure pct00304
Figure pct00305
Figure pct00306
Figure pct00307
[표 16A]
Figure pct00308
Figure pct00309
실시예 52 - ( R )-3-(6-(2,5- 디플루오로페닐 )-4-((3-( 트리플루오로메틸 )페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2 H -벤조[ b ][1,4]옥사진-2-일)-2,2-디메틸프로판산의 합성
Figure pct00310
파트 I - N -(5- 브로모 -2- 플루오로페닐 )-3-( 트리플루오로메틸 ) 벤젠술폰아미드의 합성
Figure pct00311
5-브로모-2-플루오로아닐린(10 g, 52.6 mmol), 3-(트리플루오로메틸)벤젠-1-술포닐 클로라이드(12.9 g, 52.6 mmol) 및 피리딘(30 mL)의 혼합물을 밤새 60℃에서 교반했다. 용액의 pH 값은 1 M 수성 염산을 이용해 3 내지 4로 조정했다. 혼합물을 디클로로메탄으로 3 회 추출했다. 조합한 유기층들을 건조시키고(Na2SO4), 농축했다. 잔사를 석유 에테르 중 10% 에틸 아세테이트로 용리하는 MPLC로 정제하여 N-(5-브로모-2-플루오로페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤젠술폰아미드(19.3 g, 92%)를 연황색 고체로 수득했다.
파트 II - ( R )-2,2-디메틸-3-( 옥시란 -2-일) 프로판니트릴의 합성
Figure pct00312
n-부틸 리튬(78 mL)의 2.5 M 용액을(R)-2-(클로로메틸)옥시란(15 g, 162 mmol), 2-메틸프로판니트릴(33.6 g, 486 mmol) 및 테트라히드로푸란(150 mL)의 교반 용액에 -78℃에서 적가했다. 혼합물을 2 시간 동안 -78℃에서 교반하고, 추가 36 시간 동안 실온에서 교반했다. 포화 암모늄 클로라이드를 첨가하여 혼합물을 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 5 회 추출했다. 조합한 유기층들을 건조시키고(Na2SO4), 농축했다. 잔사를 석유 에테르 중 10% 내지 20% 에틸 아세테이트로 용리하는 MPLC로 정제하여 (R)-2,2-디메틸-3-(옥시란-2-일)프로판니트릴(18 g, 89%)을 연황색 오일로 수득했다.
파트 III - ( R )-3-(6- 브로모 -4-((3-( 트리플루오로메틸 )페닐)술포닐)-3,4- 디히드로 -2 H -벤조[ b ][1,4]옥사진-2-일)-2,2-디메틸프로판니트릴의 합성
Figure pct00313
(R)-2,2-디메틸-3-(옥시란-2-일)프로판니트릴(2.5 g, 19.97 mmol), N-(5-브로모-2-플루오로페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤젠술폰아미드(3.2 g, 8.04 mmol), 테트라-n-부틸암모늄 브로마이드(210 mg, 0.65 mmol), 포타슘 카르보네이트(110 mg, 0.80 mmol)의 혼합물을 12 시간 동안 60℃에서 교반했다. 이어서, 테트라히드로푸란(30 mL) 및 소듐 히드록시드(1.28 g, 32.00 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 추가 2 시간 동안 60℃에서 교반했다. 반응물을 냉각시키고, 물 첨가로 켄칭했다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 3 회 추출했다. 조합한 유기층들을 건조시키고(Na2SO4), 농축했다. 잔사를 석유 에테르 중 5% 내지 10% 에틸 아세테이트의 구배를 이용해 용리하는 MPLC로 정제하여 (R)-3-(6-브로모-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)-2,2-디메틸프로판니트릴(2.4 g, 59%)을 연황색 오일로 수득했다.
파트 IV - ( R )-3-(6- 브로모 -4-((3-( 트리플루오로메틸 )페닐)술포닐)-3,4- 디히드로 -2 H -벤조[ b ][1,4]옥사진-2-일)-2,2-디메틸프로판산의 합성
Figure pct00314
(R)-3-(6-브로모-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)-2,2-디메틸프로판니트릴(2.4 g, 4.77 mmol), 1,4-디옥산(20 mL), 수소 클로라이드(6 mL), 황산(2 mL) 및 아세트산(2 mL)의 혼합물을 3 일 동안 100℃에서 교반했다. 반응물을 냉각시키고, 물로 희석했다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 3 회 추출했고, 조합한 유기층들을 건조시키고(Na2SO4), 농축했다. 잔사를 석유 에테르 중 50% 내지 100% 에틸 아세테이트 구배로 용리하는 MPLC로 정제하여 (R)-3-(6-브로모-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)-2,2-디메틸프로판산(2.2 g, 88%)을 연황색 오일로 수득했다.
파트 V - ( R )-3-(6-(2,5- 디플루오로페닐 )-4-((3-( 트리플루오로메틸 )페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2 H -벤조[ b ][1,4]옥사진-2-일)-2,2-디메틸프로판산의 합성
Figure pct00315
(R)-3-(6-브로모-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)-2,2-디메틸프로판산(522 mg, 1.00 mmol),(2,5-디플루오로페닐)보론산(190 mg, 1.20 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(115 mg, 0.10 mmol), 소듐 카르보네이트(318 mg, 3.0 mmol), 톨루엔(10 mL), 메탄올(2 mL) 및 물(2 mL)의 혼합물을 4 시간 동안 80℃에서 교반했다. 혼합물을 농축하고, 잔사를 디클로로메탄 중 5% 내지 10% 메탄올의 구배로 용리하는 MPLC로 정제하여, 500 mg 의 표정 화합물을 수득했다. 생성물 일부를 0.05% 트리플루오로아세트산과 함께 수중 57 내지 85% 아세토니트릴의 구배로 용리하는 Prep-HPLC로 정제하여 (R)-3-(6-(2,5-디플루오로페닐)-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)-2,2-디메틸프로판산(20 mg)을 백색 고체로 수득했다.
1H-NMR(400 MHz, CD3OD) δ 8.04(s, 1H), 7.98(m, 2H), 7.90(s, 1H), 7.78(m, 1H), 7.31-7.07(m, 4H), 6.87(d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.43(dd, J = 14 Hz, 2.4 Hz, 1H), 3.52(m, 1H), 3.22(dd, J = 14 Hz, 9.6 Hz, 1H), 1.82-1.76(m, 2H), 1.16-1.14(m, 6H). (ES, m/z):(M-H)- 554.
실시예 53 및 54 - (1 R ,2 R )-2-(( S )-6-(2,5-디플루오로페닐)-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2 H -벤조[ b ][1,4]옥사진-2-일)시클로프로판-1-카르복실산 및 (1 S ,2 S )-2-(( S )-6-(2,5-디플루오로페닐)-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2 H -벤조[ b ][1,4]옥사진-2-일)시클로프로판-1-카르복실산의 합성
Figure pct00316
파트 I - tert -부틸( S , E )-3-(2,2-디메틸-1,3- 디옥솔란 -4-일) 아크릴레이트의 합성
Figure pct00317
tert-부틸 2-(디에톡시포스포릴) 아세테이트(21.3 g, 84.44 mmol) 용액을 테트라히드로푸란(150 mL)중의 미네랄 오일(3.1 g, 77.5 mmol) 중 60% 소듐 하이드라이드의 교반 현탁액에 -15℃에서 적가했다. 혼합물을 추가 30 분 동안 실온에서 교반하고; -15℃까지 냉각시키고, (R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카르브알데히드(22.9 g, 76.72 mmol)를 적가했다. 혼합물을 추가 1 시간 동안 -15℃에서 반응하도록 했다. 포화 암모늄 클로라이드를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 2 회 추출했다. 조합한 유기층들을 건조시키고(Na2SO4), 농축했다. 잔사를 석유 에테르 중 10% 에틸 아세테이트로 용리하는 MPLC로 정제하여 tert-부틸(S,E)-3-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)아크릴레이트(17 g, 97%)를 맑은 오일로 수득했다.
파트 II - tert -부틸( 1 R ,2 R )-2-(( S )-2,2-디메틸-1,3- 디옥솔란 -4-일)시클로프로판-1-카르복실레이트 및 tert -부틸( 1 S ,2 S )-2-(( S )-2,2-디메틸-1,3- 디옥솔란 -4-일)시클로프로판-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00318
소듐 하이드라이드(4.2 g, 175 mmol)를 트리메틸술폭소늄 요오다이드(16.4 g, 80 mmol)의 DMSO(20 mL) 중 교반 용액에 0℃에서 조금씩 첨가했다. 혼합물을 10 분 동안 교반하고, tert-부틸(S,E)-3-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)아크릴레이트(17 g, 74.47 mmol)의 테트라히드로푸란(150 ml) 중 용액을 교반하면서 0℃에서 첨가했다. 혼합물을 실온까지 승온시키고, 밤새 교반했다. 포화 암모늄 클로라이드를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 3 회 추출했다. 조합한 유기층들을 건조시키고(Na2SO4) 농축했다. 잔사를 석유 에테르 중 10% 에틸 아세테이트로 용리하는 MPLC로 정제하여 tert-부틸(1R,2R)-2-((S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)시클로프로판-1-카르복실레이트 및 tert-부틸(1S,2S)-2-((S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)시클로프로판-1-카르복실레이트(11.7 g, 65%)을 백색 고체로 수득했다.
파트 III - tert -부틸( 1 R ,2 R )-2-(( S )-1,2- 디히드록시에틸 )시클로프로판-1-카르복실레이트 및 tert -부틸( 1 S ,2 S )-2-(( S )-1,2- 디히드록시에틸 )시클로프로판-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00319
tert-부틸(1R,2R)-2-((S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)시클로프로판-1-카르복실레이트 및 tert-부틸(1S,2S)-2-((S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)시클로프로판-1-카르복실레이트(300 mg, 1.24 mmol), 2-메틸프로판-2-올(10 mL), 피리디늄 파라-톨루엔술포네이트(62 mg, 0.25 mmol)의 혼합물을 밤새 60℃에서 교반했다. 포화 소듐 비카르보네이트를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 2 회 추출했다. 조합한 유기층들을 식염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 농축했다. 잔사를 석유 에테르 중 50% 에틸 아세테이트로 용리하는 MPLC로 정제하여 tert-부틸(1R,2R)-2-((S)-1,2-디히드록시에틸)시클로프로판-1-카르복실레이트 및 tert-부틸(1S,2S)-2-((S)-1,2-디히드록시에틸)시클로프로판-1-카르복실레이트(150 mg, 60%)을 백색 고체로 수득했다.
파트 IV - tert -부틸( 1 R ,2 R )-2-(( S )-1-히드록시-2-( 토실옥시 )에틸)시클로프로판-1-카르복실레이트 및 tert -부틸( 1 R ,2 R )-2-(( S )-1-히드록시-2-( 토실옥시 )에틸)시클로프로판-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00320
tert-부틸(1R,2R)-2-((S)-1,2-디히드록시에틸)시클로프로판-1-카르복실레이트 및 tert-부틸(1S,2S)-2-((S)-1,2-디히드록시에틸)시클로프로판-1-카르복실레이트(3.4 g, 16.81 mmol), 디클로로메탄(25 mL) 및 리에틸아민(2.6 g, 25.69 mmol)의 교반 혼합물에 디클로로메탄(10 mL) 중 파라-톨루엔 술포닐 클로라이드(3.2 g, 16.78 mmol)를 0℃에서 적가했다. 혼합물을 실온까지 승온시키고, 밤새 교반했다. 포화 암모늄 클로라이드를 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 3 회 추출했다. 조합한 유기층들을 건조시키고(Na2SO4) 농축하여 tert-부틸(1R,2R)-2-((S)-1-히드록시-2-(토실옥시)에틸)시클로프로판-1-카르복실레이트 및 tert-부틸(1R,2R)-2-((S)-1-히드록시-2-(토실옥시)에틸)시클로프로판-1-카르복실레이트(2 g, 33%)을 백색 고체로 수득했다.
파트 V - tert -부틸( 1 R ,2 R )-2-(( S )- 옥시란 -2-일)시클로프로판-1- 카르복실레이트 및 tert -부틸( 1 S ,2 S )-2-(( S )- 옥시란 -2-일)시클로프로판-1- 카르복실레이트의 합성
Figure pct00321
tert-부틸(1R,2R)-2-((S)-1-히드록시-2-(토실옥시)에틸)시클로프로판-1-카르복실레이트 및 tert-부틸(1R,2R)-2-((S)-1-히드록시-2-(토실옥시)에틸)시클로프로판-1-카르복실레이트(1.9 g, 5.33 mmol) 및 포타슘 카르보네이트(883 mg, 6.39 mmol)의 메탄올(15 mL) 중 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반했다. 혼합물을 농축하고, 잔사를 석유 에테르 중 20% 에틸 아세테이트로 용리하는 MPLC로 정제하여 tert-부틸(1R,2R)-2-((S)-옥시란-2-일)시클로프로판-1-카르복실레이트 및 tert-부틸(1S,2S)-2-((S)-옥시란-2-일)시클로프로판-1-카르복실레이트(800 mg, 81%)를 백색 고체로 수득했다.
파트 VI - tert -부틸(1 R ,2 R )-2-(( S )-6-브로모-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2 H -벤조[ b ][1,4]옥사진-2-일)시클로프로판-1-카르복실레이트 및 tert -부틸( 1 S ,2 S )-2-(( S )-6- 브로모 -4-((3-( 트리플루오로메틸 )페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2 H -벤조[ b ][1,4]옥사진-2-일)시클로프로판-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00322
tert-부틸(1R,2R)-2-((S)-옥시란-2-일)시클로프로판-1-카르복실레이트 및 tert-부틸(1S,2S)-2-((S)-옥시란-2-일)시클로프로판-1-카르복실레이트(750 mg, 4.07 mmol), N-(5-브로모-2-플루오로페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤젠-1-술폰아미드(1.6 g, 4.02 mmol), 포타슘 카르보네이트(56 mg, 0.41 mmol), 테트라-n-부틸암모늄 브로마이드(131 mg, 0.41 mmol)의 혼합물을 밤새 60℃에서 교반했다. 이어서, 테트라히드로푸란(10 mL) 및 소듐 히드록시드(652 mg, 16.30 mmol)를 첨가하고, 교반하면서 3 시간 더 반응하도록 두면서 온도는 60℃로 유지했다. 혼합물을 냉각시키고, 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 2 회 추출했다. 조합한 유기층들을 건조시키고(Na2SO4), 농축했다. 잔사를 33% 에틸 아세테이트로 용리하는 MPLC로 정제하여 tert-부틸(1R,2R)-2-((S)-6-브로모-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)시클로프로판-1-카르복실레이트 및 tert-부틸(1S,2S)-2-((S)-6-브로모-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)시클로프로판-1-카르복실레이트(400 mg, 17%)를 황색 오일로 수득했다.
파트 VII - tert -부틸(1 R ,2 R )-2-(( S )-6-(2,5-디플루오로페닐)-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2 H -벤조[ b ][1,4]옥사진-2-일)시클로프로판-1-카르복실레이트 및 tert -부틸(1 S ,2 S )-2-(( S )-6-(2,5-디플루오로페닐)-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2 H -벤조[ b ][1,4]옥사진-2-일)시클로프로판-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00323
tert-부틸(1R,2R)-2-((S)-6-브로모-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)시클로프로판-1-카르복실레이트 및 tert-부틸(1S,2S)-2-((S)-6-브로모-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)시클로프로판-1-카르복실레이트(455 mg, 0.81 mmol),(2,5-디플루오로페닐)보론산(192 mg, 1.22 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(140 mg, 0.12 mmol), 소듐 카르보네이트(257 mg, 2.42 mmol), 톨루엔(6 mL), 에탄올(2 mL), 물(2 mL)의 혼합물을 3 시간 동안 90℃에서 교반했다. 혼합물을 농축하고, 잔사를 석유 에테르 중 33% 에틸 아세테이트로 용리하는 MPLC로 정제하여 tert-부틸(1R,2R)-2-((S)-6-(2,5-디플루오로페닐)-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)시클로프로판-1-카르복실레이트 및 tert-부틸(1S,2S)-2-((S)-6-(2,5-디플루오로페닐)-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)시클로프로판-1-카르복실레이트(240 mg, 50%)를 황색 오일로 수득했다.
파트 VIII - (1 R ,2 R )-2-(( S )-6-(2,5-디플루오로페닐)-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2 H -벤조[ b ][1,4]옥사진-2-일)시클로프로판-1-카르복실산 및 (1 S ,2 S )-2-(( S )-6-(2,5-디플루오로페닐)-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2 H -벤조[ b ][1,4]옥사진-2-일)시클로프로판-1-카르복실산의 합성
Figure pct00324
tert-부틸(1R,2R)-2-((S)-6-(2,5-디플루오로페닐)-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)시클로프로판-1-카르복실레이트 및 tert-부틸(1S,2S)-2-((S)-6-(2,5-디플루오로페닐)-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)시클로프로판-1-카르복실레이트(100 mg, 0.17 mmol), 트리플루오로아세트산(75 mg, 0.66 mmol), 및 디클로로메탄(5 mL)의 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반했다. 혼합물을 농축하고, 잔사를 Prep-HPLC로 정제하여 (1R,2R)-2-((S)-6-(2,5-디플루오로페닐)-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)시클로프로판-1-카르복실산(25 mg);
1H-NMR(400 MHz, CD3OD) δ 8.04 - 7.95(m, 4H), 7.78(t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.29(m, 1H), 7.25 - 7.16(m, 2H), 7.13 - 7.05(m, 1H), 6.93(d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.50(dd, J = 14.5, 2.6 Hz, 1H), 3.44(m, 1H), 3.13(m, 1H), 1.68 - 1.53(m, 2H), 1.16(dt, J = 9.0, 4.7 Hz, 1H), 0.93(ddd, J = 8.5, 6.2, 4.4 Hz, 1H). (ES, m/z):(M-H)- 538;
및 (1S,2S)-2-((S)-6-(2,5-디플루오로페닐)-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)시클로프로판-1-카르복실산 (12 mg)을 수득했다;
1H-NMR(400 MHz, CD3OD) δ 8.03 - 7.93(m, 4H), 7.77(t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.30(dt, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 7.26 - 7.16(m, 2H), 7.14 - 7.04(m, 1H), 6.95(d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.50(dd, J = 14.5, 2.5 Hz, 1H), 3.46(dd, J = 14.5, 9.9 Hz, 1H), 2.91(t, J = 8.6 Hz, 1H), 1.54(s, 2H), 1.19(dt, J = 9.2, 4.7 Hz, 1H), 0.92(t, J = 9.1 Hz, 1H). (ES, m/z):(M-H)- 538.
실시예 55 및 56 - (1 R ,2 R )-2-(( S )-6-(3-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페닐)-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2 H -벤조[ b ][1,4]옥사진-2-일)시클로프로판-1-카르복실산 및 (1 S ,2 S )-2-(( S )-6-(3-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페닐)-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2 H -벤조[ b ][1,4]옥사진-2-일)시클로프로판-1-카르복실산의 합성
Figure pct00325
실시예 53 및 54 의 과정을 바탕으로, (1R,2R)-2-((S)-6-(3-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페닐)-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)시클로프로판-1-카르복실산:
1H-NMR(400 MHz, CD3OD) δ 8.01(dd, J = 6.6, 3.2 Hz, 4H), 7.81(t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.43(dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 7.24 - 6.77(m, 5H), 4.50(dd, J = 14.5, 2.6 Hz, 1H), 3.47(dd, J = 14.5, 9.8 Hz, 1H), 3.13(ddd, J = 9.5, 6.6, 2.6 Hz, 1H), 1.63(tdd, J = 10.4, 7.7, 4.3 Hz, 2H), 1.19(dt, J = 9.1, 4.8 Hz, 1H), 1.07 - 0.89(m, 1H). (ES, m/z):(M+H)+ 586; 및 (1S,2S)-2-((S)-6-(3-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페닐)-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)시클로프로판-1-카르복실산; 및 1H-NMR(400 MHz, CD3OD) δ 8.05 - 7.95(m, 4H), 7.80(t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.43(dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.25 - 6.77(m, 5H), 4.50(dd, J = 14.6, 2.6 Hz, 1H), 3.57 - 3.43(m, 1H), 2.91(td, J = 7.9, 7.2, 4.4 Hz, 1H), 1.57(q, J = 6.8 Hz, 2H), 1.22(dt, J = 9.5, 4.8 Hz, 1H), 0.98 - 0.91(m, 1H). (ES, m/z):(M+H)+ 586 을 제조했다.
실시예 57 - ( S )-4-((6-(2,5-디플루오로페닐)-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2 H -벤조[ b ][1,4]옥사진-2-일)메틸)테트라히드로-2 H -피란-4-카르복실산의 합성
Figure pct00326
파트 I - ( S )-4-( 옥시란 -2- 일메틸 ) 테트라히드로 -2 H -피란-4- 카르보니트릴의 합성
Figure pct00327
2.46 M n-부틸리튬의 헥산(29mL, 71 mmol) 중 용액을(S)-2-(클로로메틸)옥시란(6.0 g, 64.8 mmol) 및 옥산-4-카르보니트릴(8.4 g, 75.6 mmol)의 THF(70 mL) 중 교반 용액에 -78℃에서 적가했다. 혼합물을 -78℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 밤새 실온에서 교반했다. 포화 암모늄 클로라이드의 첨가로 혼합물을 켄칭하고, 디클로로메탄으로 2 회 추출했다. 조합한 유기층들을 건조시키고(Na2SO4), 농축했다. 잔사를 석유 에테르 중 20% 에틸 아세테이트로 용리하는 MPLC로 정제하여 (S)-4-(옥시란-2-일메틸)테트라히드로-2H-피란-4-카르보니트릴(4.5 g, 42%)을 무색 액체로 수득했다.
파트 II - ( S )-4-((6- 브로모 -4-((3-( 트리플루오로메틸 )페닐)술포닐)-3,4- 디히드로 -2 H -벤조[ b ][1,4]옥사진-2-일)메틸)테트라히드로-2 H -피란-4-카르보니트릴의 합성
Figure pct00328
(S)-4-(옥시란-2-일메틸)테트라히드로-2H-피란-4-카르보니트릴(2.5 g, 14.9 mmol), N-(5-브로모-2-플루오로페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤젠술폰아미드(5.9 g, 14.8 mmol), 테트라-n-부틸암모늄 브로마이드(500 mg, 1.55 mmol) 및 포타슘 카르보네이트(200 mg, 1.45 mmol)의 혼합물을 12 시간 동안 60℃에서 교반했다. 이어서, 테트라히드로푸란(30 mL) 및 소듐 히드록시드(2.4 g, 60 mmol)를 첨가하고; 혼합물을 추가 3 시간 동안 60℃에서 교반했다. 반응물을 냉각시키고, 물을 첨가했다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 2 회 추출했다. 조합한 유기층들을 건조시키고(Na2SO4), 농축했다. 잔사를 석유 에테르 중 33% 에틸 아세테이트로 용리하는 MPLC로 정제하여 (S)-4-((6-브로모-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)메틸)테트라히드로-2H-피란-4-카르보니트릴(6.0 g, 74%)를 무색 오일로서 수득했다.
