TW202031647A - 用於治療與nlrp 活性相關的病症之化合物及組成物 - Google Patents

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杰森 卡茲
威廉 羅許
漢斯 馬汀 賽德
東明 沈
山可 文卡特曼
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Abstract

在一個方面，具有式AA的化合物或其藥學上可接受的鹽的特徵在於：
Figure 108141175-A0202-11-0001-5006
或其藥學上可接受的鹽，其中式A中示出的變數可以如本文中任何地方所定義。

Description

用於治療與NLRP活性相關的病症之化合物及組成物
本揭露的特徵在於可用於在受試者(例如，人)中例如治療下述病症、疾病或障礙的化學實體(例如，調節(例如，拮抗)NLRP3的化合物、或該化合物的藥學上可接受的鹽和/或水合物和/或共晶體和/或藥物組合)，在該病症、疾病或障礙中，NLRP3活性的降低或增加(例如，增加，例如與NLRP3傳訊相關的病症、疾病或障礙)促成該病症、疾病或障礙的病理學和/或症狀和/或進展。本揭露的特徵還在於組成物以及使用和製備所述組成物之其他方法。
本揭露還部分地涉及用於在受試者中用NLRP3拮抗劑治療抗TNFα抗性之方法和組成物。本揭露還部分地涉及用於在受試者中治療TFNα相關疾病和抗TNFα抗性之方法、組合和組成物，該等方法、組合和組成物包括施用NLRP3拮抗劑、NLRP3拮抗劑和抗TNFα劑、或包含NLRP3拮抗劑和抗TNFα劑的組成物。
NLRP3炎性小體係炎症過程的一個組分，並且其異常激活在遺傳性障礙(如隱熱蛋白(cryopyrin)相關週期性綜合症(CAPS))中係病原性的。遺傳性CAPS穆克勒-威爾斯(Muckle-Wells)症候群(MWS)、家族性冷性自身 炎症綜合症(FCAS)和新生兒發作多系統炎症性疾病(NOMID)係已報導與NLRP3的功能獲得性突變相關的適應症的實例。
NLRP3可以形成複合物並且已牽涉到多種複雜疾病的發病，所述疾病包括但不限於代謝失調，如2型糖尿病、動脈粥樣硬化、肥胖症和痛風；以及中樞神經系統的疾病，如阿茲海默氏症和多發性硬化症和肌肉萎縮性脊髓側索硬化症和巴金森氏病；肺疾病，如氣喘和COPD和肺部特發性纖維化；肝疾病，如NASH綜合症、病毒性肝炎和肝硬化；胰臟疾病，如急性和慢性胰臟炎；腎疾病，如急性和慢性腎損傷；腸疾病，如克羅恩氏病和潰瘍性結腸炎；皮膚病，如牛皮癬；肌肉骨骼疾病，如硬皮病；血管障礙，如巨大細胞性動脈炎；骨障礙，如骨關節炎、骨質疏鬆症和骨硬化病的障礙；眼疾病，如青光眼和黃斑點退化；由病毒感染引起的疾病，如HIV和AIDS；自身免疫性疾病，如類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡、自體免疫甲狀腺炎、愛迪生氏病(Addison's disease)、惡性貧血、癌症和衰老。
鑒於以上，希望提供調節(例如，拮抗)NLRP3的化合物。
用抗TNFα劑治療了數名患有炎症性或自身免疫性疾病的患者。此類患者的亞群發展出對用抗TNFα劑的治療的抗性。希望開發出用於降低患者對抗TNFα劑的抗性之方法。鑒於此，還希望提供用於治療炎症性或自身免疫性疾病的替代療法(例如NLRP3炎性小體抑制劑)，以避免或最小化抗TNFα劑的使用。
腸病(IBD)(包括潰瘍性結腸炎(UC)和克羅恩氏病(CD))係慢性疾病，其特徵在於屏障功能障礙以及腸道內不受控制的炎症和黏膜免疫反應。許多炎症性途徑牽涉到IBD的進展，並且抗炎療法，如腫瘤壞死因子-α (TNF-α)阻斷在臨床上已顯示出療效(Rutgeerts P等人N Engl J Med[新英格蘭醫學雜誌]2005；353：2462-76)。然而，抗TNFa療法未顯示出完全療效，不過，其他細胞介素如IL-1β、IL-6、IL-12、IL-18、IL-21和IL-23已顯示出驅動IBD的炎症性疾病病理學(Neurath MF Nat Rev Immunol[自然評論 免疫學]2014；14；329-42)。IL-1β和IL-18由NLRP3炎性小體響應於病原性危險信號而產生，並且已顯示出在IBD中起作用。抗IL-1β療法在患有由CARD8或IL-10R中的基因突變驅動的IBD的患者中有效(Mao L等人，J Clin Invest[臨床研究雜誌]2018；238：1793-1806；Shouval DS等人，Gastroenterology[胃腸病學]2016；151：1100-1104)，IL-18遺傳多態性已與UC(Kanai T等人，Curr Drug Targets[當前藥物靶標]2013；14：1392-9)有關聯，並且NLRP3炎性小體抑制劑已顯示出在IBD的鼠類模型中有效(Perera AP等人，Sci Rep[科技報告]2018；8：8618)。從IBD患者固有層分離的常駐腸道免疫細胞可以自發地或在LPS刺激時產生IL-1β，而這種IL-1β產生可以藉由離體添加NLRP3拮抗劑來阻斷。基於顯示炎性小體驅動的IL-1β和IL-18在IBD病理學中起作用的強有力的臨床和臨床前證據，很明顯，NLRP3炎性小體抑制劑可能是UC、克羅恩氏病或IBD患者亞群的有效治療選擇。該等患者亞群可以藉由以下來定義：其炎性小體相關細胞介素(IL-1β、IL-6和IL-18)的外周或腸道水平，使IBD患者偏向於具有NLRP3炎性小體激活的遺傳因素，如包括ATG16L1、CARD8、IL-10R或PTPN2的基因中的突變(Saitoh T等人，Nature[自然]2008；456：264；Spalinger MR,Cell Rep[細胞報告]2018；22：1835)，或其他臨床基本原理，如對TNF療法無應答。
儘管抗TNF療法係克羅恩氏病的有效治療選擇，但仍有40%的患者無應答。三分之一的無應答CD患者在治療開始時對抗TNF療法無應答， 而另外的三分之一隨著時間的推移對治療失去應答(繼發性無應答)。繼發性無應答可能是由於產生了抗藥物抗體，或者係由於免疫區室的使患者對抗TNF脫敏的變化(Ben-Horin S等人，Autoimmun Rev[自身免疫綜述]2014；13：24-30；Steenholdt C等人Gut[腸道]2014；63：919-27)。抗TNF藉由引起腸中的病原性T細胞凋亡，從而消除T細胞介導的炎症應答來減輕IBD中的炎症(Van den Brande等人Gut[腸道]2007：56：509-17)。與TNF有應答患者相比，TNF無應答CD患者的腸道中NLRP3表現增加並且IL-1β產生增加(Leal RF等人Gut[腸道]2015；64：233-42)，這表明NLRP3炎性小體途徑激活。此外，允許TNF介導的T細胞增殖的TNF-受體2(TNF-R2)的表現增加(Schmitt H等人Gut[腸道]2018；0：1-15)。腸道中的IL-1β傳訊促進向可以逃逸抗TNF-α介導的細胞凋亡的Th1/17細胞的T細胞分化。因此，有可能的是，NLRP3炎性小體激活可能藉由使腸道中的病原性T細胞敏感於抗TNF-α介導的細胞凋亡來使CD患者對抗TNF-α療法無應答。來自TNF抗性克羅恩氏患者的腸道分離的免疫細胞的實驗數據顯示，該等細胞自發地釋放IL-1β，所述釋放可以藉由添加NLRP3拮抗劑來抑制。將預期NLRP3炎性小體拮抗劑-部分地藉由阻斷IL-1β分泌-抑制導致抗TNF無應答性的機制，從而使患者重新敏感於抗TNF療法。在未接受過抗TNF療法的IBD患者中，將預期用NLRP3拮抗劑的治療藉由阻斷導致無應答的機制來預防一級和二級無應答性。
在腸道中局部有效的NLRP3拮抗劑可以是單獨地或與抗TNF療法組合地有效治療IBD；特別是治療TNF抗性CD的藥物。對IL-1β和TNF-α兩者的全身性抑制已顯示出增加機會性感染的風險(Genovese MC等人，Arthritis Rheum[關節炎與風濕病]2004；50：1412)，因此，僅在炎症位點阻斷NLRP3炎 性小體將降低中和IL-1β和TNF-α二者中固有的感染風險。在細胞中的NLRP3-炎性小體驅動的細胞介素分泌測定中有效力，但在體外在通透性測定如MDCK測定中具有低通透性的NLRP3拮抗劑在大鼠或小鼠藥物動力學實驗中具有差的全身性生體可用率，但出於腸道限制目的，在結腸和/或小腸中的高水平化合物可以是有用的治療選擇。
本發明還提供了解決與抗TNFα劑相關的以上問題的用於治療炎症性或自身免疫性疾病(包括IBD)的替代療法。
本揭露的特徵在於可用於例如治療下述病症、疾病或障礙的化學實體(例如，調節(例如，拮抗)NLRP3的化合物、或所述化合物的藥學上可接受的鹽和/或水合物和/或共晶體和/或藥物組合)，在所述病症、疾病或障礙中，NLRP3活性的降低或增加(例如，增加，例如與NLRP3傳訊相關的病症、疾病或障礙)。
在一些實施方式中，本文提供了具有式AA的化合物
Figure 108141175-A0202-12-0005-5009
或其藥學上可接受的鹽，其中式AA中的變數可以如本文中任何地方所定義。
本揭露的特徵還在於組成物以及使用和製備所述組成物的其他方法。
本發明還涉及申請人的以下發現：抑制NLRP3炎性小體可以增加受試者對抗TNFα劑的敏感性或可以克服受試者中的對抗TNFα劑的抗性、或者確實提供了抗TNFα劑的替代療法。
本文提供了治療受試者之方法，該等方法包括：(a)鑒定具有相比於參考水平具有升高水平的NLRP3炎性小體活性和/或表現的細胞的受試者；並且(b)向所述鑒定的受試者施用治療有效量的具有式I的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或共晶體。
本文提供了用於在有需要的受試者中治療炎症性或自身免疫性疾病(包括IBD，如UC和CD)之方法，所述方法包括向所述受試者施用治療有效量的式I的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或共晶體，其中NLRP3拮抗劑係靶向腸道的NLRP3拮抗劑。
本文提供了治療有需要的受試者之方法，該等方法包括：(a)鑒定對抗TNFα劑具有抗性的受試者；並且(b)向所述鑒定的受試者施用治療，所述治療包括治療有效量的式I化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或共晶體。
本文提供了治療有需要的受試者之方法，該等方法包括：向鑒定為對抗TNFα劑具有抗性的受試者施用治療，所述治療包括治療有效量的式I化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或共晶體。
本文提供了針對有需要的受試者選擇治療之方法，該等方法包括：(a)鑒定對抗TNFα劑具有抗性的受試者；並且(b)針對所述鑒定的受試者選擇治療，所述治療包括治療有效量的式I化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或共晶體。
本文提供了針對有需要的受試者選擇治療之方法，該等方法包括：針對鑒定為對抗TNFα劑具有抗性的受試者選擇治療，所述治療包括治療有效量的式I化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或共晶體。
在本文所述的任一種方法的一些實施方式中，除了NLRP3拮抗劑之前，所述治療進一步包括治療有效量的抗TNFα劑。
NLRP3的「拮抗劑」包括藉由直接結合NLRP3，或藉由使NLRP3失活、去穩定、改變NLRP3的分佈或以其他方式抑制NLRP3誘導IL-1β和/或IL-18產生的能力的化合物。
在一個方面，藥物組成物的特徵在於包含本文所述的化學實體(例如，本文中一般地或具體地描述的化合物或其藥學上可接受的鹽或含有它們的組成物)，和一種或多種藥學上可接受的賦形劑。
在一個方面，用於調節(例如，激動、部分地激動、拮抗)NLRP3活性之方法的特徵在於包括使NLRP3與本文所述的化學實體(例如，本文中一般地或具體地描述的化合物或其藥學上可接受的鹽或含有它們的組成物)接觸。方法包括體外方法，例如接觸包含含有NLRP3的一個或多個細胞的樣本，以及體內方法。
在另一個方面，治療NLRP3傳訊促成疾病的病理學和/或症狀和/或進展的疾病的方法的特徵在於包括向有需要的受試者施用有效量的本文所述的化學實體(例如，本文中一般地或具體地描述的化合物或其藥學上可接受的鹽或含有它們的組成物)的這種治療。
在另一個方面，治療方法的特徵在於包括向受試者施用本文所述的化學實體(例如，本文中一般地或具體地描述的化合物或其藥學上可接受的鹽或含有它們的組成物)，其中所述化學實體以有效治療NLRP3傳訊促成疾病的病理學和/或症狀和/或進展的疾病的量施用，從而治療所述疾病。
實施方式可以包括以下特徵中的一個或多個。
該化學實體可以與使用一種或多種適用於治療該病症、疾病或障礙的藥劑的一種或多種附加療法組合施用。
可以藉由本文揭露的化合物治療的適應症的實例包括但不限於代謝失調，如2型糖尿病、動脈粥樣硬化、肥胖症和痛風；以及中樞神經系統的疾病，如阿茲海默氏症和多發性硬化症和肌肉萎縮性脊髓側索硬化症和巴金森氏病；肺疾病，如氣喘和COPD和肺部特發性纖維化；肝疾病，如NASH綜合症、病毒性肝炎和肝硬化；胰臟疾病，如急性和慢性胰臟炎；腎疾病，如急性和慢性腎損傷；腸疾病，如克羅恩氏病和潰瘍性結腸炎；皮膚病，如牛皮癬；肌肉骨骼疾病，如硬皮病；血管障礙，如巨大細胞性動脈炎；骨障礙，如骨關節炎、骨質疏鬆症和骨硬化病的障礙；眼疾病，如青光眼和黃斑點退化；由病毒感染引起的疾病，如HIV和AIDS；自身免疫性疾病，如類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡、自體免疫甲狀腺炎、愛迪生氏病、惡性貧血、癌症和衰老。
所述方法可以進一步包括鑒定所述受試者。
其他實施方式包括具體實施方式和/或申請專利範圍中所述的那些。
另外的定義
為了有利於理解本文所闡述的揭露內容，在下面定義多個另外的術語。一般來講，本文使用的命名法和本文所述的有機化學、藥物化學和藥理學中的實驗室程序係在本領域中熟知且常用的那些。除非另外定義，否則本文所用的全部技術和科學術語通常具有與本揭露內容所屬領域的普通技術人員通常所理解的相同的意義。整個說明書提到的每個專利、申請、公開的申請和其他出版物以及所附的附錄均藉由援引以其全文併入本文。
如本文所用，術語「NLRP3」意指包括但不限於核酸、多核苷酸、寡核苷酸、有義和反義多核苷酸股、互補序列、肽、多肽、蛋白質、同源和/或直系同源NLRP3分子、同種型、先質、突變體、變體、衍生物、剪接變體、等位基因、不同物種、及其活性片段。
如本文所用，關於配製物、組成物或成分的術語「可接受」意指對所治療的受試者的一般健康沒有持續的有害影響。
「API」係指活性藥物成分。
如本文所用，術語「有效量」或「治療有效量」係指化學實體(例如展現出作為NLRP3調節劑的活性的化合物，或其藥學上可接受的鹽和/或水合物和/或共晶體；)的足夠量，所述量在施用時將在一定程度上減輕所治療的疾病或病症的一個或多個症狀。結果包括疾病的體征、症狀或病因的減輕和/或緩解或者生物系統的任何其他期望變化。例如，用於治療用途的「有效量」為使疾病症狀在臨床上顯著減少所需要的包含如本文揭露的化合物的組成物的量。在任意個體情況中的適當「有效」量使用任何合適的技術如劑量遞增研究來確定。
術語「賦形劑」或「藥學上可接受的賦形劑」意指藥學上可接受的材料、組成物或媒介物，如液體或固體填充劑、稀釋劑、載體、溶劑、或包封材料。在一個實施方式中，每種組分在於藥物配製物的其他成分相容，且適用於與人和動物的組織或器官接觸而無過度毒性、刺激、過敏應答、免疫原性或其他問題或併發症，與合理益處/風險比相稱的意義上係「藥學上可接受的」。參見，例如The Science and Practice of Pharmacy[雷明頓：藥物科學與實踐]，第21版；Lippincott Williams & Wilkins：Philadelphia,PA[利平科特‧威廉斯和威爾金斯出版公司：賓夕法尼亞州費城],2005；Handbook of Pharmaceutical Excipients[藥物賦形劑手冊]，第6版；Rowe等人編；The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association[英國醫藥出版社和美國醫藥協會]：2009；Handbook of Pharmaceutical Additives[藥物添加劑手冊]，第3版；Ash和Ash編；Gower Publishing Company[高爾出版公司]：2007；Pharmaceutical Preformulation and Formulation[藥物處方前和處方研究]，第2版；Gibson編；CRC Press LLC：Boca Raton,FL[CRC出版社有限責任公司：佛羅里達州波卡拉頓],2009。
術語「藥學上可接受的鹽」可以是指由藥學上可接受的無毒酸(包括無機酸和有機酸)製備的藥學上可接受的加成鹽。在某些情況下，藥學上可接受的鹽係藉由使本文所述的化合物與酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸等反應而獲得的。術語「藥學上可接受的鹽」還可以是指藉由以下方式或藉由先前確定的其他方法製備的藥學上可接受的加成鹽：使具有酸性基團的化合物與鹼反應以形成鹽如銨鹽、鹼金屬鹽(如鈉鹽或鉀鹽)、鹼土金屬鹽(如鈣鹽或鎂鹽)、有機鹼如二環己基胺、N-甲基-D-葡糖胺、三(羥甲基)甲基胺的鹽，以及與胺基酸如精胺酸、離胺酸等反應形成的鹽。藥理學上可接受的鹽沒有特別限制，只要它可以用於藥物中。本文所述的化合物與鹼形成的鹽的實例包括以下：其與無機鹼如鈉、鉀、鎂、鈣和鋁的鹽；其與有機鹼如甲胺、乙胺和乙醇胺的鹽；其與鹼性胺基酸如離胺酸和鳥胺酸的鹽；以及銨鹽。所述鹽可以是酸加成鹽，其具體示例為與以下的酸加成鹽：無機酸，如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸和磷酸；有機酸，如甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸和乙磺酸；酸性胺基酸，如天冬胺酸和麩胺酸。
術語「藥物組成物」係指本文所述的化合物與其他化學組分(在本文中統稱為「賦形劑」)如載體、穩定劑、稀釋劑、分散劑、懸浮劑、和/或增稠劑的混合物。藥物組成物有助於將化合物施用於生物體。本領域中存在施用化合物的多種技術，包括但不限於：直腸、口服、靜脈內、氣霧劑、腸胃外、眼、肺部和外用施用。
術語「受試者」係指動物，包括但不限於靈長類動物(例如，人)、猴、牛、豬、綿羊、山羊、馬、狗、貓、兔、大鼠或小鼠。術語「受試者」和「患者」在本文中例如關於哺乳動物受試者(如人)可互換使用。
在治療疾病或障礙的背景下，術語「治療(treat、treating和treatment)」意指包括緩解或消除障礙、疾病或病症，或與所述障礙、疾病或病症相關的一個或多個症狀；或減慢疾病、障礙或病症或其一個或多個症狀的進展、擴散或惡化。
關於疾病或障礙的術語「預防(prevent、preventing或prevention)」係指對處於發展病症(例如，具體疾病或障礙或其臨床症狀)風險中的受試者進行預防性治療，導致所述受試者發展病症的可能性降低。
術語「氫」和「H」在本文中可互換使用。
術語「鹵代」係指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)、或碘(I)。
術語「烷基」係指可以是直鏈或支鏈、飽和的或不飽和的、包含所指示數目的碳原子的烴鏈。例如，C1-10指示所述基團可以在其中具有從1至10個(包括端值在內)碳原子。非限制性實例包括甲基、乙基、異丙基、三級丁基、正己基。
術語「鹵代烷基」係指其中一個或多個氫原子被獨立選擇的鹵代置換的烷基。
術語「烷氧基」係指-O-烷基(例如，-OCH3)。
如本文所用，術語「碳環」包括可以視需要取代的具有3至10個碳(除非另有說明)，如3至8個碳、如3至7個碳的芳族或非芳族環狀烴基。碳環可以是單環或雙環的，並且當雙環時，可以是稠合雙環、橋聯雙環或螺環的。碳環的實例包括五員、六員和七員碳環。
術語「雜環」係指具有1-3個雜原子(如果係單環)、1-6個雜原子(如果係雙環)或1-9個雜原子(如果係三環)的芳族或非芳族5-8員單環、8-12員雙環或11-14員三環系統(例如，碳原子，以及對於單環、雙環或三環分別1-3個、1-6個或1-9個N、O或S的雜原子)，所述雜原子選自O、N或S，其中每個環 的0、1、2或3個原子可以被取代基取代。當雜環係雙環或三環時，所述雙環或三環的任何兩個連接的環可以是稠合雙環、橋聯雙環或螺環的。雜環的實例包括五員、六員和七員雜環。
如本文所用，術語「環烷基」包括具有3至10個碳，如3至8個碳、如3至7個碳的非芳族環狀、雙環、稠合、或螺烴基，其中環烷基基團可以是視需要取代的。環烷基的實例包括五員、六員和七員環。實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環庚基、和環辛基。
術語「雜環烷基」係指具有1-3個雜原子(如果係單環)、1-6個雜原子(如果係雙環)或1-9個雜原子(如果係三環)的非芳族5-8員單環、8-12員雙環或11-14員三環、稠合或螺系統基團(例如，碳原子，以及對於單環、雙環或三環分別1-3個、1-6個或1-9個N、O或S的雜原子)，所述雜原子選自O、N或S，其中每個環的0、1、2或3個原子可以被取代基取代。雜環烷基的實例包括五員、六員和七員雜環。實例包括哌
Figure 108141175-A0202-12-0012-3401
基、吡咯啶基、二
Figure 108141175-A0202-12-0012-3399
基、
Figure 108141175-A0202-12-0012-3402
啉基、四氫呋喃基等。
術語「芳基」旨在意指包含6至10個環碳的芳族環基團。實例包括苯基和萘基。
術語「雜芳基」旨在意指可以是單環、兩個稠合環或三個稠合環的包含5至14個芳族環原子的芳族環系統，其中至少一個芳族環原子係選自但不限於由O、S和N組成的組的雜原子。實例包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、
Figure 108141175-A0202-12-0012-3403
唑基、噻唑基、異
Figure 108141175-A0202-12-0012-3404
唑基、吡唑基、異噻唑基、
Figure 108141175-A0202-12-0012-3406
二唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、吡
Figure 108141175-A0202-12-0012-3407
基、嘧啶基、嗒
Figure 108141175-A0202-12-0012-3408
基、三
Figure 108141175-A0202-12-0012-3409
基等。實例還包括咔唑基、喹
Figure 108141175-A0202-12-0012-3410
基、喹啉基、異喹啉基、
Figure 108141175-A0202-12-0012-3397
啉基、酞
Figure 108141175-A0202-12-0012-3411
基、喹唑啉基、喹
Figure 108141175-A0202-12-0012-3413
啉基、三
Figure 108141175-A0202-12-0012-3414
基、吲哚基、異吲哚基、吲唑基、吲
Figure 108141175-A0202-12-0012-3415
基、嘌呤基、
Figure 108141175-A0202-12-0012-3398
啶基、喋啶基、吖啶基、啡
Figure 108141175-A0202-12-0012-3416
基、吩噻
Figure 108141175-A0202-12-0012-3417
基、吩
Figure 108141175-A0202-12-0013-3400
基、苯并
Figure 108141175-A0202-12-0013-3418
唑基、苯并噻唑基、1H-苯并咪唑基、咪唑并吡啶基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、異苯并呋喃等。
術語「羥基」係指OH基團。
術語「胺基」係指NH2基團。
術語「側氧基」係指O。作為實例，用側氧基取代CH2基團得到C=O基團。
如本文所用，術語「環A」或「A」可互換地用於指示式AA中的
Figure 108141175-A0202-12-0013-5010
，其中由波形線
Figure 108141175-A0202-12-0013-5011
示出為斷裂的鍵將A連接至式AA的S(O)(NHR3)=N部分。
如本文所用，術語「環A’」或「A’」可互換地用於指示式AA-1中的
Figure 108141175-A0202-12-0013-5012
，其中由波形線
Figure 108141175-A0202-12-0013-5013
示出為斷裂的鍵將A’連接至式AA-1的S(O)(NHR3)=N部分。
如本文所用，術語「環A’」或「A’」可互換地用於指示式AA-2、式AA-3和式AA-4中的
Figure 108141175-A0202-12-0013-5014
，其中由波形線
Figure 108141175-A0202-12-0013-5015
示出為斷裂的鍵將A”連接至式AA-2、式AA-3或式AA-4的S(O)(NHR3)=N部分。
如本文所用，術語「環B」或「B」可互換地用於指示式AA中的
Figure 108141175-A0202-12-0013-5016
，其中由波形線
Figure 108141175-A0202-12-0013-5017
示出為斷裂的鍵將B連接至式AA的NHC(O)基團。
如本文所用，術語「環B’」或「B’」可互換地用於指示式AA-4中的
Figure 108141175-A0202-12-0013-5018
，其中由波形線
Figure 108141175-A0202-12-0013-5019
示出為斷裂的鍵將B’連接至式AA-4的NHC(O)基團。
如本文所用，術語「環B”」或「B”」可互換地用於指示式AA-5中的
Figure 108141175-A0202-12-0014-5020
，其中由波形線
Figure 108141175-A0202-12-0014-5021
示出為斷裂的鍵將B”連接至式AA-5的NHC(O)基團。
如本文所用，術語「視需要取代的環A」用於指示式AA中的
Figure 108141175-A0202-12-0014-5022
，其中由波形線
Figure 108141175-A0202-12-0014-5023
示出為斷裂的鍵將A連接至式AA的S(O)(NHR3)=N部分。
如本文所用，術語「視需要取代的環A’」用於指示式AA-1中的
Figure 108141175-A0202-12-0014-5024
，其中由波形線
Figure 108141175-A0202-12-0014-5025
示出為斷裂的鍵將A’連接至式AA-1的S(O)(NHR3)=N部分。
如本文所用，術語「視需要取代的環A”」用於指示式AA-2中的
Figure 108141175-A0202-12-0014-5026
、式AA-3中的
Figure 108141175-A0202-12-0014-5027
和式AA-4中的
Figure 108141175-A0202-12-0014-5028
，其中由波形線
Figure 108141175-A0202-12-0014-5029
示出為斷裂的鍵將A”連接至式AA-2、式AA-3或式AA-4的S(O)(NHR3)=N部分。
如本文所用，術語「取代的環B」用於指示式AA中的
Figure 108141175-A0202-12-0014-5030
和式AA-1中的
Figure 108141175-A0202-12-0014-5031
，其中由波形線
Figure 108141175-A0202-12-0014-5032
示出為斷裂的鍵將B連接至式AA和式AA-1的NHC(O)基團。
如本文所用，術語「取代的環B’」用於指示式AA-4中的
Figure 108141175-A0202-12-0015-5033
，其中由波形線
Figure 108141175-A0202-12-0015-5034
示出為斷裂的鍵將B’連接至式AA-4的NHC(O)基團。
如本文所用，術語「取代的環B”」用於指示式AA-5中的
Figure 108141175-A0202-12-0015-5035
，其中由波形線
Figure 108141175-A0202-12-0015-5036
示出為斷裂的鍵將B”連接至式AA-5的NHC(O)基團。
如本文所用，表述「S(O2)」，單獨地或作為更大表述的一部分，係指基團
Figure 108141175-A0202-12-0015-5037
。
此外，組成本發明實施方式的化合物的原子旨在包括此類原子的所有同位素形式。如本文所用，同位素包括原子數相同但質量數不同的那些原子。作為實例而非限制，氫的同位素包括氚和氘，並且碳的同位素包括13C和14C。
本文揭露的化合物的範圍包括化合物的互變異構形式。因此，作為實例，表示為含有以下部分的化合物
Figure 108141175-A0202-12-0015-5038
也旨在包括含有以下部分的互變異構形式
Figure 108141175-A0202-12-0016-5039
。此外，作為實例，表示為含有以下部分的化合物
Figure 108141175-A0202-12-0016-5040
也旨在包括含有以下部分的互變異構形式
Figure 108141175-A0202-12-0016-5041
具有本文所述的式的非限制性例示化合物包含立體硫原子和視需要的一個或多個立體碳原子。本揭露提供了立體異構物混合物(例如，鏡像異構物的外消旋或部分消旋(scalemic)混合物；非鏡像異構物的混合物)的實例。本揭露還描述和例示了用於分離所述立體異構物混合物的單獨組分(例如，拆分外消旋混合物的鏡像異構物)之方法。在僅包含立體硫原子的化合物的情況下，拆分的鏡像異構物使用以下兩種形式之一來圖形繪示：式A/B(散列和實心楔形三維表示)；和式C(「具有*-標記的立體硫的平面結構)。
Figure 108141175-A0202-12-0016-5042
在示出外消旋混合物的拆分的反應方案中，式A/B和C僅旨在傳達：構成鏡像異構物拆分為鏡像異構物純的形式(約98% ee或更大)。使用式A/B形式顯示拆分產物的方案並非旨在揭露或暗示絕對組態與洗脫順序之間的任何相關性。
類似的式用於包含立體硫和碳原子兩者的化合物。
下表中示出的一些化合物使用式A/B形式圖形表示。然而，除非另外指明(例如，當化合物由鏡像異構物富集的起始物質合成(參見，例如化合物964a，實例573)時，立體中心係基於起始物質指定的)，否則在針對以式A/B形式繪製的每種列表化合物示出的硫處所繪示的立體化學係暫定性指定並且模擬地基於對本文的化合物162bb指定的絕對立體化學(參見圖5)。
在一些實施方式中，對於在S(O)NHR3(=N)部分的硫原子處的立體化學組態不同的式AA化合物的兩種鏡像異構物或兩種差向異構物，兩種鏡像異構物或差向異構物之一相比於另一種具有更大的NLRP3拮抗活性。
在某些實施方式中，當R 3 =H時，對於在S(O)NHR3(=N)部分的硫原子處的立體化學組態不同的式AA化合物的兩種鏡像異構物或兩種差向異構物，在硫原子處具有(R)-立體化學組態的鏡像異構物或差向異構物相比於在硫原子處具有(S)-立體化學組態的鏡像異構物或差向異構物具有更大的NLRP3拮抗活性。例如，在硫原子處具有(R)-立體化學組態的鏡像異構物或差向異構物在本文所述的hTHP-1測定中展現出較低的IC50值。
本發明的一個或多個實施方式的細節陳述於附圖和下文的描述中。根據說明書和附圖並且根據申請專利範圍，本發明的其他特徵和優點將是清楚的。
[圖1]：對英夫利昔單抗(infliximab)有應答和無應答的克羅恩氏病患者中編碼NLRP3的RNA的表現水平。
[圖2]：對英夫利昔單抗有應答和無應答的克羅恩氏病患者中編碼IL-1β的RNA的表現水平。
[圖3]：對英夫利昔單抗有應答和無應答的潰瘍性結腸炎(UC)患者中編碼NLRP3的RNA的表現水平。
[圖4]：對英夫利昔單抗有應答和無應答的潰瘍性結腸炎(UC)患者中編碼IL-1β的RNA的表現水平。
[圖5]繪示了非對稱單元中化合物162bb的兩個晶體學獨立的分子的球棒表示。
在一個方面，本文提供了具有式AA的化合物
Figure 108141175-A0202-12-0018-5043
其中
m=0、1或2；
n=0、1或2；
o=1或2；
p=0、1、2或3；其中o和p的和為從1至4；
其中
A係5至10員雜芳基或C6-C10芳基；
B係含有1-3個N原子的6員雜芳族環，或其N氧化物；
其中至少一個R6處於將所述B環連接至式AA的NHC(O)基團的鍵的鄰位；
R1和R2各自獨立地選自C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、鹵代、CN、NO2、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8環烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10員雜芳基)、OCO(3至7員雜環烷基)、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、NR8R9、C(O)R13、CONR8R9、SF5、SC1-C6烷基、S(O2)C1-C6烷基、S(O2)NR11R12、S(O)C1-C6烷基、C3-C7環烷基和3至7員雜環烷基，
其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、C3-C7環烷基、和3至7員雜環烷基視需要被一個或多個各自獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、CN、側氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、R15、NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、3至7員雜環烷基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10員雜芳基)、和OCO(3至7員雜環烷基)；
其中所述R1或R2 C3-C7環烷基或所述R1或R2 3至7員雜環烷基的每個C1-C6烷基取代基和每個C1-C6烷氧基取代基進一步視需要獨立地被一至三個羥基、-O(C0-C3伸烷基)C6-C10芳基、鹵代、NR8R9、或側氧基取代；
其中所述3至7員雜環烷基、C6-C10芳基、和5至10員雜芳基各自視需要被一個或多個獨立地選自鹵代、C1-C6烷基、和OC1-C6烷基的取代基取代；
或者位於相鄰原子上的一對R1和R2與連接它們的原子合在一起、獨立地形成至少一個單環或雙環C4-C12碳環或至少一個單環或雙環5至12員雜環，其中：
a)當所述相鄰原子中的每一個係碳原子時，則所述雜環包含從1-3個獨立地選自以下的雜原子和/或雜原子基團：O、NH、NR13、S、S(O)、和S(O)2；並且
b)當所述相鄰原子中的一個或兩個係氮原子時，則所述雜環包含從0-2個獨立地選自以下的雜原子和/雜原子基團：O、NH、NR13、S、S(O)、和S(O)2(除了前述的連接至R1和/或R2的一個或多個氮原子之外)，並且
其中所述碳環或雜環視需要獨立地被一個或多個各自獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、側氧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、OC3-C10環烷基、NR8R9、=NR10、CN、COOC1-C6烷基、OS(O2)C6-C10芳基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、C3-C10環烷基、3至10員雜環烷基、和CONR8R9，
其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、C3-C10環烷基、和3至10員雜環烷基視需要被一個或多個各自獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10環烷基、C1-C6烷氧基、側氧基、NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9；
R6和R7各自獨立地選自C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、鹵代、羥基、側氧基、CN、NO2、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8環烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10員雜芳基)、OCO(3至7員雜環烷基)、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、NH2、NHC1-C6烷基、N(C1-C6烷基)2、CONR8R9、SF5、SC1-C6烷基、S(O2)C1-C6烷基、C3-C10環烷基和3至10員雜環烷基、和C2-C6烯基，
其中R6和R7各自視需要被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、CN、側氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、=NR10、 COOC1-C6烷基、CONR8R9、3至7員雜環烷基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10員雜芳基)、OCO(3至7員雜環烷基)、C6-C10芳氧基、和S(O2)C1-C6烷基；並且其中取代R6或R7的所述C1-C6烷基或C1-C6烷氧基視需要被一個或多個羥基、C6-C10芳基或NR8R9取代，或其中R6或R7視需要稠合成五至七員碳環或雜環，所述雜環含有一個或兩個獨立地選自氧、硫和氮的雜原子；
其中所述3至7員雜環烷基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10員雜芳基)和NHCO(3至7員雜環烷基)視需要被一個或多個獨立地選自鹵代、C1-C6烷基、和OC1-C6烷基的取代基取代；
或者位於相鄰原子上的至少一對R6和R7與連接它們的原子合在一起、獨立地形成至少一個C4-C8碳環或至少一個5至8員雜環，所述雜環含有1或2個獨立地選自O、NH、NR13、和S的雜原子，其中所述碳環或雜環視需要獨立地被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：羥基、羥甲基、鹵代、側氧基、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、CH2NR8R9、=NR10、COOH、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9；
R10係C1-C6烷基；
R8和R9中的每一個在每次出現時獨立地選自氫、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C7環烷基、C1-C6鹵代烷基、(C=NR13)NR11R12、S(O2)C1-C6烷基、S(O2)NR11R12、COR13、CO2R13和CONR11R12；其中所述C1-C6烷基視需要被以下取代：一個或多個羥基、鹵代、C1-C6烷氧基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、C3-C7環烷基、3至7員雜環烷基、或NR11R12；
或者R8和R9與它們所連接的氮合在一起形成視需要含有除它們所連接的氮之外的一個或多個雜原子的3至10員單環或雙環，其中所述環視需要 被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：鹵代、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、側氧基、N(C1-C6烷基)2、NH2、NH(C1-C6烷基)、和羥基；
R13係C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、或-(Z1-Z2)a1-Z3；
R11和R12中的每一個在每次出現時獨立地選自氫、C1-C6烷基和-(Z1-Z2)a1-Z3；
a1係選自0-10(例如，0-5)的整數；
每個Z1獨立地是視需要被一個或多個獨立地選自側氧基、鹵代、和羥基的取代基取代的C1-C6伸烷基；
每個Z2獨立地是鍵、NH、N(C1-C6烷基)、-O-、-S-、或5-10員雜伸芳基；
Z3獨立地是C6-C10芳基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10環烷基、5至10員雜芳基、或3至10員雜環烷基，其中每一個視需要被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：鹵代、C1-C6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、側氧基、N(C1-C6烷基)2、NH2、NH(C1-C6烷基)、和羥基；
R3選自氫、氰基、羥基、CO2C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、和
Figure 108141175-A0202-12-0022-5044
，其中所述C1-C2伸烷基基團視需要被側氧基取代；
R14係氫、C1-C6烷基、5至10員單環或雙環雜芳基或C6-C10單環或雙環芳基，其中每個C1-C6烷基、芳基或雜芳基視需要獨立地被1或2個R6取代；
R15係-(Z4-Z5)a2-Z6；
a2係選自1-10(例如，1-5(例如，2-5))的整數；
每個Z4獨立地選自-O-、-S-、-NH-、和-N(C1-C3烷基)-；
前提條件係直接連接至R1或R2的Z4基團係-O-或-S-；
每個Z5獨立地是視需要被一個或多個獨立地選自側氧基、鹵代、和羥基的取代基取代的C1-C6伸烷基；並且
Z6係OH、OC1-C6烷基、NH2、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、NHC(O)(C1-C6烷基)、NHC(O)(C1-C6烷氧基)、或視需要取代的選自由以下組成之群組的基團：
C6-C10芳基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10環烷基、5至10員雜芳基、或3至10員雜環烷基，其中每一個視需要被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：鹵代、C1-C6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、側氧基、N(C1-C6烷基)2、NH2、NH(C1-C6烷基)、和羥基；
條件係所述具有式AA的化合物不是選自由以下組成之群組的化合物：
Figure 108141175-A0202-12-0023-5045
或其藥學上可接受的鹽。
在一個方面，本文提供了具有式AA的化合物：
Figure 108141175-A0202-12-0024-5046
其中
m=0、1或2；
n=0、1或2；
o=1或2；
p=0、1、2或3；其中o和p的和為從1至4；
其中
A係5至10員雜芳基或C6-C10芳基；
B係含有1-3個N原子的6員雜芳族環，或其N氧化物；
其中至少一個R6處於將所述B環連接至式AA的NHC(O)基團的鍵的鄰位；
R1和R2各自獨立地選自C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、鹵代、CN、NO2、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8環烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10員雜芳基)、OCO(3至7員雜環烷基)、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、NR8R9、C(O)R13、CONR8R9、SF5、SC1-C6烷基、S(O2)C1-C6烷基、S(O2)NR11R12、S(O)C1-C6烷基、C3-C7環烷基和3至7員雜環烷基，
其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、C3-C7環烷基、和3至7員雜環烷基視需要被一個或多個各自獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、CN、側氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、R15、NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、3至7員雜環烷基、C6-C10芳基、 5至10員雜芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10員雜芳基)、和OCO(3至7員雜環烷基)；
其中所述R1或R2 C3-C7環烷基或所述R1或R2 3至7員雜環烷基的每個C1-C6烷基取代基和每個C1-C6烷氧基取代基進一步視需要獨立地被一至三個羥基、-O(C0-C3伸烷基)C6-C10芳基、鹵代、NR8R9、或側氧基取代；
其中所述3至7員雜環烷基、C6-C10芳基、和5至10員雜芳基各自視需要被一個或多個獨立地選自鹵代、C1-C6烷基、和OC1-C6烷基的取代基取代；
或者位於相鄰原子上的一對R1和R2與連接它們的原子合在一起、獨立地形成至少一個單環或雙環C4-C12碳環或至少一個單環或雙環5至12員雜環，其中：
a)當所述相鄰原子中的每一個係碳原子時，則所述雜環包含從1-3個獨立地選自以下的雜原子和/或雜原子基團：O、NH、NR13、S、S(O)、和S(O)2；並且
b)當所述相鄰原子中的一個或兩個係氮原子時，則所述雜環包含從0-2個獨立地選自以下的雜原子和/雜原子基團：O、NH、NR13、S、S(O)、和S(O)2(除了前述的連接至R1和/或R2的一個或多個氮原子之外)，並且
其中所述碳環或雜環視需要獨立地被一個或多個各自獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、側氧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、OC3-C10環烷基、NR8R9、=NR10、CN、COOC1-C6烷基、OS(O2)C6-C10芳基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、C3-C10環烷基、3至10員雜環烷基、和CONR8R9，
其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、C3-C10環烷基、和3至10員雜環烷基視需要被一個或多個各自獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、 C3-C10環烷基、C1-C6烷氧基、側氧基、NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9；
R6和R7各自獨立地選自C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、鹵代、CN、NO2、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8環烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10員雜芳基)、OCO(3至7員雜環烷基)、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、NH2、NHC1-C6烷基、N(C1-C6烷基)2、CONR8R9、SF5、SC1-C6烷基、S(O2)C1-C6烷基、C3-C10環烷基和3至10員雜環烷基、和C2-C6烯基，
其中R6和R7各自視需要被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、CN、側氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、3至7員雜環烷基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10員雜芳基)、OCO(3至7員雜環烷基)、C6-C10芳氧基、和S(O2)C1-C6烷基；並且其中取代R6或R7的所述C1-C6烷基或C1-C6烷氧基視需要被一個或多個羥基、C6-C10芳基或NR8R9取代，或其中R6或R7視需要稠合成五至七員碳環或雜環，所述雜環含有一個或兩個獨立地選自氧、硫和氮的雜原子；
其中所述3至7員雜環烷基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10員雜芳基)和NHCO(3至7員雜環烷基)視需要被一個或多個獨立地選自鹵代、C1-C6烷基、和OC1-C6烷基的取代基取代；
或者位於相鄰原子上的至少一對R6和R7與連接它們的原子合在一起、獨立地形成至少一個C4-C8碳環或至少一個5至8員雜環，所述雜環含有1或2個獨立地選自O、NH、NR13、和S的雜原子，其中所述碳環或雜環視需要獨立地被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：羥基、羥甲基、鹵代、側氧基、 C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、CH2NR8R9、=NR10、COOH、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9；
R10係C1-C6烷基；
R8和R9中的每一個在每次出現時獨立地選自氫、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C7環烷基、C1-C6鹵代烷基、(C=NR13)NR11R12、S(O2)C1-C6烷基、S(O2)NR11R12、COR13、CO2R13和CONR11R12；其中所述C1-C6烷基視需要被以下取代：一個或多個羥基、鹵代、C1-C6烷氧基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、C3-C7環烷基、3至7員雜環烷基、或NR11R12；
或者R8和R9與它們所連接的氮合在一起形成視需要含有除它們所連接的氮之外的一個或多個雜原子的3至10員單環或雙環，其中所述環視需要被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：鹵代、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、側氧基、N(C1-C6烷基)2、NH2、NH(C1-C6烷基)、和羥基；
R13係C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、或-(Z1-Z2)a1-Z3；
R11和R12中的每一個在每次出現時獨立地選自氫、C1-C6烷基和-(Z1-Z2)a1-Z3；
a1係選自0-10(例如，0-5)的整數；
每個Z1獨立地是視需要被一個或多個獨立地選自側氧基、鹵代、和羥基的取代基取代的C1-C6伸烷基；
每個Z2獨立地是鍵、NH、N(C1-C6烷基)、-O-、-S-、或5-10員雜伸芳基；
Z3獨立地是C6-C10芳基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10環烷基、5至10員雜芳基、或3至10員雜環烷基，其中每一個視需要被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：鹵代、C1-C6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、側氧基、N(C1-C6烷基)2、NH2、NH(C1-C6烷基)、和羥基；
R3選自氫、氰基、羥基、CO2C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、和
Figure 108141175-A0202-12-0028-5047
，其中所述C1-C2伸烷基基團視需要被側氧基取代；
R14係氫、C1-C6烷基、5至10員單環或雙環雜芳基或C6-C10單環或雙環芳基，其中每個C1-C6烷基、芳基或雜芳基視需要獨立地被1或2個R6取代；
R15係-(Z4-Z5)a2-Z6；
a2係選自1-10(例如，1-5(例如，2-5))的整數；
每個Z4獨立地選自-O-、-S-、-NH-、和-N(C1-C3烷基)-；
前提條件係直接連接至R1或R2的Z4基團係-O-或-S-；
每個Z5獨立地是視需要被一個或多個獨立地選自側氧基、鹵代、和羥基的取代基取代的C1-C6伸烷基；並且
Z6係OH、OC1-C6烷基、NH2、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、NHC(O)(C1-C6烷基)、NHC(O)(C1-C6烷氧基)、或視需要取代的選自由以下組成之群組的基團：
C6-C10芳基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10環烷基、5至10員雜芳基、或3至10員雜環烷基，其中每一個視需要被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：鹵代、C1-C6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、側氧基、N(C1-C6烷基)2、NH2、NH(C1-C6烷基)、和羥基；
條件係所述具有式AA的化合物不是選自由以下組成之群組的化合物：
Figure 108141175-A0202-12-0029-5048
或其藥學上可接受的鹽。
在一個方面，本文提供了具有式AA的化合物
Figure 108141175-A0202-12-0029-5049
其中
m=0、1或2；
n=0、1或2；
o=1或2；
p=0、1、2或3；
其中o和p的和為從1至4；
其中
A係5至10員雜芳基或C6-C10芳基；
B係含有1-3個N原子的6員雜芳族環，或其N氧化物；
其中
至少一個R6處於將所述B環連接至式AA的NHC(O)基團的鍵的鄰位；
R1和R2各自獨立地選自C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、鹵代、CN、NO2、COC1-C6烷基、CO-C6-C10芳基、CO(5至10員雜芳基)、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8環烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10員雜芳基)、OCO(3至7員雜環烷基)、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、NH2、NHC1-C6烷基、N(C1-C6烷基)2、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10員雜芳基)、NHCO(3至7員雜環烷基)、NHCOC2-C6炔基、NHCOOC1-C6烷基、NH-(C=NR13)NR11R12、CONR8R9、SF5、SC1-C6烷基、S(O2)C1-C6烷基、S(O2)NR11R12、S(O)C1-C6烷基、C3-C7環烷基和3至7員雜環烷基，
其中所述C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C3-C7環烷基和3至7員雜環烷基視需要被一個或多個各自獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、CN、側氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、3至7員雜環烷基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10員雜芳基)、OCO(3至7員雜環烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10員雜芳基)、NHCO(3至7員雜環烷基)、和NHCOC2-C6炔基；
其中所述R1或R2 C3-C7環烷基或所述R1或R2 3至7員雜環烷基的每個C1-C6烷基取代基和每個C1-C6烷氧基取代基進一步視需要獨立地被一至三個羥基、鹵代、NR8R9、或側氧基取代；
其中所述3至7員雜環烷基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10員雜芳基)和NHCO(3至7員雜環烷基)視需要被一個或多個獨立地選自鹵代、C1-C6烷基、和OC1-C6烷基的取代基取代；
或者位於相鄰原子上的一對R1和R2與連接它們的原子合在一起、獨立地形成一個單環或雙環C4-C12碳環或一個單環或雙環5至12員雜環，其中a)當所述相鄰原子中的每一個係碳原子時，則所述雜環包含從1-3個獨立地選自以下的雜原子和/或雜原子基團：O、NH、NR13、S、S(O)、和S(O)2；並且b)當所述相鄰原子中的一個或兩個係氮原子時，則所述雜環包含從0-2個獨立地選自以下的雜原子和/或雜原子基團：O、NH、NR13、S、S(O)、和S(O)2(除了前述的連接至R1和/或R2的一個或多個氮原子之外)，並且其中所述碳環或雜環視需要獨立地被一個或多個各自獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、側氧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、OC3-C10環烷基、NR8R9、=NR10、CN、COOC1-C6烷基、OS(O2)C6-C10芳基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、C3-C10環烷基、3至10員雜環烷基、和CONR8R9，其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、C3-C10環烷基、和3至10員雜環烷基視需要被一個或多個各自獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10環烷基、C1-C6烷氧基、側氧基、NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9；
R6和R7各自獨立地選自C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、鹵代、CN、NO2、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8環烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10員雜芳基)、OCO(3至7員雜環烷基)、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、NH2、NHC1-C6烷基、N(C1-C6烷基)2、CONR8R9、SF5、SC1-C6烷基、S(O2)C1-C6烷基、C3-C10環烷基和3至10員雜環烷基、和C2-C6烯基，
其中R6和R7各自視需要被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、CN、側氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、3至7員雜環烷基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、 OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10員雜芳基)、OCO(3至7員雜環烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10員雜芳基)、NHCO(3至7員雜環烷基)、NHCOC2-C6炔基、C6-C10芳氧基、和S(O2)C1-C6烷基；並且其中取代R6或R7的所述C1-C6烷基或C1-C6烷氧基視需要被一個或多個羥基、C6-C10芳基或NR8R9取代，或其中R6或R7視需要稠合成五至七員碳環或雜環，所述雜環含有一個或兩個獨立地選自氧、硫和氮的雜原子；
其中所述3至7員雜環烷基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10員雜芳基)和NHCO(3至7員雜環烷基)視需要被一個或多個獨立地選自鹵代、C1-C6烷基、和OC1-C6烷基的取代基取代；
或者位於相鄰原子上的一對R6和R7與連接它們的原子合在一起、獨立地形成至少一個C4-C8碳環或至少一個5至8員雜環，所述雜環含有1或2個獨立地選自以下的雜原子和/或雜原子基團：O、NH、NR13、S、S(O)、和S(O)2，其中所述碳環或雜環視需要獨立地被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：羥基、羥甲基、鹵代、側氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、CH2NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9；
R10係C1-C6烷基；
R8和R9中的每一個在每次出現時獨立地選自氫、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、(C=NR13)NR11R12、S(O2)C1-C6烷基、S(O2)NR11R12、COR13、CO2R13和CONR11R12；其中所述C1-C6烷基視需要被以下取代：一個或多個羥基、鹵代、C1-C6烷氧基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、C3-C7環烷基、或3至7員雜環烷基；或者R8和R9與它們所連接的氮合在一起形成視需要除它們所連接的氮之外還含有一個或多個雜原子的3至7員環；
R13係C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C6-C10芳基、或5至10員雜芳基；
R11和R12中的每一個在每次出現時獨立地選自氫和C1-C6烷基；
並且
R3選自氫、氰基、羥基、CO2C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、和
Figure 108141175-A0202-12-0033-5050
，其中所述C1-C2伸烷基基團視需要被側氧基取代；
R14係氫、C1-C6烷基、5至10員單環或雙環雜芳基或C6-C10單環或雙環芳基，其中每個C1-C6烷基、芳基或雜芳基視需要獨立地被1或2個R6取代；
條件係所述具有式AA的化合物不是選自由以下組成之群組的化合物：
Figure 108141175-A0202-12-0033-5051
或其藥學上可接受的鹽。
在另一個方面，本文提供了具有式AA的化合物
Figure 108141175-A0202-12-0033-5052
其中所述具有式AA的化合物選自
Figure 108141175-A0202-12-0034-5053
Figure 108141175-A0202-12-0034-5054
Figure 108141175-A0202-12-0034-5055
Figure 108141175-A0202-12-0034-5056
Figure 108141175-A0202-12-0034-5057
其中
m=0、1或2；
n=0、1或2；
m’=0、1或2；
n’=0、1或2；其中m’和n’的和為0、1或3；
m”=0、1或2；
n”=0、1或2；其中m”和n”的和為2；
m’’’=1；
n’’’=1；
o=1或2；
p=0、1、2或3；其中o和p的和為從1至4；
其中
A’選自：
6至10員雜芳基、
C6-C10芳基、
包含2個或更多個雜原子的5員雜芳基、
包含1個選自N、NH、和NR1的雜原子或雜原子基團的5員雜芳基、以及
包含1個選自O和S的雜原子的5員雜芳基，其中所述雜原子不與所述雜芳基的鍵合至S(O)(NHR3)=N部分的位置鍵合；
A”係包含1個選自O和S的雜原子的5員雜芳基，其中所述雜原子與所述雜芳基的鍵合至S(O)(NHR3)=N部分的位置鍵合；
B係含有1-3個N原子的6員雜芳族環，或其N氧化物；
B’係2-吡啶基、3-吡啶基，或其N-氧化物；
B”係4-吡啶基或其N-氧化物；
其中
至少一個R6處於將所述B環連接至式AA-2、式AA-3、和式AA-4的NHC(O)基團的鍵的鄰位；
至少一個R6’處於將所述B環連接至式AA-5的NHC(O)基團的鍵的鄰位；
至少一個R6”處於將所述B環連接至式AA-1的NHC(O)基團的鍵的鄰位；
R1和R2各自獨立地選自C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、鹵代、CN、NO2、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8環烷基、OCOC1- C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10員雜芳基)、OCO(3至7員雜環烷基)、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、NR8R9、C(O)R13、CONR8R9、SF5、SC1-C6烷基、S(O2)C1-C6烷基、S(O2)NR11R12、S(O)C1-C6烷基、C3-C7環烷基和3至7員雜環烷基，
其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、C3-C7環烷基、和3至7員雜環烷基視需要被一個或多個各自獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、CN、側氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、R15、NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、3至7員雜環烷基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10員雜芳基)、和OCO(3至7員雜環烷基)；
其中所述R1或R2 C3-C7環烷基或所述R1或R2 3至7員雜環烷基的每個C1-C6烷基取代基和每個C1-C6烷氧基取代基進一步視需要獨立地被一至三個羥基、-O(C0-C3伸烷基)C6-C10芳基、鹵代、NR8R9、或側氧基取代；
其中所述3至7員雜環烷基、C6-C10芳基、和5至10員雜芳基各自視需要被一個或多個獨立地選自鹵代、C1-C6烷基、和OC1-C6烷基的取代基取代；
或者位於相鄰原子上的一對R1和R2與連接它們的原子合在一起、獨立地形成一個單環或雙環C4-C12碳環或一個單環或雙環5至12員雜環，其中：
a)當所述相鄰原子中的每一個係碳原子時，則所述雜環包含從1-3個獨立地選自以下的雜原子和/或雜原子基團：O、NH、NR13、S、S(O)、和S(O)2；並且
b)當所述相鄰原子中的一個或兩個係氮原子時，則所述雜環包含從0-2個獨立地選自以下的雜原子和/雜原子基團：O、NH、NR13、S、S(O)、和S(O)2(除了前述的連接至R1和/或R2的一個或多個氮原子之外)，並且
其中所述碳環或雜環視需要獨立地被一個或多個各自獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、側氧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、 C1-C6烷氧基、OC3-C10環烷基、NR8R9、=NR10、CN、COOC1-C6烷基、OS(O2)C6-C10芳基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、C3-C10環烷基、3至10員雜環烷基、和CONR8R9，
其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、C3-C10環烷基、和3至10員雜環烷基視需要被一個或多個各自獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10環烷基、C1-C6烷氧基、側氧基、NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9；
R1’和R2’各自獨立地選自C2-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、Cl、Br、I、CN、NO2、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8環烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10員雜芳基)、OCO(3至7員雜環烷基)、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、NR8R9、C(O)R13、CONR8R9、SF5、SC1-C6烷基、S(O2)C1-C6烷基、S(O2)NR11R12、S(O)C1-C6烷基、C3-C7環烷基和3至7員雜環烷基，
其中所述C2-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、C3-C7環烷基、和3至7員雜環烷基視需要被一個或多個各自獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、CN、側氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、R15、NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、3至7員雜環烷基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10員雜芳基)、和OCO(3至7員雜環烷基)；
其中所述R1’或R2’ C3-C7環烷基或所述R1’或R2’ 3至7員雜環烷基的每個C1-C6烷基取代基和每個C1-C6烷氧基取代基進一步視需要獨立地被一至三個羥基、-O(C0-C3伸烷基)C6-C10芳基、鹵代、NR8R9、或側氧基取代；
其中所述3至7員雜環烷基、C6-C10芳基、和5至10員雜芳基視需要被一個或多個獨立地選自鹵代、C1-C6烷基、和OC1-C6烷基的取代基取代；
或者位於相鄰原子上的一對R1’和R2’與連接它們的原子合在一起、獨立地形成一個單環或雙環C4-C12碳環或一個單環或雙環5至12員雜環，所述雜環包含從1-3個獨立地選自以下的雜原子和/或雜原子基團：O、NH、NR13、S、S(O)、和S(O)2，並且
其中所述碳環或雜環視需要獨立地被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、側氧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、OC3-C10環烷基、NR8R9、=NR10、CN、COOC1-C6烷基、OS(O2)C6-C10芳基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、C3-C10環烷基、3至10員雜環烷基、和CONR8R9，
其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、C3-C10環烷基、和3至10員雜環烷基視需要被一個或多個各自獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10環烷基、C1-C6烷氧基、側氧基、NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9；
R2”係F或CH3；或者
當所述具有式AA的化合物係具有式AA-4的化合物時，位於相鄰原子上的一對R1和R2”與連接它們的原子合在一起、獨立地形成一個單環或雙環C4-C12碳環或一個單環或雙環5至12員雜環，所述雜環包含從1-3個獨立地選自以下的雜原子和/或雜原子基團：O、NH、NR13、S、S(O)、和S(O)2，並且
其中所述碳環或雜環視需要獨立地被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、側氧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、OC3-C10環烷基、NR8R9、=NR10、CN、COOC1-C6烷基、OS(O2)C6-C10芳基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、C3-C10環烷基、3至10員雜環烷基、和CONR8R9，
其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、C3-C10環烷基、和3至10員雜環烷基視需要被一個或多個各自獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10環烷基、C1-C6烷氧基、側氧基、NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9；
R6和R7各自獨立地選自C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、鹵代、羥基、側氧基、CN、NO2、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8環烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10員雜芳基)、OCO(3至7員雜環烷基)、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、NH2、NHC1-C6烷基、N(C1-C6烷基)2、CONR8R9、SF5、SC1-C6烷基、S(O2)C1-C6烷基、C3-C10環烷基和3至10員雜環烷基、和C2-C6烯基，
其中R6和R7各自視需要被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、CN、側氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、3至7員雜環烷基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10員雜芳基)、OCO(3至7員雜環烷基)、C6-C10芳氧基、和S(O2)C1-C6烷基；並且其中取代R6或R7的所述C1-C6烷基或C1-C6烷氧基視需要被一個或多個羥基、C6-C10芳基或NR8R9取代，或其中R6或R7視需要稠合成五至七員碳環或雜環，所述雜環含有一個或兩個獨立地選自氧、硫和氮的雜原子；
其中所述3至7員雜環烷基、C6-C10芳基、和5至10員雜芳基視需要被一個或多個獨立地選自鹵代、C1-C6烷基、和OC1-C6烷基的取代基取代；
或者位於相鄰原子上的一對R6和R7與連接它們的原子合在一起、獨立地形成至少一個C4-C8碳環或至少一個5至8員雜環，所述雜環含有1或2個獨立地選自以下的雜原子和/或雜原子基團：O、NH、NR13、S、S(O)、和S(O)2，其 中所述碳環或雜環視需要獨立地被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：羥基、羥甲基、鹵代、側氧基、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、CH2NR8R9、=NR10、COOH、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9；
R6’和R7’各自獨立地選自非支鏈C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、鹵代、羥基、側氧基、CN、NO2、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8環烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10員雜芳基)、OCO(3至7員雜環烷基)、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、NH2、NHC1-C6烷基、N(C1-C6烷基)2、CONR8R9、SF5、SC1-C6烷基、S(O2)C1-C6烷基、C3-C10環烷基和3至10員雜環烷基、和C2-C6烯基，
其中R6’和R7’各自視需要被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、CN、側氧基、C1-C6烷氧基、NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、3至7員雜環烷基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10員雜芳基)、OCO(3至7員雜環烷基)、C6-C10芳氧基、和S(O2)C1-C6烷基；並且其中取代R6’或R7’的所述C1-C6烷氧基視需要被一個或多個羥基、C6-C10芳基或NR8R9取代，或其中R6’或R7’視需要稠合成五至七員碳環或雜環，所述雜環含有一個或兩個獨立地選自氧、硫和氮的雜原子；
其中所述3至7員雜環烷基、C6-C10芳基、和5至10員雜芳基視需要被一個或多個獨立地選自鹵代、C1-C6烷基、和OC1-C6烷基的取代基取代；
或者位於相鄰原子上的一對R6’和R7’與連接它們的原子合在一起、獨立地形成至少一個C4-C8碳環或至少一個5至8員雜環，所述雜環含有1或2個獨立地選自以下的雜原子和/或雜原子基團：O、NH、NR13、S、S(O)、和S(O)2，其中所述碳環或雜環視需要獨立地被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：羥基、羥甲基、鹵代、側氧基、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、CH2NR8R9、=NR10、COOH、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9；
R6”選自C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、鹵代、羥基、側氧基、NO2、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8環烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10員雜芳基)、OCO(3至7員雜環烷基)、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、NH2、NHC1-C6烷基、N(C1-C6烷基)2、CONR8R9、SF5、SC1-C6烷基、S(O2)C1-C6烷基、C3-C10環烷基、3至10員雜環烷基、和C2-C6烯基，
其中R6”視需要被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、CN、側氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、3至7員雜環烷基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10員雜芳基)、OCO(3至7員雜環烷基)、C6-C10芳氧基、和S(O2)C1-C6烷基；並且
其中取代R6”的所述C1-C6烷基或C1-C6烷氧基視需要被一個或多個羥基、C6-C10芳基或NR8R9取代，或其中R6”視需要稠合成五至七員碳環或雜環，所述雜環含有一個或兩個獨立地選自氧、硫和氮的雜原子；
其中所述3至7員雜環烷基、C6-C10芳基、和5至10員雜芳基視需要被一個或多個獨立地選自鹵代、C1-C6烷基、和OC1-C6烷基的取代基取代；
或者位於相鄰原子上的一對R6”和R7與連接它們的原子合在一起、獨立地形成至少一個C4-C8碳環或至少一個5至8員雜環，所述雜環含有1或2個獨立地選自以下的雜原子和/或雜原子基團：O、NH、NR13、S、S(O)、和S(O)2，其中所述碳環或雜環視需要獨立地被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：羥基、羥甲基、鹵代、側氧基、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、CH2NR8R9、=NR10、COOH、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9；
R10係C1-C6烷基；
R8和R9中的每一個在每次出現時獨立地選自氫、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C7環烷基、C1-C6鹵代烷基、(C=NR13)NR11R12、S(O2)C1-C6烷基、S(O2)NR11R12、COR13、CO2R13和CONR11R12；其中所述C1-C6烷基視需要被以下取代：一個或多個羥基、鹵代、C1-C6烷氧基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、C3-C7環烷基、3至7員雜環烷基、或NR11R12；
或者R8和R9與它們所連接的氮合在一起形成視需要含有除它們所連接的氮之外的一個或多個雜原子的3至10員單環或雙環，其中所述環視需要被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：鹵代、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、側氧基、N(C1-C6烷基)2、NH2、NH(C1-C6烷基)、和羥基；
R13係C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、或-(Z1-Z2)a1-Z3；
R11和R12中的每一個在每次出現時獨立地選自氫、C1-C6烷基和-(Z1-Z2)a1-Z3；
a1係選自0-10(例如，0-5)的整數；
每個Z1獨立地是視需要被一個或多個獨立地選自側氧基、鹵代、和羥基的取代基取代的C1-C6伸烷基；
每個Z2獨立地是鍵、NH、N(C1-C6烷基)、-O-、-S-、或5-10員雜伸芳基；
Z3獨立地是C6-C10芳基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10環烷基、5至10員雜芳基、或3至10員雜環烷基，其中每一個視需要被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：鹵代、C1-C6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、側氧基、N(C1-C6烷基)2、NH2、NH(C1-C6烷基)、和羥基；
R3選自氫、氰基、羥基、CO2C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、和
Figure 108141175-A0202-12-0043-5058
，其中所述C1-C2伸烷基基團視需要被側氧基取代；
R14係氫、C1-C6烷基、5至10員單環或雙環雜芳基或C6-C10單環或雙環芳基，其中每個C1-C6烷基、芳基或雜芳基視需要獨立地被1或2個R6取代；
R15係-(Z4-Z5)a2-Z6；
a2係選自1-10(例如，1-5(例如，2-5))的整數；
每個Z4獨立地選自-O-、-S-、-NH-、和-N(C1-C3烷基)-；
前提條件係直接連接至R1或R2的Z4基團係-O-或-S-；
每個Z5獨立地是視需要被一個或多個獨立地選自側氧基、鹵代、和羥基的取代基取代的C1-C6伸烷基；並且
Z6係OH、OC1-C6烷基、NH2、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、NHC(O)(C1-C6烷基)、NHC(O)(C1-C6烷氧基)、或視需要取代的選自由以下組成之群組的基團：
C6-C10芳基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10環烷基、5至10員雜芳基、或3至10員雜環烷基，其中每一個視需要被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：鹵代、C1-C6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、側氧基、N(C1-C6烷基)2、NH2、NH(C1-C6烷基)、和羥基；
或其藥學上可接受的鹽。
在另一個方面，本文提供了具有式AA的化合物：
Figure 108141175-A0202-12-0043-5059
其中所述具有式AA的化合物選自
Figure 108141175-A0202-12-0044-5060
Figure 108141175-A0202-12-0044-5061
Figure 108141175-A0202-12-0044-5062
Figure 108141175-A0202-12-0044-5063
Figure 108141175-A0202-12-0044-5064
其中
m=0、1或2；
n=0、1或2；
m’=0、1或2；
n’=0、1或2；其中m’和n’的和為0、1或3；
m”=0、1或2；
n”=0、1或2；其中m”和n”的和為2；
m’’’=1；
n’’’=1；
o=1或2；
p=0、1、2或3；其中o和p的和為從1至4；
其中
A’選自：
6至10員雜芳基、
C6-C10芳基、
包含2個或更多個雜原子的5員雜芳基、
包含1個選自N、NH、和NR1的雜原子或雜原子基團的5員雜芳基、以及
包含1個選自O和S的雜原子的5員雜芳基，其中所述雜原子不與所述雜芳基的鍵合至S(O)(NHR3)=N部分的位置鍵合；
A”係包含1個選自O和S的雜原子的5員雜芳基，其中所述雜原子與所述雜芳基的鍵合至S(O)(NHR3)=N部分的位置鍵合；
B係含有1-3個N原子的6員雜芳族環，或其N氧化物；
B’係2-吡啶基、3-吡啶基，或其N-氧化物；
B”係4-吡啶基或其N-氧化物；
其中
至少一個R6處於將所述B環連接至式AA-2、式AA-3、和式AA-4的NHC(O)基團的鍵的鄰位；
至少一個R6’處於將所述B環連接至式AA-5的NHC(O)基團的鍵的鄰位；
至少一個R6”處於將所述B環連接至式AA-1的NHC(O)基團的鍵的鄰位；
R1和R2各自獨立地選自C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、鹵代、CN、NO2、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8環烷基、OCOC1- C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10員雜芳基)、OCO(3至7員雜環烷基)、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、NR8R9、C(O)R13、CONR8R9、SF5、SC1-C6烷基、S(O2)C1-C6烷基、S(O2)NR11R12、S(O)C1-C6烷基、C3-C7環烷基和3至7員雜環烷基，
其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、C3-C7環烷基、和3至7員雜環烷基視需要被一個或多個各自獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、CN、側氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、R15、NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、3至7員雜環烷基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10員雜芳基)、和OCO(3至7員雜環烷基)；
其中所述R1或R2 C3-C7環烷基或所述R1或R2 3至7員雜環烷基的每個C1-C6烷基取代基和每個C1-C6烷氧基取代基進一步視需要獨立地被一至三個羥基、-O(C0-C3伸烷基)C6-C10芳基、鹵代、NR8R9、或側氧基取代；
其中所述3至7員雜環烷基、C6-C10芳基、和5至10員雜芳基各自視需要被一個或多個獨立地選自鹵代、C1-C6烷基、和OC1-C6烷基的取代基取代；
或者位於相鄰原子上的一對R1和R2與連接它們的原子合在一起、獨立地形成一個單環或雙環C4-C12碳環或一個單環或雙環5至12員雜環，其中：
a)當所述相鄰原子中的每一個係碳原子時，則所述雜環包含從1-3個獨立地選自以下的雜原子和/或雜原子基團：O、NH、NR13、S、S(O)、和S(O)2；並且
b)當所述相鄰原子中的一個或兩個係氮原子時，則所述雜環包含從0-2個獨立地選自以下的雜原子和/雜原子基團：O、NH、NR13、S、S(O)、和S(O)2(除了前述的連接至R1和/或R2的一個或多個氮原子之外)，並且
其中所述碳環或雜環視需要獨立地被一個或多個各自獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、側氧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、 C1-C6烷氧基、OC3-C10環烷基、NR8R9、=NR10、CN、COOC1-C6烷基、OS(O2)C6-C10芳基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、C3-C10環烷基、3至10員雜環烷基、和CONR8R9，
其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、C3-C10環烷基、和3至10員雜環烷基視需要被一個或多個各自獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10環烷基、C1-C6烷氧基、側氧基、NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9；
R1’和R2’各自獨立地選自C2-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、Cl、Br、I、CN、NO2、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8環烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10員雜芳基)、OCO(3至7員雜環烷基)、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、NR8R9、C(O)R13、CONR8R9、SF5、SC1-C6烷基、S(O2)C1-C6烷基、S(O2)NR11R12、S(O)C1-C6烷基、C3-C7環烷基和3至7員雜環烷基，
其中所述C2-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、C3-C7環烷基、和3至7員雜環烷基視需要被一個或多個各自獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、CN、側氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、R15、NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、3至7員雜環烷基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10員雜芳基)、和OCO(3至7員雜環烷基)；
其中所述R1’或R2’ C3-C7環烷基或所述R1’或R2’ 3至7員雜環烷基的每個C1-C6烷基取代基和每個C1-C6烷氧基取代基進一步視需要獨立地被一至三個羥基、-O(C0-C3伸烷基)C6-C10芳基、鹵代、NR8R9、或側氧基取代；
其中所述3至7員雜環烷基、C6-C10芳基、和5至10員雜芳基視需要被一個或多個獨立地選自鹵代、C1-C6烷基、和OC1-C6烷基的取代基取代；
或者位於相鄰原子上的一對R1’和R2’與連接它們的原子合在一起、獨立地形成一個單環或雙環C4-C12碳環或一個單環或雙環5至12員雜環，所述雜環包含從1-3個獨立地選自以下的雜原子和/或雜原子基團：O、NH、NR13、S、S(O)、和S(O)2，並且
其中所述碳環或雜環視需要獨立地被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、側氧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、OC3-C10環烷基、NR8R9、=NR10、CN、COOC1-C6烷基、OS(O2)C6-C10芳基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、C3-C10環烷基、3至10員雜環烷基、和CONR8R9，
其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、C3-C10環烷基、和3至10員雜環烷基視需要被一個或多個各自獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C6炔基、C3-C10環烷基、C1-C6烷氧基、側氧基、NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9；
R2”係F或CH3；或者
當所述具有式AA的化合物係具有式AA-4的化合物時，位於相鄰原子上的一對R1和R2”與連接它們的原子合在一起、獨立地形成一個單環或雙環C4-C12碳環或一個單環或雙環5至12員雜環，所述雜環包含從1-3個獨立地選自以下的雜原子和/或雜原子基團：O、NH、NR13、S、S(O)、和S(O)2，並且
其中所述碳環或雜環視需要獨立地被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、側氧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、OC3-C10環烷基、NR8R9、=NR10、CN、COOC1-C6烷基、OS(O2)C6-C10芳基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、C3-C10環烷基、3至10員雜環烷基、和CONR8R9，
其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、C3-C10環烷基、和3至10員雜環烷基視需要被一個或多個各自獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10環烷基、C1-C6烷氧基、側氧基、NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9；
R6和R7各自獨立地選自C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、鹵代、CN、NO2、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8環烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10員雜芳基)、OCO(3至7員雜環烷基)、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、NH2、NHC1-C6烷基、N(C1-C6烷基)2、CONR8R9、SF5、SC1-C6烷基、S(O2)C1-C6烷基、C3-C10環烷基和3至10員雜環烷基、和C2-C6烯基，
其中R6和R7各自視需要被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、CN、側氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、3至7員雜環烷基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10員雜芳基)、OCO(3至7員雜環烷基)、C6-C10芳氧基、和S(O2)C1-C6烷基；並且其中取代R6或R7的所述C1-C6烷基或C1-C6烷氧基視需要被一個或多個羥基、C6-C10芳基或NR8R9取代，或其中R6或R7視需要稠合成五至七員碳環或雜環，所述雜環含有一個或兩個獨立地選自氧、硫和氮的雜原子；
其中所述3至7員雜環烷基、C6-C10芳基、和5至10員雜芳基視需要被一個或多個獨立地選自鹵代、C1-C6烷基、和OC1-C6烷基的取代基取代；
或者位於相鄰原子上的一對R6和R7與連接它們的原子合在一起、獨立地形成至少一個C4-C8碳環或至少一個5至8員雜環，所述雜環含有1或2個獨立地選自以下的雜原子和/或雜原子基團：O、NH、NR13、S、S(O)、和S(O)2，其 中所述碳環或雜環視需要獨立地被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：羥基、羥甲基、鹵代、側氧基、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、CH2NR8R9、=NR10、COOH、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9；
R6’和R7’各自獨立地選自非支鏈C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、鹵代、CN、NO2、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8環烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10員雜芳基)、OCO(3至7員雜環烷基)、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、NH2、NHC1-C6烷基、N(C1-C6烷基)2、CONR8R9、SF5、SC1-C6烷基、S(O2)C1-C6烷基、C3-C10環烷基和3至10員雜環烷基、和C2-C6烯基，
其中R6’和R7’各自視需要被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、CN、側氧基、C1-C6烷氧基、NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、3至7員雜環烷基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10員雜芳基)、OCO(3至7員雜環烷基)、C6-C10芳氧基、和S(O2)C1-C6烷基；並且其中取代R6’或R7’的所述C1-C6烷氧基視需要被一個或多個羥基、C6-C10芳基或NR8R9取代，或其中R6’或R7’視需要稠合成五至七員碳環或雜環，所述雜環含有一個或兩個獨立地選自氧、硫和氮的雜原子；
其中所述3至7員雜環烷基、C6-C10芳基、和5至10員雜芳基視需要被一個或多個獨立地選自鹵代、C1-C6烷基、和OC1-C6烷基的取代基取代；
或者位於相鄰原子上的一對R6’和R7’與連接它們的原子合在一起、獨立地形成至少一個C4-C8碳環或至少一個5至8員雜環，所述雜環含有1或2個獨立地選自以下的雜原子和/或雜原子基團：O、NH、NR13、S、S(O)、和S(O)2，其中所述碳環或雜環視需要獨立地被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：羥基、羥甲基、鹵代、側氧基、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、CH2NR8R9、=NR10、COOH、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9；
R6”選自C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、鹵代、NO2、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8環烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10員雜芳基)、OCO(3至7員雜環烷基)、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、NH2、NHC1-C6烷基、N(C1-C6烷基)2、CONR8R9、SF5、SC1-C6烷基、S(O2)C1-C6烷基、C3-C10環烷基、3至10員雜環烷基、和C2-C6烯基，
其中R6”視需要被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、CN、側氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、3至7員雜環烷基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10員雜芳基)、OCO(3至7員雜環烷基)、C6-C10芳氧基、和S(O2)C1-C6烷基；並且
其中取代R6”的所述C1-C6烷基或C1-C6烷氧基視需要被一個或多個羥基、C6-C10芳基或NR8R9取代，或其中R6”視需要稠合成五至七員碳環或雜環，所述雜環含有一個或兩個獨立地選自氧、硫和氮的雜原子；
其中所述3至7員雜環烷基、C6-C10芳基、和5至10員雜芳基視需要被一個或多個獨立地選自鹵代、C1-C6烷基、和OC1-C6烷基的取代基取代；
或者位於相鄰原子上的一對R6”和R7與連接它們的原子合在一起、獨立地形成至少一個C4-C8碳環或至少一個5至8員雜環，所述雜環含有1或2個獨立地選自以下的雜原子和/或雜原子基團：O、NH、NR13、S、S(O)、和S(O)2，其中所述碳環或雜環視需要獨立地被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：羥基、羥甲基、鹵代、側氧基、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、CH2NR8R9、=NR10、COOH、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9；
R10係C1-C6烷基；
R8和R9中的每一個在每次出現時獨立地選自氫、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C7環烷基、C1-C6鹵代烷基、(C=NR13)NR11R12、S(O2)C1-C6烷基、 S(O2)NR11R12、COR13、CO2R13和CONR11R12；其中所述C1-C6烷基視需要被以下取代：一個或多個羥基、鹵代、C1-C6烷氧基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、C3-C7環烷基、3至7員雜環烷基、或NR11R12；
或者R8和R9與它們所連接的氮合在一起形成視需要含有除它們所連接的氮之外的一個或多個雜原子的3至10員單環或雙環，其中所述環視需要被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：鹵代、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、側氧基、N(C1-C6烷基)2、NH2、NH(C1-C6烷基)、和羥基；
R13係C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、或-(Z1-Z2)a1-Z3；
R11和R12中的每一個在每次出現時獨立地選自氫、C1-C6烷基和-(Z1-Z2)a1-Z3；
a1係選自0-10(例如，0-5)的整數；
每個Z1獨立地是視需要被一個或多個獨立地選自側氧基、鹵代、和羥基的取代基取代的C1-C6伸烷基；
每個Z2獨立地是鍵、NH、N(C1-C6烷基)、-O-、-S-、或5-10員雜伸芳基；
Z3獨立地是C6-C10芳基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10環烷基、5至10員雜芳基、或3至10員雜環烷基，其中每一個視需要被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：鹵代、C1-C6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、側氧基、N(C1-C6烷基)2、NH2、NH(C1-C6烷基)、和羥基；
R3選自氫、氰基、羥基、CO2C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、和
Figure 108141175-A0202-12-0052-5065
，其中所述C1-C2伸烷基基團視需要被側氧基取代；
R14係氫、C1-C6烷基、5至10員單環或雙環雜芳基或C6-C10單環或雙環芳基，其中每個C1-C6烷基、芳基或雜芳基視需要獨立地被1或2個R6取代；
R15係-(Z4-Z5)a2-Z6；
a2係選自1-10(例如，1-5(例如，2-5))的整數；
每個Z4獨立地選自-O-、-S-、-NH-、和-N(C1-C3烷基)-；
前提條件係直接連接至R1或R2的Z4基團係-O-或-S-；
每個Z5獨立地是視需要被一個或多個獨立地選自側氧基、鹵代、和羥基的取代基取代的C1-C6伸烷基；並且
Z6係OH、OC1-C6烷基、NH2、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、NHC(O)(C1-C6烷基)、NHC(O)(C1-C6烷氧基)、或視需要取代的選自由以下組成之群組的基團：
C6-C10芳基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10環烷基、5至10員雜芳基、或3至10員雜環烷基，其中每一個視需要被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：鹵代、C1-C6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、側氧基、N(C1-C6烷基)2、NH2、NH(C1-C6烷基)、和羥基；
或其藥學上可接受的鹽。
在另一個方面，本文描述了具有式AA的化合物
Figure 108141175-A0202-12-0053-5066
其中所述具有式AA的化合物選自
Figure 108141175-A0202-12-0054-5067
Figure 108141175-A0202-12-0054-5068
Figure 108141175-A0202-12-0054-5069
Figure 108141175-A0202-12-0054-5070
Figure 108141175-A0202-12-0054-5071
其中
m=0、1或2；
n=0、1或2；
m’=0、1或2；
n’=0、1或2；
其中m’和n’的和為0、1或3；
m”=0、1或2；
n”=0、1或2；
其中m”和n”的和為2；
m’’’=1；
n’’’=1；
o=1或2；
p=0、1、2或3；
其中o和p的和為從1至4；
其中
A’選自：
6至10員雜芳基、
C6-C10芳基、
包含2個或更多個雜原子的5員雜芳基、
包含1個選自N、NH、和NR1的雜原子或雜原子基團的5員雜芳基、以及
包含1個選自O和S的雜原子的5員雜芳基，其中所述雜原子不與所述雜芳基的鍵合至S(O)(NHR3)=N部分的位置鍵合；
A”係包含1個選自O和S的雜原子的5員雜芳基，其中所述雜原子與所述雜芳基的鍵合至S(O)(NHR3)=N部分的位置鍵合；
B係含有1-3個N原子的6員雜芳族環，或其N氧化物；
B’係2-吡啶基、3-吡啶基，或其N-氧化物；
B”係4-吡啶基或其N-氧化物；
其中
至少一個R6處於將所述B環連接至式AA-2、式AA-3、和式AA-4的NHC(O)基團的鍵的鄰位；
至少一個R6’處於將所述B環連接至式AA-5的NHC(O)基團的鍵的鄰位；
至少一個R6”處於將所述B環連接至式AA-1的NHC(O)基團的鍵的鄰位；
R1和R2各自獨立地選自C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、鹵代、CN、NO2、COC1-C6烷基、CO-C6-C10芳基、CO(5至10員雜芳基)、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8環烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10員雜芳基)、OCO(3至7員雜環烷基)、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、NH2、NHC1-C6烷基、N(C1-C6烷基)2、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10員雜芳基)、NHCO(3至7員雜環烷基)、NHCOC2-C6炔基、NHCOOC1-C6烷基、NH-(C=NR13)NR11R12、CONR8R9、SF5、SC1-C6烷基、S(O2)C1-C6烷基、S(O2)NR11R12、S(O)C1-C6烷基、C3-C7環烷基和3至7員雜環烷基，
其中所述C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C3-C7環烷基、和3至7員雜環烷基視需要被一個或多個各自獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、CN、側氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、3至7員雜環烷基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10員雜芳基)、OCO(3至7員雜環烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10員雜芳基)、NHCO(3至7員雜環烷基)、和NHCOC2-C6炔基；
其中所述R1或R2 C3-C7環烷基或所述R1或R2 3至7員雜環烷基的每個C1-C6烷基取代基和每個C1-C6烷氧基取代基進一步視需要獨立地被一至三個羥基、鹵代、NR8R9、或側氧基取代；
其中所述3至7員雜環烷基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10員雜芳基)和NHCO(3至7員雜環烷基)視需要被一個或多個獨立地選自鹵代、C1-C6烷基、和OC1-C6烷基的取代基取代；
或者位於相鄰原子上的一對R1和R2與連接它們的原子合在一起、獨立地形成一個單環或雙環C4-C12碳環或一個單環或雙環5至12員雜環，其中a)當所述相鄰原子中的每一個係碳原子時，則所述雜環包含從1-3個獨立地選自以 下的雜原子和/或雜原子基團：O、NH、NR13、S、S(O)、和S(O)2；並且b)當所述相鄰原子中的一個或兩個係氮原子時，則所述雜環包含從0-2個獨立地選自以下的雜原子和/或雜原子基團：O、NH、NR13、S、S(O)、和S(O)2(除了前述的連接至R1和/或R2的一個或多個氮原子之外)，並且其中所述碳環或雜環視需要獨立地被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、側氧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、OC3-C10環烷基、NR8R9、=NR10、CN、COOC1-C6烷基、OS(O2)C6-C10芳基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、C3-C10環烷基、3至10員雜環烷基、和CONR8R9，其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、C3-C10環烷基、和3至10員雜環烷基視需要被一個或多個各自獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10環烷基、C1-C6烷氧基、側氧基、NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9；
R1’和R2’各自獨立地選自C2-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、Cl、Br、I、CN、NO2、COC1-C6烷基、CO-C6-C10芳基、CO(5至10員雜芳基)、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8環烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10員雜芳基)、OCO(3至7員雜環烷基)、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、NH2、NHC1-C6烷基、N(C1-C6烷基)2、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10員雜芳基)、NHCO(3至7員雜環烷基)、NHCOC2-C6炔基、NHCOOC1-C6烷基、NH-(C=NR13)NR11R12、CONR8R9、SF5、SC1-C6烷基、S(O2)C1-C6烷基、S(O2)NR11R12、S(O)C1-C6烷基、C3-C7環烷基和3至7員雜環烷基，
其中所述C2-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C3-C7環烷基和3至7員雜環烷基視需要被一個或多個各自獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、CN、側氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、3至7員雜環烷基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳 基、OCO(5至10員雜芳基)、OCO(3至7員雜環烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10員雜芳基)、NHCO(3至7員雜環烷基)、和NHCOC2-C6炔基；
其中所述R1’或R2’ C3-C7環烷基或所述R1’或R2’ 3至7員雜環烷基的每個C1-C6烷基取代基和每個C1-C6烷氧基取代基進一步視需要獨立地被一至三個羥基、鹵代、NR8R9、或側氧基取代；
其中所述3至7員雜環烷基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10員雜芳基)和NHCO(3至7員雜環烷基)視需要被一個或多個獨立地選自鹵代、C1-C6烷基、和OC1-C6烷基的取代基取代；
或者位於相鄰原子上的一對R1’和R2’與連接它們的原子合在一起、獨立地形成一個單環或雙環C4-C12碳環或一個單環或雙環5至12員雜環，所述雜環包含從1-3個獨立地選自以下的雜原子和/或雜原子基團：O、NH、NR13、S、S(O)、和S(O)2，並且其中所述碳環或雜環視需要獨立地被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、側氧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、OC3-C10環烷基、NR8R9、=NR10、CN、COOC1-C6烷基、OS(O2)C6-C10芳基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、C3-C10環烷基、3至10員雜環烷基、和CONR8R9，其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、C3-C10環烷基、和3至10員雜環烷基視需要被一個或多個各自獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10環烷基、C1-C6烷氧基、側氧基、NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9；
R2”係F或CH3；
或者，當所述具有式AA的化合物係具有式AA-4的化合物時，位於相鄰原子上的一對R1和R2”與連接它們的原子合在一起、獨立地形成一個單環 或雙環C4-C12碳環或一個單環或雙環5至12員雜環，所述雜環包含從1-3個獨立地選自以下的雜原子和/或雜原子基團：O、NH、NR13、S、S(O)、和S(O)2，並且其中所述碳環或雜環視需要獨立地被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、側氧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、OC3-C10環烷基、NR8R9、=NR10、CN、COOC1-C6烷基、OS(O2)C6-C10芳基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、C3-C10環烷基、3至10員雜環烷基、和CONR8R9，其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、C3-C10環烷基、和3至10員雜環烷基視需要被一個或多個各自獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10環烷基、C1-C6烷氧基、側氧基、NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9；
R6和R7各自獨立地選自C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、鹵代、CN、NO2、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8環烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10員雜芳基)、OCO(3至7員雜環烷基)、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、NH2、NHC1-C6烷基、N(C1-C6烷基)2、CONR8R9、SF5、SC1-C6烷基、S(O2)C1-C6烷基、C3-C10環烷基和3至10員雜環烷基、和C2-C6烯基，
其中R6和R7各自視需要被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、CN、側氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、3至7員雜環烷基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10員雜芳基)、OCO(3至7員雜環烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10員雜芳基)、NHCO(3至7員雜環烷基)、NHCOC2-C6炔基、C6-C10芳氧基、和S(O2)C1-C6烷基；並且其中取代R6或R7的所述C1-C6烷基或C1-C6烷氧基視需要被一個或多個羥基、C6- C10芳基或NR8R9取代，或其中R6或R7視需要稠合成五至七員碳環或雜環，所述雜環含有一個或兩個獨立地選自氧、硫和氮的雜原子；
其中所述3至7員雜環烷基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10員雜芳基)和NHCO(3至7員雜環烷基)視需要被一個或多個獨立地選自鹵代、C1-C6烷基、和OC1-C6烷基的取代基取代；
或者位於相鄰原子上的一對R6和R7與連接它們的原子合在一起、獨立地形成至少一個C4-C8碳環或至少一個5至8員雜環，所述雜環含有1或2個獨立地選自以下的雜原子和/或雜原子基團：O、NH、NR13、S、S(O)、和S(O)2，其中所述碳環或雜環視需要獨立地被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：羥基、羥甲基、鹵代、側氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、CH2NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9；
R6’和R7’各自獨立地選自非支鏈C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、鹵代、CN、NO2、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8環烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10員雜芳基)、OCO(3至7員雜環烷基)、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、NH2、NHC1-C6烷基、N(C1-C6烷基)2、CONR8R9、SF5、SC1-C6烷基、S(O2)C1-C6烷基、C3-C10環烷基和3至10員雜環烷基、和C2-C6烯基，
其中R6’和R7’各自視需要被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、CN、側氧基、C1-C6烷氧基、NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、3至7員雜環烷基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10員雜芳基)、OCO(3至7員雜環烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10員雜芳基)、NHCO(3至7員雜環烷基)、NHCOC2-C6炔基、C6-C10芳氧基、和S(O2)C1-C6烷基；並且其中取代R6’或R7’的所述C1-C6烷氧基視需要被一個或多個羥基、C6-C10芳基或NR8R9取代，或其 中R6’或R7’視需要稠合成五至七員碳環或雜環，所述雜環含有一個或兩個獨立地選自氧、硫和氮的雜原子；
其中所述3至7員雜環烷基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10員雜芳基)和NHCO(3至7員雜環烷基)視需要被一個或多個獨立地選自鹵代、C1-C6烷基、和OC1-C6烷基的取代基取代；
或者位於相鄰原子上的一對R6’和R7’與連接它們的原子合在一起、獨立地形成至少一個C4-C8碳環或至少一個5至8員雜環，所述雜環含有1或2個獨立地選自以下的雜原子和/或雜原子基團：O、NH、NR13、S、S(O)、和S(O)2，其中所述碳環或雜環視需要獨立地被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：羥基、羥甲基、鹵代、側氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、CH2NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9；
R6”選自C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、鹵代、NO2、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8環烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10員雜芳基)、OCO(3至7員雜環烷基)、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、NH2、NHC1-C6烷基、N(C1-C6烷基)2、CONR8R9、SF5、SC1-C6烷基、S(O2)C1-C6烷基、C3-C10環烷基、3至10員雜環烷基、和C2-C6烯基，
其中R6”視需要被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、CN、側氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、3至7員雜環烷基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10員雜芳基)、OCO(3至7員雜環烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10員雜芳基)、NHCO(3至7員雜環烷基)、NHCOC2-C6炔基、C6-C10芳氧基、和S(O2)C1-C6烷基；並且其中取代R6”的所述C1-C6烷基或C1-C6烷氧基視需要被一個或多個羥基、C6-C10芳基或NR8R9取 代，或其中R6”視需要稠合成五至七員碳環或雜環，所述雜環含有一個或兩個獨立地選自氧、硫和氮的雜原子；
其中所述3至7員雜環烷基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10員雜芳基)和NHCO(3至7員雜環烷基)視需要被一個或多個獨立地選自鹵代、C1-C6烷基、和OC1-C6烷基的取代基取代；
或者位於相鄰原子上的一對R6”和R7與連接它們的原子合在一起、獨立地形成至少一個C4-C8碳環或至少一個5至8員雜環，所述雜環含有1或2個獨立地選自以下的雜原子和/或雜原子基團：O、NH、NR13、S、S(O)、和S(O)2，其中所述碳環或雜環視需要獨立地被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：羥基、羥甲基、鹵代、側氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、CH2NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9；
R10係C1-C6烷基；
R8和R9中的每一個在每次出現時獨立地選自氫、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、(C=NR13)NR11R12、S(O2)C1-C6烷基、S(O2)NR11R12、COR13、CO2R13和CONR11R12；其中所述C1-C6烷基視需要被以下取代：一個或多個羥基、鹵代、C1-C6烷氧基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、C3-C7環烷基、或3至7員雜環烷基；或者R8和R9與它們所連接的氮合在一起形成視需要除它們所連接的氮之外還含有一個或多個雜原子的3至7員環；
R13係C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C6-C10芳基、或5至10員雜芳基；
R11和R12中的每一個在每次出現時獨立地選自氫和C1-C6烷基；
並且
R3選自氫、氰基、羥基、CO2C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、和
Figure 108141175-A0202-12-0063-5072
，其中所述C1-C2伸烷基基團視需要被側氧基取代；
R14係氫、C1-C6烷基、5至10員單環或雙環雜芳基或C6-C10單環或雙環芳基，其中每個C1-C6烷基、芳基或雜芳基視需要獨立地被1或2個R6取代；
或其藥學上可接受的鹽。
式AA
在一些實施方式中，式AA係式AA-1
Figure 108141175-A0202-12-0063-5073
在一些實施方式中，式AA係式AA-2
Figure 108141175-A0202-12-0063-5074
在一些實施方式中，式AA係式AA-3
Figure 108141175-A0202-12-0063-5075
在一些實施方式中，式AA係式AA-4
Figure 108141175-A0202-12-0064-5077
在一些實施方式中，式AA係式AA-5
Figure 108141175-A0202-12-0064-5076
在一些實施方式中，本文的式中示出的變數如下：
變數m、m’、m”、n、n’、和n”
在一些實施方式中，m=0、1或2。
在一些實施方式中，m=0或1。
在一些實施方式中，m=1或2。
在一些實施方式中，m=0或2。
在一些實施方式中，m=0。
在一些實施方式中，m=1。
在一些實施方式中，m=2。
在一些實施方式中，n=0、1或2。
在一些實施方式中，n=0或1。
在一些實施方式中，n=1或2。
在一些實施方式中，n=0或2。
在一些實施方式中，n=0。
在一些實施方式中，n=1。
在一些實施方式中，n=2。
在一些實施方式中，m=0並且n=0。
在一些實施方式中，m=1並且n=0。
在一些實施方式中，m=1並且n=1。
在具有式AA-1的化合物的一些實施方式中，m=1，並且n=0。
在具有式AA-1的化合物的一些實施方式中，m=1，並且n=1。
在一些實施方式中，m’=0、1或2。
在一些實施方式中，m’=0或1。
在一些實施方式中，m’=1或2。
在一些實施方式中，m’=0或2。
在一些實施方式中，m’=0。
在一些實施方式中，m’=1。
在一些實施方式中，m’=2。
在一些實施方式中，n’=0、1或2。
在一些實施方式中，n’=0或1。
在一些實施方式中，n’=1或2。
在一些實施方式中，n’=0或2。
在一些實施方式中，n’=0。
在一些實施方式中，n’=1。
在一些實施方式中，n’=2。
在一些實施方式中，m’=0並且n’=0。
在一些實施方式中，m’=1並且n’=0。
在一些實施方式中，m’=2並且n’=1。
在一些實施方式中，m’=1並且n’=2。
其中m’和n’的和為0、1或3。
在具有式AA-2的化合物的一些實施方式中，m’=1並且n’=0。
在一些實施方式中，m”=0、1或2。
在一些實施方式中，m”=0或1。
在一些實施方式中，m”=1或2。
在一些實施方式中，m”=0或2。
在一些實施方式中，m”=0。
在一些實施方式中，m”=1。
在一些實施方式中，m”=2。
在一些實施方式中，n”=0、1或2。
在一些實施方式中，n”=0或1。
在一些實施方式中，n”=1或2。
在一些實施方式中，n”=0或2。
在一些實施方式中，n”=0。
在一些實施方式中，n”=1。
在一些實施方式中，n”=2。
在一些實施方式中，m”=0並且n”=2。
在一些實施方式中，m”=2並且n”=0。
在一些實施方式中，m”=1並且m”=1。
其中m”和n”的和為2。
在具有式AA-3的化合物的一些實施方式中，m”=1並且n”=1。
環A、A’和A”以及環A、A’和A”上的取代
環A
在一些實施方式中，A係5至10員雜芳基或C7-C10芳基。
在一些實施方式中，A係5員雜芳基。
在一些實施方式中，A係6至10員雜芳基。
在一些實施方式中，A係6員雜芳基。
在一些實施方式中，A係C6-C10芳基。
在一些實施方式中，A係包含1個選自N、NH、和NR1的雜原子或雜原子基團的5員雜芳基。
在一些實施方式中，A係包含1個選自O和S的雜原子的5員雜芳基，其中所述雜原子不與所述雜芳基的鍵合至S(O)(NHR3)=N部分的位置鍵合。
在一些實施方式中，A不是選自由以下組成之群組的部分：在將苯基連接至S(O)(NH)部分的鍵的鄰位被R1或R2單取代的吡唑基、2-噻吩基、2-呋喃基、或苯基。
在一些實施方式中，A選自由以下組成之群組：3-呋喃基、3-噻吩基、吡咯基、咪唑基、三唑基、噻唑基、噻二唑基、
Figure 108141175-A0202-12-0067-3419
二唑基、
Figure 108141175-A0202-12-0067-3420
唑基、吡啶基、嘧啶基、三
Figure 108141175-A0202-12-0067-3421
基、苯并咪唑基、苯并噻吩、苯并呋喃基、吲唑基、苯并三唑基、苯并三唑基、喹啉基、喹唑啉基、和苯并三
Figure 108141175-A0202-12-0067-3422
基。
在一些實施方式中，A係噻吩基。
在一些實施方式中，A係噻唑基。
在一些實施方式中，A係吡唑基。
在一些實施方式中，A係咪唑基。
在一些實施方式中，A係吡咯基。
在一些實施方式中，A係
Figure 108141175-A0202-12-0067-3423
唑基。
在一些實施方式中，A係呋喃基。
在一些實施方式中，A係異
Figure 108141175-A0202-12-0067-3424
唑基。
在一些實施方式中，A係異噻唑基。
在一些實施方式中，A係三唑基(例如，1,2,3-三唑基或1,2,4-三唑基)。
在一些實施方式中，A係吡啶基。
在一些實施方式中，A係嘧啶基。
在一些實施方式中，A係吡
Figure 108141175-A0202-12-0068-3425
基。
在一些實施方式中，A係嗒
Figure 108141175-A0202-12-0068-3426
基。
在一些實施方式中，A係三
Figure 108141175-A0202-12-0068-3427
基。
在一些實施方式中，A係苯基。
在一些實施方式中，A係視需要被1或2個R1取代且視需要被1或2個R2取代的苯基。
在一些實施方式中，A係視需要被1或2個R1取代且視需要被1或2個R2取代的萘基。
在一些實施方式中，A係視需要被1或2個R1取代且視需要被1個R2取代的呋喃基。
在一些實施方式中，A係視需要被1個R1取代且視需要被1或2個R2取代的呋喃基。
在一些實施方式中，A係視需要被1或2個R1取代且視需要被1或2個R2取代的噻吩基。
在一些實施方式中，A係視需要被1或2個R1取代且視需要被1或2個R2取代的
Figure 108141175-A0202-12-0068-3428
唑基。
在一些實施方式中，A係視需要被1或2個R1取代且視需要被1或2個R2取代的噻唑基。
在一些實施方式中，A係視需要被2個R1取代或視需要被2個R2取代的
Figure 108141175-A0202-12-0068-3429
唑基。
在一些實施方式中，A係視需要被2個R1取代或視需要被2個R2取代的噻唑基。
在一些實施方式中，A係視需要被1或2個R1取代且視需要被1或2個R2取代的吡唑基。
在一些實施方式中，A係視需要被1個R1取代且視需要被1或2個R2取代的吡唑基。
在一些實施方式中，A係視需要被1或2個R1取代且視需要被1個R2取代的吡唑基。
在一些實施方式中，A係視需要被1或2個R1取代且視需要被1或2個R2取代的吡啶基。
在一些實施方式中，A係視需要被1或2個R1取代且視需要被1或2個R2取代的吲唑基。
在一些實施方式中，A係視需要被1或2個R1取代且視需要被1或2個R2取代的咪唑基。
在一些實施方式中，A係視需要被1或2個R1取代且視需要被1或2個R2取代的吡咯基。
在一些實施方式中，A係視需要被1或2個R1取代且視需要被1或2個R2取代的
Figure 108141175-A0202-12-0069-3430
唑基。
在一些實施方式中，A係視需要被1或2個R1取代且視需要被1或2個R2取代的呋喃基。
在一些實施方式中，A係視需要被1或2個R1取代且視需要被1或2個R2取代的異
Figure 108141175-A0202-12-0069-3431
唑基。
在一些實施方式中，A係視需要被1或2個R1取代且視需要被1或2個R2取代的異噻唑基。
在一些實施方式中，A係視需要被1個R1取代且視需要被1個R2取代的三唑基(例如，1,2,3-三唑基或1,2,4-三唑基)。
在一些實施方式中，A係視需要被1或2個R1取代且視需要被1或2個R2取代的吡啶基。
在一些實施方式中，A係視需要被1或2個R1取代且視需要被1或2個R2取代的嘧啶基。
在一些實施方式中，A係視需要被1或2個R1取代且視需要被1或2個R2取代的吡
Figure 108141175-A0202-12-0070-3432
基。
在一些實施方式中，A係視需要被1或2個R1取代且視需要被1或2個R2取代的嗒
Figure 108141175-A0202-12-0070-3433
基。
在一些實施方式中，A係視需要被1或2個R1取代且視需要被1或2個R2取代的三
Figure 108141175-A0202-12-0070-3434
基。
在一些實施方式中，A係被1個R1取代且視需要被1個R2取代的苯基。
在一些實施方式中，A係被1個R1取代且視需要被1個R2取代的萘基。
在一些實施方式中，A係被1個R1取代且視需要被1個R2取代的呋喃基。
在一些實施方式中，A係被1個R1取代且視需要被1個R2取代的噻吩基。
在一些實施方式中，A係被1個R1取代且視需要被1個R2取代的
Figure 108141175-A0202-12-0070-3436
唑基。
在一些實施方式中，A係被1個R1取代且視需要被1個R2取代的噻唑基。
在一些實施方式中，A係被1個R1取代且視需要被1個R2取代的吡唑基。
在一些實施方式中，A係被1個R1取代且視需要被1個R2取代的吡啶基。
在一些實施方式中，A係視需要被1個R1取代且視需要被1個R2取代的吲唑基。
在一些實施方式中，A係被1個R1取代且被1個R2取代的苯基。
在一些實施方式中，A係被1個R1取代且被1個R2取代的呋喃基。
在一些實施方式中，A係被1個R1取代且被1個R2取代的噻吩基。
在一些實施方式中，A係被1個R1取代且被1個R2取代的
Figure 108141175-A0202-12-0071-3437
唑基。
在一些實施方式中，A係被1個R1取代且被1個R2取代的噻唑基。
在一些實施方式中，A係被1個R1取代且被1個R2取代的吡唑基。
在一些實施方式中，A係被1個R1取代且被1個R2取代的吡啶基。
在一些實施方式中，A係被1個R1取代且被1個R2取代的咪唑基。
在一些實施方式中，A係被1個R1取代且被1個R2取代的吡咯基。
在一些實施方式中，A係被1個R1取代且被1個R2取代的
Figure 108141175-A0202-12-0071-3438
唑基。
在一些實施方式中，A係被1個R1取代且被1個R2取代的呋喃基。
在一些實施方式中，A係被1個R1取代且被1個R2取代的異
Figure 108141175-A0202-12-0071-3439
唑基。
在一些實施方式中，A係被1個R1取代且被1個R2取代的異噻唑基。
在一些實施方式中，A係被1個R1取代且被1個R2取代的三唑基(例如，1,2,3-三唑基或1,2,4-三唑基)。
在一些實施方式中，A係被1個R1取代且被1個R2取代的嘧啶基。
在一些實施方式中，A係被1個R1取代且被1個R2取代的吡
Figure 108141175-A0202-12-0071-3440
基。
在一些實施方式中，A係被1個R1取代且被1個R2取代的嗒
Figure 108141175-A0202-12-0071-3442
基。
在一些實施方式中，A係被1個R1取代且被1個R2取代的三
Figure 108141175-A0202-12-0072-3444
基。
在一些實施方式中，A係苯基，m係0或1，並且n係0、1或2。
在一些實施方式中，A係呋喃基，m係0或1，並且n係0、1或2。
在一些實施方式中，A係噻吩基，m係0或1，並且n係0、1或2。
在一些實施方式中，A係
Figure 108141175-A0202-12-0072-3445
唑基，m係0或1，並且n係0、1或2。
在一些實施方式中，A係噻唑基，m係0或1，並且n係0、1或2。
在一些實施方式中，A係吡唑基，m係0或1，並且n係0、1或2。
在一些實施方式中，A係吡啶基，m係0或1，並且n係0、1或2。
在一些實施方式中，A係吲唑基，m係0或1，並且n係0、1或2。
在一些實施方式中，A係苯基，m係0，並且n係0或1。
在一些實施方式中，A係呋喃基，m係0，並且n係0或1。
在一些實施方式中，A係噻吩基，m係0，並且n係0或1。
在一些實施方式中，A係
Figure 108141175-A0202-12-0072-3446
唑基，m係0，並且n係0或1。
在一些實施方式中，A係噻唑基，m係0，並且n係0或1。
在一些實施方式中，A係吡唑基，m係0，並且n係0或1。
在一些實施方式中，A係吡啶基，m係0，並且n係0或1。
在一些實施方式中，A係噻唑基，m係1，並且n係1。
在一些實施方式中，A係吡唑基，m係1或2，並且n係1或2。
在一些實施方式中，A係咪唑基，m係1或2，並且n係1或2。
在一些實施方式中，A係吡咯基，m係1或2，並且n係1或2。
在一些實施方式中，A係
Figure 108141175-A0202-12-0072-3447
唑基，m係1，並且n係1。
在一些實施方式中，A係呋喃基，m係1或2，並且n係1或2。
在一些實施方式中，A係異
Figure 108141175-A0202-12-0072-3448
唑基，m係1，並且n係1。
在一些實施方式中，A係異噻唑基，m係1，並且n係1。
在一些實施方式中，A係三唑基(例如，1,2,3-三唑基或1,2,4-三唑基)，m係1，並且n係1。
在一些實施方式中，A係吡啶基，m係1或2，並且n係1或2。
在一些實施方式中，A係嘧啶基，m係1或2，並且n係1或2。
在一些實施方式中，A係吡
Figure 108141175-A0202-12-0073-3449
基，m係1或2，並且n係1或2。
在一些實施方式中，A係嗒
Figure 108141175-A0202-12-0073-3450
基，m係1或2，並且n係1或2。
在一些實施方式中，A係三
Figure 108141175-A0202-12-0073-3451
基，m係1，並且n係1。
在一些實施方式中，A係如下文所揭露那樣視需要取代的下文所揭露的環之一，其中在每種情況下，由波形線
Figure 108141175-A0202-12-0073-5078
示出為斷裂的鍵將A連接至式AA的S(O)(NHR3)=N部分。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A(
Figure 108141175-A0202-12-0073-5079
)係
Figure 108141175-A0202-12-0073-5087
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A係
Figure 108141175-A0202-12-0073-5080
。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A係
Figure 108141175-A0202-12-0073-5081
。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A係
Figure 108141175-A0202-12-0073-5082
。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A係
Figure 108141175-A0202-12-0073-5083
。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A係
Figure 108141175-A0202-12-0073-5084
。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A係
Figure 108141175-A0202-12-0073-5085
。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A係
Figure 108141175-A0202-12-0073-5086
。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A係
Figure 108141175-A0202-12-0074-5088
。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A係
Figure 108141175-A0202-12-0074-5089
。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A係
Figure 108141175-A0202-12-0074-5090
。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A係
Figure 108141175-A0202-12-0074-5091
。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A係
Figure 108141175-A0202-12-0074-5092
。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A係
Figure 108141175-A0202-12-0074-5093
。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A係
Figure 108141175-A0202-12-0074-5094
。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A係
Figure 108141175-A0202-12-0074-5095
。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A係
Figure 108141175-A0202-12-0074-5096
。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A係
Figure 108141175-A0202-12-0074-5097
。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A係
Figure 108141175-A0202-12-0074-5098
。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A係
Figure 108141175-A0202-12-0074-5099
。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A係
Figure 108141175-A0202-12-0074-5100
。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A係
Figure 108141175-A0202-12-0074-5101
。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A係
Figure 108141175-A0202-12-0075-5102
。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A係
Figure 108141175-A0202-12-0075-5103
。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A係
Figure 108141175-A0202-12-0075-5104
。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A係
Figure 108141175-A0202-12-0075-5105
。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A係
Figure 108141175-A0202-12-0075-5106
。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A係
Figure 108141175-A0202-12-0075-5107
。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A係
Figure 108141175-A0202-12-0075-5108
。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A係
Figure 108141175-A0202-12-0075-5109
。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A係
Figure 108141175-A0202-12-0075-5110
。
在一些實施方式中，所述取代的環A係
Figure 108141175-A0202-12-0075-5111
。
在一些實施方式中，所述取代的環A係
Figure 108141175-A0202-12-0075-5112
。
在一些實施方式中，所述取代的環A係
Figure 108141175-A0202-12-0075-5113
。
在一些實施方式中，所述取代的環A係
Figure 108141175-A0202-12-0076-5114
。
在一些實施方式中，所述取代的環A係
Figure 108141175-A0202-12-0076-5115
。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A係
Figure 108141175-A0202-12-0076-5116
。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A係
Figure 108141175-A0202-12-0076-5117
。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A係
Figure 108141175-A0202-12-0076-5118
。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A係
Figure 108141175-A0202-12-0076-5119
