CN107980042A - 用作RORγ激动剂和用于治疗疾病的芳基二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪磺酰胺和相关化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了芳基二氢‑2H‑苯并[b][1,4]噁嗪磺酰胺和相关化合物，药物组合物，使用此类化合物促进RORγ活性的方法，增加受试者体内的IL‑17的量的方法，以及治疗癌症和其他医学障碍的方法。

Description

用作RORγ激动剂和用于治疗疾病的芳基二氢-2H-苯并[b] [1,4]噁嗪磺酰胺和相关化合物
相关申请的交叉引用
本申请要求2015年6月11日提交的美国临时专利申请序列号 62/174,094和2015年8月26日提交的美国临时专利申请序列号62/210,078的 权益和优先权；其中每个的内容通过引用而特此并入。
技术领域
本发明提供了芳基二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪磺酰胺和相关化合物， 促进受试者体内的RORγ活性和/或增加IL-17的量的方法，以及芳基二氢- 2H-苯并[b][1,4]噁嗪磺酰胺和相关化合物的治疗用途，如治疗免疫应答的激活 是有益的医学病症。
背景技术
据报道，类视黄醇有关的孤儿受体(ROR)在许多生物学过程中具 有重要的作用。参见例如，Dussault等人Mech.Dev.[发育机理](1998)第70 卷,147–153；和Andre等人EMBOJ.[欧洲分子生物学组织杂志](1998)第17 卷,3867–3877。文献中已经描述了与类视黄醇有关的孤儿受体RORα、RORβ 和RORγ中每种有关的科学研究。参见例如，Hirose等人Biochem.Biophys. Res.Commun.[生物化学与生物物理学研究通讯](1994)第205卷,1976–1983； Giguere等人Genes.Dev.[基因与发育](1994)第8卷,538–553；Medvedev等人 Gene[基因](1996)第181卷,199–206；Ortiz等人Mol.Endocrinol.[分子内分泌 学](1995)第9卷,1679–1691；以及A.M.Jetten Curr Drug Targets Inflamm Allergy[当前药物靶标-炎症与过敏](2004)第3卷,395-412。在这一领域的持 续研究是由开发新的治疗剂来治疗与类视黄醇有关的孤儿受体活性相关的医 学障碍的前景所促成的。
据报道，RORγ在如胸腺、肾脏、肝脏、肌肉和某些脂肪组织等各 种组织中高浓度地表达。参见例如，Hirose等人Biochem.Biophys.Res. Commun.[生物化学与生物物理学研究通讯](1994)第205卷,1976–1983； Medvedev等人Gene[基因](1996)第181卷,199–206；Ortiz等人Mol. Endocrinol.[分子内分泌学](1995)第9卷,1679–1691；以及He等人Immunity[免疫](1998)第9卷,797–806。已经鉴定出两种RORγ同种型并将其 称为γ1和γ2(也称为RORγt)。参见例如，He等人Immunity[免疫](1998) 第9卷,797–806。据报道，γ2同种型的表达出现在例如双阳性胸腺细胞中。 参见例如，He等人Immunity[免疫](1998)第9卷,797–806；和Villey等人 Eur.J.Immunol.[欧洲免疫学杂志](1999)第29卷,4072–4080。RORγt在调节 Th17细胞(T辅助淋巴细胞亚群)的分化中起关键作用。参见例如，Ivanov 等人Cell[细胞](2006)第126卷,1121-1133。Th17细胞对于将肿瘤杀伤细胞 毒性CD8+T细胞和自然杀伤细胞招募进肿瘤微环境而言是重要的。在某些癌 症中，Th17细胞水平与患者存活或更慢的疾病进展正相关。参见例如， Kryczek等人Blood[血液](2009)第114卷,1141-1149；和Sfanos等人Clinical Cancer Research[临床癌症研究](2008)第14卷,3254-3261。因此考虑能够增 强RORγt活性的化合物在治疗癌症中提供治疗益处。
尽管在文献中报道了治疗此疾病的大量研究工作和科学进步，但癌 症仍然是重大的健康问题。一些最频繁诊断的癌症包括前列腺癌、乳腺癌和 肺癌。前列腺癌是男性最常见的癌症形式。乳腺癌仍然是女性死亡的主要原 因。对于这些癌症的当前治疗选择对于所有患者并非都是有效的和/或可能具 有显著的不良副作用。
因此，需要改善癌症的治疗。本发明解决了这种需要并且提供了其 他相关优点。
发明内容
本发明提供了二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪和相关化合物，药物组合 物，使用此类化合物促进受试者体内的RORγ活性和/或增加IL-17的量的方 法，以及治疗各种医学障碍的方法。具体而言，本发明的一个方面提供了一 批芳基二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪磺酰胺和相关化合物，如由化学式I表示的化 合物：
或其药学上可接受的盐；其中变量是如在具体实施方式中定义的。在具体实 施方式中描述了另外批次的芳基二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪磺酰胺和相关化合 物的进一步描述。所述化合物可以是包含药学上可接受的载体的药物组合物 的一部分。
本发明的另一个方面提供了治疗患有医学障碍的受试者的方法。该 方法包括向受试者给予治疗有效量的本文所述的一种或多种芳基二氢-2H-苯 并[b][1,4]噁嗪磺酰胺或相关化合物，例如具有化学式I、I-A或II的化合物， 来治疗该障碍。可以使用本文所述的芳基二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪磺酰胺和 相关化合物治疗大量障碍。例如，本文所述的化合物可以用于治疗癌症、细 菌感染、真菌感染或免疫缺陷障碍。
本发明的另一个方面提供了促进RORγ的活性的方法。该方法包括 使RORγ暴露于有效量的本文所述的一种或多种芳基二氢-2H-苯并[b][1,4]噁 嗪磺酰胺或相关化合物，例如具有化学式I、I-A或II的化合物，或本文所述 的药物组合物。
本发明的另一个方面提供了增加受试者体内的IL-17的量的方法。 该方法包括向受试者给予有效量的本文所述的一种或多种芳基二氢-2H-苯并 [b][1,4]噁嗪磺酰胺或相关化合物，例如具有化学式I、I-A或II的化合物，或 本文所述的药物组合物，来增加该受试者体内的IL-17的量。
具体实施方式
本发明提供了芳基二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪磺酰胺和相关化合物， 药物组合物，促进受试者体内的RORγ活性和/或增加IL-17的量的方法，以 及芳基二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪磺酰胺和相关化合物的治疗用途。除非另外 指明，本发明的实践应用了有机化学、药理学、分子生物学(包括重组技 术)、细胞生物学、生物化学和免疫学的常规技术。此类技术在文献中有所 解释，如在“Comprehensive Organic Synthesis[综合有机合成]”(B.M.Trost &I.Fleming编辑,1991-1992)；“Handbook of experimental immunology[实验 免疫学手册]”(D.M.Weir&C.C.Blackwell编辑)；“Current protocols in molecularbiology[当前分子生物学方法]”(F.M.Ausubel等人编辑,1987，和 定期更新)；以及“Current protocols in immunology[当前免疫学方法]”(J.E. Coligan等人编辑,1991)，其中每一个通过引用以其整体并入本文。
以下分章节阐述本发明的各个方面；然而，在一个特定章节中描述 的本发明的方面并不局限于任何特定章节。此外，当变量未附带定义时，则 以该变量之前的定义为准。
定义
本文所用的术语具有其通常的含义，并且此类术语的含义在其每次 出现时是独立的。尽管如此，除非另有说明，以下定义适用于整个说明书和 权利要求书。化学名称、常用名和化学结构可以互换使用来描述相同的结 构。如果化学化合物使用化学结构和化学名称两者来提及并且结构与名称之 间存在歧义，则以结构为准。除非另外指明，这些定义适用，无论术语是单 独使用还是与其他术语结合使用。因此，“烷基”的定义适用于“烷基”以 及“-O-烷基”的“烷基”部分等。
术语“烷基”是指饱和的直链或支链烃，如1-12、1-10或1-6个碳 原子的直链或支链基团，在本文分别称为C1-C12烷基、C1-C10烷基和C1-C6烷 基。示例性的烷基基团包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、2-甲基-1- 丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-3-丁基、2,2-二 甲基-1-丙基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊 基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2,2-二甲基-1-丁基、3,3-二甲基-1-丁基、 2-乙基-1-丁基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、庚 基、辛基等。
术语“亚烷基”是指烷基基团的双自由基。示例性的亚烷基基团包 括–CH2-、–CH2CH2-和–CH2C(H)(CH3)CH2-。术语“-(C0亚烷基)-”是指键。 因此，术语“-(C0-3亚烷基)-”涵盖键(即，C0)和-(C1-3亚烷基)基团。
术语“杂亚烷基”是指一个或多个碳原子已经被杂原子(例如， N、O或S)替代的亚烷基基团。示例性的杂亚烷基基团包括-CH2O-、- CH2OCH2-和-CH2CH2O-。杂亚烷基基团可以含有例如选自下组的从2-4、2-6 或2-8个原子，该组由以下各项组成：碳和杂原子(例如，N、O或S)。
在本文提及的术语“环烷基”是指衍生自环烷烃的3-12、3-8、4-8 或4-6个碳的单价饱和的环、二环或桥环的(例如，金刚烷基)烃基，例如像 “C3-C6环烷基”。示例性的环烷基基团包括环己基、环戊基、环丁基以及环 丙基。
术语“亚环烷基”是指环烷基基团的双自由基。示例性的亚环烷基 包括
术语“卤代烷基”是指被至少一个卤素取代的烷基基团。示例性的 卤代烷基基团包括-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、-CF2CF3等。
术语“羟烷基”是指被至少一个羟基取代的烷基基团。示例性的羟 烷基基团包括-CH2CH2OH、-C(H)(OH)CH3、-CH2C(H)(OH)CH2CH2OH等。
术语“羟基卤代烷基”是指被(i)至少一个羟基，和(ii)至少一 个卤素取代的烷基基团。示例性的羟烷基基团包括-C(H)(F)CH2OH和- C(H)(OH)C(F)H2等。
术语“芳烷基”是指被芳基基团取代的烷基基团。示例性的芳烷基 基团包括
术语“杂芳烷基”是指被杂芳基基团取代的烷基基团。
术语“烯基”和“炔基”是本领域公认的，并且是指长度和可能的 取代与上述烷基类似，但分别含有至少一个双键或三键的不饱和脂肪族基 团。
术语“环烯基”是指含有至少一个C-C双键的单价不饱和环、二环 或桥连的(例如，金刚烷基)碳环烃。在某些实施例中，在本文提及的环烯 基含有5-10、5-8或5-6个碳，例如像“C5-C6环烯基”。示例性的环烯基基 团包括环己烯基和环戊烯基。术语“亚环烯基”是指环烯基基团的双自由 基。
术语“亚碳环基”是指碳环基基团的双自由基，其中碳环基基团是 饱和或不饱和的环、二环或桥连的(例如，金刚烷基)碳环烃。在某些实施 例中，在本文提及的亚碳环基含有4-10、5-8或5-6个碳，例如像“C5-C6亚 碳环基”。
术语“芳基”是本领域公认的，并且是指碳环芳族基团。代表性的 芳基基团包括苯基、萘基、蒽基等。除非另外说明，芳环可以在一个或多个 环位置处被例如卤素、叠氮化物、烷基、芳烷基、烯基、炔基、环烷基、羟 基、烷氧基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰氨基、羧酸、-C(O)烷基、-CO2烷基、羰基、羧基、烷硫基、磺酰基、亚磺酰氨基、磺酰胺、酮、醛、酯、 杂环基、芳基或杂芳基部分、-CF3、-CN等取代。术语“芳基”还包括具有 两个或更多个其中两个或更多个碳为两个毗邻环(这两个环是“稠环”)共 用的碳环的多环芳环系统，其中所有稠环都是芳环，例如在萘基基团中。
术语“亚苯基”是指苯的多价自由基(例如，二价自由基或三价自 由基)。为了说明，通过化学式来说明苯的二价化合价自由基。
术语“杂芳基”是本领域公认的，并且是指包括至少一个环杂原子 的芳族基团。在某些情况下，杂芳基基团含有1、2、3或4个环杂原子(例 如，O、N和S)。杂芳基基团的代表性实例包括吡咯基、呋喃基、苯硫基、 咪唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基和嘧 啶基等。除非另外说明，杂芳基环可以在一个或多个环位置处被例如卤素、叠氮化物、烷基、芳烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基、烷氧基、氨基、硝 基、巯基、亚氨基、酰氨基、羧酸、-C(O)烷基、-CO2烷基、羰基、羧基、烷 硫基、磺酰基、亚磺酰氨基、磺酰胺、酮、醛、酯、杂环基、芳基或杂芳基 部分、-CF3、-CN等取代。术语“杂芳基”还包括具有两个或更多个其中两 个或更多个环原子为两个毗邻环(这两个环是“稠环”)共用的环的多环芳 环系统，其中所有稠环都是杂芳族的，例如在萘啶基基团中。在某些实施例 中，杂芳基是5-6元单环或9-10元双环。
术语“杂亚芳基”是指包含至少一个环杂原子的一个多价(例如， 二价或三价)芳香基团。示例性的“杂亚芳基”是亚吡啶基，它是吡啶的多 价基团。例如，吡啶的二价自由基通过化学式来说明。在某些实施 例中，“亚杂芳基”是含有1、2或3个环杂原子(例如，O、N或S)的二 价5-6元杂芳族基团。
术语邻位、间位和对位是本领域公认的，并且分别是指1,2-、1,3- 和1,4-双取代的苯。例如，名称1,2-二甲苯和邻二甲苯是同义的。
如本文所用的，术语“杂环的”和“杂环基”表示例如含有一个 或多个杂原子的芳环或非芳环(例如，单环或双环)。杂原子可以彼此相同 或不同。杂原子的实例包括但不限于氮、氧和硫。芳族的和非芳族的杂环在 本领域是众所周知的。芳族的杂环的一些非限制性实例包括但不限于吡啶、 嘧啶、吲哚、嘌呤、喹啉和异喹啉。非芳族的杂环化合物的非限制性实例包 括但不限于哌啶、哌嗪、吗啉、吡咯烷和吡唑烷。含氧杂环的实例包括但不 限于呋喃、环氧乙烷、2H-吡喃、4H-吡喃、2H-色烯、苯并呋喃和2,3-二氢苯 并[b][1,4]二噁英。含硫杂环的实例包括但不限于噻吩、苯并噻吩和对噻嗪。 含氮环的实例包括但不限于吡咯、吡咯烷、吡唑、吡唑烷、咪唑、咪唑啉、 咪唑烷、吡啶、哌啶、吡嗪、哌嗪、嘧啶、吲哚、嘌呤、苯并咪唑、喹啉、 异喹啉、三唑和三嗪。含有两个不同杂原子的杂环的实例包括但不限于吩噻 嗪、吗啉、对噻嗪、噁嗪、噁唑、噻嗪和噻唑。杂环任选地在一个或多个环 位置处被例如卤素、叠氮化物、烷基、芳烷基、烯基、炔基、环烷基、羟 基、烷氧基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰氨基、羧酸、-C(O)烷基、-CO2烷基、羰基、羧基、烷硫基、磺酰基、亚磺酰氨基、磺酰胺、酮、醛、酯、 杂环基、芳基或杂芳基部分、-CF3、-CN等进一步取代。在某些实施例中， 除非另外说明，杂环基基团是取代的或未取代的3-7元环。
术语“杂环烷基”是指具有例如选自碳和杂原子(例如，O、N或 S)的3-7个环原子的饱和杂环基基团。
术语“亚杂环烷基”是指具有例如3-7个环原子的多价(例如，二 价或三价)饱和杂环基基团。示例性的“亚杂环烷基”是亚哌啶基，其为哌 啶的多价自由基。在某些实施例中，“亚杂环烷基”是含有1或2个环杂原 子(例如，O、N或S)的二价5-6元饱和杂环基。
短语“在环中含有至少一个不饱和碳原子的5-6元杂环基团”是指 含有至少一个环碳原子的5-6元杂环基团，其中所述碳原子与另一个原子(例 如杂环中的另一个原子)或环外氧原子具有双键，使得环碳原子是C＝O基团 的一部分。在环中含有至少一个不饱和碳原子的示例性的5-6元杂环基团包括 例如：
术语“胺”和“氨基”是本领域公认的，并且是指未取代的和取代 的胺两者，例如可以由以下通式表示的部分：
其中R50、R51、R52和R53各自独立地表示氢、烷基、烯基、-(CH2)m-R61，或 R50和R51与它们所附接的N原子一起形成在环结构中具有4至8个原子的杂 环；R61表示芳基、环烷基、环烯基、杂环或或多环；并且m是零或1至8的 范围内的整数。在某些实施例中，R50或R51中只有一个可以是羰基，例如 R50、R51和氮一起不形成酰亚胺。在其他实施例中，R50和R51(和任选地R52)各自独立地表示氢、烷基、烯基或-(CH2)m-R61。
术语“烷氧基(alkoxyl或alkoxy)”是本领域公认的，并且是指具 有附接至其上的氧自由基的如上文定义的烷基基团。代表性的烷氧基基团包 括甲氧基、乙氧基、丙氧基、叔丁氧基等。“醚”是由氧共价连接的两个 烃。因此，使得烷基成为醚的烷基的取代基是或类似于烷氧基，如可以由-O- 烷基、-O-烯基、-O-炔基和-O-(CH2)m-R61中的一个表示，其中m和R61在上文 描述。
术语“氧代”是本领域公认的，并且是指“＝O”取代基。例如， 被氧代基团取代的环戊烷是环戊酮。
符号指示附接点。
术语“取代的”意指指定基团的原子上的一个或多个氢被来自指示 组的选择替代，其条件是未超过在现有情况下原子的正常化合价，并且取代 形成稳定的化合物。仅当取代基和/或变量的组合形成稳定的化合物时，此类 组合才是可允许的。术语“稳定的化合物”或“稳定的结构”是指足够稳健 以能够从反应混合物中分离至有用的纯度并配制成有效的治疗剂的化合物。
当任何取代基或变量在本发明的任何成分或化合物中出现多于一次 时，除非另外指明，其在每次出现时的定义与其在其他每次出现时的定义无 关。
还应该指出的是，在本文的正文、方案、实例和表格中的具有不饱 和化合价的任何碳原子以及杂原子都假定具有足够数量的氢原子以满足化合 价。
本发明的一种或多种化合物能以非溶剂化形式以及与药学上可接受 的溶剂(如水、乙醇等)的溶剂化形式存在，并且意图在于本发明包括溶剂 化和非溶剂化两种形式。“溶剂化物”意指本发明的化合物与一个或多个溶 剂分子的物理缔合。这种物理缔合涉及不同程度的离子键合和共价键合，包 括氢键合。在某些情况下，溶剂化物将是能够分离的，例如当一个或多个溶 剂分子被掺在结晶固体的晶格中时。“溶剂化物”涵盖溶液相以及可分离的 溶剂化物两者。合适的溶剂化物的非限制性实例包括乙醇化物、甲醇化物 等。“水合物”是其中溶剂分子是H2O的溶剂化物。
本发明的组合物中所含的某些化合物能以特定几何或立体异构形式 存在。此外，本文所述的某些化合物可以是旋光的。本发明考虑了所有此类 化合物，包括如落入本发明的范围内的顺式-和反式-异构体、R-和S-对映异构 体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体、其外消旋混合物以及它们的其 他混合物。所述化合物可以含有一个或多个立构中心。例如，不对称碳原子 可以存在于取代基(如烷基基团)中。所有此类异构体及其混合物都旨在被 包括在本发明中，例如像外消旋混合物、单一对映异构体、非对映异构体混 合物和单独的非对映异构体。另外的不对称中心可以存在，取决于分子上各 个取代基的性质。每个这样的不对称中心将独立地产生两种旋光异构体，并 且意图在于所有可能的旋光异构体、混合物中的非对映异构体以及纯的或部 分纯化的化合物都被包括在本发明的范围内。
非对映异构体混合物可以通过本领域普通技术人员已知的方法(例 如通过层析和/或分级结晶)，基于其物理化学差异而被分离成它们各自的非 对映异构体。对映异构体可以通过以下方式来分离：通过与适当的旋光化合 物(例如，手性助剂，如手性醇或Mosher酰氯)反应将对映异构体混合物转 化为非对映异构体混合物，分离非对映异构体并且将单独的非对映异构体转 化(例如，水解)为相应的纯对映异构体。可替代地，本发明化合物的特定 对映异构体可以通过不对称合成来制备。仍进一步地，在分子含有碱性官能 团(如氨基)或酸性官能团(如羧酸)的情况下，用适当的旋光酸或碱形成 非对映异构体盐，随后通过本领域中已知的分级结晶或层析手段拆分由此形 成的非对映异构体，并且随后回收纯对映异构体。
本发明化合物的单独的立体异构体可以例如基本上不含其他异构 体，或者可以例如作为外消旋体或与所有其他或其他选择的立体异构体混 合。本发明化合物中的手性中心可以具有如由IUPAC 1974推荐定义的S或R 构型。此外，就本文所述的化合物能以阻转异构体(例如，取代的联芳基) 存在而言，所有形式的此类阻转异构体都被认为是本发明的一部分。
如本文所用的，术语“受试者”和“患者”可互换使用，并且是指 通过本发明方法治疗的生物体。此类生物体优选地包括但不限于哺乳动物 (例如，鼠类、类人猿、马、牛、猪、犬、猫等)，并且最优选地包括人 类。
术语“EC50”是本领域公认的，并且是指达到靶标的最大可能激活 的50％所需的化合物的浓度。
如本文所用的，术语“有效量”是指足以实现有益或所希望的结果 (例如，治疗、改善、抑制或预防结果)的化合物的量。有效量能以一次或 多次给药、应用或剂量给予并且并不旨在限于特定的配制品或给药途径。如 本文所用的，术语“治疗”包括引起病症、疾病、障碍等的改进或改善其症 状的任何效果，例如减轻、降低、调节、改善或消除。
如本文所用的，术语“药物组合物”是指活性剂与载体(惰性的或 活性的)的组合，使得该组合物尤其适合于体内或体外诊断或治疗用途。
如本文所用的，术语“药学上可接受的载体”是指任何标准药物载 体，如磷酸盐缓冲生理盐水溶液、水、乳液(例如像，油/水或水/油乳液)以 及各种类型的湿润剂。所述组合物还可以包括稳定剂和防腐剂。对于载体、 稳定剂和佐剂的实例，参见例如，Martin,Remington’s Pharmaceutical Sciences[雷明顿药物科学],第15版,Mack Publ.Co.[马克出版公司],伊斯顿,宾 夕法尼亚州[1975]。
如本文所用的，术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的任 何药学上可接受的盐(例如，酸或碱)，该盐在给予受试者后能够提供本发 明的化合物或其活性代谢物或残余物。如本领域的技术人员所知的，本发明 化合物的“盐”可以衍生自无机或有机酸和碱。酸的实例包括但不限于盐 酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、高氯酸、富马酸、马来酸、磷酸、乙醇酸、乳 酸、水杨酸、琥珀酸、甲苯-对磺酸、酒石酸、乙酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺 酸、甲酸、苯甲酸、丙二酸、萘-2-磺酸、苯磺酸等。在获得本发明的化合物 以及它们的药学上可接受的酸加成盐中，其他酸(如草酸)，虽然它们自身 不是药学上可接受的，但是可以在作为中间体有用的盐的制备中应用。
碱的实例包括但不限于碱金属(例如，钠)氢氧化物、碱土金属 (例如，镁)氢氧化物、氨以及具有化学式NW4 +的化合物(其中W是C1-4烷基)等。
盐的实例包括但不限于：乙酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、天冬氨酸 盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑 磺酸盐、环戊丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸 盐、氟庚酸盐(flucoheptanoate)、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸 盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、 甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、草酸盐、扑酸盐(palmoate)、果胶酸盐、 过硫酸盐、苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸 盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐(tosylate)(又称甲苯磺酸盐 (toluenesulfonate))、十一酸盐等。盐的其他实例包括与合适的阳离子(如 Na+、NH4 +和NW4 +(其中W是C1-4烷基基团)等)化合的本发明化合物的阴 离子。盐的另外的实例包括但不限于：抗坏血酸盐、硼酸盐、硝酸盐、磷酸 盐、水杨酸盐和硫酸盐。此外，通常认为适合于从碱性药物化合物形成药学 上有用的盐的酸例如由以下文献描述：P.Stahl等人,Camille G.(编辑) Handbook of Pharmaceutical Salts.Properties,Selection andUse.[药用盐手册-性 质，选择与使用。](2002)苏黎世:Wiley-VCH出版社；S.Berge等人,Journal of Pharmaceutical Sciences[药学科学杂志](1977)66(1)1-19；P.Gould,International J.of Pharmaceutics[国际药学杂志](1986)33 201-217；Anderson 等人,The Practice of Medicinal Chemistry[药物化学实践](1996),学术出版社, 纽约；以及橙皮书(The Orange Book)(食品和药物管理局，华盛顿特区， 在他们的网站上)。这些披露通过引用并入本文。
另外的示例性的碱式盐包括但不限于：铵盐、碱金属盐(如钠盐、 锂盐和钾盐)、碱土金属盐(如钙盐和镁盐)、与有机碱(例如有机胺)的 盐(如二环己基胺、叔丁基胺)以及与氨基酸(如精氨酸、赖氨酸等的 盐)。碱性含氮基团可以用试剂如低级烷基卤化物(例如，甲基、乙基和丁 基的氯化物、溴化物和碘化物)、二烷基硫酸酯(二甲基、二乙基和二丁基 的硫酸酯)、长链卤化物(例如，癸基、月桂基和硬脂酰基的氯化物、溴化 物和碘化物)、芳烷基卤化物(例如，苄基和苯乙基的溴化物)等季铵化。
针对治疗用途，本发明化合物的盐被考虑为是药学上可接受的。然 而，非药学上可接受的酸和碱的盐也可以用于例如药学上可接受的化合物的 制备或纯化中。
另外，当本发明的化合物同时含有碱性部分(如但不限于吡啶或咪 唑)和酸性部分(如但不限于羧酸)时，可以形成两性离子(“内盐”)。 在本发明范围内使用的此类酸式和碱式盐是药学上可接受的(即无毒的，生 理学上可接受的)盐。本发明化合物的此类盐可以例如通过使本发明的化合 物与一定量的酸或碱(如当量量)在介质(如盐在其中沉淀的介质)中或在 水性介质中反应，随后冻干而形成。
本发明包括所有分离形式的本发明化合物(如其任何溶剂化物、水 合物、立体异构体和互变异构体)。此外，本发明包括这样的化合物，其中 一个或多个原子可以人为地富含具有相同原子序数，但原子质量或质量数不 同于主要在自然界中发现的原子质量或质量数的特定同位素。本发明意在包 括本发明化合物的所有合适的同位素变体。例如，氢(H)的不同同位素形式 包括氕(1H)和氘(2H)。氕是自然界中发现的主要氢同位素。富含氘可以提供某些治疗优势，如增加体内半衰期或减少剂量需求，或者可以提供可用 作表征生物样品的标准品的化合物。富含同位素的化合物可以通过本领域普 通技术人员已知的常规技术或通过类似于本文的方案和实例中所述的那些的 过程使用适当的富含同位素的试剂和/或中间体无需进行过度实验来制备。
贯穿本说明书，在组合物被描述为具有、包括或包含特定组分的情 况下，或者在过程和方法被描述为具有、包括或包含特定步骤的情况下，另 外考虑到的是，存在着基本上由叙述的组分组成或由其组成的本发明的组合 物，以及基本上由叙述的加工步骤组成或由其组成的根据本发明的过程和方 法。
如本文所用的术语“一个/一种(a和an)”意指“一个或多个/一 种或多种”，并且包括复数，除非上下文不恰当。
缩写“THF”是本领域公认的，并且是指四氢呋喃。缩写“DCM” 是本领域公认的，并且是指二氯甲烷。缩写“DMF”是本领域公认的，并且 是指二甲基甲酰胺。缩写“DMA”是本领域公认的，并且是指二甲基乙酰 胺。缩写“EDTA”是本领域公认的，并且是指乙二胺四乙酸。缩写“TFA” 是本领域公认的，并且是指三氟乙酸。缩写“Ts”是本领域公认的，并且是 指甲苯磺酸酯(盐)。缩写“TBS”是本领域公认的，并且是指叔丁基二甲 基甲硅烷基。缩写“DMSO”是本领域公认的，并且是指二甲亚砜。缩写 “Tf”是本领域公认的，并且是指三氟甲磺酸酯(盐)或三氟甲基磺酸酯 (盐)。缩写“Pin”是本领域公认的，并且是指频那醇合。
一般而言，除非另外说明，指定百分比的组合物是按重量计的。
I.芳基二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪磺酰胺和相关化合物
本发明提供了芳基二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪磺酰胺和相关化合物。 示例性化合物连同用于制备所述化合物的示例性程序在下面的章节中进行了 描述。另外的示例性化合物和合成程序在实例中进行了描述。
本发明的一个方面提供了由化学式I表示的化合物：
或其药学上可接受的盐；其中：
A1是亚苯基、5-6元亚杂芳基或3-6元亚杂环烷基；
X是苯基或5-10元杂芳基，其中的每个任选地被1、2、3或4个独立地 选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：C1-6烷基、C3-6环烷基、卤 素、C1-6卤代烷基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-O-C3-6环烷基、-O- (C1-6亚烷基)-OH、氰基、-N(R4)(R5)、-S(O)2-R6和C6-10芳基；
R1每次出现独立地表示卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C3-6环烷基；
R2A是以下项之一：
(i)-(C1-6亚烷基)-A2、-(C3-6亚环烷基)-A2、-(2-6元杂亚烷基)-A2、- (C1-3亚烷基)-(C3-6亚环烷基)-C0-3亚烷基)-A2、-(C1-3亚烷基)-(3-6 元亚杂环烷基)-(C0-3亚烷基)-A2、C2-6羟烷基或-CO2R4；其中 A2是-CO2R4、-C(O)-A3、-C(O)R6、-C(O)N(R4)(R5)、- C(O)N(R4)-(C1-4亚烷基)-CO2R4、-C(O)N(R4)SO2R4、- C(O)N(R4)SO2A3、-C(O)N(R4)-(C1-6亚烷基)-N(R7)C(O)R6、- C(O)N(R4)-(C1-6亚烷基)-SO2N(R7)2、-C(O)N(R4)-(C1-6亚烷 基)-CN、-C(O)N(R4)-(C1-6亚烷基)-OC(O)R6、-N(R4)C(O)R7、 -N(R4)C(O)A3、-N(R4)C(O)-(C1-6亚烷基)-CO2R4、-N(R4)C(O)- (C1-6亚烷基)-N(R7)C(O)R6、-N(R4)C(O)-(C1-6亚烷基)- SO2N(R7)2、-N(R4)C(O)-(C1-6亚烷基)-CN、-N(R4)C(O)-(C1-6亚烷基)-OC(O)R6、-N(R4)C(O)N(R4)-(C1-6亚烷基)-CO2R4、- N(R4)C(O)N(R7)2、-N(R4)CO2R6、-N(R4)S(O)2R7、- N(R4)S(O)2N(R4)(R5)、-N(R4)(R5)、羟基或-A3；
A3是芳基、C3-6环烷基或5-8元杂环基团，其中的每个任选 地被1、2或3个独立地选自下组的取代基取代，该组由以下 各项组成：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、卤素、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、氧代、-C(O)R6、-CO2R7、- C(O)(N4)(R5)、-N(R4)C(O)(R6)和-N(R4)(R5)；并且
R2A定义内的任何亚烷基、亚环烷基或杂亚烷基任选地被1、 2或3个独立地选自下组的取代基取代，该组由以下各项组 成：羟基和C1-6烷氧基；或
(ii)-OH、-N(R4)C(O)R6、-N(R4)CO2R6或-N(R4)C(O)N(R7)2；
R2B每次出现独立地表示C1-6烷基或C1-3卤代烷基；
R3每次出现独立地表示氢、C1-6卤代烷基、卤素、羟基、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-O-(C1-6亚烷基)-OH或-O-(C1-6亚烷 基)-CO2R4；或R3的两次连位出现与居间原子一起形成任选地被1、2或3个 独立地选自下组的取代基取代的4-6元环，该组由以下各项组成：C1-6烷基、 C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、卤素、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-C(O)R6和- CO2R7；
R4和R5每次出现各自独立地表示氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟 烷基或C3-6环烷基；或附接至同一氮原子的R4和R5的出现与它们所附接的氮 原子一起形成3-7元杂环；
R6每次出现独立地表示C1-6烷基、C3-6环烷基或芳烷基；
R7每次出现独立地表示氢、C1-6烷基、C1-6羟烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基卤代烷基、C3-6环烷基、C3-6羟基环烷基、-(C1-6亚烷基)-(C3-6环烷基)、- (C1-6亚烷基)-(C2-4烯基)或芳烷基；
R8和R9每次出现各自独立地表示氢、卤素或C1-6烷基，或R8和R9与它 们所附接的碳原子一起形成3-6元碳环；或当R2B附接至与R2A相同的碳原子 时，R8和R2B可以一起形成键；
Y是-O-、-C(O)-、-S(O)p-或-C(R8)(R9)-；
m和p每次出现各自独立地表示0、1或2；并且
n是1、2或3。
在某些实施例中，该化合物是具有化学式I的化合物。
在某些实施例中，A1是亚苯基或5-6元亚杂芳基。在某些实施例 中，A1是亚苯基。在某些实施例中，A1是亚苯基，并且R3的一次出现附接在 苯基基团的间位。在某些实施例中，A1是5-6元亚杂芳基。在某些实施例 中，A1是
在某些实施例中，Y是-O-。在某些实施例中，Y是-O-，并且X附 接在3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪基环的6位。在某些实施例中，Y是- C(R8)(R9)-。在某些实施例中，R8和R9独立地氢或甲基。在某些实施例中，Y 是-C(R8)(R9)-，并且R8和R9独立地氢或甲基，并且X附接在1,2,3,4-四氢喹 啉基环的7位。
在某些实施例中，X是被1、2、3或4个独立地选自下组的取代基 取代的苯基，该组由以下各项组成：C1-6烷基、C3-6环烷基、卤素、C1-6卤代 烷基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-O-C3-6环烷基和-O-(C1-6亚烷基)- OH。在某些实施例中，X是被1、2或3个独立地选自下组的取代基取代的苯 基，该组由以下各项组成：C1-6烷基、C3-6环烷基、卤素、C1-6卤代烷基、羟 基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-O-C3-6环烷基和-O-(C1-6亚烷基)-OH。在 某些实施例中，X是被1、2或3个独立地选自下组的取代基取代的苯基，该 组由以下各项组成：C1-6烷基、C3-6环烷基、卤素、C1-6卤代烷基、羟基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基。在某些实施例中，X是被1、2或3个独立地选自 下组的取代基取代的苯基，该组由以下各项组成：C1-6烷基、环丙基、卤素、 C1-3卤代烷基、羟基、C1-3烷氧基和C1-3卤代烷氧基。在某些实施例中，X是 被1或2个独立地选自下组的取代基取代的苯基，该组由以下各项组成：C1-6烷基、环丙基、氯、氟、C1-3卤代烷基、羟基、C1-3烷氧基和C1-3卤代烷氧 基。
在某些实施例中，X是苯基或5-10元杂芳基，其中的每个任选地 被1、2或3个独立地选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：C1-6烷 基、C3-6环烷基、卤素、C1-6卤代烷基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、 -O-C3-6环烷基、-O-(C1-6亚烷基)-OH、氰基、-N(R4)(R5)和C6-10芳基。在某些 实施例中，X是任选地被1、2或3个独立地选自下组的取代基取代的5-6元 杂芳基，该组由以下各项组成：C1-6烷基、C3-6环烷基、卤素、C1-6卤代烷 基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-O-C3-6环烷基、-O-(C1-6亚烷基)- OH、氰基、-N(R4)(R5)和C6-10芳基。在某些实施例中，X是被1、2或3个独 立地选自下组的取代基取代的6元杂芳基，该组由以下各项组成：C1-6烷基、 C3-6环烷基、卤素、C1-6卤代烷基、羟基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基。在 某些实施例中，X是吡啶基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噻唑基、 噁唑基或噻二唑基，其中的每个任选地被1、2或3个独立地选自下组的取代 基取代，该组由以下各项组成：C1-6烷基、C3-6环烷基、卤素、C1-6卤代烷 基、羟基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基。
在某些实施例中，X是任选地被1、2或3个独立地选自下组的取 代基取代的吡啶基，该组由以下各项组成：C1-6烷基、C3-6环烷基、卤素、C1-6卤代烷基、羟基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基。在某些实施例中，X是任 选地被1或2个独立地选自下组的取代基取代的吡啶基，该组由以下各项组 成：C1-6烷基、环丙基、氯、氟、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧 基。
在某些实施例中，R1是卤素。在某些实施例中，R1是氯或氟。在 某些实施例中，R1每次出现独立地表示卤素、C1-6烷基或C1-6卤代烷基。在某 些实施例中，R1是卤素，并且m是1。
在某些实施例中，m是1。在某些实施例中，m是0。
在某些实施例中，R2A是-(C1-6亚烷基)-A2。在某些实施例中，R2A是-(C2-3亚烷基)-A2。在某些实施例中，R2A是-(2-6元杂亚烷基)-A2。在某些实 施例中，R2A是-CO2R4。在某些实施例中，R2A是-(C2-3亚烷基)-O-A2。在某些 实施例中，R2A是C2-6羟烷基。
在某些实施例中，A2是-CO2R4。在某些实施例中，A2是-CO2H。在 某些实施例中，A2是-C(O)-A3。在某些实施例中，R2A是-(C1-6亚烷基)-A2，并 且A2是-CO2R4。在某些实施例中，R2A是-(C1-6亚烷基)-A2，并且A2是-C(O)- A3。
在某些实施例中，R2A是-(C1-6亚烷基)-A2，并且A2是-C(O)N(R4)- (C1-4亚烷基)-CO2R4、-C(O)N(R4)SO2R4或-C(O)N(R4)SO2A3。在某些实施例 中，R2A是-(C1-6亚烷基)-A2，并且A2是-C(O)N(R4)-(C1-6亚烷基)- N(R7)C(O)R6、-C(O)N(R4)-(C1-6亚烷基)-SO2N(R7)2、-C(O)N(R4)-(C1-6亚烷基)- CN或-C(O)N(R4)-(C1-6亚烷基)-OC(O)R6。在某些实施例中，R2A是-(C1-6亚烷 基)-A2，并且A2是-N(R4)C(O)R7、-N(R4)C(O)A3、-N(R4)C(O)-(C1-6亚烷 基)CO2R4、-N(R4)C(O)-(C1-6亚烷基)-N(R7)C(O)R6、-N(R4)C(O)-(C1-6亚烷基)- SO2N(R7)2、-N(R4)C(O)-(C1-6亚烷基)-CN、-N(R4)C(O)-(C1-6亚烷基)-OC(O)R6或-N(R4)C(O)N(R4)-(C1-6亚烷基)-CO2R4。在某些实施例中，R2A是-(C1-6亚烷 基)-A2，并且A2是-N(R4)C(O)N(R7)2、-N(R4)CO2R6、-N(R4)S(O)2R7或- N(R4)S(O)2N(R4)(R5)。在某些实施例中，R2A是-(C1-6亚烷基)-A2，并且A2是-N(R4)(R5)或羟基。在某些实施例中，R2A是-(C1-6亚烷基)-A2，并且A2是A3。
在某些实施例中，A3包含至少两个环氮原子。在某些实施例中， A3包含至少两个环氮原子和至少一个环氧原子。
在某些实施例中，A3是任选地被1、2或3个独立地选自下组的取 代基取代的5-6元杂环基团，该组由以下各项组成：C1-6烷基、C1-6卤代烷 基、卤素、C1-6烷氧基、氧代、-C(O)R6和-CO2R7。在某些实施例中，A3是任 选地被1或2个独立地选自下组的取代基取代的5-6元饱和杂环基团，该组由 以下各项组成：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、卤素、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、氧代、-C(O)R6、-CO2R7、-C(O)(N4)(R5)、-N(R4)C(O)(R6)和- N(R4)(R5)。在某些实施例中，A3是含有至少一个被氧代取代的环碳原子的5- 6元杂环基团，并且该杂环基团任选地被1或2个独立地选自下组的取代基取 代，该组由以下各项组成：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、卤素、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、氧代、-C(O)R6、-CO2R7、-C(O)(N4)(R5)、- N(R4)C(O)(R6)和-N(R4)(R5)。在某些实施例中，A3是含有(i)至少一个被氧 代取代的环碳原子和(ii)至少一个在两个环原子之间的双键的5-6元杂环基 团，并且该杂环基团任选地被1或2个独立地选自下组的取代基取代，该组 由以下各项组成：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、卤素、C1-6烷氧基、 C1-6卤代烷氧基、氧代、-C(O)R6、-CO2R7、-C(O)(N4)(R5)、-N(R4)C(O)(R6)和- N(R4)(R5)。在某些实施例中，A3是任选地被1或2个独立地选自下组的取代 基取代的5-6元饱和杂环基团，该组由以下各项组成：甲基、乙基、异丙基、 三氟甲基、环丙基、C1-6烷氧基、氧代和-CO2R7。
在某些实施例中，A3是5元杂环基团。在某些实施例中，A3是包 含至少两个环氮原子、环中的至少一个不饱和碳原子的5-6元杂芳族基团，并 且该杂芳族基团任选地被1或2个独立地选自下组的取代基取代，该组由以 下各项组成：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、卤素、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-C(O)R6、-CO2R7、-C(O)(N4)(R5)、-N(R4)C(O)(R6)和-N(R4)(R5)。
在某些实施例中，A3是咪唑基；吡唑基；1,2,3-三唑基；四唑基； 1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮基；1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮基；1,3-二氢-2H-咪唑-2-酮 基；或2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮基；其中的每个任选地被1、2或3个独立 地选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、 C3-6环烷基、卤素、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、氧代、-C(O)R6、-CO2R7、- C(O)(N4)(R5)、-N(R4)C(O)(R6)和-N(R4)(R5)。
在某些实施例中，A3是以下项之一：
其中的每个任选地被1、2或3个独立地选自下组的取代基取代，该组由以下 各项组成：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、卤素、C1-6烷氧基、C1-6卤 代烷氧基、氧代、-C(O)R6、-CO2R7、-C(O)(N4)(R5)、-N(R4)C(O)(R6)和- N(R4)(R5)。
在某些实施例中，A3是以下项之一：
其中的每个任选地被1、2或3个独立地选自下组的取代基取代，该组由以下 各项组成：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、卤素、C1-6烷氧基、C1-6卤 代烷氧基、氧代、-C(O)R6、-CO2R7、-C(O)(N4)(R5)、-N(R4)C(O)(R6)和- N(R4)(R5)。
在某些实施例中，R2B是甲基。
在某些实施例中，R3每次出现独立地表示C1-6卤代烷基、卤素、 C1-6烷基、C1-6烷氧基或-O-(C1-6亚烷基)-OH。在某些实施例中，R3是三氟甲 基、氟、氯或甲氧基。在某些实施例中，R3是三氟甲基。
在某些实施例中，R4和R5每次出现各自独立地表示氢或C1-6烷 基。在某些实施例中，R4是氢。在某些实施例中，R5是氢。
在某些实施例中，R6每次出现独立地表示C1-6烷基或C3-6环烷基。 在某些实施例中，R6是C1-6烷基。
在某些实施例中，R7每次出现独立地表示氢、C1-6烷基或C1-6羟烷 基。在某些实施例中，R7是氢。在某些实施例中，R7是C1-6烷基。
在某些实施例中，p是0。在某些实施例中，p是1。
在某些实施例中，–A1-(R3)n是在某些实施例中，–A1- (R3)n是以下项之一：
上文化学式I中变量的定义涵盖多个化学基团。本申请考虑了如下 实施例，其中例如，i)变量的定义是选自上文阐述的那些化学基团的单个化 学基团，ii)变量的定义是选自上文阐述的那些化学基团的两个或更多个的集 合，以及iii)该化合物由变量的组合定义，其中所述变量由(i)或(ii)定 义，例如像，其中A是亚苯基并且R3选自下组，该组由以下各项组成：C1-6卤代烷基、卤素、羟基和C1-6烷基。
本发明的另一个方面提供了由化学式I-1表示的化合物：
或其药学上可接受的盐；其中：
A1是亚苯基、5-6元亚杂芳基或3-6元亚杂环烷基；
X是苯基或5-10元杂芳基，其中的每个任选地被1、2或3个独立地选 自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：C1-6烷基、C3-6环烷基、卤素、 C1-6卤代烷基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-O-C3-6环烷基、-O-(C1-6亚烷基)-OH、氰基、-N(R4)(R5)和C6-10芳基；
R1每次出现独立地表示卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C3-6环烷基；
R2A是以下项之一：
(i)-(C1-6亚烷基)-A2、-(C3-6亚环烷基)-A2、-(2-6元杂亚烷基)-A2、- (C1-3亚烷基)-(C3-6亚环烷基)-(C0-3亚烷基)-A2或-CO2R4；
其中A2是-CO2R4、-C(O)-A3、-C(O)R6、-C(O)N(R4)(R5)、- C(O)N(R4)-(C1-4亚烷基)-CO2R4、-C(O)N(R4)SO2R4、- C(O)N(R4)SO2A3、-N(R4)C(O)R7、-N(R4)C(O)A3、- N(R4)C(O)-(C1-6亚烷基)-CO2R4、-N(R4)C(O)N(R4)-(C1-6亚烷 基)-CO2R4、-N(R4)C(O)N(R7)2、-N(R4)CO2R6、- N(R4)S(O)2R7、-N(R4)S(O)2N(R4)(R5)、羟基或-A3；并且A3是芳基或5-8元杂环基团，其中的每个任选地被1、2或3个 独立地选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、卤素、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、氧代、-C(O)R6、-CO2R7、-C(O)(N4)(R5)、- N(R4)C(O)(R6)和-N(R4)(R5)；或
(ii)-OH、-N(R4)C(O)R6、-N(R4)CO2R6或-N(R4)C(O)N(R7)2；
R2B每次出现独立地表示C1-6烷基或C1-3卤代烷基；
R3每次出现独立地表示氢、C1-6卤代烷基、卤素、羟基、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-O-(C1-6亚烷基)-OH或-O-(C1-6亚烷 基)-CO2R4；或R3的两次连位出现与居间原子一起形成任选地被1、2或3个 独立地选自下组的取代基取代的4-6元环，该组由以下各项组成：C1-6烷基、 C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、卤素、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-C(O)R6和- CO2R7；
R4和R5每次出现各自独立地表示氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C3-6环 烷基；或附接至同一氮原子的R4和R5的出现与它们所附接的氮原子一起形成 3-7元杂环；
R6每次出现独立地表示C1-6烷基、C3-6环烷基或芳烷基；
R7每次出现独立地表示氢、C1-6烷基、C1-6羟烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基卤代烷基、C3-6环烷基、C3-6羟基环烷基或芳烷基；
R8和R9每次出现各自独立地表示氢、卤素或C1-6烷基，或R8和R9与它 们所附接的碳原子一起形成3-6元碳环；或当R2B附接至与R2A相同的碳原子 时，R8和R2B可以一起形成键；
Y是-O-、-C(O)-、-S(O)p-或-C(R8)(R9)-；
m和p每次出现各自独立地表示0、1或2；并且
n是1、2或3。
在某些实施例中，该化合物是具有化学式I-1的化合物。
在某些实施例中，A1是亚苯基或5-6元亚杂芳基。在某些实施例 中，A1是亚苯基。在某些实施例中，A1是亚苯基，并且R3的一次出现附接在 苯基基团的间位。在某些实施例中，A1是5-6元亚杂芳基。在某些实施例 中，A1是
在某些实施例中，Y是-O-。在某些实施例中，Y是-O-，并且X附 接在3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪基环的6位。在某些实施例中，Y是- C(R8)(R9)-。在某些实施例中，R8和R9独立地氢或甲基。在某些实施例中，Y 是-C(R8)(R9)-，并且R8和R9独立地氢或甲基，并且X附接在1,2,3,4-四氢喹 啉基环的7位。
在某些实施例中，X是被1、2或3个独立地选自下组的取代基取 代的苯基，该组由以下各项组成：C1-6烷基、C3-6环烷基、卤素、C1-6卤代烷 基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-O-C3-6环烷基和-O-(C1-6亚烷基)- OH。在某些实施例中，X是被1、2或3个独立地选自下组的取代基取代的苯 基，该组由以下各项组成：C1-6烷基、C3-6环烷基、卤素、C1-6卤代烷基、羟 基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基。在某些实施例中，X是被1、2或3个独 立地选自下组的取代基取代的苯基，该组由以下各项组成：C1-6烷基、环丙 基、卤素、C1-3卤代烷基、羟基、C1-3烷氧基和C1-3卤代烷氧基。在某些实施 例中，X是被1或2个独立地选自下组的取代基取代的苯基，该组由以下各 项组成：C1-6烷基、环丙基、氯、氟、C1-3卤代烷基、羟基、C1-3烷氧基和C1-3卤代烷氧基。