파트 III - ( S )-4-((6- 브로모 -3,4- 디히드로 -2 H -벤조[ b ][1,4]옥사진 -2-일) 메틸 )테트라히드로-2 H -피란-4-카르복실산의 합성
Figure pct00329
(S)-4-((6-브로모-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)메틸)테트라히드로-2H-피란-4-카르보니트릴(3.0 g, 5.5 mmol), 황산(20 mL), 아세트산(20 mL) 및 물(20 mL)의 혼합물을 1 일 동안 100℃에서 교반했다. 용액을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 3 회 추출했다. 조합한 유기층들을 건조시키고(Na2SO4), 농축했다. 잔사를 디클로로메탄 중 10% 메탄올로 용리하는 MPLC로 정제하여 (S)-4-((6-브로모-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)메틸)테트라히드로-2H-피란-4-카르복실산(1.6 g, 82%)를 무색 오일로서 수득했다.
파트 IV - 메틸( S )-4-((6- 브로모 -3,4- 디히드로 -2 H -벤조[ b ][1,4]옥사진 -2-일)메틸)테트라히드로-2 H -피란-4-카르복실레이트의 합성
Figure pct00330
(S)-4-((6-브로모-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)메틸)테트라히드로-2H-피란-4-카르복실산(2 g, 5.61 mmol)의 메탄올(20 mL), 및 티오닐 클로라이드(1.5 mL) 중의 혼합물을 2 일 동안 60℃에서 교반했다. 용액의 pH 값은 소듐 비카르보네이트를 이용해 9 로 조정했다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 3 회 추출했다. 조합한 유기층들을 건조시키고(Na2SO4), 농축했다. 잔사를 석유 에테르 중 50% 에틸 아세테이트로 용리하는 MPLC로 정제하여 메틸(S)-4-((6-브로모-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)메틸)테트라히드로-2H-피란-4-카르복실레이트(1.8 g, 87%)를 무색 오일로서 수득했다.
파트 V - 메틸( S )-4-((6-브로모-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2 H -벤조[ b ][1,4]옥사진-2-일)메틸)테트라히드로-2 H -피란-4-카르복실레이트의 합성
Figure pct00331
메틸(S)-4-((6-브로모-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)메틸)테트라히드로-2H-피란-4-카르복실레이트(1.8 g, 4.86 mmol), 디클로로메탄(20 mL), 피리딘(10 mL) 및 3-(트리플루오로메틸)벤젠-1-술포닐 클로라이드(1.5 g, 6.13 mmol)의 혼합물을 밤새 실온에서 교반했다. 용액을 디클로로메탄으로 희석하고, 1 M 수소 클로라이드로 3 회 세척했다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 농축했다. 잔사를 석유 에테르 중 33% 에틸 아세테이트로 용리하는 MPLC로 정제하여 메틸(S)-4-((6-브로모-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)메틸)테트라히드로-2H-피란-4-카르복실레이트(2.4 g, 85%)을 백색 고체로 수득했다.
파트 VI - 메틸( S )-4-((6-(2,5-디플루오로페닐)-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2 H -벤조[ b ][1,4]옥사진-2-일)메틸)테트라히드로-2 H -피란-4-카르복실레이트의 합성
Figure pct00332
메틸(S)-4-((6-브로모-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)메틸)테트라히드로-2H-피란-4-카르복실레이트(500 mg, 0.86 mmol),(2,5-디플루오로페닐)보론산(205 mg, 1.30 mmol), 소듐 카르보네이트(277 mg, 3.30 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(100 mg, 0.09 mmol), 톨루엔(10 mL), 메탄올(3 mL) 및 물(3 mL)의 혼합물을 2 시간 동안 90℃에서 교반했다. 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 2 회 추출했다. 조합한 유기층들을 건조시키고(Na2SO4), 농축했다. 잔사를 석유 에테르 중 33% 에틸 아세테이트로 용리하는 MPLC로 정제하여 메틸(S)-4-((6-(2,5-디플루오로페닐)-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)메틸)테트라히드로-2H-피란-4-카르복실레이트(500 mg, 95%)를 무색 오일로서 수득했다.
파트 VII - ( S )-4-((6-(2,5-디플루오로페닐)-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2 H -벤조[ b ][1,4]옥사진-2-일)메틸)테트라히드로-2 H -피란-4-카르복실산의 합성
Figure pct00333
메틸(S)-4-((6-(2,5-디플루오로페닐)-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)메틸)테트라히드로-2H-피란-4-카르복실레이트(70 mg, 0.11 mmol), 테트라히드로푸란(3 mL), 물(1 mL) 및 소듐 히드록시드(46 mg, 1.15 mmol)의 혼합물을 3 일 동안 60℃에서 교반했다. 용액의 pH 값은 1 M HCl을 이용해 5로 조정했다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 2 회 추출했다. 조합한 유기층들을 건조시키고(Na2SO4), 농축했다. 잔사를 0.05% 트리플루오로아세트산과 함께 수중 58% 내지 67% 아세토니트릴의 구배로 용리하는 Prep-HPLC로 정제하여 (S)-4-((6-(2,5-디플루오로페닐)-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)메틸)테트라히드로-2H-피란-4-카르복실산(14.9 mg, 22%)를 백색 고체로 수득했다:
1H-NMR(300 MHz, CD3OD) δ 8.09 - 7.95(m, 4H), 7.80(t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.36 - 7.19(m, 3H), 7.13(td, J = 8.7, 8.2, 3.6 Hz, 1H), 6.90(d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.41(dd, J = 14.5, 2.5 Hz, 1H), 3.89 - 3.73(m, 2H), 3.68 - 3.44(m, 3H), 2.09 - 1.76(m, 4H), 1.61 - 1.41(m, 2H), 1.32(s, 1H). (ES, m/z):(M+H)+ 598.
실시예 58 - ( S )-4-((6-(3-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페닐)-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2 H -벤조[ b ][1,4]옥사진-2-일)메틸)테트라히드로-2 H -피란-4-카르복실산의 합성
Figure pct00334
파트 I - 메틸( S )-4-((6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2 H -벤조[ b ][1,4]옥사진-2-일)메틸)테트라히드로-2 H -피란-4-카르복실레이트의 합성
Figure pct00335
메틸(S)-4-((6-브로모-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)메틸)테트라히드로-2H-피란-4-카르복실레이트(1.0 g, 1.73 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란(900 mg, 3.54 mmol), 포타슘 아세테이트(800 mg, 8.15 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센] 디클로로팔라듐(II)의 디클로로메탄과의 복합체(150 mg, 0.21 mmol), 및 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(10 mL)를 2 시간 동안 80℃에서 교반했다. 혼합물을 농축하고, 잔사를 석유 에테르 중 33% 에틸 아세테이트로 용리하는 MPLC로 정제하여 메틸(S)-4-((6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)메틸)테트라히드로-2H-피란-4-카르복실레이트(1.0 g, 92%)를 무색 오일로서 수득했다.
파트 II - 메틸( S )-4-((6-(3-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페닐)-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2 H -벤조[ b ][1,4]옥사진-2-일)메틸)테트라히드로-2 H -피란-4-카르복실레이트의 합성
Figure pct00336
메틸(S)-4-((6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)메틸)테트라히드로-2H-피란-4-카르복실레이트(700 mg, 1.12 mmol), 1-브로모-3-(디플루오로메톡시)-5-플루오로벤젠(403 mg, 1.67 mmol), 소듐 카르보네이트(356 mg, 4.24 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(130 mg, 0.11 mmol), 톨루엔(10 mL), 메탄올(3 mL) 및 물(3 mL)의 혼합물을 3 시간 동안 90℃에서 교반했다. 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 3 회 추출했다. 조합한 유기층들을 건조시키고(Na2SO4), 농축했다. 잔사를 석유 에테르 중 33% 에틸 아세테이트로 용리하는 MPLC로 정제하여 메틸(S)-4-((6-(3-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페닐)-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)메틸)테트라히드로-2H-피란-4-카르복실레이트(700 mg, 95%)를 무색 오일로서 수득했다.
파트 III - ( S )-4-((6-(3-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페닐)-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2 H -벤조[ b ][1,4]옥사진-2-일)메틸)테트라히드로-2 H -피란-4-카르복실산의 합성
Figure pct00337
실시예 57, 파트 VII에서의 과정을 바탕으로 하여, (S)-4-((6-(3-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페닐)-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)메틸)테트라히드로-2H-피란-4-카르복실산을 제조했다:
1H-NMR(300 MHz, CD3OD) δ 8.07(d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.01(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.95(d, J = 9.8 Hz, 2H), 7.80(t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.43(dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.27 - 7.19(m, 2H), 7.01 - 6.72(m, 3H), 4.39(dd, J = 14.5, 2.5 Hz, 1H), 3.80(dq, J = 11.7, 3.9 Hz, 2H), 3.67 - 3.43(m, 3H), 3.32 - 3.26(m, 1H), 2.08 - 1.88(m, 3H), 1.80(dd, J = 14.7, 3.7 Hz, 1H), 1.61 - 1.29(m, 2H). (ES, m/z):(M+H)+ 646.
실시예 59 - (1 S ,3 r )-3-((( S )-6-(3-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페닐)-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2 H -벤조[ b ][1,4]옥사진-2-일)메틸)시클로부탄-1-카르복실산의 합성
Figure pct00338
파트 I - ( S )-2-((6- 브로모 -4-((3-( 트리플루오로메틸 )페닐)술포닐)-3,4- 디히드로 -2 H -벤조[ b ][1,4]옥사진-2-일)메틸)프로판-1,3-디올의 합성
Figure pct00339
디메틸(S)-2-((6-브로모-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)메틸)말로네이트(2.2 g, 3.88 mmol), 테트라히드로푸란(50 mL) 및 리튬보로히드라이드(343 mg)의 혼합물을 3 시간 동안 실온에서 교반했다. 메탄올을 첨가하고, 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트 사이에서 분배했다. 유기층을 물로 2 회 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 농축하여 (S)-2-((6-브로모-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)메틸)프로판-1,3-디올(2 g)을 무색 오일로서 수득했다.
파트 II - ( S )-2-((6- 브로모 -4-((3-( 트리플루오로메틸 )페닐)술포닐)-3,4- 디히드로 -2 H -벤조[ b ][1,4]옥사진-2-일)메틸)프로판-1,3-디일 디메탄술포네이트의 합성
Figure pct00340
(S)-2-((6-브로모-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)메틸)프로판-1,3-디올(2.1 g, 4.12 mmol), 디클로로메탄(20 mL), 트리에틸 아민(2.0 g, 19.8 mmol) 및 메탄 술포닐 클로라이드(1.28 g)의 용액을 1 시간 동안 실온에서 교반했다. 혼합물을 물로 희석하고, 디클로로메탄으로 2 회 추출했다. 조합한 유기층들을 식염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 농축했다. 잔사를 석유 에테르 중 50% 에틸 아세테이트로 용리하는 MPLC를 통해 정제하여 (S)-2-((6-브로모-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)메틸)프로판-1,3-디일 디메탄술포네이트(2.0 g, 73%)를 백색 고체로 수득했다.
파트 III - 디메틸( S )-3-((6-브로모-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2 H -벤조[ b ][1,4]옥사진-2-일)메틸)시클로부탄-1,1-디카르복실레이트의 합성
Figure pct00341
소듐 하이드라이드(180 mg)를(S)-2-((6-브로모-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)메틸)프로판-1,3-디일 디메탄술포네이트(1.5 g, 2.25 mmol) 및 1,3-디메틸 프로판디오에이트(540 mg, 4.09 mmol)의 디옥산(20 mL) 중 용액에 첨가했다. 혼합물을 밤새 105℃에서 교반했다. 메탄올(2 mL)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석했다. 혼합물을 물 및 식염수로 2 회 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 농축했다. 잔사를 석유 에테르 중 25% 에틸 아세테이트로 용리한 MPLC로 정제하여 디메틸(S)-3-((6-브로모-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)메틸)시클로부탄-1,1-디카르복실레이트(700 mg, 51%)를 백색 고체로 수득했다.
파트 IV - ( S )-3-((6- 브로모 -4-((3-( 트리플루오로메틸 )페닐)술포닐)-3,4- 디히드로 -2 H -벤조[ b ][1,4]옥사진-2-일)메틸)시클로부탄-1,1-디카르복실산의 합성
Figure pct00342
디메틸(S)-3-((6-브로모-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)메틸)시클로부탄-1,1-디카르복실레이트(820 mg, 1.35 mmol), 테트라히드로푸란(10 mL), 물(3 mL) 및 리튬 히드록시드(325 mg, 13.6 mmol)의 혼합물을 3 시간 동안 실온에서 교반했다. 1 N HCl 을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 2 회 추출했다. 조합한 유기층들을 식염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4) 농축하여 (S)-3-((6-브로모-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)메틸)시클로부탄-1,1-디카르복실산(750 mg, 96%)을 무색 오일로서 수득했다.
파트 V - ( 1 S ,3 r )-3-((( S )-6- 브로모 -4-((3-( 트리플루오로메틸 )페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2 H -벤조[ b ][1,4]옥사진-2-일)메틸)시클로부탄-1-카르복실산의 합성
Figure pct00343
(S)-3-((6-브로모-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)메틸)시클로부탄-1,1-디카르복실산(700 mg, 1.21 mmol) 및 피리딘(5 mL)의 혼합물을 밤새 120℃에서 교반했다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 수소 클로라이드로 3 회 세척했다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4) 농축했다. 잔사를 석유 에테르 중 50% 에틸 아세테이트로 용리하는 MPLC로 정제하여 (1S,3r)-3-(((S)-6-브로모-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)메틸)시클로부탄-1-카르복실산(400 mg, 62%)을 무색 오일로서 수득했다.
파트 VI - (1 S ,3 r )-3-((( S )-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2 H -벤조[ b ][1,4]옥사진-2-일)메틸)시클로부탄-1-카르복실산의 합성
Figure pct00344
(1S,3r)-3-(((S)-6-브로모-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)메틸)시클로부탄-1-카르복실산(300 mg, 0.56 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란(286 mg), 포타슘 아세테이트(221 mg, 2.25 mmol), 디클로로메탄과의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센] 디클로로팔라듐(II) 복합체(65 mg, 0.09 mmol) 및 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(10 mL)의 혼합물을 4 시간 동안 80℃에서 교반했다. 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 3 회 추출했다. 조합한 유기층들을 건조시키고(Na2SO4) 농축했다. 잔사를 석유 에테르 중 33% 에틸 아세테이트로 용출하는 MPLC로 정제하여 (1S,3r)-3-(((S)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)메틸)시클로부탄-1-카르복실산(300 mg, 92%)을 무색 오일로서 수득했다.
파트 VII - (1 S ,3 r )-3-((( S )-6-(3-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페닐)-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2 H -벤조[ b ][1,4]옥사진-2-일)메틸)시클로부탄-1-카르복실산의 합성
Figure pct00345
(1S,3r)-3-(((S)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)메틸)시클로부탄-1-카르복실산(100 mg, 0.17 mmol), 1-브로모-3-(디플루오로메톡시)-5-플루오로벤젠(66 mg, 0.27 mmol), 소듐 카르보네이트(55 mg, 0.52 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(20 mg, 0.02 mmol), 톨루엔(6 mL), 메탄올(2 mL) 및 물(2 mL)의 혼합물을 2 시간 동안 90℃에서 교반했다. 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 2 회 추출했다. 조합한 유기층들을 건조시키고(Na2SO4), 농축했다. 잔사를 0.05% 트리플루오로아세트산과 함께 수중 60 내지 80% 아세토니트릴 구배로 용리하는 Prep-HPLC로 정제하여 (1S,3r)-3-(((S)-6-(3-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페닐)-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)메틸)시클로부탄-1-카르복실산(20.3 mg, 19%)을 백색 고체로 수득했다:
1H-NMR(300 MHz, CD3OD) δ 8.12 - 7.89(m, 4H), 7.78(t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.41(dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.27 - 7.14(m, 2H), 7.02 - 6.66(m, 3H), 4.43 - 4.26(m, 1H), 3.29 - 3.19(m, 2H), 3.12 - 2.95(m, 1H), 2.64 - 2.17(m, 3H), 2.01 - 1.76(m, 2H), 1.75 - 1.56(m, 2H). (ES, m/z):(M+H)+ 616.
실시예 60 - 추가적인 치환된 4-(아릴 술포닐)-3,4- 디히드로 -2 H - 벤조[ b ][1,4]옥사진 -2-일) 화합물의 제조
표 17에서의 화합물들을 실시예 12, 13, 59, 69, 70, 71 및 72 및 발명의 상세한 설명에 기재된 실험 과정을 바탕으로 제조했다. 표 17의 예시 화합물들에 대한 1H NMR 데이터를 표 17A에 제공한다.
Figure pct00346
Figure pct00347
Figure pct00348
Figure pct00349
Figure pct00350
[표 17A]
Figure pct00351
Figure pct00352
실시예 61 - ( S )-1-(3-((6-(3-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페닐)-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2 H -벤조[ b ][1,4]옥사진-2-일)메틸)아제티딘-1-일)에탄-1-온의 합성
Figure pct00353
파트 I - ( S )-2-((1- 벤질아제티딘 -3-일) 메틸 )-6- 브로모 -4-((3-( 트리플루오로메틸 )페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2 H -벤조[ b ][1,4]옥사진의 합성
Figure pct00354
(S)-2-((6-브로모-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)메틸)프로판-1,3-디일 디메탄술포네이트(2.1 g, 3.15 mmol), 톨루엔(20 mL) 및 벤질아민(1.1 g, 10.3 mmol)의 혼합물을 밤새 110℃에서 교반했다. 혼합물을 농축하고, 물로 희석하고, 디클로로메탄으로 3 회 추출했다. 조합한 유기층들을 건조시키고(Na2SO4), 농축했다. 잔사를 헥산 중 50% 에틸 아세테이트로 용리하는 MPLC로 정제하여 (S)-2-((1-벤질아제티딘-3-일)메틸)-6-브로모-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진(1.12 g, 61%)을 황색 오일로 수득했다.
파트 II - ( S )-2-((1-벤질아제티딘-3-일)메틸)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2 H -벤조[ b ][1,4]옥사진의 합성
Figure pct00355
(S)-2-((1-벤질아제티딘-3-일)메틸)-6-브로모-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진(800 mg, 1.38 mmol), 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(10 mL), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란(700 mg), 포타슘 아세테이트(540 mg, 5.50 mmol), 디클로로메탄과의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센] 디클로로팔라듐(II) 복합체(100 mg, 0.14 mmol)의 혼합물을 3 시간 동안 90℃에서 교반했다. 혼합물을 물로 희석하고, 디클로로메탄으로 3 회 추출했다. 조합한 유기층들을 건조시키고(Na2SO4), 농축했다. 잔사를 5% 메탄올로 용리하는 MPLC로 정제하여 (S)-2-((1-벤질아제티딘-3-일)메틸)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진(530 mg, 61%)을 황색 오일로 수득했다.
파트 III - ( S )-2-((1-벤질아제티딘-3-일)메틸)-6-(3-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페닐)-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2 H -벤조[ b ][1,4]옥사진의 합성
Figure pct00356
(S)-2-((1-벤질아제티딘-3-일)메틸)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진(300 mg, 0.48 mmol), 톨루엔(3 mL), 에탄올(0.4 mL), 물(1.6 mL), 1-브로모-3-(디플루오로메톡시)-5-플루오로벤젠(115.1 mg, 0.48 mmol), 소듐 카르보네이트(405 mg, 3.82 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(55 mg, 0.05 mmol)의 혼합물을 5 시간 동안 95℃에서 교반했다. 혼합물을 물로 희석하고, 디클로로메탄으로 3 회 추출했다. 조합한 유기층들을 건조시키고(Na2SO4), 농축했다. 잔사를 디클로로메탄 중 5% 메탄올로 용리하는 MPLC로 정제하여 (S)-2-((1-벤질아제티딘-3-일)메틸)-6-(3-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페닐)-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진(210 mg, 66%)을 황색 오일로 수득했다.
파트 IV - ( S )-2-(아제티딘-3-일메틸)-6-(3-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페닐)-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2 H -벤조[ b ][1,4]옥사진의 합성
Figure pct00357
(S)-2-((1-벤질아제티딘-3-일)메틸)-6-(3-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페닐)-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진(180 mg, 0.27 mmol), 아세트산(5 mL) 및 탄소 상의 10% 팔라듐 히드록시드(180 mg)의 혼합물을 밤새 60℃에서 수소의 분위기 하에 교반했다. 혼합물을 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과했다. 여과액을 농축하여 (S)-2-(아제티딘-3-일메틸)-6-(3-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페닐)-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진(150 mg, 96%)을 황색 고체로 수득했다.
파트 V - ( S )-1-(3-((6-(3-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페닐)-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2 H -벤조[ b ][1,4]옥사진-2-일)메틸)아제티딘-1-일)에탄-1-온의 합성
Figure pct00358
(S)-2-(아제티딘-3-일메틸)-6-(3-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페닐)-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진(150 mg, 0.26 mmol), 피리딘(6 mL) 및 아세트산 무수물(3 mL)의 혼합물을 밤새 실온에서 교반하고 농축했다. 잔사를 0.05% 트리플루오로아세트산과 함께 수중 55 내지 72% 아세토니트릴의 구배로 용리하는 Prep-HPLC로 정제하여 (S)-1-(3-((6-(3-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페닐)-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)메틸)아제티딘-1-일)에탄-1-온(48.5 mg, 30%)을 백색 고체로 수득했다:
1H-NMR(400 MHz, CD3OD) δ 8.04 - 7.93(m, 4H), 7.84 - 7.74(m, 1H), 7.41(dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 7.26 - 6.74(m, 5H), 4.45 - 4.18(m, 2H), 4.05(dt, J = 31.6, 9.3 Hz, 1H), 3.83(ddd, J = 34.6, 8.8, 5.9 Hz, 1H), 3.59(ddd, J = 28.0, 10.0, 5.9 Hz, 1H), 3.42 - 3.31(m, 2H), 2.86 - 2.78(m, 1H), 1.99 - 1.81(m, 5H). (ES, m/z):(M+H)+ 615.