。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A係
Figure 108141175-A0202-12-0076-5120
。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A係
Figure 108141175-A0202-12-0076-5121
。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A係
Figure 108141175-A0202-12-0076-5122
。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A係
Figure 108141175-A0202-12-0076-5123
。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A係
Figure 108141175-A0202-12-0076-5124
。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A係
Figure 108141175-A0202-12-0076-5125
。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A係
Figure 108141175-A0202-12-0077-5126
。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A係
Figure 108141175-A0202-12-0077-5127
。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A係
Figure 108141175-A0202-12-0077-5128
。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A係
Figure 108141175-A0202-12-0077-5129
。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A係
Figure 108141175-A0202-12-0077-5130
。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A係
Figure 108141175-A0202-12-0077-5131
。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A係
Figure 108141175-A0202-12-0077-5132
。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A係
Figure 108141175-A0202-12-0077-5133
。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A係
Figure 108141175-A0202-12-0077-5134
。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A係
Figure 108141175-A0202-12-0077-5135
。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A係
Figure 108141175-A0202-12-0077-5136
。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A係
Figure 108141175-A0202-12-0077-5137
。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A係
Figure 108141175-A0202-12-0077-5138
。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A係
Figure 108141175-A0202-12-0078-5139
。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A係
Figure 108141175-A0202-12-0078-5140
。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A係
Figure 108141175-A0202-12-0078-5141
。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A係
Figure 108141175-A0202-12-0078-5142
。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A係
Figure 108141175-A0202-12-0078-5143
。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A係
Figure 108141175-A0202-12-0078-5144
。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A係
Figure 108141175-A0202-12-0078-5145
。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A係
Figure 108141175-A0202-12-0078-5146
。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A係
Figure 108141175-A0202-12-0078-5147
。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A係
Figure 108141175-A0202-12-0078-5148
。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A係
Figure 108141175-A0202-12-0078-5149
。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A係
Figure 108141175-A0202-12-0078-5150
。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A係
Figure 108141175-A0202-12-0078-5151
。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A係
Figure 108141175-A0202-12-0078-5152
。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A係
Figure 108141175-A0202-12-0079-5153
。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A係
Figure 108141175-A0202-12-0079-5154
。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A係
Figure 108141175-A0202-12-0079-5155
。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A係
Figure 108141175-A0202-12-0079-5156
。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A係
Figure 108141175-A0202-12-0079-5157
。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A係
Figure 108141175-A0202-12-0079-5158
。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A係
Figure 108141175-A0202-12-0079-5159
。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A係
Figure 108141175-A0202-12-0079-5160
。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A係
Figure 108141175-A0202-12-0079-5161
。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A係
Figure 108141175-A0202-12-0079-5162
。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A係
Figure 108141175-A0202-12-0079-5163
。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A係
Figure 108141175-A0202-12-0080-5164
。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A係
Figure 108141175-A0202-12-0080-5165
。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A係
Figure 108141175-A0202-12-0080-5166
。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A係
Figure 108141175-A0202-12-0080-5167
。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A係
Figure 108141175-A0202-12-0080-5168
。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A係
Figure 108141175-A0202-12-0080-5169
。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A係
Figure 108141175-A0202-12-0080-5170
。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A係
Figure 108141175-A0202-12-0080-5171
。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A係
Figure 108141175-A0202-12-0080-5172
。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A係
Figure 108141175-A0202-12-0080-5173
。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A係
Figure 108141175-A0202-12-0080-5174
。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A係
Figure 108141175-A0202-12-0081-5175
。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A係
Figure 108141175-A0202-12-0081-5176
。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A係
Figure 108141175-A0202-12-0081-5177
。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A係
Figure 108141175-A0202-12-0081-5178
。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A係
Figure 108141175-A0202-12-0081-5179
。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A係
Figure 108141175-A0202-12-0081-5180
。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A係
Figure 108141175-A0202-12-0081-5181
。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A係
Figure 108141175-A0202-12-0081-5182
。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A係
Figure 108141175-A0202-12-0081-5183
。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A係
Figure 108141175-A0202-12-0081-5184
。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A係
Figure 108141175-A0202-12-0081-5185
。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A係
Figure 108141175-A0202-12-0081-5186
。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A係
Figure 108141175-A0202-12-0082-5187
。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A係
Figure 108141175-A0202-12-0082-5188
。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A係
Figure 108141175-A0202-12-0082-5189
。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A係
Figure 108141175-A0202-12-0082-5190
。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A係
Figure 108141175-A0202-12-0082-5191
。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A係
Figure 108141175-A0202-12-0082-5192
。
在一些實施方式中，所述取代的環A係
Figure 108141175-A0202-12-0082-5193
。
在一些實施方式中，所述取代的環A係
Figure 108141175-A0202-12-0082-5194
。
在一些實施方式中，所述取代的環A係
Figure 108141175-A0202-12-0082-5195
。
在一些實施方式中，所述取代的環A係
Figure 108141175-A0202-12-0082-5196
。
在一些實施方式中，所述取代的環A係
Figure 108141175-A0202-12-0082-5197
。
在一些實施方式中，所述取代的環A係
Figure 108141175-A0202-12-0083-5198
。
在一些實施方式中，所述取代的環A係
Figure 108141175-A0202-12-0083-5199
。
在一些實施方式中，所述取代的環A係
Figure 108141175-A0202-12-0083-5200
。
在一些實施方式中，所述取代的環A係
Figure 108141175-A0202-12-0083-5201
。
在一些實施方式中，所述取代的環A係
Figure 108141175-A0202-12-0083-5202
。
在一些實施方式中，所述取代的環A係
Figure 108141175-A0202-12-0083-5203
。
在一些實施方式中，所述取代的環A係
Figure 108141175-A0202-12-0083-5204
。
在一些實施方式中，所述取代的環A係
Figure 108141175-A0202-12-0083-5205
。
在一些實施方式中，所述取代的環A係
Figure 108141175-A0202-12-0083-5206
。
在一些實施方式中，所述取代的環A係
Figure 108141175-A0202-12-0083-5207
。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A係
Figure 108141175-A0202-12-0084-5208
。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A係
Figure 108141175-A0202-12-0084-5209
。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A係
Figure 108141175-A0202-12-0084-5210
。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A係
Figure 108141175-A0202-12-0084-5211
。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A係
Figure 108141175-A0202-12-0084-5212
。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A係
Figure 108141175-A0202-12-0084-5213
。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A係
Figure 108141175-A0202-12-0084-5214
。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A係
Figure 108141175-A0202-12-0084-5215
。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A係
Figure 108141175-A0202-12-0084-5216
。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A係
Figure 108141175-A0202-12-0084-5217
。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A係
Figure 108141175-A0202-12-0084-5218
。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A係
Figure 108141175-A0202-12-0085-5219
。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A係
Figure 108141175-A0202-12-0085-5220
。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A係
Figure 108141175-A0202-12-0085-5221
。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A係
Figure 108141175-A0202-12-0085-5222
。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A係
Figure 108141175-A0202-12-0085-5223
。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A係
Figure 108141175-A0202-12-0085-5224
。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A係
Figure 108141175-A0202-12-0085-5225
。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A係
Figure 108141175-A0202-12-0085-5226
。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A係
Figure 108141175-A0202-12-0085-5227
。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A係
Figure 108141175-A0202-12-0085-5228
。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A係
Figure 108141175-A0202-12-0086-5229
。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A係
Figure 108141175-A0202-12-0086-5230
。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A係
Figure 108141175-A0202-12-0086-5231
。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A係
Figure 108141175-A0202-12-0086-5232
。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A係
Figure 108141175-A0202-12-0086-5233
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A係
Figure 108141175-A0202-12-0086-5234
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A係
Figure 108141175-A0202-12-0086-5235
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A選自由以下組成之群 組：
Figure 108141175-A0202-12-0086-5236
、
Figure 108141175-A0202-12-0086-5237
、
Figure 108141175-A0202-12-0086-5238
、
Figure 108141175-A0202-12-0086-5239
、
Figure 108141175-A0202-12-0086-5240
、
Figure 108141175-A0202-12-0086-5241
、
Figure 108141175-A0202-12-0086-5242
、
Figure 108141175-A0202-12-0086-5243
、
Figure 108141175-A0202-12-0086-5244
Figure 108141175-A0202-12-0087-5253
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A選自由以下組成之群組：
Figure 108141175-A0202-12-0087-5245
、
Figure 108141175-A0202-12-0087-5246
、
Figure 108141175-A0202-12-0087-5247
、
Figure 108141175-A0202-12-0087-5248
、
Figure 108141175-A0202-12-0087-5249
、
Figure 108141175-A0202-12-0087-5250
、
Figure 108141175-A0202-12-0087-5251
、
Figure 108141175-A0202-12-0087-5252
、
Figure 108141175-A0202-12-0088-5261
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A選自由以下組成之群 組：
Figure 108141175-A0202-12-0088-5254
、
Figure 108141175-A0202-12-0088-5255
、
Figure 108141175-A0202-12-0088-5256
、
Figure 108141175-A0202-12-0088-5257
、
Figure 108141175-A0202-12-0088-5258
、
Figure 108141175-A0202-12-0088-5259
、
Figure 108141175-A0202-12-0088-5260
、
Figure 108141175-A0202-12-0088-5262
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A選自由以下組成之群 組：
Figure 108141175-A0202-12-0089-5263
、
Figure 108141175-A0202-12-0089-5264
、
Figure 108141175-A0202-12-0089-5265
、
Figure 108141175-A0202-12-0089-5266
、
Figure 108141175-A0202-12-0089-5267
、和
Figure 108141175-A0202-12-0089-5268
。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A選自由以下組成之群 組：
Figure 108141175-A0202-12-0089-5269
、
Figure 108141175-A0202-12-0089-5270
、
Figure 108141175-A0202-12-0089-5271
、
Figure 108141175-A0202-12-0089-5272
、和
Figure 108141175-A0202-12-0089-5273
。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A選自以下：
Figure 108141175-A0202-12-0089-5274
在具有式AA的化合物的一些實施方式中，當環A係苯基時，則R1和R2各自獨立地選自C3烷基、C5-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、F、I、CN、NO2、COC2-C6烷基、CO-C6-C10芳基、CO(5至10員雜芳基)、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8環烷基、OCOC2-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10員雜芳基)、OCO(3至7員雜環烷基)、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、NH2、NHC1-C6烷基、N(C1-C6烷基)2、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10員雜芳基)、NHCO(3至7員雜環烷基)、NHCOC2-C6炔基、NHCOOC1-C6烷基、NH-(C=NR13)NR11R12、CONR8R9、SF5、SC1-C6烷基、S(O2)C1-C6烷基、S(O2)NR11R12、S(O)C1-C6烷基、C3-C7環烷基和3至7員雜環烷基，
其中所述C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C3-C7環烷基和3至7員雜環烷基視需要被一個或多個各自獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、CN、側氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、3至7員雜環烷基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10員雜芳基)、OCO(3至7員雜環烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10員雜芳基)、NHCO(3至7員雜環烷基)、和NHCOC2-C6炔基；
其中所述R1或R2 C3-C7環烷基或所述R1或R2 3至7員雜環烷基的每個C1-C6烷基取代基和每個C1-C6烷氧基取代基進一步視需要獨立地被一至三個羥基、鹵代、NR8R9、或側氧基取代；
其中所述3至7員雜環烷基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10員雜芳基)和NHCO(3至7員雜環烷基)視需要被一個或多個獨立地選自鹵代、C1-C6烷基、和OC1-C6烷基的取代基取代；
或者位於相鄰原子上的一對R1和R2與連接它們的原子合在一起、獨立地形成一個單環或雙環C4或C6-C12碳環或一個單環或雙環5至12員雜環，所述雜環包含從1-3個獨立地選自以下的雜原子和/或雜原子基團：O、NH、NR13、S、S(O)、和S(O)2，並且其中所述碳環或雜環視需要獨立地被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、側氧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、OC3-C10環烷基、NR8R9、=NR10、CN、COOC1-C6烷基、OS(O2)C6-C10芳基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、C3-C10環烷基、3至10員雜環烷基、和CONR8R9，其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、C3-C10環烷基、和3至10員雜環烷基視需要被一個或多個各自獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、 C2-C6炔基、C3-C10環烷基、C1-C6烷氧基、側氧基、NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在具有式AA的化合物的一些實施方式中，當環A係吡啶基時，則R1和R2各自獨立地選自C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、鹵代、CN、NO2、COC1-C6烷基、CO-C6-C10芳基、CO(5至10員雜芳基)、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8環烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10員雜芳基)、OCO(3至7員雜環烷基)、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、NH2、NHC2-C6烷基、N(C1-C6烷基)2、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10員雜芳基)、NHCO(3至7員雜環烷基)、NHCOC2-C6炔基、NHCOOC1-C6烷基、NH-(C=NR13)NR11R12、CONR8R9、SF5、SC1-C6烷基、S(O2)C1-C6烷基、S(O2)NR11R12、S(O)C1-C6烷基、C3-C7環烷基、和3至7員雜環烷基，
其中所述C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C3-C7環烷基、和3至7員雜環烷基視需要被一個或多個各自獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、CN、側氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、3至5員雜環烷基、5員雜芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10員雜芳基)、OCO(3至7員雜環烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10員雜芳基)、NHCO(3至7員雜環烷基)、和NHCOC2-C6炔基；
其中所述R1或R2 C3-C7環烷基或所述R1或R2 3至7員雜環烷基的每個C1-C6烷基取代基和每個C1-C6烷氧基取代基進一步視需要獨立地被一至三個羥基、鹵代、NR8R9、或側氧基取代；
其中所述3至7員雜環烷基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10員雜芳基)和NHCO(3至7員雜環烷基)視需要被一個或多個獨立地選自鹵代、C1-C6烷基、和OC1-C6烷基的取代基取代；
或者位於相鄰原子上的一對R1和R2與連接它們的原子合在一起、獨立地形成一個單環或雙環C4-C12碳環或一個單環或雙環5至12員雜環，所述雜環包含從1-3個獨立地選自以下的雜原子和/或雜原子基團：O、NH、NR13、S、S(O)、和S(O)2，並且其中所述碳環或雜環視需要獨立地被一個或多個各自獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、側氧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、OC3-C10環烷基、NR8R9、=NR10、CN、COOC1-C6烷基、OS(O2)C6-C10芳基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、C3-C10環烷基、3至10員雜環烷基、和CONR8R9，其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、C3-C10環烷基、和3至10員雜環烷基視需要被一個或多個各自獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10環烷基、C1-C6烷氧基、側氧基、NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
當式AA係式AA-1時的環A’
在一些實施方式中，A’係6至10員(例如，6員)雜芳基或C6-C10(例如，C6)單環或雙環芳基，如苯基。
在一些實施方式中，A’係6至10員(例如，6員)雜芳基或C7-C10(例如，C6)單環或雙環芳基。
在一些實施方式中，A’係6至10員(例如，6員)雜芳基。
在具有式AA-1的化合物的一些實施方式中，A’係C6-C10芳基。
在一些實施方式中，A’係包含2個或更多個雜原子的5員雜芳基。
在一些實施方式中，A’係包含1個選自N、NH、和NR1的雜原子和/或雜原子基團的5員雜芳基。
在一些實施方式中，A’係包含1個選自O和S的雜原子的5員雜芳基，其中所述雜原子不與所述雜芳基的鍵合至S(O)(NHR3)=N部分的位置鍵合。
在一些實施方式中，A’係含有硫和視需要的一個或多個氮的5員雜芳基。
在一些實施方式中，A’係C6-C10芳基。
在一些實施方式中，A’不是吡唑基。
在一些實施方式中，A’係噻吩基(例如，噻吩-3-基)。
在一些實施方式中，A’係噻唑基(例如，噻唑-2-基或噻唑-3-基)。
在一些實施方式中，A’係吡唑基(例如，吡唑-2-基)。
在一些實施方式中，A’係咪唑基(例如，咪唑-2-基)。
在一些實施方式中，A’係萘基。
在一些實施方式中，A’係呋喃基。
在一些實施方式中，A’係吡啶基。
在一些實施方式中，A’係吲唑基。
在一些實施方式中，A’係苯基，m係0或1，並且n係0、1或2。
在一些實施方式中，A’係呋喃基，m係0或1，並且n係0、1或2。
在一些實施方式中，A’係噻吩基，m係0或1，並且n係0、1或2。
在一些實施方式中，A’係噻唑基，m係0或1，並且n係0、1或2。
在一些實施方式中，A’係吡唑基，m係0或1，並且n係0、1或2。
在一些實施方式中，A’係吡啶基，m係0或1，並且n係0、1或2。
在一些實施方式中，A’係吲唑基，m係0或1，並且n係0、1或2。
在一些實施方式中，A’係噻唑基，m係1，並且n係1。
在一些實施方式中，A’係吡唑基，m係1或2，並且n係1或2。
在一些實施方式中，A’係咪唑基，m係1或2，並且n係1或2。
在一些實施方式中，A’係吡咯基，m係1或2，並且n係1或2。
在一些實施方式中，A’係
Figure 108141175-A0202-12-0093-3452
唑基，m係1，並且n係1。
在一些實施方式中，A’係呋喃基，m係1或2，並且n係1或2。
在一些實施方式中，A’係異
Figure 108141175-A0202-12-0094-3453
唑基，m係1，並且n係1。
在一些實施方式中，A’係異噻唑基，m係1，並且n係1。
在一些實施方式中，A’係三唑基(例如，1,2,3-三唑基或1,2,4-三唑基)，m係1，並且n係1。
在一些實施方式中，A’係吡啶基，m係1或2，並且n係1或2。
在一些實施方式中，A’係嘧啶基，m係1或2，並且n係1或2。
在一些實施方式中，A’係吡
Figure 108141175-A0202-12-0094-3454
基，m係1或2，並且n係1或2。
在一些實施方式中，A’係嗒
Figure 108141175-A0202-12-0094-3455
基，m係1或2，並且n係1或2。
在一些實施方式中，A’係三
Figure 108141175-A0202-12-0094-3456
基，m係1，並且n係1。
在一些實施方式中，A’係如下文所揭露那樣視需要取代的下文所揭露的環之一，其中在每種情況下，由波形線
Figure 108141175-A0202-12-0094-5275
示出為斷裂的鍵將A連接至式AA的S(O)(NHR3)=N部分。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A’(
Figure 108141175-A0202-12-0094-5276
)係
Figure 108141175-A0202-12-0094-5282
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A’係
Figure 108141175-A0202-12-0094-5277
。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A’係
Figure 108141175-A0202-12-0094-5278
。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A’係
Figure 108141175-A0202-12-0094-5279
。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A’係
Figure 108141175-A0202-12-0094-5280
。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A’係
Figure 108141175-A0202-12-0094-5281
。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A’係
Figure 108141175-A0202-12-0095-5283
。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A’係
Figure 108141175-A0202-12-0095-5284
。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A’係
Figure 108141175-A0202-12-0095-5285
。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A’係
Figure 108141175-A0202-12-0095-5286
。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A’係
Figure 108141175-A0202-12-0095-5287
。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A’係
Figure 108141175-A0202-12-0095-5288
。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A’係
Figure 108141175-A0202-12-0095-5289
。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A’係
Figure 108141175-A0202-12-0095-5290
。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A’係
Figure 108141175-A0202-12-0095-5291
。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A’係
Figure 108141175-A0202-12-0095-5292
。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A’係
Figure 108141175-A0202-12-0095-5293
。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A’係
Figure 108141175-A0202-12-0095-5294
。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A’係
Figure 108141175-A0202-12-0095-5295
。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A’係
Figure 108141175-A0202-12-0096-5296
。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A’係
Figure 108141175-A0202-12-0096-5297
。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A’係
Figure 108141175-A0202-12-0096-5298
。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A’係
Figure 108141175-A0202-12-0096-5299
。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A’係
Figure 108141175-A0202-12-0096-5300
。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A’係
Figure 108141175-A0202-12-0096-5301
。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A’係
Figure 108141175-A0202-12-0096-5302
。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A’係
Figure 108141175-A0202-12-0096-5303
。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A’係
Figure 108141175-A0202-12-0096-5304
。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A’係
Figure 108141175-A0202-12-0096-5305
。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A’係
Figure 108141175-A0202-12-0096-5306
。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A’係
Figure 108141175-A0202-12-0096-5307
。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A’係
Figure 108141175-A0202-12-0096-5308
。
在一些實施方式中，所述取代的環A’係
Figure 108141175-A0202-12-0097-5309
。
在一些實施方式中，所述取代的環A’係
Figure 108141175-A0202-12-0097-5310
。
在一些實施方式中，所述取代的環A’係
Figure 108141175-A0202-12-0097-5311
。
在一些實施方式中，所述取代的環A’係
Figure 108141175-A0202-12-0097-5312
。
在一些實施方式中，所述取代的環A’係
Figure 108141175-A0202-12-0097-5313
。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A’係
Figure 108141175-A0202-12-0097-5314
。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A’係
Figure 108141175-A0202-12-0097-5315
。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A’係
Figure 108141175-A0202-12-0097-5316
。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A’係
Figure 108141175-A0202-12-0097-5317
。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A’係
Figure 108141175-A0202-12-0097-5318
。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A’係
Figure 108141175-A0202-12-0097-5319
。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A’係
Figure 108141175-A0202-12-0097-5320
。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A’係
Figure 108141175-A0202-12-0097-5321
。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A’係
Figure 108141175-A0202-12-0098-5322
。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A’係
Figure 108141175-A0202-12-0098-5323
。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A’係
Figure 108141175-A0202-12-0098-5324
。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A’係
Figure 108141175-A0202-12-0098-5325
。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A’係
Figure 108141175-A0202-12-0098-5326
。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A’係
Figure 108141175-A0202-12-0098-5327
。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A’係
Figure 108141175-A0202-12-0098-5328
。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A’係
Figure 108141175-A0202-12-0098-5329
。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A’係
Figure 108141175-A0202-12-0098-5330
。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A’係
Figure 108141175-A0202-12-0098-5331
。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A’係
Figure 108141175-A0202-12-0098-5332
。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A’係
Figure 108141175-A0202-12-0098-5333
。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A’係
Figure 108141175-A0202-12-0098-5334
。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A’係
Figure 108141175-A0202-12-0098-5335
。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A’係
Figure 108141175-A0202-12-0099-5336
。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A’係
Figure 108141175-A0202-12-0099-5337
。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A’係
Figure 108141175-A0202-12-0099-5338
。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A’係
Figure 108141175-A0202-12-0099-5339
。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A’係
Figure 108141175-A0202-12-0099-5340
。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A’係
Figure 108141175-A0202-12-0099-5341
。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A’係
Figure 108141175-A0202-12-0099-5342
。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A’係
Figure 108141175-A0202-12-0099-5343
。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A’係
Figure 108141175-A0202-12-0099-5344
。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A’係
Figure 108141175-A0202-12-0099-5345
。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A’係
Figure 108141175-A0202-12-0099-5346
。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A’係
Figure 108141175-A0202-12-0099-5347
。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A’係
Figure 108141175-A0202-12-0100-5348
。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A’係
Figure 108141175-A0202-12-0100-5349
。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A’係
Figure 108141175-A0202-12-0100-5350
。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A’係
Figure 108141175-A0202-12-0100-5351
。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A’係
Figure 108141175-A0202-12-0100-5352
。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A’係
Figure 108141175-A0202-12-0100-5353
。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A’係
Figure 108141175-A0202-12-0100-5354
。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A’係
Figure 108141175-A0202-12-0100-5355
。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A’係
Figure 108141175-A0202-12-0100-5356
。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A’係
Figure 108141175-A0202-12-0100-5357
。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A’係
Figure 108141175-A0202-12-0100-5358
。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A’係
Figure 108141175-A0202-12-0100-5359
。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A’係
Figure 108141175-A0202-12-0101-5360
。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A’係
Figure 108141175-A0202-12-0101-5361
。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A’係
Figure 108141175-A0202-12-0101-5362
。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A’係
Figure 108141175-A0202-12-0101-5363
。
在一些實施方式中，所述取代的環A’係
Figure 108141175-A0202-12-0101-5364
。
在一些實施方式中，所述取代的環A’係
Figure 108141175-A0202-12-0101-5365
。
在一些實施方式中，所述取代的環A’係
Figure 108141175-A0202-12-0101-5366
。
在一些實施方式中，所述取代的環A’係
Figure 108141175-A0202-12-0101-5367
。
在一些實施方式中，所述取代的環A’係
Figure 108141175-A0202-12-0101-5368
。
在一些實施方式中，所述取代的環A’係
Figure 108141175-A0202-12-0101-5369
。
在一些實施方式中，所述取代的環A’係
Figure 108141175-A0202-12-0101-5370
。
在一些實施方式中，所述取代的環A’係
Figure 108141175-A0202-12-0102-5371
。
在一些實施方式中，所述取代的環A’係
Figure 108141175-A0202-12-0102-5372
。
在一些實施方式中，所述取代的環A’係
Figure 108141175-A0202-12-0102-5373
。
在一些實施方式中，所述取代的環A’係
Figure 108141175-A0202-12-0102-5374
。
在一些實施方式中，所述取代的環A’係
Figure 108141175-A0202-12-0102-5375
。
在一些實施方式中，所述取代的環A’係
Figure 108141175-A0202-12-0102-5376
。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A’係
Figure 108141175-A0202-12-0102-5377
。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A’係
Figure 108141175-A0202-12-0102-5378
。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A’係
Figure 108141175-A0202-12-0102-5379
。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A’係
Figure 108141175-A0202-12-0102-5380
。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A’係
Figure 108141175-A0202-12-0103-5381
。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A’係
Figure 108141175-A0202-12-0103-5382
。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A’係
Figure 108141175-A0202-12-0103-5383
。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A’係
Figure 108141175-A0202-12-0103-5384
。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A’係
Figure 108141175-A0202-12-0103-5385
。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A’係
Figure 108141175-A0202-12-0103-5386
。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A’係
Figure 108141175-A0202-12-0103-5387
。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A’係
Figure 108141175-A0202-12-0103-5388
。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A’係
Figure 108141175-A0202-12-0103-5389
。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A’係
Figure 108141175-A0202-12-0103-5390
。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A’係
Figure 108141175-A0202-12-0103-5391
。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A’係
Figure 108141175-A0202-12-0104-5392
。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A’係
Figure 108141175-A0202-12-0104-5393
。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A’係
Figure 108141175-A0202-12-0104-5394
。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A’係
Figure 108141175-A0202-12-0104-5395
。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A’係
Figure 108141175-A0202-12-0104-5396
。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A’係
Figure 108141175-A0202-12-0104-5397
。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A’係
Figure 108141175-A0202-12-0104-5398
。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A’係
Figure 108141175-A0202-12-0104-5399
。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A’係
Figure 108141175-A0202-12-0104-5400
。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A’係
Figure 108141175-A0202-12-0104-5401
。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A’選自由以下組成之群 組：
Figure 108141175-A0202-12-0105-5402
、
Figure 108141175-A0202-12-0105-5403
、
Figure 108141175-A0202-12-0105-5404
、
Figure 108141175-A0202-12-0105-5405
、
Figure 108141175-A0202-12-0105-5406
、
Figure 108141175-A0202-12-0105-5407
、
Figure 108141175-A0202-12-0105-5408
、
Figure 108141175-A0202-12-0105-5409
、
Figure 108141175-A0202-12-0105-5410
Figure 108141175-A0202-12-0106-5427
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A’選自由以下組成之群 組：
Figure 108141175-A0202-12-0106-5411
、
Figure 108141175-A0202-12-0106-5412
、
Figure 108141175-A0202-12-0106-5413
、
Figure 108141175-A0202-12-0106-5414
、
Figure 108141175-A0202-12-0106-5415
、
Figure 108141175-A0202-12-0106-5416
、
Figure 108141175-A0202-12-0106-5417
、
Figure 108141175-A0202-12-0106-5418
、
Figure 108141175-A0202-12-0106-5426
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A’選自由以下組成之群 組：
Figure 108141175-A0202-12-0106-5419
、
Figure 108141175-A0202-12-0106-5420
、
Figure 108141175-A0202-12-0106-5421
、
Figure 108141175-A0202-12-0106-5422
、
Figure 108141175-A0202-12-0106-5423
、
Figure 108141175-A0202-12-0106-5424
、
Figure 108141175-A0202-12-0106-5425
、
Figure 108141175-A0202-12-0107-5438
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A’選自由以下組成之群 組：
Figure 108141175-A0202-12-0107-5428
、
Figure 108141175-A0202-12-0107-5429
、
Figure 108141175-A0202-12-0107-5430
、
Figure 108141175-A0202-12-0107-5431
、
Figure 108141175-A0202-12-0107-5432
、和
Figure 108141175-A0202-12-0107-5433
。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A’選自由以下組成之群 組：
Figure 108141175-A0202-12-0107-5434
、
Figure 108141175-A0202-12-0107-5435
、以及
Figure 108141175-A0202-12-0107-5436
。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A’選自以下：
Figure 108141175-A0202-12-0107-5437
在具有式AA-1的化合物的一些實施方式中，當環A’係苯基時，則R1和R2各自獨立地選自C3烷基、C5-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6 鹵代烷氧基、F、I、CN、NO2、COC2-C6烷基、CO-C6-C10芳基、CO(5至10員雜芳基)、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8環烷基、OCOC2-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10員雜芳基)、OCO(3至7員雜環烷基)、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、NH2、NHC1-C6烷基、N(C1-C6烷基)2、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10員雜芳基)、NHCO(3至7員雜環烷基)、NHCOC2-C6炔基、NHCOOC1-C6烷基、NH-(C=NR13)NR11R12、CONR8R9、SF5、SC1-C6烷基、S(O2)C1-C6烷基、S(O2)NR11R12、S(O)C1-C6烷基、C3-C7環烷基和3至7員雜環烷基，
其中所述C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C3-C7環烷基和3至7員雜環烷基視需要被一個或多個各自獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、CN、側氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、3至7員雜環烷基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10員雜芳基)、OCO(3至7員雜環烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10員雜芳基)、NHCO(3至7員雜環烷基)、和NHCOC2-C6炔基；
其中所述R1或R2 C3-C7環烷基或所述R1或R2 3至7員雜環烷基的每個C1-C6烷基取代基和每個C1-C6烷氧基取代基進一步視需要獨立地被一至三個羥基、鹵代、NR8R9、或側氧基取代；
其中所述3至7員雜環烷基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10員雜芳基)和NHCO(3至7員雜環烷基)視需要被一個或多個獨立地選自鹵代、C1-C6烷基、和OC1-C6烷基的取代基取代；
或者位於相鄰原子上的一對R1和R2與連接它們的原子合在一起、獨立地形成一個單環或雙環C4或C6-C12碳環或一個單環或雙環5至12員雜環，所述雜環包含從1-3個獨立地選自以下的雜原子和/或雜原子基團：O、NH、NR13、S、S(O)、和S(O)2，並且其中所述碳環或雜環視需要獨立地被一個或多個獨立地 選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、側氧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、OC3-C10環烷基、NR8R9、=NR10、CN、COOC1-C6烷基、OS(O2)C6-C10芳基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、C3-C10環烷基、3至10員雜環烷基、和CONR8R9，其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、C3-C10環烷基、和3至10員雜環烷基視需要被一個或多個各自獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10環烷基、C1-C6烷氧基、側氧基、NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在具有式AA-1的化合物的一些實施方式中，當環A係吡啶基時，則R1和R2各自獨立地選自C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、鹵代、CN、NO2、COC1-C6烷基、CO-C6-C10芳基、CO(5至10員雜芳基)、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8環烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10員雜芳基)、OCO(3至7員雜環烷基)、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、NH2、NHC2-C6烷基、N(C1-C6烷基)2、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10員雜芳基)、NHCO(3至7員雜環烷基)、NHCOC2-C6炔基、NHCOOC1-C6烷基、NH-(C=NR13)NR11R12、CONR8R9、SF5、SC1-C6烷基、S(O2)C1-C6烷基、S(O2)NR11R12、S(O)C1-C6烷基、C3-C7環烷基、和3至7員雜環烷基，
其中所述C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C3-C7環烷基、和3至7員雜環烷基視需要被一個或多個各自獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、CN、側氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、3至5員雜環烷基、5員雜芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10員雜芳基)、OCO(3至7員雜環烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10員雜芳基)、NHCO(3至7員雜環烷基)、和NHCOC2-C6炔基；
其中所述R1或R2 C3-C7環烷基或所述R1或R2 3至7員雜環烷基的每個C1-C6烷基取代基和每個C1-C6烷氧基取代基進一步視需要獨立地被一至三個羥基、鹵代、NR8R9、或側氧基取代；
其中所述3至7員雜環烷基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10員雜芳基)和NHCO(3至7員雜環烷基)視需要被一個或多個獨立地選自鹵代、C1-C6烷基、和OC1-C6烷基的取代基取代；
或者位於相鄰原子上的一對R1和R2與連接它們的原子合在一起、獨立地形成一個單環或雙環C4-C12碳環或一個單環或雙環5至12員雜環，所述雜環包含從1-3個獨立地選自以下的雜原子和/或雜原子基團：O、NH、NR13、S、S(O)、和S(O)2，並且其中所述碳環或雜環視需要獨立地被一個或多個各自獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、側氧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、OC3-C10環烷基、NR8R9、=NR10、CN、COOC1-C6烷基、OS(O2)C6-C10芳基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、C3-C10環烷基、3至10員雜環烷基、和CONR8R9，其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、C3-C10環烷基、和3至10員雜環烷基視需要被一個或多個各自獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10環烷基、C1-C6烷氧基、側氧基、NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
當式AA係式AA-2時的環A”
在一些實施方式中，A”係包含1個選自O和S的雜原子的5員雜芳基，其中所述雜原子與所述雜芳基的鍵合至S(O)(NHR3)=N部分的位置鍵合。
在一些實施方式中，A”係噻吩-2-基。
在一些實施方式中，A”係呋喃-2-基。
在一些實施方式中，A”係如下文所揭露那樣視需要取代的下文所揭露的環之一，其中在每種情況下，由波形線
Figure 108141175-A0202-12-0111-5439
示出為斷裂的鍵將A連接至式AA的S(O)(NHR3)=N部分。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A”(
Figure 108141175-A0202-12-0111-5440
) 係
Figure 108141175-A0202-12-0111-5441
。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A”係
Figure 108141175-A0202-12-0111-5442
。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A”係
Figure 108141175-A0202-12-0111-5443
。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A”係
Figure 108141175-A0202-12-0111-5444
。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A”係
Figure 108141175-A0202-12-0111-5445
。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A”係
Figure 108141175-A0202-12-0111-5446
。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A”係
Figure 108141175-A0202-12-0111-5447
。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A”係
Figure 108141175-A0202-12-0111-5448
。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A”係
Figure 108141175-A0202-12-0111-5449
。
當式AA係式AA-3時的環A”
在一些實施方式中，A”係包含1個選自O和S的雜原子的5員雜芳基，其中所述雜原子與所述雜芳基的鍵合至S(O)(NHR3)=N部分的位置鍵合。
在一些實施方式中，A”係噻吩-2-基。
在一些實施方式中，A”係呋喃-2-基。
在一些實施方式中，A”係被2個R1’取代的呋喃-2-基。
在一些實施方式中，A”係被2個R2’取代的呋喃-2-基。
在一些實施方式中，A”係被1個R1’取代且被1個R2’取代的呋喃-2-基。
在一些實施方式中，A”係被2個R1’取代的噻吩-2-基。
在一些實施方式中，A”係被2個R2’取代的噻吩-2-基。
在一些實施方式中，A”係被1個R1’取代且被1個R2’取代的噻吩-2-基。
在一些實施方式中，A”係如下文所揭露那樣視需要取代的下文所揭露的環之一，其中在每種情況下，由波形線
Figure 108141175-A0202-12-0112-5450
示出為斷裂的鍵將A”連接至式AA的S(O)(NHR3)=N部分。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A(
Figure 108141175-A0202-12-0112-5451
)係
Figure 108141175-A0202-12-0112-5455
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A”係
Figure 108141175-A0202-12-0112-5452
。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A”係
Figure 108141175-A0202-12-0112-5453
。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A”係
Figure 108141175-A0202-12-0112-5454
。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A”係
Figure 108141175-A0202-12-0113-5456
。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A”係
Figure 108141175-A0202-12-0113-5457
。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A”係
Figure 108141175-A0202-12-0113-5458
。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A選自由以下組成之群 組：
Figure 108141175-A0202-12-0113-5459
和
Figure 108141175-A0202-12-0113-5460
。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A係
Figure 108141175-A0202-12-0113-5461
。
當所述化合物係具有式AA-4的化合物時的環A”
在一些實施方式中，A”係包含1個選自O和S的雜原子的5員雜芳基，其中所述雜原子與所述雜芳基的鍵合至S(O)(NHR3)=N部分的位置鍵合。
在一些實施方式中，A”係噻吩-2-基。
在一些實施方式中，A”係呋喃-2-基。
在一些實施方式中，A”係如下文所揭露那樣視需要取代的下文所揭露的環之一，其中在每種情況下，由波形線
Figure 108141175-A0202-12-0113-5462
示出為斷裂的鍵將A連接至式AA的S(O)(NHR3)=N部分。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A(
Figure 108141175-A0202-12-0113-5463
)係
Figure 108141175-A0202-12-0113-5464
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A”係
Figure 108141175-A0202-12-0114-5465
。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A”係
Figure 108141175-A0202-12-0114-5466
。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A”係
Figure 108141175-A0202-12-0114-5467
。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A”係
Figure 108141175-A0202-12-0114-5468
。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A”係
Figure 108141175-A0202-12-0114-5469
。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A”係
Figure 108141175-A0202-12-0114-5470
。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A”係
Figure 108141175-A0202-12-0114-5471
。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A”係
Figure 108141175-A0202-12-0114-5472
。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A”係
Figure 108141175-A0202-12-0114-5473
。
當式AA係式AA-5時的環
Figure 108141175-A0202-12-0114-5474
在一些實施方式中，
Figure 108141175-A0202-12-0114-5475
係
Figure 108141175-A0202-12-0114-5476
。
在一些實施方式中，
Figure 108141175-A0202-12-0115-5477
係
Figure 108141175-A0202-12-0115-5478
。
在一些實施方式中，
Figure 108141175-A0202-12-0115-5479
係
Figure 108141175-A0202-12-0115-5480
。
在一些實施方式中，
Figure 108141175-A0202-12-0115-5481
係
Figure 108141175-A0202-12-0115-5482
。
在一些實施方式中，
Figure 108141175-A0202-12-0115-5483
係
Figure 108141175-A0202-12-0115-5484
。
在一些實施方式中，
Figure 108141175-A0202-12-0115-5485
係
Figure 108141175-A0202-12-0115-5486
。
在一些實施方式中，
Figure 108141175-A0202-12-0115-5487
係
Figure 108141175-A0202-12-0115-5488
基團R 1 、R 1’ 、R 2 、R 2’ 和R 2”
基團R 1 和R 2
在一些實施方式中，R1當存在時獨立地選自由以下組成之群組：視需要被一個或多個羥基取代的C1-C6烷基，視需要被一個或多個鹵代、側氧基、C1-C6烷氧基、或NR8R9取代的C1-C6烷基；視需要被一個或多個羥基、鹵代、側氧基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、或NR8R9取代的C3-C7環烷基，其中所述C1-C6烷氧基或C1-C6烷基進一步視需要被一至三個羥基、鹵代、NR8R9、或側氧基取代；視需要被一個或多個羥基、鹵代、側氧基、C1-C6烷基、或NR8R9取代的3至7員雜環烷基，其中所述C1-C6烷氧基或C1-C6烷基進一步視需要被一至三個羥基、鹵代、NR8R9、或側氧基取代；C1-C6鹵代烷基；C1-C6烷氧基；C1-C6鹵代烷氧基；鹵代；CN；CO-C1-C6烷基；CO-C6-C10芳基；CO(5至10員雜芳基)；CO2C1-C6烷基； CO2C3-C8環烷基；OCOC1-C6烷基；OCOC6-C10芳基；OCO(5至10員雜芳基)；OCO(3至7員雜環烷基)；C6-C10芳基；5至10員雜芳基；NH2；NHC1-C6烷基；N(C1-C6烷基)2；CONR8R9；SF5；S(O2)NR11R12；S(O)C1-C6烷基；和S(O2)C1-C6烷基。
在一些實施方式中，R1當存在時獨立地選自由以下組成之群組：視需要被一個或多個羥基、鹵代、或NR8R9取代的C1-C6烷基。
在一些實施方式中，R1當存在時選自由以下組成之群組：1-羥基-2-甲基丙-2-基；1,2-二羥基-2-丙基；甲基；乙基；二氟甲基；異丙基；2-羥基-2-丙基；羥甲基；1-羥乙基；2-羥乙基；1-羥基-2-丙基；1-羥基-1-環丙基；1-羥基-1-環丁基；1-羥基-1-環戊基；1-羥基-1-環己基；
Figure 108141175-A0202-12-0116-3457
啉基；1,3-二氧戊環-2-基；COCH3；COCH2CH3；2-甲氧基-2-丙基；(二甲基胺基)甲基；(甲基胺基)甲基；1-(二甲基胺基)乙基；氟；氯；苯基；吡啶基；吡唑基；S(O2)CH3；和S(O2)NR11R12。
在一些實施方式中，R1當存在時選自由以下組成之群組：1-羥基-2-甲基丙-2-基；甲基；二氟甲基；異丙基；2-羥基-2-丙基；羥甲基；1-羥乙基；2-羥乙基；1-羥基-2-丙基；1-羥基-1-環丙基；1-羥基-1-環丁基；1-羥基-1-環戊基；1-羥基-1-環己基；
Figure 108141175-A0202-12-0116-3458
啉基；1,3-二氧戊環-2-基；COCH3；COCH2CH3；2-甲氧基-2-丙基；(二甲基胺基)甲基；1-(二甲基胺基)乙基；氟；氯；苯基；吡啶基；吡唑基；S(O2)CH3；和S(O2)NR11R12。
在一些實施方式中，R1當存在時選自由以下組成之群組：甲基；二氟甲基；2-羥基-2-丙基；羥甲基；(二甲基胺基)甲基；和氟。例如，R1係2-羥基-2-丙基。例如，R1係氟。
在一些實施方式中，R1當存在時選自由以下組成之群組：甲基；乙基；二氟甲基；2-羥基-2-丙基；1,2-二羥基-2-丙基；羥甲基；(二甲基胺基)甲 基；(甲基胺基)甲基；和氟。例如，R1係2-羥基-2-丙基或1,2-二羥基-2-丙基(例如，R1係2-羥基-2-丙基；或R1係1,2-二羥基-2-丙基)。
在一些實施方式中，R2當存在時獨立地選自由以下組成之群組：視需要被一個或多個羥基取代的C1-C6烷基，視需要被一個或多個鹵代、側氧基、C1-C6烷氧基、或NR8R9取代的C1-C6烷基；視需要被一個或多個羥基、鹵代、側氧基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、或NR8R9取代的C3-C7環烷基，其中所述C1-C6烷氧基或C1-C6烷基進一步視需要被一至三個羥基、鹵代、NR8R9、或側氧基取代；視需要被一個或多個羥基、鹵代、側氧基、C1-C6烷基、或NR8R9取代的3至7員雜環烷基，其中所述C1-C6烷氧基或C1-C6烷基進一步視需要被一至三個羥基、鹵代、NR8R9、或側氧基取代；C1-C6鹵代烷基；C1-C6烷氧基；C1-C6鹵代烷氧基；鹵代；CN；CO-C1-C6烷基；CO-C6-C10芳基；CO(5至10員雜芳基)；CO2C1-C6烷基；CO2C3-C8環烷基；OCOC1-C6烷基；OCOC6-C10芳基；OCO(5至10員雜芳基)；OCO(3至7員雜環烷基)；C6-C10芳基；5至10員雜芳基；NH2；NHC1-C6烷基；N(C1-C6烷基)2；CONR8R9；SF5；S(O2)NR11R12；S(O)C1-C6烷基；和S(O2)C1-C6烷基。
在一些實施方式中，R2當存在時獨立地選自由以下組成之群組：視需要被一個或多個羥基、鹵代、或NR8R9取代的C1-C6烷基。
在一些實施方式中，R2當存在時選自由以下組成之群組：1-羥基-2-甲基丙-2-基；1,2-二羥基-2-丙基；甲基；乙基；二氟甲基；異丙基；2-羥基-2-丙基；羥甲基；1-羥乙基；2-羥乙基；1-羥基-2-丙基；1-羥基-1-環丙基；1-羥基-1-環丁基；1-羥基-1-環戊基；1-羥基-1-環己基；
Figure 108141175-A0202-12-0117-3460
啉基；1,3-二氧戊環-2-基；COCH3；COCH2CH3；2-甲氧基-2-丙基；(二甲基胺基)甲基；(甲基胺基)甲基；1-(二甲基胺基)乙基；氟；氯；苯基；吡啶基；吡唑基；S(O2)CH3；和S(O2)NR11R12。
在一些實施方式中，R2當存在時選自由以下組成之群組：1-羥基-2-甲基丙-2-基；甲基；二氟甲基；異丙基；2-羥基-2-丙基；羥甲基；1-羥乙基；2-羥乙基；1-羥基-2-丙基；1-羥基-1-環丙基；1-羥基-1-環丁基；1-羥基-1-環戊基；1-羥基-1-環己基；
Figure 108141175-A0202-12-0118-3461
啉基；1,3-二氧戊環-2-基；COCH3；COCH2CH3；2-甲氧基-2-丙基；(二甲基胺基)甲基；1-(二甲基胺基)乙基；氟；氯；苯基；吡啶基；吡唑基；S(O2)CH3；和S(O2)NR11R12。
在一些實施方式中，R2當存在時選自由以下組成之群組：甲基；乙基；二氟甲基；2-羥基-2-丙基；羥甲基；1,2-二羥基-2-丙基；(二甲基胺基)甲基；(甲基胺基)甲基；和氟。
在一些實施方式中，R2當存在時選自由以下組成之群組：甲基；二氟甲基；2-羥基-2-丙基；羥甲基；(二甲基胺基)甲基；和氟。
在一些實施方式中，一個或多個R1當存在時獨立地是被一個或多個羥基取代的C1-C6烷基。
在該等實施方式的某些中，一個或多個R1獨立地選自1-羥基-2-甲基丙-2-基；2-羥基-2-丙基；羥甲基；1-羥乙基；2-羥乙基；1-羥基-2-丙基；1,2-二羥基-2-丙基；和1,2,3-三羥基-2-丙基。
在一些實施方式中，一個或多個R1當存在時獨立地是被一個或多個羥基取代並且進一步被一個或多個(例如，一個)NR8R9取代的C1-C6烷基。
在該等實施方式的某些中，一個或多個R1獨立地選自1-胺基-2-羥基-丙-2-基；1-乙醯胺基-2-羥基-丙-2-基；和1-(三級丁氧羰基)胺基-2-羥基-丙-2-基。
在一些實施方式中，一個或多個R1當存在時獨立地是被一個或多個羥基取代並且進一步被一個或多個(例如，一個)R15取代的C1-C6烷基。
在該等實施方式的某些(例如，a2=1或2)中，一個或多個R1獨立地選自1-(2-羥基乙氧基)-2-羥基-2-丙基；1-(2-苄氧基乙氧基)-2-羥基-2-丙基；和1-(2-甲氧基乙氧基)-2-羥基-2-丙基。
在該等實施方式的某些(例如，a2=1)中，一個或多個R1獨立地選自1-(2-羥基乙氧基)-2-羥基-2-丙基和1-(2-甲氧基乙基)-2-羥基-2-丙基。
在某些實施方式(例如，a2=1)中，一個或多個R1獨立地選自：
Figure 108141175-A0202-12-0119-5489
在某些實施方式(例如，a2>1)中，一個或多個R1係
Figure 108141175-A0202-12-0119-5490
在一些實施方式中，一個或多個R1獨立地是被一個或多個(例如，一個)NR8R9取代並且進一步視需要被一個或多個鹵代取代的C1-C6烷基。
在該等實施方式的某些中，一個或多個R1獨立地選自：(甲基胺基)甲基；(2,2-二氟乙-1-基)(甲基)胺基甲基；(2,2,2-三氟乙-1-基)(甲基)胺基甲基；(二甲基胺基)甲基；1-(二甲基胺基)乙基；2-((甲基)胺基甲基)-丙-2-基；2-((甲基)胺基)-丙-2-基；(甲基)(環丙基甲基)胺基甲基；(甲基)(2-(二甲基胺基)乙-1-基)胺基甲基；(環丁基)(甲基)胺基甲基；1-(環丁基)胺基-乙-1-基；異丙基胺基甲基；(環丁基)胺基甲基；環庚基胺基甲基；四氫哌喃基胺基甲基；二級丁基胺基甲基；乙基胺基甲基；烯丙基胺基甲基；(2,2-二氟乙-1-基)胺基甲基；(2-甲氧基-乙-1-基)胺基甲基；(2-甲氧基-乙-1-基)(甲基)胺基甲基；2-氟-1-二甲基胺基-乙-1-基；1-二甲基胺基-2,2-二氟乙-1-基；1-二甲基胺基-2,2,2-三氟乙-1-基；1-二甲基胺基-2,2,2-三甲基乙-1-基；和二甲基胺基(環丙基)甲基(例如，一個或多個R1係二甲基胺基甲基或甲基胺基甲基)。
在一些實施方式中，一個或多個R1係視需要被一個或多個鹵代取代的C1-C6烷基。在該等實施方式的某些中，一個或多個R1係視需要被一個或多個鹵代取代的C2-C6烷基。作為非限制性實例，R1係乙基或二氟甲基。
在一些實施方式中，一個或多個R1當存在時係視需要被一個或多個側氧基取代並且進一步視需要被一個或多個C1-C6烷基取代的3至7員雜環烷基。例如，R1係5-甲基-
Figure 108141175-A0202-12-0120-3462
唑啶-2-酮-5-基。
在R1的前述實施方式的任何某些中，一個或多個R2獨立地選自C1-C6烷基、視需要被一個或多個羥基取代的C1-C6烷基、視需要被一個或多個C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基、和鹵代。
在一些實施方式中，R1和R2位於相鄰原子上，並且與連接它們的原子合在一起、獨立地形成一個單環或雙環C4-C12碳環(例如，C5或C6碳環)或一個單環或雙環5至12員雜環，其中a)當所述相鄰原子中的每一個係碳原子時，則所述雜環包含從1-3個獨立地選自以下的雜原子和/或雜原子基團：O、NH、NR13、S、S(O)、和S(O)2；並且b)當所述相鄰原子中的一個或兩個係氮原子時，則所述雜環包含從0-2個獨立地選自以下的雜原子和/或雜原子基團：O、NH、NR13、S、S(O)、和S(O)2(除了前述的連接至R1和/或R2的一個或多個氮原子之外)，並且其中所述碳環或雜環視需要獨立地被一個或多個各自獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、側氧基、C1-C6烷基(例如，甲基)、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基(例如，異丙氧基)、OC3-C10環烷基、NR8R9、=NR10、CN、COOC1-C6烷基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、C3-C10環烷基、3至10員雜環烷基(例如氮雜環丁烷基或氧雜環丁烷基)、和CONR8R9，其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、C3-C10環烷基、和3至10員雜環烷基視需要被一個或多個各自獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代(例如，氟)、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、 C3-C10環烷基、C1-C6烷氧基、側氧基、NR8R9(例如，胺基、甲基胺基、或二甲基胺基)、=NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在一些實施方式中，R1和R2位於相鄰原子上，並且與連接它們的原子合在一起、獨立地形成一個單環或雙環C5-C6碳環，所述碳環視需要獨立地被一個或多個各自獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、側氧基、甲基、異丙氧基、氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基，其中所述甲基、異丙氧基、氮雜環丁烷基、和氧雜環丁烷基視需要被一個或多個各自獨立地選自以下的取代基取代：羥基、氟、胺基、甲基胺基、和二甲基胺基；或者
R1和R2位於相鄰原子上，並且合在一起、獨立地形成
Figure 108141175-A0202-12-0121-5491
、
Figure 108141175-A0202-12-0121-5492
、
Figure 108141175-A0202-12-0121-5493
、或
Figure 108141175-A0202-12-0121-5494
，其中每一個視需要被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、側氧基、甲基、異丙氧基、氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基，其中所述甲基、異丙氧基、氮雜環丁烷基、和氧雜環丁烷基視需要被一個或多個各自獨立地選自以下的取代基取代：羥基、氟、胺基、甲基胺基、和二甲基胺基；其中所述星號表示與碳原子的連接點；並且所述
Figure 108141175-A0202-12-0121-5495
表示與碳或氮原子的連接點。
在一些實施方式中，R1和R2位於相鄰原子上，並且與連接它們的原子合在一起、獨立地形成至少一個雙環螺環C4-C12碳環，其中所述碳環視需要被一個或多個各自獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、側氧基、甲基、異丙氧基、氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基，其中所述甲基、異丙氧基、氮雜環丁烷基、和氧雜環丁烷基視需要被一個或多個各自獨立地選自以下的取代基取代：羥基、氟、胺基、甲基胺基、和二甲基胺基。
在一些實施方式中，R1和R2位於相鄰原子上，並且與連接它們的原子合在一起、獨立地形成至少一個雙環螺環5至12員雜環，其中a)當所述相鄰原子中的每一個係碳原子時，則所述雜環包含從1-3個獨立地選自以下的雜原子 和/或雜原子基團：O、NH、NR13、S、S(O)、和S(O)2；並且b)當所述相鄰原子中的一個或兩個係氮原子時，則所述雜環包含從0-2個獨立地選自以下的雜原子和/或雜原子基團：O、NH、NR13、S、S(O)、和S(O)2(除了前述的連接至R1和/或R2的一個或多個氮原子之外)，其中所述碳環或雜環視需要被一個或多個各自獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、側氧基、甲基、異丙氧基、氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基，其中所述甲基、異丙氧基、氮雜環丁烷基、和氧雜環丁烷基視需要被一個或多個各自獨立地選自以下的取代基取代：羥基、氟、胺基、甲基胺基、和二甲基胺基。
在一些實施方式中，R1和R2係不同的。
在一些實施方式中，R1和R2係相同的。
在一些實施方式中，R1位於R2的對位或間位。
在一些實施方式中，R1位於R2的對位或鄰位。
在一些實施方式中，R1位於R2的鄰位或間位。
在一些實施方式中，R1位於R2的對位。
在一些實施方式中，R1位於R2的間位。
在一些實施方式中，R1位於R2的鄰位。
當式AA係式AA-1時的基團R 1 和R 2
在一些實施方式中，R1當存在時獨立地選自由以下組成之群組：視需要被一個或多個羥基取代的C1-C6烷基，視需要被一個或多個鹵代、側氧基、C1-C6烷氧基、或NR8R9取代的C1-C6烷基；視需要被一個或多個羥基、鹵代、側氧基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、或NR8R9取代的C3-C7環烷基，其中所述C1-C6烷氧基或C1-C6烷基進一步視需要被一至三個羥基、鹵代、NR8R9、或側氧基取代；視需要被一個或多個羥基、鹵代、側氧基、C1-C6烷基、或NR8R9取代的3至7員雜環烷基，其中所述C1-C6烷氧基或C1-C6烷基進一步視需要被一至三個羥基、鹵 代、NR8R9、或側氧基取代；C1-C6鹵代烷基；C1-C6烷氧基；C1-C6鹵代烷氧基；鹵代；CN；CO-C1-C6烷基；CO-C6-C10芳基；CO(5至10員雜芳基)；CO2C1-C6烷基；CO2C3-C8環烷基；OCOC1-C6烷基；OCOC6-C10芳基；OCO(5至10員雜芳基)；OCO(3至7員雜環烷基)；C6-C10芳基；5至10員雜芳基；NH2；NHC1-C6烷基；N(C1-C6烷基)2；CONR8R9；SF5；S(O2)NR11R12；S(O)C1-C6烷基；和S(O2)C1-C6烷基。
在一些實施方式中，R1當存在時獨立地選自由以下組成之群組：視需要被一個或多個羥基、鹵代、或NR8R9取代的C1-C6烷基。
在一些實施方式中，R1當存在時選自由以下組成之群組：1-羥基-2-甲基丙-2-基；1,2-二羥基-2-丙基；甲基；乙基；二氟甲基；異丙基；2-羥基-2-丙基；羥甲基；1-羥乙基；2-羥乙基；1-羥基-2-丙基；1-羥基-1-環丙基；1-羥基-1-環丁基；1-羥基-1-環戊基；1-羥基-1-環己基；
Figure 108141175-A0202-12-0123-3463
啉基；1,3-二氧戊環-2-基；COCH3；COCH2CH3；2-甲氧基-2-丙基；(二甲基胺基)甲基；(甲基胺基)甲基；1-(二甲基胺基)乙基；氟；氯；苯基；吡啶基；吡唑基；S(O2)CH3；和S(O2)NR11R12。
在一些實施方式中，R1當存在時選自由以下組成之群組：1-羥基-2-甲基丙-2-基；甲基；二氟甲基；異丙基；2-羥基-2-丙基；羥甲基；1-羥乙基；2-羥乙基；1-羥基-2-丙基；1-羥基-1-環丙基；1-羥基-1-環丁基；1-羥基-1-環戊基；1-羥基-1-環己基；
Figure 108141175-A0202-12-0123-3465
啉基；1,3-二氧戊環-2-基；COCH3；COCH2CH3；2-甲氧基-2-丙基；(二甲基胺基)甲基；1-(二甲基胺基)乙基；氟；氯；苯基；吡啶基；吡唑基；S(O2)CH3；和S(O2)NR11R12。
在一些實施方式中，R1當存在時選自由以下組成之群組：甲基；乙基；二氟甲基；2-羥基-2-丙基；1,2-二羥基-2-丙基；羥甲基；(二甲基胺基)甲基；(甲基胺基)甲基；和氟。例如，R1係2-羥基-2-丙基或1,2-二羥基-2-丙基(例如，R1係2-羥基-2-丙基；或R1係1,2-二羥基-2-丙基)。
在一些實施方式中，R1當存在時選自由以下組成之群組：甲基；二氟甲基；2-羥基-2-丙基；羥甲基；(二甲基胺基)甲基；和氟。例如，R1係2-羥基-2-丙基。例如，R1係氟。
在一些實施方式中，R2當存在時獨立地選自由以下組成之群組：視需要被一個或多個羥基取代的C1-C6烷基，視需要被一個或多個鹵代、側氧基、C1-C6烷氧基、或NR8R9取代的C1-C6烷基；視需要被一個或多個羥基、鹵代、側氧基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、或NR8R9取代的C3-C7環烷基，其中所述C1-C6烷氧基或C1-C6烷基進一步視需要被一至三個羥基、鹵代、NR8R9、或側氧基取代；視需要被一個或多個羥基、鹵代、側氧基、C1-C6烷基、或NR8R9取代的3至7員雜環烷基，其中所述C1-C6烷氧基或C1-C6烷基進一步視需要被一至三個羥基、鹵代、NR8R9、或側氧基取代；C1-C6鹵代烷基；C1-C6烷氧基；C1-C6鹵代烷氧基；鹵代；CN；CO-C1-C6烷基；CO-C6-C10芳基；CO(5至10員雜芳基)；CO2C1-C6烷基；CO2C3-C8環烷基；OCOC1-C6烷基；OCOC6-C10芳基；OCO(5至10員雜芳基)；OCO(3至7員雜環烷基)；C6-C10芳基；5至10員雜芳基；NH2；NHC1-C6烷基；N(C1-C6烷基)2；CONR8R9；SF5；S(O2)NR11R12；S(O)C1-C6烷基；和S(O2)C1-C6烷基。
在一些實施方式中，R2當存在時獨立地選自由以下組成之群組：視需要被一個或多個羥基、鹵代、或NR8R9取代的C1-C6烷基。
在一些實施方式中，R2當存在時選自由以下組成之群組：1-羥基-2-甲基丙-2-基；1,2-二羥基-2-丙基；甲基；乙基；二氟甲基；異丙基；2-羥基-2-丙基；羥甲基；1-羥乙基；2-羥乙基；1-羥基-2-丙基；1-羥基-1-環丙基；1-羥基-1-環丁基；1-羥基-1-環戊基；1-羥基-1-環己基；
Figure 108141175-A0202-12-0124-3466
啉基；1,3-二氧戊環-2-基；COCH3；COCH2CH3；2-甲氧基-2-丙基；(二甲基胺基)甲基；(甲基胺基)甲基；1-(二甲基胺基)乙基；氟；氯；苯基；吡啶基；吡唑基；S(O2)CH3；和S(O2)NR11R12。
在一些實施方式中，R2當存在時選自由以下組成之群組：1-羥基-2-甲基丙-2-基；甲基；二氟甲基；異丙基；2-羥基-2-丙基；羥甲基；1-羥乙基；2-羥乙基；1-羥基-2-丙基；1-羥基-1-環丙基；1-羥基-1-環丁基；1-羥基-1-環戊基；1-羥基-1-環己基；
Figure 108141175-A0202-12-0125-3467
啉基；1,3-二氧戊環-2-基；COCH3；COCH2CH3；2-甲氧基-2-丙基；(二甲基胺基)甲基；1-(二甲基胺基)乙基；氟；氯；苯基；吡啶基；吡唑基；S(O2)CH3；和S(O2)NR11R12。
在一些實施方式中，R2當存在時選自由以下組成之群組：甲基；乙基；二氟甲基；2-羥基-2-丙基；羥甲基；1,2-二羥基-2-丙基；(二甲基胺基)甲基；(甲基胺基)甲基；和氟。
在具有式AA-1的化合物的一些實施方式中，R2當存在時選自由以下組成之群組：甲基；二氟甲基；2-羥基-2-丙基；羥甲基；(二甲基胺基)甲基；和氟。
在一些實施方式中，一個或多個R1當存在時獨立地是被一個或多個羥基取代的C1-C6烷基。
在該等實施方式的某些中，一個或多個R1獨立地選自1-羥基-2-甲基丙-2-基；2-羥基-2-丙基；羥甲基；1-羥乙基；2-羥乙基；1-羥基-2-丙基；1,2-二羥基-2-丙基；和1,2,3-三羥基-2-丙基。
在一些實施方式中，一個或多個R1當存在時獨立地是被一個或多個羥基取代並且進一步被一個或多個(例如，一個)NR8R9取代的C1-C6烷基。
在該等實施方式的某些中，一個或多個R1獨立地選自1-胺基-2-羥基-丙-2-基；1-乙醯胺基-2-羥基-丙-2-基；和1-(三級丁氧羰基)胺基-2-羥基-丙-2-基。
在一些實施方式中，一個或多個R1當存在時獨立地是被一個或多個羥基取代並且進一步被一個或多個(例如，一個)R15取代的C1-C6烷基。
在該等實施方式的某些(例如，a2=1或2)中，一個或多個R1獨立地選自1-(2-羥基乙氧基)-2-羥基-2-丙基；1-(2-苄氧基乙氧基)-2-羥基-2-丙基；和1-(2-甲氧基乙氧基)-2-羥基-2-丙基。
在該等實施方式的某些(例如，a2=1)中，一個或多個R1獨立地選自1-(2-羥基乙氧基)-2-羥基-2-丙基和1-(2-甲氧基乙基)-2-羥基-2-丙基。
在某些實施方式(例如，a2=1)中，一個或多個R1獨立地選自：
Figure 108141175-A0202-12-0126-5496
、
Figure 108141175-A0202-12-0126-5497
、以及
Figure 108141175-A0202-12-0126-5498
。
在某些實施方式(例如，a2>1)中，一個或多個R1係
Figure 108141175-A0202-12-0126-5499
在一些實施方式中，一個或多個R1獨立地是被一個或多個(例如，一個)NR8R9取代並且進一步視需要被一個或多個鹵代取代的C1-C6烷基。
在該等實施方式的某些中，一個或多個R1獨立地選自：(甲基胺基)甲基；(2,2-二氟乙-1-基)(甲基)胺基甲基；(2,2,2-三氟乙-1-基)(甲基)胺基甲基；(二甲基胺基)甲基；1-(二甲基胺基)乙基；2-((甲基)胺基甲基)-丙-2-基；2-((甲基)胺基)-丙-2-基；(甲基)(環丙基甲基)胺基甲基；(甲基)(2-(二甲基胺基)乙-1-基)胺基甲基；(環丁基)(甲基)胺基甲基；1-(環丁基)胺基-乙-1-基；異丙基胺基甲基；(環丁基)胺基甲基；環庚基胺基甲基；四氫哌喃基胺基甲基；二級丁基胺基甲基；乙基胺基甲基；烯丙基胺基甲基；(2,2-二氟乙-1-基)胺基甲基；(2-甲氧基-乙-1-基)胺基甲基；(2-甲氧基-乙-1-基)(甲基)胺基甲基；2-氟-1-二甲基胺基-乙-1-基；1-二甲基胺基-2,2-二氟乙-1-基；1-二甲基胺基-2,2,2-三氟乙-1-基；1-二甲基胺基-2,2,2-三甲基乙-1-基；和二甲基胺基(環丙基)甲基(例如，一個或多個R1係二甲基胺基甲基或甲基胺基甲基)。
在一些實施方式中，一個或多個R1係視需要被一個或多個鹵代取代的C1-C6烷基。在該等實施方式的某些中，一個或多個R1係視需要被一個或多個鹵代取代的C2-C6烷基。作為非限制性實例，R1係乙基或二氟甲基。
在一些實施方式中，一個或多個R1當存在時係視需要被一個或多個側氧基取代並且進一步視需要被一個或多個C1-C6烷基取代的3至7員雜環烷基。例如，R1係5-甲基-
Figure 108141175-A0202-12-0127-3469
唑啶-2-酮-5-基。
在R1的前述實施方式的任何某些中，一個或多個R2獨立地選自C1-C6烷基、視需要被一個或多個羥基取代的C1-C6烷基、視需要被一個或多個C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基、和鹵代。
在具有式AA-1的化合物的一些實施方式中，R1和R2位於相鄰原子上，並且與連接它們的原子合在一起、獨立地形成一個單環或雙環C4-C12碳環(例如，C5或C6碳環)或一個單環或雙環5至12員雜環，其中a)當所述相鄰原子中的每一個係碳原子時，則所述雜環包含從1-3個獨立地選自以下的雜原子和/或雜原子基團：O、NH、NR13、S、S(O)、和S(O)2；並且b)當所述相鄰原子中的一個或兩個係氮原子時，則所述雜環包含從0-2個獨立地選自以下的雜原子和/或雜原子基團：O、NH、NR13、S、S(O)、和S(O)2(除了前述的連接至R1和/或R2的一個或多個氮原子之外)，並且其中所述碳環或雜環視需要獨立地被一個或多個各自獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、側氧基、C1-C6烷基(例如，甲基)、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基(例如，異丙氧基)、OC3-C10環烷基、NR8R9、=NR10、CN、COOC1-C6烷基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、C3-C10環烷基、3至10員雜環烷基(例如氮雜環丁烷基或氧雜環丁烷基)、和CONR8R9，其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、C3-C10環烷基、和3至10員雜環烷基視需要被一個或多個各自獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代(例如，氟)、C1-C6烷基、C2-C6烯基、 C2-C6炔基、C3-C10環烷基、C1-C6烷氧基、側氧基、NR8R9(例如，胺基、甲基胺基、或二甲基胺基)、=NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在具有式AA-1的化合物的一些實施方式中，R1和R2位於相鄰原子上，並且與連接它們的原子合在一起、獨立地形成一個單環或雙環C5-C6碳環，所述碳環視需要獨立地被一個或多個各自獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、側氧基、甲基、異丙氧基、氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基，其中所述甲基、異丙氧基、氮雜環丁烷基、和氧雜環丁烷基視需要被一個或多個各自獨立地選自以下的取代基取代：羥基、氟、胺基、甲基胺基、和二甲基胺基；或者
R1和R2位於相鄰原子上，並且合在一起、獨立地形成
Figure 108141175-A0202-12-0128-5500
、
Figure 108141175-A0202-12-0128-5501
、
Figure 108141175-A0202-12-0128-5502
、或
Figure 108141175-A0202-12-0128-5503
，其中每一個視需要被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、側氧基、甲基、異丙氧基、氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基，其中所述甲基、異丙氧基、氮雜環丁烷基、和氧雜環丁烷基視需要被一個或多個各自獨立地選自以下的取代基取代：羥基、氟、胺基、甲基胺基、和二甲基胺基；其中所述星號表示與碳原子的連接點；並且所述
Figure 108141175-A0202-12-0128-5504
表示與碳或氮原子的連接點。
在具有式AA-1的化合物的一些實施方式中，R1和R2位於相鄰原子上，並且與連接它們的原子合在一起、獨立地形成至少一個雙環螺環C4-C12碳環，其中所述碳環視需要被一個或多個各自獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、側氧基、甲基、異丙氧基、氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基，其中所述甲基、異丙氧基、氮雜環丁烷基、和氧雜環丁烷基視需要被一個或多個各自獨立地選自以下的取代基取代：羥基、氟、胺基、甲基胺基、和二甲基胺基。
在具有式AA-1的化合物的一些實施方式中，R1和R2位於相鄰原子上，並且與連接它們的原子合在一起、獨立地形成至少一個雙環螺環5至12員雜環，其中a)當所述相鄰原子中的每一個係碳原子時，則所述雜環包含從1-3個獨 立地選自以下的雜原子和/或雜原子基團：O、NH、NR13、S、S(O)、和S(O)2；並且b)當所述相鄰原子中的一個或兩個係氮原子時，則所述雜環包含從0-2個獨立地選自以下的雜原子和/或雜原子基團：O、NH、NR13、S、S(O)、和S(O)2(除了前述的連接至R1和/或R2的一個或多個氮原子之外)，其中所述碳環或雜環視需要被一個或多個各自獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、側氧基、甲基、異丙氧基、氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基，其中所述甲基、異丙氧基、氮雜環丁烷基、和氧雜環丁烷基視需要被一個或多個各自獨立地選自以下的取代基取代：羥基、氟、胺基、甲基胺基、和二甲基胺基。
當式AA係式AA-2時的基團R 1 和R 2
在一些實施方式中，R1當存在時獨立地選自由以下組成之群組：視需要被一個或多個羥基取代的C1-C6烷基，視需要被一個或多個鹵代、側氧基、C1-C6烷氧基、或NR8R9取代的C1-C6烷基；視需要被一個或多個羥基、鹵代、側氧基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、或NR8R9取代的C3-C7環烷基，其中所述C1-C6烷氧基或C1-C6烷基進一步視需要被一至三個羥基、鹵代、NR8R9、或側氧基取代；視需要被一個或多個羥基、鹵代、側氧基、C1-C6烷基、或NR8R9取代的3至7員雜環烷基，其中所述C1-C6烷氧基或C1-C6烷基進一步視需要被一至三個羥基、鹵代、NR8R9、或側氧基取代；C1-C6鹵代烷基；C1-C6烷氧基；C1-C6鹵代烷氧基；鹵代；CN；CO-C1-C6烷基；CO-C6-C10芳基；CO(5至10員雜芳基)；CO2C1-C6烷基；CO2C3-C8環烷基；OCOC1-C6烷基；OCOC6-C10芳基；OCO(5至10員雜芳基)；OCO(3至7員雜環烷基)；C6-C10芳基；5至10員雜芳基；NH2；NHC1-C6烷基；N(C1-C6烷基)2；CONR8R9；SF5；S(O2)NR11R12；S(O)C1-C6烷基；和S(O2)C1-C6烷基。
在一些實施方式中，R1當存在時獨立地選自由以下組成之群組：視需要被一個或多個羥基、鹵代、或NR8R9取代的C1-C6烷基。
在一些實施方式中，R1當存在時選自由以下組成之群組：1-羥基-2-甲基丙-2-基；1,2-二羥基-2-丙基；甲基；乙基；二氟甲基；異丙基；2-羥基-2-丙基；羥甲基；1-羥乙基；2-羥乙基；1-羥基-2-丙基；1-羥基-1-環丙基；1-羥基-1-環丁基；1-羥基-1-環戊基；1-羥基-1-環己基；
Figure 108141175-A0202-12-0130-3470
啉基；1,3-二氧戊環-2-基；COCH3；COCH2CH3；2-甲氧基-2-丙基；(二甲基胺基)甲基；(甲基胺基)甲基；1-(二甲基胺基)乙基；氟；氯；苯基；吡啶基；吡唑基；S(O2)CH3；和S(O2)NR11R12。
在一些實施方式中，R1當存在時選自由以下組成之群組：1-羥基-2-甲基丙-2-基；甲基；二氟甲基；異丙基；2-羥基-2-丙基；羥甲基；1-羥乙基；2-羥乙基；1-羥基-2-丙基；1-羥基-1-環丙基；1-羥基-1-環丁基；1-羥基-1-環戊基；1-羥基-1-環己基；
Figure 108141175-A0202-12-0130-3471
啉基；1,3-二氧戊環-2-基；COCH3；COCH2CH3；2-甲氧基-2-丙基；(二甲基胺基)甲基；1-(二甲基胺基)乙基；氟；氯；苯基；吡啶基；吡唑基；S(O2)CH3；和S(O2)NR11R12。
在一些實施方式中，R1當存在時選自由以下組成之群組：甲基；二氟甲基；2-羥基-2-丙基；羥甲基；(二甲基胺基)甲基；和氟。例如，R1係2-羥基-2-丙基。例如，R1係氟。
在一些實施方式中，R1當存在時選自由以下組成之群組：甲基；乙基；二氟甲基；2-羥基-2-丙基；1,2-二羥基-2-丙基；羥甲基；(二甲基胺基)甲基；(甲基胺基)甲基；和氟。例如，R1當存在時係2-羥基-2-丙基或1,2-二羥基-2-丙基(例如，R1係2-羥基-2-丙基；或R1係1,2-二羥基-2-丙基)。
在一些實施方式中，R2當存在時獨立地選自由以下組成之群組：視需要被一個或多個羥基取代的C1-C6烷基，視需要被一個或多個鹵代、側氧基、C1-C6烷氧基、或NR8R9取代的C1-C6烷基；視需要被一個或多個羥基、鹵代、側氧基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、或NR8R9取代的C3-C7環烷基，其中所述C1-C6烷氧基或C1-C6烷基進一步視需要被一至三個羥基、鹵代、NR8R9、或側氧基取代； 視需要被一個或多個羥基、鹵代、側氧基、C1-C6烷基、或NR8R9取代的3至7員雜環烷基，其中所述C1-C6烷氧基或C1-C6烷基進一步視需要被一至三個羥基、鹵代、NR8R9、或側氧基取代；C1-C6鹵代烷基；C1-C6烷氧基；C1-C6鹵代烷氧基；鹵代；CN；CO-C1-C6烷基；CO-C6-C10芳基；CO(5至10員雜芳基)；CO2C1-C6烷基；CO2C3-C8環烷基；OCOC1-C6烷基；OCOC6-C10芳基；OCO(5至10員雜芳基)；OCO(3至7員雜環烷基)；C6-C10芳基；5至10員雜芳基；NH2；NHC1-C6烷基；N(C1-C6烷基)2；CONR8R9；SF5；S(O2)NR11R12；S(O)C1-C6烷基；和S(O2)C1-C6烷基。
在一些實施方式中，R2當存在時獨立地選自由以下組成之群組：視需要被一個或多個羥基、鹵代、或NR8R9取代的C1-C6烷基。
在一些實施方式中，R2當存在時選自由以下組成之群組：1-羥基-2-甲基丙-2-基；1,2-二羥基-2-丙基；甲基；乙基；二氟甲基；異丙基；2-羥基-2-丙基；羥甲基；1-羥乙基；2-羥乙基；1-羥基-2-丙基；1-羥基-1-環丙基；1-羥基-1-環丁基；1-羥基-1-環戊基；1-羥基-1-環己基；
Figure 108141175-A0202-12-0131-3473
啉基；1,3-二氧戊環-2-基；COCH3；COCH2CH3；2-甲氧基-2-丙基；(二甲基胺基)甲基；(甲基胺基)甲基；1-(二甲基胺基)乙基；氟；氯；苯基；吡啶基；吡唑基；S(O2)CH3；和S(O2)NR11R12。
在一些實施方式中，R2當存在時選自由以下組成之群組：1-羥基-2-甲基丙-2-基；甲基；二氟甲基；異丙基；2-羥基-2-丙基；羥甲基；1-羥乙基；2-羥乙基；1-羥基-2-丙基；1-羥基-1-環丙基；1-羥基-1-環丁基；1-羥基-1-環戊基；1-羥基-1-環己基；
Figure 108141175-A0202-12-0131-3475
啉基；1,3-二氧戊環-2-基；COCH3；COCH2CH3；2-甲氧基-2-丙基；(二甲基胺基)甲基；1-(二甲基胺基)乙基；氟；氯；苯基；吡啶基；吡唑基；S(O2)CH3；和S(O2)NR11R12。
在一些實施方式中，R2當存在時選自由以下組成之群組：甲基；乙基；二氟甲基；2-羥基-2-丙基；1,2-二羥基-2-丙基；羥甲基；(二甲基胺基)甲基；(甲基胺基)甲基；和氟。
在一些實施方式中，R2當存在時選自由以下組成之群組：甲基；二氟甲基；2-羥基-2-丙基；羥甲基；(二甲基胺基)甲基；和氟。
在一些實施方式中，一個或多個R1當存在時獨立地是被一個或多個羥基取代的C1-C6烷基。
在該等實施方式的某些中，一個或多個R1獨立地選自1-羥基-2-甲基丙-2-基；2-羥基-2-丙基；羥甲基；1-羥乙基；2-羥乙基；1-羥基-2-丙基；1,2-二羥基-2-丙基；和1,2,3-三羥基-2-丙基。
在一些實施方式中，一個或多個R1當存在時獨立地是被一個或多個羥基取代並且進一步被一個或多個(例如，一個)NR8R9取代的C1-C6烷基。
在該等實施方式的某些中，一個或多個R1獨立地選自1-胺基-2-羥基-丙-2-基；1-乙醯胺基-2-羥基-丙-2-基；和1-(三級丁氧羰基)胺基-2-羥基-丙-2-基。
在一些實施方式中，一個或多個R1當存在時獨立地是被一個或多個羥基取代並且進一步被一個或多個(例如，一個)R15取代的C1-C6烷基。
在該等實施方式的某些(例如，a2=1或2)中，一個或多個R1獨立地選自1-(2-羥基乙氧基)-2-羥基-2-丙基；1-(2-苄氧基乙氧基)-2-羥基-2-丙基；和1-(2-甲氧基乙氧基)-2-羥基-2-丙基。
在該等實施方式的某些(例如，a2=1)中，一個或多個R1獨立地選自1-(2-羥基乙氧基)-2-羥基-2-丙基和1-(2-甲氧基乙基)-2-羥基-2-丙基。
在某些實施方式(例如，a2=1)中，一個或多個R1獨立地選自：
Figure 108141175-A0202-12-0133-5505
、
Figure 108141175-A0202-12-0133-5506
、以及
Figure 108141175-A0202-12-0133-5507
。
在某些實施方式(例如，a2>1)中，一個或多個R1係
Figure 108141175-A0202-12-0133-5508
在一些實施方式中，一個或多個R1獨立地是被一個或多個(例如，一個)NR8R9取代並且進一步視需要被一個或多個鹵代取代的C1-C6烷基。
在該等實施方式的某些中，一個或多個R1獨立地選自：(甲基胺基)甲基；(2,2-二氟乙-1-基)(甲基)胺基甲基；(2,2,2-三氟乙-1-基)(甲基)胺基甲基；(二甲基胺基)甲基；1-(二甲基胺基)乙基；2-((甲基)胺基甲基)-丙-2-基；2-((甲基)胺基)-丙-2-基；(甲基)(環丙基甲基)胺基甲基；(甲基)(2-(二甲基胺基)乙-1-基)胺基甲基；(環丁基)(甲基)胺基甲基；1-(環丁基)胺基-乙-1-基；異丙基胺基甲基；(環丁基)胺基甲基；環庚基胺基甲基；四氫哌喃基胺基甲基；二級丁基胺基甲基；乙基胺基甲基；烯丙基胺基甲基；(2,2-二氟乙-1-基)胺基甲基；(2-甲氧基-乙-1-基)胺基甲基；(2-甲氧基-乙-1-基)(甲基)胺基甲基；2-氟-1-二甲基胺基-乙-1-基；1-二甲基胺基-2,2-二氟乙-1-基；1-二甲基胺基-2,2,2-三氟乙-1-基；1-二甲基胺基-2,2,2-三甲基乙-1-基；和二甲基胺基(環丙基)甲基(例如，一個或多個R1係二甲基胺基甲基或甲基胺基甲基)。
在一些實施方式中，一個或多個R1係視需要被一個或多個鹵代取代的C1-C6烷基。在該等實施方式的某些中，一個或多個R1係視需要被一個或多個鹵代取代的C2-C6烷基。作為非限制性實例，R1係乙基或二氟甲基。
在一些實施方式中，一個或多個R1當存在時係視需要被一個或多個側氧基取代並且進一步視需要被一個或多個C1-C6烷基取代的3至7員雜環烷基。例如，R1係5-甲基-
Figure 108141175-A0202-12-0133-3476
唑啶-2-酮-5-基。
在R1的前述實施方式的任何某些中，一個或多個R2獨立地選自C1-C6烷基、視需要被一個或多個羥基取代的C1-C6烷基、視需要被一個或多個C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基、和鹵代。
在一些實施方式中，當所述具有式AA的化合物係具有式AA-2的化合物時，位於相鄰原子上的一對R1和R2與連接它們的原子合在一起、獨立地形成一個單環或雙環C4-C12碳環或一個單環或雙環5至12員雜環，所述雜環包含從1-3個獨立地選自以下的雜原子和/或雜原子基團：O、NH、NR13、S、S(O)、和S(O)2，並且其中所述碳環或雜環視需要獨立地被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、側氧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、OC3-C10環烷基、NR8R9、=NR10、CN、COOC1-C6烷基、OS(O2)C6-C10芳基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、C3-C10環烷基、3至10員雜環烷基、和CONR8R9，其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、C3-C10環烷基、和3至10員雜環烷基視需要被一個或多個各自獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10環烷基、C1-C6烷氧基、側氧基、NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
當式AA係式AA-3時的基團R 1’ 和R 2’
在一些實施方式中，R1’當存在時獨立地選自由以下組成之群組：視需要被一個或多個羥基取代的C2-C6烷基，視需要被一個或多個鹵代、側氧基、C1-C6烷氧基、或NR8R9取代的C2-C6烷基；視需要被一個或多個羥基、鹵代、側氧基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、或NR8R9取代的C3-C7環烷基，其中所述C1-C6烷氧基或C1-C6烷基進一步視需要被一至三個羥基、鹵代、NR8R9、或側氧基取代；視需要被一個或多個羥基、鹵代、側氧基、C1-C6烷基、或NR8R9取代的3至7員雜環烷基，其中所述C1-C6烷氧基或C1-C6烷基進一步視需要被一至三個羥基、鹵 代、NR8R9、或側氧基取代；C1-C6鹵代烷基；C1-C6烷氧基；C1-C6鹵代烷氧基；Cl；Br；I；CN；CO-C1-C6烷基；CO-C6-C10芳基；CO(5至10員雜芳基)；CO2C1-C6烷基；CO2C3-C8環烷基；OCOC1-C6烷基；OCOC6-C10芳基；OCO(5至10員雜芳基)；OCO(3至7員雜環烷基)；C6-C10芳基；5至10員雜芳基；NH2；NHC1-C6烷基；N(C1-C6烷基)2；CONR8R9；SF5；S(O2)NR11R12；S(O)C1-C6烷基；和S(O2)C1-C6烷基。
在一些實施方式中，R1’當存在時獨立地選自由以下組成之群組：視需要被一個或多個羥基、或NR8R9取代的C2-C6烷基。
在一些實施方式中，R1’當存在時選自由以下組成之群組：1-羥基-2-甲基丙-2-基；1,2-二羥基-2-丙基；異丙基；乙基；2-羥基-2-丙基；1-羥乙基；2-羥乙基；1-羥基-2-丙基；1-羥基-1-環丙基；1-羥基-1-環丁基；1-羥基-1-環戊基；1-羥基-1-環己基；
Figure 108141175-A0202-12-0135-3477
啉基；1,3-二氧戊環-2-基；COCH3；COCH2CH3；2-甲氧基-2-丙基；1-(二甲基胺基)乙基；氯；苯基；吡啶基；吡唑基；S(O2)CH3；和S(O2)NR11R12。在該等實施方式的某些中，R1’係2-羥基-2-丙基或1,2-二羥基-2-丙基。例如，R1’係2-羥基-2-丙基。又如，R1’係1,2-二羥基-2-丙基。
在一些實施方式中，R1’當存在時選自由以下組成之群組：1-羥基-2-甲基丙-2-基；異丙基；2-羥基-2-丙基；1-羥乙基；2-羥乙基；1-羥基-2-丙基；1-羥基-1-環丙基；1-羥基-1-環丁基；1-羥基-1-環戊基；1-羥基-1-環己基；
Figure 108141175-A0202-12-0135-3478
啉基；1,3-二氧戊環-2-基；COCH3；COCH2CH3；2-甲氧基-2-丙基；1-(二甲基胺基)乙基；氯；苯基；吡啶基；吡唑基；S(O2)CH3；和S(O2)NR11R12。例如，R1’係2-羥基-2-丙基。
在一些實施方式中，R2’當存在時獨立地選自由以下組成之群組：視需要被一個或多個羥基取代的C2-C6烷基，視需要被一個或多個鹵代、側氧基、C1-C6烷氧基、或NR8R9取代的C2-C6烷基；視需要被一個或多個羥基、鹵代、側 氧基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、或NR8R9取代的C3-C7環烷基，其中所述C1-C6烷氧基或C1-C6烷基進一步視需要被一至三個羥基、鹵代、NR8R9、或側氧基取代；視需要被一個或多個羥基、鹵代、側氧基、C1-C6烷基、或NR8R9取代的3至7員雜環烷基，其中所述C1-C6烷氧基或C1-C6烷基進一步視需要被一至三個羥基、鹵代、NR8R9、或側氧基取代；C1-C6鹵代烷基；C1-C6烷氧基；C1-C6鹵代烷氧基；Cl；Br；I；CN；CO-C1-C6烷基；CO-C6-C10芳基；CO(5至10員雜芳基)；CO2C1-C6烷基；CO2C3-C8環烷基；OCOC1-C6烷基；OCOC6-C10芳基；OCO(5至10員雜芳基)；OCO(3至7員雜環烷基)；C6-C10芳基；5至10員雜芳基；NH2；NHC1-C6烷基；N(C1-C6烷基)2；CONR8R9；SF5；S(O2)NR11R12；S(O)C1-C6烷基；和S(O2)C1-C6烷基。
在一些實施方式中，R2’當存在時獨立地選自由以下組成之群組：視需要被一個或多個羥基、鹵代、或NR8R9取代的C2-C6烷基。
在一些實施方式中，R2’當存在時選自由以下組成之群組：1-羥基-2-甲基丙-2-基；1,2-二羥基-2-丙基；異丙基；乙基；2-羥基-2-丙基；1-羥乙基；2-羥乙基；1-羥基-2-丙基；1-羥基-1-環丙基；1-羥基-1-環丁基；1-羥基-1-環戊基；1-羥基-1-環己基；
Figure 108141175-A0202-12-0136-3479
啉基；1,3-二氧戊環-2-基；COCH3；COCH2CH3；2-甲氧基-2-丙基；1-(二甲基胺基)乙基；氯；苯基；吡啶基；吡唑基；S(O2)CH3；和S(O2)NR11R12。例如，R2’係2-羥基-2-丙基或1,2-二羥基-2-丙基(例如，R2’係2-羥基-2-丙基；或R2’係1,2-二羥基-2-丙基)。
在一些實施方式中，R2’當存在時選自由以下組成之群組：1-羥基-2-甲基丙-2-基；異丙基；2-羥基-2-丙基；1-羥乙基；2-羥乙基；1-羥基-2-丙基；1-羥基-1-環丙基；1-羥基-1-環丁基；1-羥基-1-環戊基；1-羥基-1-環己基；
Figure 108141175-A0202-12-0136-3480
啉基；1,3-二氧戊環-2-基；COCH3；COCH2CH3；2-甲氧基-2-丙基；1-(二甲基胺基)乙 基；氯；苯基；吡啶基；吡唑基；S(O2)CH3；和S(O2)NR11R12。例如，R2’係2-羥基-2-丙基。
在一些實施方式中，一個或多個R1’當存在時獨立地是被一個或多個羥基取代的C2-C6烷基。
在該等實施方式的某些中，一個或多個R1’獨立地選自1-羥基-2-甲基丙-2-基；2-羥基-2-丙基；1-羥乙基；2-羥乙基；1-羥基-2-丙基；1,2-二羥基-2-丙基；和1,2,3-三羥基-2-丙基。
在一些實施方式中，一個或多個R1’當存在時獨立地是被一個或多個羥基取代並且進一步被一個或多個(例如，一個)NR8R9取代的C2-C6烷基。
在該等實施方式的某些中，一個或多個R1’獨立地選自1-胺基-2-羥基-丙-2-基；1-乙醯胺基-2-羥基-丙-2-基；和1-(三級丁氧羰基)胺基-2-羥基-丙-2-基。
在一些實施方式中，一個或多個R1’當存在時獨立地是被一個或多個羥基取代並且進一步被一個或多個(例如，一個)R15取代的C2-C6烷基。
在該等實施方式的某些(例如，a2=1或2)中，一個或多個R1’獨立地選自1-(2-羥基乙氧基)-2-羥基-2-丙基；1-(2-苄氧基乙氧基)-2-羥基-2-丙基；和1-(2-甲氧基乙氧基)-2-羥基-2-丙基。
在該等實施方式的某些(例如，a2=1)中，一個或多個R1’獨立地選自1-(2-羥基乙氧基)-2-羥基-2-丙基和1-(2-甲氧基乙基)-2-羥基-2-丙基。
在某些實施方式(例如，a2=1)中，一個或多個R1’獨立地選自：
Figure 108141175-A0202-12-0137-5509
在某些實施方式(例如，a2>1)中，一個或多個R1’係
Figure 108141175-A0202-12-0138-5510
在一些實施方式中，一個或多個R1’獨立地是被一個或多個(例如，一個)NR8R9取代並且進一步視需要被一個或多個鹵代取代的C2-C6烷基。
在該等實施方式的某些中，一個或多個R1’獨立地選自：1-(二甲基胺基)乙基；2-((甲基)胺基甲基)-丙-2-基；2-((甲基)胺基)-丙-2-基；(1-(環丁基)胺基-乙-1-基；2-氟-1-二甲基胺基-乙-1-基；1-二甲基胺基-2,2-二氟乙-1-基；1-二甲基胺基-2,2,2-三氟乙-1-基；和1-二甲基胺基-2,2,2-三甲基乙-1-基。
在一些實施方式中，一個或多個R1’係視需要被一個或多個鹵代取代的C2-C6烷基。在該等實施方式的某些中，一個或多個R1’係視需要被一個或多個鹵代取代的C2-C6烷基。作為非限制性實例，R1’係乙基或二氟乙基。
在一些實施方式中，一個或多個R1’當存在時係視需要被一個或多個側氧基取代並且進一步視需要被一個或多個C1-C6烷基取代的3至7員雜環烷基。例如，R1’係5-甲基-
Figure 108141175-A0202-12-0138-3481
唑啶-2-酮-5-基。
在R1’的前述實施方式的任何某些中，一個或多個R2’獨立地選自C2-C6烷基、視需要被一個或多個羥基取代的C2-C6烷基、視需要被一個或多個C1-C6烷氧基取代的C2-C6烷基、Br、Cl和I。
在一些實施方式中，位於相鄰原子上的一對R1’和R2’與連接它們的原子合在一起、獨立地形成一個單環或雙環C4-C12碳環或一個單環或雙環5至12員雜環，所述雜環包含從1-3個獨立地選自以下的雜原子和/或雜原子基團：O、NH、NR13、S、S(O)、和S(O)2，並且其中所述碳環或雜環視需要獨立地被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、側氧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、OC3-C10環烷基、NR8R9、=NR10、CN、COOC1-C6 烷基、OS(O2)C6-C10芳基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、C3-C10環烷基、3至10員雜環烷基、和CONR8R9，其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、C3-C10環烷基、和3至10員雜環烷基視需要被一個或多個各自獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10環烷基、C1-C6烷氧基、側氧基、NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在一些實施方式中，R1’和R2’係相同的。
在一些實施方式中，R1’和R2’係不同的。
在一些實施方式中，R1’位於R2’的間位。
在一些實施方式中，R1’位於R2’的鄰位。
當式AA係式AA-4時的基團R 1 和R2”
在一些實施方式中，R1獨立地選自由以下組成之群組：視需要被一個或多個羥基取代的C1-C6烷基，視需要被一個或多個鹵代、側氧基、C1-C6烷氧基、或NR8R9取代的C1-C6烷基；視需要被一個或多個羥基、鹵代、側氧基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、或NR8R9取代的C3-C7環烷基，其中所述C1-C6烷氧基或C1-C6烷基進一步視需要被一至三個羥基、鹵代、NR8R9、或側氧基取代；視需要被一個或多個羥基、鹵代、側氧基、C1-C6烷基、或NR8R9取代的3至7員雜環烷基，其中所述C1-C6烷氧基或C1-C6烷基進一步視需要被一至三個羥基、鹵代、NR8R9、或側氧基取代；C1-C6鹵代烷基；C1-C6烷氧基；C1-C6鹵代烷氧基；鹵代；CN；CO-C1-C6烷基；CO-C6-C10芳基；CO(5至10員雜芳基)；CO2C1-C6烷基；CO2C3-C8環烷基；OCOC1-C6烷基：OCOC6-C10芳基；OCO(5至10員雜芳基)；OCO(3至7員雜環烷基)；C6-C10芳基；5至10員雜芳基；NH2；NHC1-C6烷基；N(C1-C6烷基)2；CONR8R9；SF5；S(O2)NR11R12；S(O)C1-C6烷基；和S(O2)C1-C6烷基。
在一些實施方式中，R1獨立地選自由以下組成之群組：視需要被一個或多個羥基、鹵代、或NR8R9取代的C1-C6烷基。
在一些實施方式中，R1選自由以下組成之群組：1-羥基-2-甲基丙-2-基；1,2-二羥基-2-丙基；甲基；乙基；二氟甲基；異丙基；2-羥基-2-丙基；羥甲基；1-羥乙基；2-羥乙基；1-羥基-2-丙基；1-羥基-1-環丙基；1-羥基-1-環丁基；1-羥基-1-環戊基；1-羥基-1-環己基；
Figure 108141175-A0202-12-0140-3482
啉基；1,3-二氧戊環-2-基；COCH3；COCH2CH3；2-甲氧基-2-丙基；(二甲基胺基)甲基；(甲基胺基)甲基；1-(二甲基胺基)乙基；氟；氯；苯基；吡啶基；吡唑基；S(O2)CH3；和S(O2)NR11R12。
在一些實施方式中，R1選自由以下組成之群組：1-羥基-2-甲基丙-2-基；甲基；二氟甲基；異丙基；2-羥基-2-丙基；羥甲基；1-羥乙基；2-羥乙基；1-羥基-2-丙基；1-羥基-1-環丙基；1-羥基-1-環丁基；1-羥基-1-環戊基；1-羥基-1-環己基；
Figure 108141175-A0202-12-0140-3483
啉基；1,3-二氧戊環-2-基；COCH3；COCH2CH3；2-甲氧基-2-丙基；(二甲基胺基)甲基；1-(二甲基胺基)乙基；氟；氯；苯基；吡啶基；吡唑基；S(O2)CH3；和S(O2)NR11R12。
在某些實施方式中，R1選自由以下組成之群組：甲基；乙基；二氟甲基；2-羥基-2-丙基；1,2-二羥基-2-丙基；羥甲基；(甲基胺基)甲基；(二甲基胺基)甲基；和氟。作為前述實施方式的非限制性實例，例如，R1係2-羥基-2-丙基或1,2-二羥基-2-丙基(例如，R1係2-羥基-2-丙基；或R1係1,2-二羥基-2-丙基)。
在一些實施方式中，R1選自由以下組成之群組：甲基；二氟甲基；2-羥基-2-丙基；羥甲基；(二甲基胺基)甲基；和氟。在具有式AA-4的化合物的一些實施方式中，R1係2-羥基-2-丙基。在具有式AA-4的化合物的一些實施方式中，R1係氟。
在一些實施方式中，R2”係氟。
在一些實施方式中，R2”係甲基。
在一些實施方式中，一個或多個R1當存在時獨立地是被一個或多個羥基取代的C1-C6烷基。
在該等實施方式的某些中，一個或多個R1獨立地選自1-羥基-2-甲基丙-2-基；2-羥基-2-丙基；羥甲基；1-羥乙基；2-羥乙基；1-羥基-2-丙基；1,2-二羥基-2-丙基；和1,2,3-三羥基-2-丙基。
在一些實施方式中，一個或多個R1當存在時獨立地是被一個或多個羥基取代並且進一步被一個或多個(例如，一個)NR8R9取代的C1-C6烷基。
在該等實施方式的某些中，一個或多個R1獨立地選自1-胺基-2-羥基-丙-2-基；1-乙醯胺基-2-羥基-丙-2-基；和1-(三級丁氧羰基)胺基-2-羥基-丙-2-基。
在一些實施方式中，一個或多個R1當存在時獨立地是被一個或多個羥基取代並且進一步被一個或多個(例如，一個)R15取代的C1-C6烷基。
在該等實施方式的某些(例如，a2=1或2)中，一個或多個R1獨立地選自1-(2-羥基乙氧基)-2-羥基-2-丙基；1-(2-苄氧基乙氧基)-2-羥基-2-丙基；和1-(2-甲氧基乙氧基)-2-羥基-2-丙基。
在該等實施方式的某些(例如，a2=1)中，一個或多個R1獨立地選自1-(2-羥基乙氧基)-2-羥基-2-丙基和1-(2-甲氧基乙基)-2-羥基-2-丙基。
在某些實施方式(例如，a2=1)中，一個或多個R1獨立地選自：
Figure 108141175-A0202-12-0141-5511
在某些實施方式(例如，a2>1)中，一個或多個R1係
Figure 108141175-A0202-12-0141-5512
在一些實施方式中，一個或多個R1獨立地是被一個或多個(例如，一個)NR8R9取代並且進一步視需要被一個或多個鹵代取代的C1-C6烷基。
在該等實施方式的某些中，一個或多個R1獨立地選自：(甲基胺基)甲基；(2,2-二氟乙-1-基)(甲基)胺基甲基；(2,2,2-三氟乙-1-基)(甲基)胺基甲基；(二甲基胺基)甲基；1-(二甲基胺基)乙基；2-((甲基)胺基甲基)-丙-2-基；2-((甲基)胺基)-丙-2-基；(甲基)(環丙基甲基)胺基甲基；(甲基)(2-(二甲基胺基)乙-1-基)胺基甲基；(環丁基)(甲基)胺基甲基；1-(環丁基)胺基-乙-1-基；異丙基胺基甲基；(環丁基)胺基甲基；環庚基胺基甲基；四氫哌喃基胺基甲基；二級丁基胺基甲基；乙基胺基甲基；烯丙基胺基甲基；(2,2-二氟乙-1-基)胺基甲基；(2-甲氧基-乙-1-基)胺基甲基；(2-甲氧基-乙-1-基)(甲基)胺基甲基；2-氟-1-二甲基胺基-乙-1-基；1-二甲基胺基-2,2-二氟乙-1-基；1-二甲基胺基-2,2,2-三氟乙-1-基；1-二甲基胺基-2,2,2-三甲基乙-1-基；和二甲基胺基(環丙基)甲基(例如，一個或多個R1係二甲基胺基甲基或甲基胺基甲基)。
在一些實施方式中，一個或多個R1係視需要被一個或多個鹵代取代的C1-C6烷基。在該等實施方式的某些中，一個或多個R1係視需要被一個或多個鹵代取代的C2-C6烷基。作為非限制性實例，R1係乙基或二氟甲基。
在一些實施方式中，一個或多個R1當存在時係視需要被一個或多個側氧基取代並且進一步視需要被一個或多個C1-C6烷基取代的3至7員雜環烷基。例如，R1係5-甲基-
Figure 108141175-A0202-12-0142-3484
唑啶-2-酮-5-基。
在一些實施方式中，位於相鄰原子上的一對R1和R2”與連接它們的原子合在一起、獨立地形成一個單環或雙環C4-C12碳環或一個單環或雙環5至12員雜環，所述雜環包含從1-3個獨立地選自以下的雜原子和/或雜原子基團：O、NH、NR13、S、S(O)、和S(O)2，其中所述碳環或雜環視需要獨立地被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、側氧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、 C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、OC3-C10環烷基、NR8R9、=NR10、CN、COOC1-C6烷基、OS(O2)C6-C10芳基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、C3-C10環烷基、3至10員雜環烷基、和CONR8R9，其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、C3-C10環烷基、和3至10員雜環烷基視需要被一個或多個各自獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10環烷基、C1-C6烷氧基、側氧基、NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在一些實施方式中，R1和R2”係相同的。
在一些實施方式中，R1和R2”係不同的。
在一些實施方式中，R1位於R2”的間位。
在一些實施方式中，R1位於R2”的鄰位。
當式AA係式AA-5時的基團R 1 和R2”
在一些實施方式中，R1獨立地選自由以下組成之群組：視需要被一個或多個羥基取代的C1-C6烷基，視需要被一個或多個鹵代、側氧基、C1-C6烷氧基、或NR8R9取代的C1-C6烷基；視需要被一個或多個羥基、鹵代、側氧基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、或NR8R9取代的C3-C7環烷基，其中所述C1-C6烷氧基或C1-C6烷基進一步視需要被一至三個羥基、鹵代、NR8R9、或側氧基取代；視需要被一個或多個羥基、鹵代、側氧基、C1-C6烷基、或NR8R9取代的3至7員雜環烷基，其中所述C1-C6烷氧基或C1-C6烷基進一步視需要被一至三個羥基、鹵代、NR8R9、或側氧基取代；C1-C6鹵代烷基；C1-C6烷氧基；C1-C6鹵代烷氧基；鹵代；CN；CO-C1-C6烷基；CO-C6-C10芳基；CO(5至10員雜芳基)；CO2C1-C6烷基；CO2C3-C8環烷基；OCOC1-C6烷基；OCOC6-C10芳基；OCO(5至10員雜芳基)；OCO(3至7員雜環烷基)；C6-C10芳基；5至10員雜芳基；NH2；NHC1-C6烷基；N(C1-C6烷基)2；CONR8R9；SF5；S(O2)NR11R12；S(O)C1-C6烷基；和S(O2)C1-C6烷基。
在一些實施方式中，R1獨立地選自由以下組成之群組：視需要被一個或多個羥基、鹵代、或NR8R9取代的C1-C6烷基。
在一些實施方式中，R1選自由以下組成之群組：1-羥基-2-甲基丙-2-基；1,2-二羥基-2-丙基；甲基；乙基；二氟甲基；異丙基；2-羥基-2-丙基；羥甲基；1-羥乙基；2-羥乙基；1-羥基-2-丙基；1-羥基-1-環丙基；1-羥基-1-環丁基；1-羥基-1-環戊基；1-羥基-1-環己基；
Figure 108141175-A0202-12-0144-3485
啉基；1,3-二氧戊環-2-基；COCH3；COCH2CH3；2-甲氧基-2-丙基；(二甲基胺基)甲基；(甲基胺基)甲基；1-(二甲基胺基)乙基；氟；氯；苯基；吡啶基；吡唑基；S(O2)CH3；和S(O2)NR11R12。
在一些實施方式中，R1選自由以下組成之群組：1-羥基-2-甲基丙-2-基；甲基；二氟甲基；異丙基；2-羥基-2-丙基；羥甲基；1-羥乙基；2-羥乙基；1-羥基-2-丙基；1-羥基-1-環丙基；1-羥基-1-環丁基；1-羥基-1-環戊基；1-羥基-1-環己基；
Figure 108141175-A0202-12-0144-3486