在某些实施例中，X是苯基或5-10元杂芳基，其中的每个任选地 被1、2或3个独立地选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：C1-6烷 基、C3-6环烷基、卤素、C1-6卤代烷基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、 -O-C3-6环烷基、-O-(C1-6亚烷基)-OH、氰基、-N(R4)(R5)和C6-10芳基。在某些 实施例中，X是任选地被1、2或3个独立地选自下组的取代基取代的5-6元 杂芳基，该组由以下各项组成：C1-6烷基、C3-6环烷基、卤素、C1-6卤代烷 基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-O-C3-6环烷基、-O-(C1-6亚烷基)- OH、氰基、-N(R4)(R5)和C6-10芳基。在某些实施例中，X是被1、2或3个独 立地选自下组的取代基取代的6元杂芳基，该组由以下各项组成：C1-6烷基、 C3-6环烷基、卤素、C1-6卤代烷基、羟基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基。在 某些实施例中，X是吡啶基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噻唑基、 噁唑基或噻二唑基，其中的每个任选地被1、2或3个独立地选自下组的取代 基取代，该组由以下各项组成：C1-6烷基、C3-6环烷基、卤素、C1-6卤代烷 基、羟基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基。
在某些实施例中，X是任选地被1、2或3个独立地选自下组的取 代基取代的吡啶基，该组由以下各项组成：C1-6烷基、C3-6环烷基、卤素、C1-6卤代烷基、羟基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基。在某些实施例中，X是任 选地被1或2个独立地选自下组的取代基取代的吡啶基，该组由以下各项组 成：C1-6烷基、环丙基、氯、氟、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧 基。
在某些实施例中，R1是卤素。在某些实施例中，R1是氯或氟。在 某些实施例中，R1每次出现独立地表示卤素、C1-6烷基或C1-6卤代烷基。在某 些实施例中，R1是卤素，并且m是1。
在某些实施例中，m是1。在某些实施例中，m是0。
在某些实施例中，R2A是-(C1-6亚烷基)-A2。在某些实施例中，R2A是-(C2-3亚烷基)-A2。在某些实施例中，R2A是-(2-6元杂亚烷基)-A2。在某些实 施例中，R2A是-CO2R4。在某些实施例中，R2A是-(C2-3亚烷基)-O-A2。
在某些实施例中，A2是-CO2R4。在某些实施例中，A2是-CO2H。在 某些实施例中，A2是-C(O)-A3。在某些实施例中，R2A是-(C1-6亚烷基)-A2，并 且A2是-CO2R4。在某些实施例中，R2A是-(C1-6亚烷基)-A2，并且A2是-C(O)- A3。
在某些实施例中，A3包含至少两个环氮原子。在某些实施例中， A3包含至少两个环氮原子和至少一个环氧原子。
在某些实施例中，A3是任选地被1、2或3个独立地选自下组的取 代基取代的5-6元杂环基团，该组由以下各项组成：C1-6烷基、C1-6卤代烷 基、卤素、C1-6烷氧基、氧代、-C(O)R6和-CO2R7。在某些实施例中，A3是任 选地被1或2个独立地选自下组的取代基取代的5-6元饱和杂环基团，该组由 以下各项组成：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、卤素、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、氧代、-C(O)R6、-CO2R7、-C(O)(N4)(R5)、-N(R4)C(O)(R6)和- N(R4)(R5)。在某些实施例中，A3是含有至少一个被氧代取代的环碳原子的5- 6元杂环基团，并且该杂环基团任选地被1或2个独立地选自下组的取代基取 代，该组由以下各项组成：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、卤素、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、氧代、-C(O)R6、-CO2R7、-C(O)(N4)(R5)、- N(R4)C(O)(R6)和-N(R4)(R5)。在某些实施例中，A3是含有(i)至少一个被氧 代取代的环碳原子和(ii)至少一个在两个环原子之间的双键的5-6元杂环基 团，并且该杂环基团任选地被1或2个独立地选自下组的取代基取代，该组 由以下各项组成：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、卤素、C1-6烷氧基、 C1-6卤代烷氧基、氧代、-C(O)R6、-CO2R7、-C(O)(N4)(R5)、-N(R4)C(O)(R6)和- N(R4)(R5)。在某些实施例中，A3是任选地被1或2个独立地选自下组的取代 基取代的5-6元饱和杂环基团，该组由以下各项组成：甲基、乙基、异丙基、 三氟甲基、环丙基、C1-6烷氧基、氧代和-CO2R7。
在某些实施例中，A3是5元杂环基团。在某些实施例中，A3是包 含至少两个环氮原子、环中的至少一个不饱和碳原子的5-6元杂芳族基团，并 且该杂芳族基团任选地被1或2个独立地选自下组的取代基取代，该组由以 下各项组成：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、卤素、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-C(O)R6、-CO2R7、-C(O)(N4)(R5)、-N(R4)C(O)(R6)和-N(R4)(R5)。
在某些实施例中，A3是咪唑基；吡唑基；1,2,3-三唑基；四唑基； 1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮基；1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮基；1,3-二氢-2H-咪唑-2-酮 基；或2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮基；其中的每个任选地被1、2或3个独立 地选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、 C3-6环烷基、卤素、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、氧代、-C(O)R6、-CO2R7、- C(O)(N4)(R5)、-N(R4)C(O)(R6)和-N(R4)(R5)。
在某些实施例中，A3是以下项之一：
其中的每个任选地被1、2或3个独立地选 自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、卤素、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、氧代、-C(O)R6、-CO2R7、- C(O)(N4)(R5)、-N(R4)C(O)(R6)和-N(R4)(R5)。
在某些实施例中，A3是以下项之一：
其中的每个任选地被1、2或3个独立地选自下组的取代基取代，该组由以下 各项组成：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、卤素、C1-6烷氧基、C1-6卤 代烷氧基、氧代、-C(O)R6、-CO2R7、-C(O)(N4)(R5)、-N(R4)C(O)(R6) 和-N(R4)(R5)。
在某些实施例中，R2B是甲基。
在某些实施例中，R3每次出现独立地表示C1-6卤代烷基、卤素、 C1-6烷基、C1-6烷氧基或-O-(C1-6亚烷基)-OH。在某些实施例中，R3是三氟甲 基、氟、氯或甲氧基。在某些实施例中，R3是三氟甲基。
在某些实施例中，R4和R5每次出现各自独立地表示氢或C1-6烷 基。在某些实施例中，R4是氢。在某些实施例中，R5是氢。
在某些实施例中，R6每次出现独立地表示C1-6烷基或C3-6环烷基。 在某些实施例中，R6是C1-6烷基。
在某些实施例中，R7每次出现独立地表示氢、C1-6烷基或C1-6羟烷 基。在某些实施例中，R7是氢。在某些实施例中，R7是C1-6烷基。
在某些实施例中，p是0。在某些实施例中，p是1。
在某些实施例中，–A1-(R3)n是在某些实施例中，–A1- (R3)n是以下项之一：
上文化学式I-1中变量的定义涵盖多个化学基团。本申请考虑了如 下实施例，其中例如，i)变量的定义是选自上文阐述的那些化学基团的单个 化学基团，ii)变量的定义是选自上文阐述的那些化学基团的两个或更多个的 集合，以及iii)该化合物由变量的组合定义，其中所述变量由(i)或(ii) 定义，例如像，其中A是亚苯基并且R3选自下组，该组由以下各项组成：C1-6卤代烷基、卤素、羟基和C1-6烷基。
本发明的另一个方面提供了由化学式I-A表示的化合物：
或其药学上可接受的盐；其中：
A1是亚苯基或5-6元亚杂芳基；
X是苯基或5-6元杂芳基，其中的每个任选地被1、2或3个独立地选自 下组的取代基取代，该组由以下各项组成：C1-6烷基、C3-6环烷基、卤素、C1-6卤代烷基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-O-C3-6环烷基、-O-(C1-6亚 烷基)-OH、氰基、-N(R4)(R5)和C6-10芳基；
R1每次出现独立地表示卤素、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
R2A是-(C1-6亚烷基)-A2、-(C3-6亚环烷基)-A2、-(2-6元杂亚烷基)-A2或- CO2R4；其中A2是-CO2R4、-C(O)-A3、-C(O)N(R4)(R5)、-C(O)N(R4)-(C1-4亚烷 基)-CO2R4、-N(R4)C(O)R7、-N(R4)C(O)A3、-N(R4)C(O)-(C1-6亚烷基)-CO2R4、- N(R4)C(O)N(R4)-(C1-6亚烷基)-CO2R4、-N(R4)CO2R6或A3；并且A3是任选地 被1、2或3个独立地选自下组的取代基取代的5-8元杂环基团，该组由以下 各项组成：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、卤素、C1-6烷氧基、C1-6卤 代烷氧基、氧代、-C(O)R6、-CO2R7和-C(O)(N4)(R5)；
R2B每次出现独立地表示C1-6烷基或C1-3卤代烷基；
R3每次出现独立地表示氢、C1-6卤代烷基、卤素、羟基、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-O-(C1-6亚烷基)-OH或-O-(C1-6亚烷 基)-CO2R4；
R4和R5每次出现各自独立地表示氢、C1-6烷基或C3-6环烷基；或附接至 同一氮原子的R4和R5的出现与它们所附接的氮原子一起形成3-7元杂环；
R6每次出现独立地表示C1-6烷基、C3-6环烷基或芳烷基；
R7每次出现独立地表示氢、C1-6烷基、C1-6羟烷基、C3-6环烷基、C3-6羟 基环烷基或芳烷基；
m和p独立地是0、1或2；并且
n是1、2或3。
在某些实施例中，该化合物是具有化学式I-A的化合物。
在某些实施例中，A1是亚苯基。在某些实施例中，A1是亚苯基， 并且R3的一次出现附接在苯基基团的间位。在某些实施例中，A1是5-6元亚 杂芳基。在某些实施例中，A1是
在某些实施例中，X是被1、2或3个独立地选自下组的取代基取 代的苯基，该组由以下各项组成：C1-6烷基、C3-6环烷基、卤素、C1-6卤代烷 基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-O-C3-6环烷基和-O-(C1-6亚烷基)- OH。在某些实施例中，X是被1、2或3个独立地选自下组的取代基取代的苯 基，该组由以下各项组成：C1-6烷基、C3-6环烷基、卤素、C1-6卤代烷基、羟 基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基。在某些实施例中，X是被1、2或3个独 立地选自下组的取代基取代的苯基，该组由以下各项组成：C1-6烷基、环丙 基、卤素、C1-3卤代烷基、羟基、C1-3烷氧基和C1-3卤代烷氧基。在某些实施 例中，X是被1或2个独立地选自下组的取代基取代的苯基，该组由以下各 项组成：C1-6烷基、环丙基、氯、氟、C1-3卤代烷基、羟基、C1-3烷氧基和C1-3卤代烷氧基。
在某些实施例中，X是任选地被1、2或3个独立地选自下组的取 代基取代的5-6元杂芳基，该组由以下各项组成：C1-6烷基、C3-6环烷基、卤 素、C1-6卤代烷基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-O-C3-6环烷基、-O- (C1-6亚烷基)-OH、氰基、-N(R4)(R5)和C6-10芳基。在某些实施例中，X是被 1、2或3个独立地选自下组的取代基取代的6元杂芳基，该组由以下各项组成：C1-6烷基、C3-6环烷基、卤素、C1-6卤代烷基、羟基、C1-6烷氧基和C1-6卤 代烷氧基。在某些实施例中，X是吡啶基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基、三唑 基、噻唑基、噁唑基或噻二唑基，其中的每个任选地被1、2或3个独立地选 自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：C1-6烷基、C3-6环烷基、卤素、 C1-6卤代烷基、羟基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基。在某些实施例中，A3是任选地被1或2个独立地选自下组的取代基取代的5-6元饱和杂环基团，该组 由以下各项组成：甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、环丙基、C1-6烷氧基、氧 代和-CO2R7。
在某些实施例中，X是任选地被1、2或3个独立地选自下组的取 代基取代的吡啶基，该组由以下各项组成：C1-6烷基、C3-6环烷基、卤素、C1-6卤代烷基、羟基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基。在某些实施例中，X是任 选地被1或2个独立地选自下组的取代基取代的吡啶基，该组由以下各项组 成：C1-6烷基、环丙基、氯、氟、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧 基。
在某些实施例中，R1是卤素。在某些实施例中，R1是氯或氟。在 某些实施例中，R1每次出现独立地表示卤素、C1-6烷基或C1-6卤代烷基。在某 些实施例中，R1是卤素，并且m是1。
在某些实施例中，m是1。在某些实施例中，m是0。
在某些实施例中，R2A是-(C1-6亚烷基)-A2。在某些实施例中，R2A是-(C2-3亚烷基)-A2。在某些实施例中，R2A是-(2-6元杂亚烷基)-A2。在某些实 施例中，R2A是-CO2R4。在某些实施例中，R2A是-(C2-3亚烷基)-O-A2。
在某些实施例中，A2是-CO2R4。在某些实施例中，A2是-CO2H。在 某些实施例中，A2是-C(O)-A3。在某些实施例中，R2A是-(C1-6亚烷基)-A2，并 且A2是-CO2R4。在某些实施例中，R2A是-(C1-6亚烷基)-A2，并且A2是-C(O)- A3。
在某些实施例中，A3包含至少两个环氮原子。在某些实施例中， A3包含至少两个环氮原子和至少一个环氧原子。
在某些实施例中，A3是任选地被1、2或3个独立地选自下组的取 代基取代的5-6元杂环基团，该组由以下各项组成：C1-6烷基、C1-6卤代烷 基、卤素、C1-6烷氧基、氧代、-C(O)R6和-CO2R7。在某些实施例中，A3是任 选地被1或2个独立地选自下组的取代基取代的5-6元饱和杂环基团，该组由 以下各项组成：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、卤素、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、氧代、-C(O)R6、-CO2R7、-C(O)(N4)(R5)、-N(R4)C(O)(R6)和- N(R4)(R5)。在某些实施例中，A3是含有至少一个被氧代取代的环碳原子的5- 6元杂环基团，并且该杂环基团任选地被1或2个独立地选自下组的取代基取 代，该组由以下各项组成：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、卤素、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、氧代、-C(O)R6、-CO2R7、-C(O)(N4)(R5)、- N(R4)C(O)(R6)和-N(R4)(R5)。在某些实施例中，A3是含有(i)至少一个被氧 代取代的环碳原子和(ii)至少一个在两个环原子之间的双键的5-6元杂环基 团，并且该杂环基团任选地被1或2个独立地选自下组的取代基取代，该组 由以下各项组成：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、卤素、C1-6烷氧基、 C1-6卤代烷氧基、氧代、-C(O)R6、-CO2R7、-C(O)(N4)(R5)、-N(R4)C(O)(R6) 和-N(R4)(R5)。
在某些实施例中，A3是5元杂环基团。在某些实施例中，A3是包 含至少两个环氮原子、环中的至少一个不饱和碳原子的5-6元杂芳族基团，并 且该杂芳族基团任选地被1或2个独立地选自下组的取代基取代，该组由以 下各项组成：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、卤素、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-C(O)R6、-CO2R7、-C(O)(N4)(R5)、-N(R4)C(O)(R6)和-N(R4)(R5)。
在某些实施例中，A3是咪唑基；吡唑基；1,2,3-三唑基；四唑基； 1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮基；1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮基；1,3-二氢-2H-咪唑-2-酮 基；或2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮基；其中的每个任选地被1、2或3个独立 地选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、 C3-6环烷基、卤素、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、氧代、-C(O)R6、-CO2R7、- C(O)(N4)(R5)、-N(R4)C(O)(R6)和-N(R4)(R5)。
在某些实施例中，A3是以下项之一：
其中的每个任选地被1、2或3个独立地选 自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、卤素、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、氧代、-C(O)R6、-CO2R7、- C(O)(N4)(R5)、-N(R4)C(O)(R6)和-N(R4)(R5)。
在某些实施例中，A3是以下项之一：
其中的每个任选地被1、2或3个独立地选自下组的取代基取代，该组由以下 各项组成：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、卤素、C1-6烷氧基、C1-6卤 代烷氧基、氧代、-C(O)R6、-CO2R7、-C(O)(N4)(R5)、-N(R4)C(O)(R6)和- N(R4)(R5)。
在某些实施例中，R2B是甲基。
在某些实施例中，R3每次出现独立地表示C1-6卤代烷基、卤素、 C1-6烷基、C1-6烷氧基或-O-(C1-6亚烷基)-OH。在某些实施例中，R3是三氟甲 基、氟、氯或甲氧基。在某些实施例中，R3是三氟甲基。
在某些实施例中，R4和R5每次出现各自独立地表示氢或C1-6烷 基。在某些实施例中，R4是氢。在某些实施例中，R5是氢。
在某些实施例中，R6每次出现独立地表示C1-6烷基或C3-6环烷基。 在某些实施例中，R6是C1-6烷基。
在某些实施例中，R7每次出现独立地表示氢、C1-6烷基或C1-6羟烷 基。在某些实施例中，R7是氢。在某些实施例中，R7是C1-6烷基。
在某些实施例中，p是0。在某些实施例中，p是1。
在某些实施例中，–A1-(R3)n是在某些实施例中，–A1- (R3)n是以下项之一：
上文化学式I-A中变量的定义涵盖多个化学基团。本申请考虑了如 下实施例，其中例如，i)变量的定义是选自上文阐述的那些化学基团的单个 化学基团，ii)变量的定义是选自上文阐述的那些化学基团的两个或更多个的 集合，以及iii)该化合物由变量的组合定义，其中所述变量由(i)或(ii) 定义，例如像，其中A是亚苯基并且R3选自下组，该组由以下各项组成：C1-6卤代烷基、卤素、羟基和C1-6烷基。
本发明的另一个方面提供了由化学式I-B表示的化合物：
或其药学上可接受的盐；其中：
X是苯基或2-吡啶基，其中的每个被1、2或3个独立地选自下组的取 代基取代，该组由以下各项组成：氯、氟、C1-2氟烷基、C1-2烷氧基和C1-2氟 烷氧基；
R2A是-(C1-6亚烷基)-CO2H或-(C1-6亚烷基)-N(R4)C(O)R7；
R3每次出现独立地表示C1-2氟烷基、氯、氟、环丙基、C1-3烷基、C1-2烷氧基或C1-2氟烷氧基；
R4是氢或C1-6烷基；
R7是C1-6烷基、C1-6羟烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基卤代烷基、C3-6环 烷基或C3-6羟基环烷基；并且
n是1或2。
在某些实施例中，该化合物是具有化学式I-B的化合物。
在某些实施例中，X是被1、2或3个独立地选自下组的取代基取 代的苯基，该组由以下各项组成：氯、氟、C1-2氟烷基、C1-2烷氧基和C1-2氟 烷氧基。在某些实施例中，X是被1、2或3个独立地选自下组的取代基取代 的苯基，该组由以下各项组成：氯、氟、C1-2氟烷基、C1-2烷氧基和C1-2氟烷 氧基，其中至少1个取代基位于苯基基团上的间位。在某些实施例中，X是被1、2或3个独立地选自下组的取代基取代的苯基，该组由以下各项组成： 氯、氟和C1-2氟烷氧基。在某些实施例中，X是被1、2或3个独立地选自下 组的取代基取代的苯基，该组由以下各项组成：氯、氟和C1-2氟烷氧基，其 中至少1个取代基位于苯基基团上的间位。在某些实施例中，X是被(a)C1-2烷氧基和(b)1或2个独立地选自下组的取代基，该组由以下各项组成：氯、氟和C1-2氟烷基取代的苯基。
在某些实施例中，R2A是-(C1-6亚烷基)-CO2H。在某些实施例中， R2A是-(CH2)2-CO2H。在某些实施例中，R2A是-CH2C(CH3)2-CO2H。在某些实 施例中，R2A是-(CH2)2-CO2H或-CH2C(CH3)2-CO2H。在某些实施例中，R2A是- (C1-6亚烷基)-N(R4)C(O)R7。在某些实施例中，R2A是-(C1-6亚烷基)-N(H)C(O)- (C1-6羟基卤代烷基)。
在某些实施例中，R3的至少一次出现附接在苯基基团的间位。在某 些实施例中，R3每次出现独立地表示C1-2氟烷基、氯、氟、C1-2烷氧基或C1-2氟烷氧基。在某些实施例中，R3每次出现独立地表示C1-2氟烷基、氯或氟。 在某些实施例中，R3是–CF3。在某些实施例中，R3是附接在苯基基团的间位 的–CF3。在某些实施例中，R3是附接在苯基基团的间位的–CF3；并且n是 1。
在某些实施例中，R4是氢。
在某些实施例中，R7是C1-6羟烷基、C1-6卤代烷基或C1-6羟基卤代 烷基。在某些实施例中，R7是C1-6羟基卤代烷基。
在某些实施例中，n是1。
在某些实施例中，X是被1、2或3个独立地选自下组的取代基取 代的苯基，该组由以下各项组成：氯、氟和C1-2氟烷氧基，其中至少1个取 代基位于苯基基团上的间位。R2A是-(C1-6亚烷基)-CO2H；R3是附接在苯基基 团的间位的–CF3；并且n是1。
上文化学式I-B中变量的定义涵盖多个化学基团。本申请考虑了如 下实施例，其中例如，i)变量的定义是选自上文阐述的那些化学基团的单个 化学基团，ii)变量的定义是选自上文阐述的那些化学基团的两个或更多个的 集合，以及iii)该化合物由变量的组合定义，其中所述变量由(i)或(ii) 定义。
本发明的另一个方面提供了由化学式I-C表示的化合物：
或其药学上可接受的盐；其中：
X是被1、2或3个独立地选自下组的取代基取代的苯基，该组由以下 各项组成：氯、氟、C1-2氟烷基、C1-2烷氧基和C1-2氟烷氧基；
R2A是-(C1-3亚烷基)-(3-6元亚杂环烷基)-(C0-3亚烷基)-A2，其中
A2是-CO2R4或-N(R4)C(O)R7；
R3每次出现独立地表示C1-2氟烷基、氯、氟、环丙基、C1-3烷基、C1-2烷氧基或C1-2氟烷氧基；
R4是氢或C1-6烷基；
R7是C1-6烷基、C1-6羟烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基卤代烷基、C3-6环 烷基或C3-6羟基环烷基；并且
n是1或2。
在某些实施例中，该化合物是具有化学式I-C的化合物。
在某些实施例中，X是被2或3个独立地选自下组的取代基取代的 苯基，该组由以下各项组成：氯、氟、C1-2氟烷基、C1-2烷氧基和C1-2氟烷氧 基。在某些实施例中，X是被1、2或3个独立地选自下组的取代基取代的苯 基，该组由以下各项组成：氯、氟、C1-2氟烷基、C1-2烷氧基和C1-2氟烷氧 基，其中至少1个取代基位于苯基基团上的间位。在某些实施例中，X是被1、2或3个独立地选自下组的取代基取代的苯基，该组由以下各项组成： 氯、氟和C1-2氟烷氧基。在某些实施例中，X是被1、2或3个独立地选自下 组的取代基取代的苯基，该组由以下各项组成：氯、氟和C1-2氟烷氧基，其 中至少1个取代基位于苯基基团上的间位。在某些实施例中，X是被(a)C1-2烷氧基和(b)1或2个独立地选自下组的取代基，该组由以下各项组成： 氯、氟和C1-2氟烷基取代的苯基。
在某些实施例中，R2A是-(C1-3亚烷基)-(4-6元亚杂环烷基)-A2。
在某些实施例中，A2是-CO2R4。在某些实施例中，A2是-CO2H。
在某些实施例中，R3的至少一次出现附接在苯基基团的间位。在某 些实施例中，R3每次出现独立地表示C1-2氟烷基、氯、氟、C1-2烷氧基或C1-2氟烷氧基。在某些实施例中，R3每次出现独立地表示C1-2氟烷基、氯或氟。 在某些实施例中，R3是–CF3。在某些实施例中，R3是附接在苯基基团的间位 的–CF3。在某些实施例中，R3是附接在苯基基团的间位的–CF3；并且n是 1。
在某些实施例中，R4是氢。
在某些实施例中，R7是C1-6羟烷基、C1-6卤代烷基或C1-6羟基卤代 烷基。在某些实施例中，R7是C1-6羟基卤代烷基。
在某些实施例中，n是1。
上文化学式I-C中变量的定义涵盖多个化学基团。本申请考虑了如 下实施例，其中例如，i)变量的定义是选自上文阐述的那些化学基团的单个 化学基团，ii)变量的定义是选自上文阐述的那些化学基团的两个或更多个的 集合，以及iii)该化合物由变量的组合定义，其中所述变量由(i)或(ii) 定义。
本发明的另一个方面提供了由化学式II表示的化合物：
或其药学上可接受的盐；其中：
A1是亚苯基、5-6元亚杂芳基或3-6元亚杂环烷基；
X是苯基或5-10元杂芳基，其中的每个任选地被1、2、3或4个独立地 选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：C1-6烷基、C3-6环烷基、卤 素、C1-6卤代烷基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-O-C3-6环烷基、-O- (C1-6亚烷基)-OH、氰基、-N(R4)(R5)、-S(O)2-R6、乙酰基和C6-10芳基；
R1每次出现独立地表示卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C3-6环烷基；
R2A是-(C1-3亚烷基)-(C3-6亚环烯基)-(C0-3亚烷基)-A2、-(C1-3亚烷基)-(被 羟基和C1-4羟烷基取代的C3-6亚环烷基)-(C0-3亚烷基)-A2、-(C1-3亚烷基)-(被 ＝C(R10)2取代的3-6元亚碳环基)-(C0-3亚烷基)-A2或羟基，其中亚环烯基、亚 环烷基和亚碳环基任选地被1、2或3个独立地选自下组的取代基取代，该组 由以下各项组成：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、卤素、C1-6烷氧基、 C1-6卤代烷氧基、氧代、-C(O)R6、-CO2R7、-C(O)(N4)(R5)、-N(R4)C(O)(R6)和- N(R4)(R5)；并且A2是-CO2R4、-C(O)R6、-C(O)N(R4)(R5)、-C(O)N(R4)-(C1-4亚 烷基)-CO2R4或-C(O)N(R4)SO2R4；并且
R2B每次出现独立地表示C1-6烷基或C1-3卤代烷基；
R3每次出现独立地表示氢、C1-6卤代烷基、卤素、羟基、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-O-(C1-6亚烷基)-OH或-O-(C1-6亚烷 基)-CO2R4；或R3的两次连位出现与居间原子一起形成任选地被1、2或3个 独立地选自下组的取代基取代的4-6元环，该组由以下各项组成：C1-6烷基、 C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、卤素、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-C(O)R6和-CO2R7；
R4和R5每次出现各自独立地表示氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟 烷基或C3-6环烷基；或附接至同一氮原子的R4和R5的出现与它们所附接的氮 原子一起形成3-7元杂环；
R6每次出现独立地表示C1-6烷基、C3-6环烷基或芳烷基；
R7每次出现独立地表示氢、C1-6烷基、C1-6羟烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基卤代烷基、C3-6环烷基、C3-6羟基环烷基、-(C1-6亚烷基)-(C3-6环烷基)、- (C1-6亚烷基)-(C2-4烯基)或芳烷基；
R8和R9每次出现各自独立地表示氢、卤素或C1-6烷基，或R8和R9与它 们所附接的碳原子一起形成3-6元碳环；或当R2B附接至与R2A相同的碳原子 时，R8和R2B可以一起形成键；
R10每次出现独立地表示氢或C1-6烷基；或结合至同一碳原子的R10的两 次出现与它们所结合的碳原子一起形成3-6元碳环；
Y是-O-、-C(O)-、-S(O)p-或-C(R8)(R9)-；
m和p每次出现各自独立地表示0、1或2；并且
n是1、2或3。
在某些实施例中，该化合物是具有化学式II的化合物。
在某些实施例中，A1是亚苯基或5-6元亚杂芳基。在某些实施例 中，A1是亚苯基。在某些实施例中，A1是亚苯基，并且R3的一次出现附接在 苯基基团的间位。在某些实施例中，A1是5-6元亚杂芳基。在某些实施例 中，A1是
在某些实施例中，Y是-O-。在某些实施例中，Y是-O-，并且A2是 -CO2R4。在某些实施例中，Y是-O-，并且X附接在3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4] 噁嗪基环的6位。在某些实施例中，Y是-C(R8)(R9)-。在某些实施例中，R8和 R9独立地氢或甲基。在某些实施例中，Y是-C(R8)(R9)-，并且R8和R9独立地 氢或甲基，并且X附接在1,2,3,4-四氢喹啉基环的7位。
在某些实施例中，X是被1、2、3或4个独立地选自下组的取代基 取代的苯基，该组由以下各项组成：C1-6烷基、C3-6环烷基、卤素、C1-6卤代 烷基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-O-C3-6环烷基和-O-(C1-6亚烷基)- OH。在某些实施例中，X是被1、2或3个独立地选自下组的取代基取代的苯 基，该组由以下各项组成：C1-6烷基、C3-6环烷基、卤素、C1-6卤代烷基、羟 基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-O-C3-6环烷基和-O-(C1-6亚烷基)-OH。在 某些实施例中，X是被1、2或3个独立地选自下组的取代基取代的苯基，该 组由以下各项组成：C1-6烷基、C3-6环烷基、卤素、C1-6卤代烷基、羟基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基。在某些实施例中，X是被1、2或3个独立地选自 下组的取代基取代的苯基，该组由以下各项组成：C1-6烷基、环丙基、卤素、 C1-3卤代烷基、羟基、C1-3烷氧基和C1-3卤代烷氧基。在某些实施例中，X是 被1或2个独立地选自下组的取代基取代的苯基，该组由以下各项组成：C1-6烷基、环丙基、氯、氟、C1-3卤代烷基、羟基、C1-3烷氧基和C1-3卤代烷氧 基。
在某些实施例中，X是苯基或5-10元杂芳基，其中的每个任选地 被1、2或3个独立地选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：C1-6烷 基、C3-6环烷基、卤素、C1-6卤代烷基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、 -O-C3-6环烷基、-O-(C1-6亚烷基)-OH、氰基、-N(R4)(R5)和C6-10芳基。在某些 实施例中，X是任选地被1、2或3个独立地选自下组的取代基取代的5-6元 杂芳基，该组由以下各项组成：C1-6烷基、C3-6环烷基、卤素、C1-6卤代烷 基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-O-C3-6环烷基、-O-(C1-6亚烷基)- OH、氰基、-N(R4)(R5)和C6-10芳基。在某些实施例中，X是被1、2或3个独 立地选自下组的取代基取代的6元杂芳基，该组由以下各项组成：C1-6烷基、 C3-6环烷基、卤素、C1-6卤代烷基、羟基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基。在 某些实施例中，X是吡啶基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噻唑基、 噁唑基或噻二唑基，其中的每个任选地被1、2或3个独立地选自下组的取代 基取代，该组由以下各项组成：C1-6烷基、C3-6环烷基、卤素、C1-6卤代烷 基、羟基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基。在某些实施例中，X是被1、2或3 个独立地选自下组的取代基取代的苯基，该组由以下各项组成：C1-6烷基、 C3-6环烷基、卤素、C1-6卤代烷基、羟基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基。
在某些实施例中，X是任选地被1、2或3个独立地选自下组的取 代基取代的吡啶基，该组由以下各项组成：C1-6烷基、C3-6环烷基、卤素、C1-6卤代烷基、羟基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基。在某些实施例中，X是任 选地被1或2个独立地选自下组的取代基取代的吡啶基，该组由以下各项组 成：C1-6烷基、环丙基、氯、氟、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧 基。
在某些实施例中，R1是卤素。在某些实施例中，R1是氯或氟。在 某些实施例中，R1每次出现独立地表示卤素、C1-6烷基或C1-6卤代烷基。在某 些实施例中，R1是卤素，并且m是1。
在某些实施例中，m是1。在某些实施例中，m是0。
在某些实施例中，R2A是-(C1-3亚烷基)-(C3-6亚环烯基)-(C0-3亚烷基)- A2、-(C1-3亚烷基)-(被羟基和C1-4羟烷基取代的C3-6亚环烷基)-(C0-3亚烷基)-A2或-(C1-3亚烷基)-(被＝C(R10)2取代的3-6元亚碳环基)-(C0-3亚烷基)-A2。在某些 实施例中，R2A是-(C1-3亚烷基)-(C3-6亚环烯基)-(C0-3亚烷基)-A2。在某些实施 例中，R2A是-(C1-3亚烷基)-(被羟基和C1-4羟烷基取代的C3-6亚环烷基)-(C0-3亚 烷基)-A2。在某些实施例中，R2A是羟基。
在某些实施例中，A2是-CO2R4。在某些实施例中，A2是-CO2H。
在某些实施例中，R2B是甲基。
在某些实施例中，R3每次出现独立地表示C1-6卤代烷基、卤素、 C1-6烷基、C1-6烷氧基或-O-(C1-6亚烷基)-OH。在某些实施例中，R3是三氟甲 基、氟、氯或甲氧基。在某些实施例中，R3是三氟甲基。
在某些实施例中，R3是C1-6卤代烷基或卤素；并且n是1。
在某些实施例中，R4和R5每次出现各自独立地表示氢或C1-6烷 基。在某些实施例中，R4是氢。在某些实施例中，R5是氢。
在某些实施例中，R6每次出现独立地表示C1-6烷基或C3-6环烷基。 在某些实施例中，R6是C1-6烷基。
在某些实施例中，R7每次出现独立地表示氢、C1-6烷基或C1-6羟烷 基。在某些实施例中，R7是氢。在某些实施例中，R7是C1-6烷基。
在某些实施例中，p是0。在某些实施例中，p是1。
在某些实施例中，–A1-(R3)n是在某些实施例中，–A1- (R3)n是以下项之一：
上文化学式II中变量的定义涵盖多个化学基团。本申请考虑了如下 实施例，其中例如，i)变量的定义是选自上文阐述的那些化学基团的单个化 学基团，ii)变量的定义是选自上文阐述的那些化学基团的两个或更多个的集 合，以及iii)该化合物由变量的组合定义，其中所述变量由(i)或(ii)定 义，例如像，其中A是亚苯基并且R3选自下组，该组由以下各项组成：C1-6卤代烷基、卤素、羟基和C1-6烷基。
在某些其他实施例中，该化合物是由以下化学式之一定义的化合物 或其药学上可接受的盐，其中变量X和Z是如在表1中定义的。
表1.
在某些实施例中，该化合物是本文表1-8中的任一个中的化合物或 其药学上可接受的盐。在某些其他施例中，该化合物是本文表1、2、3、4、 5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或23中的任一个中的化合物或其 药学上可接受的盐。在某些其他实施例中，该化合物是本文表2A、3A、 6A、9A、10A、14A、15A、16-22或23A中的任一个中的化合物或其药学上 可接受的盐。在某些实施例中，该化合物是实例中的化合物或其药学上可接 受的盐。在某些实施例中，该化合物是或其 药学上可接受的盐。
用于制备本文所述化合物的方法在以下合成方案中进行了说明。所 述方案是为了说明本发明而给出，而非旨在限制本发明的范围或精神。方案 中所示的起始材料可以从商业来源获得或基于描述于文献中的程序来制备。
方案1中说明的合成路线是用于制备取代的1,2,3,4-四氢喹啉化合 物F和G的通用方法。苯胺A与2-(乙氧基亚甲基)丙二酸二乙酯B反应，随 后用酸热诱导环化，得到取代的4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯C。用三氯 氧磷处理化合物C，得到4-氯喹啉-3-甲酸乙酯D。用硼烷在吡啶中还原或用 过渡金属介导的氢化还原，得到1,2,3,4-四氢喹啉-3-甲酸乙酯E，其可以与磺 酰氯或氨磺酰氯反应，提供取代的磺酰胺-四氢喹啉F。F的酯基可以水解， 得到取代的1,2,3,4-四氢喹啉-3-甲酸G。化合物G可以通过文献中针对羧酸所 述的手性分离技术以对映异构体富集形式获得。
考虑方案1中的反应程序适于制备各种在R、X和3位具有不同取 代基的3-取代的1,2,3,4-四氢喹啉化合物。例如，许多取代的苯胺在文献中是 已知的和/或可商购或从硝基芳族化合物容易地制备。此外，如果分子上的官 能团不适于方案1中所述的反应条件，则考虑到的是官能团可以首先使用标 准的保护基团化学和策略进行保护，并且然后保护基团在完成所希望的合成 转化后被去除。关于保护化学和策略的进一步描述，参见例如，Greene,T.W.； Wuts,P.G.M.Protective Groups in Organic Synthesis[有机合成中的保护基团], 第2版；Wiley[威利出版公司]:纽约,1991。在某些其他实施例中，可以使用本 领域已知的标准官能团操作程序将化合物F中的酯基转化为另一官能团。参 见例如，“Comprehensive Organic Synthesis[综合有机合成]”(B.M.Trost&I. Fleming编辑,1991-1992)。
方案1.
方案2说明了用于制备取代的1,2,3,4-四氢喹啉化合物F的通用方 法。取代的2-硝基苯甲醛A与丙二酸二乙酯缩合，得到α-β-不饱和二酯B。 用硼氢化钠还原B，得到二酯C。用金属介导的氢化或溶解金属还原(例如 在HCl中的Zn/AcOH或Fe)还原C的硝基部分，得到2-氧代-1,2,3,4-四氢喹 啉-3-甲酸酯D。D的2-酮部分的选择性还原得到1,2,3,4-四氢喹啉-3-甲酸乙酯 E。可以经由上文结合方案1所述的方法将E中的酯基转化为另外的官能团。
方案2.
方案3说明了用于制备取代的(R)-2-烷基-1-(芳基或杂芳基磺酰基)- 1,2-二氢喹啉-3-甲酸D的通用方法。由(S)-二苯基脯氨醇三乙基甲硅烷基催化 的用3-取代的丙烯醛B对取代的N-(2-甲酰基苯基)(芳基或杂芳基)磺酰胺A 的串联Michael-醛醇脱水(参见例如，W.Wang等人,Org.Lett.[有机快报]9: 965-968,2007；和A.Cordova等人,Adv.Synth.Catal.[高级合成与催化]349: 827-832,2007)，得到取代的(R)-2-烷基-1-(芳基或杂芳基磺酰基)-1,2-二氢喹 啉-3-甲醛C。C中的醛的氧化(参见例如，Y.K.Bae等人Synlett.[合成快报] 24:1848-1850,2013；S.J.Williams等人WO 2011/047432)得到取代的(R)-2- 烷基-1-(芳基或杂芳基磺酰基)-1,2-二氢喹啉-3-甲酸D。
方案3.
方案4说明了用于制备取代的(R)-(2-烷基-1-(芳基或杂芳基磺酰基)- 1,2-二氢喹啉-3-基)烷基醇B的通用方法。在氯化铈(III)的存在下用硼氢化钠 还原化合物A中的醛(Y.Hamada等人,Tetrahedron[四面体]64:11568-11579, 2008)得到化合物B，其中R’是氢。在氯化铈(III)的存在下加入烷基镁或烷 基锂卤化物，得到仲醇B，其中R'是低级烷基(即，C1-6烷基)。
方案4.
方案5说明了用于制备取代的(R)-3-(2-烷基-1-(芳基或杂芳基磺酰 基)-1,2-二氢喹啉-3-基)丙酸D的通用程序。用甲烷磺酰卤处理烯丙型醇A (或甲苯磺酰卤或三氟甲磺酸酐可以用于活化羟基基团，并且可替代地可以 通过文献中已知的方法将羟基基团转化为烯丙型卤化物)，得到化合物B， 其中烯丙型羟基被离去基团活化。当R'与R”相同时，用适当的碱(例如， LDA、六甲基二硅叠氮化锂等)将适当的取代(或未取代的)乙酸的酯转化 为阴离子，并用B烷基化，产生化合物C，其中变量Q是氧。当R’与R”不 同时，来自文献的各种手性烯醇化物化学方法可以用于提供手性酸(其中变 量Q可以是例如氧或N(R”’))。例如，可以利用酰基噁唑烷酮的阴离子。用 适当的碱(例如，在过氧化物的存在下，碳酸钾、氢氧化锂)或酸(针对叔 丁酯)除去手性助剂，得到(R)-3-(2-烷基-1-(芳基或杂芳基磺酰基)-1,2-二氢喹 啉-3-基)丙酸D。
方案5.
方案6说明了用于制备取代的(R)-(2-烷基-1-(芳基或杂芳基磺酰基)- 1,2-二氢喹啉-3-基)烷基胺C和D的通用程序。烯丙型醇A与邻苯二甲酰胺的 Mitsunobu反应(D.L.Hughes等人Organic Reactions[有机反应]42:1992)得 到取代的邻苯二甲酰亚胺(phthamide)B。在适当的溶剂(例如，乙醇或异 丙醇；参见例如，H.Itoh等人J.Org.Chem.[有机化学杂志]43:2320,1978) 中用肼处理化合物B，得到(R)-(2-烷基-1-(芳基或杂芳基磺酰基)-1,2-二氢喹啉- 3-基)烷基胺C。化合物C中的胺基的还原氨化(C.A.Maryanoff等人J.Org. Chem.[有机化学杂志]61:3849-3860,1996)得到(R)-(2-烷基-1-(芳基或杂芳基磺酰基)-1,2-二氢喹啉-3-基)烷基胺D。
方案6.
方案7说明了用于制备取代的(R)-N-((2-烷基-1-(芳基或杂芳基磺酰 基)-1,2-二氢喹啉-3-基)烷基)酰胺B、取代的(R)-N-((2-烷基-1-(芳基或杂芳基磺 酰基)-1,2-二氢喹啉-3-基)烷基)氨基甲酸酯C、取代的(R)-N-((2-烷基-1-(芳基或 杂芳基磺酰基)-1,2-二氢喹啉-3-基)烷基)脲或取代的(R)-N-((2-烷基-1-(芳基或杂 芳基磺酰基)-1,2-二氢喹啉-3-基)烷基)硫脲D、取代的(R)-N-((2-烷基-1-(芳基或 杂芳基磺酰基)-1,2-二氢喹啉-3-基)烷基)磺酰胺E和取代的(R)-N-((2-烷基-1- (芳基或杂芳基磺酰基)-1,2-二氢喹啉-3-基)烷基)硫酰胺F的通用程序。取代的 (R)-(2-烷基-1-(芳基或杂芳基磺酰基)-1,2-二氢喹啉-3-基)烷基胺A与适当的碱 和酰基卤反应得到酰胺B。可替代地，可以利用偶联剂(例如，碳二亚胺、 PyBOP、用氯甲酸酯处理酸以制备混合酸酐等)偶联各种酸以形成酰胺B。 胺A也可以与氯甲酸酯偶联以得到化合物C；与异氰酸酯、氨基甲酰氯或异 硫氰酸酯偶联以得到D；与磺酰卤偶联以得到E；或与氨磺酰卤偶联以得到 F。
方案7.
方案8说明了制备取代的顺式-(2R,3)-3-取代的-2-烷基-1-(芳基或杂 芳基磺酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉B的通用方法。在催化剂的存在下经由以上方 法制备的取代的(R)-2-烷基-1-(芳基或杂芳基磺酰基)-1,2-二氢喹啉A的氢化得 到取代的顺式-(2R,3)-3-取代的-2-烷基-1-(芳基或杂芳基磺酰基)-1,2,3,4-四氢喹 啉B。催化剂的选择取决于取代基X和R。在苄型杂原子的脱卤或还原去除 不是问题的情况下，可以利用C上的Pd或Pt。在其他情况下，如本领域普通 技术人员已知的，Rh和/或不降低这些官能度的非均相催化剂是更适当的。
方案8.
方案9是用于制备取代的3-取代的-1-(芳基或杂芳基磺酰基)- 1,2,3,4-四氢喹啉E的替代性通用方法。卤化苯胺A和取代的丙烯酸酯B的串 联反应结合自由基和离子环化，得到取代的3,4-二氢喹啉-2-酮C(N.Jiao等 人.Tetrahedron[四面体]65:1982-1987,2009)。用氢化物(例如，硼烷或氢化 铝锂)还原C中的酰胺基团得到取代的1,2,3,4-四氢喹啉D。用磺酰卤磺酰化 D，产生取代的3-取代的-1-(芳基或杂芳基磺酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉E。
方案9.
方案10说明了用于制备手性的取代的3-取代的-1-(芳基或杂芳基磺 酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉的替代性通用方法。用2-硝基苄型卤化物A烷基化酰 化的噁唑烷二酮B得到高非对映异构体过量的3-芳基丙酰胺C。用溶解金属 条件还原C，得到手性的取代的3,4-二氢喹啉-2-酮D，其可以基于上述程序 被精制成取代的3-取代的-1-(芳基或杂芳基磺酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉E和F。
方案10.
方案11说明了制备取代的顺式-2,3-双取代的-1-(芳基或杂芳基磺酰 基)-1,2,3,4-四氢喹啉E的替代性通用方法。用2-硝基苄型卤化物A烷基化β- 酮酯B得到取代的2-(2-硝基苄基)-β-酮酯C。C的还原得到取代的顺式-2-烷 基-1,2,3,4-四氢喹啉-3-甲酸乙酯D(R.A.Bunce等人J.Heterocyclic Chem.[杂 环化学杂志]44:1059-1064,2007)。这种材料可以如上所述的磺酰化，得到 取代的顺式-2,3-双取代的-1-(芳基或杂芳基磺酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉E。
方案11.
方案12说明了制备手性的取代的1-(芳基或杂芳基磺酰基)-1,2,3,4- 四氢喹啉E(在3位被含氧基团取代)的通用方法。2-硝基醛A的Wittig反 应形成α,β-不饱和酯B，使其经受用(DHQ)2-PHAL配体进行的Os催化的不对 称二羟基化(参见例如，K.B.Sharpless等人Chem.Rev.[化学综述]94:2483- 2547,1994)，随后用亚硫酰氯处理二醇以形成环状亚硫酸酯C(参见例如， K.B.Sharpless等人J.Am.Chem.Soc.[美国化学学会杂志]110:7538-7539,1988)。亚硫酸酯C与硼氢化钠一起进行一锅氯化钴催化的还原环化(参见 例如，A.Sudalai等人Organic Letters[有机快报]11:803-806,2009)，以形成 取代的手性3-羟基-1,2,3,4-四氢喹啉D。这种材料如上所述的磺酰化，得到手 性的取代的1-(芳基或杂芳基磺酰基)-3-羟基-1,2,3,4-四氢喹啉E。垂挂羟基可 以被烷基化(例如用2-氯乙酸)。当在手性锇酸酯化中使用不同的合适的配 体时，可以产生C的对映异构体，并且然后产生D和E的对映异构体。E中 的羟基基团可以被甲磺酰化并被叠氮化物置换，并且所得叠氮基产物可以被 还原以得到各种手性3-氨基取代的-1,2,3,4-四氢喹啉。
方案12.
方案13说明了形成手性3-取代的-1-(芳基或杂芳基磺酰基)-1,2,3,4- 四氢喹啉(A是CRR’)或手性取代的苯并噁嗪(A是O)的通用方法。羧酸 A与手性烯丙型醇的酯化形成烯丙型酯B。用TMSCl处理酯B的烯醇化物， 随后进行Claisen重排(参见例如，J.Kallmerten等人J.Org.Chem.[有机化学 杂志]52:3889-3901,1987)，得到羧酸C。羧酸C与醇的酯化，随后溶解金 属还原，得到内酰胺D。用硼烷或氢化铝锂还原内酰胺D得到四氢喹啉或苯 并噁嗪E，将其磺酰化得到手性3-取代的-1-(芳基或杂芳基磺酰基)-1,2,3,4-四 氢喹啉(A是CRR')或手性取代的苯并噁嗪(A是O)F。F的烯烃可以转化 为其他官能团(例如通过氧化转化为COOH)。
方案13.
方案14是用于制备各种取代的苯并噁嗪化合物的通用方法。芳基 磺酰胺A与环氧化物的反应提供苯并噁嗪B。
方案14.
方案15是用于制备各种取代的苯并噁嗪化合物的另一通用方法。 2-氟-硝基苯A与2-羟基酯B的反应提供2-O-芳基乙酸酯C。用酸中的溶解金 属还原C中的硝基部分形成苯并噁嗪酮D。可以使用例如氢化铝锂 (LiAlH4)或硼烷还原苯并噁嗪酮D中的酰胺基团以提供苯并噁嗪E，将其 用磺酰卤和碱处理，得到磺酰化的苯并噁嗪F。
方案15.
方案16是用于制备各种取代的苯并噁嗪化合物的通用方法。磺酰 胺A与手性α-羟基酯B的Mitsunobu加成得到O-芳基醚C。用DIBAL处理 化合物C得到醛D，向其中加入乙烯基溴化镁以形成抗氨基醇E(参见例 如，D.Gryko等人Tetrahedron:Asymmetry[四面体：不对称性]8:4059-4067, 1997)。用碱处理化合物E得到苯并噁嗪F。然后F中的乙烯基部分经由烯 烃复分解化学转化为其他烯烃，其可以被还原为取代的烷烃或被氧化成羟基 基团、二醇、羧酸或其他官能团。
方案16.