실시예 62 - ( S )-1-(3-((6-(2,5-디플루오로페닐)-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2 H -벤조[ b ][1,4]옥사진-2-일)메틸)아제티딘-1-일)에탄-1-온의 합성
Figure pct00359
파트 I - ( S )-2-((1- 벤질아제티딘 -3-일) 메틸 )-6-(2,5- 디플루오로페닐 )-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2 H -벤조[ b ][1,4]옥사진의 합성
Figure pct00360
(S)-2-((1-벤질아제티딘-3-일)메틸)-6-브로모-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진(300 mg, 0.52 mmol), 톨루엔(4.5 mL), 에탄올(0.6 mL), 물(2.4 mL),(2,5-디플루오로페닐)보론산(98 mg, 0.62 mmol), 소듐 카르보네이트(438 mg, 4.13 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(59.7 mg, 0.05 mmol)의 혼합물을 3 시간 동안 95℃에서 교반했다. 혼합물을 물로 희석하고, 디클로로메탄으로 3 회 추출했다. 조합한 유기층들을 건조시키고(Na2SO4), 농축했다. 잔사를 디클로로메탄 중 5% 메탄올로 용리하는 MPLC로 정제하여 (S)-2-((1-벤질아제티딘-3-일)메틸)-6-(2,5-디플루오로페닐)-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진(180 mg, 57%)을 황색 오일로 수득했다.
파트 II - ( S )-2-( 아제티딘 -3- 일메틸 )-6-(2,5- 디플루오로페닐 )-4-((3-( 트리플루오로메틸 )페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2 H -벤조[ b ][1,4]옥사진의 합성
Figure pct00361
(S)-2-((1-벤질아제티딘-3-일)메틸)-6-(2,5-디플루오로페닐)-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진(100 mg, 0.16 mmol), 아세트산(10 mL) 및 탄소 상 10% 팔라듐 히드록시드(100 mg)의 혼합물을 밤새 60℃에서 수소 분위기 하에 교반했다. 혼합물을 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과했다. 여과액을 농축하여 (S)-2-(아제티딘-3-일메틸)-6-(2,5-디플루오로페닐)-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진(80 mg, 94%)을 황색 오일로 수득했다.
파트 III - ( S )-1-(3-((6-(2,5-디플루오로페닐)-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2 H -벤조[ b ][1,4]옥사진-2-일)메틸)아제티딘-1-일)에탄-1-온의 합성
Figure pct00362
(S)-2-(아제티딘-3-일메틸)-6-(2,5-디플루오로페닐)-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진(100 mg, 0.19 mmol), 피리딘(6 mL) 및 아세트산 무수물(3 mL)의 혼합물을 밤새 실온에서 교반하고 농축했다. 잔사를 0.05% 트리플루오로아세트산과 함께 수중 50 내지 72% 아세토니트릴의 구배로 용리하는 Prep-HPLC로 정제하여 S)-1-(3-((6-(2,5-디플루오로페닐)-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)메틸)아제티딘-1-일)에탄-1-온(31.9 mg, 30%)을 백색 고체로 수득했다:
1H-NMR(400 MHz, CD3OD) δ 8.02(d, J = 8.3 Hz, 4H), 7.81(q, J = 7.3, 6.3 Hz, 1H), 7.35 - 7.18(m, 3H), 7.14(d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.93(d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.49 - 4.41(m, 1H), 4.31(dt, J = 32.8, 8.6 Hz, 1H), 4.09(dt, J = 30.5, 9.3 Hz, 1H), 3.87(dt, J = 29.7, 7.1 Hz, 1H), 3.64(dt, J = 24.0, 8.5 Hz, 1H), 3.48(s, 1H), 3.39(d, J = 2.3 Hz, 1H), 2.90 - 2.82(m, 1H), 2.02 - 1.84(m, 5H). (ES, m/z):(M+H)+ 567.
실시예 63 - ( S )-1-((6-(3-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페닐)-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2 H -벤조[ b ][1,4]옥사진-2-일)메틸)시클로펜트-3-엔-1-카르복실산의 합성
Figure pct00363
파트 I - ( S )-1-( 옥시란 -2- 일메틸 ) 시클로펜트 -3-엔-1- 카르보니트릴의 합성
Figure pct00364
n-부틸 리튬(2.8 mL)의 2.5 M 용액을 시클로펜트-3-엔-1-카르보니트릴(600 mg, 6.44 mmol) 및 (S)-2-(클로로메틸)옥시란(594 mg, 6.42 mmol)의 테트라히드로푸란(6 mL) 중 교반 용액에 -78℃에서 적가했다. 혼합물을 1 시간 동안 78℃에서 교반하고 밤새 실온까지 승온시켰다. 포화 암모늄 클로라이드를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합한 유기층들을 건조시키고(Na2SO4), 농축했다. 잔사를 석유 에테르 중 10% 에틸 아세테이트로 용리하는 MPLC로 정제하여 (S)-1-(옥시란-2-일메틸)시클로펜트-3-엔-1-카르보니트릴(500 mg, 52%)을 수득했다.
파트 II - ( S )-1-((6- 브로모 -4-((3-( 트리플루오로메틸 )페닐)술포닐)-3,4- 디히드로 -2 H -벤조[ b ][1,4]옥사진-2-일)메틸)시클로펜트-3-엔-1-카르보니트릴의 합성
Figure pct00365
(S)-1-(옥시란-2-일메틸)시클로펜트-3-엔-1-카르보니트릴(500 mg, 3.35 mmol), 테트라-n-부틸암모늄 브로마이드(108 mg, 0.34 mmol), 포타슘 카르보네이트(46.3 mg, 0.33 mmol) 및 N-(5-브로모-2-플루오로페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤젠-술폰아미드(1.3 g, 3.26 mmol)의 혼합물을 밤새 60℃에서 교반했다. 이어서, 소듐 히드록시드(537 mg, 13.43 mmol) 및 테트라히드로푸란(5 mL)을 첨가했다. 혼합물을 추가 2 시간 동안 60℃에서 교반하고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 2 회 추출했다. 조합한 유기층들을 건조시키고(Na2SO4), 농축했다. 잔사를 석유 에테르 중 12% 에틸 아세테이트로 용리하는 MPLC로 정제하여 (S)-1-((6-브로모-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)메틸)시클로펜트-3-엔-1-카르보니트릴을 황색 고체로 수득했다.
파트 III - ( S )-1-((6- 브로모 -4-((3-( 트리플루오로메틸 )페닐)술포닐)-3,4- 디히드로 -2 H -벤조[ b ][1,4]옥사진-2-일)메틸)시클로펜트-3-엔-1-카르복실산의 합성
Figure pct00366
(S)-1-((6-브로모-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)메틸)시클로펜트-3-엔-1-카르보니트릴(700 mg, 1.33 mmol), 디옥산(7mL), 진한 염산(2 mL), 황산(1 mL) 및 아세트산(1 mL)의 혼합물을 2 일 동안 100℃에서 교반했다. 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 2 회 추출했다. 조합한 유기층들을 건조시키고(Na2SO4), 농축했다. 잔사를 석유 에테르 중 33% 에틸 아세테이트로 용리하는 MPLC로 정제하여 (S)-1-((6-브로모-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)메틸)시클로펜트-3-엔-1-카르복실산(460 mg, 63%)을 황색 오일로 수득했다.
파트 IV - ( S )-1-((6-(3-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페닐)-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2 H -벤조[ b ][1,4]옥사진-2-일)메틸)시클로펜트-3-엔-1-카르복실산의 합성
Figure pct00367
(S)-1-((6-브로모-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)메틸)시클로펜트-3-엔-1-카르복실산(50 mg, 0.09 mmol), 톨루엔(2 mL), 에탄올(0.5 mL), 물(0.5 mL), 2-[3-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(39.6 mg, 0.14 mmol), 소듐 카르보네이트(29.2 mg, 0.28 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(10.6 mg, 0.01 mmol)의 혼합물을 2 시간 동안 90℃에서 교반했다. 결과로서 수득한 혼합물을 농축하고, 잔사를 0.05% 트리플루오로아세트산과 함께 수중 57% 내지 78% 아세토니트릴의 구배로 용리하는 Prep-HPLC로 정제하여 (S)-1-((6-(3-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페닐)-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)메틸)시클로펜트-3-엔-1-카르복실산(24.3 mg, 42%)을 백색 고체로 수득했다:
1H-NMR(400 MHz, CD3OD) δ 8.08(d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.99(dd, J = 17.8, 7.9 Hz, 2H), 7.89(s, 1H), 7.80(t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.43(dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.27 - 7.19(m, 2H), 7.17 - 6.78(m, 3H), 5.60(tdd, J = 7.9, 5.9, 2.0 Hz, 2H), 4.46(dd, J = 14.5, 2.5 Hz, 1H), 3.52 - 3.40(m, 1H), 3.31 - 3.26(m, 1H), 2.90 - 2.79(m, 2H), 2.26(dd, J = 24.3, 16.8 Hz, 2H), 1.95(d, J = 5.4 Hz, 2H). (ES, m/z):(M+NH4)+ 645.
실시예 64 및 65 - (1 s ,3 R ,4 S )-1-((( S )-6-(3-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페닐)-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2 H -벤조[ b ][1,4]옥사진-2-일)메틸)-3,4-디히드록시시클로펜탄-1-카르복실산 및 (1 r ,3 R ,4 S )-1-((( S )-6-(3-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페닐)-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2 H -벤조[ b ][1,4]옥사진-2-일)메틸)-3,4-디히드록시시클로펜탄-1-카르복실산의 합성
Figure pct00368
오스뮴 옥시드(8.1 mg, 0.03 mmol)의 tert-부탄올(1 mL) 중 용액을(S)-1-((6-(3-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페닐)-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)메틸)시클로펜트-3-엔-1-카르복실산(200 mg, 0.32 mmol), 아세톤(4 mL), 물(1 mL) 및 N-메틸 모르폴린 옥시드(112 mg, 0.96 mmol)의 혼합물에 첨가했다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반했다. 이어서, 반응물을 NaHSO3 의 포화 용액을 첨가해 반응물을 켄칭했다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 2 회 추출했다. 조합한 유기층들을 건조시키고(Na2SO4), 농축했다. 잔사를 0.05% 트리플루오로아세트산과 함께 수중 55% 내지 68% 아세토니트릴의 구배로 용리하는 Prep-HPLC로 정제하여 (1s,3R,4S)-1-(((S)-6-(3-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페닐)-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)메틸)-3,4-디히드록시시클로펜탄-1-카르복실산(50.4 mg, 24%):
1H-NMR(400 MHz, CD3OD) δ 8.09 - 7.98(m, 3H), 7.89 - 7.79(m, 2H), 7.42(dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.25 - 6.78(m, 5H), 4.43(dd, J = 14.5, 2.5 Hz, 1H), 4.10 - 3.92(m, 2H), 3.53 - 3.41(m, 1H), 3.31 - 3.24(m, 1H), 2.29(ddd, J = 18.0, 13.9, 5.0 Hz, 2H), 1.94 - 1.87(m, 2H), 1.83(dd, J = 13.9, 5.8 Hz, 1H), 1.73(dd, J = 13.9, 5.8 Hz, 1H); (ES, m/z):(M+NH4)+ 679;
및 (1r,3R,4S)-1-(((S)-6-(3-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페닐)-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)메틸)-3,4-디히드록시시클로펜탄-1-카르복실산(56.2 mg, 27%):
1H-NMR(400 MHz, CD3OD) δ 8.08 - 7.97(m, 3H), 7.86 - 7.78(m, 2H), 7.42(dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.25 - 6.78(m, 5H), 4.44(dd, J = 14.5, 2.5 Hz, 1H), 4.04(td, J = 6.1, 3.1 Hz, 2H), 3.54 - 3.43(m, 1H), 3.28(dd, J = 14.6, 10.0 Hz, 1H), 2.39 - 2.24(m, 2H), 2.15 - 2.00(m, 2H), 1.80 - 1.70(m, 1H), 1.62(dd, J = 13.5, 5.7 Hz, 1H); (ES, m/z):(M+NH4)+ 679;
을 백색 고체로 수득했다.
실시예 66 - ( S )-1-((6-(3-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페닐)-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2 H -벤조[ b ][1,4]옥사진-2-일)메틸)-3-옥소시클로부탄-1-카르복실산의 합성
Figure pct00369
파트 I - ( S )-3-메틸렌-1-( 옥시란 -2- 일메틸 )시클로부탄-1- 카르보니트릴의 합성
Figure pct00370
n-부틸 리튬(10 mL)의 2.5 M 용액을 3-메틸리덴시클로부탄-1-카르보니트릴(2.6 g, 27.92 mmol) 및 (S)-2-(클로로메틸)옥시란(2.1 g, 22.7 mmol)의 테트라히드로푸란(30 mL) 중 교반 용액에 -78℃에서 적가했다. 혼합물을 2 시간 동안 -78℃에서 교반하고, 밤새 실온까지 승온시켰다. 포화 암모늄 클로라이드를 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출했다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 농축했다. 잔사를 석유 에테르 중 15% 에틸 아세테이트로 용리하는 MPLC로 정제하여 (S)-3-메틸렌-1-(옥시란-2-일메틸)시클로부탄-1-카르보니트릴(1.5 g, 44%)을 무색 액체로 수득했다.
파트 II - ( S )-1-((6- 브로모 -4-((3-( 트리플루오로메틸 )페닐)술포닐)-3,4- 디히드로 -2 H -벤조[ b ][1,4]옥사진-2-일)메틸)-3-메틸렌시클로부탄-1-카르보니트릴의 합성
Figure pct00371
(S)-3-메틸렌-1-(옥시란-2-일메틸)시클로부탄-1-카르보니트릴(1.1 g, 7.37 mmol), 테트라-n-부틸암모늄 브로마이드(238 mg), 포타슘 카르보네이트(102 mg) 및 N-(5-브로모-2-플루오로페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤젠-술폰아미드(2.9 g, 7.28 mmol)의 혼합물을 4 시간 동안 60℃에서 교반했다. 이어서, 소듐 히드록시드(1.2 g, 30.00 mmol) 및 테트라히드로푸란(20 mL)을 첨가했다. 혼합물을 추가 3 시간 동안 60℃에서 교반하고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 2 회 추출했다. 조합한 유기층들을 건조시키고(Na2SO4), 농축했다. 잔사를 석유 에테르 중 33% 에틸 아세테이트로 용리하는 MPLC로 정제하여 (S)-1-((6-브로모-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)메틸)-3-메틸렌시클로부탄-1-카르보니트릴(1.8 g, 46%)을 백색 고체로 수득했다.
파트 III - ( S )-1-((6- 브로모 -4-((3-( 트리플루오로메틸 )페닐)술포닐)-3,4- 디히드로 -2 H -벤조[ b ][1,4]옥사진-2-일)메틸)-3-옥소시클로부탄-1-카르보니트릴의 합성
Figure pct00372
오스뮴 옥시드(0.09 g)의 tert-부탄올(2 mL) 중 용액을(S)-1-((6-브로모-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)메틸)-3-메틸렌시클로부탄-1-카르보니트릴(3.7 g, 7.02 mmol), 디옥산(60 mL) 및 물(20 mL)의 혼합물에 첨가했다. 혼합물을 10 분 동안 실온에서 교반했다. 여기에 소듐 페리오데이트(3.00 g)를 여러 부로 첨가했다. 결과로서 수득한 혼합물을 밤새 실온에서 교반했다. 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 포화 소듐 비카르보네이트로 2 회 세척했다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 농축했다. 잔사를 석유 에테르 중 25% 에틸 아세테이트로 용리하는 MPLC로 정제하여 (S)-1-((6-브로모-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)메틸)-3-옥소시클로부탄-1-카르보니트릴(2.6 g, 70%)을 무색 오일로서 수득했다.
파트 IV - ( S )-1-((6- 브로모 -4-((3-( 트리플루오로메틸 )페닐)술포닐)-3,4- 디히드로 -2 H -벤조[ b ][1,4]옥사진-2-일)메틸)-3-옥소시클로부탄-1-카르복실산의 합성
Figure pct00373
(S)-1-((6-브로모-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)메틸)-3-옥소시클로부탄-1-카르보니트릴(2.0 g, 3.78 mmol), 디옥산(20 mL), 수소 클로라이드(8 mL), 황산(4 mL) 및 아세트산(4 mL)의 혼합물을 밤새 100℃에서 교반했다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 2 회 세척했다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 농축했다. 잔사를 석유 에테르 중 10% 에틸 아세테이트로 용리하는 MPLC로 정제하여 (S)-1-((6-브로모-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)메틸)-3-옥소시클로부탄-1-카르복실산(1.6 g, 77%)을 무색 오일로서 수득했다.
파트 V - ( S )-3-옥소-1-((6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2 H -벤조[ b ][1,4]옥사진-2-일)메틸)시클로부탄-1-카르복실산의 합성
Figure pct00374
(S)-1-((6-브로모-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)메틸)-3-옥소시클로부탄-1-카르복실산(500 mg, 0.91 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란(464 mg), 포타슘 아세테이트(358 mg, 3.65 mmol), 디클로로메탄과의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센] 디클로로팔라듐(II) 복합체(67 mg, 0.09 mmol) 및 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(10 mL)의 혼합물을 밤새 80℃에서 교반했다. 혼합물을 농축하고, 잔사를 디클로로메탄 중 10% 메탄올로 용리하는 MPLC로 정제하여 (S)-3-옥소-1-((6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)메틸)시클로부탄-1-카르복실산(400 mg, 74%)을 무색 오일로서 수득했다.
파트 VI - ( S )-1-((6-(3-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페닐)-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2 H -벤조[ b ][1,4]옥사진-2-일)메틸)-3-옥소시클로부탄-1-카르복실산의 합성
Figure pct00375
(S)-3-옥소-1-((6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)메틸)시클로부탄-1-카르복실산(400 mg, 0.67 mmol), 1-브로모-3-(디플루오로메톡시)-5-플루오로벤젠(222 mg, 0.92 mmol), 소듐 카르보네이트(214 mg, 2.02 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(77 mg, 0.07 mmol), 톨루엔(10 mL), 에탄올(3 mL) 및 물(3 mL)의 혼합물을 밤새 90℃에서 교반했다. 혼합물을 농축하고 잔사를 디클로로메탄 중 10% 메탄올로 용리하는 MPLC로 정제하여 (S)-1-((6-(3-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페닐)-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)메틸)-3-옥소시클로부탄-1-카르복실산(350 mg, 83%)을 무색 오일로서 수득했다.
실시예 67 및 68 - (1 s ,3 S )-1-(((S)-6-(3-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페닐)-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2 H -벤조[ b ][1,4]옥사진-2-일)메틸)-3-히드록시시클로부탄-1-카르복실산 및 (1 r ,3 R )-1-((( S )-6-(3-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페닐)-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2 H -벤조[ b ][1,4]옥사진-2-일)메틸)-3-히드록시시클로부탄-1-카르복실산의 합성
Figure pct00376
(S)-1-((6-(3-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페닐)-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)메틸)-3-옥소시클로부탄-1-카르복실산(150 mg, 0.24 mmol), 테트라히드로푸란(3 mL), 메탄올(3 mL) 및 소듐 보로히드라이드(18 mg, 0.48 mmol)의 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반했다. 혼합물을 농축하고 잔사를 0.05% 트리플루오로아세트산과 함께 수중 52% 내지 75% 아세토니트릴의 구배로 용리하는 Prep HPLC로 정제하여 (1s,3S)-1-(((S)-6-(3-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페닐)-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)메틸)-3-히드록시시클로부탄-1-카르복실산(27.5 mg, 18%):
1H-NMR(400 MHz, CD3OD) δ 8.09 - 7.97(m, 3H), 7.88 - 7.77(m, 2H), 7.42(dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 7.25 - 6.78(m, 5H), 4.40(dd, J = 14.5, 2.4 Hz, 1H), 4.30(p, J = 7.4 Hz, 1H), 3.53 - 3.42(m, 1H), 3.29(d, J = 10.1 Hz, 1H), 2.77 - 2.67(m, 2H), 2.05(d, J = 6.0 Hz, 2H), 1.96(dd, J = 12.2, 7.7 Hz, 1H), 1.84(dd, J = 12.0, 7.7 Hz, 1H); (ES, m/z):(M+H)+ 632;
및 (1r,3R)-1-(((S)-6-(3-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페닐)-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)메틸)-3-히드록시시클로부탄-1-카르복실산(52.9 mg, 39%): 1H-NMR(400 MHz, CD3OD) δ 8.07(d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.98(dd, J = 12.3, 8.0 Hz, 2H), 7.90(s, 1H), 7.79(t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42(dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.26 - 6.79(m, 5H), 4.44(dd, J = 14.3, 2.2 Hz, 1H), 4.21(p, J = 7.4 Hz, 1H), 3.41(ddd, J = 8.6, 5.5, 2.6 Hz, 1H), 3.32(m, 1H), 2.39 - 2.25(m, 3H), 2.19(ddd, J = 11.6, 7.2, 3.9 Hz, 1H), 2.06 - 1.98(m, 2H); (ES, m/z):(M+H)+ 632; 을 백색 고체로 수득했다.
실시예 69 및 70 - (1 S ,3 r )-3-((( S )-6-(3-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페닐)-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2 H -벤조[ b ][1,4]옥사진-2-일)메틸)-1-메틸시클로부탄-1-카르복실산 및 (1 R ,3 s )-3-((( S )-6-(3-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페닐)-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2 H -벤조[ b ][1,4]옥사진-2-일)메틸)-1-메틸시클로부탄-1-카르복실산의 합성
Figure pct00377
파트 I - 메틸( S )-3-((6-브로모-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2 H -벤조[ b ][1,4]옥사진-2-일)메틸)-1-시아노시클로부탄-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00378
소듐 하이드라이드(450 mg, 18.7 mmol)를(S)-2-((6-브로모-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)메틸)프로판-1,3-디일 디메탄술포네이트(3.0 g, 4.5 mmol), 메틸 2-시아노아세테이트(900 mg, 9.1 mmol) 및 디옥산(50 mL)의 혼합물에 교반하며 첨가했다. 혼합물을 105oC 까지 승온시키고, 밤새 교반했다. 메탄올을 냉각시킨 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 농축했다. 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물, 식염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4) 농축했다. 잔사를 석유 에테르 중 33% 에틸 아세테이트로 용리하는 MPLC로 정제하여 메틸(S)-3-((6-브로모-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)메틸)-1-시아노시클로부탄-1-카르복실레이트(1.0 g, 39%)를 무색 오일로서 수득했다.