啉基；1,3-二氧戊環-2-基；COCH3；COCH2CH3；2-甲氧基-2-丙基；(二甲基胺基)甲基；1-(二甲基胺基)乙基；氟；氯；苯基；吡啶基；吡唑基；S(O2)CH3；和S(O2)NR11R12。
在一些實施方式中，R1選自由以下組成之群組：甲基；乙基；二氟甲基；2-羥基-2-丙基；羥甲基；1,2-二羥基-2-丙基；(二甲基胺基)甲基；(甲基胺基)甲基；和氟。例如，R1係2-羥基-2-丙基或1,2-二羥基-2-丙基(例如，R1係2-羥基-2-丙基；或R1係1,2-二羥基-2-丙基)。
在一些實施方式中，R1選自由以下組成之群組：甲基；二氟甲基；2-羥基-2-丙基；羥甲基；(二甲基胺基)甲基；和氟。例如，R1係2-羥基-2-丙基。例如，R1係氟。
在一些實施方式中，一個或多個R1當存在時獨立地是被一個或多個羥基取代的C1-C6烷基。
在該等實施方式的某些中，一個或多個R1獨立地選自1-羥基-2-甲基丙-2-基；2-羥基-2-丙基；羥甲基；1-羥乙基；2-羥乙基；1-羥基-2-丙基；1,2-二羥基-2-丙基；和1,2,3-三羥基-2-丙基。
在一些實施方式中，一個或多個R1當存在時獨立地是被一個或多個羥基取代並且進一步被一個或多個(例如，一個)NR8R9取代的C1-C6烷基。
在該等實施方式的某些中，一個或多個R1獨立地選自1-胺基-2-羥基-丙-2-基；1-乙醯胺基-2-羥基-丙-2-基；和1-(三級丁氧羰基)胺基-2-羥基-丙-2-基。
在一些實施方式中，一個或多個R1當存在時獨立地是被一個或多個羥基取代並且進一步被一個或多個(例如，一個)R15取代的C1-C6烷基。
在該等實施方式的某些(例如，a2=1或2)中，一個或多個R1獨立地選自1-(2-羥基乙氧基)-2-羥基-2-丙基；1-(2-苄氧基乙氧基)-2-羥基-2-丙基；和1-(2-甲氧基乙氧基)-2-羥基-2-丙基。
在該等實施方式的某些(例如，a2=1)中，一個或多個R1獨立地選自1-(2-羥基乙氧基)-2-羥基-2-丙基和1-(2-甲氧基乙基)-2-羥基-2-丙基。
在某些實施方式(例如，a2=1)中，一個或多個R1獨立地選自：
Figure 108141175-A0202-12-0145-5513
在某些實施方式(例如，a2>1)中，一個或多個R1係
Figure 108141175-A0202-12-0145-5514
在一些實施方式中，一個或多個R1獨立地是被一個或多個(例如，一個)NR8R9取代並且進一步視需要被一個或多個鹵代取代的C1-C6烷基。
在該等實施方式的某些中，一個或多個R1獨立地選自：(甲基胺基)甲基；(2,2-二氟乙-1-基)(甲基)胺基甲基；(2,2,2-三氟乙-1-基)(甲基)胺基甲基；(二甲基胺基)甲基；1-(二甲基胺基)乙基；2-((甲基)胺基甲基)-丙-2-基；2-((甲基)胺基)-丙-2-基；(甲基)(環丙基甲基)胺基甲基；(甲基)(2-(二甲基胺基)乙-1-基)胺基甲基；(環丁基)(甲基)胺基甲基；1-(環丁基)胺基-乙-1-基；異丙基胺基甲基；(環丁基)胺基甲基；環庚基胺基甲基；四氫哌喃基胺基甲基；二級丁基胺基甲基；乙基胺基甲基；烯丙基胺基甲基；(2,2-二氟乙-1-基)胺基甲基；(2-甲氧基-乙-1-基)胺基甲基；(2-甲氧基-乙-1-基)(甲基)胺基甲基；2-氟-1-二甲基胺基-乙-1-基；1-二甲基胺基-2,2-二氟乙-1-基；1-二甲基胺基-2,2,2-三氟乙-1-基；1-二甲基胺基-2,2,2-三甲基乙-1-基；和二甲基胺基(環丙基)甲基(例如，一個或多個R1係二甲基胺基甲基或甲基胺基甲基)。
在一些實施方式中，一個或多個R1係視需要被一個或多個鹵代取代的C1-C6烷基。在該等實施方式的某些中，一個或多個R1係視需要被一個或多個鹵代取代的C2-C6烷基。作為非限制性實例，R1係乙基或二氟甲基。
在一些實施方式中，一個或多個R1當存在時係視需要被一個或多個側氧基取代並且進一步視需要被一個或多個C1-C6烷基取代的3至7員雜環烷基。例如，R1係5-甲基-
Figure 108141175-A0202-12-0146-3487
唑啶-2-酮-5-基。
在R1的前述實施方式的任何某些中，一個或多個R2獨立地選自C1-C6烷基、視需要被一個或多個羥基取代的C1-C6烷基、視需要被一個或多個C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基、和鹵代。
在一些實施方式中，R2”係氟。
在一些實施方式中，R2”係甲基。
變數o和p
在一些實施方式中，o=1或2。
在一些實施方式中，o=1。
在一些實施方式中，o=2。
在一些實施方式中，p=0、1、2或3。
在一些實施方式中，p=0。
在一些實施方式中，p=1。
在一些實施方式中，p=2。
在一些實施方式中，o=1並且p=0。
在一些實施方式中，o=2並且p=0。
在一些實施方式中，o=1並且p=1。
在一些實施方式中，o=1並且p=2。
在一些實施方式中，o=2並且p=1。
在一些實施方式中，o=2並且p=2。
在一些實施方式中，o=2並且p=3。
環B和環B上的取代
在一些實施方式中，B係吡啶基或其N氧化物(例如，2-吡啶基或其N氧化物、3-吡啶基或其N氧化物、或4-吡啶基或其N氧化物)。
在一些實施方式中，B係吡啶基(例如，2-吡啶基、3-吡啶基、或4-吡啶基)。
在一些實施方式中，B係吡啶基N氧化物(例如，2-吡啶基N氧化物、3-吡啶基N氧化物、或4-吡啶基N氧化物)。
在一些實施方式中，B係嘧啶基或其N氧化物(例如，4-嘧啶基或其N氧化物、或5-嘧啶基或其N氧化物)。
在一些實施方式中，B係嗒
Figure 108141175-A0202-12-0147-3488
基。
在一些實施方式中，B係吡
Figure 108141175-A0202-12-0147-3489
基。
在一些實施方式中，B係三
Figure 108141175-A0202-12-0148-3490
基。
在一些實施方式中，B係下文所揭露的如下文所揭露那樣取代的環之一，其中在每種情況下，由波形線
Figure 108141175-A0202-12-0148-5515
示出為斷裂的鍵將B連接至式AA的NHC(O)基團。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0148-5516
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0148-5517
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0148-5518
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0148-5519
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0148-5520
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0148-5521
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0148-5522
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0148-5523
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0148-5524
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0149-5525
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0149-5526
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0149-5527
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0149-5528
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0149-5529
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0149-5530
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0149-5531
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0149-5532
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0149-5533
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0150-5534
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0150-5535
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0150-5536
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0150-5537
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0150-5538
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0150-5539
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0150-5540
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0150-5541
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0150-5542
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0151-5543
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0151-5544
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0151-5545
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0151-5546
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0151-5547
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0151-5548
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0151-5549
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0151-5550
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0151-5551
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0152-5552
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0152-5553
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0152-5554
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0152-5555
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0152-5556
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0152-5557
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0152-5558
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0152-5559
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0152-5560
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0153-5561
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0153-5562
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0153-5563
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0153-5564
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0153-5565
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0153-5566
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0153-5567
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0153-5568
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0153-5569
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0154-5570
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0154-5571
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0154-5572
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0154-5573
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0154-5574
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0154-5575
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0154-5576
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0154-5577
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0154-5578
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0155-5579
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0155-5580
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0155-5581
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0155-5582
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0155-5583
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0155-5584
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0155-5585
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0155-5586
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0155-5587
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0156-5588
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0156-5589
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0156-5590
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0156-5591
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0156-5592
。
在一些實施方式中，所述取代的環B選自由以下組成之群組：
Figure 108141175-A0202-12-0156-5593
Figure 108141175-A0202-12-0157-5601
在一些實施方式中，所述取代的環B選自由以下組成之群組：
Figure 108141175-A0202-12-0157-5594
、
Figure 108141175-A0202-12-0157-5595
、
Figure 108141175-A0202-12-0157-5596
、和
Figure 108141175-A0202-12-0157-5597
(例如，
Figure 108141175-A0202-12-0157-5598
、
Figure 108141175-A0202-12-0157-5600
和
Figure 108141175-A0202-12-0157-5599
)。
在一些實施方式中，所述取代的環B選自由以下組成之群組：
Figure 108141175-A0202-12-0157-5602
在一些實施方式中，所述取代的環B選自由以下組成之群組：
Figure 108141175-A0202-12-0158-4428
在一些實施方式中，所述取代的環B係：
Figure 108141175-A0202-12-0158-4422
。
在該等實施方式的某些中，所述取代的環B係：
Figure 108141175-A0202-12-0158-4423
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0158-4424
。
在該等實施方式的某些中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0158-4425
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0158-4426
。
在該等實施方式的某些中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0158-4427
。
當式AA係式AA-1時的環B
在一些實施方式中，B係吡啶基或其N氧化物(例如，2-吡啶基或其N氧化物、3-吡啶基或其N氧化物、或4-吡啶基或其N氧化物)。
在一些實施方式中，B係吡啶基(例如，2-吡啶基、3-吡啶基、或4-吡啶基)。
在一些實施方式中，B係吡啶基N氧化物(例如，2-吡啶基N氧化物、3-吡啶基N氧化物、或4-吡啶基N氧化物)。
在一些實施方式中，B係嘧啶基或其N氧化物(例如，4-嘧啶基或其N氧化物、或5-嘧啶基或其N氧化物)。
在一些實施方式中，B係嗒
Figure 108141175-A0202-12-0159-3981
基。
在一些實施方式中，B係吡
Figure 108141175-A0202-12-0159-3982
基。
在一些實施方式中，B係三
Figure 108141175-A0202-12-0159-3983
基。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0159-4429
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0159-4430
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0159-4431
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0159-4432
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0159-4433
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0160-4434
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0160-4435
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0160-4436
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0160-4437
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0160-4438
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0160-4439
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0160-4440
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0160-4441
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0160-4442
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0160-4443
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0161-4444
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0161-4445
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0161-4446
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0161-4447
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0161-4448
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0161-4449
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0161-4450
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0161-4451
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0161-4452
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0162-4453
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0162-4454
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0162-4455
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0162-4456
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0162-4457
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0162-4458
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0162-4459
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0162-4460
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0162-4461
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0162-4462
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0163-4463
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0163-4464
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0163-4465
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0163-4466
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0163-4467
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0163-4468
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0163-4469
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0163-4470
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0163-4471
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0164-4472
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0164-4473
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0164-4474
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0164-4475
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0164-4476
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0164-4477
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0164-4478
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0164-4479
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0164-4480
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0165-4481
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0165-4482
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0165-4483
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0165-4484
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0165-4485
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0165-4486
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0165-4487
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0165-4488
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0165-4489
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0166-4490
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0166-4491
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0166-4492
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0166-4493
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0166-4494
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0166-4495
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0166-4496
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0166-4497
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0166-4498
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0167-4499
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0167-4500
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0167-4501
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0167-4502
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0167-4503
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0167-4504
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0167-4505
。
在一些實施方式中，所述取代的環B選自由以下組成之群組：
Figure 108141175-A0202-12-0167-4506
Figure 108141175-A0202-12-0168-4514
在一些實施方式中，所述取代的環B選自由以下組成之群組：
Figure 108141175-A0202-12-0168-4507
、
Figure 108141175-A0202-12-0168-4508
、
Figure 108141175-A0202-12-0168-4509
、和
Figure 108141175-A0202-12-0168-4510
(例如，
Figure 108141175-A0202-12-0168-4511
、
Figure 108141175-A0202-12-0168-4512
和
Figure 108141175-A0202-12-0168-4513
)。
在一些實施方式中，所述取代的環B選自由以下組成之群組：
Figure 108141175-A0202-12-0168-4515
Figure 108141175-A0202-12-0169-4519
在一些實施方式中，所述取代的環B選自由以下組成之群組：
Figure 108141175-A0202-12-0169-4520
在一些實施方式中，所述取代的環B係：
Figure 108141175-A0202-12-0169-4516
。
在該等實施方式的某些中，所述取代的環B係：
Figure 108141175-A0202-12-0169-4517
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0169-4518
。
在該等實施方式的某些中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0170-4521
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0170-4522
。
在該等實施方式的某些中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0170-4523
。
當式AA係式AA-2時的環B
在一些實施方式中，B係吡啶基或其N氧化物(例如，2-吡啶基或其N氧化物、3-吡啶基或其N氧化物、或4-吡啶基或其N氧化物)。
在一些實施方式中，B係吡啶基(例如，2-吡啶基、3-吡啶基、或4-吡啶基)。
在一些實施方式中，B係吡啶基N氧化物(例如，2-吡啶基N氧化物、3-吡啶基N氧化物、或4-吡啶基N氧化物)。
在一些實施方式中，B係嘧啶基或其N氧化物(例如，4-嘧啶基或其N氧化物、或5-嘧啶基或其N氧化物)。
在一些實施方式中，B係嗒
Figure 108141175-A0202-12-0170-3984
基。
在一些實施方式中，B係吡
Figure 108141175-A0202-12-0170-3985
基。
在一些實施方式中，B係三
Figure 108141175-A0202-12-0170-3986
基。
在一些實施方式中，B係包含從1-2個視需要取代的氮原子的6員雜芳基。
在一些實施方式中，B係N取代的吡啶酮基(pyridonyl)(例如，N取代的吡啶-2-酮-4-基)。
在一些實施方式中，B係下文所揭露的如下文所揭露那樣取代的環之一，其中在每種情況下，由波形線
Figure 108141175-A0202-12-0171-4524
示出為斷裂的鍵將B連接至式AA的NHC(O)基團。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0171-4525
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0171-4526
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0171-4527
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0171-4528
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0171-4529
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0171-4530
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0171-4531
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0171-4532
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0171-4533
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0172-4534
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0172-4535
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0172-4536
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0172-4537
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0172-4538
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0172-4539
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0172-4540
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0172-4541
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0172-4542
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0173-4543
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0173-4544
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0173-4545
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0173-4546
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0173-4547
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0173-4548
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0173-4549
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0173-4550
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0173-4551
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0174-4552
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0174-4553
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0174-4554
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0174-4555
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0174-4556
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0174-4557
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0174-4558
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0174-4559
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0174-4560
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0175-4561
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0175-4562
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0175-4563
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0175-4564
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0175-4565
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0175-4566
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0175-4567
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0175-4568
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0175-4569
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0176-4570
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0176-4571
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0176-4572
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0176-4573
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0176-4574
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0176-4575
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0176-4576
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0176-4577
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0176-4578
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0177-4579
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0177-4580
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0177-4581
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0177-4582
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0177-4583
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0177-4584
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0177-4585
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0177-4586
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0177-4587
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0178-4588
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0178-4589
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0178-4590
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0178-4591
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0178-4592
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0178-4593
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0178-4594
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0178-4595
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0178-4596
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0179-4597
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0179-4598
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0179-4599
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0179-4600
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0179-4601
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係：
Figure 108141175-A0202-12-0179-4602
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係：
Figure 108141175-A0202-12-0179-4603
。
在一些實施方式中，所述取代的環B選自由以下組成之群組：
Figure 108141175-A0202-12-0179-4604
Figure 108141175-A0202-12-0180-4612
在一些實施方式中，所述取代的環B選自由以下組成之群組：
Figure 108141175-A0202-12-0180-4605
、
Figure 108141175-A0202-12-0180-4606
、
Figure 108141175-A0202-12-0180-4607
、和
Figure 108141175-A0202-12-0180-4608
(例如，
Figure 108141175-A0202-12-0180-4609
、
Figure 108141175-A0202-12-0180-4610
和
Figure 108141175-A0202-12-0180-4611
)。
在一些實施方式中，所述取代的環B選自由以下組成之群組：
Figure 108141175-A0202-12-0180-4613
Figure 108141175-A0202-12-0181-4617
在一些實施方式中，所述取代的環B選自由以下組成之群組：
Figure 108141175-A0202-12-0181-4618
在一些實施方式中，所述取代的環B係：
Figure 108141175-A0202-12-0181-4614
。
在該等實施方式的某些中，所述取代的環B係：
Figure 108141175-A0202-12-0181-4615
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0181-4616
。
在該等實施方式的某些中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0182-4619
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0182-4620
。
在該等實施方式的某些中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0182-4621
。
當式AA係式AA-3時的環B
在一些實施方式中，B係吡啶基或其N氧化物(例如，2-吡啶基或其N氧化物、3-吡啶基或其N氧化物、或4-吡啶基或其N氧化物)。
在一些實施方式中，B係吡啶基(例如，2-吡啶基、3-吡啶基、或4-吡啶基)。
在一些實施方式中，B係吡啶基N氧化物(例如，2-吡啶基N氧化物、3-吡啶基N氧化物、或4-吡啶基N氧化物)。
在一些實施方式中，B係嘧啶基或其N氧化物(例如，4-嘧啶基或其N氧化物、或5-嘧啶基或其N氧化物)。
在一些實施方式中，B係嗒
Figure 108141175-A0202-12-0182-3987
基。
在一些實施方式中，B係吡
Figure 108141175-A0202-12-0182-3988
基。
在一些實施方式中，B係三
Figure 108141175-A0202-12-0182-3989
基。
在一些實施方式中，B係下文所揭露的如下文所揭露那樣取代的環之一，其中在每種情況下，由波形線
Figure 108141175-A0202-12-0182-4622
示出為斷裂的鍵將B連接至式AA的NHC(O)基團。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0182-4623
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0183-4624
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0183-4625
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0183-4626
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0183-4627
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0183-4628
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0183-4629
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0183-4630
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0183-4631
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0183-4632
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0183-4633
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0184-4634
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0184-4635
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0184-4636
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0184-4637
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0184-4638
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0184-4639
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0184-4640
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0184-4641
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0184-4642
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0185-4643
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0185-4644
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0185-4645
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0185-4646
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0185-4647
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0185-4648
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0185-4649
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0185-4650
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0185-4651
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0185-4652
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0186-4653
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0186-4654
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0186-4655
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0186-4656
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0186-4657
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0186-4658
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0186-4659
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0186-4660
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0186-4661
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0186-4662
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0187-4663
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0187-4664
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0187-4665
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0187-4666
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0187-4667
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0187-4668
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0187-4669
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0187-4670
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0187-4671
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0188-4672
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0188-4673
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0188-4674
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0188-4675
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0188-4676
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0188-4677
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0188-4678
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0188-4679
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0188-4680
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0189-4681
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0189-4682
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0189-4683
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0189-4684
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0189-4685
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0189-4686
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0189-4687
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0189-4688
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0189-4689
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0190-4690
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0190-4691
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0190-4692
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0190-4693
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0190-4694
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0190-4695
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0190-4696
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0190-4697
。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0190-4698
。
在一些實施方式中，所述取代的環B選自由以下組成之群組：
Figure 108141175-A0202-12-0191-4706
在一些實施方式中，所述取代的環B選自由以下組成之群組：
Figure 108141175-A0202-12-0191-4699
、
Figure 108141175-A0202-12-0191-4700
、
Figure 108141175-A0202-12-0191-4701
、和
Figure 108141175-A0202-12-0191-4702
(例如，
Figure 108141175-A0202-12-0191-4703
、
Figure 108141175-A0202-12-0191-4704
和
Figure 108141175-A0202-12-0191-4705
)。
在一些實施方式中，所述取代的環B選自由以下組成之群組：
Figure 108141175-A0202-12-0191-4707
Figure 108141175-A0202-12-0192-4708
在一些實施方式中，所述取代的環B選自由以下組成之群組：
Figure 108141175-A0202-12-0192-4709
當式AA係式AA-4時的環B’
在一些實施方式中，B’係2-吡啶基或3-吡啶基、或其N-氧化物。
在一些實施方式中，B’係2-吡啶基。
在一些實施方式中，B’係3-吡啶基。
在一些實施方式中，B’係2-吡啶基N氧化物。
在一些實施方式中，B’係3-吡啶基N氧化物。
在一些實施方式中，B’係下文所揭露的如下文所揭露那樣取代的環之一，其中在每種情況下，由波形線
Figure 108141175-A0202-12-0193-4710
示出為斷裂的鍵將B’連接至式AA的NHC(O)基團。
在一些實施方式中，所述取代的環B’係
Figure 108141175-A0202-12-0193-4711
。
在一些實施方式中，所述取代的環B’係
Figure 108141175-A0202-12-0193-4712
。
在一些實施方式中，所述取代的環B’係
Figure 108141175-A0202-12-0193-4713
。
在一些實施方式中，所述取代的環B’係
Figure 108141175-A0202-12-0193-4714
。
在一些實施方式中，所述取代的環B’係
Figure 108141175-A0202-12-0193-4715
。
在一些實施方式中，所述取代的環B’係
Figure 108141175-A0202-12-0193-4716
。
在一些實施方式中，所述取代的環B’係
Figure 108141175-A0202-12-0193-4717
。
在一些實施方式中，所述取代的環B’係
Figure 108141175-A0202-12-0193-4718
在一些實施方式中，所述取代的環B’係
Figure 108141175-A0202-12-0193-4719
在一些實施方式中，所述取代的環B’係
Figure 108141175-A0202-12-0194-4720
在一些實施方式中，所述取代的環B’係
Figure 108141175-A0202-12-0194-4721
在一些實施方式中，所述取代的環B’係
Figure 108141175-A0202-12-0194-4722
。
在一些實施方式中，所述取代的環B’係
Figure 108141175-A0202-12-0194-4723
。
在一些實施方式中，所述取代的環B’係
Figure 108141175-A0202-12-0194-4724
。
在一些實施方式中，所述取代的環B’係
Figure 108141175-A0202-12-0194-4725
。
在一些實施方式中，所述取代的環B’係
Figure 108141175-A0202-12-0194-5604
。
在一些實施方式中，所述取代的環B’係
Figure 108141175-A0202-12-0194-4727
。
在一些實施方式中，所述取代的環B’係
Figure 108141175-A0202-12-0194-4728
。
在一些實施方式中，所述取代的環B’係
Figure 108141175-A0202-12-0195-4729
。
在一些實施方式中，所述取代的環B’係
Figure 108141175-A0202-12-0195-4730
。
在一些實施方式中，所述取代的環B’係
Figure 108141175-A0202-12-0195-4731
。
在一些實施方式中，所述取代的環B’係
Figure 108141175-A0202-12-0195-4732
。
在一些實施方式中，所述取代的環B’係
Figure 108141175-A0202-12-0195-4733
。
在一些實施方式中，所述取代的環B’係
Figure 108141175-A0202-12-0195-4734
。
在一些實施方式中，所述取代的環B’係
Figure 108141175-A0202-12-0195-4735
。
在一些實施方式中，所述取代的環B’係
Figure 108141175-A0202-12-0195-4736
。
在一些實施方式中，所述取代的環B’係
Figure 108141175-A0202-12-0195-4737
。
在一些實施方式中，所述取代的環B’係
Figure 108141175-A0202-12-0195-4738
。
在一些實施方式中，所述取代的環B’係
Figure 108141175-A0202-12-0196-4739
。
在一些實施方式中，所述取代的環B’係
Figure 108141175-A0202-12-0196-4740
。
在一些實施方式中，所述取代的環B’係
Figure 108141175-A0202-12-0196-4741
。
在一些實施方式中，所述取代的環B’係
Figure 108141175-A0202-12-0196-4742
。
在一些實施方式中，所述取代的環B’係
Figure 108141175-A0202-12-0196-4743
。
在一些實施方式中，所述取代的環B’係
Figure 108141175-A0202-12-0196-4744
。
在一些實施方式中，所述取代的環B’係
Figure 108141175-A0202-12-0196-4745
。
在一些實施方式中，所述取代的環B’係
Figure 108141175-A0202-12-0196-4746
。
在一些實施方式中，所述取代的環B’係
Figure 108141175-A0202-12-0196-4747
。
在一些實施方式中，所述取代的環B’係
Figure 108141175-A0202-12-0197-4748
。
在一些實施方式中，所述取代的環B’係
Figure 108141175-A0202-12-0197-4749
。
在一些實施方式中，所述取代的環B’係
Figure 108141175-A0202-12-0197-4750
。
在一些實施方式中，所述取代的環B’係
Figure 108141175-A0202-12-0197-4751
。
在一些實施方式中，所述取代的環B’係
Figure 108141175-A0202-12-0197-4752
。
在一些實施方式中，所述取代的環B’係：
Figure 108141175-A0202-12-0197-4753
。
在一些實施方式中，所述取代的環B’係：
Figure 108141175-A0202-12-0197-4754
。
在一些實施方式中，所述取代的環B’係
Figure 108141175-A0202-12-0197-4755
。
在該等實施方式的某些中，所述取代的環B’係
Figure 108141175-A0202-12-0197-4756
。
在一些實施方式中，所述取代的環B’係
Figure 108141175-A0202-12-0197-4757
。
在該等實施方式的某些中，所述取代的環B’係
Figure 108141175-A0202-12-0198-4758
。
環B”
在一些實施方式中，B”係4-吡啶基。
在一些實施方式中，B”係4-吡啶基N氧化物。
在一些實施方式中，B”係下文所揭露的如下文所揭露那樣取代的環之一，其中在每種情況下，由波形線
Figure 108141175-A0202-12-0198-4759
示出為斷裂的鍵將B”連接至式AA的NHC(O)基團。
在一些實施方式中，所述取代的環B”係
Figure 108141175-A0202-12-0198-4760
。
在一些實施方式中，所述取代的環B”係
Figure 108141175-A0202-12-0198-4761
。
在一些實施方式中，所述取代的環B”係
Figure 108141175-A0202-12-0198-4762
。
在一些實施方式中，所述取代的環B”係
Figure 108141175-A0202-12-0198-4763
。
在一些實施方式中，所述取代的環B”係
Figure 108141175-A0202-12-0198-4764
。
在一些實施方式中，所述取代的環B”係
Figure 108141175-A0202-12-0198-4765
。
在一些實施方式中，所述取代的環B”係
Figure 108141175-A0202-12-0198-4766
。
在一些實施方式中，所述取代的環B”係
Figure 108141175-A0202-12-0199-4767
。
在一些實施方式中，所述取代的環B”係
Figure 108141175-A0202-12-0199-4768
。
在一些實施方式中，所述取代的環B”係
Figure 108141175-A0202-12-0199-4769
。
在一些實施方式中，所述取代的環B”係
Figure 108141175-A0202-12-0199-4770
。
在一些實施方式中，所述取代的環B”係
Figure 108141175-A0202-12-0199-4771
。
在一些實施方式中，所述取代的環B”係
Figure 108141175-A0202-12-0199-4772
。
在一些實施方式中，所述取代的環B”係
Figure 108141175-A0202-12-0199-4773
。
在一些實施方式中，所述取代的環B”係
Figure 108141175-A0202-12-0199-4774
。
在一些實施方式中，所述取代的環B”係
Figure 108141175-A0202-12-0199-4775
。
在一些實施方式中，所述取代的環B”係
Figure 108141175-A0202-12-0200-4776
。
在一些實施方式中，所述取代的環B”係
Figure 108141175-A0202-12-0200-4777
。
在一些實施方式中，所述取代的環B”係
Figure 108141175-A0202-12-0200-4778
。
在一些實施方式中，所述取代的環B”係
Figure 108141175-A0202-12-0200-4779
。
在一些實施方式中，所述取代的環B”係
Figure 108141175-A0202-12-0200-4780
。
在一些實施方式中，所述取代的環B”係
Figure 108141175-A0202-12-0200-4781
。
在一些實施方式中，所述取代的環B”係
Figure 108141175-A0202-12-0200-4782
。
在一些實施方式中，所述取代的環B”係
Figure 108141175-A0202-12-0200-4783
。
在一些實施方式中，所述取代的環B”係
Figure 108141175-A0202-12-0200-4784
。
在一些實施方式中，所述取代的環B”係
Figure 108141175-A0202-12-0201-4785
。
在一些實施方式中，所述取代的環B”係
Figure 108141175-A0202-12-0201-4786
。
在一些實施方式中，所述取代的環B”係
Figure 108141175-A0202-12-0201-4787
。
在一些實施方式中，所述取代的環B”係
Figure 108141175-A0202-12-0201-4788
。
在一些實施方式中，所述取代的環B”係
Figure 108141175-A0202-12-0201-4789
。
在一些實施方式中，所述取代的環B”係
Figure 108141175-A0202-12-0201-4790
。
在一些實施方式中，所述取代的環B”係
Figure 108141175-A0202-12-0201-4791
。
在一些實施方式中，所述取代的環B”係
Figure 108141175-A0202-12-0201-4792
。
在一些實施方式中，所述取代的環B”選自由以下組成之群組：
Figure 108141175-A0202-12-0202-4800
在一些實施方式中，所述取代的環B”選自由以下組成之群組：
Figure 108141175-A0202-12-0202-4801
在一些實施方式中，所述取代的環B”選自由以下組成之群組：
Figure 108141175-A0202-12-0202-4793
、
Figure 108141175-A0202-12-0202-4794
、
Figure 108141175-A0202-12-0202-4795
、和
Figure 108141175-A0202-12-0202-4796
(例如，
Figure 108141175-A0202-12-0202-4797
、
Figure 108141175-A0202-12-0202-4798
、
Figure 108141175-A0202-12-0202-4799
)。
在一些實施方式中，所述取代的環B”選自由以下組成之群組：
Figure 108141175-A0202-12-0203-4804
在一些實施方式中，所述取代的環B”係：
Figure 108141175-A0202-12-0203-4802
。
在該等實施方式的某些中，所述取代的環B”係：
Figure 108141175-A0202-12-0203-4803
。
基團R 6 、R 6’ 、R 6” 、R 7’ 和R 7’
基團R 6 和R 7
在一些實施方式中，R6和R7各自獨立地選自C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、鹵代、NO2、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8環烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10員雜芳基)、OCO(3至7員雜環烷基)、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、NH2、NHC1-C6烷基、N(C1-C6烷基)2、CONR8R9、SF5、SC1-C6烷基、S(O2)C1-C6烷基、C3-C10環烷基和3至10員雜環烷基、和C2-C6烯基。
在一些實施方式中，每個R6獨立地選自由以下組成之群組：C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、鹵代、CN、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、CO-C1-C6烷基；CONR8R9、和4至6員雜環烷 基，其中所述C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C3-C7環烷基和4至6員雜環烷基視需要被一個或多個各自獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、CN、側氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、4至6員雜環烷基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10員雜芳基)、OCO(4至6員雜環烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10員雜芳基)、NHCO(4至6員雜環烷基)、和NHCOC2-C6炔基。
在一些實施方式中，R6和R7各自獨立地選自C2-C6烷基、C2-C6鹵代烷基、C1-C6鹵代烷氧基、I、CN、NO2、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8環烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10員雜芳基)、OCO(3至7員雜環烷基)、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、NH2、NHC1-C6烷基、N(C1-C6烷基)2、CONR8R9、SF5、SC1-C6烷基、S(O2)C1-C6烷基、C3-C10環烷基和3至10員雜環烷基、和C2-C6烯基，
其中R6和R7各自視需要被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、CN、側氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、3至7員雜環烷基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10員雜芳基)、OCO(3至7員雜環烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10員雜芳基)、NHCO(3至7員雜環烷基)、NHCOC2-C6炔基、C6-C10芳氧基、和S(O2)C1-C6烷基；並且其中取代R6或R7的所述C1-C6烷基或C1-C6烷氧基視需要被一個或多個羥基、C6-C10芳基或NR8R9取代，或其中R6或R7視需要稠合成五至七員碳環或雜環，所述雜環含有一個或兩個獨立地選自氧、硫和氮的雜原子；
其中所述3至7員雜環烷基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10員雜芳基)和NHCO(3至7員雜環烷基)視需要被一個或多個獨立地選自鹵代、C1-C6烷基、和OC1-C6烷基的取代基取代；
或者位於相鄰原子上的一對R6和R7與連接它們的原子合在一起、獨立地形成至少一個C4-C8碳環或至少一個5至8員雜環，所述雜環含有1或2個獨立地選自以下的雜原子和/或雜原子基團：O、NH、NR13、S、S(O)、和S(O)2，並且其中所述碳環或雜環視需要獨立地被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：羥基、羥甲基、鹵代、側氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、CH2NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在一些實施方式中，R6和R7各自獨立地選自C2-C6烷基、C2-C6鹵代烷基、C2-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、I、CN、NO2、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8環烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10員雜芳基)、OCO(3至7員雜環烷基)、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、NH2、NHC1-C6烷基、N(C1-C6烷基)2、CONR8R9、SF5、SC1-C6烷基、S(O2)C1-C6烷基、C3-C10環烷基和3至10員雜環烷基、和C2-C6烯基，
其中R6和R7各自視需要被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、CN、側氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、3至7員雜環烷基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10員雜芳基)、OCO(3至7員雜環烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10員雜芳基)、NHCO(3至7員雜環烷基)、NHCOC2-C6炔基、C6-C10芳氧基、和S(O2)C1-C6烷基；並且其中取代R6或R7的所述C1-C6烷基或C1-C6烷氧基視需要被一個或多個羥基、C6-C10芳基或NR8R9取代，或其中R6或R7視需要稠合成五至七員碳環或雜環，所述雜環含有一個或兩個獨立地選自氧、硫和氮的雜原子；
其中所述3至7員雜環烷基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10員雜芳基)和NHCO(3至7員雜環烷基)視需要被一個或多個獨立地選自鹵代、C1-C6烷基、和OC1-C6烷基的取代基取代；
或者位於相鄰原子上的一對R6和R7與連接它們的原子合在一起、獨立地形成至少一個C4-C8碳環或至少一個5至8員雜環，所述雜環含有1或2個獨立地選自以下的雜原子和/或雜原子基團：O、NH、NR13、S、S(O)、和S(O)2，其中所述碳環或雜環視需要獨立地被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：羥基、羥甲基、鹵代、側氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、CH2NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在一些實施方式中，R6和R7各自獨立地選自C2-C6烷基、C2-C6鹵代烷基、C1-C6鹵代烷氧基、I、CN、NO2、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8環烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10員雜芳基)、OCO(3至7員雜環烷基)、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、NH2、NHC1-C6烷基、N(C1-C6烷基)2、CONR8R9、SF5、SC1-C6烷基、S(O2)C1-C6烷基、C3-C10環烷基和3至10員雜環烷基、和C2-C6烯基，
其中R6和R7各自視需要被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、CN、側氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、3至7員雜環烷基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10員雜芳基)、OCO(3至7員雜環烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10員雜芳基)、NHCO(3至7員雜環烷基)、NHCOC2-C6炔基、C6-C10芳氧基、和S(O2)C1-C6烷基；並且其中取代R6或R7的所述C1-C6烷基或C1-C6烷氧基視需要被一個或多個羥基、C6-C10芳基或NR8R9取代，或其中R6或R7視需要稠合成五至七員碳環或雜環，所述雜環含有一個或兩個獨立地選自氧、硫和氮的雜原子；
其中所述3至7員雜環烷基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10員雜芳基)和NHCO(3至7員雜環烷基)視需要被一個或多個獨立地選自鹵代、C1-C6烷基、和OC1-C6烷基的取代基取代；
或者位於相鄰原子上的一對R6和R7與連接它們的原子合在一起、獨立地形成至少一個C4-C8碳環或至少一個5至8員雜環，所述雜環含有1或2個獨立地選自以下的雜原子和/或雜原子基團：O、NH、NR13、S、S(O)、和S(O)2，其中所述碳環或雜環視需要獨立地被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：羥基、羥甲基、鹵代、側氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、CH2NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在一些實施方式中，R6和R7各自獨立地選自C2-C6烷基、C2-C6鹵代烷基、C2-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、I、CN、NO2、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8環烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10員雜芳基)、OCO(3至7員雜環烷基)、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、NH2、NHC1-C6烷基、N(C1-C6烷基)2、CONR8R9、SF5、SC1-C6烷基、S(O2)C1-C6烷基、C3-C10環烷基和3至10員雜環烷基、和C2-C6烯基，
其中R6和R7各自視需要被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、CN、側氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、3至7員雜環烷基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10員雜芳基)、OCO(3至7員雜環烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10員雜芳基)、NHCO(3至7員雜環烷基)、NHCOC2-C6炔基、C6-C10芳氧基、和S(O2)C1-C6烷基；並且其中取代R6或R7的所述C1-C6烷基或C1-C6烷氧基視需要被一個或多個羥基、C6-C10芳基或NR8R9取代，或其中R6或R7視需要稠合成五至七員碳環或雜環，所述雜環含有一個或兩個獨立地選自氧、硫和氮的雜原子；
其中所述3至7員雜環烷基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10員雜芳基)和NHCO(3至7員雜環烷基)視需要被一個或多個獨立地選自鹵代、C1-C6烷基、和OC1-C6烷基的取代基取代；
或者位於相鄰原子上的一對R6和R7與連接它們的原子合在一起、獨立地形成至少一個C4-C8碳環或至少一個5至8員雜環，所述雜環含有1或2個獨立地選自以下的雜原子和/或雜原子基團：O、NH、NR13、S、S(O)、和S(O)2，其中所述碳環或雜環視需要獨立地被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：羥基、羥甲基、鹵代、側氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、CH2NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在一些實施方式中，每個R6獨立地選自由以下組成之群組：C1-C6烷基、C3-C7環烷基、鹵代、和C6-C10芳基。
在一些實施方式中，每個R6獨立地選自由以下組成之群組：C1-C6烷基、鹵代、C3-C7環烷基、和C6-C10芳基。
在一些實施方式中，每個R6獨立地選自由以下組成之群組：C1-C6烷基和C3-C7環烷基。
在一些實施方式中，每個R6獨立地選自由以下組成之群組：甲基、異丙基、環丙基、氟、和苯基。例如，每個R6係異丙基。
在一些實施方式中，每個R7當存在時獨立地選自由以下組成之群組：C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、鹵代、CN、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、CO-C1-C6烷基；CONR8R9、和4至6員雜環烷基，其中所述C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C3-C7環烷基和4至6員雜環烷基視需要被一個或多個各自獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、CN、側氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、4至6員雜環烷基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳 基、OCO(5至10員雜芳基)、OCO(4至6員雜環烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10員雜芳基)、NHCO(4至6員雜環烷基)、和NHCOC2-C6炔基。
在一些實施方式中，每個R7當存在時獨立地選自由以下組成之群組：C1-C6烷基、C3-C7環烷基、鹵代、和C6-C10芳基。
在一些實施方式中，每個R7當存在時獨立地選自由以下組成之群組：甲基、異丙基、環丙基、氟、和苯基。
在一些實施方式中，位於相鄰原子上的一對R6和R7與連接它們的原子合在一起、獨立地形成至少一個C4-C8碳環或至少一個5至8員雜環，所述雜環含有1或2個獨立地選自以下的和/或雜原子基團：O、NH、NR13、S、S(O)、和S(O)2，其中所述碳環或雜環視需要獨立地被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：羥基、羥甲基、鹵代、側氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、CH2NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在一些實施方式中，位於相鄰原子上的一對R6和R7與連接它們的原子合在一起、獨立地形成至少一個C4-C8碳環，其中所述碳環視需要獨立地被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：羥基、羥甲基、鹵代、側氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、CH2NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在某些實施方式(當位於相鄰原子上的一對R6和R7與連接它們的原子合在一起、獨立地形成至少一個C4-C8碳環或至少一個5至8員雜環，所述雜環含有1或2個獨立地選自以下的雜原子和/或雜原子基團：O、NH、NR13、S、S(O)、和S(O)2，其中所述碳環或雜環視需要獨立地被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：羥基、羥甲基、鹵代、側氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、CH2NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9時)中，所述C4- C8碳環係視需要被一個或多個側氧基、CH3、或羥基取代的C5碳環。例如，所述C5碳環被一個CH3取代。例如，所述C5碳環被兩個CH3雙取代。
在某些實施方式(當位於相鄰原子上的一對R6和R7與連接它們的原子合在一起、獨立地形成至少一個C4-C8碳環或至少一個5至8員雜環，所述雜環含有1或2個獨立地選自以下的雜原子和/或雜原子基團：O、NH、NR13、S、S(O)、和S(O)2，其中所述碳環或雜環視需要獨立地被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：羥基、羥甲基、鹵代、側氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、CH2NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9時)中，所述C4-C8碳環係C7碳環，其中所述C7碳環係雙環螺環，其中所述雙環螺環包括5員環和3員環。
在一些實施方式中，R6和R7中的每一個獨立地選自由以下組成之群組：C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C3-C7環烷基、鹵代、和C6-C10芳基；或者
位於相鄰原子上的一對R6和R7與連接它們的原子合在一起、獨立地形成至少一個C4-C8碳環或至少一個5至8員雜環，所述雜環含有1或2個獨立地選自以下的雜原子和/或雜原子基團：O、NH、NR13、S、S(O)、和S(O)2，其中所述碳環或雜環視需要獨立地被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：羥基、羥甲基、鹵代、側氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、CH2NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
當式AA係式AA-1時的基團R 6” 和R 7
在具有式AA-1的化合物的一些實施方式中，R6”選自C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、鹵代、NO2、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8環烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10員雜芳基)、OCO(3至7員雜環烷基)、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、NH2、 NHC1-C6烷基、N(C1-C6烷基)2、CONR8R9、SF5、SC1-C6烷基、S(O2)C1-C6烷基、C3-C10環烷基、3至10員雜環烷基、和C2-C6烯基，
其中R6”視需要被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、CN、側氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、3至7員雜環烷基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10員雜芳基)、OCO(3至7員雜環烷基)、C6-C10芳氧基、和S(O2)C1-C6烷基；並且
其中取代R6”的所述C1-C6烷基或C1-C6烷氧基視需要被一個或多個羥基、C6-C10芳基或NR8R9取代，或其中R6”視需要稠合成五至七員碳環或雜環，所述雜環含有一個或兩個獨立地選自氧、硫和氮的雜原子；
其中所述3至7員雜環烷基、C6-C10芳基、和5至10員雜芳基視需要被一個或多個獨立地選自鹵代、C1-C6烷基、和OC1-C6烷基的取代基取代；
或者位於相鄰原子上的一對R6”和R7與連接它們的原子合在一起、獨立地形成至少一個C4-C8碳環或至少一個5至8員雜環，所述雜環含有1或2個獨立地選自以下的雜原子和/或雜原子基團：O、NH、NR13、S、S(O)、和S(O)2，其中所述碳環或雜環視需要獨立地被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：羥基、羥甲基、鹵代、側氧基、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、CH2NR8R9、=NR10、COOH、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9；
在具有式AA-1的化合物的一些實施方式中，每個R6”獨立地選自由以下組成之群組：C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、鹵代、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、CO-C1-C6烷基；CONR8R9、和4至6員雜環烷基，其中所述C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C3-C7環烷基和4至6員雜環烷基視需要被一個或多個各自獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、CN、側氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、 4至6員雜環烷基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10員雜芳基)、OCO(4至6員雜環烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10員雜芳基)、NHCO(4至6員雜環烷基)、和NHCOC2-C6炔基。
在具有式AA-1的化合物的一些實施方式中，每個R6”獨立地選自由以下組成之群組：C1-C6烷基、鹵代、C3-C7環烷基、和C6-C10芳基。
在具有式AA-1的化合物的一些實施方式中，每個R6”獨立地選自由以下組成之群組：C1-C6烷基和C3-C7環烷基。
在具有式AA-1的化合物的一些實施方式中，每個R6”獨立地選自由以下組成之群組：甲基、異丙基、環丙基、氟、和苯基。例如，每個R6”係異丙基。
在具有式AA-1的化合物的一些實施方式中，每個R7當存在時獨立地選自由以下組成之群組：C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、鹵代、CN、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、CO-C1-C6烷基；CONR8R9、和4至6員雜環烷基，其中所述C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C3-C7環烷基和4至6員雜環烷基視需要被一個或多個各自獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、CN、側氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、4至6員雜環烷基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10員雜芳基)、OCO(4至6員雜環烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10員雜芳基)、NHCO(4至6員雜環烷基)、和NHCOC2-C6炔基。
在具有式AA-1的化合物的一些實施方式中，R7各自獨立地選自C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、鹵代、NO2、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8環烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO (5至10員雜芳基)、OCO(3至7員雜環烷基)、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、NH2、NHC1-C6烷基、N(C1-C6烷基)2、CONR8R9、SF5、SC1-C6烷基、S(O2)C1-C6烷基、C3-C10環烷基和3至10員雜環烷基、和C2-C6烯基。
在具有式AA-1的化合物的一些實施方式中，每個R7當存在時獨立地選自由以下組成之群組：C1-C6烷基、C3-C7環烷基、鹵代、和C6-C10芳基。
在具有式AA-1的化合物的一些實施方式中，每個R7當存在時獨立地選自由以下組成之群組：甲基、異丙基、環丙基、氟、和苯基。
在具有式AA-1的化合物的一些實施方式中，位於相鄰原子上的一對R6”和R7與連接它們的原子合在一起、獨立地形成至少一個C4-C8碳環或至少一個5至8員雜環，所述雜環含有1或2個獨立地選自以下的雜原子和/或雜原子基團：O、NH、NR13、S、S(O)、和S(O)2，其中所述碳環或雜環視需要獨立地被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：羥基、羥甲基、鹵代、側氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、CH2NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在具有式AA-1的化合物的一些實施方式中，位於相鄰原子上的一對R6”和R7與連接它們的原子合在一起、獨立地形成至少一個C4-C8碳環，其中所述碳環視需要獨立地被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：羥基、羥甲基、鹵代、側氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、CH2NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在具有式AA-1的化合物的某些實施方式(當位於相鄰原子上的一對R6”和R7與連接它們的原子合在一起、獨立地形成至少一個C4-C8碳環或至少一個5至8員雜環，所述雜環含有1或2個獨立地選自以下的雜原子和/或雜原子基團：O、NH、NR13、S、S(O)、和S(O)2，其中所述碳環或雜環視需要獨立地被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：羥基、羥甲基、鹵代、側氧基、C1-C6烷基、 C1-C6烷氧基、NR8R9、CH2NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9時)中，所述C4-C8碳環係視需要被一個或多個側氧基、CH3、或羥基取代的C5碳環。例如，所述C5碳環被一個CH3取代。例如，所述C5碳環被兩個CH3雙取代。
在具有式AA-1的化合物的某些實施方式(當位於相鄰原子上的一對R6”和R7與連接它們的原子合在一起、獨立地形成至少一個C4-C8碳環或至少一個5至8員雜環，所述雜環含有1或2個獨立地選自以下的雜原子和/或雜原子基團：O、NH、NR13、S、S(O)、和S(O)2，其中所述碳環或雜環視需要獨立地被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：羥基、羥甲基、鹵代、側氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、CH2NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9時)中，所述C4-C8碳環係C7碳環，其中所述C7碳環係雙環螺環，其中所述雙環螺環包括5員環和3員環。
在具有式AA-1的化合物的一些實施方式中，R6”選自C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、鹵代、NO2、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8環烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10員雜芳基)、OCO(3至7員雜環烷基)、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、NH2、NHC1-C6烷基、N(C1-C6烷基)2、CONR8R9、SF5、SC1-C6烷基、S(O2)C1-C6烷基、C3-C10環烷基、3至10員雜環烷基、和C2-C6烯基，
其中R6”視需要被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、CN、側氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、3至7員雜環烷基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10員雜芳基)、OCO(3至7員雜環烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10員雜芳基)、NHCO(3至7員雜環烷基)、NHCOC2-C6炔基、C6-C10芳氧基、和S(O2)C1-C6烷基；並且其中取代R6”的所述C1-C6烷基或C1-C6烷氧基視需要被一個或多個羥基、C6-C10芳基或NR8R9取 代，或其中R6”視需要稠合成五至七員碳環或雜環，所述雜環含有一個或兩個獨立地選自氧、硫和氮的雜原子；
其中所述3至7員雜環烷基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10員雜芳基)和NHCO(3至7員雜環烷基)視需要被一個或多個獨立地選自鹵代、C1-C6烷基、和OC1-C6烷基的取代基取代；
在具有式AA-1的化合物的一些實施方式中，R6”選自C2-C6烷基、C2-C6鹵代烷基、C2-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、I、NO2、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8環烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10員雜芳基)、OCO(3至7員雜環烷基)、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、NH2、NHC1-C6烷基、N(C1-C6烷基)2、CONR8R9、SF5、SC1-C6烷基、S(O2)C1-C6烷基、C3-C10環烷基、3至10員雜環烷基、和C2-C6烯基，
其中R6”視需要被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：羥基、Cl、Br、I、CN、側氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、3至7員雜環烷基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10員雜芳基)、OCO(3至7員雜環烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10員雜芳基)、NHCO(3至7員雜環烷基)、NHCOC2-C6炔基、C6-C10芳氧基、和S(O2)C1-C6烷基；並且其中取代R6”的所述C1-C6烷基或C1-C6烷氧基視需要被一個或多個羥基、C6-C10芳基或NR8R9取代，或其中R6”視需要稠合成五至七員碳環或雜環，所述雜環含有一個或兩個獨立地選自氧、硫和氮的雜原子；
其中所述3至7員雜環烷基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10員雜芳基)和NHCO(3至7員雜環烷基)視需要被一個或多個獨立地選自鹵代、C1-C6烷基、和OC1-C6烷基的取代基取代；
R7選自C2-C6烷基、C2-C6鹵代烷基、C2-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、I、CN、NO2、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8環烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10員雜芳基)、OCO(3至7員雜環烷基)、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、NH2、NHC1-C6烷基、N(C1-C6烷基)2、CONR8R9、SF5、SC1-C6烷基、S(O2)C1-C6烷基、C3-C10環烷基和3至10員雜環烷基、和C2-C6烯基，
其中R6和R7各自視需要被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、CN、側氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、3至7員雜環烷基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10員雜芳基)、OCO(3至7員雜環烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10員雜芳基)、NHCO(3至7員雜環烷基)、NHCOC2-C6炔基、C6-C10芳氧基、和S(O2)C1-C6烷基；並且其中取代R6或R7的所述C1-C6烷基或C1-C6烷氧基視需要被一個或多個羥基、C6-C10芳基或NR8R9取代，或其中R6或R7視需要稠合成五至七員碳環或雜環，所述雜環含有一個或兩個獨立地選自氧、硫和氮的雜原子；
其中所述3至7員雜環烷基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10員雜芳基)和NHCO(3至7員雜環烷基)視需要被一個或多個獨立地選自鹵代、C1-C6烷基、和OC1-C6烷基的取代基取代；
或者位於相鄰原子上的一對R6”和R7與連接它們的原子合在一起、獨立地形成至少一個C4-C8碳環或至少一個5至8員雜環，所述雜環含有1或2個獨立地選自以下的雜原子和/或雜原子基團：O、NH、NR13、S、S(O)、和S(O)2，其中所述碳環或雜環視需要獨立地被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：羥基、羥甲基、鹵代、側氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、CH2NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在具有式AA-1的化合物的一些實施方式中，R6”選自C2-C6烷基、C2-C6鹵代烷基、C1-C6鹵代烷氧基、I、NO2、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8環烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10員雜芳基)、OCO(3至7員雜環烷基)、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、NH2、NHC1-C6烷基、N(C1-C6烷基)2、CONR8R9、SF5、SC1-C6烷基、S(O2)C1-C6烷基、C3-C10環烷基、3至10員雜環烷基、和C2-C6烯基，
其中R6”視需要被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：羥基、Cl、Br、I、CN、側氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、3至7員雜環烷基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10員雜芳基)、OCO(3至7員雜環烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10員雜芳基)、NHCO(3至7員雜環烷基)、NHCOC2-C6炔基、C6-C10芳氧基、和S(O2)C1-C6烷基；並且其中取代R6”的所述C1-C6烷基或C1-C6烷氧基視需要被一個或多個羥基、C6-C10芳基或NR8R9取代，或其中R6”視需要稠合成五至七員碳環或雜環，所述雜環含有一個或兩個獨立地選自氧、硫和氮的雜原子；
其中所述3至7員雜環烷基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10員雜芳基)和NHCO(3至7員雜環烷基)視需要被一個或多個獨立地選自鹵代、C1-C6烷基、和OC1-C6烷基的取代基取代；
R7選自C2-C6烷基、C2-C6鹵代烷基、C1-C6鹵代烷氧基、I、CN、NO2、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8環烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10員雜芳基)、OCO(3至7員雜環烷基)、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、NH2、NHC1-C6烷基、N(C1-C6烷基)2、CONR8R9、SF5、SC1-C6烷基、S(O2)C1-C6烷基、C3-C10環烷基和3至10員雜環烷基、和C2-C6烯基，
其中R6和R7各自視需要被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、CN、側氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、3至7員雜環烷基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10員雜芳基)、OCO(3至7員雜環烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10員雜芳基)、NHCO(3至7員雜環烷基)、NHCOC2-C6炔基、C6-C10芳氧基、和S(O2)C1-C6烷基；並且其中取代R6或R7的所述C1-C6烷基或C1-C6烷氧基視需要被一個或多個羥基、C6-C10芳基或NR8R9取代，或其中R6或R7視需要稠合成五至七員碳環或雜環，所述雜環含有一個或兩個獨立地選自氧、硫和氮的雜原子；
其中所述3至7員雜環烷基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10員雜芳基)和NHCO(3至7員雜環烷基)視需要被一個或多個獨立地選自鹵代、C1-C6烷基、和OC1-C6烷基的取代基取代；
或者位於相鄰原子上的一對R6”和R7與連接它們的原子合在一起、獨立地形成至少一個C4-C8碳環或至少一個5至8員雜環，所述雜環含有1或2個獨立地選自以下的雜原子和/或雜原子基團：O、NH、NR13、S、S(O)、和S(O)2，其中所述碳環或雜環視需要獨立地被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：羥基、羥甲基、鹵代、側氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、CH2NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在一些實施方式中，R6”和R7中的每一個獨立地選自由以下組成之群組：C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C3-C7環烷基、鹵代、和C6-C10芳基；或者
位於相鄰原子上的一對R6”和R7與連接它們的原子合在一起、獨立地形成至少一個C4-C8碳環或至少一個5至8員雜環，所述雜環含有1或2個獨立地選自以下的雜原子和/或雜原子基團：O、NH、NR13、S、S(O)、和S(O)2，其中所述碳環或雜環視需要獨立地被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：羥基、 羥甲基、鹵代、側氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、CH2NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
當式AA係式AA-2時的基團R 6 和R 7
在具有式AA-2的化合物的一些實施方式中，R6和R7各自獨立地選自C2-C6烷基、C2-C6鹵代烷基、C2-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、I、CN、NO2、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8環烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10員雜芳基)、OCO(3至7員雜環烷基)、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、NH2、NHC1-C6烷基、N(C1-C6烷基)2、CONR8R9、SF5、SC1-C6烷基、S(O2)C1-C6烷基、C3-C10環烷基和3至10員雜環烷基、和C2-C6烯基，
其中R6和R7各自視需要被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、CN、側氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、3至7員雜環烷基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10員雜芳基)、OCO(3至7員雜環烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10員雜芳基)、NHCO(3至7員雜環烷基)、NHCOC2-C6炔基、C6-C10芳氧基、和S(O2)C1-C6烷基；並且其中取代R6或R7的所述C1-C6烷基或C1-C6烷氧基視需要被一個或多個羥基、C6-C10芳基或NR8R9取代，或其中R6或R7視需要稠合成五至七員碳環或雜環，所述雜環含有一個或兩個獨立地選自氧、硫和氮的雜原子；
其中所述3至7員雜環烷基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10員雜芳基)和NHCO(3至7員雜環烷基)視需要被一個或多個獨立地選自鹵代、C1-C6烷基、和OC1-C6烷基的取代基取代；
或者位於相鄰原子上的一對R6和R7與連接它們的原子合在一起、獨立地形成至少一個C4-C8碳環或至少一個5至8員雜環，所述雜環含有1或2個獨立地選自以下的雜原子和/或雜原子基團：O、NH、NR13、S、S(O)、和S(O)2，其 中所述碳環或雜環視需要獨立地被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：羥基、羥甲基、鹵代、側氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、CH2NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在具有式AA-2的化合物的一些實施方式中，R6和R7各自獨立地選自C2-C6烷基、C2-C6鹵代烷基、C1-C6鹵代烷氧基、I、CN、NO2、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8環烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10員雜芳基)、OCO(3至7員雜環烷基)、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、NH2、NHC1-C6烷基、N(C1-C6烷基)2、CONR8R9、SF5、SC1-C6烷基、S(O2)C1-C6烷基、C3-C10環烷基和3至10員雜環烷基、和C2-C6烯基，
其中R6和R7各自視需要被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、CN、側氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、3至7員雜環烷基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10員雜芳基)、OCO(3至7員雜環烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10員雜芳基)、NHCO(3至7員雜環烷基)、NHCOC2-C6炔基、C6-C10芳氧基、和S(O2)C1-C6烷基；並且其中取代R6或R7的所述C1-C6烷基或C1-C6烷氧基視需要被一個或多個羥基、C6-C10芳基或NR8R9取代，或其中R6或R7視需要稠合成五至七員碳環或雜環，所述雜環含有一個或兩個獨立地選自氧、硫和氮的雜原子；
其中所述3至7員雜環烷基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10員雜芳基)和NHCO(3至7員雜環烷基)視需要被一個或多個獨立地選自鹵代、C1-C6烷基、和OC1-C6烷基的取代基取代；
或者位於相鄰原子上的一對R6和R7與連接它們的原子合在一起、獨立地形成至少一個C4-C8碳環或至少一個5至8員雜環，所述雜環含有1或2個獨立地選自以下的雜原子和/或雜原子基團：O、NH、NR13、S、S(O)、和S(O)2，其 中所述碳環或雜環視需要獨立地被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：羥基、羥甲基、鹵代、側氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、CH2NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在具有式AA-2的化合物的一些實施方式中，每個R6獨立地選自由以下組成之群組：C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、鹵代、CN、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、CO-C1-C6烷基；CONR8R9、和4至6員雜環烷基，其中所述C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C3-C7環烷基和4至6員雜環烷基視需要被一個或多個各自獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、CN、側氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、4至6員雜環烷基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10員雜芳基)、OCO(4至6員雜環烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10員雜芳基)、NHCO(4至6員雜環烷基)、和NHCOC2-C6炔基。
在具有式AA-2的化合物的一些實施方式中，每個R6獨立地選自由以下組成之群組：C1-C6烷基、鹵代、C3-C7環烷基、和C6-C10芳基。
在具有式AA-2的化合物的一些實施方式中，每個R7獨立地選自由以下組成之群組：C1-C6烷基、C3-C7環烷基、鹵代、和C6-C10芳基。
在具有式AA-2的化合物的一些實施方式中，每個R6獨立地選自由以下組成之群組：C1-C6烷基和C3-C7環烷基。
在具有式AA-2的化合物的一些實施方式中，每個R6獨立地選自由以下組成之群組：甲基、異丙基、環丙基、氟、和苯基。例如，每個R6係異丙基。
在具有式AA-2的化合物的一些實施方式中，每個R7當存在時獨立地選自由以下組成之群組：C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、鹵代、CN、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、CO-C1-C6烷基； CONR8R9、和4至6員雜環烷基，其中所述C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C3-C7環烷基和4至6員雜環烷基視需要被一個或多個各自獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、CN、側氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、4至6員雜環烷基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10員雜芳基)、OCO(4至6員雜環烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10員雜芳基)、NHCO(4至6員雜環烷基)、和NHCOC2-C6炔基。
在具有式AA-2的化合物的一些實施方式中，每個R7獨立地選自由以下組成之群組：C1-C6烷基、C3-C7環烷基、鹵代、和C6-C10芳基。
在具有式AA-2的化合物的一些實施方式中，每個R7獨立地選自由以下組成之群組：甲基、異丙基、環丙基、氟、和苯基。
在具有式AA-2的化合物的一些實施方式中，位於相鄰原子上的一對R6和R7與連接它們的原子合在一起、獨立地形成至少一個C4-C8碳環或至少一個5至8員雜環，所述雜環含有1或2個獨立地選自以下的雜原子和/或雜原子基團：O、NH、NR13、S、S(O)、和S(O)2，其中所述碳環或雜環視需要獨立地被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：羥基、羥甲基、鹵代、側氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、CH2NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在具有式AA-2的化合物的一些實施方式中，位於相鄰原子上的一對R6和R7與連接它們的原子合在一起、獨立地形成至少一個C4-C8碳環，其中所述碳環視需要獨立地被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：羥基、羥甲基、鹵代、側氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、CH2NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在具有式AA-2的化合物的某些實施方式(當位於相鄰原子上的一對R6和R7與連接它們的原子合在一起、獨立地形成至少一個C4-C8碳環或至少一個5至8員雜環，所述雜環含有1或2個獨立地選自以下的雜原子和/或雜原子基團：O、NH、NR13、S、S(O)、和S(O)2，其中所述碳環或雜環視需要獨立地被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：羥基、羥甲基、鹵代、側氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、CH2NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9時。)中，所述C4-C8碳環係視需要被一個或多個側氧基、CH3、或羥基取代的C5碳環。例如，所述C5碳環被一個CH3取代。例如，所述C5碳環被兩個CH3雙取代。
在具有式AA-2的化合物的某些實施方式(當位於相鄰原子上的一對R6和R7與連接它們的原子合在一起、獨立地形成至少一個C4-C8碳環或至少一個5至8員雜環，所述雜環含有1或2個獨立地選自以下的雜原子和/或雜原子基團：O、NH、NR13、S、S(O)、和S(O)2，其中所述碳環或雜環視需要獨立地被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：羥基、羥甲基、鹵代、側氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、CH2NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9時。)中，所述C7碳環係雙環螺環，其中所述雙環螺環包括5員環和3員環。
在一些實施方式中，R6和R7中的每一個獨立地選自由以下組成之群組：C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C3-C7環烷基、鹵代、和C6-C10芳基；或者
位於相鄰原子上的一對R6和R7與連接它們的原子合在一起、獨立地形成至少一個C4-C8碳環或至少一個5至8員雜環，所述雜環含有1或2個獨立地選自以下的雜原子和/或雜原子基團：O、NH、NR13、S、S(O)、和S(O)2，其中所述碳環或雜環視需要獨立地被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：羥基、羥甲基、鹵代、側氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、CH2NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
當式AA係式AA-3時的基團R 6 和R 7
在具有式AA-3的化合物的一些實施方式中，R6和R7各自獨立地選自C2-C6烷基、C2-C6鹵代烷基、C2-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、I、CN、NO2、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8環烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10員雜芳基)、OCO(3至7員雜環烷基)、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、NH2、NHC1-C6烷基、N(C1-C6烷基)2、CONR8R9、SF5、SC1-C6烷基、S(O2)C1-C6烷基、C3-C10環烷基和3至10員雜環烷基、和C2-C6烯基，
其中R6和R7各自視需要被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、CN、側氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、3至7員雜環烷基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10員雜芳基)、OCO(3至7員雜環烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10員雜芳基)、NHCO(3至7員雜環烷基)、NHCOC2-C6炔基、C6-C10芳氧基、和S(O2)C1-C6烷基；並且其中取代R6或R7的所述C1-C6烷基或C1-C6烷氧基視需要被一個或多個羥基、C6-C10芳基或NR8R9取代，或其中R6或R7視需要稠合成五至七員碳環或雜環，所述雜環含有一個或兩個獨立地選自氧、硫和氮的雜原子；
其中所述3至7員雜環烷基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10員雜芳基)和NHCO(3至7員雜環烷基)視需要被一個或多個獨立地選自鹵代、C1-C6烷基、和OC1-C6烷基的取代基取代；
或者位於相鄰原子上的一對R6和R7與連接它們的原子合在一起、獨立地形成至少一個C4-C8碳環或至少一個5至8員雜環，所述雜環含有1或2個獨立地選自以下的雜原子和/或雜原子基團：O、NH、NR13、S、S(O)、和S(O)2，其中所述碳環或雜環視需要獨立地被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：羥基、羥甲基、鹵代、側氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、CH2NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在具有式AA-3的化合物的一些實施方式中，R6和R7各自獨立地選自C2-C6烷基、C2-C6鹵代烷基、C1-C6鹵代烷氧基、I、CN、NO2、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8環烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10員雜芳基)、OCO(3至7員雜環烷基)、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、NH2、NHC1-C6烷基、N(C1-C6烷基)2、CONR8R9、SF5、SC1-C6烷基、S(O2)C1-C6烷基、C3-C10環烷基和3至10員雜環烷基、和C2-C6烯基，
其中R6和R7各自視需要被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、CN、側氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、3至7員雜環烷基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10員雜芳基)、OCO(3至7員雜環烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10員雜芳基)、NHCO(3至7員雜環烷基)、NHCOC2-C6炔基、C6-C10芳氧基、和S(O2)C1-C6烷基；並且其中取代R6或R7的所述C1-C6烷基或C1-C6烷氧基視需要被一個或多個羥基、C6-C10芳基或NR8R9取代，或其中R6或R7視需要稠合成五至七員碳環或雜環，所述雜環含有一個或兩個獨立地選自氧、硫和氮的雜原子；
其中所述3至7員雜環烷基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10員雜芳基)和NHCO(3至7員雜環烷基)視需要被一個或多個獨立地選自鹵代、C1-C6烷基、和OC1-C6烷基的取代基取代；
或者位於相鄰原子上的一對R6和R7與連接它們的原子合在一起、獨立地形成至少一個C4-C8碳環或至少一個5至8員雜環，所述雜環含有1或2個獨立地選自以下的雜原子和/或雜原子基團：O、NH、NR13、S、S(O)、和S(O)2，其中所述碳環或雜環視需要獨立地被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：羥基、羥甲基、鹵代、側氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、CH2NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在具有式AA-3的化合物的一些實施方式中，每個R6獨立地選自由以下組成之群組：C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、鹵代、CN、C6-C16芳基、5至10員雜芳基、CO-C1-C6烷基；CONR8R9、和4至6員雜環烷基，其中所述C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C3-C7環烷基和4至6員雜環烷基視需要被一個或多個各自獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、CN、側氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、4至6員雜環烷基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10員雜芳基)、OCO(4至6員雜環烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10員雜芳基)、NHCO(4至6員雜環烷基)、和NHCOC2-C6炔基。
在具有式AA-3的化合物的一些實施方式中，每個R6獨立地選自由以下組成之群組：C1-C6烷基、鹵代、C3-C7環烷基、和C6-C10芳基。
在具有式AA-3的化合物的一些實施方式中，每個R6獨立地選自由以下組成之群組：C1-C6烷基和C3-C7環烷基。
在具有式AA-3的化合物的一些實施方式中，每個R6獨立地選自由以下組成之群組：甲基、異丙基、環丙基、氟、和苯基。例如，每個R6係異丙基。
在具有式AA-3的化合物的一些實施方式中，每個R7當存在時獨立地選自由以下組成之群組：C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、鹵代、CN、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、CO-C1-C6烷基；CONR8R9、和4至6員雜環烷基，其中所述C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C3-C7環烷基和4至6員雜環烷基視需要被一個或多個各自獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、CN、側氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、4至6員雜環烷基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10員雜芳基)、OCO(4至6員雜環烷基)、 NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10員雜芳基)、NHCO(4至6員雜環烷基)、和NHCOC2-C6炔基。
在具有式AA-3的化合物的一些實施方式中，每個R7當存在時獨立地選自由以下組成之群組：C1-C6烷基、C3-C7環烷基、鹵代、和C6-C10芳基。
在具有式AA-3的化合物的一些實施方式中，每個R7當存在時獨立地選自由以下組成之群組：甲基、異丙基、環丙基、氟、和苯基。
在具有式AA-3的化合物的一些實施方式中，位於相鄰原子上的一對R6和R7與連接它們的原子合在一起、獨立地形成至少一個C4-C8碳環或至少一個5至8員雜環，所述雜環含有1或2個獨立地選自以下的雜原子和/或雜原子基團：O、NH、NR13、S、S(O)、和S(O)2，其中所述碳環或雜環視需要獨立地被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：羥基、羥甲基、鹵代、側氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、CH2NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在具有式AA-3的化合物的一些實施方式中，位於相鄰原子上的一對R6和R7與連接它們的原子合在一起、獨立地形成至少一個C4-C8碳環，其中所述碳環視需要獨立地被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：羥基、羥甲基、鹵代、側氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、CH2NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在具有式AA-3的化合物的某些實施方式(當位於相鄰原子上的一對R6和R7與連接它們的原子合在一起、獨立地形成至少一個C4-C8碳環或至少一個5至8員雜環，所述雜環含有1或2個獨立地選自以下的雜原子和/或雜原子基團：O、NH、NR13、S、S(O)、和S(O)2，其中所述碳環或雜環視需要獨立地被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：羥基、羥甲基、鹵代、側氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、CH2NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9 時)中，所述C4-C8碳環係視需要被一個或多個側氧基、CH3、或羥基取代的C5碳環。例如，所述C5碳環被一個CH3取代。例如，所述C5碳環被兩個CH3雙取代。
在具有式AA-3的化合物的某些實施方式(當位於相鄰原子上的一對R6和R7與連接它們的原子合在一起、獨立地形成至少一個C4-C8碳環或至少一個5至8員雜環，所述雜環含有1或2個獨立地選自以下的雜原子和/或雜原子基團：O、NH、NR13、S、S(O)、和S(O)2，其中所述碳環或雜環視需要獨立地被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：羥基、羥甲基、鹵代、側氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、CH2NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9時)中，所述C4-C8碳環係C7碳環，其中所述C7碳環係雙環螺環，其中所述雙環螺環包括5員環和3員環。
在一些實施方式中，R6和R7中的每一個獨立地選自由以下組成之群組：C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C3-C7環烷基、鹵代、和C6-C10芳基；或者
位於相鄰原子上的一對R6和R7與連接它們的原子合在一起、獨立地形成至少一個C4-C8碳環或至少一個5至8員雜環，所述雜環含有1或2個獨立地選自以下的雜原子和/或雜原子基團：O、NH、NR13、S、S(O)、和S(O)2，其中所述碳環或雜環視需要獨立地被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：羥基、羥甲基、鹵代、側氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、CH2NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
當式AA係式AA-4時的基團R 6 和R 7
在具有式AA-4的化合物的一些實施方式中，R6和R7各自獨立地選自C2-C6烷基、C2-C6鹵代烷基、C2-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、I、CN、NO2、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8環烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10員雜芳基)、OCO(3至7員雜環烷基)、C6-C10芳基、5至10員 雜芳基、NH2、NHC1-C6烷基、N(C1-C6烷基)2、CONR8R9、SF5、SC1-C6烷基、S(O2)C1-C6烷基、C3-C10環烷基和3至10員雜環烷基、和C2-C6烯基，
其中R6和R7各自視需要被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、CN、側氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、3至7員雜環烷基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10員雜芳基)、OCO(3至7員雜環烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10員雜芳基)、NHCO(3至7員雜環烷基)、NHCOC2-C6炔基、C6-C10芳氧基、和S(O2)C1-C6烷基；並且其中取代R6或R7的所述C1-C6烷基或C1-C6烷氧基視需要被一個或多個羥基、C6-C10芳基或NR8R9取代，或其中R6或R7視需要稠合成五至七員碳環或雜環，所述雜環含有一個或兩個獨立地選自氧、硫和氮的雜原子；
其中所述3至7員雜環烷基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10員雜芳基)和NHCO(3至7員雜環烷基)視需要被一個或多個獨立地選自鹵代、C1-C6烷基、和OC1-C6烷基的取代基取代；
或者位於相鄰原子上的一對R6和R7與連接它們的原子合在一起、獨立地形成至少一個C4-C8碳環或至少一個5至8員雜環，所述雜環含有1或2個獨立地選自以下的雜原子和/或雜原子基團：O、NH、NR13、S、S(O)、和S(O)2，其中所述碳環或雜環視需要獨立地被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：羥基、羥甲基、鹵代、側氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、CH2NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在具有式AA-4的化合物的一些實施方式中，R6和R7各自獨立地選自C2-C6烷基、C2-C6鹵代烷基、C1-C6鹵代烷氧基、I、CN、NO2、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8環烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10員雜芳基)、OCO(3至7員雜環烷基)、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、NH2、 NHC1-C6烷基、N(C1-C6烷基)2、CONR8R9、SF5、SC1-C6烷基、S(O2)C1-C6烷基、C3-C10環烷基和3至10員雜環烷基、和C2-C6烯基，
其中R6和R7各自視需要被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、CN、側氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、3至7員雜環烷基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10員雜芳基)、OCO(3至7員雜環烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10員雜芳基)、NHCO(3至7員雜環烷基)、NHCOC2-C6炔基、C6-C10芳氧基、和S(O2)C1-C6烷基；並且其中取代R6或R7的所述C1-C6烷基或C1-C6烷氧基視需要被一個或多個羥基、C6-C10芳基或NR8R9取代，或其中R6或R7視需要稠合成五至七員碳環或雜環，所述雜環含有一個或兩個獨立地選自氧、硫和氮的雜原子；
其中所述3至7員雜環烷基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10員雜芳基)和NHCO(3至7員雜環烷基)視需要被一個或多個獨立地選自鹵代、C1-C6烷基、和OC1-C6烷基的取代基取代；
或者位於相鄰原子上的一對R6和R7與連接它們的原子合在一起、獨立地形成至少一個C4-C8碳環或至少一個5至8員雜環，所述雜環含有1或2個獨立地選自以下的雜原子和/或雜原子基團：O、NH、NR13、S、S(O)、和S(O)2，其中所述碳環或雜環視需要獨立地被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：羥基、羥甲基、鹵代、側氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、CH2NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在具有式AA-4的化合物的一些實施方式中，每個R6獨立地選自由以下組成之群組：C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、鹵代、CN、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、CO-C1-C6烷基；CONR8R9、和4至6員雜環烷基，其中所述C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C3-C7環烷基和4至6員 雜環烷基視需要被一個或多個各自獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、CN、側氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、4至6員雜環烷基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10員雜芳基)、OCO(4至6員雜環烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10員雜芳基)、NHCO(4至6員雜環烷基)、和NHCOC2-C6炔基。
在具有式AA-4的化合物的一些實施方式中，每個R6獨立地選自由以下組成之群組：C1-C6烷基、鹵代、C3-C7環烷基、和C6-C10芳基。
在具有式AA-4的化合物的一些實施方式中，每個R6獨立地選自由以下組成之群組：甲基、異丙基、環丙基、氟、和苯基。
在具有式AA-4的化合物的一些實施方式中，每個R7當存在時獨立地選自由以下組成之群組：C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、鹵代、CN、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、CO-C1-C6烷基；CONR8R9、和4至6員雜環烷基，其中所述C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C3-C7環烷基和4至6員雜環烷基視需要被一個或多個各自獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、CN、側氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、4至6員雜環烷基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10員雜芳基)、OCO(4至6員雜環烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10員雜芳基)、NHCO(4至6員雜環烷基)、和NHCOC2-C6炔基。
在具有式AA-4的化合物的一些實施方式中，每個R7當存在時獨立地選自由以下組成之群組：C1-C6烷基、C3-C7環烷基、鹵代、和C6-C10芳基。