II.芳基二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪磺酰胺和相关化合物的治疗应用
考虑到的是本文所述的芳基二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪磺酰胺和相关 化合物(如具有化学式I、I-A、II的化合物、或第I节中的其他化合物)向患 有癌症、细菌感染、真菌感染或免疫缺陷障碍的受试者提供治疗益处。因 此，本发明的一个方面提供了治疗选自下组的障碍的方法，该组由以下各项 组成：癌症、细菌感染、真菌感染和免疫缺陷障碍。该方法包括向有需要的 受试者给予治疗有效量的本文所述的芳基二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪磺酰胺或 相关化合物(如具有化学式I、I-A、II的化合物、或第I节中的其他化合 物)，来治疗该障碍。在某些实施例中，具有化学式I、I-A或II的具体化合 物是由上述实施例之一定义的化合物。
在某些实施例中，该障碍是癌症。在某些实施例中，该癌症是实体 瘤或白血病。在某些其他实施例中，该癌症是结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、卵 巢癌、前列腺癌、鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、肺 癌、白血病、膀胱癌、胃癌、宫颈癌、睾丸癌、皮肤癌、直肠癌、甲状腺 癌、肾癌、子宫癌、食道癌、肝癌、听神经瘤、少突胶质细胞瘤、脑膜瘤、 成神经细胞瘤或成视网膜细胞瘤。在某些其他实施例中，该癌症是小细胞肺 癌、非小细胞肺癌、黑素瘤、中枢神经系统组织癌、脑癌、霍奇金淋巴瘤、 非霍奇金淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、皮肤B细胞淋巴瘤或弥漫性大B细胞 淋巴瘤。在某些其他实施例中，该癌症是乳腺癌、结肠癌、小细胞肺癌、非 小细胞肺癌、前列腺癌、肾癌、卵巢癌、白血病、黑素瘤或中枢神经系统组 织癌。在某些其他实施例中，该癌症是结肠癌、小细胞肺癌、非小细胞肺 癌、肾癌、卵巢癌、肾癌或黑素瘤。
另外的示例性的癌症包括纤维肉瘤、粘液肉瘤、脂肪肉瘤、软骨肉 瘤、成骨肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管内皮肉 瘤、尤因氏瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺 癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳头状癌、乳头状腺癌、囊腺癌、髓样癌、支气管 癌、肾细胞癌、肝细胞瘤、胆管癌、绒毛膜癌、精原细胞瘤、胚胎癌、肾母细胞瘤、上皮癌、神经胶质瘤、星形细胞瘤、成神经管细胞瘤以及成血管细 胞瘤。
在某些实施例中，该癌症是成神经细胞瘤、脑膜瘤、血管外皮细胞 瘤、多发性脑转移、多形性成胶质细胞瘤、成胶质细胞瘤、脑干胶质细胞 瘤、预后不良恶性脑瘤、恶性神经胶质瘤、间变性星形细胞瘤、间变性少突 神经胶质瘤、神经内分泌瘤、直肠腺癌、杜克C期和D期结直肠癌(Dukes C &D colorectal cancer)、不可切除的结直肠癌、转移性肝细胞癌、卡波西肉 瘤、核型急性成髓细胞性白血病、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、皮肤T 细胞淋巴瘤、皮肤B细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、低级滤泡性淋巴 瘤、转移性黑素瘤、局限性黑素瘤、恶性间皮瘤、恶性胸腔积液间皮瘤综合 征、腹膜癌、乳头状浆液性癌、妇科肉瘤、软组织肉瘤、硬皮病、皮肤血管 炎、朗格汉斯细胞组织细胞增生症、平滑肌肉瘤、进行性骨化性纤维发育不 良、激素难治性前列腺癌、切除的高风险软组织肉瘤、不可切除的肝细胞癌、华氏巨球蛋白血症、阴燃性骨髓瘤、无痛性骨髓瘤、输卵管癌、雄激素 非依赖性前列腺癌、雄激素依赖性IV期非转移性前列腺癌、激素不敏感前列 腺癌、化学疗法不敏感前列腺癌、甲状腺乳头状癌、甲状腺滤泡癌、甲状腺 髓样癌或平滑肌瘤。
在某些实施例中，该障碍是细菌感染。该细菌感染可以根据本领域 已知的分类来表征。例如，在某些实施例中，该细菌感染是革兰氏阳性细菌 感染，如革兰氏阳性球菌细菌感染或革兰氏阳性杆菌细菌感染。在其他实施 例中，该细菌感染是革兰氏阴性细菌感染，如革兰氏阴性球菌细菌感染或革 兰氏阴性杆菌细菌感染。该细菌感染还可以根据它是由厌氧菌还是好氧菌引 起来表征。因此，在某些实施例中，该细菌感染是厌氧菌感染。在某些其他 实施例中，该细菌感染是好氧菌感染。
多种细菌被考虑为对四氢喹啉化合物敏感。代表性的细菌包括葡萄 球菌属物种，例如金黄色葡萄球菌；肠球菌属物种，例如粪肠球菌和屎肠球 菌；链球菌属物种，例如化脓链球菌和肺炎链球菌；埃希氏菌属物种，例如 大肠杆菌，包括产肠毒素、致肠病型、肠侵袭性、肠出血性和肠聚集性大肠 杆菌菌株；嗜血杆菌属物种，例如流感嗜血杆菌；以及莫拉氏菌属物种，例 如卡他莫拉菌。其他实例包括分枝杆菌属菌种，例如结核分枝杆菌、鸟胞内分枝杆菌(M.avian-intracellulare)、堪萨斯分枝杆菌、牛分枝杆菌、非洲分 枝杆菌(M.africanum)、日内瓦分枝杆菌(M.genavense)、麻风分枝杆 菌、蟾分枝杆菌(M.xenopi)、猿分枝杆菌(M.simiae)、瘰疬分枝杆菌、 莫尔门分枝杆菌(M.malmoense)、隐藏分枝杆菌(M.celatum)、脓肿分枝 杆菌(M.abscessus)、龟分枝杆菌(M.chelonae)、楚尔盖分枝杆菌(M. szulgai)、戈登分枝杆菌(M.gordonae)、嗜血分枝杆菌(M. haemophilum)、偶发分枝杆菌(M.fortuni)和海分枝杆菌(M.marinum)； 棒状杆菌属物种，例如白喉棒状杆菌；弧菌属物种，例如霍乱弧菌；弯曲杆 菌属物种，例如空肠弯曲杆菌；螺杆菌属物种，例如幽门螺杆菌；假单胞菌 属物种，例如铜绿假单胞菌；军团菌属物种，例如嗜肺军团菌；密螺旋体属 物种，例如苍白密螺旋体；疏螺旋体属物种，例如伯氏疏螺旋体；李斯特菌 属物种，例如单核细胞增生李斯特菌；芽孢杆菌属物种，例如蜡状芽孢杆 菌；博德氏菌属(Bordatella)物种，例如百日咳博德氏菌(B.pertussis)； 梭菌属物种，例如产气荚膜梭菌、破伤风梭菌、艰难梭菌和肉毒梭菌；奈瑟 氏菌属物种，例如脑膜炎奈瑟氏菌和淋病奈瑟氏菌；衣原体属物种，例如鹦 鹉热衣原体、肺炎衣原体和沙眼衣原体；立克次体属物种，例如立氏立克次 体和普氏立克次体；志贺氏菌属物种，例如宋内志贺氏菌；沙门氏菌属物 种，例如鼠伤寒沙门氏菌；耶尔森菌属物种，例如小肠结肠炎耶尔森菌和假 结核耶尔森菌；克雷伯菌属物种，例如肺炎克雷伯菌；支原体属物种，例如 肺炎支原体；以及布氏锥虫。在某些实施例中，本文所述的化合物用于治疗 患有选自下组的细菌感染的受试者，该组由以下各项组成：金黄色葡萄球 菌、粪肠球菌、屎肠球菌、化脓链球菌、肺炎链球菌和铜绿假单胞菌。
可以使用本领域已知的测定评估本文所述的化合物的抗菌活性，如 微量肉汤稀释最小抑制浓度(MIC)测定，如在国家临床实验室标准委员会 的抗微生物敏感性测试执行标准；第十四版信息增刊，NCCLS文件M100- S14{ISBN 1-56238-516-X}中进一步描述的。这种测定可以用来确定阻止溶液 中的可见细菌生长所必需的化合物的最小浓度。通常，将待测试的药物连续 稀释到孔中，并且添加等分部分的液体细菌培养物。将这种混合物在适当的 条件下孵育，并且然后针对细菌生长进行测试。具有低抗菌活性或不具有抗 菌活性(高MIC)的化合物将允许在化合物的高浓度下生长，而具有高抗菌 活性的化合物将允许仅在较低浓度下(低MIC)的细菌生长。
该测定使用适用于选择的细菌菌株的贮存细菌培养物条件。来自永 久贮存培养物保藏的贮存培养物可以在-70℃作为冰冻悬浮物储存。在干冰/乙 醇中速冻之前，可以将培养物悬浮于10％脱脂乳(BD)中并且然后置于-70℃ 冷冻箱中。可以将培养物在室温(20℃)保持在含有5％绵羊血的胰蛋白酶大 豆琼脂(Tryptic Soy Agar)上，并且将每个培养物从冰冻形式恢复且在MIC 测试之前另外转移一次。在测试之前的一天，接种新鲜的板，孵育过夜，并 且进行检查以确认纯度和身份。
可以对从贮存培养物中恢复的培养物的身份和纯度进行确认以排除 污染的可能性。可以通过标准微生物方法(参见例如，Murray等人,Manual of Clinical Microbiology[临床微生物学手册],第八版.ASM Press[ASM出版社] {ISBN 1-55581-255-4})对菌株的身份进行确认。通常，将培养物划线到适当 的琼脂板上，以便将纯度、预期的菌落形态学以及溶血模式可视化。还可以 利用革兰氏染色。使用MicroScan WalkAway 40SI仪(德灵公司(Dade Behring)，西萨克拉门托，加利福尼亚州)确认身份。这种装置利用自动孵 育器、阅读器和计算机出于鉴定目的对每一生物体进行的生化反应进行评 定。还可以将MicroScanWalkAway用来确定可以使用下述方法确认的初步 MIC。
冰冻的贮存培养物可以用作用于进行微量肉汤稀释最小抑制浓度 (MIC)测试的初始生物体来源。在使用之前，将贮存培养物在它们的标准 生长培养基上传代至少一个生长周期(18-24小时)。可以从10mL等分部分 的适当肉汤培养基中的琼脂板直接制备大多数细菌。将细菌培养物调节到0.5 马克法兰氏标准的浊度(在Perkin-Elmer Lambda EZ150分光光度计上的光密 度值为0.28-0.33，威尔斯利，马萨诸塞州，波长设置在600nm处)。然后将 调节的培养物在生长培养基中稀释400倍(0.25mL接种物+100mL肉汤) 以产生大约5x105个菌落形成单位(CFU)/mL的起始悬浮液。可以在阳离 子调节的Mueller Hinton肉汤(CAMHB)中测试大多数细菌。
将测试化合物(“药物”)溶解于适合于该测定的溶剂(如 DMSO)中。可以在测试当天制备药物储备溶液。微量肉汤稀释贮存板可以 制备为两个稀释系列，64至0.06μg药物/mL以及0.25至0.00025μg药物 /mL。对于高浓度系列，将200μL的储备溶液(2mg/mL)添加到96孔微量 滴定板的双行中。这用作稀释系列的第一孔。使用BioMek FX自动装置(贝 克曼库尔特公司(Beckman Coulter Inc.)，富勒顿，加利福尼亚州)用剩余 11个孔中的10个制造连续二倍减少的稀释物，每个孔将含有100μL的适当 的溶剂/稀释剂。行12仅含有溶剂/稀释剂并且用作对照。对于低浓度系列的 第一孔，将200μL的8μg/mL储备液添加到96孔微量滴定板的双行中。如上 所述制造连续二倍稀释物。
使用BioMek FX自动装置可以将子代96孔板点上(3.2μL/孔)来 自上文列出的贮存板并且立即使用或冰冻于-70℃直到使用。使用BioMek FX 自动装置将好氧生物体接种(100μL体积)到解冻的板中。将接种的板堆叠 放置并且用空板覆盖。然后将这些板在环境大气中根据CLSI指南(国家临床 实验室标准委员会，需氧生长细菌的稀释、抗微生物测试方法；认可标准-第 六版，NCCLS文件M7-A6{ISBN 1-56238-486-4})孵育16至24小时。
在接种和孵育之后，在具有直接穿过微量肉汤托盘顶部闪烁的单光 的暗室中，借助于测试读数镜(Test Reading Mirror)(丹尼克斯技术公司 (Dynex Technologies)22016)可以在视觉上评估细菌生长的程度。MIC是 在测试条件下阻止肉眼可见生长的药物的最低浓度。
在某些实施例中，该障碍是真菌感染。可以治疗的示例性的真菌包 括例如枝顶孢属、犁头霉属(例如，伞枝梨头霉)、链格孢属、曲霉属(例 如，棒曲霉、黄曲霉、烟曲霉、构巢曲霉、黑曲霉、土曲霉和杂色曲霉)、 短梗霉属、蛙粪霉属、芽生菌属(例如，皮炎芽生菌)、假丝酵母属(例 如，白色假丝酵母、光滑假丝酵母、高里假丝酵母、乳酒假丝酵母、克鲁斯 假丝酵母、葡萄牙假丝酵母、近平滑假丝酵母、伪热带假丝酵母、类星型假 丝酵母(Candidastellatoidea)、热带假丝酵母、产朊假丝酵母、解脂假丝酵 母、无名假丝酵母和皱褶假丝酵母)、头孢霉属、毛壳菌属、金孢子菌属、 枝孢霉属(例如，卡氏枝孢霉和毛样枝孢霉(Cladosporium trichloides))、 球孢子菌属(例如，粗球孢子菌)、耳霉属(Conidiobolus)、鬼伞属、棒孢 属、隐球菌属(例如，新型隐球菌)、弯孢属、小克银汉霉属(例如，雅致 小克银汉霉(Cunninghamella elegans))、外瓶霉属(例如，皮炎外瓶霉和 棘状外瓶霉(Exophiala spinifera))、表皮癣菌属(例如，絮状表皮癣 菌)、着色霉属(Fonsecaea)(例如，裴氏着色霉(Fonsecaea pedrosoi))、镰刀菌属(例如，茄病镰刀菌)、地霉属(例如，白地霉 (Geotrichum candiddum)和棒地霉(Geotrichum clavatum))、小汉生壳属 (Hendersonula)、组织胞浆菌属(Histoplasma)、小球腔菌属、罗伯菌属 (Loboa)、马杜拉分枝菌属(Madurella)、马拉色菌属(例如，糠秕马拉色 菌)、小孢子菌属(例如，犬小孢子菌和石膏样小孢子菌)、菌刺孢属 (Mycocentrospora)、毛霉属、新龟甲形菌属(Neotestudina)、拟青霉属、 副球孢子菌属(例如，巴西副球孢子菌)、青霉属(例如，马尔尼菲青 霉)、瓶霉属、肺孢子虫属(例如，卡氏肺孢子虫)、假性阿利什霉属(Pseudallescheria)(例如，波氏假性阿利什霉(Pseudallescheria boydii))、鼻孢子虫属、根毛霉属、根霉属(例如，Rhizopus microsporus var.rhizopodiformis和米根霉)、酵母属(例如，酿酒酵母)、帚霉属、孢子 丝菌属(例如，申克孢子丝菌)、发癣菌属(例如，须毛癣菌和红色毛癣 菌)、毛孢子菌属(例如，阿萨希毛孢子菌(Trichosporon asahii)、白吉利毛孢子菌和皮状毛孢子菌(Trichosporon cutaneum))以及万吉拉菌属 (Wangiella)。
在某些实施例中，该障碍是免疫缺陷障碍。示例性的免疫缺陷障碍 包括例如人类免疫缺陷病毒感染、由于化学疗法而具有缺陷免疫系统的患 者、或者具有缺陷免疫系统的从手术中恢复的患者。
在某些实施例中，该受试者是人。
本发明的另一个方面提供了本文所述的化合物(如具有化学式I、 I-A、II的化合物、或第I节中的其他化合物)在制造药物中的用途。在某些 实施例中，该药物用于治疗本文所述的障碍，如癌症。
本发明的另一个方面提供了本文所述的化合物(如具有化学式I、 I-A、II的化合物、或第I节中的其他化合物)用于治疗医学障碍(如本文所 述的医学障碍(例如，癌症))的用途。
此外，考虑到的是本文所述的芳基二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪磺酰胺 和相关化合物(如具有化学式I、I-A、II的化合物、或第I节中的其他化合 物)可以促进RORγ的活性。因此，本发明的另一个方面提供了促进RORγ 的活性的方法。该方法包括使RORγ暴露于有效量的本文所述的芳基二氢- 2H-苯并[b][1,4]噁嗪磺酰胺或相关化合物(如具有化学式I、I-A、II的化合 物、或第I节中的其他化合物)，来促进RORγ活性。在某些实施例中，具有化学式I、I-A或II的具体化合物是由上述实施例之一定义的化合物。促进 RORγ的活性意味着增加RORγ的活性。在某些实施例中，使RORγ暴露于有 效量的本文所述的芳基二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪磺酰胺或相关化合物(如具 有化学式I、I-A、II的化合物、或第I节中的其他化合物)导致RORγ活性相 对于在基本上相同条件下但不存在芳基二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪磺酰胺或相 关化合物的情况下RORγ活性增加至少5％、10％、20％或50％。
此外，考虑到的是本文所述的芳基二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪磺酰胺 和相关化合物(如具有化学式I、I-A、II的化合物、或第I节中的其他化合 物)可以增加受试者体内的白介素-17(IL-17)的量。IL-17是影响许多生物 学功能的细胞因子。因此，本发明的另一个方面提供了增加受试者体内的IL- 17的量的方法。该方法包括向受试者给予有效量的本文所述的芳基二氢-2H- 苯并[b][1,4]噁嗪磺酰胺或相关化合物(如具有化学式I、I-A、II的化合物、 或第I节中的其他化合物)，来增加该受试者体内的IL-17的量。在某些实施 例中，具有化学式I、I-A或II的具体化合物是由上述实施例之一定义的化合 物。
在某些实施例中，该受试者是人。在某些实施例中，给予该化合物 增加了受试者体内的由Th-17细胞产生的IL-17的量。可以使用文献中描述的 程序(如ELISA测定或细胞内染色测定)来测量由例如Th-17细胞产生的IL- 17的量的变化。
此外，考虑到的是本文所述的芳基二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪磺酰胺 和相关化合物(如具有化学式I、I-A、II的化合物、或第I节中的其他化合 物)可以增加受试者体内的IL-17的合成。因此，本发明的另一个方面提供了 增加受试者体内的IL-17的合成的方法。该方法包括向受试者给予有效量的本 文所述的化合物(例如，具有化学式I、I-A、II的化合物、或第I节中的其他 化合物)，以增加该受试者体内的IL-17的合成。在某些实施例中，具有化学 式I、I-A或II的具体化合物是由上述实施例之一定义的化合物。
过继细胞疗法
本文所述的RORγ激动剂化合物还可以用于过继细胞疗法以治疗各 种医学障碍，如癌症、细菌感染、真菌感染和免疫障碍。使细胞(例如，淋 巴细胞或树突细胞)离体地暴露于本文的RORγ激动剂化合物，并且然后将 经处理的细胞给予患者。在过继细胞转移中，从来源(通常是需要治疗的患 者)获得细胞，用试剂离体培养，并且然后将所得细胞给予需要治疗的患 者。培养通常使细胞经受细胞数目由此增加(即，扩增)和/或获得提供改进 的治疗益处的特征的条件。下文描述了过继细胞治疗方法和组合物的一般特 征，连同淋巴细胞、树突细胞以及用于分离和培养细胞的程序的更具体的实 施例。
因此，本发明的一个方面提供了将选自下组的经RORγ激动剂处理 的细胞递送给患者的方法，该组由以下各项组成：淋巴细胞和树突细胞。该 方法包括向有需要的患者给予药物组合物，该药物组合物包含已经离体暴露 于本文所述的RORγ激动剂(如具有化学式I、I-A或II的化合物)的所述细 胞。该方法可以进一步包括培养步骤。在此类实施例中，该方法进一步包括 用RORγ激动剂培养细胞(即，淋巴细胞或树突细胞)以提供已经离体暴露 于该RORγ激动剂的细胞。培养可以包括使该细胞暴露于细胞因子(例如， IL-1β、IL-2、IL-6、IL-7、IL-10、IL-12、IL-15、IL-18、IL-21、IL-23或转化 生长因子β)。在培养步骤过程中，该细胞可以暴露于与医学障碍相关的抗 原。虽然不受理论的束缚，但是具有对与医学障碍相关的抗原有特异性的受 体的细胞可以提供比缺乏这种受体的细胞更有效的治疗。因此，在某些实施 例中，培养步骤包括使该细胞暴露于与医学障碍相关的抗原。该抗原可以是 抗原呈递细胞。可替代地，该抗原可以包含癌组织。此外，如下所述的，该 细胞可以被遗传改变以表达对与医学障碍相关的抗原有特异性的受体。
该细胞可以是自体的或异源的。自体细胞是从将接受体外暴露于 RORγ激动剂的细胞的患者获得的细胞。这样，在某些实施例中，该方法可以 进一步包括从所述患者获得细胞，用于在培养步骤中使用。可替代地，所述 细胞可以是异源的，即从产生与患者细胞异源的细胞的受试者获得。在此类 实施例中，该方法可以进一步包括从产生与患者的淋巴细胞异源的细胞的受 试者获得细胞，用于在培养步骤中使用。
在某些实施例中，该细胞是淋巴细胞。淋巴细胞可以根据文献中描 述的程序从人或动物组织获得。在某些实施例中，该淋巴细胞获自血液、癌 组织、骨髓、脾脏、淋巴结或胸腺。在某些其他实施例中，该淋巴细胞获自 外周血单核细胞(如人外周血单核细胞)群。在某些其他实施例中，该淋巴 细胞获自肿瘤或感染部位附近的淋巴结。在某些其他实施例中，该淋巴细胞 获自癌组织。在又其他实施例中，该淋巴细胞是肿瘤浸润淋巴细胞。
细胞可以根据对医学障碍有特异性的抗原的受体的存在来表征。在 某些实施例中，该细胞表达对医学障碍有特异性的抗原的受体。如上所述 的，此类细胞可以提供更有效的治疗疾病的疗法，因为所述细胞更可能靶向 待治疗疾病的特异性组织。在某些实施例中，该医学障碍是癌症、细菌感 染、真菌感染或免疫障碍。在又其他实施例中，该细胞可以表达虽然对医学 障碍不具特异性但可用于在治疗该障碍中增强细胞功效的受体。
文献中已经描述了用于在过继细胞转移中使用的各种类型的淋巴细 胞。在某些实施例中，该淋巴细胞是T细胞。在某些其他实施例中，该淋巴 细胞是CD8+T细胞、CD4+T细胞或TH17细胞。在某些其他实施例中，该淋 巴细胞是CD8+T细胞、CD4+T细胞或其组合。在某些其他实施例中，该淋 巴细胞是自然杀伤细胞。在某些其他实施例中，该淋巴细胞是Tc17细胞、自 然杀伤T细胞或γδT细胞。在又其他实施例中，该淋巴细胞是遗传改变的淋 巴细胞。
细胞可以根据文献中描述的程序给予患者。在某些实施例中，给予 包括将药物组合物注射入患者体内。注射可以是静脉内注射或直接注射到患 病组织(如肿瘤)中。在又其他实施例中，注射可以是皮下注射到患者体 内。
治疗方法包括组合疗法，如给予(i)增强暴露于RORγ激动剂的 细胞的功效的药剂和/或(ii)在治疗目标医学障碍中具有独立功效的药剂。
本发明的另一个方面提供了制备已经离体暴露于本文所述的RORγ 激动剂的细胞群的方法，其中所述细胞是淋巴细胞和/或树突细胞。该方法包 括使选自下组的细胞群离体地暴露于本文所述的RORγ激动剂，从而提供已 经离体暴露于RORγ激动剂的所述细胞群，该组由以下各项组成：淋巴细胞 和树突细胞。该细胞群可以用于本文所述的治疗方法中。暴露步骤可以包括 用RORγ激动剂培养细胞群持续足以增加群体中细胞数量的持续时间。培养 可以包括使该细胞暴露于细胞因子(例如，IL-1β、IL-2、IL-6、IL-7、IL- 10、IL-12、IL-15、IL-18、IL-21、IL-23或转化生长因子β)。此外，在培养 步骤过程中，该细胞可以任选地暴露于与医学障碍相关的抗原。因此，在某 些实施例中，培养步骤包括使该细胞暴露于与医学障碍相关的抗原。该抗原 可以是抗原呈递细胞。可替代地，该抗原可以包含癌组织。该细胞可以是自 体的或异源的。自体细胞是从将接受体外暴露于RORγ激动剂的细胞的患者 获得的细胞。这样，在某些实施例中，该方法可以进一步包括从所述患者获 得细胞(即，淋巴细胞或树突细胞)，用于在培养步骤中使用。可替代地， 所述细胞可以是异源的，即从产生与患者细胞异源的细胞的受试者获得。在 此类实施例中，该方法可以进一步包括从产生与患者的细胞异源的细胞的受 试者获得细胞，用于在培养步骤中使用。在某些实施例中，该细胞是淋巴细 胞。淋巴细胞可以根据文献中描述的程序从人或动物组织获得。在某些实施 例中，该淋巴细胞获自血液、癌组织、骨髓、脾脏、淋巴结或胸腺。在某些 其他实施例中，该淋巴细胞获自外周血单核细胞(如人外周血单核细胞) 群。在某些其他实施例中，该淋巴细胞获自肿瘤或感染部位附近的淋巴结。 在某些其他实施例中，该淋巴细胞获自癌组织。在又其他实施例中，该淋巴 细胞是肿瘤浸润淋巴细胞。
细胞可以根据对医学障碍有特异性的抗原的受体的存在来表征。在 某些实施例中，该细胞表达对医学障碍有特异性的抗原的受体。如上所述 的，此类细胞可以提供更有效的治疗疾病的疗法，因为所述细胞更可能靶向 待治疗疾病的特异性组织。在某些实施例中，该医学障碍是癌症、细菌感 染、真菌感染或免疫障碍。在又其他实施例中，该细胞可以表达虽然对医学 障碍不具特异性但可用于在治疗该障碍中增强细胞功效的受体。
如上所述的，文献中已经描述了用于在过继细胞转移中使用的各种 类型的淋巴细胞。在某些实施例中，该淋巴细胞是T细胞。在某些其他实施 例中，该淋巴细胞是CD8+T细胞、CD4+T细胞或TH17细胞。在某些其他实 施例中，该淋巴细胞是CD8+T细胞、CD4+T细胞或其组合。在某些其他实 施例中，该淋巴细胞是自然杀伤细胞。在某些其他实施例中，该淋巴细胞是 Tc17、自然杀伤T细胞或γδT细胞。在又其他实施例中，该淋巴细胞是遗传 改变的淋巴细胞。
本发明的另一个方面提供了治疗医学障碍的方法。该方法包括向有 需要的患者给予已经离体暴露于本文所述的RORγ激动剂的细胞以治疗该医 学障碍，其中该细胞是淋巴细胞或树突细胞。该医学障碍可以是例如癌症、 细菌感染、真菌感染或免疫障碍。上文描述了另外的示例性医学障碍，并且 在某些实施例中，该医学障碍是选自下组的癌症，该组由以下各项组成：实 体瘤、淋巴瘤和白血病。在某些其他实施例中，该医学障碍是选自下组的癌 症，该组由以下各项组成：卵巢癌、黑素瘤、结直肠癌、肺癌、乳腺癌、前 列腺癌、胰腺癌、肾细胞癌、白血病、B细胞淋巴瘤以及非霍奇金淋巴瘤。
本发明的另一个方面提供了已经离体暴露于本文所述的RORγ激动 剂的淋巴细胞群。该群体可以通过群体中特定类型的细胞的存在和/或数量来 表征。例如，在某些实施例中，该群体包含以下项中的一种或多种：T细胞 和自然杀伤细胞。在某些其他实施例中，该群体中的大部分淋巴细胞是T细 胞。在某些其他实施例中，该群体中的大部分淋巴细胞是CD8+T细胞、 CD4+T细胞、TH17细胞或其组合。在又其他实施例中，该群体中的大部分淋 巴细胞是自然杀伤细胞。在又其他实施例中，单一类型的淋巴细胞(例如，T 细胞、CD8+T细胞、CD4+T细胞、TH17细胞、Tc17细胞、自然杀伤T细胞 或γδT细胞)构成该群体中至少60％、70％80％、90％或95％的细胞。在又 其他实施例中，该群体由以下项表征：(i)该群体中的大部分淋巴细胞是T 细胞，(ii)该群体中的大部分淋巴细胞是CD8+T细胞、CD4+T细胞、TH17 细胞或其组合，(iii)该群体中的大部分淋巴细胞是Tc17细胞，(iv)该群 体中的大部分淋巴细胞是自然杀伤细胞，或(v)该群体中的大部分淋巴细胞 是自然杀伤T细胞、γδT细胞或其组合。在又其他实施例中，该群体中的大 部分淋巴细胞是CD8+T细胞、CD4+T细胞或其组合。在又其他实施例中， 该群体通过以下项来表征：该群体中的大部分淋巴细胞是Tc17细胞、CD4+ Th0T淋巴细胞、Th17极化的CD4+T淋巴细胞、CD8+Tc17T淋巴细胞或其 组合。
在以上各个方面和实施例中，淋巴细胞可以根据它们是肿瘤浸润淋 巴细胞、自然T淋巴细胞、记忆T淋巴细胞、效应T淋巴细胞、CD8+T细 胞、CD4+T细胞、CD4+/CD8+双阳性T淋巴细胞、CD28+CD8+T细胞还是 TH17细胞来表征。CD8+T细胞可以根据每种细胞特有的细胞表面抗原分为自 然CD8+T细胞、记忆CD8+T细胞和效应CD8+T细胞。细胞或细胞群是否对 特定细胞表面标志物呈阳性可以通过流式细胞术使用针对该表面标志物的特 异性抗体和同种型匹配的对照抗体进行染色来确定。对标志物呈阴性的细胞 群是指相对于同种型对照该细胞群没有被特异性抗体显著染色，并且阳性是 指相对于同种型对照该细胞群被均匀染色。例如，通过鉴定具有细胞表面抗 原的细胞群，可以将CD4+T辅助细胞分选成自然细胞、中枢记忆细胞和效应 细胞。在某些实施例中，中枢记忆CD4+T细胞呈CD62L阳性和CD45RO阳性。在某些实施例中，效应CD4+T细胞呈CD62L和CD45RO阴性。在又其 他实施例中，该淋巴细胞是Th1细胞、Tc1细胞、Th0细胞或Tc0细胞。在某 些实施例中，该淋巴细胞是CD8+T细胞，根据该CD8+T细胞是自然CD8+T 细胞、记忆CD8+T细胞还是效应CD8+T细胞可以对其任选地进一步表征。 在某些实施例中，该淋巴细胞是记忆CD8+T细胞，根据该细胞是呈CD62L 阳性还是CD45RO阳性可以对其进一步表征。在某些其他实施例中，该淋巴 细胞是效应CD8+T细胞，根据该细胞是呈CD62L阴性还是CD45RO阴性可 以对其进一步表征。在又其他实施例中，该淋巴细胞是CD4+Th0T淋巴细 胞、Th17极化的CD4+T淋巴细胞或CD8+Tc17T淋巴细胞。在仍其他实施 例中，该淋巴细胞是存在于CD8+外周血淋巴细胞的CD62L+或CD62L-亚群 中的记忆T细胞。在某些实施例中，所述中枢记忆T细胞可以是CD45RO+、 CD62L+、CD8+T细胞。在某些实施例中，效应T细胞对CD62L、CCR7、 CD28和CD127呈阴性，并且对粒酶B和穿孔素呈阳性。
可以根据位于T细胞表面上的T细胞受体的身份来表征T细胞。T 细胞受体是二硫键连接的膜锚定异二聚体，其通常由高度可变的α和β链组 成，表达为具有不变CD3链分子的复合物的一部分。表达这种受体的T细胞 被称为α:β(或αβ)T细胞。少数T细胞表达由可变的γ和δ链形成的替代受 体，并且此类T细胞被称为γδT细胞。T细胞的一个亚型是自然杀伤T (NKT)细胞。NKT细胞是T细胞的异质组，它们享有T细胞和自然杀伤 NK细胞的特性。许多NKT细胞识别非多态性CD1d分子，一种结合自身和 外来脂质和糖脂的抗原呈递分子。T细胞的其他亚型包括例如CD8+T细胞、 CD4+T细胞、Tc17细胞、自然杀伤T细胞以及γδT细胞。T细胞的仍其他亚 型包括例如CD4□CD8□T细胞和CD28+CD8+T细胞。
优选地，该淋巴细胞包含对医学病症的抗原具有特异性的受体。该 受体可以是内源性淋巴细胞受体，即对淋巴细胞而言内源的(即，天然的) 抗原特异性淋巴细胞受体。在此类情况下，包含内源性淋巴细胞受体的淋巴 细胞可以是从已知表达特定医学病症特异性抗原的患者体内分离的淋巴细 胞。可替代地，包含内源淋巴细胞受体的淋巴细胞可以是从产生异源淋巴细 胞(即，与将接受淋巴细胞的患者组织相容的淋巴细胞)的受试者体内分离 的淋巴细胞。在某些实施例中，从其体内获得淋巴细胞的受试者可以在获得 淋巴细胞之前进行免疫，使得待给予患者的淋巴细胞将对待治疗的医学障碍 具有特异性。
由内源性淋巴细胞受体识别的疾病的抗原可以是该疾病特有的任何 抗原。例如，该抗原可以是例如肿瘤抗原，如gp100、MART-1、TRP-1、 TRP-2、酪氨酸酶、NY-ESO-1、MAGE-1或MAGE-3。
淋巴细胞也可以根据肿瘤反应性活化的表型标志物的存在(如4- 1BBL的存在)来表征。富含这种表型标志物的淋巴细胞群可以提供治疗优 势。淋巴细胞也可以根据RORγ的表达水平来表征。在某些实施例中，该淋 巴细胞可以被诱导表达或被工程化表达RORγ，从而增加RORγ的量。
该淋巴细胞可以是遗传修饰的淋巴细胞，如例如在国际专利申请公 开号WO2012/129514(其通过引用而特此并入)中描述的遗传修饰的淋巴细 胞。淋巴细胞的遗传修饰可以通过促进转移的淋巴细胞的存活力和/或功能改 进疗法功效，提供允许选择和/或评估体内存活或迁移的遗传标志物，或可以 并入改进免疫疗法的安全性的功能，例如通过使细胞对体内阴性选择敏感。 该淋巴细胞可以被遗传修饰，使得该淋巴细胞表达某些蛋白质，如存活细胞 因子(例如，粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子)和/或抗原(例如，肿瘤抗原)的受体。
因此，在实施例中，用嵌合抗原受体(CAR)修饰淋巴细胞。所述 CAR可以包含源自与介导T细胞活化和细胞毒性的TCR CD3+链连接的单克 隆抗体(mAb)的可变重链(VH)和可变轻链(VL)的单链抗体片段 (scFv)。还可以通过将CD28或4-1BB的共刺激域融合至CD3+链来提供共 刺激信号。CAR对独立于HLA的细胞表面分子具有特异性，因此克服了 TCR识别的局限性，包括肿瘤细胞上的HLA限制和低水平的HLA表达。
III.组合疗法
本发明的另一个方面提供了组合疗法。芳基二氢-2H-苯并[b][1,4]噁 嗪磺酰胺和相关化合物(例如，具有化学式I、I-A、II的化合物、或第I节中 的其他化合物)或它们的药学上可接受的盐可以与另外的治疗剂组合以治疗 医学障碍，如癌症、细菌感染、真菌感染和免疫缺陷障碍。
可以在治疗癌症中用作组合疗法的一部分的示例性的治疗剂包括例 如丝裂霉素、维甲酸、里博莫司汀(ribomustin)、吉西他滨、长春新碱、依 托泊苷、克拉屈滨、二溴甘露醇、甲氨蝶呤、多柔比星、卡波醌、喷司他 丁、硝基可润(nitracrine)、净司他丁、西曲瑞克、来曲唑、雷替曲塞、柔 红霉素、法倔唑、福莫司汀、胸腺法新、索布佐生、奈达铂、阿糖胞苷、比 卡鲁胺、长春瑞滨、维司力农、氨鲁米特、安吖啶、丙谷胺、依利醋铵、酮 色林、去氧氟尿苷、依曲替酯、异维甲酸、链脲佐菌素、尼莫司汀、长春地 辛、氟他米特、氟他胺、butocin、卡莫氟、雷佐生、西佐喃(sizofilan)、卡 铂、二溴卫矛醇、替加氟、异环磷酰胺、泼尼莫司汀(prednimustine)、沙培 林(picibanil)、左旋咪唑、替尼泊苷、英丙舒凡(improsulfan)、依诺他 滨、麦角乙脲、羟甲烯龙、它莫西芬、孕酮、美雄烷、环硫雄醇、福美坦、 干扰素-α、干扰素-2α、干扰素-β、干扰素-γ、集落刺激因子-1、集落刺激因子 -2、地尼白介素(denileukindiftitox)、白介素-2以及促黄体激素释放因子。
可以在治疗癌症中用作组合疗法的一部分的另外类别的药剂是免疫 检查点抑制剂(也称为免疫检查点阻断剂)。免疫检查点抑制剂是一类具有 阻断免疫检查点左右的治疗剂。参见例如，Pardoll Nature Reviews Cancer[癌 症自然评论](2012)第12卷,第252-264页。示例性的免疫检查点抑制剂包括 抑制以下项中的一种或多种的药剂：(i)细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4 (CTLA4)、(ii)程序性细胞死亡蛋白1(PD1)、(iii)PDL1、(iv) LAB3、(v)B7-H3、(vi)B7-H4和(vii)TIM3。CTLA4抑制剂易普利姆 玛(Ipilumumab)已被美国食品和药品管理局批准用于治疗黑素瘤。
可以在治疗癌症中用作组合疗法的一部分的又其他药剂是靶向非检 查点靶标的单克隆抗体药剂(例如，赫赛汀)和非细胞毒性药剂(例如，酪 氨酸激酶抑制剂)。
因此，本发明的另一个方面提供了治疗患者的癌症的方法，其中该 方法包括向有需要的患者给予(i)治疗有效量的本文所述的RORγ激动剂化 合物和(ii)第二抗癌剂，以便治疗该癌症，其中该第二治疗剂可以是上述另 外的治疗剂之一(例如，丝裂霉素、维甲酸、里博莫司汀、吉西他滨、免疫 检查点抑制剂或靶向非检查点靶标的单克隆抗体药剂)或以下项之一：
·选自ALK抑制剂、ATR抑制剂、A2A拮抗剂、碱基切除修复抑制 剂、Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂、布鲁顿氏酪氨酸激酶抑制剂、 CDC7抑制剂、CHK1抑制剂、细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂、 DNA-PK抑制剂、DNA-PK和mTOR两者的抑制剂、DNMT1抑制 剂、DNMT1抑制剂加2-氯-脱氧腺苷、HDAC抑制剂、Hedgehog信 号传导通路抑制剂、IDO抑制剂、JAK抑制剂、mTOR抑制剂、 MEK抑制剂、MELK抑制剂、MTH1抑制剂、PARP抑制剂、磷酸 肌醇3-激酶抑制剂、PARP1和DHODH两者的抑制剂、蛋白酶体抑 制剂、拓扑异构酶-II抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂、VEGFR抑制剂 和WEE1抑制剂的抑制剂；
·OX40、CD137、CD40、GITR、CD27、HVEM、TNFRSF25或 ICOS的激动剂；
·靶向以下项之一的治疗性抗体：CD20、CD30、CD33、CD52、 EpCAM、CEA、gpA33、粘蛋白、TAG-72、CAIX、PSMA、叶酸 结合蛋白、神经节苷脂、Le、VEGF、VEGFR、VEGFR2、整合素 αVβ3、整合素α5β1、EGFR、ERBB2、ERBB3、MET、IGF1R、 EPHA3、TRAILR1、TRAILR2、RANKL、FAP、腱生蛋白、 CD19、KIR、NKG2A、CD47、CEACAM1、c-MET、VISTA、 CD73、CD38、BAFF、白介素-1β、B4GALNT1、白介素-6和白介 素-6受体；
·选自IL-12、IL-15、GM-CSF和G-CSF的细胞因子；
·选自西普鲁塞-T(sipuleucel-T)、阿地白介素(化学名称为脱丙氨 酰-1(des-alanyl-1),丝氨酸-125人白介素-2的人重组白介素-2产 品)、达拉菲尼(化学名称为N-{3-[5-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-叔丁基- 1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,6-二氟苯磺酰胺的激酶抑制剂)、威罗 菲尼(化学名称为丙烷-1-磺酸{3-[5-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基}-酰胺的激酶抑制剂)和2-氯-脱氧腺苷的 治疗剂；或
·胎盘生长因子、抗体-药物缀合物、溶瘤病毒或抗癌疫苗。
在某些实施例中，该第二抗癌剂是ALK抑制剂。在某些实施例 中，该第二抗癌剂是ALK抑制剂，包括色瑞替尼或克唑替尼。在某些实施例 中，该第二抗癌剂是ATR抑制剂。在某些实施例中，该第二抗癌剂是ATR 抑制剂，包括AZD6738或VX-970。在某些实施例中，该第二抗癌剂是A2A 拮抗剂。在某些实施例中，该第二抗癌剂是碱基切除修复抑制剂，包括甲氧胺。在某些实施例中，该第二抗癌剂是碱基切除修复抑制剂，如甲氧胺。在 某些实施例中，该第二抗癌剂是Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂。在某些实施例 中，该第二抗癌剂是Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂，包括达沙替尼或尼罗替尼。 在某些实施例中，该第二抗癌剂是布鲁顿氏酪氨酸激酶抑制剂。在某些实施 例中，该第二抗癌剂是布鲁顿氏酪氨酸激酶抑制剂，包括依鲁替尼 (ibrutinib)。在某些实施例中，该第二抗癌剂是CDC7抑制剂。在某些实施 例中，该第二抗癌剂是CDC7抑制剂，包括RXDX-103或AS-141。
在某些实施例中，该第二抗癌剂是CHK1抑制剂。在某些实施例 中，该第二抗癌剂是CHK1抑制剂，包括MK-8776、ARRY-575或SAR- 020106。在某些实施例中，该第二抗癌剂是细胞周期蛋白依赖性激酶抑制 剂。在某些实施例中，该第二抗癌剂是细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂，包 括帕博西尼。在某些实施例中，该第二抗癌剂是DNA-PK抑制剂。在某些实施例中，该第二抗癌剂是DNA-PK抑制剂，包括MSC2490484A。在某些实 施例中，该第二抗癌剂是DNA-PK和mTOR两者的抑制剂。在某些实施例 中，该第二抗癌剂包括CC-115。
在某些实施例中，该第二抗癌剂是DNMT1抑制剂。在某些实施例 中，该第二抗癌剂是DNMT1抑制剂，包括地西他滨、RX-3117、瓜德希他滨 (guadecitabine)、NUC-8000或氮杂胞苷。在某些实施例中，该第二抗癌剂 包括DNMT1抑制剂和2-氯-脱氧腺苷。在某些实施例中，该第二抗癌剂包括 ASTX-727。
在某些实施例中，该第二抗癌剂是HDAC抑制剂。在某些实施例 中，该第二抗癌剂是HDAC抑制剂，包括OBP-801、CHR-3996、艾替诺司他 (etinostate)、雷斯米诺司他(resminostate)、普拉斯诺司他 (pracinostat)、CG-200745、帕比司他、罗米地辛、莫赛替诺司他 (mocetinostat)、贝利司他(belinostat)、AR-42、里库利诺司他 (ricolinostat)、KA-3000或ACY-241。
在某些实施例中，该第二抗癌剂是Hedgehog信号传导通路抑制 剂。在某些实施例中，该第二抗癌剂是Hedgehog信号传导通路抑制剂，包括 索尼德吉(sonidegib)或维莫德吉(vismodegib)。在某些实施例中，该第二 抗癌剂是IDO抑制剂。在某些实施例中，该第二抗癌剂是IDO抑制剂，包括 INCB024360。-在某些实施例中，该第二抗癌剂是JAK抑制剂。在某些实施 例中，该第二抗癌剂是JAK抑制剂，包括鲁索利替尼或托法替尼。在某些实 施例中，该第二抗癌剂是mTOR抑制剂。在某些实施例中，该第二抗癌剂是 mTOR抑制剂，包括依维莫司或替西罗莫司。在某些实施例中，该第二抗癌 剂是MEK抑制剂。在某些实施例中，该第二抗癌剂是MEK抑制剂，包括卡 比替尼(cobimetinib)或曲美替尼。在某些实施例中，该第二抗癌剂是 MELK抑制剂。在某些实施例中，该第二抗癌剂是MELK抑制剂，包括 ARN-7016、APTO-500或OTS-167。在某些实施例中，该第二抗癌剂是 MTH1抑制剂。在某些实施例中，该第二抗癌剂是MTH1抑制剂，包括(S)-克 唑替尼、TH287或TH588。
在某些实施例中，该第二抗癌剂是PARP抑制剂。在某些实施例 中，该第二抗癌剂是PARP抑制剂，包括MP-124、奥拉帕尼、BGB-290、他 拉唑帕尼(talazoparib)、维利帕尼(veliparib)、尼拉帕尼(niraparib)、 E7449、鲁卡帕布(rucaparb)或ABT-767。在某些实施例中，该第二抗癌剂 是磷酸肌醇3-激酶抑制剂。在某些实施例中，该第二抗癌剂是磷酸肌醇3-激 酶抑制剂，包括艾代拉里斯(idelalisib)。在某些实施例中，该第二抗癌剂是PARP1和DHODH两者的抑制剂(即，抑制聚ADP核糖聚合酶1和二氢乳清 酸脱氢酶两者的药剂)。
在某些实施例中，该第二抗癌剂是蛋白酶体抑制剂。在某些实施例 中，该第二抗癌剂是蛋白酶体抑制剂，包括硼替佐米或卡非佐米。在某些实 施例中，该第二抗癌剂是拓扑异构酶-II抑制剂。在某些实施例中，该第二抗 癌剂是拓扑异构酶-II抑制剂，包括vosaroxin。
在某些实施例中，该第二抗癌剂是酪氨酸激酶抑制剂。在某些实施 例中，该第二抗癌剂是酪氨酸激酶抑制剂，包括博舒替尼、卡博替尼、伊马 替尼或帕纳替尼。在某些实施例中，该第二抗癌剂是VEGFR抑制剂。在某些 实施例中，该第二抗癌剂是VEGFR抑制剂，包括瑞格非尼。在某些实施例 中，该第二抗癌剂是WEE1抑制剂。在某些实施例中，该第二抗癌剂是 WEE1抑制剂，包括AZD1775。
在某些实施例中，该第二抗癌剂是OX40、CD137、CD40、 GITR、CD27、HVEM、TNFRSF25或ICOS的激动剂。在某些实施例中，该 第二抗癌剂是选自下组的治疗性抗体，该组由以下各项组成：利妥昔单抗、 替伊莫单抗、托西莫单抗、奥滨尤妥珠单抗(obinutuzumab)、奥法木单抗、 brentuximab vedotin、吉妥珠单抗奥佐米星、阿仑单抗、IGN101、阿德木单抗(adecatumumab)、拉贝珠单抗(labetuzumab)、huA33、佩姆图单抗 (pemtumomab)、奥戈伏单抗(oregovomab)、米内图单抗 (minetumomab)、cG250、J591、Mov18、法利珠单抗(farletuzumab)、 3F8、ch14.18、KW-2871、hu3S193、lgN311、贝伐单抗、IM-2C6、帕唑帕 尼、索拉非尼、阿西替尼、CDP791、乐伐替尼(lenvatinib)、雷莫芦单抗 (ramucirumab)、伊瑞西珠(etaracizumab)、伏洛昔单抗(volociximab)、 西妥昔单抗、帕尼单抗、尼妥珠单抗、806、阿法替尼(afatinib)、埃罗替 尼、吉非替尼、奥斯替尼(osimertinib)、凡德他尼、曲妥珠单抗、帕妥珠单 抗、MM-121、AMG 102、METMAB、SCH 900105、AVE1642、IMC-A12、 MK-0646、R1507、CP 751871、KB004、IIIA-4、玛帕图单抗 (mapatumumab)、HGS-ETR2、CS-1008、地诺单抗、西罗珠单抗 (sibrotuzumab)、F19、81C6、MEDI551、利丽单抗(lirilumab)、 MEDI9447、达雷木单抗(daratumumab)、贝利木单抗、康纳单抗、地努图 希单抗(dinutuximab)、司妥昔单抗(siltuximab)以及托珠单抗。
在某些实施例中，该第二抗癌剂是胎盘生长因子。在某些实施例 中，该第二抗癌剂是胎盘生长因子，包括阿柏西普(ziv-aflibercept)。在某 些实施例中，该第二抗癌剂是抗体-药物缀合物。在某些实施例中，该第二抗 癌剂是选自下组的抗体-药物缀合物，该组由以下各项组成：brentoxumab vedotin和trastuzumab emtransine。
在某些实施例中，该第二抗癌剂是溶瘤病毒。在某些实施例中，该 第二抗癌剂是溶瘤病毒talimogene laherparepvec。在某些实施例中，该第二抗 癌剂是抗癌疫苗。在某些实施例中，该第二抗癌剂是选自下组的抗癌疫苗， 该组由以下各项组成：GM-CSF肿瘤疫苗、STING/GM-CSF肿瘤疫苗和NY- ESO-1。在某些实施例中，该第二抗癌剂是选自IL-12、IL-15、GM-CSF和G- CSF的细胞因子。
在某些实施例中，该第二抗癌剂是选自选自西普鲁塞-T、阿地白介 素(化学名称为脱丙氨酰-1(des-alanyl-1),丝氨酸-125人白介素-2的人重组 白介素-2产品)、达拉菲尼(化学名称为N-{3-[5-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-叔丁基 -1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,6-二氟苯磺酰胺的激酶抑制剂)、威罗菲尼(化 学名称为丙烷-1-磺酸{3-[5-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟- 苯基}-酰胺的激酶抑制剂)和2-氯-脱氧腺苷的治疗剂。
可以在治疗细菌感染中用作组合疗法的一部分的示例性的治疗剂包 括例如阿莫西林、阿奇霉素、头孢唑啉、头孢曲松、头孢呋辛、头孢氨苄、 环丙沙星、克林霉素、强力霉素、左氧氟沙星、利奈唑胺、甲硝唑、莫西沙 星和青霉素。
可以在治疗真菌感染中用作组合疗法的一部分的示例性的治疗剂包 括例如2-苯基苯酚；8-羟基喹啉硫酸盐；阿拉酸式苯(acibenzolar-S- methyl)；杀螟丹(aldimorph)；磺胺螨酯；氨丙膦酸(ampropylfos)；氨 丙膦酸钾(ampropylfos-potassium)；andoprim；敌菌灵；阿扎康唑；嘧菌 酯；苯霜灵；麦锈灵；苯菌灵；苯噻菌胺-异丙酯；苄烯酸(benzamacril)； 苄烯酸-异丁酯(benzamacril-isobutyl)；双丙氨磷；乐杀螨；联苯；联苯三唑 醇；杀稻瘟菌素-S；糠菌唑；丁胺；石硫合剂；卡巴西霉素(capsimycin)； 敌菌丹；克菌丹；多菌灵；萎锈灵；环丙酰菌胺；香芹酮；灭螨猛；灭瘟唑 (chlobenthiazone)；chlorfenazole；地茂散；百菌清；乙菌利；clozylacon； 氰霜唑；环氟菌胺；霜脲氰；环唑醇；环丙嘧啶；酯菌胺；咪草酸G (Dagger G)；咪菌威；抑菌灵；二氯萘醌；双氯酚；双氯氰菌胺；哒菌 酮；氯硝胺；乙霉威；苯醚甲环唑；二氟林；甲菌定；烯酰吗啉；醚菌胺； 烯唑醇；烯唑醇-M；敌螨普；二苯胺；双吡硫翁；灭菌磷；二噻农；多果 定；敌菌酮；克瘟散；氟环唑；噻唑菌胺；乙嘧酚；土菌灵；噁唑菌酮；咪 唑菌酮；咪菌腈；氯苯嘧啶醇；腈苯唑；甲呋酰苯胺；环酰菌胺；种衣酯； 氰菌胺；拌种咯；苯锈啶；丁苯吗啉；福美铁；氟啶胺；氟螨噻；咯菌腈； 氟联苯菌(flumetover)；氟吗啉；氟氯菌核利(fluoromide)；氟嘧菌酯； 氟喹唑；呋嘧醇；氟硅唑；磺菌胺，己唑醇；恶霉灵；抑霉唑；亚胺唑；双 胍辛胺三乙酸酯；双胍三辛烷苯基磺酸盐(iminoctadine tris(albesil))； iodocarb；种菌唑；异稻瘟净；异菌脲；丙森锌；人间霉素(irumamycin)； 稻瘟灵；氯苯咪菌酮(isovaledione)；春雷霉素；醚菌酯；oxyfenthiin；多效 唑；稻瘟酯；戊菌唑；戊菌隆；氯瘟磷；苯酞；啶氧菌酯；粉病灵；多氧霉 素；保粒霉素(polyoxorim)；噻菌灵；咪鲜胺；腐霉利；霜霉威； propanosine-sodium；丙环唑；丙森锌；丙氧喹啉；丙硫菌唑；唑菌胺酯；定 菌磷；啶斑肟；嘧霉胺；咯喹酮；氯吡呋醚；吡咯尼群(pyrrolenitrine)；氟 醚唑；涕必灵；噻菌腈；噻呋酰胺；甲基托布津；福美双；硫氰苯甲酰胺 (tioxymid)；三环唑；十三吗啉；肟菌酯；氟菌唑；嗪氨灵(triforine)； 灭菌唑；烯效唑；井冈霉素A；乙烯菌核利；代森锌；福美锌；以及苯酰菌 胺。
可以对芳基二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪磺酰胺或相关化合物(例如， 具有化学式I、I-A、II的化合物、或第I节中的其他化合物)和另外的治疗剂 的量和相对给药时机进行选择以实现所希望的组合治疗效果。例如，当向需 要这种给药的患者给予组合疗法时，该组组合中的治疗剂或包含所述治疗剂 的药物组合物或组合物可以按任何顺序给予，例如顺序地、同时地、一起 地、同步地等。此外，例如，芳基二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪磺酰胺或相关化 合物(例如，具有化学式I、I-A、II中任一个的化合物、或第I节中的其他化 合物)可以在所述一种或多种另外的治疗剂发挥其预防或治疗作用的时间过 程中给予，或反之亦然。
组合疗法中使用的活性成分的剂量和给药方案可以由主治医师决 定。在某些实施例中，芳基二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪磺酰胺或相关化合物 (例如，具有化学式I、I-A、II中任一个的化合物、或第I节中的其他化合 物)和所述一种或多种另外的治疗剂可以按当此类药剂用作单一疗法治疗该 障碍时的常用剂量来给予。在其他实施例中，芳基二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪 磺酰胺或相关化合物(例如，具有化学式I、I-A、II中任一个的化合物、或 第I节中的其他化合物)和所述一种或多种另外的治疗剂可以按低于当此类药 剂用作单一疗法治疗该障碍时的常用剂量的剂量来给予。在某些实施例中， 芳基二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪磺酰胺或相关化合物(例如，具有化学式I、I- A、II中任一个的化合物、或第I节中的其他化合物)和所述一种或多种另外 的治疗剂存在于适合口服给药的同一组合物中。
在某些实施例中，芳基二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪磺酰胺或相关化合 物(例如，具有化学式I、I-A、II中任一个的化合物、或第I节中的其他化合 物)和所述一种或多种另外的治疗剂可以相加地或协同地起作用。斜同组合 可以允许使用较低剂量的组合疗法的一种或多种药剂和/或较不频繁地给予组 合疗法的一种或多种药剂。一种或多种药剂的较低剂量或较低给药频率可以 降低疗法的毒性而不降低疗法的功效。
本发明的另一个方面是试剂盒，其包含治疗有效量的芳基二氢-2H- 苯并[b][1,4]噁嗪磺酰胺或相关化合物(例如，具有化学式I、I-A、II中任一 个的化合物、或第I节中的其他化合物)，药学上可接受的载体、媒介物或稀 释剂，和任选地至少一种上面列出的另外的治疗剂。
IV.药物组合物和剂量考虑
如上所述的，本发明提供了药物组合物，其包含治疗有效量的一种 或多种上文所述的化合物，与一种或多种药学上可接受的载体(添加剂)和/ 或稀释剂一起配制。所述药物组合物可以专门配制用于以固体或液体形式给 予，包括适合于以下项的那些：(1)口服给药，例如灌服剂(水性或非水性 溶液或悬浮液)、片剂(例如针对经颊、舌下和全身吸收的那些)、大丸 剂、粉剂、颗粒剂、用于向舌施用的糊剂；(2)肠胃外给药，例如通过皮 下、肌内、静脉内或硬膜外注射，作为例如无菌溶液或悬浮液、或持续释放 配制品；(3)局部施用，例如作为施用于皮肤的乳膏剂、软膏剂、或控释贴 剂或喷雾剂；(4)阴道内地或直肠内地，例如作为阴道栓、乳膏剂或泡沫 剂；(5)舌下地；(6)经眼地；(7)经皮地；或(8)经鼻地。
如本文所用的短语“治疗有效量”意指化合物、材料或包含本发明 化合物的组合物的至少在动物体内的细胞亚群中以适用于任何医学治疗的合 理效益/风险比有效地产生一些所希望的治疗效果的量。
本文采用短语“药学上可接受的”是指在合理医学判断范围内的那 些化合物、材料、组合物和/或剂型，其适合用于与人类和动物组织接触使用 而没有过多的毒性、刺激、过敏反应或其他问题或并发症，与合理的效益/风 险比相称。
湿润剂、乳化剂和润滑剂(如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁)以及着色 剂、脱模剂、包衣剂、甜味剂、调味剂以及芳香剂、防腐剂和抗氧化剂也可 以存在于所述组合物中。
药学上可接受的抗氧化剂的实例包括：(1)水溶性抗氧化剂，如 抗坏血酸、盐酸半胱氨酸、硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钠等；(2)油溶 性抗氧化剂，如抗坏血酸棕榈酸酯、丁基羟基茴香醚(BHA)、丁基羟基甲 苯(BHT)、卵磷脂、没食子酸丙酯、α-生育酚等；以及(3)金属螯合剂， 如柠檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨醇、酒石酸、磷酸等。
本发明的配制品包括适用于口服、经鼻、局部(包括经颊和舌 下)、经直肠、经阴道和/或肠胃外给药的那些。所述配制品可以方便地以单 位剂型呈现，并且可以通过配药学领域熟知的任何方法来制备。可以与载体 材料组合以产生单一剂型的活性成分的量将取决于所治疗的宿主、具体给药 模式而变化。可以与载体材料组合以产生单一剂型的活性成分的量通常将是 该化合物的产生治疗效果的那个量。通常，在百分之百中，这个量的范围将 是从约0.1％至约99％的活性成分，优选地从约5％至约70％，最优选地从约 10％至约30％。
在某些实施例中，本发明的配制品包含选自下组的赋形剂，该组由 以下各项组成：环糊精、纤维素、脂质体、胶束形成剂(例如，胆汁酸)和 聚合物载体(例如，聚酯和聚酐)；以及本发明的化合物。在某些实施例 中，前述配制品使得本发明的化合物可口服生物利用。
制备这些配制品或组合物的方法包括使本发明的化合物与载体和任 选地一种或多种辅助成分结合的步骤。通常，通过使本发明的化合物与液体 载体或精细分散的固体载体或两者均匀且紧密地结合，并且然后(必要的 话)使产品成形，以制备所述配制品。
适于口服给药的本发明的配制品可以呈胶囊剂、扁囊剂、丸剂、片 剂、糖锭剂(使用调味基质，通常是蔗糖和阿拉伯胶或黄芪胶)、粉剂、颗 粒剂的形式，或作为水性或非水性液体中的溶液或悬浮液，或作为水包油或 油包水液体乳剂，或作为酏剂或糖浆剂，或作为软锭剂(使用惰性基质，如 明胶和甘油，或蔗糖和阿拉伯胶)和/或作为漱口剂等，各自含有预定量的本 发明的化合物作为活性成分。本发明的化合物还可以作为大丸剂、药糖剂或糊剂给予。
在本发明的用于口服给药的固体剂型(胶囊剂、片剂、丸剂、糖衣 丸、粉剂、颗粒剂、锭剂等)中，将活性成分与一种或多种药学上可接受的 载体混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，和/或以下项中的任一种：(1)填充剂或 增量剂，如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和/或硅酸；(2)粘合剂，例 如像羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和/或阿拉伯 胶；(3)保湿剂，如甘油；(4)崩解剂，如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯 淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；(5)溶解阻滞剂，如石蜡；(6)吸 收促进剂，如季铵化合物和表面活性剂，如泊洛沙姆和十二烷基硫酸钠； (7)湿润剂，例如像鲸蜡醇、单硬脂酸甘油酯和非离子表面活性剂；(8) 吸附剂，如高岭土和膨润土；(9)润滑剂，如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、 固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠、硬脂酸锌、硬脂酸钠、硬脂酸及其混合物； (10)着色剂；以及(11)控释剂，如交聚维酮或乙基纤维素。在胶囊剂、 片剂和丸剂的情况下，所述药物组合物还可以包含缓冲剂。相似类型的固体 组合物还可以在使用此类赋形剂(如乳糖或奶糖)以及高分子量的聚乙二醇 等的软和硬壳明胶胶囊中被用作填充剂。
片剂可以通过任选地与一种或多种辅助成分压制或模制来制备。压 制片可以使用粘合剂(例如，明胶或羟丙基甲基纤维素)、润滑剂、惰性稀 释剂、防腐剂、崩解剂(例如，淀粉乙醇酸钠或交联的羧甲基纤维素钠)、 表面活性剂和/或分散剂来制备。模制片可以通过在适合的机器中模制用惰性 液体稀释剂润湿的粉状化合物的混合物来制备。
本发明药物组合物的片剂以及其他固体剂型(如糖衣丸、胶囊剂、 丸剂和颗粒剂)可以任选地被刻痕或用包衣和壳来制备，如肠溶包衣和药物 配制领域熟知的其他包衣。它们也可以使用例如处于不同比例的羟丙基甲基 纤维素被配制成提供其中活性成分的缓慢或控制释放，从而提供所希望的释 放曲线、其他聚合物基质、脂质体和/或微球。它们可以被配制用于快速释 放，例如冷冻干燥。它们可以通过例如经由细菌截留滤器过滤、或将灭菌剂 以无菌的固体组合物(它们可以在使用前立即溶解或分散于无菌水或一些其 他无菌可注射介质中)的形式并入而杀菌。这些组合物还可以任选地含有遮 光剂，并且可以是这样一种组合物，该组合物在胃肠道的某一部分中任选地 以延迟的方式仅或优先释放所述一种或多种活性成分。可以使用的包埋组合 物的实例包括聚合物质和蜡。该活性成分还可以呈微囊化形式，适当时，具 有一种或多种上述赋形剂。
用于口服给予本发明化合物的液体剂型包括药学上可接受的乳剂、 微乳剂、溶液、悬浮液、糖浆剂以及酏剂。除了活性成分以外，所述液体剂 型可以含有本领域通常使用的惰性稀释剂，例如像水或其他溶剂、增溶剂和 乳化剂，如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙 二醇、1,3-丁二醇、油(具体地，棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄 油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和山梨醇酐的脂肪酸酯 及其混合物。
除了惰性稀释剂，所述口服组合物还可以包括佐剂，如润湿剂、乳 化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂、着色剂、芳香剂和防腐剂。
除活性化合物之外，悬浮液还可以含有悬浮剂，例如像乙氧基化异 硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润 土、琼脂和黄芪胶及其混合物。
本发明的药物组合物的用于直肠或阴道给药的配制品可以作为栓剂 存在，其可以通过将一种或多种本发明化合物与一种或多种合适的非刺激性 赋形剂或载体(包括例如可可脂、聚乙二醇、栓剂蜡或水杨酸盐)混合来制 备，并且其在室温下为固体，但在体温下为液体，因此将在直肠或阴道腔中 融化并释放活性化合物。
本发明的适用于阴道给药的配制品还包括含有本领域已知适当的载 体的阴道栓剂、棉塞、乳膏剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾剂配制品。
用于局部或经皮给予本发明的化合物的剂型包括粉剂、喷雾剂、软 膏剂、糊剂、乳膏剂、洗剂、凝胶剂、溶液、贴剂和吸入剂。可以将活性化 合物在无菌条件下与药学上可接受的载体并且与可能需要的任何防腐剂、缓 冲剂或推进剂混合。
除本发明的活性化合物之外，所述软膏剂、糊剂、乳膏剂和凝胶剂 还可以含有赋形剂，如动物和植物脂肪、油类、蜡类、石蜡、淀粉、黄芪 胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅酮、膨润土、硅酸、滑石和氧化锌或其混 合物。
除本发明的化合物之外，粉剂和喷雾剂还可以含有赋形剂，如乳 糖、滑石、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末或这些物质的混合物。喷 雾剂可以另外含有通常的推进剂(如氯氟烃)和挥发性未取代的烃类(如丁 烷和丙烷)。
经皮贴剂具有另外的优点，即提供本发明化合物至身体的受控递 送。此类剂型可以通过将化合物溶解或分散于适当介质中来制备。吸收促进 剂也可以用来增加该化合物穿过皮肤的流量。此流量速率可以通过提供速率 控制膜或将该化合物分散在聚合物基质或凝胶中来进行控制。
眼用配制品、眼膏剂、粉剂、溶液等也被考虑在本发明的范围内。
适用于肠胃外给药的本发明的药物组合物包含一种或多种本发明化 合物与一种或多种药学上可接受的无菌等渗水性或非水性溶液、分散液、悬 浮液或乳液，或可以在将要使用之前重构成无菌注射液或分散液的无菌粉 末，其可以含有糖、醇、抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂、使配制品与预期接受 者的血液等渗的溶质或悬浮剂或增稠剂。
可以用在本发明的药物组合物中的合适的水性和非水性载体的实例 包括水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)及其合适的混合 物、植物油(如橄榄油)和可注射的有机酯(如油酸乙酯)。适当的流动性 可以例如通过使用包衣材料(如卵磷脂)、在分散液的情况下通过维持所要 求的颗粒大小、以及通过使用表面活性剂来维持。
这些组合物还可以含有佐剂，如防腐剂、湿润剂、乳化剂和分散 剂。预防微生物在目标化合物上的作用可以通过包含不同抗细菌和抗真菌剂 (例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚山梨酸等)来保证。还可以希望的是 将等渗剂(如糖、氯化钠等)包括在所述组合物中。另外，可以通过包含延 迟吸收的药剂(如单硬脂酸铝和明胶)来实现可注射药物形式的延长吸收。
在一些情况下，为了延长药物的作用，希望的是减缓皮下注射或肌 内注射的药物的吸收。这可以通过使用水溶性不佳的结晶或非晶态材料的液 体悬浮液来实现。然后，药物的吸收速率取决于其溶解速率，而溶解速率又 可能取决于晶体大小和晶型。可替代地，肠胃外给予的药物形式的延迟吸收 通过将药物溶解或悬浮在油媒介物中来实现。
可注射的长效形式是通过在可生物降解的聚合物(如聚丙交酯-聚 乙交酯)中形成目标化合物的微胶囊基质来制备。取决于药物与聚合物的比 率以及所应用的特定聚合物的性质，可以对药物释放的速率进行控制。其他 可生物降解的聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。还通过将药物包埋在 与身体组织相容的脂质体或微乳液中来制备长效可注射配制品。
当本发明的化合物作为药物给予人和动物时，它们可以本身给药， 或者作为含有例如0.1％至99％(更优选地10％至30％)的活性成分与药学上 可接受的载体组合的药物组合物给药。
本发明的制剂可以口服地、肠胃外地、局部地或经直肠地给药。它 们当然以适合于每种给药途径的形式给予。例如，它们以片剂或胶囊剂形式 通过注射、吸入、洗眼液、软膏剂、栓剂等给药，通过注射、输注或吸入给 予；通过洗剂或软膏剂局部给药；以及通过栓剂直肠给药。口服给药是优选 的。
如本文所用的短语“肠胃外给药”和“肠胃外地给药”意指不同于 肠和局部给药的给药模式，通常通过注射，并且包括但不限于静脉内、肌 内、动脉内、鞘内、囊内、眶内、心内、真皮内、腹膜内、经气管、皮下、 表皮下、关节内、襄下、蛛网膜下、脊柱内和胸骨内注射和输注。
如本文所用的短语“全身给药”、“全身地给药”、“外周给药” 和“外周地给药”意指除了直接用于中枢神经系统以外给予化合物、药物或 其他材料，使得它进入患者的系统并且因此，会进行代谢和其他类似过程， 例如皮下给药。
这些化合物可以通过任何合适的给药途径给予人和其他动物进行治 疗，包括口服地、经鼻地(如通过例如喷雾剂)、经直肠地、阴道内地、肠 胃外地、脑池内地和局部地，如通过粉剂、软膏剂或滴剂，包括经颊地和舌 下地。