파트 II - ( S )-3-((6-브로모-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2 H -벤조[ b ][1,4]옥사진-2-일)메틸)-1-(히드록시메틸)시클로부탄-1-카르보니트릴의 합성
Figure pct00379
메틸(S)-3-((6-브로모-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)메틸)-1-시아노시클로부탄-1-카르복실레이트(1.0 g, 1.74 mmol), 테트라히드로푸란(20 mL), 물(2 mL) 및 소듐 보로히드라이드(200 mg, 5.29 mmol)의 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반했다. 메탄올(2 mL)을 첨가하고, 혼합물을 농축했다. 잔사를 석유 에테르 중 50% 에틸 아세테이트로 용리하는 MPLC로 정제하여 (S)-3-((6-브로모-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)메틸)-1-(히드록시메틸)시클로부탄-1-카르보니트릴(0.7 g, 74%)을 무색 오일로서 수득했다.
파트 III - ( S )-3-((6-브로모-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2 H -벤조[ b ][1,4]옥사진-2-일)메틸)-1-(요오도메틸)시클로부탄-1-카르보니트릴의 합성
Figure pct00380
(S)-3-((6-브로모-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)메틸)-1-(히드록시메틸)시클로부탄-1-카르보니트릴(700 mg, 1.28 mmol), 트리페닐포스핀(405 mg, 1.54 mmol), 이미다졸(263 mg), 요오드(490 mg) 및 톨루엔(10 mL)의 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반했다. 혼합물을 농축하고, 석유 에테르 중 20% 에틸 아세테이트로 용리하는 MPLC로 정제하여 (S)-3-((6-브로모-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)메틸)-1-(요오도메틸)시클로부탄-1-카르보니트릴(600 mg, 71%)을 오일로 수득했다.
파트 IV - ( S )-3-((6- 브로모 -4-((3-( 트리플루오로메틸 )페닐)술포닐)-3,4- 디히드로 -2 H -벤조[ b ][1,4]옥사진-2-일)메틸)-1-메틸시클로부탄-1-카르보니트릴의 합성
Figure pct00381
(S)-3-((6-브로모-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)메틸)-1-(요오도메틸)시클로부탄-1-카르보니트릴(300 mg, 0.46 mmol), 테트라히드로푸란(10 mL) 및 Raney-Ni(0.3 g)의 혼합물을 3 시간 동안 실온에서 교반했다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 농축하여 (S)-3-((6-브로모-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)메틸)-1-메틸시클로부탄-1-카르보니트릴(150 mg, 62%)을 무색 오일로서 수득했다.
파트 V - ( S )-3-((6- 브로모 -4-((3-( 트리플루오로메틸 )페닐)술포닐)-3,4- 디히드로 -2 H -벤조[ b ][1,4]옥사진-2-일)메틸)-1-메틸시클로부탄-1-카르복실산의 합성
Figure pct00382
(S)-3-((6-브로모-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)메틸)-1-메틸시클로부탄-1-카르보니트릴(250 mg, 0.47 mmol), 디옥산(5 mL), 수소 클로라이드(1 mL), 황산(0.5 mL) 및 아세트산(0.5 mL)의 혼합물을 밤새 100℃에서 교반했다. 혼합물을 에틸 아세테이트에 희석하고, 물로 2 회 세척했다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 농축했다. 잔사를 석유 에테르 중 10% 에틸 아세테이트로 용리하는 MPLC로 정제하여 (S)-3-((6-브로모-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)메틸)-1-메틸시클로부탄-1-카르복실산(220 mg, 85%)을 무색 오일로서 수득했다.
파트 VI - ( S )-1-메틸-3-((6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2 H -벤조[ b ][1,4]옥사진-2-일)메틸)시클로부탄-1-카르복실산의 합성
Figure pct00383
(S)-3-((6-브로모-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)메틸)-1-메틸시클로부탄-1-카르복실산(400 mg, 0.73 mmol), 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(10 mL), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란(371 mg), 포타슘 아세테이트(287 mg, 2.92 mmol) 및 디클로로메탄과의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센] 디클로로팔라듐(II) 복합체(53 mg, 0.07 mmol)의 혼합물을 밤새 80℃에서 교반했다. 혼합물을 농축하고, 잔사를 디클로로메탄 중 10% 메탄올로 용리하는 MPLC로 정제하여 (S)-1-메틸-3-((6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)메틸)시클로부탄-1-카르복실산(350 mg, 81%)을 무색 고체로 수득했다.
파트 VII -- (1 S ,3 r )-3-((( S )-6-(3-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페닐)-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2 H -벤조[ b ][1,4]옥사진-2-일)메틸)-1-메틸시클로부탄-1-카르복실산 및 (1 R ,3 s )-3-((( S )-6-(3-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페닐)-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2 H -벤조[ b ][1,4]옥사진-2-일)메틸)-1-메틸시클로부탄-1-카르복실산의 합성
Figure pct00384
(S)-1-메틸-3-((6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)메틸)시클로부탄-1-카르복실산(100 mg, 0.17 mmol), 1-브로모-3-(디플루오로메톡시)-5-플루오로벤젠(61 mg, 0.25 mmol), 톨루엔(3 mL), 에탄올(2 mL), 물(1 mL), 소듐 카르보네이트(54 mg, 0.51 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(19 mg, 0.02 mmol)의 혼합물을 밤새 90℃에서 교반했다. 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 조합한 유기층들을 건조시키고(Na2SO4), 농축했다. 잔사를 0.05% 트리플루오로아세트산과 함께 수중 62% 내지 82% 아세토니트릴의 구배로 용리하는 Prep-HPLC로 정제하여 (1S,3r)-3-(((S)-6-(3-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페닐)-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)메틸)-1-메틸시클로부탄-1-카르복실산(27.9 mg, 26%):
1H-NMR(400 MHz, CD3OD) δ 8.10 - 7.87(m, 4H), 7.78(t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.42(dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.27 - 6.69(m, 5H), 4.33(d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.29 - 3.16(m, 2H), 2.64 - 2.38(m, 3H), 1.77 - 1.43(m, 4H), 1.32(s, 3H); (ES, m/z):(M+H)+ 630;
및 (1R,3s)-3-(((S)-6-(3-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페닐)-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)메틸)-1-메틸시클로부탄-1-카르복실산(52.9 mg, 39%):
1H-NMR(400 MHz, CD3OD) δ 8.08 - 7.89(m, 4H), 7.78(t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42(dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.26 - 6.70(m, 5H), 4.34(d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.24(d, J = 12.0 Hz, 2H), 2.54 - 2.41(m, 1H), 2.13 - 1.80(m, 4H), 1.71 - 1.55(m, 2H), 1.41(s, 3H); (ES, m/z):(M+H)+ 630;
을 백색 고체로 수득했다.
실시예 71 및 72 - (1 R ,3 s )-3-(( S )-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2 H -벤조[ b ][1,4]옥사진-2-일)시클로부탄-1-카르복실산 및 ( 1 S ,3 r )-3-(( S )-4-((3-( 트리플루오로메틸 )페닐) 술포 닐)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2 H -벤조[ b ][1,4]옥사진-2-일)시클로부탄-1-카르복실산의 합성
Figure pct00385
파트 I - ( 3 R ,4 R )-4-(( 벤질옥시 ) 메틸 )-3- 히드록시디히드로푸란 -2(3 H )-온의 합성
Figure pct00386
(S)-3-(벤질옥시)-2-((R)-2,2-디메틸-5-옥소-1,3-디옥솔란-4-일)프로판산(1.1 g, 3.74 mmol), 테트라히드로푸란(20 mL) 및 THF 중 1 M 보란(4.12 mL)의 혼합물을 밤새 실온에서 교반했다. 용액의 pH 값은 수소 클로라이드(1.0 M)를 이용해 1.0으로 조정하고, 밤새 실온에서 교반했다. 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 3 회 추출했다. 조합한 유기층들을 식염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 농축했다. 잔사를 석유 에테르 중 0% 내지 50% 에틸 아세테이트의 구배로 용리하는 MPLC로 정제하여 (3R,4R)-4-((벤질옥시)메틸)-3-히드록시디히드로푸란-2(3H)-온(400 mg, 48%)을 오일로 수득했다.
파트 II - ( 3 S ,4 R )-4-(( 벤질옥시 ) 메틸 )-3-(4- 브로모 -2- 니트로페녹시 ) 디히드로푸란 -2(3 H )-온의 합성
Figure pct00387
디이소프로필 아조디카르복실레이트(660 mg, 5.0 mmol)를(3R,4R)-4-((벤질옥시)메틸)-3-히드록시디히드로푸란-2(3H)-온(600 mg, 2.70 mmol), THF(20 mL), 4-브로모-2-니트로페놀(710 mg, 3.26 mmol), 및 트리페닐포스판(850 mg, 3.24 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 적가했다. 혼합물을 밤새 30℃에서 교반하고 농축했다. 잔사를 석유 에테르 중 0% 내지 20% 에틸 아세테이트 구배로 용리하는 MPLC로 정제하여 (3S,4R)-4-((벤질옥시)메틸)-3-(4-브로모-2-니트로페녹시)디히드로푸란-2(3H)-온(800 mg, 70%)을 연황색 오일로 수득했다.
파트 III - ( S )-2-(( S )-1-( 벤질옥시 )-3-히드록시프로판-2-일)-6- 브로모 -2 H -벤조[ b ][1,4]옥사진-3(4 H )-온의 합성
Figure pct00388
(3S,4R)-4-((벤질옥시)메틸)-3-(4-브로모-2-니트로페녹시)디히드로푸란-2(3H)-온(2.5 g, 5.92 mmol), 아세트산(50 mL) 및 철(5.0 g, 90 mmol)의 혼합물을 2 시간 반 동안 90℃에서 교반했다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 농축했다. 잔사를 석유 에테르 중 0% 내지 50% 에틸 아세테이트의 구배로 용리하는 MPLC로 정제하여 (S)-2-((S)-1-(벤질옥시)-3-히드록시프로판-2-일)-6-브로모-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온(1.5 g, 65%)을 연황색 오일로 수득했다.
파트 IV - ( S )-3-( 벤질옥시 )-2-(( S )-6- 브로모 -3,4- 디히드로 -2 H -벤조[ b ][1,4]옥사진 -2-일)프로판-1-올의 합성
Figure pct00389
(메틸술파닐)메탄 보란의 THF(1.15 mL) 중 10 M 용액을(S)-2-((S)-1-(벤질옥시)-3-히드록시프로판-2-일)-6-브로모-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온(1.5 g, 3.82 mmol)의 테트라히드로푸란(10 mL) 중 교반 용액에 0℃에서 적가했다. 혼합물을 추가 4 시간 동안 실온에서 교반했다. 메탄올을 첨가하고, 혼합물을 농축했다. 잔사를 석유 에테르 중 0% 내지 50% 에틸 아세테이트의 구배로 용리하는 MPLC로 정제하여 (S)-3-(벤질옥시)-2-((S)-6-브로모-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)프로판-1-올(1.0 g, 69%)을 연황색 오일로 수득했다.
파트 V - ( R )-3-( 벤질옥시 )-2-(( S )-6- 브로모 -4-((3-( 트리플루오로메틸 )페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)프로필 3-( 트리플루오로메틸 )벤젠술포네이트의 합성
Figure pct00390
피리딘(7.8 g, 98.61 mmol)을(S)-3-(벤질옥시)-2-((S)-6-브로모-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)프로판-1-올(2.3 g, 6.08 mmol), 디클로로메탄(40 mL), 3-(트리플루오로메틸)벤젠-1-술포닐 클로라이드(8.9 g, 36.38 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 적가했다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하고 농축했다. 잔사를 에틸 아세테이트에 희석하고, 1 N 수소 클로라이드로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4) 농축했다. 잔사를 석유 에테르 중 0% 내지 33% 에틸 아세테이트의 구배로 용리하는 MPLC로 정제하여 (R)-3-(벤질옥시)-2-((S)-6-브로모-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)프로필 3-(트리플루오로메틸)벤젠술포네이트(2.8 g, 58%)를 연황색 오일로 수득했다.
파트 VI - ( R )-2-(( S )-6- 브로모 -4-((3-( 트리플루오로메틸 )페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2 H -벤조[ b ][1,4]옥사진-2-일)-3-히드록시프로필 3-( 트리플루오로메틸 )벤젠술포네이트의 합성
Figure pct00391
트리클로로보란의 디클로로메탄 중 1 M 용액(3.7mL)을(R)-3-(벤질옥시)-2-((S)-6-브로모-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)프로필 3-(트리플루오로메틸)벤젠술포네이트(1.0 g, 1.26 mmol), 디클로로메탄(20 mL)의 교반 용액에 0℃에서 첨가했다. 혼합물을 추가 2 시간 반 동안 실온에서 교반하고, 농축했다. 잔사를 석유 에테르 중 0% 내지 50% 에틸 아세테이트의 구배로 용리하는 MPLC로 정제하여 (R)-2-((S)-6-브로모-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)-3-히드록시프로필 3-(트리플루오로메틸)벤젠술포네이트(0.8 g, 90%)를 연황색 오일로 수득했다.
파트 VII -- ( R )-2-(( S )-6- 브로모 -4-((3-( 트리플루오로메틸 )페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2 H -벤조[ b ][1,4]옥사진-2-일)-3-(토실옥시)프로필 3-( 트리플루오로메틸 )벤젠술포네이트의 합성
Figure pct00392
트리에틸 아민(910 mg, 8.99 mmol)를(R)-2-((S)-6-브로모-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)-3-히드록시프로필 3-(트리플루오로메틸)벤젠술포네이트(1.0 g, 1.42 mmol), 디클로로메탄(20 mL) 및 4-메틸벤젠-1-술포닐 클로라이드(1.35 g, 7.08 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 적가했다. 용액을 밤새 실온에서 교반하고, 농축했다. 잔사를 석유 에테르 중 0% 내지 33% 에틸 아세테이트의 구배로 용리하는 MPLC로 정제하여 (R)-2-((S)-6-브로모-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)-3-(토실옥시)프로필 3-(트리플루오로메틸)벤젠술포네이트(800 mg, 66%)를 연황색 오일로 수득했다.
파트 VIII -- 디메틸( S )-3-(6- 브로모 -4-((3-( 트리플루오로메틸 )페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2 H -벤조[ b ][1,4]옥사진-2-일)시클로부탄-1,1-디카르복실레이트의 합성
Figure pct00393
소듐 하이드라이드(84 mg)를(R)-2-((S)-6-브로모-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)-3-(토실옥시)프로필 3-(트리플루오로메틸)벤젠술포네이트(900 mg, 1.05 mmol), 1,3-디메틸 프로판디오에이트(310 mg, 2.35 mmol) 및 1,4-디옥산(10 mL)의 혼합물에 첨가했다. 혼합물을 105oC 까지 승온시키고, 밤새 교반했다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 3 회 추출했다. 조합한 유기층들을 건조시키고(Na2SO4), 농축했다. 잔사를 석유 에테르 중 0% 내지 33% 에틸 아세테이트의 구배로 용리하는 MPLC로 정제하여 디메틸(S)-3-(6-브로모-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)시클로부탄-1,1-디카르복실레이트(0.45 g, 73%)를 연황색 오일로 수득했다.
파트 IX -- ( S )-3-(6- 브로모 -4-((3-( 트리플루오로메틸 )페닐)술포닐)-3,4- 디히드로 -2 H -벤조[ b ][1,4]옥사진-2-일)시클로부탄-1,1-디카르복실산의 합성
Figure pct00394
디메틸(S)-3-(6-브로모-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)시클로부탄-1,1-디카르복실레이트(650 mg, 1.10 mmol), 리튬 히드록시드 일수화물(0.25 g), 테트라히드로푸란(10 mL) 및 물(3 mL)의 혼합물을 밤새 실온에서 교반했다. 용액의 pH 값은 염산 수용액(1.0 M)을 이용해 1.0으로 조정하고, 에틸 아세테이트로 3 회 추출했다. 조합한 유기층들을 건조시키고(Na2SO4), 농축하여 (S)-3-(6-브로모-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)시클로부탄-1,1-디카르복실산(0.5 g, 81%)을 연황색 오일로 수득했다.
파트 X -- ( S )-3-(6- 브로모 -4-((3-( 트리플루오로메틸 )페닐)술포닐)-3,4- 디히드로 -2 H -벤조[ b ][1,4]옥사진-2-일)시클로부탄-1-카르복실산의 합성
Figure pct00395
(S)-3-(6-브로모-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)시클로부탄-1,1-디카르복실산(500 mg, 0.89 mmol) 및 피리딘(10 mL)의 혼합물을 밤새 120℃에서 교반하고 농축했다. 잔사를 에틸 아세테이트에서 희석하고, 1 N 수소 클로라이드로 2 회 세척했다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 농축했다. 잔사를 석유 에테르 중 0% 내지 66% 에틸 아세테이트의 구배로 용리하는 MPLC로 정제하여 (S)-3-(6-브로모-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)시클로부탄-1-카르복실산(0.35 g, 76%)을 연황색 오일로 수득했다.
파트 XI -- ( S )-3-(6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2 H -벤조[ b ][1,4]옥사진-2-일)시클로부탄-1-카르복실산의 합성
Figure pct00396
(S)-3-(6-브로모-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)시클로부탄-1-카르복실산(400 mg, 0.77 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란(390 mg, 1.54 mmol), 디클로로메탄과의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센] 디클로로팔라듐(II) 복합체(57 mg), 포타슘 아세테이트(300 mg, 3.06 mmol) 및 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(10 mL)의 혼합물을 4 시간 동안 90℃에서 교반했다. 혼합물을 농축하고, 잔사를 석유 에테르 중 0% 내지 66% 에틸 아세테이트의 구배로 용리하는 MPLC로 정제하여 (S)-3-(6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)시클로부탄-1-카르복실산(400 mg, 92%)을 황색 오일로 수득했다.
파트 XII -- (1 R ,3 s )-3-(( S )-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2 H -벤조[ b ][1,4]옥사진-2-일)시클로부탄-1-카르복실산 및 (1 S ,3 r )-3-(( S )-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2 H -벤조[ b ][1,4]옥사진-2-일)시클로부탄-1-카르복실산의 합성
Figure pct00397
(S)-3-(6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)시클로부탄-1-카르복실산(250 mg, 0.44 mmol), 2-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리딘(163 mg, 0.90 mmol), 소듐 카르보네이트(150 mg, 1.42 mmol), 테트라키스(트리페닐포스판) 팔라듐(63 mg, 0.05 mmol), 톨루엔(10 mL), 에탄올(2.0 mL), 물(2.0 mL)의 혼합물을 밤새 90℃에서 교반했다. 용액의 pH 값은 염산 수용액(1.0 M)을 이용해 1.0으로 조정했다. 혼합물을 에틸 아세테이트러 3 회 추출했다. 조합한 유기층들을 건조시키고(Na2SO4), 농축했다. 잔사를 0.05% 트리플루오로아세트산과 함께 수중 61% 내지 64% 아세토니트릴의 구배로 용리하는 Prep-HPLC로 정제하여 (1R,3s)-3-((S)-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)시클로부탄-1-카르복실산(21.8 mg, 8%)을 백색 고체로 수득하고:
1H-NMR(400 MHz, CD3OD) δ 8.58(s, 1H), 8.12-7.98(m, 5H), 7.88(d, J = 7.8Hz, 1H), 7.80(t, J = 8.2Hz, 1H), 7.70(t, J = 6.8Hz, 1H), 7.00(d, J = 8.8Hz, 1H), 4.32(d, J = 14.0Hz, 1H), 3.43-3.40(m, 1H), 3.27-3.20(m, 1H), 3.12-3.07(m, 1H), 2.52-2.46(m, 1H), 2.36-2.28(m, 2H), 2.19-2.05(m, 2H); (ES, m/z):(M+H)+ 587;
(1S,3r)-3-((S)-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)시클로부탄-1-카르복실산을 수득했다: 1H-NMR(400 MHz, CD3OD) δ 8.59(s, 1H), 8.15-8.02(m, 5H), 7.98(d, J = 7.8Hz, 1H), 7.80(t, J = 8.2Hz, 1H), 7.70(t, J = 6.8Hz, 1H), 7.02(d, J = 8.4Hz, 1H), 4.36(d, J = 14.0Hz, 1H), 3.55-3.50(m, 1H), 3.31-3.25(m, 1H), 3.10-3.02(m, 1H), 2.60-2.25(m, 1H), 2.45-2.35(m, 2H), 2.28-2.15(m, 2H); (ES, m/z):(M+H)+ 587.
실시예 73 및 74 - ( S )-3-((( S )-6-(3-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페닐)-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2 H -벤조[ b ][1,4]옥사진-2-일)메틸)-2-옥소피롤리딘-3-카르복실산 및 ( R )-3-((( S )-6-(3-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페닐)-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2 H -벤조[ b ][1,4]옥사진-2-일)메틸)-2-옥소피롤리딘-3-카르복실산의 합성
Figure pct00398
파트 I - 디메틸( S )-2-(2- 아지도에틸 )-2-((6- 브로모 -4-((3-( 트리플루오로메틸 )페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2 H -벤조[ b ][1,4]옥사진-2-일)메틸)말로네이트의 합성
Figure pct00399
디메틸(S)-2-((6-브로모-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)메틸)말로네이트(2.0 g, 3.53 mmol), 테트라히드로푸란(10 mL), 1-아지도-2-요오도에탄(1.39 g) 및 소듐 하이드라이드(130 mg, 5.42 mmol)의 혼합물을 15 분 동안 실온에서 교반하고, 밤새 70℃에서 교반했다. 혼합물을 물로 희석하고, 디클로로메탄으로 3 회 추출했다. 조합한 유기층들을 건조시키고(Na2SO4) 농축했다. 잔사를 석유 에테르 중 25% 에틸 아세테이트로 용리하는 MPLC로 정제하여 디메틸(S)-2-(2-아지도에틸)-2-((6-브로모-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)메틸)말로네이트(1.0 g, 45%)를 황색 오일로 수득했다.
파트 II - 메틸 3-((( S )-6-브로모-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2 H -벤조[ b ][1,4]옥사진-2-일)메틸)-2-옥소피롤리딘-3-카르복실레이트의 합성
Figure pct00400
디메틸(S)-2-(2-아지도에틸)-2-((6-브로모-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)메틸)말로네이트(450 mg, 0.71 mmol), 아세트산(10 mL) 및 철 분말(595 mg)의 혼합물을 밤새 90℃에서 교반했다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 농축했다. 잔사를 석유 중 66% 에틸 아세테이트로 용리하는 MPLC로 정제하여, 메틸 3-(((S)-6-브로모-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)메틸)-2-옥소피롤리딘-3-카르복실레이트(157 mg, 38%)를 황색 고체로 수득했다.