在具有式AA-4的化合物的一些實施方式中，每個R7當存在時獨立地選自由以下組成之群組：甲基、異丙基、環丙基、氟、和苯基。
在一些實施方式中，R6和R7中的每一個獨立地選自由以下組成之群組：C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C3-C7環烷基、鹵代、和C6-C10芳基；或者
位於相鄰原子上的一對R6和R7與連接它們的原子合在一起、獨立地形成至少一個C4-C8碳環或至少一個5至8員雜環，所述雜環含有1或2個獨立地選自以下的雜原子和/或雜原子基團：O、NH、NR13、S、S(O)、和S(O)2，其中所述碳環或雜環視需要獨立地被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：羥基、羥甲基、鹵代、側氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、CH2NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
當式AA係式AA-5時的基團R 6’ 和R 7’
在具有式AA-5的化合物的一些實施方式中，R6’和R7’各自獨立地選自非支鏈C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、鹵代、CN、NO2、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8環烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10員雜芳基)、OCO(3至7員雜環烷基)、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、NH2、NHC1-C6烷基、N(C1-C6烷基)2、CONR8R9、SF5、SC1-C6烷基、S(O2)C1-C6烷基、C3-C10環烷基和3至10員雜環烷基、和C2-C6烯基，
其中R6’和R7’各自視需要被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、CN、側氧基、C1-C6烷氧基、NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、3至7員雜環烷基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10員雜芳基)、OCO(3至7員雜環烷基)、C6-C10芳氧基、和S(O2)C1-C6烷基；並且其中取代R6’或R7’的所述C1-C6烷氧基視需要被一個或多個羥基、C6-C10芳基或NR8R9取代，或其中R6’或R7’視需要稠合成五至七員碳環或雜環，所述雜環含有一個或兩個獨立地選自氧、硫和氮的雜原子；
其中所述3至7員雜環烷基、C6-C10芳基、和5至10員雜芳基視需要被一個或多個獨立地選自鹵代、C1-C6烷基、和OC1-C6烷基的取代基取代；
或者位於相鄰原子上的一對R6’和R7’與連接它們的原子合在一起、獨立地形成至少一個C4-C8碳環或至少一個5至8員雜環，所述雜環含有1或2個獨立地選自以下的雜原子和/或雜原子基團：O、NH、NR13、S、S(O)、和S(O)2，其中所述碳環或雜環視需要獨立地被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：羥基、羥甲基、鹵代、側氧基、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、CH2NR8R9、=NR10、COOH、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在具有式AA-5的化合物的一些實施方式中，R6’和R7’各自獨立地選自非支鏈C2-C6烷基、C2-C6鹵代烷基、C2-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、I、CN、NO2、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8環烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10員雜芳基)、OCO(3至7員雜環烷基)、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、NH2、NHC1-C6烷基、N(C1-C6烷基)2、CONR8R9、SF5、SC1-C6烷基、S(O2)C1-C6烷基、C3-C10環烷基和3至10員雜環烷基、和C2-C6烯基，
其中R6’和R7’各自視需要被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、CN、側氧基、C1-C6烷氧基、NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、3至7員雜環烷基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10員雜芳基)、OCO(3至7員雜環烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10員雜芳基)、NHCO(3至7員雜環烷基)、NHCOC2-C6炔基、C6-C10芳氧基、和S(O2)C1-C6烷基；並且其中取代R6’或R7’的所述C1-C6烷氧基視需要被一個或多個羥基、C6-C10芳基或NR8R9取代，或其中R6’或R7’視需要稠合成五至七員碳環或雜環，所述雜環含有一個或兩個獨立地選自氧、硫和氮的雜原子；
其中所述3至7員雜環烷基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10員雜芳基)和NHCO(3至7員雜環烷基)視需要被一個或多個獨立地選自鹵代、C1-C6烷基、和OC1-C6烷基的取代基取代；
或者位於相鄰原子上的一對R6’和R7’與連接它們的原子合在一起、獨立地形成至少一個C4-C8碳環或至少一個5至8員雜環，所述雜環含有1或2個獨立地選自以下的雜原子和/或雜原子基團：O、NH、NR13、S、S(O)、和S(O)2，其中所述碳環或雜環視需要獨立地被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：羥基、羥甲基、鹵代、側氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、CH2NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在具有式AA-5的化合物的一些實施方式中，R6’和R7’各自獨立地選自非支鏈C2-C6烷基、C2-C6鹵代烷基、C1-C6鹵代烷氧基、I、CN、NO2、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8環烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10員雜芳基)、OCO(3至7員雜環烷基)、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、NH2、NHC1-C6烷基、N(C1-C6烷基)2、CONR8R9、SF5、SC1-C6烷基、S(O2)C1-C6烷基、C3-C10環烷基和3至10員雜環烷基、和C2-C6烯基，
其中R6’和R7’各自視需要被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、CN、側氧基、C1-C6烷氧基、NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、3至7員雜環烷基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10員雜芳基)、OCO(3至7員雜環烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10員雜芳基)、NHCO(3至7員雜環烷基)、NHCOC2-C6炔基、C6-C10芳氧基、和S(O2)C1-C6烷基；並且其中取代R6’或R7’的所述C1-C6烷氧基視需要被一個或多個羥基、C6-C10芳基或NR8R9取代，或其中R6’或R7’視需要稠合成五至七員碳環或雜環，所述雜環含有一個或兩個獨立地選自氧、硫和氮的雜原子；
其中所述3至7員雜環烷基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10員雜芳基)和NHCO(3至7員雜環烷基)視需要被一個或多個獨立地選自鹵代、C1-C6烷基、和OC1-C6烷基的取代基取代；
或者位於相鄰原子上的一對R6’和R7’與連接它們的原子合在一起、獨立地形成至少一個C4-C8碳環或至少一個5至8員雜環，所述雜環含有1或2個獨立地選自以下的雜原子和/或雜原子基團：O、NH、NR13、S、S(O)、和S(O)2，其中所述碳環或雜環視需要獨立地被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：羥基、羥甲基、鹵代、側氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、CH2NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在具有式AA-5的化合物的一些實施方式中，每個R6’獨立地選自由以下組成之群組：非支鏈C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、鹵代、CN、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、CO-C1-C6烷基；CONR8R9、和4至6員雜環烷基，其中所述非支鏈C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C3-C7環烷基和4至6員雜環烷基視需要被一個或多個各自獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、CN、側氧基、C1-C6烷氧基、NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、4至6員雜環烷基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10員雜芳基)、OCO(4至6員雜環烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10員雜芳基)、NHCO(4至6員雜環烷基)、和NHCOC2-C6炔基。
在具有式AA-5的化合物的一些實施方式中，每個R6’獨立地選自由以下組成之群組：非支鏈C1-C6烷基、C3-C7環烷基、鹵代、和C6-C10芳基。
在具有式AA-5的化合物的一些實施方式中，每個R6’獨立地選自由以下組成之群組：非支鏈C1-C6烷基和C3-C7環烷基。
在具有式AA-5的化合物的一些實施方式中，每個R6’獨立地選自由以下組成之群組：甲基、環丙基、氟、和苯基。
在具有式AA-5的化合物的一些實施方式中，每個R7’獨立地選自由以下組成之群組：非支鏈C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧 基、C1-C6鹵代烷氧基、鹵代、CN、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、CO-C1-C6烷基；CONR8R9、和4至6員雜環烷基，其中所述C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C3-C7環烷基和4至6員雜環烷基視需要被一個或多個各自獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、CN、側氧基、C1-C6烷氧基、NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、4至6員雜環烷基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10員雜芳基)、OCO(4至6員雜環烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10員雜芳基)、NHCO(4至6員雜環烷基)、和NHCOC2-C6炔基。
在具有式AA-5的化合物的一些實施方式中，每個R7’獨立地選自由以下組成之群組：非支鏈C1-C6烷基、C3-C7環烷基、鹵代、和C6-C10芳基。
在具有式AA-5的化合物的一些實施方式中，每個R7’獨立地選自由以下組成之群組：甲基、環丙基、氟、和苯基。
在具有式AA-5的化合物的一些實施方式中，位於相鄰原子上的一對R6’和R7’與連接它們的原子合在一起、獨立地形成至少一個C4-C8碳環或至少一個5至8員雜環，所述雜環含有1或2個獨立地選自以下的雜原子和/或雜原子基團：O、NH、NR13、S、S(O)、和S(O)2，其中所述碳環或雜環視需要獨立地被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：羥基、羥甲基、鹵代、側氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、CH2NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在具有式AA-5的化合物的一些實施方式中，位於相鄰原子上的一對R6’和R7’與連接它們的原子合在一起、獨立地形成至少一個C4-C8碳環，其中所述碳環視需要獨立地被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：羥基、羥甲基、鹵代、側氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、CH2NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在具有式AA-5的化合物的某些實施方式(當位於相鄰原子上的一對R6’和R7’與連接它們的原子合在一起、獨立地形成至少一個C4-C8碳環或至少一個5至8員雜環，所述雜環含有1或2個獨立地選自以下的雜原子和/或雜原子基團：O、NH、NR13、S、S(O)、和S(O)2，其中所述碳環或雜環視需要獨立地被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：羥基、羥甲基、鹵代、側氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、CH2NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9時)中，所述C4-C8碳環係視需要被一個或多個側氧基、CH3、或羥基取代的C5碳環。例如，所述C5碳環被一個CH3取代。例如，所述C5碳環被兩個CH3雙取代。
在具有式AA-5的化合物的某些實施方式(當位於相鄰原子上的一對R6’和R7’與連接它們的原子合在一起、獨立地形成至少一個C4-C8碳環或至少一個5至8員雜環，所述雜環含有1或2個獨立地選自以下的雜原子和/或雜原子基團：O、NH、NR13、S、S(O)、和S(O)2，其中所述碳環或雜環視需要獨立地被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：羥基、羥甲基、鹵代、側氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、CH2NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9時)中，所述C4-C8碳環係C7碳環，其中所述C7碳環係雙環螺環，其中所述雙環螺環包括5員環和3員環。
在一些實施方式中，R6’和R7’中的每一個獨立地選自由以下組成之群組：C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C3-C7環烷基、鹵代、和C6-C10芳基；或者
位於相鄰原子上的一對R6’和R7’與連接它們的原子合在一起、獨立地形成至少一個C4-C8碳環或至少一個5至8員雜環，所述雜環含有1或2個獨立地選自以下的雜原子和/或雜原子基團：O、NH、NR13、S、S(O)、和S(O)2，其中所述碳環或雜環視需要獨立地被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：羥基、羥甲基、鹵代、側氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、CH2NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
基團R 3
在一些實施方式中，R3選自氫、C1-C6烷基、和
Figure 108141175-A0202-12-0238-4805
，其中所述C1-C2伸烷基基團視需要被側氧基取代。
在一些實施方式中，R3係氫。
在一些實施方式中，R3不是氫。
在一些實施方式中，R3係氰基。
在一些實施方式中，R3係羥基。
在一些實施方式中，R3係C1-C6烷氧基。
在一些實施方式中，R3係C1-C6烷基。
在一些實施方式中，R3係甲基。
在一些實施方式中，R3係
Figure 108141175-A0202-12-0238-4806
，其中所述C1-C2伸烷基基團視需要被側氧基取代。
在一些實施方式中，R3係-CH2R14。
在一些實施方式中，R3係-C(O)R14。在該等實施方式的某些中，R3係CHO。在該等實施方式的某些其他中，R3係C(O)C1-C6烷基。
在一些實施方式中，R3係-CH2CH2R14。
在一些實施方式中，R3係-CHR14CH3。
在一些實施方式中，R3係-CH2C(O)R14。
在一些實施方式中，R3係-C(O)CH2R14。
在一些實施方式中，R3係CO2C1-C6烷基(例如，CO2 t-Bu)。
基團R 14
在一些實施方式中，R14係氫、C1-C6烷基、5至10員單環或雙環雜芳基或C6-C10單環或雙環芳基，其中每個C1-C6烷基、芳基或雜芳基視需要獨立地被1或2個R6取代。
在一些實施方式中，R14係氫或C1-C6烷基。
在一些實施方式中，R14係氫、5至10員單環或雙環雜芳基或C6-C10單環或雙環芳基，其中每個C1-C6烷基、芳基或雜芳基視需要獨立地被1或2個R6取代。
在一些實施方式中，R14係氫。
在一些實施方式中，R14係C1-C6烷基。
在一些實施方式中，R14係甲基。
在一些實施方式中，R14係視需要獨立地被1或2個R6取代的5至10員單環或雙環雜芳基。
在一些實施方式中，R14係視需要獨立地被1或2個R6取代的C6-C10單環或雙環芳基。
部分S(=O)(NHR 3 )=N-
在一些實施方式中，所述部分S(=O)(NHR3)=N-中的硫具有(S)立體化學。
在一些實施方式中，所述部分S(=O)(NHR3)=N-中的硫具有(R)立體化學。
基團R 10
在一些實施方式中，R10係C1-C6烷基。
在一些實施方式中，R10係甲基。
在一些實施方式中，R10係乙基。
基團R 8 和R 9
在一些實施方式中，R8和R9中的每一個在每次出現時獨立地選自氫、C1-C6烷基、(C=NR13)NR11R12、S(O2)C1-C6烷基、S(O2)NR11R12、COR13、CO2R13和CONR11R12；其中所述C1-C6烷基視需要被以下取代：一個或多個羥基、鹵代、C1-C6烷氧基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、C3-C7環烷基、或3至7員雜環烷基；或者R8和R9與它們所連接的氮合在一起形成視需要除它們所連接的氮之外還含有一個或多個雜原子的3至7員環。
在一些實施方式中，R8和R9中的每一個在每次出現時獨立地選自氫、C1-C6烷基、(C=NR13)NR11R12、S(O2)C1-C6烷基、S(O2)NR11R12、COR13、CO2R13和CONR11R12；其中所述C1-C6烷基視需要被以下取代：一個或多個羥基、鹵代、C1-C6烷氧基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、C3-C7環烷基、或3至7員雜環烷基；或者R8和R9與它們所連接的氮合在一起形成視需要除它們所連接的氮之外還含有一個或多個雜原子的3至7員環。
在一些實施方式中，R8和R9中的每一個在每次出現時係氫。
在一些實施方式中，每個R8在每次出現時係氫並且每個R9在每次出現時係C1-C6烷基。
在一些實施方式中，每個R8在每次出現時係氫並且每個R9在每次出現時係甲基。
在一些實施方式中，每個R8在每次出現時係氫並且每個R9在每次出現時係乙基。
在一些實施方式中，R8和R9中的每一個在每次出現時係甲基。
在一些實施方式中，R8和R9中的每一個在每次出現時係乙基。
在一些實施方式中，R8和R9與它們所連接的氮一起形成3員環。
在一些實施方式中，R8和R9與它們所連接的氮一起形成4員環。
在一些實施方式中，R8和R9與它們所連接的氮一起形成5員環。
在一些實施方式中，R8和R9與它們所連接的氮合在一起形成視需要除它們所連接的氮之外還含有一個或多個氧原子的6員環。
在一些實施方式中，R8和R9與它們所連接的氮合在一起形成視需要除它們所連接的氮之外還含有一個或多個氮原子的6員環。
在一些實施方式中，R8和R9與它們所連接的氮一起形成7員環。
在一些實施方式中，R8和R9之一係C(O)R13；R13係-(Z1-Z2)a1-Z3；並且a1係0。
在該等實施方式的某些中，R8和R9中的另一個係氫。
作為前述實施方式的非限制性實例，NR8R9選自由以下組成之群組：NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10員雜芳基)、NHCO(3至7員雜環烷基)、和NHCOC2-C6炔基。
在一些實施方式中，R8和R9之一係C(O)R13；R13係C1-C6烷基。
在某些實施方式中，NR8R9選自由以下組成之群組：NH2、NHC1-C6烷基、N(C1-C6烷基)2、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10員雜芳基)、NHCO(3至7員雜環烷基)、NHCOC2-C6炔基、NHCOOC1-C6烷基、和NH(C=NR13)NR11R12。
在某些實施方式中，NR8R9選自由以下組成之群組：NH2、NHC1-C6烷基、N(C1-C6烷基)2、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10員雜芳基)、NHCO(3至7員雜環烷基)、NHCOC2-C6炔基、和NHCOOC1-C6烷基。
基團R 13
在一些實施方式中，R13係C1-C6烷基。
在一些實施方式中，R13係甲基。
在一些實施方式中，R13係乙基。
在一些實施方式中，R13係C6-C10芳基。
在一些實施方式中，R13係苯基。
在一些實施方式中，R13係5至10員雜芳基。
在一些實施方式中，R13係-(Z1-Z2)a1-Z3。
在該等實施方式的某些中，a1係0。在某些實施方式中，Z3係C6-C10芳基或5至10員雜芳基。
在一些實施方式中，R13係C6-C10芳基。
在一些實施方式中，R13係苯基。
在一些實施方式中，R13係5至10員雜芳基。
在一些實施方式中，C(O)R13選自COC1-C6烷基、CO-C6-C10芳基、和CO(5至10員雜芳基)。
基團R 11 和R 12
在一些實施方式中，R11和R12中的每一個在每次出現時獨立地選自氫和C1-C6烷基。
在一些實施方式中，R11和R12中的每一個在每次出現時係氫。
在一些實施方式中，每個R11在每次出現時係氫並且每個R12在每次出現時係C1-C6烷基。
在一些實施方式中，每個R11在每次出現時係氫並且每個R12在每次出現時係甲基。
在一些實施方式中，每個R11在每次出現時係氫並且每個R12在每次出現時係乙基。
在一些實施方式中，R11和R12中的每一個在每次出現時係甲基。
在一些實施方式中，R11和R12中的每一個在每次出現時係乙基。
基團R 15
在一些實施方式中，R15係-(Z4-Z5)a2-Z6。
在某些實施方式中，a2係1-5。
在某些實施方式中，直接連接至R1或R2的所述Z4基團係-O-。
在某些實施方式中，每個Z4獨立地是-O-或-NH-，前提條件係直接連接至R1或R2的所述Z4基團係-O-。
在某些實施方式中，每個Z4係-O-。
在某些實施方式中，每個Z5獨立地是視需要被一個或多個獨立地選自側氧基、鹵代、和羥基的取代基取代的C2-C6伸烷基。在某些該等實施方式中，每個Z5獨立地是C2-C4(例如，C2-C3(例如，C2或C3))伸烷基。
在某些實施方式中，Z6係OH。
在某些實施方式中，Z6係NHC(O)(C1-C6烷氧基)。
在某些實施方式中，Z6係C6-C10芳基。
在某些實施方式中，Z6係C1-C6烷氧基。
在R15的某些實施方式中，a2=1；並且Z4係O。在該等實施方式的某些中，Z5係C2-C4(例如，C2-C3(例如，C2或C3))伸烷基。在前述實施方式的某些中，Z6選自OH、NHC(O)(C1-C6烷氧基)、和C1-C6烷氧基。
作為非限制性實例，R15選自：
Figure 108141175-A0202-12-0243-4807
、
Figure 108141175-A0202-12-0243-4808
、
Figure 108141175-A0202-12-0243-4810
在R15的某些實施方式中，a2=1；並且每個Z4係O。在該等實施方式的某些中，Z5係C2-C4(例如，C2-C3(例如，C2或C3))伸烷基。在前述實施方式的某些中，Z6選自OH、NHC(O)(C1-C6烷氧基)、和C1-C6烷氧基。在前述實施方式的某些其他中，Z6係C6-C10芳基(例如，R15係
Figure 108141175-A0202-12-0243-4809
)。
在R15的某些實施方式中，a2
Figure 108141175-A0202-12-0244-3990
2(例如，a2係3或4)；每個Z4係O；並且每個Z5係乙烯。在該等實施方式中的某些中，Z6係OH。在某些其他實施方式中，Z6係NHC(O)(C1-C6烷氧基)(例如，Boc)。作為非限制性實例，R15係：
Figure 108141175-A0202-12-0244-4811
非限制性組合
在一些實施方式中，環A係含有各自獨立地選自N、O、和S(例如，N和S)的兩個或更多個(例如，兩個)雜原子的5員雜芳基；m係1；並且n係0或1。在該等實施方式的某些中，環A係噻唑基(例如，噻唑-5-基)或吡唑基(例如，吡唑-3-基)。
在某些實施方式(當環A係含有各自獨立地選自N、O、和S(例如，N和S)的兩個或更多個雜原子的5員雜芳基；m係1；並且n係0或1時)中，R 1 係C1-C6(例如，C2-C4)烷基，所述烷基視需要被一個或多個各自獨立地選自羥基、NR 8 R 9 、和鹵代(例如，羥基)的取代基取代。在該等實施方式的某些中，n係1；並且R 2 係鹵代(例如，F)。在某些其他實施方式中，n係1；並且R 2 係視需要被一個或多個羥基取代的C1-C6烷基。
在一些實施方式中，環A係含有一個環硫原子和視需要的一個或多個環氮原子的5員雜芳基；m係1；並且n係0或1。在該等實施方式的某些中，環A係噻吩基或噻唑基(例如，噻唑基(例如，噻唑-5-基))。
在某些實施方式(當環A係含有一個環硫原子的5員雜芳基；m係1；並且n係0或1時)中，R 1 係C1-C6烷基，所述烷基視需要被一個或多個各自獨立地選自羥基、NR 8 R 9 、和鹵代(例如，羥基)的取代基取代。在該等實施方式的某些中，n係1；並且R 2 係鹵代(例如，F)。在某些其他實施方式中，n係1；並且R 2 係視需要被一個或多個羥基取代的C1-C6烷基。
在一些實施方式中，環A係噻唑基(例如，噻唑-5-基)；m係1；並且n係0或1。在該等實施方式的某些中，R 1 係C1-C6烷基，所述烷基視需要被一個或多個羥基(例如，1、2或3(例如，1或2))取代。例如，R 1 係
Figure 108141175-A0202-12-0245-4812
或
Figure 108141175-A0202-12-0245-4813
。在前述實施方式的某些中，n係1；並且R 2 係視需要被一個或多個羥基取代的C1-C6烷基。在某些其他實施方式中，n係0。
在一些實施方式中，環A係吡唑基；m係1；並且n係0或1。在該等實施方式的某些中，R 1 係C1-C6(例如，C2-C4)烷基，所述烷基視需要被一個或多個鹵代(例如，0、1、2或3(例如，0、2或3))取代。在前述實施方式的某些中，R 2 係鹵代(例如，F)。
在一些實施方式中，A係噻唑基(例如，2-噻唑基或5-噻唑基)；m係1；n係0或1；R1係視需要被羥基取代的C1-C6烷基(例如，2-羥基-2-丙基)；並且R2當存在時係視需要被羥基取代的C1-C6烷基(例如，甲基、羥甲基、或羥乙基)。
在一些實施方式中，A係吡唑基(例如，3-吡唑基)；m係1；n係0；並且R1係視需要被1-3個鹵代(例如，氟)取代的C1-C6烷基。
在一些實施方式中，A係苯基；m係1；n係0或1；並且R1係視需要被NR8R9取代的C1-C6烷基(例如，二甲基胺基)；並且R2當存在時係鹵代(例如，氟)。
在一些實施方式中，A係噻吩基(例如，2-噻吩基)；m係1；n係0；並且R1係視需要被羥基或側氧基取代的C1-C6烷基(例如，異丙基、2-羥基-2-丙基、或1-丙醯基)。
在本文所述的一個或多個式的一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0246-4814
；q係0、1或2；r係0、1或2；其中Y和Z中的每一個獨立地選自C1-C6烷基(例如，甲基)和羥基；或者其中當兩個Y連接至同一個碳時，兩個Y與它們所連接的碳合在一起以形成環丙基環；或者其中當兩個Z連接至同一個碳時，兩個Z與它們所連接的碳合在一起以形成環丙基環。在該等實施方式的某些中，q係0；並且r係1或2。
例如，所述取代的環B選自：
Figure 108141175-A0202-12-0246-4820
Figure 108141175-A0202-12-0246-4815
(例如，
Figure 108141175-A0202-12-0246-4816
、
Figure 108141175-A0202-12-0246-4817
、和
Figure 108141175-A0202-12-0246-4818
)。
在本文所述的一個或多個式的一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0246-4819
；R 7 選自C1-C6烷基(例如，甲基、乙基、或異丙基)、C6-C10芳基(例如，苯基)、和C3-C10環烷基(例如，環丙基)；p係0、1或2；q係0、1或2；其中每個Y獨立地選自C1-C6烷基(例如，甲基)和羥基；或者當兩個Y連接至同一個碳時，兩個Y與它們所連接的碳合在一起以形成環丙基環。在該等實施方式的某些中，q係0。
在前述實施方式的某些中，所述取代的環B選自由以下組成之群組：
Figure 108141175-A0202-12-0247-4822
例如，所述取代的環B選自：
Figure 108141175-A0202-12-0247-4823
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0247-4821
；q係0、1或2；r係0、1或2；其中Y和Z中的每一個獨立地選自C1-C6烷基(例如，甲基)和羥基；或者其中當兩個Y連接至同一個碳時，兩個Y與它們所連接的碳合在一起以形成 環丙基環；或者其中當兩個Z連接至同一個碳時，兩個Z與它們所連接的碳合在一起以形成環丙基環。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0248-4824
；R7選自C1-C6烷基(例如，甲基、乙基、或異丙基)、C6-C10芳基(例如，苯基)、和C3-C10環烷基(例如，環丙基)；p係0、1或2；q係0、1或2；其中每個Y獨立地選自C1-C6烷基(例如，甲基)和羥基；或者當兩個Y連接至同一個碳時，兩個Y與它們所連接的碳合在一起以形成環丙基環。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0248-4825
；每個R6獨立地選自C1-C6烷基(例如，異丙基)；每個R7獨立地選自鹵代(例如，氟)；p係0或1。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0248-4826
；每個R6獨立地選自C1-C6烷基(例如，異丙基)；每個R7獨立地選自鹵代(例如，氟)；p係0或1。
在一些實施方式中，A係噻唑基(例如，2-噻唑基或5-噻唑基)；m係1；n係0或1；R1係視需要被羥基取代的C1-C6烷基(例如，2-羥基-2-丙基)；R2當存在時係視需要被羥基取代的C1-C6烷基(例如，甲基、羥甲基、或羥乙基)； 所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0249-4827
；q係0、1或2；r係0、1或2；其中Y和Z中的每一個獨立地選自C1-C6烷基(例如，甲基)和羥基；或者其中當兩個Y連接至同一個碳時，兩個Y與它們所連接的碳合在一起以形成環丙基環；或者其中當兩個Z連接至同一個碳時，兩個Z與它們所連接的碳合在一起以形成環丙基環。
在一些實施方式中，A係吡唑基(例如，3-吡唑基)；m係1；n係0；R1係視需要被1-3個鹵代(例如，氟)取代的C1-C6烷基；所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0249-4828
；q係0、1或2；r係0、1或2；其中Y和Z中的每一個獨立地選自C1-C6烷基(例如，甲基)和羥基；或者其中當兩個Y連接至同一個碳時，兩個Y與它們所連接的碳合在一起以形成環丙基環；或者其中當兩個Z連接至同一個碳時，兩個Z與它們所連接的碳合在一起以形成環丙基環。
在一些實施方式中，A係苯基；m係1；n係0或1；並且R1係視需要被NR8R9取代的C1-C6烷基(例如，二甲基胺基)；R2當存在時係鹵代(例如，氟)；所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0249-4829
；q係0、1或2；r係0、1或2；其中Y和Z中的每一個獨立地選自C1-C6烷基(例如，甲基)和羥基；或者其中當兩個Y連接至同一個碳時，兩個Y與它們所連接的碳合在一起以形成環丙基環；或者其中當兩個Z連接至同一個碳時，兩個Z與它們所連接的碳合在一起以形成環丙基環。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A選自由以下組成之群組：包含2個或更多個雜原子的5員雜芳基、包含1個選自N、NH、和NR1的雜原子或雜原子基團的5員雜芳基、以及包含1個選自O和S的雜原子的5員雜芳基，其中所述雜原子不與所述雜芳基的鍵合至S(O)(NHR3)=N部分的位置鍵合；m係1；n係1；R1和R2位於相鄰原子上，並且與連接它們的原子合在一起、獨立地形成一個單環或雙環C4-C12碳環或一個單環或雙環5至12員雜環，其中a)當所述相鄰原子中的每一個係碳原子時，則所述雜環包含從1-3個獨立地選自以下的雜原子和/或雜原子基團：O、NH、NR13、S、S(O)、和S(O)2；並且b)當所述相鄰原子中的一個或兩個係氮原子時，則所述雜環包含從0-2個獨立地選自以下的雜原子和/或雜原子基團：O、NH、NR13、S、S(O)、和S(O)2(除了前述的連接至R1和/或R2的一個或多個氮原子之外)，其中所述碳環或雜環視需要獨立地被一個或多個各自獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、側氧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、OC3-C10環烷基、NR8R9、=NR10、CN、COOC1-C6烷基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、C3-C10環烷基、3至10員雜環烷基、和CONR8R9，其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、C3-C10環烷基、和3至10員雜環烷基視需要被一個或多個各自獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10環烷基、C1-C6烷氧基、側氧基、NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A係吡唑基；m係1；n係1；R1和R2位於相鄰原子上，並且與連接它們的原子合在一起、獨立地形成一個單環或雙環C4-C12碳環或一個單環或雙環5至12員雜環，其中a)當所述相鄰原子中的每一個係碳原子時，則所述雜環包含從1-3個獨立地選自以下的雜原子和/或雜原子基團：O、NH、NR13、S、S(O)、和S(O)2；並且b)當所述相鄰原子中的一 個或兩個係氮原子時，則所述雜環包含從0-2個獨立地選自以下的雜原子和/或雜原子基團：O、NH、NR13、S、S(O)、和S(O)2(除了前述的連接至R1和/或R2的一個或多個氮原子之外)，其中所述碳環或雜環視需要獨立地被一個或多個各自獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、側氧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、OC3-C10環烷基、NR8R9、=NR10、CN、COOC1-C6烷基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、C3-C10環烷基、3至10員雜環烷基、和CONR8R9，其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、C3-C10環烷基、和3至10員雜環烷基視需要被一個或多個各自獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10環烷基、C1-C6烷氧基、側氧基、NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A係咪唑基；m係1；n係1；R1和R2位於相鄰原子上，並且與連接它們的原子合在一起、獨立地形成一個單環或雙環C4-C12碳環或一個單環或雙環5至12員雜環，其中a)當所述相鄰原子中的每一個係碳原子時，則所述雜環包含從1-3個獨立地選自以下的雜原子和/或雜原子基團：O、NH、NR13、S、S(O)、和S(O)2；並且b)當所述相鄰原子中的一個或兩個係氮原子時，則所述雜環包含從0-2個獨立地選自以下的雜原子和/或雜原子基團：O、NH、NR13、S、S(O)、和S(O)2(除了前述的連接至R1和/或R2的一個或多個氮原子之外)，其中所述碳環或雜環視需要獨立地被一個或多個各自獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、側氧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、OC3-C10環烷基、NR8R9、=NR10、CN、COOC1-C6烷基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、C3-C10環烷基、3至10員雜環烷基、和CONR8R9，其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、C3-C10環烷基、和3至10員雜環烷基視需要被一個或多個各 自獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10環烷基、C1-C6烷氧基、側氧基、NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A係噻吩基；m係1；n係1；R1和R2位於相鄰原子上，並且與連接它們的原子合在一起、獨立地形成一個單環或雙環C4-C12碳環或一個單環或雙環5至12員雜環，所述雜環包含從1-3個獨立地選自以下的雜原子和/或雜原子基團：O、NH、NR13、S、S(O)、和S(O)2，其中所述碳環或雜環視需要獨立地被一個或多個各自獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、側氧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、OC3-C10環烷基、NR8R9、=NR10、CN、COOC1-C6烷基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、C3-C10環烷基、3至10員雜環烷基、和CONR8R9，其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、C3-C10環烷基、和3至10員雜環烷基視需要被一個或多個各自獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10環烷基、C1-C6烷氧基、側氧基、NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A係
Figure 108141175-A0202-12-0252-4830
，其中Rx選自由以下組成之群組：H和C1-C6烷基(例如，甲基)；Z1選自由以下組成之群組：O、NH、和視需要被1-2個R20取代的-CH2-；Z2選自由以下組成之群組：NH和視需要被1-2個R20取代的-CH2-；Z3選自由以下組成之群組：視需要被1-2個R20取代的-CH2-、視需要被1-2個R20取代的-CH2CH2-、和視需要被1-2個R20取代的-CH2CH2CH2-；R20選自由以下組成之群組：羥基、鹵代(例如，氟)、側氧基、視需要被一個R21取代的C1-C6烷基(例如甲基或乙基)、視需要被一個R21取代的 C1-C6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、或異丙氧基)、NR8R9、視需要被一個R21取代的3至10員雜環烷基(例如，氮雜環丁烷基或吡咯啶基)，或者同一原子上的一對R20與連接它們的原子合在一起、獨立地形成單環C3-C4碳環或含有1個O原子的單環3至4員雜環，所述碳環或雜環視需要被OS(O)2Ph取代；R21選自由以下組成之群組：鹵代(例如，氟)、NR8R9、C2-C6炔基(例如，乙炔基)、和C1-C6烷氧基(例如，甲氧基)；R8和R9在每次出現時獨立地選自氫、C1-C6烷基(例如，甲基或乙基)、COR13、和CO2R13；R13選自由以下組成之群組：C1-C6烷基(例如，甲基或三級丁基)和C1-C6鹵代烷基(例如，三氟甲基)。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A係
Figure 108141175-A0202-12-0253-4831
，其中Z4選自由以下組成之群組：CH2-、-C(O)-、和NH；Z5選自由以下組成之群組：O、NH、N-CH3、和-CH2-。
在一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0253-4832
；R6選自C1-C6烷基(例如，甲基、乙基、或異丙基)和C3-C10環烷基(例如，環丙基)；R7選自C1-C6烷基(例如，甲基、乙基、或異丙基)、C1-C6鹵代烷基(例如，三氟甲基)和C3-C10環烷基(例如，環丙基或環丁基)；或者R6和R7與連接它們的原子合在一起、獨立地形成視需要被一個或多個C1-C6烷基(例如，甲基)取代的C5碳環；q係0、1或2；每個Y獨立地選自C1-C6烷基(例如，甲基)；或者當兩個Y連接至同一個碳時，兩個Y與它們所連接的碳合在一起以形成環丙基環。
在具有式AA-1的化合物的一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0254-4833
；R6選自C1-C6烷基(例如，甲基、乙基、或異丙基)和C3-C10環烷基(例如，環丙基)；R7選自C1-C6烷基(例如，甲基、乙基、或異丙基)、C1-C6鹵代烷基(例如，三氟甲基)和C3-C10環烷基(例如，環丙基或環丁基)；或者R6和R7與連接它們的原子合在一起、獨立地形成視需要被一個或多個C1-C6烷基(例如，甲基)取代的C5碳環；q係0、1或2；每個Y獨立地選自C1-C6烷基(例如，甲基)；或者當兩個Y連接至同一個碳時，兩個Y與它們所連接的碳合在一起以形成環丙基環。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A係
Figure 108141175-A0202-12-0254-4834
，其中Rx選自由以下組成之群組：H和C1-C6烷基(例如，甲基)；Z1選自由以下組成之群組：O、NH、和視需要被1-2個R20取代的-CH2-；Z2選自由以下組成之群組：NH和視需要被1-2個R20取代的-CH2-；Z3選自由以下組成之群組：視需要被1-2個R20取代的-CH2-、視需要被1-2個R20取代的-CH2CH2-、和視需要被1-2個R20取代的-CH2CH2CH2-；R20選自由以下組成之群組：羥基、鹵代(例如，氟)、側氧基、視需要被一個R21取代的C1-C6烷基(例如甲基或乙基)、視需要被一個R21取代的C1-C6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、或異丙氧基)、NR8R9、視需要被一個R21取代的3至10員雜環烷基(例如，氮雜環丁烷基或吡咯啶基)，或者同一原子上的一對R20與連接它們的原子合在一起、獨立地形成單環C3-C4碳環或含有1個O原子的單環3至4員雜環，所述碳環或雜環視需要被OS(O)2Ph取代；R21選自由以下組成之群組：鹵代(例如，氟)、NR8R9、C2-C6炔基(例如，乙炔基)、和C1-C6 烷氧基(例如，甲氧基)；R8和R9在每次出現時獨立地選自氫、C1-C6烷基(例如，甲基或乙基)、COR13、和CO2R13；R13選自由以下組成之群組：C1-C6烷基(例如，甲基或三級丁基)和C1-C6鹵代烷基(例如，三氟甲基)；並且
所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0255-4835
；R6選自C1-C6烷基(例如，甲基、乙基、或異丙基)和C3-C10環烷基(例如，環丙基)；R7選自C1-C6烷基(例如，甲基、乙基、或異丙基)、C1-C6鹵代烷基(例如，三氟甲基)和C3-C10環烷基(例如，環丙基或環丁基)；或者R6和R7與連接它們的原子合在一起、獨立地形成視需要被一個或多個C1-C6烷基(例如，甲基)取代的C5碳環；q係0、1或2；每個Y獨立地選自C1-C6烷基(例如，甲基)；或者當兩個Y連接至同一個碳時，兩個Y與它們所連接的碳合在一起以形成環丙基環。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A選自由以下組成之群組：
Figure 108141175-A0202-12-0255-4836
Figure 108141175-A0202-12-0256-4841
Figure 108141175-A0202-12-0256-4837
、
Figure 108141175-A0202-12-0256-4838
、
Figure 108141175-A0202-12-0256-4839
和
Figure 108141175-A0202-12-0256-4840
；並且
所述取代的環B選自由以下組成之群組：
Figure 108141175-A0202-12-0257-4842
、
Figure 108141175-A0202-12-0257-4843
、
Figure 108141175-A0202-12-0257-4845
[4A]
在一些實施方式中，環A係含有各自獨立地選自N、O、和S的兩個或更多個雜原子的5員雜芳基((例如，N和S，例如，環A係吡唑基(例如，吡唑-3-基)或噻唑基(例如，噻唑-5-基))；
m係1；n係0或1；
R 1 係C1-C6(例如，C2-C4)烷基，所述烷基視需要被一個或多個各自獨立地選自羥基和鹵代的取代基取代；
R 2 係鹵代或視需要被一個或多個羥基取代的C1-C6烷基；
所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0257-4844
；q係0、1或2；r係0、1或2；其中Y和Z中的每一個獨立地選自C1-C6烷基(例如，甲基)和羥基；或者其中當兩個Y連接至同一個碳時，兩個Y與它們所連接的碳合在一起以形成環丙基環；或者其 中當兩個Z連接至同一個碳時，兩個Z與它們所連接的碳合在一起以形成環丙基環。
在[4A]的某些實施方式中，環A係噻唑基(例如，噻唑-5-基)。在該等實施方式的某些中，R 1 係C1-C6(例如，C2-C4)烷基，所述烷基視需要被一 個或多個羥基(例如，1、2或3(例如，1或2))取代。例如，R 1 係
Figure 108141175-A0202-12-0258-4846
或
Figure 108141175-A0202-12-0258-4847
。在前述實施方式的某些中，n係1；並且R 2 係視需要被一個或多個羥基取代的C1-C6烷基。在某些其他實施方式中，n係0。
在[4A]的某些實施方式中，環A係吡唑基。在該等實施方式的某些中，R 1 係C1-C6烷基，所述烷基視需要被一個或多個鹵代(例如，0、1、2或3(例如，0、2或3))取代。在前述實施方式的某些中，R 2 係鹵代(例如，F)。
在[4A]的某些實施方式中，q係0；並且r係1或2。
例如，所述取代的環B選自：
Figure 108141175-A0202-12-0258-4852
Figure 108141175-A0202-12-0258-4848
(例如，
Figure 108141175-A0202-12-0258-4849
、
Figure 108141175-A0202-12-0258-4850
、和
Figure 108141175-A0202-12-0258-4851
)。
[4B]
在一些實施方式中，環A係含有各自獨立地選自N、O、和S的兩個或更多個(例如，兩個)雜原子的5員雜芳基((例如，N和S，例如，環A係吡唑基(例如，吡唑-3-基)或噻唑基(例如，噻唑-5-基))；
m係1；n係0或1；
R 1 係C1-C6(例如，C2-C4)烷基，所述烷基視需要被一個或多個各自獨立地選自羥基和鹵代的取代基取代；
R 2 係鹵代或視需要被一個或多個羥基取代的C1-C6烷基；並且
所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0259-4853
；R7選自C1-C6烷基(例如，甲基、乙基、或異丙基)、C6-C10芳基(例如，苯基)、和C3-C10環烷基(例如，環丙基)；p係0、1或2；q係0、1或2；其中每個Y獨立地選自C1-C6烷基(例如，甲基)和羥基；或者當兩個Y連接至同一個碳時，兩個Y與它們所連接的碳合在一起以形成環丙基環。
在[4B]的某些實施方式中，環A係噻唑基(例如，噻唑-5-基)。在該等實施方式的某些中，R 1 係C1-C6(例如，C2-C4)烷基，所述烷基視需要被一個或多個羥基(例如，1、2或3(例如，1或2))取代。例如，R 1 係
Figure 108141175-A0202-12-0259-4854
或
Figure 108141175-A0202-12-0259-4855
。在前述實施方式的某些中，n係1；並且R 2 係視需要被一個或多個羥基取代的C1-C6烷基。在某些其他實施方式中，n係0。
在[4B]的某些實施方式中，環A係吡唑基。在該等實施方式的某些中，R 1 係C1-C6烷基，所述烷基視需要被一個或多個鹵代(例如，0、1、2或3(例如，0、2或3))取代。在前述實施方式的某些中，R 2 係鹵代(例如，F)。
在[4B]的實施方式的某些中，p係1或2。
在該等實施方式的某些中，p係2。
在某些其他實施方式中，p係1；並且R 7 選自C1-C6烷基(例如，甲基、乙基、或異丙基)、和C3-C10環烷基(例如，環丙基)。
在[4B]的某些實施方式中，q係0。
在[4B]的某些實施方式中，所述取代的環B選自由以下組成之群組：
Figure 108141175-A0202-12-0260-4856
例如，所述取代的環B選自：
Figure 108141175-A0202-12-0260-4857
在具有式AA-1的一些實施方式中，環A’係含有各自獨立地選自N、O、和S(例如，N和S)的兩個或更多個(例如，兩個)雜原子的5員雜芳基； m係1；並且n係0或1。在該等實施方式的某些中，環A’係噻唑基(例如，噻唑-5-基)或吡唑基(例如，吡唑-3-基)。
在某些實施方式(當環A’係含有各自獨立地選自N、O、和S(例如，N和S)的兩個或更多個雜原子的5員雜芳基；m係1；並且n係0或1時)中，R 1 係C1-C6(例如，C2-C4)烷基，所述烷基視需要被一個或多個各自獨立地選自羥基、NR 8 R 9 、和鹵代(例如，羥基)的取代基取代。在該等實施方式的某些中，n係1；並且R 2 係鹵代(例如，F)。在某些其他實施方式中，n係1；並且R 2 係視需要被一個或多個羥基取代的C1-C6烷基。
在式AA-1的一些實施方式中，環A’係含有一個環硫原子和視需要的一個或多個環氮原子的5員雜芳基；m係1；並且n係0或1。在該等實施方式的某些中，環A’係噻吩基或噻唑基(例如，噻唑基(例如，噻唑-5-基))。
在某些實施方式(當環A’係含有一個環硫原子的5員雜芳基；m係1；並且n係0或1時)中，R 1 係C1-C6烷基，所述烷基視需要被一個或多個各自獨立地選自羥基、NR 8 R 9 、和鹵代(例如，羥基)的取代基取代。在該等實施方式的某些中，n係1；並且R 2 係鹵代(例如，F)。在某些其他實施方式中，n係1；並且R 2 係視需要被一個或多個羥基取代的C1-C6烷基。
在一些實施方式中，環A’係噻唑基(例如，噻唑-5-基)；m係1；並且n係0或1。在該等實施方式的某些中，R 1 係C1-C6烷基，所述烷基視需要被一個或多個羥基(例如，1、2或3(例如，1或2))取代。例如，R 1 係
Figure 108141175-A0202-12-0261-4858
或
Figure 108141175-A0202-12-0261-4859
。在前述實施方式的某些中，n係1；並且R 2 係視需要被一個或多個羥基取代的C1-C6烷基。在某些其他實施方式中，n係0。
在一些實施方式中，環A’係吡唑基；m係1；並且n係0或1。在該等實施方式的某些中，R 1 係C1-C6(例如，C2-C4)烷基，所述烷基視需要被一個 或多個鹵代(例如，0、1、2或3(例如，0、2或3))取代。在前述實施方式的某些中，R 2 係鹵代(例如，F)。
在具有式AA-1的化合物的一些實施方式中，A’係噻唑基(例如，2-噻唑基或5-噻唑基)；m係1；n係0或1；R1係視需要被羥基取代的C1-C6烷基(例如，2-羥基-2-丙基)；並且R2當存在時係視需要被羥基取代的C1-C6烷基(例如，甲基、羥甲基、或羥乙基)。
在具有式AA-1的化合物的一些實施方式中，A’係吡唑基(例如，3-吡唑基)；m係1；n係0；並且R1係視需要被1-3個鹵代(例如，氟)取代的C1-C6烷基。
在具有式AA-1的化合物的一些實施方式中，A’係苯基；m係1；n係0或1；並且R1係視需要被NR8R9取代的C1-C6烷基(例如，二甲基胺基)；並且R2當存在時係鹵代(例如，氟)。
在具有式AA-1的化合物一些實施方式中，所述視需要取代的環A’選自由以下組成之群組：包含2個或更多個雜原子的5員雜芳基、包含1個選自N、NH、和NR1的雜原子或雜原子基團的5員雜芳基、以及包含1個選自O和S的雜原子的5員雜芳基，其中所述雜原子不與所述雜芳基的鍵合至S(O)(NHR3)=N部分的位置鍵合；m係1；n係1；R1和R2位於相鄰原子上，並且與連接它們的原子合在一起、獨立地形成一個單環或雙環C4-C12碳環或一個單環或雙環5至12員雜環，其中a)當所述相鄰原子中的每一個係碳原子時，則所述雜環包含從1-3個獨立地選自以下的雜原子和/或雜原子基團：O、NH、NR13、S、S(O)、和S(O)2；並且b)當所述相鄰原子中的一個或兩個係氮原子時，則所述雜環包含從0-2個獨立地選自以下的雜原子和/或雜原子基團：O、NH、NR13、S、S(O)、和S(O)2(除了前述的連接至R1和/或R2的一個或多個氮原子之外)，其中所述碳環或雜環視需要獨立地被一個或多個各自獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、側氧基、C1- C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、OC3-C10環烷基、NR8R9、=NR10、CN、COOC1-C6烷基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、C3-C10環烷基、3至10員雜環烷基、和CONR8R9，其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、C3-C10環烷基、和3至10員雜環烷基視需要被一個或多個各自獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10環烷基、C1-C6烷氧基、側氧基、NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在具有式AA-1的化合物的一些實施方式中，所述視需要取代的環A’係吡唑基；m係1；n係1；R1和R2位於相鄰原子上，並且與連接它們的原子合在一起、獨立地形成一個單環或雙環C4-C12碳環或一個單環或雙環5至12員雜環，其中a)當所述相鄰原子中的每一個係碳原子時，則所述雜環包含從1-3個獨立地選自以下的雜原子和/或雜原子基團：O、NH、NR13、S、S(O)、和S(O)2；並且b)當所述相鄰原子中的一個或兩個係氮原子時，則所述雜環包含從0-2個獨立地選自以下的雜原子和/或雜原子基團：O、NH、NR13、S、S(O)、和S(O)2(除了前述的連接至R1和/或R2的一個或多個氮原子之外)，其中所述碳環或雜環視需要獨立地被一個或多個各自獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、側氧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、OC3-C10環烷基、NR8R9、=NR10、CN、COOC1-C6烷基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、C3-C10環烷基、3至10員雜環烷基、和CONR8R9，其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、C3-C10環烷基、和3至10員雜環烷基視需要被一個或多個各自獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10環烷基、C1-C6烷氧基、側氧基、NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在具有式AA-1的化合物的一些實施方式中，所述視需要取代的環A’係咪唑基；m係1；n係1；R1和R2位於相鄰原子上，並且與連接它們的原子合在一起、獨立地形成一個單環或雙環C4-C12碳環或一個單環或雙環5至12員雜環，其中a)當所述相鄰原子中的每一個係碳原子時，則所述雜環包含從1-3個獨立地選自以下的雜原子和/或雜原子基團：O、NH、NR13、S、S(O)、和S(O)2；並且b)當所述相鄰原子中的一個或兩個係氮原子時，則所述雜環包含從0-2個獨立地選自以下的雜原子和/或雜原子基團：O、NH、NR13、S、S(O)、和S(O)2(除了前述的連接至R1和/或R2的一個或多個氮原子之外)，其中所述碳環或雜環視需要獨立地被一個或多個各自獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、側氧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、OC3-C10環烷基、NR8R9、=NR10、CN、COOC1-C6烷基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、C3-C10環烷基、3至10員雜環烷基、和CONR8R9，其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、C3-C10環烷基、和3至10員雜環烷基視需要被一個或多個各自獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10環烷基、C1-C6烷氧基、側氧基、NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在具有式AA-1的化合物的一些實施方式中，所述視需要取代的環A’係
Figure 108141175-A0202-12-0264-4860
，其中Rx選自由以下組成之群組：H和C1-C6烷基(例如，甲基)；Z1選自由以下組成之群組：O、NH、和視需要被1-2個R20取代的-CH2-；Z2選自由以下組成之群組：NH和視需要被1-2個R20取代的-CH2-；Z3選自由以下組成之群組：視需要被1-2個R20取代的-CH2-、視需要被1-2個R20取代的-CH2CH2-、和視需要被1-2個R20取代的-CH2CH2CH2-；R20選自由以下組成之群組：羥基、鹵代(例 如，氟)、側氧基、視需要被一個R21取代的C1-C6烷基(例如甲基或乙基)、視需要被一個R21取代的C1-C6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、或異丙氧基)、NR8R9、視需要被一個R21取代的3至10員雜環烷基(例如，氮雜環丁烷基或吡咯啶基)，或者同一原子上的一對R20與連接它們的原子合在一起、獨立地形成單環C3-C4碳環或含有1個O原子的單環3至4員雜環，所述碳環或雜環視需要被OS(O)2Ph取代；R21選自由以下組成之群組：鹵代(例如，氟)、NR8R9、C2-C6炔基(例如，乙炔基)、和C1-C6烷氧基(例如，甲氧基)；R8和R9在每次出現時獨立地選自氫、C1-C6烷基(例如，甲基或乙基)、COR13、和CO2R13；R13選自由以下組成之群組：C1-C6烷基(例如，甲基或三級丁基)和C1-C6鹵代烷基(例如，三氟甲基)。
在具有式AA-1的化合物的一些實施方式中，所述視需要取代的環A’係
Figure 108141175-A0202-12-0265-4861
，其中Z4選自由以下組成之群組：CH2-、-C(O)-、和NH；Z5選自由以下組成之群組：O、NH、N-CH3、和-CH2-。
在具有式AA-1的化合物的一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0265-4862
；q係0、1或2；r係0、1或2；其中Y和Z中的每一個獨立地選自C1-C6烷基(例如，甲基)和羥基；或者其中當兩個Y連接至同一個碳時，兩個Y與它們所連接的碳合在一起以形成環丙基環；或者其中當兩個Z連接至同一個碳時，兩個Z與它們所連接的碳合在一起以形成環丙基環。
在具有式AA-1的化合物的一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0266-4863
；R7選自C1-C6烷基(例如，甲基、乙基、或異丙基)、C6-C10芳基(例如，苯基)、和C3-C10環烷基(例如，環丙基)；p係0、1或2；q係0、1或2；其中每個Y獨立地選自C1-C6烷基(例如，甲基)和羥基；或者當兩個Y連接至同一個碳時，兩個Y與它們所連接的碳合在一起以形成環丙基環。
在具有式AA-1的化合物的一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0266-4864
；每個R6”獨立地選自C1-C6烷基(例如，異丙基)；每個R7獨立地選自鹵代(例如，氟)；p係0或1。
在具有式AA-1的化合物的一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0266-4865
；每個R6”獨立地選自C1-C6烷基(例如，異丙基)；每個R7獨立地選自鹵代(例如，氟)；p係0或1。
在具有式AA-1的化合物的一些實施方式中，A’係噻唑基(例如，2-噻唑基或5-噻唑基)；m係1；n係0或1；R1係視需要被羥基取代的C1-C6烷基(例如，2-羥基-2-丙基)；R2當存在時係視需要被羥基取代的C1-C6烷基(例如，甲基、羥甲基、或羥乙基)；所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0266-4866
；q係0、1或2；r係0、1或2；其中Y和Z中的每一個獨立地選自C1-C6烷基(例如，甲基)和羥基；或者其 中當兩個Y連接至同一個碳時，兩個Y與它們所連接的碳合在一起以形成環丙基環；或者其中當兩個Z連接至同一個碳時，兩個Z與它們所連接的碳合在一起以形成環丙基環。
在具有式AA-1的化合物的一些實施方式中，A’係吡唑基(例如，3-吡唑基)；m係1；n係0；R1係視需要被1-3個鹵代(例如，氟)取代的C1-C6烷基；所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0267-4867
；q係0、1或2；r係0、1或2；其中Y和Z中的每一個獨立地選自C1-C6烷基(例如，甲基)和羥基；或者其中當兩個Y連接至同一個碳時，兩個Y與它們所連接的碳合在一起以形成環丙基環；或者其中當兩個Z連接至同一個碳時，兩個Z與它們所連接的碳合在一起以形成環丙基環。
在具有式AA-1的化合物的一些實施方式中，A’係苯基；m係1；n係0或1；R1係視需要被NR8R9取代的C1-C6烷基(例如，二甲基胺基)；並且R2當存在時係鹵代(例如，氟)；所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0267-4868
；q係0、1或2；r係0、1或2；其中Y和Z中的每一個獨立地選自C1-C6烷基(例如，甲基)和羥基；或者其中當兩個Y連接至同一個碳時，兩個Y與它們所連接的碳合在一起以形成環丙基環；或者其中當兩個Z連接至同一個碳時，兩個Z與它們所連接的碳合在一起以形成環丙基環。
在具有式AA-1的化合物一些實施方式中，所述視需要取代的環A’選自由以下組成之群組：包含2個或更多個雜原子的5員雜芳基、包含1個選自N、NH、和NR1的雜原子或雜原子基團的5員雜芳基、以及包含1個選自O和S的雜原 子的5員雜芳基，其中所述雜原子不與所述雜芳基的鍵合至S(O)(NHR3)=N部分的位置鍵合；m係1；n係1；R1和R2位於相鄰原子上，並且與連接它們的原子合在一起、獨立地形成一個單環或雙環C4-C12碳環或一個單環或雙環5至12員雜環，其中a)當所述相鄰原子中的每一個係碳原子時，則所述雜環包含從1-3個獨立地選自以下的雜原子和/或雜原子基團：O、NH、NR13、S、S(O)、和S(O)2；並且b)當所述相鄰原子中的一個或兩個係氮原子時，則所述雜環包含從0-2個獨立地選自以下的雜原子和/或雜原子基團：O、NH、NR13、S、S(O)、和S(O)2(除了前述的連接至R1和/或R2的一個或多個氮原子之外)，其中所述碳環或雜環視需要獨立地被一個或多個各自獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、側氧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、OC3-C10環烷基、NR8R9、=NR10、CN、COOC1-C6烷基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、C3-C10環烷基、3至10員雜環烷基、和CONR8R9，其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、C3-C10環烷基、和3至10員雜環烷基視需要被一個或多個各自獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10環烷基、C1-C6烷氧基、側氧基、NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在具有式AA-1的化合物的一些實施方式中，所述視需要取代的環A’係吡唑基；m係1；n係1；R1和R2位於相鄰原子上，並且與連接它們的原子合在一起、獨立地形成一個單環或雙環C4-C12碳環或一個單環或雙環5至12員雜環，其中a)當所述相鄰原子中的每一個係碳原子時，則所述雜環包含從1-3個獨立地選自以下的雜原子和/或雜原子基團：O、NH、NR13、S、S(O)、和S(O)2；並且b)當所述相鄰原子中的一個或兩個係氮原子時，則所述雜環包含從0-2個獨立地選自以下的雜原子和/或雜原子基團：O、NH、NR13、S、S(O)、和S(O)2(除了前述的連接至R1和/或R2的一個或多個氮原子之外)，其中所述碳環或雜環視需要獨 立地被一個或多個各自獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、側氧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、OC3-C10環烷基、NR8R9、=NR10、CN、COOC1-C6烷基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、C3-C10環烷基、3至10員雜環烷基、和CONR8R9，其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、C3-C10環烷基、和3至10員雜環烷基視需要被一個或多個各自獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10環烷基、C1-C6烷氧基、側氧基、NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在具有式AA-1的化合物的一些實施方式中，所述視需要取代的環A’係咪唑基；m係1；n係1；R1和R2位於相鄰原子上，並且與連接它們的原子合在一起、獨立地形成一個單環或雙環C4-C12碳環或一個單環或雙環5至12員雜環，其中a)當所述相鄰原子中的每一個係碳原子時，則所述雜環包含從1-3個獨立地選自以下的雜原子和/或雜原子基團：O、NH、NR13、S、S(O)、和S(O)2；並且b)當所述相鄰原子中的一個或兩個係氮原子時，則所述雜環包含從0-2個獨立地選自以下的雜原子和/或雜原子基團：O、NH、NR13、S、S(O)、和S(O)2(除了前述的連接至R1和/或R2的一個或多個氮原子之外)，其中所述碳環或雜環視需要獨立地被一個或多個各自獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、側氧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、OC3-C10環烷基、NR8R9、=NR10、CN、COOC1-C6烷基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、C3-C10環烷基、3至10員雜環烷基、和CONR8R9，其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、C3-C10環烷基、和3至10員雜環烷基視需要被一個或多個各自獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10環烷基、C1-C6烷氧基、側氧基、NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在具有式AA-1的化合物的一些實施方式中，所述視需要取代的環A’係噻吩基；m係1；n係1；R1和R2位於相鄰原子上，並且與連接它們的原子合在一起、獨立地形成一個單環或雙環C4-C12碳環或一個單環或雙環5至12員雜環，所述雜環包含從1-3個獨立地選自以下的雜原子和/或雜原子基團：O、NH、NR13、S、S(O)、和S(O)2，其中所述碳環或雜環視需要獨立地被一個或多個各自獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、側氧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、OC3-C10環烷基、NR8R9、=NR10、CN、COOC1-C6烷基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、C3-C10環烷基、3至10員雜環烷基、和CONR8R9，其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、C3-C10環烷基、和3至10員雜環烷基視需要被一個或多個各自獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10環烷基、C1-C6烷氧基、側氧基、NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在具有式AA-1的化合物的一些實施方式中，所述視需要取代的環A’係
Figure 108141175-A0202-12-0270-4869
，其中Rx選自由以下組成之群組：H和C1-C6烷基(例如，甲基)；Z1選自由以下組成之群組：O、NH、和視需要被1-2個R20取代的-CH2-；Z2選自由以下組成之群組：NH和視需要被1-2個R20取代的-CH2-；Z3選自由以下組成之群組：視需要被1-2個R20取代的-CH2-、視需要被1-2個R20取代的-CH2CH2-、和視需要被1-2個R20取代的-CH2CH2CH2-；R20選自由以下組成之群組：羥基、鹵代(例如，氟)、側氧基、視需要被一個R21取代的C1-C6烷基(例如甲基或乙基)、視需要被一個R21取代的C1-C6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、或異丙氧基)、NR8R9、視需要被一個R21取代的3至10員雜環烷基(例如，氮雜環丁烷基或吡咯啶基)， 或者同一原子上的一對R20與連接它們的原子合在一起、獨立地形成單環C3-C4碳環或含有1個O原子的單環3至4員雜環，所述碳環或雜環視需要被OS(O)2Ph取代；R21選自由以下組成之群組：鹵代(例如，氟)、NR8R9、C2-C6炔基(例如，乙炔基)、和C1-C6烷氧基(例如，甲氧基)；R8和R9在每次出現時獨立地選自氫、C1-C6烷基(例如，甲基或乙基)、COR13、和CO2R13；R13選自由以下組成之群組：C1-C6烷基(例如，甲基或三級丁基)和C1-C6鹵代烷基(例如，三氟甲基)。
在具有式AA-1的化合物的一些實施方式中，所述視需要取代的環A’係
Figure 108141175-A0202-12-0271-4870
，其中Z4選自由以下組成之群組：CH2-、-C(O)-、和NH；Z5選自由以下組成之群組：O、NH、N-CH3、和-CH2-。
在具有式AA-1的化合物的一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0271-4871
；R6選自C1-C6烷基(例如，甲基、乙基、或異丙基)和C3-C10環烷基(例如，環丙基)；R7選自C1-C6烷基(例如，甲基、乙基、或異丙基)、C1-C6鹵代烷基(例如，三氟甲基)和C3-C10環烷基(例如，環丙基或環丁基)；或者R6和R7與連接它們的原子合在一起、獨立地形成視需要被一個或多個C1-C6烷基(例如，甲基)取代的C5碳環；q係0、1或2；每個Y獨立地選自C1-C6烷基(例如，甲基)；或者當兩個Y連接至同一個碳時，兩個Y與它們所連接的碳合在一起以形成環丙基環。
在具有式AA-1的化合物的一些實施方式中，所述視需要取代的環A’係
Figure 108141175-A0202-12-0271-4872
，其中Rx選自由以下組成之群組：H和C1-C6烷基(例如，甲基)； Z1選自由以下組成之群組：O、NH、和視需要被1-2個R20取代的-CH2-；Z2選自由以下組成之群組：NH和視需要被1-2個R20取代的-CH2-；Z3選自由以下組成之群組：視需要被1-2個R20取代的-CH2-、視需要被1-2個R20取代的-CH2CH2-、和視需要被1-2個R20取代的-CH2CH2CH2-；R20選自由以下組成之群組：羥基、鹵代(例如，氟)、側氧基、視需要被一個R21取代的C1-C6烷基(例如甲基或乙基)、視需要被一個R21取代的C1-C6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、或異丙氧基)、NR8R9、視需要被一個R21取代的3至10員雜環烷基(例如，氮雜環丁烷基或吡咯啶基)，或者同一原子上的一對R20與連接它們的原子合在一起、獨立地形成單環C3-C4碳環或含有1個O原子的單環3至4員雜環，所述碳環或雜環視需要被OS(O)2Ph取代；R21選自由以下組成之群組：鹵代(例如，氟)、NR8R9、C2-C6炔基(例如，乙炔基)、和C1-C6烷氧基(例如，甲氧基)；R8和R9在每次出現時獨立地選自氫、C1-C6烷基(例如，甲基或乙基)、COR13、和CO2R13；R13選自由以下組成之群組：C1-C6烷基(例如，甲基或三級丁基)和C1-C6鹵代烷基(例如，三氟甲基)；並且
所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0272-4873
；R6選自C1-C6烷基(例如，甲基)；R7選自C1-C6烷基(例如，異丙基)和C3-C10環烷基(例如，環丙基或環丁基)；或者R6和R7與連接它們的原子合在一起、獨立地形成視需要被一個或多個C1-C6烷基(例如，甲基)取代的C5碳環；q係0、1或2；每個Y獨立地選自C1-C6烷基(例如，甲基)；或者當兩個Y連接至同一個碳時，兩個Y與它們所連接的碳合在一起以形成環丙基環。
在具有式AA-1的化合物的一些實施方式中，所述視需要取代的環 A’選自由以下組成之群組：
Figure 108141175-A0202-12-0273-4874
、
Figure 108141175-A0202-12-0273-4875
、
Figure 108141175-A0202-12-0273-4876
、
Figure 108141175-A0202-12-0273-4877
、
Figure 108141175-A0202-12-0273-4878
Figure 108141175-A0202-12-0274-4881
 並且
所述取代的環B選自由以下組成之群組：
Figure 108141175-A0202-12-0274-4879
、
Figure 108141175-A0202-12-0274-4880
、
Figure 108141175-A0202-12-0274-4882
[4C]
在一些實施方式中，環A’係含有各自獨立地選自N、O、和S的兩個或更多個雜原子的5員雜芳基((例如，N和S，例如，環A’係吡唑基(例如，吡唑-3-基)或噻唑基(例如，噻唑-5-基))；
m係1；n係0或1；
R 1 係C1-C6(例如，C2-C4)烷基，所述烷基視需要被一個或多個各自獨立地選自羥基和鹵代的取代基取代；
R 2 係鹵代或視需要被一個或多個羥基取代的C1-C6烷基；
所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0275-4883
；q係0、1或2；r係0、1或2；其中Y和Z中的每一個獨立地選自C1-C6烷基(例如，甲基)和羥基；或者其中當兩個Y連接至同一個碳時，兩個Y與它們所連接的碳合在一起以形成環丙基環；或者其中當兩個Z連接至同一個碳時，兩個Z與它們所連接的碳合在一起以形成環丙基環。
在[4C]的某些實施方式中，環A’係噻唑基(例如，噻唑-5-基)。在該等實施方式的某些中，R 1 係C1-C6(例如，C2-C4)烷基，所述烷基視需要被一個或多個羥基(例如，1、2或3(例如，1或2))取代。例如，R 1 係
Figure 108141175-A0202-12-0275-4884
或
Figure 108141175-A0202-12-0275-4885
。在前述實施方式的某些中，n係1；並且R 2 係視需要被一個或多個羥基取代的C1-C6烷基。在某些其他實施方式中，n係0。
在[4C]的某些實施方式中，環A’係吡唑基。在該等實施方式的某些中，R 1 係C1-C6烷基，所述烷基視需要被一個或多個鹵代(例如，0、1、2或3(例如，0、2或3))取代。在前述實施方式的某些中，R 2 係鹵代(例如，F)。
在[4C]的某些實施方式中，q係0；並且r係1或2。
例如，所述取代的環B選自；
Figure 108141175-A0202-12-0275-4890
Figure 108141175-A0202-12-0275-4886
(例如，
Figure 108141175-A0202-12-0275-4887
、
Figure 108141175-A0202-12-0275-4888
、和
Figure 108141175-A0202-12-0275-4889
)。
[4D]
在一些實施方式中，環A’係含有各自獨立地選自N、O、和S的兩個或更多個(例如，兩個)雜原子的5員雜芳基((例如，N和S，例如，環A’係吡唑基(例如，吡唑-3-基)或噻唑基(例如，噻唑-5-基))；
m係1；n係0或1；
R 1 係C1-C6(例如，C2-C4)烷基，所述烷基視需要被一個或多個各自獨立地選自羥基和鹵代的取代基取代；
R 2 係鹵代或視需要被一個或多個羥基取代的C1-C6烷基；並且
所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0276-4891
；R7選自C1-C6烷基(例如，甲基、乙基、或異丙基)、C6-C10芳基(例如，苯基)、和C3-C10環烷基(例如，環丙基)；p係0、1或2；q係0、1或2；其中每個Y獨立地選自C1-C6烷基(例如，甲基)和羥基；或者當兩個Y連接至同一個碳時，兩個Y與它們所連接的碳合在一起以形成環丙基環。
在[4D]的某些實施方式中，環A’係噻唑基(例如，噻唑-5-基)。在該等實施方式的某些中，R 1 係C1-C6(例如，C2-C4)烷基，所述烷基視需要被一個或多個羥基(例如，1、2或3(例如，1或2))取代。例如，R 1 係
Figure 108141175-A0202-12-0276-4892
或
Figure 108141175-A0202-12-0276-4893
。在前述實施方式的某些中，n係1；並且R 2 係視需要被一個或多個羥基取代的C1-C6烷基。在某些其他實施方式中，n係0。
在[4D]的某些實施方式中，環A’係吡唑基。在該等實施方式的某些中，R 1 係C1-C6烷基，所述烷基視需要被一個或多個鹵代(例如，0、1、2或3(例如，0、2或3))取代。在前述實施方式的某些中，R 2 係鹵代(例如，F)。
在[4D]的某些實施方式中，p係1或2。
在該等實施方式的某些中，p係2。
在某些其他實施方式中，p係1；並且R 7 選自C1-C6烷基(例如，甲基、乙基、或異丙基)、和C3-C10環烷基(例如，環丙基)。
在[4D]的某些實施方式中，q係0。
在[4D]的某些實施方式中，所述取代的環B選自由以下組成之群組：
Figure 108141175-A0202-12-0277-4894
例如，所述取代的環B選自：
Figure 108141175-A0202-12-0278-4897
在具有式AA-2的化合物的一些實施方式中，A”係噻吩基(例如，2-噻吩基)；m’係1；n’係0；並且R1係視需要被羥基或側氧基取代的C1-C6烷基(例如，異丙基、2-羥基-2-丙基、或1-丙醯基)。
在具有式AA-2的化合物的一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0278-4895
；q係0、1或2；r係0、1或2；其中Y和Z中的每一個獨立地選自C1-C6烷基(例如，甲基)和羥基；或者其中當兩個Y連接至同一個碳時，兩個Y與它們所連接的碳合在一起以形成環丙基環；或者其中當兩個Z連接至同一個碳時，兩個Z與它們所連接的碳合在一起以形成環丙基環。
在具有式AA-2的化合物的一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0278-4896
；R7選自C1-C6烷基(例如，甲基、乙基、或異丙基)、C6-C10芳基(例 如，苯基)、和C3-C10環烷基(例如，環丙基)；p係0、1或2；q係0、1或2；其中每個Y獨立地選自C1-C6烷基(例如，甲基)和羥基；或者當兩個Y連接至同一個碳時，兩個Y與它們所連接的碳合在一起以形成環丙基環。
在具有式AA-2的化合物的一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0279-4898
；每個R6獨立地選自C1-C6烷基(例如，異丙基)；每個R7獨立地選自鹵代(例如，氟)；p係0或1。
在具有式AA-2的化合物的一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0279-4899
；每個R6獨立地選自C1-C6烷基(例如，異丙基)；每個R7獨立地選自鹵代(例如，氟)；p係0或1。
在具有式AA-2的化合物的一些實施方式中，A”係噻吩基(例如，2-噻吩基)；m’係1；n’係0；R1係視需要被羥基或側氧基取代的C1-C6烷基(例如，異丙基、2-羥基-2-丙基、或1-丙醯基)；所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0279-4900
；q係0、1或2；r係0、1或2；其中Y和Z中的每一個獨立地選自C1-C6烷基(例如，甲基)和羥基；或者其中當兩個Y連接至同一個碳時，兩個Y與它們所連接的碳合在一起以形成環丙基環；或者其中當兩個Z連接至同一個碳時，兩個Z與它們所連接的碳合在一起以形成環丙基環。
在具有式AA-3的化合物的一些實施方式中，A”係噻吩基(例如，2-噻吩基)；m”係1；n”係1；R1’係視需要被羥基或側氧基取代的C2-C6烷基(例 如，2-羥基-2-丙基)；並且R2’係視需要被羥基或側氧基取代的C2-C6烷基(例如，2-羥基-2-丙基)。
在具有式AA-3的化合物的一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0280-4901
；q係0、1或2；r係0、1或2；其中Y和Z中的每一個獨立地選自C1-C6烷基(例如，甲基)和羥基；或者其中當兩個Y連接至同一個碳時，兩個Y與它們所連接的碳合在一起以形成環丙基環；或者其中當兩個Z連接至同一個碳時，兩個Z與它們所連接的碳合在一起以形成環丙基環。
在具有式AA-3的化合物的一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0280-4902
；R7選自C1-C6烷基(例如，甲基、乙基、或異丙基)、C6-C10芳基(例如，苯基)、和C3-C10環烷基(例如，環丙基)；p係0、1或2；q係0、1或2；其中每個Y獨立地選自C1-C6烷基(例如，甲基)和羥基；或者當兩個Y連接至同一個碳時，兩個Y與它們所連接的碳合在一起以形成環丙基環。
在具有式AA-3的化合物的一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0280-4903
；每個R6獨立地選自C1-C6烷基(例如，異丙基)；每個R7獨立地選自鹵代(例如，氟)；p係0或1。
在具有式AA-3的化合物的一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0281-4904
；每個R6獨立地選自C1-C6烷基(例如，異丙基)；每個R7獨立地選自鹵代(例如，氟)；p係0或1。
在具有式AA-3的化合物的一些實施方式中，A”係噻吩基(例如，2-噻吩基)；m”係1；n”係1；R1’係視需要被羥基或側氧基取代的C2-C6烷基(例如，2-羥基-2-丙基)；R2’係視需要被羥基或側氧基取代的C2-C6烷基(例如，2- 羥基-2-丙基)；所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0281-4905
；q係0、1或2；r係0、1或2；其中Y和Z中的每一個獨立地選自C1-C6烷基(例如，甲基)和羥基；或者其中當兩個Y連接至同一個碳時，兩個Y與它們所連接的碳合在一起以形成環丙基環；或者其中當兩個Z連接至同一個碳時，兩個Z與它們所連接的碳合在一起以形成環丙基環。
在具有式AA-3的化合物的一些實施方式中，所述視需要取代的環A”係噻吩基；m係1；n係1；R1和R2位於相鄰原子上，並且與連接它們的原子合在一起、獨立地形成一個單環或雙環C4-C12碳環或一個單環或雙環5至12員雜環，所述雜環包含從1-3個獨立地選自以下的雜原子和/或雜原子基團：O、NH、NR13、S、S(O)、和S(O)2，其中所述碳環或雜環視需要獨立地被一個或多個各自獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、側氧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、OC3-C10環烷基、NR8R9、=NR10、CN、COOC1-C6烷基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、C3-C10環烷基、3至10員雜環烷基、和 CONR8R9，其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、C3-C10環烷基、和3至10員雜環烷基視需要被一個或多個各自獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10環烷基、C1-C6烷氧基、側氧基、NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在具有式AA-3的化合物的一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0282-4906
；R6選自C1-C6烷基(例如，甲基)；R7選自C1-C6烷基(例如，異丙基)和C3-C10環烷基(例如，環丙基或環丁基)；或者R6和R7與連接它們的原子合在一起、獨立地形成視需要被一個或多個C1-C6烷基(例如，甲基)取代的C5碳環；q係0、1或2；每個Y獨立地選自C1-C6烷基(例如，甲基)；或者當兩個Y連接至同一個碳時，兩個Y與它們所連接的碳合在一起以形成環丙基環。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A”選自由以下組成之群組：
Figure 108141175-A0202-12-0282-4907
和
Figure 108141175-A0202-12-0282-4908
；並且
所述取代的環B選自由以下組成之群組：
Figure 108141175-A0202-12-0283-4909
、
Figure 108141175-A0202-12-0283-4910
、
Figure 108141175-A0202-12-0283-4913
在具有式AA-4的化合物的一些實施方式中，A”係噻吩基(例如，2-噻吩基)；R1係視需要被羥基或側氧基取代的C1-C6烷基(例如，甲基或2-羥基-2-丙基)；並且R2”係甲基。
在具有式AA-4的化合物的一些實施方式中，所述取代的環B’係
Figure 108141175-A0202-12-0283-4911
；每個R6獨立地選自C1-C6烷基(例如，異丙基)；每個R7獨立地選自鹵代(例如，氟)；p係0或1。
在具有式AA-4的化合物的一些實施方式中，A”係噻吩基(例如，2-噻吩基)；R1係視需要被羥基或側氧基取代的C1-C6烷基(例如，甲基或2-羥基-2-丙基)；R2”係甲基；所述取代的環B’係
Figure 108141175-A0202-12-0283-4912
；每個R6獨立地選自C1-C6烷基(例如，異丙基)；每個R7獨立地選自鹵代(例如，氟)；p係0或1。
在具有式AA-5的化合物的一些實施方式中，所述取代的環B”係
Figure 108141175-A0202-12-0284-4914
；q係0、1或2；r係0、1或2；其中Y和Z中的每一個獨立地選自C1-C6烷基(例如，甲基)和羥基；或者其中當兩個Y連接至同一個碳時，兩個Y與它們所連接的碳合在一起以形成環丙基環；或者其中當兩個Z連接至同一個碳時，兩個Z與它們所連接的碳合在一起以形成環丙基環。
在具有式AA-5的化合物的一些實施方式中，所述取代的環B”係
Figure 108141175-A0202-12-0284-4915
；R7’選自非支鏈C1-C6烷基(例如，甲基或乙基)、C6-C10芳基(例如，苯基)、和C3-C10環烷基(例如，環丙基)；p係0、1或2；q係0、1或2：其中每個Y獨立地選自C1-C6烷基(例如，甲基)和羥基；或者當兩個Y連接至同一個碳時，兩個Y與它們所連接的碳合在一起以形成環丙基環。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A係
Figure 108141175-A0202-12-0284-4916
；位於相鄰原子上的R1和R2與連接它們的原子合在一起、獨立地形成一個單環或雙環C4-C12碳環或一個單環或雙環5至12員雜環，所述雜環包含從1-3個獨立地選自以下的雜原子和/或雜原子基團：O、NH、NR13、S、S(O)、和S(O)2，其中所述碳環或雜環視需要獨立地被一個或多個各自獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、側氧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、OC3-C10環烷基、NR8R9、=NR10、CN、COOC1-C6烷基、OS(O2)C6-C10芳基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、C3-C10環烷基、3至10員雜環烷基、和CONR8R9，其中 所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、C3-C10環烷基、和3至10員雜環烷基視需要被一個或多個各自獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10環烷基、C1-C6烷氧基、側氧基、NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A係
Figure 108141175-A0202-12-0285-4917
；位於相鄰原子上的R1和R2與連接它們的原子合在一起、獨立地形成一個單環或雙環C4-C12碳環或一個單環或雙環5至12員雜環，所述雜環包含從1-3個獨立地選自以下的雜原子和/或雜原子基團：O、NH、NR13、S、S(O)、和S(O)2，並且其中所述碳環或雜環視需要獨立地被一個或多個各自獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、側氧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、OC3-C10環烷基、NR8R9、=NR10、CN、COOC1-C6烷基、OS(O2)C6-C10芳基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、C3-C10環烷基、3至10員雜環烷基、和CONR8R9，其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、C3-C10環烷基、和3至10員雜環烷基視需要被一個或多個各自獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10環烷基、C1-C6烷氧基、側氧基、NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A係
Figure 108141175-A0202-12-0285-4918
；位於相鄰原子上的R1和R2與連接它們的原子合在一起、獨立地形成一個單環或雙環C4-C12碳環或一個單環或雙環5至12員雜環，所述雜環包含從1-3個獨立地選自以下的雜原子和/或雜原子基團：O、NH、NR13、S、S(O)、和S(O)2，並且其中所述碳環或雜環視需要獨立地被一個或多個各自獨立地選自以下的取代基取代：羥基、 鹵代、側氧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、OC3-C10環烷基、NR8R9、=NR10、CN、COOC1-C6烷基、OS(O2)C6-C10芳基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、C3-C10環烷基、3至10員雜環烷基、和CONR8R9，其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、C3-C10環烷基、和3至10員雜環烷基視需要被一個或多個各自獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10環烷基、C1-C6烷氧基、側氧基、NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A係
Figure 108141175-A0202-12-0286-4919
；位於相鄰原子上的R1和R2與連接它們的原子合在一起、獨立地形成一個單環或雙環C4-C12碳環或一個單環或雙環5至12員雜環，所述雜環包含從1-3個獨立地選自以下的雜原子和/或雜原子基團：O、NH、NR13、S、S(O)、和S(O)2，並且其中所述碳環或雜環視需要獨立地被一個或多個各自獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、側氧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、OC3-C10環烷基、NR8R9、=NR10、CN、COOC1-C6烷基、OS(O2)C6-C10芳基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、C3-C10環烷基、3至10員雜環烷基、和CONR8R9，其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、C3-C10環烷基、和3至10員雜環烷基視需要被一個或多個各自獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10環烷基、C1-C6烷氧基、側氧基、NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A係
Figure 108141175-A0202-12-0287-4920
；位於相鄰原子上的R1和R2與連接它們的原子合在一起、獨立地形成一個單環或雙環C4-C12碳環或一個單環或雙環5至12員雜環，所述雜環包含從1-3個獨立地選自以下的雜原子和/或雜原子基團：O、NH、NR13、S、S(O)、和S(O)2，並且其中所述碳環或雜環視需要獨立地被一個或多個各自獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、側氧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、OC3-C10環烷基、NR8R9、=NR10、CN、COOC1-C6烷基、OS(O2)C6-C10芳基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、C3-C10環烷基、3至10員雜環烷基、和CONR8R9，其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、C3-C10環烷基、和3至10員雜環烷基視需要被一個或多個各自獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10環烷基、C1-C6烷氧基、側氧基、NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A係
Figure 108141175-A0202-12-0287-4921
；位於相鄰原子上的R1和R2與連接它們的原子合在一起、獨立地形成一個單環或雙環C4-C12碳環或一個單環或雙環5至12員雜環，所述雜環包含從1-3個獨立地選自以下的雜原子和/或雜原子基團：O、NH、NR13、S、S(O)、和S(O)2，並且其中所述碳環或雜環視需要獨立地被一個或多個各自獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、側氧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、OC3-C10環烷基、NR8R9、=NR10、CN、COOC1-C6烷基、OS(O2)C6-C10芳基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、C3-C10環烷基、3至10員雜環烷基、和CONR8R9，其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10員雜芳 基、C3-C10環烷基、和3至10員雜環烷基視需要被一個或多個各自獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10環烷基、C1-C6烷氧基、側氧基、NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A係
Figure 108141175-A0202-12-0288-4922
；位於相鄰原子上的R1和R2與連接它們的原子合在一起、獨立地形成一個單環或雙環C4-C12碳環或一個單環或雙環5至12員雜環，所述雜環包含從1-3個獨立地選自以下的雜原子和/或雜原子基團：O、NH、NR13、S、S(O)、和S(O)2，並且其中所述碳環或雜環視需要獨立地被一個或多個各自獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、側氧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、OC3-C10環烷基、NR8R9、=NR10、CN、COOC1-C6烷基、OS(O2)C6-C10芳基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、C3-C10環烷基、3至10員雜環烷基、和CONR8R9，其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、C3-C10環烷基、和3至10員雜環烷基視需要被一個或多個各自獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10環烷基、C1-C6烷氧基、側氧基、NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A係
Figure 108141175-A0202-12-0288-4923
；位於相鄰原子上的R1和R2與連接它們的原子合在一起、獨立地形成一個單環或雙環C4-C12碳環或一個單環或雙環5至12員雜環，所述雜環包含從0-2個獨立地選自以下的雜原子和/雜原子基團：O、NH、NR13、S、S(O)、和S(O)2(除了連接至R1的氮原子之外)，並且其中所述碳環或雜環視需要獨立地被一個或多個各自獨立地選自以 下的取代基取代：羥基、鹵代、側氧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、OC3-C10環烷基、NR8R9、=NR10、CN、COOC1-C6烷基、OS(O2)C6-C10芳基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、C3-C10環烷基、3至10員雜環烷基、和CONR8R9，其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、C3-C10環烷基、和3至10員雜環烷基視需要被一個或多個各自獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10環烷基、C1-C6烷氧基、側氧基、NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A係
Figure 108141175-A0202-12-0289-4924
；位於相鄰原子上的R1和R2與連接它們的原子合在一起、獨立地形成一個單環或雙環C4-C12碳環或一個單環或雙環5至12員雜環，所述雜環包含從1-3個獨立地選自以下的雜原子和/或雜原子基團：O、NH、NR13、S、S(O)、和S(O)2，並且其中所述碳環或雜環視需要獨立地被一個或多個各自獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、側氧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、OC3-C10環烷基、NR8R9、=NR10、CN、COOC1-C6烷基、OS(O2)C6-C10芳基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、C3-C10環烷基、3至10員雜環烷基、和CONR8R9，其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、C3-C10環烷基、和3至10員雜環烷基視需要被一個或多個各自獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10環烷基、C1-C6烷氧基、側氧基、NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A係
Figure 108141175-A0202-12-0290-4925
；位於相鄰原子上的R1和R2與連接它們的原子合在一起、獨立地形成一個單環或雙環C4-C12碳環或一個單環或雙環5至12員雜環，所述雜環包含從1-3個獨立地選自以下的雜原子和/或雜原子基團：O、NH、NR13、S、S(O)、和S(O)2，並且其中所述碳環或雜環視需要獨立地被一個或多個各自獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、側氧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、OC3-C10環烷基、NR8R9、=NR10、CN、COOC1-C6烷基、OS(O2)C6-C10芳基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、C3-C10環烷基、3至10員雜環烷基、和CONR8R9，其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、C3-C10環烷基、和3至10員雜環烷基視需要被一個或多個各自獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10環烷基、C1-C6烷氧基、側氧基、NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A係
Figure 108141175-A0202-12-0290-4926
；位於相鄰原子上的R1和R2與連接它們的原子合在一起、獨立地形成一個單環或雙環C4-C12碳環或一個單環或雙環5至12員雜環，所述雜環包含從0-2個獨立地選自以下的雜原子和/雜原子基團：O、NH、NR13、S、S(O)、和S(O)2(除了連接至R2的氮原子之外)，並且其中所述碳環或雜環視需要獨立地被一個或多個各自獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、側氧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、OC3-C10環烷基、NR8R9、=NR10、CN、COOC1-C6烷基、OS(O2)C6-C10芳基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、C3-C10環烷基、3至10員雜環烷基、和CONR8R9，其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、S(O2)C6-C10芳基、C6- C10芳基、5至10員雜芳基、C3-C10環烷基、和3至10員雜環烷基視需要被一個或多個各自獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10環烷基、C1-C6烷氧基、側氧基、NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A係
Figure 108141175-A0202-12-0291-4927
；位於相鄰原子上的R1和R2與連接它們的原子合在一起、獨立地形成一個單環或雙環C4-C12碳環或一個單環或雙環5至12員雜環，所述雜環包含從0-2個獨立地選自以下的雜原子和/雜原子基團：O、NH、NR13、S、S(O)、和S(O)2(除了連接至R2的氮之外)，並且其中所述碳環或雜環視需要獨立地被一個或多個各自獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、側氧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、OC3-C10環烷基、NR8R9、=NR10、CN、COOC1-C6烷基、OS(O2)C6-C10芳基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、C3-C10環烷基、3至10員雜環烷基、和CONR8R9，其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、C3-C10環烷基、和3至10員雜環烷基視需要被一個或多個各自獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10環烷基、C1-C6烷氧基、側氧基、NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A係
Figure 108141175-A0202-12-0291-4928
；位於相鄰原子上的R1和R2與連接它們的原子合在一起、獨立地形成一個單環或雙環C4-C12碳環或一個單環或雙環5至12員雜環，所述雜環包含從1-3個獨立地選自以下的雜原子和/或雜原子基團：O、NH、NR13、S、S(O)、和S(O)2，並且其中所述碳環或雜環視需要獨立地被一個或多個各自獨立地選自以下的取代基取代：羥基、 鹵代、側氧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、OC3-C10環烷基、NR8R9、=NR10、CN、COOC1-C6烷基、OS(O2)C6-C10芳基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、C3-C10環烷基、3至10員雜環烷基、和CONR8R9，其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、C3-C10環烷基、和3至10員雜環烷基視需要被一個或多個各自獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10環烷基、C1-C6烷氧基、側氧基、NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A係
Figure 108141175-A0202-12-0292-4929
；位於相鄰原子上的一對R1和R2與連接它們的原子合在一起、獨立地形成一個單環或雙環C4-C12碳環或一個單環或雙環5至12員雜環，所述雜環包含從1-3個獨立地選自以下的雜原子和/或雜原子基團：O、NH、NR13、S、S(O)、和S(O)2，並且其中所述碳環或雜環視需要獨立地被一個或多個各自獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、側氧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、OC3-C10環烷基、NR8R9、=NR10、CN、COOC1-C6烷基、OS(O2)C6-C10芳基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、C3-C10環烷基、3至10員雜環烷基、和CONR8R9，其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、C3-C10環烷基、和3至10員雜環烷基視需要被一個或多個各自獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10環烷基、C1-C6烷氧基、側氧基、NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A係
Figure 108141175-A0202-12-0293-4930
；位於相鄰原子上的R1和R2與連接它們的原子合在一起、獨立地形成一個單環或雙環C4-C12碳環或一個單環或雙環5至12員雜環，所述雜環包含從1-3個獨立地選自以下的雜原子和/或雜原子基團：O、NH、NR13、S、S(O)、和S(O)2，並且其中所述碳環或雜環視需要獨立地被一個或多個各自獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、側氧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、OC3-C10環烷基、NR8R9、=NR10、CN、COOC1-C6烷基、OS(O2)C6-C10芳基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、C3-C10環烷基、3至10員雜環烷基、和CONR8R9，其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、C3-C10環烷基、和3至10員雜環烷基視需要被一個或多個各自獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10環烷基、C1-C6烷氧基、側氧基、NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A係
Figure 108141175-A0202-12-0293-4931
；位於相鄰原子上的一對R1和R2與連接它們的原子合在一起、獨立地形成一個單環或雙環C4-C12碳環或一個單環或雙環5至12員雜環，所述雜環包含從1-3個獨立地選自以下的雜原子和/或雜原子基團：O、NH、NR13、S、S(O)、和S(O)2，並且其中所述碳環或雜環視需要獨立地被一個或多個各自獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、側氧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、OC3-C10環烷基、NR8R9、=NR10、CN、COOC1-C6烷基、OS(O2)C6-C10芳基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、C3-C10環烷基、3至10員雜環烷基、和CONR8R9， 其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、C3-C10環烷基、和3至10員雜環烷基視需要被一個或多個各自獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10環烷基、C1-C6烷氧基、側氧基、NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A係
Figure 108141175-A0202-12-0294-4932
；位於相鄰原子上的R1和R2與連接它們的原子合在一起、獨立地形成一個單環或雙環C4-C12碳環或一個單環或雙環5至12員雜環，所述雜環包含從1-3個獨立地選自以下的雜原子和/或雜原子基團：O、NH、NR13、S、S(O)、和S(O)2，其中所述碳環或雜環視需要獨立地被一個或多個各自獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、側氧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、OC3-C10環烷基、NR8R9、=NR10、CN、COOC1-C6烷基、OS(O2)C6-C10芳基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、C3-C10環烷基、3至10員雜環烷基、和CONR8R9，其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、C3-C10環烷基、和3至10員雜環烷基視需要被一個或多個各自獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10環烷基、C1-C6烷氧基、側氧基、NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A係
Figure 108141175-A0202-12-0294-4933
；位於相鄰原子上的一對R1和R2與連接它們的原子合在一起、獨立地形成一個單環或雙環C4-C12碳環或一個單環或雙環5至12員雜環，其中a)當所述相鄰原子中的每一個係碳原子時，則所述雜環包含從1-3個獨立地選自以下的雜原子和/或雜原子基 團：O、NH、NR13、S、S(O)、和S(O)2；並且b)當所述相鄰原子中的一個係氮原子時，則所述雜環包含從0-2個獨立地選自以下的雜原子和/或雜原子基團：O、NH、NR13、S、S(O)、和S(O)2(除了前述的連接至R1的氮原子之外)，並且其中所述碳環或雜環視需要獨立地被一個或多個各自獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、側氧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、OC3-C10環烷基、NR8R9、=NR10、CN、COOC1-C6烷基、OS(O2)C6-C10芳基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、C3-C10環烷基、3至10員雜環烷基、和CONR8R9，其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、C3-C10環烷基、和3至10員雜環烷基視需要被一個或多個各自獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10環烷基、C1-C6烷氧基、側氧基、NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A係
Figure 108141175-A0202-12-0295-4934
；位於相鄰原子上的一對R1和R2與連接它們的原子合在一起、獨立地形成一個單環或雙環C4-C12碳環或一個單環或雙環5至12員雜環，所述雜環包含從1-3個獨立地選自以下的雜原子和/或雜原子基團：O、NH、NR13、S、S(O)、和S(O)2，並且其中所述碳環或雜環視需要獨立地被一個或多個各自獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、側氧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、OC3-C10環烷基、NR8R9、=NR10、CN、COOC1-C6烷基、OS(O2)C6-C10芳基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、C3-C10環烷基、3至10員雜環烷基、和CONR8R9，其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、C3-C10環烷基、和3至10員雜環烷基視需要被一個或多個各自獨立地選自以 下的取代基取代：羥基、鹵代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10環烷基、C1-C6烷氧基、側氧基、NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A係
Figure 108141175-A0202-12-0296-4935
；位於相鄰原子上的R1和R2與連接它們的原子合在一起、獨立地形成一個單環或雙環C4-C12碳環或一個單環或雙環5至12員雜環，所述雜環包含從0-2個獨立地選自以下的雜原子和/雜原子基團：O、NH、NR13、S、S(O)、和S(O)2(除了連接至R1的氮原子之外)，並且其中所述碳環或雜環視需要獨立地被一個或多個各自獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、側氧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、OC3-C10環烷基、NR8R9、=NR10、CN、COOC1-C6烷基、OS(O2)C6-C10芳基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、C3-C10環烷基、3至10員雜環烷基、和CONR8R9，其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、C3-C10環烷基、和3至10員雜環烷基視需要被一個或多個各自獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10環烷基、C1-C6烷氧基、側氧基、NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A係
Figure 108141175-A0202-12-0296-4936
；位於相鄰原子上的R1和R2與連接它們的原子合在一起、獨立地形成一個單環或雙環C4-C12碳環或一個單環或雙環5至12員雜環，所述雜環包含從1-3個獨立地選自以下的雜原子和/雜原子基團：O、NH、NR13、S、S(O)、和S(O)2，並且其中所述碳環或雜環視需要獨立地被一個或多個各自獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵 代、側氧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、OC3-C10環烷基、NR8R9、=NR10、CN、COOC1-C6烷基、OS(O2)C6-C10芳基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、C3-C10環烷基、3至10員雜環烷基、和CONR8R9，其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、C3-C10環烷基、和3至10員雜環烷基視需要被一個或多個各自獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10環烷基、C1-C6烷氧基、側氧基、NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A係
Figure 108141175-A0202-12-0297-4937
；位於相鄰原子上的一對R1和R2與連接它們的原子合在一起、獨立地形成一個單環或雙環C4-C12碳環或一個單環或雙環5至12員雜環，其中a)當所述相鄰原子中的每一個係碳原子時，則所述雜環包含從1-3個獨立地選自以下的雜原子和/或雜原子基團：O、NH、NR13、S、S(O)、和S(O)2；並且b)當所述相鄰原子中的一個係氮原子時，則所述雜環包含從0-2個獨立地選自以下的雜原子和/或雜原子基團：O、NH、NR13、S、S(O)、和S(O)2(除了前述的連接至R2的氮原子之外)，並且其中所述碳環或雜環視需要獨立地被一個或多個各自獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、側氧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、OC3-C10環烷基、NR8R9、=NR10、CN、COOC1-C6烷基、OS(O2)C6-C10芳基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、C3-C10環烷基、3至10員雜環烷基、和CONR8R9，其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、C3-C10環烷基、和3至10員雜環烷基視需要被一個或多個各自獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、 C3-C10環烷基、C1-C6烷氧基、側氧基、NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在一些實施方式中，所述視需要取代的環A係
Figure 108141175-A0202-12-0298-4938
；位於相鄰原子上的一對R1和R2與連接它們的原子合在一起、獨立地形成一個單環或雙環C4-C12碳環或一個單環或雙環5至12員雜環，所述雜環包含從0-2個獨立地選自以下的雜原子和/雜原子基團：O、NH、NR13、S、S(O)、和S(O)2(除了連接至R2的一個或多個氮原子之外)，並且其中所述碳環或雜環視需要獨立地被一個或多個各自獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、側氧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、OC3-C10環烷基、NR8R9、=NR10、CN、COOC1-C6烷基、OS(O2)C6-C10芳基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、C3-C10環烷基、3至10員雜環烷基、和CONR8R9，其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、C3-C10環烷基、和3至10員雜環烷基視需要被一個或多個各自獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10環烷基、C1-C6烷氧基、側氧基、NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在具有式AA的化合物的一些實施方式中，當環A係苯基時，則R1和R2各自獨立地選自C3-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、F、I、CN、NO2、COC1-C6烷基、CO-C6-C10芳基、CO(5至10員雜芳基)、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8環烷基、OCOC2-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10員雜芳基)、OCO(3至7員雜環烷基)、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、NH2、NHC1-C6烷基、N(C1-C6烷基)2、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10員雜芳基)、NHCO(3至7員雜環烷基)、NHCOC2-C6炔基、NHCOOC1-C6 烷基、NH-(C=NR13)NR11R12、CONR8R9、SF5、SC1-C6烷基、S(O2)C1-C6烷基、S(O2)NR11R12、S(O)C1-C6烷基、C3-C7環烷基和3至7員雜環烷基，
其中所述C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C3-C7環烷基和3至7員雜環烷基視需要被一個或多個各自獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、CN、側氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、3至7員雜環烷基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10員雜芳基)、OCO(3至7員雜環烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10員雜芳基)、NHCO(3至7員雜環烷基)、和NHCOC2-C6炔基；
其中所述R1或R2 C3-C7環烷基或所述R1或R2 3至7員雜環烷基的每個C1-C6烷基取代基和每個C1-C6烷氧基取代基進一步視需要獨立地被一至三個羥基、鹵代、NR8R9、或側氧基取代；
其中所述3至7員雜環烷基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10員雜芳基)和NHCO(3至7員雜環烷基)視需要被一個或多個獨立地選自鹵代、C1-C6烷基、和OC1-C6烷基的取代基取代；
或者位於相鄰原子上的一對R1和R2與連接它們的原子合在一起、獨立地形成一個單環或雙環C4或C6-C12碳環或一個單環或雙環5至12員雜環，所述雜環包含從1-3個獨立地選自以下的雜原子和/或雜原子基團：O、NH、NR13、S、S(O)、和S(O)2，並且其中所述碳環或雜環視需要獨立地被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、側氧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、OC3-C10環烷基、NR8R9、=NR10、CN、COOC1-C6烷基、OS(O2)C6-C10芳基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、C3-C10環烷基、3至10員雜環烷基、和CONR8R9，其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、C3-C10環烷基、和3至10員雜環烷基視需要被一個 或多個各自獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10環烷基、C1-C6烷氧基、側氧基、NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在具有式AA的化合物的一些實施方式中，當環A係吡啶基時，則R1和R2各自獨立地選自C3-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、F、I、CN、NO2、COC1-C6烷基、CO-C6-C10芳基、CO(5至10員雜芳基)、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8環烷基、OCOC2-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10員雜芳基)、OCO(3至7員雜環烷基)、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、NH2、NHC1-C6烷基、N(C1-C6烷基)2、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10員雜芳基)、NHCO(3至7員雜環烷基)、NHCOC2-C6炔基、NHCOOC1-C6烷基、=N-(C=NR13)NR11R12、CONR8R9、SF5、SC1-C6烷基、S(O2)C1-C6烷基、S(O2)NR11R12、S(O)C1-C6烷基、和3至7員雜環烷基，
其中所述C3-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、和3至7員雜環烷基視需要被一個或多個各自獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、CN、側氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、3至7員雜環烷基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10員雜芳基)、OCO(3至7員雜環烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10員雜芳基)、NHCO(3至7員雜環烷基)、和NHCOC2-C6炔基；
其中所述R1或R2 C3-C7環烷基或所述R1或R2 3至7員雜環烷基的每個C1-C6烷基取代基和每個C1-C6烷氧基取代基進一步視需要獨立地被一至三個羥基、鹵代、NR8R9、或側氧基取代；
其中所述3至7員雜環烷基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10員雜芳基)和NHCO(3至7員雜環烷基)視需要被一個或多個獨立地選自鹵代、C1-C6烷基、和OC1-C6烷基的取代基取代；
或者位於相鄰原子上的一對R1和R2與連接它們的原子合在一起、獨立地形成一個單環或雙環C4或C6-C12碳環或一個單環或雙環5至12員雜環，所述雜環包含從1-3個獨立地選自以下的雜原子和/或雜原子基團：O、NH、NR13、S、S(O)、和S(O)2，並且其中所述碳環或雜環視需要獨立地被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、側氧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、OC3-C10環烷基、NR8R9、=NR10、CN、COOC1-C6烷基、OS(O2)C6-C10芳基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、C3-C10環烷基、3至10員雜環烷基、和CONR8R9，其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、C3-C10環烷基、和3至10員雜環烷基視需要被一個或多個各自獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10環烷基、C1-C6烷氧基、側氧基、NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在具有式AA的化合物的一些實施方式中，當環A係苯基時，則R1和R2各自獨立地選自C3烷基、C5-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、F、I、CN、NO2、COC2-C6烷基、CO-C6-C10芳基、CO(5至10員雜芳基)、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8環烷基、OCOC2-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10員雜芳基)、OCO(3至7員雜環烷基)、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、NH2、NHC1-C6烷基、N(C1-C6烷基)2、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10員雜芳基)、NHCO(3至7員雜環烷基)、NHCOC2-C6炔基、NHCOOC1-C6烷基、NH-(C=NR13)NR11R12、CONR8R9、SF5、SC1-C6烷基、S(O2)C1-C6烷基、S(O2)NR11R12、S(O)C1-C6烷基、C3-C7環烷基和3至7員雜環烷基，
其中所述C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C3-C7環烷基和3至7員雜環烷基視需要被一個或多個各自獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、CN、側氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、3至7員雜環烷基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10員雜芳基)、OCO(3至7員雜環烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10員雜芳基)、NHCO(3至7員雜環烷基)、和NHCOC2-C6炔基；
其中所述R1或R2 C3-C7環烷基或所述R1或R2 3至7員雜環烷基的每個C1-C6烷基取代基和每個C1-C6烷氧基取代基進一步視需要獨立地被一至三個羥基、鹵代、NR8R9、或側氧基取代；
其中所述3至7員雜環烷基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10員雜芳基)和NHCO(3至7員雜環烷基)視需要被一個或多個獨立地選自鹵代、C1-C6烷基、和OC1-C6烷基的取代基取代；
或者位於相鄰原子上的一對R1和R2與連接它們的原子合在一起、獨立地形成一個單環或雙環C4或C6-C12碳環或一個單環或雙環5至12員雜環，所述雜環包含從1-3個獨立地選自以下的雜原子和/或雜原子基團：O、NH、NR13、S、S(O)、和S(O)2，並且其中所述碳環或雜環視需要獨立地被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、側氧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、OC3-C10環烷基、NR8R9、=NR10、CN、COOC1-C6烷基、OS(O2)C6-C10芳基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、C3-C10環烷基、3至10員雜環烷基、和CONR8R9，其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、C3-C10環烷基、和3至10員雜環烷基視需要被一個或多個各自獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、 C2-C6炔基、C3-C10環烷基、C1-C6烷氧基、側氧基、NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9；
當環A係吡啶基時，則R1和R2各自獨立地選自C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、鹵代、CN、NO2、COC1-C6烷基、CO-C6-C10芳基、CO(5至10員雜芳基)、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8環烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10員雜芳基)、OCO(3至7員雜環烷基)、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、NH2、NHC2-C6烷基、N(C1-C6烷基)2、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10員雜芳基)、NHCO(3至7員雜環烷基)、NHCOC2-C6炔基、NHCOOC1-C6烷基、NH-(C=NR13)NR11R12、CONR8R9、SF5、SC1-C6烷基、S(O2)C1-C6烷基、S(O2)NR11R12、S(O)C1-C6烷基、C3-C7環烷基、和3至7員雜環烷基，
其中所述C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C3-C7環烷基、和3至7員雜環烷基視需要被一個或多個各自獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、CN、側氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、3至5員雜環烷基、5員雜芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10員雜芳基)、OCO(3至7員雜環烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10員雜芳基)、NHCO(3至7員雜環烷基)、和NHCOC2-C6炔基；
其中所述R1或R2 C3-C7環烷基或所述R1或R2 3至7員雜環烷基的每個C1-C6烷基取代基和每個C1-C6烷氧基取代基進一步視需要獨立地被一至三個羥基、鹵代、NR8R9、或側氧基取代；
其中所述3至7員雜環烷基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10員雜芳基)和NHCO(3至7員雜環烷基)視需要被一個或多個獨立地選自鹵代、C1-C6烷基、和OC1-C6烷基的取代基取代；
或者位於相鄰原子上的一對R1和R2與連接它們的原子合在一起、獨立地形成一個單環或雙環C4-C12碳環或一個單環或雙環5至12員雜環，所述雜環包含從1-3個獨立地選自以下的雜原子和/或雜原子基團：O、NH、NR13、S、S(O)、和S(O)2，並且其中所述碳環或雜環視需要獨立地被一個或多個各自獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、側氧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、OC3-C10環烷基、NR8R9、=NR10、CN、COOC1-C6烷基、OS(O2)C6-C10芳基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、C3-C10環烷基、3至10員雜環烷基、和CONR8R9，其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、C3-C10環烷基、和3至10員雜環烷基視需要被一個或多個各自獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10環烷基、C1-C6烷氧基、側氧基、NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9；並且
R6和R7各自獨立地選自C2-C6烷基、C2-C6鹵代烷基、C2-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、I、CN、NO2、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8環烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10員雜芳基)、OCO(3至7員雜環烷基)、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、NH2、NHC1-C6烷基、N(C1-C6烷基)2、C=NR8R9、SF5、SC1-C6烷基、S(O2)C1-C6烷基、C3-C10環烷基和3至10員雜環烷基、和C2-C6烯基，
其中R6和R7各自視需要被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、CN、側氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、3至7員雜環烷基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10員雜芳基)、OCO(3至7員雜環烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10員雜芳基)、NHCO(3至7員雜環烷基)、NHCOC2-C6炔基、C6-C10芳氧基、和S(O2)C1-C6烷基；並 且其中取代R6或R7的所述C1-C6烷基或C1-C6烷氧基視需要被一個或多個羥基、C6-C10芳基或NR8R9取代，或其中R6或R7視需要稠合成五至七員碳環或雜環，所述雜環含有一個或兩個獨立地選自氧、硫和氮的雜原子；
其中所述3至7員雜環烷基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10員雜芳基)和NHCO(3至7員雜環烷基)視需要被一個或多個獨立地選自鹵代、C1-C6烷基、和OC1-C6烷基的取代基取代；
或者位於相鄰原子上的一對R6和R7與連接它們的原子合在一起、獨立地形成至少一個C4-C8碳環或至少一個5至8員雜環，所述雜環含有1或2個獨立地選自以下的雜原子和/或雜原子基團：O、NH、NR13、S、S(O)、和S(O)2，其中所述碳環或雜環視需要獨立地被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：羥基、羥甲基、鹵代、側氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、CH2NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在具有式AA-1的化合物的一些實施方式中，當環A’係苯基時，則R1和R2各自獨立地選自C3烷基、C5-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、F、I、CN、NO2、COC2-C6烷基、CO-C6-C10芳基、CO(5至10員雜芳基)、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8環烷基、OCOC2-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10員雜芳基)、OCO(3至7員雜環烷基)、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、NH2、NHC1-C6烷基、N(C1-C6烷基)2、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10員雜芳基)、NHCO(3至7員雜環烷基)、NHCOC2-C6炔基、NHCOOC1-C6烷基、NH-(C=NR13)NR11R12、CONR8R9、SF5、SC1-C6烷基、S(O2)C1-C6烷基、S(O2)NR11R12、S(O)C1-C6烷基、C3-C7環烷基和3至7員雜環烷基，
其中所述C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C3-C7環烷基和3至7員雜環烷基視需要被一個或多個各自獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、CN、側氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、 3至7員雜環烷基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10員雜芳基)、OCO(3至7員雜環烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10員雜芳基)、NHCO(3至7員雜環烷基)、和NHCOC2-C6炔基；
其中所述R1或R2 C3-C7環烷基或所述R1或R2 3至7員雜環烷基的每個C1-C6烷基取代基和每個C1-C6烷氧基取代基進一步視需要獨立地被一至三個羥基、鹵代、NR8R9、或側氧基取代；
其中所述3至7員雜環烷基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10員雜芳基)和NHCO(3至7員雜環烷基)視需要被一個或多個獨立地選自鹵代、C1-C6烷基、和OC1-C6烷基的取代基取代；
或者位於相鄰原子上的一對R1和R2與連接它們的原子合在一起、獨立地形成一個單環或雙環C4或C6-C12碳環或一個單環或雙環5至12員雜環，所述雜環包含從1-3個獨立地選自以下的雜原子和/或雜原子基團：O、NH、NR13、S、S(O)、和S(O)2，並且其中所述碳環或雜環視需要獨立地被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、側氧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、OC3-C10環烷基、NR8R9、=NR10、CN、COOC1-C6烷基、OS(O2)C6-C10芳基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、C3-C10環烷基、3至10員雜環烷基、和CONR8R9，其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、C3-C10環烷基、和3至10員雜環烷基視需要被一個或多個各自獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10環烷基、C1-C6烷氧基、側氧基、NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9；