不管所选择的给药途径，可以合适的水合形式使用的本发明的化合 物和/或本发明的药物组合物通过本领域的技术人员已知的常规方法配制成药 学上可接受的剂型。
本发明的药物组合物中的活性成分的实际剂量水平可以改变以便获 得对于具体患者、组合物和给药模式有效实现所希望的治疗应答，而对该患 者无毒的活性成分的量。
所选择的剂量水平将取决于多种因素，包括所应用的本发明的具体 化合物或其酯、盐或酰胺的活性、给药途径、给药时间、所应用的具体化合 物的排泄速率或代谢、吸收的速率和程度、治疗的持续时间、与所应用的具 体化合物组合使用的其他药物、化合物和/或材料、所治疗的患者的年龄、性 别、体重、病症、一般健康状况和以前病史以及医学领域熟知的类似因素。
具有本领域普通技术的医生或兽医可以容易地确定并且开出所需药 物组合物的有效量。例如，医生或兽医能以低于实现所希望的治疗效果所需 的水平开始在药物组合物中所用的本发明化合物的剂量，并且逐渐增加剂量 直到实现所希望的效果。
通常，本发明化合物的合适的日剂量将是有效产生治疗效果的最低 剂量的化合物的那个量。通常这样的有效剂量将取决于以上描述的因素。优 选地，以约0.01mg/kg至约200mg/kg，更优选地以约0.1mg/kg至约100 mg/kg，甚至更优选地以约0.5mg/kg至约50mg/kg给予所述化合物。当本文 所述的化合物与另一种药剂(例如像敏化剂)共给予时，有效量可以少于当 该药剂单独使用时的量。
如果需要，活性化合物的有效日剂量可以在一天中以适当间隔作为 2、3、4、5、6或更多个亚剂量分开给予，任选地以单位剂型。优选的剂量是 每天一次给药。
本发明进一步提供了包含用于治疗本文所述的医学障碍的治疗有效 量的本文所述的芳基二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪磺酰胺或相关化合物的单位剂 型(如片剂或胶囊剂)。
实例
通过参考以下实例，现在被总体上描述的本发明将更加易于理解， 所述实例仅仅是出于说明本发明的某些方面和实施例的目的而被包括在内， 而非旨在限制本发明。本文所述的起始材料可以从商业来源获得，或者可以 使用本领域技术人员已知的转化从可商购材料容易地制备。
实例1--(S)-3-(6-(2,3-二氟苯基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯 并[b][1,4]噁嗪-2-基)丙酸的合成
第I部分--(R)-2-羟基戊二酸二甲酯的合成
向甲醇(300mL)中的(2R)-5-氧代四氢-2-呋喃甲酸(25g，192 mmol)的混合物中添加浓盐酸(0.5mL)并将混合物回流过夜。然后，将反 应混合物冷却至环境温度，并且添加固体碳酸氢钠并将所得混合物浆化20分 钟。将混合物过滤并浓缩，以获得(R)-2-羟基戊二酸二甲酯(34.7g， 100％)。
第II部分--(S)-2-(4-溴-2-硝基苯氧基)戊二酸二甲酯的合成
在0℃下向含活化的分子筛的二氯甲烷(300mL)中的(R)-2-羟基 戊二酸二甲酯(33.8g，192mmol)、4-溴-2-硝基苯酚(50.2g，230mmol) 和三苯基膦(60.4g，230mmol)的溶液中逐滴添加二氯甲烷(50mL)中的 偶氮二甲酸二异丙酯(45.4mL，230mmol)的溶液。将反应混合物在0℃下 搅拌20分钟，然后在环境温度下搅拌过夜。接下来，将反应混合物浓缩，通 过使残余物通过大的二氧化硅垫(用二氯甲烷(约6L)洗脱)除去三苯基氧 膦。洗脱的材料是标题化合物和少量残余苯酚的混合物。将洗脱的材料重新 溶解于乙酸乙酯中，用1M氢氧化钠洗涤四次，用盐水洗涤，干燥 (Na2SO4)并浓缩，以产生呈透明油状物的(S)-2-(4-溴-2-硝基苯氧基)戊二酸 二甲酯(62.84g，87％)。
第III部分--(S)-3-(6-溴-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)丙酸甲酯的合成
在环境温度下，在配备有机械搅拌器的烧瓶中装入(S)-2-(4-溴-2-硝 基苯氧基)戊二酸二甲酯(62.84g，167mmol)、乙酸(500mL)，随后装入 铁粉(46.7g，835mmol)。加热至60℃持续两小时。通过硅藻土垫热过 滤，用乙酸乙酯(900mL)洗涤。将滤液用水洗涤三次，用盐水洗涤，干燥 (Na2SO4)并浓缩，以产生呈白色固体的(S)-3-(6-溴-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并 [b][1,4]噁嗪-2-基)丙酸甲酯(48.06g，92％)。
第IV部分--(S)-3-(6-溴-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)丙酸甲酯的合成
在0℃下向无水四氢呋喃(200mL)中的(S)-3-(6-溴-3-氧代-3,4-二 氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)丙酸甲酯(24.46g，77.9mmol)中逐滴添加硼 烷-甲硫醚络合物(19.5mL，195mmol)。将反应混合物加热至50℃持续一 小时。然后，将反应混合物冷却至0℃，并且接下来通过添加甲醇(150 mL)小心地淬灭。将所得混合物加热至60℃持续一小时，并且然后浓缩， 以提供残余物。将残余物分配在水与乙酸乙酯之间。将有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩，以提供混合物。将混合物通过柱层析(用己烷中的 5％-50％乙酸乙酯的梯度洗脱)纯化，以产生呈白色固体的(S)-3-(6-溴-3,4-二 氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)丙酸甲酯(17.97g，77％)。
第V部分--(S)-甲基3-(6-溴-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)丙酸酯的合成
向吡啶(60mL)中的(S)-3-(6-溴-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2- 基)丙酸甲酯(10.0g，33.3mmol)的溶液中添加3-(三氟甲基)苯磺酰氯(8.96 g，36.6mmol)。将混合物在50℃下加热四小时，然后冷却，并且接下来浓 缩，以提供残余物。将残余物分配在乙酸乙酯与1N HCl之间。将有机层用 1N HCl、盐水洗涤两次，并且干燥(Na2SO4)，以产生溶液。向溶液中添加 活性炭，然后将混合物浆化，并且接下来通过硅藻土过滤。将滤液浓缩到少 量二氧化硅上，并且将残余物经由MPLC(用己烷中的乙酸乙酯的梯度洗 脱)纯化。将主要UV组分浓缩，以得到(S)-甲基3-(6-溴-4-((3-(三氟甲基)苯 基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)丙酸酯(14.75g，87％)。
第VI部分--(S)-3-(6-(2,3-二氟苯基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)丙酸甲酯的合成
将(S)-甲基3-(6-溴-4-((3-(三氟甲基)苯基)-磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并 [b][1,4]噁嗪-2-基)丙酸酯(200mg，0.39mmol)、甲苯(5mL)、碳酸钠 (125mg，1.17mmol)、乙醇(1mL)、水(1mL)、(2,3-二氟-苯基)硼酸 (124.7mg，0.79mmol)、四(三苯基膦)钯(46mg，0.04mmol)的搅拌混合 物在90℃下加热三小时。然后，将混合物冷却，并分配在乙酸乙酯与水之 间。将有机层干燥(Na2SO4)并浓缩，以提供残余物。将残余物通过MPLC (用石油醚中的25％乙酸乙酯洗脱)纯化，以得到呈黄色油状物的(S)-3-(6- (2,3-二氟苯基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2- 基)丙酸甲酯(185mg，87％)。
第VII部分--(S)-3-(6-(2,3-二氟苯基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)丙酸的合成
将(S)-3-(6-(2,3-二氟苯基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢- 2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)丙酸甲酯(185mg，0.34mmol)、四氢呋喃(6 mL)、氢氧化锂(86mg，2.05mmol)和水(2mL)的混合物在室温下搅拌 四小时。然后，将混合物浓缩，并且将所得残余物溶解于(5mL)中。向水 性混合物中添加1M盐酸以调节pH至1。然后，将混合物用二氯甲烷萃取三 次。将合并的有机层干燥(Na2SO4)并浓缩。将所得残余物通过Prep-HPLC (用含0.05％三氟乙酸的水中的56％-70％乙腈的梯度洗脱)纯化，以得到呈 白色固体的(S)-3-(6-(2,3-二氟苯基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H- 苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)丙酸(56.4mg，31％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.97(s,2H),7.81-7.90(m,2H),7.61(m,1H),7.29(m,1H),7.02-7.20(m,3H), 6.92(d,J＝8.4Hz,1H),4.39(dd,J＝2.4Hz,14.4Hz,1H),3.67(m,1H),3.30(m, 1H),2.54-2.65(m,2H),1.85-2.02(m,2H)。(ES,m/z):(M+H)+528。
实例2--另外的芳基磺酰基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)丙酸的制备
表2和2A中的化合物是基于实例1和具体实施方式中所述的实验 程序制备的。示例性化合物的1H NMR数据提供在表2B中。
表2
表2A
表2B
实例3--(S)-3-(4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-6-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3,4-二 氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)丙酸的合成
第I部分--(S)-3-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊烷-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)丙酸甲酯的合成
将(S)-3-(6-溴-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)丙酸甲酯(5g，16.7mmol)、乙二醇二甲醚(50mL)、乙酸钾(6.55g，66.7mmol)、 4,4,5,5-四甲基-2-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊烷-2-基)-1,3,2-二氧杂硼戊烷(8.5 g，33.5mmol)和[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的络合 物(1.22g，1.67mmol)的混合物在90℃下搅拌三小时。然后，将混合物浓 缩，并且将所得残余物通过MPLC(用石油醚中的16％乙酸乙酯的梯度洗 脱)纯化，以得到呈黄色油状物的(S)-3-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊烷 -2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)丙酸甲酯(7.0g)。
第II部分--(S)-3-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊烷-2-基)-4-((3-(三氟甲基) 苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)丙酸甲酯的合成
将(S)-3-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊烷-2-基)-3,4-二氢-2H-苯 并[b][1,4]噁嗪-2-基)丙酸甲酯(1g，2.88mmol)、吡啶(10mL)、3-(三氟 甲基)苯-1-磺酰氯(1.05g，4.29mmol)和4-二甲基氨基吡啶(170mg，1.39 mmol)的混合物在室温下搅拌过夜。然后，将混合物浓缩并且将所得残余物 经由MPLC(用石油醚中的33％乙酸乙酯洗脱)纯化，以得到呈黄色油状物 的(S)-3-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊烷-2-基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰 基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)丙酸甲酯(1.2g，75％)。
第III部分--(S)-3-(4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-6-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)丙酸甲酯的合成
将(S)-3-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊烷-2-基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)丙酸甲酯(150mg，0.27 mmol)、2-氯-4-(三氟甲基)吡啶(73.4mg，0.40mmol)、四(三苯基膦)钯 (15.6mg，0.01mmol)、碳酸钠(85.9mg)、甲苯(3mL)、乙醇(1 mL)和水(1mL)的混合物在90℃下搅拌两小时。然后，将混合物分配在 乙酸乙酯与水之间。将有机层浓缩并且将所得残余物经由MPLC(用石油醚 中的33％乙酸乙酯洗脱)纯化，以得到呈白色固体的(S)-3-(4-((3-(三氟甲基)苯 基)磺酰基)-6-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)丙酸 甲酯(130mg，84％)。
第IV部分--(S)-3-(4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-6-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)丙酸的合成
基于实例1，第VII部分中的程序，制备(S)-3-(4-((3-(三氟甲基)苯 基)磺酰基)-6-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)丙 酸。1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ8.89(d,J＝5.1Hz,1H),8.59(d,J＝2.2Hz, 1H),8.08–7.95(m,4H),7.88–7.74(m,2H),7.61(dd,J＝5.0,1.3Hz,1H),7.00(d, J＝8.6Hz,1H),4.48(dd,J＝14.4,2.4Hz,1H),3.57(m,1H),3.36(m,1H),2.54– 2.38(m,2H),2.01–1.78(m,2H)。(ES,m/z):(M+H)+561。
实例4--另外的芳基磺酰基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)丙酸的制备
表3和3A中的化合物是基于实例3和具体实施方式中所述的实验 程序制备的。示例性化合物的1H NMR数据提供在表3B中。
表3
表3A
表3B
实例5--(S)-3-(6-(3-氯苯基)-4-((4-氟-3-甲氧基苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)丙酸的合成
第I部分--(S)-3-(6-(3-氯苯基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)丙酸甲酯的合成
将(3-氯苯基)硼酸(4.99g，31.91mmol)、(S)-3-(6-溴-3,4-二氢-2H- 苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)丙酸甲酯(4.8g，15.99mmol)、四(三苯基膦)钯(1.8 g，1.56mmol)、碳酸钠(5.1g，48.12mmol)、甲苯(100mL)、甲醇 (10mL)和水(10mL)的混合物在80℃下搅拌过夜。然后，将混合物分配 在乙酸乙酯与水之间。将有机层干燥(Na2SO4)并浓缩。将所得残余物经由MPLC(用石油醚中的10％-20％乙酸乙酯的梯度洗脱)纯化，以得到呈白色 固体的(S)-3-(6-(3-氯苯基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)丙酸甲酯(2.2 g，41％)。
第II部分--(S)-3-(6-(3-氯苯基)-4-((4-氟-3-甲氧基苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)丙酸甲酯的合成
将(S)-3-(6-(3-氯苯基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)丙酸甲酯(200mg，0.60mmol)、4-氟-3-甲氧基苯-1-磺酰氯(406mg，1.81 mmol)、吡啶(237mg，3.00mmol)和二氯甲烷(20mL)的混合物在室温 下搅拌过夜。然后，将溶液的pH值用1M盐酸调节至3-4。接下来，将所得 溶液用二氯甲烷萃取三次。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，并浓缩。将所 得残余物经由MPLC(用石油醚中的10％-20％乙酸乙酯的梯度洗脱)纯化， 以得到呈浅黄色油状物的(S)-3-(6-(3-氯苯基)-4-((4-氟-3-甲氧基苯基)磺酰基)- 3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)丙酸甲酯(250mg，80％)。
第III部分--(S)-3-(6-(3-氯苯基)-4-((4-氟-3-甲氧基苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)丙酸的合成
基于实例1，第VII部分中的程序，制备(S)-3-(6-(3-氯苯基)-4-((4- 氟-3-甲氧基苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)丙酸。1H-NMR (400MHz,CD3OD)δ8.10(s,1H),7.60(m,1H),7.56(d,J＝8.0Hz,1H),7.47- 7.41(m,2H),7.37-7.26(m,3H),7.21(d,J＝8.0Hz,1H),6.96(d,J＝8.0Hz,1H), 4.42(dd,J＝14.4Hz,2.4Hz,1H),3.72(s,3H),3.43(m,1H),3.23(dd,J＝14.4Hz, 2.4Hz,1H),2.46(t,J＝7.2Hz,2H),1.95-1.75(m,2H)。(ES,m/z):(M+Na)+ 527.95。
实例6--另外的芳基和杂芳基磺酰基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)丙酸 的制备
表4中的化合物是基于实例5和24以及具体实施方式中所述的实 验程序制备的。来自表4的示例性化合物的1H NMR数据提供在表4A中。
表4
表4A
实例7–(S)-3-(7-氯-6-(3-氯苯基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)丙酸的合成
第I部分–4-溴-5-氯-2-硝基苯酚的合成
将乙酸(9.8mL)中的65％硝酸(3.6mL，52mmol)的溶液逐滴 添加到乙酸(16.3mL)中的4-溴-3-氯苯酚(10.13g，48.83mmol)的溶液 中，并且将混合物在室温下搅拌一小时。接下来，将冰水添加到反应混合物 中，并且将所得混合物用二氯甲烷萃取三次。将合并的有机层浓缩，并且将 所得残余物通过MPLC(用石油醚中的10％-33％乙酸乙酯的梯度洗脱)纯 化，以得到呈红色固体的4-溴-5-氯-2-硝基苯酚(10.58g，86％)。
第II部分–(S)-二甲基2-(4-溴-5-氯-2-硝基苯氧基)戊二酸酯的合成
在0℃下向1,5-二甲基(2R)-2-羟基戊二酸酯(5.80g，32.9 mmol)、4-溴-5-氯-2-硝基苯酚(9.97g，39.5mmol)、二氯甲烷(160mL) 和三苯基膦(12.9g，49.2mmol)的搅拌溶液中逐滴添加偶氮二甲酸二异丙 酯(7.4mL，39mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜，并且然后用饱和碳酸 氢钠(500mL)稀释。将混合物用二氯甲烷萃取三次。将有机层合并并浓 缩。将所得残余物通过MPLC(用石油醚中的10％-66％乙酸乙酯的梯度洗 脱)纯化，以得到呈黄色固体的(S)-二甲基2-(4-溴-5-氯-2-硝基苯氧基)戊二酸 酯(20.06g)。
第III部分–(S)-甲基3-(6-溴-7-氯-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)丙酸酯的合成
将(S)-二甲基2-(4-溴-5-氯-2-硝基苯氧基)戊二酸酯(13.5g，32.9 mmol)、乙酸(100mL)和铁粉(15.0g，0.27mol)的混合物在100℃下搅 拌一小时。将混合物过滤，并且将滤液浓缩。将所得残余物用饱和碳酸氢钠 稀释，并用二氯甲烷萃取三次。将合并的有机层浓缩，并且将所得残余物通 过MPLC(用石油醚中的20％-50％乙酸乙酯的梯度洗脱)纯化，以得到呈浅 棕色固体的(S)-甲基3-(6-溴-7-氯-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)丙 酸酯(11.5g)。
第IV部分–(S)-3-(6-溴-7-氯-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)丙酸甲酯的合成
将THF中的硼烷二甲基硫醚的10M溶液(4.3mL，43mmol)逐滴 添加到四氢呋喃(100mL)中的(S)-甲基3-(6-溴-7-氯-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯 并[b][1,4]噁嗪-2-基)丙酸酯(11.5g，33mmol)的溶液中。将溶液在室温下搅 拌过夜，并且然后通过缓慢添加甲醇(100mL)淬灭。将所得混合物浓缩， 用饱和碳酸氢钠稀释，并用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层浓缩，并且 将所得残余物通过MPLC(用石油醚中的20％-50％乙酸乙酯的梯度洗脱)纯 化，以得到呈粉色固体的(S)-甲基3-(6-溴-7-氯-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]-噁嗪- 2-基)丙酸酯(15.0g)。
第V部分–(S)-3-(6-溴-7-氯-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)丙酸甲酯的合成
将(S)-3-(6-溴-7-氯-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)丙酸甲酯(1 g，2.99mmol)、二氯甲烷(15mL)、吡啶(1.2g，15.2mmol)、3-(三氟 甲基)苯-1-磺酰氯(880mg，3.60mmol)和4-二甲基氨基吡啶(0.18g)的混 合物在室温下搅拌过夜。然后，将混合物用二氯甲烷稀释，并用1M盐酸洗 涤两次。将有机层干燥(Na2SO4)并浓缩。将所得残余物经由MPLC(用石 油醚中的20％乙酸乙酯洗脱)纯化，以得到呈固体的(S)-3-(6-溴-7-氯-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)丙酸甲酯(1.0g， 62％)。
第VI部分–(S)-3-(7-氯-6-(3-氯苯基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)丙酸甲酯的合成
将(S)-3-(6-溴-7-氯-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并 [b][1,4]噁嗪-2-基)丙酸甲酯(150mg，0.28mmol)、(3-氯苯基)硼酸(65 mg，0.42mmol)、碳酸钠(88mg，0.83mmol)、四(三苯基膦)钯(32mg， 0.03mmol)、甲苯(6mL)、甲醇(2mL)和水(2mL)的混合物在90℃ 下搅拌三小时。然后，将混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层干燥(Na2SO4)并浓缩。将所得残余物经由MPLC(用石油醚中的 25％乙酸乙酯洗脱)纯化，以得到呈无色油状物的(S)-3-(7-氯-6-(3-氯苯基)-4- ((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)丙酸甲酯(100 mg，63％)。
第VII部分--(S)-3-(7-氯-6-(3-氯苯基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢- 2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)丙酸的合成
基于实例1，第VII部分中的程序，制备(S)-3-(7-氯-6-(3-氯苯基)-4- ((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)丙酸。1H- NMR(400MHz,CD3OD)δ8.01(dd,J＝7.5,1.7Hz,2H),7.93(s,1H),7.74-7.87 (m,2H),7.37-7.48(m,3H),7.32(m,1H),7.02(s,1H),4.44(dd,J＝14.5,2.3Hz, 1H),3.56–3.42(m,1H),3.26(m,1H),2.34-2.53(m,2H),1.71-1.98(m,2H)。(ES, m/z):(M+H)+560。
实例8–(S)-3-(6-(3-氯苯基)-8-氟-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)丙酸的合成
基于实例7中的程序，利用4-溴-2-氟-6-硝基苯酚作为苯酚起始材 料，制备(S)-3-(6-(3-氯苯基)-8-氟-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H- 苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)丙酸。1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ8.02(m,3H),7.85– 7.80(m,2H),7.58(s,1H),7.52(d,J＝8.0Hz,1H),7.45(d,J＝24.0Hz,1H),7.39 (d,J＝8.0Hz,1H),7.29(d,J＝12.0Hz,1H),4.51(dd,J＝14.6,2.3Hz,1H),3.56 (m,1H),3.35(m,1H),2.48(td,J＝7.2,5.4Hz,2H),1.96(m,1H),1.85(m,1H)。 (ES,m/z):(M+H)+544。
实例9–(S)-1-(3-(6-(3-氯苯基)-8-氟-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)丙酰基)哌啶-4-甲酸的合成
第I部分–(S)-1-(3-(6-(3-氯苯基)-8-氟-4-((3-(三氟甲基)-苯基)磺酰基)-3,4-二氢 -2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)丙酰基)哌啶-4-甲酸甲酯的合成
将(S)-3-(6-(3-氯苯基)-8-氟-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢- 2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)丙酸(200mg，0.37mmol)、DMF(3mL)、哌 啶-4-甲酸甲酯(79mg，0.55mmol)、N,N-二异丙基乙胺(71.2mg，0.55 mmol)和HATU(210mg，0.55mmol)的混合物在室温下搅拌两小时。将所 得混合物浓缩，并且将残余物通过MPLC(用石油醚中的50％乙酸乙酯洗 脱)纯化，以得到呈油状物的(S)-1-(3-(6-(3-氯苯基)-8-氟-4-((3-(三氟甲基)-苯 基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)丙酰基)哌啶-4-甲酸甲酯(200mg，81％)。
第II部分–(S)-1-(3-(6-(3-氯苯基)-8-氟-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢 -2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)丙酰基)哌啶-4-甲酸的合成
基于实例1，第VII部分中的程序，制备(S)-1-(3-(6-(3-氯苯基)-8-氟 -4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)丙酰基)哌啶 -4-甲酸。1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ8.04(m,3H),7.84–7.80(m,2H),7.58(s, 1H),7.53–7.40(m,3H),7.33(m,1H),4.53(dd,J＝14.6,2.4Hz,1H),4.36(dd,J＝ 13.1,5.3Hz,1H),3.93(dd,J＝13.9,4.9Hz,1H),3.59(d,J＝9.8Hz,1H),3.39(m, 1H),3.19(m,1H),2.90(m,1H),2.60(qd,J＝11.4,10.2,4.5Hz,3H),2.08–1.79 (m,4H),1.72–1.48(m,2H)。(ES,m/z):(M+Na)+655。
实例10–(S)-4-(6-(2,5-二氟苯基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)-2-甲基丁-2-醇的合成
在0℃下将THF中的甲基溴化镁的1M溶液(1.8mL，1.8mmol) 逐滴添加到四氢呋喃(10mL)中的(S)-3-(6-(2,5-二氟苯基)-4-((3-(三氟甲基)苯 基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)丙酸甲酯(100mg，0.18 mmol)的搅拌溶液中。将混合物在室温下搅拌过夜并且然后浓缩。将所得残 余物通过Prep-HPLC(用含0.05％三氟乙酸的水中的53％-83％乙腈的梯度洗 脱)纯化，以得到呈白色固体的(S)-4-(6-(2,5-二氟苯基)-4-((3-(三氟甲基)苯基) 磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)-2-甲基丁-2-醇(27.1mg， 27％)。1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ8.03–7.92(m,4H),7.76(t,J＝8.0Hz, 1H),7.31–7.14(m,3H),7.08(ddt,J＝9.0,7.1,3.4Hz,1H),6.90(d,J＝8.5Hz, 1H),4.43(dd,J＝13.9,1.9Hz,1H),3.34(ddd,J＝9.9,5.6,2.1Hz,1H),3.28–3.18 (m,1H),1.69–1.52(m,3H),1.42(m,1H),1.18(s,6H)。(ES,m/z):(M+H)+542。
实例11–(S)-5-(2-(6-(2,5-二氟苯基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)乙基)-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮的合成
第I部分–(S)-3-(6-(2,5-二氟苯基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)丙烷酰肼的合成
将(S)-3-(6-(2,5-二氟苯基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢- 2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)丙酸甲酯(150mg，0.28mmol)、水合肼(280 mg)和甲醇(10mL)的混合物在50℃下搅拌过夜。然后，将混合物浓缩并 且将残余物经由MPLC(用石油醚中的25％乙酸乙酯洗脱)纯化，以得到呈 油状物的(S)-3-(6-(2,5-二氟苯基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯 并[b][1,4]噁嗪-2-基)丙烷酰肼(130mg，87％)。
第II部分–(S)-5-(2-(6-(2,5-二氟苯基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢- 2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)乙基)-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮的合成
在0℃下向(S)-3-(6-(2,5-二氟苯基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)- 3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)丙烷酰肼(130mg，0.24mmol)、四氢呋 喃(10mL)和N,N-二异丙基乙胺(6mg，0.05mmol)的溶液中逐滴添加四 氢呋喃(1mL)中的三光气(35mg)的溶液。将混合物在室温下搅拌两小时 并且然后浓缩。将所得残余物通过Prep-HPLC(用含0.05％三氟乙酸的水中 的49％-79％乙腈的梯度洗脱)纯化，以得到呈固体的(S)-5-(2-(6-(2,5-二氟苯 基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)乙基)- 1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮(19.8mg，15％)。1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ8.06– 7.98(m,2H),7.97(d,J＝8.1Hz,1H),7.91(s,1H),7.78(t,J＝7.9Hz,1H),7.29 (m,1H),7.25–7.16(m,2H),7.11(td,J＝8.7,4.2Hz,1H),6.92(d,J＝8.5Hz,1H), 4.47(dd,J＝14.4,2.4Hz,1H),3.51(s,1H),3.35(m,1H),2.73(t,J＝7.2Hz,2H), 2.02(m,1H),1.90(m,1H)。(ES,m/z):(M+H)+568。
实例12–(S)-(2-(6-(2,5-二氟苯基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯的合成
将(S)-3-(6-(2,5-二氟苯基)-4-((3-(三氟甲基)-苯基)磺酰基)-3,4-二氢- 2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)丙酸(150mg，0.28mmol)、甲苯(10mL)、叔 丁醇(5mL)、三乙胺(43mg，0.42mmol)和二苯基磷酰基叠氮化物(102 mg，0.37mmol)的混合物在室温下搅拌两小时。然后，将混合物加温至 60℃再持续一小时，然后在100℃下加热过夜。接下来，将混合物冷却，并 且然后用饱和碳酸氢钠稀释。将所得混合物用乙酸乙酯萃取两次。将合并的 有机层干燥(Na2SO4)并浓缩。将所得残余物通过MPLC(用石油醚中的 33％乙酸乙酯洗脱)纯化，以得到呈白色固体的(S)-(2-(6-(2,5-二氟苯基)-4-((3- (三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)乙基)氨基甲酸叔 丁酯(54.9mg，32％)。1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ8.06(d,J＝8.0Hz,1H), 8.04–7.97(m,3H),7.80(t,J＝7.9Hz,1H),7.33–7.16(m,3H),7.12(m,1H),6.94 (d,J＝8.5Hz,1H),4.46(dd,J＝14.2,2.5Hz,1H),3.59(m,1H),3.37(m,1H), 3.29–3.11(m,2H),1.86–1.69(m,2H),1.47(s,9H)。(ES,m/z):(M+H)+599。
实例13–(S)-N-(2-(6-(2,5-二氟苯基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)乙基)乙酰胺的合成
将(S)-2-(6-(2,5-二氟苯基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢- 2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)乙-1-胺(100mg，0.20mmol)、二氯甲烷(5 mL)、乙酰氯(23mg，0.3mmol)和三乙胺(61mg，0.60mmol)的混合物 在室温下搅拌30分钟。然后，将混合物分配在盐水与二氯甲烷之间。将有机 层干燥(Na2SO4)并浓缩。将所得残余物通过Prep-HPLC(用含0.1％三氟乙 酸的水中的58％-88％乙腈的梯度洗脱)纯化，以得到呈白色固体的(S)-N-(2- (6-(2,5-二氟苯基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪- 2-基)乙基)乙酰胺(80mg，74％)。1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ8.10–7.97 (m,4H),7.80(t,J＝8.1Hz,1H),7.36–7.19(m,3H),7.10(m,1H),6.96(d,J＝8.6 Hz,1H),4.47(dd,J＝14.4,2.5Hz,1H),3.59(m,1H),3.40–3.34(m,2H),3.27(m, 1H),1.95(s,3H),1.86(m,1H),1.75(m,1H)。(ES,m/z):(M+H)+541。
实例14–(S)-2-((6-(2,5-二氟苯基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮的合成
第I部分–(2S)-2-(4-溴-2-硝基-苯氧基)-3-[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基-丙酸甲酯的合成
在0℃下向THF(400mL)中的(2R)-3-[叔丁基(二苯基)甲硅烷基] 氧基-2-羟基-丙酸酯(28.6g，79.8mmol)[参见例如，Goubert,Marlene等人 Tetrahedron[四面体],63(34),8255-8266；2007]、4-溴-2-硝基苯酚(22.5g， 103mmol)和三苯基膦(27.1g，103mmol)的溶液中添加偶氮二甲酸二异丙 酯(20.5mL，104mmol)。允许反应混合物升温至室温并搅拌过夜。然后， 将反应混合物浓缩，并且将所得残余物溶解于甲基叔丁基醚(400mL)中。 向此溶液中缓慢添加己烷(500mL)，并且然后溶液变浑浊。接下来，允许 溶液结晶过夜，并且将混合物过滤。将滤液浓缩并且将所得残余物通过经由 硅胶垫(用己烷中的25％乙酸乙酯洗脱)过滤纯化，以得到(2S)-2-(4-溴-2-硝 基-苯氧基)-3-[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基-丙酸甲酯(47.5g，91％)。
第II部分–(2S)-6-溴-2-[[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基甲基]-4H-1,4-苯并噁 嗪-3-酮的合成
将(2S)-2-(4-溴-2-硝基-苯氧基)-3-[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基-丙 酸甲酯(44.6g，79.8mmol)溶解于乙酸(300mL)中并添加铁粉(22.55 g，404mmol)。将混合物加热至70℃过夜。然后，将混合物通过硅藻土垫 过滤，并且将该材料用乙酸乙酯冲洗。然后将合并的滤液分配在乙酸乙酯与 水之间，并且将有机相再次用水洗涤，然后用盐水洗涤，并浓缩，以提供 (2S)-6-溴-2-[[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基甲基]-4H-1,4-苯并噁嗪-3-酮。
第III部分–[(2R)-6-溴-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-2-基]甲氧基-叔丁基-二苯基 -硅烷的合成
在0℃下将THF中的硼烷-甲硫醚络合物的10M溶液(32mL，320 mmol)逐滴添加到THF(350mL)中的(2S)-6-溴-2-[[叔丁基(二苯基)甲硅烷 基]氧基甲基]-4H-1,4-苯并噁嗪-3-酮(39.62g，79.8mmol)的溶液中。然后将 混合物在60℃下搅拌2.5小时，并且随后通过添加甲醇(1mL)淬灭。将所 得混合物回流十分钟。然后，将混合物浓缩，并且将所得残余物通过经由硅 胶塞(含50％甲基叔丁基醚和己烷)过滤纯化，以得到呈橙色油状物的[(2R)- 6-溴-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-2-基]甲氧基-叔丁基-二苯基-硅烷(33.0g，73％)。
第IV部分–(R)-(6-溴-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)甲醇的合成
将[(2R)-6-溴-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-2-基]甲氧基-叔丁基-二苯基- 硅烷(12.9g，26.7mmol)、四丁基氟化铵(7.84g，30mmol)、甲基叔丁 基醚(200mL)和THF(50mL)的混合物在室温下搅拌过夜。接下来，添 加饱和氯化铵，并且将所得混合物用甲基叔丁基醚萃取两次。将合并的有机 层用用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并浓缩。将所得残余物经由MPLC (用己烷中的0-100％乙酸乙酯的梯度洗脱)纯化，以得到呈固体的(R)-(6-溴- 3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)甲醇(3.99g，56％)。
第V部分–(R)-2-((6-溴-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)甲基)异吲哚啉- 1,3-二酮的合成
在0℃下将偶氮二甲酸二异丙酯(4.11g，20.3mmol)添加到(R)- (6-溴-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)甲醇(3.99g，16.4mmol)、邻苯二 甲酰亚胺(3.00g，20.4mmol)、三苯基膦(200mL)和THF(50mL)的搅 拌溶液中。将混合物在室温下搅拌两小时。然后，将混合物浓缩并且将所得 残余物经由MPLC(用添加到己烷和二氯甲烷的1:1混合物中的0-20％甲基 叔丁基醚的梯度洗脱)纯化，以得到呈固体的(R)-2-((6-溴-3,4-二氢-2H-苯并 [b][1,4]噁嗪-2-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(5.08g，83％)。
第VI部分–(S)-2-((6-溴-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并 [b][1,4]噁嗪-2-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮的合成
将吡啶(10mL)中的(R)-2-((6-溴-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2- 基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(1.29g，3.46mmol)、3-(三氟甲基)苯磺酰氯 (1.01g，4.15mmol)的混合物在60℃下加热。然后，将混合物浓缩并且将 所得材料通过MPLC(用己烷中的乙酸乙酯的0-100％梯度洗脱)纯化，以得 到呈油状物的(S)-2-((6-溴-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并 [b][1,4]噁嗪-2-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮2.0g)。
第VII部分–(S)-2-((6-(2,5-二氟苯基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮的合成
将(S)-2-((6-溴-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并 [b][1,4]噁嗪-2-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(2.0g，3.44mmol)、(2,5-二氟苯 基)硼酸(0.81g，5.16mmol)、碳酸钾(0.95g，6.88mmol)、二噁烷(2 mL)、水(0.5mL)和[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷 的络合物(0.26g，0.34mmol)的混合物在80℃下加热过夜。然后，将混合 物分配在乙酸乙酯与盐水之间。将有机层干燥(Na2SO4)并浓缩。将所得残余物经由MPLC(用己烷中的0-50％乙酸乙酯的梯度洗脱)纯化，以得到(S)- 2-((6-(2,5-二氟苯基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁 嗪-2-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(1.43g，68％)。
实例15–((S)-(6-(2,5-二氟苯基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)甲胺的合成
将(S)-2-((6-(2,5-二氟苯基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢- 2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(1.43g，2.33mmol)、肼 (0.73mL，23.2mmol)和乙醇(30mL)的混合物在80℃下加热三小时。然 后，将混合物冷却并过滤。将滤液浓缩并且将残余物经由MPLC(用二氯甲 烷中的0-5％甲醇的梯度洗脱)纯化，以得到((S)-(6-(2,5-二氟苯基)-4-((3-(三氟 甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)甲胺。
实例16–(S)-N-((6-(2,5-二氟苯基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)甲基)吗啉-4-甲酰胺的合成
将THF(0.5mL)中的((S)-(6-(2,5-二氟苯基)-4-((3-(三氟甲基)苯基) 磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)甲胺(50mg，0.10mmol)、N,N- 二异丙基乙胺(30mg，0.21mmol)和吗啉-4-碳酰氯(20mg，0.12mmol) 的混合物在室温下搅拌过夜。然后，将混合物浓缩并经由Prep-HPLC(用含 0.05％三氟乙酸的水中的乙腈的梯度洗脱)纯化，以得到呈白色固体的(S)-N- ((6-(2,5-二氟苯基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪 -2-基)甲基)吗啉-4-甲酰胺(16mg，26％)。
实例17–(S)-N-((6-(2,5-二氟苯基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)甲基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺的合成
将DMF(1.0mL)中的((S)-(6-(2,5-二氟苯基)-4-((3-(三氟甲基)苯基) 磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)甲胺(100mg，0.21mmol)、 N,N-二异丙基乙胺(80mg，0.62mmol)、2-羟基-2-甲基-丙酸(30mg，0.31 mmol)和苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐(160mg，0.31 mmol)的混合物在室温下搅拌两小时。然后，将混合物浓缩并经由Prep- HPLC(用含0.05％三氟乙酸的水中的乙腈的梯度洗脱)纯化，以得到呈白色固体的(S)-N-((6-(2,5-二氟苯基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯 并[b][1,4]噁嗪-2-基)甲基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺(55mg，47％)。
实例18–1-(((S)-6-(2,5-二氟苯基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)甲基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酸的合成
将((S)-(6-(2,5-二氟苯基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H- 苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)甲胺(100mg，0.21mmol)、衣康酸二甲酯(33mg， 0.21mmol)和甲醇(1mL)的混合物在70℃下加热两天。将混合物冷却， 并且添加2M氢氧化钠(0.5mL，1.0mmol)并且将混合物再搅拌三小时。将 混合物浓缩并经由Prep-HPLC(用含0.05％三氟乙酸的水中的乙腈的梯度洗 脱)纯化，以得到呈白色固体的1-(((S)-6-(2,5-二氟苯基)-4-((3-(三氟甲基)苯基) 磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)甲基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酸(40 mg，34％)。
实例19和20–(R)-3-((S)-6-(2,5-二氟苯基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)-2-甲基丙酸和(S)-3-((S)-6-(2,5-二氟苯基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)-2-甲基丙酸的合 成
在-78℃下将二噁烷中的六甲基二硅叠氮化钠的2M溶液(0.56 mL，1.12mmol)添加到二噁烷(5.0mL)中的(S)-3-(6-(2,5-二氟苯基)-4-((3- (三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)丙酸甲酯(150 mg，0.28mmol)的搅拌溶液中。将混合物在-78℃下搅拌1小时，并且然后 将碘甲烷(0.18mL)逐滴添加到反应混合物中。接下来，将反应混合物在- 78℃下搅拌2.5小时，并且然后允许加温至-20℃。然后，将饱和氯化铵溶液添加到反应混合物中，并且将所得混合物用二氯甲烷萃取三次。将合并的有 机层干燥(Na2SO4)并浓缩。将所得残余物通过MPLC(用石油醚中的0- 25％乙酸乙酯的梯度洗脱)，以得到标题化合物的甲基酯的各非对映异构 体。将两种甲酯按照实例1，第VII部分内的程序各自分开水解，以得到标题 化合物。1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ8.08-7.95(m,3H),7.89(s,1H),7.80(t,J ＝15.6Hz,1H),7.31(d,J＝12Hz,1H),7.28-7.20(m,2H),7.11(m,1H),6.93(d,J ＝8.8Hz,1H),4.44(d,J＝17.2Hz,1H),3.49-3.40(m,1H),3.27(m,1H),2.68(m, 1H),1.91(m,1H),1.60(m,1H),1.19(d,J＝7.2Hz,3H)。(ES,m/z):(M+H)+542 和1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ8.05-7.95(m,4H),7.81(t,J＝12Hz,1H),7.34 (d,J＝12Hz,1H),7.27-7.23(m,2H),7.13(m,1H),6.93(d,J＝8.8Hz,1H),4.48 (d,J＝16.8Hz,1H),3.50(m,1H),3.31(m,1H),2.64(m,1H),1.97(m,1H),1.65 (m,1H),1.10(d,J＝6.8Hz,3H)。(ES,m/z):(M+H)+542。
实例21–另外的取代的4-(芳基磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)化 合物的制备
表5中的化合物是基于实例1、3和24以及具体实施方式中所述的 实验程序利用(R)-6-氧代四氢-2H-吡喃-2-甲酸作为起始内酯制备的。来自表5 的化合物的1H NMR数据提供在表5A中。
表5
表5A
实例22–另外的取代的4-(芳基磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)化 合物的制备
表6和6A中的化合物是基于实例1、3、7、8和24以及具体实施 方式中所述的实验程序制备的。示例性化合物的1H NMR数据提供在表6B 中。
表6
表6A
表6B
实例23–另外的取代的4-(芳基磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)化 合物的制备
下表7中的化合物是基于实例1、3、7、8和9以及具体实施方式 中所述的实验程序制备的。来自表7的示例性化合物的1H NMR数据提供在 表7A中。
表7
表7A
实例24–(S)-3-(6-(2-氯-3,5-二氟苯基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢- 2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)丙酸的合成
第I部分–2-氯-3,5-二氟苯基三氟甲磺酸酯的合成
在0℃下将二氯甲烷(5mL)中的三氟甲磺酸酐(570mg，2.02 mmol)的溶液逐滴添加到二氯甲烷(10mL)中的氯-3,5-二氟苯酚(300 mg，1.82mmol)的搅拌混合物中。将混合物在室温下再搅拌三小时。然后， 将1N盐酸添加到反应混合物中，并且将所得混合物用二氯甲烷萃取三次。将 合并的有机层干燥(Na2SO4)并浓缩。将所得残余物经由MPLC(用石油醚 中的25％乙酸乙酯洗脱)纯化，以得到呈黄色油状物的2-氯-3,5-二氟苯基三 氟甲磺酸酯(270mg，50％)。
第II部分–(S)-3-(6-(2-氯-3,5-二氟苯基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)丙酸甲酯的合成
将(S)-3-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊烷-2-基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)丙酸甲酯(703mg，1.27 mmol)、2-氯-3,5-二氟苯基三氟甲磺酸酯(250mg，0.84mmol)、四(三苯基 膦)钯(146mg，0.13mmol)、碳酸钠(290mg，2.7mmol)、甲苯(9 mL)、乙醇(3mL)和水(3mL)的混合物在90℃下搅拌三小时。然后， 将所得混合物浓缩，并且将所得残余物经由MPLC(用石油醚中的33％乙酸 乙酯洗脱)纯化，以得到呈黄色油状物的((S)-3-(6-(2-氯-3,5-二氟苯基)-4-((3- (三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)丙酸甲酯(150 mg，31％)。
第III部分–(S)-3-(6-(2-氯-3,5-二氟苯基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二 氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)丙酸的合成
基于实例1，第VII部分中的程序，制备(S)-3-(6-(2-氯-3,5-二氟苯 基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)丙酸。 1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ8.02(d,J＝7.8Hz,1H),7.97(m,1H),7.85-7.92 (m,2H),7.79(t,J＝7.9Hz,1H),7.18(m,2H),7.03(dt,J＝9.0,2.3Hz,1H),6.93 (d,J＝8.5Hz,1H),4.46(dd,J＝14.5,2.4Hz,1H),3.46(m,1H),3.27(m,1H), 2.32-2.54(m,2H),1.74-1.97(m,2H)。(ES,m/z):(M+H)+562。
实例25–(S)-3-(6-(4-甲基噁唑-2-基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)丙酸的合成
第I部分–4-甲基-2-(三丁基甲锡烷基)噁唑的合成
在-78℃下将THF(0.96mL)中的正丁基锂的2.5M溶液逐滴添加 到醚(4mL)中的4-甲基-1,3-噁唑(200mg，2.41mmol)的溶液中。将混合 物在-78℃下搅拌一小时，并且添加醚(2mL)中的三丁基氯化锡烷(510.8 mg，2.41mmol)的溶液。将混合物在-78℃下搅拌一小时并且然后允许加温 至室温。然后，将混合物过滤，并且将滤液浓缩，以得到呈黄色油状物的4- 甲基-2-(三丁基甲锡烷基)噁唑(550mg，61％)。
第II部分–(S)-3-(6-(4-甲基噁唑-2-基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢- 2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)丙酸甲酯的合成
将4-甲基-2-(三丁基甲锡烷基)噁唑(588.6mg，1.58mmol)、二噁 烷(5mL)、(S)-甲基3-(6-溴-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并 [b][1,4]噁嗪-2-基)丙酸酯(200mg，0.39mmol)和四(三苯基膦)(22.8mg， 0.02mmol)的混合物在120℃下搅拌过夜。然后，将混合物浓缩，并且将残 余物经由MPLC(用石油醚中的33％乙酸乙酯洗脱)纯化，以得到呈黄色油 状物的(S)-3-(6-(4-甲基噁唑-2-基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H- 苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)丙酸甲酯(100mg，50％)。
第III部分–(S)-3-(6-(4-甲基噁唑-2-基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢 -2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)丙酸的合成
基于实例1，第VII部分中的程序，制备(S)-3-(6-(4-甲基噁唑-2-基)- 4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)丙酸。1H- NMR(400MHz,CD3OD)δ8.43(t,J＝2.1Hz,1H),8.06–7.92(m,3H),7.83–7.62 (m,3H),6.94(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),4.44(dt,J＝14.5,2.0Hz,1H),3.51(m,1H), 3.27(m,1H),2.43(td,J＝7.2,3.4Hz,2H),2.23(t,J＝1.5Hz,3H),2.00–1.70(m, 2H)。(ES,m/z):(M+H)+497。
实例26–(S)-3-(6-(5-甲基噁唑-2-基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)丙酸的合成
基于实例25中的程序，利用4-甲基-1,3-噁唑作为起始材料，制备 (S)-3-(6-(5-甲基噁唑-2-基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并 [b][1,4]噁嗪-2-基)丙酸。1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ8.40(s,1H),8.02(d,1H), 7.98(d,1H),7.97(s,1H),7.78(t,1H),7.68(d,1H),6.94(d,1H),6.88(s,1H),4.44 (dd,1H),3.52(m,1H),3.30(m,1H),2.43(s,3H),2.42(m,2H),1.82-1.95(m, 2H)。(ES,m/z):(M+H)+497。
实例27–(S)-2-(6-(2,5-二氟苯基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)乙-1-胺的合成