파트 III - 메틸 3-((( S )-6-(3-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페닐)-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2 H -벤조[ b ][1,4]옥사진-2-일)메틸)-2-옥소피롤리딘-3-카르복실레이트의 합성
Figure pct00401
메틸 3-(((S)-6-브로모-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)메틸)-2-옥소피롤리딘-3-카르복실레이트(100 mg, 0.17 mmol), 톨루엔(1.5 mL), 에탄올(0.2 mL), 물(0.8 mL), 2-[3-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(75 mg, 0.26 mmol), 소듐 카르보네이트(150 mg, 1.42 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(20 mg, 0.02 mmol)의 혼합물을 3 시간 동안 95℃에서 교반했다. 혼합물을 물로 희석하고, 디클로로메탄으로 3 회 추출했다. 조합한 유기층들을 건조시키고(Na2SO4), 농축했다. 잔사를 석유 에테르 중 75% 에틸 아세테이트을 이용해 용리하는 MPLC로 정제하여 메틸 3-(((S)-6-(3-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페닐)-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)메틸)-2-옥소피롤리딘-3-카르복실레이트(91 mg, 80%)를 황색 오일로 수득했다.
파트 IV - ( S )-3-((( S )-6-(3-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페닐)-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2 H -벤조[ b ][1,4]옥사진-2-일)메틸)-2-옥소피롤리딘-3-카르복실산 및 ( R )-3-((( S )-6-(3-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페닐)-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2 H -벤조[ b ][1,4]옥사진-2-일)메틸)-2-옥소피롤리딘-3-카르복실산의 합성
Figure pct00402
메틸 3-(((S)-6-(3-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페닐)-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)메틸)-2-옥소피롤리딘-3-카르복실레이트(91 mg, 0.14 mmol), 물(0.5 mL), 테트라히드로푸란(2 mL) 및 리튬 히드록시드(17 mg, 0.71 mmol)의 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반했다. 용액의 pH 값을 1 N 수소 클로라이드를 이용해 3 미만으로 조정했다. 혼합물을 물로 희석하고, 디클로로메탄으로 3 회 추출했다. 조합한 유기층들을 건조시키고(Na2SO4), 농축했다. 잔사를 0.05% 트리플루오로아세트산과 함께 수중 48% 내지 70% 아세토니트릴의 구배로 용리하는 Prep-HPLC로 정제하여 (S)-3-(((S)-6-(3-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페닐)-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)메틸)-2-옥소피롤리딘-3-카르복실산(13.8 mg, 15%): 1H-NMR(400 MHz, CD3OD) δ 8.05 - 7.90(m, 3H), 7.79(d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.38(dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 7.24 - 6.66(m, 5H), 4.43(dd, J = 14.4, 2.4 Hz, 1H), 3.52 - 3.31(m, 3H), 3.22(dd, J = 9.6, 2.8 Hz, 1H), 2.49(dq, J = 10.2, 4.0, 2.8 Hz, 1H), 2.25 - 1.95(m, 3H); (ES, m/z):(M+H)+ 645;
및 (R)-3-(((S)-6-(3-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페닐)-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)메틸)-2-옥소피롤리딘-3-카르복실산(8.9 mg, 10%): 1H-NMR(400 MHz, CD3OD) δ 8.09 - 7.92(m, 3H), 7.89 - 7.72(m, 2H), 7.41(dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.28 - 6.69(m, 5H), 4.56(d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.68(s, 1H), 3.55(s, 3H), 2.54(s, 1H), 2.32(s, 1H), 2.18(s, 1H), 1.79(s, 1H), 1.30(s, 1H); (ES, m/z):(M+H)+ 645; 을 백색 고체로 수득했다.
실시예 75 및 76 - ( R )-2-((( S )-6-(2,5-디플루오로페닐)-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2 H -벤조[ b ][1,4]옥사진-2-일)메틸)-5-옥소피롤리딘-2-카르복실산 및 ( S )-2-((( S )-6-(2,5-디플루오로페닐)-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2 H -벤조[ b ][1,4]옥사진-2-일)메틸)-5-옥소피롤리딘-2-카르복실산의 합성
Figure pct00403
파트 I - 에틸 2-((( S )- 옥시란 -2-일) 메틸 )-5- 옥소피롤리딘 -2- 카르복실레이트의 합성
Figure pct00404
THF 중 1 M 리튬헥사메틸디실아자이드 용액(39.7mL, 39.7 mmol)을 에틸(2S)-5-옥소피롤리딘-2-카르복실레이트(2.97 g, 18.90 mmol) 및 (S)-2-(클로로메틸)옥시란(6 mL)의 THF(24 mL) 중 교반 용액에 -40℃에서 적가했다. 혼합물을 추가 2 시간 동안 실온에서 교반했다. 포화 암모늄 클로라이드를 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 3 회 추출하고 농축했다. 잔사를 디클로로메탄 중 10% 메탄올로 용리하는 MPLC로 정제하여, 에틸 2-(((S)-옥시란-2-일)메틸)-5-옥소피롤리딘-2-카르복실레이트(1.5 g, 37%)를 맑은 오일로 수득했다.
파트 II - 2-((( S )-6- 브로모 -4-((3-( 트리플루오로메틸 )페닐)술포닐)-3,4- 디히드로 -2 H -벤조[ b ][1,4]옥사진-2-일)메틸)-5-옥소피롤리딘-2-카르복실산의 합성
Figure pct00405
에틸 2-(((S)-옥시란-2-일)메틸)-5-옥소피롤리딘-2-카르복실레이트(100 mg, 0.47 mmol), N-(5-브로모-2-플루오로페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤젠-술폰아미드(186 mg, 0.47 mmol), 테트라-n-부틸암모늄 브로마이드(15 mg, 0.05 mmol) 및 포타슘 카르보네이트(6.5 mg)의 혼합물을 밤새 60℃에서 교반했다. 소듐 히드록시드(75 mg, 1.88 mmol) 및 테트라히드로푸란(5 mL)을 첨가하고, 혼합물을 추가 5 시간 동안 60℃에서 교반했다. 혼합물을 물에 희석하고, 혼합물의 pH 값을 1 N 염산을 이용해 3 미만으로 조정하고, 에틸 아세테이트로 2 회 추출했다. 조합한 유기층들을 건조시키고(Na2SO4), 농축했다. 잔사를 디클로로메탄 중 20% 메탄올로 용리하는 MPLC로 정제하여 2-(((S)-6-브로모-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)메틸)-5-옥소피롤리딘-2-카르복실산(120 mg, 45%)을 황색 오일로 수득했다.
파트 III - ( R )-2-((( S )-6-(2,5-디플루오로페닐)-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2 H -벤조[ b ][1,4]옥사진-2-일)메틸)-5-옥소피롤리딘-2-카르복실산 및 ( S )-2-((( S )-6-(2,5-디플루오로페닐)-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2 H -벤조[ b ][1,4]옥사진-2-일)메틸)-5-옥소피롤리딘-2-카르복실산의 합성
Figure pct00406
2-(((S)-6-브로모-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)메틸)-5-옥소피롤리딘-2-카르복실산(200 mg, 0.36 mmol), 톨루엔(5 mL), 소듐 카르보네이트(110 mg, 1.04 mmol), 메탄올(1 mL), 물(1 mL),(2,5-디플루오로페닐)보론산(110 mg, 0.70 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(40 mg, 0.03 mmol)의 혼합물을 밤새 90℃에서 교반했다. 혼합물을 농축했다. 미정제 잔사를 0.05% 트리플루오로아세트산과 함께 수중 46% 내지 65% 아세토니트릴의 구배로 용리하는 Prep-HPLC로 정제하여 (R)-2-(((S)-6-(2,5-디플루오로페닐)-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)메틸)-5-옥소피롤리딘-2-카르복실산(5.5 mg, 3%): 1H-NMR(400 MHz, CD3OD) δ 8.08-8.00(m, 4H), 7.79-7.83(m, 1H), 7.30-7.20(m, 3H), 7.19-7.10(m, 1H), 6.92(d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.44(dd, J = 14.3, 2.4 Hz, 1H), 3.83-3.80(m, 1H), 3.48-3.43(m, 1H), 2.39-2.33(m, 3H), 2.23-2.20(m, 3H); (ES, m/z):(M+H)+ 597; 및 (S)-2-(((S)-6-(2,5-디플루오로페닐)-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)메틸)-5-옥소피롤리딘-2-카르복실산(7.2 mg, 3%): 1H-NMR(400 MHz, CD3OD) δ 8.08-8.05(m, 2H), 8.05-7.97(m, 1H), 7.85-7.81(m, 2H), 7.34-7.32(m, 1H), 7.28-7.20(m, 2H), 7.20-7.10(m, 1H), 7.03-7.01(d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.44(dd, J = 14.3, 2.4 Hz, 1H), 3.69-3.65(m, 1H), 3.42-3.39(m, 1H), 2.44-2.23(m, 3H), 2.23-2.17(m, 2H), 2.10-2.04(m, 1H); (ES, m/z):(M+H)+ 597; 을 백색 고체로 수득했다.
실시예 77 - 추가적인 치환된 4-(아릴 술포닐)-3,4- 디히드로 -2 H - 벤조[ b ][1,4]옥사진 -2-일) 화합물의 제조
표 18에서의 화합물들을 실시예 73, 74, 75 및 76 및 발명의 상세한 설명에 기재된 실험 과정을 바탕으로 제조했다. 표 18에서의 화합물들에 대한 1H NMR 데이터를 표 18A에 제공한다.
Figure pct00407
[표 18A]
Figure pct00408
실시예 78 - 추가적인 치환된 4-(아릴 술포닐)-3,4- 디히드로 -2 H - 벤조[ b ][1,4]옥사진 -2-일) 화합물의 제조
표 19에서의 화합물들을 실시예 12, 13, 57 및 58 및 발명의 상세한 설명에 기재된 실험 과정을 바탕으로 제조했다. 표 19에서의 예시 화합물들에 대한 1H NMR 데이터를 표 19A에 제공한다.
Figure pct00409
Figure pct00410
Figure pct00411
Figure pct00412
Figure pct00413
Figure pct00414
Figure pct00415
[표 19A]
Figure pct00416
Figure pct00417
Figure pct00418
Figure pct00419
실시예 79 - ( R )-3-(( S )-6-(3-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페닐)-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2 H -벤조[ b ][1,4]옥사진-2-일)부탄산의 합성
Figure pct00420
파트 I - ( R )-3-(( S )-6- 브로모 -4-((3-( 트리플루오로메틸 )페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2 H -벤조[ b ][1,4]옥사진-2-일)부탄산의 합성
Figure pct00421
메틸(R)-3-((S)-옥시란-2-일)부타노에이트(362 mg, 2.51 mmol)[문헌 Org . Biomolecular Chemistry(2013) vol. 11(8), pages 1280-1285 에 기재된 동역학적 가수분해 반응으로 제조], N-(5-브로모-2-플루오로페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤젠-술폰아미드(1.0 g, 2.51 mmol), 테트라-n-부틸암모늄 브로마이드(80.8 mg, 0.25 mmol) 및 포타슘 카르보네이트(36.2 mg, 0.26 mmol)의 혼합물을 밤새 60℃에서 교반했다. 소듐 히드록시드(402 mg, 10.05 mmol) 및 테트라히드로푸란(5.0 mL)을 첨가하고, 혼합물을 추가 4 시간 동안 60℃에서 교반했다. 물을 첨가하고, 혼합물의 pH 값을 1 N 수소 클로라이드를 이용해 1.0으로 조정했다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 3 회 추출했다. 조합한 유기층들을 건조시키고(Na2SO4), 농축했다. 잔사를 석유 에테르 중 0% 내지 66% 에틸 아세테이트의 구배로 용출하는 MPLC로 정제하여 (R)-3-((S)-6-브로모-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)부탄산(700 mg, 55%)을 연황색 오일로 수득했다.
파트 II - ( R )-3-(( S )-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2 H -벤조[ b ][1,4]옥사진-2-일)부탄산의 합성
Figure pct00422
(R)-3-((S)-6-브로모-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)부탄산(740 mg, 1.46 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란(740 mg, 2.91 mmol), 포타슘 아세테이트(570 mg, 5.81 mmol), 디클로로메탄과의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센] 디클로로팔라듐(II) 복합체(105 mg), 및 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(10 mL)의 혼합물을 밤새 90℃에서 교반했다. 물을 첨가하고, 혼합물의 pH 값을 1 N HCl을 이용해 1.0으로 조정했다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 3 회 추출했다. 조합한 유기층들을 건조시키고(Na2SO4), 농축했다. 잔사를 석유 에테르 중 0% 내지 50% 에틸 아세테이트의 구배로 용리하는 MPLC로 정제하여 R)-3-((S)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)부탄산(750 mg, 93%)을 고체로 수득했다.
파트 III - ( R )-3-(( S )-6-(3-( 디플루오로메톡시 )-5- 플루오로페닐 )-4-((3-( 트리플루오로메틸 )페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2 H -벤조[ b ][1,4]옥사진-2-일)부탄산의 합성
Figure pct00423
(R)-3-((S)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)부탄산(110 mg, 0.20 mmol), 1-브로모-3-(디플루오로메톡시)-5-플루오로벤젠(127 mg, 0.53 mmol), 소듐 카르보네이트(76.2 mg, 0.72 mmol), 테트라키스(트리페닐포스판) 팔라듐(25.4 mg, 0.02 mmol), 톨루엔(5.0 mL), 에탄올(1.0 mL) 및 물(1.0 mL)의 혼합물을 밤새 90℃에서 교반했다. 물을 첨가하고, 용액의 pH 값을 1 M 수소 클로라이드를 이용해 1.0으로 조정했다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 3 회 추출했다. 조합한 유기층들을 건조시키고(Na2SO4), 농축했다. 잔사를 0.05% 트리플루오로아세트산과 함께 수중 61% 아세토니트릴로 용리하는 Prep-HPLC로 정제하여 (R)-3-((S)-6-(3-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페닐)-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)부탄산(6.7 mg, 6%)을 백색 고체로 수득했다: H-NMR(400 MHz, CD3OD) δ 8.01-7.88(m, 4H), 7.75(t, J = 11.55 Hz , 1H), 7.38(d, J = 10.2 Hz, 1H), 7.20-6.69(m, 5H), 4.46-4.37(m, 1H), 3.36-3.32(m, 2H), 2.40-2.34(m, 1H), 2.21-2.14(m, 1H), 0.95(d, J = 15.6Hz, 3H). (ES, m/z):(M+H)+ 590.
실시예 80 - 추가적인 치환된 4-(아릴 술포닐)-3,4- 디히드로 -2 H - 벤조[ b ][1,4]옥사진 -2-일) 화합물의 제조
실시예 79 및 발명의 상세한 설명에 기재된 실험 과정을 바탕으로 적절한 Co 살렌 복합체를 이용하여 표 20의 화합물들을 제조했다. 표 20에서의 화합물들에 대한 1H NMR 데이터를 표 20A에 제공한다.
Figure pct00424
[표 20A]
Figure pct00425
실시예 81 -- ( R )-7-(2,5- 디플루오로페닐 )-1-((3-( 트리플루오로메틸 )페닐)술포닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-올의 합성
Figure pct00426
파트 I -- ( E )-에틸 3-(4- 메톡시 -2- 니트로페닐 ) 아크릴레이트의 합성
Figure pct00427
1-요오도-4-메톡시-2-니트로벤젠(279 mg, 1.00 mmol), 팔라듐 아세테이트(11.2 mg, 0.05 mmol), 트리에틸아민(202 mg, 2.00 mmol) 및 에틸 아크릴레이트(110 mg, 1.10 mmol)의 혼합물을 환류까지 5 시간 동안 가열했다. 이어서, 혼합물을 냉각시키고, 농축하고, 에틸 아세테이트로 희석했다. 결과로서 수득한 유기 혼합물을 물로 세척 후,식염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4) 농축했다. 결과로서 수득한 잔사를 3:1 헥산: 에틸 아세테이트로 용리하는 MPLC로 정제하여 (E)-에틸 3-(4-메톡시-2-니트로페닐)아크릴레이트(201 mg, 80%)를 황색 고체로 수득했다.
파트 II -- ( 2 R ,3 S )-에틸 2,3-디히드록시-3-(4- 메톡시 -2- 니트로페닐 ) 프로파노에이트의 합성
Figure pct00428
(E)-에틸 3-(4-메톡시-2-니트로페닐)아크릴레이트(5 g, 19.90 mmol)의 tert-부탄올/물(1:1)(150 mL) 중 용액에 메탄술폰아미드(2 g, 21.03 mmol)을 첨가한 후, AD-mix-α(16.4 g, 21.05 mmol)를 여러 부로 나누어 0℃에서 첨가했다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하고, 이어서 포화 수성 NaHSO3(200 mL)을 첨가해 켄칭했다. 결과로서 수득한 혼합물을 에틸 아세테이트로 3 회 추출하고, 조합한 유기층들을 농축했다. 결과로서 수득한 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에테르(4:1) 로 용리하는 MPLC로 정제했다. 주된 UV 활성 구성성분의 농축으로(2R,3S)-에틸 2,3-디히드록시-3-(4-메톡시-2-니트로페닐)프로파노에이트(4.95 g, 87%)를 황색 고체로 제공했다.
파트 III -- ( 4 R ,5 S )-에틸 5-(4- 메톡시 -2- 니트로페닐 )-1,3,2- 디옥사티올란 -4-카르복실레이트 2- 옥시드의 합성
Figure pct00429
에틸(2R,3S)-2,3-디히드록시-3-(4-메톡시-2-니트로페닐)프로파노에이트(5 g, 17.53 mmol) 및 트리에틸아민(5.3 g, 52.38 mmol)의 디클로로메탄(150 mL) 중 교반 용액에 0℃에서 티오닐 클로라이드(2.7 g, 22.69 mmol)를 적가했다. 혼합물을 1 시간 동안 교반한 후, 물의 첨가로 켄칭했다. 결과로서 수득한 혼합물을 디클로로메탄으로 3 회 추출했다. 조합한 유기층들을 건조시키고(Na2SO4), 농축했다. 결과로서 수득한 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:10 내지 1:2)의 구배로 용리하는 MPLC로 정제했다. 주된 UV 활성 구성성분의 농축으로 (4R,5S)-에틸 5-(4-메톡시-2-니트로페닐)-1,3,2-디옥사티올란-4-카르복실레이트 2-옥시드(5.2 g, 90%)를 황색 오일로 제공했다.
파트 IV -- ( R )-7- 메톡시 -1,2,3,4- 테트라히드로퀴놀린 -3-올의 합성
Figure pct00430
(4R,5S)-에틸 5-(4-메톡시-2-니트로페닐)-1,3,2-디옥사티올란-4-카르복실레이트 2-옥시드(1.5 g, 4.53 mmol)의 190 프루프(proof) 에탄올(60 mL) 중 용액에 0℃에서 코발트(II) 클로라이드 육수화물(213 mg, 0.90 mmol) 에 이어 소듐 보로히드라이드(1.33 g, 36.1 mmol)를 첨가했다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반했다. 이어서, 혼합물을 얼음 물(100 mL) 에 붓고, 에틸 아세테이트로 4 회 추출했다. 조합한 유기층들을 농축하고, 결과로서 수득한 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:1)로 용리하는 MPLC로 정제하여 (R)-7-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-올(550 mg, 68%)을 황색 고체로 수득했다.
파트 V -- ( R )-7- 메톡시 -1-((3-( 트리플루오로메틸 )페닐)술포닐)-1,2,3,4- 테트라히드로퀴놀린 -3-올의 합성
Figure pct00431
실온에서 (R)-7-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-올(400 mg, 2.23 mmol)의 디클로로메탄(12 mL) 및 피리딘(12 mL) 중 용액에 3-(트리플루오로메틸)벤젠-1-술포닐 클로라이드(600 mg, 2.45 mmol)를 첨가했다. 상기 혼합물을 2 시간 동안 교반하고, 디클로로메탄으로 희석하고, 1 M 수소 클로라이드로 2 회 추출했다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 농축하여,(R)-7-메톡시-1-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-올(650 mg, 75%)을 무색 오일로서 수득했다.
파트 VI -- ( R )-1-((3-( 트리플루오로메틸 )페닐)술포닐)-1,2,3,4- 테트라히드로퀴놀린 -3,7-디올의 합성
Figure pct00432
(R)-7-메톡시-1-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-올(1.1 g, 2.84 mmol)의 디클로로메탄(20 mL) 중 용액에 -78℃에서 보론 트리브로마이드(11.2 g, 44.7 mmol)를 적가했다. 반응 혼합물을 실온까지 승온시킨 후, 2 시간 동안 교반했다. 이어서, 물을 반응 혼합물에 첨가해 반응물을 켄칭하고, 결과로서 수득한 혼합물을 디클로로메탄으로 2 회 추출했다. 조합한 유기층들 건조시키고(Na2SO4) 농축했다. 결과로서 수득한 잔사를 석유 에테르: 에틸 아세테이트(1:1) 로 용리하는 MPLC로 정제했다. 주된 UV 활성 성분의 농축으로(R)-1-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3,7-디올(900 mg, 85%)를 무색 오일로서 수득했다.
파트 VII -- ( R )-3-히드록시-1-((3-( 트리플루오로메틸 )페닐)술포닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일 트리플루오로메탄술포네이트의 합성
Figure pct00433
(R)-1-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3,7-디올(800 mg, 2.14 mmol) 및 피리딘(676 mg, 8.55 mmol)의 디클로로메탄(70 mL) 중 교반 용액에 트리플루오로메탄술폰산 무수물(847 mg, 3.00 mmol)의 디클로로메탄(5 mL) 중 용액을 적가했다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반했다. 이어서, 반응 혼합물을 물로 희석했다. 결과로서 수득한 혼합물을 디클로로메탄으로 추출했다. 유기층을 물로 세척한 후, 식염수로 세척하고, 농축했다. 결과로서 수득한 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:10 내지 1:3)로 용리하는 MPLC로 정제하여 (R)-3-히드록시-1-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일 트리플루오로메탄술포네이트(950 mg, 88%)를 황색 오일로 수득했다.