當環A係吡啶基時，則R1和R2各自獨立地選自C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、鹵代、CN、NO2、COC1-C6烷基、CO- C6-C10芳基、CO(5至10員雜芳基)、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8環烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10員雜芳基)、OCO(3至7員雜環烷基)、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、NH2、NHC2-C6烷基、N(C1-C6烷基)2、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10員雜芳基)、NHCO(3至7員雜環烷基)、NHCOC2-C6炔基、NHCOOC1-C6烷基、NH-(C=NR13)NR11R12、CONR8R9、SF5、SC1-C6烷基、S(O2)C1-C6烷基、S(O2)NR11R12、S(O)C1-C6烷基、C3-C7環烷基、和3至7員雜環烷基，
其中所述C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C3-C7環烷基、和3至7員雜環烷基視需要被一個或多個各自獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、CN、側氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、3至5員雜環烷基、5員雜芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10員雜芳基)、OCO(3至7員雜環烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10員雜芳基)、NHCO(3至7員雜環烷基)、和NHCOC2-C6炔基；
其中所述R1或R2 C3-C7環烷基或所述R1或R2 3至7員雜環烷基的每個C1-C6烷基取代基和每個C1-C6烷氧基取代基進一步視需要獨立地被一至三個羥基、鹵代、NR8R9、或側氧基取代；
其中所述3至7員雜環烷基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10員雜芳基)和NHCO(3至7員雜環烷基)視需要被一個或多個獨立地選自鹵代、C1-C6烷基、和OC1-C6烷基的取代基取代；
或者位於相鄰原子上的一對R1和R2與連接它們的原子合在一起、獨立地形成一個單環或雙環C4-C12碳環或一個單環或雙環5至12員雜環，所述雜環包含從1-3個獨立地選自以下的雜原子和/或雜原子基團：O、NH、NR13、S、S(O)、和S(O)2，並且其中所述碳環或雜環視需要獨立地被一個或多個各自獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、側氧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6 炔基、C1-C6烷氧基、OC3-C10環烷基、NR8R9、=NR10、CN、COOC1-C6烷基、OS(O2)C6-C10芳基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、C3-C10環烷基、3至10員雜環烷基、和CONR8R9，其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、C3-C10環烷基、和3至10員雜環烷基視需要被一個或多個各自獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10環烷基、C1-C6烷氧基、側氧基、NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9；
R6”選自C2-C6烷基、C2-C6鹵代烷基、C1-C6鹵代烷氧基、I、NO2、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8環烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10員雜芳基)、OCO(3至7員雜環烷基)、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、NH2、NHC1-C6烷基、N(C1-C6烷基)2、CONR8R9、SF5、SC1-C6烷基、S(O2)C1-C6烷基、C3-C10環烷基、3至10員雜環烷基、和C2-C6烯基，
其中R6”視需要被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：羥基、Cl、Br、I、CN、側氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、3至7員雜環烷基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10員雜芳基)、OCO(3至7員雜環烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10員雜芳基)、NHCO(3至7員雜環烷基)、NHCOC2-C6炔基、C6-C10芳氧基、和S(O2)C1-C6烷基；並且其中取代R6”的所述C1-C6烷基或C1-C6烷氧基視需要被一個或多個羥基、C6-C10芳基或NR8R9取代，或其中R6”視需要稠合成五至七員碳環或雜環，所述雜環含有一個或兩個獨立地選自氧、硫和氮的雜原子；
其中所述3至7員雜環烷基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10員雜芳基)和NHCO(3至7員雜環烷基)視需要被一個或多個獨立地選自鹵代、C1-C6烷基、和OC1-C6烷基的取代基取代；
R7選自C2-C6烷基、C2-C6鹵代烷基、C1-C6鹵代烷氧基、I、CN、NO2、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8環烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10員雜芳基)、OCO(3至7員雜環烷基)、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、NH2、NHC1-C6烷基、N(C1-C6烷基)2、CONR8R9、SF5、SC1-C6烷基、S(O2)C1-C6烷基、C3-C10環烷基和3至10員雜環烷基、和C2-C6烯基，
其中R6和R7各自視需要被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、CN、側氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、3至7員雜環烷基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10員雜芳基)、OCO(3至7員雜環烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10員雜芳基)、NHCO(3至7員雜環烷基)、NHCOC2-C6炔基、C6-C10芳氧基、和S(O2)C1-C6烷基；並且其中取代R6或R7的所述C1-C6烷基或C1-C6烷氧基視需要被一個或多個羥基、C6-C10芳基或NR8R9取代，或其中R6或R7視需要稠合成五至七員碳環或雜環，所述雜環含有一個或兩個獨立地選自氧、硫和氮的雜原子；
其中所述3至7員雜環烷基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10員雜芳基)和NHCO(3至7員雜環烷基)視需要被一個或多個獨立地選自鹵代、C1-C6烷基、和OC1-C6烷基的取代基取代；
或者位於相鄰原子上的一對R6”和R7與連接它們的原子合在一起、獨立地形成至少一個C4-C8碳環或至少一個5至8員雜環，所述雜環含有1或2個獨立地選自以下的雜原子和/或雜原子基團：O、NH、NR13、S、S(O)、和S(O)2，其中所述碳環或雜環視需要獨立地被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：羥基、羥甲基、鹵代、側氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、CH2NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在式AA的一些實施方式中，環A係
Figure 108141175-A0202-12-0310-4939
；並且R 1 係被一個或多個(例如，從1-2個)羥基取代的C1-C6烷基(例如，2-羥基-2-丙基或1,2-二羥基-2-丙基)。
在式AA的一些實施方式中，環A係
Figure 108141175-A0202-12-0310-4940
；並且R 1 係被一個或多個(例如，從1-2個)羥基取代的C1-C6烷基(例如，2-羥基-2-丙基或1,2-二羥基-2-丙基)。
在式AA的一些實施方式中，環A係
Figure 108141175-A0202-12-0310-4941
；並且R 1 係被一個或多個(例如，從1-2個)羥基取代的C1-C6烷基(例如，2-羥基-2-丙基或1,2-二羥基-2-丙基)。
在式AA的一些實施方式中，環A係
Figure 108141175-A0202-12-0310-4942
；並且R 1 係被一個或多個(例如，從1-2個)羥基取代的C1-C6烷基(例如，2-羥基-2-丙基或1,2-二羥基-2-丙基)。
在式AA的一些實施方式中，環A係
Figure 108141175-A0202-12-0310-4943
；並且R 1 係被一個或多個(例如，從1-2個)羥基取代的C1-C6烷基(例如，2-羥基-2-丙基或1,2-二羥基-2-丙基)。
在式AA的一些實施方式中，環A係
Figure 108141175-A0202-12-0310-4944
；並且R 1 係被一個或多個(例如，從1-2個)羥基取代的C1-C6烷基(例如，2-羥基-2-丙基或1,2-二羥基-2-丙基)。
在式AA的一些實施方式中，環A係
Figure 108141175-A0202-12-0311-4945
；並且R 1 係被一個或多個(例如，從1-2個)羥基取代的C1-C6烷基(例如，2-羥基-2-丙基或1,2-二羥基-2-丙基)。
在式AA的一些實施方式中，環A係
Figure 108141175-A0202-12-0311-4946
、
Figure 108141175-A0202-12-0311-4947
、或
Figure 108141175-A0202-12-0311-4948
(例如，
Figure 108141175-A0202-12-0311-4949
)；並且R 1 係被一個或多個(例如，從1-2個)羥基取代的C1-C6烷基(例如，2-羥基-2-丙基或1,2-二羥基-2-丙基)。
在式AA的一些實施方式中，環A係
Figure 108141175-A0202-12-0311-4950
、
Figure 108141175-A0202-12-0311-4951
、或
Figure 108141175-A0202-12-0311-4952
；並且R 1 係被一個或多個(例如，從1-2個)羥基取代的C1-C6烷基(例如，2-羥基-2-丙基或1,2-二羥基-2-丙基)。
在式AA的一些實施方式中，環A係
Figure 108141175-A0202-12-0311-4953
；並且R 1 係被一個或多個(例如，一個)NR 8 R 9 取代的C1-C6烷基。
在式AA的一些實施方式中，環A係
Figure 108141175-A0202-12-0311-4954
；並且R 1 係被一個或多個(例如，一個)NR 8 R 9 取代的C1-C6烷基。
在式AA的一些實施方式中，環A係
Figure 108141175-A0202-12-0311-4955
；並且R 1 係被一個或多個(例如，一個)NR 8 R 9 取代的C1-C6烷基。
在式AA的一些實施方式中，環A係
Figure 108141175-A0202-12-0311-4956
；R 1 係被一個或多個(例如，從1-2個)羥基取代的C1-C6烷基(例如，2-羥基-2-丙基或1,2-二羥基-2-丙基)；並且R 2 係鹵代。
在式AA的一些實施方式中，環A係
Figure 108141175-A0202-12-0312-4957
、
Figure 108141175-A0202-12-0312-4958
、
Figure 108141175-A0202-12-0312-4959
、或
Figure 108141175-A0202-12-0312-4960
(例如，
Figure 108141175-A0202-12-0312-4961
)；R 1 係被一個或多個(例如，從1-2個)羥基取代的C1-C6烷基(例如，2-羥基-2-丙基或1,2-二羥基-2-丙基)；並且R 2 係鹵代。
在式AA的一些實施方式中，環A係
Figure 108141175-A0202-12-0312-4962
、
Figure 108141175-A0202-12-0312-4963
、
Figure 108141175-A0202-12-0312-4964
、 或
Figure 108141175-A0202-12-0312-4965
；R 1 係被一個或多個(例如，從1-2個)羥基取代的C1-C6烷基(例如，2-羥基-2-丙基或1,2-二羥基-2-丙基)；並且R 2 係鹵代。
在式AA的一些實施方式中，環A係
Figure 108141175-A0202-12-0312-4966
；R 1 係被一個或多個(例如，一個)NR 8 R 9 取代的C1-C6烷基；並且R 2 係鹵代。
在式AA的一些實施方式中，環A係
Figure 108141175-A0202-12-0312-4967
、
Figure 108141175-A0202-12-0312-4968
、
Figure 108141175-A0202-12-0312-4969
、或
Figure 108141175-A0202-12-0312-4970
(例如，
Figure 108141175-A0202-12-0312-4971
)；R 1 係被一個或多個(例如，一個)NR 8 R 9 取代的C1-C6烷基；並且R 2 係鹵代。
在式AA的一些實施方式中，環A係
Figure 108141175-A0202-12-0312-4972
、
Figure 108141175-A0202-12-0312-4973
、
Figure 108141175-A0202-12-0312-4974
、 或
Figure 108141175-A0202-12-0312-4975
；R 1 係被一個或多個(例如，一個)NR 8 R 9 取代的C1-C6烷基；並且R 2 係鹵代。
在式AA的一些實施方式中，環A係
Figure 108141175-A0202-12-0313-4976
；並且R 1 和R 2 中的每一個係被一個或多個(例如，從1-2個)羥基取代的C1-C6烷基。
在式AA的一些實施方式中，環A係
Figure 108141175-A0202-12-0313-4977
或
Figure 108141175-A0202-12-0313-4978
；並且R 1 和R 2 中的每一個係被一個或多個(例如，從1-2個)羥基取代的C1-C6烷基。
在式AA的一些實施方式中，環A係
Figure 108141175-A0202-12-0313-4979
或
Figure 108141175-A0202-12-0313-4980
；並且R 1 和R 2 中的每一個係被一個或多個(例如，從1-2個)羥基取代的C1-C6烷基。在該等實施方式的某些中，R 2 係羥甲基。
在式AA的一些實施方式中，環A係
Figure 108141175-A0202-12-0313-4981
；並且R 1 係視需要被一個或多個鹵代取代的C1-C6烷基(例如，乙基或二氟甲基)。
在式AA的一些實施方式中，環A係
Figure 108141175-A0202-12-0313-4982
、
Figure 108141175-A0202-12-0313-4983
、
Figure 108141175-A0202-12-0313-4984
、 或
Figure 108141175-A0202-12-0313-4985
(例如，
Figure 108141175-A0202-12-0313-4986
)；並且R 1 係視需要被一個或多個鹵代取代的C1-C6烷基(例如，乙基或二氟甲基)。
在式AA的一些實施方式中，環A係：
Figure 108141175-A0202-12-0313-4987
或
Figure 108141175-A0202-12-0313-4988
；並且R 1 係視需要被一個或多個鹵代取代的C1-C6烷基(例如，乙基或二氟甲基)。
在式AA的一些實施方式中，環A係
Figure 108141175-A0202-12-0313-4989
或
Figure 108141175-A0202-12-0313-4990
(例如，
Figure 108141175-A0202-12-0313-4991
)；並且R 1 和R 2 與連接它們的原子合在一起、獨立地形成一個單環或 雙環C4-C12碳環(例如，C5或C6碳環)或一個單環或雙環5至12員(例如，6員或5員)雜環，所述雜環含有1-3個(例如，1-2個，例如1個)獨立地選自O、N、和S(例如，N或O)的雜原子，其中所述碳環或雜環視需要獨立地被一個或多個各自獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、側氧基、C1-C6烷基(例如，甲基)、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、異丙氧基)、OC3-C10環烷基、NR8R9、=NR10、CN、COOC1-C6烷基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、C3-C10環烷基、3至10員雜環烷基(例如氮雜環丁烷基或氧雜環丁烷基)、和CONR8R9，其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、C3-C10環烷基、和3至10員雜環烷基視需要被一個或多個各自獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代(例如，氟)、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10環烷基、C1-C6烷氧基、側氧基、NR8R9(例如，胺基、甲基胺基、或二甲基胺基)、=NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在式AA的一些實施方式中，環A係
Figure 108141175-A0202-12-0314-4992
；並且R 1 和R 2 中的每一個係被一個或多個(例如，從1-2個)羥基取代的C1-C6烷基。
在式AA的一些實施方式中，環A係
Figure 108141175-A0202-12-0314-4993
或
Figure 108141175-A0202-12-0314-4994
(例如，
Figure 108141175-A0202-12-0314-4995
)；並且R 1 和R 2 中的每一個係被一個或多個(例如，從1-2個)羥基取代的C1-C6烷基。
在式AA的一些實施方式中，環A係
Figure 108141175-A0202-12-0314-4996
或
Figure 108141175-A0202-12-0314-4997
(例如，
Figure 108141175-A0202-12-0314-4998
)；並且R 1 和R 2 與連接它們的原子合在一起、獨立地形成一個單環或 雙環C4-C12碳環(例如，C5或C6碳環)或一個單環或雙環5至12員雜環，所述雜環含有1-3個(例如，1-2個，例如1個)獨立地選自O、N、和S的雜原子，其中所述碳環或雜環視需要獨立地被一個或多個各自獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、側氧基、C1-C6烷基(例如，甲基)、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、異丙氧基)、OC3-C10環烷基、NR8R9、=NR10、CN、COOC1-C6烷基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、C3-C10環烷基、3至10員雜環烷基(例如氮雜環丁烷基或氧雜環丁烷基)、和CONR8R9，其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、C3-C10環烷基、和3至10員雜環烷基視需要被一個或多個各自獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代(例如，氟)、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10環烷基、C1-C6烷氧基、側氧基、NR8R9(例如，胺基、甲基胺基、或二甲基胺基)、=NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在式AA的一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0315-4999
。
在該等實施方式的某些中，位於相鄰原子上的R6和R7與連接它們的原子合在一起、獨立地形成C4-C7(例如，C4或C5)碳環或5至7員雜環，所述雜環含有1或2個獨立地選自O、N、和S的雜原子，其中所述碳環或雜環視需要獨立地被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、側氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。例如，位於相鄰原子上的R6和R7與連接它們的原子合在一起、獨立地形成C4-C7 (例如，C5)碳環。例如，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0316-5000
、
Figure 108141175-A0202-12-0316-5001
、
Figure 108141175-A0202-12-0316-5002
、
Figure 108141175-A0202-12-0316-5003
、或
Figure 108141175-A0202-12-0316-5004
)。
在某些實施方式(當所述取代的環B選自：
Figure 108141175-A0202-12-0316-5005
；並且位於相鄰原子上的R6和R7與連接它們的原子合在一起、獨立地形成C4-C7(例如，C4或C5)碳環或5至7員雜環，所述雜環含有1或2個獨立地選自O、N、和S的雜原子，其中所述碳環或雜環視需要獨立地被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、側氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9時)中：
剩餘的R6係C6-C10芳基或5至10員雜芳基，其中每一個視需要被一個或多個各自獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、CN、側氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、4至6員雜環烷基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10員雜芳基)、OCO(4至6員雜環烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10員雜芳基)、NHCO(4至6員雜環烷基)、和NHCOC2-C6炔基。
在該等實施方式的某些中，剩餘的R6係C6-C10芳基或5至10員雜芳基，所述芳基或雜芳基視需要被選自以下的取代基取代：鹵代、CN、C1-C6烷基、和C1-C6烷氧基。例如，R6係視需要被選自以下的取代基取代的5-6員雜芳基(例如，吡啶基(例如，吡啶-4-基)、嘧啶基、嗒
Figure 108141175-A0202-12-0316-3991
基、
Figure 108141175-A0202-12-0316-3992
唑基、或噻唑基)：鹵代、CN、C1-C6烷基、和C1-C6烷氧基。
作為前述實施方式的非限制性實例，取代的環B選自：
Figure 108141175-A0202-12-0317-4104
在某些實施方式(當所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0317-4103
時)中，一個R6係C6-C10芳基或5至10員雜芳基，其中每一個視需要被一個或多個各自獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、CN、側氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、4至6員雜環烷基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10員雜芳基)、OCO(4至6員雜環烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10員雜芳基)、NHCO(4至6員雜環烷基)、和NHCOC2-C6炔基。
在該等實施方式的某些中，一個R6係C6-C10芳基或5至10員雜芳基，所述芳基或雜芳基視需要被選自以下的取代基取代：鹵代、CN、C1-C6烷基、和C1-C6烷氧基。例如，R6係視需要被選自以下的取代基取代的5-6員雜芳基(例如，吡啶基(例如，吡啶-4-基)、嘧啶基、嗒
Figure 108141175-A0202-12-0318-4045
基、
Figure 108141175-A0202-12-0318-4046
唑基、或噻唑基)：鹵代、CN、C1-C6烷基、和C1-C6烷氧基。
在某些實施方式(當所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0318-4105
；並且一個R6係C6-C10芳基或5至10員雜芳基，其中每一個視需要被一個或多個各自獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、CN、側氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、4至6員雜環烷基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10員雜芳基)、OCO(4至6員雜環烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10員雜芳基)、NHCO(4至6員雜環烷基)、和NHCOC2-C6炔基時)中：
剩餘的R6和R7獨立地選自由以下組成之群組：氰基、鹵代、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、和C3-C7環烷基。
作為前述實施方式的非限制性實例，B係：
Figure 108141175-A0202-12-0318-4106
或
Figure 108141175-A0202-12-0318-4107
。
在式AA的一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0318-4108
或
Figure 108141175-A0202-12-0318-4109
在該等實施方式的某些中，位於相鄰原子上的R6和R7與連接它們的原子合在一起、獨立地形成C4-C7(例如，C4或C5)碳環或5至7員雜環，所述雜環含有1或2個獨立地選自O、N、和S的雜原子，其中所述碳環或雜環視需要獨立地被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、側氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。例如，位於相鄰原子上的R6和R7與連接它們的原子合在一起、獨立地形成C4-C7 (例如，C5)碳環。例如，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0319-4110
、
Figure 108141175-A0202-12-0319-4111
、
Figure 108141175-A0202-12-0319-4112
、
Figure 108141175-A0202-12-0319-4113
、
Figure 108141175-A0202-12-0319-4114
、
Figure 108141175-A0202-12-0319-4115
、
Figure 108141175-A0202-12-0319-4116
、或
Figure 108141175-A0202-12-0319-4117
)。
在某些實施方式(當所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0319-4118
或
Figure 108141175-A0202-12-0319-4119
；並且位於相鄰原子上的R6和R7與連接它們的原子合在一起、獨立地形成C4-C7(例如，C4或C5)碳環或5至7員雜環，所述雜環含有1或2個獨立地選自O、N、和S的雜原子，其中所述碳環或雜環視需要獨立地被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、側氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9時)中：
剩餘的R6係C6-C10芳基或5至10員雜芳基，其中每一個視需要被一個或多個各自獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、CN、側氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、4至6員雜環烷基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至 10員雜芳基)、OCO(4至6員雜環烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10員雜芳基)、NHCO(4至6員雜環烷基)、和NHCOC2-C6炔基。
在該等實施方式的某些中，剩餘的R6係C6-C10芳基或5至10員雜芳基，所述芳基或雜芳基視需要被選自以下的取代基取代：鹵代、CN、C1-C6烷基、和C1-C6烷氧基。例如，R6係視需要被選自以下的取代基取代的5-6員雜芳基(例如，吡啶基(例如，吡啶-4-基)、嘧啶基、嗒
Figure 108141175-A0202-12-0320-4047
基、
Figure 108141175-A0202-12-0320-4048
唑基、或噻唑基)：鹵代、CN、C1-C6烷基、和C1-C6烷氧基。
作為前述實施方式的非限制性實例，取代的環B選自：
Figure 108141175-A0202-12-0320-4120
在某些實施方式(當所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0320-4121
或
Figure 108141175-A0202-12-0320-4122
時)中，一個R6係C6-C10芳基或5至10員雜芳基，其中每一個視需要被一個或多個各自獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、CN、側氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、4至6員雜環烷基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10員雜芳基)、OCO(4至6員雜環烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10員雜芳基)、NHCO(4至6員雜環烷基)、和NHCOC2-C6炔基。
在該等實施方式的某些中，一個R6係C6-C10芳基或5至10員雜芳基，所述芳基或雜芳基視需要被選自以下的取代基取代：鹵代、CN、C1-C6烷基、和C1-C6烷氧基。例如，R6係視需要被選自以下的取代基取代的5-6員雜芳基(例 如，吡啶基(例如，吡啶-4-基)、嘧啶基、嗒
Figure 108141175-A0202-12-0321-4049
基、
Figure 108141175-A0202-12-0321-4050
唑基、或噻唑基)：鹵代、CN、C1-C6烷基、和C1-C6烷氧基。
在某些實施方式(當所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0321-4123
或
Figure 108141175-A0202-12-0321-4124
；並且一個R6係C6-C10芳基或5至10員雜芳基，其中每一個視需要被一個或多個各自獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、CN、側氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、4至6員雜環烷基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10員雜芳基)、OCO(4至6員雜環烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10員雜芳基)、NHCO(4至6員雜環烷基)、和NHCOC2-C6炔基時)中：
剩餘的R6和每個R7獨立地選自由以下組成之群組：氰基、鹵代、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、和C3-C7環烷基。
作為前述實施方式的非限制性實例，B係：
Figure 108141175-A0202-12-0321-4125
。
在式AA的一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0321-4126
、
Figure 108141175-A0202-12-0321-4127
在該等實施方式的某些中，位於相鄰原子上的一對R6和R7與連接它們的原子合在一起、獨立地形成C4-C7(例如，C4或C5)碳環或5至7員雜環，所述雜環含有1或2個獨立地選自O、N、和S的雜原子，其中所述碳環或雜環視需要獨立地被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、側氧基、C1- C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。例如，位於相鄰原子上的R6和R7與連接它們的原子合在一起、獨立地形成C4-C7(例如，C5)碳環。例如，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0322-4128
、
Figure 108141175-A0202-12-0322-4129
、或
Figure 108141175-A0202-12-0322-4130
在某些實施方式(當所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0322-4131
、
Figure 108141175-A0202-12-0322-4132
、 或
Figure 108141175-A0202-12-0322-4133
)；並且位於相鄰原子上的一對R6和R7與連接它們的原子合在一起、獨立地形成C4-C7(例如，C4或C5)碳環或5至7員雜環，所述雜環含有1或2個獨立地選自O、N、和S的雜原子，其中所述碳環或雜環視需要獨立地被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、側氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9時)中：
剩餘的R6係C6-C10芳基或5至10員雜芳基，其中每一個視需要被一個或多個各自獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、CN、側氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、4至6員雜環烷基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10員雜芳基)、OCO(4至6員雜環烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10員雜芳基)、NHCO(4至6員雜環烷基)、和NHCOC2-C6炔基。
在該等實施方式的某些中，剩餘的R6係C6-C10芳基或5至10員雜芳基，所述芳基或雜芳基視需要被選自以下的取代基取代：鹵代、CN、C1-C6烷基、和C1-C6烷氧基。例如，R6係視需要被選自以下的取代基取代的5-6員雜芳基(例如，吡啶基(例如，吡啶-4-基)、嘧啶基、嗒
Figure 108141175-A0202-12-0322-4051
基、
Figure 108141175-A0202-12-0322-4052
唑基、或噻唑基)：鹵代、CN、C1-C6烷基、和C1-C6烷氧基。
作為前述實施方式的非限制性實例，取代的環B選自：
Figure 108141175-A0202-12-0323-4134
、
Figure 108141175-A0202-12-0323-4135
、和
Figure 108141175-A0202-12-0323-4136
(例如，R7係氰基或鹵代(例如，鹵代如F))。
在式AA-1的一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0323-4137
。
在該等實施方式的某些中，位於相鄰原子上的R6”和R7與連接它們的原子合在一起、獨立地形成C4-C7(例如，C4或C5)碳環或5至7員雜環，所述雜環含有1或2個獨立地選自O、N、和S的雜原子，其中所述碳環或雜環視需要獨立地被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、側氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。例如，位於相鄰原子上的R6”和R7與連接它們的原子合在一起、獨立地形成C4-C7 (例如，C5)碳環。例如，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0323-4138
、
Figure 108141175-A0202-12-0323-4139
、
Figure 108141175-A0202-12-0323-4140
、
Figure 108141175-A0202-12-0323-4141
、或
Figure 108141175-A0202-12-0323-4142
)。
在某些實施方式(當所述取代的環B選自：
Figure 108141175-A0202-12-0323-4143
；並且位於相鄰原子上的R6”和R7與連接它們的原子合在一起、獨立地形成C4-C7(例如，C4或C5)碳環或5至7員雜環，所述雜環含有1或2個獨立地選自O、N、和S的雜原子， 其中所述碳環或雜環視需要獨立地被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、側氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9時)中：
剩餘的R6”係C6-C10芳基或5至10員雜芳基，其中每一個視需要被一個或多個各自獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、CN、側氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、4至6員雜環烷基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10員雜芳基)、OCO(4至6員雜環烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10員雜芳基)、NHCO(4至6員雜環烷基)、和NHCOC2-C6炔基。
在該等實施方式的某些中，剩餘的R6”係C6-C10芳基或5至10員雜芳基，所述芳基或雜芳基視需要被選自以下的取代基取代：鹵代、CN、C1-C6烷基、和C1-C6烷氧基。例如，R6”係視需要被選自以下的取代基取代的5-6員雜芳基(例如，吡啶基(例如，吡啶-4-基)、嘧啶基、嗒
Figure 108141175-A0202-12-0324-4053
基、
Figure 108141175-A0202-12-0324-4054
唑基、或噻唑基)：鹵代、CN、C1-C6烷基、和C1-C6烷氧基。
作為前述實施方式的非限制性實例，取代的環B選自：
Figure 108141175-A0202-12-0324-4144
Figure 108141175-A0202-12-0325-4147
在某些實施方式(當所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0325-4145
時)中，一個R6”係C6-C10芳基或5至10員雜芳基，其中每一個視需要被一個或多個各自獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、CN、側氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、4至6員雜環烷基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10員雜芳基)、OCO(4至6員雜環烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10員雜芳基)、NHCO(4至6員雜環烷基)、和NHCOC2-C6炔基。
在該等實施方式的某些中，一個R6”係C6-C10芳基或5至10員雜芳基，所述芳基或雜芳基視需要被選自以下的取代基取代：鹵代、CN、C1-C6烷基、和C1-C6烷氧基。例如，R6”係視需要被選自以下的取代基取代的5-6員雜芳基(例如，吡啶基(例如，吡啶-4-基)、嘧啶基、嗒
Figure 108141175-A0202-12-0325-4055
基、
Figure 108141175-A0202-12-0325-4056
唑基、或噻唑基)：鹵代、CN、C1-C6烷基、和C1-C6烷氧基。
在某些實施方式(當所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0325-4146
；並且一個R6”係C6-C10芳基或5至10員雜芳基，其中每一個視需要被一個或多個各自獨立地選自 以下的取代基取代：羥基、鹵代、CN、側氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、4至6員雜環烷基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10員雜芳基)、OCO(4至6員雜環烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10員雜芳基)、NHCO(4至6員雜環烷基)、和NHCOC2-C6炔基時)中：
剩餘的R6”和R7獨立地選自由以下組成之群組：鹵代、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、和C3-C7環烷基。
作為前述實施方式的非限制性實例，B係：
Figure 108141175-A0202-12-0326-4148
或
Figure 108141175-A0202-12-0326-4149
。
在式AA-1的一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0326-4150
或
Figure 108141175-A0202-12-0326-4151
在該等實施方式的某些中，位於相鄰原子上的R6”和R7與連接它們的原子合在一起、獨立地形成C4-C7(例如，C4或C5)碳環或5至7員雜環，所述雜環含有1或2個獨立地選自O、N、和S的雜原子，其中所述碳環或雜環視需要獨立地被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、側氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。例如，位於相鄰原子上的R6”和R7與連接它們的原子合在一起、獨立地形成C4-C7 (例如，C5)碳環。例如，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0327-4152
、
Figure 108141175-A0202-12-0327-4153
、
Figure 108141175-A0202-12-0327-4154
、
Figure 108141175-A0202-12-0327-4155
、
Figure 108141175-A0202-12-0327-4156
、
Figure 108141175-A0202-12-0327-4157
、
Figure 108141175-A0202-12-0327-4158
、或
Figure 108141175-A0202-12-0327-4159
)。
在某些實施方式(當所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0327-4160
或
Figure 108141175-A0202-12-0327-4161
；並且位於相鄰原子上的R6”和R7與連接它們的原子合在一起、獨立地形成C4-C7(例如，C4或C5)碳環或5至7員雜環，所述雜環含有1或2個獨立地選自O、N、和S的雜原子，其中所述碳環或雜環視需要獨立地被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、側氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9時)中：
剩餘的R6”係C6-C10芳基或5至10員雜芳基，其中每一個視需要被一個或多個各自獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、CN、側氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、4至6員雜環烷基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10員雜芳基)、OCO(4至6員雜環烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10員雜芳基)、NHCO(4至6員雜環烷基)、和NHCOC2-C6炔基。
在該等實施方式的某些中，剩餘的R6”係C6-C10芳基或5至10員雜芳基，所述芳基或雜芳基視需要被選自以下的取代基取代：鹵代、CN、C1-C6烷基、和C1-C6烷氧基。例如，R6”係視需要被選自以下的取代基取代的5-6員雜芳基(例如，吡啶基(例如，吡啶-4-基)、嘧啶基、嗒
Figure 108141175-A0202-12-0327-4057
基、
Figure 108141175-A0202-12-0327-4058
唑基、或噻唑基)：鹵代、CN、C1-C6烷基、和C1-C6烷氧基。
作為前述實施方式的非限制性實例，取代的環B選自：
Figure 108141175-A0202-12-0328-4162
在某些實施方式(當所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0328-4163
或
Figure 108141175-A0202-12-0328-4164
時)中，一個R6”係C6-C10芳基或5至10員雜芳基，其中每一個視需要被一個或多個各自獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、CN、側氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、4至6員雜環烷基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10員雜芳基)、OCO(4至6員雜環烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10員雜芳基)、NHCO(4至6員雜環烷基)、和NHCOC2-C6炔基。
在該等實施方式的某些中，一個R6”係C6-C10芳基或5至10員雜芳基，所述芳基或雜芳基視需要被選自以下的取代基取代：鹵代、CN、C1-C6烷基、和C1-C6烷氧基。例如，R6”係視需要被選自以下的取代基取代的5-6員雜芳基(例如，吡啶基(例如，吡啶-4-基)、嘧啶基、嗒
Figure 108141175-A0202-12-0328-4059
基、
Figure 108141175-A0202-12-0328-4060
唑基、或噻唑基)：鹵代、CN、C1-C6烷基、和C1-C6烷氧基。
在某些實施方式(當所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0328-4165
或
Figure 108141175-A0202-12-0328-4166
；並且一個R6”係C6-C10芳基或5至10員雜芳基，其中每一個視需要被一個或多個各自獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、CN、側氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、4至6員雜環烷基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10員雜芳基)、 OCO(4至6員雜環烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10員雜芳基)、NHCO(4至6員雜環烷基)、和NHCOC2-C6炔基時)中：
剩餘的R6”和每個R7獨立地選自由以下組成之群組：鹵代、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、和C3-C7環烷基。
作為前述實施方式的非限制性實例，B係：
Figure 108141175-A0202-12-0329-4167
。
在式AA-1的一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0329-4168
、
Figure 108141175-A0202-12-0329-4175
在該等實施方式的某些中，位於相鄰原子上的一對R6”和R7與連接它們的原子合在一起、獨立地形成C4-C7(例如，C4或C5)碳環或5至7員雜環，所述雜環含有1或2個獨立地選自O、N、和S的雜原子，其中所述碳環或雜環視需要獨立地被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、側氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。例如，位於相鄰原子上的R6”和R7與連接它們的原子合在一起、獨立地形成C4-C7 (例如，C5)碳環。例如，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0329-4171
、
Figure 108141175-A0202-12-0329-4169
、或
Figure 108141175-A0202-12-0329-4170
。
在某些實施方式(當所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0329-4172
、
Figure 108141175-A0202-12-0329-4173
、或
Figure 108141175-A0202-12-0329-4174
；並且位於相鄰原子上的一對R6”和R7與連接它們 的原子合在一起、獨立地形成C4-C7(例如，C4或C5)碳環或5至7員雜環，所述雜環含有1或2個獨立地選自O、N、和S的雜原子，其中所述碳環或雜環視需要獨立地被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、側氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9時)中：
剩餘的R6”係C6-C10芳基或5至10員雜芳基，其中每一個視需要被一個或多個各自獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、CN、側氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、4至6員雜環烷基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10員雜芳基)、OCO(4至6員雜環烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10員雜芳基)、NHCO(4至6員雜環烷基)、和NHCOC2-C6炔基。
在該等實施方式的某些中，剩餘的R6”係C6-C10芳基或5至10員雜芳基，所述芳基或雜芳基視需要被選自以下的取代基取代：鹵代、CN、C1-C6烷基、和C1-C6烷氧基。例如，R6”係視需要被選自以下的取代基取代的5-6員雜芳基(例如，吡啶基(例如，吡啶-4-基)、嘧啶基、嗒
Figure 108141175-A0202-12-0330-4061
基、
Figure 108141175-A0202-12-0330-4062
唑基、或噻唑基)：鹵代、CN、C1-C6烷基、和C1-C6烷氧基。
作為前述實施方式的非限制性實例，取代的環B選自：
Figure 108141175-A0202-12-0330-4176
、
Figure 108141175-A0202-12-0330-4177
、和
Figure 108141175-A0202-12-0330-4178
(例如，R7係氰基或鹵代(例如，鹵代如F))。
在式AA-2的一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0330-4179
。
在該等實施方式的某些中，位於相鄰原子上的R6和R7與連接它們的原子合在一起、獨立地形成C4-C7(例如，C4或C5)碳環或5至7員雜環，所述雜環含有1或2個獨立地選自O、N、和S的雜原子，其中所述碳環或雜環視需要獨立地被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、側氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。例如，位於相鄰原子上的R6和R7與連接它們的原子合在一起、獨立地形成C4-C7 (例如，C5)碳環。例如，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0331-4182
、
Figure 108141175-A0202-12-0331-4183
、
Figure 108141175-A0202-12-0331-4184
、
Figure 108141175-A0202-12-0331-4180
、或
Figure 108141175-A0202-12-0331-4181
)。
在某些實施方式(當所述取代的環B選自：
Figure 108141175-A0202-12-0331-4185
；並且位於相鄰原子上的R6和R7與連接它們的原子合在一起、獨立地形成C4-C7(例如，C4或C5)碳環或5至7員雜環，所述雜環含有1或2個獨立地選自O、N、和S的雜原子，其中所述碳環或雜環視需要獨立地被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、側氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9時)中：
剩餘的R6係C6-C10芳基或5至10員雜芳基，其中每一個視需要被一個或多個各自獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、CN、側氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、4至6員雜環烷基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至 10員雜芳基)、OCO(4至6員雜環烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10員雜芳基)、NHCO(4至6員雜環烷基)、和NHCOC2-C6炔基。
在該等實施方式的某些中，剩餘的R6係C6-C10芳基或5至10員雜芳基，所述芳基或雜芳基視需要被選自以下的取代基取代：鹵代、CN、C1-C6烷基、和C1-C6烷氧基。例如，R6係視需要被選自以下的取代基取代的5-6員雜芳基(例如，吡啶基(例如，吡啶-4-基)、嘧啶基、嗒
Figure 108141175-A0202-12-0332-4063
基、
Figure 108141175-A0202-12-0332-4064
唑基、或噻唑基)：鹵代、CN、C1-C6烷基、和C1-C6烷氧基。
作為前述實施方式的非限制性實例，取代的環B選自：
Figure 108141175-A0202-12-0332-4186
在某些實施方式(當所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0333-4187
時)中，一個R6係C6-C10芳基或5至10員雜芳基，其中每一個視需要被一個或多個各自獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、CN、側氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、4至6員雜環烷基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10員雜芳基)、OCO(4至6員雜環烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10員雜芳基)、NHCO(4至6員雜環烷基)、和NHCOC2-C6炔基。
在該等實施方式的某些中，一個R6係C6-C10芳基或5至10員雜芳基，所述芳基或雜芳基視需要被選自以下的取代基取代：鹵代、CN、C1-C6烷基、和C1-C6烷氧基。例如，R6係視需要被選自以下的取代基取代的5-6員雜芳基(例如，吡啶基(例如，吡啶-4-基)、嘧啶基、嗒
Figure 108141175-A0202-12-0333-4065
基、
Figure 108141175-A0202-12-0333-4066
唑基、或噻唑基)：鹵代、CN、C1-C6烷基、和C1-C6烷氧基。
在某些實施方式(當所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0333-4188
；並且一個R6係C6-C10芳基或5至10員雜芳基，其中每一個視需要被一個或多個各自獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、CN、側氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、4至6員雜環烷基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10員雜芳基)、OCO(4至6員雜環烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10員雜芳基)、NHCO(4至6員雜環烷基)、和NHCOC2-C6炔基時)中：
剩餘的R6和R7獨立地選自由以下組成之群組：氰基、鹵代、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、和C3-C7環烷基。
作為前述實施方式的非限制性實例，B係：
Figure 108141175-A0202-12-0334-4189
或
Figure 108141175-A0202-12-0334-4190
。
在式AA-2的一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0334-4191
或
Figure 108141175-A0202-12-0334-4202
在該等實施方式的某些中，位於相鄰原子上的R6和R7與連接它們的原子合在一起、獨立地形成C4-C7(例如，C4或C5)碳環或5至7員雜環，所述雜環含有1或2個獨立地選自O、N、和S的雜原子，其中所述碳環或雜環視需要獨立地被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、側氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。例如，位於相鄰原子上的R6和R7與連接它們的原子合在一起、獨立地形成C4-C7 (例如，C5)碳環。例如，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0334-4192
、
Figure 108141175-A0202-12-0334-4193
、
Figure 108141175-A0202-12-0334-4194
、
Figure 108141175-A0202-12-0334-4195
、
Figure 108141175-A0202-12-0334-4196
、
Figure 108141175-A0202-12-0334-4197
、
Figure 108141175-A0202-12-0334-4198
、或
Figure 108141175-A0202-12-0334-4199
)。
在某些實施方式(當所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0334-4200
或
Figure 108141175-A0202-12-0334-4201
；並且位於相鄰原子上的R6和R7與連接它們的原子合在一起、獨立地形成C4-C7(例如，C4或C5)碳環或5至7員雜環，所述雜環含有1或2個獨立地選自O、N、和S的 雜原子，其中所述碳環或雜環視需要獨立地被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、側氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9時)中：
剩餘的R6係C6-C10芳基或5至10員雜芳基，其中每一個視需要被一個或多個各自獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、CN、側氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、4至6員雜環烷基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10員雜芳基)、OCO(4至6員雜環烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10員雜芳基)、NHCO(4至6員雜環烷基)、和NHCOC2-C6炔基。
在該等實施方式的某些中，剩餘的R6係C6-C10芳基或5至10員雜芳基，所述芳基或雜芳基視需要被選自以下的取代基取代：鹵代、CN、C1-C6烷基、和C1-C6烷氧基。例如，R6係視需要被選自以下的取代基取代的5-6員雜芳基(例如，吡啶基(例如，吡啶-4-基)、嘧啶基、嗒
Figure 108141175-A0202-12-0335-4067
基、
Figure 108141175-A0202-12-0335-4068
唑基、或噻唑基)：鹵代、CN、C1-C6烷基、和C1-C6烷氧基。
作為前述實施方式的非限制性實例，取代的環B選自：
Figure 108141175-A0202-12-0335-4203
在某些實施方式(當所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0335-4204
或
Figure 108141175-A0202-12-0335-4205
時)中，一個R6係C6-C10芳基或5至10員雜芳基，其中每一個視需要被一個或多個各自獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、CN、側氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、4至6員雜環烷基、C6-C10 芳基、5至10員雜芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10員雜芳基)、OCO(4至6員雜環烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10員雜芳基)、NHCO(4至6員雜環烷基)、和NHCOC2-C6炔基。
在該等實施方式的某些中，一個R6係C6-C10芳基或5至10員雜芳基，所述芳基或雜芳基視需要被選自以下的取代基取代：鹵代、CN、C1-C6烷基、和C1-C6烷氧基。例如，R6係視需要被選自以下的取代基取代的5-6員雜芳基(例如，吡啶基(例如，吡啶-4-基)、嘧啶基、嗒
Figure 108141175-A0202-12-0336-4069
基、
Figure 108141175-A0202-12-0336-4070
唑基、或噻唑基)：鹵代、CN、C1-C6烷基、和C1-C6烷氧基。
在某些實施方式(當所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0336-4206
或
Figure 108141175-A0202-12-0336-4207
；並且一個R6係C6-C10芳基或5至10員雜芳基，其中每一個視需要被一個或多個各自獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、CN、側氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、4至6員雜環烷基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10員雜芳基)、OCO(4至6員雜環烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10員雜芳基)、NHCO(4至6員雜環烷基)、和NHCOC2-C6炔基時)中：
剩餘的R6和每個R7獨立地選自由以下組成之群組：氰基、鹵代、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、和C3-C7環烷基。
作為前述實施方式的非限制性實例，B係：
Figure 108141175-A0202-12-0336-4208
。
在式AA-2的一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0337-4209
、
Figure 108141175-A0202-12-0337-4216
在該等實施方式的某些中，位於相鄰原子上的一對R6和R7與連接它們的原子合在一起、獨立地形成C4-C7(例如，C4或C5)碳環或5至7員雜環，所述雜環含有1或2個獨立地選自O、N、和S的雜原子，其中所述碳環或雜環視需要獨立地被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、側氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。例如，位於相鄰原子上的R6和R7與連接它們的原子合在一起、獨立地形成C4-C7 (例如，C5)碳環。例如，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0337-4210
、
Figure 108141175-A0202-12-0337-4211
、或
Figure 108141175-A0202-12-0337-4212
在某些實施方式(當所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0337-4213
、
Figure 108141175-A0202-12-0337-4214
、 或
Figure 108141175-A0202-12-0337-4215
)；並且位於相鄰原子上的一對R6和R7與連接它們的原子合在一起、獨立地形成C4-C7(例如，C4或C5)碳環或5至7員雜環，所述雜環含有1或2個獨立地選自O、N、和S的雜原子，其中所述碳環或雜環視需要獨立地被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、側氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9時)中：
剩餘的R6係C6-C10芳基或5至10員雜芳基，其中每一個視需要被一個或多個各自獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、CN、側氧基、C1-C6 烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、4至6員雜環烷基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10員雜芳基)、OCO(4至6員雜環烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10員雜芳基)、NHCO(4至6員雜環烷基)、和NHCOC2-C6炔基。
在該等實施方式的某些中，剩餘的R6係C6-C10芳基或5至10員雜芳基，所述芳基或雜芳基視需要被選自以下的取代基取代：鹵代、CN、C1-C6烷基、和C1-C6烷氧基。例如，R6係視需要被選自以下的取代基取代的5-6員雜芳基(例如，吡啶基(例如，吡啶-4-基)、嘧啶基、嗒
Figure 108141175-A0202-12-0338-4071
基、
Figure 108141175-A0202-12-0338-4072
唑基、或噻唑基)：鹵代、CN、C1-C6烷基、和C1-C6烷氧基。
作為前述實施方式的非限制性實例，取代的環B選自：
Figure 108141175-A0202-12-0338-4217
、
Figure 108141175-A0202-12-0338-4218
、和
Figure 108141175-A0202-12-0338-4219
(例如，R7係氰基或鹵代(例如，鹵代如F))。
在式AA-3的一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0338-4220
。
在該等實施方式的某些中，位於相鄰原子上的R6和R7與連接它們的原子合在一起、獨立地形成C4-C7(例如，C4或C5)碳環或5至7員雜環，所述雜環含有1或2個獨立地選自O、N、和S的雜原子，其中所述碳環或雜環視需要獨立地被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、側氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。例如，位於相鄰原子上的R6和R7與連接它們的原子合在一起、獨立地形成C4-C7 (例如，C5)碳環。例如，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0339-4221
、
Figure 108141175-A0202-12-0339-4222
、
Figure 108141175-A0202-12-0339-4223
、
Figure 108141175-A0202-12-0339-4224
、或
Figure 108141175-A0202-12-0339-4225
)。
在某些實施方式(當所述取代的環B選自：
Figure 108141175-A0202-12-0339-4226
；並且位於相鄰原子上的R6和R7與連接它們的原子合在一起、獨立地形成C4-C7(例如，C4或C5)碳環或5至7員雜環，所述雜環含有1或2個獨立地選自O、N、和S的雜原子，其中所述碳環或雜環視需要獨立地被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、側氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9時)中：
剩餘的R6係C6-C10芳基或5至10員雜芳基，其中每一個視需要被一個或多個各自獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、CN、側氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、4至6員雜環烷基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10員雜芳基)、OCO(4至6員雜環烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10員雜芳基)、NHCO(4至6員雜環烷基)、和NHCOC2-C6炔基。
在該等實施方式的某些中，剩餘的R6係C6-C10芳基或5至10員雜芳基，所述芳基或雜芳基視需要被選自以下的取代基取代：鹵代、CN、C1-C6烷基、和C1-C6烷氧基。例如，R6係視需要被選自以下的取代基取代的5-6員雜芳基(例如，吡啶基(例如，吡啶-4-基)、嘧啶基、嗒
Figure 108141175-A0202-12-0339-4073
基、
Figure 108141175-A0202-12-0339-4074
唑基、或噻唑基)：鹵代、CN、C1-C6烷基、和C1-C6烷氧基。
作為前述實施方式的非限制性實例，取代的環B選自：
Figure 108141175-A0202-12-0340-4228
在某些實施方式(當所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0340-4227
時)中，一個R6係C6-C10芳基或5至10員雜芳基，其中每一個視需要被一個或多個各自獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、CN、側氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、4至6員雜環烷基、C6-C10芳基、5至10員雜芳 基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10員雜芳基)、OCO(4至6員雜環烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10員雜芳基)、NHCO(4至6員雜環烷基)、和NHCOC2-C6炔基。
在該等實施方式的某些中，一個R6係C6-C10芳基或5至10員雜芳基，所述芳基或雜芳基視需要被選自以下的取代基取代：鹵代、CN、C1-C6烷基、和C1-C6烷氧基。例如，R6係視需要被選自以下的取代基取代的5-6員雜芳基(例如，吡啶基(例如，吡啶-4-基)、嘧啶基、嗒
Figure 108141175-A0202-12-0341-4075
基、
Figure 108141175-A0202-12-0341-4076
唑基、或噻唑基)：鹵代、CN、C1-C6烷基、和C1-C6烷氧基。
在某些實施方式(當所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0341-4229
；並且一個R6係C6-C10芳基或5至10員雜芳基，其中每一個視需要被一個或多個各自獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、CN、側氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、4至6員雜環烷基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10員雜芳基)、OCO(4至6員雜環烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10員雜芳基)、NHCO(4至6員雜環烷基)、和NHCOC2-C6炔基時)中：
剩餘的R6和R7獨立地選自由以下組成之群組：氰基、鹵代、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、和C3-C7環烷基。
作為前述實施方式的非限制性實例，B係：
Figure 108141175-A0202-12-0341-4230
或
Figure 108141175-A0202-12-0341-4231
。
在式AA-3的一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0342-4232
或
Figure 108141175-A0202-12-0342-4243
在該等實施方式的某些中，位於相鄰原子上的R6和R7與連接它們的原子合在一起、獨立地形成C4-C7(例如，C4或C5)碳環或5至7員雜環，所述雜環含有1或2個獨立地選自O、N、和S的雜原子，其中所述碳環或雜環視需要獨立地被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、側氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。例如，位於相鄰原子上的R6和R7與連接它們的原子合在一起、獨立地形成C4-C7 (例如，C5)碳環。例如，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0342-4233
、
Figure 108141175-A0202-12-0342-4234
、
Figure 108141175-A0202-12-0342-4235
、
Figure 108141175-A0202-12-0342-4236
、
Figure 108141175-A0202-12-0342-4237
、
Figure 108141175-A0202-12-0342-4238
、
Figure 108141175-A0202-12-0342-4239
、或
Figure 108141175-A0202-12-0342-4240
)。
在某些實施方式(當所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0342-4242
或
Figure 108141175-A0202-12-0342-4241
；並且位於相鄰原子上的R6和R7與連接它們的原子合在一起、獨立地形成C4-C7(例如，C4或C5)碳環或5至7員雜環，所述雜環含有1或2個獨立地選自O、N、和S的雜原子，其中所述碳環或雜環視需要獨立地被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、側氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9時)中：
剩餘的R6係C6-C10芳基或5至10員雜芳基，其中每一個視需要被一個或多個各自獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、CN、側氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、4至6員雜環烷基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10員雜芳基)、OCO(4至6員雜環烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10員雜芳基)、NHCO(4至6員雜環烷基)、和NHCOC2-C6炔基。
在該等實施方式的某些中，剩餘的R6係C6-C10芳基或5至10員雜芳基，所述芳基或雜芳基視需要被選自以下的取代基取代：鹵代、CN、C1-C6烷基、和C1-C6烷氧基。例如，R6係視需要被選自以下的取代基取代的5-6員雜芳基(例如，吡啶基(例如，吡啶-4-基)、嘧啶基、嗒
Figure 108141175-A0202-12-0343-4077
基、
Figure 108141175-A0202-12-0343-4078
唑基、或噻唑基)：鹵代、CN、C1-C6烷基、和C1-C6烷氧基。
作為前述實施方式的非限制性實例，取代的環B選自：
Figure 108141175-A0202-12-0343-4246
在某些實施方式(當所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0343-4244
或
Figure 108141175-A0202-12-0343-4245
時)中，一個R6係C6-C10芳基或5至10員雜芳基，其中每一個視需要被一個或多個各自獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、CN、側氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、4至6員雜環烷基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10員雜芳基)、OCO(4至6員雜環烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10員雜芳基)、NHCO(4至6員雜環烷基)、和NHCOC2-C6炔基。
在該等實施方式的某些中，一個R6係C6-C10芳基或5至10員雜芳基，所述芳基或雜芳基視需要被選自以下的取代基取代：鹵代、CN、C1-C6烷基、和C1-C6烷氧基。例如，R6係視需要被選自以下的取代基取代的5-6員雜芳基(例如，吡啶基(例如，吡啶-4-基)、嘧啶基、嗒
Figure 108141175-A0202-12-0344-4079
基、
Figure 108141175-A0202-12-0344-4080
唑基、或噻唑基)：鹵代、CN、C1-C6烷基、和C1-C6烷氧基。
在某些實施方式(當所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0344-4247
或
Figure 108141175-A0202-12-0344-4248
；並且一個R6係C6-C10芳基或5至10員雜芳基，其中每一個視需要被一個或多個各自獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、CN、側氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、4至6員雜環烷基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10員雜芳基)、OCO(4至6員雜環烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10員雜芳基)、NHCO(4至6員雜環烷基)、和NHCOC2-C6炔基時)中：
剩餘的R6和每個R7獨立地選自由以下組成之群組：氰基、鹵代、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、和C3-C7環烷基。
作為前述實施方式的非限制性實例，B係：
Figure 108141175-A0202-12-0344-4249
。
在式AA-3的一些實施方式中，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0344-4250
、
Figure 108141175-A0202-12-0344-4251
在該等實施方式的某些中，位於相鄰原子上的一對R6和R7與連接它們的原子合在一起、獨立地形成C4-C7(例如，C4或C5)碳環或5至7員雜環，所述雜環含有1或2個獨立地選自O、N、和S的雜原子，其中所述碳環或雜環視需要獨立地被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、側氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。例如，位於相鄰原子上的R6和R7與連接它們的原子合在一起、獨立地形成C4-C7 (例如，C5)碳環。例如，所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0345-4252
、
Figure 108141175-A0202-12-0345-4253
、或
Figure 108141175-A0202-12-0345-4254
在某些實施方式(當所述取代的環B係
Figure 108141175-A0202-12-0345-4255
、
Figure 108141175-A0202-12-0345-4256
、 或
Figure 108141175-A0202-12-0345-4257
)；並且位於相鄰原子上的一對R6和R7與連接它們的原子合在一起、獨立地形成C4-C7(例如，C4或C5)碳環或5至7員雜環，所述雜環含有1或2個獨立地選自O、N、和S的雜原子，其中所述碳環或雜環視需要獨立地被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、側氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9時)中：
剩餘的R6係C6-C10芳基或5至10員雜芳基，其中每一個視需要被一個或多個各自獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、CN、側氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、4至6員雜環烷基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10員雜芳基)、OCO(4至6員雜環烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10員雜芳基)、NHCO(4至6員雜環烷基)、和NHCOC2-C6炔基。
在該等實施方式的某些中，剩餘的R6係C6-C10芳基或5至10員雜芳基，所述芳基或雜芳基視需要被選自以下的取代基取代：鹵代、CN、C1-C6烷基、和C1-C6烷氧基。例如，R6係視需要被選自以下的取代基取代的5-6員雜芳基(例如，吡啶基(例如，吡啶-4-基)、嘧啶基、嗒
Figure 108141175-A0202-12-0346-4081
基、
Figure 108141175-A0202-12-0346-4082
唑基、或噻唑基)：鹵代、CN、C1-C6烷基、和C1-C6烷氧基。
作為前述實施方式的非限制性實例，取代的環B選自：
Figure 108141175-A0202-12-0346-4258
、
Figure 108141175-A0202-12-0346-4259
、和
Figure 108141175-A0202-12-0346-4260
(例如，R7係氰基或鹵代(例如，鹵代如F))。
在式AA-4的一些實施方式中，所述取代的環B’係
Figure 108141175-A0202-12-0346-4261
或
Figure 108141175-A0202-12-0346-4262
在該等實施方式的某些中，位於相鄰原子上的R6和R7與連接它們的原子合在一起、獨立地形成C4-C7(例如，C4或C5)碳環或5至7員雜環，所述雜環含有1或2個獨立地選自O、N、和S的雜原子，其中所述碳環或雜環視需要獨立地被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、側氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。例如，位於相鄰原子上的R6和R7與連接它們的原子合在一起、獨立地形成C4-C7 (例如，C5)碳環。例如，所述取代的環B’係
Figure 108141175-A0202-12-0347-4263
、
Figure 108141175-A0202-12-0347-4264
、
Figure 108141175-A0202-12-0347-4265
、
Figure 108141175-A0202-12-0347-4266
、
Figure 108141175-A0202-12-0347-4267
、
Figure 108141175-A0202-12-0347-4268
、
Figure 108141175-A0202-12-0347-4269
、或
Figure 108141175-A0202-12-0347-4270
)。
在某些實施方式(當所述取代的環B’係
Figure 108141175-A0202-12-0347-4271
或
Figure 108141175-A0202-12-0347-4272
；並且位於相鄰原子上的R6和R7與連接它們的原子合在一起、獨立地形成C4-C7(例如，C4或C5)碳環或5至7員雜環，所述雜環含有1或2個獨立地選自O、N、和S的雜原子，其中所述碳環或雜環視需要獨立地被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、側氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9時)中：
剩餘的R6係C6-C10芳基或5至10員雜芳基，其中每一個視需要被一個或多個各自獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、CN、側氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、4至6員雜環烷基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10員雜芳基)、OCO(4至6員雜環烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10員雜芳基)、NHCO(4至6員雜環烷基)、和NHCOC2-C6炔基。
在該等實施方式的某些中，剩餘的R6係C6-C10芳基或5至10員雜芳基，所述芳基或雜芳基視需要被選自以下的取代基取代：鹵代、CN、C1-C6烷基、和C1-C6烷氧基。例如，R6係視需要被選自以下的取代基取代的5-6員雜芳基(例如，吡啶基(例如，吡啶-4-基)、嘧啶基、嗒
Figure 108141175-A0202-12-0347-4083
基、
Figure 108141175-A0202-12-0347-4084
唑基、或噻唑基)：鹵代、CN、C1-C6烷基、和C1-C6烷氧基。
作為前述實施方式的非限制性實例，取代的環B’選自：
Figure 108141175-A0202-12-0348-4277
在某些實施方式(當所述取代的環B’係
Figure 108141175-A0202-12-0348-4273
或
Figure 108141175-A0202-12-0348-4274
時)中，一個R6係C6-C10芳基或5至10員雜芳基，其中每一個視需要被一個或多個各自獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、CN、側氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、4至6員雜環烷基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10員雜芳基)、OCO(4至6員雜環烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10員雜芳基)、NHCO(4至6員雜環烷基)、和NHCOC2-C6炔基。
在該等實施方式的某些中，一個R6係C6-C10芳基或5至10員雜芳基，所述芳基或雜芳基視需要被選自以下的取代基取代：鹵代、CN、C1-C6烷基、和C1-C6烷氧基。例如，R6係視需要被選自以下的取代基取代的5-6員雜芳基(例如，吡啶基(例如，吡啶-4-基)、嘧啶基、嗒
Figure 108141175-A0202-12-0348-4085
基、
Figure 108141175-A0202-12-0348-4086
唑基、或噻唑基)：鹵代、CN、C1-C6烷基、和C1-C6烷氧基。
在某些實施方式(當所述取代的環B’係
Figure 108141175-A0202-12-0348-4275
或
Figure 108141175-A0202-12-0348-4276
；並且一個R6係C6-C10芳基或5至10員雜芳基，其中每一個視需要被一個或多個各自獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、CN、側氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、4至6員雜環烷基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10員雜芳 基)、OCO(4至6員雜環烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10員雜芳基)、NHCO(4至6員雜環烷基)、和NHCOC2-C6炔基時)中：
剩餘的R6和每個R7獨立地選自由以下組成之群組：氰基、鹵代、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、和C3-C7環烷基。
作為前述實施方式的非限制性實例，B係：
Figure 108141175-A0202-12-0349-4278
。
在式AA-4的一些實施方式中，所述取代的環B’係
Figure 108141175-A0202-12-0349-4279
、
Figure 108141175-A0202-12-0349-4283
在該等實施方式的某些中，位於相鄰原子上的一對R6和R7與連接它們的原子合在一起、獨立地形成C4-C7(例如，C4或C5)碳環或5至7員雜環，所述雜環含有1或2個獨立地選自O、N、和S的雜原子，其中所述碳環或雜環視需要獨立地被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、側氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。例如，位於相鄰原子上的R6和R7與連接它們的原子合在一起、獨立地形成C4-C7 (例如，C5)碳環。例如，所述取代的環B’係
Figure 108141175-A0202-12-0349-4280
、
Figure 108141175-A0202-12-0349-4281
、或
Figure 108141175-A0202-12-0349-4282
在某些實施方式(當所述取代的環B’係
Figure 108141175-A0202-12-0350-4284
、
Figure 108141175-A0202-12-0350-4285
、 或
Figure 108141175-A0202-12-0350-4286
)；並且位於相鄰原子上的一對R6和R7與連接它們的原子合在一起、獨立地形成C4-C7(例如，C4或C5)碳環或5至7員雜環，所述雜環含有1或2個獨立地選自O、N、和S的雜原子，其中所述碳環或雜環視需要獨立地被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、側氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9時)中：
剩餘的R6係C6-C10芳基或5至10員雜芳基，其中每一個視需要被一個或多個各自獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、CN、側氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、4至6員雜環烷基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10員雜芳基)、OCO(4至6員雜環烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10員雜芳基)、NHCO(4至6員雜環烷基)、和NHCOC2-C6炔基。
在該等實施方式的某些中，剩餘的R6係C6-C10芳基或5至10員雜芳基，所述芳基或雜芳基視需要被選自以下的取代基取代：鹵代、CN、C1-C6烷基、和C1-C6烷氧基。例如，R6係視需要被選自以下的取代基取代的5-6員雜芳基(例如，吡啶基(例如，吡啶-4-基)、嘧啶基、嗒
Figure 108141175-A0202-12-0350-4087
基、
Figure 108141175-A0202-12-0350-4088
唑基、或噻唑基)：鹵代、CN、C1-C6烷基、和C1-C6烷氧基。
作為前述實施方式的非限制性實例，取代的環B’選自：
Figure 108141175-A0202-12-0351-4287
、
Figure 108141175-A0202-12-0351-4288
、和
Figure 108141175-A0202-12-0351-4289
(例如，R7係氰基或鹵代(例如，鹵代如F))。
在式AA-5的一些實施方式中，所述取代的環B”係
Figure 108141175-A0202-12-0351-4290
。
在該等實施方式的某些中，位於相鄰原子上的R6’和R7’與連接它們的原子合在一起、獨立地形成C4-C7(例如，C4或C5)碳環或5至7員雜環，所述雜環含有1或2個獨立地選自O、N、和S的雜原子，其中所述碳環或雜環視需要獨立地被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、側氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。例如，位於相鄰原子上的R6’和R7’與連接它們的原子合在一起、獨立地形成C4-C7 (例如，C5)碳環。例如，所述取代的環B”係
Figure 108141175-A0202-12-0351-4291
、
Figure 108141175-A0202-12-0351-4292
、
Figure 108141175-A0202-12-0351-4293
、
Figure 108141175-A0202-12-0351-4294
、或
Figure 108141175-A0202-12-0351-4295
)。
在某些實施方式(當所述取代的環B”選自：
Figure 108141175-A0202-12-0351-4296
；並且位於相鄰原子上的R6’和R7’與連接它們的原子合在一起、獨立地形成C4-C7(例如，C4或C5)碳環或5至7員雜環，所述雜環含有1或2個獨立地選自O、N、和S的雜原子，其中所述碳環或雜環視需要獨立地被一個或多個獨立地選自以下的取代基取 代：羥基、鹵代、側氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9時)中：
剩餘的R6’係C6-C10芳基或5至10員雜芳基，其中每一個視需要被一個或多個各自獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、CN、側氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、4至6員雜環烷基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10員雜芳基)、OCO(4至6員雜環烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10員雜芳基)、NHCO(4至6員雜環烷基)、和NHCOC2-C6炔基。
在該等實施方式的某些中，剩餘的R6’係C6-C10芳基或5至10員雜芳基，所述芳基或雜芳基視需要被選自以下的取代基取代：鹵代、CN、C1-C6烷基、和C1-C6烷氧基。例如，R6’係視需要被選自以下的取代基取代的5-6員雜芳基(例如，吡啶基(例如，吡啶-4-基)、嘧啶基、嗒
Figure 108141175-A0202-12-0352-4089
基、
Figure 108141175-A0202-12-0352-4090
唑基、或噻唑基)：鹵代、CN、C1-C6烷基、和C1-C6烷氧基。
作為前述實施方式的非限制性實例，取代的環B”選自：
Figure 108141175-A0202-12-0352-4297
Figure 108141175-A0202-12-0353-4299
在某些實施方式(當所述取代的環B”係
Figure 108141175-A0202-12-0353-4298
時)中，一個R6’係C6-C10芳基或5至10員雜芳基，其中每一個視需要被一個或多個各自獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、CN、側氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、4至6員雜環烷基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10員雜芳基)、OCO(4至6員雜環烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10員雜芳基)、NHCO(4至6員雜環烷基)、和NHCOC2-C6炔基。
在該等實施方式的某些中，一個R6’係C6-C10芳基或5至10員雜芳基，所述芳基或雜芳基視需要被選自以下的取代基取代：鹵代、CN、C1-C6烷基、和C1-C6烷氧基。例如，R6’係視需要被選自以下的取代基取代的5-6員雜芳基(例如，吡啶基(例如，吡啶-4-基)、嘧啶基、嗒
Figure 108141175-A0202-12-0353-4091
基、
Figure 108141175-A0202-12-0353-4092
唑基、或噻唑基)：鹵代、CN、C1-C6烷基、和C1-C6烷氧基。
在某些實施方式(當所述取代的環B”係
Figure 108141175-A0202-12-0354-4300
；並且一個R6’係C6-C10芳基或5至10員雜芳基，其中每一個視需要被一個或多個各自獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、CN、側氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、4至6員雜環烷基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10員雜芳基)、OCO(4至6員雜環烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10員雜芳基)、NHCO(4至6員雜環烷基)、和NHCOC2-C6炔基時)中：
剩餘的R6’和R7’獨立地選自由以下組成之群組：CN、鹵代、非支鏈C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、和C3-C7環烷基。
作為前述實施方式的非限制性實例，B”係：
Figure 108141175-A0202-12-0354-4301
或
Figure 108141175-A0202-12-0354-4302
在一些實施方式中，所述具有式AA的化合物係具有式BB的化合物
Figure 108141175-A0202-12-0354-4303
其中
X1選自CH、CR1、CR2、N、NH、NR1、NR2、和S；
X2選自CH、CR1、CR2、N、NH、NR1、NR2、和S；
X3選自CH、CR1、CR2、N、NH、NR1、NR2、和S；
X4選自CH、CR1、CR2、N、NH、NR1、NR2、和S；
Figure 108141175-A0202-12-0355-4304
係芳族的和電中性的；
X1、X2、X3、和X4共同包括從0-2個R1和從0-2個R2，其中R1和R2的和為從0-3；
o係1或2並且是1或2，其中o和p的和為3或4；並且
並且其中R1、R2、R6、和R7如本文先前所定義。
在式BB的一些實施方式中，X1係CR1或CR2。
在式BB的一些實施方式中，X1係CH。
在式BB的一些實施方式中，X2係N。
在式BB的一些實施方式中，X2係CH。
在式BB的一些實施方式中，X2係CR1或CR2。
在式BB的一些實施方式中，X3係CR1或CR2。
在式BB的一些實施方式中，X3係NR1或NR2。
在式BB的一些實施方式中，X4係N。
在式BB的一些實施方式中，X4係S。
在式BB的一些實施方式中，X1係CR1，X2係CR1，X3係NR2，並且X4係N。
在式BB-1的一些實施方式中，X1係CR1，X2係CH，X3係NR2，並且X4係N。
在式BB-1的一些實施方式中，X1係CH，X2係CR1，X3係NR2，並且X4係N。
在式BB的一些實施方式中，X1係CR1，X2係N，X3係CR2，並且X4係S。
在式BB的一些實施方式中，X1係CH，X2係N，X3係CR2，並且X4係S。
在式BB的一些實施方式中，X1係S，X2係CR1，X3係CR2，並且X4係CR1。
在式BB的一些實施方式中，X1係S，X2係CR1，X3係CH，並且X4係CR2。
在式BB的一些實施方式中，X1係CR1，X2係NR2，X3係N，並且X4係CR1。
在式BB的一些實施方式中，R1和R2各自獨立地選自C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基，鹵代、和C(O)R13(例如，C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、和鹵代)，
其中所述C1-C6烷基視需要被一個或多個各自獨立地選自以下的取代基取代：羥基或R15(例如，羥基)；
或者位於相鄰原子上的一對R1和R2與連接它們的原子合在一起、獨立地形成至少一個單環5至12員雜環，其中：
a)當所述相鄰原子中的每一個係碳原子時，則所述雜環包含1個氧原子；並且
b)當所述相鄰原子中的一個或兩個係氮原子時，則所述雜環包含從0-1個氧原子(除了前述的連接至R1和/或R2的一個或多個氮原子之外)，並且
其中所述雜環視需要獨立地被一個或多個各自獨立地選自以下的取代基取代：羥基、C1-C6烷氧基、和NR8R9。
在式BB的一些實施方式中，R1和R2各自獨立地選自甲基、乙基、異丙基、羥甲基、羥乙基、1,2-二羥基-2-丙基、2-羥基-2-丙基、2-羥乙基、1,2,3-三羥基-2-丙基、氟甲基、二氟甲基、氟、和乙醯基(例如，甲基、乙基、異丙基、羥甲基、羥乙基、1,2-二羥基-2-丙基、2-羥基-2-丙基、2-羥乙基、1,2,3-三羥基-2-丙基、氟甲基、二氟甲基、和氟)，
或者位於相鄰原子上的一對R1和R2與連接它們的原子合在一起、獨立地形成至少一個單環6員雜環，其中：
a)當所述相鄰原子中的每一個係碳原子時，則所述雜環包含1個氧原子；並且
b)當所述相鄰原子中的一個或兩個係氮原子時，則所述雜環包含從0-1個氧原子(除了前述的連接至R1和/或R2的一個或多個氮原子之外)，並且
其中所述雜環視需要獨立地被一個或多個各自獨立地選自以下的取代基取代：羥基、甲氧基、和甲基胺基。
在具有式BB的一些實施方式中，R1和R2各自獨立地選自甲基、乙基、異丙基、1,2-二羥基-2-丙基、2-羥基-2-丙基、氟甲基、二氟甲基、和氟。
在具有式BB的一些實施方式中，R1和R2各自獨立地選自乙基、1,2-二羥基-2-丙基、和氟。
在具有式BB的一些實施方式中，o係1並且p係2。
在具有式BB的一些實施方式中，o係2並且p係1。
在具有式BB的一些實施方式中，o係2並且p係2。
在具有式BB的一些實施方式中，R6和R7各自獨立地選自C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C6-C10芳基、CO2C1-C6烷基、和C3-C10環烷基，
其中R6和R7各自視需要被一個或多個獨立地選自鹵代和C1-C6烷基的取代基取代；
或者位於相鄰原子上的至少一對R6和R7與連接它們的原子合在一起、獨立地形成至少一個C4-C8碳環，其中所述碳環視需要獨立地被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：羥基、側氧基、和C1-C6烷基。
在具有式BB的一些實施方式中，R6和R7各自獨立地選自C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、CO2C1-C6烷基、和C3-C10環烷基，
其中R6和R7各自視需要被一個或多個獨立地選自鹵代和C1-C6烷基的取代基取代；
或者位於相鄰原子上的至少一對R6和R7與連接它們的原子合在一起、獨立地形成至少一個C4-C8碳環，其中所述碳環視需要獨立地被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：羥基、側氧基、和C1-C6烷基。
在具有式BB的一些實施方式中，R6和R7各自獨立地選自甲基、乙基、異丙基、三氟甲基、二氟甲基、2,2,2-三氟乙基、苯基、CO2Et、和環丙基，
其中R6和R7各自視需要被一個或多個獨立地選自氟和甲基的取代基取代；
或者位於相鄰原子上的至少一對R6和R7與連接它們的原子合在一起、獨立地形成至少一個C5碳環，其中所述碳環視需要獨立地被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：羥基、側氧基、和甲基。
在具有式BB的一些實施方式中，R6和R7各自獨立地選自甲基、乙基、異丙基、三氟甲基、二氟甲基、2,2,2-三氟乙基、和環丙基；
或者位於相鄰原子上的至少一對R6和R7與連接它們的原子合在一起、獨立地形成至少一個C5碳環，其中所述碳環視需要獨立地被一個或多個甲基取代。
在具有式BB的一些實施方式中，R6和R7各自獨立地選自甲基和三氟甲基；
或者位於相鄰原子上的至少一對R6和R7與連接它們的原子合在一起、獨立地形成至少一個C5碳環，其中所述碳環視需要獨立地被一個或多個甲基取代。
在一些實施方式中，所述具有式AA的化合物係具有式BB-1的化合物
Figure 108141175-A0202-12-0359-4306
其中
J1和J2各自獨立地選自由以下組成之群組：-CH2-、
Figure 108141175-A0202-12-0359-4305
、-CHR-、-C(=O)-、和-CR2-；
每個R獨立地選自羥基和C1-C6烷基；
o係0或1並且是0或1，其中o和p的和為1或2；
X1選自CH和CR1；並且
X2、X3、X4、R6、和R7如本文先前所定義。
在式BB-1的一些實施方式中，X1係CH。
在式BB-1的一些實施方式中，X1係CR1。
在式BB-1的一些實施方式中，X2係N。
在式BB-1的一些實施方式中，X2係CH。
在式BB-1的一些實施方式中，X2係CR1或CR2。
在式BB-1的一些實施方式中，X3係CR1或CR2。
在式BB-1的一些實施方式中，X3係NR1或NR2。
在式BB-1的一些實施方式中，X4係N。
在式BB-1的一些實施方式中，X4係S。
在式BB-1的一些實施方式中，X1係CR1，X2係CR1，X3係NR2，並且X4係N。
在式BB-1的一些實施方式中，X1係CR1，X2係CH，X3係NR2，並且X4係N。
在式BB-1的一些實施方式中，X1係CH，X2係CR1，X3係NR2，並且X4係N。
在式BB的一些實施方式中，X1係CR1，X2係N，X3係CR2，並且X4係S。
在式BB-1的一些實施方式中，X1係CH，X2係N，X3係CR2，並且X4係S。
在式BB-1的一些實施方式中，X1係S，X2係CR1，X3係CR2，並且X4係CR1。
在式BB的一些實施方式中，X1係S，X2係CR1，X3係CH，並且X4係CR2。
在式BB-1的一些實施方式中，X1係CR1，X2係NR2，X3係N，並且X4係CR1。
在式BB-1的一些實施方式中，R1和R2各自獨立地選自C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基，鹵代、和C(O)R13(例如，C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、和鹵代)，其中所述C1-C6烷基視需要被一個或多個各自獨立地選自羥基或R15(例如，羥基)的取代基取代；
或者位於相鄰原子上的一對R1和R2與連接它們的原子合在一起、獨立地形成至少一個單環5至12員雜環，其中：
a)當所述相鄰原子中的每一個係碳原子時，則所述雜環包含1個氧原子；並且
b)當所述相鄰原子中的一個或兩個係氮原子時，則所述雜環包含從0-1個氧原子(除了前述的連接至R1和/或R2的一個或多個氮原子之外)，並且
其中所述雜環視需要獨立地被一個或多個各自獨立地選自以下的取代基取代：羥基、C1-C6烷氧基、和NR8R9。
在式BB-1的一些實施方式中，R1和R2各自獨立地選自甲基、乙基、異丙基、羥甲基、羥乙基、1,2-二羥基-2-丙基、2-羥基-2-丙基、2-羥乙基、1,2,3-三羥基-2-丙基、氟甲基、二氟甲基、氟、和乙醯基(例如，甲基、乙基、異丙基、羥甲基、羥乙基、1,2-二羥基-2-丙基、2-羥基-2-丙基、2-羥乙基、1,2,3-三羥基-2-丙基、氟甲基、二氟甲基、和氟)，
或者位於相鄰原子上的一對R1和R2與連接它們的原子合在一起、獨立地形成至少一個單環6員雜環，其中：
a)當所述相鄰原子中的每一個係碳原子時，則所述雜環包含1個氧原子；並且
b)當所述相鄰原子中的一個或兩個係氮原子時，則所述雜環包含從0-1個氧原子(除了前述的連接至R1和/或R2的一個或多個氮原子之外)，並且
其中所述雜環視需要獨立地被一個或多個各自獨立地選自以下的取代基取代：羥基、甲氧基、和甲基胺基。
在具有式BB-1的一些實施方式中，R1和R2各自獨立地選自甲基、乙基、異丙基、1,2-二羥基-2-丙基、2-羥基-2-丙基、氟甲基、二氟甲基、和氟。
在具有式BB-1的一些實施方式中，R1和R2各自獨立地選自乙基、1,2-二羥基-2-丙基、和氟。
在具有式BB-1的一些實施方式中，o係1並且p係0。
在具有式BB-1的一些實施方式中，o係0並且p係1。
在具有式BB-1的一些實施方式中，o係1並且p係1。
在具有式BB-1的一些實施方式中，R6和R7各自獨立地選自C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C6-C10芳基、CO2C1-C6烷基、和C3-C10環烷基，
其中R6和R7各自視需要被一個或多個獨立地選自鹵代和C1-C6烷基的取代基取代；
或者位於相鄰原子上的至少一對R6和R7與連接它們的原子合在一起、獨立地形成至少一個C4-C8碳環，其中所述碳環視需要獨立地被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：羥基、側氧基、和C1-C6烷基。
在具有式BB-1的一些實施方式中，R6和R7各自獨立地選自C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、CO2C1-C6烷基、和C3-C10環烷基，
其中R6和R7各自視需要被一個或多個獨立地選自鹵代和C1-C6烷基的取代基取代；
或者位於相鄰原子上的至少一對R6和R7與連接它們的原子合在一起、獨立地形成至少一個C4-C8碳環，其中所述碳環視需要獨立地被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：羥基、側氧基、和C1-C6烷基。
在具有式BB-1的一些實施方式中，R6和R7各自獨立地選自甲基、乙基、異丙基、三氟甲基、二氟甲基、2,2,2-三氟乙基、苯基、CO2Et、和環丙基，
其中R6和R7各自視需要被一個或多個獨立地選自氟和甲基的取代基取代；
或者位於相鄰原子上的至少一對R6和R7與連接它們的原子合在一起、獨立地形成至少一個C5碳環，其中所述碳環視需要獨立地被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：羥基、側氧基、和甲基。
在具有式BB-1的一些實施方式中，R6和R7各自獨立地選自甲基、乙基、異丙基、三氟甲基、二氟甲基、2,2,2-三氟乙基、和環丙基；
或者位於相鄰原子上的至少一對R6和R7與連接它們的原子合在一起、獨立地形成至少一個C5碳環，其中所述碳環視需要獨立地被一個或多個甲基取代。
在具有式BB-1的一些實施方式中，R6和R7各自獨立地選自甲基和三氟甲基；
或者位於相鄰原子上的至少一對R6和R7與連接它們的原子合在一起、獨立地形成至少一個C5碳環，其中所述碳環視需要獨立地被一個或多個甲基取代。
在具有式BB-1的一些實施方式中，J1選自由以下組成之群組：-CH2-、
Figure 108141175-A0202-12-0363-4307
、-CHR-、-C(=O)-、和-CR2-；並且J2係-CH2-。在該等實施方式中的任一個中，R係C1-C6烷基(例如，甲基)。
在具有式BB-1的一些實施方式中，J1選自由以下組成之群組：-CH2-和-CR2-；並且J2係-CH2-。在該等實施方式中的任一個中，R係C1-C6烷基(例如，甲基)。
在式BB-1的一些實施方式中，R係C1-C6烷基(例如，甲基)。
在某些實施方式中，J1係-CH2-；並且J2係-CH2-。
在一些實施方式中，所述具有式BB的化合物係具有式BB-1a或式BB-1b的化合物
Figure 108141175-A0202-12-0363-4309
J1、J2、和J3各自獨立地選自由以下組成之群組：-CH2-、
Figure 108141175-A0202-12-0363-4308
、-CHR-、-CR2-、和C(=O)；
每個R獨立地選自羥基和C1-C6烷基；
X1選自CH和CR1；
X2選自N、CH、CR1、和CR2；
R6和R7各自獨立地選自C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、鹵代、CN、NO2、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8環烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10員雜芳基)、OCO(3至7員雜環烷基)、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、NH2、NHC1-C6烷基、N(C1-C6烷基)2、CONR8R9、SF5、SC1-C6烷基、S(O2)C1-C6烷基、C3-C10環烷基和3至10員雜環烷基、和C2-C6烯基，
其中R6和R7各自視需要被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、CN、側氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、3至7員雜環烷基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10員雜芳基)、OCO(3至7員雜環烷基)、C6-C10芳氧基、和S(O2)C1-C6烷基；並且其中取代R6或R7的所述C1-C6烷基或C1-C6烷氧基視需要被一個或多個羥基、C6-C10芳基或NR8R9取代，或其中R6或R7視需要稠合成五至七員碳環或雜環，所述雜環含有一個或兩個獨立地選自氧、硫和氮的雜原子；
其中所述3至7員雜環烷基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10員雜芳基)和NHCO(3至7員雜環烷基)視需要被一個或多個獨立地選自鹵代、C1-C6烷基、和OC1-C6烷基的取代基取代。
在式BB-1a的一些實施方式中，X2係N。
在式BB-1a的一些實施方式中，X2係CH。
在式BB-1a的一些實施方式中，X2係CR1或CR2。
在式BB-1b的一些實施方式中，X1選自CH；
在式BB-1b的一些實施方式中，X1選自CR1；
在式BB-1a和/或式BB-1b的一些實施方式中，每個R1獨立地選自C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基，鹵代、和C(O)R13(例如，C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、和鹵代)，
其中所述C1-C6烷基視需要被一個或多個各自獨立地選自以下的取代基取代：羥基或R15(例如，羥基)。
在式BB-1a和/或式BB-1b的一些實施方式中，每個R1獨立地選自甲基、乙基、異丙基、羥甲基、羥乙基、1,2-二羥基-2-丙基、2-羥基-2-丙基、2-羥乙基、1,2,3-三羥基-2-丙基、氟甲基、二氟甲基、氟、和乙醯基(例如，甲基、乙基、異丙基、羥甲基、羥乙基、1,2-二羥基-2-丙基、2-羥基-2-丙基、2-羥乙基、1,2,3-三羥基-2-丙基、氟甲基、二氟甲基、和氟)。
在具有式BB-1a和/或式BB-1b的一些實施方式中，每個R1獨立地選自甲基、乙基、異丙基、1,2-二羥基-2-丙基、2-羥基-2-丙基、氟甲基、二氟甲基、和氟。
在具有式BB-1a和/或式BB-1b的一些實施方式中，每個R1獨立地選自乙基、1,2-二羥基-2-丙基、和氟。
在式BB-1a的一些實施方式中，連接至碳的R1係鹵代；X2係CH；並且連接至氮的R1係C1-C3烷基。例如，連接至碳的R1係氟；X2係CH；並且連接至氮的R1係乙基。
在式BB-1b的一些實施方式中，X1係CH；並且R1係視需要被一個或多個羥基取代的C1-C3烷基。例如，X1係CH；並且R1係1,2-二羥基-2-丙基。
在前述實施方式的任何一些實施方式中，1,2-二羥基-2-丙基在2-位置具有(R)組態。在前述實施方式的任何其他實施方式中，1,2-二羥基-2-丙基在2-位置具有(S)組態。
在式BB-1a和/或式BB-1b的一些實施方式中，每個R2獨立地選自C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基，鹵代、和C(O)R13(例如，C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、和鹵代)，
其中所述C1-C6烷基視需要被一個或多個各自獨立地選自以下的取代基取代：羥基或R15(例如，羥基)。
在式BB-1a和/或式BB-1b的一些實施方式中，每個R2獨立地選自甲基、乙基、異丙基、羥甲基、羥乙基、1,2-二羥基-2-丙基、2-羥基-2-丙基、2-羥乙基、1,2,3-三羥基-2-丙基、氟甲基、二氟甲基、氟、和乙醯基(例如，甲基、乙基、異丙基、羥甲基、羥乙基、1,2-二羥基-2-丙基、2-羥基-2-丙基、2-羥乙基、1,2,3-三羥基-2-丙基、氟甲基、二氟甲基、和氟)。
在具有式BB-1a和/或式BB-1b的一些實施方式中，每個R2獨立地選自甲基、乙基、異丙基、1,2-二羥基-2-丙基、2-羥基-2-丙基、氟甲基、二氟甲基、和氟。
在具有式BB-1a和/或式BB-1b的一些實施方式中，每個R2獨立地選自乙基、1,2-二羥基-2-丙基、和氟。
在具有式BB-1a的一些實施方式中，R6和R7各自獨立地選自C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C6-C10芳基、CO2C1-C6烷基、和C3-C10環烷基，
其中R6和R7各自視需要被一個或多個獨立地選自鹵代和C1-C6烷基的取代基取代。
在具有式BB-1a的一些實施方式中，R6和R7各自獨立地選自C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、CO2C1-C6烷基、和C3-C10環烷基，
其中R6和R7各自視需要被一個或多個獨立地選自鹵代和C1-C6烷基的取代基取代。在具有式BB-1a的一些實施方式中，R6和R7各自獨立地選自甲 基、乙基、異丙基、三氟甲基、二氟甲基、2,2,2-三氟乙基、苯基、CO2Et、和環丙基，
其中R6和R7各自視需要被一個或多個獨立地選自氟和甲基的取代基取代。
在具有式BB-1a的一些實施方式中，R6和R7各自獨立地選自甲基、乙基、異丙基、三氟甲基、二氟甲基、2,2,2-三氟乙基、和環丙基。
在具有式BB-1a的一些實施方式中，R6和R7各自獨立地選自甲基和三氟甲基。例如，R6係甲基；並且R7係三氟甲基。
在具有式BB-1a的一些實施方式中，J1和J2獨立地選自-CH2-、-CHR-、和-CR2-。
在具有式BB-1a的一些實施方式中，J1選自-CH2-、-CHR-、和-CR2-；並且J2係-CH2-。
在具有式BB-1a的一些實施方式中，J1選自-CH2-和-CR2-；並且J2係-CH2-。
在具有式BB-1b的一些實施方式中，J1和J3獨立地選自由以下組成之群組：-CH2-、
Figure 108141175-A0202-12-0367-4310
、-CHR-、-CR2-、和-C(=O)-。在該等實施方式中的任一個中，R係C1-C6烷基(例如，甲基)。
在具有式BB-1b的一些實施方式中，J1和J3獨立地選自由以下組成之群組：-CH2-和-CR2-。
在具有式BB-1b的一些實施方式中，J1和J3中的一個或兩個不是CH2。
在式BB-1b的一些實施方式中，J1係
Figure 108141175-A0202-12-0368-4311
、-CHR-、-CR2-、或-C(=O)-(例如，
Figure 108141175-A0202-12-0368-4312
、-CHR-、-CR2-)；並且J3係CH2。
在式BB-1a和/或式BB-1b的一些實施方式中，R係C1-C6烷基(例如，甲基)。
在一些實施方式中，所述具有式BB的化合物係具有式BB-1a的化合物。
在一些實施方式中，所述具有式BB的化合物係具有式BB-1b的化合物。
在一些實施方式中，所述具有式BB的化合物係具有式BB-1a-i或式BB-1b-i的化合物
Figure 108141175-A0202-12-0368-4314
J1選自由以下組成之群組：-CH2-、
Figure 108141175-A0202-12-0368-4313
、-CHR-、-CR2-、和-C(=O)-；
每個R獨立地選自羥基和C1-C6烷基；
R6和R7各自獨立地選自C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、鹵代、CN、NO2、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8環烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10員雜芳基)、OCO(3至7員雜環烷基)、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、NH2、NHC1-C6烷基、N(C1-C6烷基)2、CONR8R9、SF5、SC1-C6烷基、S(O2)C1-C6烷基、C3-C10環烷基和3至10員雜環烷基、和C2-C6烯基，
其中R6和R7各自視需要被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、CN、側氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、=NR10、 COOC1-C6烷基、CONR8R9、3至7員雜環烷基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10員雜芳基)、OCO(3至7員雜環烷基)、C6-C10芳氧基、和S(O2)C1-C6烷基；並且其中取代R6或R7的所述C1-C6烷基或C1-C6烷氧基視需要被一個或多個羥基、C6-C10芳基或NR8R9取代，或其中R6或R7視需要稠合成五至七員碳環或雜環，所述雜環含有一個或兩個獨立地選自氧、硫和氮的雜原子；
其中所述3至7員雜環烷基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10員雜芳基)和NHCO(3至7員雜環烷基)視需要被一個或多個獨立地選自鹵代、C1-C6烷基、和OC1-C6烷基的取代基取代。
在式BB-1a-i和/或式BB-1b-i的一些實施方式中，每個R1獨立地選自C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基，鹵代、和C(O)R13(例如，C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、和鹵代)
其中所述C1-C6烷基視需要被一個或多個各自獨立地選自以下的取代基取代：羥基或R15(例如，羥基)。
在式BB-1a-i和/或式BB-1b-i的一些實施方式中，每個R1獨立地選自甲基、乙基、異丙基、羥甲基、羥乙基、1,2-二羥基-2-丙基、2-羥基-2-丙基、2-羥乙基、1,2,3-三羥基-2-丙基、氟甲基、二氟甲基、氟、和乙醯基(例如，甲基、乙基、異丙基、羥甲基、羥乙基、1,2-二羥基-2-丙基、2-羥基-2-丙基、2-羥乙基、1,2,3-三羥基-2-丙基、氟甲基、二氟甲基、和氟)。
在具有式BB-1a-i和/或式BB-1b-i的一些實施方式中，每個R1獨立地選自甲基、乙基、異丙基、1,2-二羥基-2-丙基、2-羥基-2-丙基、氟甲基、二氟甲基、和氟。
在具有式BB-1a-i和/或式BB-1b-i的一些實施方式中，每個R1獨立地選自乙基、1,2-二羥基-2-丙基、和氟。
在式BB-1a-i的一些實施方式中，連接至碳的R1係鹵代；並且連接至氮的R1係C1-C3烷基。
在式BB-1b-i的一些實施方式中，R1係視需要被一個或多個羥基取代的C1-C3烷基。
在具有式BB-1a-i的一些實施方式中，R6和R7各自獨立地選自C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C6-C10芳基、CO2C1-C6烷基、和C3-C10環烷基，
其中R6和R7各自視需要被一個或多個獨立地選自鹵代和C1-C6烷基的取代基取代。
在具有式BB-1a-i的一些實施方式中，R6和R7各自獨立地選自C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、CO2C1-C6烷基、和C3-C10環烷基，
其中R6和R7各自視需要被一個或多個獨立地選自鹵代和C1-C6烷基的取代基取代。
在具有式BB-1a-i的一些實施方式中，R6和R7各自獨立地選自甲基、乙基、異丙基、三氟甲基、二氟甲基、2,2,2-三氟乙基、苯基、CO2Et、和環丙基，
其中R6和R7各自視需要被一個或多個獨立地選自氟和甲基的取代基取代。
在具有式BB-1a-i的一些實施方式中，R6和R7各自獨立地選自甲基、乙基、異丙基、三氟甲基、二氟甲基、2,2,2-三氟乙基、和環丙基，
其中R6和R7各自視需要被一個或多個獨立地選自氟和甲基的取代基取代。
在具有式BB-1a-i的一些實施方式中，R6和R7各自獨立地選自甲基、乙基、異丙基、三氟甲基、二氟甲基、2,2,2-三氟乙基、和環丙基。
在具有式BB-1a-i的一些實施方式中，R6和R7各自獨立地選自甲基和三氟甲基。
在具有式BB-1b的一些實施方式中，J1選自由以下組成之群組：
Figure 108141175-A0202-12-0371-4315
、-CHR-、和-CR2-。
在具有式BB-1b的一些實施方式中，J1選自由以下組成之群組：-CHR-和-CR2-。
在一些實施方式中，所述具有式BB的化合物係具有式BB-1a-i的化合物。
在一些實施方式中，所述具有式BB的化合物係具有式BB-1b-i的化合物。
本文實施方式的另外特徵
在具有式AA(例如，式AA-1、式AA-2、式AA-3、式AA-4、或式AA-5)的化合物的一些實施方式中，R6不是CN。
在一些實施方式中，所述具有式AA的化合物不是選自由以下組成之群組的化合物：
Figure 108141175-A0202-12-0371-4316
Figure 108141175-A0202-12-0372-4317
在一些實施方式中，所述具有式AA的化合物不是選自由以下組成之群組的化合物：
Figure 108141175-A0202-12-0372-4318
在一些實施方式中，所述具有式AA的化合物不是選自由以下組成之群組的化合物：
Figure 108141175-A0202-12-0373-4320
在一些實施方式中，所述具有式AA的化合物不是選自由以下組成之群組的化合物：
Figure 108141175-A0202-12-0373-4319
在一些實施方式中，具有本文任一式的化合物不是以下專利中揭露的化合物：
於2017年7月24日提交的美國臨時62/536,271；和於2017年10月18日提交的美國臨時62/573,894，所述專利中的每一個藉由援引以其全文併入本文。
在一些實施方式中，具有本文任一式的化合物不是EP 0173498中揭露的化合物，
所述專利藉由援引以其全文併入本文。
在一些實施方式中，具有本文任一式的化合物不是US 4666506中揭露的化合物，
所述專利藉由援引以其全文併入本文。
在一個實施方式中，本文提供了任一前述實施方式的化合物的組合，用於在有需要的患者中治療或預防由TNF-α介導的病症，其中將所述化合物以治療有效量施用於所述患者。較佳的是，所述受試者對用抗TNFα劑的治療有抗性。較佳的是，所述病症係腸道疾病或障礙。
在一個實施方式中，本文提供了藥物組成物，所述藥物組成物包含任一前述實施方式的化合物、和本文所揭露的抗TNFα劑。較佳的是，其中所述抗TNFα劑係英夫利昔單抗、依那西普(Etanercept)、賽妥珠單抗(Certolizumab pegol)、戈利木單抗(Golimumab)或阿達木單抗(Adalimumab)，更較佳的是，其中所述抗TNFα劑係阿達木單抗。
在一個實施方式中，本文提供了任一前述實施方式的化合物、和抗TNFα劑的藥物組合。較佳的是，其中所述抗TNFα劑係英夫利昔單抗、依那西普(Etanercept)、賽妥珠單抗(Certolizumab pegol)、戈利木單抗(Golimumab)或阿達木單抗(Adalimumab)，更較佳的是，其中所述抗TNFα劑係阿達木單抗。
在一個實施方式中，本發明涉及NLRP3拮抗劑，用於在有需要的患者中治療或預防由TNF-α介導的病症、特別是腸道疾病或障礙，其中將所述NLRP3拮抗劑以治療有效量施用於所述患者。
在一個實施方式中，本發明涉及NLRP3拮抗劑，用於在有需要的患者中治療或預防病症、特別是腸道疾病或障礙，其中將所述NLRP3拮抗劑以治療有效量施用於所述患者。
在一個實施方式中，本發明涉及NLRP3拮抗劑，用於在有需要的患者中治療、穩定腸道疾病或障礙或減輕所述腸道疾病或障礙的嚴重程度或進展，其中將所述NLRP3拮抗劑以治療有效量施用於所述患者。
在一個實施方式中，本發明涉及NLRP3拮抗劑，用於在有需要的患者中減慢、停滯、或減少腸道疾病或障礙的發展，其中將所述NLRP3拮抗劑以治療有效量施用於所述患者。
在一個實施方式中，本發明涉及NLRP3拮抗劑，用於根據以上列出的實施方式的用途，其中所述NLRP3拮抗劑係腸道靶向的NLRP3拮抗劑。
在一個實施方式中，本發明涉及NLRP3拮抗劑，用於根據以上實施方式中的任一個的用途，其中所述腸道疾病係IBD。
在一個實施方式中，本發明涉及NLRP3拮抗劑，用於根據以上實施方式中的任一個的用途，其中所述腸道疾病係US或CD。
在一個實施方式中，本發明涉及用於在有需要的患者中治療或預防由TNF-α介導的病症、特別是腸道疾病或障礙的方法，所述方法包括向所述患者施用治療有效量的腸道靶向的NLRP3拮抗劑。
在一個實施方式中，本發明涉及用於在有需要的患者中治療或預防病症、特別是腸道疾病或障礙的方法，所述方法包括向所述患者施用治療有效量的腸道靶向的NLRP3拮抗劑。
在一個實施方式中，本發明涉及用於在有需要的患者中治療、穩定腸道疾病或障礙或減輕所述腸道疾病或障礙的嚴重程度或進展的方法，所述方法包括向所述患者施用治療有效量的腸道靶向的NLRP3拮抗劑。
在一個實施方式中，本發明涉及用於在有需要的患者中減慢、停滯、或減少腸道疾病或障礙的發展的方法，所述方法包括向所述患者施用治療有效量的腸道靶向的NLRP3拮抗劑。
在一個實施方式中，本發明涉及根據以上實施方式中的任一個的方法，其中所述腸道疾病係IBD。
在一個實施方式中，本發明涉及根據以上實施方式x至xx中的任一個的方法，其中所述腸道疾病係UC或CD。
在一個實施方式中，本發明涉及用於在有需要的患者中治療或預防由TNF-α介導的病症、特別是腸道疾病或障礙的方法，所述方法包括向所述患者施用治療有效量的腸道靶向的NLRP3拮抗劑。
除非另外指明，否則當所揭露的化合物藉由未指定立體化學的結果命名或繪示並且具有一個或多個手性中心時，應理解表示所述化合物的所有可能的立體異構物。
應理解，本文式中的變數的組合係使得所述化合物穩定的。
在一些實施方式中，本文提供了選自由表1A中的化合物組成的組的化合物：
Figure 108141175-A0202-12-0376-4321
Figure 108141175-A0202-12-0377-4322
Figure 108141175-A0202-12-0378-4323
Figure 108141175-A0202-12-0379-4324
Figure 108141175-A0202-12-0380-4325
Figure 108141175-A0202-12-0381-4326
Figure 108141175-A0202-12-0382-4327
Figure 108141175-A0202-12-0383-4328
Figure 108141175-A0202-12-0384-4329
Figure 108141175-A0202-12-0385-4330
Figure 108141175-A0202-12-0386-4331
Figure 108141175-A0202-12-0387-4332
Figure 108141175-A0202-12-0388-4333
Figure 108141175-A0202-12-0389-4334
Figure 108141175-A0202-12-0390-4335
Figure 108141175-A0202-12-0391-4336
Figure 108141175-A0202-12-0392-4337
Figure 108141175-A0202-12-0393-4338
Figure 108141175-A0202-12-0394-4339
Figure 108141175-A0202-12-0395-4340
Figure 108141175-A0202-12-0396-4341
Figure 108141175-A0202-12-0397-4342
Figure 108141175-A0202-12-0398-4343
Figure 108141175-A0202-12-0399-4344
Figure 108141175-A0202-12-0400-4345
Figure 108141175-A0202-12-0401-4346
Figure 108141175-A0202-12-0402-4347
及其藥學上可接受的鹽。
在一些實施方式中，本文提供了選自以下的化合物：
Figure 108141175-A0202-12-0402-4348
及其藥學上可接受的鹽。
在一些實施方式中，本文提供了選自由表1B中的化合物組成的組的化合物：
Figure 108141175-A0202-12-0403-4349
Figure 108141175-A0202-12-0404-4350
Figure 108141175-A0202-12-0405-4351
Figure 108141175-A0202-12-0406-4352
Figure 108141175-A0202-12-0407-4353
Figure 108141175-A0202-12-0408-4354
Figure 108141175-A0202-12-0409-4355
Figure 108141175-A0202-12-0410-4356
Figure 108141175-A0202-12-0411-4357
Figure 108141175-A0202-12-0412-4358
Figure 108141175-A0202-12-0413-4359
Figure 108141175-A0202-12-0414-4360
Figure 108141175-A0202-12-0415-4361
Figure 108141175-A0202-12-0416-4362
Figure 108141175-A0202-12-0417-4363
Figure 108141175-A0202-12-0418-4364
Figure 108141175-A0202-12-0419-4365
Figure 108141175-A0202-12-0420-4366
Figure 108141175-A0202-12-0421-4367
Figure 108141175-A0202-12-0422-4368
Figure 108141175-A0202-12-0423-4369
Figure 108141175-A0202-12-0424-4370
Figure 108141175-A0202-12-0425-4371
Figure 108141175-A0202-12-0426-4372
及其藥學上可接受的鹽。
在一些實施方式中，本文提供了選自由表1C中的化合物組成的組的化合物：
[表1C]
Figure 108141175-A0202-12-0427-4373
Figure 108141175-A0202-12-0428-4374
Figure 108141175-A0202-12-0429-4375
Figure 108141175-A0202-12-0430-4376
Figure 108141175-A0202-12-0431-4377
Figure 108141175-A0202-12-0432-4378
Figure 108141175-A0202-12-0433-4379
Figure 108141175-A0202-12-0434-4380
Figure 108141175-A0202-12-0435-4381
Figure 108141175-A0202-12-0436-4382
Figure 108141175-A0202-12-0437-4383
Figure 108141175-A0202-12-0438-4384
Figure 108141175-A0202-12-0439-4385
Figure 108141175-A0202-12-0440-4386
Figure 108141175-A0202-12-0441-4387
Figure 108141175-A0202-12-0442-4388
Figure 108141175-A0202-12-0443-4389
Figure 108141175-A0202-12-0444-4390
Figure 108141175-A0202-12-0445-4391
Figure 108141175-A0202-12-0446-4392
Figure 108141175-A0202-12-0447-4393
Figure 108141175-A0202-12-0448-4394
Figure 108141175-A0202-12-0449-4395
Figure 108141175-A0202-12-0450-4396
Figure 108141175-A0202-12-0451-4397
Figure 108141175-A0202-12-0452-4398
Figure 108141175-A0202-12-0453-4399
Figure 108141175-A0202-12-0454-4400
Figure 108141175-A0202-12-0455-4401
Figure 108141175-A0202-12-0456-4402
Figure 108141175-A0202-12-0457-4403
Figure 108141175-A0202-12-0458-4404
Figure 108141175-A0202-12-0459-4405
Figure 108141175-A0202-12-0460-4406
Figure 108141175-A0202-12-0461-4407
Figure 108141175-A0202-12-0462-4408
Figure 108141175-A0202-12-0463-4409
Figure 108141175-A0202-12-0464-4410
Figure 108141175-A0202-12-0465-4411
Figure 108141175-A0202-12-0466-4412
Figure 108141175-A0202-12-0467-4413
Figure 108141175-A0202-12-0468-4414
Figure 108141175-A0202-12-0469-4415
Figure 108141175-A0202-12-0470-4416
Figure 108141175-A0202-12-0471-4417
Figure 108141175-A0202-12-0472-4418
Figure 108141175-A0202-12-0473-4419
Figure 108141175-A0202-12-0474-4420
Figure 108141175-A0202-12-0475-4421
Figure 108141175-A0202-12-0476-3413
Figure 108141175-A0202-12-0477-3414
Figure 108141175-A0202-12-0478-3415
Figure 108141175-A0202-12-0479-3416
Figure 108141175-A0202-12-0480-3417
Figure 108141175-A0202-12-0481-3418
Figure 108141175-A0202-12-0482-3419
Figure 108141175-A0202-12-0483-3420
Figure 108141175-A0202-12-0484-3421
Figure 108141175-A0202-12-0485-3422
Figure 108141175-A0202-12-0486-3423
及其藥學上可接受的鹽。
在一些實施方式中，所述化合物選自由下表1D中的化合物組成的組
Figure 108141175-A0202-12-0486-3424
Figure 108141175-A0202-12-0487-3425
Figure 108141175-A0202-12-0488-3426
Figure 108141175-A0202-12-0489-3427
Figure 108141175-A0202-12-0490-3428
Figure 108141175-A0202-12-0491-3429
Figure 108141175-A0202-12-0492-3430
Figure 108141175-A0202-12-0493-3431
Figure 108141175-A0202-12-0494-3432
Figure 108141175-A0202-12-0495-3433
Figure 108141175-A0202-12-0496-3434
Figure 108141175-A0202-12-0497-3435
Figure 108141175-A0202-12-0498-3436
及其藥學上可接受的鹽。
在一些實施方式中，所述化合物選自由下表1E中的化合物組成的組
Figure 108141175-A0202-12-0498-3437
Figure 108141175-A0202-12-0499-3438
Figure 108141175-A0202-12-0500-3439
Figure 108141175-A0202-12-0501-3440
Figure 108141175-A0202-12-0502-3441
Figure 108141175-A0202-12-0503-3442
Figure 108141175-A0202-12-0504-3443
Figure 108141175-A0202-12-0505-3444
Figure 108141175-A0202-12-0506-3445
Figure 108141175-A0202-12-0507-3446
Figure 108141175-A0202-12-0508-3447
Figure 108141175-A0202-12-0509-3448
Figure 108141175-A0202-12-0510-3449
Figure 108141175-A0202-12-0511-3450
Figure 108141175-A0202-12-0512-3451
Figure 108141175-A0202-12-0513-3452
Figure 108141175-A0202-12-0514-3453
Figure 108141175-A0202-12-0515-3454
Figure 108141175-A0202-12-0516-3455
Figure 108141175-A0202-12-0517-3456
Figure 108141175-A0202-12-0518-3457
Figure 108141175-A0202-12-0519-3458
Figure 108141175-A0202-12-0520-3459
及其藥學上可接受的鹽。
在一些實施方式中，所述化合物選自由下表1F中的化合物組成的組
Figure 108141175-A0202-12-0520-3460
Figure 108141175-A0202-12-0521-3461
Figure 108141175-A0202-12-0522-3462
Figure 108141175-A0202-12-0523-3463
Figure 108141175-A0202-12-0524-3464
Figure 108141175-A0202-12-0525-3465
Figure 108141175-A0202-12-0526-3466
在一個實施方式中，本文提供了藥物組成物，所述藥物組成物包含在此定義的任一NLRP3拮抗劑種類(例如，表1A、1E、1F、B1、B2、B3、和B4的化合物或實例；例如，實例1至794中的任一種)和本文所揭露的抗TNFα劑。較佳的是，其中所述抗TNFα劑係英夫利昔單抗、依那西普(Etanercept)、賽妥珠單抗(Certolizumab pegol)、戈利木單抗(Golimumab)或阿達木單抗(Adalimnmab)，更較佳的是，其中所述抗TNFα劑係阿達木單抗。