将(S)-(2-(6-(2,5-二氟苯基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢- 2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(80mg，0.13mmol)、二氯 甲烷(3mL)和三氟乙酸(0.5mL)的溶液在室温下搅拌一小时。然后，将 混合物用饱和碳酸氢钠稀释并且接下来用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机 层干燥(Na2SO4)并浓缩。将所得残余物通过Prep-HPLC(用含0.1％三氟乙 酸的水中的50％-80％乙腈的梯度洗脱)纯化，以得到呈白色固体的(S)-2-(6- (2,5-二氟苯基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2- 基)乙-1-胺(21.4mg，32％)。1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ8.10–7.98(m, 2H),7.95(d,J＝7.9Hz,1H),7.91(s,1H),7.80(t,J＝7.9Hz,1H),7.27(m,1H), 7.23–7.05(m,3H),6.92(d,J＝8.5Hz,1H),4.45(dd,J＝14.4,2.4Hz,1H),3.84 (m,1H),3.57(m,1H),3.26–3.14(m,2H),1.88–1.62(m,2H)。(ES,m/z):(M+H)+ 449。
实例28–另外的取代的4-(芳基磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)化 合物的制备
表8中的化合物是基于实例1、3、5、11和24以及具体实施方式 中所述的实验程序制备的。来自表8的示例性化合物的1H NMR数据提供在 表8A中。
表8
表8A
实例29–(S)-N-(2-(6-(2,5-二氟苯基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)乙基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺的合成
将(S)-2-(6-(2,5-二氟苯基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢- 2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)乙-1-胺(100mg，0.20mmol)、2-羟基-2-甲基丙酸 (30mg，0.29mmol)、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡 啶鎓3-氧化六氟磷酸盐(150mg，0.39mmol)、二异丙基乙胺(50mg，0.39 mmol)和二氯甲烷(15mL)的溶液在室温下搅拌三小时。然后，将混合物 浓缩，并且将残余物通过Prep-HPLC(用含0.1％三氟乙酸的水中的50％-80％ 乙腈的梯度洗脱)纯化，以得到呈白色固体的(S)-N-(2-(6-(2,5-二氟苯基)-4-((3- (三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)乙基)-2-羟基-2-甲 基丙酰胺(56mg，48％)。1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ8.09(dd,J＝7.8,1.5 Hz,1H),8.04–7.96(m,3H),7.82(t,J＝8.1Hz,1H),7.34–7.17(m,3H),7.12(m, 1H),6.98(d,J＝8.5Hz,1H),4.48(dd,J＝14.3,2.5Hz,1H),3.65(tdd,J＝8.0,4.3, 2.4Hz,1H),3.41–3.32(m,3H),1.96–1.73(m,2H),1.37(d,J＝4.9Hz,6H)。(ES, m/z):(M+H)+585。
实例30–另外的取代的4-((芳基或杂芳基)-磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4] 噁嗪-2-基)化合物的制备
表9和9A中的化合物是基于实例12、13、17和29以及具体实施 方式中所述的实验程序制备的。
表9
实例31–(S)-3-(6-(2,5-二氟苯基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)-2,2-二甲基丙酸的合成
第I部分–(S)-3-(6-(2,5-二氟苯基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯的合成
在-78℃下将THF(1.5mL)中的双(三甲基甲硅烷基)氨基钠(747 mg，4.08mmol)的溶液添加到THF(20mL)中的3-((S)-6-(2,5-二氟苯基)-4- ((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)-2-甲基丙酸甲 酯(286mg，0.51mmol)的搅拌溶液中。将混合物在-78℃下搅拌一小时， 并且然后在-78℃下添加碘甲烷(1.14mL)。允许所得混合物在2.5小时的过 程中缓慢升温至-20℃。然后，将混合物然后在室温下搅拌过夜。接下来，将 反应通过向反应混合物中添加饱和氯化铵来淬灭，并且然后将所得混合物用 二氯甲烷萃取三次。将合并的有机层干燥(Na2SO4)并浓缩。将所得残余物 通过MPLC(用石油醚中的0-25％乙酸乙酯的梯度洗脱)纯化，以得到呈浅 黄色油状物的(S)-3-(6-(2,5-二氟苯基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢- 2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(150mg，51％)。
第II部分–(S)-3-(6-(2,5-二氟苯基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)-2,2-二甲基丙酸的合成
基于实例1，第VII部分中的程序，制备(S)-3-(6-(2,5-二氟苯基)-4- ((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)-2,2-二甲基丙 酸。1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ8.07(m,1H),8.02(d,J＝16.0Hz,2H),7.92 (s,1H),7.80(t,J＝6.1Hz,1H),7.32-7.21(m,3H),7.12(m,1H),6.88(d,J＝8.4 Hz,1H),4.45(d,J＝16.8Hz,1H),3.52(m,1H),3.28(m,1H),1.87-1.77(m,2H), 1.32(d,J＝9.2Hz,6H)。(ES,m/z):(M+H)+556。
实例32–另外的取代的4-(芳基磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)化 合物的制备
表10和10A中的化合物是基于实例1、3、5、21、24、31和52以 及具体实施方式中所述的实验程序制备的。示例性化合物的1H NMR数据提 供在表10B中。
表10
表10A
表10B
实例33–(S)-3-(6-(2,5-二氟苯基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)丙-1-醇的合成
将THF中的1M硼烷溶液(12.2mL，12.2mmol)添加到四氢呋喃 (18mL)中的(S)-3-(6-(2,5-二氟苯基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢- 2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)丙酸(2.2g，4.06mmol)的溶液中，并且将混合物 在室温下搅拌过夜。然后，将混合物浓缩并且经由MPLC(用石油醚中的 50％-100％乙酸乙酯的梯度洗脱)纯化，以得到呈白色固体的(S)-3-(6-(2,5-二 氟苯基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)丙- 1-醇(1.6g，77％)。
实例34–另外的取代的4-(芳基磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)化 合物的制备
表11中的化合物是基于实例33和具体实施方式中所述的实验程序 制备的。来自表11的示例性化合物的1H NMR数据提供在表11A中。
表11
表11A
实例35–(S)-3-(3-(6-(6-(二甲基氨基)吡啶-2-基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)- 3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)丙氧基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮的合成
第I部分–N-([3-[(2S)-6-[6-(二甲基氨基)吡啶-2-基]-4-([氧代[3-(三氟甲基)苯基]-^[6]-亚硫烷基]氧代)-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-2-基]丙氧基]甲烷亚硫基(thioyl))氨基甲酸乙酯的合成
将乙酸乙酯(3mL)中的(S)-3-(6-(6-(二甲基氨基)吡啶-2-基)-4-((3- (三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)丙-1-醇(221 mg，0.42mmol)的溶液逐滴添加到乙酸乙酯(3mL)中的N-羰基亚硫基 (carbothioyl)氨基甲酸乙酯(56mg，0.43mmol)的搅拌溶液中。将混合物 在80℃下搅拌过夜。然后，将混合物浓缩并且将所得残余物经由MPLC(用 石油醚中的25％乙酸乙酯洗脱)纯化，以得到呈黄色油状物的N-([3-[(2S)-6- [6-(二甲基氨基)吡啶-2-基]-4-([氧代[3-(三氟甲基)苯基]-^[6]-亚硫烷基]氧代)- 3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-2-基]丙氧基]甲烷亚硫基)氨基甲酸乙酯(132mg，48％)。
第II部分–(S)-3-(3-(6-(6-(二甲基氨基)吡啶-2-基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)丙氧基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮的合成
将N-([3-[(2S)-6-[6-(二甲基氨基)吡啶-2-基]-4-([氧代[3-(三氟甲基)苯基]-^[6]-亚硫烷基]氧代)-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-2-基]丙氧基]甲烷亚硫基) 氨基甲酸乙酯(132mg，0.20mmol)、乙醇(5mL)和盐酸羟胺(21mg) 的混合物搅拌十分钟。接下来，添加氢化钠(13mg)，并且将混合物在室温 下搅拌一小时，然后在80℃下搅拌过夜。接下来，将混合物浓缩；将所得残 余物溶解于水中，并且然后用二氯甲烷萃取三次。将合并的有机层用水、盐 水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。将所得残余物通过Prep-HPLC(用含 0.05％三氟乙酸的水中的32％-56％乙腈的梯度洗脱)纯化，以得到呈白色固 体的(S)-3-(3-(6-(6-(二甲基氨基)吡啶-2-基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4- 二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)丙氧基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(44.2mg， 36％)。1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ8.31(s,1H),8.09-7.99(m,3H),7.93(t,J ＝8.2Hz,1H),7.80(t,J＝8.1Hz,1H),7.62(dd,J＝8.6,2.2Hz,1H),7.06(dd,J＝ 20.0,8.1Hz,3H),4.44(dd,J＝14.3,2.3Hz,1H),4.29(t,J＝6.4Hz,2H),3.73- 3.46(m,1H),3.36(m,1H),3.15(m,6H),2.00-1.90(m,2H),1.78-1.72(m,2H)。 (ES,m/z):(M+H)+606。
实例36–另外的取代的4-(芳基磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)化 合物的制备
表12中的化合物是基于实例1、3、5、21、24和31以及具体实施 方式中所述的实验程序制备的。来自表12的示例性化合物的1H NMR数据提 供在表12A中。
表12
表12A
实例37和38–(S)-4-((S)-6-(2,5-二氟苯基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)-2-羟基丁酸和(R)-4-((S)-6-(2,5-二氟苯基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)-2-羟基丁酸的 合成
第I部分–(S)-3-(6-(2,5-二氟苯基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)丙醛的合成
将二氯甲烷(50mL)中的(S)-3-(6-(2,5-二氟苯基)-4-((3-(三氟甲基) 苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)丙-1-醇(1.6g，3.12mmol) 和1,1,1-三(乙酰氧基)-1,1-二氢-1,2-苯并碘酰基-3-(1H)-酮(3.96g，8.98 mmol)的溶液在室温下搅拌四小时。然后，将水性氢氧化钠添加到反应混合 物中，并且将所得混合物用二氯甲烷萃取三次。将合并的有机层干燥 (Na2SO4)并浓缩。将所得残余物经由MPLC(用石油醚中的20％-50％乙酸 乙酯的梯度洗脱)纯化，以得到呈浅黄色油状物的(S)-3-(6-(2,5-二氟苯基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)丙醛(1.4g，88％)。
第II部分–4-((S)-6-(2,5-二氟苯基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)-2-羟基丁腈的合成
将(S)-3-(6-(2,5-二氟苯基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢- 2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)丙醛(280mg，0.55mmol)、甲醇(15mL)、水 (2mL)、乙酸(1mL)和氰化钠(80mg)的溶液在室温下搅拌一小时。 然后，将混合物浓缩并分配在乙酸乙酯与水性硫酸铁之间。接下来，将有机 层干燥(Na2SO4)并浓缩。将所得残余物经由MPLC(用石油醚中的20％- 50％乙酸乙酯的梯度洗脱)纯化，以得到呈浅黄色油状物的4-((S)-6-(2,5-二氟 苯基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)-2-羟 基丁腈(240mg，81％)。
第III部分–(S)-4-((S)-6-(2,5-二氟苯基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)-2-羟基丁酸和(R)-4-((S)-6-(2,5-二氟苯基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)-2-羟基丁酸的合 成
将4-((S)-6-(2,5-二氟苯基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢- 2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)-2-羟基丁腈(200mg，0.37mmol)、12M盐酸(5 mL)、1,4-二噁烷(30mL)的混合物在50℃下搅拌过夜。然后，将混合物 浓缩，并且将所得残余物通过Chiral-Prep-HPLC纯化，以得到呈白色固体的 (R)-4-((S)-6-(2,5-二氟苯基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并 [b][1,4]噁嗪-2-基)-2-羟基丁酸(35.3mg，17％)和(S)-4-((S)-6-(2,5-二氟苯基)- 4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)-2-羟基丁酸 (64.6mg，31％)。1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ8.03-7.99(m,4H),7.82-7.78 (m,1H),7.32-7.20(m,3H),7.15-7.10(m,1H),6.94(d,J＝8.4Hz,1H),4.47(dd,J ＝14.4Hz,2.4Hz,1H),4.15-4.11(m,1H),3.71-3.64(m,1H),3.50-3.48(m,1H), 3.30-3.28(m,1H),1.88-1.68(m,4H)。(ES,m/z):(M+Na)+580and 1H-NMR(400 MHz,CD3OD)δ8.02-7.99(m,4H),7.80(t,J＝7.6Hz,1H),7.32-7.20(m,3H), 7.15-7.10(m,1H),6.94(d,J＝8.4Hz,1H),4.47(dd,J＝14.4Hz,2.4Hz,1H), 4.14-4.10(m,1H),3.80-3.62(m,1H),3.50-3.48(m,1H),3.30-3.27(m,1H),1.88- 1.68(m,4H)。(ES,m/z):(M+Na)+580。
实例39和40–(S)-4-((S)-6-(2,5-二氟苯基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)-2-羟基-2-甲基丁酸和(R)-4-((S)-6-(2,5-二氟苯基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)-2-羟基-2-甲基丁酸的合成
第I部分–4-((S)-6-(2,5-二氟苯基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)-2-羟基丁酸甲酯的合成
将4-((S)-6-(2,5-二氟苯基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢- 2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)-2-羟基丁腈(240mg，0.45mmol)、甲醇(30 mL)和浓盐酸(5mL)的混合物在50℃下搅拌过夜。然后，将混合物浓 缩，并且将所得残余物经由MPLC(用20％-50％乙酸乙酯的梯度洗脱)纯 化，以得到呈浅黄色油状物的4-((S)-6-(2,5-二氟苯基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺 酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)-2-羟基丁酸甲酯(200mg，79％)。
第II部分–(S)-4-(6-(2,5-二氟苯基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)-2-氧代丁酸甲酯的合成
将4-((S)-6-(2,5-二氟苯基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢- 2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)-2-羟基丁酸甲酯(180mg，0.31mmol)、1,1,1-三 (乙酰氧基)-1,1-二氢-1,2-苯并碘酰基-3-(1H)-酮(407mg，0.93mmol)和二氯 甲烷(30mL)的溶液在室温下搅拌四小时。然后，将混合物用2N氢氧化钠 稀释并用二氯甲烷萃取三次。将合并的有机层干燥(Na2SO4)并浓缩。将所 得残余物经由MPLC(用石油醚中的20％-50％乙酸乙酯的梯度洗脱)纯化， 以得到呈浅黄色油状物的(S)-4-(6-(2,5-二氟苯基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰 基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)-2-氧代丁酸甲酯(150mg，84％)。
第III部分–4-((S)-6-(2,5-二氟苯基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)-2-羟基-2-甲基丁酸甲酯的合成
在0℃下将THF中的甲基溴化镁(0.46mmol)添加到四氢呋喃 (10mL)中的(S)-4-(6-(2,5-二氟苯基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢- 2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)-2-氧代丁酸甲酯(130mg，0.23mmol)的搅拌溶液 中。将混合物在此温度下搅拌三十分钟，并且然后在室温下再搅拌两小时。 接下来，将水(1mL)添加到反应混合物中，并且将所得混合物浓缩。将所 得残余物经由MPLC(用石油醚中的20％-50％乙酸乙酯的梯度洗脱)纯化， 以得到呈浅黄色油状物的4-((S)-6-(2,5-二氟苯基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)-2-羟基-2-甲基丁酸甲酯(130mg， 97％)。
第IV部分–(S)-4-((S)-6-(2,5-二氟苯基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢 -2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)-2-羟基-2-甲基丁酸和(R)-4-((S)-6-(2,5-二氟苯基)-4- ((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)-2-羟基-2-甲基 丁酸的合成
基于实例1，第VII部分中的程序；在手性HPLC柱上分离之后， 分离到两种化合物：1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ8.02-7.99(m,4H),7.82-7.78 (m,1H),7.32-7.20(m,3H),7.15-7.10(m,1H),6.94(d,J＝8.4Hz,1H),4.47(dd,J ＝14.4Hz,2.4Hz,1H),3.47-3.44(m,1H),3.33-3.29(m,1H),1.99-1.95(m,1H), 1.82-1.78(m,1H),1.66-1.52(m,2H),1.43(s,3H)。(ES,m/z):(M+Na)+594and 1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ8.02-7.99(m,4H),7.82-7.78(m,1H),7.32-7.20(m, 3H),7.15-7.10(m,1H),6.94(d,J＝8.8Hz,1H),4.47(dd,J＝14.4Hz,2.4Hz,1H), 3.50-3.40(m,1H),3.33-3.25(m,1H),1.83-1.77(m,3H),1.61-1.55(m,1H),1.42(s,3H)。(ES,m/z):(M+Na)+594。
实例41–(R)-1-((R)-6-(2,5-二氟苯基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)乙烷-1,2-二醇的合成
第I部分–(2S,3S)-2-羟基-3-((三异丙基甲硅烷基)氧基)琥珀酸二异丙酯的合成
将2,6-二甲基吡啶(11g，102.66mmol)逐滴添加到二氯甲烷 (400mL)中的(2S,3S)-2,3-二羟基琥珀酸二异丙酯(20g，85.38mmol)和三 异丙基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(31g，102mmol)的搅拌溶液中。将混合物 在室温下搅拌过夜。然后，将混合物用饱和氯化铵洗涤，干燥((Na2SO4)， 并浓缩。将所得残余物经由MPLC(用石油醚中的10％乙酸乙酯洗脱)纯 化，以得到呈无色油状物的(2S,3S)-2-羟基-3-((三异丙基甲硅烷基)氧基)琥珀酸 二异丙酯(20g，55％)。
第II部分–(2S,3R)-3,4-二羟基-2-((三异丙基甲硅烷基)氧基)丁酸异丙酯的合 成
在0℃下将THF中的硼烷二甲基硫醚的10M溶液(5.3mL，53 mmol)逐滴添加到四氢呋喃(200mL)中的(2S,3S)-2-羟基-3-((三异丙基甲硅 烷基)氧基)琥珀酸二异丙酯(20g，51.2mmol)的溶液中。向其中添加硼氢化 钠(95mg，2.51mmol)，并且将所得溶液在室温下搅拌过夜。接下来，将 乙醇(40mL)添加到反应混合物中，并且将所得溶液在室温下搅拌三十分 钟。然后将混合物浓缩，并且将所得残余物经由MPLC(用石油醚中的12％ 乙酸乙酯洗脱)纯化，以得到呈无色油状物的(2S,3R)-3,4-二羟基-2-((三异丙基 甲硅烷基)氧基)丁酸异丙酯。
第III部分–(S)-2-((R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)-2-((三异丙基甲硅烷基)氧基)乙酸异丙酯的合成
将(2S,3R)-3,4-二羟基-2-((三异丙基甲硅烷基)氧基)丁酸异丙酯(1.5 g，4.48mmol)、2,2-二甲氧基丙烷(2.6mL)、对甲苯磺酸(700mg，4.07 mmol)和丙酮(15mL)的溶液在室温下搅拌过夜。然后，将反应溶液用水 稀释并用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层干燥(Na2SO4)并浓缩。将所 得残余物经由MPLC(用石油醚中的10％乙酸乙酯洗脱)纯化，以得到呈无 色油状物的(S)-2-((R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)-2-((三异丙基甲硅烷基)氧 基)乙酸异丙酯(1g，60％)。
第IV部分–(S)-2-((R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)-2-羟基乙酸异丙酯的合 成
将THF中的四丁基氟化铵的1M溶液(2.7mL)添加到THF(10 mL)中的(S)-2-((R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)-2-((三异丙基甲硅烷基)氧 基)乙酸异丙酯(1g，2.67mmol)的溶液中。将溶液在室温下搅拌三小时。 然后，将反应混合物用饱和碳酸氢钠稀释，并且用二氯甲烷萃取两次。将合 并的有机层干燥(Na2SO4)并浓缩。将所得残余物通过MPLC(用石油醚中 的12％乙酸乙酯洗脱)纯化，以得到呈无色油状物的(S)-2-((R)-2,2-二甲基- 1,3-二氧戊环-4-基)-2-羟基乙酸异丙酯(500mg，86％)。
第V部分–2,4',5-三氟-3'-硝基-1,1'-联苯的合成
将4-溴-1-氟-2-硝基苯(2g，9.09mmol)、(2,5-二氟苯基)硼酸 (1.7g，10.77mmol)、碳酸钠(2.9g)、四(三苯基膦)钯(1g，0.87 mmol)、甲苯(20mL)、甲醇(5mL)和水(5mL)的混合物在90℃下搅 拌过夜。然后，将混合物分配在水与乙酸乙酯之间，并且将有机层浓缩。将 所得残余物经由MPLC(用石油醚中的10％乙酸乙酯洗脱)纯化，以得到呈 灰白色固体的2,4',5-三氟-3'-硝基-1,1'-联苯(2g，87％)。
第VI部分–(S)-2-((2',5'-二氟-3-硝基-[1,1'-联苯基]-4-基)氧基)-2-((R)-2,2-二甲 基-1,3-二氧戊环-4-基)乙酸异丙酯的合成
在0℃下在10min内将(S)-2-((R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)-2- 羟基乙酸异丙酯(500mg，2.29mmol)添加到四氢呋喃(15mL)中的氢化 钠(100mg，4.17mmol)的搅拌混合物中。向其中添加4-(2,5-二氟苯基)-1- 氟-2-硝基苯(580mg，2.29mmol)，并且将混合物在室温下搅拌过夜。添加 甲醇(0.5mL)并且将混合物分配在乙酸乙酯与水之间。将有机层干燥 (Na2SO4)并浓缩。将残余物通过MPLC(用石油醚中的25％乙酸乙酯洗 脱)纯化，以得到呈无色油状物的(S)-2-((2',5'-二氟-3-硝基-[1,1'-联苯基]-4-基) 氧基)-2-((R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)乙酸异丙酯(300mg，29％)。
第VII部分–(S)-6-(2,5-二氟苯基)-2-((R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮的合成
将(S)-2-((2',5'-二氟-3-硝基-[1,1'-联苯基]-4-基)氧基)-2-((R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)乙酸异丙酯(200mg，0.44mmol)、乙酸(5mL)和 铁粉(199mg)的混合物在80℃下搅拌一小时。然后，将混合物冷却，用乙 酸乙酯稀释并过滤。将滤液浓缩。将所得残余物用乙酸乙酯稀释并用饱和碳 酸氢钠洗涤两次，干燥(Na2SO4)并浓缩。将所得残余物经由MPLC(用石 油醚中的25％乙酸乙酯洗脱)纯化，以得到呈白色固体的(S)-6-(2,5-二氟苯 基)-2-((R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(130 mg，81％)。
第VIII部分–(R)-6-(2,5-二氟苯基)-2-((R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪的合成
将THF(0.8mL)中的(S)-6-(2,5-二氟苯基)-2-((R)-2,2-二甲基-1,3- 二氧戊环-4-基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(100mg，0.28mmol)、四氢 呋喃(5mL)和10M硼烷二甲基硫醚的溶液添加到反应容器中。将反应混合 物在室温下搅拌三小时。然后，将甲醇(1mL)添加到反应混合物中，并且 然后将所得混合物用水稀释，并用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层干燥 (Na2SO4)并浓缩。将所得残余物经由MPLC(用石油醚中的25％乙酸乙酯洗脱)纯化，以得到呈白色固体的(R)-6-(2,5-二氟苯基)-2-((R)-2,2-二甲基-1,3- 二氧戊环-4-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪(80mg，83％)。
第IX部分–(R)-6-(2,5-二氟苯基)-2-((R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪的合成
将二氯甲烷(5mL)中的(R)-6-(2,5-二氟苯基)-2-((R)-2,2-二甲基- 1,3-二氧戊环-4-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪(80mg，0.23mmol)、3- (三氟甲基)苯-1-磺酰氯(84mg，0.34mmol)、吡啶(91mg，1.15mmol)和 4-二甲基氨基吡啶(19mg，0.16mmol)的溶液在室温下搅拌过夜。然后，将 混合物用二氯甲烷稀释并用1M盐酸洗涤两次。将有机层干燥(Na2SO4)并 浓缩。将所得残余物通过MPLC(用石油醚中的25％乙酸乙酯洗脱)纯化， 以得到呈浅黄色固体的(R)-6-(2,5-二氟苯基)-2-((R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4- 基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪(100mg， 78％)。
第X部分–(R)-1-((R)-6-(2,5-二氟苯基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢- 2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)乙烷-1,2-二醇的合成
将(R)-6-(2,5-二氟苯基)-2-((R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪(100mg，0.18 mmol)、乙酸(2mL)和水(0.5mL)的溶液在室温下搅拌过夜。然后，将 混合物浓缩。将所得残余物用乙酸乙酯稀释并用饱和碳酸氢钠洗涤两次。将 混合物浓缩，并且将残余物经由Prep-HPLC(用含0.05％三氟乙酸的水中的 42％-66％乙腈的梯度洗脱)纯化，以得到呈白色固体的(R)-1-((R)-6-(2,5-二氟 苯基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)乙烷- 1,2-二醇(57.3mg，62％)。1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ9.07(d,J＝2.1Hz,1H),8.89(m,1H),8.31(d,J＝2.2Hz,1H),8.14–8.06(m,2H),8.05–7.98(m, 2H),7.83(t,J＝7.7Hz,1H),7.53(dd,J＝8.5,2.2Hz,1H),7.07(d,J＝8.5Hz,1H), 4.47(dd,J＝14.4,2.5Hz,1H),3.67–3.56(m,1H),3.46–3.35(m,2H),3.28(m, 1H),1.96–1.73(m,2H),1.37(d,J＝5.0Hz,6H)。(ES,m/z):(M+Na)+516。
实例42–(S)-3-(6-(2,5-二氟苯基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)-N-(甲基磺酰基)丙酰胺的合成
将(S)-3-(6-(2,5-二氟苯基)-4-((3-(三氟甲基)-苯基)磺酰基)-3,4-二氢- 2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)丙酸(150mg，0.28mmol)、二氯甲烷(5mL)、 甲磺酰胺(19mg，0.20mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸 盐(45mg，0.23mmol)和4-二甲基氨基吡啶(5mg，0.04mmol)的溶液在 室温下搅拌过夜并浓缩。将所得残余物溶解于水中，并且将所得混合物用二 氯甲烷萃取三次。将合并的有机层用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。将所得残余物通过Prep-HPLC(用含0.05％三氟乙酸的水中的54％-72％ 乙腈的梯度洗脱)纯化，以得到呈白色固体的(S)-3-(6-(2,5-二氟苯基)-4-((3-(三 氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)-N-(甲基磺酰基)丙酰 胺(18.5mg，11％)。1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ8.06-8.03(m,2H),7.99- 7.93(m,2H),7.82(m,1H),7.30-7.24(m,3H),7.14(m,1H),6.96(d,J＝8.5Hz, 1H),4.50(dd,J＝14.5,2.4Hz,1H),3.57(m,1H),3.33(m,1H),3.25(s,3H),2.50 (td,J＝7.0,2.4Hz,2H),2.01(m,1H),1.85(m,1H)。(ES,m/z):(M+H)+605。
实例43–另外的取代的4-(芳基磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)化 合物的制备
表13中的化合物是基于实例42和具体实施方式中所述的实验程序 制备的。来自表13的示例性化合物的1H NMR数据提供在表13A中。
表13
表13A
实例44–([[(2S)-6-(2,5-二氟苯基)-4-[[3-(三氟甲基)苯]磺酰基]-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-2-基]甲基]氨磺酰基)(甲基)胺的合成
将N-甲基氨磺酰氯(64mg，0.49mmol)逐滴添加到二氯甲烷(5 mL)中的((S)-(6-(2,5-二氟苯基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯 并[b][1,4]噁嗪-2-基)甲胺(120mg，0.25mmol)和三乙胺(75mg，0.74 mmol)的搅拌溶液中。将混合物在室温下搅拌量小时，并且然后用二氯甲烷 稀释，用水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。将所得残余物通过Prep-HPLC (用含0.05％三氟乙酸的水中的30％-60％乙腈的梯度洗脱)纯化，以得到呈白色固体的([[(2S)-6-(2,5-二氟苯基)-4-[[3-(三氟甲基)苯]磺酰基]-3,4-二氢-2H- 1,4-苯并噁嗪-2-基]甲基]氨磺酰基)(甲基)胺(35mg，24％)。1H-NMR(400 MHz,CD3OD)δ8.08–7.99(m,2H),7.95(d,J＝7.9Hz,1H),7.90(m,1H),7.78(t, J＝7.9Hz,1H),7.29(m,1H),7.26–7.16(m,2H),7.10(m,1H),6.95(d,J＝8.6 Hz,1H),4.60(dd,J＝14.6,2.6Hz,1H),3.65(m,1H),3.33(m,1H),3.23–3.06(m, 2H),2.58(s,3H)。(ES,m/z):(M+H)+578。
实例45–另外的取代的4-(芳基磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)化 合物的制备
表14和14A中的化合物是基于实例44和具体实施方式中所述的实 验程序制备的。示例性化合物的1H NMR数据提供在表14B中。
表14
表14A
表14B
实例46–另外的取代的4-(芳基磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)化 合物的制备
表15和15A中的化合物是基于实例19和20以及具体实施方式中 所述的实验程序制备的。示例性化合物的1H NMR提供在表15B中。
表15
表15A
表15B
实例47–(S)-(3-((6-(2,5-二氟苯基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H- 苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)甲基)氧杂环丁-3-基)甲醇的合成
第I部分–(S)-2-((6-溴-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4] 噁嗪-2-基)甲基)丙二酸二甲酯的合成
在-65℃下将1M LiHMDS的溶液(88.8mL，88.8mmol)逐滴添加 到四氢呋喃(30mL)中的(S)-甲基3-(6-溴-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4- 二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)丙酸酯(3g，5.90mmol)的搅拌溶液中。将 混合物搅拌一小时，并且然后在-65℃下伴随搅拌逐滴添加碳酸二甲酯(10.65 g，118mmol)。将混合物加温至室温并搅拌两小时。将反应通过添加饱和氯 化铵(30mL)淬灭，并且用二氯甲烷萃取三次。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将残余物经由MPLC(用石油醚中的12％乙酸乙 酯洗脱)纯化，以得到呈固体的(S)-2-((6-溴-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4- 二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)甲基)丙二酸二甲酯(3.0g，90％)。
第II部分–(S)-2-((6-溴-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4] 噁嗪-2-基)甲基)-2-(羟基甲基)丙二酸二甲酯的合成
将(S)-2-((6-溴-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并 [b][1,4]噁嗪-2-基)甲基)丙二酸二甲酯(3.0g，5.30mmol)、乙腈(30 mL)、水(15mL)、碳酸氢钠(446mg，5.31mmol)、37％水性甲醛(3 mL)的混合物在室温下搅拌过夜。将混合物浓缩以除去挥发性有机组分，并 且将溶液用二氯甲烷萃取三次。合并，干燥(Na2SO4)，并浓缩。将残余物 经由MPLC(用石油醚中的16％乙酸乙酯洗脱)纯化，以得到呈黄色固体的 (S)-2-((6-溴-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基) 甲基)-2-(羟基甲基)丙二酸二甲酯(2.7g，85％)。
第III部分–(S)-2-((6-溴-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并 [b][1,4]噁嗪-2-基)甲基)-2-(羟基甲基)丙烷-1,3-二醇的合成
在0℃下伴随搅拌将硼氢化锂(325.4mg，14.79mmol)添加到四 氢呋喃(40mL)中的(S)-2-((6-溴-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H- 苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)甲基)-2-(羟基甲基)丙二酸二甲酯(2.2g，3.69mmol) 的溶液中。将混合物加温并在室温下搅拌三小时。添加甲醇(1mL)以淬灭 氢化物，并且将混合物浓缩。将残余物用水稀释，并用二氯甲烷萃取三次。 将合并的有机层干燥(Na2SO4)并浓缩。将残余物经由MPLC(用二氯甲烷中的10％甲醇洗脱)纯化，以得到呈白色固体的(S)-2-((6-溴-4-((3-(三氟甲基) 苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)甲基)-2-(羟基甲基)丙烷-1,3- 二醇(1.1g，55％)。
第IV部分–(S)-3-(6-溴-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4] 噁嗪-2-基)-2,2-双(羟基甲基)丙基4-甲基苯磺酸酯的合成
在0℃下将二氯甲烷(2mL)中的对甲苯磺酰氯(1.13g，5.93 mmol)的溶液逐滴添加到(S)-2-((6-溴-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢- 2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)甲基)-2-(羟基甲基)丙烷-1,3-二醇(800mg，1.48 mmol)、二氯甲烷(10mL)和三乙胺(600mg，5.93mmol)的搅拌溶液 中。将混合物在室温下搅拌过夜。添加甲醇(1mL)，并且将混合物浓缩。 将残余物经由MPLC(用二氯甲烷/甲醇的5％甲醇洗脱)纯化，以得到呈黄 色油状物的(S)-3-(6-溴-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4] 噁嗪-2-基)-2,2-双(羟基甲基)丙基4-甲基苯磺酸酯(400mg，39％)。
第V部分–(S)-(3-((6-溴-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并 [b][1,4]噁嗪-2-基)甲基)氧杂环丁-3-基)甲醇的合成
在0℃下将氢化钠(231mg，9.62mmol)分部分地添加到四氢呋 喃(10mL)中的(S)-3-(6-溴-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并 [b][1,4]噁嗪-2-基)-2,2-双(羟基甲基)丙基4-甲基苯磺酸酯(1g，1.44mmol) 的溶液中。将混合物在室温下搅拌过夜，并且通过添加饱和氯化铵(10mL) 淬灭。将混合物用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机层干燥(Na2SO4)并浓 缩。将残余物经由MPLC(用二氯甲烷中的5％甲醇洗脱)纯化，以得到呈黄 色油状物的(S)-(3-((6-溴-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4] 噁嗪-2-基)甲基)氧杂环丁-3-基)甲醇(540mg，72％)。
第VI部分–(S)-(3-((6-(2,5-二氟苯基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)-磺酰基)-3,4-二氢- 2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)甲基)氧杂环丁-3-基)甲醇的合成
将(S)-(3-((6-溴-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并 [b][1,4]噁嗪-2-基)甲基)氧杂环丁-3-基)甲醇(100mg，0.19mmol)、碳酸钠 (61mg，0.58mmol)、甲苯(1.5mL)、乙醇(0.5mL)、水(0.5mL)、 (2,5-二氟苯基)硼酸(45.5mg，0.29mmol)和四(三苯基膦)钯(11.1mg，0.01 mmol)的混合物在90℃下搅拌过夜。将所得混合物浓缩，并且将残余物通过 MPLC(用石油醚中的50％乙酸乙酯洗脱)纯化，以得到呈油状物的(S)-(3- ((6-(2,5-二氟苯基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)-磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁 嗪-2-基)甲基)氧杂环丁-3-基)甲醇(80mg，75％)。
实例48–(S)-3-((6-(2,5-二氟苯基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)-磺酰基)-3,4-二氢-2H- 苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)甲基)氧杂环丁烷-3-甲酸的合成
将(S)-(3-((6-(2,5-二氟苯基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)-磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)甲基)氧杂环丁-3-基)甲醇(100mg，0.18mmol)、 2,2,6,6-四甲基-1-哌啶基氧基(3.9mg，0.02mmol)、乙腈(2mL)、水(0.5 mL)、NaClO(10.7mg，0.14mmol)、NaClO2(64.9mg，0.72mmol)的混 合物在室温下搅拌两小时。将混合物浓缩以除去挥发性有机溶剂，并且将水 性混合物用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机层干燥(Na2SO4)并浓缩。将 残余物通过Prep-HPLC(用含0.05％三氟乙酸的水中的48％-72％乙腈的梯度 洗脱)纯化，以得到呈白色固体的(S)-3-((6-(2,5-二氟苯基)-4-((3-(三氟甲基)苯 基)-磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)甲基)氧杂环丁烷-3-甲酸(42.2mg，41％)。1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ8.05–7.93(m,3H),7.89(s,1H), 7.77(t,J＝7.9Hz,1H),7.32–7.16(m,3H),7.10(ddt,J＝7.7,5.4,3.5Hz,1H), 6.85(d,J＝8.6Hz,1H),4.91(d,J＝6.2Hz,1H),4.82(d,J＝6.1Hz,1H),4.58(d, J＝6.3Hz,1H),4.49(d,J＝6.1Hz,1H),4.43(dd,J＝14.5,2.5Hz,1H),3.54 (dddd,J＝10.2,7.5,4.6,2.4Hz,1H),3.36(dd,J＝14.5,9.8Hz,1H),2.35–2.22 (m,2H)。(ES,m/z):(M-H)-567.95。
实例49–(S)-(3-((6-(3-(二氟甲氧基)-5-氟苯基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)甲基)氧杂环丁-3-基)甲醇的合成
第I部分–(S)-(3-((6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊烷-2-基)-4-((3-(三氟甲基) 苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)甲基)氧杂环丁-3-基)甲醇的合成
将放置的(S)-(3-((6-溴-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯 并[b][1,4]噁嗪-2-基)甲基)氧杂环丁-3-基)甲醇(400mg，0.77mmol)、乙酸钾 (301mg，3.07mmol)、乙二醇二甲醚(4mL)、4,4,5,5-四甲基-2-(四甲基- 1,3,2-二氧杂硼戊烷-2-基)-1,3,2-二氧杂硼戊烷(390mg，1.54mmol)和[1,1’- 双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的络合物(56.2mg，0.08 mmol)的混合物在80℃下搅拌两小时。将混合物浓缩，并且将残余物经由 MPLC(用石油醚中的50％乙酸乙酯洗脱)纯化，以得到呈棕色油状物的(S)- (3-((6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊烷-2-基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)- 3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)甲基)氧杂环丁-3-基)甲醇(400mg，92％)。
第II部分–(S)-(3-((6-(3-(二氟甲氧基)-5-氟苯基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)甲基)氧杂环丁-3-基)甲醇的合成
将(S)-(3-((6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊烷-2-基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)甲基)氧杂环丁-3-基)甲醇(150mg，0.26mmol)、1-溴-3-(二氟甲氧基)-5-氟苯(95mg，0.39 mmol)、碳酸钠(83.8mg，0.79mmol)、甲苯(1.5mL)、乙醇(0.5 mL)、水(0.5mL)和四(三苯基膦)钯(15.2mg，0.01mmol)的混合物在 90℃下搅拌两小时。将混合物浓缩，并且将残余物通过Prep-HPLC(用含0.05％三氟乙酸的水中的50％-80％乙腈的梯度洗脱)纯化，以得到呈白色固 体的(S)-(3-((6-(3-(二氟甲氧基)-5-氟苯基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二 氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)甲基)氧杂环丁-3-基)甲醇。1H-NMR(400MHz, CD3OD)δ8.10–7.93(m,4H),7.80(t,J＝7.9Hz,1H),7.42(dd,J＝8.6,2.3Hz, 1H),7.26–7.18(m,2H),7.17–6.78(m,3H),4.72–4.31(m,5H),3.82(d,J＝ 11.2Hz,1H),3.72–3.35(m,3H),2.11–1.90(m,2H)。(ES,m/z):(M+H)+602。
实例50–(S)-3-((6-(3-(二氟甲氧基)-5-氟苯基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)甲基)氧杂环丁烷-3-甲酸的合成
将(S)-(3-((6-(3-(二氟甲氧基)-5-氟苯基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰 基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)甲基)氧杂环丁-3-基)甲醇(80mg， 0.13mmol)、2,2,6,6-四甲基-1-哌啶基氧基(2.9mg，0.02mmol)、乙腈(4 mL)、水(1mL)、NaClO(7.9mg，0.11mmol)、NaClO2(48mg，0.53 mmol)的混合物在室温下搅拌过夜。将混合物浓缩以除去挥发性有机溶剂， 并且将水性混合物用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机层干燥(Na2SO4)并浓缩。将残余物通过Prep-HPLC(用含0.05％三氟乙酸的水中的64％乙腈洗 脱)纯化，以得到呈白色固体的(S)-3-((6-(3-(二氟甲氧基)-5-氟苯基)-4-((3-(三 氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)甲基)氧杂环丁烷-3- 甲酸(13.6mg，17％)。1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ8.08–7.95(m,3H), 7.89(s,1H),7.78(t,J＝7.9Hz,1H),7.41(dd,J＝8.5,2.2Hz,1H),7.27–6.69(m, 5H),4.95–4.90(m,1H),4.82(d,J＝6.1Hz,1H),4.58(d,J＝6.3Hz,1H),4.49(d, J＝6.2Hz,1H),4.41(dd,J＝14.3,2.3Hz,1H),3.56–3.45(m,1H),3.42–3.35 (m,1H),2.28(dd,J＝6.2,3.7Hz,2H)。(ES,m/z):(M-H)-616。
实例51–另外的取代的4-(芳基磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)化 合物的制备
表16中的化合物是基于实例47、48、49和50以及具体实施方式 中所述的实验程序制备的。来自表16的示例性化合物的1H NMR数据提供在 表16A中。
表16
表16A
实例52–(R)-3-(6-(2,5-二氟苯基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)-2,2-二甲基丙酸的合成
第I部分–N-(5-溴-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)苯磺酰胺的合成
将5-溴-2-氟苯胺(10g，52.6mmol)、3-(三氟甲基)苯-1-磺酰氯 (12.9g，52.6mmol)和吡啶(30mL)的混合物在60℃下搅拌过夜。将溶 液的pH值用1M水性盐酸调节至3-4。将混合物用二氯甲烷萃取三次。将合 并的有机层干燥(Na2SO4)并浓缩。将残余物经由MPLC(用石油醚中的 10％乙酸乙酯洗脱)纯化，以得到呈浅黄色固体的N-(5-溴-2-氟苯基)-3-(三氟 甲基)苯磺酰胺(19.3g，92％)。
第II部分–(R)-2,2-二甲基-3-(环氧乙烷-2-基)丙腈的合成
在-78℃下将正丁基锂的2.5M溶液(78mL)逐滴添加到(R)-2-(氯 甲基)环氧乙烷(15g，162mmol)、2-甲基丙腈(33.6g，486mmol)和四氢 呋喃(150mL)的搅拌溶液中。将混合物在-78℃下搅拌两小时，并且允许在 室温下再搅拌36小时。将混合物通过添加饱和氯化铵淬灭，并用乙酸乙酯萃 取五次。将合并的有机层干燥(Na2SO4)并浓缩。将残余物通过MPLC(用 石油醚中的10％-20％乙酸乙酯的梯度洗脱)纯化，以得到呈浅黄色油状物的 (R)-2,2-二甲基-3-(环氧乙烷-2-基)丙腈(18g，89％)。
第III部分–(R)-3-(6-溴-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并 [b][1,4]噁嗪-2-基)-2,2-二甲基丙腈的合成
将(R)-2,2-二甲基-3-(环氧乙烷-2-基)丙腈(2.5g，19.97mmol)、N- (5-溴-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)苯磺酰胺(3.2g，8.04mmol)、四正丁基溴化 铵(210mg，0.65mmol)、碳酸钾(110mg，0.80mmol)的混合物在60℃ 下搅拌十二小时。然后添加四氢呋喃(30mL)和氢氧化钠(1.28g，32.00 mmol)，并且允许将混合物在60℃下再搅拌两小时。将反应冷却并通过添加 水淬灭。将混合物用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层干燥(Na2SO4)并 浓缩。将残余物经由MPLC(用石油醚中的5％-10％乙酸乙酯的梯度洗脱)纯 化，以得到呈浅黄色油状物的(R)-3-(6-溴-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二 氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)-2,2-二甲基丙腈(2.4g，59％)。
第IV部分–(R)-3-(6-溴-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并 [b][1,4]噁嗪-2-基)-2,2-二甲基丙酸的合成
将(R)-3-(6-溴-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)-2,2-二甲基丙腈(2.4g，4.77mmol)、1,4-二噁烷(20mL)、盐 酸(6mL)、硫酸(2mL)和乙酸(2mL)的混合物在100℃下搅拌3天。 将反应冷却并用水稀释。将混合物用乙酸乙酯萃取三次，将合并的有机层干 燥(Na2SO4)并浓缩。将残余物经由MPLC(用石油醚中的50％-100％乙酸 乙酯的梯度洗脱)纯化，以得到呈浅黄色油状物的(R)-3-(6-溴-4-((3-(三氟甲基) 苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)-2,2-二甲基丙酸(2.2g， 88％)。
第V部分–(R)-3-(6-(2,5-二氟苯基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)-2,2-二甲基丙酸的合成
将(R)-3-(6-溴-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)-2,2-二甲基丙酸(522mg，1.00mmol)、(2,5-二氟苯基)硼酸(190 mg，1.20mmol)、四(三苯基膦)钯(115mg，0.10mmol)、碳酸钠(318 mg，3.0mmol)、甲苯(10mL)、甲醇(2mL)和水(2mL)的混合物在 80℃下搅拌四小时。将混合物浓缩，并且将残余物通过MPLC(用二氯甲烷 中的5％-10％甲醇的梯度洗脱)纯化，以得到500mg的目标化合物。将产物 的一部分进一步通过Prep-HPLC(用含0.05％三氟乙酸的水中的57-85％乙腈 的梯度洗脱)纯化，以得到呈白色固体的(R)-3-(6-(2,5-二氟苯基)-4-((3-(三氟 甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)-2,2-二甲基丙酸(20 mg)。1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ8.04(s,1H),7.98(m,2H),7.90(s,1H), 7.78(m,1H),7.31-7.07(m,4H),6.87(d,J＝8.4Hz,1H),4.43(dd,J＝14Hz,2.4 Hz,1H),3.52(m,1H),3.22(dd,J＝14Hz,9.6Hz,1H),1.82-1.76(m,2H),1.16- 1.14(m,6H)。(ES,m/z):(M-H)-554。
实例53和54–(1R,2R)-2-((S)-6-(2,5-二氟苯基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)环丙烷-1-甲酸和(1S,2S)-2-((S)-6-(2,5-二氟苯基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)环丙烷 -1-甲酸的合成
第I部分–(S,E)-3-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)丙烯酸叔丁酯的合成
在-15℃下将2-(二乙氧基磷酰基)乙酸叔丁酯(21.3g，84.44 mmol)的溶液逐滴添加到四氢呋喃(150mL)中的矿物油中的60％氢化钠 (3.1g，77.5mmol)的搅拌悬浮液中。将混合物在室温下再搅拌三十分钟； 冷却至-15℃，并且逐滴添加(R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-甲醛(22.9g， 76.72mmol)。允许混合物在-15℃下再反应一小时。添加饱和氯化铵，并且 将混合物用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层干燥(Na2SO4)并浓缩。将 残余物通过MPLC(用石油醚中的10％乙酸乙酯洗脱)纯化，以得到呈透明 油状物的(S,E)-3-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)丙烯酸叔丁酯(17g， 97％)。
第II部分–(1R,2R)-2-((S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)环丙烷-1-甲酸叔丁酯和(1S,2S)-2-((S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)环丙烷-1-甲酸叔丁酯的合成
在0℃下将氢化钠(4.2g，175mmol)分批添加到DMSO(20 mL)中的碘化三甲氧硫鎓(16.4g，80mmol)的搅拌溶液中。将混合物搅拌 十分钟，并且在0℃下伴随搅拌逐滴添加四氢呋喃(150ml)中的所得到的 (S,E)-3-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)丙烯酸叔丁酯(17g，74.47mmol)的 溶液。允许混合物升温至室温并搅拌过夜。添加饱和氯化铵，并且将混合物 用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层干燥(Na2SO4)并浓缩。将残余物经 由MPLC(用石油醚中的10％乙酸乙酯洗脱)纯化，以得到呈白色固体的 (1R,2R)-2-((S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)环丙烷-1-甲酸叔丁酯和(1S,2S)-2- ((S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)环丙烷-1-甲酸叔丁酯(11.7g，65％)。