파트 VIII -- ( R )-7-(2,5- 디플루오로페닐 )-1-((3-( 트리플루오로메틸 )페닐)술포닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-올의 합성
Figure pct00434
(R)-3-히드록시-1-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일 트리플루오로메탄술포네이트(500 mg, 0.99 mmol),(2,5-디플루오로페닐)보론산(312.9 mg, 1.98 mmol), 테트라키스(트리페닐포스판) 팔라듐(57.2 mg, 0.05 mmol), 소듐 카르보네이트(314.9 mg, 2.97 mmol), 톨루엔(10 mL), 에탄올(3 mL) 및 물(3 mL)의 혼합물을 2 시간 동안 90℃에서 교반했다. 혼합물을 농축하고, 잔사를 석유 에테르 중 33% 에틸 아세테이트로 용리하는 MPLC로 정제하여 (R)-7-(2,5-디플루오로페닐)-1-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-올(360 mg, 77%)을 수득했다.
실시예 82 -- ( R )-2-((7-(2,5- 디플루오로페닐 )-1-((3-( 트리플루오로메틸 )페닐)술포닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)옥시)아세트산의 합성
Figure pct00435
파트 I -- 메틸( R )-2-((7-(2,5- 디플루오로페닐 )-1-((3-( 트리플루오로메틸 )페닐)술포닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)옥시)아세테이트의 합성
Figure pct00436
소듐 하이드라이드의 미네랄 오일 중 60% 현탁액(17.1 mg, 0.43 mmol)을 여러 부로 나누어(R)-7-(2,5-디플루오로페닐)-1-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-올(100 mg, 0.21 mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(1 mL) 중 교반 용액에 0℃에 첨가했다. 메틸 2-브로모아세테이트(64.8 mg, 0.42 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반했다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 2 회 추출했다. 유기층을 식염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4 ,), 농축했다. 잔사를 석유 에테르 중 33% 에틸 아세테이트로 용리하는 MPLC로 정제하여 메틸(R)-2-((7-(2,5-디플루오로페닐)-1-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)옥시)아세테이트(20 mg, 17%)를 황색 오일로 수득했다.
파트 II -- ( R )-2-((7-(2,5- 디플루오로페닐 )-1-((3-( 트리플루오로메틸 )페닐)술포닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)옥시)아세트산의 합성
Figure pct00437
메틸(R)-2-((7-(2,5-디플루오로페닐)-1-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)옥시)아세테이트(80 mg, 0.15 mmol), 테트라히드로푸란(2 mL), 물(0.5 mL) 및 리튬 히드록시드(12.4 mg, 0.30 mmol)의 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반했다. 혼합물을 1 N HCl로 희석하고, 에틸 아세테이트로 2 회 추출했다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 농축했다. 잔사를 0.05% 트리플루오로아세트산과 함께 수중 56% 내지 75% 아세토니트릴의 구배로 용리하는 Prep-HPLC로 정제하여 (R)-2-((7-(2,5-디플루오로페닐)-1-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)옥시)아세트산(10.5 mg, 13%)을 백색 고체로 수득했다:
1H-NMR(400 MHz, CD3OD) δ 8.05(d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.00 - 7.89(m, 3H), 7.70(t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.34 - 7.09(m, 5H), 4.22 - 4.00(m, 4H), 3.92 - 3.81(m, 1H), 2.87(dd, J = 17.0, 5.4 Hz, 1H), 2.65(dd, J = 17.0, 5.8 Hz, 1H). (ES, m/z):(M+H)+ 528.
실시예 83 - 추가의 치환된 4-(아릴 술포닐)-3,4- 디히드로 -2 H - 벤조[ b ][1,4] 옥사진-2-일) 화합물의 제조
표 21에서의 화합물들을 실시예 81 및 82 및 발명의 상세한 설명에 기재된 실험 과정을 바탕으로 제조했다. 표 21 의 예시 화합물들의 1H NMR 데이터를 표 21A에 제공한다.
Figure pct00438
Figure pct00439
[표 21A]
Figure pct00440
Figure pct00441
실시예 84 및 85 - (1 s ,3 R )-3-아세트아미도-1-((( S )-6-(3-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페닐)-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2 H -벤조[ b ][1,4]옥사진-2-일)메틸)시클로부탄-1-카르복실산 및 ( 1 r ,3 S )-3- 아세트아미도 -1-((( S )-6-(3-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페닐)-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2 H -벤조[b][1,4]옥사진-2-일)메틸)시클로부탄-1-카르복실산의 합성
Figure pct00442
파트 I - ( S )-1-((6-브로모-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2 H -벤조[ b ][1,4]옥사진-2-일)메틸)-3-((4-메톡시벤질)아미노)시클로부탄-1-카르복실산의 합성
Figure pct00443
(S)-1-((6-브로모-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)메틸)-3-옥소시클로부탄-1-카르복실산(1.0 g, 1.82 mmol), 디클로로에탄(15 mL),(4-메톡시페닐)메탄아민(0.30 g) 및 소듐 트리아세톡시보로히드라이드(1.6 g)의 혼합물을 4 시간 동안 실온에서 교반했다. 혼합물을 포화 소듐 비카르보네이트로 희석하고, 에틸 아세테이트로 3 회 추출했다. 조합한 유기층들을 건조시키고(Na2SO4), 농축하여 (S)-1-((6-브로모-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)메틸)-3-((4-메톡시벤질)아미노)시클로부탄-1-카르복실산(1 g, 82%)을 무색 오일로서 수득했다.
파트 II - ( S )-1-((6-브로모-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2 H -벤조[ b ][1,4]옥사진-2-일)메틸)-3-( N -(4-메톡시벤질)아세트아미도)시클로부탄-1-카르복실산의 합성
Figure pct00444
(S)-1-((6-브로모-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)메틸)-3-((4-메톡시벤질)아미노)시클로부탄-1-카르복실산(1 g, 1.49 mmol), 디클로로메탄(15 mL), 트리에틸아민(450 mg, 4.45 mmol) 및 아세틸 클로라이드(230 mg, 2.93 mmol)의 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반했다. 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 물로 2 회 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 농축했다. 테트라히드로푸란(10 mL), 물(3 mL) 및 리튬 히드록시드(200 mg, 8.35 mmol)를 잔사에 첨가하고, 혼합물을 4 시간 동안 실온에서 교반했다. 혼합물을 1 N HCl로 희석하고, 에틸 아세테이트로 2 회 추출했다. 조합한 유기층들을 건조시키고(Na2SO4), 농축했다. 잔사를 디클로로메탄 중 10% 메탄올로 용리하는 MPLC로 정제하여 (S)-1-((6-브로모-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)메틸)-3-(N-(4-메톡시벤질)아세트아미도)시클로부탄-1-카르복실산(800 mg, 85%)를 무색 오일로서 수득했다.
파트 III - ( S )-1-((6-(3-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페닐)-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2 H -벤조[ b ][1,4]옥사진-2-일)메틸)-3-( N -(4-메톡시벤질)아세트아미도)시클로부탄-1-카르복실산의 합성
Figure pct00445
(S)-1-((6-브로모-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)메틸)-3-(N-(4-메톡시벤질)아세트아미도)시클로부탄-1-카르복실산(400 mg, 0.56 mmol), 2-[3-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(252 mg, 0.87 mmol), 소듐 카르보네이트(179 mg, 1.69 mmol), 테트라키스(트리페닐포스판) 팔라듐(65 mg, 0.06 mmol), 톨루엔(10 mL), 메탄올(3 mL) 및 물(3 mL)의 혼합물을 3 시간 동안 90℃에서 교반했다. 혼합물을 물로 세척하고, 에틸 아세테이트로 3 회 추출했다. 조합한 유기층들을 건조시키고(Na2SO4), 농축했다. 잔사를 디클로로메탄 중 10% 메탄올로 용리하는 MPLC로 정제하여 (S)-1-((6-(3-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페닐)-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)메틸)-3-(N-(4-메톡시벤질)아세트아미도)시클로부탄-1-카르복실산(300 mg, 67%)를 무색 오일로서 수득했다.
파트 IV - (1 s ,3 R )-3-아세트아미도-1-((( S )-6-(3-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페닐)-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2 H -벤조[ b ][1,4]옥사진-2-일)메틸)시클로부탄-1-카르복실산 및 ( 1 r ,3 S )-3- 아세트아미도 -1-((( S )-6-(3-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페닐)-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2 H -벤조[b][1,4]옥사진-2-일)메틸)시클로부탄-1-카르복실산의 합성
Figure pct00446
(S)-1-((6-(3-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페닐)-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)메틸)-3-(N-(4-메톡시벤질)아세트아미도)시클로부탄-1-카르복실산(150 mg, 0.19 mmol), 디클로로메탄(3 mL) 및 트리플루오로아세트산(3 mL)의 혼합물을 밤새 50℃에서 교반했다. 혼합물을 농축하고 잔사를 포화 소듐 비카르보네이트로 희석하고, 에틸 아세테이트로 2 회 추출했다. 조합한 유기층들을 건조시키고(Na2SO4), 농축했다. 잔사를 0.05% 트리플루오로아세트산과 함께 수중 52% 내지 70% 아세토니트릴로 용리한 Prep-HPLC로 정제하여, (1s,3R)-3-아세트아미도-1-(((S)-6-(3-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페닐)-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)메틸)시클로부탄-1-카르복실산(48.1 mg, 38%): 1H-NMR(400 MHz, CD3OD) δ 8.04 - 7.93(m, 3H), 7.85 - 7.74(m, 2H), 7.40(dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 7.27 - 6.75(m, 5H), 4.43 - 4.30(m, 2H), 3.52 - 3.41(m, 1H), 3.36 - 3.31(m, 7H), 2.79 - 2.67(m, 2H), 2.10 - 1.94(m, 3H), 1.90(s, 4H); (ES, m/z):(M+H)+ 672;
및 (1r,3S)-3-아세트아미도-1-(((S)-6-(3-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페닐)-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)메틸)시클로부탄-1-카르복실산(13.6 mg, 11%): 1H-NMR(400 MHz, CD3OD) δ 8.04(d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.97(dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 2H), 7.88(s, 1H), 7.77(t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.44 - 7.36(m, 1H), 7.25 - 7.12(m, 2H), 7.01 - 6.68(m, 3H), 4.44(dd, J = 14.5, 2.3 Hz, 1H), 4.34 - 4.21(m, 1H), 3.48 - 3.39(m, 1H), 3.36(s, 1H), 2.46 - 2.26(m, 3H), 2.24 - 2.16(m, 1H), 2.12 - 2.01(m, 2H), 1.91(s, 3H). ; (ES, m/z):(M+H)+ 672; 을 백색 고체로 수득했다.
실시예 86 - ( S )-1-((6-(3-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페닐)-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2 H -벤조[ b ][1,4]옥사진-2-일)메틸)-3-메틸렌시클로부탄-1-카르복실산의 합성
Figure pct00447
파트 I - ( S )-1-((6- 브로모 -4-((3-( 트리플루오로메틸 )페닐)술포닐)-3,4- 디히드로 -2 H -벤조[ b ][1,4]옥사진-2-일)메틸)-3-메틸렌시클로부탄-1-카르복실산의 합성
Figure pct00448
(S)-1-((6-브로모-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)메틸)-3-메틸렌시클로부탄-1-카르보니트릴(1.0 g, 1.90 mmol), 에탄올(15 mL), 물(15 mL) 및 포타슘 히드록시드(1 g)의 혼합물을 2 일 동안 90℃에서 교반했다. 혼합물을 1 N HCl로 희석하고, 에틸 아세테이트로 2 회 추출했다. 조합한 유기층들을 건조시키고(Na2SO4) 농축했다. 잔사를 석유 에테르 중 33% 에틸 아세테이트로 용리하는 MPLC로 정제하여 (S)-1-((6-브로모-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)메틸)-3-메틸렌시클로부탄-1-카르복실산(700 mg, 68%)을 무색 오일로서 수득했다.
파트 II - ( S )-1-((6-(3-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페닐)-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2 H -벤조[ b ][1,4]옥사진-2-일)메틸)-3-메틸렌시클로부탄-1-카르복실산의 합성
Figure pct00449
(S)-1-((6-브로모-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)메틸)-3-메틸렌시클로부탄-1-카르복실산(400 mg, 0.73 mmol), 2-[3-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(326 mg, 1.13 mmol), 소듐 카르보네이트(233 mg, 2.20 mmol), 테트라키스(트리페닐포스판) 팔라듐(85 mg, 0.07 mmol), 톨루엔(10 mL), 메탄올(3 mL) 및 물(3 mL)의 혼합물을 3 시간 동안 90℃에서 교반했다. 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 2 회 추출했다. 조합한 유기층들을 건조시키고(Na2SO4), 농축했다. 잔사를 디클로로메탄 중 10% 메탄올로 용리하는 MPLC로 정제하여 (S)-1-((6-(3-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페닐)-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)메틸)-3-메틸렌시클로부탄-1-카르복실산(300 mg, 65%)을 수득했다.
실시예 87 및 88 - (1 r ,3 R )-1-((( S )-6-(3-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페닐)-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2 H -벤조[ b ][1,4]옥사진-2-일)메틸)-3-히드록시-3-(히드록시메틸)시클로부탄-1-카르복실산 및 (1 s ,3 S )-1-((( S )-6-(3-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페닐)-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2 H -벤조[ b ][1,4]옥사진-2-일)메틸)-3-히드록시-3-(히드록시메틸)시클로부탄-1-카르복실산의 합성
Figure pct00450
(S)-1-((6-(3-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페닐)-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)메틸)-3-메틸렌시클로부탄-1-카르복실산(120 mg, 0.19 mmol), 아세톤(5 mL), 물(1 mL), N-메틸 모르폴린 옥시드(67 mg, 0.57 mmol), 테트라옥소오스뮴(5 mg, 0.02 mmol), 및 tert-부틸 알코올(1 mL)의 혼합물을 밤새 교반했다. 소듐 비설파이트의 용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 2 회 추출했다. 조합한 유기층들을 건조시키고(Na2SO4), 농축했다. 잔사를 0.05% 트리플루오로아세트산과 함께 수중 53% 내지 75% 아세토니트릴의 구배로 용리하는 Prep-HPLC로 정제하여 (1r,3R)-1-(((S)-6-(3-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페닐)-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)메틸)-3-히드록시-3-(히드록시메틸)시클로부탄-1-카르복실산(10.9 mg, 9%): 1H-NMR(400 MHz, CD3OD) δ 8.10 - 7.91(m, 3H), 7.80(dd, J = 15.2, 7.4 Hz, 2H), 7.39(dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 7.24 - 6.74(m, 5H), 4.40(dd, J = 14.5, 2.5 Hz, 1H), 3.54 - 3.40(m, 3H), 3.39 - 3.33(m, 1H), 2.68 - 2.58(m, 2H), 2.26 - 2.07(m, 2H), 1.97(d, J = 12.9 Hz, 1H), 1.86(d, J = 12.8 Hz, 1H); (ES, m/z):(M-H)-;
및 (1s,3S)-1-(((S)-6-(3-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페닐)-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)메틸)-3-히드록시-3-(히드록시메틸)시클로부탄-1-카르복실산(13.3, 11%): 1H-NMR(400 MHz, CD3OD) δ 8.06 - 7.93(m, 3H), 7.87 - 7.74(m, 2H), 7.43 - 7.35(m, 1H), 7.26 - 6.74(m, 5H), 4.40(dd, J = 14.3, 2.4 Hz, 1H), 3.44 - 3.37(m, 3H), 3.28 - 3.23(m, 1H), 2.42(t, J = 14.7 Hz, 2H), 2.23(d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.15 - 1.97(m, 3H); (ES, m/z):(M-H)-; 660
을 백색 고체로 수득했다.
실시예 89 - 추가의 치환된 4-(아릴 술포닐)-3,4- 디히드로 -2 H - 벤조[ b ][1,4]옥사진 -2-일) 화합물의 제조
실시예 84, 85, 86, 87 및 88 및 발명의 상세한 설명에 기재된 실험 과정을 바탕으로 제조했다. 표 22 의 예시 화합물들에 대한 1H NMR 데이터를 표 22A에 제공한다.
Figure pct00451
Figure pct00452
[표 22A]
Figure pct00453
실시예 90 및 91 - ( R )-3-(( S )-6-(3-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페닐)-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2 H -벤조[ b ][1,4]옥사진-2-일)-2-(메톡시메틸)-2-메틸프로판산 및 ( S )-3-(( S )-6-(3-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페닐)-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2 H -벤조[ b ][1,4]옥사진-2-일)-2-(메톡시메틸)-2-메틸프로판산의 합성
Figure pct00454
파트 I - 디메틸( S )-2-((6- 브로모 -4-((3-( 트리플루오로메틸 )페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2 H -벤조[ b ][1,4]옥사진-2-일)메틸)-2-메틸말로네이트의 합성
Figure pct00455
메틸 요오다이드(2.01 g, 14.15 mmol)를 디메틸(S)-2-((6-브로모-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)메틸)말로네이트(4.0 g, 7.06 mmol), 아세톤(40 mL), 포타슘 카르보네이트(3.9 mg, 28.3 mmol), 18-크라운-6 에테르(373.8 mg, 1.42 mmol)의 교반 혼합물에 실온에서 첨가하고, 밤새 교반했다. 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배했다. 수층을 에틸 아세테이트로 재추출했다. 조합한 유기층들을 농축했다. 잔사를 석유 에테르 중 20% 에틸 아세테이트로 용리하는 MPLC로 정제하여, 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:4)를 이용하는 실리카 겔 컬럼 상에서 디메틸(S)-2-((6-브로모-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)메틸)-2-메틸말로네이트(3.15 g, 77%)를 황색 오일로 수득했다.
파트 II - 2-((( S )-6- 브로모 -4-((3-( 트리플루오로메틸 )페닐)술포닐)-3,4- 디히드로 -2 H -벤조[ b ][1,4]옥사진-2-일)메틸)-3-메톡시-2-메틸-3-옥소프로판산의 합성
Figure pct00456
디메틸(S)-2-((6-브로모-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)메틸)-2-메틸말로네이트(3.15 g, 5.43 mmol), 메탄올(300 mL), 물(150 mL) 및 포타슘 히드록시드(3.05 g, 54 mmol)의 혼합물을 밤새 실온에서 교반했다. 혼합물을 농축하고, 에틸 아세테이트로 2 회 추출했다. 조합한 유기층들을 건조시키고(Na2SO4), 농축했다. 잔사를 디클로로메탄 중 10% 메탄올로 용리하는 MPLC로 정제하여 2-(((S)-6-브로모-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)메틸)-3-메톡시-2-메틸-3-옥소프로판산(2.9 g, 94%)을 황색 오일로 수득했다.
파트 III - 메틸 3-(( S )-6-브로모-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2 H -벤조[ b ][1,4]옥사진-2-일)-2-(히드록시메틸)-2-메틸프로파노에이트의 합성
Figure pct00457
2-(((S)-6-브로모-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)메틸)-3-메톡시-2-메틸-3-옥소프로판산(3.3 g, 5.83 mmol), 테트라히드로푸란(33 mL), 트리에틸아민(649 mg, 6.41 mmol) 및 2-메틸프로필 클로로포르메이트(874 mg, 6.40 mmol)의 혼합물을 0℃에서 10 분 동안 교반하고, 실온에서 승온시키고, 추가 45 분 동안 교반했다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 농축했다. 메탄올(33 mL) 중 잔사의 교반 화합물에 0℃에서 소듐 보로히드라이드(444 mg, 11.74 mmol)를 여러번으로 나누어 첨가하고, 추가 1 시간 동안 실온에서 교반했다. 반응물을 포화 암모늄 클로라이드로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 2 회 추출했다. 조합한 유기층들을 건조시키고(Na2SO4), 농축했다. 잔사를 디클로로메탄 중 1 내지 10% 메탄올의 구배로 용리하여 MPLC로 정제해 메틸 3-((S)-6-브로모-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)-2-(히드록시메틸)-2-메틸프로파노에이트(2.9 g, 90%)를 황색 오일로 수득했다.
파트 IV -( 메틸 3-(( S )-6-브로모-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2 H -벤조[ b ][1,4]옥사진-2-일)-2-(메톡시메틸)-2-메틸프로파노에이트의 합성
Figure pct00458
소듐 하이드라이드(632 mg, 26.33 mmol)를 메틸 3-((S)-6-브로모-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)-2-(히드록시메틸)-2-메틸프로파노에이트(2.9 g, 5.25 mmol)의 테트라히드로푸란(29mL) 중 교반 용액에 0℃에서 여러 부로 첨가했다. 혼합물을 추가 1 시간 동안 실온에서 교반했다. 메틸 요오다이드(3.74 g, 26.34 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반했다. 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 2 회 추출했다. 조합한 유기층들을 건조시키고(Na2SO4), 농축했다. 잔사를 석유 에테르 중 33% 에틸 아세테이트로 용리하는 MPLC로 정제하여 (메틸 3-((S)-6-브로모-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)-2-(메톡시메틸)-2-메틸프로파노에이트(2.1 g, 71%)를 황색 오일로 수득했다.
파트 V - 메틸 3-(( S )-6-(3-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페닐)-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2 H -벤조[ b ][1,4]옥사진-2-일)-2-(메톡시메틸)-2-메틸프로파노에이트의 합성
Figure pct00459
(메틸 3-((S)-6-브로모-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)-2-(메톡시메틸)-2-메틸프로파노에이트(700 mg, 1.24 mmol), 톨루엔(6 mL), 메탄올(2 mL), 물(2 mL), 2-[3-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(535.2 mg, 1.86 mmol), 소듐 카르보네이트(394 mg, 3.72 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(143.2 mg, 0.12 mmol)의 혼합물을 2 시간 동안 90℃에서 교반했다. 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배했다. 유기층을 농축했다. 잔사를 석유 에테르 중 20% 에틸 아세테이트로 용리하는 MPLC로 정제하여 메틸 3-((S)-6-(3-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페닐)-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)-2-(메톡시메틸)-2-메틸프로파노에이트(600 mg, 75%)를 황색 오일로 수득했다.