在一個實施方式中，本文提供了以下的藥物組合：在此定義的任一NLRP3拮抗劑種類(例如，表1A、1E、1F、B1、B2、B3、和B4的化合物或實例；例如，實例1至794中的任一種)、和抗TNFα劑。較佳的是，其中所述抗TNFα劑係英夫利昔單抗、依那西普(Etanercept)、賽妥珠單抗(Certolizumab pegol)、戈利木單抗(Golimumab)或阿達木單抗(Adalimumab)，更較佳的是，其中所述抗TNFα劑係阿達木單抗。
抗TNFα劑
術語「抗TNFα劑」係指直接或間接阻斷、下調、損害、抑制、損害、或降低TNFα活性和/或表現的藥劑。在一些實施方式中，抗TNFα劑係抗體或其抗原結合片段、融合蛋白、可溶性TNFα受體(可溶性腫瘤壞死因子受體超家族成員1A(TNFR1)或可溶性腫瘤壞死因子受體超家族1B(TNFR2))、抑制性核酸、或小分子TNFα拮抗劑。在一些實施方式中，所述抑制性核酸係核酶、小髮夾RNA、小干擾RNA、反義核酸、或適配子。
直接阻斷、下調、損害、抑制、或降低TNFα活性和/或表現的示例性抗TNFα劑可以例如抑制或減少細胞(例如，獲自受試者的細胞、哺乳動物細胞)中的TNFα或TNFα受體(TNFR1或TNFR2)的表現水平或抑制或減少TNFα與其受體(TNFR1和/TNFR2)的結合。直接阻斷、下調、損害、抑制、或降低TNFα活性和/或表現的抗TNFα劑的非限制性實例包括抗體或其片段、融合蛋白、 可溶性TNFα受體(例如，可溶性TNFR1或可溶性TNFR2)、抑制性核酸(例如，本文所述的抑制性核酸的任何實例)、和小分子TNFα拮抗劑。
可以間接阻斷、下調、損害、抑制、降低TNFα活性和/或表現的示例性抗TNFα劑可以例如抑制或減小哺乳動物細胞中的TNFα受體(例如，TNFR1或TNFR2)的下游傳訊水平(例如，減小細胞中以下傳訊蛋白中的一種或多種的水平和/或活性：AP-1、促分裂原活化蛋白激酶激酶激酶5(ASK1)、核因子κB(IKK)抑制劑、促分裂原活化蛋白激酶8(JNK)、促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)、MEKK 1/4、MEKK 4/7、MEKK 3/6、核因子κB(NF-κB)、促分裂原活化蛋白激酶激酶激酶14(NIK)、受體相互作用的絲胺酸/蘇胺酸激酶1(RIP)、TNFRSF1A相關的經死亡結構域(TRADD)、和TNF受體相關因子2(TRAF2))、和/或減小哺乳動物細胞中TNFα誘導基因表現的水平(例如，減少例如由一種或多種選自激活轉錄因子2(ATF2)、c-Jun、和NF-κB的組的轉錄因子調控的基因轉錄)。TNFα受體的下游傳訊的描述提供於Wajant等人，Cell Death Differentiation[細胞死亡分化]10：45-65,2003(藉由援引併入本文)中。例如，此類間接的抗TNFα劑可以是靶向以下(減少以下的表現)的抑制性核酸：TNFα誘導基因(例如，本領域已知的任何TNFα誘導基因)的下游傳訊組分、TNFα受體(例如，本文所述的或本領域已知的TNFα受體的下游傳訊成分中的任何一種或多種)、或選自NF-κB、c-Jun、和ATF2的組的轉錄因子。
在其他實例中，此類間接抗TNFα劑可以是由TNFα誘導基因編碼的蛋白質(例如，由本領域已知的TNFα誘導基因編碼的任何蛋白質)的小分子抑制劑、TNFα受體的下游傳訊組分的小分子抑制劑(例如，本文描述的或本領域已知的TNFα受體的任一種下游傳訊組分)、和選自ATF2、c-Jun和NF-κB的組的轉錄因子的小分子抑制劑。
在其他實施方式中，抗TNFα劑可以間接阻斷、下調、損害、或減少細胞(例如，獲自受試者的細胞、哺乳動物細胞)中的參與導致TNFα mRNA轉錄、TNFα mRNA穩定、和TNFα mRNA翻譯的傳訊途徑的一種或多種組分(例如，選自以下組的一種或多種組分：CD14、c-Jun、ERK1/2、IKK、IκB、白介素1受體相關激酶1(IRAK)、JNK、脂多糖結合蛋白(LBP)、MEK1/2、MEK3/6、MEK4/7、MK2、MyD88、NF-κB、NIK、PKR、p38、AKT絲胺酸/蘇胺酸激酶1(rac)、raf激酶(raf)、ras、TRAF6、TTP)。例如，此類間接抗TNFα劑可以是靶向哺乳動物細胞中參與導致TNFα mRNA轉錄、TNFα mRNA穩定化和TNFα mRNA翻譯的傳訊途徑的組分(例如，選自以下組的組分：CD14、c-Jun、ERK1/2、IKK、Iκb、IRAK、JNK、LBP、MEK1/2、MEK3/6、MEK4/7、MK2、MyD88、NF-κB、NIK、IRAK、脂多糖結合蛋白(LBP)、PKR、p38、rac、raf、ras、TRAF6、TTP)(減少所述組分的表現)的抑制性核酸。在其他實例中，間接抗TNFα劑係哺乳動物細胞中參與導致TNFα mRNA轉錄、TNFα mRNA穩定化和TNFα mRNA翻譯的傳訊途徑的組分(例如，選自以下組的組分：CD14、c-Jun、ERK1/2、IKK、IκB、IRAK、JNK、LBP、MEK1/2、MEK3/6、MEK4/7、MK2、MyD88、NF-κB、NIK、IRAK、脂多糖結合蛋白(LBP)、PKR、p38、rac、raf、ras、TRAF6、TTP)的小分子抑制劑。
抗體
在一些實施方式中，抗TNFα劑係抗體或其抗原結合片段(例如，Fab或scFv)。在一些實施方式中，本文所述的抗體或抗體的抗原結合片段可以特異性結合TNFα。在一些實施方式中，本文所述的抗體或抗原結合片段特異性結合TNFα、TNFR1、或TNFR2中的任一種。在一些實施方式中，本文所述的抗體或抗體的抗原結合片段可以特異性結合TNFα受體(TNFR1或TNFR2)。
在一些實施方式中，抗體可以是人源化抗體、嵌合抗體、多價抗體、或其片段。在一些實施方式中，抗體可以是scFv-Fc、VHH結構域、VNAR結構域、(scFv)2、微型抗體(minibody)、或BiTE。
在一些實施方式中，抗體可以是交叉抗體(crossmab)、雙抗體、sc雙抗體、sc雙抗體-CH3、雙抗體-CH3、DutaMab、DT-IgG、雙抗體-Fc、sc雙抗體-HAS、電荷對抗體、Fab臂交換抗體、SEED抗體、三功能抗體(Triomab)、LUZ-Y、Fcab、kλ抗體、正交Fab、DVD-IgG、IgG(H)-scFv、scFv-(H)IgG、IgG(L)-scFv、scFv-(L)-IgG、IgG(L,H)-Fc、IgG(H)-V、V(H)-IgG、IgG(L)-V、V(L)-IgG、KIH IgG-scFab、2scFv-IgG、IgG-2scFv、scFv4-Ig、Zybody、DVI-IgG、奈米抗體、奈米抗體-HSA、DVD-Ig、雙親和力再靶向抗體(DART)、三功能抗體、具有共同LC的kih IgG、正交Fab IgG、2合1 IgG(2-in-1-IgG)、IgG-ScFv、scFv2-Fc、雙-奈米抗體、串聯抗體、DART-Fc、scFv-HAS-scFv、DAF(二合一或四合一)、DNL-Fab3、杵臼(knobs-in-holes)共同LC、杵臼組件、TandAb、三抗體、微型抗體(miniantibody)、微型抗體、TriBi微型抗體、scFv-CH3 KIH、Fab-scFv、scFv-CH-CL-scFv、F(ab')2-scFV2、scFv-KIH、Fab-scFv-Fc、四價HCAb、sc雙抗體-Fc、串聯scFv-Fc、胞內抗體、對接和鎖定(dock and lock)雙特異性抗體、ImmTAC、HSA抗體、串聯scFv、IgG-IgG、Cov-X-抗體、和scFv1-PEG-scFv2。
抗體的抗原結合片段的非限制性實例包括Fv片段、Fab片段、F(ab')2片段、和Fab'片段。抗體的抗原結合片段的另外實例係IgA的抗原結合片段(例如，IgA1或IgA2的抗原結合片段)(例如，人或人源化IgA，例如人或人源化IgA1或IgA2的抗原結合片段)；IgD的抗原結合片段(例如，人或人源化IgD的抗原結合片段)；IgE的抗原結合片段(例如，人或人源化IgE的抗原結合片段)；IgG(例如，IgG1、IgG2、IgG3、或IgG4抗原結合片段)(例如，人或人源化IgG， 例如，人或人源化IgG1、IgG2、IgG3、或IgG4的抗原結合片段)；或IgM的抗原結合片段(例如，人或人源化IgM的抗原結合片段)。
作為特異性結合TNFα的抗體的抗TNFα劑的非限制性實例描述於Ben-Horin等人，Autoimmunity Rev.[自身免疫性評論]13(1)：24-30,2014；Bongartz等人，JAMA[美國醫學會雜誌]295(19)：2275-2285,2006；Butler等人，Eur.Cytokine Network[細胞介素網路]6(4)：225-230,1994；Cohen等人，Canadian J.Gastroenterol.Hepatol.[加拿大胃腸病學和肝病學雜誌]15(6)：376-384,2001；Elliott.等人，Lancet[柳葉刀]1994；344：1125-1127,1994；Feldmann等人，Ann.Rev.Immunol.[免疫學年評]19(1)：163-196,2001；Rankin等人，Br.J.Rheumatol.[英國風濕病學雜誌]2：334-342,1995；Knight等人，Molecular Immunol.30(16)：1443-1453,1993；Lorenz等人，J.Immunol.[免疫學雜誌]156(4)：1646-1653,1996；Hinshaw等人，Circulatory Shock[循環性休克]30(3)：279-292,1990；Ordas等人，Clin.Pharmacol.Therapeutics[臨床藥理學與治療學]91(4)：635-646,2012；Feldman,Nature Reviews Immunol.[自然綜述免疫學]2(5)：364-371,2002；Taylor等人，Nature Reviews Rheumatol.[自然綜述風濕病學]5(10)：578-582,2009；Garces等人，Annals Rheumatic Dis.[風濕性疾病年鑒]72(12)：1947-1955,2013；Palladino等人，Nature Rev.Drug Discovery[自然綜述藥物發現]2(9)：736-746,2003；Sandborn等人，Inflammatory Bowel Diseases[炎症性腸病]5(2)：119-133,1999；Atzeni等人，Autoimmunity Reviews[自身免疫性評論]12(7)：703-708,2013；Maini等人，Immunol.Rev.[免疫學評論]144(1)：195-223,1995；Wanner等人，Shock[休克]11(6)：391-395,1999；以及美國專利號6,090,382；6,258,562；和6,509,015)。
在某些實施方式中，所述抗TNFα劑可以包括或係戈利木單抗(golimumabTM)、阿達木單抗(HumiraTM)、英夫利昔單抗(RemicadeTM)、CDP571、CDP 870、或賽妥珠單抗(CimziaTM)。在某些實施方式中，所述抗TNFα 劑可以是TNFα抑制劑生物類似藥。經批准且晚期的TNFα抑制劑生物類似藥的實例包括但不限於英夫利昔單抗生物類似藥，如來自三星Bioepis公司(Samsung Bioepis)的FlixabiTM(SB2)、來自賽爾群公司(Celltrion)/輝瑞公司(Pfizer)的Inflectra®(CT-P13)、來自Aprogen的GS071、RemsimaTM、來自輝瑞公司/山德士公司(Sandoz)的PF-06438179、來自日醫工製藥公司(Nichi-Iko Pharmaceutical Co.)的NI-071、和來自美商安進公司(Amgen)的ABP 710；阿達木單抗生物類似藥，如來自美商安進公司的Amgevita®(ABP 501)和來自基達斯卡迪拉公司(Zydus Cadila)的ExemptiaTM、來自百康公司(Biocon)/邁蘭公司(Mylan)的BMO-2或MYL-1401-A、來自科榮生公司(Coherus)的CHS-1420、來自協和麒麟公司(Kyowa Kirin)的FKB327、和來自勃林格殷格翰公司(Boehringer Ingelheim)的BI 695501、Solymbic®、來自三星Bioepis公司的SB5、來自山德士公司的GP-2017、來自安口生物公司(Oncobiologics)的ONS-3010、來自摩蒙塔公司(Momenta)的M923、來自輝瑞公司的PF-06410293；和依那西普生物類似藥，如來自山德士公司/諾華公司(Novartis)的ErelziTM、來自三星Bioepis公司的BrenzysTM(SB4)、來自山德士公司的GP2015、來自永昕公司(Mycenax)的TuNEX®、來自LG生命公司(LG Life)的LBEC0101、和來自科榮生公司的CHS-0214。
在本文所述的任一種方法的一些實施方式中，所述抗TNFα劑選自由以下組成之群組：阿達木單抗、賽妥珠單抗、依那西普、戈利木單抗、英夫利昔單抗、CDP571、和CDP 870。
在一些實施方式中，本文所述的抗體或抗原結合片段中的任一種具有小於1 x 10-5M(例如，小於0.5 x 10-5M、小於1 x 10-6M、小於0.5 x 10-6M、小於1 x 10-7M、小於0.5 x 10-7M、小於1 x 10-8M、小於0.5 x 10-8M、小於1 x 10-9M、小於0.5 x 10-9M、小於1 x 10-10M、小於0.5 x 10-10M、小於1 x 10-11M、小 於0.5 x 10-11M、或小於1 x 10-12M)的解離常數(KD)，例如，如使用表面電漿共振(SPR)在磷酸鹽緩衝鹽水中測量的。
在一些實施方式中，本文所述的抗體或抗原結合片段中的任一種具有以下的KD：約1 x 10-12M至約1 x 10-5M、約0.5 x 10-5M、約1 x 10-6M、約0.5 x 10-6M、約1 x 10-7M、約0.5 x 10-7M、約1 x 10-8M、約0.5 x 10-8M、約1 x 10-9M、約0.5 x 10-9M、約1 x 10-10M、約0.5 x 10-10M、約1 x 10-11M、或約0.5 x 10-11M(包括端值在內)；約0.5 x 10-11M至約1 x 10-5M、約0.5 x 10-5M、約1 x 10-6M、約0.5 x 10-6M、約1 x 10-7M、約0.5 x 10-7M、約1 x 10-8M、約0.5 x 10-8M、約1 x 10-9M、約0.5 x 10-9M、約1 x 10-10M、約0.5 x 10-10M、或約1 x 10-11M(包括端值在內)；約1 x 10-11M至約1 x 10-5M、約0.5 x 10-5M、約1 x 10-6M、約0.5 x 10-6M、約1 x 10-7M、約0.5 x 10-7M、約1 x 10-8M、約0.5 x 10-8M、約1 x 10-9M、約0.5 x 10-9M、約1 x 10-10M、或約0.5 x 10-10M(包括端值在內)；約0.5 x 10-10M至約1 x 10-5M、約0.5 x 10-5M、約1 x 10-6M、約0.5 x 10-6M、約1 x 10-7M、約0.5 x 10-7M、約1 x 10-8M、約0.5 x 10-8M、約1 x 10-9M、約0.5 x 10-9M、或約1 x 10-10M(包括端值在內)；約1 x 10-10M至約1 x 10-5M、約0.5 x 10-5M、約1 x 10-6M、約0.5 x 10-6M、約1 x 10-7M、約0.5 x 10-7M、約1 x 10-8M、約0.5 x 10-8M、約1 x 10-9M、或約0.5 x 10-9M(包括端值在內)；約0.5 x 10-9M至約1 x 10-5M、約0.5 x 10-5M、約1 x 10-6M、約0.5 x 10-6M、約1 x 10-7M、約0.5 x 10-7M、約1 x 10-8M、約0.5 x 10-8M、或約1 x 10-9M(包括端值在內)；約1 x 10-9M至約1 x 10-5M、約0.5 x 10-5M、約1 x 10-6M、約0.5 x 10-6M、約1 x 10-7M、約0.5 x 10-7M、約1 x 10-8M、或約0.5 x 10-8M(包括端值在內)；約0.5 x 10-8M至約1 x 10-5M、約0.5 x 10-5M、約1 x 10-6M、約0.5 x 10-6M、約1 x 10-7M、約0.5 x 10-7M、或約1 x 10-8M(包括端值在內)；約1 x 10-8M至約1 x 10-5M、約0.5 x 10-5M、約1 x 10-6M、約0.5 x 10-6M、約1 x 10-7M、或約0.5 x 10-7M(包 括端值在內)；約0.5 x 10-7M至約1 x 10-5M、約0.5 x 10-5M、約1 x 10-6M、約0.5 x 10-6M、或約1 x 10-7M(包括端值在內)；約1 x 10-7M至約1 x 10-5M、約0.5 x 10-5M、約1 x 10-6M、或約0.5 x 10-6M(包括端值在內)；約0.5 x 10-6M至約1 x 10-5M、約0.5 x 10-5M、或約1 x 10-6M(包括端值在內)；約1 x 10-6M至約1 x 10-5M或約0.5 x 10-5M(包括端值在內)；或約0.5 x 10-5M至約1 x 10-5M(包括端值在內)，例如，如使用表面電漿共振(SPR)在磷酸鹽緩衝鹽水中測量的。
在一些實施方式中，本文所述的抗體或抗原結合片段中的任一種具有以下K解離：約1 x 10-6s-1至約1 x 10-3s-1、約0.5 x 10-3s-1、約1 x 10-4s-1、約0.5 x 10-4s-1、約1 x 10-5s-1、或約0.5 x 10-5s-1(包括端值在內)；約0.5 x 10-5s-1至約1 x 10-3s-1、約0.5 x 10-3s-1、約1 x 10-4s-1、約0.5 x 10-4s-1、或約1 x 10-5s-1(包括端值在內)；約1 x 10-5s-1至約1 x 10-3s-1、約0.5 x 10-3s-1、約1 x 10-4s-1、或約0.5 x 10-4s-1(包括端值在內)；約0.5 x 10-4s-1至約1 x 10-3s-1、約0.5 x 10-5s-1、或約1 x 10-4s-1(包括端值在內)；約1 x 10-4s-1至約1 x 10-3s-1、或約0.5 x 10-3s-1(包括端值在內)；或約0.5 x 10-5s-1至約1 x 10-3s-1(包括端值在內)，例如，如使用表面電漿共振(SPR)在磷酸鹽緩衝鹽水中測量的。
在一些實施方式中，本文所述的抗體或抗原結合片段中的任一種具有以下K締合：約1 x 102M-1s-1至約1 x 106M-1s-1、約0.5 x 106M-1s-1、約1 x 105M-1s-1、約0.5 x 105M-1s-1、約1 x 104M-1s-1、約0.5 x 104M-1s-1、約1 x 103M-1s-1、或約0.5 x 103M-1s-1(包括端值在內)；約0.5 x 103M-1s-1至約1x 106M-1s-1、約0.5 x 106M-1s-1、約1 x 105M-1s-1、約0.5 x 105M-1s-1、約1 x 104M-1s-1、約0.5 x 104M-1s-1、或約1 x 103M-1s-1(包括端值在內)；約1 x 103M-1s-1至約1 x 106M-1s-1、約0.5 x 106M-1s-1、約1 x 105M-1s-1、約0.5 x 105M-1s-1、約1 x 104M-1s-1、或約0.5 x 104M-1s-1(包括端值在內)；約0.5 x 104M-1s-1至約1 x 106M-1s-1、約0.5 x 106M-1s-1、 約1 x 105M-1s-1、約0.5 x 105M-1s-1、或約1 x 104M-1s-1(包括端值在內)；約1 x 104M-1s-1至約1 x 106M-1s-1、約0.5 x 106M-1s-1、約1 x 105M-1s-1、或約0.5 x 105M-1s-1(包括端值在內)；約0.5 x 105M-1s-1至約1 x 106M-1s-1、約0.5 x 106M-1s-1、或約1 x 105M-1s-1(包括端值在內)；約1 x 105M-1s-1至約1 x 106M-1s-1、或約0.5 x 106M-1s-1(包括端值在內)；或約0.5 x 106M-1s-1至約1 x 106M-1s-1(包括端值在內)，例如，如使用表面電漿共振(SPR)在磷酸鹽緩衝鹽水中測量的。
融合蛋白
在一些實施方式中，所述抗TNFα劑係融合蛋白(例如，TNFR的胞外結構域融合至配偶體肽，例如免疫球蛋白，例如人IgG的Fc區)(參見，例如Dceg等人，Leukemia[等人]16(2)：162,2002；Peppel等人，J.Exp.Med.[實驗醫學雜誌]174(6)：1483-1489,1991)或特異性結合TNFα的可溶性TNFR(例如，TNFR1或TNFR2)。在一些實施方式中，所述抗TNFα劑包括或係可溶性TNFα受體(例如，Bjornberg等人，Lymphokine Cytokine Res.[淋巴激素細胞介素研究]13(3)：203-211,1994；Kozak等人，Am.J.Physiol.Reg.Integrative Comparative Physiol.[美國生理調節、綜合和比較生理學雜誌]269(1)：R23-R29,1995；Tsao等人，Eur Respir J.[歐洲呼吸雜誌]14(3)：490-495,1999；Watt等人，J Leukoc Biol.[白血球生物學雜誌]66(6)：1005-1013,1999；Mohler等人，J.Immunol.[免疫學雜誌]151(3)：1548-1561,1993；Nophar等人，EMBO J.[歐洲分子生物學學會雜誌]9(10)：3269,1990；Piguet等人，Eur.Respiratory J.[歐洲呼吸雜誌]7(3)：515-518,1994；以及Gray等人，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.[美國國家科學院院刊]87(19)：7380-7384,1990)。在一些實施方式中，所述抗TNFα劑包括或係依那西普(EnbrelTM)(參見，例如WO 91/03553和WO 09/406,476，所述專利藉由援引併入本文)。在一些實施方式中，所述抗TNFα劑抑制劑包括或係r-TBP-I(例如， Gradstein等人，J.Acquir.Immune Defic.Syndr.[獲得性免疫缺陷綜合症]26(2)：111-117,2001)。
抑制性核酸
可以減少哺乳動物細胞中AP-1、ASK1、CD14、c-jun、ERK1/2、IκB、IKK、IRAK、JNK、LBP、MAPK、MEK1/2、MEKK1/4、MEKK4/7、MEKK 3/6、MK2、MyD88、NF-κB、NIK、p38、PKR、rac、ras、raf、RIP、TNFα、TNFR1、TNFR2、TRADD、TRAF2、TRAF6、或TTP mRNA表現的抑制性核酸包括反義核酸分子，即其核苷酸序列與以下的全部或部分完全或部分互補的核酸分子：AP-1、ASK1、CD14、c-jun、ERK1/2、IκB、IKK、IRAK、JNK、LBP、MAPK、MEK1/2、MEKK1/4、MEKK4/7、MEKK 3/6、MK2、MyD88、NF-κB、NIK、p38、PKR、rac、ras、raf、RIP、TNFα、TNFR1、TNFR2、TRADD、TRAF2、TR.AF6、或TTP mRNA(例如與表E中呈現的序列的全部或部分完全或部分互補)。
Figure 108141175-A0202-12-0536-3467
Figure 108141175-A0202-12-0537-3468
Figure 108141175-A0202-12-0538-3469
Figure 108141175-A0202-12-0539-3470
Figure 108141175-A0202-12-0540-3471
Figure 108141175-A0202-12-0541-3472
反義核酸分子可以與編碼以下的核苷酸序列的編碼股的非編碼區的全部或部分完全或部分互補：AP-1、ASK1、CD14、c-jun、ERK1/2、IκB、IKK、IRAK、JNK、LBP、MAPK、MEK1/2、MEKK1/4、MEKK4/7、MEKK 3/6、MK2、MyD88、NF-κB、NIK、p38、PKR、rac、ras、raf、RIP、TNFα、TNFR1、TNFR2、TRADD、TRAF2、TRAF6、或TTP蛋白。非編碼區(5'和3'非翻譯區)係側接基因中的編碼區並且不被翻譯為胺基酸5'和3'序列。
基於本文所揭露的序列，熟悉該項技術者可以容易地選擇和合成本文所述的靶向編碼以下的核酸的多種適當反義核酸中的任一種：AP-1、ASK1、CD14、c-jun、ERK1/2、IκB、IKK、IRAK、JNK、LBP、MAPK、MEK1/2、MEKK1/4、MEKK4/7、MEKK 3/6、MK2、MyD88、NF-κB、NIK、p38、PKR、rac、ras、raf、RIP、TNFα、TNFR1、TNFR2、TRADD、TRAF2、TRAF6、或TTP蛋白。靶向編碼AP-1、ASK1、CD14、c-jun、ERK1/2、IκB、IKK、IRAK、JNK、LBP、MAPK、MEK1/2、MEKK1/4、MEKK4/7、MEKK 3/6、MK2、MyD88、NF-κB、NIK、p38、PKR、tac、ras、raf、RIP、TNFα、TNFR1、TNFR2、TRADD、TRAF2、TRAF6、或TTP蛋白的核酸的反義核酸可以使用可在集成DNA技術公司(Integrated DNA Technologies)網站上獲得的軟體設計。
反義核酸的長度可以是例如約5、10、15、18、20、22、24、25、26、28、30、32、35、36、38、40、42、44、45、46、48、or 50個核苷酸或更多個。可以使用酶學連接反應和化學合成、使用本領域中已知的程序構建反義寡核苷酸。例如，反義核酸可以使用不同地修飾的核苷酸或天然存在的核苷酸化學合成，所述不同地修飾的核苷酸被設計為增加反義核酸與有義核酸之間形成的雙 鏈體的物理穩定性，例如硫代磷酸酯衍生物和吖啶取代的核苷酸；或以增加所述分子的生物穩定性。
可用於產生反義核酸的修飾的核苷酸的實例包括1-甲基鳥嘌呤、1-甲基肌胺酸、2,2-二甲基鳥嘌呤、2-甲基腺嘌呤、2-甲基鳥嘌呤、3-甲基胞嘧啶、2-甲基硫代-N6-異戊烯腺嘌呤、尿嘧啶-5-氧乙酸(v)、懷丁苷(wybutoxosine)、假尿嘧啶、Q核苷(qucosine)、2-硫胞嘧啶、5-氟尿嘧啶、5-溴尿嘧啶、5-氯尿嘧啶、5-碘尿嘧啶、次黃嘌呤、黃嘌呤、4-乙醯胞嘧啶、5-(羧基羥甲基)尿嘧啶、5-羧甲基胺基甲基-2-硫尿苷、5-羧甲基胺基甲基尿嘧啶、二氫尿嘧啶、β-D-半乳糖基Q核苷、肌苷、N6-異戊烯腺嘌呤、5-甲基胞嘧啶、N6-腺嘌呤、7-甲基鳥嘌呤、5-甲基胺基甲基尿嘧啶、5-甲氧基胺基甲基-2-硫尿嘧啶、β-D-甘露糖基Q核苷、5'-甲氧基羧甲基尿嘧啶、5-甲氧基尿嘧啶、5-甲基-2-硫尿嘧啶、2-硫尿嘧啶、4-硫尿嘧啶、5-甲基尿嘧啶、尿嘧啶-5-氧乙酸甲酯、尿嘧啶-5-氧乙酸(v)、5-甲基-2-硫尿嘧啶、3-(3-胺基-3-N-2-羧丙基)尿嘧啶、(acp3)w和2,6-二胺基嘌呤。可替代地，所述反義核酸可以在生物學上使用表現載體產生，核酸已經在反義方向上被亞選殖至所述表現載體中(即，從插入的核酸轉錄的RNA將在感興趣的靶核酸的反義方向上)。
本文所述的反義核酸分子可以體外製備並且施用於受試者，例如人受試者。可替代地，它們可以原位產生，由此使得它們與編碼以下的細胞mRNA和/或基因組DNA雜交或結合：AP-1、ASK1、CD14、c-jun、ERK1/2、IκB、IKK、IRAK、JNK、LBP、MAPK、MEK1/2、MEKK1/4、MEKK4/7、MEKK 3/6、MK2、MyD88、NF-κB、NIK、p38、PKR、rac、ras、raf、RIP、TNFα、TNFR1、TNFR2、TRADD、TRAF2、TRAF6、或TTP蛋白質，從而例如藉由抑制轉錄和/或翻譯來抑制表現。雜交可以藉由常規核苷酸互補性形成穩定的雙鏈體，或者例如在能結合DNA雙鏈體的反義核酸分子的情況下藉由雙螺旋的大溝中的特異性相互作 用。可以使用載體(例如，腺病毒載體、慢病毒、或逆轉錄病毒)將反義核酸分子遞送至哺乳動物細胞。
反義核酸可以是α-異頭核酸分子。α-異頭核酸分子與互補RNA形成特異性雙股雜交體，其中與通常的β-單元相反，股彼此平行(Gaultier等人，Nucleic Acids Res.[核酸研究]15：6625-6641,1987)。反義核酸還可以包括嵌合RNA-DNA類似物(Inoue等人，FEBS Lett.[FEBS快報]215：327-330,1987)或2'-O-甲基核糖核苷酸(Inoue等人，Nucleic Acids Res.[核酸研究]15：6131-6148,1987)。
抑制性核酸的另一個實例係對編碼以下的核酸具有特異性，例如對表E中呈現的任一種序列具有特異性的核酶：AP-1、ASK1、CD14、c-jun、ERK1/2、IκB、IKK、IRAK、JNK、LBP、MAPK、MEK1/2、MEKK1/4、MEKK4/7、MEKK 3/6、MK2、MyD88、NF-κB、NIK、p38、PKR、rac、ras、raf、RIP、TNFα、TNFR1、TNFR2、TRADD、TRAF2、TRAF6、或TTP mRNA。核酶係具有核糖核酸酶活性、能夠切割單股核酸如mRNA的催化RNA分子，所述催化RNA分子具有針對所述單股核酸的互補區。因此，核酶(例如，錘頭狀核酶(描述在Haselhoff和Gerlach,Nature[自然]334：585-591,1988中)可以用於催化切割mRNA轉錄物，從而抑制由mRNA編碼的蛋白質的翻譯。AP-1、ASK1、CD14、c-jun、ERK1/2、IκB、IKK、IRAK、JNK、LBP、MAPK、MEK1/2、MEKK1/4、MEKK4/7、MEKK 3/6、MK2、MyD88、NF-κB、NIK、p38、PKR、rac、ras、raf、RIP、TNFα、TNFR1、TNFR2、TRADD、TRAF2、TRAF6、或TTP mRNA可以用於從RNA分子庫中選擇具有特異性核糖核酸酶活性的催化RNA。參見，例如Bartel等人，Science[科學]261：1411-1418,1993。
可替代地，對AP-1、ASK1、CD14、c-jun、ERK1/2、IκB、IKK、IRAK、JNK、LBP、MAPK、MEK1/2、MEKK1/4、MEKK4/7、MEKK 3/6、MK2、MyD88、NF-κB、NIK、p38、PKR、rac、ras、raf、RIP、TNFα、TNFR1、TNFR2、 TRADD、TRAF2、TRAF6、或TTP mRNA具有特異性的核酶可以基於以下中的任一種的核苷酸序列進行設計：本文(例如，在表E中)所揭露的AP-1、ASK1、CD14、c-jun、ERK1/2、IκB、IKK、IRAK、JNK、LBP、MAPK、MEK1/2、MEKK1/4、MEKK4/7、MEKK 3/6、MK2、MyD88、NF-κB、NIK、p38、PKR、rac、ras、raf、RIP、TNFα、TNFR1、TNFR2、TRADD、TRAF2、TRAF6、或TTP mRNA序列。例如，可以構建四膜蟲L-19 IVS RNA的衍生物，其中活性位點的核苷酸序列與以下中待切割的核苷酸序列互補：AP-1、ASK1、CD14、c-jun、ERK1/2、IκB、IKK、IRAK、JNK、LBP、MAPK、MEK1/2、MEKK1/4、MEKK4/7、MEKK 3/6、MK2、MyD88、NF-κB、NIK、p38、PKR、rac、ras、raf、RIP、TNFα、TNFR1、TNFR2、TRADD、TRAF2、TRAF6、或TTP mRNA(參見，例如美國專利號4,987,071和5,116,742)。
抑制性核酸還可以是形成三股螺旋結構的核酸分子。例如，AP-1、ASK1、CD14、c-jun、ERK1/2、IκB、IKK、IRAK、JNK、LBP、MAPK、MEK1/2、MEKK1/4、MEKK4/7、MEKK 3/6、MK2、MyD88、NF-κB、NIK、p38、PKR、rac、ras、raf、RIP、TNFα、TNFR1、TNFR2、TRADD、TRAF2、TRAF6、或TTP多肽的表現可以藉由靶向與編碼以下的基因的調控區(例如，啟動子和/或增強子，例如轉錄起始狀態上游的至少1kb、2kb、3kb、4kb、或5kb的序列)互補的核苷酸序列進行抑制：AP-1、ASK1、CD14、c-jun、ERK1/2、IκB、IKK、IRAK、JNK、LBP、MAPK、MEK1/2、MEKK1/4、MEKK4/7、MEKK 3/6、MK2、MyD88、NF-κB、NIK、p38、PKR、rac、ras、raf、RIP、TNFα、TNFR1、TNFR2、TRADD、TRAF2、TRAF6、或TTP mRNA多肽以形成阻止靶細胞中所述基因的轉錄的三股螺旋結構。大體參見Maher,Bioassays[生物測定]14(12)：807-15,1992；Helene,Anticancer Drug Des.[抗癌藥物設計]6(6)：569-84,1991；和Helene,Ann.N.Y.Acad.Sci.[紐約科學院年鑒]660：27-36,1992。
在各種實施方式中，抑制性核酸可以在糖部分、鹼基部分、或磷酸骨架上進行修飾，以改善例如分子的溶解性、穩定性、或雜交。例如，核酸的去氧核糖磷酸骨架可以被修飾以產生肽核酸(參見，例如Hyrup等人，Bioorganic Medicinal Chem.[生物有機與藥物化學]4(1)：5-23,1996)。肽核酸(PNA)係核酸模擬物，例如DNA模擬物，其中去氧核糖磷酸骨架被偽肽骨架替代並且僅保留了四個天然核鹼基。PNA的中性骨架允許在低離子強度條件下與RNA和DNA特異性雜交。可以使用標準固相肽合成方案合成PNA寡聚物(參見，例如Perry-O'Keefe等人，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.[美國國家科學院院刊]93：14670-675,1996)。PNA可以作為反義或反基因劑用於藉由例如誘導轉錄或翻譯停滯或抑制複製來對基因表現進行序列特異性調節。
小分子
在一些實施方式中，所述抗TNFα劑係小分子。在一些實施方式中，所述小分子係腫瘤壞死因子轉化酶(TACE)抑制劑(例如，Moss等人，Nature Clinical Practice Rheumatology[自然風濕病學臨床應用]4：300-309,2008)。在一些實施方式中，所述抗TNFα劑係C87(Ma等人，J.Biol.Chem.[生物化學雜誌]289(18)：12457-66,2014)。在一些實施方式中，所述小分子係LMP-420(例如，Haraguchi等人，AIDS Res.Ther.[愛滋病研究與治療]3：8,2006)。在一些實施方式中，所述TACE抑制劑係TMI-005和BMS-561392。小分子抑制劑的另外實例描述於例如He等人，Science[科學]310(5750)：1022-1025,2005中。
在一些實例中，所述抗TNFα劑係抑制細胞(例如，獲自受試者的細胞、哺乳動物細胞)中的以下之一的活性的小分子：AP-1、ASK1、IKK、JNK、MAPK、MEKK 1/4、MEKK4/7、MEKK 3/6、NIK、TRADD、RIP、NF-κB、和TRADD。
在一些實例中，所述抗TNFα劑係抑制以下之一的活性的小分子：CD14、MyD88(參見，例如Olson等人，Scientific Reports[科技報告]5：14246、2015)、ras(例如，Baker等人，Nature[自然]497：577-578、2013)、raf(例如，威羅菲尼(vemurafeuib)(PLX4032、RG7204)、索拉非尼(sorafenib)甲苯磺酸鹽、PLX-4720、達拉菲尼(dabrafenib)(GSK2118436)、GDC-0879、RAF265(CHIR-265)、AZ 628、NVP-BHG712、SB590885、ZM 336372、索拉非尼、GW5074、TAK-632、CEP-32496、恩拉非尼(encorafenib)(LGX818)、CCT196969、LY3009120、RO5126766(CH5126766)、PLX7904、和MLN2480)。
在一些實例中，所述抗TNFα劑TNFα抑制劑係抑制以下之一的活性的小分子：MK2(PF 3644022和PHA 767491)、JNK(例如，AEG 3482、BI 78D3、CEP 1347、gc-JUN肽、IQ 1S、JIP-1(153-163)、SP600125、SU 3327、和TCS JNK6o)、c-jun(例如，AEG 3482、BI 78D3、CEP 1347、c-JUN肽、IQ 1S、JIP-1(153-163)、SP600125、SU 3327、和TCS JNK6o)、MEK3/6(例如，Akinleye等人，J.Hematol.Oncol.[血液學和腫瘤學雜誌]6：27,2013)、p38(例如，AL 8697、AMG 548、BIRB 796、CMPD-1、DBM 1285二鹽酸化物、EO 1428、JX 401、ML 3403、Org 48762-0、PH 797804、RWJ 67657、SB 202190、SB 203580、SB 239063、SB 706504、SCIO 469、SKF 86002、SX 011、TA 01、TA 02、TAK 715、VX 702、和VX 745)、PKR(例如，2-胺基蝶呤或CAS 608512-97-6)、TTP(例如，CAS 329907-28-0)、MEK1/2(例如，Facciorusso等人，Expert Review Gastroentrol.[胃腸病和肝病專家評論]9：993-1003,2015)、ERK1/2(例如，Mandal等人，Oncogene[癌基因]35：2547-2561,2016)、NIK(例如，Mortier等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.[生物有機化學與醫藥化學通訊]20：4515-4520,2010)、IKK(例如，Reilly等人，Nature Med.[自然醫學]19：313-321,2013)、IκB(例如，Suzuki等人，Expert.Opin.Invest.Drugs[調研藥物專家評論]20：395-405,2011)、NF-κB (例如，Gupta等人，Biochim.Biophys.Acta[生物化學與生物物理學學報]1799(10-12)：775-787,2010)、rac(例如，美國專利號9,278,956)、MEK4/7、IRAK(Chaudhary等人，J.Med.Chem.[藥物化學雜誌]58(1)：96-110,2015)、LBP(參見，例如美國專利號5,705,398)、和TRAF6(例如，3-[(2,5-二甲基苯基)胺基]-1-苯基-2-丙烯-1-酮)。
在本文所述的任一種方法的一些實施方式中，所述抑制性核酸的長度可以是約10個核苷酸至約50個核苷酸(例如，約10個核苷酸至約45個核苷酸、約10個核苷酸至約40個核苷酸、約10個核苷酸至約35個核苷酸、約10個核苷酸至約30個核苷酸、約10個核苷酸至約28個核苷酸、約10個核苷酸至約26個核苷酸、約10個核苷酸至約25個核苷酸、約10個核苷酸至約24個核苷酸、約10個核苷酸至約22個核苷酸、約10個核苷酸至約20個核苷酸、約10個核苷酸至約18個核苷酸、約10個核苷酸至約16個核苷酸、約10個核苷酸至約14個核苷酸、約10個核苷酸至約12個核苷酸、約12個核苷酸至約50個核苷酸、約12個核苷酸至約45個核苷酸、約12個核苷酸至約40個核苷酸、約12個核苷酸至約35個核苷酸、約12個核苷酸至約30個核苷酸、約12個核苷酸至約28個核苷酸、約12個核苷酸至約26個核苷酸、約12個核苷酸至約25個核苷酸、約12個核苷酸至約24個核苷酸、約12個核苷酸至約22個核苷酸、約12個核苷酸至約20個核苷酸、約12個核苷酸至約18個核苷酸、約12個核苷酸至約16個核苷酸、約12個核苷酸至約14個核苷酸、約15個核苷酸至約50個核苷酸、約15個核苷酸至約45個核苷酸、約15個核苷酸至約40個核苷酸、約15個核苷酸至約35個核苷酸、約15個核苷酸至約30個核苷酸、約15個核苷酸至約28個核苷酸、約15個核苷酸至約26個核苷酸、約15個核苷酸至約25個核苷酸、約15個核苷酸至約24個核苷酸、約15個核苷酸至約22個核苷酸、約15個核苷酸至約20個核苷酸、約15個核苷酸至約18個核苷酸、約15個核苷酸至約16個核苷酸、約16個核苷酸至約50個核苷酸、約16個核苷酸至約45個核苷酸、約16個核苷 酸至約40個核苷酸、約16個核苷酸至約35個核苷酸、約16個核苷酸至約30個核苷酸、約16個核苷酸至約28個核苷酸、約16個核苷酸至約26個核苷酸、約16個核苷酸至約25個核苷酸、約16個核苷酸至約24個核苷酸、約16個核苷酸至約22個核苷酸、約16個核苷酸至約20個核苷酸、約16個核苷酸至約18個核苷酸、約18個核苷酸至約20個核苷酸、約20個核苷酸至約50個核苷酸、約20個核苷酸至約45個核苷酸、約20個核苷酸至約40個核苷酸、約20個核苷酸至約35個核苷酸、約20個核苷酸至約30個核苷酸、約20個核苷酸至約28個核苷酸、約20個核苷酸至約26個核苷酸、約20個核苷酸至約25個核苷酸、約20個核苷酸至約24個核苷酸、約20個核苷酸至約22個核苷酸、約24個核苷酸至約50個核苷酸、約24個核苷酸至約45個核苷酸、約24個核苷酸至約40個核苷酸、約24個核苷酸至約35個核苷酸、約24個核苷酸至約30個核苷酸、約24個核苷酸至約28個核苷酸、約24個核苷酸至約26個核苷酸、約24個核苷酸至約25個核苷酸、約26個核苷酸至約50個核苷酸、約26個核苷酸至約45個核苷酸、約26個核苷酸至約40個核苷酸、約26個核苷酸至約35個核苷酸、約26個核苷酸至約30個核苷酸、約26個核苷酸至約28個核苷酸、約28個核苷酸至約50個核苷酸、約28個核苷酸至約45個核苷酸、約28個核苷酸至約40個核苷酸、約28個核苷酸至約35個核苷酸、約28個核苷酸至約30個核苷酸、約30個核苷酸至約50個核苷酸、約30個核苷酸至約45個核苷酸、約30個核苷酸至約40個核苷酸、約30個核苷酸至約38個核苷酸、約30個核苷酸至約36個核苷酸、約30個核苷酸至約34個核苷酸、約30個核苷酸至約32個核苷酸、約32個核苷酸至約50個核苷酸、約32個核苷酸至約45個核苷酸、約32個核苷酸至約40個核苷酸、約32個核苷酸至約35個核苷酸、約35個核苷酸至約50個核苷酸、約35個核苷酸至約45個核苷酸、約35個核苷酸至約40個核苷酸、約40個核苷酸至約50個核苷酸、約40個核苷酸至約45個核苷酸、約42個核苷酸至約50個核苷酸、約42個核苷酸至約45個核苷 酸、或約45個核苷酸至約50個核苷酸)。熟悉該項技術者將瞭解，抑制性核酸可以在DNA或RNA的5’或3’端包含至少一個修飾的核酸。
在一些實施方式中，所述抑制性核酸可以配製在脂質體、膠束(例如，混合膠束)、奈米乳液、或微米乳液、固體奈米顆粒、或奈米顆粒(例如，包含一種或多種合成聚合物的奈米顆粒)中。抑制性核酸的另外示例性結構特徵和抑制性核酸的配製描述於US 2016/0090598中。
在一些實施方式中，所述抑制性核酸(例如，本文所述的任一種抑制性核酸)可以包括無菌鹽水溶液(例如，磷酸鹽緩衝鹽水(PBS))。在一些實施方式中，所述抑制性核酸(例如，本文所述的任一種抑制性核酸)可以包括組織特異性遞送分子(例如，組織特異性抗體)。
藥物組成物和施用
綜述
在一些實施方式中，化學實體(例如，調節(例如，拮抗)NLRP3的化合物、或其藥學上可接受的鹽和/或水合物和/或共晶體和/或藥物組合)作為藥物組成物施用，所述藥物組成物包含所述化學實體和一種或多種藥學上可接受的賦形劑、和視需要的如本文所述的一種或多種附加治療劑。
在一些實施方式中，所述化學實體可以與一種或多種常規的藥物賦形劑組合施用。藥學上可接受的賦形劑包括但不限於離子交換劑、氧化鋁、硬脂酸鋁、卵磷脂、自乳化藥物遞送系統(SEDDS)(如d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯)、用於藥物劑型中的表面活性劑(如吐溫、泊洛沙姆或其他類似聚合物遞送基質)、血清蛋白(如人血清白蛋白)、緩衝物質(如磷酸鹽、tris、甘胺酸、山梨酸、山梨酸鉀、飽和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物、水、鹽或電解質(如硫酸精蛋白、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉、鋅鹽))、膠態二氧化矽、三矽酸鎂、聚乙烯吡咯啶酮、基於纖維素的物質、聚乙二醇、羧甲基纖維素鈉、 聚丙烯酸酯、蠟、聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物、聚乙二醇、和羊毛脂。環糊精如α-、β和γ-環糊精，或化學修飾的衍生物如羥基烷基環糊精(包括2-和3-羥丙基-β-環糊精)、或其他溶解的衍生物也可以用於增強本文所述的化合物的遞送。可以製備內含有在0.005%至100%的範圍內的如本文所述的化學實體的劑型或組成物，其中餘量由無毒賦形劑組成。預期的組成物可以含有0.001%-100%、在一些實施方式中0.1%-95%、在另一個實施方式中75%-85%、在另一實施方式中20%-80%的本文提供的化學實體。對熟悉該項技術者來說，製備此類劑型的實際方法係已知的，或將是顯而易見的；例如，參見Remington：The Science and Practice of Pharmacy[雷明頓：藥學科學與實踐]，第22版(Pharmaceutical Press[醫藥出版社]，倫敦，英國2012)。
在一些實施方式中，本文所揭露的NLRP3拮抗劑和/或抗TNFα劑作為藥物組成物施用，所述施用包含所述NLRP3拮抗劑和/或抗TNFα劑和一種或多種藥學上可接受的賦形劑、和視需要的如本文所述的一種或多種附加治療劑。較佳的是，所述藥物組成物包含NLRP3拮抗劑和抗TNFα劑。
較佳的是，以上藥物組成物實施方式包含本文所揭露的NLRP3拮抗劑。更較佳的是，以上藥物組成物實施方式包含本文所揭露的NLRP3拮抗劑和抗TNFα劑。
施用途徑和組成物組分
在一些實施方式中，本文所述的化學實體或其藥物組成物可以藉由任何接受的施用途徑施用於有需要的受試者。可接受的施用途徑包括但不限於，含服、皮膚、子宮頸內、竇內(enddsinusial)、氣管內、腸內、硬膜外、間質、腹內、動脈內、支氣管內、囊內、腦內、腦池內、冠狀動脈內、真皮內、導管內、十二指腸內、硬膜內、表皮內、食管內、胃內、齒齦內、回腸內、淋巴管內、髓內、腦膜內、肌內、卵巢內、腹膜內、前列腺內、肺內、竇內(intrasinal)、 脊柱內、滑膜內、睾丸內、鞘內、小管內、瘤內、子宮內、血管內、靜脈內、鼻、鼻胃、口服、胃腸外、經皮、硬膜外、直腸、呼吸(吸入)、皮下、舌下、黏膜下層、外用、經皮膚、經黏膜、經氣管、輸尿管、尿道和陰道。在某些實施方式中，較佳的施用途徑係腸胃外(例如，瘤內)。
組成物可以被配製用於腸胃外施用，例如配製用於經由靜脈內、肌內、皮下、或甚至腹膜內途徑的注射。典型地，此類組成物可以製備成呈液體溶液或混懸液形式的可注射物；還可以製備適於在注射之前添加液體時製備溶液或混懸液的固體形式；並且製劑還可以是乳化的。根據本揭露，此類配製物的製備將為熟悉該項技術者所知。
適於可注射用途的藥物組成物包括無菌水性溶液或分散體；包含芝蔴油、花生油、或水性丙二醇的配製物；和用於臨時製備無菌可注射溶液或分散體的無菌粉末。在所有情況下，所述形式必須是無菌的並且必須具有達到容易注射的程度的流動性。它還應在製造和儲存條件下是穩定的並且必須抗如細菌和真菌的微生物污染作用而保存。
載體還可以是含有例如水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇、和液體聚乙二醇等)、其合適的混合物和植物油的溶劑或分散介質。適當的流動性可以例如藉由以下方式來維持：藉由使用包衣(如卵磷脂)、在分散體的情況下藉由維持所需粒徑、以及藉由使用表面活性劑。對微生物作用的防止可以藉由各種抗細菌劑和抗真菌劑(例如，對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞(thimerosal)等)來實現。在許多情況下，較佳的是包含等滲劑，例如糖或氯化鈉。可以藉由在組成物中使用延遲吸收的試劑，例如單硬脂酸鋁和明膠，使可注射組成物的吸收延長。
無菌可注射溶液係藉由將活性化合物以所要求的量與不同的以上列舉的其他成分(根據需要)合併在適當的溶劑中、隨後進行過濾滅菌來製備 的。一般來講，藉由將各種滅菌的活性成分摻入無菌媒介物中製備分散體，所述無菌媒介物含有鹼性分散介質和所需的來自以上列舉的那些的其他成分。就用於製備無菌可注射溶液的無菌粉末而言，較佳的是製備方法係真空乾燥和冷凍乾燥技術，所述方法產生活性成分以及來自其以前的無菌過濾溶液的任何另外的所希望成分的粉末。
瘤內注射討論於例如Lammers等人，「Effect of Intratumoral Injection on the Biodistribution and the Therapeutic Potential of HPMA Copolymer-Based Drug Delivery Systems[瘤內注射對基於HPMA共聚物的藥物遞送系統的生物分佈和治療潛力的影響]」Neoplasia.[瘤形成]2006, 10,788-795。
在某些實施方式中，本文所述的化學實體或其藥物組成物適於局部(local)、外用(topical)施用至消化道或GI道，例如，直腸施用。直腸組成物包括但不限於，灌腸劑、直腸凝膠、直腸泡沫劑、直腸氣霧劑、栓劑、膠凍樣栓劑、和灌腸劑(例如，保留型灌腸劑)。
可用於作為凝膠、霜劑、灌腸劑、或直腸栓劑的直腸組成物中的藥理學上可接受的賦形劑包括但不限於以下中的任何一種或多種：可可脂甘油酯、合成聚合物例如聚乙烯吡咯啶酮、PEG(例如PEG軟膏劑)、甘油、甘油化明膠、氫化植物油、泊洛沙姆、各種分子量的聚乙二醇和聚乙二醇的脂肪酸酯的混合物、凡士林、無水羊毛脂、鯊魚肝油、糖精酸鈉、薄荷醇、甜扁桃仁油、山梨醇、苯甲酸鈉、anoxid SBN、香草精油、氣霧劑、苯氧乙醇中的對羥基苯甲酸酯、對氧苯甲酸甲基鈉、對氧苯甲酸丙基鈉、二乙胺、卡波姆、卡波姆、甲氧基苯甲酸酯、聚乙二醇鯨蠟硬脂醚、椰油醯基辛醯基癸酸酯、異丙醇、丙二醇、液體石蠟、黃原膠、羧基-偏亞硫酸氫鹽、依地酸鈉、苯甲酸鈉、偏亞硫酸氫鉀、葡萄籽提取物、甲基磺醯基甲烷(MSM)、乳酸、甘胺酸、維生素如維生素A和E以及乙酸鉀。
在某些實施方式中，栓劑可以藉由混合本文所述的化學實體與適合的無刺激性賦形劑或載體如可可脂、聚乙二醇或栓劑蠟來製備，所述賦形劑或載體在環境溫度下是固體但在體溫下是液體，並且因此在直腸中融化並釋放活性化合物。在其他實施方式中，用於直腸施用的組成物呈灌腸劑的形式。
在其他實施方式中，本文所述的化合物或其藥物組成物適於藉由口服施用(例如，固體或液體劑型)局部遞送至消化道或GI道。
用於口服施用的固體劑型包括膠囊劑、片劑、丸劑、粉劑、和顆粒劑。在此類固體劑型中，所述化學實體與以下混合：一種或多種藥學上可接受的賦形劑，如檸檬酸鈉或磷酸二鈣和/或：a)填充劑或增量劑，如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、和矽酸，b)黏合劑，例如像，羧甲基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯啶酮、蔗糖、和阿拉伯膠，c)濕潤劑，如甘油，d)崩散劑，如瓊脂-瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、海藻酸、某些矽酸鹽、和碳酸鈉，e)溶液阻滯劑，如石蠟，f)吸收加速劑，如季銨化合物，g)潤濕劑，例如像，鯨蠟醇和單硬脂酸甘油酯，h)吸收劑，如高嶺土和膨潤土黏土，和i)潤滑劑，如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉、及其混合物。就膠囊、片劑和丸劑而言，劑型還可以包含緩衝劑。還可以使用諸如乳糖(lactose或milk sugar)以及高分子量聚乙二醇等的賦形劑，將相似類型的固體組成物用作軟填充和硬填充明膠膠囊中的填充劑。
在一個實施方式中，所述組成物呈單位劑型的形式，如丸劑或片劑，並且因此所述組成物可以連同本文提供的化學實體一起包含稀釋劑，如乳糖、蔗糖、磷酸二鈣等；潤滑劑，如硬脂酸鎂等；和黏合劑，如澱粉、阿拉伯膠、聚乙烯吡咯啶酮、明膠、纖維素、纖維素衍生物等。在另一固體劑型中，將粉末、丸粒(marume)、溶液或混懸液(例如，在碳酸丙烯酯、植物油、PEG、泊洛沙姆124或甘油三酯中)包封在膠囊(基於明膠或纖維素的膠囊)中。其中本文提 供的一種或多種化學實體或其他活性劑係物理分開的單位劑型也是預期的；例如，含各藥物的顆粒的膠囊(或膠囊中的片劑)；雙層片劑；雙室凝膠帽等。腸溶包衣或延遲釋放口服劑型也是預期的。
其他生理學上可接受的化合物包括潤濕劑、乳化劑、分散劑或特別用於防止微生物的生長或活動的防腐劑。各種防腐劑係熟知的並且包括例如苯酚和抗壞血酸。
在某些實施方式中，賦形劑係無菌的並且通常不含不希望的物質。該等組成物可以藉由常規的熟知除菌技術滅菌。對於各種口服劑型賦形劑如片劑和膠囊，不需要無菌。USP/NF標準通常是足夠的。
在某些實施方式中，固體口服劑型可以進一步包含在化學和/或結構上使組成物易於遞送化學實體至胃或下部GI；例如，升結腸和/或橫結腸和/或末端結腸和/或小腸的一種或多種組分。示例性的配製技術描述於例如Filipski,K.J.等人，Current Topics in Medicinal Chemistry[醫藥化學當前論題] ，2013, 13, 776-802中，所述文獻藉由援引以其全文併入本文。
實例包括上部-GI靶向技術，例如，手風琴丸(Accordion Pill)(英特藥業公司(Intec Pharma))、漂浮膠囊、和能夠黏附至黏膜壁的材料。
其他實例包括下部-GI靶向技術。對於靶向腸道中的各個區域，可以利用若干種腸溶/pH應答性包衣和賦形劑。該等材料典型地是聚合物，所述聚合物經設計以在基於所希望的藥物釋放的GI區選擇的特定pH範圍下溶解或侵蝕。該等材料還用於保護酸不穩定性藥物免受胃液的影響或在活性成分可刺激上部GI的情況下限制暴露(例如，鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素系列、Coateric(鄰苯二甲酸聚乙酸乙烯酯)、乙酸鄰苯二甲酸纖維素、乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素、Eudragit系列(甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物)、和Marcoat)。其 他技術包括對GI道中的局部菌群有應答的劑型、壓力控制型結腸遞送膠囊和Pulsincap。
眼用組成物可以包含但不限於以下中的任何一種或多種：增稠劑(viscogen)(例如，羧甲基纖維素、甘油、聚乙烯吡咯啶酮、聚乙二醇)；穩定劑(例如，普朗尼克(三嵌段共聚物)、環糊精)；防腐劑(例如，苯紮氯銨、ETDA、SofZia(硼酸、丙二醇、山梨醇和氯化鋅；愛爾康公司(Alcon Laboratories,Inc.)、Purite(穩定的氧氯複合物；艾爾建公司(Allergan,Inc.)))。
外用組成物可以包含軟膏劑和霜劑。軟膏劑係半固體製劑，其典型地基於礦脂或其他石油衍生物。含有選擇的活性劑的霜劑典型地是黏性液體或半固體乳劑，通常是水包油或油包水型。霜劑基質典型地是水-可洗滌的、並且包含油相、乳化劑和水相。油相，有時亦稱為「內」相，通常包含礦脂和脂肪醇，如鯨蠟醇或硬脂醇；水相體積通常(儘管不必然)超過油相，並且通常含有濕潤劑。霜劑配製物中的乳化劑通常是非離子、陰離子、陽離子或兩性表面活性劑。關於其他載體或媒介物，軟膏劑基質應係惰性的、穩定的、非刺激性和非致敏性的。
在任一前述實施方式中，本文所述的藥物組成物可以包含以下中的一種或多種：脂質、雙層間交聯的多層囊泡、基於生物可降解聚(D,L-乳酸-共-乙醇酸)[PLGA]或基於聚酸酐的奈米顆粒或微米顆粒、和奈米多孔顆粒支撐型脂質雙層。
灌腸劑配製物
在一些實施方式中，含有本文所述的化學實體的灌腸劑配製物以「即用」形式提供。
在一些實施方式中，含有本文所述的化學實體的灌腸劑配製物在一個或多個藥盒或包裝中提供。在某些實施方式中，所述藥盒或包裝包括兩種或 更多種單獨包含/包裝的組分，例如兩種組分，它們當混合在一起時，提供所希望的配製物(例如，作為混懸液)。在該等實施方式的某些中，兩組分系統包含第一組分和第二組分，其中：(i)第一組分(例如，包含在小袋內)包括化學實體(如本文任何地方所述的)和視需要的一種或多種藥學上可接受的賦形劑(例如，一起配製為固體製劑，例如，一起配製為濕粒狀固體製劑)；和(ii)第二組分(例如，包含在小瓶或瓶中)包括一起形成液體載體的一種或多種液體和視需要的一種或多種其他藥學上可接受的賦形劑。使用前(例如，臨使用前)，將(i)和(ii)的內容物合併，以形成所希望的灌腸劑配製物，例如，作為混懸劑。在其他實施方式中，組分(i)和(ii)中的每一種在其自身的單獨藥盒或包裝中提供。
在一些實施方式中，一種或多種液體中的每一種係水、或生理學上可接受的溶劑、或水和一種或多種生理學上可接受的溶劑的混合物。典型的此類溶劑包括但不限於，甘油、乙二醇、丙二醇、聚乙二醇和聚丙二醇。在某些實施方式中，一種或多種液體中的每一種係水。在其他實施方式中，一種或多種液體中的每一種係油，例如常用於藥物製劑中的天然和/或合成的油。
可用於本文所述的藥學產品中的其他藥物賦形劑和載體在各種手冊中列出(例如，D.E.Bugay和W.P.Findlay(編)Pharmaceutical excipients[藥物賦形劑](馬塞爾．德克爾公司(Marcel Dekker)，紐約，1999)；E-M Hoepfner,A.Reng和P.C.Schmidt(編)Fiedler Encyclopedia of Excipients for Pharmaceuticals,Cosmetics and Related Areas[用於藥物、化妝品和相關領域的賦形劑的菲德勒百科全書](Edition Cantor[康托爾編輯出版社]，Munich[慕尼克]，2002)和H.P.Fielder(編)Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie,Kosmetik and angrenzende Gebiete[用於藥劑學、化妝品及相關領域的賦形劑詞彙](Edition Cantor Aulendorf[奧倫多夫]，1989))。
在一些實施方式中，一種或多種藥學上可接受的賦形劑中的每一種可以獨立地選自增稠劑、黏度增強劑、膨脹劑、黏膜黏著劑、滲透促進劑、緩衝劑、防腐劑、稀釋劑、黏合劑、潤滑劑、助流劑、崩散劑、填充劑、增溶劑、pH調節劑、防腐劑、穩定劑、抗氧化劑、濕潤劑或乳化劑、助懸劑、色素、著色劑、等滲劑、螯合劑、乳化劑、和診斷劑。
在某些實施方式中，一種或多種藥學上可接受的賦形劑中的每一種可以獨立地選自增稠劑、黏度增強劑、黏膜黏著劑、緩衝劑、防腐劑、稀釋劑、黏合劑、潤滑劑、助流劑、崩散劑、和填充劑。
在某些實施方式中，一種或多種藥學上可接受的賦形劑中的每一種可以獨立地選自增稠劑、黏度增強劑、膨脹劑、黏膜黏著劑、緩衝劑、防腐劑、和填充劑。
在某些實施方式中，一種或多種藥學上可接受的賦形劑中的每一種可以獨立地選自稀釋劑、黏合劑、潤滑劑、助流劑、和崩散劑。
增稠劑、黏度增強劑和黏膜黏著劑的實例包括但不限於：樹膠，例如黃原膠、瓜爾膠、豆角膠、西黃蓍膠、刺梧桐樹膠、茄替膠、仙人掌膠、車前籽膠和阿拉伯膠；基於聚(含羧酸)的聚合物，如具有強的氫-鍵合基團的聚(丙烯酸、馬來酸、衣康酸、檸康酸、羥乙基甲基丙烯酸或甲基丙烯酸)、或其衍生物如鹽和酯；纖維素衍生物，如甲基纖維素、乙基纖維素、甲基乙基纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基乙基纖維素、羧甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素或其纖維素酯或醚或衍生物或鹽；黏土，如蒙脫土(manomorillonite)黏土、例如Veegun、矽鎂土黏土；多糖，如葡聚糖、果膠、支鏈澱粉、瓊脂、甘露聚糖或聚半乳糖酸或澱粉如羥丙基澱粉或羧甲基澱粉；多肽，如酪蛋白、穀蛋白、明膠、纖維蛋白膠；殼聚糖，例如乳酸鹽或麩胺酸鹽或羧甲基甲殼質；糖胺聚糖，如透明質酸；海藻酸的金屬或水可溶性鹽，如藻酸鈉 或藻酸鎂；硬葡聚糖(schleroglucan)；含有氧化鉍或氧化鋁的黏著劑；粥樣膠原(atherocollagen)；聚乙烯基聚合物，如羧乙烯基聚合物；聚乙烯吡咯啶酮(聚維酮)；聚乙烯醇；聚乙酸乙烯酯、聚乙烯基甲基醚、聚氯乙烯、聚偏二乙烯和/或類似物；聚羧基化乙烯基聚合物，如上文提到的聚丙烯酸；聚矽氧烷；聚醚；聚乙烯氧化物和二醇；聚烷氧基和聚丙烯醯胺及其鹽其衍生物和鹽。較佳的實例可以包括纖維素衍生物，如甲基纖維素、乙基纖維素、甲基乙基纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥基基纖維素、羥乙基乙基纖維素、羧甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素或其纖維素酯或醚或衍生物或鹽(例如，甲基纖維素)；和聚乙烯基聚合物，如聚乙烯吡咯啶酮(聚維酮)。
防腐劑的實例包括但不限於：苯紮氯銨、苯佐氯銨、氯化本索寧、西曲溴銨(cetrimide)、氯化三苯唑、十六烷基氯化吡啶鎓、度米芬(Bradosol®)、硫柳汞、苯基硝酸汞、乙酸苯汞、硼酸苯汞、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、氯丁醇、苯甲醇、苯乙醇、氯己定、聚六亞甲基雙胍、過硼酸鈉、咪唑啶基脲、山梨酸、Purite®)、Polyquart®)、和過硼酸鈉四水合物等。
在某些實施方式中，防腐劑係對羥基苯甲酸酯、或其藥學上可接受的鹽。在一些實施方式中，對羥基苯甲酸酯係烷基取代的4-羥基苯甲酸酯、或其藥學上可接受的鹽或酯。在某些實施方式中，烷基係C1-C4烷基。在某些實施方式中，防腐劑係4-羥基苯甲酸甲酯(對羥基苯甲酸甲酯)或其藥學上可接受的鹽或酯、4-羥基苯甲酸丙酯(對羥基苯甲酸丙酯)或其藥學上可接受的鹽或酯，或其組合。
緩衝劑的實例包括但不限於：磷酸鹽緩衝系統(磷酸二氫鈉去水合物、磷酸二鈉十二水合物、二鹼式磷酸鈉、無水一鹼式磷酸鈉)、碳酸氫鹽緩衝液系統、和硫酸氫鹽緩衝系統。
崩散劑的實例包括但不限於：羧甲纖維素鈣、低取代的羥丙基纖維素(L-HPC)、羧甲纖維素、交聯羧甲纖維素鈉、部分預膠化澱粉、乾澱粉、羧甲基澱粉鈉、交聚維酮、聚山梨醇酯80(聚氧乙烯脫水山梨糖醇油酸酯)、澱粉、乙醇酸澱粉鈉、羥丙基纖維素預膠化澱粉、黏土、纖維素、藻蛋白鹼、樹膠或交聯聚合物，如交聯PVP(來自GAF化學品公司(GAF Chemical Corp)的Polyplasdone XL)。在某些實施方式中，崩散劑係交聚維酮。
助流劑和潤滑劑(聚集抑制劑)的實例包括但不限於：滑石、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、膠態二氧化矽、硬脂酸、水性二氧化矽、合成矽酸鎂、細粒狀氧化矽、澱粉、月桂基硫酸鈉、硼酸、氧化鎂、蠟類、氫化油、聚乙二醇、苯甲酸鈉、硬脂酸甘油山萮酸酯、聚乙二醇、和礦物油。在某些實施方式中，助流劑/潤滑劑係硬脂酸鎂、滑石、和/或膠態二氧化矽；例如，硬脂酸鎂和/或滑石。
稀釋劑(也稱為「填充劑」或「膨脹劑」)的實例包括但不限於：磷酸二鈣二水合物、硫酸鈣、乳糖(例如，乳糖一水合物)、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纖維素、微晶纖維素、高嶺土、氯化鈉、乾澱粉、水解澱粉、預膠化澱粉、二氧化矽、氧化鈦、矽酸鎂鋁和糖粉。在某些實施方式中，稀釋劑係乳糖(例如，乳糖一水合物)。
黏合劑的實例包括但不限於：澱粉、預膠化澱粉、明膠、糖(包括蔗糖、葡萄糖、右旋糖、乳糖和山梨醇)、聚乙二醇、蠟類、天然和合成樹膠(如阿拉伯膠、西黃蓍膠)、藻酸鈉、纖維素(包括羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、乙基纖維素、和veegum)、和合成聚合物如丙烯酸和甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸甲酯共聚物、胺基烷基甲基丙烯酸酯共聚物、聚丙烯酸/聚甲基丙烯酸和聚乙烯吡咯啶酮(聚維酮)。在某些實施方式中，黏合劑係聚乙烯吡咯啶酮(聚維酮)。
在一些實施方式中，含有本文所述的化學實體的灌腸劑配製物包含水和以下賦形劑中的一種或多種(例如，全部)：
●一種或多種(例如，一種、兩種或三種)增稠劑、黏度增強劑、黏合劑、和/或黏膜黏著劑(例如，纖維素或其纖維素酯或醚或衍生物或鹽(例如，甲基纖維素)；和聚乙烯基聚合物如聚乙烯吡咯啶酮(聚維酮)；
●一種或多種(例如，一種或兩種；例如，兩種)防腐劑，如對羥基苯甲酸酯，例如，4-羥基苯甲酸甲酯(對羥基苯甲酸甲酯)或其藥學上可接受的鹽或酯、4-羥基苯甲酸丙酯(對羥基苯甲酸丙酯)或其藥學上可接受的鹽或酯，或其組合；
●一種或多種(例如，一種或兩種；例如，兩種)緩衝劑，如磷酸鹽緩衝系統(例如，磷酸二氫鈉去水合物、磷酸二鈉十二水合物)；
●一種或多種(例如，一種或兩種，例如，兩種)助流劑和/或潤滑劑，如硬脂酸鎂和/或滑石；
●一種或多種(例如，一種或兩種；例如，一種)崩散劑，如交聚維酮；以及
●一種或多種(例如，一種或兩種；例如，一種)稀釋劑，如乳糖(例如，乳糖一水合物)。
在該等實施方式的某些中，所述化學實體係具有式AA的化合物、或其藥學上可接受的鹽和/或水合物和/或共晶體。
在某些實施方式中，含有本文所述的化學實體的灌腸劑配製物包含水、甲基纖維素、聚維酮、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、磷酸二氫鈉去水合物、磷酸二鈉十二水合物、交聚維酮、乳糖一水合物、硬脂酸鎂、和滑石。在該等實施方式的某些中，所述化學實體係具有式AA的化合物、或其藥學上可接受的鹽和/或水合物和/或共晶體。
在某些實施方式中，含有本文所述的化學實體的灌腸劑配製物在一個或多個藥盒或包裝中提供。在某些實施方式中，所述藥盒或包裝包括單獨包含/包裝的組分，它們當混合在一起時，提供所希望的配製物(例如，作為混懸液)。在該等實施方式的某些中，兩組分系統包含第一組分和第二組分，其中：(i)第一組分(例如，包含在小袋內)包括化學實體(如本文任何地方所述的)和一種或多種藥學上可接受的賦形劑(例如，一起配製為固體製劑，例如，一起配製為濕粒狀固體製劑)；和(ii)第二組分(例如，包含在小瓶或瓶中)包括一起形成液體載體的一種或多種液體和一種或多種其他藥學上可接受的賦形劑。在其他實施方式中，組分(i)和(ii)中的每一種在其自身的單獨藥盒或包裝中提供。
在該等實施方式的某些中，組分(i)包含化學實體(例如，具有式AA的化合物、或其藥學上可接受的鹽和/或水合物和/或共晶體；例如，具有式AA的化合物)和以下賦形劑中的一種或多種(例如，全部)：
(a)一種或多種(例如，一種)黏合劑(例如，聚乙烯基聚合物，如聚乙烯吡咯啶酮(聚維酮)；
(b)一種或多種(例如，一種或兩種，例如，兩種)助流劑和/或潤滑劑，如硬脂酸鎂和/或滑石；
(c)一種或多種(例如，一種或兩種；例如，一種)崩散劑，如交聚維酮；以及
(d)一種或多種(例如，一種或兩種；例如，一種)稀釋劑，如乳糖(例如，乳糖一水合物)。
在某些實施方式中，組分(i)包含從約40重量%至約80重量%(例如，從約50重量%至約70重量%、從約55重量%至約70重量%；從約60重量%至約65重量%；例如，約62.1重量%)的化學實體(例如，具有式AA的化合物、或其藥學上可接受的鹽和/或水合物和/或共晶體)。
在某些實施方式中，組分(i)包含從約0.5重量%至約5重量%(例如，從約1.5重量%至約4.5重量%、從約2重量%至約3.5重量%；例如，約2.76重量%)的黏合劑(例如，聚維酮)。
在某些實施方式中，組分(i)包含從約0.5重量%至約5重量%(例如，從約0.5重量%至約3重量%、從約1重量%至約3重量%；約2重量%例如，約1.9重量%)的崩散劑(例如，交聚維酮)。
在某些實施方式中，組分(i)包含從約10重量%至約50重量%(例如，從約20重量%至約40重量%、從約25重量%至約35重量%；例如，約31.03重量%)的稀釋劑(例如，乳糖，例如乳糖一水合物)。
在某些實施方式中，組分(i)包含從約0.05重量%至約5重量%(例如，從約0.05重量%至約3重量%)的助流劑和/或潤滑劑。
在某些實施方式(例如，當組分(i)包含一種或多種潤滑劑，如硬脂酸鎂時)中，組分(i)包含從約0.05重量%至約1重量%(例如，從約0.05重量%至約1重量%；從約0.1重量%至約1重量%；從約0.1重量%至約0.5重量%；例如，約0.27重量%)的潤滑劑(例如，硬脂酸鎂)。
在某些實施方式(當組分(i)包含一種或多種潤滑劑，如滑石時)中，組分(i)包含從約0.5重量%至約5重量%(例如，從約0.5重量%至約3重量%、從約1重量%至約3重量%；從約1.5重量%至約2.5重量%；從約1.8重量%至約2.2重量%；約1.93重量%)的潤滑劑(例如，滑石)。
在該等實施方式的某些中，存在以上(a)、(b)、(c)、和(d)中的每一種。
在某些實施方式中，組分(i)包含如表A中示出的成分和量。
[表A]
Figure 108141175-A0202-12-0563-3473
Figure 108141175-A0202-12-0564-3474
在某些實施方式中，組分(i)包含如表B中示出的成分和量。
Figure 108141175-A0202-12-0564-3475
在某些實施方式中，組分(i)被配製為濕粒狀固體製劑。在該等實施方式中的某些中，將成分(化學實體、崩散劑、和稀釋劑)的內相合併並且在高剪切顆粒機中混合。黏合劑(例如，聚維酮)溶於水中以形成粒化溶液。將該溶液添加至內相混合物，導致產生顆粒。儘管不希望受理論的約束，據信顆粒產生受聚合物黏合劑與內相的材料的相互作用促進。一旦顆粒形成且進行乾燥，將外相(例如，一種或多種潤滑劑-並非乾燥顆粒的固有組分)添加至乾顆粒。據信顆粒的潤滑對於顆粒的流動性、特別是對於包裝係重要的。
在前述實施方式的某些中，組分(ii)包含水和以下賦形劑中的一種或多種(例如，全部)：
(a’)一種或多種(例如，一種、兩種；例如，兩種)增稠劑、黏度增強劑、黏合劑、和/或黏膜黏著劑(例如，纖維素或其纖維素酯或醚或衍生物或鹽(例如，甲基纖維素)；和聚乙烯基聚合物如聚乙烯吡咯啶酮(聚維酮)；
(b’)一種或多種(例如，一種或兩種；例如，兩種)防腐劑，如對羥基苯甲酸酯，例如，4-羥基苯甲酸甲酯(對羥基苯甲酸甲酯)或其藥學上可接受的鹽或酯、4-羥基苯甲酸丙酯(對羥基苯甲酸丙酯)或其藥學上可接受的鹽或酯，或其組合；以及
(c’)一種或多種(例如，一種或兩種；例如，兩種)緩衝劑，如磷酸鹽緩衝系統(例如，磷酸二氫鈉二水合物、磷酸二鈉十二水合物)；
在前述實施方式的某些中，組分(ii)包含水和以下賦形劑中的一種或多種(例如，全部)：
(a”)第一增稠劑、黏度增強劑、黏合劑、和/或黏膜黏著劑(例如，纖維素或其纖維素酯或醚或衍生物或鹽(例如，甲基纖維素))；
(a''')第二增稠劑、黏度增強劑、黏合劑、和/或黏膜黏著劑(例如，聚乙烯基聚合物，如聚乙烯吡咯啶酮(聚維酮))；
(b”)第一防腐劑，如對羥基苯甲酸酯，例如4-羥基苯甲酸丙酯(對羥基苯甲酸丙酯)、或其藥學上可接受的鹽或酯；
(b”)第二防腐劑，如對羥基苯甲酸酯，例如4-羥基苯甲酸甲酯(對羥基苯甲酸甲酯)、或其藥學上可接受的鹽或酯，
(c”)第一緩衝劑，如磷酸鹽緩衝系統(例如，磷酸二鈉十二水合物)；
(c''')第二緩衝劑，如磷酸鹽緩衝系統(例如，磷酸二氫鈉去水合物)。
在某些實施方式中，組分(ii)包含從約0.05重量%至約5重量%(例如，從約0.05重量%至約3重量%、從約0.1重量%至約3重量%；例如，約1.4重量%)的(a”)。
在某些實施方式中，組分(ii)包含從約0.05重量%至約5重量%(例如，從約0.05重量%至約3重量%、從約0.1重量%至約2重量%；例如，約1.0重量%)的(a''')。
在某些實施方式中，組分(ii)包含從約0.005重量%至約0.1重量%(例如，從約0.005重量%至約0.05重量%；例如，約0.02重量%)的(b”)。
在某些實施方式中，組分(ii)包含從約0.05重量%至約1重量%(例如，從約0.05重量%至約0.5重量%；例如，約0.20重量%)的(b''')。
在某些實施方式中，組分(ii)包含從約0.05重量%至約1重量%(例如，從約0.05重量%至約0.5重量%；例如，約0.15重量%)的(c”)。
在某些實施方式中，組分(ii)包含從約0.005重量%至約0.5重量%(例如，從約0.005重量%至約0.3重量%；例如，約0.15重量%)的(c''')。
在該等實施方式的某些中，存在(a”)-(c''')中的每一種。
在某些實施方式中，組分(ii)包含水(至多100%)和如表C中示出的成分和量。
Figure 108141175-A0202-12-0566-3476
Figure 108141175-A0202-12-0567-3477
在某些實施方式中，組分(ii)包含水(至多100%)和如表D中示出的成分和量。
Figure 108141175-A0202-12-0567-3478
Figure 108141175-A0202-12-0568-3479
「即用」灌腸劑通常在塑膠或玻璃的「單次使用」密封一次性容器中提供。該等由聚合物材料形成，較佳的是具有足夠的柔韌性，以易於由獨立患者使用。典型的塑膠容器可由聚乙烯製成。該等容器可以包括用於直接引入直腸的端部。此類容器還可以在容器與端部之間包括管。端部較佳的是設置有防護罩，所述防護罩在使用前除去。視需要，端部具有潤滑劑以改善患者的順應性。
在一些實施方式中，在單獨容器中製備後將灌腸劑配製物(例如，混懸劑)傾倒入遞送用的瓶中。在某些實施方式中，所述瓶係塑膠瓶(例如，具有柔韌性以允許藉由擠壓瓶遞送)，所述塑膠瓶可以是聚乙烯瓶(例如，白色)。在一些實施方式中，所述瓶係單室瓶，所述單室瓶含有混懸液或溶液。在其他實施方式中，所述瓶係多室瓶，其中每個室含有單獨的混合物或溶液。在仍其他實施方式中，所述瓶可一進一步包括用於直接引入直腸的尖端或直腸插管。在一些實施方式中，所述灌腸劑配製物可以在圖3A-3C中示出的裝置中遞送，所述裝置包括塑膠瓶、易碎膠囊和直腸插管和單流包。
劑量
劑量可以根據患者的需要、治療的病症的嚴重程度和使用的具體化合物而改變。對於具體情況的合適劑量的確定可以由醫學領域的技術人員確定。每日總劑量可以分開並且在一天內分批施用或藉由提供連續遞送的手段施用。
在一些實施方式中，本文所述的化合物以下述劑量施用：從約0.001mg/Kg至約500mg/Kg(例如，從約0.001mg/Kg至約200mg/Kg；從約0.01mg/Kg至約200mg/Kg；從約0.01mg/Kg至約150mg/Kg；從約0.01mg/Kg至約100mg/Kg；從約0.01mg/Kg至約50mg/Kg；從約0.01mg/Kg至約10mg/Kg；從約0.01 mg/Kg至約5mg/Kg；從約0.01mg/Kg至約1mg/Kg；從約0.01mg/Kg至約0.5mg/Kg；從約0.01mg/Kg至約0.1mg/Kg；從約0.1mg/Kg至約200mg/Kg；從約0.1mg/Kg至約150mg/Kg；從約0.1mg/Kg至約100mg/Kg；從約0.1mg/Kg至約50mg/Kg；從約0.1mg/Kg至約10mg/Kg；從約0.1mg/Kg至約5mg/Kg；從約0.1mg/Kg至約1mg/Kg；從約0.1mg/Kg至約0.5mg/Kg)。
在一些實施方式中，灌腸劑配製物包含在下述量的液體載體中的從約0.5mg至約2500mg(例如，從約0.5mg至約2000mg、從約0.5mg至約1000mg、從約0.5mg至約750mg、從約0.5mg至約600mg、從約0.5mg至約500mg、從約0.5mg至約400mg、從約0.5mg至約300mg、從約0.5mg至約200mg；例如，從約5mg至約2500mg、從約5mg至約2000mg、從約5mg至約1000mg；從約5mg至約750mg；從約5mg至約600mg；從約5mg至約500mg；從約5mg至約400mg；從約5mg至約300mg；從約5mg至約200mg；例如，從約50mg至約2000mg、從約50mg至約1000mg、從約50mg至約750mg、從約50mg至約600mg、從約50mg至約500mg、從約50mg至約400mg、從約50mg至約300mg、從約50mg至約200mg；例如，從約100mg至約2500mg、從約100mg至約2000mg、從約100mg至約1000mg、從約100mg至約750mg、從約100mg至約700mg、從約100mg至約600mg、從約100mg至約500mg、從約100mg至約400mg、從約100mg至約300mg、從約100mg至約200mg；例如，從約150mg至約2500mg、從約150mg至約2000mg、從約150mg至約1000mg、從約150mg至約750mg、從約150mg至約700mg、從約150mg至約600mg、從約150mg至約500mg、從約150mg至約400mg、從約150mg至約300mg、從約150mg至約200mg；例如，從約150mg至約500mg；例如，從約300mg至約2500mg、從約300mg至約2000mg、從約300mg至約1000mg、從約300mg至約750mg、從約300mg至約700mg、從約300mg至約600mg；例如，從約400mg至約2500mg、從約400mg至約2000mg、 從約400mg至約1000mg、從約400mg至約750mg、從約400mg至約700mg、從約400mg至約600從約400mg至約500mg；例如，150mg或450mg)的化學實體：從約1mL至約3000mL(例如，從約1mL至約2000mL、從約1mL至約1000mL、從約1mL至約500mL、從約1mL至約250mL、從約1mL至約100mL、從約10mL至約1000mL、從約10mL至約500mL、從約10mL至約250mL、從約10mL至約100mL、從約30mL至約90mL、從約40mL至約80mL；從約50mL至約70mL；例如，約1mL、約5mL、約10mL、約15mL、約20mL、約25mL、約30mL、約35mL、約40mL、約45mL、約50mL、約55mL、約60mL、約65mL、約70mL、約75mL、約100mL、約250mL、或約500mL、或約1000mL、或約2000mL、或約3000mL；例如，60mL)的液體載體。
在某些實施方式中，灌腸劑配製物包含在從約10mL至約100mL(例如，從約20mL至約100mL、從約30mL至約90mL、從約40mL至約80mL；從約50mL至約70mL)的液體載體中的從約50mg至約250mg(例如，從約100mg至約200；例如，約150mg)的化學實體。在某些實施方式中，灌腸劑配製物包含在約60mL液體載體中的約150mg的化學實體。在該等實施方式的某些中，所述化學實體係具有式AA的化合物、或其藥學上可接受的鹽和/或水合物和/或共晶體。例如，灌腸劑配製物可以包含在約60mL液體載體中的約150mg的具有式AA的化合物。
在某些實施方式中，灌腸劑配製物包含在從約10mL至約100mL(例如，從約20mL至約100mL、從約30mL至約90mL、從約40mL至約80mL；從約50mL至約70mL)的液體載體中的從約350mg至約550mg(例如，從約400mg至約500；例如，約450mg)的化學實體。在某些實施方式中，灌腸劑配製物包含在約60mL液體載體中的約450mg的化學實體。在該等實施方式的某些中，所述化學實體係具有式AA的化合物、或其藥學上可接受的鹽和/或水合物和/或 共晶體。例如，灌腸劑配製物可以包含在約60mL液體載體中的約450mg的具有式AA的化合物。
在一些實施方式中，灌腸劑配製物包含在液體載體中的從約0.01mg/mL至約50mg/mL(例如，從約0.01mg/mL至約25mg/mL；從約0.01mg/mL至約10mg/mL；從約0.01mg/mL至約5mg/mL；從約0.1mg/mL至約50mg/mL；從約0.01mg/mL至約25mg/mL；從約0.1mg/mL至約10mg/mL；從約0.1mg/mL至約5mg/mL；從約1mg/mL至約10mg/mL；從約1mg/mL至約5mg/mL；從約5mg/mL至約10mg/mL；例如，約2.5mg/mL或約7.5mg/mL)的化學實體。在該等實施方式的某些中，所述化學實體係具有式AA的化合物、或其藥學上可接受的鹽和/或水合物和/或共晶體。例如，灌腸劑配製物可以包含在液體載體中的約2.5mg/mL或約7.5mg/mL的具有式AA的化合物。
方案
前述劑量可以在每日基礎上(例如，作為單劑量或作為兩個或更多個分開的劑量)或非每日基礎上(例如，每隔一天、每兩天、每三天、每週一次、每週兩次、每兩週一次、每月一次)施用。
在一些實施方式中，施用本文所述的化合物的時間段持續1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周、4個月、5個月、6個月、7個月、8個月、9個月、10個月、11個月、12個月、或更長。在另一實施方式中，停止施用所處的時間段持續1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周、4個月、5個月、6個月、7個月、8個月、9個月、10個月、11個月、12個月、或更長。在一個實施方式中，將治療性化合物向個體施用一個時 間段，隨後是獨立的時間段。在另一個實施方式中，將治療性化合物施用持續第一時間段和接著第一時間段的第二時間段，其中在第二時間段期間停止施用，隨後是開始施用治療性化合物的第三時間段並且然後是接著第三時間段的停止施用的第四時間段。在該實施方式的一個方面，將施用治療性化合物的時間段然後是停止施用的時間段進行重複確定或未確定的一段時間。在另一實施方式中，施用時間段持續1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、3週、4週、5週、6週、7週、8週、9週、10週、11週、12週、4個月、5個月、6個月、7個月、8個月、9個月、10個月、11個月、12個月、或更長。在另一實施方式中，停止施用的時間段持續1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、3週、4週、5週、6週、7週、8週、9週、10週、11週、12週、4個月、5個月、6個月、7個月、8個月、9個月、10個月、11個月、12個月、或更長。
治療方法
在一些實施方式中，提供了用於治療患有下述病症、疾病或障礙的受試者之方法，在該病症、疾病或障礙中，NLRP3活性的降低或增加(例如，增加，例如NLRP3傳訊)促成該病症、疾病或障礙的病理學和/或症狀和/或進展，所述方法包括向受試者施用有效量的本文所述的化學實體(例如，本文中一般地或具體地描述的化合物或其藥學上可接受的鹽或含有它們的組成物)。
適應症
在一些實施方式中，該病症、疾病或障礙選自：宿主對在任何身體部位均存在活動性感染的感染性疾病的不適當應答，如敗血性休克、彌散性血管內凝血和/或成人呼吸窘迫綜合症；由於抗原、抗體和/或補體沈積引起的急性 或慢性炎症；炎症性病症，包括關節炎、膽管炎、結腸炎、腦炎、心內膜炎、腎小球腎炎、肝炎、心肌炎、胰臟炎、心包炎、再灌注損傷和血管炎、基於免疫的疾病(如急性和遲發性超敏反應)、移植排斥和移植物抗宿主病；自身免疫性疾病，包括1型糖尿病和多發性硬化症。例如，該病症、疾病或障礙可以是炎症性障礙，如類風濕性關節炎、骨關節炎、敗血性休克、COPD和牙周疾病。
在一些實施方式中，該病症、疾病或障礙係自身免疫性疾病。非限制性實例包括類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡、多發性硬化、包括克羅恩氏病(CD)和潰瘍性結腸炎(UC)的炎症性腸病(IBD)(具有多基因易感性的慢性炎症性病症)。在某些實施方式中，所述病症係炎症性腸病。在某些實施方式中，所述病症為克羅恩氏病，自身免疫性結腸炎、醫源性自身免疫性結腸炎、潰瘍性結腸炎、由一種或多種化學治療劑誘導的結腸炎、由過繼性細胞療法治療誘導的結腸炎、與一種或多種同種免疫疾病(如移植物抗宿主病，例如，急性移植物抗宿主病和慢性移植物抗宿主病)相關的結腸炎、放射性腸炎、膠原性結腸炎、淋巴細胞性結腸炎、顯微鏡性結腸炎、和放射性腸炎。在該等實施方式的某些中，所述病症係同種免疫疾病(如移植物抗宿主病，例如，急性移植物抗宿主病和慢性移植物抗宿主病)、乳糜瀉、腸易激綜合症、類風濕性關節炎、狼瘡、硬皮病、牛皮癬、皮膚T細胞淋巴瘤、葡萄膜炎、和黏膜炎(例如口腔黏膜炎、食道黏膜炎或腸黏膜炎)。
在一些實施方式中，該病症、疾病或障礙選自患有先前心臟病發作和炎症性動脈粥樣硬化的患者中的主要不良心血管事件，如心血管死亡、非致命性心肌梗塞和非致命性中風(參見例如NCT01327846)。
在一些實施方式中，該病症、疾病或障礙選自代謝失調，如2型糖尿病、動脈粥樣硬化、肥胖症和痛風；以及中樞神經系統的疾病，如阿茲海默氏症和多發性硬化症和肌肉萎縮性脊髓側索硬化症和巴金森氏病；肺疾病，如氣喘 和COPD和肺部特發性纖維化；肝疾病，如NASH綜合症、病毒性肝炎和肝硬化；胰臟疾病，如急性和慢性胰臟炎；腎疾病，如急性和慢性腎損傷；腸疾病，如克羅恩氏病和潰瘍性結腸炎；皮膚病，如牛皮癬；肌肉骨骼疾病，如硬皮病；血管障礙，如巨大細胞性動脈炎；骨障礙，如骨關節炎、骨質疏鬆症和骨硬化病的障礙；眼疾病，如青光眼和黃斑點退化；由病毒感染引起的疾病，如HIV和AIDS；自身免疫性疾病，如類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡、自體免疫甲狀腺炎、愛迪生氏病、惡性貧血、癌症和衰老。
在一些實施方式中，該病症、疾病或障礙係心血管適應症。在一些實施方式中，該病症、疾病或障礙係心肌梗塞。在一些實施方式中，該病症、疾病或障礙係中風。
在一些實施方式中，該病症、疾病或障礙係肥胖症。
在一些實施方式中，該病症、疾病或障礙係2型糖尿病。
在一些實施方式中，該病症、疾病或障礙係NASH。
在一些實施方式中，該病症、疾病或障礙係阿茲海默氏症。
在一些實施方式中，該病症、疾病或障礙係痛風。
在一些實施方式中，該病症、疾病或障礙係SLE。
在一些實施方式中，該病症、疾病或障礙係類風濕性關節炎。
在一些實施方式中，該病症、疾病或障礙係IBD。
在一些實施方式中，該病症、疾病或障礙係多發性硬化症。
在一些實施方式中，該病症、疾病或障礙係COPD。
在一些實施方式中，該病症、疾病或障礙係氣喘。
在一些實施方式中，該病症、疾病或障礙係硬皮病。
在一些實施方式中，該病症、疾病或障礙係肺部纖維化。
在一些實施方式中，該病症、疾病或障礙係年齡相關性黃斑點退化(AMD)。
在一些實施方式中，該病症、疾病或障礙係囊性纖維化。
在一些實施方式中，該病症、疾病或障礙係穆克勒-威爾斯症候群。
在一些實施方式中，該病症、疾病或障礙係家族性冷性自身炎症綜合症(FCAS)。
在一些實施方式中，該病症、疾病或障礙係慢性神經性皮膚和關節綜合症。
在一些實施方式中，該病症、疾病或障礙選自：骨髓化生不良綜合症(MDS)；非小細胞肺癌，如攜帶NLRP3突變或過表現的非小細胞肺癌；急性淋巴母細胞白血病(ALL)，如對糖皮質激素治療有抗性的患者中的ALL；朗格漢斯細胞組織細胞增生症(LCH)；多發性骨髓瘤；早幼粒細胞性白血病；急性髓性白血病(AML)和慢性髓性白血病(CML)；胃癌；和肺癌轉移。
在一些實施方式中，該病症、疾病或障礙選自：骨髓化生不良綜合症(MDS)；非小細胞肺癌，如攜帶NLRP3突變或過表現的非小細胞肺癌；急性淋巴母細胞白血病(ALL)，如對糖皮質激素治療有抗性的患者中的ALL；朗格漢斯細胞組織細胞增生症(LCH)；多發性骨髓瘤；早幼粒細胞性白血病；胃癌；和肺癌轉移。
在一些實施方式中，所述適應症係MDS。
在一些實施方式中，所述適應症係攜帶NLRP3突變或過表現的非小細胞肺癌。
在一些實施方式中，所述適應症係對糖皮質激素治療有抗性的患者中的ALL。
在一些實施方式中，所述適應症係LCH。
在一些實施方式中，所述適應症係多發性骨髓瘤。
在一些實施方式中，所述適應症係早幼粒細胞性白血病。
在一些實施方式中，所述適應症係胃癌。
在一些實施方式中，所述適應症係肺癌轉移。
組合療法
本揭露預期單一療法方案以及組合療法方案兩者。
在一些實施方式中，本文所述的方法可以進一步包括與本文所述的化合物的施用組合地施用一種或多種附加療法(例如，一種或多種附加治療劑和/或一種或多種治療方案)。
在某些實施方式中，在與所述化學實體接觸或施用所述化學實體之前(例如，之前約1小時、或之前約6小時、或之前約12小時、或之前約24小時、或之前約48小時、或之前約1周、或之前約1個月)，將第二治療劑或方案施用於受試者。
在其他實施方式中，大約與所述化學實體接觸或施用所述化學實體同時，將第二治療劑或方案施用於受試者。作為實例，第二治療劑或方案和所述化學實體在相同劑型中同時提供給受試者。作為另一個實例，第二治療劑或方案和所述化學實體在分開的劑型中同時提供給受試者。
在還其他實施方式中，在與所述化學實體接觸或施用所述化學實體之後(例如，之後約1小時、或之後約6小時、或之後約12小時、或之後約24小時、或之後約48小時、或之後約1週、或之後約1個月)，將第二治療劑或方案施用於受試者。
患者選擇
在一些實施方式中，本文所述的方法進一步包括鑒定需要治療與NLRP3活性相關的適應性症，如與NLRP3多態性相關的適應症的受試者(例如，患者)。
在一些實施方式中，本文所述的方法進一步包括鑒定需要治療與NLRP3活性相關的適應性症，如與其中多態性係功能獲得性的NLRP3相關的適應症的受試者(例如，患者)。
在一些實施方式中，本文所述的方法進一步包括鑒定需要治療與NLRP3活性相關的適應性症，如與存在於CAPS綜合症中的NLRP3多態性相關的適應症的受試者(例如，患者)。
在一些實施方式中，本文所述的方法進一步包括鑒定需要治療與NLRP3活性相關的適應性症，如與其中多態性係VAR_014104(R262W)的NLRP3多態性相關的適應症的受試者(例如，患者)。
在一些實施方式中，本文所述的方法進一步包括鑒定需要治療與NLRP3活性相關的適應性症，如與其中多態性係http：//www.uniprot.org/uniprot/Q96P20中報導的天然變體的NLRP3多態性相關的適應症的受試者(例如，患者)。
在一些實施方式中，本文所述的方法進一步包括鑒定需要治療與NLRP3活性相關的適應性症，如與NLRP3傳訊的點突變相關的適應症的受試者(例如，患者)。
化合物製備和生物測定
如技術人員可瞭解的，合成具有本文式的化合物的方法將對熟悉該項技術者而言係明顯的。用於合成本文所述的化合物的合成化學轉化和保護基團方法(保護和脫保護)係本領域已知的並且包括，例如，如在以下文獻中所述的方法：R.Larock,Comprehensive Organic Transformations[綜合有機轉化]， VCH Publishers[VCH出版商](1989)；T.W.Greene和RGM.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis[有機合成中的格林保護基團]，第2版，John Wiley and Sons[約翰威利父子公司](1991)；L.Fieser和M.Fieser,Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis[Fieser和Fieser的有機合成試劑]，John Wiley and Sons[約翰威利父子公司](1994)；和L.Paquette編，Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis[有機合成試劑百科全書]，John Wiley and Sons[約翰威利父子公司](1995)、及其後續版本。
製備實例
以下縮寫具有指定的含義：
ACN=乙腈
Ac=乙醯基
(BnS)2=1,2-二苄基二硫烷
BTC=氯甲酸三氯甲酯
Boc=三級丁氧基羰基
布魯日(Burgess)試劑=1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺
CDI=N,N'-羰基二咪唑
m-CPBA=3-氯過苯甲酸
DAST=二乙基胺基三氟化硫
DCM=二氯甲烷
DEA=二乙胺
DMAP=N,N-甲基吡啶-4-胺
DME=1,2-二甲氧基乙烷
DMF=N,N-二甲基甲醯胺
DMSO=二甲基亞碸
DIEA=N,N-二異丙基乙胺
DPPA=二苯基磷醯基疊氮化物
EtOH=乙醇
EtOAc=乙酸乙酯
HATU=2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基異脲六氟磷酸鹽(V)
Hex=己烷
HPLC=高效液相層析法
KHMDS=雙(三甲基矽基)醯胺鉀
LC-MS=液相層析-質譜
LiHMDS=雙(三甲基矽基)醯胺鋰
LDA=二異丙基醯胺鋰
Me=甲基
MeOH=甲醇
MSA=甲磺酸
Mts-S,R,R-Aux=(2R,3aS,8aR)-3-(三甲基苯磺醯基)-3,3a,8,8a-四氫茚并[1,2-d][1,2,3]
Figure 108141175-A0202-12-0579-2773
噻唑2-氧化物
NBS=N-溴代琥珀醯亞胺
NCS=N-氯代琥珀醯亞胺
NMP=1-m甲基吡咯啶-2-酮
NMR=核磁共振
Pd(dppf)Cl2=二氯[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀
Pd(dtbpf)Cl2=[1,1'-雙(二三級丁基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)
PE=石油醚
Ph=苯基
PPh3Cl2=三苯基二氯化膦
Py=吡啶
RT=室溫
Rt=保留時間
RuPhos=2-二環己基膦基-2’,6’-二-異丙氧基-1,1’-聯苯
Sat.=飽和的
SEM-Cl=(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基矽烷
TBAF=四丁基銨氟化物
TBS=三級丁基二甲基矽基
TBSCl=三級丁基二甲基矽基氯化物
TBDPSCl=三級丁基二苯基矽基氯化物
t-BuOK=2-甲基丙-2-酸鉀
t-BuOLi=2-甲基丙-2-酸鋰
TCCA=三氯異氰尿酸
TEA=三乙胺
TFA=三氟乙酸
THF=四氫呋喃
TLC=薄層層析法
TMAD=(E)-N1,N1,N2,N2-四甲基二氮烯-1,2-二甲醯胺
TsOH=4-甲基苯磺酸
UV=紫外光
Xphos Pd G2=氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯基)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯基)]鈀(II)
DMA=二甲基乙醯胺
Davephos=2-二環己基膦基-2’-(N,N-二甲基胺基)聯苯
KHMDS=雙(三甲基矽基)醯胺鉀
KF=卡爾．費休(Kart Fischer)
NMO=4-甲基
Figure 108141175-A0202-12-0581-2775
啉N-氧化物
Pd(dtbpf)Cl2=1,1’-雙(二三級丁基膦基)二茂鐵二氯化鈀
Sphos=2-二環己基膦基-2’,6’-二甲氧基聯苯
TLC=薄層層析法
T3P=2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三膦烷2,4,6-三氧化物
綜述
常常藉由TLC或LC-MS監測反應的進程。常常藉由LC-MS確認產物的身份。使用以下方法之一記錄LC-MS。
方法A：Shim-pack XR-ODS，C18，3 x 50mm，2.5um柱，1.0uL注射，1.5mL/min流速，90-900amu掃描範圍，190-400nm UV範圍，5%-100%(1.1min)，用ACN(0.05% TFA)和水(0.05% TFA)的100%(0.6min)梯度，2分鐘總執行時間。
方法B：Kinetex EVO，C18，3 x 50mm，2.2um柱，1.0uL注射，1.5mL/min流速，90-900amu掃描範圍，190-400nm UV範圍，10%-95%(1.1min)，用ACN和水(0.5% NH4HCO3)的95%(0.6min)梯度，2分鐘總執行時間。
方法C：Shim-pack XR-ODS，C18，3 x 50mm，2.5um柱，1.0uL注射，1.5mL/min流速，90-900amu掃描範圍，190-400nm UV範圍，5%-100% (2.1min)，用ACN(0.05% TFA)和水(0.05% TFA)的100%(0.6min)梯度，3分鐘總執行時間。
方法D：Kinetex EVO，C18，3 x 50mm，2.2um柱，1.0uL注射，1.5mL/min流速，90-900amu掃描範圍，190-400nm UV範圍，10%-95%(2.1min)，用ACN和水(0.5% NH4HCO3)的95%(0.6min)梯度，3分鐘總執行時間。
方法F：菲羅門(Phenomenex)，CH0-7644，Onyx整體C18，50 x 4.6mm，10.0uL注射，1.5mL/min流速，100-1500amu掃描範圍，220和254nmUV檢測，經9.5min 5%的ACN(0.1% TFA)至100%水(0.1% TFA)，其中在100%(ACN，0.1% TFA)下停留1min，然後經1.5min平衡至5%(ACN，0.1% TFA)。
將最終目標物藉由製備型HPLC純化。使用下述方法進行製備型HPLC。
方法E：製備型HPLC：柱，XBridge Shield RP18 OBD(19 x 250mm，10um)；流動相，水(10mM NH4HCO3)和ACN，UV檢測254/210nm。
方法G：製備型HPLC：希庚分析公司(Higgins Analytical)Proto 200，C18柱，250 x 20mm，10um；流動相，水(0.1% TFA)和ACN(0.1% TFA)，UV檢測254/210nm。
在BRUKER NMR 300.03MHz，DUL-C-H，ULTRASHIELDTM 300，AVANCE II 300 B-ACSTM 120或BRUKER NMR 400.13MHz，BBFO，ULTRASHIELDTM 400，AVANCE III 400，B-ACSTM 120上記錄NMR
用於最終目標物的方案：下文的方案1-7示出了若干種用於將磺醯亞胺醯胺和異氰酸酯偶聯以得到胺基羰基磺醯亞胺醯胺的條件。
方案1：
Figure 108141175-A0202-12-0583-3480
Figure 108141175-A0202-12-0583-3481
Figure 108141175-A0202-12-0583-3482
Figure 108141175-A0202-12-0583-3483
Figure 108141175-A0202-12-0583-3484
Figure 108141175-A0202-12-0583-3485
方案3A：
Figure 108141175-A0202-12-0584-3486
Figure 108141175-A0202-12-0584-3487
Figure 108141175-A0202-12-0584-3488
Figure 108141175-A0202-12-0584-3489
Figure 108141175-A0202-12-0584-3490
Figure 108141175-A0202-12-0584-3491
Figure 108141175-A0202-12-0584-3492
Figure 108141175-A0202-12-0585-3493
Figure 108141175-A0202-12-0585-3494
Figure 108141175-A0202-12-0585-3495
Figure 108141175-A0202-12-0585-3496
Figure 108141175-A0202-12-0585-3497
Figure 108141175-A0202-12-0585-3498
Figure 108141175-A0202-12-0585-3499
用於最終目標物的方案：下文的方案IX-XVI示出了若干種用於將磺醯亞胺醯胺和異氰酸酯偶聯以得到胺基羰基磺醯亞胺醯胺的條件。
Figure 108141175-A0202-12-0586-3500
Figure 108141175-A0202-12-0586-3501
Figure 108141175-A0202-12-0586-3502
Figure 108141175-A0202-12-0586-3503
Figure 108141175-A0202-12-0586-3504
方案XIV：
Figure 108141175-A0202-12-0587-3505
Figure 108141175-A0202-12-0587-3506
Figure 108141175-A0202-12-0587-3507
用於製備磺醯胺中間體的方案：下文的方案8A-28示出了磺醯胺中間體的製備。
Figure 108141175-A0202-12-0587-3508
中間體1
Figure 108141175-A0202-12-0588-3509
N'-(三級丁基二甲基矽基)-2-(2-羥基丙-2-基)噻唑-5-磺醯亞胺醯胺
步驟1：1-(噻唑-2-基)乙醇
向500-mL圓底燒瓶中放入在EtOH(200mL)中的1-(噻唑-2-基)乙酮(20g，157mmol)。隨後在0℃下分批添加NaBH4(3.0g，81.3mmol)。將所得溶液在RT下攪拌2h並且然後藉由添加10mL NH4Cl(飽和)淬滅。將所得溶液用200mL水稀釋並且用2x200mL DCM萃取。將有機層合併，經無水Na2SO4乾燥，並且然後真空濃縮。這產生20g(98%)呈淡黃色油狀物的標題化合物。MS-ESI：130(M+1)。
步驟2：2-(1-(三級丁基二苯基矽烷氧基)乙基)噻唑
向500-mL圓底燒瓶中放入在DMF(150mL)中的1-(噻唑-2-基)乙醇(20g，155mmol)。向攪拌溶液中添加1H-咪唑(20.5g，301mmol)。隨後在0℃下伴隨攪拌滴加TBDPSCl(46g，167mmol)。將所得溶液在RT下攪拌2h並且然後用300mL水稀釋。將所得溶液用3 x 200mL DCM萃取。將有機層合併並且真空濃縮。用EtOAc/PE(1：100至1：80)的梯度將殘餘物從矽膠洗脫。這產生55g(97%)呈無色油狀物的標題化合物。MS-ESI：368.1(M+1)。
步驟3：2-(1-(三級丁基二苯基矽烷氧基)乙基)噻唑-5-磺醯氯
向用氮氣吹掃並維持在氮氣下的500-mL 3頸圓底燒瓶中放入2-(1-(三級丁基二苯基矽烷氧基)乙基)噻唑(30g，81.6mmol)在THF(200mL)中的溶液。隨後在-78℃下伴隨攪拌滴加n-BuLi(2.5M，在THF中，35.2mL)。將所得溶液在-78℃下攪拌0.5h，並且然後將SO2引入到上述反應混合物中。將反應物緩慢溫熱至RT並且然後添加NCS(12.8g，95.9mmol)。將所得溶液在RT下攪 拌1h。將固體濾出。將所得濾液真空濃縮。這產生30g(粗製，79%)呈棕色油狀物的標題化合物。將粗產物用於下一步驟。
步驟4：N-三級丁基-2-(1-(三級丁基二苯基矽烷氧基)乙基)噻唑-5-磺醯胺
向500-mL圓底燒瓶中放入在DCM(200mL)中的2-(1-(三級丁基二苯基矽烷氧基)乙基)噻唑-5-磺醯氯(粗製，30g，64.4mmol)。向攪拌溶液中滴加TEA(13g，128mmol)。隨後在0℃下伴隨攪拌滴加2-甲基丙-2-胺(5.6g，76.6mmol)。將所得溶液在RT下攪拌2h並且然後真空濃縮。用EtOAc/PE(1：30至1：20)的梯度將殘餘物從矽膠洗脫。這產生25g(61%經兩步)呈棕色油狀物的標題化合物。MS-ESI：503.2(M+1)。
步驟5：N-三級丁基-2-(1-羥乙基)噻唑-5-磺醯胺
向500-mL圓底燒瓶中放入在THF(200mL)中的N-三級丁基-2-(1-(三級丁基二苯基矽烷氧基)乙基)噻唑-5-磺醯胺(25g，49.7mmol)。向該攪拌溶液中分批添加TBAF(30g，99.7mmol)。將所得溶液在RT下攪拌2h並且然後用200mL水稀釋。將所得溶液用3 x 200mL DCM萃取。將有機層合併並且真空濃縮。用EtOAc/PE(1：20至1：10)的梯度將殘餘物從矽膠洗脫。這產生12g(91%)呈淡黃色油狀物的標題化合物。MS-ESI：265.1(M+1)。
步驟6：2-乙醯基-N-三級丁基噻唑-5-磺醯胺
向500-mL圓底燒瓶中放入在DCM(200mL)中的N-三級丁基-2-(1-羥乙基)噻唑-5-磺醯胺(12g，45.4mmol)。在RT下伴隨攪拌向該溶液中分批添加戴斯-馬丁(Dess-Martin)試劑(20g，47.2mmol)。將所得溶液在RT下攪拌2h並且然後真空濃縮。用EtOAc/PE(1：20至1：10)的梯度將殘餘物從矽膠洗脫。這產生9.0g(76%)呈淡黃色固體的標題化合物。MS-ESI：263.0(M+1)。
步驟7：2-乙醯基噻唑-5-磺醯胺
向100-mL圓底燒瓶中放入在TFA(20mL)中的2-乙醯基-N-三級丁基噻唑-5-磺醯胺(7.0g，26.7mmol)。將所得溶液在70℃下攪拌14h並且然後真空濃縮。用EtOAc/PE(1：5至1：3)的梯度將殘餘物從矽膠洗脫。這產生5.0g(91%)呈黃色固體的標題化合物。MS-ESI：207.0(M+1)。
步驟8：2-(2-羥基丙-2-基)噻唑-5-磺醯胺
向用氮氣吹掃並維持在氮氣下的500-mL 3頸圓底燒瓶中放入在THF(100mL)中的2-乙醯基噻唑-5-磺醯胺(5.0g，24.3mmol)。隨後在0℃下伴隨攪拌滴加MeMgBr(3M，在THF中，8.1mL，24.3mmol)。將所得溶液在RT下攪拌14h並且然後藉由添加100mL NH4Cl(飽和)淬滅。將所得溶液用2x150mL DCM萃取。將有機層合併並且真空濃縮。用EtOAc/PE(1：5至1：3)的梯度將殘餘物從矽膠洗脫。這產生2.9g(54%)呈淡黃色固體的標題化合物。MS-ESI：223.0(M+1)。
步驟9：N-(三級丁基二甲基矽基)-2-(2-羥基丙-2-基)噻唑-5-磺醯胺
向用氮氣吹掃並維持在氮氣下的250-mL圓底燒瓶中放入在DCM(100mL)中的2-(2-羥基丙-2-基)噻唑-5-磺醯胺(1.0g，4.5mmol)。向攪拌溶液中添加1H-咪唑(613mg，9.01mmol)和TBSCl(3.4g，22.5mmol)。將所得溶液在RT下攪拌14h並且然後用100mL水稀釋。將所得混合物用3 x 50mL DCM萃取並且將有機層合並且真空濃縮。用EtOAc/PE(1：10至1：3)的梯度將殘餘物從矽膠洗脫。這產生1.4g(93%)呈白色固體的標題化合物。MS-ESI：337(M+1)。
步驟10：N'-(三級丁基二甲基矽基)-2-(2-羥基丙-2-基)噻唑-5-磺醯亞胺醯胺
向用氮氣吹掃並維持在氮氣下的250-mL 3頸圓底燒瓶中放入在CHCl3(100mL)中的PPh3Cl2(3.0g，10.2mmol)。隨後在RT下伴隨攪拌滴加TEA(2.06g，20.4mmol)。在0℃下攪拌10min後，在0℃下伴隨攪拌將N-(三級丁基二甲基矽基)-2-(2-羥基丙-2-基)噻唑-5-磺醯胺(2.3g，6.8mmol)在CHCl3(10 mL)中的溶液滴加至上述溶液中。使所得溶液在0℃下反應30min。在0℃下向混合物中添加氨在DCM(10mL)中的飽和溶液。將所得溶液在RT下攪拌2h。然後將反應藉由添加100mL水淬滅。將所得溶液用3 x 50mL DCM萃取並且將有機層合並且真空濃縮。用EtOAc/PE(1：10至1：3)的梯度將殘餘物從矽膠洗脫。這產生1.2g(53%)呈淡黃色固體的標題化合物。MS-ESI：336(M+1)。
Figure 108141175-A0202-12-0591-3510
中間體1
Figure 108141175-A0202-12-0591-3511
N'-(三級丁基二甲基矽基)-2-(2-羥基丙-2-基)噻唑-5-磺醯亞胺醯胺
步驟1：2-(2-甲基-1,3-二氧戊環-2-基)噻唑
向500-mL圓底燒瓶中，放入1-(噻唑-2-基)乙酮(20g，157mmol)在甲苯(300mL)和乙烷-1,2-二醇(19.5g，314mmol)中的溶液。向溶液中添加TsOH(2.7g，15.7mmol)。將所得溶液回流過夜，並且在回流過程中將水從溶液分離。將所得溶液用200mL水稀釋並且用2x100mL EtOAc萃取。將有機層 合併，經無水Na2SO4乾燥，並且然後真空濃縮。這產生26.6g(99%)呈淡黃色油狀物的標題化合物。MS-ESI：172.0(M+1)。
步驟2：2-(2-甲基-1,3-二氧戊環-2-基)噻唑-5-磺醯胺
向用氮氣吹掃並維持在氮氣下的500-mL 3頸圓底燒瓶中放入2-(2-甲基-1,3-二氧戊環-2-基)噻唑(14g，81.6mmol)在THF(200mL)中的溶液。隨後在-78℃下伴隨攪拌滴加n-BuLi(2.5M，在THF中，35.2mL，88mmol)。將所得溶液在-78℃下攪拌0.5h，並且然後將SO2引入到上述反應混合物中。將反應物緩慢溫熱至RT，並且然後添加NCS(12.8g，95.9mmol)。將所得溶液在RT下攪拌1h。將固體濾出。將所得濾液真空濃縮並且然後在DCM(160mL)中稀釋。向上述稀釋液中添加氨在DCM(300mL)中的飽和溶液。將所得溶液在RT下攪拌3h並且然後真空濃縮。用EtOAc/PE(1：20至1：5)的梯度將殘餘物從矽膠洗脫。這產生12.5g(61%)呈黃色固體的標題化合物。MS-ESI：251.0(M+1)。
步驟3：2-乙醯基噻唑-5-磺醯胺
向250-mL圓底燒瓶中放入2-(2-甲基-1,3-二氧戊環-2-基)噻唑-5-磺醯胺(12.5g，50mmol)在THF(125mL)中的溶液。向上述溶液中添加HCl水溶液(4N，50.0mL)。將所得溶液在70℃下攪拌6h。將所得溶液用100mL水稀釋並且用2x200mL EtOAc萃取。將有機層合併，經無水Na2SO4乾燥，然後真空濃縮。用EtOAc/PE(1：2至1：1)的梯度將殘餘物從矽膠洗脫。這產生9.3g(90%)呈黃色固體的標題化合物。MS-ESI：207.0(M+1)。
步驟4：2-(2-羥基丙-2-基)噻唑-5-磺醯胺
向用氮氣吹掃並維持在氮氣下的500-mL圓底燒瓶中放入2-乙醯基噻唑-5-磺醯胺(15g，72.8mmol)在THF(150mL)中的溶液。隨後在0℃下伴隨攪拌滴加MeMgBr(3M，在THF中，97mL，291mmol)。將所得溶液在RT下攪拌14h並且然後藉由添加100mL NH4Cl(飽和)淬滅。將所得溶液用3 x 150 mL DCM萃取並且將有機層合並且經無水Na2SO4乾燥，然後真空濃縮。用EtOAc/PE(1：5至1：3)將殘餘物從矽膠洗脫。這產生11.5g(78%)呈白色固體的標題化合物。MS-ESI：223(M+1)。
步驟5：N-(三級丁基二甲基矽基)-2-(2-羥基丙-2-基)噻唑-5-磺醯胺
向用氮氣吹掃並維持在氮氣下的250-mL 3頸圓底燒瓶中放入2-(2-羥基丙-2-基)噻唑-5-磺醯胺(5.0g，22.5mmol)在THF(100mL)中的溶液。然後在冰/水浴中向所述溶液中分批添加NaH(60重量%油分散體，1.8g，45mmol)。在水/冰浴中攪拌20分鐘後，隨後在0℃下伴隨攪拌滴加TBSCl(4.1g，27.2mmol)在THF(10mL)中的溶液。將所得溶液在RT下攪拌4h。將反應物用飽和NH4Cl(100mL)淬滅。將所得溶液用3 x 100mL EtOAc萃取並且將合併的有機層經Na2SO4乾燥且真空濃縮。將粗製固體用EtOAc/己烷(1：5)(2x100mL)洗滌。這產生6.81g(90%)呈黃色固體的標題化合物。MS-ESI：337(M+1)。
步驟6使用方案8A中示出的用於將化合物20轉化為中間體1的相同程序，以從化合物25得到中間體1。MS-ESI：336.1(M+1)。
Figure 108141175-A0202-12-0593-3512
中間體2
Figure 108141175-A0202-12-0593-3513
N'-(三級丁氧羰基)-2-(2-羥基丙-2-基)噻唑-5-磺醯亞胺醯胺
步驟1：2-(噻唑-2-基)丙-2-醇
向用氮氣吹掃並維持在氮氣下的10-L 4頸圓底燒瓶中放入1-(噻唑-2-基)乙酮(200g，1.6mol)在THF(4L)中的溶液。隨後在0℃下伴隨攪拌滴加MeMgBr(3M，在THF中，942mL)。將混合物在0℃下攪拌2h。將混合物溫熱至RT後，將溶液再攪拌16h。然後將反應藉由添加3.0L NH4Cl(飽和)淬滅。將所得溶液用3 x 1L EtOAc萃取。將有機層合併，經無水Na2SO4乾燥，並且然後真空濃縮。用EtOAc/PE(1：3至1：1)的梯度將殘餘物從矽膠洗脫。這產生210g(93%)呈棕色油狀物的標題化合物。MS-ESI：144.0(M+1)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.68(d,J=3.2Hz,1H),7.54(d,J=3.2Hz,1H),5.94(s,1H),1.51(s,6H)。
步驟2：2-(2-羥基丙-2-基)噻唑-5-亞磺酸鋰
向用氮氣吹掃並維持在氮氣下的10-L 4頸圓底燒瓶中放入2-(噻唑-2-基)丙-2-酮(50g，349mmol)在THF(1.5L)中的溶液。隨後在-78℃下伴隨攪拌滴加n-BuLi(2.5M，在己烷中，350mL)。將混合物在-78℃下攪拌1h。然後在低於-30℃下將SO2鼓泡至混合物中，持續15min。在RT下將混合物再攪拌1h並且然後真空濃縮。這產生87g呈淡黃色固體(粗製)的標題化合物。將粗產物直接用於下一步驟。
步驟3：2-(2-羥基丙-2-基)噻唑-5-亞磺酸甲酯
在2-L 3頸圓底燒瓶中，將2-(2-羥基丙-2-基)噻唑-5-亞磺酸鋰(87g，粗製)溶解在無水甲醇(500mL)中。然後，在0℃下伴隨攪拌將SOCl2(43g，360mmol)滴加至混合物中。將混合物在RT攪拌過夜並且然後真空濃縮。將殘餘物用500mL EtOAc稀釋。將所得溶液用2 x 200mL水和2 x 200mL鹽水洗滌。將溶液經無水Na2SO4乾燥，並且然後真空濃縮。這產生72g呈淡黃色油狀物的粗 製標題化合物。將粗產物直接用於下一步驟。MS-ESI：222(M+1)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.15(s,1H),6.32(s,1H),3.65(s,3H),1.53(d,J=2.0Hz,6H)。
步驟4：2-(2-羥基丙-2-基)噻唑-5-亞磺醯胺
向用氮氣吹掃並維持在氮氣下的10-L 4頸圓底燒瓶中，
放入2-(2-羥基丙-2-基)噻唑-5-亞磺酸甲酯(72g，326mmol)在THF(500mL)中的溶液。然後向上述溶液中添加NH3(0.5M，在THF中，2.0L)。在冷卻至-78℃後，伴隨攪拌將LiHMDS(1M，在THF中，2.0L)滴加至混合物中。然後將混合物在-78℃下攪拌2h。將反應藉由添加500mL NH4Cl(飽和)淬滅。將所得溶液用3 x 300mL EtOAc萃取。將有機層合併，經無水Na2SO4乾燥，並且然後真空濃縮。這產生32g呈棕色油狀物的粗製標題化合物。將粗產物直接用於下一步驟。MS-ESI：207(M+1)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.77(s,1H),6.73(s,2H),6.17(s,1H),1.51(d,J=1.4Hz,6H)。
步驟5：2-(2-羥基丙-2-基)噻唑-5-基亞磺醯基胺基甲酸三級丁酯
向用氮氣吹掃並維持在氮氣下的1-L 3頸圓底燒瓶中，
放入2-(2-羥基丙-2-基)噻唑-5-亞磺醯胺(32g，粗製)在THF(300mL)中的溶液。隨後在0℃下伴隨攪拌滴加LDA(2M，在THF中，116mL)。在0℃下將混合物攪拌1h，然後在0℃下分批添加(Boc)2O(33.8g，155mmol)。將混合物溫熱至RT並且再攪拌2h。將反應用200mL冰-水(200mL)淬滅，並且用HCO2H將溶液的pH值調節至6。將所得溶液用3 x 200mL EtOAc萃取。將有機層合併，經無水Na2SO4乾燥，並且然後真空濃縮。用EtOAc/PE(1：2至1：1)的梯度將殘餘物從矽膠洗脫。這產生19g(18%，4步)呈白色固體的標題化合物。MS-ESI：307(M+1)。
步驟6：N-(三級丁基二甲基矽基)-2-(2-羥基丙-2-基)噻唑-5-磺醯亞胺醯胺
在用氮氣吹掃並維持在氮氣下的1-L 3頸圓底燒瓶中，將2-(2-羥基丙-2-基)噻唑-5-基亞磺醯基胺基甲酸三級丁酯(19g，62mmol)溶解在新鮮蒸餾的ACN(200mL)中。然後向上述溶液中分批添加NCS(9.8g，74mmol)。將混合物在RT下攪拌1h並且然後將NH3在混合物中鼓泡，持續15min。將混合物在RT下攪拌2h並且然後真空濃縮。將殘餘物施加在矽膠上並且用EtOAc/PE(1：2至1：1)的梯度洗脫。這產生13g(65%)呈白色固體的標題化合物。MS-ESI：322(M+1)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 7.99(s,1H),7.72(s,2H),6.29(s,1H),1.49(d,J=2.0Hz,6H),1.27(s,9H)。
Figure 108141175-A0202-12-0596-3514
中間體1
Figure 108141175-A0202-12-0596-3515
N'-(三級丁基二甲基矽基)-2-(2-羥基丙-2-基)噻唑-5-磺醯亞胺醯胺
步驟1：2-(2-羥基丙-2-基)噻唑-5-磺醯亞胺醯胺
向250-mL圓底燒瓶中，放入2-(2-羥基丙-2-基)噻唑-5-磺醯亞胺基胺基甲酸三級丁酯(3.21g，10mmol)在HCl/二
Figure 108141175-A0202-12-0596-2776
(4M，50mL)中的溶液。將所得溶液在RT下攪拌1h。濃縮溶液，得到標題化合物(3.2g，粗製，黃色油狀物)。MS-ESI：222(M+1)。
步驟2：N'-(三級丁基二甲基矽基)-2-(2-羥基丙-2-基)噻唑-5-磺醯亞胺醯胺
向250-mL圓底燒瓶中，放入在THF(100mL)中的2-(2-羥基丙-2-基)噻唑-5-磺醯亞胺醯胺(3.2g粗製，10mmol)，並且然後在RT下將DIEA(3.87 g，30mmol)添加在反應溶液中。將TBSCl(3.0g，20mmol)分批添加至溶液中。將所得溶液在RT下攪拌16h。濃縮溶液，並且用EtOAc/PE(1：1)將粗產物從矽膠洗脫，得到標題化合物(2.3g，產率70%，黃色固體)。MS-ESI：336(M+1)。
Figure 108141175-A0202-12-0597-3516
中間體3
Figure 108141175-A0202-12-0597-3517
N'-(三級丁基二甲基矽基)-4-((三級丁基二甲基矽烷氧基)甲基)-2-(2-羥基丙-2-基)噻唑-5-磺醯亞胺醯胺
步驟1：(2-溴噻唑-4-基)甲醇
向100-mL圓底燒瓶中，放入2-溴-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯(3.0g，12.7mmol)在EtOH(30mL)中的溶液。在冰/水浴下向攪拌的溶液中分批添加NaBH4(1.0g，25.41mmol)。將所得溶液在RT下攪拌3h。然後將反應藉由在冰/水浴中添加100mL水淬滅。將所得溶液用3 x 100ml EtOAc萃取並且將合併的有機層濃縮。這產生2.0g(81%)呈黃色油狀物的標題化合物。MS-ESI：196.2/194.2(M+1)。
步驟2：2-溴-4-((三級丁基二甲基矽烷氧基)甲基)噻唑
向100-mL圓底燒瓶中，放入(2-溴-1,3-噻唑-4-基)甲醇(2.0g，10.3mmol)在THF(20mL)中的溶液。在冰/水浴下向溶液中分批添加NaH(60重量%油分散體，1.2g，30.9mmol)。在RT下攪拌15分鐘後，在冰/水浴中滴加TBSCl(4.7g，30.9mmol)在THF(5mL)中的溶液。將所得溶液在RT下攪拌2h。然後將反應藉由添加50mL水淬滅。將所得溶液用3 x 100ml EtOAc萃取，將有機層合併，經無水Na2SO4乾燥，且真空濃縮。用EtOAc/PE(1：30)將殘餘物從矽膠洗脫。這產生2.5g(79%)呈黃色油狀物的標題化合物。MS-ESI：310.2/308.2(M+1)。
步驟3：2-(4-((三級丁基二甲基矽烷氧基)甲基)噻唑-2-基)丙-2-醇
向用氮氣惰性氣氛吹掃並維持的100-mL圓底燒瓶中，放入2-溴-4-((三級丁基二甲基矽烷氧基)甲基)噻唑(2.5g，8.11mmol)在THF(30mL)中的溶液。在-78℃下向該溶液中滴加n-BuLi(2.5M，在己烷中，4.86mL，12.2mmol)，並且將所得混合物在-78℃下攪拌30min。在-78℃下向上述混合物中滴加丙酮(0.9g，16.2mmol)，然後在RT下攪拌1h。然後將反應藉由添加100mL水淬滅。將所得溶液用3 x 100ml EtOAc萃取。將有機層合併，經無水Na2SO4乾燥，並且真空濃縮。用EtOAc/PE(1：10)將殘餘物從矽膠洗脫。這產生2.0g(86%)呈黃色油狀物的標題化合物。MS-ESI：288.2(M+1)。
步驟4：4-((三級丁基二甲基矽烷氧基)甲基)-2-(2-羥基丙-2-基)噻唑-5-磺醯氯
向用氮氣惰性氣氛吹掃並維持的250-mL圓底燒瓶中，放入2-(4-((三級丁基二甲基矽烷氧基)甲基)噻唑-2-基)丙-2-醇(2.0g，6.96mmol)在THF(20mL)中的溶液。在-78℃下向該溶液中滴加n-BuLi(2.5M，在己烷中，8.4mL，20.9mmol)，並且將所得溶液在-78℃下攪拌30min。然後在低於-30℃下將SO2引入在該溶液中，持續10分鐘並且在RT下攪拌30min。將所得溶液真空濃 縮。將粗製固體溶解在DCM(30ml)中，隨後在冰/水浴中分批添加NCS(1.4g，10.4mmol)。將溶液在RT下攪拌2h。將所得混合物真空濃縮。這產生2.5g呈黃色固體的粗製標題化合物。
步驟5：4-((三級丁基二甲基矽烷氧基)甲基)-2-(2-羥基丙-2-基)噻唑-5-磺醯胺
向100-mL圓底燒瓶中放入4-((三級丁基二甲基矽烷氧基)甲基)-2-(2-羥基丙-2-基)噻唑-5-磺醯氯(2.5g，6.48mmol）在DCM(30mL)中的溶液。在冰/水浴中向上述溶液中添加氨在DCM(10mL)中的飽和溶液。將所得溶液在RT下攪拌1h。將所得混合物濃縮。用EtOAc/PE(1：5)將殘餘物從矽膠洗脫。這產生1.2g(51%)呈黃色油狀物的標題化合物。MS-ESI：367.2(M+1)。
步驟6：N-(三級丁基二甲基矽基)-4-((三級丁基二甲基矽烷氧基)甲基)-2-(2-羥基丙-2-基)噻唑-5-磺醯胺
向4-((三級丁基二甲基矽烷氧基)甲基)-2-(2-羥基丙-2-基)噻唑-5-磺醯胺(1.2g，3.27mmol)在THF(20mL)中的溶液中，在冰/水浴下分批添加NaH(60重量%油分散體，0.4g，9.8mmol)。在RT下攪拌15分鐘後，在冰/水浴中滴加TBSCl(1.5g，9.82mmol)在THF(5mL)中的溶液。將所得溶液在RT下攪拌2h。將反應藉由添加100mL水淬滅。將所得溶液用3 x 100ml EtOAc萃取。將有機層合併，經無水Na2SO4乾燥並且真空濃縮。這產生1.3g(83%)呈黃色油狀物的標題化合物。MS-ESI：481.2(M+1)。
步驟7：N'-(三級丁基二甲基矽基)-4-((三級丁基二甲基矽烷氧基)甲基)-2-(2-羥基丙-2-基)噻唑-5-磺醯亞胺醯胺
向用氮氣惰性氣氛吹掃並維持的100-mL圓底燒瓶中放入PPh3Cl2(1.4g，4.06mmol)在CHCl3(10mL)中的溶液。然後在冰/水浴中滴加TEA(0.80g，8.11mmol)。將溶液在RT下攪拌20分鐘。在冰/水浴中向該溶液滴加在CHCl3(10mL)中的N-(三級丁基二甲基矽基)-4-((三級丁基二甲基矽烷氧基)甲基)-2- (2-羥基丙-2-基)噻唑-5-磺醯胺(1.3g，2.70mmol)。將溶液在RT下攪拌0.5h。在0℃下將氨在DCM(20mL)中的飽和溶液傾倒入該溶液中。將溶液在RT下攪拌1h。將所得溶液真空濃縮。用EtOAc/PE(1：5)將殘餘物從矽膠洗脫。這產生600mg(46%)呈黃色固體的標題化合物。MS-ESI：480.2(M+1)。
Figure 108141175-A0202-12-0600-3518
中間體4
Figure 108141175-A0202-12-0600-3519
N-(三級丁基二甲基矽基)-4-(2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)乙基)-2-(2-羥基丙-2-基)噻唑-5-磺醯亞胺醯胺
步驟1：2-(2-胺基噻唑-4-基)乙酸甲酯
向1-L圓底燒瓶中，放入4-氯-3-側氧基丁酸甲酯(15.0g，100mmol)在EtOH(350mL)中的溶液。然後將硫脲(7.6g，100mmol)添加至溶液中。 將所得溶液在回流下攪拌過夜。將所得混合物冷卻至RT並且過濾以收集固體。將由此獲得固體用Et2O(2 x 200mL)洗滌並且在烘箱中在50℃下乾燥過夜，得到呈黃色固體的標題化合物(15.4g，89.5%)。MS-ESI：173(M+1)。
步驟2：2-(2-溴噻唑-4-基)乙酸甲酯
向500mL圓底燒瓶中，放入2-(2-胺基噻唑-4-基)乙酸甲酯(15.4g，89.5mmol)在MeCN(250mL)中的溶液。將CuBr添加至溶液中，隨後在0℃下滴加t-BuONO。將所得溶液在RT下攪拌30min並且然後在70℃下攪拌2h。將所得混合物濃縮並且用EtOAc/PE(1：10)從矽膠洗脫，得到呈白色固體的標題化合物(12.3g，58.2%)。MS-ESI：236/238(M+1)。
步驟3：2-(2-溴噻唑-4-基)乙醇
向1-L圓底燒瓶中，放入2-(2-溴噻唑-4-基)乙酸甲酯(12.3g，51.9mmol)在EtOH(200mL)中的溶液。在0℃下將NaBH4(3.9g，104mmol)分批添加至溶液中。將所得溶液在RT下攪拌3h。然後將反應藉由添加1L冰水淬滅。將所得溶液用3 x 500ml EtOAc萃取，並且將合併的有機層經Na2SO4乾燥且真空濃縮。這產生8.9g(82.1%)呈黃色油狀物的標題化合物。MS-ESI：208/210(M+1)。
步驟4：2-溴-4-(2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)乙基)噻唑
向500mL圓底燒瓶中，放入2-(2-溴噻唑-4-基)乙醇(8.9g，42.6mmol)在THF(400mL)中的溶液。在0℃下將NaH(60重量%油分散體，2.56g，63.9mmol)分批添加至混合物中。在0℃下將混合物再攪拌1h，並且在0℃下將TBSCl(10.2g，68.2mmol)分批添加至混合物中。將所得溶液在RT下攪拌2h。然後將反應藉由添加300mL冰水淬滅。將所得溶液用3 x 300ml EtOAc萃取；將合併的有機相經Na2SO4乾燥且濃縮。用EtOAc/PE(1：30)將殘餘物從矽膠洗脫。這產生7.6g(55%)呈黃色油狀物的標題化合物。MS-ESI：322/324(M+1)。
步驟5-9使用方案11中示出的用於將化合物34轉化為中間體3的相同程序，以從化合物43得到中間體4。MS-ESI：494(M+1)。
Figure 108141175-A0202-12-0602-3520
中間體5
Figure 108141175-A0202-12-0602-3521
N'-(三級丁基二甲基矽基)-5-(2-羥基丙-2-基)噻唑-2-磺醯亞胺醯胺
步驟1：2-巰基噻唑-5-甲酸甲酯
向2-L圓底燒瓶中放入2-溴噻唑-5-甲酸甲酯(100g，450mmol)和EtOH(1.0L)。伴隨攪拌向攪拌溶液中分批添加硫氫化鈉(50g，890mmol)。將所得溶液在80℃下攪拌2h並且然後在水/冰浴下冷卻至0℃。將溶液的pH用氯化氫(1M)調節至3。將固體藉由過濾收集。這產生63.2g(80%)呈淡黃色固體的標題化合物。MS-ESI：176.0(M+1)。
步驟2：2-(氯磺醯基)噻唑-5-甲酸甲酯
向1-L圓底燒瓶中放入2-巰基噻唑-5-甲酸甲酯(30g，170mmol)和乙酸(300mL)。隨後在0℃下分批添加次氯酸鈉(300mL，8.0重量%-10重 量%)。將所得溶液在RT下攪拌2h並且然後用500mL水稀釋。將溶液用3 x 300mL DCM萃取，並且將合併的有機層用2 x 300mL鹽水洗滌且經無水Na2SO4乾燥。將在DCM中呈黃色溶液的粗產物用於下一步驟。
步驟3：2-胺磺醯基噻唑-5-甲酸甲酯
向2-L圓底燒瓶中放入在DCM(900mL)中呈粗製溶液的2-(氯磺醯基)噻唑-5-甲酸甲酯。在低於0℃下向溶液中引入NH3(g)，持續20分鐘。將所得溶液在RT下攪拌1h並且然後真空濃縮。用EtOAc/PE(1：5至1：3)將殘餘物從矽膠洗脫。這產生23g(75%，2步)呈白色固體的標題化合物。MS-ESI：223.0(M+1)。
步驟4：5-(2-羥基丙-2-基)噻唑-2-磺醯胺
向用氮氣吹掃並維持在氮氣下的500-mL圓底燒瓶中放入2-胺磺醯基噻唑-5-甲酸甲酯(15g，67.5mmol)在THF(150mL)中的溶液。隨後在0℃下伴隨攪拌滴加MeMgBr/THF(3M，90mL)。將所得溶液在RT下攪拌14h並且然後藉由添加100mL NH4Cl(飽和)淬滅。將所得溶液用3 x 150mL DCM萃取並且將有機層合並且經無水Na2SO4乾燥，然後真空濃縮。用EtOAc/PE(1：5至1：3)將殘餘物從矽膠洗脫。這產生11.5g(78%)呈白色固體的標題化合物。MS-ESI：223.0(M+1)。
步驟5-6使用方案8A中示出的用於將化合物19轉化為中間體1的類似程序，以從化合物53得到中間體5。MS-ESI：336.1(M+1)。
方案13B：
Figure 108141175-A0202-12-0604-3522
中間體5
Figure 108141175-A0202-12-0604-3523
N'-(三級丁基二甲基矽基)-5-(2-羥基丙-2-基)噻唑-2-磺醯亞胺醯胺
步驟1：2-巰基噻唑-5-甲酸甲酯
向2-L圓底燒瓶中放入2-溴噻唑-5-甲酸甲酯(100g，450mmol)和EtOH(1.0L)。伴隨攪拌向攪拌溶液中分批添加硫氫化鈉(50g，890mmol)。將所得溶液在80℃下攪拌2h並且然後在水/冰浴下冷卻至0℃。將溶液的pH值用氯化氫(1M)調節至3。將固體藉由過濾收集。這產生63.2g(80%)呈淡黃色固體的標題化合物。MS-ESI：176.0(M+1)。
步驟2：2-(氯磺醯基)噻唑-5-甲酸甲酯
向1-L圓底燒瓶中放入2-巰基噻唑-5-甲酸甲酯(30g，170mmol)和乙酸(300mL)。隨後在0℃下分批添加次氯酸鈉(300mL，8.0重量%-10重量%)。將所得溶液在RT下攪拌2h並且然後用500mL水稀釋。將溶液用3 x 300mL DCM萃取。將合併的有機層用2x300mL鹽水洗滌並且經無水Na2SO4乾燥。將在DCM中呈黃色溶液的粗產物用於下一步驟。
步驟3：2-胺磺醯基噻唑-5-甲酸甲酯
向2-L圓底燒瓶中放入在DCM(900mL)中呈粗製溶液的2-(氯磺醯基)噻唑-5-甲酸甲酯。在低於0℃下向溶液中引入NH3(g)，持續20分鐘。將所得溶液在RT下攪拌1h並且然後真空濃縮。用EtOAc/PE(1：5至1：3)將殘餘物從矽膠洗脫。這產生23g(75%，2步)呈白色固體的標題化合物。MS-ESI：223.0(M+1)。
步驟4：5-(2-羥基丙-2-基)噻唑-2-磺醯胺
向用氮氣吹掃並維持在氮氣下的500-mL圓底燒瓶中放入2-胺磺醯基噻唑-5-甲酸甲酯(15g，67.5mmol)在THF(150mL)中的溶液。隨後在0℃下伴隨攪拌滴加MeMgBr/THF(3M，90mL)。將所得溶液在RT下攪拌14h並且然後藉由添加100mL NH4Cl(飽和)淬滅。將所得溶液用3 x 150mL DCM萃取。將有機層合併，經無水Na2SO4乾燥，並且然後真空濃縮。用EtOAc/PE(1：5至1：3)將殘餘物從矽膠洗脫。這產生11.5g(78%)呈白色固體的標題化合物。MS-ESI：223.0(M+1)。
步驟5：N-(三級丁基二甲基矽基)-5-(2-羥基丙-2-基)噻唑-2-磺醯胺
向用氮氣吹掃並維持在氮氣下的250-mL 3頸圓底燒瓶中放入5-(2-羥基丙-2-基)噻唑-2-磺醯胺(5.0g，22.5mmol)在THF(100mL)中的溶液。然後在冰/水浴中向所述溶液中分批添加NaH(60重量%油分散體，1.8g，45.0mmol)。在水/冰浴中攪拌20分鐘後，在0℃下伴隨攪拌滴加TBSCl(4.1g，27.2mmol)在THF(10mL)中的溶液。將所得溶液在RT下攪拌4h。將反應物用飽和NH4Cl(100mL)淬滅。將所得溶液用3 x 100mL EtOAc萃取，並且將合併的有機層經Na2SO4乾燥且真空濃縮。將粗製固體用EtOAc/己烷(1：5)(2 x 100mL)洗滌。這產生6.81g(90%)呈黃色固體的標題化合物。MS-ESI：337.1(M+1)，335.1(M-1)，分別在正離子模式和負離子模式下。
步驟6：N'-(三級丁基二甲基矽基)-5-(2-羥基丙-2-基)噻唑-2-磺醯亞胺醯胺
向用氮氣吹掃並維持在氮氣下的100-mL 3頸圓底燒瓶中放入PPh3Cl2(3.0g，9.0mmol）在CHCl3(100mL)中的溶液。隨後在RT下伴隨攪拌滴加DIEA(1.54g，11.9mmol)。將所得溶液在RT下攪拌10min。隨後在冰/水浴中伴隨攪拌滴加N-(三級丁基二甲基矽基)-5-(2-羥基丙-2-基)噻唑-2-磺醯胺(2.0g，5.9mmol)在CHCl3(30mL)中的溶液。將所得溶液在冰水浴中攪拌30min。在低於0℃下向上述溶液中引入NH3(g)，持續15分鐘。將所得溶液在RT下攪拌20分鐘。將固體濾出且將濾液濃縮，並且將殘餘物溶解在300mL EtOAc中。將溶液用鹽水(2x100mL)洗滌，經Na2SO4乾燥且真空濃縮。將粗製固體用CHCl3(100mL)洗滌。然後將濾液真空濃縮並且用EtOAc/PE(1：10至1：3)將殘餘物從矽膠洗脫。將初始洗滌的固體和來自矽膠純化的固體合併。這產生1.2g(60%)呈白色固體的標題化合物。MS-ESI：336.1(M+1)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 7.66(s,1H),7.12(s,2H),5.78(s,1H),1.51(s,6H),0.86(s,9H),0.02(s,3H),0.01(s,3H)。
Figure 108141175-A0202-12-0606-3524
方案14：
Figure 108141175-A0202-12-0607-3525
中間體7
Figure 108141175-A0202-12-0607-3526
N'-(三級丁基二甲基矽基)-4-(2-羥基丙-2-基)噻唑-2-磺醯亞胺醯胺
步驟1：(2-溴噻唑-4-基)甲醇
向500-mL圓底燒瓶中放入2-溴噻唑-4-甲酸乙酯(14g，59.3mmol)在EtOH(200mL)中的溶液。隨後在0℃下分批添加NaBH4(2.3g，60.5mmol)。將所得溶液在RT下攪拌3h並且然後藉由添加100mL水淬滅。將所得溶液用2x200mL DCM萃取。將有機層合併，經無水Na2SO4乾燥，並且然後真空濃縮。這產生10.0g(87%)呈無色油狀物的標題化合物。MS-ESI：195.9/193.9(M+1)。
步驟2：2-溴噻唑-4-甲醛
向250-mL圓底燒瓶中放入(2-溴噻唑-4-基)甲醇(10.0g，51.5mmol)在DCM(100mL)中的溶液。向溶液中添加戴斯-馬丁試劑(24.0g，56.6mmol)。將所得溶液在RT下攪拌2h並且然後真空濃縮。用EtOAc/PE(1：50至 1：20)的梯度將殘餘物從矽膠洗脫。這產生8.0g(81%)呈黃色油狀物的標題化合物。MS-ESI：193.9/191.9(M+1)。
步驟3：1-(2-溴噻唑-4-基)乙醇
向用氮氣吹掃並維持在氮氣下的250-mL 3頸圓底燒瓶中放入2-溴噻唑-4-甲醛(8.0g，41.7mmol)在THF(100mL)中的溶液。隨後在0℃下伴隨攪拌滴加MeMgBr(3M，在THF中，15mL)。將所得溶液在RT下攪拌2h並且然後藉由添加100mL NH4Cl(飽和)淬滅。將所得溶液用3 x 100mL DCM萃取並且將合併的有機層真空濃縮。用EtOAc/PE(1：10至1：5)的梯度將殘餘物從矽膠洗脫。這產生6.0g(69%)呈棕色油狀物的標題化合物。MS-ESI：209.9/207.9(M+1)。
步驟4：2-溴-4-(1-(三級丁基二苯基矽烷氧基)乙基)噻唑
向250-mL圓底燒瓶中放入1-(2-溴噻唑-4-基)乙醇(6.0g，28.8mmol)和1H-咪唑(4.0g，58.8mmol)在DMF(50mL)中的溶液。向溶液中添加TBDPSCl(8.7g，31.6mmol)。將所得溶液在RT下攪拌12h並且然後用100mL水稀釋。將所得溶液用3 x 100mL DCM萃取並且將合併的有機層真空濃縮。用EtOAc/PE(1：100至1：50)的梯度將殘餘物從矽膠洗脫。這產生10.0g(78%)呈淡黃色油狀物的標題化合物。MS-ESI：448.1/446.1(M+1)。
步驟5：4-(1-(三級丁基二苯基矽烷氧基)乙基)噻唑-2-磺醯氯
向用氮氣吹掃並維持在氮氣下的250-mL 3頸圓底燒瓶中放入2-溴-4-(1-(三級丁基二苯基矽烷氧基)乙基)噻唑(10.0g，22.4mmol)在THF(100mL)中的溶液。隨後在-78℃下伴隨攪拌滴加n-BuLi(2.5M，在THF中，11mL)。將所得溶液在-78℃下攪拌30min。向上述溶液中引入SO2。將反應溫熱至RT且攪拌30min，並且然後真空濃縮。將殘餘物溶解在DCM(100mL)中並且然後添 加NCS(3.6g，26.9mmol)。將所得溶液在RT下攪拌30min並且然後真空濃縮。這產生8.0g(粗製，77%)呈白色固體的標題化合物。將粗產物用於下一步驟。
步驟6：N-三級丁基-4-(1-(三級丁基二苯基矽烷氧基)乙基)噻唑-2-磺醯胺
向用氮氣吹掃並維持在氮氣下的100-mL圓底燒瓶中放入4-(1-(三級丁基二苯基矽烷氧基)乙基)噻唑-2-磺醯氯(8.0g，17.2mmol)在DCM(50mL)中的溶液。向溶液中添加TEA(3.5g，34.6mmol)和2-甲基丙-2-胺(1.9g，26.0mmol)。將所得溶液在RT下攪拌2h並且然後真空濃縮。用EtOAc/PE(1：15至1：5)的梯度將殘餘物從矽膠洗脫。這產生8.0g(71%，2步)呈棕色油狀物的標題化合物。MS-ESI：503.2(M+1)。
步驟7：N-三級丁基-4-(1-羥乙基)噻唑-2-磺醯胺
向250-mL圓底燒瓶中放入N-三級丁基-4-(1-(三級丁基二苯基矽烷氧基)乙基)噻唑-2-磺醯胺(8.0g，15.9mmol)在THF(100mL)中的溶液。向溶液中添加TBAF(9.6g，293mmol)。將所得溶液在RT下攪拌2h並且然後用100mL水稀釋。將所得溶液用3 x 100mL DCM萃取，並且將合併的有機層真空濃縮。用EtOAc/PE(1：10至1：3)的梯度將殘餘物從矽膠洗脫。這產生4.0g(95%)呈淡黃色油狀物的標題化合物。MS-ESI：265.1(M+1)。
步驟8：4-乙醯基-N-三級丁基噻唑-2-磺醯胺
向100-mL圓底燒瓶中，放入N-三級丁基-4-(1-羥乙基)噻唑-2-磺醯胺(4.0g，15.1mmol)在DCM(50mL)中的溶液。向溶液中添加戴斯-馬丁試劑(7.1g，16.6mmol)。將所得溶液在RT下攪拌2h並且然後真空濃縮。用EtOAc/PE(1：10至1：3)的梯度將殘餘物從矽膠洗脫。這產生3.5g(88%)呈淡黃色油狀物的標題化合物。MS-ESI：363.0(M+1)。
步驟9：4-乙醯基噻唑-2-磺醯胺
向100-mL圓底燒瓶中放入4-乙醯基-N-三級丁基噻唑-2-磺醯胺(3.5g，13.3mmol)在DCM(5mL)中的溶液。向溶液中添加TFA(20mL)。將所得溶液在40℃下攪拌14h並且然後真空濃縮。用EtOAc/PE(1：10至1：3)的梯度將殘餘物從矽膠洗脫。這產生2.5g(91%)呈灰色固體的標題化合物。MS-ESI：207.0(M+1)。
步驟10-12使用方案8B中示出的用於將化合物23轉化為中間體1的類似程序，以從化合物64得到中間體7。MS-ESI：336.1(M+1)。
Figure 108141175-A0202-12-0610-3527
中間體8
Figure 108141175-A0202-12-0610-3528
N'-(三級丁基二甲基矽基)-2-(2-羥基丙-2-基)噻唑-4-磺醯亞胺醯胺
步驟1：2-(4-(苄基硫代)噻唑-2-基)丙-2-醇
向並且用氮氣惰性氣氛維持的250-mL圓底燒瓶中，放入2-(4-溴-1,3-噻唑-2-基)丙-2-醇(2.0g，9.0mmol)在DME(50mL)中的溶液。隨後添加 苯基甲硫醇(11.2g，90.0mmol)。向該溶液中添加Na2CO3(1.91g，18.0mmol)和Xphos Pd G2(2.4g，2.7mmol)。將所得溶液在80℃下攪拌過夜。將所得混合物用150mL H2O稀釋。將所得溶液用2x300mL EtOAc萃取、經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。用EtOAc/PE(1：1)將殘餘物從矽膠洗脫。這產生800mg(33%)呈白色固體的標題化合物。MS-ESI：226.1(M+1)。
步驟2：2-(2-羥基丙-2-基)噻唑-4-磺醯氯
向100-mL圓底燒瓶中，放入2-(4-(苄基硫代)噻唑-2-基)丙-2-醇(750mg，2.83mmol)在MeCN(20mL)中的溶液。向溶液中添加AcOH(0.75mL)和H2O(0.50mL)。隨後在0℃下添加1,3-二氯-5,5-二甲基咪唑啶-2,4-二酮(1.67g，8.48mmol)。將所得溶液在RT下攪拌2h。將所得混合物濃縮。將所得混合物用20mL H2O稀釋。將所得溶液用3 x 75mL DCM萃取並且經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。這產生550mg(80.5%)呈粗製固體的標題化合物。MS-ESI：242(M+1)。
步驟3：2-(2-羥基丙-2-基)噻唑-4-磺醯胺
向100-mL圓底燒瓶中，放入2-(2-羥基丙-2-基)噻唑-4-磺醯氯(550mg，2.28mmol)在DCM(30mL)中的溶液。在0℃下向上述溶液中引入NH3(g)，持續10min。將所得溶液在RT下攪拌20min。將所得混合物濃縮。用EtOAc/PE(1：1)將殘餘物從矽膠洗脫。這產生450mg(89%)呈黃色固體的標題化合物。MS-ESI：223(M+1)。
步驟4-5使用方案8B中示出的用於將化合物24轉化為中間體1的類似程序，以從化合物70轉化中間體8。MS-ESI：336(M+1)。
方案16：
Figure 108141175-A0202-12-0612-3529
N' -(三級丁基二甲基矽基)-4-(2-羥基丙-2-基)-5-甲基噻吩-2-磺醯亞胺醯胺
步驟1：5-(氯磺醯基)-2-甲基噻吩-3-甲酸甲酯
向250-mL圓底燒瓶中，放入2-甲基噻吩-3-甲酸甲酯(5.0g，32mmol)、CHCl3(70mL)。隨後伴隨攪拌滴加ClSO2OH(5.6g，48mmol)。伴隨攪拌向該溶液中添加PCl5(13g，64mmol)。將所得溶液在油浴中在60℃下攪拌2h。然後將反應藉由添加150mL水/冰淬滅。將所得溶液用3 x 80ml DCM萃取並且經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。這產生5.2g(64%)呈黃色固體的標題化合物。
步驟2-5使用方案13B中示出的用於將化合物51轉化為中間體5的類似程序，以
從化合物73到中間體9。MS-ESI：349(M+1)。
Figure 108141175-A0202-12-0612-3530
Figure 108141175-A0202-12-0613-3531
Figure 108141175-A0202-12-0613-3532
中間體13
Figure 108141175-A0202-12-0613-3533
N'-(三級丁基二甲基矽基)-5-(2-羥基丙-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-3-磺醯亞胺醯胺
步驟1：3-硝基-1-苯基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯
向用氧氣惰性氣氛吹掃並維持的250-mL圓底燒瓶中，放入在四氫呋喃(150mL)中的3-硝基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(5g，27mmol)。向攪拌溶液中添加苯基硼酸(6.6g，54mmol)、Cu(OAc)2(7.38g，41mmol)和吡啶(8.54g，108mmol）。將所得溶液在RT下攪拌過夜。將所得混合物真空濃縮。用EtOAc/PE(1：1)將殘餘物從矽膠洗脫。這產生3.1g(44%)呈灰白色固體的標題化合物。MS-ESI：262(M+1)。
步驟2：3-胺基-1-苯基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯
向100-mL圓底燒瓶中，放入3-硝基-1-苯基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(3.92g，15mmol)和甲醇(50mL)。向攪拌溶液中添加Pd/C(濕的10重量%，400mg)。抽空燒瓶並且充入氫氣三次。將所得溶液在RT下攪拌過夜。將固體濾出。將所得混合物真空濃縮。這產生2.8g(81%)呈淡黃色固體的標題化合物。MS-ESI：232(M+1)。
步驟3：3-(氯磺醯基)-1-苯基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯
向100-mL圓底燒瓶中，放入在HCl(6M，15mL)中的3-胺基-1-苯基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(1.8g，7.78mmol)。隨後在-10℃下伴隨攪拌滴加NaNO2(646mg，9.36mmol)在水(2mL)中的溶液。將所得溶液在-10℃下攪拌30min。在0℃下伴隨攪拌將上述混合物滴加至SO2在AcOH(20mL)中的飽和溶液中。然後向上述溶液中添加CuCl2(1.05g，7.81mmol)。將所得溶液在RT下攪拌1h。然後將反應藉由添加30mL水淬滅。將所得溶液用3 x 30mL DCM萃取。將有機層合併，經無水硫酸鈉乾燥，且真空濃縮。這產生2.2g(90%)呈淡黃色固體的標題化合物。
步驟4：1-苯基-3-胺磺醯基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯
向100-mL圓底燒瓶中，放入3-(氯磺醯基)-1-苯基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(2.2g，6.99mmol)在DCM(10mL)中的溶液。然後在0℃下向上述溶液 中引入鼓泡的NH3氣體，持續10min。將所得溶液在RT下攪拌2h。將所得混合物真空濃縮。將殘餘物施加至用EtOAc/PE(1：1)的矽膠上。這產生1.07g(52%)呈淡黃色固體的標題化合物。MS-ESI：296(M+1)。
步驟5：5-(2-羥基丙-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-3-磺醯胺
向用氮氣惰性氣氛吹掃並維持的100-mL 3頸圓底燒瓶中，放入1-苯基-3-胺磺醯基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(1.65g，5.59mmol)在四氫呋喃(30mL)中的溶液。隨後在0℃下伴隨攪拌滴加MeMgBr(3M，在THF中，18.6mL)。將所得溶液在RT下攪拌過夜。然後將反應藉由添加30mL NH4Cl(飽和)淬滅。將所得溶液用3 x 30mL DCM萃取並且將有機層合並且經無水硫酸鈉乾燥並真空濃縮。用EtOAc/PE(2：1)將殘餘物從矽膠洗脫。這產生1.35g(86%)呈黃色固體的標題化合物。MS-ESI：282(M+1)。
步驟6：N-(三級丁基二甲基矽基)-5-(2-羥基丙-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-3-磺醯胺
向100-mL圓底燒瓶中，放入在四氫呋喃(10mL)中的5-(2-羥基丙-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-3-磺醯胺(500g，1.78mmol)。隨後在0℃下分批添加氫化鈉(60重量%油分散體，143mg，3.58mmol)。然後向上述溶液中添加TBSCl(538mg，3.57mmol)。將所得溶液在RT下攪拌2h。然後將反應藉由添加10mL水淬滅。將所得溶液用3 x 10mL DCM萃取。將有機層合併，經無水硫酸鈉乾燥，且真空濃縮。用EtOAc/PE(1：2)將殘餘物從矽膠洗脫。這產生660mg(94%)呈淡黃色固體的標題化合物。MS-ESI：396(M+1)。
步驟7：N'-(三級丁基二甲基矽基)-5-(2-羥基丙-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-3-磺醯亞胺醯胺
向用氮氣惰性氣氛吹掃並維持的100-mL 3頸圓底燒瓶中，放入PPh3Cl2(1.67g，5.01mmol)在氯仿(30mL)中的溶液。隨後在RT下伴隨攪拌滴加DIEA(1.29g，9.98mmol)。將所得溶液在RT下攪拌10min並且將反應系 統冷卻至0℃。在0℃下伴隨攪拌向該溶液中添加N-(三級丁基二甲基矽基)-5-(2-羥基丙-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-3-磺醯胺(660mg，1.67mmol)在氯仿(3mL)中的溶液。將所得溶液在0℃下攪拌30min。在0℃下向混合物中引入NH3氣泡，持續15min。在RT下將所得溶液攪拌2h，之後用30mL水稀釋。將所得溶液用3 x 30mL DCM萃取。將有機層合併，經無水硫酸鈉乾燥，且真空濃縮。用EtOAc/PE(1：1)將殘餘物從矽膠洗脫。這產生530mg(81%)呈淡黃色固體的標題化合物。MS-ESI：395(M+1)。
Figure 108141175-A0202-12-0616-3534
中間體14
Figure 108141175-A0202-12-0616-3535
N'-(三級丁基二甲基矽基)-5-(2-羥基丙-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺醯亞胺醯胺