第III部分–(1R,2R)-2-((S)-1,2-二羟基乙基)环丙烷-1-甲酸叔丁酯和(1S,2S)-2-((S)-1,2-二羟基乙基)环丙烷-1-甲酸叔丁酯的合成
将(1R,2R)-2-((S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)环丙烷-1-甲酸叔丁 酯和(1S,2S)-2-((S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)环丙烷-1-甲酸叔丁酯(300 mg，1.24mmol)、2-甲基丙-2-醇(10mL)、对甲苯磺酸吡啶鎓(62mg， 0.25mmol)的混合物在60℃下搅拌过夜。添加饱和碳酸氢钠并且将混合物用 乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并浓 缩。将残余物通过MPLC(用石油醚中的50％乙酸乙酯洗脱)纯化，以得到 呈白色固体的(1R,2R)-2-((S)-1,2-二羟基乙基)环丙烷-1-甲酸叔丁酯和(1S,2S)-2- ((S)-1,2-二羟基乙基)环丙烷-1-甲酸叔丁酯(150mg，60％)。
第IV部分–(1R,2R)-2-((S)-1-羟基-2-(甲苯磺酰氧基)乙基)环丙烷-1-甲酸叔丁 酯和(1R,2R)-2-((S)-1-羟基-2-(甲苯磺酰氧基)乙基)环丙烷-1-甲酸叔丁酯的合成
在0℃下向(1R,2R)-2-((S)-1,2-二羟基乙基)环丙烷-1-甲酸叔丁酯和 (1S,2S)-2-((S)-1,2-二羟基乙基)环丙烷-1-甲酸叔丁酯(3.4g，16.81mmol)、 二氯甲烷(25mL)和三乙胺(2.6g，25.69mmol)的搅拌混合物中逐滴添加 二氯甲烷(10mL)中的对甲苯磺酰氯(3.2g，16.78mmol)。允许混合物升 温至室温并搅拌过夜。添加饱和氯化铵，并且将混合物用二氯甲烷萃取三 次。将合并的有机层干燥(Na2SO4)并浓缩，以得到呈白色固体的(1R,2R)-2- ((S)-1-羟基-2-(甲苯磺酰氧基)乙基)环丙烷-1-甲酸叔丁酯和(1R,2R)-2-((S)-1-羟 基-2-(甲苯磺酰氧基)乙基)环丙烷-1-甲酸叔丁酯(2g，33％)。
第V部分–(1R,2R)-2-((S)-环氧乙烷-2-基)环丙烷-1-甲酸叔丁酯和(1S,2S)-2-((S)-环氧乙烷-2-基)环丙烷-1-甲酸叔丁酯的合成
将甲醇(15mL)中的(1R,2R)-2-((S)-1-羟基-2-(甲苯磺酰氧基)乙基) 环丙烷-1-甲酸叔丁酯和(1R,2R)-2-((S)-1-羟基-2-(甲苯磺酰氧基)乙基)环丙烷-1- 甲酸叔丁酯(1.9g，5.33mmol)和碳酸钾(883mg，6.39mmol)的溶液在室 温下搅拌一小时。将混合物浓缩，并且将残余物经由MPLC(用石油醚中的 20％乙酸乙酯洗脱)纯化，以得到呈白色固体的(1R,2R)-2-((S)-环氧乙烷-2-基) 环丙烷-1-甲酸叔丁酯和(1S,2S)-2-((S)-环氧乙烷-2-基)环丙烷-1-甲酸叔丁酯 (800mg，81％)。
第VI部分–(1R,2R)-2-((S)-6-溴-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)环丙烷-1-甲酸叔丁酯和(1S,2S)-2-((S)-6-溴-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)环丙烷-1-甲酸叔丁酯的合成
将(1R,2R)-2-((S)-环氧乙烷-2-基)环丙烷-1-甲酸叔丁酯和(1S,2S)-2- ((S)-环氧乙烷-2-基)环丙烷-1-甲酸叔丁酯(750mg，4.07mmol)、N-(5-溴-2- 氟苯基)-3-(三氟甲基)苯-1-磺酰胺(1.6g，4.02mmol)、碳酸钾(56mg， 0.41mmol)、四正丁基溴化铵(131mg，0.41mmol)的混合物在60℃下搅 拌过夜。然后添加四氢呋喃(10mL)和氢氧化钠(652mg，16.30mmol)并 允许伴随搅拌再反应三小时，同时保持温度在60℃。将混合物冷却，添加水并且将混合物用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层干燥(Na2SO4)并浓 缩。将残余物经由MPLC(用33％乙酸乙酯洗脱)纯化，以得到呈黄色油状 物的(1R,2R)-2-((S)-6-溴-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4] 噁嗪-2-基)环丙烷-1-甲酸叔丁酯和(1S,2S)-2-((S)-6-溴-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺 酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)环丙烷-1-甲酸叔丁酯(400mg， 17％)。
第VII部分–(1R,2R)-2-((S)-6-(2,5-二氟苯基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)环丙烷-1-甲酸叔丁酯和(1S,2S)-2-((S)-6- (2,5-二氟苯基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2- 基)环丙烷-1-甲酸叔丁酯的合成
将(1R,2R)-2-((S)-6-溴-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯 并[b][1,4]噁嗪-2-基)环丙烷-1-甲酸叔丁酯和(1S,2S)-2-((S)-6-溴-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)环丙烷-1-甲酸叔丁酯(455 mg，0.81mmol)、(2,5-二氟苯基)硼酸(192mg，1.22mmol)、四(三苯基膦) 钯(140mg，0.12mmol)、碳酸钠(257mg，2.42mmol)、甲苯(6 mL)、乙醇(2mL)、水(2mL)的混合物在90℃下搅拌三小时。将混合 物浓缩，并且将残余物经由MPLC(用石油醚中的33％乙酸乙酯洗脱)纯 化，以得到呈黄色油状物的(1R,2R)-2-((S)-6-(2,5-二氟苯基)-4-((3-(三氟甲基)苯 基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)环丙烷-1-甲酸叔丁酯和(1S,2S)- 2-((S)-6-(2,5-二氟苯基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4] 噁嗪-2-基)环丙烷-1-甲酸叔丁酯(240mg，50％)。
第VIII部分–(1R,2R)-2-((S)-6-(2,5-二氟苯基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)环丙烷-1-甲酸和(1S,2S)-2-((S)-6-(2,5-二氟苯基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)环丙烷 -1-甲酸的合成
将(1R,2R)-2-((S)-6-(2,5-二氟苯基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)环丙烷-1-甲酸叔丁酯和(1S,2S)-2-((S)-6-(2,5-二氟苯基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)环丙烷-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.17mmol)、三氟乙酸(75mg，0.66mmol)和 二氯甲烷(5mL)的混合物在室温下搅拌两小时。将混合物浓缩并且将残余 物通过Prep-HPLC纯化，以得到(1R,2R)-2-((S)-6-(2,5-二氟苯基)-4-((3-(三氟甲 基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)环丙烷-1-甲酸(25 mg)；1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ8.04–7.95(m,4H),7.78(t,J＝8.0Hz,1H), 7.29(m,1H),7.25–7.16(m,2H),7.13–7.05(m,1H),6.93(d,J＝8.6Hz,1H), 4.50(dd,J＝14.5,2.6Hz,1H),3.44(m,1H),3.13(m,1H),1.68–1.53(m,2H), 1.16(dt,J＝9.0,4.7Hz,1H),0.93(ddd,J＝8.5,6.2,4.4Hz,1H)。(ES,m/z):(M- H)-538；和(1S,2S)-2-((S)-6-(2,5-二氟苯基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4- 二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)环丙烷-1-甲酸(12mg)；1H-NMR(400MHz, CD3OD)δ8.03–7.93(m,4H),7.77(t,J＝7.9Hz,1H),7.30(dt,J＝8.5,1.6Hz, 1H),7.26–7.16(m,2H),7.14–7.04(m,1H),6.95(d,J＝8.6Hz,1H),4.50(dd,J ＝14.5,2.5Hz,1H),3.46(dd,J＝14.5,9.9Hz,1H),2.91(t,J＝8.6Hz,1H),1.54(s, 2H),1.19(dt,J＝9.2,4.7Hz,1H),0.92(t,J＝9.1Hz,1H)。(ES,m/z):(M-H)- 538。
实例55和56–(1R,2R)-2-((S)-6-(3-(二氟甲氧基)-5-氟苯基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)环丙烷-1-甲酸和(1S,2S)-2-((S)-6-(3-(二氟甲氧基)-5-氟苯基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并 [b][1,4]噁嗪-2-基)环丙烷-1-甲酸的合成
基于实例53和54中的程序，制备(1R,2R)-2-((S)-6-(3-(二氟甲氧基)- 5-氟苯基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)环 丙烷-1-甲酸：1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ8.01(dd,J＝6.6,3.2Hz,4H),7.81 (t,J＝8.2Hz,1H),7.43(dd,J＝8.6,2.2Hz,1H),7.24–6.77(m,5H),4.50(dd,J＝ 14.5,2.6Hz,1H),3.47(dd,J＝14.5,9.8Hz,1H),3.13(ddd,J＝9.5,6.6,2.6Hz, 1H),1.63(tdd,J＝10.4,7.7,4.3Hz,2H),1.19(dt,J＝9.1,4.8Hz,1H),1.07–0.89 (m,1H)。(ES,m/z):(M+H)+586；和(1S,2S)-2-((S)-6-(3-(二氟甲氧基)-5-氟苯基)- 4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)环丙烷-1-甲 酸1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ8.05–7.95(m,4H),7.80(t,J＝8.1Hz,1H), 7.43(dd,J＝8.6,2.3Hz,1H),7.25–6.77(m,5H),4.50(dd,J＝14.6,2.6Hz,1H), 3.57–3.43(m,1H),2.91(td,J＝7.9,7.2,4.4Hz,1H),1.57(q,J＝6.8Hz,2H), 1.22(dt,J＝9.5,4.8Hz,1H),0.98–0.91(m,1H)。(ES,m/z):(M+H)+。
实例57–(S)-4-((6-(2,5-二氟苯基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)甲基)四氢-2H-吡喃-4-甲酸的合成
第I部分–(S)-4-(环氧乙烷-2-基甲基)四氢-2H-吡喃-4-甲腈的合成
在-78℃下将己烷中的2.46M正丁基锂的溶液(29mL，71mmol) 逐滴添加到THF(70mL)中的(S)-2-(氯甲基)环氧乙烷(6.0g，64.8mmol) 和噁烷-4-甲腈(8.4g，75.6mmol)的搅拌溶液中。将混合物在-78℃下搅拌 两小时并且然后在室温下搅拌过夜。将混合物通过添加饱和氯化铵淬灭，并 且用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机层干燥(Na2SO4)并浓缩。将所得残 余物经由MPLC(用石油醚中的20％乙酸乙酯洗脱)纯化，以得到呈无色液 体的(S)-4-(环氧乙烷-2-基甲基)四氢-2H-吡喃-4-甲腈(4.5g，42％)。
第II部分–(S)-4-((6-溴-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4] 噁嗪-2-基)甲基)四氢-2H-吡喃-4-甲腈的合成
将(S)-4-(环氧乙烷-2-基甲基)四氢-2H-吡喃-4-甲腈(2.5g，14.9 mmol)、N-(5-溴-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)苯磺酰胺(5.9g，14.8mmol)、四 正丁基溴化铵(500mg，1.55mmol)和碳酸钾(200mg，1.45mmol)的混合 物在60℃下搅拌十二小时。然后添加四氢呋喃(30mL)和氢氧化钠(2.4 g，60mmol)；并且允许将混合物在60℃下再搅拌三小时。将反应冷却并添 加水。将混合物用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层干燥(Na2SO4)并浓 缩。将残余物经由MPLC(用石油醚中的33％乙酸乙酯洗脱)纯化，以得到 呈无色油状物的(S)-4-((6-溴-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并 [b][1,4]噁嗪-2-基)甲基)四氢-2H-吡喃-4-甲腈(6.0g，74％)。
第III部分–(S)-4-((6-溴-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)甲基)四氢-2H-吡喃-4-甲酸的合成
将(S)-4-((6-溴-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并 [b][1,4]噁嗪-2-基)甲基)四氢-2H-吡喃-4-甲腈(3.0g，5.5mmol)、硫酸(20 mL)、乙酸(20mL)和水(20mL)的混合物在100℃下搅拌一天。将溶液 用水稀释并用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层干燥(Na2SO4)并浓缩。 将残余物经由MPLC(用二氯甲烷中的10％甲醇洗脱)纯化，以得到呈无色 油状物的(S)-4-((6-溴-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)甲基)四氢-2H-吡喃-4- 甲酸(1.6g，82％)。
第IV部分–(S)-4-((6-溴-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)甲基)四氢-2H-吡喃-4-甲酸甲酯的合成
将甲醇(20mL)和亚硫酰氯(1.5mL)中的(S)-4-((6-溴-3,4-二氢- 2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)甲基)四氢-2H-吡喃-4-甲酸(2g，5.61mmol)的混 合物在60℃下搅拌两天。将溶液的pH值用碳酸氢钠调节至9。将混合物用 乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层干燥(Na2SO4)并浓缩。将残余物经由 MPLC(用石油醚中的50％乙酸乙酯洗脱)纯化，以得到呈无色油状物的(S)- 4-((6-溴-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)甲基)四氢-2H-吡喃-4-甲酸甲酯 (1.8g，87％)。
第V部分–(S)-4-((6-溴-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4] 噁嗪-2-基)甲基)四氢-2H-吡喃-4-甲酸甲酯的合成
将(S)-4-((6-溴-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)甲基)四氢-2H-吡 喃-4-甲酸甲酯(1.8g，4.86mmol)、二氯甲烷(20mL)、吡啶(10mL)和 3-(三氟甲基)苯-1-磺酰氯(1.5g，6.13mmol)的混合物在室温下搅拌过夜。 将溶液用二氯甲烷稀释并用1M盐酸洗涤三次。将有机层干燥(Na2SO4)并 浓缩。将残余物经由MPLC(用石油醚中的33％乙酸乙酯洗脱)纯化，以得 到呈白色固体的(S)-4-((6-溴-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并 [b][1,4]噁嗪-2-基)甲基)四氢-2H-吡喃-4-甲酸甲酯(2.4g，85％)。
第VI部分–(S)-4-((6-(2,5-二氟苯基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)甲基)四氢-2H-吡喃-4-甲酸甲酯的合成
将(S)-4-((6-溴-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并 [b][1,4]噁嗪-2-基)甲基)四氢-2H-吡喃-4-甲酸甲酯(500mg，0.86mmol)、 (2,5-二氟苯基)硼酸(205mg，1.30mmol)、碳酸钠(277mg，3.30 mmol)、四(三苯基膦)钯(100mg，0.09mmol)、甲苯(10mL)、甲醇(3 mL)和水(3mL)的混合物在90℃下搅拌两小时。将混合物用水稀释并用 乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层干燥(Na2SO4)并浓缩。将残余物经由 MPLC(用石油醚中的33％乙酸乙酯洗脱)纯化，以得到呈无色油状物的(S)- 4-((6-(2,5-二氟苯基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁 嗪-2-基)甲基)四氢-2H-吡喃-4-甲酸甲酯(500mg，95％)。
第VII部分–(S)-4-((6-(2,5-二氟苯基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)甲基)四氢-2H-吡喃-4-甲酸的合成
将(S)-4-((6-(2,5-二氟苯基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢- 2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)甲基)四氢-2H-吡喃-4-甲酸甲酯(70mg，0.11 mmol)、四氢呋喃(3mL)、水(1mL)和氢氧化钠(46mg，1.15mmol) 的混合物在60℃下搅拌三天。将溶液的pH值用1M HCl调节至5。将混合物 用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层干燥(Na2SO4)并浓缩。将残余物通 过Prep-HPLC(用含0.05％三氟乙酸的水中的58％-67％乙腈的梯度洗脱)纯化，以得到呈白色固体的(S)-4-((6-(2,5-二氟苯基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰 基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)甲基)四氢-2H-吡喃-4-甲酸(14.9mg， 22％)：1H-NMR(300MHz,CD3OD)δ8.09–7.95(m,4H),7.80(t,J＝8.0Hz, 1H),7.36–7.19(m,3H),7.13(td,J＝8.7,8.2,3.6Hz,1H),6.90(d,J＝8.5Hz, 1H),4.41(dd,J＝14.5,2.5Hz,1H),3.89–3.73(m,2H),3.68–3.44(m,3H),2.09 –1.76(m,4H),1.61–1.41(m,2H),1.32(s,1H)。(ES,m/z):(M+H)+598。
实例58–(S)-4-((6-(3-(二氟甲氧基)-5-氟苯基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)甲基)四氢-2H-吡喃-4-甲酸的合成
第I部分–(S)-4-((6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊烷-2-基)-4-((3-(三氟甲基) 苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)甲基)四氢-2H-吡喃-4-甲酸甲酯的合成
将(S)-4-((6-溴-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并 [b][1,4]噁嗪-2-基)甲基)四氢-2H-吡喃-4-甲酸甲酯(1.0g，1.73mmol)、 4,4,5,5-四甲基-2-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊烷-2-基)-1,3,2-二氧杂硼戊烷(900 mg，3.54mmol)、乙酸钾(800mg，8.15mmol)、[1,1’-双(二苯基膦基)二 茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的络合物(150mg，0.21mmol)和乙二醇二甲 醚(10mL)的混合物在80℃下搅拌两小时。将混合物浓缩并且将残余物经 由MPLC(用石油醚中的33％乙酸乙酯洗脱)纯化，以得到呈无色油状物的 (S)-4-((6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊烷-2-基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰 基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)甲基)四氢-2H-吡喃-4-甲酸甲酯(1.0 g，92％)。
第II部分–(S)-4-((6-(3-(二氟甲氧基)-5-氟苯基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)甲基)四氢-2H-吡喃-4-甲酸甲酯的合成
将(S)-4-((6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊烷-2-基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)甲基)四氢-2H-吡喃-4-甲酸 甲酯(700mg，1.12mmol)、1-溴-3-(二氟甲氧基)-5-氟苯(403mg，1.67 mmol)、碳酸钠(356mg，4.24mmol)、四(三苯基膦)钯(130mg，0.11 mmol)、甲苯(10mL)、甲醇(3mL)和水(3mL)的混合物在90℃下搅 拌三小时。将混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层干燥(Na2SO4)并浓缩。将残余物经由MPLC(用石油醚中的33％乙酸乙酯洗 脱)纯化，以得到呈无色油状物的(S)-4-((6-(3-(二氟甲氧基)-5-氟苯基)-4-((3- (三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)甲基)四氢-2H-吡 喃-4-甲酸甲酯(700mg，95％)。
第III部分–(S)-4-((6-(3-(二氟甲氧基)-5-氟苯基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)甲基)四氢-2H-吡喃-4-甲酸的合成
基于实例57，第VII部分中的程序，制备(S)-4-((6-(3-(二氟甲氧基)- 5-氟苯基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)甲 基)四氢-2H-吡喃-4-甲酸：1H-NMR(300MHz,CD3OD)δ8.07(d,J＝2.2Hz, 1H),8.01(d,J＝7.8Hz,1H),7.95(d,J＝9.8Hz,2H),7.80(t,J＝7.8Hz,1H),7.43 (dd,J＝8.6,2.3Hz,1H),7.27–7.19(m,2H),7.01–6.72(m,3H),4.39(dd,J＝ 14.5,2.5Hz,1H),3.80(dq,J＝11.7,3.9Hz,2H),3.67–3.43(m,3H),3.32–3.26 (m,1H),2.08–1.88(m,3H),1.80(dd,J＝14.7,3.7Hz,1H),1.61–1.29(m, 2H)。(ES,m/z):(M+H)+646。
实例59–(1S,3r)-3-(((S)-6-(3-(二氟甲氧基)-5-氟苯基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺 酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)甲基)环丁烷-1-甲酸的合成
第I部分–(S)-2-((6-溴-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4] 噁嗪-2-基)甲基)丙烷-1,3-二醇的合成
将(S)-2-((6-溴-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并 [b][1,4]噁嗪-2-基)甲基)丙二酸二甲酯(2.2g，3.88mmol)、四氢呋喃(50 mL)和硼氢化锂(343mg)的混合物在室温下搅拌三小时。添加甲醇并且将 混合物分配在水与乙酸乙酯之间。将有机层用水洗涤两次，干燥(Na2SO4) 并浓缩，以得到呈无色油状物的(S)-2-((6-溴-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4- 二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)甲基)丙烷-1,3-二醇(2g)。
第II部分–(S)-2-((6-溴-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4] 噁嗪-2-基)甲基)丙烷-1,3-二基二甲磺酸酯的合成
将(S)-2-((6-溴-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并 [b][1,4]噁嗪-2-基)甲基)丙烷-1,3-二醇(2.1g，4.12mmol)、二氯甲烷(20 mL)、三乙胺(2.0g，19.8mmol)和甲烷磺酰氯(1.28g)的溶液在室温下 搅拌一小时。将混合物用水稀释并用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机层用 盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。将残余物经由MPLC(用石油醚中的 50％乙酸乙酯洗脱)纯化，以得到呈白色固体的(S)-2-((6-溴-4-((3-(三氟甲基) 苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)甲基)丙烷-1,3-二基二甲磺酸 酯(2.0g，73％)。
第III部分–(S)-3-((6-溴-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并 [b][1,4]噁嗪-2-基)甲基)环丁烷-1,1-二甲酸二甲酯的合成
将氢化钠(180mg)添加到二噁烷(20mL)中的(S)-2-((6-溴-4-((3- (三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)甲基)丙烷-1,3-二 基二甲磺酸酯(1.5g，2.25mmol)和1,3-二甲基丙二酸酯(540mg，4.09 mmol)的溶液中。将混合物在105℃下搅拌过夜。添加甲醇(2mL)并且将 混合物用乙酸乙酯稀释。将混合物用水和盐水洗涤两次，干燥(Na2SO4)并 浓缩。将残余物经由MPLC(用石油醚中的25％乙酸乙酯洗脱)纯化，以得到呈白色固体的(S)-3-((6-溴-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并 [b][1,4]噁嗪-2-基)甲基)环丁烷-1,1-二甲酸二甲酯(700mg，51％)。
第IV部分–(S)-3-((6-溴-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并 [b][1,4]噁嗪-2-基)甲基)环丁烷-1,1-二甲酸的合成
将(S)-3-((6-溴-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并 [b][1,4]噁嗪-2-基)甲基)环丁烷-1,1-二甲酸二甲酯(820mg，1.35mmol)、四 氢呋喃(10mL)、水(3mL)和氢氧化锂(325mg，13.6mmol)的混合物 在室温下搅拌三小时。添加1N HCl，并且将混合物用乙酸乙酯萃取两次。将 合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩，以得到呈无色油状物的 (S)-3-((6-溴-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基) 甲基)环丁烷-1,1-二甲酸(750mg，96％)。
第V部分–(1S,3r)-3-(((S)-6-溴-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)甲基)环丁烷-1-甲酸的合成
将(S)-3-((6-溴-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并 [b][1,4]噁嗪-2-基)甲基)环丁烷-1,1-二甲酸(700mg，1.21mmol)和吡啶(5 mL)的混合物在120℃下搅拌过夜。将混合物用乙酸乙酯稀释并用1M盐酸 洗涤三次。将有机层干燥(Na2SO4)并浓缩。将残余物经由MPLC(用石油 醚中的50％乙酸乙酯洗脱)纯化，以得到呈无色油状物的(1S,3r)-3-(((S)-6-溴- 4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)甲基)环丁烷- 1-甲酸(400mg，62％)。
第VI部分–(1S,3r)-3-(((S)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊烷-2-基)-4-((3- (三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)甲基)环丁烷-1-甲 酸的合成
将(1S,3r)-3-(((S)-6-溴-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯 并[b][1,4]噁嗪-2-基)甲基)环丁烷-1-甲酸(300mg，0.56mmol)、4,4,5,5-四甲 基-2-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊烷-2-基)-1,3,2-二氧杂硼戊烷(286mg)、乙酸 钾(221mg，2.25mmol)、[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯 甲烷的络合物(65mg，0.09mmol)和乙二醇二甲醚(10mL)的混合物在 80℃下搅拌四小时。将混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有 机层干燥(Na2SO4)并浓缩。将残余物经由MPLC(用石油醚中的33％乙酸 乙酯洗脱)纯化，以得到呈无色油状物的(1S,3r)-3-(((S)-6-(4,4,5,5-四甲基- 1,3,2-二氧杂硼戊烷-2-基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)甲基)环丁烷-1-甲酸(300mg，92％)。
第VII部分–(1S,3r)-3-(((S)-6-(3-(二氟甲氧基)-5-氟苯基)-4-((3-(三氟甲基)苯基) 磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)甲基)环丁烷-1-甲酸的合成
将(1S,3r)-3-(((S)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊烷-2-基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)甲基)环丁烷-1-甲 酸(100mg，0.17mmol)、1-溴-3-(二氟甲氧基)-5-氟苯(66mg，0.27 mmol)、碳酸钠(55mg，0.52mmol)、四(三苯基膦)钯(20mg，0.02 mmol)、甲苯(6mL)、甲醇(2mL)和水(2mL)的混合物在90℃下搅 拌两小时。将混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层干燥(Na2SO4)并浓缩。将残余物通过Prep-HPLC(用含0.05％三氟乙酸的水中 的60％-80％乙腈的梯度洗脱)纯化，以得到呈白色固体的(1S,3r)-3-(((S)-6-(3- (二氟甲氧基)-5-氟苯基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4] 噁嗪-2-基)甲基)环丁烷-1-甲酸(20.3mg，19％)：1H-NMR(300MHz, CD3OD)δ8.12–7.89(m,4H),7.78(t,J＝7.9Hz,1H),7.41(dd,J＝8.6,2.3Hz, 1H),7.27–7.14(m,2H),7.02–6.66(m,3H),4.43–4.26(m,1H),3.29–3.19(m, 2H),3.12–2.95(m,1H),2.64–2.17(m,3H),2.01–1.76(m,2H),1.75–1.56(m, 2H)。(ES,m/z):(M+H)+616。
实例60–另外的取代的4-(芳基磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)化 合物的制备
表17中的化合物是基于实例12、13、59、69、70、71和72以及 具体实施方式中所述的实验程序制备的。来自表17的示例性化合物的1H NMR数据提供在表17A中。
表17
表17A
实例61–(S)-1-(3-((6-(3-(二氟甲氧基)-5-氟苯基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)甲基)氮杂环丁-1-基)乙-1-酮的合成
第I部分–(S)-2-((1-苄基氮杂环丁-3-基)甲基)-6-溴-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪的合成
将(S)-2-((6-溴-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并 [b][1,4]噁嗪-2-基)甲基)丙烷-1,3-二基二甲磺酸酯(2.1g，3.15mmol)、甲苯 (20mL)和苄胺(1.1g，10.3mmol)的混合物在110℃下搅拌过夜。将混 合物浓缩，用水稀释，并用二氯甲烷萃取三次。将合并的有机层干燥 (Na2SO4)并浓缩。将残余物经由MPLC(用己烷中的50％乙酸乙酯洗脱) 纯化，以得到呈黄色油状物的(S)-2-((1-苄基氮杂环丁-3-基)甲基)-6-溴-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪(1.12g，61％)。
第II部分–(S)-2-((1-苄基氮杂环丁-3-基)甲基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊烷-2-基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪的合 成
将(S)-2-((1-苄基氮杂环丁-3-基)甲基)-6-溴-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺 酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪(800mg，1.38mmol)、乙二醇二甲醚 (10mL)、4,4,5,5-四甲基-2-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊烷-2-基)-1,3,2-二氧杂 硼戊烷(700mg)、乙酸钾(540mg，5.50mmol)、[1,1’-双(二苯基膦基)二 茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的络合物(100mg，0.14mmol)的混合物在 90℃下搅拌三小时。将混合物用水稀释并用二氯甲烷萃取三次。将合并的有 机层干燥(Na2SO4)并浓缩。将残余物经由MPLC(用5％甲醇洗脱)纯化， 以得到呈黄色油状物的(S)-2-((1-苄基氮杂环丁-3-基)甲基)-6-(4,4,5,5-四甲基- 1,3,2-二氧杂硼戊烷-2-基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并 [b][1,4]噁嗪(530mg，61％)。
第III部分–(S)-2-((1-苄基氮杂环丁-3-基)甲基)-6-(3-(二氟甲氧基)-5-氟苯基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪的合成
将(S)-2-((1-苄基氮杂环丁-3-基)甲基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂 硼戊烷-2-基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪 (300mg，0.48mmol)、甲苯(3mL)、乙醇(0.4mL)、水(1.6mL)、 1-溴-3-(二氟甲氧基)-5-氟苯(115.1mg，0.48mmol)、碳酸钠(405mg，3.82 mmol)和四(三苯基膦)钯(55mg，0.05mmol)的混合物在95℃下搅拌五小 时。将混合物用水稀释，并用二氯甲烷萃取三次。将合并的有机层干燥 (Na2SO4)并浓缩。将残余物经由MPLC(用二氯甲烷中的5％甲醇洗脱)纯 化，以得到呈黄色油状物的(S)-2-((1-苄基氮杂环丁-3-基)甲基)-6-(3-(二氟甲氧 基)-5-氟苯基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪 (210mg，66％)。
第IV部分–(S)-2-(氮杂环丁-3-基甲基)-6-(3-(二氟甲氧基)-5-氟苯基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪的合成
将(S)-2-((1-苄基氮杂环丁-3-基)甲基)-6-(3-(二氟甲氧基)-5-氟苯基)- 4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪(180mg，0.27 mmol)、乙酸(5mL)和10％碳上的氢氧化钯(180mg)的混合物在氢气氛 下在60℃下搅拌过夜。将混合物冷却并通过硅藻土过滤。将滤液浓缩，以得 到呈黄色固体的(S)-2-(氮杂环丁-3-基甲基)-6-(3-(二氟甲氧基)-5-氟苯基)-4-((3- (三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪(150mg，96％)。
第V部分–(S)-1-(3-((6-(3-(二氟甲氧基)-5-氟苯基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)甲基)氮杂环丁-1-基)乙-1-酮的合成
将(S)-2-(氮杂环丁-3-基甲基)-6-(3-(二氟甲氧基)-5-氟苯基)-4-((3-(三 氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪(150mg，0.26mmol)、 吡啶(6mL)和乙酸酐(3mL)的混合物在室温下搅拌过夜并浓缩。将残余 物通过Prep-HPLC(用含0.05％三氟乙酸的水中的55％-72％乙腈的梯度洗 脱)纯化，以得到呈白色固体的(S)-1-(3-((6-(3-(二氟甲氧基)-5-氟苯基)-4-((3- (三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)甲基)氮杂环丁-1- 基)乙-1-酮(48.5mg，30％)：1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ8.04–7.93(m, 4H),7.84–7.74(m,1H),7.41(dd,J＝8.6,2.2Hz,1H),7.26–6.74(m,5H),4.45–4.18(m,2H),4.05(dt,J＝31.6,9.3Hz,1H),3.83(ddd,J＝34.6,8.8,5.9Hz,1H), 3.59(ddd,J＝28.0,10.0,5.9Hz,1H),3.42–3.31(m,2H),2.86–2.78(m,1H), 1.99–1.81(m,5H)。(ES,m/z):(M+H)+615。
实例62–(S)-1-(3-((6-(2,5-二氟苯基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)甲基)氮杂环丁-1-基)乙-1-酮的合成
第I部分–(S)-2-((1-苄基氮杂环丁-3-基)甲基)-6-(2,5-二氟苯基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪的合成
将(S)-2-((1-苄基氮杂环丁-3-基)甲基)-6-溴-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺 酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪(300mg，0.52mmol)、甲苯(4.5 mL)、乙醇(0.6mL)、水(2.4mL)、(2,5-二氟苯基)硼酸(98mg，0.62 mmol)、碳酸钠(438mg，4.13mmol)和四(三苯基膦)钯(59.7mg，0.05 mmol)的混合物在95℃下搅拌三小时。将混合物用水稀释并用二氯甲烷萃取 三次。将合并的有机层干燥(Na2SO4)并浓缩。将残余物经由MPLC(用二 氯甲烷中的5％甲醇洗脱)纯化，以得到呈黄色油状物的(S)-2-((1-苄基氮杂环 丁-3-基)甲基)-6-(2,5-二氟苯基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯 并[b][1,4]噁嗪(180mg，57％)。
第II部分–(S)-2-(氮杂环丁-3-基甲基)-6-(2,5-二氟苯基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪的合成
将(S)-2-((1-苄基氮杂环丁-3-基)甲基)-6-(2,5-二氟苯基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪(100mg，0.16mmol)、乙酸 (10mL)和10％碳上的氢氧化钯(100mg)的混合物在氢气氛下在60℃下 搅拌过夜。将混合物冷却并通过硅藻土过滤。将滤液浓缩，以得到呈黄色油 状物的(S)-2-(氮杂环丁-3-基甲基)-6-(2,5-二氟苯基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰 基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪(80mg，94％)。
第III部分–(S)-1-(3-((6-(2,5-二氟苯基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)甲基)氮杂环丁-1-基)乙-1-酮的合成
将(S)-2-(氮杂环丁-3-基甲基)-6-(2,5-二氟苯基)-4-((3-(三氟甲基)苯基) 磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪(100mg，0.19mmol)、吡啶(6mL) 和乙酸酐(3mL)的混合物在室温下搅拌过夜并浓缩。将残余物通过Prep- HPLC(用含0.05％三氟乙酸的水中的50％-72％乙腈的梯度洗脱)纯化，以得 到呈白色固体的(S)-1-(3-((6-(2,5-二氟苯基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4- 二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)甲基)氮杂环丁-1-基)乙-1-酮(31.9mg， 30％)：1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ8.02(d,J＝8.3Hz,4H),7.81(q,J＝7.3, 6.3Hz,1H),7.35–7.18(m,3H),7.14(d,J＝8.7Hz,1H),6.93(d,J＝8.5Hz,1H),4.49–4.41(m,1H),4.31(dt,J＝32.8,8.6Hz,1H),4.09(dt,J＝30.5,9.3Hz,1H), 3.87(dt,J＝29.7,7.1Hz,1H),3.64(dt,J＝24.0,8.5Hz,1H),3.48(s,1H),3.39(d, J＝2.3Hz,1H),2.90–2.82(m,1H),2.02–1.84(m,5H)。(ES,m/z):(M+H)+ 567。
实例63–(S)-1-((6-(3-(二氟甲氧基)-5-氟苯基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)甲基)环戊-3-烯-1-甲酸的合成
第I部分–(S)-1-(环氧乙烷-2-基甲基)环戊-3-烯-1-甲腈的合成
在-78℃下将正丁基锂的2.5M溶液(2.8mL)逐滴添加到四氢呋喃 (6mL)中的环戊-3-烯-1-甲腈(600mg，6.44mmol)和(S)-2-(氯甲基)环氧 乙烷(594mg，6.42mmol)的搅拌溶液中。将混合物在-78℃下搅拌一小时 并升温至室温过夜。添加饱和氯化铵并且将混合物用乙酸乙酯萃取两次。将 合并的有机层干燥(Na2SO4)并浓缩。将残余物经由MPLC(用石油醚中的 10％乙酸乙酯洗脱)纯化，以得到(S)-1-(环氧乙烷-2-基甲基)环戊-3-烯-1-甲腈(500mg，52％)。
第II部分–(S)-1-((6-溴-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4] 噁嗪-2-基)甲基)环戊-3-烯-1-甲腈的合成
将(S)-1-(环氧乙烷-2-基甲基)环戊-3-烯-1-甲腈(500mg，3.35 mmol)、四正丁基溴化铵(108mg，0.34mmol)、碳酸钾(46.3mg，0.33 mmol)和N-(5-溴-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)苯-磺酰胺(1.3g，3.26mmol)的混 合物在60℃下搅拌过夜。然后添加氢氧化钠(537mg，13.43mmol)和四氢 呋喃(5mL)。将混合物在60℃下再搅拌两小时，用水稀释，并用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层干燥(Na2SO4)并浓缩。将残余物经由MPLC (用石油醚中的12％乙酸乙酯洗脱)纯化，以得到呈黄色固体的(S)-1-((6-溴- 4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)甲基)环戊-3- 烯-1-甲腈。
第III部分–(S)-1-((6-溴-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并 [b][1,4]噁嗪-2-基)甲基)环戊-3-烯-1-甲酸的合成
将(S)-1-((6-溴-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并 [b][1,4]噁嗪-2-基)甲基)环戊-3-烯-1-甲腈(700mg，1.33mmol)、二噁烷(7 mL)、浓盐酸(2mL)、硫酸(1mL)和乙酸(1mL)的混合物在100℃下 搅拌两天。将混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层干燥 (Na2SO4)并浓缩。将残余物经由MPLC(用石油醚中的33％乙酸乙酯洗 脱)纯化，以得到呈黄色油状物的(S)-1-((6-溴-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)- 3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)甲基)环戊-3-烯-1-甲酸(460mg，63％)。
第IV部分–(S)-1-((6-(3-(二氟甲氧基)-5-氟苯基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)甲基)环戊-3-烯-1-甲酸的合成
将(S)-1-((6-溴-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并 [b][1,4]噁嗪-2-基)甲基)环戊-3-烯-1-甲酸(50mg，0.09mmol)、甲苯(2 mL)、乙醇(0.5mL)、水(0.5mL)、2-[3-(二氟甲氧基)-5-氟苯基]-4,4,5,5- 四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊烷(39.6mg，0.14mmol)、碳酸钠(29.2mg，0.28 mmol)和四(三苯基膦)钯(10.6mg，0.01mmol)的混合物在90℃下搅拌两 小时。将所得混合物浓缩，并且将残余物通过Prep-HPLC(用含0.05％三氟 乙酸的水中的57％-78％乙腈的梯度洗脱)纯化，以得到呈白色固体的(S)-1-((6-(3-(二氟甲氧基)-5-氟苯基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)甲基)环戊-3-烯-1-甲酸(24.3mg，42％)：1H-NMR(400 MHz,CD3OD)δ8.08(d,J＝2.3Hz,1H),7.99(dd,J＝17.8,7.9Hz,2H),7.89(s, 1H),7.80(t,J＝7.9Hz,1H),7.43(dd,J＝8.6,2.3Hz,1H),7.27–7.19(m,2H), 7.17–6.78(m,3H),5.60(tdd,J＝7.9,5.9,2.0Hz,2H),4.46(dd,J＝14.5,2.5Hz, 1H),3.52–3.40(m,1H),3.31–3.26(m,1H),2.90–2.79(m,2H),2.26(dd,J＝ 24.3,16.8Hz,2H),1.95(d,J＝5.4Hz,2H)。(ES,m/z):(M+NH4)+645。
实例64和65–(1s,3R,4S)-1-(((S)-6-(3-(二氟甲氧基)-5-氟苯基)-4-((3-(三氟甲基) 苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)甲基)-3,4-二羟基环戊烷-1-甲 酸和(1r,3R,4S)-1-(((S)-6-(3-(二氟甲氧基)-5-氟苯基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰 基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)甲基)-3,4-二羟基环戊烷-1-甲酸的合成
将叔丁醇(1mL)中的氧化锇(8.1mg，0.03mmol)的溶液添加 到(S)-1-((6-(3-(二氟甲氧基)-5-氟苯基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢- 2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)甲基)环戊-3-烯-1-甲酸(200mg，0.32mmol)、丙 酮(4mL)、水(1mL)和N-甲基吗啉氧化物(112mg，0.96mmol)的混 合物中。将混合物在室温下搅拌过夜。然后将反应通过添加NaHSO3的饱和 溶液淬灭。将混合物用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层干燥(Na2SO4) 并浓缩。将残余物通过Prep-HPLC(用含0.05％三氟乙酸的水中的55％-68％ 乙腈的梯度洗脱)纯化，以得到(1s,3R,4S)-1-(((S)-6-(3-(二氟甲氧基)-5-氟苯 基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)甲基)- 3,4-二羟基环戊烷-1-甲酸(50.4mg，24％)：1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.09–7.98(m,3H),7.89–7.79(m,2H),7.42(dd,J＝8.6,2.3Hz,1H),7.25–6.78 (m,5H),4.43(dd,J＝14.5,2.5Hz,1H),4.10–3.92(m,2H),3.53–3.41(m,1H), 3.31–3.24(m,1H),2.29(ddd,J＝18.0,13.9,5.0Hz,2H),1.94–1.87(m,2H), 1.83(dd,J＝13.9,5.8Hz,1H),1.73(dd,J＝13.9,5.8Hz,1H)；(ES,m/z): (M+NH4)+679；和(1r,3R,4S)-1-(((S)-6-(3-(二氟甲氧基)-5-氟苯基)-4-((3-(三氟甲 基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)甲基)-3,4-二羟基环戊烷-1- 甲酸(56.2mg，27％)：1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ8.08–7.97(m,3H), 7.86–7.78(m,2H),7.42(dd,J＝8.6,2.3Hz,1H),7.25–6.78(m,5H),4.44(dd,J ＝14.5,2.5Hz,1H),4.04(td,J＝6.1,3.1Hz,2H),3.54–3.43(m,1H),3.28(dd,J ＝14.6,10.0Hz,1H),2.39–2.24(m,2H),2.15–2.00(m,2H),1.80–1.70(m,1H), 1.62(dd,J＝13.5,5.7Hz,1H)；(ES,m/z):(M+NH4)+679；呈白色固体。
实例66–(S)-1-((6-(3-(二氟甲氧基)-5-氟苯基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)甲基)-3-氧代环丁烷-1-甲酸的合成
第I部分–(S)-3-亚甲基-1-(环氧乙烷-2-基甲基)环丁烷-1-甲腈的合成
在-78℃下将正丁基锂的2.5M溶液(10mL)逐滴添加到四氢呋喃 (30mL)中的3-亚甲基环丁烷-1-甲腈(2.6g，27.92mmol)和(S)-2-(氯甲基) 环氧乙烷(2.1g，22.7mmol)的搅拌溶液中。将混合物在-78℃下搅拌两小 时并升温至室温过夜。添加饱和氯化铵并且将混合物用二氯甲烷萃取。将有 机层干燥(Na2SO4)并浓缩。将残余物经由MPLC(用石油醚中的15％乙酸 乙酯洗脱)纯化，以得到呈无色液体的(S)-3-亚甲基-1-(环氧乙烷-2-基甲基)环丁烷-1-甲腈(1.5g，44％)。
第II部分–(S)-1-((6-溴-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4] 噁嗪-2-基)甲基)-3-亚甲基环丁烷-1-甲腈的合成
将(S)-3-亚甲基-1-(环氧乙烷-2-基甲基)环丁烷-1-甲腈(1.1g，7.37 mmol)、四正丁基溴化铵(238mg)、碳酸钾(102mg)和N-(5-溴-2-氟苯 基)-3-(三氟甲基)苯-磺酰胺(2.9g，7.28mmol)的混合物在60℃下搅拌四小 时。然后添加氢氧化钠(1.2g，30.00mmol)和四氢呋喃(20mL)。将混合 物在60℃下再搅拌三小时，用水稀释，并用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有 机层干燥(Na2SO4)并浓缩。将残余物经由MPLC(用石油醚中的33％乙酸 乙酯洗脱)纯化，以得到呈白色固体的(S)-1-((6-溴-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰 基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)甲基)-3-亚甲基环丁烷-1-甲腈(1.8g， 46％)。
第III部分–(S)-1-((6-溴-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并 [b][1,4]噁嗪-2-基)甲基)-3-氧代环丁烷-1-甲腈的合成
将叔丁醇(2mL)中的氧化锇(0.09g)的溶液添加到(S)-1-((6-溴- 4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)甲基)-3-亚甲 基环丁烷-1-甲腈(3.7g，7.02mmol)、二噁烷(60mL)和水(20mL)的混 合物中。将混合物在室温下搅拌十分钟。向其中分部分地添加高碘酸钠(3.00 g)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用二氯甲烷稀释并用饱和碳 酸氢钠洗涤两次。将有机层干燥(Na2SO4)并浓缩。将残余物经由MPLC (用石油醚中的25％乙酸乙酯洗脱)纯化，以得到呈无色油状物的(S)-1-((6- 溴-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)甲基)-3- 氧代环丁烷-1-甲腈(2.6g，70％)。
第IV部分–(S)-1-((6-溴-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并 [b][1,4]噁嗪-2-基)甲基)-3-氧代环丁烷-1-甲酸的合成
将(S)-1-((6-溴-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并 [b][1,4]噁嗪-2-基)甲基)-3-氧代环丁烷-1-甲腈(2.0g，3.78mmol)、二噁烷 (20mL)、盐酸(8mL)、硫酸(4mL)和乙酸(4mL)的混合物在100℃ 下搅拌过夜。将混合物用乙酸乙酯稀释并用水洗涤两次。将有机层干燥 (Na2SO4)并浓缩。将残余物经由MPLC(用石油醚中的10％乙酸乙酯洗脱)纯化，以得到呈无色油状物的(S)-1-((6-溴-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)- 3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)甲基)-3-氧代环丁烷-1-甲酸(1.6g， 77％)。
第V部分–(S)-3-氧代-1-((6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊烷-2-基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)甲基)环丁烷-1-甲 酸的合成
将(S)-1-((6-溴-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并 [b][1,4]噁嗪-2-基)甲基)-3-氧代环丁烷-1-甲酸(500mg，0.91mmol)、4,4,5,5- 四甲基-2-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊烷-2-基)-1,3,2-二氧杂硼戊烷(464mg)、 乙酸钾(358mg，3.65mmol)、[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与 二氯甲烷的络合物(67mg，0.09mmol)和乙二醇二甲醚(10mL)的混合物 在80℃下搅拌过夜。将混合物浓缩并且将残余物经由MPLC(用二氯甲烷中 的10％甲醇洗脱)纯化，以得到呈无色油状物的(S)-3-氧代-1-((6-(4,4,5,5-四甲 基-1,3,2-二氧杂硼戊烷-2-基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并 [b][1,4]噁嗪-2-基)甲基)环丁烷-1-甲酸(400mg，74％)。
第VI部分–(S)-1-((6-(3-(二氟甲氧基)-5-氟苯基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)甲基)-3-氧代环丁烷-1-甲酸的合成
将(S)-3-氧代-1-((6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊烷-2-基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)甲基)环丁烷-1-甲 酸(400mg，0.67mmol)、1-溴-3-(二氟甲氧基)-5-氟苯(222mg，0.92 mmol)、碳酸钠(214mg，2.02mmol)、四(三苯基膦)钯(77mg，0.07 mmol)、甲苯(10mL)、乙醇(3mL)和水(3mL)的混合物在90℃下搅 拌过夜。将混合物浓缩并且将残余物经由MPLC(用二氯甲烷中的10％甲醇洗脱)纯化，以得到呈无色油状物的(S)-1-((6-(3-(二氟甲氧基)-5-氟苯基)-4- ((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)甲基)-3-氧代环 丁烷-1-甲酸(350mg，83％)。
实例67和68–(1s,3S)-1-(((S)-6-(3-(二氟甲氧基)-5-氟苯基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)甲基)-3-羟基环丁烷-1-甲酸和 (1r,3R)-1-(((S)-6-(3-(二氟甲氧基)-5-氟苯基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4- 二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)甲基)-3-羟基环丁烷-1-甲酸的合成