파트 VI - ( R )-3-(( S )-6-(3-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페닐)-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2 H -벤조[ b ][1,4]옥사진-2-일)-2-(메톡시메틸)-2-메틸프로판산 및 ( S )-3-(( S )-6-(3-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페닐)-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2 H -벤조[ b ][1,4]옥사진-2-일)-2-(메톡시메틸)-2-메틸프로판산의 합성
Figure pct00460
메틸 3-((S)-6-(3-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페닐)-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)-2-(메톡시메틸)-2-메틸프로파노에이트(350 mg, 0.54 mmol), 테트라히드로푸란(4 mL), 물(1 mL) 및 리튬 히드록시드(204 mg, 4.87 mmol)의 혼합물을 밤새 70℃에서 교반했다. 혼합물을 에틸 아세테이트 및 1 N HCl 사이에 분배했다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 농축했다. 잔사를 0.05% 트리플루오로아세트산과 함께 수중 65% 내지 85% 아세토니트릴의 구배로 용리하는 Prep-HPLC로 정제하여 (R)-3-((S)-6-(3-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페닐)-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)-2-(메톡시메틸)-2-메틸프로판산(266 mg, 78%): 1H-NMR(400 MHz, CD3OD) δ 8.05(d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.03 - 7.94(m, 2H), 7.92(t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.79(t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42(dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.26 - 7.17(m, 2H), 7.17 - 6.78(m, 3H), 4.39(dd, J = 14.6, 2.6 Hz, 1H), 3.59(ddt, J = 11.2, 8.5, 3.1 Hz, 1H), 3.42(d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.34 - 3.30(m, 5H), 1.90(dd, J = 14.5, 8.4 Hz, 1H), 1.73(dd, J = 14.6, 3.4 Hz, 1H), 1.10(s, 3H); (ES, m/z):(M+Na)+ 656;
및 (S)-3-((S)-6-(3-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페닐)-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)-2-(메톡시메틸)-2-메틸프로판산(58 mg, 17%):
1H-NMR(400 MHz, CD3OD) δ 8.07(d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.01 - 7.97(m, 2H), 7.86(s, 1H), 7.79(t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.43(dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.26 - 7.19(m, 2H), 7.17 - 6.79(m, 3H), 4.47(dd, J = 14.6, 2.6 Hz, 1H), 3.56(ddt, J = 10.0, 6.7, 3.3 Hz, 1H), 3.46(d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.37(d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.33(s, 3H), 3.29 - 3.24(m, 1H), 1.95(dd, J = 14.7, 4.0 Hz, 1H), 1.76(dd, J = 14.7, 6.9 Hz, 1H), 1.13(s, 3H); (ES, m/z):(M-H)- 632;
을 백색 고체로 수득했다.
실시예 92 및 93 - ( R )-3-(( S )-6-(3-클로로-2,5-디플루오로페닐)-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2 H -벤조[ b ][1,4]옥사진-2-일)-2-(메톡시메틸)-2-메틸프로판산 및 ( S )-3-(( S )-6-(3-클로로-2,5-디플루오로페닐)-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2 H -벤조[ b ][1,4]옥사진-2-일)-2-(메톡시메틸)-2-메틸프로판산의 합성
Figure pct00461
파트 I - 3-메톡시-2-메틸-2-((( S )-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2 H -벤조[ b ][1,4]옥사진-2-일)메틸)프로판산의 합성
Figure pct00462
(메틸 3-((S)-6-브로모-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)-2-(메톡시메틸)-2-메틸프로파노에이트(800 mg, 1.41 mmol), 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(8 mL), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란(540 mg, 2.13 mmol), 포타슘 아세테이트(555 mg, 5.66 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센] 디클로로팔라듐(II)(103.6 mg, 0.14 mmol)의 혼합물을 2 시간 동안 80℃에서 교반했다. 혼합물을 농축하고, 잔사를 석유 에테르 중 20% 에틸 아세테이트로 용리하는 MPLC로 정제하여 3-메톡시-2-메틸-2-(((S)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)메틸)프로판산(800 mg, 92%)을 황색 오일로 수득했다.
파트 II - 메틸 3-(( S )-6-(3-클로로-2,5-디플루오로페닐)-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2 H -벤조[ b ][1,4]옥사진-2-일)-2-(메톡시메틸)-2-메틸프로파노에이트의 합성
Figure pct00463
3-메톡시-2-메틸-2-(((S)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)메틸)프로판산(500 mg, 0.82 mmol), 톨루엔(6 mL), 메탄올(2 mL), 물(2 mL), 1-브로모-3-클로로-2,5-디플루오로벤젠(368.7 mg, 1.62 mmol), 소듐 카르보네이트(259 mg, 2.45 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(94.3 mg, 0.08 mmol)의 혼합물을 2 시간 동안 90℃에서 교반했다. 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트 사이에 분배했다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 농축했다. 잔사를 석유 에테르 중 에틸 25% 아세테이트로 용리하는 MPLC로 정제하여 메틸 3-((S)-6-(3-클로로-2,5-디플루오로페닐)-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)-2-(메톡시메틸)-2-메틸프로파노에이트(400 mg, 77%)를 황색 오일로 수득했다.
파트 III - ( R )-3-(( S )-6-(3-클로로-2,5-디플루오로페닐)-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2 H -벤조[ b ][1,4]옥사진-2-일)-2-(메톡시메틸)-2-메틸프로판산 및 ( S )-3-(( S )-6-(3-클로로-2,5-디플루오로페닐)-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2 H -벤조[ b ][1,4]옥사진-2-일)-2-(메톡시메틸)-2-메틸프로판산의 합성
Figure pct00464
실시예 90 및 91, 파트 VI의 과정으로, 메틸 3-((S)-6-(3-클로로-2,5-디플루오로페닐)-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)-2-(메톡시메틸)-2-메틸프로파노에이트(350 mg, 0.55 mmol)를 이용하여 (R)-3-((S)-6-(3-클로로-2,5-디플루오로페닐)-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)-2-(메톡시메틸)-2-메틸프로판산(148 mg, 43%): 1H-NMR(400 MHz, CD3OD) δ 8.06 - 7.92(m, 4H), 7.80(t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.37 - 7.28(m, 2H), 7.22(ddd, J = 8.8, 5.6, 3.1 Hz, 1H), 6.90(d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.42(dd, J = 14.6, 2.6 Hz, 1H), 3.65(ddt, J = 11.1, 8.4, 3.0 Hz, 1H), 3.43(d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.36 - 3.30(m, 5H), 1.90(dd, J = 14.5, 8.3 Hz, 1H), 1.75(dd, J = 14.6, 3.4 Hz, 1H), 1.12(s, 3H); (ES, m/z):(M-H)- 618;
및 (S)-3-((S)-6-(3-클로로-2,5-디플루오로페닐)-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)-2-(메톡시메틸)-2-메틸프로판산(45 mg, 13%): 1H-NMR(400 MHz, CD3OD) δ 8.09 - 7.96(m, 3H), 7.89(s, 1H), 7.80(t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.39 - 7.28(m, 2H), 7.22(ddd, J = 8.8, 5.6, 3.1 Hz, 1H), 6.91(d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.51(dd, J = 14.6, 2.6 Hz, 1H), 3.65 - 3.57(m, 1H), 3.47(d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.38(d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.34(s, 3H), 3.31 - 3.24(m, 1H), 1.96(dd, J = 14.7, 4.0 Hz, 1H), 1.76(dd, J = 14.7, 6.9 Hz, 1H), 1.15(s, 3H).; (ES, m/z):(M-H)- 618;
을 백색 고체로 수득했다.
실시예 94 - 소듐( S )-3-(6-(3-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페닐)-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2 H -벤조[ b ][1,4]옥사진-2-일)-2,2-디메틸프로파노에이트의 합성
Figure pct00465
파트 I - ( S )-2,2-디메틸-3-( 옥시란 -2-일) 프로판니트릴의 합성
Figure pct00466
n-부틸 리튬(40 mL, 100 mmol)의 2.5 M 용액을 디이소프로필아민(14.1 mL, 100 mmol)의 THF(200 mL) 중 교반 용액에 0℃에서 적가했다. 용액을 0℃에서 30 분 동안 교반했다. 차가운 용액을 (S)-2-(클로로메틸)옥시란(9.3 g, 100 mmol), 2-메틸프로판니트릴(6.9 g, 100 mmol) 및 테트라히드로푸란(200 mL)의 용액에 -45℃에서 적가했다. 혼합물을 -45℃에서 교반한 후, 실온까지 밤새 승온시켰다. 포화 암모늄 클로라이드(100 mL)의 첨가로 혼합물을 켄칭하고, 에틸 아세테이트(100 mL)로 추출했다. 유기층을 물(100 mL)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 농축하여 (S)-2,2-디메틸-3-(옥시란-2-일)프로판니트릴(10.1 g, 81%)을 연황색 오일로 수득했다.
파트 II - ( S )-5-( 클로로메틸 )-3,3-디메틸-테트라히드로푸란-2-온의 합성
Figure pct00467
(S)-2,2-디메틸-3-(옥시란-2-일)프로판니트릴(10.1 g, 80.7 mmol)을 진한 염산(20 mL)에 용해시키고, 실온에서 10 분 동안 교반했다. 용액을 아세트산(40 mL)으로 희석한 후, 50℃에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 물(50 mL) 및 에틸 아세테이트(50 mL) 사이에 분배했다. 유기층을 물(50 mL), 포화 수성 소듐 비카르보네이트(50 mL), 포화 수성 소듐 클로라이드(50 mL)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 농축하여(S)-5-(클로로메틸)-3,3-디메틸-테트라히드로푸란-2-온(9.8 g, 75%)을 연황색 오일로 수득했다.
파트 III - 메틸( S )-2,2-디메틸-3-( 옥시란 -2-일) 프로파노에이트의 합성
Figure pct00468
소듐 메톡시드 용액(25% w/w)(37mL, 135 mmol)을(S)-5-(클로로메틸)-3,3-디메틸-테트라히드로푸란-2-온(22.3 g, 137 mmol)의 메탄올(37mL) 중 용액에 첨가했다. 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 농축했다. 잔사를 에틸 아세테이트(100 mL) 및 물(100 mL) 사이에 분배했다. 유기층을 포화 소듐 클로라이드 수용액(100 mL) 으로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 농축했다. 잔사를 증류하여 메틸(S)-2,2-디메틸-3-(옥시란-2-일)프로파노에이트(12.3 g, 57%)를 맑은 무색 오일로서 수득했다(1.5 Torr에서 BP = 50-53°C).
파트 IV - N -(3'-( 디플루오로메톡시 )-4,5'- 디플루오로 -[1,1'-비페닐]-3-일)-3-(트리플루오로메틸)벤젠술폰아미드의 합성
Figure pct00469
(3-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페닐)보론산(20.0 g, 97.1 mmol), N-(5-브로모-2-플루오로페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤젠술폰아미드(38.7 g, 97.1 mmol) 및 포타슘 카르보네이트(20.1 g, 146 mmol, 1.5 당량)의 1,4-디옥산(243 ml)/물(60 mL) 중 용액에 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센팔라듐(II) 디클로라이드, 톨루엔(1.6 g, 1.94 mmol, 0.02 당량)을 첨가했다. 혼합물을 80°C 로 밤새 가열했다. 이어서, 반응 혼합물을 물(250 mL)로 켄칭하고, tert-부틸메틸에테르(250 mL) 로 희석했다. 이중상 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 상들을 분리하고, 수성상을 tert-부틸메틸에테르(250 mL)로 추출했다. 조합한 유기 추출물을 포화 수성 소듐 클로라이드(250 mL)로 세척했다. 유기 추출물을 활성탄으로 처리하고, 셀라이트를 통해 여과하고, tert-부틸메틸에테르로 헹구었다. 여과액을 농축한 후, 잔사를 tert-부틸메틸에테르(100 mL)에 용해시키고, 이후 헥산(500 mL)으로 희석했다. 결과로서 수득한 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 결과로서 수득한 현탁액을 헥산(200 mL)으로 희석하고, 여과하고, 헥산(100 mL)으로 헹구어 N-(3'-(디플루오로메톡시)-4,5'-디플루오로-[1,1'-비페닐]-3-일)-3-(트리플루오로메틸)벤젠술폰아미드(31.5 g, 68%)를 수득했다.
파트 V - ( S )- N -(3'-(디플루오로메톡시)-4,5'-디플루오로-[1,1'-비페닐]-3-일)- N -((4,4-디메틸-5-옥소테트라히드로푸란-2-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)벤젠술폰아미드의 합성
Figure pct00470
메틸(S)-2,2-디메틸-3-(옥시란-2-일)프로파노에이트(11.1 g, 70.5 mmol), N-(3'-(디플루오로메톡시)-4,5'-디플루오로-[1,1'-비페닐]-3-일)-3-(트리플루오로메틸)벤젠술폰아미드(26.0 g, 54.2 mmol), 테트라-n-부틸암모늄 브로마이드(1.75 g, 5.42 mmol) 및 포타슘 카르보네이트(750 mg, 5.42 mmol)의 혼합물을 90℃에서 밤새 교반했다. 이어서, 반응 혼합물을 포화 수성 소듐 클로라이드(250 mL) 로 켄칭하고, 에틸 아세테이트(250 mL) 로 추출했다. 유기 추출물을 포화 수성 소듐 클로라이드(250 mL) 로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 농축했다. 결과로서 수득한 잔사를 메탄올(150 mL)에 용해시키고, 15 분 동안 40℃까지 승온시켰다. 혼합물을 실온까지 냉각시킨 후, 0℃까지 더 냉각시키고, 30 분 동안 교반했다. 현탁액을 여과하고, 메탄올(30 mL)로 헹구고, 건조시켜 (S)-N-(3'-(디플루오로메톡시)-4,5'-디플루오로-[1,1'-비페닐]-3-일)-N-((4,4-디메틸-5-옥소테트라히드로푸란-2-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)벤젠술폰아미드(16.0 g, 49%)를 수득했다.
파트 VI - 소듐( S )-3-(6-(3-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페닐)-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2 H -벤조[ b ][1,4]옥사진-2-일)-2,2-디메틸프로파노에이트의 합성
Figure pct00471
(S)-N-(3'-(디플루오로메톡시)-4,5'-디플루오로-[1,1'-비페닐]-3-일)-N-((4,4-디메틸-5-옥소테트라히드로푸란-2-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)벤젠술폰아미드(23.6 g, 39.0 mmol), 테트라-n-부틸암모늄 브로마이드(2.26 g, 3.90 mmol) 및 소듐 히드록시드(6.24 g, 156 mmol)의 THF(39mL) 중 용액을 65℃까지 23 시간 동안 가열했다. 이어서, 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 농축했다. 결과로서 수득한 잔사를 이소프로필 알코올(23 mL)에 용해시키고, 고체가 발생할 때까지 교반했다. 진한 현탁액을 이소프로필 알코올(46 mL)로 희석하고, 실온에서 밤새 교반했다. 이어서, 현탁액을 여과하고, 이소프로필 알코올(46 mL)로 헹구고, 건조시켜 소듐(S)-3-(6-(3-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페닐)-4-((3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)-2,2-디메틸프로파노에이트(18.3 g, 78%)를 수득했다. 1H-NMR(400 MHz, CD3OD) δ 8.18(d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.07(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.95(d, J = 2 Hz, 1H), 7.89-7.85(m, 2H), 7.47(dd, J = 8.4 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.41(t, J = 74 Hz, 1H), 7.31(m, 1H), 7.22(m, 1H), 7.12(m, 1H), 6.89(d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.61(dd, 1H), 3.58(m, 1H), 3.23(m, 1H), 1.82(dd, 1H), 1.43(dd, 1H), 0.99(s, 3H), 0.90(s, 3H). 13C-NMR(400 MHz, CD3OD) δ 180.7, 163.9(d, J = 245 Hz), 152.4(dt, J = 12.4, 3.4Hz), 147.6, 143.0(d, J = 9.6 Hz), 138.8, 131.8, 131.6, 130.4(q, J = 3.3 Hz), 129.9(q, J = 32.9 Hz), 130.2(d, 2.3 Hz), 123.0(q, J = 273 Hz), 125.1, 123.5(q, J = 3.7 Hz), 123.1, 121.7, 116.2(t, J = 258 Hz), 118.2, 112.2(d, J = 2.5 Hz), 109.6(d, J = 22.4 Hz), 104.8(d, J = 25.7 Hz), 71.4, 48.8, 43.7, 40.7, 28.5, 25.4. 19F-NMR(400 MHz, CD3OD) δ -61.2, -82.6(d, J = 73.6 Hz), -109.5(t, dd, J = 9.7 Hz, 9.7 Hz). (ES, m/z):(M-H)- 602.
실시예 95 - RORγ에 대한 작용제 활성에 대한 생물학적 검정
상기 실시예 유래의 예시 화합물들을 HEK-293T 세포에서 (i) RORγ-리간드 결합 도메인(LBD) TR-FRET 검정, 및 (ii) Gal4-RORγ 루시퍼라아제 리포터 검정을 이용하여 RORγ 활성을 증가시키는 능력에 대해 시험했다. 검정 과정 및 결과를 하기 기재한다.
파트 I - RORγ -리간드 결합 도메인 TR-FRET 검정을 위한 과정
HIS-태그된 RORγ-LBD 단백질을 바큘로바이러스 발현 시스템을 이용해 SF9 세포에서 발현시켰다. 용해물을 검정 완충액(50 mM Tris pH 7.0, 50 mM KCl, 1 mM EDTA, 0.1 mM DTT, 0.01% BSA) 에 희석시켜 384-웰 검정 플레이트에서 RORγ-LBD 최종 농도 약 3nm 을 수득했다(단백질의 각 회분에 대해 적정할 필요 있음).
보조활성화제 SRC1(바이오틴-CPSSHSSLTERHKILHRLLQEGSPS) 유래의 바이오틴화된-LXXLL 의 원액을 검정 완충액에서 제조해 각 웰에 추가했다(200 nM 최종 농도). 유로퓸 태그된 항-HIS 항체(0.6nm 최종 농도) 및 APC-컨쥬게이션된 스트렙타비딘(30 nM 최종 농도)의 용액을 또한 각 웰에 추가했다. RORγ 안타고니스트 우르솔릭산이 또한 2 μM 의 최종 농도로 포함되었다. 화합물을 DMSO에서 희석하고, 추가로 최종 DMSO 농도 1% 로 검정 완충액 중에 희석했다. 분석된 시험 화합물의 최고 농도는 10 μM 였다.
최종 검정 혼합물을 밤새 4℃에서 또는 2 시간 동안 실온에서 인큐베이션하고, 형광 신호를 Envision 플레이트 검독기 상에서 측정했다:(여기 필터 = 340nm; APC 발광 = 665nm; 유로퓸 발광 = 615nm; 색선별 거울 = D400/D630; 지연 시간 = 100μs, 통합 시간 = 200μs). 시험 화합물들에 대한 50% 유효 농도(EC50) 값들은 665 nm에서의 형광 신호를 615 nm에서의 형광 신호로 나눈 몫으로부터 산출했다. 우르솔릭산 또는 시험 화합물의 부재 하의 형광 신호의 몫은 100으로 설정했다. 최대 응답은 PRISM(GraphPad 사)에서의 4-파라미터 로지스틱 모델을 이용한 라인-핏으로 결정되는 신호에서의 상부 고원으로 정의했다.
파트 II - HEK -293T 세포에서 Gal4 - RORγ 루시퍼라아제 리포터 검정을 위한 과정
HEK -293 세포의 형질주입
하기 프로토콜에서, HEK-293 세포를 RORγ의 리간드 결합 도메인에 융합된 pcDNA3.1neo 플라스미드 중의 RORγ의 리간드 결합 도메인에 융합된 Gal4 DNA 결합 도메인(Gal4-RORγ-LBD)을 포함하는 구축물 및 또한 pGL4.31 Gal4-루시퍼라아제(Promega 사)를 포함하는 리포터 구축물로 형질주입했다. 대조군 세포는 비어있는 pcDNA3.1neo 및 pGL4.31 벡터를 이용해 유사하게 제조했다.
실온에서 Trans-IT 시약(Mirus 사, 60μL)를 OptiMEM(Invitrogen 사, 1.5 ml) 에 적가했다. 상기 시약 혼합물을 반전으로 혼합하고, 5 분 내지 30 분 동안 실온에서 인큐베이션했다. 이어서, 두 발현 벡터(각각 5 ㎍)의 용액에 첨가하고, 혼합하고, 실온에서 약 20 분 동안 인큐베이션했다. 배지를 제거해 인큐베이션 플라스크에서 HEK-293 세포를 수합하고, TrypLE Express(Invitrogen 사)를 처리하고, 세포가 플라스크 바닥에서 떨어질 때까지 인큐베이션했다(약 2 분 내지 5 분). 원심분리로 천만 개의 세포를 수집하고, 10% 우태아 혈청 및 페니실린 및 스트렙토마이신을 각각 100 IU 포함하는 Dulbecco's Modified Eagle Medium, High Glucose(DMEM, Invitrogen 사) 10 mL 에 재현탁시켰다. 재현탁된 세포 및 형질주입 혼합물을 T75 플라스크에 추가하고, 혼합하고, 밤새 37℃ 및 5% CO2에서 인큐베이션했다.
RORγ 활성에 대한 검정
상기 기재된 바와 같이 세포를 수합하고, 계수하고 원심분리하여, 원하는 갯수의 세포를 수득한 후, 0.75 x 106 세포/mL로 완전 성장 배지에 재현탁시켰다. RORγ 안타고니스트, 우르솔릭산을 세포에 최종 농도 2 μM 로 첨가했다. 세포를 백색 조직 배양 처리 384 웰 플레이트에 20μL 의 세포 현탁액/웰(10,000 개 내지 15,000 개의 세포/웰) 로 처리했다. 시험 화합물들을 10 mM 로 DMSO 에 용해시킨 후, 5x 의도한 최종 시험 농도로 완전 성장 배지에 희석시켰다. 상기 약물 원액 용액, 5 μL/웰을 조직 배양 플레이트에 첨가했다. 최종 DMSO 농도는 0.2%였다. 플레이트를 가볍게 원심분리한 후, 밤새 37℃ 및 5% CO2에서 인큐베이션했다. 검정 실시를 위해, 조직 배양 플레이트를 실온에서 평형화되도록 두고, One-Glo 루시퍼라아제 시약(Promega 사, 25μL/웰)을 첨가했다. 플레이트를 가볍게 원심분리한 후, 실온에서 10 분 동안 인큐베이션했다. 루시퍼라아제 강도는 Envision 플레이트 검독기(Perkin Elmer 사) 상에서 검독했다. RORγ 활성을 대조군과 비교해 결정하고, PRISM(GraphPad 사)을 이용해 시험 화합물 농도의 함수로서 그래프를 그려, 50% 유효 농도(EC50)를 결정했다. 우르솔릭산 또는 시험 화합물의 부재 하의 루시퍼라아제 신호를 100으로 정의했다. 최대 응답은 PRISM(GraphPad 사)에서의 4-파라미터 로지스틱 모델을 이용한 라인-핏으로 결정되는 신호에서의 상부 고원으로 정의했다.