步驟1：1-甲基-3-硝基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯
向用氮氣惰性氣氛吹掃並維持的100-mL 3頸圓底燒瓶中，放入3-硝基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(1.0g，5.41mmol)在DMF(20mL)中的溶液。隨後 在0℃下分批添加K2CO3(1.49g，10.8mmol)。然後在冰浴中在0℃下向上述溶液中滴加CH3I(922mg，6.49mmol)。將所得溶液在RT下攪拌16h。然後將反應藉由添加10mL水淬滅。將所得溶液用3 x 10mL DCM萃取。將有機層合併，經無水硫酸鈉乾燥，且真空濃縮。用EtOAc/PE(1：2)將殘餘物從矽膠洗脫。這產生807mg(75%)呈淡黃色固體的標題化合物。MS-ESI：200(M+1)。
步驟2-7使用方案17中示出的用於將化合物78轉化為中間體13的類似程序，以從化合物84得到中間體14。MS-ESI：333(M+1)。
Figure 108141175-A0202-12-0617-3536
中間體15
Figure 108141175-A0202-12-0617-3537
N'-(三級丁基二甲基矽基)-1-異丙基-1H-吡唑-3-磺醯亞胺醯胺
步驟1：1-異丙基-3-硝基-1H-吡唑
向250-mL圓底燒瓶中放入3-硝基-1H-吡唑(10g，88.4mmol)在DMF(100mL)中的溶液。隨後在0℃下分批添加NaH(60重量%，3.9g，97.5mmol)。將所得溶液在0℃下攪拌0.5h。隨後在0℃下伴隨攪拌在10min內滴加 2-溴丙烷(14.1g，115mmol)。將所得溶液在RT下攪拌16h並且然後藉由添加100mL水淬滅。將所得溶液用3 x 100mL EtOAc萃取。將有機層合併，經無水Na2SO4乾燥，並且然後真空濃縮。用EtOAc/PE(1：5至1：3)的梯度將殘餘物從矽膠洗脫。這產生11.8g(86%)呈黃色油狀物的標題化合物。MS-ESI：156.1(M+1)。
步驟2-6使用方案17中示出的用於將化合物78轉化為中間體13的類似程序，以從化合物91得到中間體15。MS-ESI：333(M+1)。
Figure 108141175-A0202-12-0618-3538
中間體16
Figure 108141175-A0202-12-0618-3539
N'-(三級丁基二甲基矽基)-1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-磺醯亞胺醯胺
步驟1：1-(二氟甲基)-3-硝基-1H-吡唑
向250-mL圓底燒瓶中，放入3-硝基-1H-吡唑(5g，44mmol)在DMF(40mL)中的溶液。向攪拌溶液中添加Cs2CO3(14.4g，44mmol)和F2ClCCOONa(13.4g，88mmol)。將所得溶液在120℃下攪拌30min。然後將反應藉由添加水淬滅。將所得溶液用3 x 100mL EtOAc萃取。將所得混合物用3 x 100mL鹽水洗滌。將混合物經無水硫酸鈉乾燥。將固體濾出。將所得混合物真 空濃縮。用EtOAc/PE(1：10)將殘餘物從矽膠洗脫。這產生4.3g(59.6%)呈黃色油狀物的1-(二氟甲基)-3-硝基-1H-吡唑。
步驟2-7使用方案17中示出的用於將化合物78轉化為中間體13的類似程序，以從化合物96得到中間體16。MS-ESI：311(M+1)。
Figure 108141175-A0202-12-0619-3540
中間體17
Figure 108141175-A0202-12-0619-3541
N'-(三級丁基二甲基矽基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2-甲基吡啶-3-磺醯亞胺醯胺
步驟1：5-胺基-6-甲基吡啶甲酸甲酯
向50-mL密封管中放入在MeOH(15mL)中的甲基6-溴-2-甲基吡啶-3-胺(500mg，2.67mmol)。伴隨攪拌向攪拌溶液中添加Pd(OAc)2(120mg，0.53mmol)、dppf(444mg，0.80mmol)和TEA(809mg，8.01mmol)。抽空密封管並且用CO吹洗三次。將所得溶液在10atm CO下在100℃下攪拌5h。然後將溶液真空濃縮。用EtOAc/PE(1：1)將殘餘物從矽膠洗脫。這產生351mg(79.2%)呈淡黃色固體的標題化合物。MS-ESI：167(M+1)。
步驟2-6使用方案17中示出的用於將化合物79轉化為中間體13的類似程序，以
從化合物103”得到中間體17。MS-ESI：344(M+1)。
[表4].下表中的中間體使用方案21中示出的用於將化合物102”轉化為中間體17的類似程序由適當起始物質製備。
Figure 108141175-A0202-12-0620-3542
Figure 108141175-A0202-12-0620-3543
中間體19
Figure 108141175-A0202-12-0620-3544
N'-(三級丁基二甲基矽基)-4-((二甲基胺基)甲基)苯磺醯亞胺醯胺
步驟1：4-硝基苯甲醯氯
向500-mL圓底燒瓶中放入在DCM(200mL)和DMF(0.2mL)中的4-硝基苯甲酸(20g，120mmol)。隨後在0℃下伴隨攪拌滴加草醯氯(15mL，135mmol)。將所得溶液在RT下攪拌4h並且然後真空濃縮。這產生22g呈黃色油狀物的粗製標題化合物。將粗產物用於下一步驟。
步驟2：N,N-二甲基-4-硝基苯甲醯胺
向500-mL圓底燒瓶中放入在DCM(200mL)和TEA(41.5mL，300mmol)中的鹽酸二甲胺(9.8g，120mmol)。隨後在0℃下伴隨攪拌滴加4-硝基苯甲醯氯(22g，粗製)。將所得溶液在RT下攪拌6h並且然後真空濃縮。將所得混合物用2x50mL水洗滌。將固體藉由過濾收集。這產生16g(69%，2步)呈白色固體的標題化合物。MS-ESI：195.1(M+1)。
步驟3：4-胺基-N,N-二甲基苯甲醯胺
向250-mL圓底燒瓶中放入在MeOH(100mL)中的N,N-二甲基-4-硝基苯甲醯胺(16g，82.4mmol)，向上述溶液中添加Pd/C(濕的，10重量%，1.0g)。抽空燒瓶並且用氫氣吹洗三次。在氫氣氣氛下在RT下將所得溶液攪拌12h。將Pd/C催化劑濾出，並且將濾液真空濃縮。這產生13g(96%)呈白色固體的標題化合物。MS-ESI：165.1(M+1)。
步驟4：4-(二甲基胺基甲醯基)苯-1-磺醯氯
向50-mL圓底燒瓶中放入在HCl(6M，12mL)中的4-胺基-N,N-二甲基苯甲醯胺(3.0g，18.3mmol)。隨後在0℃下伴隨攪拌滴加NaNO2(1.5g，21.7mmol)在水(3mL)中的溶液。將所得溶液在0℃下攪拌30min。在0℃下伴隨攪拌將上述混合物滴加至SO2在AcOH(100mL)中的飽和溶液中。向上述溶液中添加CuCl2(4.8g，35.7mmol)。將所得溶液在RT下攪拌2h並且然後藉由添加100mL水淬滅。將所得溶液用2x100mL DCM萃取。將有機層合併，經無水Na2SO4乾燥，並且然後真空濃縮。這產生5g呈黃色油狀物的粗製標題化合物。將粗產物用於下一步驟。
步驟5：N,N-二甲基-4-胺磺醯基苯甲醯胺
向250-mL圓底燒瓶中放入在DCM(20mL)中的4-(二甲基胺基甲醯基)苯-1-磺醯氯(5g，20.2mmol)。向上述溶液中添加氨在DCM(80mL)中的飽和溶液。將所得溶液在RT下攪拌2h並且然後真空濃縮。將所得混合物用3 x 100mL EtOAc洗滌。將固體濾出。將所得濾液真空濃縮。這產生3.1g(67%)呈白色固體的標題化合物。MS-ESI：229.1(M+1)。
步驟6：4-((二甲基胺基)甲基)苯磺醯胺
向用氮氣吹掃並維持在氮氣下的100-mL圓底燒瓶中放入N,N-二甲基-4-胺磺醯基苯甲醯胺(1.8g，7.9mmol)在THF(50mL)中的溶液。隨後在0℃下分批添加9-BBN(5.8g，47.5mmol)。將所得溶液在70℃下攪拌12h並且然後藉由添加20mL水/冰淬滅。將所得溶液用3 x 100mL EtOAc萃取並且將有機層合併。將所得混合物用200mL水洗滌並且然後將有機層真空濃縮。用DCM/MeOH(20：1至15：1)將殘餘物Pd/C矽膠。這產生1.0g(59%)呈白色固體的標題化合物。MS-ESI：215.1(M+1)。
步驟7-8使用方案17中示出的用於將化合物82轉化為中間體13的類似程序，以從化合物114”得到中間體19。MS-ESI：328(M+1)。
Figure 108141175-A0202-12-0622-3545
方案23：
Figure 108141175-A0202-12-0623-3546
中間體21
Figure 108141175-A0202-12-0623-3547
N'-(三級丁基二甲基矽基)-4-((二甲基胺基)甲基)-N-甲基苯磺醯亞胺醯胺
步驟1-7使用方案22中示出的用於將化合物108”轉化為化合物115”的類似程序，以從化合物116”得到化合物123”。MS-ESI：329(M+1)。
步驟9：N'-(三級丁基二甲基矽基)-4-((二甲基胺基)甲基)-N-甲基苯磺醯亞胺醯胺
向用氮氣惰性氣氛吹掃並維持的500-mL 3頸圓底燒瓶中，放入PPh3Cl2(13g，39mmol)在氯仿(150mL)中的溶液。隨後在RT下伴隨攪拌滴加DIEA(10g，78mmol)。將所得溶液在RT下攪拌10min並且將反應系統冷卻至0℃。在0℃下伴隨攪拌向該溶液中滴加N-(三級丁基二甲基矽基)-4-((二甲基胺基)甲基)苯磺醯胺(3.2g，9.76mmol)在氯仿(30mL)中的溶液。將所得溶液在0℃下攪拌30min。在0℃下向混合物中添加CH3NH2(14.6mL，29.3mmol，2M)，持續15min。將所得溶液在RT下攪拌2h。將所得溶液用100mL水稀釋。將所得溶液用3 x 200mL DCM萃取。將有機層合併，經無水硫酸鈉乾燥，且真 空濃縮。用EtOAc/PE(36/64)將殘餘物從矽膠洗脫。這產生1.43g(43%)呈黃色固體的標題化合物。MS-ESI：342(M+1)。
Figure 108141175-A0202-12-0624-3548
中間體22和中間體22A(混合物)
Figure 108141175-A0202-12-0624-3549
N'-(三級丁基二甲基矽基)-4-(1-羥基環丙基)噻吩-2-磺醯亞胺醯胺和N'-(三級丁基二甲基矽基)-4-丙醯基噻吩-2-磺醯亞胺醯胺
步驟1-2使用方案16中示出的用於將化合物72轉化為化合物74的類似程序，以從化合物124”得到化合物126”。MS-ESI：221(M+1)。
步驟3：4-(1-羥基環丙基)噻吩-2-磺醯胺和4-丙醯基噻吩-2-磺醯胺的混合物
在氮氣下在0℃下向5-胺磺醯基噻吩-3-甲酸甲酯(5.0g，22.6mmol)在THF(100mL)中的溶液中滴加Ti(Oi-Pr)4(1.28g，4.52mmol)。隨後在0℃下伴隨攪拌滴加EtMgBr(3M，在Et2O中，45mL，135mmol)。將所得溶液在RT下攪拌3h。然後將反應用50mL飽和NH4Cl(水溶液)淬滅。將所得溶液用5x100mL EtOAc萃取。將合併的有機層合併，經無水Na2SO4乾燥，並且真空濃縮。用DCM/MeOH(25：1)將殘餘物從矽膠洗脫。這產生1.66g(33.5%)呈淡黃色固體的標題化合物(約1：1混合物)。MS-ESI：兩者220(M+1)。
步驟4-5使用方案17中示出的用於將化合物82轉化為中間體13的類似程序，以由化合物127”和127A”的混合物得到中間體22和中間體22A的混合物(約1：1)。MS-ESI：兩者333(M+1)。
步驟4-5使用方案17中示出的用於將化合物82轉化為中間體13的類似程序，以從化合物127”得到中間體22。MS-ESI：333(M+1)。
Figure 108141175-A0202-12-0625-3550
中間體23
Figure 108141175-A0202-12-0625-3551
N'-(三級丁基二甲基矽基)-4-異丙基噻吩-2-磺醯亞胺醯胺
步驟1：4-(2-羥基丙-2-基)噻吩-2-磺醯胺
向用氮氣吹掃並維持在氮氣下的250-mL 3頸圓底燒瓶中放入5-胺磺醯基噻吩-3-甲酸甲酯(4.42g，20mmol)在THF(200mL)中的溶液。隨後在0℃下伴隨攪拌滴加MeMgBr(3M，在THF中，40mL)。將所得溶液在RT下攪拌16h並且然後藉由添加100mL NH4Cl(飽和)淬滅。將所得溶液用3 x 100mL EtOAc萃取。將有機層合併，經無水Na2SO4乾燥，並且然後真空濃縮。將殘餘物施加在矽膠上並且用EtOAc/PE(1：3至1：1)的梯度洗脫。這產生2.21g(50%)呈淺黃色固體的標題化合物。MS-ESI：220.2(M-1)。
步驟2：4-異丙基噻吩-2-磺醯胺
向250-mL圓底燒瓶中，放入4-(2-羥基丙-2-基)噻吩-2-磺醯胺(1.5g，6.79mmol)在DCM(20mL)中的溶液。向攪拌溶液中添加TFA(3.9g，34mmol)和Et3SiH(2.32g，20mmol)。將所得溶液在RT下攪拌過夜。將混合物真空濃縮。用EtOAc/PE(1：5至1：3)的梯度將殘餘物從矽膠洗脫。這產生1.1g(79%)呈淡黃色固體的標題化合物。MS-ESI：206(M+1)。
步驟3-5使用方案17中示出的用於將化合物82轉化為中間體13的類似程序，以從化合物130”得到中間體23。MS-ESI：319(M+1)。
Figure 108141175-A0202-12-0626-3552
中間體24
Figure 108141175-A0202-12-0627-3553
N'-(三級丁基二甲基矽基)-1-異丙基-1H-吡唑-4-磺醯亞胺醯胺
步驟1-4使用方案20中示出的用於將化合物98轉化為中間體16的類似程序，以從化合物133”得到中間體24。MS-ESI：303(M+1)。
Figure 108141175-A0202-12-0627-3554
中間體25
Figure 108141175-A0202-12-0627-3555
N'-(三級丁基二甲基矽基)-2-(2-羥基丙-2-基)-4-(甲氧基甲基)噻唑-5-磺醯亞胺醯胺
步驟1：2-溴-4-(甲氧基甲基)噻唑
向500-mL圓底燒瓶中，放入(2-溴噻唑-4-基)甲醇(10g，51.8mmol)在THF(200mL)中的溶液。在冰/乙醇浴中在0℃下向攪拌溶液中分三次添加NaH(60重量%油分散體，4.15g，104mmol)。在冰/乙醇浴中在0℃下伴隨攪拌向該反應溶液中滴加MeI(11g，77.7mmol)。將所得溶液在RT下攪拌3h。然後將反應在0℃下藉由添加水(50mL)淬滅。將所得溶液用3 x 300mL EtOAc萃 取。將有機層合併，經無水硫酸鈉乾燥，且真空濃縮。這產生8.58g(80%)呈白色固體的標題化合物。MS-ESI：208/210(M+1)。
步驟2-6使用方案11中示出的用於將化合物34轉化為中間體3的類似程序，以從化合物137”得到中間體25。MS-ESI：380(M+1)。
Figure 108141175-A0202-12-0628-3556
中間體26
Figure 108141175-A0202-12-0628-3557
(胺基(4-((二甲基胺基)甲基)苯基)(側氧基)-λ6-亞氫硫基)胺基甲酸三級丁酯
步驟1：1-(4-溴苯基)-N,N-二甲基甲胺
向1-溴-4-(溴甲基)苯(125g，500mmol)在DCM(2.5L)中的溶液中添加EtOH/MeNH2(268mL，33%，在EtOH中)。將所得混合物加熱至回流持續6h。然後將反應物冷卻至室溫並且傾倒入飽和NaHCO3(1.2L)，之後用EtOAc(4x1.0L)萃取。將合併的有機相經Na2SO4乾燥，過濾，且真空濃縮。將粗產物藉由矽膠用EtOAc/石油醚(1：1)純化。這產生83g(77%)呈黃色固體的標題化合物。MS-ESI：214/216(M+1)。
步驟2-7使用方案9中示出的用於將化合物26轉化為中間體2的類似程序，以從化合物143”得到中間體26。MS-ESI：314(M+1)。
Figure 108141175-A0202-12-0629-3558
中間體27
Figure 108141175-A0202-12-0629-3559
N'-(三級丁基二甲基矽基)-4-氟-5-(2-羥基丙-2-基)噻吩-2-磺醯亞胺醯胺
步驟1：3-氟噻吩-2-甲酸甲酯
向250-mL圓底燒瓶中，放入在MeOH(10mL)和H2SO4(50mL)中的3-氟噻吩-2-甲酸(10g，68mmol)。將所得溶液在60℃下攪拌過夜。然後將反應藉由添加100mL水/冰淬滅。將所得溶液用2 x 100mL乙酸乙酯萃取。將有機層合併，乾燥，且濃縮。這產生9.6g(87.60%)呈灰色固體的3-氟噻吩-2-甲酸甲酯。MS-ESI：161(M+1)。
步驟2使用方案16中示出的用於將化合物72轉化為化合物73的類似程序，以從化合物150”到化合物151”。
步驟3-6使用方案13B中示出的用於將化合物51轉化為中間體5的類似程序，以從化合物151”到中間體27。MS-ESI：353(M+1)。
用於苯乙酸中間體的方案：方案30-36示出了胺基吡啶中間體的製備。
Figure 108141175-A0202-12-0630-3560
中間體28
Figure 108141175-A0202-12-0630-3561
3,5-二異丙基吡啶-4-胺
步驟1：3,5-二(丙-1-烯-2-基)吡啶-4-胺
向用氮氣惰性氣氛吹掃並維持的500-mL圓底燒瓶中，放入在二
Figure 108141175-A0202-12-0630-2777
Figure 108141175-A0202-12-0630-2778
(150mL)和水(15mL)中的3,5-二溴吡啶-4-胺(5.0g，20mmol)。向攪拌溶液中添加4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(10g，60mmol)、Cs2CO3(19.6g，60mmol)和Pd(dppf)Cl2(1.46g，2.0mmol)。將所得溶液在油浴中在90℃下攪拌15h。將所得混合物真空濃縮。用EtOAc/PE(1：3)將殘餘物從矽膠洗脫。這產生3.0g(87%)呈淡黃色油狀物的標題化合物。MS-ESI：175(M+1)。
步驟2：3,5-二異丙基吡啶-4-胺
向250-mL圓底燒瓶中，放入在MeOH(50mL)中的3,5-雙(丙-1-烯-2-基)吡啶-4-胺(3.0g，17.2mmol)、和Pd/C(濕的，10重量%，300mg)。抽空燒瓶並且用氫氣吹洗三次。在氫氣氣氛下在RT下將所得溶液攪拌16h。將 Pd/C催化劑濾出，將濾液真空濃縮。這產生2.8g(91%)呈淡黃色固體的標題化合物。MS-ESI：178(M+1)。
Figure 108141175-A0202-12-0631-3562
Figure 108141175-A0202-12-0631-3563
中間體32
Figure 108141175-A0202-12-0631-3564
2,3,5,6-四甲基吡啶-4-胺
步驟1：3,5-二溴-2,6-二甲基吡啶-4-胺
向250-mL圓底燒瓶中，放入在ACN(100mL)中的2,6-二甲基吡啶-4-胺(5.0g，40.9mmol)。隨後在0℃下分若干批次添加NBS(14.6g，81.9mmol)。將所得溶液在RT下攪拌2h。將所得混合物濃縮。用EtOAc/PE(1：4)將殘餘物從矽膠洗脫。這產生10.6g(93%)呈黃色固體的標題化合物。MS-ESI：279/281/283(M+1)。
步驟2：2,3,5,6-四甲基吡啶-4-胺
向用氮氣惰性氣氛吹掃並維持的100-mL圓底燒瓶中，放入在二
Figure 108141175-A0202-12-0632-2779
Figure 108141175-A0202-12-0632-2780
(30mL)和H2O(6.0mL)中的3,5-二溴-2,6-二甲基吡啶-4-胺(2.0g，7.1mmol)。向上述溶液中添加Cs2CO3(4.66g，14.3mmol)、甲基硼酸(941mg，15.7mmol)和Pd(dppf)Cl2(523mg，0.71mmol)。將所得溶液在油浴中在100℃下攪拌16h。將固體濾出。將所得混合物濃縮。用DCM/MeOH(10：1)將殘餘物從矽膠洗脫。這產生220mg(20.5%)呈紅色固體的標題化合物。MS-ESI：151(M+1)。
Figure 108141175-A0202-12-0632-3565
中間體33
Figure 108141175-A0202-12-0632-3566
1,2,3,5,6,7-六氫二環戊并[b,e]吡啶-8-胺
步驟1：2-胺基環戊-1-烯-1-甲腈
向用氮氣惰性氣氛吹掃並維持的500-mL圓底燒瓶中，放入己二腈(10.8g，100mmol)在甲苯(250mL)中的混合物。將反應混合物加熱至65℃，並且在65℃下將t-BuOK(112g，100mmol)分批添加至溶液中。將所得溶液在80℃下攪拌8h。然後將反應混合物冷卻至RT，並藉由添加200mL的水/冰淬滅。將固體藉由過濾收集。將濾餅用水(100mL)和己烷(200mL)洗滌，之後將其在紅外光燈下乾燥。這產生9.18g(85.0%)呈灰白色固體的標題化合物。MS-ESI：109(M+1)。
步驟2：1,2,3,5,6,7-六氫二環戊并[b,e]吡啶-8-胺
向用氮氣惰性氣氛吹掃並維持的250-mL圓底燒瓶中，放入在二甲苯(125mL)中的2-胺基環戊-1-烯-1-甲腈(5.0g，46.2mmol)。向上述溶液中添加環戊酮(7.8g，93mmol)和ZnCl2(6.9g，51mmol)。將所得溶液在油浴中在140℃下攪拌過夜。將所得溶液用150mL MeOH稀釋，之後向其中滴入KOH(25mL，5.0M)的溶液。將固體濾出。將所得混合物濃縮。將殘餘物溶解在250mL EtOAc中。將固體藉由過濾收集。這產生4.2g(52%)呈棕色固體的標題化合物。MS-ESI：175(M+1)。
Figure 108141175-A0202-12-0633-3567
Figure 108141175-A0202-12-0634-3568
Figure 108141175-A0202-12-0634-3569
Figure 108141175-A0202-12-0635-3189
Figure 108141175-A0202-12-0635-3190
中間體33
Figure 108141175-A0202-12-0635-3191
1,2,3,5,6,7-六氫二環戊并[b,e]吡啶-8-胺
向用氮氣惰性氣氛吹掃並維持的250-mL 3頸圓底燒瓶中，放入2-胺基環戊-1-烯甲腈(5.4g，50mmol)在DCE(125mL)中的混合物。向該溶液中添加環戊酮(8.4g，100mmol)。然後在冰浴中在0℃下將BF3.Et2O(46.5重量%，14.5g)添加至該溶液中。將反應加熱至75℃持續6h。將反應冷卻至RT，之後將其藉由添加100mL的水/冰淬滅並且用DCM(2 x 50mL)萃取。收集水相。用NaOH(6M)將pH值調節至14，直到固體沈澱。將固體藉由過濾收集。將濾 餅用水(150mL)洗滌，然後藉由紅外光乾燥進行乾燥，這形成標題化合物(7.0g，產率80%，淡黃色固體)。MS-ESI：175(M+1)。
Figure 108141175-A0202-12-0636-3192
方案33：
Figure 108141175-A0202-12-0637-3193
中間體50
Figure 108141175-A0202-12-0637-3194
3-異丙基-2-苯基-6,7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶-4-胺
步驟1：3-溴-2-苯基-6,7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶-4-胺
向100-mL圓底燒瓶中，放入在ACN(20mL)中的2-苯基-5H,6H,7H-環戊并[b]吡啶-4-胺(1.36g，6.47mmol)。向攪拌溶液中添加NBS(1.38g，7.76mmol)。將所得溶液在RT下攪拌2h。將所得混合物濃縮。用EtOAc/PE(1：2)將殘餘物從矽膠洗脫。這產生680mg(36.4%)呈黃色固體的標題化合物。MS-ESI：289/291(M+1)。
步驟2：2-苯基-3-(丙-1-烯-2-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶-4-胺
向用氮氣惰性氣氛吹掃並維持的100-mL圓底燒瓶中，放入在二
Figure 108141175-A0202-12-0637-2787
Figure 108141175-A0202-12-0637-2788
(15mL)和H2O(3mL)中的3-溴-2-苯基-6,7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶-4-胺(680mg，2.35mmol)。向攪拌溶液中添加Cs2CO3(1.53g，4.7mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(474mg，2.8mmol)、和Pd(dppf)Cl2(86mg，0.12mmol)。將所得溶液在油浴中在100℃下攪拌16h。將所得混合 物濃縮。用EtOAc/PE(1：2)將殘餘物從矽膠洗脫。這產生350mg(59%)呈淡黃色固體的標題化合物。MS-ESI：251(M+1)。
步驟3：3-異丙基-2-苯基-6,7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶-4-胺
向用H2惰性氣氛吹掃並維持的100-mL圓底燒瓶中，放入在MeOH(15mL)中的2-苯基-3-(丙-1-烯-2-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶-4-胺(350mg，1.4mmol)。向攪拌溶液中添加Pd/C(濕的10重量%，50mg，0.47mmol)。抽空燒瓶並且用氫氣吹洗三次。在氫氣氣氛下在50℃下將所得溶液攪拌16h。將Pd/C催化劑濾出，將濾液真空濃縮。這產生250mg(71%)呈黃色固體的標題化合物。MS-ESI：253(M+1)。
Figure 108141175-A0202-12-0638-3195
Figure 108141175-A0202-12-0639-3196
Figure 108141175-A0202-12-0639-3197
中間體55
Figure 108141175-A0202-12-0639-3198
3-氟-1,2,3,5,6,7-六氫二環戊并[b,e]吡啶-8-胺
步驟1：N-(1,2,3,5,6,7-六氫二環戊并[b,e]吡啶-8-基)乙醯胺
向2-L 3頸圓底燒瓶中，放入1,2,3,5,6,7-六氫二環戊并[b,e]吡啶-8-胺(35g，201mmol)在Ac2O(805mL)中的溶液。隨後在0℃下伴隨攪拌在5min內滴加三乙胺(61g，603mmol)。將所得溶液在油浴中在100℃下攪拌過夜。將所得混合物真空濃縮。將溶液的pH值用KOH水溶液(20M)調節至14。將固體藉由過濾收集。這產生31g(71%)呈棕色固體的標題化合物。MS-ESI：217(M+l)。
步驟2：8-乙醯胺基-1,2,3,5,6,7-六氫二環戊并[b,e]吡啶4-氧化物
向用氮氣惰性氣氛吹掃並維持的1-L圓底燒瓶中，放入N-(1,2,3,5,6,7-六氫二環戊并[b,e]吡啶-8-基)乙醯胺(31.4g，145mmol)在DCM(250mL)中的溶液。隨後在0℃下伴隨攪拌在5min內滴加m-CPBA(75g，436mmol)。將所得溶液在RT下攪拌過夜。將所得混合物濃縮。用DCM/MeOH(24：1)將殘餘物從矽膠洗脫。這產生14g(42%)呈白色固體的標題化合物。MS-ESI：233(M+1)。
步驟3：8-乙醯胺基-1,2,3,5,6,7-六氫二環戊并[b,e]吡啶-3-基乙酸酯
向250-mL圓底燒瓶中，放入在Ac2O(80mL)中的8-乙醯胺基-1,2,3,5,6,7-六氫二環戊并[b,e]吡啶4-氧化物(14.9g，64mmol)。將所得溶液在油浴中在100℃下攪拌1h。將所得混合物濃縮。這產生16g呈黑色粗製固體的粗製標題化合物。MS-ESI：275(M+1)。
步驟4：N-(3-羥基-1,2,3,5,6,7-六氫二環戊并[b,e]吡啶-8-基)乙醯胺
向250-mL圓底燒瓶中，放入8-乙醯胺基-1,2,3,5,6,7-六氫二環戊并[b,e]吡啶-3-基乙酸酯(4.5g，16.4mmol)在乙醇(100mL)中的溶液，伴隨攪拌向上述溶液中添加KOH(550mg，9.84mmol)。將所得溶液在RT下攪拌過夜。將所得混合物濃縮。用DCM/MeOH(26：1)將殘餘物從矽膠洗脫。這產生2.1g(55%)呈淡黃色固體的標題化合物。MS-ESI：233(M+1)。
步驟5：8-胺基-1,2,3,5,6,7-六氫二環戊并[b,e]吡啶-3-醇
向8-mL密封管中，放入N-(3-羥基-1,2,3,5,6,7-六氫二環戊并[b,e]吡啶-8-基)乙醯胺(200mg，0.86mmol)在HCl(4M，3mL)中的溶液。將所得溶液在100℃下攪拌40min。將溶液的pH值用NaOH(1M)調節至7。將所得混合物濃縮。將殘餘物施加至用DCM/MeOH(3：1)的矽膠上。這產生80mg(49%)呈黃色固體的標題化合物。MS-ESI：191(M+1)。
步驟6：3-氟-1,2,3,5,6,7-六氫二環戊并[b,e]吡啶-8-胺
向8-mL密封管中，放入8-胺基-1,2,3,5,6,7-六氫二環戊并[b,e]吡啶-3-醇(200mg，1.05mmol)在DCM(2mL)中的溶液。在0℃下向溶液中添加DAST(254mg，1.58mmol)。將所得溶液在RT下攪拌2h。用DCM/MeOH(8：1)將殘餘物從矽膠洗脫。這產生85mg(42%)呈黃色固體的標題化合物。MS-ESI：193(M+1)。
Figure 108141175-A0202-12-0641-3199
3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-1,2,3,5,6,7-六氫二環戊并[b,e]吡啶-8-胺
向100-mL圓底燒瓶中，放入在DMF(10mL，129mmol)中的8-胺基-1,2,3,5,6,7-六氫二環戊并[b,e]吡啶-3-醇(1.0g，5.26mmol)。向攪拌溶液中添加DBU(1.6g，11mmol)和TBSCl(1.58g，11mmol)。將所得溶液在RT下攪拌4h。然後將反應藉由添加1mL水淬滅。將所得溶液用3 x 15mL EtOAc萃取。將有機層合併，經無水硫酸鈉乾燥，且濃縮。用EtOAc/PE(41%)將殘餘物從矽膠洗脫。這產生1.07g(67%)呈白色固體的標題化合物。
方案36：
Figure 108141175-A0202-12-0642-3200
中間體57
Figure 108141175-A0202-12-0642-3201
8-胺基-1,2,3,5,6,7-六氫二環戊并[b,e]吡啶4-氧化物
步驟1：(1,2,3,5,6,7-六氫二環戊并[b,e]吡啶-8-基)胺基甲酸三級丁酯
向用氮氣惰性氣氛吹掃並維持的50-mL圓底燒瓶中，放入在THF(3mL)中的1,2,3,5,6,7-六氫二環戊并[b,e]吡啶-8-胺(500mg，2.87mmol)。隨後在80℃下伴隨攪拌滴加LiHMDS(1M，在THF中，5.7mL，5.7mmol)。將混合物再攪拌1h。在80℃下向該混合物中添加(Boc)2O(1.88g，8.61mmol)。將所得溶液在油浴中在80℃下攪拌16h。然後將反應藉由添加水淬滅。將所得溶液用3 x 30mL EtOAc萃取且濃縮。用DCM/MeOH(15：1)將殘餘物從矽膠洗脫。這產生300mg(38%)呈暗黃色固體的標題化合物。MS-ESI：275(M+1)。
步驟2：8-((三級丁氧羰基)胺基)-1,2,3,5,6,7-六氫二環戊并[b,e]吡啶4-氧化物
向用氮氣惰性氣氛吹掃並維持的50-mL圓底燒瓶中，放入在DCM(15mL)中的(1,2,3,5,6,7-六氫二環戊并[b,e]吡啶-8-基)胺基甲酸三級丁酯(900mg，3.28mmol)。向上述溶液中添加m-CPBA(1.13g，6.56mmol)。將所得溶 液在RT下攪拌16h。然後將反應藉由添加水淬滅。將所得溶液用3 x 30mL EtOAc萃取且濃縮。用DCM/MeOH(15：1)將殘餘物從矽膠洗脫。這產生750mg(78.7%)呈暗黃色固體的標題化合物。MS-ESI：291(M+1)。
步驟3：8-胺基-1,2,3,5,6,7-六氫二環戊并[b,e]吡啶4-氧化物
向用氮氣惰性氣氛吹掃並維持的50-mL圓底燒瓶中，放入在DCM(8.0mL)和TFA(4.0mL)中的8-((三級丁氧羰基)胺基)-1,2,3,5,6,7-六氫二環戊并[b,e]吡啶4-氧化物(550mg，1.89mmol)。將所得溶液在RT下攪拌20min。將溶液的pH值用Na2CO3調節至7。將所得混合物濃縮。用DCM/MeOH(8：1)將殘餘物從矽膠洗脫。這產生184mg(51%)呈黃色固體的標題化合物。MS-ESI：191(M+1)。
Figure 108141175-A0202-12-0643-3202
4,6-二異丙基-2-(三氟甲基)嘧啶-5-胺
步驟1：4-溴-2-(三氟甲基)嘧啶-5-胺
向用氮氣惰性氣氛吹掃並維持的100-mL圓底燒瓶中，放入在乙腈(20mL)中的2-(三氟甲基)嘧啶-5-胺(2.0g，12.26mmol)。向該攪拌溶液中添加NBS(2.62g，14.7mmol)。將所得溶液在RT下攪拌12h。將所得溶液用40mL水稀釋，用2 x 30mL DCM萃取，且濃縮。用EtOAc/PE(1：50至1：20)將殘餘物從矽膠洗脫。這產生1.6g(54%)呈棕色固體的標題化合物。MS-ESI：242/244[M+1]
步驟2：4-(丙-1-烯-2-基)-2-(三氟甲基)嘧啶-5-胺
向用氮氣惰性氣氛吹掃並維持的100-mL圓底燒瓶中，放入在二
Figure 108141175-A0202-12-0644-2789
Figure 108141175-A0202-12-0644-2790
(20mL)中的4-溴-2-(三氟甲基)嘧啶-5-胺(1.6g，6.61mmol)。隨後添加4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(1.44g，8.57mmol)、Pd(dppf)Cl2(242mg，0.33mmol)、和Cs2CO3(3.23g，9.92mmol)。將所得溶液在油浴中在100℃下攪拌14h。將所得溶液用40mL水稀釋。將所得溶液用3 x 30mL DCM萃取且濃縮。用EtOAc/PE(1：5)將殘餘物從矽膠洗脫。這產生1.1g(82%)呈棕色固體的標題化合物。MS-ESI：204[M+1]。
步驟3：4-異丙基-2-(三氟甲基)嘧啶-5-胺
向用氮氣惰性氣氛吹掃並維持的100-mL圓底燒瓶中，放入在MeOH(20mL)中的4-(丙-1-烯-2-基)-2-(三氟甲基)嘧啶-5-胺(1.2g，5.91mmol)，向攪拌溶液中添加Pd/C(10重量%，200mg)。抽空燒瓶並且充入氫氣三次。將所得溶液在氫氣下在RT下攪拌16h。將固體濾出。將所得混合物真空濃縮。這產生1.1g(91%)呈棕色固體的標題化合物。MS-ESI：206[M+1]。
步驟4：4-溴-6-異丙基-2-(三氟甲基)嘧啶-5-胺
向用氮氣惰性氣氛吹掃並維持的50-mL圓底燒瓶中，放入在乙腈(20mL)中的4-(丙-2-基)-2-(三氟甲基)嘧啶-5-胺(1.1g，5.36mmol)，伴隨攪拌向該溶液中分批添加NBS(1.15g，6.46mmol)。將所得溶液在RT下攪拌12h。 將所得溶液用40mL水稀釋。將所得溶液用2 x 30mL DCM萃取且濃縮。用EtOAc/PE(1：40至1：30)將殘餘物從矽膠洗脫。這產生1.0g(66%)呈棕色固體的標題化合物。MS-ESI：284/286[M+1]。
步驟5：4-異丙基-6-(丙-1-烯-2-基)-2-(三氟甲基)嘧啶-5-胺
向用氮氣惰性氣氛吹掃並維持的100-mL圓底燒瓶中，放入在二
Figure 108141175-A0202-12-0645-2791
Figure 108141175-A0202-12-0645-2792
(20mL)和H2O(4mL)中的4-溴-6-(丙-2-基)-2-(三氟甲基)嘧啶-5-胺(1.2g，4.2mmol)。向攪拌溶液中添加4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(0.92g，5.5mmol)、Pd(dppf)Cl2(155mg，0.21mmol)和Cs2CO3(2.06g，6.3mmol)。將所得溶液在油浴中在100℃下攪拌16h。將所得混合物濃縮。將殘餘物施加至用EtOAc/PE(1：3)的矽膠上。這產生870mg(84%)呈黃色固體的標題化合物。
步驟6：4,6-二異丙基-2-(三氟甲基)嘧啶-5-胺
向用H2惰性氣氛吹掃並維持的50-mL圓底燒瓶中，放入在MeOH(20mL)中的4-異丙基-6-(丙-1-烯-2-基)-2-(三氟甲基)嘧啶-5-胺(870mg，3.5mmol)。向攪拌溶液中添加Pd/C(10重量%，125mg)。抽空燒瓶並且充入氫氣三次。將所得溶液在氫氣下在RT下攪拌16h。將固體濾出。將所得混合物真空濃縮。這產生830mg(99.2%)呈黃色油狀物的標題化合物。
Figure 108141175-A0202-12-0645-3203
中間體59
Figure 108141175-A0202-12-0646-3204
5-氟-2,4-二異丙基吡啶-3-基胺基甲酸苯酯
向用氮氣惰性氣氛吹掃並維持的50-mL圓底燒瓶中，放入在THF(10mL)中的5-氟-2,4-二異丙基吡啶-3-胺(200mg，1.02mmol)。在0℃下向攪拌溶液中添加NaH(60重量%油分散體，122mg，3.06mmol)。將所得溶液在RT下攪拌10min。然後在0℃下添加氯甲酸苯酯(160mg，1.02mmol)。伴隨攪拌使所得溶液在RT下再反應20h。將反應混合物不經進一步純化而直接用於下一步驟。
Figure 108141175-A0202-12-0646-3205
方案39：
Figure 108141175-A0202-12-0647-3206
中間體62
Figure 108141175-A0202-12-0647-3207
(1,2,3,5,6,7-六氫二環戊并[b,e]吡啶-8-基)胺基甲酸2,2,2-三氯乙酯
向用氮氣惰性氣氛吹掃並維持的1-L圓底燒瓶中，放入在THF(500mL)中的1,2,3,5,6,7-六氫二環戊并[b,e]吡啶-8-胺(6.7g，38mmol)。在RT下向上述溶液中滴加DIEA(9.92g，76.9mmol)。然後在0℃下將氯甲酸2,2,2-三氯乙酯(16g，76.9mmol)滴入反應溶液中。將所得溶液在RT下攪拌16h。將所得混合物濃縮。用EtOAc/己烷(1：4)將殘餘物從矽膠洗脫。這產生7.3g(54.4%)呈黃色固體的標題化合物。MS-ESI：349/351(M+1)。
Figure 108141175-A0202-12-0647-3208
Figure 108141175-A0202-12-0648-3209
Figure 108141175-A0202-12-0649-3210
Figure 108141175-A0202-12-0649-3211
中間體76
Figure 108141175-A0202-12-0650-3212
N-(1,2,3,5,6,7-六氫二環戊并[b,e]吡啶-8-基)-1H-咪唑-1-甲醯胺
向用氮氣惰性氣氛吹掃並維持的50-mL 3頸圓底燒瓶中，放入在DMF(22mL)中的1,2,3,5,6,7-六氫二環戊并[b,e]吡啶-8-胺(2.0g，11.5mmol)。在0℃下向攪拌溶液中添加NaH(60重量%油分散體，1.38g，34.5mmol)。將所得溶液在RT下攪拌30min。然後將CDI(2.79g，17.3mmol)添加至溶液中。將所得溶液在RT下攪拌1h。粗產物無需後處理即可直接使用。
Figure 108141175-A0202-12-0650-3213
Figure 108141175-A0202-12-0651-3214
Figure 108141175-A0202-12-0652-3215
Figure 108141175-A0202-12-0652-3216
中間體87
Figure 108141175-A0202-12-0652-3217
2-氟-4-異氰醯基-3,5-二異丙基吡啶
向用氮氣惰性氣氛吹掃並維持的50-mL圓底燒瓶中，放入在THF(20mL)中的2-氟-3,5-二異丙基吡啶-4-胺(100mg，0.51mmol)。向攪拌溶液中添加TEA(155mg，1.53mmol)和BTC(75mg，0.26mmol)。將所得溶液在油浴中在60℃下攪拌2h。將所得混合物濃縮。這產生150mg呈灰色固體的粗製標題產物。
[表14].下表中的中間體使用方案41中示出的用於將中間體30轉化為中間體87的類似程序由適當起始物質製備。
Figure 108141175-A0202-12-0653-3218
Figure 108141175-A0202-12-0654-3219
Figure 108141175-A0202-12-0654-3220
中間體98
Figure 108141175-A0202-12-0654-3221
2,3-二氫-1H-環戊并[c]喹啉-4-胺
步驟1：2-側氧基-N-苯基環戊烷-1-甲醯胺
向在氮氣惰性氣氛下吹掃並維持的250-mL圓底燒瓶中，放入在二甲苯(100mL)中的2-側氧基環戊烷-1-甲酸甲酯(10g，70mmol)，向攪拌溶液中添加苯胺(6.6g，71mmol)。將所得溶液在油浴中在140℃下攪拌6h。將所得混合物濃縮。這產生13.4g(93%)呈棕色油狀物的標題化合物。MS-ESI：204(M+1)。
步驟2：2,3-二氫-1H-環戊并[c]喹啉-4(5H)-酮
向250-mL圓底燒瓶中，放入在H2SO4(50mL)中的2-側氧基-N-苯基環戊烷-1-甲醯胺(13.4g，65.7mmol)。將所得溶液在油浴中在30℃下攪拌過夜。向所得溶液中小心地傾倒1.0L H2O。將溶液的pH值用NaOH水溶液(10重量%)調節至7。將固體濾出。將所得溶液用2 x 250ml乙酸乙酯萃取、經無水硫酸鈉乾燥並且濃縮。這產生3.7g呈暗黃色固體的標題化合物。MS-ESI：186(M+1)。
步驟3：4-氯-2,3-二氫-1H-環戊并[c]喹諾酮
向100-mL圓底燒瓶中，放入在POCl3(20mL，215mmol)中的2,3-二氫-1H-環戊并[c]喹啉-4(5H)-酮(950mg，5.13mmol)。將所得溶液在油浴中在80℃下攪拌過夜。將所得混合物濃縮。將所得溶液用50mL乙酸乙酯稀釋。將所得混合物用3 x 25mL H2O洗滌。將混合物經無水硫酸鈉乾燥並且然後濃縮。這產生975mg(93%)呈暗黃色固體的標題化合物。MS-ESI：204(M+1)。
步驟4：N-(4-甲氧基苄基)-2,3-二氫-1H-環戊并[c]喹啉-4-胺
向用氮氣惰性氣氛吹掃並維持的100-mL圓底燒瓶中，放入在二
Figure 108141175-A0202-12-0655-2794
Figure 108141175-A0202-12-0655-2795
(25mL)中的4-氯-2,3-二氫-1H-環戊并[c]喹啉(780mg，3.83mmol)，向上述溶液中添加1-(4-甲氧基苯基)甲胺(788mg，5.74mmol)、Pd2(dba)3(351mg，0.38mmol)、DavePhos(151mg，0.38mmol)和t-BuOK(1.29g，11.5mmol)。 將所得溶液在油浴中在100℃下攪拌4h。將所得混合物濃縮。用乙酸乙酯/石油醚(1：5)將殘餘物從矽膠柱洗脫。這產生768mg(66%)呈暗黃色固體的標題化合物。MS-ESI：304(M+1)。
步驟5：2,3-二氫-1H-環戊并[c]喹啉-4-胺
向50-mL圓底燒瓶中，放入在CHCl3(15mL)中的N-(4-甲氧基苄基)-2,3-二氫-1H-環戊并[c]喹啉-4-胺(800mg，2.63mmol)，向上述溶液中滴加TFA(17.1mL，150mmol)。將所得溶液在油浴中在65℃下攪拌4h。將所得混合物濃縮。將所得溶液用？？mL乙酸乙酯稀釋。將溶液的pH值用Na2CO3的溶液(10重量%)調節至8。將所得溶液用2x150ml乙酸乙酯萃取，並且將有機層合並且濃縮。這產生750mg呈黃色固體的粗製標題化合物。MS-ESI：185(M+1)。
中間體99
Figure 108141175-A0202-12-0656-3222
2,3-二氫-1H-環戊并[c]喹啉-4-基胺基甲酸2,2,2-三氯乙酯
中間體99使用方案39中示出的用於將中間體33轉化為中間體62的類似程序由中間體98製備。MS-ESI：359/361(M+1)。
磺醯亞胺基醯胺中間體的方案：方案43-67示出了磺醯亞胺基醯胺中間體的製備。
Figure 108141175-A0202-12-0656-3223
中間體100
Figure 108141175-A0202-12-0657-3224
N'-(三級丁基二甲基矽基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-磺醯亞胺醯胺
步驟1：3-硝基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑
在RT下向在250-mL圓底燒瓶中的3-硝基-1H-吡唑(10g，88.5mmol)在DMF(100mL)中的攪拌溶液中添加Cs2CO3(57.7g，177mmol)，隨後在0℃下滴加三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙酯(20.5g，88.5mmol)。將所得溶液在RT下攪拌2h。將固體濾出。將所得混合物用200mL EtOAc稀釋，然後用3 x 300mL水洗滌。將有機層真空濃縮。用EtOAc/PE(1：10)將殘餘物從矽膠洗脫。這產生10.5g(61%)呈黃色固體的標題化合物。MS-ESI：196(M+1)。
步驟2：1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-胺
向在氮氣下的100-mL圓底燒瓶中的3-硝基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑(7.2g，36.9mmol)在MeOH(70ml)中的攪拌溶液中分批添加Pd/C(10重量%，720mg)。抽空燒瓶並且再充入氫氣三次。將所得溶液在氫氣下(用氣囊)在RT下攪拌過夜。將固體濾出。將所得混合物減壓濃縮。這產生5.8g(95%)呈黃色固體的標題化合物。MS-ESI：166.1(M+1)。
步驟3：1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-磺醯氯
在0℃下伴隨攪拌經10min向在250-mL 3頸圓底燒瓶中的1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-胺(5.0g，30.3mmol)在HCl(6M，50mL)中的攪拌溶液中滴加在H2O(20mL)中的NaNO2(2.5g，36.4mmol)。將所得溶液在0℃下攪拌30min，將該溶液指定為溶液A。然後將CuSO4(14.5g，90.8mmol)添加至具有作為溶劑的AcOH(90mL)的500-mL單頸圓底燒瓶中。然後在RT下伴隨 攪拌將SO2(g)鼓吹至溶液中持續20min，將該溶液指定為溶液B。在0℃下伴隨攪拌向溶液B中滴加溶液A。將所得溶液在RT下攪拌2h。將殘餘物用200mL水稀釋並且用3 x 200mL DCM萃取。將有機層合併並且經無水Na2SO4乾燥且真空濃縮。這產生5.6g(粗製)呈黃色油狀物的標題化合物。
步驟4：1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-磺醯胺
在0℃下向在250mL圓底燒瓶中的1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-磺醯氯溶液(粗製；來自以上步驟)在DCM(100mL)中的攪拌溶液中鼓吹NH3(g)，持續10min。將所得溶液在RT下攪拌2h。將溶液真空濃縮。用DCM/MeOH(95：5)將粗產物從矽膠洗脫。這產生4.7g(67%經兩步)呈黃色固體的標題化合物。MS-ESI：230(M+1)。
步驟5：N-(三級丁基二甲基矽基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-磺醯胺
在RT下向在250mL圓底燒瓶中的1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-磺醯胺(3.2g，14mmol)在DCM(100mL)中的攪拌溶液中添加DIEA(7.2g，55.7mmol)，然後在RT下分批添加TBSCl(3.2g，20.9mmol)。將所得溶液在RT下攪拌2h。將所得混合物用5x100mL H2O洗滌。將有機層經無水Na2SO4乾燥並且真空濃縮。這產生4.0g(83%)呈黃色固體的標題化合物。MS-ESI：344(M+1)。
步驟6：N'-(三級丁基二甲基矽基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-磺醯亞胺醯胺
在0℃下伴隨攪拌向在氮氣下的250mL 3頸圓底燒瓶中的PPh3Cl2(15.5g，46.6mmol)在CHCl3(100mL)中的攪拌溶液中滴加DIEA(7.51g，58.2mmol)。在RT下攪拌10min後，在0℃下伴隨攪拌向上述溶液中滴加N-(三級丁基二甲基矽基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-磺醯胺(4.0g，11.7mmol)在CHCl3(30mL)中的溶液。使所得溶液在0℃下反應30min。在0℃下伴隨攪拌向混合物中鼓吹NH3(g)，持續15min。將所得溶液在RT下攪拌2h。然後將反應藉由添加200mL水淬滅。將所得溶液用3 x 200mL DCM萃取並且將有機層 合並且真空濃縮。用DCM/MeOH(95：5)將殘餘物從矽膠洗脫。這產生1.8g(45%)呈白色固體的標題化合物。MS-ESI：343(M+1)。
Figure 108141175-A0202-12-0659-3225
中間體101
Figure 108141175-A0202-12-0659-3226
N'-(三級丁基二甲基矽基)-1-異丙基-4-甲基-1H-吡唑-3-磺醯亞胺醯胺
步驟1：1-異丙基-4-甲基-3-硝基-1H-吡唑
向在氮氣下的250mL圓底燒瓶中的4-甲基-3-硝基-1H-吡唑(10g，78.7mmol)在DMF(100mL)中的攪拌溶液中分批添加K2CO3(32.6g，236mmol)，然後在RT下滴加2-溴丙烷(19.4g，157mmol)。將所得溶液在RT下攪拌2天。將固體濾出。將所得混合物用100mL EtOAc稀釋。將所得混合物用5 x 200mL水洗滌。將有機層經無水Na2SO4乾燥並且真空濃縮。用EtOAc/PE(1：20)將殘餘物從矽膠洗脫。這產生12.3g(92%)呈黃色油狀物的標題化合物。MS-ESI：170(M+1)。
步驟2-7使用方案43中示出的用於將化合物182轉化為中間體100的類似程序，以從化合物188得到中間體101。MS-ESI：317(M+1)。
[表25].下表中的中間體使用方案44中示出的用於將化合物187轉化為中間體101的類似程序由適當起始物質製備。
Figure 108141175-A0202-12-0660-3227
Figure 108141175-A0202-12-0660-3228
中間體104
Figure 108141175-A0202-12-0660-3229
N'-(三級丁基二甲基矽基)-1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-磺醯亞胺醯胺
步驟1：1-(二氟甲基)-4-硝基-1H-吡唑
在RT下向在500-mL圓底燒瓶中的4-硝基-1H-吡唑(15g，133mmol)在DMF(150mL)中的攪拌溶液中添加Na2CO3(21.1g，199mmol)和2-氯-2,2-二氟乙酸鈉(24.3g，159mmol)。將所得溶液在90℃下攪拌3h。然後將反應藉由添加100mL水淬滅。將所得溶液用2 x 100mL EtOAc萃取並且將有機層經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。這產生16g(97%)呈紅色液體的標題化合物。MS-ESI：164(M+1)。
步驟2-7使用方案43中示出的用於將化合物182轉化為中間體100的類似程序，以從化合物195得到中間體104。MS-ESI：311(M+1)。
Figure 108141175-A0202-12-0661-3230
中間體105
Figure 108141175-A0202-12-0661-3231
N'-(三級丁基二甲基矽基)-4-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-1-異丙基-1H-吡唑-3-磺醯亞胺醯胺
步驟1使用方案44中示出的用於將化合物187轉化為化合物188的類似程序，以從化合物201得到化合物202。MS-ESI：198(M+1)。
步驟2-3使用方案43中示出的用於將化合物183轉化為化合物185的類似程序，以從化合物202得到化合物204。MS-ESI：262(M+1)。
步驟4：4-(羥甲基)-1-異丙基-1H-吡唑-3-磺醯胺
在水/冰浴中在0℃下向在氮氣下的100mL圓底燒瓶中的1-異丙基-3-胺磺醯基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(1.5g，5.3mmol)在THF(10mL)中的攪拌溶液中滴加BH3-THF(1M，6.4mL，6.4mmol)。將所得溶液在RT下攪拌2h。將所得混合物藉由添加50mL水淬滅並且用2 x 100mL EtOAc萃取，將有機層合併並且經無水Na2SO4乾燥且真空濃縮。用EtOAc/PE(1/1)將殘餘物從矽膠洗脫。這產生1.1g(94%)呈白色固體的標題化合物。MS-ESI：220(M+1)。
步驟5：N-(三級丁基二甲基矽基)-4-((三級丁基二甲基矽烷氧基)甲基)-1-異丙基-1H-吡唑-3-磺醯胺
在0℃下向在氮氣下的250mL圓底燒瓶中的4-(羥甲基)-1-異丙基-1H-吡唑-3-磺醯胺(1.2g，6.0mmol)在THF(20mL)中的攪拌溶液中分批添加NaH(在礦物油中的60重量%分散體，867mg，36mmol)，隨後在0℃下分小批添加TBSCl(1.8g，12.0mmol)。將所得溶液在RT下攪拌3h。將所得混合物藉由添加50mL水淬滅並且用2 x 100mL EtOAc萃取，並且將有機層經無水Na2SO4乾燥且真空濃縮。這產生1.2g(粗製)呈黃色固體的標題化合物。MS-ESI：448(M+1)。
步驟6-7使用方案43中示出的用於將化合物186轉化為中間體100的類似程序，以從化合物206得到中間體105。MS-ESI：447(M+1)。
方案47：
Figure 108141175-A0202-12-0663-3232
中間體106
Figure 108141175-A0202-12-0663-3233
N'-(三級丁基二甲基矽基)-5-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-1-異丙基-1H-吡唑-3-磺醯亞胺醯胺
步驟1-4使用方案44中示出的用於將化合物187轉化為化合物191的類似程序，以從化合物208得到化合物212。MS-ESI：246(M-1)。
步驟5：5-(羥甲基)-1-異丙基-1H-吡唑-3-磺醯胺
在0℃下向在氮氣下的500mL圓底燒瓶中的1-異丙基-3-胺磺醯基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯(2.4g，9.7mmol)在乙醇(150mL)中的攪拌溶液中分批添加NaBH4(1.84g，48.5mmol)。將所得溶液在RT下攪拌過夜。將反應在0℃下藉由添加飽和NH4Cl(水溶液)(20mL)淬滅。將所得混合物減壓濃縮。將混合物用HCl(水溶液)調節至pH7。將所得混合物用3 x 50mL EtOAc萃取。將合併的有機層用水(3 x 20mL)洗滌並且經無水Na2SO4乾燥。過濾後，將濾液 減壓濃縮。用PE/EtOAc(3：1)將殘餘物從矽膠洗脫。這產生1.5g(70%)呈淡黃色固體的標題化合物。MS-ESI：220(M+1)。
步驟6-8使用方案46中示出的用於將化合物205轉化為中間體105的類似程序，以從化合物216得到中間體106。MS-ESI：447(M+1)。
Figure 108141175-A0202-12-0664-3234
中間體107
Figure 108141175-A0202-12-0664-3235
N'-(三級丁基二甲基矽基)-4-氯-1-異丙基-1H-吡唑-3-磺醯亞胺醯胺
步驟1：1-異丙基-1H-吡唑-3-胺
在0℃下向在1L圓底燒瓶中的異丙基肼鹽酸鹽(60g，546mmol)在H2O(600mL)中的攪拌溶液中分批添加K2CO3(226g，1.64mol)。將所得溶液在RT下攪拌2h。然後在0℃下將2-氯丙烯腈(28g，328mmol)滴加至溶液中。將所得溶液在50℃下攪拌過夜。將所得溶液用3 x 500mL EtOAc萃取。將有機層合併並且經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。這產生36g(90%)呈黃色油狀物的標題化合物。MS-ESI：126(M+1)。
步驟2：4-氯-1-異丙基-1H-吡唑-3-胺
向在氮氣下的500mL圓底燒瓶中的1-異丙基-1H-吡唑-3-胺(30g，240mmol)在ACN(300mL)中的攪拌溶液中分批添加NCS(32g，240mmol)。 將所得溶液在RT下攪拌2h。將所得混合物藉由添加500mL水淬滅並且用3x 500mL EtOAc萃取，並且將有機層經無水Na2SO4乾燥且真空濃縮。用EtOAc/PE(1：1)將殘餘物從矽膠洗脫。這產生25g(65%)呈暗黃色固體的標題化合物。MS-ESI：160(M+1)。
步驟3-7使用方案43中示出的用於將化合物183轉化為中間體100的類似程序，以從化合物218得到中間體108。MS-ESI：337(M+1)。
Figure 108141175-A0202-12-0665-3236
中間體108
Figure 108141175-A0202-12-0665-3237
N'-(三級丁基二甲基矽基)-1-異丙基-1H-咪唑-4-磺醯亞胺醯胺
步驟1-3使用方案43中示出的用於將化合物185轉化為中間體100的類似程序，以從化合物223得到中間體108。MS-ESI：303(M+1)。
Figure 108141175-A0202-12-0665-3238
中間體109
Figure 108141175-A0202-12-0666-3239
N'-(三級丁基二甲基矽基)-1-(4-氟苯基)-5-(2-羥基丙-2-基)-1H-吡唑-3-磺醯亞胺醯胺
步驟1：1-(4-氟苯基)-3-硝基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯
向在500mL圓底燒瓶中的3-硝基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯(10g，58.4mmol)在DCM(200mL)中的攪拌溶液中添加(4-氟苯基)硼酸(24.5g，175mmol)和吡啶(9.25g，117mmol)，隨後在RT下添加Cu(OAc)2(15.9g，88mmol)。將所得溶液在RT下攪拌16h。將固體濾出。將所得溶液真空濃縮。用EtOAc/PE(1：3)將殘餘物從矽膠洗脫。這產生6.4g(41%)呈灰白色固體的標題化合物。MS-ESI：266(M+1)。
步驟2-4使用方案43中示出的用於將化合物182轉化為化合物185的類似程序，以從化合物227得到化合物230。MS-ESI：298(M-1)。
步驟5：1-(4-氟苯基)-5-(2-羥基丙-2-基)-1H-吡唑-3-磺醯胺
在冰浴中在0℃下向在氮氣下的250mL圓底燒瓶中的1-(4-氟苯基)-3-胺磺醯基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯(2.8g，9.4mmol)在THF(100mL)中的攪拌溶液中滴加在THF中的MeMgBr(3M，16mL，48mmol)。將所得溶液在0℃下攪拌2h。然後將反應藉由添加20mL水/冰淬滅。將所得溶液用3 x 100mL EtOAc萃取。將有機層合併並且經無水Na2SO4乾燥且真空濃縮。用EtOAc/PE(1：2)將殘餘物從矽膠洗脫。這產生1.2g(43%)呈黃色固體的標題化合物。MS-ESI：300(M+1)。
步驟6-7使用方案46中示出的用於將化合物205轉化為中間體105的類似程序，以從化合物231得到中間體109。MS-ESI：432(M+1)。
Figure 108141175-A0202-12-0667-3240
中間體110
Figure 108141175-A0202-12-0667-3241
N'-(三級丁基二甲基矽基)-1-苯基-1H-吡唑-3-磺醯亞胺醯胺
步驟1-4使用方案50中示出的用於將化合物226轉化為化合物230的類似程序，以從化合物233得到化合物237。MS-ESI：222(M-1)。
步驟5-7使用方案46中示出的用於將化合物205轉化為中間體105的類似程序，以從化合物237得到中間體110。MS-ESI：337(M+1)。
方案52：
Figure 108141175-A0202-12-0668-3242
中間體111
Figure 108141175-A0202-12-0668-3243
N'-(三級丁基二甲基矽基)-5-(2-羥基丙-2-基)-1-異丙基-1H-吡唑-3-磺醯亞胺醯胺
步驟1-4使用方案44中示出的用於將化合物187轉化為化合物191的類似程序，以從化合物240得到化合物244。MS-ESI：246(M-1)。
步驟5-8使用方案50中示出的用於將化合物230轉化為中間體109的類似程序，以從化合物244得到中間體111。MS-ESI：361(M+1)。
Figure 108141175-A0202-12-0668-3244
中間體112
Figure 108141175-A0202-12-0668-3245
N'-(三級丁基二甲基矽基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]
Figure 108141175-A0202-12-0669-2796
-3-磺醯亞胺醯胺
步驟1：6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]
Figure 108141175-A0202-12-0669-2797
在RT下向在氮氣下的1L圓底燒瓶中的1,2-二氫-3H-吡唑-3-酮(42g，500mmol)在DMF(500mL)中的攪拌溶液中分批添加K2CO3(138g，1.0mol)。隨後在RT下滴加1,3-二溴丙烷(111g，550mmol)。將所得混合物在130℃下攪拌16h。將不溶性物質濾出，將濾液傾倒入1.5L水中並且用3 x 500mL EtOAc萃取。將有機層合併並且經無水Na2SO4乾燥且真空濃縮。用石油醚/EtOAc(20：1)將殘餘物從矽膠洗脫，得到24.8g(40%)呈黃色固體的標題化合物。MS-ESI：125(M+1)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.31(d,J=2.0Hz,1H),5.48(d,J=2.0Hz,1H),4.28(t,J=5.2Hz,2H),4.18(t,J=6.2Hz,2H),2.30-2.23(m,2H)。
步驟2：6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]
Figure 108141175-A0202-12-0669-2798
-3-磺醯氯
將在氮氣下的500-mL 3頸圓底燒瓶中的6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]
Figure 108141175-A0202-12-0669-2799
(24g，194mmol)在氯磺酸(143mL)中的溶液在80℃下攪拌16h。將反應混合物非常緩慢地傾倒入1.5L水/冰中並且用3 x 500mL EtOAc萃取。將有機層合併並且經無水Na2SO4乾燥且減壓濃縮。將殘餘物用300mL PE洗滌。這產生28.1g(65.0%)呈黃色固體的標題化合物。MS-ESI：223/225(M+1)。
步驟3：6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]
Figure 108141175-A0202-12-0669-2800
-3-磺醯胺
在RT下向在氮氣下的250-mL 3頸圓底燒瓶中的氨(30重量%，40mL)的攪拌溶液中滴加在THF(80mL)中的6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]
Figure 108141175-A0202-12-0669-2801
-3-磺醯氯(28g，126mmol)。將所得溶液在60℃下攪拌16h。將有機溶劑藉由減壓濃縮除去。將水層用3 x 100mL EtOAc萃取。將有機層合併並且經無水Na2SO4乾燥且減壓濃縮。用PE/EtOAc(1：1)將殘餘物從矽膠柱洗脫。這產生16.9g(66%)呈淡黃色固體的標題化合物。MS-ESI：202(M-1)。1H NMR(300 MHZ,DMSO-d 6 )：δ 7.47(s,1H),7.08(s,2H),4.40(t,J=5.1Hz,2H),4.10(t,J=6.0Hz,2H),2.25-2.15(m,2H)。
步驟4-5使用方案46中示出的用於將化合物205轉化為中間體105的類似程序，以從化合物251得到中間體112。MS-ESI：317(M+1)。
Figure 108141175-A0202-12-0670-3246
中間體113
Figure 108141175-A0202-12-0670-3247
N'-(三級丁基二甲基矽基)-4-(1-(三級丁基二甲基矽烷氧基)乙基)-2-(2-羥基丙-2-基)噻唑-5-磺醯亞胺醯胺
步驟1：1-(2-胺基噻唑-4-基)乙醇
在低於5℃下向在氮氣下的500mL 3頸圓底燒瓶中的1-(2-胺基噻唑-4-基)乙-1-酮(5.6g，39.4mmol)在MeOH(100mL)中的攪拌溶液中分批添加NaBH4(2.24g，59.2mmol)。將所得溶液在RT下攪拌2h。然後將反應藉由添加500mL水/冰淬滅。將所得溶液用3 x 300mL EtOAc萃取。將合併的有機層用3x300ml鹽水洗滌。將有機層經無水Na2SO4乾燥，且真空濃縮。這產生5.68g(99%)呈淡黃色固體的粗製標題化合物。MS-ESI：145(M+1)。
步驟2：1-(2-溴噻唑-4-基)乙醇
向在氮氣下的250mL圓底燒瓶中的1-(2-胺基噻唑-4-基)乙醇(5.68g，粗製)在ACN(100mL)中的攪拌溶液中添加CuBr(8.48g，59.1mmol)和亞硝酸三級丁基酯(6.09g，59.1mmol)。將所得溶液在65℃下攪拌2h。將不溶性物質濾出並且將濾液真空濃縮。用EtOAc/PE(1：4)將殘餘物從矽膠洗脫。這產生3.03g(37%，經兩步)呈淡黃色固體的標題化合物。MS-ESI：208(M+1)。
步驟3：2-溴-4-(1-(三級丁基二甲基矽烷氧基)乙基)噻唑
在0℃下向在氮氣下的250mL圓底燒瓶中的1-(2-溴噻唑-4-基)乙醇(4.0g，19.2mmol)在THF(70mL)中的攪拌溶液中添加NaH(60重量%，在礦物油中的分散體，1.54g，38.4mmol)。隨後在0℃下經3min滴加TBSCl(5.80g，38.4mmol)在THF(10mL)中的溶液。將所得溶液在RT下攪拌10h。將所得溶液用H2O(100mL)稀釋並且用3 x 100mL DCM萃取。將有機層經無水Na2SO4乾燥並且真空濃縮。這產生7.0g(粗製)呈淡黃色油狀物的標題化合物。MS-ESI：322(M+1)。
步驟4：2-(4-(1-(三級丁基二甲基矽烷氧基)乙基)噻唑-2-基)丙-2-醇
在液氮/EtOH浴中在-70℃下向在氮氣下的500mL三頸圓底燒瓶中的2-溴-4-(1-(三級丁基二甲基矽烷氧基)乙基)噻唑(5.2g，16.1mmol)在THF(100mL)中的攪拌溶液中滴加在己烷中的n-BuLi(2.5M，16mL，40.3mmol)。將所得溶液在-70℃下攪拌50min。然後在-70℃下將丙-2-酮(9.37g，161mmol)滴加至上述溶液中。在RT下伴隨攪拌時所得溶液再反應60min。然後將反應藉由添加100mL飽和NH4Cl淬滅。將所得溶液用3 x 200mL EtOAc萃取並且將有機層經無水Na2SO4乾燥且真空濃縮。用EtOAc/PE(1：30)將殘餘物從矽膠洗脫。這產生3.03g(62%)呈白色固體的標題化合物。MS-ESI：302(M+1)。
步驟5：4-(1-(三級丁基二甲基矽烷氧基)乙基)-2-(2-羥基丙-2-基)噻唑-5-磺醯胺
在液氮/EtOH浴中在-70℃下向在氮氣下的100mL 3頸圓底燒瓶中的2-(4-(1-(三級丁基二甲基矽烷氧基)乙基)噻唑-2-基)丙-2-醇(300mg，1.0mmol)在THF(20mL)中的攪拌溶液中滴加在己烷中的n-BuLi(2.5M，2.0mL，5.0mmol)。將所得溶液在-70℃下攪拌30min。然後在-70℃下將SO2鼓吹至上述溶液中，持續30min。然後將所得溶液在RT下攪拌2h。將反應溶液真空濃縮。將粗產物溶解在DCM(15mL)中。然後在RT下將NCS(199mg，1.5mmol)分小批添加至上述溶液中。伴隨攪拌使所得溶液在RT下再反應2h。將所得混合物用15mL H2O淬滅，將有機層收集並且用3 x 15mL水洗滌，然後經無水Na2SO4乾燥且真空濃縮。這產生400mg(粗製)呈淡黃色固體的標題化合物。
步驟6：N-(三級丁基二甲基矽基)-4-(1-(三級丁基二甲基矽烷氧基)乙基)-2-(2-羥基丙-2-基)噻唑-5-磺醯胺
在0℃下向在100mL圓底燒瓶中的4-(1-(三級丁基二甲基矽烷氧基)乙基)-2-(2-羥基丙-2-基)噻唑-5-磺醯胺(400mg，來自以上步驟的粗製物)在DCM(20mL)中的攪拌溶液中鼓吹NH3(氣體)，持續10min。將反應物在RT下攪拌30min。將所得混合物真空濃縮。用EtOAc/PE(1：1)將殘餘物從矽膠洗脫，得到呈黃色固體的標題化合物(1.49g，52%，經兩步)。MS-ESI：495(M+1)。
步驟7-8使用方案46中示出的用於將化合物205轉化為中間體105的類似程序，以從化合物259得到中間體113。MS-ESI：494(M+1)。
方案55：
Figure 108141175-A0202-12-0673-3248
中間體114
Figure 108141175-A0202-12-0673-3249
N'-(三級丁基二甲基矽基)-4-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-2-(2-甲氧基丙-2-基)噻唑-5-磺醯亞胺醯胺
步驟1使用方案47中示出的用於將化合物212轉化為化合物213的類似程序，以從化合物261得到化合物262。MS-ESI：194/196(M+1)。
步驟2-3使用方案54中示出的用於將化合物255轉化為化合物257的類似程序，以從化合物262得到化合物264。MS-ESI：288(M+1)。
步驟4：4-((三級丁基二甲基矽烷氧基)甲基)-2-(2-甲氧基丙-2-基)噻唑
在0℃下向在氮氣下的50mL 3頸圓底燒瓶中的2-(4-((三級丁基二甲基矽烷氧基)甲基)噻唑-2-基)丙-2-醇(2.4g，8.3mmol)在THF(30mL)中的攪拌溶液中分批添加NaH(在礦物油中的60重量%分散體，996mg，24.9mmol)，然後在水/冰浴中在0℃下滴加碘甲烷(3.55g，25mmol)。將所得溶液在RT下攪拌16h。將反應用50mL水/冰淬滅。將所得混合物用3 x 100mL DCM萃取。將有機層合併並且經無水Na2SO4乾燥且真空濃縮。用EtOAc/PE(1：20)將殘餘物從矽膠洗脫。這產生1.7g(68%)呈黃色固體的標題化合物。MS-ESI：302(M+1)。
步驟5-9使用方案54中示出的用於將化合物257轉化為中間體113的類似程序，以從化合物265得到中間體114。MS-ESI：494(M+1)。
Figure 108141175-A0202-12-0674-3250
中間體115
Figure 108141175-A0202-12-0674-3251
N'-(三級丁基二甲基矽基)-4-((三級丁基二甲基矽烷氧基)甲基)-2-異丙基噻唑-5-磺醯亞胺醯胺
步驟1：4-((三級丁基二甲基矽烷氧基)甲基)-2-(丙-1-烯-2-基)噻唑
向在氮氣下的2L 3頸圓底燒瓶中的4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(41g，244mmol)在二
Figure 108141175-A0202-12-0674-2802
(420mL)和水(105mL)中的攪拌溶液中添加2-溴-4-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)噻唑(25g，81mmol)、Cs2CO3(53g，162mmol)和Pd(dppf)Cl2(5.95g，8.1mmol)。將所得溶液在80℃下攪拌過夜。將固體濾出。將所得溶液真空濃縮並且用400mL水稀釋。將所得溶液用3 x 350mL DCM萃取並且將有機層合並且經無水Na2SO4乾燥。將固體濾出。將所得混合物真空濃縮。用EtOAc/PE(15：85)將殘餘物從矽膠洗脫。這產生18g(82%)呈黃色油狀物的標題化合物。MS-ESI：270(M+1)。
步驟2：4-((三級丁基二甲基矽烷氧基)甲基)-2-異丙基噻唑
向在氮氣下的1L圓底燒瓶中的4-((三級丁基二甲基矽烷氧基)甲基)-2-(丙-1-烯-2-基)噻唑(19g，71mmol)在異丙醇(350mL)中的溶液中分批添加Pd/C(10重量%，2.0g)。抽空燒瓶並且再充入氫氣三次。將所得溶液在氫氣下(用氣囊)在RT下攪拌過夜。將固體濾出。將所得混合物真空濃縮。用EtOAc/PE(1：9)將殘餘物從矽膠洗脫。這產生15g(78%)呈黃色油狀物的標題化合物。MS-ESI：272(M+1)。
步驟3-6使用方案54中示出的用於將化合物257轉化為中間體113的類似程序，以從化合物272得到中間體115。MS-ESI：464(M+1)。
Figure 108141175-A0202-12-0675-3252
中間體116
Figure 108141175-A0202-12-0675-3253
N'-(三級丁基二甲基矽基)-4-((三級丁基二甲基矽烷氧基)甲基)-5-(2-羥基丙-2-基)噻唑-2-磺醯亞胺醯胺
步驟1：2-巰基噻唑-4-甲酸乙酯
向在1L圓底燒瓶中的2-溴噻唑-4-甲酸乙酯(30g，127mmol)在EtOH(200mL)中的攪拌溶液中分批添加NaSH(36g，635mmol)。將所得溶液在氮氣下在85℃下攪拌3h。將所得混合物真空濃縮。將殘餘物溶解在200mLH2O中。在低於5℃下將溶液的pH值用HCl(1M)調節至3。將固體藉由過濾收集。這產生22g(91.5%)呈黃色固體的標題化合物。MS-ESI：190(M+1)。
步驟2：2-(氯磺醯基)噻唑-4-甲酸乙酯
在0℃下向在500mL圓底燒瓶中的2-巰基噻唑-4-甲酸乙酯(16g，84.5mmol)在HCl(6M，100mL)中的攪拌溶液中滴加NaClO(10重量%，150mL，2.22mol)。將所得溶液在0℃下攪拌2h。將反應混合物用500mL H2O稀釋。將所得溶液用3 x 500mL DCM萃取。將有機層經Na2SO4乾燥並且減壓濃縮。這產生10.8g呈黃色油狀物的(粗製)標題化合物。
步驟3：2-胺磺醯基噻唑-4-甲酸乙酯
在0℃下向在500mL圓底燒瓶中的2-(氯磺醯基)噻唑-4-甲酸乙酯(10.8g，粗製)在DCM(100mL)中的攪拌溶液中鼓吹NH3(g)，持續20min。將所得溶液在0℃下攪拌1h。將所得混合物真空濃縮。用DCM/MeOH(10：1)將殘餘物從矽膠洗脫。這產生18g(65.5%經兩步)呈淡黃色固體的標題化合物。MS-ESI：237(M+1)。
步驟4：4-(羥甲基)噻唑-2-磺醯胺
在0℃下向在氮氣下的500mL圓底燒瓶中的2-胺磺醯基噻唑-4-甲酸乙酯(18g，76mmol)在EtOH(200mL)中的攪拌溶液中分批添加NaBH4(8.65g，229mmol)。將所得溶液在RT下攪拌3h。然後將反應藉由添加300mL水淬滅並且用2 x 300mL EtOAc萃取。將有機層經無水Na2SO4乾燥並且真空濃縮。這產生7.6g(51.4%)呈白色固體的標題化合物。MS-ESI：195(M+1)。
步驟5：N-(三級丁基二甲基矽基)-4-((三級丁基二甲基矽烷氧基)甲基)噻唑-2-磺醯胺
在水/冰浴中在0℃下向在氮氣下的50mL圓底燒瓶中的4-(羥甲基)噻唑-2-磺醯胺(3.1g，16mmol)在THF(25mL)中的攪拌溶液中分若干批次添加NaH(在礦物油中的60重量%分散體，3.06g，128mmol)。將所得溶液在0℃下攪拌10min。在0℃下向上述溶液中分批添加TBSCl(7.22g，47.9mmol)。將所得溶液在RT下攪拌1h。然後將反應用50mL水淬滅並且用3 x 100mL EtOAc萃取。將有機層經無水Na2SO4乾燥並且真空濃縮。用PE/EtOAc(5：1)將殘餘物從矽膠洗脫。這產生3.06g(45%)呈黃色油狀物的標題化合物。MS-ESI：423(M+1)。
步驟6：N-(三級丁基二甲基矽基)-4-((三級丁基二甲基矽烷氧基)甲基)-5-(2-羥基丙-2-基)噻唑-2-磺醯胺
在液氮/EtOH浴中在-78℃下向在氮氣下的100-mL 3頸圓底燒瓶中的N-(三級丁基二甲基矽基)-4-((三級丁基二甲基矽烷氧基)甲基)噻唑-2-磺醯胺(3.0g，7.1mmol)在THF(20mL)中的攪拌溶液中的滴加在己烷中的n-BuLi(2.5M，4.0mL，10mmol)。將所得溶液在-78℃下攪拌1h。隨後在78℃下滴加丙-2-酮(4.12g，71mmol)。將所得溶液在RT下攪拌1h。然後將反應藉由添加20mL水/冰淬滅並且用3 x 50mL EtOAc萃取。將有機層經無水Na2SO4乾燥並且真空濃縮。用EtOAc/PE(1：10)將殘餘物從矽膠洗脫。這產生1.5g(44%)呈黃色油狀物的標題化合物。MS-ESI：481(M+1)。
步驟7-8使用方案43中示出的用於將化合物186轉化為中間體100的類似程序，以從化合物282得到中間體116。MS-ESI：480(M+1)。
方案58：
Figure 108141175-A0202-12-0678-3254
中間體117
Figure 108141175-A0202-12-0678-3255
N'-(三級丁基二甲基矽基)-2-(1-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-2-羥基丙-2-基)噻唑-5-磺醯亞胺醯胺
步驟1：2-(噻唑-2-基)丙-2-醇
在0℃下向在氮氣下的10-L 4頸圓底燒瓶中的1-(噻唑-2-基)乙酮(200g，1.6mol)在THF(4L)中的攪拌溶液中滴加在THF中的MeMgBr(3M，942mL，2.83mol)。將所得溶液在0℃下攪拌2h。將溶液在RT下攪拌16h。然後將反應藉由添加3L飽和NH4Cl淬滅。將所得溶液用3 x 1.0L EtOAc萃取。將有機層合併並且經無水Na2SO4乾燥且真空濃縮。用EtOAc/PE(1：3至1：1)的梯度將殘餘物從矽膠洗脫。這產生210g(93%)呈棕色油狀物的標題化合物。MS-ESI：144.0(M+1)。
步驟2：2-(2-羥基丙-2-基)噻唑-5-亞磺酸鋰
在-78℃下向在氮氣下的1-L 3頸圓底燒瓶中的2-(噻唑-2-基)丙-2-醇(20g，140mmol)在THF(400mL)中的攪拌溶液中滴加在己烷中的n-BuLi(2.50M，140mL，350mmol)。然後將所得溶液在-78℃下攪拌1h。然後在-50℃下將SO2(g)鼓吹至溶液中，持續20min。伴隨攪拌使所得溶液在RT下再反應2h。將所得混合物直接真空濃縮。這產生20g(粗製)呈黃色粗製固體的標題化合物。MS-ESI：206(M-1)。
步驟3：2-(2-羥基丙-2-基)噻唑-5-磺醯胺
在0℃下向在1-L圓底燒瓶中的2-(2-羥基丙-2-基)-1,3-噻唑-5-亞磺酸鋰(20g，粗製)在DCM(400mL)中的攪拌溶液中分批添加NCS(18.8g，141mmol)。將所得溶液在RT下攪拌2h。將反應用500ml水淬滅，然後用3 x 500mL DCM萃取並且將有機層合並且經無水Na2SO4乾燥。然後在0℃下將NH3(g)鼓吹至DCM混合物中，持續30min。將所得溶液在RT下攪拌2h並且真空濃縮。用EtOAc/PE(1/1)將殘餘物從矽膠洗脫。這產生2.0g(6.43%經兩步)呈棕色固體的標題化合物。MS-ESI：223(M+1)。
步驟4：2-(丙-1-烯-2-基)噻唑-5-磺醯胺
在RT下向在500mL圓底燒瓶中的2-(2-羥基丙-2-基)噻唑-5-磺醯胺(50g，225mmol)在CF3SO3H(60mL)中的攪拌溶液中滴加TFA(60mL)。將所得溶液在油浴中在50℃下攪拌16h。將反應混合物在減壓下濃縮。將殘餘物的pH值用NaOH水溶液(3重量%)調節至8。將所得溶液用3 x 300mL DCM萃取並且將有機層合並且真空濃縮。用EtOAc/PE(1：2)將殘餘物從矽膠洗脫。這產生10g(21%)呈灰白色固體的標題化合物。MS-ESI：205(M+1)。
步驟5：2-(1,2-二羥基丙-2-基)噻唑-5-磺醯胺
向在250-mL圓底燒瓶中的2-(丙-1-烯-2-基)噻唑-5-磺醯胺(10g，49mmol)在t-BuOH(40mL)和丙酮(40mL)中的攪拌溶液中添加NMO(11.5 g，97.9mmol)並且將所得溶液在RT下攪拌15min。然後在RT下向該溶液中滴加OsO4(1.24g，4.9mmol)在H2O(60mL)中的溶液。將所得溶液在RT下攪拌過夜。然後將反應藉由添加飽和Na2S2O3(50mL)水溶液淬滅。將所得溶液用3 x 200mL EtOAc萃取。將有機層合併並且經無水Na2SO4乾燥且真空濃縮。用MeOH/DCM(7：100)將粗產物從矽膠洗脫。這產生5.0g(43%)呈黃色油狀物的標題化合物。MS-ESI：239(M+1)。
步驟6-8使用方案46中示出的用於將化合物205轉化為中間體105的類似程序，以從化合物289得到中間體117。MS-ESI：466(M+1)。
步驟9：(R)和(S)2-(1,2-二羥基丙-2-基)噻唑-5-磺醯胺
將化合物289(5g)藉由製備型手性HPLC用以下條件拆分：CHIRALPAK AD，5*25cm，5um；流動相A：CO2，流動相B：MeOH(2mM NH3-MeOH)；流速：200mL/min；梯度：40% B；UV 220nm；Rt1：3.5min(化合物289A)；Rt2：5.6min(化合物289B)。這產生2.0g(99% ee)的化合物289A和2.1g(98% ee)的化合物289B，兩者均為白色固體。MS-ESI：237(M-1)。
Figure 108141175-A0202-12-0680-3256
Figure 108141175-A0202-12-0681-3257
Figure 108141175-A0202-12-0681-3258
中間體118
Figure 108141175-A0202-12-0681-3259
N'-(三級丁基二甲基矽基)-5-(1-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-2-羥基丙-2-基)-3-氟噻吩-2-磺醯亞胺醯胺
步驟1：5-(氯磺醯基)-4-氟噻吩-2-甲酸甲酯
在0℃下向在500-mL圓底燒瓶中的4-氟噻吩-2-甲酸甲酯(10g，62.4mmol)在CHCl3(100mL)中的攪拌溶液中滴加ClSO3H(21.8g，187mmol)。將所得溶液在RT下攪拌12h。然後在冰浴中在0℃下向上述溶液中添加PCl5(65g，312mmol)。將所得溶液在50℃下攪拌2h。將反應溶液非常緩慢地傾倒入500mL水/冰中。將所得溶液用3 x 500mL DCM萃取並且將有機層合並且經無水 Na2SO4乾燥。這產生在DCM(1.5L)中並且不經進一步純化而直接用於下一步驟的標題化合物溶液。
步驟2：4-氟-5-胺磺醯基噻吩-2-甲酸甲酯
在0℃下向以上步驟中製備的DCM溶液中鼓吹NH3(氣體)，持續15分鐘。將反應溶液在RT下攪拌3h並且減真空濃縮。用EtOAc/PE(1：3)將粗產物從矽膠洗脫。這產生7.3g(49%，經兩步)呈黃色固體的標題化合物。MS-ESI：240(M+1)。
步驟3：3-氟-5-(2-羥基丙-2-基)噻吩-2-磺醯胺
在0℃下向在氮氣下的1L 3頸圓底燒瓶中的4-氟-5-胺磺醯基噻吩-2-甲酸甲酯(7.3g，30.5mmol)在THF(200mL)中的攪拌溶液中滴加在THF中的MeMgBr(3M，51mL，153mmol)。將所得溶液在RT下攪拌14h並且然後藉由添加100mL飽和NH4Cl淬滅。將所得溶液用3 x 150mL EtOAc萃取並且將有機層合併，經無水Na2SO4乾燥且真空濃縮。用EtOAc/PE(1：5至1：1)將殘餘物從矽膠洗脫。這產生5.5g(75%)呈白色固體的標題化合物。MS-ESI：240(M+1)。
步驟4-5使用方案58中示出的用於將化合物287轉化為化合物289的類似程序，以從化合物295得到化合物297。MS-ESI：254(M-1)。
步驟6：(R)和(S)-5-(1,2-二羥基丙-2-基)-3-氟噻吩-2-磺醯胺
將化合物297(3.0g)藉由製備型手性HPLC用以下條件拆分：Lux® 5μm Amylose-1，5*25cm，5μm；流動相A：CO2，流動相B：MeOH(2mM NH3)；流速：200mL/min；梯度：50% B；UV 220nm；Rt1：3min(297A)；Rt2：6.8min(297B)；這產生1.1g的化合物297A(99% ee)和1.0g的化合物297B(99% ee)。MS-ESI：254(M-1)。
步驟7-9使用方案46中示出的用於將化合物205轉化為中間體105的類似程序，以從化合物297得到中間體118。MS-ESI：483(M+1)。
Figure 108141175-A0202-12-0683-3260
Figure 108141175-A0202-12-0683-3261
中間體121
Figure 108141175-A0202-12-0683-3262
N'-(三級丁基二甲基矽基)-3-((三級丁基二甲基矽烷氧基)甲基)-1-異丙基-1H-吡唑-4-磺醯亞胺醯胺
步驟1：1-異丙基-1H-吡唑-4-磺醯胺
在0℃下向在250mL圓底燒瓶中的1-異丙基-1H-吡唑-4-磺醯氯(6.0g，28.8mmol)在DCM(60mL)中的攪拌溶液中鼓吹NH3(g)，持續10min。將反應溶液在RT下攪拌1h並且減壓濃縮。用PE/EtOAc(1：1)將殘餘物從矽膠洗脫。這產生3.2g(59%)呈黃色固體的標題化合物。MS-ESI：190(M+1)。
步驟2：3-溴-1-異丙基-1H-吡唑-4-磺醯胺
在液氮/EtOH浴中在-78℃下向在氮氣下的500-mL 3頸圓底燒瓶中的1-異丙基-1H-吡唑-4-磺醯胺(6.4g，33.8mmol)在THF(100mL)中的攪拌溶液中滴加在己烷中的n-BuLi(2.5M，30mL，74.4mmol)。然後將反應物在-78℃下攪拌1h。在-78℃下向上述混合物中滴加在THF(20mL)中的NBS(7.22g，40.6mmol)。將所得混合物在RT下再攪拌2h。在0℃下將反應混合物藉由添加水/冰(50mL)淬滅。將所得混合物用EtOAc(3 x 100mL)萃取。將合併的有機層經無水Na2SO4乾燥。過濾後，將濾液減壓濃縮。將殘餘物藉由反向快速層析法用以下條件進行純化：C18矽膠；移動相，在水中的MeCN，在10min內10%至50%梯度；檢測器，UV 254nm。這產生2.5g(28%)呈黃色固體的標題化合物。MS-ESI：268(M+1)。
步驟3：1-異丙基-4-胺磺醯基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯
向在氮氣下的250-mL圓底燒瓶中的3-溴-1-異丙基-1H-吡唑-4-磺醯胺(2.0g，7.46mmol)在MeOH(100mL)中的攪拌溶液中添加TEA(3.77g，37.3mmol)、Pd(PPh3)4(862mg，0.75mmol)和Pd(dppf)Cl2(546mg，0.75mmol)。將所得溶液在CO氣氛(10atm)下在80℃下攪拌過夜。將不溶性物質濾出並且將濾液真空濃縮。用PE/EtOAc(1：1)將殘餘物從矽膠洗脫。這產生920mg(50%)呈黃色固體的標題化合物。MS-ESI：248(M+1)。
步驟4：3-(羥甲基)-1-異丙基-1H-吡唑-4-磺醯胺
在冰浴中在0℃下向在氮氣下的100-mL圓底燒瓶中的1-異丙基-4-胺磺醯基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(900mg，3.64mmol)在THF(30mL)中的攪拌溶液中滴加在THF中的BH3(1M，36mg，36mmol)。將反應溶液在50℃下攪拌過夜。將反應在0℃下用MeOH(30mL)淬滅。將混合物用HCl(6M)調節至pH 5~6。將所得混合物真空濃縮。用PE/EtOAc(1：1)將殘餘物從矽膠洗脫。這產生600mg(75%)呈黃色固體的標題化合物。MS-ESI：220(M+1)。
步驟5-6使用方案46中示出的用於將化合物205轉化為中間體105的類似程序，以從化合物304得到中間體121。MS-ESI：447(M+1)。
Figure 108141175-A0202-12-0685-3263
中間體122
Figure 108141175-A0202-12-0685-3264
N'-(三級丁基二甲基矽基)-3-(2-羥基丙-2-基)-5-異氰基苯磺醯亞胺醯胺
步驟1-2使用方案43中示出的用於將化合物183轉化為化合物185的類似程序，以從化合物306得到化合物308。MS-ESI：241(M+1)。
步驟3-6使用方案50中示出的用於將化合物230轉化為中間體109的類似程序，以從化合物308得到中間體122。MS-ESI：354(M+1)。
Figure 108141175-A0202-12-0686-3265
Figure 108141175-A0202-12-0686-3266
中間體124
Figure 108141175-A0202-12-0686-3267
N'-(三級丁基二甲基矽基)-4-(2-羥基丙-2-基)苯磺醯亞胺醯胺
步驟1使用方案60中示出的用於將化合物300轉化為化合物301的類似程序，以從化合物312得到化合物313。MS-ESI：214(M-1)。
步驟2-5使用方案50中示出的用於將化合物230轉化為中間體109的類似程序，以從化合物313得到中間體124。MS-ESI：329(M+1)。
方案63：
Figure 108141175-A0202-12-0687-3268
中間體125
Figure 108141175-A0202-12-0687-3269
N'-(三級丁基二甲基矽基)-5-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-磺醯亞胺醯胺
步驟1-4使用方案58中示出的用於將化合物284轉化為化合物287的類似程序，以從化合物317得到化合物321。MS-ESI：215(M+1)。
步驟5-6使用方案46中示出的用於將化合物205轉化為中間體105的類似程序，以從化合物321得到中間體125。MS-ESI：330(M+1)。
Figure 108141175-A0202-12-0687-3270
中間體126
Figure 108141175-A0202-12-0687-3271
N'-(三級丁基二甲基矽基)-4-(2-羥基丙-2-基)吡啶-2-磺醯亞胺醯胺
步驟1使用方案58中示出的用於將化合物284轉化為化合物285的類似程序，以從化合物323得到化合物324。MS-ESI：215(M-1)。
步驟2-4使用方案46中示出的用於將化合物205轉化為中間體105的類似程序，以從化合物324得到中間體126。MS-ESI：330(M+1)。
Figure 108141175-A0202-12-0688-3272
中間體127
Figure 108141175-A0202-12-0688-3273
(胺基(2-(2-甲氧基丙-2-基)噻唑-5-基)(側氧基)-λ6-亞氫硫基)胺基甲酸三級丁酯
步驟1：2-(2-甲氧基丙-2-基)噻唑-5-亞磺酸甲酯
在冰/乙醇浴中在0℃下向在氮氣下的1-L圓底燒瓶中的2-(2-羥基丙-2-基)-1,3-噻唑-5-亞磺酸甲酯(40g，181mmol)在THF(500mL)中的攪拌溶液中分批添加NaH(在礦物油中的60重量%分散體，7.95g，199mmol)。在0℃下向該反應溶液中滴加MeI(51.3g，362mmol)。將所得溶液在RT下攪拌3h。然後將反應在0℃下藉由添加水(50mL)淬滅。將所得溶液用3 x 300mL EtOAc萃取並且將有機層合併，經無水Na2SO4乾燥且真空濃縮。這產生32g(75.3%)呈白色固體的標題化合物。MS-ESI：236(M+1)。
步驟2：2-(2-甲氧基丙-2-基)噻唑-5-亞磺醯胺
在液氮/乙醇浴中在-78℃下向在氮氣下的1-L 3頸圓底燒瓶中的2-(2-甲氧基丙-2-基)-1,3-噻唑-5-亞磺酸甲酯(20g，85mmol)在THF(500mL)中的攪拌溶液中滴加在THF中的KHMDS(1M，1.0L，1.0mol)。將所得溶液在液氮/乙醇浴中在-78℃下攪拌3h。將反應藉由添加水(50mL)淬滅。將所得溶液用3 x 300mL EtOAc萃取。將有機層經無水Na2SO4乾燥並且真空濃縮。用EtOAc/PE(1：3)將殘餘物從矽膠洗脫。這產生14g(74.8%)呈白色固體的標題化合物。MS-ESI：221.0(M+1)。
步驟3：((2-(2-甲氧基丙-2-基)噻唑-5-基)亞磺醯基)胺基甲酸三級丁酯
在冰/乙醇浴中在0℃下向在氮氣下的500-mL圓底燒瓶中的2-(2-甲氧基丙-2-基)-1,3-噻唑-5-亞磺醯胺(10g，45.4mmol)在THF(250mL)中的攪拌溶液中分批添加NaH(在礦物油中的60重量%分散體，3.63g，90.8mmol)。在冰/乙醇浴中在0℃下向該溶液中分批添加Boc2O(9.91g，45.4mmol)。將所得溶液在RT下攪拌3h。然後將反應藉由添加水(50mL)淬滅。將所得溶液用3 x 300mL EtOAc萃取。將有機層經無水Na2SO4乾燥並且真空濃縮。這產生12g(82.5%)呈白色固體的標題化合物。MS-ESI：321.1(M+1)。
步驟4：(氯(2-(2-甲氧基丙-2-基)噻唑-5-基)(側氧基)-λ 6 -亞氫硫基)胺基甲酸三級丁酯
在0℃下向在氮氣下的500-mL圓底燒瓶中的N-[[2-(2-甲氧基丙-2-基)-1,3-噻唑-5-基]亞磺醯基]胺基甲酸三級丁酯(11g，34.3mmol)在THF(200mL)中的攪拌溶液中分小批添加NCS(13.8g，103mmol)。將所得溶液在RT下攪拌3h。將該反應溶液不經進一步純化而直接用於下一步驟。
步驟5：(胺基(2-(2-甲氧基丙-2-基)噻唑-5-基)(側氧基)-λ 6 -亞氫硫基)胺基甲酸三級丁酯
在0℃下將NH3氣體鼓吹至(氯(2-(2-甲氧基丙-2-基)噻唑-5-基)(側氧基)-λ6-亞氫硫基)胺基甲酸三級丁酯(由最後步驟製備)在THF(200mL)中的攪拌溶液中，持續15min。將所得溶液在RT下攪拌1h並且真空濃縮。用EtOAc/PE(1：1)將殘餘物從矽膠洗脫。這產生7.0g(60.8%經兩步)呈白色固體的標題化合物。MS-ESI：336.1(M+1)。
Figure 108141175-A0202-12-0690-3274
中間體128
Figure 108141175-A0202-12-0690-3275
N'-(三級丁基二甲基矽基)-3-氯-5-(2-羥基丙-2-基)噻吩-2-磺醯亞胺醯胺
步驟1：4-氯噻吩-2-甲酸甲酯
在冰浴中在0℃下向在100-mL圓底燒瓶中的4-氯噻吩-2-甲酸(9.0g，55mmol)在MeOH(100mL)中的攪拌溶液中滴加H2SO4(8.0mL)。將所得溶液在油浴中在70℃下攪拌16h。將反應溶液緩慢地傾倒入80mL水/冰中。將溶液的pH值用KOH(飽和)調節至10。將所得溶液用3 x 80mL DCM萃取。將有 機層經無水Na2SO4乾燥並且真空濃縮。這產生8.0g(81.8%)呈黃色油狀物的4-氯噻吩-2-甲酸甲酯。MS-ESI：177/179(M+1)。
步驟2-4使用方案59中示出的用於將化合物292轉化為化合物295的類似程序，以從化合物333得到化合物336。MS-ESI：254/256(M-1)。
步驟5-7使用方案46中示出的用於將化合物205轉化為中間體105的類似程序，以從化合物336得到中間體128。MS-ESI：369/371(M+1)。
Figure 108141175-A0202-12-0691-3276
方案66A：
Figure 108141175-A0202-12-0692-3277
中間體133
Figure 108141175-A0202-12-0692-3278
N'-(三級丁基二甲基矽基)-4-氟-5-(2-羥基丙-2-基)噻吩-3-磺醯亞胺醯胺
步驟1使用方案66中示出的用於將化合物332轉化為化合物333的類似程序，以從化合物332A得到化合物333A。MS-ESI：161(M+1)。
步驟2：5-(氯磺醯基)-3-氟噻吩-2-甲酸甲酯(主要的)和4-(氯磺醯基)-3-氟噻吩-2-甲酸甲酯(次要的)的混合物
在0℃下向在500-mL圓底燒瓶中的3-氟噻吩-2-甲酸甲酯(10g，62.5mmol)在CHCl3(100mL)中的攪拌溶液中滴加ClSO3H(21.8g，187mmol)。 將所得溶液在RT下攪拌12h。然後在冰浴中在0℃下向上述溶液中添加PCl5(65g，312mmol)。將所得溶液在60℃下攪拌2h。將反應溶液非常緩慢地傾倒入500mL水/冰中。將所得溶液用3 x 500mL DCM萃取並且將有機層合並且經無水 Na2SO4乾燥。這產生在DCM(1.5L)中並且不經進一步純化而直接用於下一步驟的標題化合物混合物溶液。
步驟3：3-氟-5-胺磺醯基噻吩-2-甲酸甲酯(主要的)和3-氟-4-胺磺醯基噻吩-2-甲酸甲酯(次要的)
在0℃下向最後步驟中製備的DCM溶液中鼓吹NH3(氣體)，持續15分鐘。將反應溶液在RT下攪拌3h，然後減真空濃縮。用EtOAc/PE(1：3)將粗產物從矽膠洗脫。這產生5.4g(36%，經兩步)3-氟-5-胺磺醯基噻吩-2-甲酸甲酯(化合物335B，主要的)和1.8g(12%，經兩步)3-氟-4-胺磺醯基噻吩-2-甲酸甲酯(化合物335A，次要的)，兩者均呈黃色固體。MS-ESI：238(M-1)。化合物335B：1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 8.07(br s,2H),7.63(s,1H),3.86(s,3H)。19F NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ -110.93。化合物335A：1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 8.38(d,J=4.5Hz,1H),7.87(br s,2H),3.85(s,3H)。19F NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ -113.16。
步驟4-6使用方案66中示出的用於將化合物335轉化為中間體128的類似程序，以從化合物335A得到中間體133。MS-ESI：353(M+1)。
Figure 108141175-A0202-12-0693-3279
中間體134
Figure 108141175-A0202-12-0694-3280
N'-(三級丁基二甲基矽基)-5-((二甲基胺基)甲基)-3-氟噻吩-2-磺醯亞胺醯胺
步驟1：(4-氟噻吩-2-基)甲醇
在冰/乙醇浴中在0℃下向在氮氣下的1L圓底燒瓶中的4-氟噻吩-2-甲酸甲酯(10g，62.4mmol)在乙醇(300mL)中的攪拌溶液中分批添加NaBH4(4.62g，125mmol)。將反應溶液在RT下攪拌16h。然後將反應藉由添加50mL水淬滅。然後將混合物濃縮並且用3 x 100mL EtOAc萃取。將有機層合併並且經無水Na2SO4乾燥且真空濃縮。這產生6.4g(77.6%)呈黃色油狀物的標題化合物。 MS-ESI：133(M+1)。
步驟2：2-(溴甲基)-4-氟噻吩
在冰/乙醇浴中在0℃下向在250-mL圓底燒瓶中的(4-氟噻吩-2-基)甲醇(8.5g，64.3mmol)在DCM(70mL)中的攪拌溶液中滴加PBr3(19.2g，70.8mmol)。將所得溶液在0℃下攪拌30min。使所得溶液在RT下再反應12h。然後將反應藉由添加50mL水淬滅。然後將混合物濃縮並且用3 x 100mL EtOAc萃取。將有機層合併並且經無水Na2SO4乾燥且真空濃縮。用EtOAc/PE(15/85)將殘餘物從矽膠洗脫。這產生7.0g(55.8%)呈黃色油狀物的標題化合物。MS-ESI：194/196(M+1)。
步驟3：1-(4-氟噻吩-2-基)-N,N-二甲基甲胺
在RT下向在250-mL圓底燒瓶中的2-(溴甲基)-4-氟噻吩(7.4g，37.9mmol)在CHCl3(50mL)中的攪拌溶液中添加丁氧基三丁基-λ4-氮烷硫酸酯(6.76g，19mmol)和DMA(37mL，425mmol)。將所得溶液在60℃下攪拌2h。然後將反應藉由添加50mL水淬滅。然後將有機溶劑除去並且將殘餘物用3 x 100 mL EtOAc萃取。將有機層合併，經無水Na2SO4乾燥並且真空濃縮。用EtOAc/PE(17/83)將殘餘物從矽膠洗脫。這產生5.1g(85%)呈黃色固體的標題化合物。MS-ESI：160(M+1)。
步驟4-9使用方案54中示出的用於將化合物257轉化為中間體113的類似程序，以從化合物342得到中間體134。MS-ESI：352(M+1)。
用於胺基吡啶中間體的方案：方案68-83示出了胺基吡啶中間體的製備。
Figure 108141175-A0202-12-0695-3281
中間體135
Figure 108141175-A0202-12-0695-3282
4-胺基-3-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶-2-甲酸甲酯
步驟1：4-胺基-3-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶-2-甲酸甲酯
在0℃下向在氮氣下的1L圓底燒瓶中的2-胺基環戊-1-烯-1-甲腈(20g，185mmol)在DCE(400mL)中的攪拌溶液中滴加2-側氧基丁酸乙酯(24.1g，185mmol)和BF3．Et2O(47重量%，25g，370mmol)。將所得溶液在油浴中在80℃下攪拌4h。將所得混合物真空濃縮。將所得溶液用500mL水稀釋。將溶液的pH值用K2CO3(飽和)調節至8。將所得溶液用3 x 500mL EtOAc萃取。將 有機層經無水Na2SO4乾燥。將所得混合物真空濃縮。用EtOAc/PE(1：1)將殘餘物從矽膠洗脫。這產生900mg(2.2%)呈黃色固體的標題化合物。MS-ESI：221(M+1)。
Figure 108141175-A0202-12-0696-3283
Figure 108141175-A0202-12-0697-3284
Figure 108141175-A0202-12-0697-3285
中間體142
Figure 108141175-A0202-12-0697-3286
2-異丙基-6,7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶-3-胺
步驟1：3-硝基-1,5,6,7-四氫-2H-環戊并[b]吡啶-2-酮
在冰浴中在0℃下向在250mL圓底燒瓶中的1,5,6,7-四氫-2H-環戊并[b]吡啶-2-酮(5.0g，37mmol)在DCM/濃H2SO4(10：1)(55mL)中的攪拌溶液中分批添加KNO3(4.11g，40.7mmol)。將所得溶液在RT下攪拌4h。將所得溶液傾倒入200mL冰/水中。將混合物用3 x 200mL DCM萃取。將有機層經無水Na2SO4乾燥並且真空濃縮。用EtOAc/PE(1：1)將殘餘物從矽膠洗脫。這產生621mg(9.3%)呈黃色固體的標題化合物。MS-ESI：181(M+1)。
步驟2：2-氯-3-硝基-6,7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶
在0℃下向在100mL圓底燒瓶中的3-硝基-1,5,6,7-四氫-2H-環戊并[b]吡啶-2-酮(621mg，3.4mmol)在MeCN(30mL)中的攪拌溶液中滴加POCl3 (2.61g，17mmol)。將所得溶液在60℃下攪拌6h並且真空濃縮。將混合物溶解在DCM中。然後將溶液傾倒入10mL水/冰中並且用3 x 30mL DCM萃取。將有機層經無水Na2SO4乾燥並且真空濃縮。用EtOAc/PE(1：5)將殘餘物從矽膠洗脫。這產生417mg(61%)呈黃色固體的標題化合物。MS-ESI：199(M+1)。
步驟3：3-硝基-2-(丙-1-烯-2-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶
向在氮氣下的100mL圓底燒瓶中的2-氯-3-硝基-6,7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶(410mg，2.1mmol)在1,4-二
Figure 108141175-A0202-12-0698-2803
/H2O(5：1)(24mL)中的攪拌溶液中添加4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(521mg，3.1mmol)、K3PO4(890mg，4.2mmol)和Pd(dtbpf)Cl2(135mg，0.21mmol)。將所得溶液在60℃下攪拌6h。將反應混合物用20mL H2O稀釋並且用EtOAc萃取。將有機層經無水Na2SO4乾燥並且真空濃縮。用EtOAc/PE(1：3)將殘餘物從矽膠洗脫。這產生235mg(55.7%)呈棕色固體的標題化合物。MS-ESI：205(M+1)。
步驟4：2-異丙基-6,7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶-3-胺
向在氮氣下的50mL圓底燒瓶中的3-硝基-2-(丙-1-烯-2-基)-6,7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶(235mg，1.15mmol)在MeOH(10mL)中的攪拌溶液中添加Pd/C(10重量%，24mg)。抽空燒瓶並且再充入氫氣三次。將所得溶液在氫氣氣氛下(用氣囊)在RT下攪拌2h。將固體濾出。將所得混合物真空濃縮。用EtOAc/PE(1：4)將殘餘物從矽膠洗脫。這產生197mg(97%)呈白色固體的標題化合物。MS-ESI：177(M+1)。
方案70：
Figure 108141175-A0202-12-0699-3287
中間體143
Figure 108141175-A0202-12-0699-3288
3-乙基-2-(三氟甲基)-6,7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶-4-胺
步驟1使用方案68中示出的用於將化合物348轉化為中間體135的類似程序，以從化合物353得到化合物354。MS-ESI：203(M+1)。
步驟2：3-溴-2-(三氟甲基)-6,7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶-4-胺
向在氮氣下的500-mL圓底燒瓶中的2-(三氟甲基)-6,7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶-4-胺(1.5g，7.42mmol)在MeCN(200mL)中的攪拌溶液中添加NBS(10.6g，59.4mmol)。將所得溶液在RT下攪拌過夜。然後將反應藉由添加50mL飽和Na2S2O3(水溶液)淬滅。將混合物用3 x 100mL EtOAc萃取。將有機層經無水Na2SO4乾燥並且真空濃縮。用EtOAc/PE(1/3)將殘餘物從矽膠洗脫。這產生1.1g(53%)呈暗黃色固體的標題化合物。MS-ESI：281/283(M+1)。
步驟3-4使用方案69中示出的用於將化合物351轉化為中間體142的類似程序，以從化合物355得到中間體143。MS-ESI：231(M+1)。
Figure 108141175-A0202-12-0700-3289
中間體144
Figure 108141175-A0202-12-0700-3290
5-胺基-4,6-二異丙基吡啶甲腈
步驟1使用方案70中示出的用於將化合物354轉化為化合物355的類似程序，以從化合物357得到化合物358。MS-ESI：276/278(M+1)。
步驟2：5-胺基-4,6-二(丙-1-烯-2-基)吡啶甲腈
向在氮氣下的500mL圓底燒瓶中的5-胺基-4,6-二溴吡啶甲腈(3.3g，12mmol)在二
Figure 108141175-A0202-12-0700-2804
(125mL)和H2O(17mL)中的攪拌溶液中添加4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(5.0g，29.8mmol)、Cs2CO3(11.7g，35.8mmol)和Pd(dppf)Cl2(1.74g，2.4mmol)。將所得溶液在油浴中在90℃下攪拌過夜。將所得溶液真空濃縮。將反應溶液用200mL H2O稀釋。將混合物用3 x 200mL EtOAc萃取並且將有機層經無水Na2SO4乾燥且真空濃縮。用EtOAc/PE(1：3)將殘餘物從矽膠洗脫。這產生1.96g(82.5%)呈黃色油狀物的標題化合物。MS-ESI：200(M+1)。
步驟3使用方案69中示出的用於將化合物352轉化為中間體142的類似程序，以從化合物359得到中間體144。MS-ESI：204(M+1)。
Figure 108141175-A0202-12-0701-3291
中間體145
Figure 108141175-A0202-12-0701-3292
2,6-二環丙基-3,5-二甲基吡啶-4-胺
步驟1：2,6-二溴-3,5-二甲基吡啶1-氧化物
在0℃下向在100-mL圓底燒瓶中的2,6-二溴-3,5-二甲基吡啶(2.0g，7.55mmol)在TFA(20mL)中的攪拌溶液中滴加H2O2(30重量%，4.0mL)。將所得溶液在油浴中在80℃下攪拌12h。將所得溶液用100mL水稀釋。將混合物用3 x 100mL DCM萃取。將有機層經無水Na2SO4乾燥並且真空濃縮。這產生1.5g(71%)呈棕色固體的標題化合物。MS-ESI：280/282/284(M+1)。
步驟2：2,6-二溴-3,5-二甲基-4-硝基吡啶1-氧化物
在冰浴中在0℃下向在100-mL圓底燒瓶中的2,6-二溴-3,5-二甲基吡啶1-氧化物(1.50g，5.34mmol)在濃H2SO4(20mL)中的攪拌溶液中滴加HNO3(4.0mL)。將所得溶液在油浴中在60℃下攪拌4h。將反應物緩慢傾倒入100mL水/冰中。將所得溶液用3 x 100mL DCM萃取。將有機層經無水Na2SO4乾 燥並且真空濃縮。這產生1.3g(74.7%)呈棕色固體的標題化合物。MS-ESI：325/327/329(M+1)。
步驟3：2,6-二溴-3,5-二甲基吡啶-4-胺
向在氮氣下的100-mL圓底燒瓶中的2,6-二溴-3,5-二甲基-4-硝基吡啶1-氧化物(1.3g，3.99mmol)在AcOH(20mL)中的攪拌溶液中添加Fe粉(1.11g，0.020mmol)。將所得混合物在35℃下攪拌14h。將不溶性物質濾出並且將濾液用50mL水稀釋。將所得溶液用3 x 50mL DCM萃取。將有機層經無水Na2SO4乾燥並且真空濃縮。用EtOAc/PE(1：10至1：3)將殘餘物從矽膠洗脫。這產生900mg(80.6%)呈棕色固體的標題化合物。MS-ESI：278/280/282(M+1)。
步驟4使用方案71中示出的用於將化合物358轉化為中間體359的類似程序，以從化合物363得到中間體145。MS-ESI：203(M+1)。
Figure 108141175-A0202-12-0702-3293
中間體146
Figure 108141175-A0202-12-0702-3294
3,7-二甲基-2-(三氟甲基)-6,7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶-4-胺
步驟1：2-甲基己烷二腈
在液氮/EtOH浴中在-78℃下向在氮氣下的1-L 3頸圓底燒瓶中的LDA(76.4mL，153mmol)在200mL THF中的攪拌溶液中滴加己二腈(15g，139mmol)在THF(50mL)中的冷溶液。將所得溶液在-78℃下攪拌1h。在-78℃下向反應物中滴加在THF(50mL)中的CH3I(21.7g，153mmol)。然後將反應物在-10℃下攪拌1h。將反應物用飽和NH4Cl(100mL)淬滅。將THF除去並且將混合物用3 x 200mL EtOAc萃取並且將有機層經無水Na2SO4乾燥且真空濃縮。這產生15g呈黃色油狀物的(粗製)標題化合物。MS-ESI：123(M+1)。
步驟2：2-胺基-3-甲基環戊-1-烯-1-甲腈
在冰/EtOH浴中在0℃下向在氮氣下的1-L 3頸圓底燒瓶中的2-甲基己二腈(15g，123mmol)在THF(450mL)中的攪拌溶液中分批添加NaH(在礦物油中的60重量%分散體，9.84g，246mmol)。將反應物在0℃下攪拌30min並且然後在80℃下攪拌過夜。將反應用200mL H2O淬滅。將混合物用3 x 300mL EtOAc萃取。將合併的有機層經無水Na2SO4乾燥。用EtOAc/PE(1：3)將粗產物從矽膠洗脫。這產生4.8g(28%，經兩步)呈黃色固體的標題化合物。MS-ESI：123(M+1)。
步驟3使用方案68中示出的用於將化合物348轉化為中間體135的類似程序，以從化合物366得到中間體146。MS-ESI：231(M+1)。
方案74：
Figure 108141175-A0202-12-0704-3295
中間體147
Figure 108141175-A0202-12-0704-3296
2-環丙基-3,7-二甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶-4-胺
步驟1：2-環丙基-7-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶-4-胺
向在氮氣下的500-mL圓底燒瓶中的2-胺基-3-甲基環戊-1-烯-1-甲腈(25.4g，208mmol)在甲苯(150mL)中的攪拌溶液中分批添加1-環丙基乙-1-酮(35g，416mmol)和ZnCl2(31g，229mmol)。將所得溶液在油浴中在110℃下攪拌16h。然後將反應藉由添加200mL水淬滅。將溶液的pH值用NaOH(3M)調節至14。將所得溶液用3 x 300mL EtOAc萃取。將有機層經無水Na2SO4乾燥並且真空濃縮。用EtOAc/PE(1：5)將殘餘物從矽膠洗脫。將粗產物藉由製備型HPLC用以下條件進行進一步純化：XBridge製備型C18 OBD柱19×150mm 5um；流動相A：水(10mM NH4HCO3+0.1%NH3．H2O)，流動相B：ACN；流速：25mL/min；梯度：經10min 17% B至18% B；254/210nm；Rt：9.30min這產生1.5g(3.8%)呈淡黃色油狀物的標題化合物。MS-ESI：189(M+1)。
步驟2使用方案70中示出的用於將化合物354轉化為化合物355的類似程序，以從化合物367得到化合物368。MS-ESI：267/269(M+1)。
步驟3：2-環丙基-3,7-二甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶-4-胺
向在氮氣下的100-mL圓底燒瓶中的3-溴-2-環丙基-7-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶-4-胺(1.5g，5.61mmol)在二
Figure 108141175-A0202-12-0705-2806
(25mL)和H2O(2.5mL)中的攪拌溶液中添加Cs2CO3(4.57g，14mmol)、Pd(dppf)Cl2．CH2Cl2(0.46g，0.56mmol)和2,4,4,5,5-五甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(1.99g，14mmol)。將所得溶液在油浴中在90℃下攪拌16h。然後將反應藉由添加50mL水淬滅。將所得溶液用3 x 50mL DCM萃取並且將有機層經無水Na2SO4乾燥且真空濃縮。用DCM/MeOH(10：1)將殘餘物從矽膠洗脫。這產生0.60g(53%)呈淡黃色油狀物的標題化合物。MS-ESI：203(M+1)。
Figure 108141175-A0202-12-0705-3297
方案75：
Figure 108141175-A0202-12-0706-3298
中間體149
Figure 108141175-A0202-12-0706-3299
2-(三級丁基)-3-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶-4-胺
步驟1使用方案68中示出的用於將化合物348轉化為中間體135的類似程序，以從化合物348得到化合物369。MS-ESI：191(M+1)。
步驟2使用方案70中示出的用於將化合物354轉化為化合物355的類似程序，以從化合物369得到化合物370。MS-ESI：269/271(M+1)。
步驟3：2-(三級丁基)-3-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶-4-胺
向在氮氣下的100-mL圓底燒瓶中的3-溴-2-(三級丁基)-6,7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶-4-胺(550mg，2.04mmol)的攪拌溶液中添加Cs2CO3(1.33g，4.09mmol)、2,4,4,5,5-五甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(435mg，3.06mmol)、Pd(dppf)Cl2(145mg，0.20mmol)和SPhos(84mg，0.20mmol)。將所得溶液在80℃下攪拌過夜。將反應溶液用20mL H2O稀釋。將所得混合物用3 x 50mL EtOAc萃取。將有機層經無水Na2SO4乾燥並且真空濃縮。用DCM/MeOH(50：1)將殘餘物從矽膠洗脫。這產生243mg(58%)呈棕色固體的標題化合物。MS-ESI：205(M+1)。
Figure 108141175-A0202-12-0707-3300
Figure 108141175-A0202-12-0707-3301
中間體153
Figure 108141175-A0202-12-0707-3302
2-(環丙基甲基)-3-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶-4-胺
中間體154
Figure 108141175-A0202-12-0708-3303
3-環丙基-2-乙基-6,7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶-4-胺
步驟1：2-環丙基乙醯氯
在冰浴中在0℃下向在氮氣下的500-mL圓底燒瓶中的2-環丙基乙酸(10g，99.9mmol)在DCM(200mL)中的攪拌溶液中滴加草醯氯(14g，110mmol)。將所得溶液在RT下攪拌2h。將所得混合物真空濃縮。這產生10g(粗製)呈無色油狀物的標題化合物。
步驟2：2-環丙基-N-甲氧基-N-甲基乙醯胺
在冰浴中在0℃下向在500-mL圓底燒瓶中的2-環丙基乙醯氯(10g，粗製)在DCM(200mL)中的攪拌溶液中添加TEA(25.7g，254mmol)，隨後滴加在DCM(50mL)中的N,O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(16.4g，169mmol)。將所得溶液在RT下攪拌2h。將所得溶液用200mL水稀釋。將混合物用3 x 200mL DCM萃取並且將有機層經無水Na2SO4乾燥且真空濃縮。這產生22g(91%)呈無色油狀物的標題化合物。MS-ESI：144(M+1)。
步驟3：1-環丙基丁-2-酮
在冰浴中在0℃下向在氮氣下的500-mL圓底燒瓶中的2-環丙基-N-甲氧基-N-甲基乙醯胺(20g，140mmol)在THF(200mL)中的攪拌溶液中滴加在Et2O中的EtMgBr(2M，91mL，182mmol)。將所得溶液在RT下攪拌14h。然後將反應藉由添加200mL水淬滅。將混合物用3 x 200mL DCM萃取並且將 有機層經無水Na2SO4乾燥且真空濃縮。這產生13g(83%)呈棕色液體的標題化合物。MS-ESI：113(M+1)。
步驟4：2-(環丙基甲基)-3-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶-4-胺和3-環丙基-2-乙基-6,7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶-4-胺
在冰浴中在0℃下向在氮氣下的250-mL圓底燒瓶中的1-環丙基丁-2-酮(9.64g，89.1mmol)在DCE(100mL)中的攪拌溶液中滴加1-環丙基丁-2-酮(10g，89mmol)和BF3．Et2O(47重量%，19g，134mmol)。將所得溶液在油浴中在80℃下攪拌14h。將所得溶液用100mL水稀釋。將溶液的pH值用NaOH(3M)調節至9。將所得溶液用3 x 300mL DCM萃取。將有機層經無水Na2SO4乾燥並且真空濃縮。用DCM/MeOH(100：1至10：1)將殘餘物從矽膠洗脫並且產生混合物。然後將混合物藉由SFC用以下條件分離：Ultimate XB-NH2，21.2*250mm；5um；流動相A：CO2，流動相B：EtOH(8mM NH3．MeOH)；流速：60mL/min；梯度：經9min 35% B；UV 220nm；Rt1：6.25min中間體153；Rt2：7.40min中間體154；注射體積：1.1ml；運行次數：100；這產生中間體153(4.0g)和中間體154(2.0g)。MS-ESI：203(M+1)。
Figure 108141175-A0202-12-0709-3304
中間體155
Figure 108141175-A0202-12-0709-3305
3-甲基-2-(1-甲基環丙基)-6,7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶-4-胺
步驟1-4使用方案76中示出的用於將化合物371轉化為中間體153的類似程序，以從化合物375得到中間體155。MS-ESI：203(M+1)。
Figure 108141175-A0202-12-0710-3306
中間體156
Figure 108141175-A0202-12-0710-3307
3-甲氧基-1,2,3,5,6,7-六氫二環戊并[b,e]吡啶-8-胺
步驟1：8-氯-1,2,3,5,6,7-六氫二環戊并[b,e]吡啶
在RT下向在氮氣下的500-mL圓底燒瓶中的1,2,3,5,6,7-六氫二環戊并[b,e]吡啶-8-胺(1.75g，10mmol)在CHCl3(80mL)中的攪拌溶液中分批添加亞硝酸三級丁酯(2.06g，20mmol)和CuCl2(2.70g，20mmol)。將所得混合物在RT下攪拌過夜。將所得混合物用3 x 50mL水洗滌並且經無水Na2SO4乾燥。將所得混合物過濾。將濾液減壓濃縮。用PE/EtOAc(10：1)將殘餘物從矽膠洗脫。這產生1.1g(57%)呈黃色油狀物的標題化合物。MS-ESI：194/196(M+1)。
步驟2：8-氯-1,2,3,5,6,7-六氫二環戊并[b,e]吡啶4-氧化物
在0℃下向在250-mL圓底燒瓶中的8-氯-1,2,3,5,6,7-六氫二環戊并[b,e]吡啶(1.10g，5.7mmol)在CHCl3(60mL)中的攪拌溶液中分批添加m-CPBA(1.96g，11.4mmol)。將所得混合物在RT下攪拌3h。將反應在0℃下用飽和 Na2SO3淬滅。將所得混合物用3 x 15mL水洗滌並且用無水Na2SO4乾燥。將所得混合物過濾。將濾液減壓濃縮。用PE/EtOAc(3：1)將殘餘物從矽膠洗脫。這產生1.03g(86.5%)呈黃色油狀物的標題化合物。MS-ESI：210/212(M+1)。
步驟3：8-氯-1,2,3,5,6,7-六氫二環戊并[b,e]吡啶-3-基乙酸酯
將在100-mL圓底燒瓶中的8-氯-1,2,3,5,6,7-六氫二環戊并[b,e]吡啶4-氧化物(1.0g，4.8mmol)在Ac2O(50mL)中的溶液在RT下攪拌過夜。將所得混合物減壓濃縮。這產生550mg(粗製)呈黃色油狀物的標題化合物。MS-ESI：252/254(M+1)。
步驟4：8-氯-1,2,3,5,6,7-六氫二環戊并[b,e]吡啶-3-醇
在0℃下向在100-mL圓底燒瓶中的8-氯-1,2,3,5,6,7-六氫二環戊并[b,e]吡啶-3-基乙酸酯(550mg，粗製)在MeOH(25mL)和H2O(5mL)中的攪拌溶液中分批添加NaOH(224mg，5.6mmol)。將反應溶液在60℃下攪拌6h。將混合物冷卻至RT並且真空濃縮。用DCM/MeOH(10：1)將殘餘物從矽膠洗脫。這產生550mg(55%，經兩步)呈無色油狀物的標題化合物。MS-ESI：210/212(M+1)。
步驟5：8-氯-3-甲氧基-1,2,3,5,6,7-六氫二環戊并[b,e]吡啶
在冰浴中在0℃下向在氮氣下的100-mL 3頸圓底燒瓶中的8-氯-1,2,3,5,6,7-六氫二環戊并[b,e]吡啶-3-醇(550mg，2.6mmol)在THF(25mL)中的攪拌溶液中分批添加NaH(在礦物油中的60重量%分散體，208mg，5.2mmol)。將所得混合物在0℃下攪拌30min。在0℃下向上述溶液中添加CH3I(745mg，5.2mmol)。將所得混合物在0℃下攪拌30min。將反應在0℃下用水/冰(5mL)淬滅。將混合物用3 x 15mL EtOAc萃取。將有機層經無水Na2SO4乾燥並且真空濃縮。用PE/EtOAc(10：1)將殘餘物從矽膠洗脫。這產生(500mg，85%)呈黃色油狀物的標題化合物。MS-ESI：224/226(M+1)。
步驟6：3-甲氧基-N-(4-甲氧基苄基)-1,2,3,5,6,7-六氫二環戊并[b,e]吡啶-8-胺
向在氮氣下的100-mL圓底燒瓶中的8-氯-3-甲氧基-1,2,3,5,6,7-六氫二環戊并[b,e]吡啶(500mg，2.2mmol)在1,4-二
Figure 108141175-A0202-12-0712-2807
(15mL)和H2O(1mL)中的攪拌溶液中添加(4-甲氧基苯基)甲胺(613mg，4.4mmol)和Cs2CO3(1.45g，4.4mmol)和Pd2(dba)3(20.5mg，0.022mmol)和X-Phos(21.31mg，0.045mmol)。將所得溶液在100℃下攪拌過夜。將所得混合物減壓濃縮。將所得混合物用H2O(10mL)稀釋並且用3x 15mL EtOAc萃取。將有機層經無水Na2SO4乾燥並且真空濃縮。用PE/EtOAc(1：1)將殘餘物從矽膠洗脫。這產生370mg(51%)呈黃色固體的標題化合物。MS-ESI：325(M+1)。
步驟7：3-甲氧基-1,2,3,5,6,7-六氫二環戊并[b,e]吡啶-8-胺
在80℃下將3-甲氧基-N-(4-甲氧基苄基)-1,2,3,5,6,7-六氫二環戊并[b,e]吡啶-8-胺(370mg，1.14mmol)在TFA(10mL)中的溶液攪拌3h。將所得混合物真空濃縮。這產生450mg(粗製)呈黃色固體的標題化合物。MS-ESI：205(M+1)。
Figure 108141175-A0202-12-0712-3308
中間體157
Figure 108141175-A0202-12-0712-3309
8-胺基-1,2,3,5,6,7-六氫二環戊并[b,e]吡啶-3-甲酸乙酯
步驟1：8-胺基-1,2,3,5,6,7-六氫二環戊并[b,e]吡啶-3-甲酸乙酯
在55至60℃下向在氮氣下的250-mL圓底燒瓶中的P2O5(27.3g，192mmol)在甲苯(100mL)中的攪拌溶液中滴加磷酸三乙酯(22.5g，123mmol)，隨後在55~60℃下滴加乙醇(2.20g，9.55mmol)。將反應物攪拌30min。將溶液冷卻至RT，在RT下將2-胺基環戊-1-烯-1-甲腈(3.81g，35mmol)和2-側氧基環戊烷-1-甲酸乙酯(5.0g，32mmol)在甲苯(20mL)中的混合物。然後將溶液在55℃下攪拌3.5h。將溶液冷卻至RT，在冰浴中在低於40℃下滴加水(100mL)。然後將溶液在55℃下攪拌30min。將水相收集並且用飽和Na2CO3溶液調節pH值至8。將所得溶液用3 x 150mL EtOAc萃取，將合併的有機層經無水Na2SO4乾燥且真空濃縮。用DCM/MeOH(17：1)將殘餘物從矽膠洗脫。這產生1.1g(15%)呈棕色固體的標題化合物。MS-ESI：247(M+1)。
中間體158
Figure 108141175-A0202-12-0713-3310
3-(氟甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫二環戊并[b,e]吡啶-8-胺
步驟2：(8-胺基-1,2,3,5,6,7-六氫二環戊并[b,e]吡啶-3-基)甲醇
在冰浴中在0℃下向在氮氣下的50-mL圓底燒瓶中的8-胺基-1,2,3,5,6,7-六氫二環戊并[b,e]吡啶-3-甲酸乙酯(680mg，2.76mmol)在THF(10mL)中的攪拌溶液中分批添加LiBH4(180mg，8.28mmol)。將所得溶液在RT下攪拌3h。然後將反應藉由添加5mL水淬滅。將所得混合物真空濃縮。用 DCM/MeOH(8：1)將殘餘物從矽膠洗脫。這產生220mg(39%)呈灰白色固體的標題化合物。MS-ESI：205(M+1)。
步驟3：3-(氟甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫二環戊并[b,e]吡啶-8-胺
在冰浴中在0℃向在氮氣下的50-mL 3頸圓底燒瓶中的(8-胺基-1,2,3,5,6,7-六氫二環戊并[b,e]吡啶-3-基)甲醇(50mg，0.25mmol)在DCM(10mL)中的攪拌溶液中滴加DAST(197mg，1.22mmol)。將所得溶液在RT下攪拌2h。然後將反應藉由添加5mL MeOH淬滅。將所得混合物真空濃縮。用DCM/MeOH(10：1)將殘餘物從矽膠洗脫。將粗產物藉由製備型HPLC在以下條件下進行純化：XBridge製備型OBD C18柱30×150mm 5um；流動相A：水(10mM NH4HCO3)，流動相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：在7min內25% B至42% B；254/210nm；Rt：6.83min。這產生75mg(99%)呈淡黃色油狀物的標題化合物。MS-ESI：247(M+1)。
Figure 108141175-A0202-12-0714-3311
中間體159
Figure 108141175-A0202-12-0714-3312
1,2,3,6,7,8-六氫二環戊并[b,d]吡啶-5-胺
步驟1：2,3,4,6,7,8-六氫二環戊并[b,d]吡啶-5(1H)-酮
向在氮氣下的250-mL 3頸圓底燒瓶中的2-側氧基環戊烷-1-甲醯胺(2.0g，15.7mmol)在甲苯(80mL)中的攪拌溶液中添加環戊酮(1.32g，15.7mmol)和TsOH(1.63g，9.44mmol)。將所得溶液在油浴中在120℃下攪拌4h。將混合物在減壓下濃縮。用DCM/MeOH(10：1)將殘餘物從矽膠洗脫。這產生301mg(11%)呈黃色固體的標題化合物。MS-ESI：176(M+1)。
步驟2：5-氯-1,2,3,6,7,8-六氫二環戊并[b,d]吡啶
將在100-mL圓底燒瓶中的2,3,4,6,7,8-六氫二環戊并[b,d]吡啶-5(1H)-酮(301mg，1.72mmol)在三氯化磷醯(25mL)中的攪拌溶液在油浴中在150℃下攪拌16h。然後將反應藉由添加H2O(200mL)淬滅。將溶液的pH值用NaOH(3M)調節至7。將所得溶液用3 x 150mL EtOAc萃取。將有機層經無水Na2SO4乾燥並且真空濃縮。將粗產物藉由製備型HPLC在以下條件下進行純化：XBridge製備型C18 OBD柱19×150mm 5um；流動相A：水(10mM NH4HCO3+0.1%NH3．H2O)，流動相B：ACN；流速：25mL/min；梯度：在8min內35% B至80% B；254/210nm；Rt：7.00min。這產生152mg(46%)呈白色固體的標題化合物。MS-ESI：194/196(M+1)。
步驟3：N-(4-甲氧基苄基)-1,2,3,6,7,8-六氫二環戊并[b,d]吡啶-5-胺
向在氮氣下的100-mL 3頸圓底燒瓶中的5-氯-1,2,3,6,7,8-六氫二環戊并[b,d]吡啶(156mg，0.81mmol)在二
Figure 108141175-A0202-12-0715-2808
(25mL)中的攪拌溶液中添加1-(4-甲氧基苯基)甲胺(221mg，1.62mmol)、t-BuOK(272mg，2.43mmol)、Pd2(dba)3(74mg，0.081mmol)、和Davephos(32mg，0.081mmol)。將所得溶液在油浴中在100℃下攪拌4h。將反應混合物用H2O(20mL)稀釋並且用3 x 50mL EtOAc萃取。將有機層經無水Na2SO4乾燥並且真空濃縮。用DCM/MeOH (10：1)將殘餘物從矽膠洗脫。這產生168mg(71%)呈黃色油狀物的標題化合物。MS-ESI：295(M+1)。
步驟4：1,2,3,6,7,8-六氫二環戊并[b,d]吡啶-5-胺
在0℃下向在50-mL圓底燒瓶中的N-(4-甲氧基苄基)-1,2,3,6,7,8-六氫二環戊并[b,d]吡啶-5-胺(100mg，0.34mmol)在CHCl3(5mL)中的攪拌溶液中滴加TFA(5mL)。將所得溶液在油浴中在65℃下攪拌2h。將溶液真空濃縮。將殘餘物溶解在DCM(10mL)中。將溶液的pH值用NaOH(3M)調節至10。將所得混合物用3 x 20mL EtOAc萃取。將有機層經無水Na2SO4乾燥並且真空濃縮。用DCM/MeOH(10：1)將殘餘物從矽膠洗脫。這產生50mg(84%)呈白色固體的標題化合物。MS-ESI：175(M+1)。
Figure 108141175-A0202-12-0716-3313
中間體160
Figure 108141175-A0202-12-0716-3314
(4-環丙基-6-甲基嘧啶-2-基)胺基甲酸苯酯
步驟1：4-環丙基-6-甲基嘧啶-2-胺
向在100-mL密封管中的1-環丙基丁烷-1,3-二酮(2.0g，16mmol)在DMF(20mL)中的攪拌溶液中添加K2CO3(4.42g，32mmol)和胍鹽酸鹽(3.02g，32mmol)。將所得溶液在油浴中在150℃下攪拌4h。將所得混合物真空濃縮。 將混合物溶解到20mL EtOAc中。將所得混合物用2x50mL H2O洗滌。將有機層經無水Na2SO4乾燥並且真空濃縮。這產生1.6g(68%)呈黃色固體的標題化合物。MS-ESI：150(M+1)。
步驟2：(4-環丙基-6-甲基嘧啶-2-基)胺基甲酸苯酯
向在氮氣下的50-mL圓底燒瓶中的4-環丙基-6-甲基嘧啶-2-胺(100mg，0.67mmol)在THF(20mL)中的攪拌溶液中添加NaH(在礦物油中的60重量%分散體，53.6mg，1.34mmol)和氯甲酸苯酯(115mg，0.74mmol)。將所得溶液在RT下攪拌24h。將反應溶液用H2O(10mL)淬滅。將混合物用3 x 20mL EtOAc萃取。將有機層經無水Na2SO4乾燥並且真空濃縮。這產生150mg(83%)呈白色固體的標題化合物。MS-ESI：270(M+1)。
Figure 108141175-A0202-12-0717-3315
中間體161
Figure 108141175-A0202-12-0717-3316
(R)-3-甲基-1,2,3,5,6,7-六氫二環戊并[b,e]吡啶-8-胺
步驟1：(R)-3-甲基-1,2,3,5,6,7-六氫二環戊并[b,e]吡啶-8-胺
將在具有冷凝器和攪拌棒的1L 3頸燒瓶中的3-甲基-1,2,3,5,6,7-六氫二環戊并[b,e]吡啶-8-胺(47g，250mmol)在異丙醇(423mL)中的攪拌溶液加熱至80℃。將溶液保持攪拌持續0.5h。將溶液冷卻至約50℃。將溶液在該溫度下藉由布氏漏斗過濾以除去不溶性雜質。將固體用異丙醇(3 x 10mL)洗滌。將 濾液轉移至圓瓶中並且濃縮至350g。將溶液轉移至在油浴中的配備有機械棒和回流冷凝器的2L 3頸圓底燒瓶中。將圓瓶用27g異丙醇洗滌以將所有物質轉移至2L 3頸燒瓶中。將所得溶液加熱至80℃並且在該溫度下滴加(R)-(-)-扁桃酸(38g，250mmol)在異丙醇(188mL)中的溶液。將所得混合物在80℃下攪拌5min。將所述系統以5℃梯級冷卻並且添加少量的產物的種子結晶。如果種子溶解，則重複上述操作。當所述系統冷卻至65℃時，種子未溶解並且晶體開始生長，所述系統緩慢變得渾濁，將溶液在該溫度下攪拌30分鐘。從那時起，將溶液攪拌並且維持30分鐘，同時將溫度以5℃梯級冷卻，直到所述系統溫度為40℃。關掉油浴的加熱開關並且將混合物緩慢冷卻至28℃。16h後，監測固體的ee值(96% ee)。藉由過濾收集固體。將所得固體在異丙醇中(180mL)漿化1h並且再次過濾。將濾液傾析，並且將沈澱物用層析異丙醇(30mL)洗滌，得到呈白色固體的標題化合物(35g，40.5%產率，98% ee，其含有13.8% IPA)。將固體溶解在水中(420mL)且濃縮，得到29.2g白色固體(KF=5.1%)。將母液合並且濃縮，得到56.7g呈泡沫的S-異構物(75% ee，含有17.8% IPA)。然後將26.9g(R)鹽藉由Na2CO3(4M，500mL)水溶液移出並且用3 x 300mL EA萃取，然後將有機相用500mL鹽水洗滌並且經無水Na2SO4乾燥且真空濃縮。這產生14.3g(38%產率，98% ee，LCAP=96%)呈白色固體的標題化合物。MS-ESI：189(M+1)。手性分析方法：柱，CHIRALPAK IC 4.6*150mm，3μm。流動相：Hex(0.1%DEA)：IPA=85：15。柱溫：30℃。流速：1.0mL/min。監測：UV 254nm。中間體161係第一峰，保留時間為5.8min。S鏡像異構物係第二峰，保留時間為7.0min。
在單獨的實驗中，使用類似程序從中間體45和(S)-(+)-扁桃酸獲得晶體。該鹽藉由單晶體X射線晶體學拆分為中間體45的(S)鏡像異構物。因此，中間體161具有(R)組態。
方案83：
Figure 108141175-A0202-12-0719-3317
中間體162
Figure 108141175-A0202-12-0719-3318
3-甲基-4-(((2,2,2-三氯乙氧基)羰基)胺基)-6,7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶-2-甲酸乙酯
步驟1：3-甲基-4-(((2,2,2-三氯乙氧基)羰基)胺基)-6,7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶-2-甲酸乙酯
在RT下向在氮氣下的100-mL圓底燒瓶中4-胺基-3-甲基-5H,6H,7H-環戊并[b]吡啶-2-甲酸乙酯(500mg，2.27mmol)在THF(30mL)中的攪拌溶液中添加DIEA(587mg，4.54mmol)，隨後在RT下滴加氯甲酸2,2,2-三氯乙酯(962mg，4.54mmol)。將所得溶液在RT下攪拌過夜。將反應溶液用H2O(10mL)淬滅。將混合物用3 x 50mL EtOAc萃取。將有機層經無水Na2SO4乾燥並且真空濃縮。用EtOAc/PE(1：1)將殘餘物從矽膠洗脫。這產生610mg(68%)呈棕黃色固體的標題化合物。MS-ESI：395/397/399(M+1)。
Figure 108141175-A0202-12-0719-3319
Figure 108141175-A0202-12-0720-3320
Figure 108141175-A0202-12-0721-3321
Figure 108141175-A0202-12-0722-3322
Figure 108141175-A0202-12-0723-3323
方案84：
Figure 108141175-A0202-12-0724-3324
中間體188
Figure 108141175-A0202-12-0724-3325
N'-(三級丁基二甲基矽基)-2-(5-羥基-2,2-二甲基-1,3-二
Figure 108141175-A0202-12-0724-2809
-5-基)噻唑-5-磺醯亞胺醯胺
步驟1：2,2-二甲基-5-(噻唑-2-基)-1,3-二
Figure 108141175-A0202-12-0724-2810
-5-醇
在液氮/乙醇中在-70℃下向在氮氣下的500-mL 3頸圓底燒瓶中的2-溴噻唑(4.89g，30.0mmol)在THF(200mL)中的攪拌溶液中滴加在己烷(2.5M，12.0mL，30mmol)中的n-BuLi。將所得溶液在-70℃下攪拌1h。然後在-70℃下滴加在THF(10mL)中的2,2-二甲基-1,3-二
Figure 108141175-A0202-12-0724-2811
-5-酮(3.9g，30mmol)。將所得溶液在RT下再攪拌30min。將反應溶液用H2O(200mL)淬滅。將所得混合物用EtOAc(3 x 200mL)萃取。將有機層經無水Na2SO4乾燥並且真空濃縮。用EtOAc/PE(1/10)將殘餘物從矽膠洗脫。這產生3.2g(50%)呈黃色固體的標題化合物。MS-ESI：216(M+1)。
步驟2-5使用方案54中示出的用於將化合物257轉化為中間體113的類似程序，以從化合物394得到中間體188。MS-ESI：408(M+1)。
方案85：
Figure 108141175-A0202-12-0725-3326
中間體189
Figure 108141175-A0202-12-0725-3327
N'-(三級丁基二甲基矽基)-1-(1,1-二氟乙基)-1H-吡唑-3-磺醯亞胺醯胺
步驟1：1-(2-溴-1,1-二氟乙基)-3-硝基-1H-吡唑
在-30℃下向在氮氣下的100-mL圓底燒瓶中的2-溴-1,1-二氟乙烯(8.5g，59mmol)在MeCN(30mL)中的攪拌溶液中分小批添加3-硝基-1H-吡唑(6.7g，59mmol)，隨後在-30℃下滴加DBU(18.1g，119mmol)。將所得溶液在-20℃下攪拌4h。將反應溶液真空濃縮。將所得混合物用水(100mL)稀釋。將所得混合物用3 x 100mL DCM萃取。將有機層用無水Na2SO4乾燥並且真空濃縮。用EtOAc/PE(1：5)將殘餘物從矽膠洗脫。這產生4.2g(28%)呈黃色油狀物的標題化合物。MS-ESI：256/258(M+1)。
步驟2：1-(2-溴-1,1-二氟乙基)-1H-吡唑-3-胺
在RT下向在氮氣下的100-mL圓底燒瓶中的1-(2-溴-1,1-二氟乙基)-3-硝基-1H-吡唑(2.0g，7.81mmol)在MeOH(20mL)中的攪拌溶液中分批添加Pd(OH)2/C(20重量%，395mg)。抽空燒瓶並且再充入氫氣三次。將所得 溶液在氫氣氣氛下(用氣囊)在RT下攪拌2天。將固體濾出。將所得混合物真空濃縮。用EtOAc/PE(1：1)將殘餘物從矽膠洗脫。這產生200mg(11%)呈棕色油狀物的標題化合物。MS-ESI：226/228(M+1)。
步驟3-4使用方案43中示出的用於將化合物183轉化為化合物185的類似程序，以從化合物400得到化合物402。MS-ESI：290/292(M+1)。
步驟5：1-(1,1-二氟乙基)-1H-吡唑-3-磺醯胺
在0℃下向在氮氣下的100-mL壓力槽反應器中的1-(2-溴-1,1-二氟乙基)-1H-吡唑-3-磺醯胺(1.0g，3.45mmol)在MeOH(40mL)中的攪拌溶液中分批添加Pd(OH)2/C(20重量%，200mg)。在氫氣氣氛(10atm)下在70℃下將所得溶液攪拌24h。將固體濾出。將所得混合物真空濃縮。用EtOAc/PE(1：1)將殘餘物從矽膠洗脫。這產生620mg(85%)呈白色固體的標題化合物。MS-ESI：210(M-1)。
步驟6-7使用方案46中示出的用於將化合物205轉化為中間體105的類似程序，以從化合物403得到中間體189。MS-ESI：325(M+1)。
Figure 108141175-A0202-12-0726-3328
中間體190
Figure 108141175-A0202-12-0727-3329
N'-(三級丁基二甲基矽基)-4-乙基噻吩-2-磺醯亞胺醯胺
步驟1-6使用方案54中示出的用於將化合物257轉化為中間體133的類似程序，以從化合物405得到中間體190。MS-ESI：305(M+1)。
Figure 108141175-A0202-12-0727-3330
中間體191
Figure 108141175-A0202-12-0727-3331
N'-(三級丁基二甲基矽基)-5-乙基-3-氟噻吩-2-磺醯亞胺醯胺
步驟1：4-氟噻吩-2-甲酸
在0℃下向在50-mL圓底燒瓶中的甲基4-氟噻吩-2-甲酸酯(300mg，1.87mmol)在MeOH(10mL)中的攪拌溶液中滴加NaOH(300mg，7.49mmol)在H2O(10mL)中的溶液。將所得溶液在RT下攪拌2h。將溶液的pH值用HCl(6M)調節至4。將所得溶液用3 x 20mL EtOAc萃取並且經無水Na2SO4乾 燥且真空濃縮。這產生200mg(73%)呈白色固體的標題化合物。MS-ESI：145(M-1)。
步驟2：4-氟-N-甲氧基-N-甲基噻吩-2-甲醯胺
在RT下向在氮氣下的50-mL圓底燒瓶中的4-氟噻吩-2-甲酸(200mg，1.37mmol)在THF(15mL)中的攪拌溶液中添加TEA(346mg，3.42mmol)和N,O-二甲基-羥基胺鹽酸鹽(202mg，2.06mmol)。在0℃下向攪拌溶液中滴加在EtOAc中的T3P(50重量%，1.74g，2.74mmol)。將所得溶液在RT下攪拌4h。將反應溶液用20mL水淬滅。將所得溶液用3 x 20mL EtOAc萃取，經無水Na2SO4乾燥且真空濃縮。用EtOAc/PE(1：3)將殘餘物從矽膠洗脫。這產生200mg(77%)呈黃色油狀物的標題化合物。MS-ESI：190(M+1)。
步驟3：1-(4-氟噻吩-2-基)乙-1-酮
在0℃下在5min內伴隨攪拌向在氮氣下的50-mL 3頸圓底燒瓶中的4-氟-N-甲氧基-N-甲基噻吩-2-甲醯胺(200mg，1.06mmol)在THF(10mL)中的攪拌溶液中滴加在THF中的MeMgBr(3.0M，0.53mL，1.59mmol)。將所得溶液在RT下攪拌1h。然後將反應藉由添加5.0mL NH4Cl(水溶液)淬滅。將所得溶液用3 x 10mL DCM萃取。將合併的萃取物無水Na2SO4乾燥且真空濃縮。這產生120mg(79%)呈黃色油狀物的標題化合物。MS-ESI：145(M+1)。
步驟4：2-(4-氟噻吩-2-基)-2-甲基-1,3-二氧戊環
向在100-mL圓底燒瓶中的1-(4-氟噻吩-2-基)乙-1-酮(120mg，0.83mmol)在甲苯(10mL)中的攪拌溶液中添加乙烷-1,2-二醇(103mg，1.66mmol)和4-甲基苯磺酸(14mg，0.083mmol)。將所得溶液在110℃下攪拌16h。將所得混合物真空濃縮。用EtOAc/PE(1：3)將殘餘物從矽膠洗脫。這產生121mg(77%)呈黃色油狀物的標題化合物。MS-ESI：189(M+1)。
步驟5-6使用方案54中示出的用於將化合物257轉化為化合物259的類似程序，以從化合物415得到化合物417。MS-ESI：268(M+1)。
步驟7：5-乙醯基-3-氟噻吩-2-磺醯胺
在0℃下向在50-mL圓底燒瓶中的3-氟-5-(2-甲基-1,3-二氧戊環-2-基)噻吩-2-磺醯胺(360mg，1.35mmol)在THF(10mL)中的攪拌溶液中滴加HCl(4M，10mL，40mmol)。將所得溶液在油浴中在60℃下攪拌3h。將所得混合物真空濃縮。將溶液的pH值用飽和Na2CO3調節至8。將所得混合物用EtOAc(3 x 30mL)萃取。將有機層經無水Na2SO4乾燥並且真空濃縮。用EtOAc/PE(1：2)將殘餘物從矽膠洗脫。這產生300mg(99%)呈黃色油狀物的標題化合物。MS-ESI：224(M+1)。
步驟8：5-乙基-3-氟噻吩-2-磺醯胺
在RT下向在氮氣下的50-mL圓底燒瓶中的5-乙醯基-3-氟噻吩-2-磺醯胺(300mg，1.34mmol)在TFA(1.53g，13.4mmol)中的攪拌溶液中滴加三乙基矽烷(1.56g，13.4mmol)。將所得溶液在油浴中在30℃下攪拌16h。將所得混合物真空濃縮。將溶液的pH值用飽和Na2CO3調節至8。將所得混合物用EtOAc(3 x 30mL)萃取。將有機層經無水Na2SO4乾燥並且真空濃縮。用EtOAc/PE(1：1)將殘餘物從矽膠洗脫。這產生240mg(85%)呈黃色油狀物的標題化合物。MS-ESI：210(M+1)。
步驟9-11使用方案46中示出的用於將化合物205轉化為中間體105的類似程序，以從化合物419得到中間體191。MS-ESI：323(M+1)。
方案88：
Figure 108141175-A0202-12-0730-3332
中間體192
Figure 108141175-A0202-12-0730-3333
N-(三級丁基二甲基矽基)-2-((R)-2-羥基-1-(2-甲氧基乙氧基)丙-2-基)噻唑-5-磺醯亞胺醯胺
步驟1：(R)-2-羥基-2-(5-胺磺醯基噻唑-2-基)丙基4-甲基苯磺酸酯
在0℃下向在氮氣下的250-mL圓底燒瓶中的(R)-2-(1,2-二羥基丙-2-基)噻唑-5-磺醯胺(化合物289A,4.0g，17mmol)在吡啶(40mL)中的攪拌溶液中分批添加4-甲基苯磺醯氯(4.8g，25mmol)。將所得溶液在RT下攪拌過夜並且然後用HCl(1M，40mL)稀釋且用3 x 40mL EtOAc萃取。將合併的有機層經無水Na2SO4乾燥。過濾後，將濾液真空濃縮。用PE/EtOAc(1：1)將殘餘物從矽膠洗脫。這產生5.2g(79%)呈黃色固體的標題化合物。MS-ESI：391(M-1)。