将(S)-1-((6-(3-(二氟甲氧基)-5-氟苯基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰 基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)甲基)-3-氧代环丁烷-1-甲酸(150mg， 0.24mmol)、四氢呋喃(3mL)、甲醇(3mL)和硼氢化钠(18mg，0.48 mmol)的混合物在室温下搅拌一小时。将混合物浓缩并且将残余物经由Prep HPLC(用含0.05％三氟乙酸的水中的52％-75％乙腈的梯度洗脱)纯化，以得 到(1s,3S)-1-(((S)-6-(3-(二氟甲氧基)-5-氟苯基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)- 3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)甲基)-3-羟基环丁烷-1-甲酸(27.5mg， 18％)：1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ8.09–7.97(m,3H),7.88–7.77(m,2H), 7.42(dd,J＝8.6,2.2Hz,1H),7.25–6.78(m,5H),4.40(dd,J＝14.5,2.4Hz,1H), 4.30(p,J＝7.4Hz,1H),3.53–3.42(m,1H),3.29(d,J＝10.1Hz,1H),2.77–2.67 (m,2H),2.05(d,J＝6.0Hz,2H),1.96(dd,J＝12.2,7.7Hz,1H),1.84(dd,J＝12.0, 7.7Hz,1H)；(ES,m/z):(M+H)+632；和(1r,3R)-1-(((S)-6-(3-(二氟甲氧基)-5-氟 苯基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)甲基)- 3-羟基环丁烷-1-甲酸(52.9mg，39％)：1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ8.07 (d,J＝2.2Hz,1H),7.98(dd,J＝12.3,8.0Hz,2H),7.90(s,1H),7.79(t,J＝7.9Hz, 1H),7.42(dd,J＝8.6,2.3Hz,1H),7.26–6.79(m,5H),4.44(dd,J＝14.3,2.2Hz, 1H),4.21(p,J＝7.4Hz,1H),3.41(ddd,J＝8.6,5.5,2.6Hz,1H),3.32(m,1H), 2.39–2.25(m,3H),2.19(ddd,J＝11.6,7.2,3.9Hz,1H),2.06–1.98(m,2H)； (ES,m/z):(M+H)+632；呈白色固体。
实例69和70–(1S,3r)-3-(((S)-6-(3-(二氟甲氧基)-5-氟苯基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)甲基)-1-甲基环丁烷-1-甲酸和 (1R,3s)-3-(((S)-6-(3-(二氟甲氧基)-5-氟苯基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4- 二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)甲基)-1-甲基环丁烷-1-甲酸的合成
第I部分–(S)-3-((6-溴-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4] 噁嗪-2-基)甲基)-1-氰基环丁烷-1-甲酸甲酯的合成
将氢化钠(450mg，18.7mmol)添加到(S)-2-((6-溴-4-((3-(三氟甲 基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)甲基)丙烷-1,3-二基二甲磺 酸酯(3.0g，4.5mmol)、2-氰基乙酸甲酯(900mg，9.1mmol)和二噁烷 (50mL)的搅拌混合物中。将混合物加温至105℃，并搅拌过夜。将甲醇添 加到冷却的混合物中并且将混合物浓缩。将残余物溶解于乙酸乙酯中并用 水、盐水洗涤两次，干燥(Na2SO4)并浓缩。将残余物经由MPLC(用石油醚中的33％乙酸乙酯洗脱)纯化，以得到呈无色油状物的(S)-3-((6-溴-4-((3- (三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)甲基)-1-氰基环丁 烷-1-甲酸甲酯(1.0g，39％)。
第II部分–(S)-3-((6-溴-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4] 噁嗪-2-基)甲基)-1-(羟基甲基)环丁烷-1-甲腈的合成
将(S)-3-((6-溴-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并 [b][1,4]噁嗪-2-基)甲基)-1-氰基环丁烷-1-甲酸甲酯(1.0g，1.74mmol)、四氢 呋喃(20mL)、水(2mL)和硼氢化钠(200mg，5.29mmol)的混合物在 室温下搅拌两小时。添加甲醇(2mL)，并且将混合物浓缩。将残余物经由 MPLC(用石油醚中的50％乙酸乙酯洗脱)纯化，以得到呈无色油状物的(S)- 3-((6-溴-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)甲 基)-1-(羟基甲基)环丁烷-1-甲腈(0.7g，74％)。
第III部分–(S)-3-((6-溴-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并 [b][1,4]噁嗪-2-基)甲基)-1-(碘甲基)环丁烷-1-甲腈的合成
将(S)-3-((6-溴-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并 [b][1,4]噁嗪-2-基)甲基)-1-(羟基甲基)环丁烷-1-甲腈(700mg，1.28mmol)、 三苯基膦(405mg，1.54mmol)、咪唑(263mg)、碘(490mg)和甲苯 (10mL)的混合物在室温下搅拌两小时。将混合物浓缩并经由MPLC(用石 油醚中的20％乙酸乙酯洗脱)纯化，以得到呈油状物的(S)-3-((6-溴-4-((3-(三 氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)甲基)-1-(碘甲基)环丁 烷-1-甲腈(600mg，71％)。
第IV部分–(S)-3-((6-溴-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并 [b][1,4]噁嗪-2-基)甲基)-1-甲基环丁烷-1-甲腈的合成
将(S)-3-((6-溴-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并 [b][1,4]噁嗪-2-基)甲基)-1-(碘甲基)环丁烷-1-甲腈(300mg，0.46mmol)、四 氢呋喃(10mL)和Raney-Ni(0.3g)的混合物在室温下搅拌三小时。将混合 物过滤，并且将滤液浓缩，以得到呈无色油状物的(S)-3-((6-溴-4-((3-(三氟甲 基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)甲基)-1-甲基环丁烷-1-甲 腈(150mg，62％)。
第V部分–(S)-3-((6-溴-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4] 噁嗪-2-基)甲基)-1-甲基环丁烷-1-甲酸的合成
将(S)-3-((6-溴-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并 [b][1,4]噁嗪-2-基)甲基)-1-甲基环丁烷-1-甲腈(250mg，0.47mmol)、二噁烷 (5mL)、盐酸(1mL)、硫酸(0.5mL)和乙酸(0.5mL)的混合物在 100℃下搅拌过夜。将混合物在乙酸乙酯中稀释并用水洗涤两次。将有机层干 燥(Na2SO4)并浓缩。将残余物经由MPLC(用石油醚中的10％乙酸乙酯洗 脱)纯化，以得到呈无色油状物的(S)-3-((6-溴-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)甲基)-1-甲基环丁烷-1-甲酸(220mg， 85％)。
第VI部分–(S)-1-甲基-3-((6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊烷-2-基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)甲基)环丁烷-1-甲 酸的合成
将(S)-3-((6-溴-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并 [b][1,4]噁嗪-2-基)甲基)-1-甲基环丁烷-1-甲酸(400mg，0.73mmol)、乙二醇 二甲醚(10mL)、4,4,5,5-四甲基-2-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊烷-2-基)-1,3,2- 二氧杂硼戊烷(371mg)、乙酸钾(287mg，2.92mmol)和[1,1’-双(二苯基 膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的络合物(53mg，0.07mmol)的混合 物在80℃下搅拌过夜。将混合物浓缩并且将残余物经由MPLC(用二氯甲烷 中的10％甲醇洗脱)纯化，以得到呈无色固体的(S)-1-甲基-3-((6-(4,4,5,5-四甲 基-1,3,2-二氧杂硼戊烷-2-基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并 [b][1,4]噁嗪-2-基)甲基)环丁烷-1-甲酸(350mg，81％)。
第VII部分--(1S,3r)-3-(((S)-6-(3-(二氟甲氧基)-5-氟苯基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)甲基)-1-甲基环丁烷-1-甲酸和 (1R,3s)-3-(((S)-6-(3-(二氟甲氧基)-5-氟苯基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4- 二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)甲基)-1-甲基环丁烷-1-甲酸的合成
将(S)-1-甲基-3-((6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊烷-2-基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)甲基)环丁烷-1-甲 酸(100mg，0.17mmol)、1-溴-3-(二氟甲氧基)-5-氟苯(61mg，0.25 mmol)、甲苯(3mL)、乙醇(2mL)、水(1mL)、碳酸钠(54mg， 0.51mmol)和四(三苯基膦)钯(19mg，0.02mmol)的混合物在90℃下搅拌 过夜。将混合物在水中稀释并用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层干燥(Na2SO4)并浓缩。将残余物通过Prep-HPLC(用含0.05％三氟乙酸的水中 的62％-82％乙腈的梯度洗脱)纯化，以得到(1S,3r)-3-(((S)-6-(3-(二氟甲氧基)- 5-氟苯基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)甲 基)-1-甲基环丁烷-1-甲酸(27.9mg，26％)：1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.10–7.87(m,4H),7.78(t,J＝7.8Hz,1H),7.42(dd,J＝8.6,2.3Hz,1H),7.27– 6.69(m,5H),4.33(d,J＝12.6Hz,1H),3.29–3.16(m,2H),2.64–2.38(m,3H), 1.77–1.43(m,4H),1.32(s,3H)；(ES,m/z):(M+H)+630；和(1R,3s)-3-(((S)-6-(3- (二氟甲氧基)-5-氟苯基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4] 噁嗪-2-基)甲基)-1-甲基环丁烷-1-甲酸(52.9mg，39％)：1H-NMR(400MHz, CD3OD)δ8.08–7.89(m,4H),7.78(t,J＝7.9Hz,1H),7.42(dd,J＝8.6,2.3Hz,1H),7.26–6.70(m,5H),4.34(d,J＝12.1Hz,1H),3.24(d,J＝12.0Hz,2H),2.54 –2.41(m,1H),2.13–1.80(m,4H),1.71–1.55(m,2H),1.41(s,3H)；(ES,m/z): (M+H)+630；呈白色固体。
实例71和72–(1R,3s)-3-((S)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)环丁烷-1-甲酸和(1S,3r)-3-((S)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并 [b][1,4]噁嗪-2-基)环丁烷-1-甲酸的合成
第I部分–(3R,4R)-4-((苄氧基)甲基)-3-羟基二氢呋喃-2(3H)-酮的合成
将(S)-3-(苄氧基)-2-((R)-2,2-二甲基-5-氧代-1,3-二氧戊环-4-基)丙酸(1.1g，3.74mmol)、四氢呋喃(20mL)和THF中的1M硼烷(4.12mL) 的混合物在室温下搅拌过夜。将溶液的pH值用盐酸(1.0M)调节至1.0并在 室温下搅拌过夜。将混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机 层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。将残余物通过MPLC(用石油醚中 的0-50％乙酸乙酯的梯度洗脱)纯化，以得到呈油状物的(3R,4R)-4-((苄氧基) 甲基)-3-羟基二氢呋喃-2(3H)-酮(400mg，48％)。
第II部分–(3S,4R)-4-((苄氧基)甲基)-3-(4-溴-2-硝基苯氧基)二氢呋喃-2(3H)- 酮的合成
在0℃下将偶氮二甲酸二异丙酯(660mg，5.0mmol)逐滴添加到 (3R,4R)-4-((苄氧基)甲基)-3-羟基二氢呋喃-2(3H)-酮(600mg，2.70mmol)、 THF(20mL)、4-溴-2-硝基苯酚(710mg，3.26mmol)和三苯基磷烷(850 mg，3.24mmol)的搅拌溶液中。将混合物在30℃下搅拌过夜并浓缩。将残 余物通过MPLC(用石油醚中的0-20％乙酸乙酯的梯度洗脱)纯化，以得到 呈浅黄色油状物的(3S,4R)-4-((苄氧基)甲基)-3-(4-溴-2-硝基苯氧基)二氢呋喃- 2(3H)-酮(800mg，70％)。
第III部分–(S)-2-((S)-1-(苄氧基)-3-羟基丙-2-基)-6-溴-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮的合成
将(3S,4R)-4-((苄氧基)甲基)-3-(4-溴-2-硝基苯氧基)二氢呋喃-2(3H)- 酮(2.5g，5.92mmol)、乙酸(50mL)铁(5.0g，90mmol)的混合物在 90℃下搅拌两个半小时。将混合物过滤，并且将滤液浓缩。将残余物通过 MPLC(用石油醚中的0-50％乙酸乙酯的梯度洗脱)纯化，以得到呈浅黄色油 状物的(S)-2-((S)-1-(苄氧基)-3-羟基丙-2-基)-6-溴-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮 (1.5g，65％)。
第IV部分–(S)-3-(苄氧基)-2-((S)-6-溴-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)丙-1-醇的合成
在0℃下将THF中的(甲基硫烷基)甲烷硼烷的10M溶液(1.15 mL)逐滴添加到四氢呋喃(10mL)中的(S)-2-((S)-1-(苄氧基)-3-羟基丙-2-基)- 6-溴-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(1.5g，3.82mmol)的搅拌溶液中。将混 合物在室温下再搅拌四小时。添加甲醇并且将混合物浓缩。将残余物通过 MPLC(用石油醚中的0-50％乙酸乙酯的梯度洗脱)纯化，以得到呈浅黄色油 状物的(S)-3-(苄氧基)-2-((S)-6-溴-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)丙-1-醇 (1.0g，69％)。
第V部分–(R)-3-(苄氧基)-2-((S)-6-溴-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)丙基3-(三氟甲基)苯磺酸酯的合成
在0℃下将吡啶(7.8g，98.61mmol)逐滴添加到(S)-3-(苄氧基)-2- ((S)-6-溴-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)丙-1-醇(2.3g，6.08mmol)、二 氯甲烷(40mL)、3-(三氟甲基)苯-1-磺酰氯(8.9g，36.38mmol)的搅拌溶 液中。将混合物在室温下搅拌过夜并浓缩。将残余物在乙酸乙酯中稀释，用 1N盐酸洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。将残余物通过MPLC(用石油醚中的 0-33％乙酸乙酯的梯度洗脱)纯化，以得到呈浅黄色油状物的(R)-3-(苄氧基)- 2-((S)-6-溴-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基) 丙基3-(三氟甲基)苯磺酸酯(2.8g，58％)。
第VI部分–(R)-2-((S)-6-溴-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)-3-羟基丙基3-(三氟甲基)苯磺酸酯的合成
在0℃下将二氯甲烷中的三氯硼烷的1M溶液(3.7mL)添加到 (R)-3-(苄氧基)-2-((S)-6-溴-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并 [b][1,4]噁嗪-2-基)丙基3-(三氟甲基)苯磺酸酯(1.0g，1.26mmol)、二氯甲烷 (20mL)的搅拌溶液中。将混合物在室温下再搅拌两个半小时并浓缩。将残 余物通过MPLC(用石油醚中的0-50％乙酸乙酯的梯度洗脱)纯化，以得到 呈浅黄色油状物的(R)-2-((S)-6-溴-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H- 苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)-3-羟基丙基3-(三氟甲基)苯磺酸酯(0.8g，90％)。
第VII部分--(R)-2-((S)-6-溴-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)-3-(甲苯磺酰氧基)丙基3-(三氟甲基)苯磺酸酯的合成
在0℃下将三乙胺(910mg，8.99mmol)逐滴添加到(R)-2-((S)-6- 溴-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)-3-羟基丙 基3-(三氟甲基)苯磺酸酯(1.0g，1.42mmol)、二氯甲烷(20mL)和4-甲 基苯-1-磺酰氯(1.35g，7.08mmol)的搅拌溶液中。将溶液在室温下搅拌过 夜并浓缩。将残余物通过MPLC(用石油醚中的0-33％乙酸乙酯的梯度洗 脱)纯化，以得到呈浅黄色油状物的(R)-2-((S)-6-溴-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰 基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)-3-(甲苯磺酰氧基)丙基3-(三氟甲基)苯 磺酸酯(800mg，66％)。
第VIII部分--(S)-3-(6-溴-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并 [b][1,4]噁嗪-2-基)环丁烷-1,1-二甲酸二甲酯的合成
将氢化钠(84mg)添加到(R)-2-((S)-6-溴-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺 酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)-3-(甲苯磺酰氧基)丙基3-(三氟甲基) 苯磺酸酯(900mg，1.05mmol)、1,3-二甲基丙二酸酯(310mg，2.35 mmol)和1,4-二噁烷(10mL)的混合物中。将混合物加温至105℃并搅拌过 夜。添加水，并且将混合物用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层干燥 (Na2SO4)并浓缩。将残余物通过MPLC(用石油醚中的0-33％乙酸乙酯的梯度洗脱)纯化，以得到呈浅黄色油状物的(S)-3-(6-溴-4-((3-(三氟甲基)苯基) 磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)环丁烷-1,1-二甲酸二甲酯(0.45 g，73％)。
第IX部分--(S)-3-(6-溴-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并 [b][1,4]噁嗪-2-基)环丁烷-1,1-二甲酸的合成
将(S)-3-(6-溴-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)环丁烷-1,1-二甲酸二甲酯(650mg，1.10mmol)、一水合氢氧化锂 (0.25g)、四氢呋喃(10mL)和水(3mL)的混合物在室温下搅拌过夜。 将溶液的pH值用氯化氢水溶液(1.0M)调节至1.0，并用乙酸乙酯萃取三 次。将合并的有机层干燥(Na2SO4)并浓缩，以得到呈浅黄色油状物的(S)-3- (6-溴-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)环丁烷 -1,1-二甲酸(0.5g，81％)。
第X部分--(S)-3-(6-溴-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4] 噁嗪-2-基)环丁烷-1-甲酸的合成
将(S)-3-(6-溴-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)环丁烷-1,1-二甲酸(500mg，0.89mmol)和吡啶(10mL)的混合 物在120℃下搅拌过夜并浓缩。将残余物在乙酸乙酯中稀释并用1N盐酸洗涤 两次。将有机层干燥(Na2SO4)并浓缩。将残余物通过MPLC(用石油醚中 的0-66％乙酸乙酯的梯度洗脱)纯化，以得到呈浅黄色油状物的(S)-3-(6-溴-4- ((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)环丁烷-1-甲酸 (0.35g，76％)。
第XI部分--(S)-3-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊烷-2-基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)环丁烷-1-甲酸的合成
将(S)-3-(6-溴-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)环丁烷-1-甲酸(400mg，0.77mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(四甲基- 1,3,2-二氧杂硼戊烷-2-基)-1,3,2-二氧杂硼戊烷(390mg，1.54mmol)、[1,1’- 双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的络合物(57mg)、乙酸钾 (300mg，3.06mmol)和乙二醇二甲醚(10mL)的混合物在90℃下搅拌四 小时。混合物浓缩，并且将残余物通过MPLC(经由石油醚中的-66％乙酸乙 酯的梯度洗脱)纯化，以得到呈黄色油状物的(S)-3-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二 氧杂硼戊烷-2-基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪- 2-基)环丁烷-1-甲酸(400mg，92％)。
第XII部分--(1R,3s)-3-((S)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)环丁烷-1-甲酸和(1S,3r)-3-((S)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并 [b][1,4]噁嗪-2-基)环丁烷-1-甲酸的合成
将(S)-3-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊烷-2-基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)环丁烷-1-甲酸(250mg，0.44mmol)、2-氯-6-(三氟甲基)吡啶(163mg，0.90mmol)、碳酸钠(150 mg，1.42mmol)、四(三苯基磷烷)钯(63mg，0.05mmol)、甲苯(10 mL)、乙醇(2.0mL)、水(2.0mL)的混合物在90℃下搅拌过夜。将溶液 的pH值用氯化氢水溶液(1.0M)调节至1.0。将混合物用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层干燥(Na2SO4)并浓缩。将残余物通过Prep-HPLC(用 含0.05％三氟乙酸的水中的61％-64％乙腈的梯度洗脱)纯化，以得到呈白色 固体的(1R,3s)-3-((S)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)- 3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)环丁烷-1-甲酸(21.8mg，8％)：1H-NMR (400MHz,CD3OD)δ8.58(s,1H),8.12-7.98(m,5H),7.88(d,J＝7.8Hz,1H),7.80 (t,J＝8.2Hz,1H),7.70(t,J＝6.8Hz,1H),7.00(d,J＝8.8Hz,1H),4.32(d,J＝ 14.0Hz,1H),3.43-3.40(m,1H),3.27-3.20(m,1H),3.12-3.07(m,1H),2.52-2.46 (m,1H),2.36-2.28(m,2H),2.19-2.05(m,2H)；(ES,m/z):(M+H)+587；和(1S,3r)-3-((S)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)环丁烷-1-甲酸(:1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.59(s,1H),8.15-8.02(m,5H),7.98(d,J＝7.8Hz,1H),7.80(t,J＝8.2Hz,1H), 7.70(t,J＝6.8Hz,1H),7.02(d,J＝8.4Hz,1H),4.36(d,J＝14.0Hz,1H),3.55-3.50 (m,1H),3.31-3.25(m,1H),3.10-3.02(m,1H),2.60-2.25(m,1H),2.45-2.35(m, 2H),2.28-2.15(m,2H)；(ES,m/z):(M+H)+587。
实例73和74–(S)-3-(((S)-6-(3-(二氟甲氧基)-5-氟苯基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)甲基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酸和(R)- 3-(((S)-6-(3-(二氟甲氧基)-5-氟苯基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢- 2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)甲基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酸的合成
第I部分–(S)-2-(2-叠氮基乙基)-2-((6-溴-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)甲基)丙二酸二甲酯的合成
将(S)-2-((6-溴-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并 [b][1,4]噁嗪-2-基)甲基)丙二酸二甲酯(2.0g，3.53mmol)、四氢呋喃(10 mL)、1-叠氮基-2-碘乙烷(1.39g)和氢化钠(130mg，5.42mmol)的混合 物在室温下搅拌十五分钟，并且然后在70℃下搅拌过夜。将混合物用水稀释 并用二氯甲烷萃取三次。将合并的有机层干燥(Na2SO4)并浓缩。将残余物 经由MPLC(用石油醚中的25％乙酸乙酯洗脱)纯化，以得到呈黄色油状物 的(S)-2-(2-叠氮基乙基)-2-((6-溴-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯 并[b][1,4]噁嗪-2-基)甲基)丙二酸二甲酯(1.0g，45％)。
第II部分–3-(((S)-6-溴-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4] 噁嗪-2-基)甲基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酸甲酯的合成
将(S)-2-(2-叠氮基乙基)-2-((6-溴-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4- 二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)甲基)丙二酸二甲酯(450mg，0.71mmol)、 乙酸(10mL)和铁粉(595mg)的混合物在90℃下搅拌过夜。将混合物过 滤并且将滤液浓缩。将残余物经由MPLC(用石油醚中的66％乙酸乙酯洗 脱)纯化，以得到呈黄色固体的3-(((S)-6-溴-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)- 3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)甲基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酸甲酯(157mg， 38％)。
第III部分–3-(((S)-6-(3-(二氟甲氧基)-5-氟苯基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)甲基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酸甲酯的合成
将3-(((S)-6-溴-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并 [b][1,4]噁嗪-2-基)甲基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酸甲酯(100mg，0.17mmol)、甲 苯(1.5mL)、乙醇(0.2mL)、水(0.8mL)、2-[3-(二氟甲氧基)-5-氟苯 基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊烷(75mg，0.26mmol)、碳酸钠(150 mg，1.42mmol)和四(三苯基膦)钯(20mg，0.02mmol)的混合物在95℃下 搅拌三小时。将混合物用水稀释并用二氯甲烷萃取三次。将合并的有机层干 燥(Na2SO4)并浓缩。将残余物经由MPLC(用石油醚中的75％乙酸乙酯洗 脱)纯化，以得到呈黄色油状物的3-(((S)-6-(3-(二氟甲氧基)-5-氟苯基)-4-((3- (三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)甲基)-2-氧代吡咯 烷-3-甲酸甲酯(91mg，80％)。
第IV部分–(S)-3-(((S)-6-(3-(二氟甲氧基)-5-氟苯基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)甲基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酸和(R)-3-(((S)-6-(3-(二氟甲氧基)-5-氟苯基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)甲基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酸的合成
将3-(((S)-6-(3-(二氟甲氧基)-5-氟苯基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰 基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)甲基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酸甲酯(91 mg，0.14mmol)、水(0.5mL)、四氢呋喃(2mL)和氢氧化锂(17mg， 0.71mmol)的混合物在室温下搅拌两小时。将溶液的pH值用1N盐酸调节至 <3。将混合物用水稀释并用二氯甲烷萃取三次。将合并的有机层干燥 (Na2SO4)并浓缩。将残余物通过Prep-HPLC(用含0.05％三氟乙酸的水中 的48％-70％乙腈的梯度洗脱)纯化，以得到(S)-3-(((S)-6-(3-(二氟甲氧基)-5-氟 苯基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)甲基)- 2-氧代吡咯烷-3-甲酸(13.8mg，15％)：1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ8.05– 7.90(m,3H),7.79(d,J＝7.8Hz,2H),7.38(dd,J＝8.6,2.2Hz,1H),7.24–6.66 (m,5H),4.43(dd,J＝14.4,2.4Hz,1H),3.52–3.31(m,3H),3.22(dd,J＝9.6,2.8 Hz,1H),2.49(dq,J＝10.2,4.0,2.8Hz,1H),2.25–1.95(m,3H)；(ES,m/z): (M+H)+645；和(R)-3-(((S)-6-(3-(二氟甲氧基)-5-氟苯基)-4-((3-(三氟甲基)苯基) 磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)甲基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酸(8.9 mg，10％)：1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ8.09–7.92(m,3H),7.89–7.72(m, 2H),7.41(dd,J＝8.5,2.2Hz,1H),7.28–6.69(m,5H),4.56(d,J＝14.0Hz,1H), 3.68(s,1H),3.55(s,3H),2.54(s,1H),2.32(s,1H),2.18(s,1H),1.79(s,1H),1.30 (s,1H)；(ES,m/z):(M+H)+645；呈白色固体。
实例75和76–(R)-2-(((S)-6-(2,5-二氟苯基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)甲基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酸和(S)-2-(((S)-6-(2,5-二氟苯基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)甲基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酸的合成
第I部分–2-(((S)-环氧乙烷-2-基)甲基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酸乙酯的合成
在-40℃下将THF中的六甲基二硅叠氮化锂的1M溶液(39.7mL， 39.7mmol)逐滴添加到THF(24mL)中的(2S)-5-氧代吡咯烷-2-甲酸乙酯 (2.97g，18.90mmol)和(S)-2-(氯甲基)环氧乙烷(6mL)的搅拌溶液中。将 混合物在室温下再搅拌两小时。添加饱和氯化铵，并且将混合物用二氯甲烷 萃取三次并浓缩。将残余物通过MPLC(用二氯甲烷中的10％甲醇洗脱)纯 化，以得到呈透明油状物的2-(((S)-环氧乙烷-2-基)甲基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酸乙酯(1.5g，37％)。
第II部分–2-(((S)-6-溴-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4] 噁嗪-2-基)甲基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酸的合成
将2-(((S)-环氧乙烷-2-基)甲基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酸乙酯(100 mg，0.47mmol)、N-(5-溴-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)苯-磺酰胺(186mg，0.47 mmol)、四正丁基溴化铵(15mg，0.05mmol)和碳酸钾(6.5mg)的混合 物在60℃下搅拌过夜。添加氢氧化钠((75mg，1.88mmol)和四氢呋喃(5 mL)，并且将混合物在60℃下再搅拌五小时。将混合物在水中稀释，将混 合物的pH值用1N盐酸调节至<3，并用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层干燥(Na2SO4)并浓缩。将残余物经由MPLC(用二氯甲烷中的20％甲醇洗 脱)纯化，以得到呈黄色油状物的2-(((S)-6-溴-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)- 3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)甲基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酸(120mg， 45％)。
第III部分–(R)-2-(((S)-6-(2,5-二氟苯基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二 氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)甲基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酸和(S)-2-(((S)-6-(2,5-二 氟苯基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)甲基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酸的合成
将2-(((S)-6-溴-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并 [b][1,4]噁嗪-2-基)甲基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酸(200mg，0.36mmol)、甲苯 (5mL)、碳酸钠(110mg，1.04mmol)、甲醇(1mL)、水(1mL)、 (2,5-二氟苯基)硼酸(110mg，0.70mmol)和四(三苯基膦)钯(40mg，0.03 mmol)的混合物在90℃下搅拌过夜。将混合物浓缩。将粗残余物通过Prep-HPLC(用含0.05％三氟乙酸的水中的46-65％乙腈的梯度洗脱)纯化，以得 到(R)-2-(((S)-6-(2,5-二氟苯基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并 [b][1,4]噁嗪-2-基)甲基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酸(5.5mg，3％)：1H-NMR(400 MHz,CD3OD)δ8.08-8.00(m,4H),7.79-7.83(m,1H),7.30-7.20(m,3H),7.19- 7.10(m,1H),6.92(d,J＝8.4Hz,1H),4.44(dd,J＝14.3,2.4Hz,1H),3.83-3.80(m, 1H),3.48-3.43(m,1H),2.39-2.33(m,3H),2.23-2.20(m,3H)；(ES,m/z):(M+H)+ 597；和(S)-2-(((S)-6-(2,5-二氟苯基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢- 2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)甲基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酸(7.2mg，3％)：1H- NMR(400MHz,CD3OD)δ8.08-8.05(m,2H),8.05-7.97(m,1H),7.85-7.81(m,2H),7.34-7.32(m,1H),7.28-7.20(m,2H),7.20-7.10(m,1H),7.03-7.01(d,J＝8.8 Hz,1H),4.44(dd,J＝14.3,2.4Hz,1H),3.69-3.65(m,1H),3.42-3.39(m,1H), 2.44-2.23(m,3H),2.23-2.17(m,2H),2.10-2.04(m,1H)；(ES,m/z):(M+H)+ 597；呈白色固体。
实例77–另外的取代的4-(芳基磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)化 合物的制备
表18中的化合物是基于实例73、74、75和76以及具体实施方式 中所述的实验程序制备的。来自表18的化合物的1H NMR数据提供在表18A 中。
表18
表18A
实例78–另外的取代的4-(芳基磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)化 合物的制备
表19中的化合物是基于实例12、13、57和58以及具体实施方式 中所述的实验程序制备的。来自表19的示例性化合物的1H NMR数据提供在 表19A中。
表19
表19A
实例79–(R)-3-((S)-6-(3-(二氟甲氧基)-5-氟苯基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)丁酸的合成
第I部分–(R)-3-((S)-6-溴-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并 [b][1,4]噁嗪-2-基)丁酸的合成
将(R)-3-((S)-环氧乙烷-2-基)丁酸甲酯(362mg，2.51mmol)[通过 如在Org.Biomolecular Chemistry[有机与生物分子化学](2013)第11卷(8),第 1280-1285页中所述的水解动力学拆分制备的]、N-(5-溴-2-氟苯基)-3-(三氟甲 基)苯-磺酰胺(1.0g，2.51mmol)、四正丁基溴化铵(80.8mg，0.25mmol) 和碳酸钾(36.2mg，0.26mmol)的混合物在60℃下搅拌过夜。添加氢氧化 钠((402mg，10.05mmol)和四氢呋喃(5.0mL)，并且将混合物在60℃下 再搅拌四小时。添加水，并且将混合物的pH值用1N盐酸调节至1.0。将混 合物用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层干燥(Na2SO4)并浓缩。将残余 物通过MPLC(用石油醚中的0-66％乙酸乙酯的梯度洗脱)纯化，以得到呈 浅黄色油状物的(R)-3-((S)-6-溴-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯 并[b][1,4]噁嗪-2-基)丁酸(700mg，55％)。
第II部分–(R)-3-((S)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊烷-2-基)-4-((3-(三氟 甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)丁酸的合成
将(R)-3-((S)-6-溴-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并 [b][1,4]噁嗪-2-基)丁酸(740mg，1.46mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(四甲基- 1,3,2-二氧杂硼戊烷-2-基)-1,3,2-二氧杂硼戊烷(740mg，2.91mmol)、乙酸 钾(570mg，5.81mmol)、[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯 甲烷的络合物(105mg)和乙二醇二甲醚(10mL)的混合物在90℃下搅拌 过夜。添加水，并且将混合物的pH值用1N HCl调节至1.0。将混合物用乙酸 乙酯萃取三次。将合并的有机层干燥(Na2SO4)并浓缩。将残余物通过 MPLC(用石油醚中的0-50％乙酸乙酯的梯度洗脱)纯化，以得到呈固体的 (R)-3-((S)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊烷-2-基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺 酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)丁酸(750mg，93％)。
第III部分–(R)-3-((S)-6-(3-(二氟甲氧基)-5-氟苯基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)丁酸的合成
将(R)-3-((S)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊烷-2-基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)丁酸(110mg，0.20 mmol)、1-溴-3-(二氟甲氧基)-5-氟苯(127mg，0.53mmol)、碳酸钠(76.2 mg，0.72mmol)、四(三苯基磷烷)钯(25.4mg，0.02mmol)、甲苯(5.0 mL)、乙醇(1.0mL)和水(1.0mL)的混合物在90℃下搅拌过夜。添加 水，并且将溶液的pH值用1M盐酸调节至1.0。将混合物用乙酸乙酯萃取三 次。将合并的有机层干燥(Na2SO4)并浓缩。将残余物通过Prep-HPLC(用 含0.05％三氟乙酸的水中的61％乙腈洗脱)纯化，以得到呈白色固体的(R)-3- ((S)-6-(3-(二氟甲氧基)-5-氟苯基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯 并[b][1,4]噁嗪-2-基)丁酸(6.7mg，6％)：1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ8.01- 7.88(m,4H),7.75(t,J＝11.55Hz,1H),7.38(d,J＝10.2Hz,1H),7.20-6.69(m, 5H),4.46-4.37(m,1H),3.36-3.32(m,2H),2.40-2.34(m,1H),2.21-2.14(m,1H), 0.95(d,J＝15.6Hz,3H)。(ES,m/z):(M+H)+590。
实例80–另外的取代的4-(芳基磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)化 合物的制备
表20中的化合物是基于实例79和具体实施方式中所述的实验程序 使用适当的Cosalen络合物制备的。来自表20的化合物的1H NMR数据提供 在表20A中。
表20
表20A
实例81--(R)-7-(2,5-二氟苯基)-1-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉 -3-醇的合成
第I部分--(E)-乙基3-(4-甲氧基-2-硝基苯基)丙烯酸酯的合成
将1-碘代-4-甲氧基-2-硝基苯(279mg，1.00mmol)、乙酸钯 (11.2mg，0.05mmol)、三乙胺(202mg，2.00mmol)和丙烯酸乙酯(110 mg，1.10mmol)的混合物加热至回流持续五小时。然后，将混合物冷却，浓 缩并用乙酸乙酯稀释。将所得的有机混合物用水洗涤，然后用盐水洗涤干燥 (Na2SO4)并浓缩。将所得残余物经由MPLC(用3:1己烷:乙酸乙酯洗 脱)纯化，以得到呈黄色固体的(E)-乙基3-(4-甲氧基-2-硝基苯基)丙烯酸酯 (201mg，80％)。
第II部分--(2R,3S)-乙基2,3-二羟基-3-(4-甲氧基-2-硝基苯基)丙酸酯的合成
在0℃下向叔丁醇/水(1:1)(150mL)中的(E)-乙基3-(4-甲氧基 -2-硝基苯基)丙烯酸酯(5g，19.90mmol)的溶液中添加甲烷磺酰胺(2g， 21.03mmol)，随后分几部分添加AD-mix-α(16.4g，21.05mmol)。将反应 混合物在室温下搅拌过夜，并且然后通过添加饱和水性NaHSO3(200mL) 淬灭。将所得混合物用乙酸乙酯萃取三次，并且将合并有机层浓缩。将所得残余物经由MPLC(用乙酸乙酯/石油醚(4:1)洗脱)纯化。主要UV活性 组分的浓缩得到呈黄色固体的(2R,3S)-乙基2,3-二羟基-3-(4-甲氧基-2-硝基苯基) 丙酸酯(4.95g，87％)。
第III部分--(4R,5S)-乙基5-(4-甲氧基-2-硝基苯基)-1,3,2-二氧硫杂环戊烷-4- 甲酸酯2-氧化物的合成
在0℃下向二氯甲烷(150mL)中的(2R,3S)-2,3-二羟基-3-(4-甲氧 基-2-硝基苯基)丙酸乙酯(5g，17.53mmol)和三乙胺(5.3g，52.38mmol) 的搅拌溶液中逐滴添加亚硫酰氯(2.7g，22.69mmol)。将混合物搅拌1小 时，并且然后通过添加水淬灭。将所得混合物用二氯甲烷萃取三次。将合并 的有机层干燥(Na2SO4)并浓缩。将所得残余物经由MPLC(用乙酸乙酯/石 油醚的梯度(1:10-1:2)洗脱)纯化。主要UV活性组分的浓缩得到呈黄色 油状物的(4R,5S)-乙基5-(4-甲氧基-2-硝基苯基)-1,3,2-二氧硫杂环戊烷-4-甲酸 酯2-氧化物(5.2g，90％)。
第IV部分--(R)-7-甲氧基-1,2,3,4-四氢喹啉-3-醇的合成
在0℃下向190标准乙醇(proof ethanol)(60mL)中的(4R,5S)- 乙基5-(4-甲氧基-2-硝基苯基)-1,3,2-二氧硫杂环戊烷-4-甲酸酯2-氧化物(1.5 g，4.53mmol)的溶液中添加六水合氯化钴(II)(213mg，0.90mmol)，随后 添加硼氢化钠(1.33g，36.1mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。然后， 将混合物倾倒进冰水(100mL)中，并用乙酸乙酯萃取四次。将合并的有机 层浓缩并且将所得残余物经由MPLC(用乙酸乙酯/石油醚(1:1)洗脱)纯 化，以得到呈黄色固体的(R)-7-甲氧基-1,2,3,4-四氢喹啉-3-醇(550mg， 68％)。
第V部分--(R)-7-甲氧基-1-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-3-醇的合成
向二氯甲烷(12mL)和吡啶(12mL)中的(R)-7-甲氧基-1,2,3,4-四 氢喹啉-3-醇(400mg，2.23mmol)的室温溶液中添加3-(三氟甲基)苯-1-磺酰 氯(600mg，2.45mmol)。将此混合物搅拌两小时，用二氯甲烷稀释并用 1M盐酸洗涤两次。将有机层干燥(Na2SO4)并浓缩，以得到呈无色油状物的 (R)-7-甲氧基-1-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-3-醇(650mg， 75％)。
第VI部分--(R)-1-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-3,7-二醇的合成
在-78℃下向二氯甲烷(20mL)中的(R)-7-甲氧基-1-((3-(三氟甲基) 苯基)磺酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-3-醇(1.1g，2.84mmol)的溶液中逐滴添加三 溴化硼(11.2g，44.7mmol)。允许将反应混合物加温至室温并搅拌两小 时。然后，将反应通过向反应混合物中添加水而淬灭，并且将所得混合物用 二氯甲烷萃取两次。将合并的有机层干燥(Na2SO4)并浓缩。将所得残余物 经由MPLC(用石油醚:乙酸乙酯(1:1)洗脱)纯化。主要UV活性组分的浓缩得到呈无色油状物的(R)-1-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉- 3,7-二醇(900mg，85％)。
第VII部分--(R)-3-羟基-1-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-7-基三氟甲磺酸酯的合成
向二氯甲烷(70mL)中的(R)-1-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)- 1,2,3,4-四氢喹啉-3,7-二醇(800mg，2.14mmol)和吡啶(676mg，8.55 mmol)的溶液中逐滴添加二氯甲烷(5mL)中的三氟甲磺酸酐(847mg， 3.00mmol)的溶液。将反应混合物在室温下搅拌两小时。然后，将反应混合 物用水稀释。将所得混合物用二氯甲烷萃取。将有机层用水洗涤，然后用盐 水洗涤，并浓缩。将所得残余物经由MPLC(用乙酸乙酯/石油醚(1:10-1: 3)洗脱)纯化，以得到呈黄色油状物的(R)-3-羟基-1-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰 基)-1,2,3,4-四氢喹啉-7-基三氟甲磺酸酯(950mg，88％)。
第VIII部分--(R)-7-(2,5-二氟苯基)-1-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-1,2,3,4-四氢 喹啉-3-醇的合成
将(R)-3-羟基-1-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-7-基 三氟甲磺酸酯(500mg，0.99mmol)、(2,5-二氟苯基)硼酸(312.9mg，1.98 mmol)、四(三苯基磷烷)钯(57.2mg，0.05mmol)、碳酸钠(314.9mg， 2.97mmol)、甲苯(10mL)、乙醇(3mL)和水(3mL)的混合物在90℃ 下搅拌两小时。将混合物浓缩，并且将残余物经由MPLC(用石油醚中的 33％乙酸乙酯洗脱)纯化，以得到(R)-7-(2,5-二氟苯基)-1-((3-(三氟甲基)苯基) 磺酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-3-醇(360mg，77％)。
实例82--(R)-2-((7-(2,5-二氟苯基)-1-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-1,2,3,4-四氢 喹啉-3-基)氧基)乙酸的合成
第I部分--(R)-2-((7-(2,5-二氟苯基)-1-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-1,2,3,4-四氢 喹啉-3-基)氧基)乙酸甲酯的合成
在0℃下将矿物油中的氢化钠的60％悬浮液(17.1mg，0.43 mmol)分批添加到N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的(R)-7-(2,5-二氟苯基)-1- ((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-3-醇(100mg，0.21mmol)的搅 拌溶液中。添加2-溴乙酸甲酯(64.8mg，0.42mmol)并且将混合物在室温下 搅拌两小时。添加水，并且将混合物用乙酸乙酯萃取两次。将有机层用盐水 洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。将残余物经由MPLC(用石油醚中的33％乙酸乙酯洗脱)纯化，以得到呈黄色油状物的(R)-2-((7-(2,5-二氟苯基)-1-((3-(三 氟甲基)苯基)磺酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-3-基)氧基)乙酸甲酯(20mg，17％)。 第II部分--(R)-2-((7-(2,5-二氟苯基)-1-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-1,2,3,4-四 氢喹啉-3-基)氧基)乙酸的合成
将(R)-2-((7-(2,5-二氟苯基)-1-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-1,2,3,4-四 氢喹啉-3-基)氧基)乙酸甲酯(80mg，0.15mmol)、四氢呋喃(2mL)、水 (0.5mL)和氢氧化锂(12.4mg，0.30mmol)的混合物在室温下搅拌两小 时。将混合物用1N HCl稀释并用乙酸乙酯萃取两次。将有机层干燥 (Na2SO4)并浓缩。将残余物通过Prep-HPLC(用含0.05％三氟乙酸的水中 的56％-75％乙腈的梯度洗脱)纯化，以得到呈白色固体的(R)-2-((7-(2,5-二氟苯基)-1-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-3-基)氧基)乙酸(10.5 mg，13％)：1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ8.05(d,J＝8.0Hz,1H),8.00–7.89 (m,3H),7.70(t,J＝7.9Hz,1H),7.34–7.09(m,5H),4.22–4.00(m,4H),3.92– 3.81(m,1H),2.87(dd,J＝17.0,5.4Hz,1H),2.65(dd,J＝17.0,5.8Hz,1H)。(ES, m/z):(M+H)+528。
实例83–另外的取代的4-(芳基磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)化 合物的制备
表21中的化合物是基于实例81和82以及具体实施方式中所述的 实验程序制备的。来自表21的示例性化合物的1H NMR数据提供在表21A 中。
表21
表21A
实例84和85–(1s,3R)-3-乙酰氨基-1-(((S)-6-(3-(二氟甲氧基)-5-氟苯基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)甲基)环丁烷-1-甲 酸和(1r,3S)-3-乙酰氨基-1-(((S)-6-(3-(二氟甲氧基)-5-氟苯基)-4-((3-(三氟甲基) 苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)甲基)环丁烷-1-甲酸的合成
第I部分–(S)-1-((6-溴-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4] 噁嗪-2-基)甲基)-3-((4-甲氧基苄基)氨基)环丁烷-1-甲酸的合成
将(S)-1-((6-溴-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并 [b][1,4]噁嗪-2-基)甲基)-3-氧代环丁烷-1-甲酸(1.0g，1.82mmol)、二氯乙烷 (15mL)、(4-甲氧基苯基)甲胺(0.30g)和三乙酰氧基硼氢化钠(1.6g)的 混合物在室温下搅拌四小时。将混合物用饱和碳酸氢钠稀释并用乙酸乙酯萃 取三次。将合并的有机层干燥(Na2SO4)并浓缩，以得到呈无色油状物的(S)- 1-((6-溴-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)甲 基)-3-((4-甲氧基苄基)氨基)环丁烷-1-甲酸(1g，82％)。
第II部分–(S)-1-((6-溴-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4] 噁嗪-2-基)甲基)-3-(N-(4-甲氧基苄基)乙酰氨基)环丁烷-1-甲酸的合成
将(S)-1-((6-溴-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并 [b][1,4]噁嗪-2-基)甲基)-3-((4-甲氧基苄基)氨基)环丁烷-1-甲酸(1g，1.49 mmol)、二氯乙烷(15mL)、三乙胺(450mg，4.45mmol)和乙酰氯 (230mg，2.93mmol)的混合物在室温下搅拌两小时。将混合物用二氯甲烷 稀释并用水洗涤两次，干燥(Na2SO4)并浓缩。将四氢呋喃(10mL)、水 (3mL)和氢氧化锂(200mg，8.35mmol)添加到残余物中，并且将混合物 在室温下搅拌四小时。将混合物用1N HCl稀释并用乙酸乙酯萃取两次。将合 并的有机层干燥(Na2SO4)并浓缩。将残余物经由MPLC(用二氯甲烷中的 10％甲醇洗脱)纯化，以得到呈无色油状物的(S)-1-((6-溴-4-((3-(三氟甲基)苯 基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)甲基)-3-(N-(4-甲氧基苄基)乙酰 氨基)环丁烷-1-甲酸(800mg，85％)。
第III部分–(S)-1-((6-(3-(二氟甲氧基)-5-氟苯基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)甲基)-3-(N-(4-甲氧基苄基)乙酰氨基)环 丁烷-1-甲酸的合成
将(S)-1-((6-溴-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并 [b][1,4]噁嗪-2-基)甲基)-3-(N-(4-甲氧基苄基)乙酰氨基)环丁烷-1-甲酸(400 mg，0.56mmol)、2-[3-(二氟甲氧基)-5-氟苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂 硼戊烷(252mg，0.87mmol)、碳酸钠(179mg，1.69mmol)、四(三苯基 磷烷)钯(65mg，0.06mmol)、甲苯(10mL)、乙醇(3mL)和水(3 mL)的混合物在90℃下搅拌三小时。将混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取 三次。将合并的有机层干燥(Na2SO4)并浓缩。将残余物经由MPLC(用二 氯甲烷中的10％甲醇洗脱)纯化，以得到呈无色油状物的(S)-1-((6-(3-(二氟甲 氧基)-5-氟苯基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪- 2-基)甲基)-3-(N-(4-甲氧基苄基)乙酰氨基)环丁烷-1-甲酸(300mg，67％)。