파트 III - 결과
실험 결과를 하기 표 23 및 23A에 제공한다. 기호 "++++"는 0.5 μM 미만의 EC50를 나타낸다. 기호 "+++"는 0.5 μM 내지 5 μM 범위의 EC50를 나타낸다. 기호 "++"는 5 μM 내지 10 μM 범위의 EC50를 나타낸다. 기호 "+" 는 10 μM 초과의 EC50를 나타낸다. 기호 "N/A"는 데이터 이용불가를 나타낸다. 기호 "****"는 200 초과의 값을 나타낸다. 기호 "***"은 150 초과 내지 200의 범위의 값을 나타낸다. 기호 "**"는 90 초과 내지 150의 범위의 값을 나타낸다. 기호 "*"는 25 내지 90의 범위의 값을 나타낸다.
Figure pct00472
Figure pct00473
Figure pct00474
Figure pct00475
Figure pct00476
Figure pct00477
Figure pct00478
Figure pct00479
Figure pct00480
Figure pct00481
[표 23A]
Figure pct00482
Figure pct00483
Figure pct00484
Figure pct00485
Figure pct00486
Figure pct00487
Figure pct00488
Figure pct00489
참고문헌의 포함
본원에 언급된 각각의 특허 문헌 및 과학기술 논문들의 전체 개시내용이 모든 목적에 있어 참고문헌으로 포함된다.
등가물
본 발명은 그의 진의 또는 핵심적인 특징에서 벗어나지 않고 기타 다른 특별한 형태로 구현될 수 있다. 따라서, 상기의 구현예들은 본원에 기재된 본 발명을 제한한다기 보다는 전부 설명의 양태으로 간주된다. 이에, 본 발명의 목적은 상기의 발명의 상세한 설명보다는 첨부된 청구범위에 의해 표시되며, 청구범위의 진의 및 범위 내에서의 모든 변경들은 본원에 포함되는 것을 의도로 한다.

Claims (65)

  1. 화학식 I로 나타내어지는 화합물:
    [화학식 I]
    Figure pct00490


    또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
    (식 중:
    A1은 페닐렌, 5 원 내지 6 원의 헤테로아릴렌, 또는 3 원 내지 6 원의 헤테로시클로알킬렌이고;
    X는 페닐 또는 5 원 내지 10 원의 헤테로아릴로서, 각각 C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, 할로겐, C1-6 할로알킬, 히드록실, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, -O-C3-6 시클로알킬, -O-(C1-6 알킬렌)-OH, 시아노, -N(R4)(R5), -S(O)2-R6 및 C6-10 아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개, 3 개 또는 4 개의 치환기로 선택적으로 치환된 것이며;
    R1은 각 경우 독립적으로 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬 또는 C3-6 시클로알킬을 나타내고;
    R2A는 하기 중 하나이며:
    (i) -(C1-6 알킬렌)-A2, -(C3-6 시클로알킬렌)-A2, -(2 원 내지 6 원의 헤테로알킬렌)-A2, -(C1-3 알킬렌)-(C3-6 시클로알킬렌)-(C0-3 알킬렌)-A2, -(C1-3 알킬렌)-(3 원 내지 6 원의 헤테로시클로알킬렌)-(C0-3 알킬렌)-A2, C2-6 히드록시알킬, 또는 -CO2R4; 여기서
    A2는 -CO2R4, -C(O)-A3, -C(O)R6, -C(O)N(R4)(R5), -C(O)N(R4)-(C1-4 알킬렌)-CO2R4, -C(O)N(R4)SO2R4, -C(O)N(R4)SO2A3, -C(O)N(R4)-(C1-6 알킬렌)-N(R7)C(O)R6, -C(O)N(R4)-(C1-6 알킬렌)-SO2N(R7)2, -C(O)N(R4)-(C1-6 알킬렌)-CN, -C(O)N(R4)-(C1-6 알킬렌)-OC(O)R6, -N(R4)C(O)R7, -N(R4)C(O)A3, -N(R4)C(O)-(C1-6 알킬렌)-CO2R4, -N(R4)C(O)-(C1-6 알킬렌)-N(R7)C(O)R6, -N(R4)C(O)-(C1-6 알킬렌)-SO2N(R7)2, -N(R4)C(O)-(C1-6 알킬렌)-CN, -N(R4)C(O)-(C1-6 알킬렌)-OC(O)R6, -N(R4)C(O)N(R4)-(C1-6 알킬렌)-CO2R4, -N(R4)C(O)N(R7)2, -N(R4)CO2R6, -N(R4)S(O)2R7, -N(R4)S(O)2N(R4)(R5), -N(R4)(R5), 히드록실, 또는 -A3이고;
    A3은 아릴, C3-6 시클로알킬 또는 5 원 내지 8 원의 복소환기로서, 각각 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 시클로알킬, 할로겐, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, 옥소, -C(O)R6, -CO2R7, -C(O)(N4)(R5), -N(R4)C(O)(R6) 및 -N(R4)(R5)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 선택적으로 치환된 것이고;
    R2A의 정의에서의 임의의 알킬렌, 시클로알킬렌 또는 헤테로알킬렌은 히드록실 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 선택적으로 치환됨; 또는
    (ii) -OH, -N(R4)C(O)R6, -N(R4)CO2R6 또는 -N(R4)C(O)N(R7)2;
    R2B는 각 경우 독립적으로 C1-6 알킬 또는 C1-3 할로알킬을 나타내고;
    R3은 각 경우 독립적으로 수소, C1-6 할로알킬, 할로겐, 히드록실, C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, -O-(C1-6 알킬렌)-OH 또는 -O-(C1-6 알킬렌)-CO2R4를 나타내거나; 또는 인접하는 2 개의 R3이 개재 원자들과 함께 취해져 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 시클로알킬, 할로겐, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, -C(O)R6 및 -CO2R7로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 선택적으로 치환된 4 원 내지 6 원의 고리를 형성하고;
    R4 및 R5는 각각 각 경우 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 히드록실알킬 또는 C3-6 시클로알킬을 나타내거나; 또는 동일 질소 원자에 부착되어 있는 R4 및 R5의 경우는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 취해져 3 원 내지 7 원의 복소환 고리를 형성하고;
    R6은 각 경우 독립적으로 C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬 또는 아랄킬을 나타내고;
    R7은 각 경우 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 히드록시알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 히드록시할로알킬, C3-6 시클로알킬, C3-6 히드록시시클로알킬, -(C1-6 알킬렌)-(C3-6 시클로알킬), -(C1-6 알킬렌)-(C2-4 알케닐), 또는 아랄킬을 나타내고;
    R8 및 R9는 각각 각 경우 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-6 알킬을 나타내거나, 또는 R8 및 R9가 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 취해져 3 원 내지 6 원의 카르보시클릭 고리를 형성하거나; 또는 R2B가 R2A와 동일 탄소 원자에 부착되어 있을 때에는 R8 및 R2B가 함께 취해져 결합을 형성할 수 있고;
    Y는 -O-, -C(O)-, -S(O)p- 또는 -C(R8)(R9)-이고;
    m 및 p는 각각 각 경우 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
    n은 1, 2 또는 3임).
  2. 제1항에 있어서, A1은 페닐렌 또는 5 원 내지 6 원의 헤테로아릴렌인 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, Y는 -O-인 화합물.
  4. 제3항에 있어서, X는 3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사지닐 고리의 6-위치에 부착되어 있는 것인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 I-A로 나타내어지는 것인 화합물:
    [화학식 I-A]
    Figure pct00491

    또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
    (식 중:
    A1은 페닐렌 또는 5 원 내지 6 원의 헤테로아릴렌이고;
    X는 페닐 또는 5 원 내지 6 원의 헤테로아릴이고, 이는 각각 C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, 할로겐, C1-6 할로알킬, 히드록실, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, -O-C3-6 시클로알킬, -O-(C1-6 알킬렌)-OH, 시아노, -N(R4)(R5) 및 C6-10 아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
    R1은 각 경우 독립적으로 할로겐, C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬을 나타내고;
    R2A는 -(C1-6 알킬렌)-A2, -(C3-6 시클로알킬렌)-A2, -(2 원 내지 6 원의 헤테로알킬렌)-A2 또는 -CO2R4이고; 여기서 A2는 -CO2R4, -C(O)-A3, -C(O)N(R4)(R5), -C(O)N(R4)-(C1-4 알킬렌)-CO2R4, -N(R4)C(O)R7, -N(R4)C(O)A3, -N(R4)C(O)-(C1-6 알킬렌)-CO2R4, -N(R4)C(O)N(R4)-(C1-6 알킬렌)-CO2R4, -N(R4)CO2R6 또는 A3이고; A3은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 시클로알킬, 할로겐, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, 옥소, -C(O)R6, -CO2R7 및 -C(O)(N4)(R5)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 선택적으로 치환된 5 원 내지 8 원의 복소환기이고;
    R2B는 각 경우 독립적으로 C1-6 알킬 또는 C1-3 할로알킬을 나타내고;
    R3은 각 경우 독립적으로 수소, C1-6 할로알킬, 할로겐, 히드록실, C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, -O-(C1-6 알킬렌)-OH 또는 -O-(C1-6 알킬렌)-CO2R4를 나타내고;
    R4 및 R5는 각각 각 경우 독립적으로 수소, C1-6 알킬 또는 C3-6 시클로알킬을 나타내거나; 또는 동일한 질소 원자에 부착되어 있는 R4 및 R5는 그들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 취해져 3 원 내지 7 원의 복소환 고리를 형성하고;
    R6은 각 경우 독립적으로 C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬 또는 아랄킬을 나타내고;
    R7은 각 경우 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 히드록시알킬, C3-6 시클로알킬, C3-6 히드록시시클로알킬 또는 아랄킬을 나타내고;
    m 및 p는 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
    n은 1, 2 또는 3임)
  6. 제5항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 I-A로 나타내어지는 것인 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, A1은 페닐렌인 화합물.
  8. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, A1은 5 원 내지 6 원의 헤테로아릴렌인 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, n은 1 또는 2인 화합물.
  10. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, n은 1인 화합물.
  11. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, A1은
    Figure pct00492
    인 화합물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, A1은 할로겐인 화합물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, m은 1인 화합물.
  14. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, m은 0인 화합물.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, R2A는 -(C1-6 알킬렌)-A2인 화합물.
  16. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, R2A는 -(C2-3 알킬렌)-A2인 화합물.
  17. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, R2A는 -(2 원 내지 6 원의 헤테로알킬렌)-A2인 화합물.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, A2는 -CO2R4인 화합물.
  19. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, A2는 -CO2H인 화합물.
  20. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, A2는 -C(O)-A3인 화합물.
  21. 제1항 내지 제17항 또는 제20항 중 어느 한 항에 있어서, A3은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 할로겐, C1-6 알콕시, 옥소, -C(O)R6 및 -CO2R7로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 선택적으로 치환된 5 원 내지 6 원의 복소환기인 화합물.
  22. 제1항 내지 제17항 또는 제20항 중 어느 한 항에 있어서, A3은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 시클로알킬, 할로겐, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, 옥소, -C(O)R6, -CO2R7, -C(O)(N4)(R5), -N(R4)C(O)(R6) 및 -N(R4)(R5)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개 또는 2 개의 치환기로 선택적으로 치환된 5 원 내지 6 원의 포화 복소환기인 화합물.
  23. 제1항 내지 제17항 또는 제20항 중 어느 한 항에 있어서, A3은 메틸, 에틸, 이소프로필, 트리플루오로메틸, 시클로프로필, C1-6 알콕시, 옥소 및 -CO2R7로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개 또는 2 개의 치환기로 선택적으로 치환된 5 원 내지 6 원의 포화 복소환기인 화합물.
  24. 제1항 내지 제17항 또는 제20항 중 어느 한 항에 있어서, A3은 옥소에 의해 치환된 하나 이상의 고리 탄소 원자, 및 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 시클로알킬, 할로겐, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, 옥소, -C(O)R6, -CO2R7, -C(O)(N4)(R5), -N(R4)C(O)(R6) 및 -N(R4)(R5)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개 또는 2 개의 치환기로 선택적으로 치환된 복소환 고리를 포함하는 5 원 내지 6 원의 복소환기인 화합물.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, R2B는 메틸인 화합물.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 각 경우 독립적으로 C1-6 할로알킬, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시 또는 -O-(C1-6 알킬렌)-OH를 나타내는 것인 화합물.
  27. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 트리플루오로메틸, 플루오로, 클로로 또는 메톡시인 화합물.
  28. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 트리플루오로메틸인 화합물.
  29. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, R4 및 R5는 각각 각 경우 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬을 나타내는 것인 화합물.
  30. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, R6은 각 경우 독립적으로 C1-6 알킬 또는 C3-6 시클로알킬을 나타내는 것인 화합물.
  31. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, R7은 각 경우 독립적으로 수소, C1-6 알킬 또는 C1-6 히드록시알킬을 나타내는 것인 화합물.
  32. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, p는 0 인 화합물.
  33. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, X는 C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, 할로겐, C1-6 할로알킬, 히드록실, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, -O-C3-6 시클로알킬 및 -O-(C1-6 알킬렌)-OH로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 개 또는 3 개의 치환기로 치환된 페닐인 화합물.
  34. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, X는 C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, 할로겐, C1-6 할로알킬, 히드록실, C1-6 알콕시 및 C1-6 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 치환된 페닐인 화합물.
  35. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, X는 C1-6 알킬, 시클로프로필, 할로겐, C1-3 할로알킬, 히드록실, C1-3 알콕시 및 C1-3 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 치환된 페닐인 화합물.
  36. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, X는 C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, 할로겐, C1-6 할로알킬, 히드록실, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, -O-C3-6 시클로알킬, -O-(C1-6 알킬렌)-OH, 시아노, -N(R4)(R5) 및 C6-10 아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 선택적으로 치환된 5 원 내지 6 원의 헤테로아릴인 화합물.
  37. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, X는 C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, 할로겐, C1-6 할로알킬, 히드록실, C1-6 알콕시 및 C1-6 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기에 의해 치환된 6 원의 헤테로아릴인 화합물.
  38. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, X는 C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, 할로겐, C1-6 할로알킬, 히드록실, C1-6 알콕시 및 C1-6 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 각각 선택적으로 치환된 피리디닐, 피리미디닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴 또는 티아디아졸릴인 화합물.
  39. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 I-B로 나타내어지는 것인 화합물:
    [화학식 I-B]
    Figure pct00493


    또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
    (식 중:
    X는 페닐 또는 2-피리디닐이고, 이들 각각은 클로로, 플루오로, C1-2 플루오로알킬, C1-2 알콕시 및 C1-2 플루오로알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개, 3 개 또는 4 개의 치환기로 치환되고;
    R2A는 -(C1-6 알킬렌)-CO2H 또는 -(C1-6 알킬렌)-N(R4)C(O)R7이고;
    R3은 각 경우 독립적으로 C1-2 플루오로알킬, 클로로, 플루오로, 시클로프로필, C1-3 알킬, C1-2 알콕시 또는 C1-2 플루오로알콕시를 나타내고;
    R4는 수소 또는 C1-6 알킬이고;
    R7은 C1-6 알킬, C1-6 히드록시알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 히드록시할로알킬, C3-6 시클로알킬, 또는 C3-6 히드록시시클로알킬이고;
    n은 1 또는 2 임)
  40. 제39항에 있어서, X는 클로로, 플루오로, C1-2 플루오로알킬, C1-2 알콕시 및 C1-2 플루오로알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개, 3 개 또는 4 개의 치환기로 치환된 페닐이고, 여기서 하나 이상의 치환기가 페닐기의 메타-위치에 위치되어 있는 것인 화합물.
  41. 제39항 또는 제40항에 있어서, R2A는 -(CH2)2-CO2H 또는 -CH2C(CH3)2-CO2H인 화합물.
  42. 제39항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 -CF3이며, 이것이 페닐기의 메타-위치에 부착되어 있는 것인 화합물.
  43. 제39항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, n은 1인 화합물.
  44. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 하기 중 하나 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염인 화합물.
    Figure pct00494
  45. 제1항에 있어서, 상기 화합물은
    Figure pct00495

    또는 그의 약제학적으로 허용되는 염인 화합물.
  46. 제1항에 있어서, 상기 화합물은
    Figure pct00496

    인 화합물.
  47. 제1항에 있어서, 상기 화합물은
    Figure pct00497

    또는 그의 약제학적으로 허용되는 염인 화합물.
  48. 제1항에 있어서, 상기 화합물은
    Figure pct00498

    인 화합물.
  49. 제1항에 있어서, 상기 화합물은
    Figure pct00499

    또는 그의 약제학적으로 허용되는 염인 화합물.
  50. 제1항에 있어서, 상기 화합물은
    Figure pct00500

    인 화합물.
  51. 화학식 II 로 나타내어지는 화합물:
    [화학식 II]
    Figure pct00501

    또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
    (식 중:
    A1은 페닐렌, 5 원 내지 6 원의 헤테로아릴렌이거나, 또는 3 원 내지 6 원의 헤테로시클로알킬렌이고;
    X는 페닐 또는 5 원 내지 10 원의 헤테로아릴이고, 이들 각각은 C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, 할로겐, C1-6 할로알킬, 히드록실, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, -O-C3-6 시클로알킬, -O-(C1-6 알킬렌)-OH, 시아노, -N(R4)(R5), -S(O)2-R6, 아세틸 및 C6-10 아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개, 3 개 또는 4 개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
    R1은 각 경우 독립적으로 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬 또는 C3-6 시클로알킬을 나타내고;
    R2A는 -(C1-3 알킬렌)-(C3-6 시클로알케닐렌)-(C0-3 알킬렌)-A2, -(C1-3 알킬렌)-(히드록실 및 C1-4 히드록시알킬로 치환된 C3-6 시클로알킬렌)-(C0-3 알킬렌)-A2, -(C1-3 알킬렌)-(=C(R10)2 로 치환된 3 원 내지 6 원의 카르보시클릴렌)-(C0-3 알킬렌)-A2 또는 히드록실이고, 여기서 시클로알케닐렌, 시클로알킬렌 및 카르보시클릴렌은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 시클로알킬, 할로겐, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, 옥소, -C(O)R6, -CO2R7, -C(O)(N4)(R5), -N(R4)C(O)(R6) 및 -N(R4)(R5)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 선택적으로 치환되고; A2는 -CO2R4, -C(O)R6, -C(O)N(R4)(R5), -C(O)N(R4)-(C1-4 알킬렌)-CO2R4 또는 -C(O)N(R4)SO2R4 이고;
    R2B는 각 경우 독립적으로 C1-6 알킬 또는 C1-3 할로알킬을 나타내고;
    R3은 각 경우 독립적으로 수소, C1-6 할로알킬, 할로겐, 히드록실, C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, -O-(C1-6 알킬렌)-OH 또는 -O-(C1-6 알킬렌)-CO2R4를 나타내거나; 또는 2 개의 인접 R3이 개재 원자들과 함께 취해져 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 시클로알킬, 할로겐, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, -C(O)R6 및 -CO2R7로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 선택적으로 치환된 4 원 내지 6 원의 고리를 형성하고;
    R4 및 R5는 각각 각 경우 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 히드록실알킬 또는 C3-6 시클로알킬을 나타내거나; 또는 동일한 질소 원자에 부착되어 있는 R4 및 R5가 그들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 취해져 3 원 내지 7 원의 복소환 고리를 형성하고;
    R6은 각 경우 독립적으로 C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬 또는 아랄킬을 나타내고;
    R7은 각 경우 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 히드록시알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 히드록시할로알킬, C3-6 시클로알킬, C3-6 히드록시시클로알킬, -(C1-6 알킬렌)-(C3-6 시클로알킬), -(C1-6 알킬렌)-(C2-4 알케닐) 또는 아랄킬을 나타내고;
    R8 및 R9는 각각 각 경우 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-6 알킬을 나타내거나, 또는 R8 및 R9가 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 취해져 3 원 내지 6 원의 카르보시클릭 고리를 형성하거나; 또는 R2B가 R2A와 동일한 탄소 원자에 부착되어 있는 경우 R8 및 R2B가 함께 취해져 결합을 형성할 수 있고;
    R10은 각 경우 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬을 나타내거나; 또는 동일한 탄소 원자에 부착되어 있는 2 개의 R10이 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 취해져 3 원 내지 6 원의 카르보사이클을 형성하고;
    Y는 -O-, -C(O)-, -S(O)p- 또는 -C(R8)(R9)-이고;
    m 및 p는 각각 각 경우 독립적으로 0, 1 또는 2를 나타내고;
    n은 1, 2 또는 3임)
  52. 제51항에 있어서, A1은 페닐렌 또는 5 원 내지 6 원의 헤테로아릴렌인 화합물.
  53. 제51항 또는 제52항에 있어서, Y는 -O-이고; A2는 -CO2R4인 화합물.
  54. 제53항에 있어서, X는 3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사지닐 고리의 6-위치에 부착되어 있는 것인 화합물.
  55. 제51항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, X는 C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, 할로겐, C1-6 할로알킬, 히드록실, C1-6 알콕시 및 C1-6 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 치환된 페닐인 화합물.
  56. 제51항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 C1-6 할로알킬 또는 할로겐이고; n은 1인 화합물.
  57. 본원에서의 표 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 또는 23 중 임의의 하나 중의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
  58. 본원에서의 표 2A, 3A, 6A, 9A, 10A, 14A, 15A, 16 내지 22 또는 23A 중 임의의 하나 중의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
  59. 제1항 내지 제58항 중 어느 한 항의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 함유하는 약제학적 조성물.
  60. 치료 유효량의 제1항 내지 제58항 중 어느 한 항의 화합물을 장애 치료가 필요한 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 암, 박테리아 감염, 진균 감염 및 면역 결핍 장애로 이루어진 군으로부터 선택되는 장애의 치료 방법.
  61. 제60항에 있어서, 상기 장애는 암인 방법.
  62. 제60항에 있어서, 상기 장애는 결장암, 췌장암, 유방암, 난소암, 전립선암, 편평상피암, 기저세포암, 선암, 한선암종, 피지선암종, 폐암, 백혈병, 방광암, 위암, 자궁경부암, 고환암, 피부암, 직장암, 갑상선암, 신장암, 자궁암, 식도암, 간암, 속귀신경집종, 핍지교종, 뇌수막종, 신경아세포종, 또는 망막아세포종인 방법.
  63. 대상체에게 유효량의 제1항 내지 제58항 중 어느 한 항의 화합물을 투여하여, 대상체에서 IL-17의 양을 증가시키는 것을 포함하는, 대상체에서 IL-17의 양을 증가시키는 방법.
  64. 제60항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 인간인 방법.
  65. RORγ를 유효량의 제1항 내지 제58항 중 어느 한 항의 화합물에 노출시켜 상기 RORγ의 활성을 촉진하는 것을 포함하는, RORγ의 활성 촉진 방법.
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