第IV部分–(1s,3R)-3-乙酰氨基-1-(((S)-6-(3-(二氟甲氧基)-5-氟苯基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)甲基)环丁烷-1-甲酸 和(1r,3S)-3-乙酰氨基-1-(((S)-6-(3-(二氟甲氧基)-5-氟苯基)-4-((3-(三氟甲基)苯 基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)甲基)环丁烷-1-甲酸的合成
将(S)-1-((6-(3-(二氟甲氧基)-5-氟苯基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰 基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)甲基)-3-(N-(4-甲氧基苄基)乙酰氨基)环 丁烷-1-甲酸(150mg，0.19mmol)、二氯甲烷(3mL)和三氟乙酸(3 mL)的混合物在50℃下搅拌过夜。将混合物浓缩，并且将残余物用饱和碳 酸氢钠稀释并用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层干燥(Na2SO4)并浓 缩。将残余物通过Prep-HPLC(用含0.05％三氟乙酸的水中的52％-70％乙腈 的梯度洗脱)纯化，以得到(1s,3R)-3-乙酰氨基-1-(((S)-6-(3-(二氟甲氧基)-5-氟 苯基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)甲基) 环丁烷-1-甲酸(48.1mg，38％)：1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ8.04–7.93 (m,3H),7.85–7.74(m,2H),7.40(dd,J＝8.6,2.2Hz,1H),7.27–6.75(m,5H), 4.43–4.30(m,2H),3.52–3.41(m,1H),3.36–3.31(m,7H),2.79–2.67(m,2H), 2.10–1.94(m,3H),1.90(s,4H)；(ES,m/z):(M+H)+672；和(1r,3S)-3-乙酰氨基- 1-(((S)-6-(3-(二氟甲氧基)-5-氟苯基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢- 2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)甲基)环丁烷-1-甲酸(13.6mg，11％)：1H-NMR (400MHz,CD3OD)δ8.04(d,J＝2.2Hz,1H),7.97(dd,J＝7.7,1.7Hz,2H),7.88 (s,1H),7.77(t,J＝7.9Hz,1H),7.44–7.36(m,1H),7.25–7.12(m,2H),7.01–6.68(m,3H),4.44(dd,J＝14.5,2.3Hz,1H),4.34–4.21(m,1H),3.48–3.39(m, 1H),3.36(s,1H),2.46–2.26(m,3H),2.24–2.16(m,1H),2.12–2.01(m,2H), 1.91(s,3H).；(ES,m/z):(M+H)+672；呈白色固体。
实例86–(S)-1-((6-(3-(二氟甲氧基)-5-氟苯基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)甲基)-3-亚甲基环丁烷-1-甲酸的合成
第I部分–(S)-1-((6-溴-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4] 噁嗪-2-基)甲基)-3-亚甲基环丁烷-1-甲酸的合成
将(S)-1-((6-溴-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并 [b][1,4]噁嗪-2-基)甲基)-3-亚甲基环丁烷-1-甲腈(1.0g，1.90mmol)、乙醇 (15mL)、水(15mL)和氢氧化钾(1g)的混合物在90℃下搅拌两天。 将混合物用1N HCl稀释并用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层干燥 (Na2SO4)并浓缩。将残余物经由MPLC(用石油醚中的33％乙酸乙酯洗脱)纯化，以得到呈无色油状物的(S)-1-((6-溴-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)- 3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)甲基)-3-亚甲基环丁烷-1-甲酸(700mg， 68％)。
第II部分–(S)-1-((6-(3-(二氟甲氧基)-5-氟苯基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)甲基)-3-亚甲基环丁烷-1-甲酸的合成
将(S)-1-((6-溴-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并 [b][1,4]噁嗪-2-基)甲基)-3-亚甲基环丁烷-1-甲酸(400mg，0.73mmol)、2-[3- (二氟甲氧基)-5-氟苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊烷(326mg，1.13 mmol)、碳酸钠(233mg，2.20mmol)、四(三苯基磷烷)钯(85mg，0.07 mmol)、甲苯(10mL)、乙醇(3mL)和水(3mL)的混合物在90℃下搅 拌三小时。将混合物用水稀释，并用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层干 燥(Na2SO4)并浓缩。将残余物经由MPLC(用二氯甲烷中的10％甲醇洗 脱)纯化，以得到(S)-1-((6-(3-(二氟甲氧基)-5-氟苯基)-4-((3-(三氟甲基)苯基) 磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)甲基)-3-亚甲基环丁烷-1-甲酸 (300mg，65％)。
实例87和88–(1r,3R)-1-(((S)-6-(3-(二氟甲氧基)-5-氟苯基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)甲基)-3-羟基-3-(羟基甲基)环丁烷-1-甲酸和(1s,3S)-1-(((S)-6-(3-(二氟甲氧基)-5-氟苯基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)甲基)-3-羟基-3-(羟基甲基)环丁烷- 1-甲酸的合成
将(S)-1-((6-(3-(二氟甲氧基)-5-氟苯基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰 基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)甲基)-3-亚甲基环丁烷-1-甲酸(120 mg，0.19mmol)、丙酮(5mL)、水(1mL)、N-甲基吗啉氧化物(67 mg，0.57mmol)、四氧代锇(5mg，0.02mmol)和叔丁醇(1mL)的混合 物搅拌过夜。添加亚硫酸氢钠的溶液并且将混合物用乙酸乙酯萃取两次。将 合并的有机层干燥(Na2SO4)并浓缩。将残余物通过Prep-HPLC(用含0.05％三氟乙酸的水中的53％-75％乙腈的梯度洗脱)纯化，以得到(1r,3R)-1- (((S)-6-(3-(二氟甲氧基)-5-氟苯基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H- 苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)甲基)-3-羟基-3-(羟基甲基)环丁烷-1-甲酸(10.9mg， 9％)：1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ8.10–7.91(m,3H),7.80(dd,J＝15.2,7.4 Hz,2H),7.39(dd,J＝8.6,2.2Hz,1H),7.24–6.74(m,5H),4.40(dd,J＝14.5,2.5 Hz,1H),3.54–3.40(m,3H),3.39–3.33(m,1H),2.68–2.58(m,2H),2.26–2.07 (m,2H),1.97(d,J＝12.9Hz,1H),1.86(d,J＝12.8Hz,1H)；(ES,m/z):(M-H)-；660 和(1s,3S)-1-(((S)-6-(3-(二氟甲氧基)-5-氟苯基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)- 3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)甲基)-3-羟基-3-(羟基甲基)环丁烷-1-甲酸 (13.3，11％)：1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ8.06–7.93(m,3H),7.87–7.74 (m,2H),7.43–7.35(m,1H),7.26–6.74(m,5H),4.40(dd,J＝14.3,2.4Hz,1H),3.44–3.37(m,3H),3.28–3.23(m,1H),2.42(t,J＝14.7Hz,2H),2.23(d,J＝13.2 Hz,1H),2.15–1.97(m,3H)；(ES,m/z):(M-H)-；660呈白色固体。
实例89–另外的取代的4-(芳基磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)化 合物的制备
表22中的化合物是基于实例84、85、86、87和88以及具体实施 方式中所述的实验程序制备的。来自表22的示例性化合物的1H NMR数据提 供在表22A中。
表22
表22A
实例90和91–(R)-3-((S)-6-(3-(二氟甲氧基)-5-氟苯基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基丙酸和(S)- 3-((S)-6-(3-(二氟甲氧基)-5-氟苯基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H- 苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基丙酸的合成
第I部分–(S)-2-((6-溴-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4] 噁嗪-2-基)甲基)-2-甲基丙二酸二甲酯的合成
在室温下将甲基碘(2.01g，14.15mmol)添加到(S)-2-((6-溴-4-((3- (三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)甲基)丙二酸二甲 酯(4.0g，7.06mmol)、丙酮(40mL)、碳酸钾(3.9mg，28.3mmol)、 18-冠-6醚(373.8mg，1.42mmol)的搅拌混合物中并搅拌过夜。将混合物分 配在乙酸乙酯与水之间。将水层用乙酸乙酯反萃取。将合并的有机层浓缩。 将残余物经由MPLC(用石油醚中的20％乙酸乙酯洗脱)纯化，以提供到具 有乙酸乙酯/石油醚(1:4)的硅胶柱上，以得到呈黄色油状物的(S)-2-((6-溴- 4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)甲基)-2-甲基 丙二酸二甲酯(3.15g，77％)。
第II部分–2-(((S)-6-溴-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4] 噁嗪-2-基)甲基)-3-甲氧基-2-甲基-3-氧代丙酸的合成
将(S)-2-((6-溴-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并 [b][1,4]噁嗪-2-基)甲基)-2-甲基丙二酸二甲酯(3.15g，5.43mmol)、甲醇 (300mL)、水(150mL)和氢氧化锂(3.05g，54mmol)的混合物在室温 下搅拌过夜。将混合物浓缩并用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层干燥 (Na2SO4)并浓缩。将残余物经由MPLC(用二氯甲烷中的10％甲醇洗脱) 纯化，以得到呈黄色油状物的2-(((S)-6-溴-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)甲基)-3-甲氧基-2-甲基-3-氧代丙酸(2.9g， 94％)。
第III部分–3-((S)-6-溴-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并 [b][1,4]噁嗪-2-基)-2-(羟基甲基)-2-甲基丙酸甲酯的合成
将2-(((S)-6-溴-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并 [b][1,4]噁嗪-2-基)甲基)-3-甲氧基-2-甲基-3-氧代丙酸(3.3g，5.83mmol)、四 氢呋喃(33mL)、三乙胺(649mg，6.41mmol)和2-甲基丙基氯甲酸酯 (874mg，6.40mmol)的混合物在0℃下搅拌十分钟，升温至室温并且再搅 拌四十五分钟。将混合物过滤，并且将滤液浓缩。在0℃下向甲醇(33mL) 中的残余物的搅拌溶液中分批添加硼氢化钠(444mg，11.74mmol)并在室 温下再搅拌一小时。将反应用饱和氯化铵淬灭，并用乙酸乙酯萃取两次。将 合并的有机层干燥(Na2SO4)并浓缩。将残余物经由MPLC(用二氯甲烷中 的1％-10％甲醇的梯度洗脱)纯化，以得到呈黄色油状物的3-((S)-6-溴-4-((3- (三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)-2-(羟基甲基)-2-甲 基丙酸甲酯(2.9g，90％)。
第IV部分–3-((S)-6-溴-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4] 噁嗪-2-基)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基丙酸甲酯的合成
在0℃下将氢化钠(632mg，26.33mmol)分部分地添加到四氢呋 喃(29mL)中的3-((S)-6-溴-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并 [b][1,4]噁嗪-2-基)-2-(羟基甲基)-2-甲基丙酸甲酯(2.9g，5.25mmol)的搅拌 溶液中。将混合物在室温下再搅拌一小时。添加甲基碘(3.74g，26.34 mmol)并且将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用水稀释，并用乙酸乙酯 萃取两次。将合并的有机层干燥(Na2SO4)并浓缩。将残余物经由MPLC(用石油醚中的33％乙酸乙酯洗脱)纯化，以得到呈黄色油状物的3-((S)-6- 溴-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)-2-(甲氧 基甲基)-2-甲基丙酸甲酯(2.1g，71％)。
第V部分–3-((S)-6-(3-(二氟甲氧基)-5-氟苯基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基丙酸甲酯的合成
将3-((S)-6-溴-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并 [b][1,4]噁嗪-2-基)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基丙酸甲酯(700mg，1.24mmol)、 甲苯(6mL)、甲醇(2mL)、水(2mL)、2-[3-(二氟甲氧基)-5-氟苯基]- 4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊烷(535.2mg，1.86mmol)、碳酸钠(394 mg，3.72mmol)和四(三苯基膦)钯(143.2mg，0.12mmol)的混合物在90℃ 下搅拌两小时。将混合物分配在乙酸乙酯与水之间。将有机层浓缩。将残余 物经由MPLC(用石油醚中的20％乙酸乙酯洗脱)纯化，以得到呈黄色油状 物的3-((S)-6-(3-(二氟甲氧基)-5-氟苯基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二 氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基丙酸甲酯(600mg， 75％)。
第VI部分–(R)-3-((S)-6-(3-(二氟甲氧基)-5-氟苯基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基丙酸和(S)-3-((S)-6-(3-(二氟甲氧基)-5-氟苯基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H- 苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基丙酸的合成
将3-((S)-6-(3-(二氟甲氧基)-5-氟苯基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰 基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基丙酸甲酯(350 mg，0.54mmol)、四氢呋喃(4mL)、水(1mL)和氢氧化锂(204mg， 4.87mmol)的混合物在70℃下搅拌过夜。将混合物分配在乙酸乙酯与1N HCl之间。将有机层干燥(Na2SO4)并浓缩。将残余物通过Prep-HPLC(用 含0.05％三氟乙酸的水中的65％-85％乙腈的梯度洗脱)纯化，以得到(R)-3- ((S)-6-(3-(二氟甲氧基)-5-氟苯基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯 并[b][1,4]噁嗪-2-基)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基丙酸(266mg，78％)：1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ8.05(d,J＝2.2Hz,1H),8.03–7.94(m,2H),7.92(t,J＝1.7 Hz,1H),7.79(t,J＝7.9Hz,1H),7.42(dd,J＝8.6,2.3Hz,1H),7.26–7.17(m,2H), 7.17–6.78(m,3H),4.39(dd,J＝14.6,2.6Hz,1H),3.59(ddt,J＝11.2,8.5,3.1Hz, 1H),3.42(d,J＝8.8Hz,1H),3.34–3.30(m,5H),1.90(dd,J＝14.5,8.4Hz,1H), 1.73(dd,J＝14.6,3.4Hz,1H),1.10(s,3H)；(ES,m/z):(M+Na)+656；和(S)-3- ((S)-6-(3-(二氟甲氧基)-5-氟苯基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯 并[b][1,4]噁嗪-2-基)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基丙酸(58mg，17％)：1H-NMR (400MHz,CD3OD)δ8.07(d,J＝2.2Hz,1H),8.01–7.97(m,2H),7.86(s,1H), 7.79(t,J＝7.9Hz,1H),7.43(dd,J＝8.6,2.3Hz,1H),7.26–7.19(m,2H),7.17– 6.79(m,3H),4.47(dd,J＝14.6,2.6Hz,1H),3.56(ddt,J＝10.0,6.7,3.3Hz,1H),3.46(d,J＝9.0Hz,1H),3.37(d,J＝9.0Hz,1H),3.33(s,3H),3.29–3.24(m,1H), 1.95(dd,J＝14.7,4.0Hz,1H),1.76(dd,J＝14.7,6.9Hz,1H),1.13(s,3H)； (ES,m/z):(M-H)-632；呈白色固体。
实例92和93–(R)-3-((S)-6-(3-氯-2,5-二氟苯基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基丙酸和(S)-3-((S)-6-(3-氯-2,5-二氟苯基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基丙酸的合成
第I部分–3-甲氧基-2-甲基-2-(((S)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊烷-2-基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)甲基)丙 酸的合成
将3-((S)-6-溴-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并 [b][1,4]噁嗪-2-基)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基丙酸甲酯(800mg，1.41mmol)、 乙二醇二甲醚(8mL)、4,4,5,5-四甲基-2-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊烷-2-基)- 1,3,2-二氧杂硼戊烷(540mg，2.13mmol)、乙酸钾(555mg，5.66mmol) 和[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(103.6mg，0.14mmol)的混合物 在80℃下搅拌两小时。将混合物浓缩，并且将残余物经由MPLC(用石油醚 中的20％乙酸乙酯洗脱)纯化，以得到呈黄色油状物的3-甲氧基-2-甲基-2- (((S)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊烷-2-基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)甲基)丙酸(800mg，92％)。
第II部分–3-((S)-6-(3-氯-2,5-二氟苯基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基丙酸甲酯的合成
将3-甲氧基-2-甲基-2-(((S)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊烷-2-基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)甲基)丙 酸(500mg，0.82mmol)、甲苯(6mL)、甲醇(2mL)、水(2mL)、1- 溴-3-氯-2,5-二氟苯(368.7mg，1.62mmol)、碳酸钠(259mg，2.45mmol) 和四(三苯基膦)钯(94.3mg，0.08mmol)的混合物在90℃下搅拌两小时。将 混合物分配在水与乙酸乙酯之间。将有机层干燥(Na2SO4)并浓缩。将残余 物经由MPLC(用石油醚中的25％乙酸乙酯洗脱)纯化，以得到呈黄色油状 物的3-((S)-6-(3-氯-2,5-二氟苯基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H- 苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基丙酸甲酯(400mg，77％)。
第III部分–(R)-3-((S)-6-(3-氯-2,5-二氟苯基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基丙酸和(S)-3-((S)-6-(3-氯-2,5-二氟苯基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基丙酸的合成
通过实例90和91，第VI部分的程序，使用3-((S)-6-(3-氯-2,5-二氟 苯基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)-2-(甲 氧基甲基)-2-甲基丙酸甲酯(350mg，0.55mmol)制备了(R)-3-((S)-6-(3-氯- 2,5-二氟苯基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2- 基)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基丙酸(148mg，43％)：1H-NMR(400MHz, CD3OD)δ8.06–7.92(m,4H),7.80(t,J＝7.9Hz,1H),7.37–7.28(m,2H),7.22 (ddd,J＝8.8,5.6,3.1Hz,1H),6.90(d,J＝8.5Hz,1H),4.42(dd,J＝14.6,2.6Hz, 1H),3.65(ddt,J＝11.1,8.4,3.0Hz,1H),3.43(d,J＝8.8Hz,1H),3.36–3.30(m, 5H),1.90(dd,J＝14.5,8.3Hz,1H),1.75(dd,J＝14.6,3.4Hz,1H),1.12(s,3H)； (ES,m/z):(M-H)-618；和(S)-3-((S)-6-(3-氯-2,5-二氟苯基)-4-((3-(三氟甲基)苯基) 磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基丙酸(45 mg，13％)：1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ8.09–7.96(m,3H),7.89(s,1H), 7.80(t,J＝7.9Hz,1H),7.39–7.28(m,2H),7.22(ddd,J＝8.8,5.6,3.1Hz,1H), 6.91(d,J＝8.5Hz,1H),4.51(dd,J＝14.6,2.6Hz,1H),3.65–3.57(m,1H),3.47 (d,J＝9.0Hz,1H),3.38(d,J＝9.0Hz,1H),3.34(s,3H),3.31–3.24(m,1H),1.96 (dd,J＝14.7,4.0Hz,1H),1.76(dd,J＝14.7,6.9Hz,1H),1.15(s,3H)。(ES, m/z):(M-H)-618；呈白色固体。
实例94–(S)-3-(6-(3-(二氟甲氧基)-5-氟苯基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)-2,2-二甲基丙酸钠的合成
第I部分–(S)-2,2-二甲基-3-(环氧乙烷-2-基)丙腈的合成
在0℃下将正丁基锂的2.5M溶液(40mL，100mmol)逐滴添加 到THF(200mL)中的二异丙胺的搅拌溶液(14.1mL，100mmol)中。将溶 液在0℃下搅拌三十分钟。在-45℃下将冷溶液逐滴添加到(S)-2-(氯甲基)环氧 乙烷(9.3g，100mmol)、2-甲基丙腈(6.9g，100mmol)和四氢呋喃(200 mL)的溶液中。将混合物在-45℃下进行搅拌，并且然后升温至室温过夜。 将混合物通过添加饱和氯化铵(100mL)淬灭，并用乙醚(100mL)萃取。 将有机层用水(100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，以得到呈浅 黄色油状物的(S)-2,2-二甲基-3-(环氧乙烷-2-基)丙腈(10.1g，81％)。
第II部分–(S)-5-(氯甲基)-3,3-二甲基-四氢呋喃-2-酮的合成
将(S)-2,2-二甲基-3-(环氧乙烷-2-基)丙腈(10.1g，80.7mmol)溶解 于浓盐酸(20mL)中并在室温下搅拌十分钟。将溶液用乙酸(40mL)稀释 并且然后加热至50℃过夜。将反应混合物分配在水(50mL)与乙酸乙酯 (50mL)之间。将有机层用水(50mL)、饱和水性碳酸氢钠(50mL)、 饱和水性氯化钠(50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，以得到呈淡 黄色油状物的(S)-5-(氯甲基)-3,3-二甲基-四氢呋喃-2-酮(9.8g，75％)。
第III部分–(S)-2,2-二甲基-3-(环氧乙烷-2-基)丙酸甲酯的合成
将甲醇钠溶液(25％w/w)(37mL，135mmol)添加到甲醇(37 mL)中的(S)-5-(氯甲基)-3,3-二甲基-四氢呋喃-2-酮(22.3g，137mmol)的溶 液中。将溶液在室温下搅拌2小时。将反应混合物过滤并且将滤液浓缩。将 残余物分配在乙酸乙酯(100mL)与水(100mL)之间。将有机层用饱和水 性氯化钠溶液(100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将残余物蒸馏，以得到呈透明、无色油状物的(S)-2,2-二甲基-3-(环氧乙烷-2-基)丙酸甲酯 (12.3g，57％)(BP＝50℃-53℃，在1.5托下)。
第IV部分–N-(3'-(二氟甲氧基)-4,5'-二氟-[1,1'-联苯基]-3-基)-3-(三氟甲基)苯磺酰胺的合成
向1,4-二噁烷(243ml)/水(60mL)中的(3-(二氟甲氧基)-5-氟苯 基)硼酸(20.0g，97.1mmol)、N-(5-溴-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)苯磺酰胺 (38.7g，97.1mmol)和碳酸钾(20.1g，146mmol，1.5当量)的溶液中添 加1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)、甲苯(1.6g，1.94mmol，0.02当 量)。将混合物加热至80℃过夜。然后，将反应混合物用水(250mL)淬灭 并用叔丁基甲基醚(250mL)稀释。将双相混合物通过硅藻土过滤，将各相 分离并且将水相用叔丁基甲基醚(250mL)萃取。将合并的有机萃取物用饱 和水性氯化钠(250mL)洗涤。将有机萃取物用炭处理，通过硅藻土过滤， 并用叔丁基甲基醚冲洗。将滤液浓缩，并且然后将残余物溶解于叔丁基甲基 醚(100mL)中并且然后用己烷(500mL)稀释。将所得混合物在室温下搅 拌2小时，并且将所得悬浮液己烷(200mL)稀释，过滤，用己烷(100mL)冲洗并干燥，以得到N-(3'-(二氟甲氧基)-4,5'-二氟-[1,1'-联苯基]-3-基)-3- (三氟甲基)苯磺酰胺(31.5g，68％)。
第V部分–(S)-N-(3'-(二氟甲氧基)-4,5'-二氟-[1,1'-联苯基]-3-基)-N-((4,4-二甲基-5-氧代四氢呋喃-2-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯磺酰胺的合成
将(S)-2,2-二甲基-3-(环氧乙烷-2-基)丙酸甲酯(11.1g，70.5 mmol)、N-(3'-(二氟甲氧基)-4,5'-二氟-[1,1'-联苯基]-3-基)-3-(三氟甲基)苯磺酰 胺(26.0g，54.2mmol)、四正丁基溴化铵(1.75g，5.42mmol)和碳酸钾 (750mg，5.42mmol)的混合物在90℃下搅拌过夜。然后，将反应混合物 用饱和水性氯化钠(250mL)淬灭，并用乙酸乙酯(250mL)萃取。将有机 萃取物用饱和水性氯化钠(250mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将所得残余物溶解于甲醇(150mL)中并升温至40℃持续十五分钟。允许将 混合物冷却至室温，并且然后进一步冷却至0℃并搅拌三十分钟。将悬浮液 过滤，用甲醇(30mL)冲洗并干燥，以得到(S)-N-(3'-(二氟甲氧基)-4,5'-二氟- [1,1'-联苯基]-3-基)-N-((4,4-二甲基-5-氧代四氢呋喃-2-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯 磺酰胺(16.0g，49％)。
第VI部分–(S)-3-(6-(3-(二氟甲氧基)-5-氟苯基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)-2,2-二甲基丙酸钠的合成
将THF(39mL)中的(S)-N-(3'-(二氟甲氧基)-4,5'-二氟-[1,1'-联苯 基]-3-基)-N-((4,4-二甲基-5-氧代四氢呋喃-2-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯磺酰胺 (23.6g，39.0mmol)、四正丁基溴化铵(2.26g，3.90mmol)和氢氧化钠 (6.24g，156mmol)的溶液加热至65℃持续23小时。然后，将反应混合物 用水淬灭，用乙酸乙酯萃取，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将所得残余物 溶解于异丙醇(23mL)中，并搅拌直至出现固体。将稠悬浮液用异丙醇(46 mL)稀释并在室温下搅拌过夜。接下来，将悬浮液过滤，用异丙醇(46 mL)冲洗并干燥，以得到(S)-3-(6-(3-(二氟甲氧基)-5-氟苯基)-4-((3-(三氟甲基) 苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)-2,2-二甲基丙酸钠(18.3g， 78％)。1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ8.18(d,J＝8.0Hz,1H),8.07(d,J＝8.0 Hz,1H),7.95(d,J＝2Hz,1H),7.89-7.85(m,2H),7.47(dd,J＝8.4Hz,2.4Hz, 1H),7.41(t,J＝74Hz,1H),7.31(m,1H),7.22(m,1H),7.12(m,1H),6.89(d,J＝ 8.8Hz,1H),4.61(dd,1H),3.58(m,1H),3.23(m,1H),1.82(dd,1H),1.43(dd,1H), 0.99(s,3H),0.90(s,3H)。13C-NMR(400MHz,CD3OD)δ180.7,163.9(d,J＝245Hz),152.4(dt,J＝12.4,3.4Hz),147.6,143.0(d,J＝9.6Hz),138.8,131.8, 131.6,130.4(q,J＝3.3Hz),129.9(q,J＝32.9Hz),130.2(d,2.3Hz),123.0(q,J＝ 273Hz),125.1,123.5(q,J＝3.7Hz),123.1,121.7,116.2(t,J＝258Hz),118.2, 112.2(d,J＝2.5Hz),109.6(d,J＝22.4Hz),104.8(d,J＝25.7Hz),71.4,48.8,43.7, 40.7,28.5,25.4。19F-NMR(400MHz,CD3OD)δ-61.2,-82.6(d,J＝73.6Hz),- 109.5(t,dd,J＝9.7Hz,9.7Hz)。(ES,m/z):(M-H)-602。
实例95–针对RORγ的激动剂活性的生物测定
使用(i)RORγ-配体结合域(LBD)TR-FRET测定和(ii)HEK- 293T细胞中Gal4-RORγ荧光素酶报告基因测定来测试来自上述实例的示例性 化合物增加RORγ活性的能力。下文描述了测定程序和结果。
第I部分–RORγ-配体结合域TR-FRET测定的程序
使用杆状病毒表达系统在SF9细胞中表达HIS标记的RORγ-LBD 蛋白。将裂解物在测定缓冲液(50mM Tris pH 7.0、50mM KCl、1mM EDTA、0.1mM DTT、0.01％BSA)中稀释，以获得在384孔测定板中的约3 nM的RORγ-LBD终浓度(需要滴定每批蛋白质)。
在测定缓冲液中制备来自共激活因子SRC1的生物素化的LXXLL 肽(生物素-CPSSHSSLTERHKILHRLLQEGSPS)的储备液并添加到每个孔 (200nM终浓度)中。还将铕标记的抗HIS抗体(0.6nM终浓度)和APC 缀合的链霉亲和素(30nM终浓度)的溶液添加到每个孔中。RORγ拮抗剂熊 果酸也以2μM的终浓度被包括在内。将化合物在DMSO中稀释并进一步在 测定缓冲液中稀释，DMSO终浓度为1％。所分析的测试化合物的最高浓度为 10μM。
将最终的测定混合物在4℃下孵育过夜或在室温下孵育2小时，并 且在Envision读板仪上测量荧光信号：(激发滤光片＝340nmAPC发射＝ 665nm；铕发射＝615nm；分色镜＝D400/D630；延迟时间＝100μs，积分时 间＝200μs)。由665nm处的荧光信号除以615nm处的荧光信号的商计算测 试化合物的50％有效浓度(EC50)值。将在不存在熊果酸或测试化合物的情 况下的荧光信号的商设为100。最大响应被定义为信号中的上平谷，如在 PRISM(GraphPad)中使用4参数逻辑模型通过线拟合确定的。
第II部分–HEK-293T细胞中Gal4-RORγ荧光素酶报告基因测定的程序
HEK-293细胞的转染
在下面的方案中，将HEK-293细胞用包含与pcDNA3.1neo质粒中 的RORγ的配体结合域融合的Gal4DNA结合域(Gal4-RORγ-LBD)的构建 体并且还用包含pGL4.31Gal4-荧光素酶(普洛麦格公司(Promega))的报 告构建体转染。使用空pcDNA3.1neo和pGL4.31载体类似地制备对照细胞。
将Trans-IT试剂(麦若斯公司(Mirus)，60μL)在室温下逐滴添 加到OptiMEM(英杰公司(Invitrogen)，1.5ml)中。将此试剂混合物通过 颠倒混合，然后在室温下孵育5至30分钟。然后将其添加到两种表达载体 (各5μg)的溶液中，混合，并在室温下孵育约20分钟。通过除去培养基， 用TrypLE Express(英杰公司)处理，并且孵育直到细胞从烧瓶底部分离(大约2-5分钟)，从培养瓶中收获HEK-293细胞。通过离心收集一千万个 细胞并将其重新悬浮于10mL的含有10％胎牛血清和各100IU的青霉素和链 霉素的高葡萄糖杜氏改良培养基(Dulbecco’s Modified Eagle Medium,High Glucose)(DMEM，英杰公司)中。将重悬的细胞和转染混合物添加到T75 烧瓶中，混合并在37℃和5％CO2下孵育过夜。
RORγ活性的测定
如上所述的收获细胞，对其计数并离心，以获得所需数量的细胞， 然后将其以0.75x 106个细胞/mL重新悬浮于完全生长培养基中。将RORγ拮 抗剂熊果酸2μM的终浓度添加到细胞中。将细胞以20μL的细胞悬浮液/孔 (10,000-15,000个细胞/孔)在白色组织培养物处理的384孔板中铺板。将测 试化合物以10mM溶解在DMSO中，然后稀释到完全生长培养基中至5x最 终预期的测试浓度。将这些药物储备溶液(5μL/孔)添加组织培养板中。DMSO终浓度为0.2％。将板短暂离心，然后在37℃和5％CO2下孵育过夜。 为了进行测定，允许组织培养板平衡至室温并且添加One-Glo荧光素酶试剂 (普洛麦格公司，25μL/孔)。将板短暂离心，然后在室温下孵育10分钟。 在Envision读板仪(珀金埃尔默公司(PerkinElmer))上读取荧光素酶强 度。相对于对照测定RORγ活性并使用PRISM(GraphPad)作为测试化合物 浓度的函数作图以确定50％有效浓度(EC50)。将在不存在熊果酸或测试化 合物的情况下的荧光素酶信号定义为100。最大响应被定义为信号中的上平 谷，如在PRISM(GraphPad)中使用4参数逻辑模型通过线拟合确定的。
第III部分–结果
实验结果提供在下表23和23A中。符号“++++”指示小于0.5μM 的EC50。符号“+++”指示在0.5μM至5μM范围内的EC50。符号“++”指 示在大于5μM至10μM范围内的EC50。符号“+”指示大于10μM的 EC50。符号“N/A”指示没有数据可用。符号“****”指示大于200的值。符 号“***”指示在大于150至200范围内的值。符号“**”指示在大于90至 150范围内的值。符号“*”指示在25至90范围内的值。
表23
表23A
通过引用并入
出于所有的目的，本文所提到的专利文件和科学论文中的每一篇的 完整披露内容均通过引用而并入。
等效物
在不背离本发明的精神或本质特征的情况下，本发明可以体现为其 他具体形式。因此，上述实施例应当被认为在所有方面是说明性的而不是限 制本文所述的本发明。因此本发明的范围是由所附权利要求书而非前述说明 书指示的，并且属于权利要求书的含义和等效范围内的所有变化意图被包括 在其中。

Claims (65)

1.一种由化学式I表示的化合物：
或其药学上可接受的盐；其中：
A1是亚苯基、5-6元亚杂芳基或3-6元亚杂环烷基；
X是苯基或5-10元杂芳基，其中的每个任选地被1、2、3或4个独立地选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：C1-6烷基、C3-6环烷基、卤素、C1-6卤代烷基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-O-C3-6环烷基、-O-(C1-6亚烷基)-OH、氰基、-N(R4)(R5)、-S(O)2-R6、乙酰基和C6-10芳基；
R1每次出现独立地表示卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C3-6环烷基；
R2A是以下项之一：
(i)-(C1-6亚烷基)-A2、-(C3-6亚环烷基)-A2、-(2-6元杂亚烷基)-A2、-(C1-3亚烷基)-(C3-6亚环烷基)-(C0-3亚烷基)-A2、-(C1-3亚烷基)-(3-6元亚杂环烷基)-(C0-3亚烷基)-A2、C2-6羟烷基或-CO2R4；其中
A2是-CO2R4、-C(O)-A3、-C(O)R6、-C(O)N(R4)(R5)、-C(O)N(R4)-(C1-4亚烷基)-CO2R4、-C(O)N(R4)SO2R4、-C(O)N(R4)SO2A3、-C(O)N(R4)-(C1-6亚烷基)-N(R7)C(O)R6、-C(O)N(R4)-(C1-6亚烷基)-SO2N(R7)2、-C(O)N(R4)-(C1-6亚烷基)-CN、-C(O)N(R4)-(C1-6亚烷基)-OC(O)R6、-N(R4)C(O)R7、-N(R4)C(O)A3、-N(R4)C(O)-(C1-6亚烷基)-CO2R4、-N(R4)C(O)-(C1-6亚烷基)-N(R7)C(O)R6、-N(R4)C(O)-(C1-6亚烷基)-SO2N(R7)2、-N(R4)C(O)-(C1-6亚烷基)-CN、-N(R4)C(O)-(C1-6亚烷基)-OC(O)R6、-N(R4)C(O)N(R4)-(C1-6亚烷基)-CO2R4、-N(R4)C(O)N(R7)2、-N(R4)CO2R6、-N(R4)S(O)2R7、-N(R4)S(O)2N(R4)(R5)、-N(R4)(R5)、羟基或-A3；
A3是芳基、C3-6环烷基或5-8元杂环基团，其中的每个任选地被1、2或3个独立地选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、卤素、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、氧代、-C(O)R6、-CO2R7、-C(O)(N4)(R5)、-N(R4)C(O)(R6)和-N(R4)(R5)；并且
R2A定义内的任何亚烷基、亚环烷基或杂亚烷基任选地被1、2或3个独立地选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：羟基和C1-6烷氧基；或
(ii)-OH、-N(R4)C(O)R6、-N(R4)CO2R6或-N(R4)C(O)N(R7)2；
R2B每次出现独立地表示C1-6烷基或C1-3卤代烷基；
R3每次出现独立地表示氢、C1-6卤代烷基、卤素、羟基、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-O-(C1-6亚烷基)-OH或-O-(C1-6亚烷基)-CO2R4；或R3的两次连位出现与居间原子一起形成任选地被1、2或3个独立地选自下组的取代基取代的4-6元环，该组由以下各项组成：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、卤素、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-C(O)R6和-CO2R7；
R4和R5每次出现各自独立地表示氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基或C3-6环烷基；或附接至同一氮原子的R4和R5的出现与它们所附接的氮原子一起形成3-7元杂环；
R6每次出现独立地表示C1-6烷基、C3-6环烷基或芳烷基；
R7每次出现独立地表示氢、C1-6烷基、C1-6羟烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基卤代烷基、C3-6环烷基、C3-6羟基环烷基、-(C1-6亚烷基)-(C3-6环烷基)、-(C1-6亚烷基)-(C2-4烯基)或芳烷基；
R8和R9每次出现各自独立地表示氢、卤素或C1-6烷基，或R8和R9与它们所附接的碳原子一起形成3-6元碳环；或当R2B附接至与R2A相同的碳原子时，R8和R2B可以一起形成键；
Y是-O-、-C(O)-、-S(O)p-或-C(R8)(R9)-；
m和p每次出现各自独立地表示0、1或2；并且
n是1、2或3。
2.如权利要求1所述的化合物，其中A1是亚苯基或5-6元亚杂芳基。
3.如权利要求1或2所述的化合物，其中Y是-O-。
4.如权利要求3所述的化合物，其中X附接在该3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪基环的6位。
5.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物由化学式I-A：
或其药学上可接受的盐表示；其中：
A1是亚苯基或5-6元亚杂芳基；
X是苯基或5-6元杂芳基，其中的每个任选地被1、2或3个独立地选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：C1-6烷基、C3-6环烷基、卤素、C1-6卤代烷基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-O-C3-6环烷基、-O-(C1-6亚烷基)-OH、氰基、-N(R4)(R5)和C6-10芳基；
R1每次出现独立地表示卤素、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
R2A是-(C1-6亚烷基)-A2、-(C3-6亚环烷基)-A2、-(2-6元杂亚烷基)-A2或-CO2R4；其中A2是-CO2R4、-C(O)-A3、-C(O)N(R4)(R5)、-C(O)N(R4)-(C1-4亚烷基)-CO2R4、-N(R4)C(O)R7、-N(R4)C(O)A3、-N(R4)C(O)-(C1-6亚烷基)-CO2R4、-N(R4)C(O)N(R4)-(C1-6亚烷基)-CO2R4、-N(R4)CO2R6或A3；并且A3是任选地被1、2或3个独立地选自下组的取代基取代的5-8元杂环基团，该组由以下各项组成：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、卤素、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、氧代、-C(O)R6、-CO2R7和-C(O)(N4)(R5)；
R2B每次出现独立地表示C1-6烷基或C1-3卤代烷基；
R3每次出现独立地表示氢、C1-6卤代烷基、卤素、羟基、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-O-(C1-6亚烷基)-OH或-O-(C1-6亚烷基)-CO2R4；
R4和R5每次出现各自独立地表示氢、C1-6烷基或C3-6环烷基；或附接至同一氮原子的R4和R5的出现与它们所附接的氮原子一起形成3-7元杂环；
R6每次出现独立地表示C1-6烷基、C3-6环烷基或芳烷基；
R7每次出现独立地表示氢、C1-6烷基、C1-6羟烷基、C3-6环烷基、C3-6羟基环烷基或芳烷基；
m和p独立地是0、1或2；并且
n是1、2或3。
6.如权利要求5所述的化合物，其中该化合物由化学式I-A表示。
7.如权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中A1是亚苯基。
8.如权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中A1是5-6元亚杂芳基。
9.如权利要求1-8中任一项所述的化合物，其中n是1或2。
10.如权利要求1-8中任一项所述的化合物，其中n是1。
11.如权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中A1是
12.如权利要求1-11中任一项所述的化合物，其中R1是卤素。
13.如权利要求1-12中任一项所述的化合物，其中m是1。
14.如权利要求1-11中任一项所述的化合物，其中m是0。
15.如权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中R2A是-(C1-6亚烷基)-A2。
16.如权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中R2A是-(C2-3亚烷基)-A2。
17.如权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中R2A是-(2-6元杂亚烷基)-A2。
18.如权利要求1-17中任一项所述的化合物，其中A2是-CO2R4。
19.如权利要求1-17中任一项所述的化合物，其中A2是-CO2H。
20.如权利要求1-17中任一项所述的化合物，其中A2是-C(O)-A3。
21.如权利要求1-17或20中任一项所述的化合物，其中A3是任选地被1、2或3个独立地选自下组的取代基取代的5-6元杂环基团，该组由以下各项组成：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤素、C1-6烷氧基、氧代、-C(O)R6和-CO2R7。
22.如权利要求1-17或20中任一项所述的化合物，其中A3是任选地被1或2个独立地选自下组的取代基取代的5-6元饱和杂环基团，该组由以下各项组成：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、卤素、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、氧代、-C(O)R6、-CO2R7、-C(O)(N4)(R5)、-N(R4)C(O)(R6)和-N(R4)(R5)。
23.如权利要求1-17或20中任一项所述的化合物，其中A3是任选地被1或2个独立地选自下组的取代基取代的5-6元饱和杂环基团，该组由以下各项组成：甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、环丙基、C1-6烷氧基、氧代和-CO2R7。
24.如权利要求1-17或20中任一项所述的化合物，其中A3是含有至少一个被氧代取代的环碳原子的5-6元杂环基团，并且该杂环基团任选地被1或2个独立地选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、卤素、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、氧代、-C(O)R6、-CO2R7、-C(O)(N4)(R5)、-N(R4)C(O)(R6)和-N(R4)(R5)。
25.如权利要求1-24中任一项所述的化合物，其中R2B是甲基。
26.如权利要求1-25中任一项所述的化合物，其中R3每次出现独立地表示C1-6卤代烷基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或-O-(C1-6亚烷基)-OH。
27.如权利要求1-25中任一项所述的化合物，其中R3是三氟甲基、氟、氯或甲氧基。
28.如权利要求1-25中任一项所述的化合物，其中R3是三氟甲基。
29.如权利要求1-28中任一项所述的化合物，其中R4和R5每次出现各自独立地表示氢或C1-6烷基。
30.如权利要求1-29中任一项所述的化合物，其中R6每次出现独立地表示C1-6烷基或C3-6环烷基。
31.如权利要求1-30中任一项所述的化合物，其中R7每次出现独立地表示氢、C1-6烷基或C1-6羟烷基。
32.如权利要求1-31中任一项所述的化合物，其中p是0。
33.如权利要求1-32中任一项所述的化合物，其中X是被1、2或3个独立地选自下组的取代基取代的苯基，该组由以下各项组成：C1-6烷基、C3-6环烷基、卤素、C1-6卤代烷基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-O-C3-6环烷基和-O-(C1-6亚烷基)-OH。
34.如权利要求1-32中任一项所述的化合物，其中X是被1、2或3个独立地选自下组的取代基取代的苯基，该组由以下各项组成：C1-6烷基、C3-6环烷基、卤素、C1-6卤代烷基、羟基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基。
35.如权利要求1-32中任一项所述的化合物，其中X是被1、2或3个独立地选自下组的取代基取代的苯基，该组由以下各项组成：C1-6烷基、环丙基、卤素、C1-3卤代烷基、羟基、C1-3烷氧基和C1-3卤代烷氧基。
36.如权利要求1-32中任一项所述的化合物，其中X是任选地被1、2或3个独立地选自下组的取代基取代的5-6元杂芳基，该组由以下各项组成：C1-6烷基、C3-6环烷基、卤素、C1-6卤代烷基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-O-C3-6环烷基、-O-(C1-6亚烷基)-OH、氰基、-N(R4)(R5)和C6-10芳基。
37.如权利要求1-32中任一项所述的化合物，其中X是被1、2或3个独立地选自下组的取代基取代的6元杂芳基，该组由以下各项组成：C1-6烷基、C3-6环烷基、卤素、C1-6卤代烷基、羟基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基。
38.如权利要求1-32中任一项所述的化合物，其中X是吡啶基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噻唑基、噁唑基或噻二唑基，其中的每个任选地被1、2或3个独立地选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：C1-6烷基、C3-6环烷基、卤素、C1-6卤代烷基、羟基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基。
39.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物由化学式I-B：
或其药学上可接受的盐表示；其中：
X是苯基或2-吡啶基，其中的每个被1、2、3或4个独立地选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：氯、氟、C1-2氟烷基、C1-2烷氧基和C1-2氟烷氧基；
R2A是-(C1-6亚烷基)-CO2H或-(C1-6亚烷基)-N(R4)C(O)R7；
R3每次出现独立地表示C1-2氟烷基、氯、氟、环丙基、C1-3烷基、C1-2烷氧基或C1-2氟烷氧基；
R4是氢或C1-6烷基；
R7是C1-6烷基、C1-6羟烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基卤代烷基、C3-6环烷基或C3-6羟基环烷基；并且
n是1或2。
40.如权利要求39所述的化合物，其中X是被1、2、3或4个独立地选自下组的取代基取代的苯基，该组由以下各项组成：氯、氟、C1-2氟烷基、C1-2烷氧基和C1-2氟烷氧基，其中至少1个取代基位于该苯基基团上的间位。
41.如权利要求39或40所述的化合物，其中R2A是-(CH2)2-CO2H或-CH2C(CH3)2-CO2H。
42.如权利要求39-41中任一项所述的化合物，其中R3是附接在该苯基基团的间位的-CF3。
43.如权利要求39-42中任一项所述的化合物，其中n是1。
44.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物是以下项之一或其药学上可接受的盐：
45.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物是或其药学上可接受的盐。
46.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物是
47.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物是或其药学上可接受的盐。
48.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物是
49.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物是或其药学上可接受的盐。
50.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物是
51.一种由化学式II表示的化合物：
或其药学上可接受的盐；其中：
A1是亚苯基、5-6元亚杂芳基或3-6元亚杂环烷基；
X是苯基或5-10元杂芳基，其中的每个任选地被1、2、3或4个独立地选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：C1-6烷基、C3-6环烷基、卤素、C1-6卤代烷基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-O-C3-6环烷基、-O-(C1-6亚烷基)-OH、氰基、-N(R4)(R5)、-S(O)2-R6、乙酰基和C6-10芳基；
R1每次出现独立地表示卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C3-6环烷基；
R2A是-(C1-3亚烷基)-(C3-6亚环烯基)-(C0-3亚烷基)-A2、-(C1-3亚烷基)-(被羟基和C1-4羟烷基取代的C3-6亚环烷基)-(C0-3亚烷基)-A2、-(C1-3亚烷基)-(被＝C(R10)2取代的3-6元亚碳环基)-(C0-3亚烷基)-A2或羟基，其中该亚环烯基、亚环烷基和亚碳环基任选地被1、2或3个独立地选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、卤素、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、氧代、-C(O)R6、-CO2R7、-C(O)(N4)(R5)、-N(R4)C(O)(R6)和-N(R4)(R5)；并且A2是-CO2R4、-C(O)R6、-C(O)N(R4)(R5)、-C(O)N(R4)-(C1-4亚烷基)-CO2R4或-C(O)N(R4)SO2R4；并且
R2B每次出现独立地表示C1-6烷基或C1-3卤代烷基；
R3每次出现独立地表示氢、C1-6卤代烷基、卤素、羟基、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-O-(C1-6亚烷基)-OH或-O-(C1-6亚烷基)-CO2R4；或R3的两次连位出现与居间原子一起形成任选地被1、2或3个独立地选自下组的取代基取代的4-6元环，该组由以下各项组成：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、卤素、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-C(O)R6和-CO2R7；
R4和R5每次出现各自独立地表示氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基或C3-6环烷基；或附接至同一氮原子的R4和R5的出现与它们所附接的氮原子一起形成3-7元杂环；
R6每次出现独立地表示C1-6烷基、C3-6环烷基或芳烷基；
R7每次出现独立地表示氢、C1-6烷基、C1-6羟烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基卤代烷基、C3-6环烷基、C3-6羟基环烷基、-(C1-6亚烷基)-(C3-6环烷基)、-(C1-6亚烷基)-(C2-4烯基)或芳烷基；
R8和R9每次出现各自独立地表示氢、卤素或C1-6烷基，或R8和R9与它们所附接的碳原子一起形成3-6元碳环；或当R2B附接至与R2A相同的碳原子时，R8和R2B可以一起形成键；
R10每次出现独立地表示氢或C1-6烷基；或结合至同一碳原子的R10的两次出现与它们所结合的碳原子一起形成3-6元碳环；
Y是-O-、-C(O)-、-S(O)p-或-C(R8)(R9)-；
m和p每次出现各自独立地表示0、1或2；并且
n是1、2或3。
52.如权利要求51所述的化合物，其中A1是亚苯基或5-6元亚杂芳基。
53.如权利要求51或52所述的化合物，其中Y是-O-；并且A2是-CO2R4。
54.如权利要求53所述的化合物，其中X附接在该3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪基环的6位。
55.如权利要求51-54中任一项所述的化合物，其中X是被1、2或3个独立地选自下组的取代基取代的苯基，该组由以下各项组成：C1-6烷基、C3-6环烷基、卤素、C1-6卤代烷基、羟基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基。
56.如权利要求51-55中任一项所述的化合物，其中R3是C1-6卤代烷基或卤素；并且n是1。
57.一种本文表1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或23中的任一个中的化合物或其药学上可接受的盐。
58.一种本文表2A、3A、6A、9A、10A、14A、15A、16-22或23A中的任一个中的化合物或其药学上可接受的盐。
59.一种药物组合物，包含如权利要求1-58中任一项所述的化合物和药学上可接受的载体。
60.一种治疗选自下组的障碍的方法，该组由以下各项组成：癌症、细菌感染、真菌感染和免疫缺陷障碍，该方法包括向有需要的受试者给予治疗有效量的如权利要求1-58中任一项所述的化合物以治疗该障碍。
61.如权利要求60所述的方法，其中该障碍是癌症。
62.如权利要求60所述的方法，其中该障碍是结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、肺癌、白血病、膀胱癌、胃癌、宫颈癌、睾丸癌、皮肤癌、直肠癌、甲状腺癌、肾癌、子宫癌、食道癌、肝癌、听神经瘤、少突胶质细胞瘤、脑膜瘤、成神经细胞瘤或成视网膜细胞瘤。
63.一种增加受试者体内的IL-17的量的方法，包括向受试者给予有效量的如权利要求1-58中任一项所述的化合物以增加该受试者体内的IL-17的量。
64.如权利要求60-63中任一项所述的方法，其中该受试者是人。
65.一种促进RORγ的活性的方法，包括使RORγ暴露于有效量的如权利要求1-58中任一项所述的化合物以促进所述RORγ的活性。
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