步驟2：(R)-2-(2-羥基-1-(2-甲氧基乙氧基)丙-2-基)噻唑-5-磺醯胺
在0℃下向在氮氣下的100-mL圓底燒瓶中的2-甲氧基乙-1-醇(1.94g，25mmol)在THF(30mL)中的攪拌溶液中分批添加NaH(在礦物油 中的60重量%分散體，2.04g，51mmol)。將所得混合物在0℃下攪拌30min。在0℃下向溶液中分批添加(R)-2-羥基-2-(5-胺磺醯基噻唑-2-基)丙基4-甲基苯磺酸酯(2.0g，5.1mmol)。將所得混合物在35℃下攪拌32h。將反應溶液在0℃下用水(20mL)淬滅。將所得混合物用EtOAc(3 x 200mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(2x200mL)洗滌並且經無水Na2SO4乾燥。過濾後，將濾液減壓濃縮。用PE/EtOAc(1：3)將殘餘物從矽膠洗脫。這產生1.18g(78%)呈黃色油狀物的標題化合物。MS-ESI：295(M+1)。
步驟3-5使用方案46中示出的用於將化合物205轉化為中間體105的類似程序，以從化合物423得到中間體192。MS-ESI：410(M+1)。
Figure 108141175-A0202-12-0731-3334
中間體193
Figure 108141175-A0202-12-0731-3335
N-(三級丁基二甲基矽基)-3-(N'-(三級丁基二甲基矽基)磺醯胺亞胺基)-N-甲基苯磺醯胺
步驟1：N 1 ,N 3 -雙(三級丁基二甲基矽基)-N1-甲基苯-1,3-二磺醯胺
在0℃下向在氮氣下的25-mL圓底燒瓶中的N-甲基苯-1,3-二磺醯胺(220mg，0.88mmol)在THF(6.0mL)中的攪拌溶液中分批添加NaH(在礦 物油中的60重量%分散體，211mg，5.28mmol)。將所得溶液在RT下攪拌20min。在0℃下向溶液中分批添加TBSCl(397mg，2.64mmol)。將所得溶液在RT下攪拌過夜。將反應溶液用10mL水淬滅。將混合物用3 x 20mL EtOAc萃取。將有機層用無水Na2SO4乾燥並且真空濃縮。用PE/EtOAc(1：2)將殘餘物從矽膠洗脫。這產生400mg(95%)呈黃色油狀物的標題化合物。MS-ESI：479(M+1)。
步驟2-4使用方案43中示出的用於將化合物186轉化為中間體100的類似程序，以從化合物427得到中間體193。MS-ESI：478(M+1)。
Figure 108141175-A0202-12-0732-3336
中間體194
Figure 108141175-A0202-12-0732-3337
N'-(三級丁基二甲基矽基)-4-氯-1-乙基-1H-吡唑-3-磺醯亞胺醯胺
步驟1：1-乙基-3-硝基-1H-吡唑
在RT下向在500-mL圓底燒瓶中的3-硝基-1H-吡唑(30g，265mmol)在DMF(150mL)中的攪拌溶液中分批添加K2CO3(73.3g，530mmol)。在RT下滴加碘乙烷(82.8g，530mmol)。將所得溶液在80℃下攪拌1h。然後將反應藉由添加500mL水淬滅。將所得混合物用4 x 200mL EtOAc萃取並且經無水Na2SO4乾燥。將固體濾出。將所得混合物真空濃縮。用EtOAc/PE(1：4)將殘餘 物從矽膠洗脫。這產生36g(96%)呈黃色油狀物的標題化合物。MS-ESI：142(M+1)。
步驟2：1-乙基-1H-吡唑-3-胺
在0℃下向在氮氣下的250-mL圓底燒瓶中的1-乙基-3-硝基-1H-吡唑(10g，71mmol)在MeOH(100mL)中的攪拌溶液中分批添加Pd/C(10重量%，1.13g)。抽空燒瓶並且再充入氫氣三次。將所得溶液在氫氣下(使用氣囊)在RT下攪拌16h。將固體濾出。真空濃縮濾液。用DCM/MeOH(15：1)將殘餘物從矽膠洗脫。這產生5.7g(72%)呈黃色油狀物的標題化合物。MS-ESI：112(M+1)。
步驟3-5使用方案48中示出的用於將化合物218轉化為化合物221的類似程序，以從化合物431得到化合物434。MS-ESI：290(M+1)。
步驟6：N-(三級丁基二甲基矽基)-4-氯-1-乙基-1H-吡唑-3-磺醯胺
在0℃下向在氮氣下的25-mL圓底燒瓶中的N-(三級丁基二甲基矽基)-1-乙基-1H-吡唑-3-磺醯胺(100mg，0.35mmol)在DMF(10mL)中的攪拌溶液中分批添加NCS(50.7mg，0.38mmol)。將所得溶液在RT下攪拌過夜。將反應溶液用10mL H2O稀釋。將所得混合物用3 x 20mL EtOAc萃取，將合併的有機層經無水硫酸鎂乾燥。將有機層真空濃縮。用EtOAc/PE(1：3)將殘餘物從矽膠洗脫。這產生80mg(71.5%)呈黃色固體的標題化合物。MS-ESI：324/326(M+1)。
步驟7-8使用方案43中示出的用於將化合物186轉化為中間體100的類似程序，以從化合物435得到中間體194。MS-ESI：323(M+1)。
磺醯亞胺醯胺中間體的方案：方案91-106示出了磺醯亞胺醯胺中間體的製備。
方案91：
Figure 108141175-A0202-12-0734-3338
中間體195
Figure 108141175-A0202-12-0734-3339
N'-(三級丁基二甲基矽基)-1-(2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)乙基)-1H-吡唑-3-磺醯亞胺醯胺
步驟1：1-(2-(苄氧基)乙基)-3-硝基-1H-吡唑
在RT下向在500-mL 3頸圓底燒瓶中的3-硝基-1H-吡唑(10g，88mmol)在DMF(120mL)中的攪拌溶液中分批添加K2CO3(18g，133mmol)和((2-溴乙氧基)甲基)苯(20g，93mmol)。將所得溶液在油浴中在60℃下攪拌16h。然後將反應藉由添加150mL水淬滅。將所得溶液用3 x 200mL EtOAc萃取。將有機層合併並且經無水Na2SO4乾燥且真空濃縮。用EtOAc/PE(1：3)將粗產物從矽膠洗脫。這產生21.1g(96.7%)呈黃色油狀物的標題化合物。MS-ESI：248(M+1)。
步驟2：1-(2-(苄氧基)乙基)-1H-吡唑-3-胺
向在氮氣下的1-L圓底燒瓶中的1-(2-(苄氧基)乙基)-3-硝基-1H-吡唑(20g，81mmol)在THF(200mL)和AcOH(50mL)中的攪拌溶液中添加Fe粉(45g，810mmol)。將所得混合物在RT下攪拌4h。將固體濾出，向濾液中添加400mL水。將所得溶液用3 x 300mL EtOAc萃取，並且將有機層合並且經 無水Na2SO4乾燥。用EtOAc/PE(3：1)將殘餘物從矽膠洗脫。這產生14.8g(84%)呈粉色油狀物的標題化合物。MS-ESI：218(M+1)。
步驟3：1-(2-(苄氧基)乙基)-1H-吡唑-3-磺醯氯
在RT下向在500-mL圓底燒瓶中的1-(2-(苄氧基)乙基)-1H-吡唑-3-胺(10g，46mmol)在MeCN(100ml)中的攪拌溶液中添加HBF4(水溶液，40重量%，15g，69.1mmol)，隨後在冰/水浴中在低於5℃下滴加亞硝酸三級丁酯(7.12g，69mmol)。將所得溶液在0~5℃下攪拌1.5h，將該溶液指定為溶液A。然後將CuCl(13.7g，138mmol)添加至具有作為溶劑的MeCN(200mL)的500-mL單頸圓底燒瓶中。然後在RT下伴隨攪拌將SO2(g)鼓吹至溶液中持續20min，將該溶液指定為溶液B。在0℃下伴隨攪拌向溶液B中滴加溶液A。將所得溶液在RT下再攪拌3h。然後將反應藉由添加500mL水淬滅。將所得溶液用3 x 300mL EtOAc萃取。將有機層合並且用3 x 300mL H2O洗滌。將混合物經無水硫酸鈉乾燥並且濃縮。這產生12.8g(粗製)呈棕黃色油狀物的標題化合物。MS-ESI：301(M+1)。
步驟4：1-(2-(苄氧基)乙基)-1H-吡唑-3-磺醯胺
在RT下將在500-mL圓底燒瓶中的1-(2-(苄氧基)乙基)-1H-吡唑-3-磺醯氯(來自最後步驟的粗製物，12.8g)在MeOH/NH3(7M，300mL)中的溶液攪拌16h。將所得溶液真空濃縮。用DCM/MeOH(20：1)將殘餘物從矽膠洗脫。這產生5.4g(42%，經兩步)呈棕黃色油狀物的標題化合物。MS-ESI：282(M+1)。
步驟5：1-(2-羥乙基)-1H-吡唑-3-磺醯胺
在RT下向在氮氣下的250-mL圓底燒瓶中的1-(2-(苄氧基)乙基)-1H-吡唑-3-磺醯胺(5.4g，19.2mmol)在MeCN(100mL)中的攪拌溶液中分批添加KI(6.37g，38mmol)。在RT下向攪拌溶液中滴加BF3．Et2O(47重量%，13 g，192mmol)。將所得溶液在RT下攪拌4h。然後將反應藉由添加5.0mL水淬滅。將固體濾出。將所得混合物真空濃縮。用DCM/MeOH(15：1)將殘餘物從矽膠洗脫。這產生4.6g(93%)呈黃色固體的標題化合物。MS-ESI：192(M+1)。
步驟6：N-(三級丁基二甲基矽基)-1-(2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)乙基)-1H-吡唑-3-磺醯胺
在水/冰浴中在0℃下向在氮氣下的250-mL圓底燒瓶中的1-(2-羥乙基)-1H-吡唑-3-磺醯胺(4.1g，21mmol)在THF(60mL)中的攪拌溶液中添加NaH(在礦物油中的60重量%分散體，3.86g，96.5mmol)。將所得混合物在RT下攪拌20min。在0℃下向攪拌混合物中添加TBSCl(13.6g，90mmol)。將所得混合物在RT下攪拌5h。然後將反應藉由添加300mL水淬滅。將所得混合物用3 x 150mL EtOAc萃取。將合併的有機層經無水Na2SO4乾燥並且真空濃縮。用EtOAc/PE(1：5)將殘餘物從矽膠洗脫。這產生6.2g(69%)呈灰白色固體的標題化合物。MS-ESI：420(M+1)。
步驟7：N'-(三級丁基二甲基矽基)-1-(2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)乙基)-1H-吡唑-3-磺醯亞胺醯胺
在0℃下向在氮氣下的50-mL 3頸圓底燒瓶中的PPh3Cl2(1.51g，3.57mmol)在CHCl3(15ml)中的攪拌溶液中滴加DIEA(924mg，7.15mmol)。將所得溶液在0℃下攪拌20min。在0℃下向攪拌溶液中添加在CHCl3(5.0ml)中的N-(三級丁基二甲基矽基)-1-(2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)乙基)-1H-吡唑-3-磺醯胺(600mg，1.43mmol)。將所得溶液在0℃下攪拌2h。在0℃下將NH3(g)鼓吹至反應溶液中，持續15min。然後將溶液在RT下再攪拌2h。然後將反應藉由添加20mL H2O淬滅。將所得溶液用3 x 20mL DCM萃取。將有機層經無水Na2SO4乾燥並且真空濃縮。用EtOAc/PE(1：3)將殘餘物從矽膠洗脫。這產生320mg(53%)呈黃色固體的標題化合物。MS-ESI：419(M+1)。
Figure 108141175-A0202-12-0737-3340
中間體196
Figure 108141175-A0202-12-0737-3341
N'-(三級丁基二甲基矽基)-1-(2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)乙基)-5-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-1H-吡唑-3-磺醯亞胺醯胺
步驟1：1-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)-3-硝基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯
在RT下向在250-mL圓底燒瓶中的3-硝基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯(5.0g，29mmol)在MeCN(50mL)中的攪拌溶液中添加Cs2CO3(19g，58mmol)。在RT下向攪拌溶液中滴加2-溴乙酸乙酯(5.36g，35mmol)。將所得溶液在50℃下攪拌0.5h。將混合物用100mL H2O稀釋。將所得溶液用3 x 50mL EtOAc萃取。將合併的有機層用無水Na2SO4乾燥且濃縮。用EtOAc/PE(1：5)將殘餘物從矽膠洗脫。這產生3.8g(50%)呈黃色油狀物的標題化合物。MS-ESI：258(M+1)。
步驟2：3-胺基-1-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)-1H-吡唑-5-甲酸甲酯
在氮氣下向在250圓底燒瓶中的1-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)-3-硝基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯(1.4g，5.43mmol)在MeOH(30mL)中的攪拌溶液中分批添加Pd/C(10重量%，300mg)。抽空燒瓶並且再充入氫氣三次。將所得溶液在氫氣下(用氣囊)在RT下攪拌過夜。將固體濾出。將所得溶液真空濃縮。這產生1.18g(95%)呈白色固體的標題化合物。MS-ESI：228(M+1)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 6.94(br s,2H),6.29(s,1H),5.11(s,2H),4.14(q,J=7.1Hz,2H),3.79(s,3H),1.19(t,J=7.1Hz,3H)。化合物446的結構藉由NOESY確認。
步驟3：3-(氯磺醯基)-1-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)-1H-吡唑-5-甲酸甲酯
在-10℃下向在100mL 3頸圓底燒瓶中的3-胺基-1-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)-1H-吡唑-5-甲酸甲酯(1.18g，5.17mmol)在HCl(6M，30mL)中的攪拌溶液中滴加在H2O(1.0mL)中的NaNO2(1.07g，15.5mmol)。將所得混合物在-10℃下攪拌1h，將該溶液指定為溶液A。然後將CuCl2(348mg，2.59mmol)添加至具有作為溶劑的AcOH(30mL)的250-mL單頸圓底燒瓶中，在RT下伴隨攪拌將SO2(g)鼓吹至溶液中，持續20min，將該溶液指定為溶液B。在-10℃下伴隨攪拌向溶液B中滴加溶液A。將所得溶液在0℃下再攪拌1h。將所得混合物用DCM(3 x 30mL)萃取。將合併的有機層用水(3 x 30mL)洗滌並且經無水Na2SO4乾燥。過濾後，將濾液真空濃縮。這產生1.7g(粗製)呈黃色固體的標題化合物。
步驟4：1-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)-3-胺磺醯基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯
在0℃下向在250mL圓底燒瓶中的3-(氯磺醯基)-1-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)-1H-吡唑-5-甲酸甲酯(1.7g，粗製)在DCM(50mL)中的溶液中引入鼓泡的NH3(g)，持續15min。將反應物在RT下攪拌2h。將所得混合物真空濃縮。用PE/EtOAc(3：1)將殘餘物從矽膠洗脫。這產生1.33g(88%)呈黃色固體的標題化合物。MS-ESI：290(M-1)。
步驟5：1-(2-羥乙基)-5-(羥甲基)-1H-吡唑-3-磺醯胺
在0℃下向在100mL圓底燒瓶中的1-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)-3-胺磺醯基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯(1.33g，4.55mmol)在EtOH(30mL)中的攪拌溶液中分批添加NaBH4(865mg，22.8mmol)。將混合物在RT下攪拌過夜。將反應在0℃下藉由添加飽和NH4Cl(水溶液)(20mL)淬滅。將EtOH溶劑真空除去。將所得混合物用EtOAc(3 x 50mL)萃取。將合併的有機層用H2O(3 x 20mL)洗滌並且經無水Na2SO4乾燥且真空濃縮。用PE/EtOAc(3：1)將殘餘物從矽膠洗脫。這產生889mg(88%)呈淡黃色固體的標題化合物。MS-ESI：222(M+1)。
步驟6-7使用方案91中示出的用於將化合物442轉化為中間體195的類似程序，以從化合物449得到中間體196。MS-ESI：564(M+1)。
Figure 108141175-A0202-12-0739-3342
中間體197
Figure 108141175-A0202-12-0739-3343
N-(三級丁基二甲基矽基)-1-乙基-4-氟-1H-吡唑-3-磺醯亞胺醯胺
步驟1：4-氟-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑
在冰/水浴中在0℃下經10min向在氮氣下的250-mL 3頸圓底燒瓶中的4-氟-1H-吡唑(5.0g，58mmol)在DMF(53mL)中的攪拌溶液中分批添加NaH(在礦物油中的60重量%分散體，5.36g，134mmol)。將所得溶液在10℃下攪拌30min。在0℃下伴隨攪拌經10min向該溶液中滴加SEM-Cl(22g，134mmol)。將所得溶液在RT下攪拌過夜。然後將反應用60mL水淬滅。將所得溶液用60mL EtOAc萃取。將合併的有機層用5x60ml飽和NaCl溶液洗滌。將所得混合物濃縮。用EtOAc/PE(1：100)將殘餘物從矽膠柱洗脫。這產生13.7g(粗製)呈淡黃色液體的標題化合物。MS-ESI：217(M+1)。
步驟2：4-氟-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-5-亞磺酸鋰
在液氮/EtOH中在-78℃下經15min向在氮氣下的500-mL 3頸圓底燒瓶中的4-氟-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑(13.7g，63mmol)在THF(150mL)中的攪拌溶液中滴加在己烷中的n-BuLi(2.5M，28mL，70mmol)。將所得溶液在-78℃下攪拌1h。然後在-78℃向混合物中引入SO2(g)氣泡，持續20min。將所得溶液在RT下攪拌1h。將所得混合物濃縮。這產生20.4g(粗製)呈白色固體的標題化合物。
步驟3：4-氟-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-5-磺醯氯
在0℃下向在1-L 3頸圓底燒瓶中的4-氟-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-5-亞磺酸鋰(20.4g，粗製)在DCM(396mL)和H2O(198mL)中的攪拌溶液中分批添加NCS(10g，78mmol)。將所得溶液在10℃下攪拌1h。粗產物無需後處理即可直接使用。
步驟4：N,N-二苄基-4-氟-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-5-磺醯胺
在0℃下向來自最後步驟的4-氟-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-5-磺醯氯在DCM(396mL)和H2O(198mL)中的攪拌溶液中滴加Et3N(8.85g，87mmol)和二苄基胺(17g，84mmol)。將所得溶液在8℃下攪拌1 h。然後將反應藉由添加300mL水淬滅。將所得溶液用3 x 300mL DCM萃取。將有機層經無水Na2SO4乾燥且濃縮。用EtOAc/PE(1：19)將殘餘物從矽膠洗脫。這產生22.5g(81%經四步)呈淡黃色油狀物的標題化合物。MS-ESI：476(M+1)。
步驟5：N,N-二苄基-4-氟-1-(羥甲基)-1H-吡唑-5-磺醯胺
向在250-mL圓底燒瓶中的N,N-二苄基-4-氟-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-5-磺醯胺(22.5g，47mmol)在DCM(25mL)中的攪拌溶液中添加TFA(25mL)。將所得溶液在RT下攪拌過夜。將所得混合物濃縮。用EtOAc/PE(1：4)將殘餘物從矽膠洗脫。這產生15g(85%)呈黃色油狀物的標題化合物。MS-ESI：376(M+1)。
步驟6：N,N-二苄基-4-氟-1H-吡唑-5-磺醯胺
在冰/水浴中在0℃下向在500-mL圓底燒瓶中的N,N-二苄基-4-氟-1-(羥甲基)-1H-吡唑-5-磺醯胺(15g，40mmol)在二
Figure 108141175-A0202-12-0741-2812
(50mL)中的攪拌溶液中滴加NH3.H2O(30重量%，50mL)。將所得溶液在RT下攪拌3h。將所得混合物濃縮。用EtOAc/PE(1：1)將殘餘物從矽膠洗脫。這產生12g(87%)呈白色固體的標題化合物。MS-ESI：346(M+1)。
步驟7：N,N-二苄基-1-乙基-4-氟-1H-吡唑-3-磺醯胺和N,N-二苄基-1-乙基-4-氟-1H-吡唑-5-磺醯胺
在RT下向在氮氣下的100-mL 3頸圓底燒瓶中的N,N-二苄基-4-氟-1H-吡唑-5-磺醯胺(1.1g，3.2mmol)在DMF(20mL)中的攪拌溶液中分批添加K2CO3(0.88g，6.4mmol)並且在RT下滴加碘乙烷(0.99g，6.4mmol)。將所得溶液在110℃下攪拌3h。然後將反應藉由添加20mL水淬滅。將所得溶液用2x20mL EtOAc萃取。將有機層經無水Na2SO4乾燥且濃縮。用EtOAc/PE(3：17)將殘餘物從矽膠洗脫。這產生764mg(64%)458A和218mg(18%)458B，兩者均呈淡黃色固體。MS-ESI：374(M+1)。
步驟8：1-乙基-4-氟-1H-吡唑-3-磺醯胺
在冰/水浴中在0℃下向在25-mL圓底燒瓶中的N,N-二苄基-1-乙基-4-氟-1H-吡唑-3-磺醯胺(764mg，2.0mmol)在DCM(1.5mL)中的攪拌溶液中滴加H2SO4(98重量%，3.00mL)。將所得溶液在RT下攪拌1h。然後將反應藉由添加5.0mL水/冰淬滅。將混合物用EtOAc(3 x 50mL)萃取。將有機層經無水Na2SO4乾燥且濃縮。用DCM/MeOH(93：7)將殘餘物從矽膠洗脫。這產生317mg(80%)呈白色固體的標題化合物。MS-ESI：194(M+1)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 8.08(d,J=4.7Hz,1H),7.77(s,2H),4.14(q,J=7.3Hz,2H),1.39(t,J=7.3Hz,3H)。化合物459的結構藉由NOESY確認。步驟9-10使用方案91中示出的用於將化合物442轉化為中間體195的類似程序，以從化合物459得到中間體197。MS-ESI：307(M+1)
Figure 108141175-A0202-12-0742-3344
方案94：
Figure 108141175-A0202-12-0743-3345
中間體199F
Figure 108141175-A0202-12-0743-3346
N'-(三級丁基二甲基矽基)-4-((S)-1-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-2-羥基丙-2-基)噻吩-2-磺醯亞胺醯胺
步驟1：4-(丙-1-烯-2-基)噻吩-2-磺醯胺
在RT下向在500mL圓底燒瓶中的4-(2-羥基丙-2-基)噻吩-2-磺醯胺(50g，226mmol)在CF3SO3H(60mL)中的攪拌溶液中滴加TFA(60mL)。將所得溶液在油浴中在50℃下攪拌16h。將反應混合物在減壓下濃縮。將殘餘物的pH值用NaOH水溶液(3重量%)調節至8。將所得溶液用3 x 300mL DCM萃取並且將有機層合並且真空濃縮。用EtOAc/PE(1：2)將殘餘物從矽膠洗脫。這產生10g(22%)呈灰白色固體的標題化合物。MS-ESI：202(M-1)。
步驟2：4-(1,2-二羥基丙-2-基)噻吩-2-磺醯胺
向在250-mL圓底燒瓶中的4-(丙-1-烯-2-基)噻吩-2-磺醯胺(10g，49mmol)在t-BuOH(40mL)和丙酮(40mL)中的攪拌溶液中添加NMO(11.5g，98mmol)並且將所得溶液在RT下攪拌15min。然後在RT下向該溶液中滴加OsO4(1.24g，4.9mmol)在H2O(60mL)中的溶液。將所得溶液在RT下攪拌過 夜。然後將反應藉由添加飽和Na2S2O3(50mL)水溶液淬滅。將所得溶液用3 x 200mL EtOAc萃取。將有機層合併並且經無水Na2SO4乾燥且真空濃縮。用MeOH/DCM(7：100)將粗產物從矽膠洗脫。這產生5.0g(43%)呈黃色油狀物的標題化合物。MS-ESI：236(M-1)
步驟3：(S)和(R)4-(1,2-二羥基丙-2-基)噻吩-2-磺醯胺
將來自以上步驟的產物(462，5.0g)藉由製備型手性HPLC使用以下條件拆分：CHIRALPAK IG，5*25cm，5um；流動相A：CO2，流動相B：MeOH：ACN=1：1(2mM NH3-MeOH)；流速：150mL/min；梯度：50% B；UV 220nm；Rt1：4.1min(462F)；Rt2：7.4min(462S)。這產生2.1g(99% ee)462F和2.2g(98% ee)462S，兩者均為白色固體。MS-ESI：236(M-1)。
步驟4：(S)-4-(1-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-2-羥基丙-2-基)噻吩-2-磺醯胺
在水/冰浴中在0℃下向在氮氣下的250-mL圓底燒瓶中的(S)-4-(1,2-二羥基丙-2-基)噻吩-2-磺醯胺(2.1g，8.8mmol)在THF(50mL)中的攪拌溶液中添加NaH(在礦物油中的60重量%分散體，704mg，17.6mmol)。將所得溶液在RT下攪拌20min。在0℃下向攪拌溶液中添加TBSCl(2.64g，17.6mmol)。將所得溶液在RT下攪拌過夜。然後將反應藉由添加30mL水淬滅。將所得溶液用3 x 30mL EtOAc萃取。將合併的有機層經無水Na2SO4乾燥並且真空濃縮。用EtOAc/PE(1：5)將殘餘物從矽膠洗脫。這產生2.17g(70%)呈灰白色固體的標題化合物。MS-ESI：352(M+1)。
步驟5-7使用方案91中示出的用於將化合物442轉化為中間體195的類似程序，以從化合物463F得到中間體199F。MS-ESI：465(M+1)。
[表45].下表中的中間體使用方案94中示出的用於將化合物462F轉化為中間體199F的類似程序使用462S製備。
Figure 108141175-A0202-12-0745-3347
Figure 108141175-A0202-12-0745-3348
中間體200F
Figure 108141175-A0202-12-0745-3349
5-((S)-1-(2-(苄氧基)乙氧基)-2-羥基丙-2-基)-N'-(三級丁基二甲基矽基)噻吩-2-磺醯亞胺醯胺
步驟1：5-(氯磺醯基)噻吩-2-甲酸甲酯
在冰/水浴中在0℃下向在250-mL圓底燒瓶中的噻吩-2-甲酸甲酯(2.13g，15mmol)在CHCl3(100mL)中的攪拌溶液中滴加ClSO3H(3.5g，30 mmol)。將所得溶液在0℃下攪拌1h。隨後在0℃下分批添加PCl5(6.25g，30mmol)。將所得溶液在50℃下攪拌過夜。將反應藉由添加冰/水(100mL)淬滅。將混合物用DCM(3 x 100mL)萃取。將有機層經無水Na2SO4乾燥並且真空濃縮。這產生4.0g(粗製)呈黃色油狀物的標題化合物。MS-ESI：241/243(M+1)
步驟2：5-胺磺醯基噻吩-2-甲酸甲酯
在0℃下向在250-mL圓底燒瓶中的5-(氯磺醯基)噻吩-2-甲酸甲酯(4.0g，粗製)在DCM(20mL)中的攪拌溶液中鼓吹NH3，持續15min。將所得溶液在RT下攪拌過夜。將所得混合物用H2O(3 x 100mL)洗滌。將有機層經無水Na2SO4乾燥並且真空濃縮。這產生1.99g(60%，經兩步)呈黃色固體的標題化合物。MS-ESI：222(M+1)。
步驟3：5-(2-羥基丙-2-基)噻吩-2-磺醯胺
在冰/水浴中在0℃下向在氮氣下的100-mL 3頸圓底燒瓶中的5-胺磺醯基噻吩-2-甲酸甲酯(1.0g，4.52mmol)在THF(40mL)中的攪拌溶液中滴加在THF中的CH3MgBr(3.0M，7.5mL，22.6mmol)。將所得溶液在RT下攪拌過夜。將反應溶液在0℃下藉由添加飽和NH4Cl(40mL)淬滅。將所得混合物用EtOAc(3 x 40mL)萃取。將有機層經無水Na2SO4乾燥並且真空濃縮。用EtOAc/PE(1：2)將殘餘物從矽膠洗脫。這產生500mg(50%)呈黃色固體的標題化合物。MS-ESI：222(M+1)。
步驟4：5-(丙-1-烯-2-基)噻吩-2-磺醯胺
在RT下向在氮氣下的100-mL圓底燒瓶中的5-(2-羥基丙-2-基)噻吩-2-磺醯胺(500mg，2.25mmol)在THF(30mL)中的攪拌溶液中分批添加布魯日試劑(1.15g，4.5mmol)。將所得混合物在RT下攪拌過夜。將所得混合物藉由添加H2O(10mL)淬滅並且用EtOAc(3 x 20mL)萃取。將有機層經無水 Na2SO4乾燥並且真空濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC(PE/EtOAc=1：2)進行純化。這產生420mg(91.5%)呈白色固體的標題化合物。MS-ESI：204(M+1)。
步驟5：5-(1,2-二羥基丙-2-基)噻吩-2-磺醯胺
向在50-mL圓底燒瓶中的5-(丙-1-烯-2-基)噻吩-2-磺醯胺(420mg，2.06mmol)在t-BuOH(4.0mL)和丙酮(4.0mL)中的攪拌溶液中添加NMO(483mg，4.12mmol)並且將所得溶液在RT下攪拌15min。然後在RT下向該溶液中滴加OsO4(53mg，0.21mmol)在H2O(3.0mL)中的溶液。將所得溶液在RT下攪拌過夜。然後將反應藉由添加飽和Na2S2O3(5.0mL)水溶液淬滅。將所得溶液用3 x 10mL EtOAc萃取。將有機層合併並且經無水Na2SO4乾燥且真空濃縮。用MeOH/DCM(7：100)將粗產物從矽膠洗脫。這產生245mg(50%)呈黃色油狀物的標題化合物。MS-ESI：238(M+1)。
步驟6：(S)和(R)-5-(1,2-二羥基丙-2-基)噻吩-2-磺醯胺
將來自步驟5的產物(471，245mg)藉由製備型手性HPLC使用以下條件拆分：CHIRALPAK AD-H SFC，5*25cm，5um；流動相A：CO2，流動相B：MeOH：ACN=1：1(2mM NH3-MeOH)；流速：150mL/min；梯度：50% B；220nm；Rt1：4.1min(471F)；Rt2：7.4min(471S)。這產生100mg(99% ee)471F和110mg(98% ee)471S，兩者均為黃色油狀物。MS-ESI：236(M-1)。
步驟7：(S)-2-羥基-2-(5-胺磺醯基噻吩-2-基)丙基4-甲基苯磺酸酯
向在50-mL圓底燒瓶中的(S)-5-(1,2-二羥基丙-2-基)噻吩-2-磺醯胺(100mg，0.42mmol)在吡啶(8.0mL)中的攪拌溶液中添加TsCl(239mg，1.26mmol)。將所得溶液在RT下攪拌16h。將所得溶液用20mL H2O稀釋。將所得溶液用3 x 20mL EtOAc萃取並且將有機層合並且真空濃縮。用EtOAc/PE(1：10)將殘餘物從矽膠洗脫。這產生125mg(76%)呈黃色油狀物的標題化合物。MS-ESI：392(M+1)。
步驟8：(S)-5-(1-(2-(苄氧基)乙氧基)-2-羥基丙-2-基)噻吩-2-磺醯胺
在冰/水浴中在0℃下向在氮氣下的50-mL圓底燒瓶中的2-(苄氧基)乙-1-醇(243mg，1.6mmol)在THF(10mL)中的攪拌溶液中添加NaH(在礦物油中的60重量%分散體，128mg，3.2mmol)。將所得混合物在0℃下攪拌30min。在0℃下向上述混合物中添加(S)-2-羥基-2-(5-胺磺醯基噻吩-2-基)丙基4-甲基苯磺酸酯(125mg，0.32mmol)。將所得混合物在35℃下攪拌32h。將反應在0℃下用H2O(10mL)淬滅。將所得混合物用EtOAc(3 x 10mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(2x10mL)洗滌，經無水乾燥Na2SO4乾燥且真空濃縮。用PE/EtOAc(1：2)將殘餘物從矽膠洗脫。這產生呈黃色油狀物的113mg(95%)。MS-ESI：372(M+1)。
步驟9-11使用方案91中示出的用於將化合物442轉化為中間體195的類似程序，以從化合物473F得到中間體200F。MS-ESI：485(M+1)。
Figure 108141175-A0202-12-0748-3350
中間體201
Figure 108141175-A0202-12-0748-3351
N'-(三級丁基二甲基矽基)-2-((S)-16-羥基-1-苯基-2,5,8,11,14-五氧雜十七烷-16-基)噻唑-5-磺醯亞胺醯胺
步驟1-6使用方案95中示出的用於將化合物471F轉化為中間體200F的類似程序，以從化合物289A得到中間體201。MS-ESI：618(M+1)
Figure 108141175-A0202-12-0749-3352
中間體202
Figure 108141175-A0202-12-0749-3353
4-乙醯基-N'-(三級丁基二甲基矽基)噻吩-2-磺醯亞胺醯胺
步驟1：5-(N-(三級丁基二甲基矽基)胺磺醯基)噻吩-3-甲酸甲酯
在冰/水浴中在0℃下向在氮氣下的250-mL圓底燒瓶中的5-胺磺醯基噻吩-3-甲酸甲酯(10g，45mmol)在THF(120mL)中的攪拌溶液中分批添加NaH(在礦物油中的60重量%分散體，5.42g，135mmol)。向攪拌溶液中添加TBSCl(8.17g，54mmol)。將所得溶液在RT下攪拌過夜。將反應藉由添加100mL水淬滅。將所得溶液用2x200mL EtOAc萃取並且經無水Na2SO4乾燥且濃縮。將所得混合物用3 x100ml PE洗滌。這產生9.9g(65%)呈灰白色固體的標題化合物。MS-ESI：336(M+1)。
步驟2：5-(N-(三級丁基二甲基矽基)胺磺醯基)噻吩-3-甲酸
在冰/水浴中在0℃下向在250-mL圓底燒瓶中的5-(N-(三級丁基二甲基矽基)胺磺醯基)噻吩-3-甲酸甲酯(5.0g，14.9mmol)在MeOH(100mL)和 H2O(5.0mL)中的攪拌溶液中分批添加NaOH(1.19g，30mmol)。將所得溶液在RT下攪拌過夜。將所得混合物真空濃縮。將所得溶液用100mL H2O稀釋。將pH值用HCl(6M)調節至3。將所得溶液用2x150mL EtOAc萃取並且經無水Na2SO4乾燥且濃縮。這產生4.7g(98%)呈黃色固體的標題化合物。MS-ESI：322(M+1)。
步驟3：N-甲氧基-N-甲基-5-胺磺醯基噻吩-3-甲醯胺
在RT下向在250-mL圓底燒瓶中的5-(N-(三級丁基二甲基矽基)胺磺醯基)噻吩-3-甲酸(4.7g，14.6mmol)在THF(125mL)中的攪拌溶液中添加N,O-二甲基羥基胺(1.34g，22mmol)、DIEA(5.65g，43.8mmol)和HATU(11.1g，29.2mmol)。將所得溶液在RT下攪拌過夜。將反應溶液用H2O(100mL)稀釋。將混合物用EtOAc(3 x 100mL)萃取。將有機層用無水Na2SO4乾燥且濃縮。用EtOAc/PE(1：3)將殘餘物從矽膠洗脫。這產生1.65g(45%)呈淡黃色固體的標題化合物。MS-ESI：251(M+1)。
步驟4：4-乙醯基-N-(三級丁基二甲基矽基)噻吩-2-磺醯胺
在冰/水浴中在0℃下向在氮氣下的250-mL 3頸圓底燒瓶中的N-甲氧基-N-甲基-5-胺磺醯基噻吩-3-甲醯胺(1.65g，6.57mmol)在THF(60mL)中的攪拌溶液中滴加在THF中的MeMgBr(3M，8.76mL，26.3mmol)。將所得溶液在油浴中在40℃下攪拌2h。然後將反應藉由添加50mL冰/鹽淬滅。將所得溶液用3 x 100mL EtOAc萃取並且經無水Na2SO4乾燥且濃縮。用EtOAc/PE(1：5)將殘餘物從矽膠洗脫。這產生1.93g(92%)呈淡黃色固體的標題化合物。MS-ESI：320(M+1)。
步驟5-6使用方案91中示出的用於將化合物442轉化為中間體195的類似程序，以從化合物483得到中間體202。MS-ESI：319(M+1)。
方案98：
Figure 108141175-A0202-12-0751-3354
中間體203
Figure 108141175-A0202-12-0751-3355
N'-(三級丁基二甲基矽基)-4-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-2-(5-羥基-2,2-二甲基-1,3-二
Figure 108141175-A0202-12-0751-2813
-5-基)噻唑-5-磺醯亞胺醯胺
步驟1：5-(4-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)噻唑-2-基)-2,2-二甲基-1,3-二
Figure 108141175-A0202-12-0751-2814
-5-醇
在液氮/EtOH浴中在-78℃下向在氮氣下的100-mL 3頸圓底燒瓶中的2-溴-4-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)噻唑(1.40g，4.55mmol)在THF(30mL)中的攪拌溶液中滴加在己烷中的n-BuLi(2.5M，1.8mL，4.55mmol)。將所得溶液在-78℃下攪拌30min。然後在-78°下向混合物中分批添加2,2-二甲基-1,3-二
Figure 108141175-A0202-12-0751-2815
-5-酮(621mg，4.78mmol)。將所得混合物在-78℃下攪拌1h。將反應在0℃下藉由添加H2O(20mL)淬滅。將所得混合物用EtOAc(3 x 30mL)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水乾燥Na2SO4乾燥且真空濃縮。將殘餘物 藉由製備型TLC(PE/EtOAc 10：1)進行純化。這產生1.1g(67%)呈棕色油狀物的標題化合物。MS-ESI：360(M+1)。
步驟2：4-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-2-(5-羥基-2,2-二甲基-1,3-二
Figure 108141175-A0202-12-0752-2816
-5-基)噻唑-5-亞磺酸
在液氮/EtOH浴中在-78℃下向在氮氣下的100-mL 3頸圓底燒瓶中的5-(4-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)噻唑-2-基)-2,2-二甲基-1,3-二
Figure 108141175-A0202-12-0752-2817
-5-醇(1.1g，3.06mmol)在THF(30mL)中的攪拌溶液中滴加在己烷中的n-BuLi(2.5M，2.7mL，6.73mmol)。將反應溶液在-78℃下攪拌30min。然後在-50℃下將SO2(g)鼓吹至溶液中，持續20min。伴隨攪拌使所得溶液在RT下再反應2h。將所得混合物直接真空濃縮。這產生1.5g(粗製)呈黃色固體的標題化合物。MS-ESI：422(M-1)。
步驟3：4-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-2-(5-羥基-2,2-二甲基-1,3-二
Figure 108141175-A0202-12-0752-2818
-5-基)噻唑-5-磺醯氯
在0℃下向在100-mL圓底燒瓶中的4-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-2-(5-羥基-2,2-二甲基-1,3-二
Figure 108141175-A0202-12-0752-2819
-5-基)噻唑-5-亞磺酸(1.5g，粗製)在THF(20mL)中的攪拌溶液中添加NCS(610mg，4.59mmol)。將所得混合物在0℃下攪拌2h。在0℃下向反應溶液中分批添加在THF中的NH3(0.5M，50mL)。將所得混合物在0℃下攪拌2h。將所得混合物真空濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC(PE/EtOAc=7：1)進行純化。這產生685mg(51%，經兩步)呈棕色固體的標題化合物。MS-ESI：437(M-1)。
步驟4-6使用方案91中示出的用於將化合物442轉化為中間體195的類似程序，以從化合物487得到中間體203。MS-ESI：552(M+1)。
方案86A：
Figure 108141175-A0202-12-0753-3356
中間體190A
Figure 108141175-A0202-12-0753-3357
N'-(三級丁基二甲基矽基)-3-乙基噻吩-2-磺醯亞胺醯胺
步驟1-2使用方案98中示出的用於將化合物485轉化為化合物487的類似程序，以從化合物405得到化合物407A。
步驟3：3-乙基噻吩-2-磺醯胺和4-乙基噻吩-2-磺醯胺
在0℃下向來自最後步驟的3-乙基噻吩-2-磺醯氯和4-乙基噻吩-2-磺醯氯在DCM(200mL)中的混合物中鼓吹NH3，持續15min。將溶液用鹽水(2 x 100mL)洗滌，經Na2SO4乾燥且真空濃縮。用EtOAc/PE(1：20)將殘餘物從矽膠洗脫。這產生5.0g(29%)408A和5.1g(30%)408，兩者均呈淡黃色固體。MS-ESI：190(M-1)。
步驟4-6使用方案91中示出的用於將化合物442轉化為中間體195的類似程序，以從化合物408A得到中間體190A。MS-ESI：305(M+1)。
方案99：
Figure 108141175-A0202-12-0754-3358
中間體204
Figure 108141175-A0202-12-0754-3359
步驟1：1-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-2-(4-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)噻唑-2-基)丙-2-醇
在液氮/EtOH浴中在-78℃下向在氮氣下的250-mL 3頸圓底燒瓶中的2-溴-4-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)噻唑(3.0g，9.7mmol)在THF(100mL)中的攪拌溶液中滴加在己烷中的n-BuLi(2.5M，4.0mL，9.7mmol)。將所得溶液在-78℃下攪拌30min。在-78℃下在10min內向混合物中添加1-((三級丁基二甲基矽基)氧基)丙-2-酮(1.83g，9.7mmol)。將所得溶液在RT下攪拌12h。然後將反應藉由添加10mL H2O(100mL)淬滅。將所得混合物用3 x 200mL DCM萃取並且將有機層合並且真空濃縮。用EtOAc/PE(1：10)將殘餘物從矽膠洗脫。這產生2.5g(62%)呈黃色油狀物的標題化合物。MS-ESI：418(M+1)。
步驟2-7使用方案98中示出的用於將化合物485轉化為中間體203的類似程序，以從化合物490得到中間體204。MS-ESI：610(M+1)。
步驟8：(S)和(R)-2-(1-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-2-羥基丙-2-基)-4-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)噻唑-5-磺醯胺
將來自以上步驟的產物(493，2.4g)藉由製備型手性HPLC使用以下條件拆分：CHIRALPAK AD-H SFC，5*25cm，5um；流動相A：CO2，流動相B：MeOH(2mM NH3)；流速：200mL/min；梯度：50% B；UV 220nm；Rt1：4.3min(493A)；Rt2：6.9min(493B)；這產生1.1g 493A(99% ee)和1.0g 493B(99% ee)。MS-ESI：495(M-1)
Figure 108141175-A0202-12-0755-3360
方案100：
Figure 108141175-A0202-12-0756-3361
中間體205
Figure 108141175-A0202-12-0756-3362
N'-(三級丁基二甲基矽基)-2-乙基噻唑-5-磺醯亞胺醯胺
步驟1：2-乙基噻唑-5-磺醯胺
在RT下向在50mL圓底燒瓶中的2-乙醯基噻唑-5-磺醯胺(1.0g，4.8mmol)在乙二醇(20mL)中的攪拌溶液中滴加NH2NH2．H2O(1.2g，24mmol)。將所得混合物在氮氣下在150℃下攪拌2h。使混合物冷卻至RT。在RT下向上述混合物中添加KOH(544mg，9.6mmol)。將所得混合物在150℃下再攪拌1.5h。用DCM/MeOH(15：1)將殘餘物從矽膠柱洗脫。這產生430mg(46%)呈黃色固體的標題化合物。MS-ESI：191(M-1)。
步驟2-4使用方案91中示出的用於將化合物442轉化為中間體195的類似程序，以從化合物496得到中間體205。MS-ESI：306(M+1)。
方案101：
Figure 108141175-A0202-12-0757-3363
中間體206
Figure 108141175-A0202-12-0757-3364
(6R)-N'-(三級丁基二苯基矽基)-6-((三級丁基二苯基矽基)氧基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]
Figure 108141175-A0202-12-0757-2820
-3-磺醯亞胺醯胺
步驟1：1,2-二氫吡唑-5-酮
在氮氣下在RT下向含有(E)-3-甲氧基丙烯酸甲酯(2000g，17.2mol)在MeOH(2.0L)中的溶液的5L 4頸燒瓶中滴加水合肼(921g，18.4mol)。將所得混合物在氮氣下在60℃下攪拌90min。將所得混合物減壓濃縮。這產生呈灰白色固體的標題化合物(1467g，68重量%，產率69%)。MS-ESI：85(M+1)。
步驟2：2-乙醯基-1,2-二氫吡唑-5-酮
在氮氣下在RT下向含有1,2-二氫吡唑-5-酮(1467g，68重量%，11.9mol)在吡啶(6.0L)中的溶液的10L 4頸燒瓶中添加Ac2O(1214g，11.9mol)。將所得混合物在氮氣下在95℃下攪拌1.5h。將所得混合物減壓濃縮。將殘餘物用MeOH(1 x 3000mL)漿化。將所得混合物過濾，將濾餅用MeOH(1x500mL)洗滌。將濾餅減壓乾燥。這產生呈灰白色固體的標題化合物(1630g，78重 量%，85%)。MS-ESI：127(M+1)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.12(d,J=3.0Hz,1H),6.00(d,J=3.0Hz,1H),2.48(s,3H),2.44(s,1H)。
步驟3：(R)-2-乙醯基-1-(環氧乙烷-2-基甲基)-1,2-二氫吡唑-5-酮
向含有2-乙醯基-1,2-二氫吡唑-5-酮(400g，78重量%，3.17mol)和R-縮水甘油(246g，3.33mol)在THF(4.0L)中的溶液的10L 4頸燒瓶中、向攪拌溶液中添加PPh3(915g，3.49mol)。在0℃下向上述混合物中分批添加TMAD(705g，3488mmol)。將所得混合物在RT下再攪拌1h。將所得混合物用1 x 4.0L水淬滅。將水層用EtOAc(3 x 1.0L)萃取。將有機層合併並且用鹽水(1L)洗滌，經Na2SO4乾燥且減壓濃縮。將粗製在PE/EtOAc(10：1)(16L)中漿化4h。將所得混合物過濾。將濾餅用PE/EtOAc(10：1)(1x1000mL)洗滌。將濾液減壓濃縮。這產生呈灰白色固體的標題化合物(470g，84重量%，87%)。MS-ESI：183(M+1)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.27(d,J=3.0Hz,1H),6.27(d,J=3.0Hz,1H),4.56(dd,J=11.8,2.7Hz,1H),4.02(dd,J=11.8,6.8Hz,1H),3.40-3.34(m,1H),2.86(dd,J=5.1,4.3Hz,1H),2.74(dd,J=5.1,2.6Hz,1H),2.54(s,3H)。
步驟4：(R)-2-乙醯基-1-(3-氯-2-羥丙基)-1,2-二氫吡唑-5-酮
向10L 3頸燒瓶中放入(R)-2-乙醯基-1-(環氧乙烷-2-基甲基)-1,2-二氫吡唑-5-酮(500g，84重量%，2.74mol)在THF(2.5L)中的溶液，在氮氣下在0℃下向攪拌溶液中滴加AcOH(494g，8233mmol)並且分批添加LiCl(186g，4391mmol)。將所得混合物在氮氣下在RT下攪拌16h。將反應在RT下用水淬滅。將水層用EtOAc(3 x 3.0L)萃取。將有機層合併並且用2 x 3.0L飽和NaHCO3和5.0L鹽水洗滌。將有機層經Na2SO4乾燥並且減壓濃縮。這產生呈灰白色固體的標題化合物(552g，82重量%，產率90%)。MS-ESI：219(M+1)。1H NMR (400MHz,CDCl3)δ 8.10(d,J=3.0Hz,1H),6.02(d,J=3.0Hz,1H),4.44(d,J=5.0Hz,2H),4.29-4.23(m,1H),3.81-3.67(m,2H),2.61(s,3H)。
步驟5：(R)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]
Figure 108141175-A0202-12-0759-2821
-6-醇
向10L 3頸燒瓶中放入(R)-2-乙醯基-1-(3-氯-2-羥丙基)-1,2-二氫吡唑-5-酮(500g，82重量%，2.29mol)在DMF(5.0L)中的溶液，在氮氣下向攪拌溶液中添加K2CO3(948g，6.86mol)。將所得混合物在氮氣下在135℃下攪拌16h並且減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化、用DCM/MeOH(20：1)洗脫，提供呈灰白色固體的標題化合物(152g，產率58%)。MS-ESI：141(M+1)。1H NMR(400MHz,MeOH-d 4)δ 7.11(d,J=2.1Hz,1H),5.31(d,J=2.1Hz,1H),4.19-4.12(m,1H),4.12-3.98(m,3H),3.90-3.81(m,1H)。
步驟6：(R)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]
Figure 108141175-A0202-12-0759-2822
-6-基乙酸酯
向在氮氣下的2-L 3頸圓底燒瓶中的(R)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]
Figure 108141175-A0202-12-0759-2824
-6-醇(55.0g，392mmol)在MeCN(825mL)中的攪拌溶液中添加吡啶(93.1g，1.18mol)和DMAP(4.79g，39.2mmol)。隨後在0℃下伴隨攪拌滴加乙醯氯(43.1g，549mmol)。將所得溶液在RT下攪拌2h。LCMS顯示反應完成。將所得混合物直接濃縮。用EtOAc/PE(1：4)將殘餘物從矽膠洗脫。這產生58g(81%)呈淡黃色固體的標題化合物。MS-ESI：183(M+1)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.39(d,J=2.0Hz,1H),5.57(d,J=2.0Hz,1H),5.45-5.36(m,1H),4.49-4.41(m,1H),4.40-4.27(m,2H),4.24(dd,J=12.1,1.5Hz,1H),2.14(s,3H)。
步驟7：(R)-6-乙氧基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]
Figure 108141175-A0202-12-0759-2825
-3-磺酸
在0℃下向在氮氣下的2-L 3頸圓底燒瓶中的(R)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]
Figure 108141175-A0202-12-0759-2826
-6-基乙酸酯(58.0g，318mmol)在DCM(120mL)中的攪拌溶液中滴加氯磺酸(81.3g，700mmol)。將所得溶液在RT下攪拌12h。LCMS顯示轉化完成。將反應混合物直接用於下一步驟。MS-ESI：263(M+1)。
步驟8：(R)-3-(氯磺醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]
Figure 108141175-A0202-12-0760-2827
-6-基乙酸酯
在0℃下向在氮氣下的2-L 3頸圓底燒瓶中的(R)-6-乙氧基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]
Figure 108141175-A0202-12-0760-2828
-3-磺酸在DCM中的攪拌溶液(來自步驟7的粗製物)中滴加吡啶(55.1g，696mmol)。在0℃下向該溶液中分批添加PCl5(144g，696mmol)。將所得溶液在RT下攪拌2h。然後將反應藉由添加1L水/冰淬滅。將所得溶液用3 x 300mL EtOAc萃取。將所得混合物用2 x 500ml NaHCO3和1 x 500mL H2O洗滌。將所得混合物用1 x 500mL NaCl(水溶液)洗滌。將有機層經無水Na2SO4乾燥，且真空濃縮。這產生76g(粗製)呈淡黃色固體的標題化合物。MS-ESI：281/283(M+1)。
步驟9：(R)-6-羥基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]
Figure 108141175-A0202-12-0760-2829
-3-磺醯胺
向在3-L圓底燒瓶中的NH3在THF(1M，730ml)中的攪拌溶液中分若干批次添加(R)-3-(氯-磺醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]
Figure 108141175-A0202-12-0760-2830
-6-基乙酸酯(73.0g，260mmol)。然後向燒瓶中充入NH3(氣囊)。將所得溶液在油浴中在40℃下攪拌過夜。反應完成後，將固體濾出。將濾液濃縮。將殘餘物用NH3(7M，在MeOH中，730mL)稀釋。將所得溶液在RT下攪拌2h。LC顯示反應完全。將MeOH溶液減壓濃縮至終體積為約100mL。將Et2O(360ml)加入所得溶液中並且保持攪拌持續30min。將混合物過濾，並且將濾餅用Et2O(100mL)洗滌。將白色固體真空乾燥。這產生37g(53%，對於3步)呈白色固體的標題化合物。MS-ESI：220(M+1)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 7.48(s,1H),7.06(s,2H),5.64(d,J=2.3Hz,1H),4.30(s,3H),4.30-4.18(m,1H),4.00-3.90(m,1H)。
步驟10：(R)-N-(三級丁基二苯基矽基)-6-((三級丁基二苯基矽基)氧基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b]-[1,3]
Figure 108141175-A0202-12-0760-2831
-3-磺醯胺
在0℃下向在50-mL圓底燒瓶中的(R)-6-羥基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]
Figure 108141175-A0202-12-0760-2832
-3-磺醯胺(500mg，2.28mmol)在DMF(20mL)中的攪拌溶液 中添加DBU(2.08g，13.7mmol)和TBDPSCl(5.02g，18.2mmol)。將所得溶液在RT下攪拌2h並且然後用30mL H2O稀釋。將所得溶液用3 x 100mL EtOAc萃取。將合併的有機層經無水Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮。用EtOAc/PE(1：1)將殘餘物從矽膠洗脫。這產生530mg(33.3%)呈固體的標題化合物。MS-ESI：696(M+1)。
步驟11：(6R)-N'-(三級丁基二苯基矽基)-6-((三級丁基二苯基矽基)氧基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]
Figure 108141175-A0202-12-0761-2833
-3-磺醯亞胺醯胺
在0℃下向在氮氣下的100-mL 3頸圓底燒瓶中的PPh3Cl2(759mg，2.28mmol)在DCE(30mL)中的攪拌溶液中添加DIEA(492mg，3.81mmol)。將所得溶液在RT下攪拌10min。然後在0℃下添加在CHCl3(10mL)中的(R)-N-(三級丁基二苯基矽基)-6-((三級丁基二苯基矽基)氧基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]
Figure 108141175-A0202-12-0761-2834
-3-磺醯胺(530mg，0.76mmol)。將所得溶液在0℃下攪拌30min。然後在0℃下將NH3(g)鼓吹至反應混合物中，持續15min。將所得溶液在RT下攪拌2h。將固體濾出。將所得混合物真空濃縮。用EtOAc/PE(1：1)將殘餘物從矽膠洗脫。這產生400mg(75.6%)呈白色固體的標題化合物。MS-ESI：695(M+1)。
Figure 108141175-A0202-12-0761-3365
中間體207
Figure 108141175-A0202-12-0762-3366
(6R)-N'-(三級丁基二甲基矽基)-6-甲氧基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]
Figure 108141175-A0202-12-0762-2835
-3-磺醯亞胺醯胺
步驟1：(R)-6-甲氧基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]
Figure 108141175-A0202-12-0762-2836
在0℃下向在1L 4頸圓底燒瓶中的(R)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]
Figure 108141175-A0202-12-0762-2837
-6-醇(40g，285mmol)在DMF(400mL)中的攪拌溶液中分批添加NaH(60%油分散體，13.7g，342mmol)。將所得混合物在RT下攪拌1h。在RT下向上述混合物中滴加MeI(48.7g，343mmol)。將所得混合物在RT下再攪拌2h。將反應在0℃下用AcOH(3.66g，57.1mmol)淬滅並且減壓濃縮。將殘餘物用PE/EtOAc(1：2)從矽膠洗脫，提供呈淡黃色固體的標題化合物(34.6g，79%)。MS-ESI：155(M+1)。
步驟2-4使用方案101中示出的用於將化合物505轉化為化合物508的類似程序，以從化合物510得到化合物513。MS-ESI：232(M-1)。
步驟5-6使用方案91中示出的用於將化合物442轉化為中間體195的類似程序，以從化合物513得到中間體207。MS-ESI：347(M+1)。
方案103：
Figure 108141175-A0202-12-0763-3367
中間體208
Figure 108141175-A0202-12-0763-3368
((6R)-3-(N'-(三級丁基二甲基矽基)磺醯胺亞胺基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]
Figure 108141175-A0202-12-0763-2838
-6-基)(甲基)胺基甲酸三級丁酯
步驟1-5使用方案101中示出的用於將化合物499轉化為化合物504的類似程序，以從化合物499得到化合物517。MS-ESI：141(M+1)。
步驟6：(S)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]
Figure 108141175-A0202-12-0763-2839
-6-基甲磺酸酯
在RT下向在氮氣下的500mL 3頸燒瓶中的(S)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]
Figure 108141175-A0202-12-0763-2840
-6-醇(40g，285mmol)在吡啶(280mL)中的攪拌溶液中滴加MsCl(39g，343mmol)。將所得混合物在RT下攪拌30min。將所得混合物減壓濃縮。將粗製物用500mL水稀釋。將所得混合物用EtOAc(3 x 300mL)萃取。將合併的有機層用水(3 x 200mL)和鹽水1x100mL洗滌，經無水Na2SO4乾燥。 過濾後，將濾液減壓濃縮。這產生呈灰白色固體的標題化合物(57g，92%)。MS-ESI：219(M+1)。
步驟7：(R)-6-疊氮基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]
Figure 108141175-A0202-12-0764-2841
在RT下向在氮氣下的1L 3頸燒瓶中的(S)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]
Figure 108141175-A0202-12-0764-2842
-6-基甲磺酸酯(46g，211mmol)在DMF(313mL)中攪拌溶液中添加NaN3(21g，316mmol)。將所得混合物在80℃下攪拌6h。LCMS顯示反應完全。將該混合物直接用於下一步驟。MS-ESI：166(M+1)。
步驟8：(R)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]
Figure 108141175-A0202-12-0764-2844
-6-胺
向來自最後步驟的(R)-6-疊氮基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]
Figure 108141175-A0202-12-0764-2845
在DMF中的攪拌溶液中添加MeOH(313mL)，隨後在氮氣下添加Pd/C(10重量%，10g)。將混合物在氫氣氣氛下(使用氫氣囊的)在RT下氫化5h。LCMS顯示反應完全。將混合物通過矽藻土墊過濾並且減壓濃縮以去除低沸點溶劑。這產生在DMF溶液中的標題化合物，將其直接用於下一步驟。MS-ESI：140(M+1)。
步驟9：(R)-(6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]
Figure 108141175-A0202-12-0764-2846
-6-基)胺基甲酸三級丁酯
在氮氣下在RT下向來自最後步驟的(R)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]
Figure 108141175-A0202-12-0764-2847
-6-胺在DMF中的攪拌溶液中添加MeOH(313mL)，隨後添加TEA(50g，496mmol)和二碳酸二三級丁酯(79g，364mmol)。將所得混合物在RT下攪拌16h。將所得混合物用500mL水淬滅。將所得混合物用EtOAc(3 x 300mL)萃取。將合併的有機層用H2O(2x600mL)和鹽水(1x600mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥。過濾後，將濾液減壓濃縮。這產生呈灰白色固體的標題化合物(45.9g，91%，對於3步)。MS-ESI：240(M+1)。
步驟10：(R)-(3-溴-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]
Figure 108141175-A0202-12-0764-2848
-6-基)胺基甲酸三級丁酯
在0℃下向在氮氣下的3L 3頸燒瓶中的(R)-(6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]
Figure 108141175-A0202-12-0764-2849
-6-基)胺基甲酸三級丁酯(140g，585mmol)在MeCN(2.1L) 中的攪拌溶液中添加NBS(115g，644mmol)。將所得混合物在RT下攪拌2h。將所得混合物用2000mL水稀釋。將所得混合物用EtOAc(3 x 800mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(1 x 800mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥。過濾後，將濾液減壓濃縮。這產生呈灰白色固體的標題化合物(167g，90%)。MS-ESI：318/320(M+1)。
步驟11：(R)-(3-溴-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]
Figure 108141175-A0202-12-0765-2850
-6-基)(甲基)胺基甲酸三級丁酯
在0℃下向在氮氣下的3L 3頸燒瓶中的(R)-(3-溴-6,7-二氫-5H-吡唑并-[5,1-b][1,3]
Figure 108141175-A0202-12-0765-2851
-6-基)胺基甲酸三級丁酯(170g，534mmol)在DMF(1.19L)中的攪拌溶液中分批添加氫化鈉(60%油分散體，26g，650mmol)。將混合物在0℃下攪拌1h。然後添加MeI(379g，2.67mol)並且使混合物溫熱至RT且攪拌2h。將反應混合物藉由水淬滅並且用EtOAc(3*800mL)萃取，將有機層用H2O(3 x 500mL)和鹽水(1x800mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥。過濾後，將濾液減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法進行純化、用PE/EtOAc(8：1)洗脫，提供呈灰白色固體的標題化合物(153g，86%)。MS-ESI：332/334(M+1)。
步驟12：(R)-(3-(苄基硫代)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]
Figure 108141175-A0202-12-0765-2852
-6-基)(甲基)胺基甲酸三級丁酯
在-78℃下向在氮氣下的3L 3頸燒瓶中的(R)-(3-溴-6,7-二氫-5H-吡唑并-[5,1-b][1,3]
Figure 108141175-A0202-12-0765-2853
-6-基)(甲基)胺基甲酸三級丁酯(130g，391mmol)在THF(1.3L)中的攪拌溶液中滴加n-BuLi(188mL，470mmol，2.5mol/L)。將所得混合物在-78℃下攪拌1h。在-78℃下向上述混合物中滴加在THF(300mL)中的雙(苯基甲基)二硫化物(145g，587mmol)。將所得混合物在RT下再攪拌2h。將反應藉由在RT下添加飽和NH4Cl(水溶液)(500mL)淬滅。將所得混合物用EtOAc(3 x 500mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(1 x 800mL)洗滌，經無水 Na2SO4乾燥。過濾後，將濾液減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法進行純化、用PE/EtOAc(6：1)洗脫，提供呈灰白色固體的標題化合物(106g，72%)。MS-ESI：376(M+1)。
步驟13：(R)-(3-(氯磺醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]
Figure 108141175-A0202-12-0766-2854
-6-基)(甲基)胺基甲酸三級丁酯
在0℃下向在氮氣下的10L 3頸燒瓶中的(R)-(3-(苄基硫代)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]
Figure 108141175-A0202-12-0766-2855
-6-基)-(甲基)胺基甲酸三級丁酯(110g，293mmol)在AcOH(3.67L)/H2O(1.83L)中的攪拌溶液中分批添加NCS(155g，1.17mol)。將所得混合物在RT下攪拌1h。將反應在RT下用水/冰淬滅。將所得混合物用MTBE(3 x 1L)萃取。將合併的有機層用水(2 x 1.0L)、NaHCO3(2 x 1.0L)和鹽水(1 x 1L)洗滌，經無水Na2SO4乾燥。過濾後，將濾液減壓濃縮。這產生呈黃色固體的標題化合物(80g，粗製)。MS-ESI：374(M+Na)。
步驟14：(R)-甲基(3-胺磺醯基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]
Figure 108141175-A0202-12-0766-2856
-6-基)胺基甲酸三級丁酯
向在氮氣下的2L 3頸燒瓶中的(R)-(3-(氯磺醯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]-6-基)(甲基)胺基甲酸三級丁酯(80g，227mmol)在NH3的THF溶液(1M，800mL，800mmol)中的攪拌溶液中用(氣囊)填充。將所得混合物在60℃下攪拌過夜。將反應混合物藉由添加水淬滅並且用MTBE(3*800mL)萃取，將有機層用H2O(3 x 500mL)和鹽水(1x800mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥。過濾後，將濾液減壓濃縮。將沈澱固體用MTBE(1 x 100mL)漿化。這產生呈灰白色固體的標題化合物(36g，對於2步)。MS-ESI：333(M+1)。
步驟15-16使用方案91中示出的用於將化合物442轉化為中間體195的類似程序，以從化合物526得到中間體208。MS-ESI：446(M+1)。
方案104：
Figure 108141175-A0202-12-0767-3369
中間體209
Figure 108141175-A0202-12-0767-3370
N'-(三級丁基二甲基矽基)-6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-2-磺醯亞胺醯胺
步驟1：6-胺磺醯基吡啶甲酸甲酯
在氮氣下向在100mL壓力槽反應器中的6-溴吡啶-2-磺醯胺(5.0g，21mmol)在MeOH(200mL)中的攪拌溶液中添加Pd(dppf)Cl2(1.5g，2.1mmol)、Pd(PPh3)4(2.4g，2.1mmol)和TEA(10.7g，105mmol)。將壓力槽反應器抽空並且再充入一氧化碳三次。將反應混合物在一氧化碳氣氛(10atm)下在80℃下攪拌過夜。將所得混合物減壓濃縮。用PE/EtOAc(1：2)將殘餘物從矽膠柱洗脫。這產生1.8g(39%)呈淡黃色固體的標題化合物。MS-ESI：215(M-1)。
步驟2：6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-2-磺醯胺
在氮氣下在0℃下向6-胺磺醯基吡啶-2-甲酸甲酯(1.8g，8.3mmol)在THF(180mL)中的攪拌溶液中滴加MeMgBr(3M，在THF中，28mL，83mmol)。將溶液在氮氣下在RT下攪拌過夜。將反應藉由添加50mL水淬滅，然後用濃HCl酸化至pH 6。將所得混合物用EtOAc(3 x 200mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3 x 100mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥。過濾後，將濾液減壓濃縮。 用PE/EtOAc(5：1)將殘餘物從矽膠洗脫。這產生呈灰白色固體的標題化合物0.90g(50%)。MS-ESI：215(M-1)。
步驟3-4使用方案91中示出的用於將化合物442轉化為中間體195的類似程序，以從化合物530得到中間體209。MS-ESI：330(M+1)。
Figure 108141175-A0202-12-0768-3371
中間體210
Figure 108141175-A0202-12-0768-3372
N'-(三級丁基二甲基矽基)-5-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-1-乙基-1H-吡唑-3-磺醯亞胺醯胺
步驟1：1-乙基-3-硝基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯
在RT下向在50-mL圓底燒瓶中的3-硝基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯(300mg，1.75mmol)在DMF(10mL)中的攪拌溶液中分批添加K2CO3(485mg，3.5mmol)和溴乙烷(382mg，3.5mmol)。將所得溶液在30℃下攪拌4h。將所得溶液用10mL H2O稀釋。將所得溶液用4x20mL EtOAc萃取並且將有機層合併並且經無水Na2SO4乾燥且真空濃縮。用EtOAc/PE(1：2)將殘餘物從矽膠洗脫。這產生305mg(87%)呈淡黃色固體的標題化合物。MS-ESI：200(M+1)。
步驟2-7使用方案92中示出的用於將化合物445轉化為中間體196的類似程序，以從化合物532得到中間體210。MS-ESI：433(M+1)。
Figure 108141175-A0202-12-0769-3373
中間體211
Figure 108141175-A0202-12-0769-3374
(S)-(胺基(1-(氟甲基)-1H-吡唑-3-基)(側氧基)-λ6-亞氫硫基)胺基甲酸三級丁酯
步驟1：1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑
在氮氣下在0℃下向1H-吡唑(10g，146.9mmol)在無水THF(400mL)中的攪拌溶液中分批添加NaH(60重量%，在礦物油中的分散體，6.17g，154mmol)。將反應混合物在RT下攪拌15min。在0℃下向上述混合物中滴加SEMCl(26.5mL，150mmol)並且將反應混合物在RT下攪拌2h。將反應用水(200mL)淬滅且用EtOAc(3 x 400mL)萃取並且將有機層合併，用水(400mL)和鹽水(400mL)洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且真空濃縮。用在己烷中的5~50% EtOAc將殘餘物從矽膠洗脫。這產生23.5g(81%)呈透明油狀物的標題化合物。MS-ESI：199(M+1)。
步驟2：(S)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-5-亞磺醯胺
在氮氣下在-78℃下向1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑(7.5g，37.8mmol)在無水THF(200mL)中的溶液中滴加在己烷中的n-BuLi (2.5M，16mL，40mmol)並且將反應混合物在-78℃下攪拌2h。向上述溶液中用管子加入Mts-S,R,R-Aux(15g，39.7mmol)在無水THF(200mL)中的維持在-78℃下的溶液。將混合物在-78℃下攪拌3h。在-78℃下向上述混合物滴加在THF中的KHMDS(1M，75.6mL，75.6mmol)。將反應溫熱至0℃。將反應混合物在0℃下用在THF中的甲酸(1M，113mL，113mmol)逐滴淬滅。將混合物真空濃縮並且將殘餘物溶解在DCM中且用鹽水洗滌。將有機層經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。用EtOAc/己烷(10%~100%)將殘餘物從矽膠洗脫。這產生5.6g(57%，99% ee Chiralpak AD，己烷/EtOH 70：30+0.1% DEA)呈米黃色蠟質固體的標題化合物。MS-ESI：262(M+1)。
步驟3：(S)-((1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-5-基)亞磺醯基)胺基甲酸三級丁酯
在氮氣下在0℃下向(S)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-5-亞磺醯胺(5.5g，21mmol)在無水THF(200mL)中的溶液中滴加在THF中的t-BuOLi(1M，43.1mL，43.1mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌20min。向上述混合物中分批添加Boc2O(4.59g，21mmol)並且將反應物在0℃下攪拌2h。將反應在0℃下用在THF中的甲酸(1M，44mL，44mmol)淬滅。將混合物真空濃縮。用在己烷中的5~50% EtOAc將殘餘物從矽膠洗脫。這產生6.0g(79%，99% ee，來自Chiralpak IG，己烷/EtOH 70：30+0.1% DEA)呈無色油狀物的標題化合物。MS-ESI：362(M+1)
步驟4：(S)-(胺基(側氧基)(1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-5-基)-λ 6 -亞氫硫基)胺基甲酸三級丁酯
在0℃下向(S)-((1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-5-基)亞磺醯基)胺基甲酸三級丁酯(5.75g，15.9mmol)在無水DME(100mL)中的溶液中分批添加TCCA(1.85g，7.95mmol)。將混合物在0℃下攪拌1h。在0℃下 將反應溶液用管子加入含有NH3(7M，在MeOH中，22.7mL，160mmol)的燒瓶中並且將混合物在相同溫度下攪拌4h。將反應混合物用DCM稀釋，通過二氧化矽塞過濾，用EtOAc洗滌且濃縮。用在己烷中的10~70% EtOAc將殘餘物從矽膠洗脫。這產生3.0g(50%)呈白色固體的標題化合物。MS-ESI：377(M+1)。
步驟5：(S)-(胺基(側氧基)(1H-吡唑-5-基)-λ 6 -亞氫硫基)胺基甲酸三級丁酯
在RT下向(S)-(胺基(側氧基)(1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-5-基)-λ6-亞氫硫基)胺基甲酸三級丁酯(2.8g，7.44mmol)在EtOH(50mL)中的溶液中滴加HCl水溶液(3M，24.8mL，74.4mmol)。將混合物在RT下攪拌2h。將反應冷卻至0℃並且用飽和NaHCO3淬滅。將混合物用EtOAc(3 x 100mL)萃取並且將有機層合併。將有機層用鹽水洗滌、經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。用在DCM中的0%-20% MeOH將殘餘物從矽膠洗脫。這產生755mg(41%，97.5% ee，來自Chiralpak IG，己烷/EtOH 85：15+0.1% DEA)呈白色泡沫的標題化合物。MS-ESI：247(M+1)。
步驟6：(S)-(胺基(1-(氟甲基)-1H-吡唑-3-基)(側氧基)-λ 6 -亞氫硫基)胺基甲酸三級丁酯
在氮氣下在RT下向(S)-(胺基(側氧基)(1H-吡唑-5-基)-λ6-亞氫硫基)胺基甲酸三級丁酯(45mg，0.18mmol)在無水THF(2mL)中的溶液中添加在THF中的t-BuOK(1M，384uL，0.38mmol)。將混合物在RT下攪拌30min。向上述混合物中添加CH2FI(14uL，0.20mmol)。將混合物攪拌過週末。將反應用在THF(1M，385uL)中的甲酸淬滅並且將混合物真空濃縮。用在DCM中的0%-25% MeOH將殘餘物從矽膠洗脫。這產生27mg(54%，98% ee，來自Chiralpak IG，己烷/EtOH 80：20+0.1% DEA)呈白色固體的標題化合物。MS-ESI：279(M+1)。
用於胺基吡啶中間體的方案：方案107-115示出了胺基吡啶中間體的製備。
Figure 108141175-A0202-12-0772-3375
中間體212
Figure 108141175-A0202-12-0772-3376
2-(二氟甲基)-6,7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶-4-胺
步驟1：2-(二氟甲基)-6,7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶-4-胺
在0℃下向在氮氣下的1L圓底燒瓶中的2-胺基環戊-1-烯-1-甲腈(20g，185mmol)在DCE(400mL)中的攪拌溶液中滴加1,1-二氟丙-2-酮(17.4g，185mmol)和BF3．Et2O(47重量%，25g，370mmol)。將所得溶液在油浴中在80℃下攪拌4h。將所得混合物真空濃縮。將所得溶液用500mL水稀釋。將溶液的pH值用K2CO3(飽和)調節至8。將所得溶液用3 x 500mL EtOAc萃取。將有機層經無水Na2SO4乾燥。將所得混合物真空濃縮。用EtOAc/PE(1：1)將殘餘物從矽膠洗脫。這產生1.71g(5.0%)呈黃色固體的標題化合物。MS-ESI：185(M+1)。
方案108：
Figure 108141175-A0202-12-0773-3377
中間體213
Figure 108141175-A0202-12-0773-3378
3-乙基-2-(2,2,2-三氟乙基)-6,7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶-4-胺
步驟1使用方案107中示出的用於將化合物544轉化為中間體212的類似程序，以從化合物545得到化合物546。MS-ESI：217(M+1)。
步驟2：3-溴-2-(2,2,2-三氟乙基)-6,7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶-4-胺
向2-(2,2,2-三氟乙基)-6,7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶-4-胺(950mg，4.4mmol)在MeCN(20mL)中的攪拌溶液中添加NBS(1.56g，8.8mmol)。將所得溶液在氮氣下在RT下攪拌1h。然後將反應藉由添加20mL飽和Na2S2O3(水溶液)淬滅。將所得溶液用3 x 50mL EtOAc萃取。將合併的有機相經無水Na2SO4乾燥並且然後真空濃縮。用EtOAc/PE(1/5)將殘餘物從矽膠洗脫。這產生1.8g(83%)呈黃色固體的標題化合物。MS-ESI：295,297(M+1)。
步驟3：2-(2,2,2-三氟乙基)-3-乙烯基-6,7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶-4-胺
在氮氣下向3-溴-2-(2,2,2-三氟乙基)-6,7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶-4-胺(1.0mg，3.4mmol)在二
Figure 108141175-A0202-12-0773-2857
(100mL)和水(10mL)中的攪拌溶液中添 加Cs2CO3(2.2g，6.8mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(1.0g，6.8mmol)和Pd(dppf)Cl2(250mg，0.34mmol)。將所得溶液在氮氣下在90℃下攪拌過夜。然後將反應混合物用100mL水稀釋。將固體濾出。將濾液用3 x 200mL EtOAc萃取，將合併的有機層經Na2SO4乾燥且真空濃縮。用EtOAc/PE(1/1)將殘餘物從矽膠洗脫。這產生1.0g(73%)呈黃色固體的標題化合物。MS-ESI：243(M+1)。
步驟4：3-乙基-2-(2,2,2-三氟乙基)-6,7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶-4-胺
在氮氣下向2-(2,2,2-三氟乙基)-3-乙烯基-6,7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶-4-胺(500mg，2.06mmol)在MeOH(50mL)中的攪拌溶液中分批添加Pd/C(10重量%，50mg)。抽空燒瓶並且再充入氫氣三次。將所得溶液在氫氣下(用氣囊)在RT下攪拌過夜。將固體濾出。將所得溶液真空濃縮。用EtOAc/PE(1/1)將殘餘物從矽膠洗脫。這產生400mg(80%)呈黃色固體的標題化合物。MS-ESI：245(M+1)。
Figure 108141175-A0202-12-0774-3379
中間體214
Figure 108141175-A0202-12-0774-3380
2-(1-氟環丙基)-3-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶-4-胺
步驟1-3使用方案108中示出的用於將化合物545轉化為化合物548的類似程序，以從化合物549得到中間體214。MS-ESI：207(M+1)。
Figure 108141175-A0202-12-0775-3381
中間體215
Figure 108141175-A0202-12-0775-3382
3-環丙基-2-(2,2,2-三氟乙基)-6,7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶-4-胺
步驟1：3-環丙基-2-(2,2,2-三氟乙基)-6,7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶-4-胺
在RT下向3-溴-2-(2,2,2-三氟乙基)-6,7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶-4-胺(1.0g，3.4mmol)在甲苯(20mL)和水(2.0mL)中的攪拌溶液中分批添加環丙基硼酸(1.2g，13.6mmol)和Na2CO3(1.1g，10.2mmol)。在氮氣下向上述溶液中添加Pd(dppf)Cl2(20mg，0.03mmol)和Ruphos(20mg，0.03mmol)。將混合物在氮氣下在90℃下攪拌過夜；LCMS顯示起始物質被消耗。將所得混合物減壓濃縮。用PE/EA(6：1)將殘餘物從矽膠洗脫。這產生600mg(69%)呈黃色固體的標題化合物。MS-ESI：257(M+1)。
Figure 108141175-A0202-12-0775-3383
Figure 108141175-A0202-12-0776-3384
Figure 108141175-A0202-12-0776-3385
中間體218A和中間體218B
Figure 108141175-A0202-12-0776-3386
3,5-二甲基-2-(三氟甲基)-6,7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶-4-胺和3,6-二甲基-2-(三氟甲基)-6,7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶-4-胺
步驟1：3-甲基己烷二醯胺
在氮氣下在0℃下伴隨攪拌向3-甲基己二酸(10g，62.4mmol)在DCM(300mL)中的攪拌溶液中滴加SOCl2(100mL，841mmol)。將所得溶液在RT下攪拌4h。將所得混合物真空濃縮。這產生11g(粗製)呈棕色油的3-甲基己烷二醯基二氯化物並且將其溶解在THF(50mL)中。將該溶液指定為「A」。在0℃下向在THF中的NH3(0.5M，300mL)中滴加溶液A(上面製備的50mL)。將所得溶液在RT下攪拌3h。然後將反應藉由添加20mL MeOH淬滅。將所得混合物真空濃縮。用DCM/MeOH(10：1)將殘餘物從矽膠洗脫。這產生9.72g(98%)呈白色固體的標題化合物。MS-ESI：159(M+1)。
步驟2：3-甲基己烷二腈
在0℃下向3-甲基己烷二醯胺(10g，63.2mmol)在MeCN(200mL)的攪拌溶液中滴加POCl3(48.5g，316mmol)。將所得溶液在RT下攪拌過夜。然後將反應藉由添加20mL水/冰淬滅。將所得溶液用3 x 200mL DCM萃取。將合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。這產生3.58g(46%)呈黃色油狀物的標題化合物。MS-ESI：121(M-1)。
步驟3：2-胺基-5-甲基環戊-1-烯-1-甲腈和2-胺基-4-甲基環戊-1-烯-1-甲腈的混合物
在氮氣下在0℃下向3-甲基己二腈(3g，24.6mmol)在THF(100mL)中的攪拌溶液中分批添加NaH(在礦物油中的60重量%分散體，2.95g，74mmol)。將所得溶液在80℃下攪拌過夜。然後將反應藉由添加50mL水淬滅。將所得溶液用3 x 200mL EtOAc萃取，將合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。這產生呈黃色固體的標題化合物的1.65g(粗製)混合物(1：1)。MS-ESI：121(M-1)，對於兩者。
步驟4使用方案107中示出的用於將化合物544轉化為中間體212的類似程序，以從化合物555A和555B得到中間體218A和218B。MS-ESI：231(M+1)，對於兩者。
Figure 108141175-A0202-12-0778-3387
中間體219
Figure 108141175-A0202-12-0778-3388
2-甲基-3-(三氟甲基)-6,7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶-4-胺
步驟1：2-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶-4-胺
在RT下向丙酮(34.8g，6.0mol)在甲苯(50mL)中的攪拌溶液中添加2-胺基環戊-1-烯-1-甲腈(10.8g，100mmol)和ZnCl2(1.5g，110mmol)。將所得溶液在氮氣下在100℃下攪拌16h。將所得混合物真空濃縮。用DCM/MeOH(10：1)將殘餘物從矽膠洗脫。這產生2.2g(14.9%)呈黃色固體的標題化合物。MS-ESI：149(M+1)。
步驟2：3-溴-2-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶-4-胺
向2-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶-4-胺(2.2g，14.8mmol)在MeCN(30mL)中的攪拌溶液中添加NBS(3.17g，18mmol)。將所得溶液在RT下攪拌2h。將反應混合物用飽和Na2SO3(水溶液，5.0mL)淬滅，然後用水(50mL)稀釋，用DCM(3 x 100mL)萃取。將合併的有機層經Na2SO4乾燥且 濃縮。用EtOAc/PE(1：1)將殘餘物從矽膠洗脫。這產生1.3g(39%)呈暗棕色固體的標題化合物。MS-ESI：227/229(M+1)。
步驟3：2-甲基-3-(三氟甲基)-6,7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶-4-胺
向在氮氣下的密封管中的3-溴-2-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶-4-胺(100mg，0.44mmol)在DMF(2.0mL)/NMP(2.0mL)中的攪拌溶液中添加三甲基-(三氟-甲基)矽烷(170mg，1.3mmol)、CuI(168mg，0.88mmol)和KF(51.2mg，0.88mmol)。將所得溶液在80℃下攪拌過夜。用EtOAc/PE(1：1)將殘餘物從矽膠柱洗脫並且將其藉由製備型TLC進行進一步純化。這產生3.0mg(3.0%)呈灰白色固體的標題化合物。MS-ESI：217(M+1)。
Figure 108141175-A0202-12-0779-3389
中間體220
Figure 108141175-A0202-12-0779-3390
8-胺基-1,5,6,7-四氫二環戊并[b,e]吡啶-3(2H)-酮
步驟1：(3-羥基-1,2,3,5,6,7-六氫二環戊并[b,e]吡啶-8-基)胺基甲酸2,2,2-三氯乙酯
在RT下向HCl在1,4-二
Figure 108141175-A0202-12-0779-2858
(4M，40mL)中的攪拌溶液中分批添加(3-((三級丁基-二甲基矽基)氧基)-1,2,3,5,6,7-六氫二環戊并[b,e]吡啶-8-基)胺基甲酸2,2,2-三氯乙酯(4.3g，9.0mmol)。將所得溶液在RT下攪拌1h。將所得混合物濃縮。用EtOAc/PE(1：2)將殘餘物從矽膠洗脫。這產生2.45g(75%)呈灰白色固體的標題化合物。MS-ESI：365/367/369(M+1)。
步驟2：(3-側氧基-1,2,3,5,6,7-六氫二環戊并[b,e]吡啶-8-基)胺基甲酸2,2,2-三氯乙酯
在RT下向(3-羥基-1,2,3,5,6,7-六氫二環戊并[b,e]吡啶-8-基)胺基甲酸2,2,2-三氯乙酯(643mg，1.76mmol)在DCM(25mL)中的攪拌溶液中分批添加MnO2(764mg，8.79mmol)。將所得溶液在RT下攪拌2h。將固體濾出。將所得混合物濃縮。這產生630mg(粗製)呈淡黃色固體的標題化合物。MS-ESI：363/365/367(M+1)。
Figure 108141175-A0202-12-0780-3391
中間體221
Figure 108141175-A0202-12-0780-3392
3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-6,7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶-4-胺
步驟1：3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-6,7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶-4-胺
向在氮氣下的40-mL密封管中的3-溴-2-(2,2,2-三氟乙基)-6,7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶-4-胺(500mg，1.69mmol)在二
Figure 108141175-A0202-12-0780-2859
(15mL)中的攪拌溶液中添加2,4,6-三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三硼雜環己烷(1.06g，8.47mmol)、K2CO3(706mg，5.08mmol)和Pd(dtbpf)Cl2(221mg，0.034mmol)。將反應混合物在85℃下攪拌過夜。將反應用H2O(15mL)淬滅。將混合物用3 x 30mL EtOAc萃取並且將有機層合併。將有機層用無水Na2SO4乾燥並且真空濃縮。用 EtOAc/PE(2/1)將殘餘物從矽膠洗脫。這產生200mg(51%)呈棕色固體的標題化合物。MS-ESI：231(M+1)。
Figure 108141175-A0202-12-0781-3393
中間體222
Figure 108141175-A0202-12-0781-3394
(2-(三氟甲基)-6,7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶-4-基)胺基甲酸2,2,2-三氯乙酯
步驟1：(2-(三氟甲基)-6,7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶-4-基)胺基甲酸2,2,2-三氯乙酯
在RT下向在氮氣下的100-mL圓底燒瓶中的2-(三氟甲基)-6,7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶-4-胺(500mg，2.48mmol)在THF(30mL)中的攪拌溶液中添加DIEA(639mg，4.96mmol)，隨後在RT下滴加氯甲酸2,2,2-三氯乙酯(1.05g，4.96mmol)。將所得溶液在RT下攪拌過夜。將反應溶液用H2O(10mL)淬滅。將混合物用3 x 50mL EtOAc萃取。將有機層經無水Na2SO4乾燥並且真空濃縮。用EtOAc/PE(1：1)將殘餘物從矽膠洗脫。這產生633mg(68%)呈棕黃色固體的標題化合物。MS-ESI：376/378/380(M+1)。
[表48].下表中的中間體使用方案115中示出的用於將化合物354轉化為中間體222的類似程序由適當起始物質製備。
Figure 108141175-A0202-12-0782-3395
Figure 108141175-A0202-12-0783-3396
磺醯亞胺醯胺和胺基吡啶中間體的方案：方案116-122示出了磺醯亞胺醯胺和胺基吡啶中間體的製備。
方案116：
Figure 108141175-A0202-12-0784-3397
中間體233
Figure 108141175-A0202-12-0784-3398
N'-(三級丁基二甲基矽基)-2-(2,2,3,3,8,8,9,9-八甲基-4,7-二氧雜-3,8-二矽雜十烷-5-基)噻唑-5-磺醯亞胺醯胺
步驟1：2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-1-(噻唑-2-基)乙-1-醇
在氮氣下在-78℃下向2-溴噻唑(10.0g，61.3mmol)在THF(120mL)中的攪拌溶液中滴加n-BuLi(2.5M，在己烷中，36.8mL，92.0mmol)。將所得溶液在-78℃下攪拌20min，然後在-78℃下向上述溶液中滴加在THF(10mL)中的2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)乙醛(16.0g，92.0mmol)。將所得溶液在-50℃下攪拌2h。將反應用水(50mL)淬滅。將所得混合物真空濃縮以去除THF。將水相用EtOAc(3 x 100mL)萃取。將有機層合併，經無水Na2SO4乾燥，並且真空濃縮。用EtOAc/PE(1：9)將殘餘物從矽膠柱洗脫。這產生8.1g(51.0%)呈黃色油狀物的標題化合物。MS-ESI：260(M+1)。
步驟2：2-(2,2,3,3,8,8,9,9-八甲基-4,7-二氧雜-3,8-二矽雜十烷-5-基)噻唑
在氮氣下在0℃下向2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-1-(噻唑-2-基)乙-1-醇(8.0g，30.9mmol)在THF(150mL)中的攪拌溶液中分批添加NaH(60重量%，3.09g，77.3mmol)。將所得溶液在0℃下攪拌10min。然後在0℃下向 上述溶液中滴加在THF(15mL)中的TBSCl(18.6g，124mmol)。將所得溶液在RT下攪拌16h。將反應用水(100mL)淬滅，並且將所得混合物真空濃縮以去除THF。將水相用EtOAc(3 x 100mL)萃取。將有機層合併，經無水Na2SO4乾燥，並且真空濃縮。用EtOAc/PE(4：96)將殘餘物從矽膠柱洗脫。這產生8g(69.3%)呈黃色油狀物的標題化合物。MS-ESI：374(M+1)。
步驟3-6使用方案98中示出的用於將化合物485轉化為中間體203的類似程序，以從化合物561得到中間體233。MS-ESI：566(M+1)。
Figure 108141175-A0202-12-0785-3399
中間體234
Figure 108141175-A0202-12-0785-3400
5-(N'-(三級丁基二甲基矽基)磺胺醯亞胺基)-N,N-二甲基噻唑-2-甲醯胺
步驟1：噻唑-2-碳醯氯
向噻唑-2-甲酸(2.0g，15.5mmol)在DCM(100mL)中的攪拌溶液中添加DMF(0.095mL，1.24mmol)，隨後在0℃下滴加草醯氯(5.91g， 46.5mmol)。將反應混合物在RT下攪拌1h。將所得混合物真空濃縮。這產生2.4g(粗製)呈黃色固體的標題化合物，將其不經進一步純化而用於下一步驟。
步驟2：N,N-二甲基噻唑-2-甲醯胺
在0℃下向二甲基胺(2M，在THF中，38.8mL，77.5mmol)的攪拌溶液中滴加在THF(60mL)中的噻唑-2-碳醯氯(2.30g，來自最後步驟的粗製物)。將所得混合物在RT下攪拌16h。將殘餘物用水(100mL)稀釋並用EtOAc(3 x 100mL)萃取。將有機層合併，經無水Na2SO4乾燥，並且真空濃縮。這產生2.18g(90%經2步)呈黃色油狀物的標題化合物。MS-ESI：157(M+1)。
步驟3-6使用方案98中示出的用於將化合物485轉化為中間體203的類似程序，以從化合物567得到中間體234。MS-ESI：349(M+1)。
Figure 108141175-A0202-12-0786-3401
中間體235
Figure 108141175-A0202-12-0786-3402
(胺基(1-乙基-4-氟-1H-吡唑-5-基)(側氧基)-16-亞氫硫基)胺基甲酸三級丁酯
步驟1：1-乙基-4-氟-1H-吡唑
在氮氣下在RT下向4-氟-1H-吡唑(1.72g，20.0mmol)在DMF(15mL)中的攪拌溶液中添加Cs2CO3(13.0g，40.0mmol)和碘乙烷(9.36g，60.0mmol)。將所得混合物在RT下攪拌16h。將殘餘物用水(20mL)稀釋並用醚(2 x 50mL)萃取。將有機層合併，經無水Na2SO4乾燥，並且真空濃縮。這產生2.0g(87.7%)呈棕色油狀物的標題化合物。MS-ESI：115(M+1)。
步驟2：1-乙基-4-氟-1H-吡唑-5-亞磺醯胺
在氮氣下在-78℃下伴隨攪拌向1-乙基-4-氟-1H-吡唑(1.5g，13.2mmol)在THF(50mL)中的攪拌溶液中滴加n-BuLi(2.5M，在己烷中，7.92mL，19.8mmol)。將所得溶液在-78℃下攪拌1.5h，然後在-78℃下向上述溶液中滴加在THF(15mL)中的(2S,3aS,8aR)-3-甲苯磺醯基-3,3a,8,8a-四氫茚并[1,2-d][1,2,3]
Figure 108141175-A0202-12-0787-2860
噻唑2-氧化物(4.82g，13.8mmol)。將所得溶液在-78℃下攪拌3h。在-78℃下向上述混合物中滴加KHMDS(1M，在THF中，26.3mL，26.3mmol)。將所得溶液在-78℃下攪拌1h。將溶液緩慢溫熱至RT並且在RT下再攪拌1h。將反應混合物用MeOH(50mL)淬滅並且真空濃縮。將殘餘物用水(100mL)稀釋並且用EtOAc(2 x 100mL)萃取。將有機層合併，經無水Na2SO4乾燥，並且真空濃縮。用PE/EtOAc(1：1)將殘餘物從矽膠柱洗脫。這產生790mg(ee值=0)(33.8%)呈橙色固體的標題化合物。MS-ESI：178(M+1)。化合物572的區域化學藉由NOESY確認。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.59(d,J=4.4Hz,1H),6.91(s,2H),4.35-4.16(m,2H),1.33(t,J=7.2,Hz,3H)。NOESY：在6.91(s,2H)下的NH2與在4.35-4.16(m,2H)下的N-Et的CH2和在1.33(t,J=7.2,Hz,3H)下的CH3具有相關性。
步驟3：((1-乙基-4-氟-1H-吡唑-5-基)亞磺醯基)胺基甲酸三級丁酯
在氮氣下在0℃下向1-乙基-4-氟-1H-吡唑-5-亞磺醯胺(696mg，3.93mmol)在THF(25mL)中的攪拌溶液中滴加t-BuOLi(1M，在THF中，7.86 mL，7.86mmol)。將所得混合物在0℃下攪拌1h。在0℃下向上述混合物中滴加在THF(10mL)中的二碳酸二三級丁酯(3.42g，15.7mmol)。將所得混合物在0℃下攪拌3h並且然後用MeOH(10mL)淬滅且真空濃縮。將殘餘物用水(30mL)稀釋並且用EtOAc(2 x 30mL)萃取。將有機層合併，經無水Na2SO4乾燥，並且真空濃縮。用PE/EtOAc(5：1)將殘餘物從矽膠柱洗脫。這產生717mg(65.8%)呈淡黃色油狀物的標題化合物。MS-ESI：278(M+1)。
步驟4：(胺基(1-乙基-4-氟-1H-吡唑-5-基)(側氧基)-l6-亞氫硫基)胺基甲酸三級丁酯
在0℃下向((1-乙基-4-氟-1H-吡唑-5-基)亞磺醯基)胺基甲酸三級丁酯(717mg，2.59mmol)在ACN(25mL)中的攪拌溶液中引入NH3(g)氣泡，持續10min。然後在0℃下向上述溶液中分批添加NCS(3.45g，25.9mmol)。將所得溶液在油浴中在35℃下攪拌3h。將殘餘物用水(100mL)淬滅並且用EtOAc(3 x 150mL)萃取。將有機層合併，經無水Na2SO4乾燥，並且真空濃縮。用PE/EtOAc(3：2)將殘餘物從矽膠柱洗脫。將產物藉由製備型HPLC用以下條件進行進一步純化：柱XSelect CSH製備型C18 OBD，19*250mm，5um流動相A：水(0.1%FA)，流動相B：ACN；流速：25mL/min；梯度：經7min 30% B至53% B；254/210nm。這產生163mg(21.6%)呈白色固體的標題化合物。MS-ESI：293(M+1)。
方案119：
Figure 108141175-A0202-12-0789-3403
中間體236
Figure 108141175-A0202-12-0789-3404
3,5-二甲基-2,6-雙(三氟甲基)吡啶-4-胺
步驟1：1,1,1,7,7,7-六氟庚烷-2,4,6-三酮
在氮氣下在0℃下向LiH(1.51g，189mmol)在DME(100mL)中的攪拌混合物中滴加2,2,2-三氟乙酸乙酯(26.9g，189mmol)和丙酮(5.0g，86.2mmol)。將所得混合物在氮氣下在80℃下攪拌16h。使混合物冷卻至RT並且真空蒸發50mL DME溶劑。將殘餘物在0℃下用H2SO4(15重量%，在水中，50mL)逐滴淬滅。將水層用DCM(3 x 50mL)萃取。將有機層合併，經無水Na2SO4乾燥，並且真空濃縮。將殘餘物溶解在甲苯(50mL)中並且用迪安-斯達克它分水器(Dean-Stark trap)加熱至回流，持續4h。在分離出所有水後，將所得混合物冷卻並且真空蒸發，得到呈紅色固體的標題化合物(26g，粗製)。MS-ESI：249(M-1)
步驟2：2,6-雙(三氟甲基)吡啶-4-胺
在RT下向1,1,1,7,7,7-六氟庚烷-2,4,6-三酮(來自最後步驟的14.7g粗製物)在EtOH(300mL)中的攪拌混合物中分批添加NH4OAc(36.3g，471mmol)。在氮氣下伴隨攪拌將所得混合物加熱至回流，持續16h。使混合物冷卻 至RT。將反應用水(50mL)淬滅且真空濃縮以去除EtOH。將水層用EtOAc(3 x 30mL)萃取。將有機層合併，經無水Na2SO4乾燥，並且真空濃縮。用PE/EtOAc(10：1)將殘餘物從矽膠柱洗脫，得到呈黃色固體的標題化合物(9.63g，85.9%經兩步)。MS-ESI：229(M-1)
步驟3：3,5-二溴-2,6-雙(三氟甲基)吡啶-4-胺
在氮氣下在0℃下向2,6-雙(三氟甲基)吡啶-4-胺(4.80g，20.9mmol)在ACN(150mL)中的攪拌溶液中分批添加NBS(18.7g，105mmol)。將所得混合物在60℃下攪拌16h。將反應用飽和Na2S2O3水溶液(50mL)淬滅。將水層用EtOAc(3 x 50mL)萃取。將有機層合併，經無水Na2SO4乾燥，並且真空濃縮。將殘餘物用PE/EtOAc(20：1)從矽膠柱洗脫，提供呈黃色固體的標題化合物(5.69g，70.2%)。MS-ESI：385/387/389(M-1)。
步驟4：3,5-二甲基-2,6-雙(三氟甲基)吡啶-4-胺
在RT下向在氮氣下的密封管中的3,5-二溴-2,6-雙(三氟甲基)吡啶-4-胺(5.50g，14.2mmol)在二
Figure 108141175-A0202-12-0790-2862
(125mL)和H2O(12.5mL)中的攪拌混合物中分批添加2,4,6-三基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三硼雜環己烷(50重量%，在THF中，17.9g，71.0mmol)、Pd(dppf)Cl2(1.04g，1.42mmol)和Cs2CO3(13.9g，42.6mmol)。將所得混合物在90℃下攪拌16h。使混合物冷卻至RT並且然後用飽和NaCl(100mL)水溶液稀釋並且用EtOAc(3 x 100mL)萃取。將有機層合併，經無水Na2SO4乾燥，並且真空濃縮。將殘餘物用PE/EtOAc(10：1)從矽膠柱洗脫，提供呈淡黃色固體的標題化合物(3.35g，91.3%)。MS-ESI：259(M+1)。
方案120：
Figure 108141175-A0202-12-0791-3405
中間體237
Figure 108141175-A0202-12-0791-3406
N'-(三級丁基二甲基矽基)-4-氟-1-苯基-1H-吡唑-3-磺醯亞胺醯胺
步驟1：N,N-二苄基-4-氟-1-苯基-1H-吡唑-3-磺醯胺
在RT下向N,N-二苄基-4-氟-1H-吡唑-3-磺醯胺(4.0g，11.6mmol)在DMF(120mL)中的攪拌溶液中分批添加苯基硼酸(4.24g，34.8mmol)、吡啶(2.75g，34.7mmol)和Cu2O(1.66g，44.6mmol)。將所得混合物在空氣下在70℃下攪拌16h。將固體濾出。將所得溶液用250mL水稀釋並且用4x150mL EtOAc萃取。將有機層合併，經無水Na2SO4乾燥，並且真空濃縮。用EtOAc/PE(1：15)將殘餘物從矽膠洗脫。這產生3.31(67.8%)呈白色固體的標題化合物。LCMS-ESI：422(M+1)。
步驟2-5使用方案93中示出的用於將化合物458A轉化為中間體197的類似程序，以從化合物578得到中間體237。MS-ESI：355(M+1)。
方案121：
Figure 108141175-A0202-12-0792-3407
中間體238
Figure 108141175-A0202-12-0792-3408
3-(4-氟苯基)-2-(三氟甲基)-6,7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶-4-胺
步驟1：3-(4-氟苯基)-2-(三氟甲基)-6,7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶-4-胺
在氮氣下在RT下向3-溴-2-(三氟甲基)-6,7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶-4-胺(500mg，1.78mmol)在二
Figure 108141175-A0202-12-0792-2863
(10mL)和H2O(1.0mL)中的攪拌溶液中分批添加(4-氟苯基)硼酸(498mg，3.56mmol)、K3PO4(1132mg，5.34mmol)和Pd(dtbpf)Cl2(116mg，0.178mmol)。將反應混合物在100℃下攪拌16h。將反應物用10mL水稀釋並且用3 x 10mL EtOAc萃取。將有機層合併，經無水Na2SO4乾燥，並且真空濃縮。用EtOAc/PE(1：2)將殘餘物從矽膠柱洗脫。這產生230mg(43.5%)呈黃色固體的標題化合物。MS-ESI：297(M+1)
Figure 108141175-A0202-12-0792-3409
Figure 108141175-A0202-12-0793-3410
Figure 108141175-A0202-12-0793-3411
中間體243
Figure 108141175-A0202-12-0793-3412
3-苯基-6,7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶-4-胺
在氮氣下在0℃下向2-胺基環戊-1-烯-1-甲腈(20g，185mmol)在DCE(400mL)中的攪拌溶液中滴加2-苯乙醛(44.4g，370mmol)和BF3．Et2O(47重量%，25g，370mmol)。將所得溶液在110℃下攪拌16h。將所得混合物真空濃縮。將所得殘餘物用500mL水稀釋，然後用3 x 500mL EtOAc萃取。將有 機層合併，經無水Na2SO4乾燥，並且真空濃縮。用EtOAc/PE(1：3)將殘餘物從矽膠洗脫。這產生250mg(0.64%)呈黃色固體的標題化合物。MS-ESI：211(M+1)。
Figure 108141175-A0202-12-0794-2998
Figure 108141175-A0202-12-0794-2999
Figure 108141175-A0202-12-0794-3000
Figure 108141175-A0202-12-0795-3001
方案123：
Figure 108141175-A0202-12-0796-3002
中間體253
Figure 108141175-A0202-12-0796-3003
N'-(三級丁基二甲基矽基)-3-氟-4-(2-羥基丙-2-基)噻吩-2-磺醯亞胺醯胺
步驟1：N-(三級丁基)-5-氯噻吩-2-磺醯胺
在氮氣下向tBuNH2(20.2g，276mmol)在DCM(180mL)中的攪拌溶液中添加TEA(42.0g，415mmol)，隨後在0℃下滴加在DCM(20mL)中的5-氯噻吩-2-磺醯氯(10.0g，46.3mmol)。將所得溶液在35℃下攪拌16h。將反應用水/冰(200mL)淬滅並且用DCM(2x200mL)萃取。將合併的有機層經無水Na2SO4乾燥並且真空濃縮。用EtOAc/PE(1：10)將殘餘物從矽膠柱洗脫。這產生11.0g(93.9%)呈黃色固體的標題化合物。MS-ESI：252/254(M-1)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.90(s,1H),7.46(d,J=4.0Hz,1H),7.21(d,J=4.1Hz,1H),1.17(s,9H)。
步驟2：N-(三級丁基)-5-氯-3-氟噻吩-2-磺醯胺
在氮氣下在-78℃下向N-(三級丁基)-5-氯噻吩-2-磺醯胺(11.0g，43.5mmol)在THF(200mL)中的攪拌溶液中滴加n-BuLi(2.5M，在己烷中， 52.4mL，131mmol)。將所得溶液在-78℃下攪拌1h。在-78℃下向上述溶液中滴加在THF(100mL)中的NFSI(41.6g，131mmol)。使所得溶液緩慢溫熱至RT，並且在RT下再攪拌1h。然後將反應混合物用水/冰(250mL)淬滅並且用EtOAc(3 x 300mL)萃取。將合併的有機層經無水Na2SO4乾燥並且真空濃縮。用EtOAc/PE(1：20)將殘餘物從矽膠柱洗脫。這產生6.2g(43.3%)呈黃色固體的標題化合物。MS-ESI：270/272(M-1)。
步驟3：N-(三級丁基)-5-氯-3-氟-4-(2-羥基丙-2-基)噻吩-2-磺醯胺
在氮氣下在-78℃下向N-(三級丁基)-5-氯-3-氟噻吩-2-磺醯胺(6.2g，22.8mmol)在THF(200mL)中的攪拌溶液中滴加n-BuLi(2.5M，在己烷中，91.2mL，228mmol)。將所得溶液在-78℃下攪拌50min。在-78℃下伴隨攪拌向該溶液中滴加丙酮(53.0g，913mmol)。將所得溶液在-60℃下再攪拌1.5h。然後將反應用水/冰(200mL)淬滅並且用EtOAc(2x300mL)萃取。將合併的有機層經無水Na2SO4乾燥並且真空濃縮。用EtOAc/PE(1：5)將殘餘物從矽膠柱洗脫。這產生4.4g(65.4%)呈黃色油狀物的標題化合物。MS-ESI：328/330(M-1)。
步驟4：N-(三級丁基)-3-氟-4-(2-羥基丙-2-基)噻吩-2-磺醯胺
在氮氣下在RT下向N-(三級丁基)-5-氯-3-氟-4-(2-羥基丙-2-基)噻吩-2-磺醯胺(4.3g，13.1mmol)在MeOH(80mL)中的攪拌溶液中分批添加Pd/C(10重量%，470mg)。將燒瓶抽空並且再充入氫氣三次。將所得混合物在氫氣下(用氫氣囊)在RT下攪拌16h。將固體濾出並且將濾液真空濃縮。這產生3.88g(粗製)呈白色固體的標題化合物。MS-ESI：294(M-1)。
步驟5：3-氟-4-(2-羥基丙-2-基)噻吩-2-磺醯胺
在氮氣下在0℃下向N-(三級丁基)-3-氟-4-(2-羥基丙-2-基)噻吩-2-磺醯胺(3.88g，13.1mmol)在DCM(78mL)中的攪拌溶液中滴加BCl3(1M， 在DCM中，39mL，39mmol)。將所得溶液在RT下攪拌3h。然後將反應用水/冰(80mL)淬滅並且用EtOAc(2x100mL)萃取。將合併的有機層經無水Na2SO4乾燥並且真空濃縮。用EtOAc/PE(2：3)將殘餘物從矽膠柱洗脫。這產生1.9g(60.7%經2步)呈黃色油狀物的標題化合物。MS-ESI：238(M-1)。
步驟6：N-(三級丁基二甲基矽基)-3-氟-4-(2-羥基丙-2-基)噻吩-2-磺醯胺
在氮氣下在0℃下向3-氟-4-(2-羥基丙-2-基)噻吩-2-磺醯胺(1.89g，7.91mmol)在THF(40mL)中的攪拌溶液中分批添加NaH(60重量%，630mg，15.9mmol)，隨後在0℃下伴隨攪拌滴加在THF(5mL)中的TBSCl(2.39g，15.9mmol)。將所得溶液在RT下攪拌2h。將反應用水/冰(50mL)淬滅。將所得溶液用EtOAc(2x50mL)萃取。將有機層合並且經無水Na2SO4乾燥。將所得混合物真空濃縮。用乙基EtOAc/PE(1：3)將殘餘物從矽膠柱洗脫。這產生2.1g(75.2%)呈白色固體的標題化合物。MS-ESI：352(M-1)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.13(s,1H),7.56(d,J=5.1Hz,1H),5.38(s,1H),1.43(s,6H),0.89(s,9H),0.16(s,6H)。
步驟7：N'-(三級丁基二甲基矽基)-3-氟-4-(2-羥基丙-2-基)噻吩-2-磺醯亞胺醯胺
在氮氣下在0℃下向PPh3Cl2(1.41g，4.24mmol)在CHCl3(15mL)中的攪拌溶液中滴加DIEA(1.83g，14.1mmol)。將所得溶液在0℃下攪拌15min。在0℃下向上述溶液中滴加在CHCl3(10mL)中的N-(三級丁基二甲基矽基)-2-(二氟甲基)噻唑-5-磺醯胺(1.0g，2.83mmol)。將所得溶液在0℃下攪拌2h。在0℃下將NH3(g)鼓吹至反應溶液中，持續10min。然後將溶液在RT下再攪拌30min。將固體濾出，將濾液用水(20mL)稀釋。將所得溶液用DCM(3 x 20mL)萃取。將有機層經無水Na2SO4乾燥並且真空濃縮。用EtOAc/PE(1：1)將殘餘物從矽膠柱洗脫。這產生800mg(80.1%)呈灰白色固體的標題化合物。MS-ESI：351(M-1)。
Figure 108141175-A0202-12-0799-3004
中間體254
Figure 108141175-A0202-12-0799-3005
N'-(三級丁基二甲基矽基)-2-(二氟甲基)噻唑-5-磺醯亞胺醯胺
步驟1：2-(二氟甲基)噻唑
在氮氣氣氛下在-78℃下向噻唑-2-甲醛(10g，88.5mmol)在DCM(150mL)中的攪拌溶液中滴加DAST(28.6g，178mmol)。將所得混合物在RT下攪拌16h。將反應在0℃下用100mL水/冰淬滅。將混合物用飽和NaHCO3(水溶液)中和至pH=8。將所得混合物用DCM(2 x 100mL)萃取。將合併的有機層經無水Na2SO4乾燥並且在低於5℃下真空濃縮。這產生呈黃色油狀物的標題化合物(5.8g，48.5%)，將其不經進一步純化而用於下一步驟。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.94(dt,J=3.0,1.4Hz,1H),7.58(d,J=3.1Hz,1H),6.91(t,J=54.8Hz,1H)。
步驟2：2-(二氟甲基)噻唑-5-亞磺酸鋰
在氮氣下在-78℃下向2-(二氟甲基)噻唑(5.8g，43.0mmol)在THF(50mL)中的攪拌溶液中滴加n-BuLi(2.5M，在己烷中，21.0mL，52.5mmol)。將所得溶液在-78℃下攪拌20min。在-78℃下向上述溶液中引入鼓泡的SO2，持 續5min。將所得混合物在RT下攪拌2h並且真空濃縮。這產生16.5g(粗製)呈暗黃色固體的標題化合物，將其不經進一步純化而用於下一步驟。MS-ESI：198(M-1)。
步驟3：2-(二氟甲基)噻唑-5-磺醯胺
在0℃下向2-(二氟甲基)噻唑-5-亞磺酸鋰(16.5g，來自最後步驟的粗製物)在ACN(50mL)中的攪拌溶液中分批添加NCS(17.1g，128mmol)。將所得溶液在RT下攪拌2h。在0℃下向上述溶液中引入鼓泡的NH3，持續10min。將所得溶液在RT下攪拌2h。將所得混合物真空濃縮。用EtOAc/PE(1：1)將殘餘物從矽膠柱洗脫。這產生2.87g(15.2%經兩步)呈黃色固體的標題化合物。MS-ESI：213(M-1)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.33(t,J=1.5Hz,1H),6.87(t,J=54.3Hz,1H),5.55(s,2H)。
步驟4：N-(三級丁基二甲基矽基)-2-(二氟甲基)噻唑-5-磺醯胺
在氮氣下在0℃下向2-(二氟甲基)噻唑-5-磺醯胺(2.87g，13.4mmol)在THF(50mL)中的攪拌溶液中分批添加NaH(60重量%，2.05g，51.2mmol)，隨後在0℃下伴隨攪拌滴加在THF(5mL)中的TBSCl(4.59g，30.6mmol)。將所得溶液在RT下攪拌2h。將反應用50mL水/冰淬滅。將所得溶液用EtOAc(2x50mL)萃取。將有機層合並且經無水Na2SO4乾燥。將所得混合物真空濃縮。用乙基EtOAc/PE(1：4)將殘餘物從矽膠柱洗脫。這產生2.48g(56.4%)呈黃色固體的標題化合物。MS-ESI：327(M-1)。
步驟5：N'-(三級丁基二甲基矽基)-2-(二氟甲基)噻唑-5-磺醯亞胺醯胺
在氮氣下在0℃下向PPh3Cl2(2.43g，7.31mmol)在CHCl3(30mL)中的攪拌溶液中滴加DIEA(2.40g，18.6mmol)。將所得溶液在0℃下攪拌15min。在0℃下向上述溶液中滴加在CHCl3(5mL)中的N-(三級丁基二甲基矽基)-2-(二氟甲基)噻唑-5-磺醯胺(1.20g，3.66mmol)。將所得溶液在0℃下攪拌2h。在 0℃下將NH3(g)鼓吹至反應溶液中，持續15min。然後將溶液在RT下再攪拌2h。將固體濾出，將濾液用水(20mL)稀釋。將所得溶液用DCM(3 x 20mL)萃取。將有機層合併，經無水Na2SO4乾燥，並且真空濃縮。用EtOAc/PE(1：1)將殘餘物從矽膠柱洗脫。這產生670mg(56.0%)呈黃色油狀物的標題化合物。MS-ESI：328(M+1)。
Figure 108141175-A0202-12-0801-3006
中間體255
Figure 108141175-A0202-12-0801-3007
N'-(三級丁基二甲基矽基)-1-(1,1-二氟乙基)-4-氟-1H-吡唑-3-磺醯亞胺醯胺
步驟1：4-氟-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑
在氮氣下向4-氟-1H-吡唑(5.00g，58.1mmol)在3,4-二氫-2H-哌喃(9.77g，116mmol)中的攪拌溶液中添加催化量的TFA(260mg，2.32mmol)。將所得溶液在100℃下攪拌16h。然後將反應在0℃下用200mg NaH(60重量%) 淬滅。將所得溶液用水(100mL)稀釋。將所得溶液用EtOAc(3 x 100mL)萃取。將有機層合並且經無水Na2SO4乾燥。將固體濾出。將所得混合物真空濃縮。這產生12.0g(粗製)呈淡棕色油狀物的標題化合物。MS-ESI：171(M+1)。
步驟2：4-氟-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-亞磺酸鋰
在-78℃下向4-氟-1-(
Figure 108141175-A0202-12-0802-2792
-2-基)吡唑(12.0g，來自最後步驟的粗製物)在THF(250mL)中的攪拌溶液中滴加n-BuLi(2.5M，在己烷中，20.0mL，50mmol)。將所得溶液在-78℃下攪拌40min。在-78℃下向上述溶液中引入鼓泡的SO2(g)，持續5min。然後，將溫度溫熱至RT。將所得溶液在RT下再攪拌1h。將所得混合物真空濃縮。這產生28.0g(粗製)呈淡黃色半固體的標題化合物。MS-ESI：233(M-1)。
步驟3：N-(三級丁基)-4-氟-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-磺醯胺
在0℃下向4-氟-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-亞磺酸鋰(28.0g，來自最後步驟的粗製物)在ACN(200mL)中的溶液中滴加在ACN(50mL)中的NCS(19.9g，149mmol)。將所得溶液在RT下攪拌1h。在0℃下伴隨攪拌向反應混合物中滴加tBuNH2(49.8g，683mmol)。將所得溶液在RT下再攪拌30min。將所得混合物真空濃縮並且用200mL水稀釋。將所得溶液用3 x 150mL EtOAc萃取，並且將有機層合併。將蒸發後的殘餘物藉由製備型TLC用EtOAc/PE(1：4)進行純化。這產生13.3g(75.0%經三步)呈黃色固體的標題化合物。MS-ESI：304(M-1)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.42(d,J=4.6Hz,1H),5.90(dd,J=8.6,2.9Hz,1H),5.17(s,1H),3.98-3.86(m,1H),3.80-3.68(m,1H),2.48-2.32(m,1H),2.21-2.02(m,2H),1.85-1.55(m,3H),1.31(s,9H)。
步驟4：N-(三級丁基)-4-氟-1H-吡唑-5-磺醯胺
在0℃下向N-(三級丁基)-4-氟-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-磺醯胺(13.3g，43.6mmol)在MeOH(220mL)中的溶液中滴加HCl(濃的， 20mL)。將所得溶液在RT下攪拌30min。將所得混合物真空濃縮。這產生9.7g(粗製)呈黃綠色固體的標題化合物。MS-ESI：222(M+1)。
步驟5：1-(2-溴-1,1-二氟乙基)-N-(三級丁基)-4-氟-1H-吡唑-3-磺醯胺
在-20℃下向N-(三級丁基)-4-氟-1H-吡唑-5-磺醯胺(9.70g，43.8mmol)在THF(200mL)中的溶液中添加DBU(33.4g，219mmol)。將所得溶液在-20℃下攪拌5min。然後在-20℃下將2-溴-1,1-二氟乙烷鼓吹至該反應混合物中，持續10min。將所得溶液在-20℃下攪拌1h。將所得混合物濃縮並且用150mL水稀釋。將所得溶液用EtOAc(3 x 100mL)萃取。將有機層合並且經無水Na2SO4乾燥。將殘餘物藉由製備型TLC用EtOAc /PE(1：2)進行純化。這產生8.5g(53.7%經2步)呈黃色固體的標題化合物。MS-ESI：364/366(M+1)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.80(d,J=4.5Hz,1H),8.21(s,1H),4.58(t,J=12.1Hz,2H),1.19(s,9H)。NOESY：在8.80(d,J=4.5Hz,1H)下的Ar-H與在4.58(t,J=12.1Hz,2H)下的CH2相關聯。
這也產生2.0g(13.4%)呈黃色固體的副產物(E)-1-(2-溴-1-氟乙烯基)-N-(三級丁基)-4-氟-1H-吡唑-3-磺醯胺(599BP”)，所述副產物在599”之後洗脫。MS-ESI：344/346(M+1)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.79(d,J=5.0Hz,1H),6.27(d,J=5.3Hz,1H),5.00(br s,1H),1.36(s,9H)。
步驟6：N-(三級丁基)-1-(1,1-二氟乙基)-4-氟-1H-吡唑-3-磺醯胺
在氮氣下向在不銹鋼壓力反應器中的1-(2-溴-1,1-二氟乙基)-N-三級丁基-4-氟吡唑-3-磺醯胺(8.0g，22.0mmol)在EtOH(250mL)中的攪拌溶液中添加Pd/C(10重量%，3.50g)和AcOH(0.5mL)。將混合物在氫氣(10atm)下在100℃下攪拌16h，通過矽藻土墊過濾並且真空濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC(EA/PE 1：1)進行純化，得到5.0g呈淡黃色固體的標題化合物(79.7%)。MS-ESI：286(M+1)。
步驟7：1-(1,1-二氟乙基)-4-氟-1H-吡唑-3-磺醯胺
在0℃下伴隨攪拌向N-三級丁基-1-(1,1-二氟乙基)-4-氟吡唑-3-磺醯胺(5.0g，17.5mmol)分批添加HCl(濃的50mL)。將所得溶液在RT下攪拌1h。將所得混合物真空濃縮。用EtOAc/PE(1：1)將殘餘物從矽膠柱洗脫。這產生3.90g(97.3%)呈黃色固體的標題化合物。MS-ESI：230(M+1)。
步驟8-9使用方案123中示出的用於將化合物588”轉化為中間體253的類似程序，以從化合物601”得到中間體255。MS-ESI：343(M+1)。
Figure 108141175-A0202-12-0804-3008
Figure 108141175-A0202-12-0804-3009
中間體257
Figure 108141175-A0202-12-0804-3010
3-(3,4-二氟苯基)-4-異氰醯基-2-(三氟甲基)-6,7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶
在氮氣下在0℃下向3-(3,4-二氟苯基)-2-(三氟甲基)-6,7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶-4-胺(200mg，0.637mmol)在THF(4mL)中的溶液中添加TEA(129mg，1.28mmol)和BTC(151mg，0.508mmol)。將所得溶液在70℃下攪拌2h。這產生在棕色溶液中的標題化合物，將其直接用於下一步驟。
Figure 108141175-A0202-12-0805-3012
中間體258
Figure 108141175-A0202-12-0805-3011
N'-(三級丁基二甲基矽基)-2-(2,2,3,3,6,9,9,10,10-九甲基-4,8-二氧雜-3,9-二矽雜十一烷-6-基)噻唑-5-磺醯亞胺醯胺
步驟1：2-(噻唑-2-基)丙二酸二乙酯
在氮氣下在0℃下向2-(噻唑-2-基)乙酸乙酯(2.0g，11.7mmol)在THF(20mL)中的攪拌溶液中分批添加NaH(在礦物油中的60重量%分散體，1.0g，25.0mmol)。將所得溶液在0℃下攪拌30min。然後將碳酸二乙酯(23.0g，195mmol)滴加至上述溶液中。將所得溶液在65℃下攪拌8h。然後將反應用30mL水淬滅，然後用3 x 50mL EtOAc萃取。將有機層合併並且經無水Na2SO4乾 燥且真空濃縮。用EtOAc/PE(1/2)將粗產物從矽膠洗脫。這產生2.44g(85.8%)呈淡黃色固體的標題化合物。MS-ESI：242(M-1)。
步驟2：2-甲基-2-(噻唑-2-基)丙二酸二乙酯
在0℃下向2-(噻唑-2-基)丙二酸二乙酯(2.0g，8.22mmol)在THF(30mL)中的攪拌溶液中添加DBU(2.50g，16.4mmol)。然後將MeI(4.67g，32.9mmol)滴加至上述溶液中。將所得溶液在RT下攪拌2h。然後將反應用20mL水/冰淬滅，並且然後用3 x 50mL EtOAc萃取。將有機層合併並且經無水Na2SO4乾燥且真空濃縮。將粗產物藉由製備型TLC用EtOAc/PE(1/2)進行純化。這產生1.3g(61.5%)呈淡黃色油狀物的標題化合物。MS-ESI：258(M+1)。
步驟3：2-甲基-2-(噻唑-2-基)丙烷-1,3-二醇
在0℃下經5min向2-甲基-2-(噻唑-2-基)丙二酸二乙酯(1.0g，3.89mmol)在THF(30mL)中的攪拌溶液中滴加DIBAL-H(1M，在己烷中，7.82mL，7.82mmol)。將所得溶液在RT下攪拌24h。然後將反應用10mL MeOH淬滅。將所得混合物真空濃縮。將粗產物藉由反相柱用ACN/水(15/75)進行純化。這產生290mg(43.1%)呈淡黃色油狀物的標題化合物。MS-ESI：174(M+1)。
步驟4：2-(2,2,3,3,6,9,9,10,10-九甲基-4,8-二氧雜-3,9-二矽雜十一烷-6-基)噻唑
在氮氣下在0℃下向2-甲基-2-(噻唑-2-基)丙烷-1,3-二醇(72.0mg，0.416mmol)在THF(10mL)中的攪拌溶液中分批添加NaH(60重量%，66.6mg，1.66mmol)。將所得溶液在0℃下攪拌30min。然後在0℃下將TBSCl(190mg，1.25mmol)添加至上述溶液中。將所得溶液在RT下攪拌2h。然後將反應用10mL水/冰淬滅，並且用3 x 30mL EtOAc萃取。將有機層合併，經無水Na2SO4乾燥，且濃縮。這產生300mg(粗製)呈淡黃色粗製油狀物的標題化合物。MS-ESI：402(M+1)。
步驟5-8使用方案98中示出的用於將化合物485”轉化為中間體203的類似程序，以從化合物607”得到中間體258。MS-ESI：594(M+1)
Figure 108141175-A0202-12-0807-3013
中間體259
Figure 108141175-A0202-12-0807-3014
N'-(三級丁基二甲基矽基)-2-(1-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-2-甲基丙-2-基)噻唑-5-磺醯亞胺醯胺
步驟1：2-甲基-2-(噻唑-2-基)丙酸乙酯
在氮氣下在0℃下向2-(噻唑-2-基)乙酸乙酯(2.50g，14.6mmol)在THF(30mL)中的攪拌溶液中分批添加NaH(60重量%，1.75g，43.8mmol)，隨後在0℃下滴加碘甲烷(20.7g，146mmol)。將所得溶液在RT下攪拌16h。將反應用水/冰(30mL)淬滅。將所得混合物用EtOAc(3 x 100mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(2x30mL)洗滌，經無水乾燥Na2SO4乾燥，且真空濃縮。用EtOAc/PE(10：1)將殘餘物從矽膠柱洗脫。這產生1.4g(48.2%)呈黃色固體的標題化合物。MS-ESI：200(M+1)。
步驟2：2-甲基-2-(噻唑-2-基)丙-1-醇
在0℃下向2-甲基-2-(噻唑-2-基)丙酸乙酯(1.30g，6.53mmol)在THF(50mL)中的攪拌溶液中分批添加NaBH4(1.44g，39.1mmol)。將所得溶液在RT下攪拌2h。將反應用水/冰(15mL)淬滅。將所得溶液用3 x 50mL EtOAc萃取。將合併的有機層合併，經無水Na2SO4乾燥，並且真空濃縮。用EtOAc/PE(1：3)將殘餘物從矽膠柱洗脫。這產生600mg(58.5%)呈黃色固體的標題化合物。MS-ESI：158(M+1)。
步驟3-7使用方案127中示出的用於將化合物606”轉化為中間體258的類似程序，以從化合物613”得到中間體259。MS-ESI：464(M+1)。
Figure 108141175-A0202-12-0808-3015
中間體219
Figure 108141175-A0202-12-0808-3016
2-甲基-3-(三氟甲基)-6,7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶-4-胺
步驟1：3-碘-2-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶-4-胺
在0℃下向2-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶-4-胺(2.50g，16.9mmol)在TFA(100mL)中的攪拌溶液中在0℃下分批添加NIS(7.61g，33.8 mmol)。將所得溶液在RT下攪拌1h。將所得混合物真空濃縮並且然後用250mL水稀釋。將所得溶液用2 x 300mL EtOAc萃取。將有機層合併，經無水Na2SO4乾燥，並且真空濃縮。用EtOAc/PE(9：1)將殘餘物從矽膠柱洗脫。這產生1.70g(36.7%)呈白色固體的標題化合物。MS-ESI：275(M+1)
步驟2：2-甲基-3-(三氟甲基)-6,7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶-4-胺
向在氮氣下的密封管中的3-碘-2-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶-4-胺(500mg，1.82mmol)在DMF(10mL)中的攪拌溶液中添加(1,10-鄰二氮雜菲)(三氟甲基)銅(I)(2.27g，7.28mmol)。將所得溶液在80℃下攪拌16h。將固體濾出。將濾液藉由製備型HPLC使用以下條件進行純化：柱：XBridge Shield RP18 OBD柱，30*150mm，5um；流動相A：水(10mM NH4HCO3+0.1%NH3．H2O)，流動相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：經10min 21% B至35% B；254nm；Rt：9.27min。這產生140mg(35.5%)呈白色固體的標題化合物。MS-ESI：217(M+1)
Figure 108141175-A0202-12-0809-3017
中間體260
Figure 108141175-A0202-12-0810-3018
N'-(三級丁基二甲基矽基)-1-環丙基-4-氟-1H-吡唑-3-磺醯亞胺醯胺
步驟1：N-(三級丁基)-1-環丙基-4-氟-1H-吡唑-3-磺醯胺
在RT下向N-(三級丁基)-4-氟-1H-吡唑-3-磺醯胺(3.0g，13.6mmol)在DMF(100mL)中的攪拌溶液中分批添加環丙基硼酸(3.51g，40.8mmol)和Cu2O(1.93g，13.6mmol)。在RT下向上述混合物中滴加吡啶(3.22g，40.8mmol)。將所得混合物在空氣下在70℃下攪拌16h。將所得溶液過濾，將濾餅用EtOAc(50mL)洗滌。將洗液和濾液用水(100mL)稀釋，並且然後用EtOAc(3 x 100mL)萃取。將有機層合併，經無水Na2SO4乾燥，並且真空濃縮。用EtOAc/PE(1：6)將殘餘物從矽膠柱洗脫。這產生呈黃色固體的標題化合物(1.4g，39.5%)。MS-ESI：262(M+1)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.14(d,J=4.7Hz,1H),7.77(s,1H),3.86-3.76(m,1H),1.15(s,9H),1.09-0.96(m,4H)。在NOESY中，在8.14(d,J=4.7Hz,1H)下的Ar-H與在1.09-0.96(m,4H)下環丙基的CH2和在3.86-3.76(m,1H)下的CH具有相關性。
步驟2：1-環丙基-4-氟-1H-吡唑-3-磺醯胺
在RT下向HCl(30mL，濃的)中分批添加N-(三級丁基)-1-環丙基-4-氟-1H-吡唑-3-磺醯胺(1.40g，5.36mmol)。將所得溶液在RT下攪拌1h。將所得溶液真空濃縮。這產生呈棕色固體的標題化合物(1.1g，粗製)。MS-ESI：206(M+1)。
步驟3-4使用方案123中示出的用於將化合物588”轉化為中間體253的類似程序，以從化合物619”得到中間體260。MS-ESI：319(M+1)。
方案131：
Figure 108141175-A0202-12-0811-3019
中間體261
Figure 108141175-A0202-12-0811-3020
N'-(三級丁基二甲基矽基)-2-(三氟甲基)噻唑-5-磺醯亞胺醯胺
步驟1：2-(三氟甲基)噻唑-5-亞磺酸鋰
在氮氣下在-78℃下向2-(三氟甲基)噻唑(500mg，3.27mmol)在THF(10mL)中的攪拌溶液中滴加n-BuLi(2.5M，在己烷中，3.3mL，8.17mmol)。將所得溶液在-78℃下攪拌20min。在-78℃下向上述溶液中引入鼓泡的SO2(g)，持續5min。將所得混合物在RT下攪拌2h並且真空濃縮。這產生1.5g(粗製)呈黃色固體的標題化合物，將其不經進一步純化而用於步驟。MS-ESI：216(M-1)。
步驟2：2-(三氟甲基)噻唑-5-磺醯胺
在0℃下向2-(三氟甲基)噻唑-5-亞磺酸鋰(1.5g，來自最後步驟的粗製物)在ACN(10mL)中的攪拌溶液中分批添加NCS(4.38g，32.7mmol)。將所得溶液在RT下攪拌2h。在0℃下向上述溶液中引入鼓泡的NH3(g)，持續5min。將所得溶液在RT下攪拌2h。將所得混合物真空濃縮。將混合物溶解在EtOAc(200mL)中，然後用水(2 x 50mL)洗滌。將有機層經無水Na2SO4乾燥並且真空濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC用EtOAc/PE(1：1)進行純化。這產生160mg(21.1%經兩步)呈淡黃色固體的標題化合物。MS-ESI：231(M-1)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.40(s,1H),5.32(s,2H)。
步驟3-4使用方案124中示出的用於將化合物593”轉化為中間體254的類似程序，以從化合物623”得到中間體261。MS-ESI：346(M+1)。
Figure 108141175-A0202-12-0812-3021
中間體262
Figure 108141175-A0202-12-0812-3022
N'-(三級丁基二甲基矽基)-4-氟-1-((R)-2-羥丙基)-1H-吡唑-3-磺醯亞胺醯胺
步驟1：(R)-N-(三級丁基)-4-氟-1-(2-羥丙基)-1H-吡唑-3-磺醯胺
在氮氣下向N-(三級丁基)-4-氟-1H-吡唑-5-磺醯胺(1.0g，4.52mmol)在DMF(20mL)中的攪拌溶液中添加K2CO3(1.87g，13.56mmol)和(R)-2-甲基環氧乙烷(524mg，9.04mmol)。將所得溶液在100℃下攪拌16h。將反應用25mL的水淬滅，並且用3 x 30mL EtOAc萃取。將有機層合併，經無水Na2SO4乾燥並且真空濃縮。用EtOAc/PE(1：3)將殘餘物從矽膠柱洗脫。這產生820mg(65.0%)呈黃色固體的標題化合物。MS-ESI：280(M+1)。
步驟2：(R)-4-氟-1-(2-羥丙基)-1H-吡唑-3-磺醯胺
在0℃下向攪拌的濃HCl(10mL)中分批添加(R)-N-(三級丁基)-4-氟-1-(2-羥丙基)-1H-吡唑-3-磺醯胺(820mg，2.94mmol)。將所得溶液在RT下攪拌2h並且然後真空濃縮。用EtOAc(100%)將殘餘物從矽膠柱洗脫。這產生600mg(91.5%)呈黃色油狀物的標題化合物。MS-ESI：224(M+1)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.98(d,J=4.7Hz,1H),7.68(s,2H),5.03(d,J=4.3Hz,1H),4.09-3.90(m,3H),1.07(d,J=5.8Hz,3H)。在NOESY中在7.98(d,J=4.7Hz,1H)下的Ar-H與在4.09-3.90(m,3H)下的CH2具有相關性。
步驟3-4使用方案123中示出的用於將化合物588”轉化為中間體253的類似程序，以從化合物626”得到中間體262。MS-ESI：337(M+1)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.87(d,J=4.8Hz,1H),6.86(s,2H),5.00(br s,1H),4.07-3.89(m,3H),1.10-1.02(m,3H),0.86(s,9H),0.04(s,6H)。
Figure 108141175-A0202-12-0813-3023
中間體263
Figure 108141175-A0202-12-0813-3024
N'-(三級丁基二甲基矽基)-1-環丙基-1H-吡唑-3-磺醯亞胺醯胺
步驟1：1-環丙基-3-硝基-1H-吡唑
在RT下向3-硝基-1H-吡唑(20.0g，177mmol)和環丙基硼酸(30.4g，353mmol)在DCE(500mL)中的攪拌溶液中滴加2,2'-二吡啶(27.6g，177 mmol)。在RT下向上述溶液中分批添加Na2CO3(18.8g，177mmol)和Cu(OAc)2(32.1g，177mmol)。將所得混合物在空氣下在70℃下攪拌16h。使混合物冷卻至RT，然後過濾。將濾餅用EtOAc(100mL)洗滌。將濾液和洗液合並且真空濃縮。將殘餘物用水(500mL)稀釋，用EtOAc(3 x 500mL)萃取。將合併的有機層經無水Na2SO4乾燥。過濾後，將濾液真空濃縮。用EtOAc/PE(1：10)將殘餘物從矽膠柱洗脫。這產生呈黃色油狀物的標題化合物(12.0g，44.3%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.13(d,J=2.5Hz,1H),7.05(d,J=2.6Hz,1H),3.96(tt,J=7.5,3.9Hz,1H),1.21-1.13(m,2H),1.13-1.03(m,2H)。在NOESY中，在3.96(tt,J=7.5,3.9Hz,1H)下的環丙烷的CH與在8.13(d,J=2.5Hz,1H)下的Ar-H具有相關性。
步驟2：1-環丙基-1H-吡唑-3-胺
在氮氣下在RT下向1-環丙基-3-硝基-1H-吡唑(12.0g，78.4mmol)在MeOH(50mL)中的攪拌溶液中分批添加Pd/C(10重量%，120mg)。將混合物在氫氣下(用氫氣囊)在RT下攪拌16h，然後通過矽藻土墊過濾且真空濃縮。這產生呈淡黃色固體的標題化合物(8.68g，90%)。MS-ESI：124(M+1)。
步驟3：1-環丙基-1H-吡唑-3-磺醯氯
在氮氣下在0℃下向1-環丙基-1H-吡唑-3-胺(1.0g，8.13mmol)在ACN(10mL)中的攪拌溶液中滴加HBF4(40重量%，在水中，2.68g，12.2mmol)。在0℃下伴隨攪拌向上述溶液中滴加亞硝酸三級丁酯(1.26g，12.2mmol)。將所得溶液在0℃下攪拌1h。將該溶液指定為溶液A。在0℃下向CuCl(2.41g，24.4mmol)在ACN(5mL)中的攪拌溶液中引入鼓吹的SO2(g)，持續10min，將該溶液指定為溶液B。在0℃下經5min伴隨攪拌向溶液B中滴加溶液A。將所得溶液在0℃下攪拌10min，然後伴隨攪拌使其在RT下再反應3h。將反應用水/冰(10mL)淬滅，並且然後用DCM(2 x 30mL)萃取。將有機層合 並且用鹽水(30mL)洗滌。將有機層經無水Na2SO4乾燥並且真空濃縮。這產生呈黃色油狀物的標題化合物(1.5g，粗製)，將其不經進一步純化而用於下一步驟。
步驟4：1-環丙基-1H-吡唑-3-磺醯胺
在0℃下向攪拌的DCM(25mL)中鼓吹NH3(g)，持續15min，隨後在0℃下滴加在DCM(10mL)中的1-環丙基-1H-吡唑-3-磺醯氯(1.50g，來自最後步驟的粗製物)。將所得溶液在RT下攪拌1h並且然後真空濃縮。用EtOAc/PE(1：1)將殘餘物從矽膠柱洗脫。這產生呈白色固體的標題化合物(250mg，16.4%經兩步)。MS-ESI：186(M-1)。
步驟5-6使用方案123中示出的用於將化合物588”轉化為中間體253的類似程序，以從化合物631”得到中間體263。MS-ESI：301(M+1)。
Figure 108141175-A0202-12-0815-3025
中間體264
Figure 108141175-A0202-12-0815-3026
2,3-雙(三氟甲基)-6,7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶-4-胺
步驟1：3-碘-2-(三氟甲基)-6,7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶-4-胺
在氮氣下在0℃下向2-(三氟甲基)-6,7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶-4-胺(2.0g，9.89mmol)在TFA(20mL)中的攪拌溶液中分批添加NIS(3.34g，14.8mmol)。將所得溶液在RT下攪拌16h。將所得混合物真空濃縮。將殘餘物用50mL水稀釋，並且然後用3 x 80mL EtOAc萃取。將合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。用EtOAc/PE(9：1)將殘餘物從矽膠柱洗脫。這產生2g(61.6%)呈棕色固體的標題化合物。MS-ESI：329(M+1)。
步驟2：2,3-雙(三氟甲基)-6,7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶-4-胺
向在氮氣下的密封管中的3-碘-2-(三氟甲基)-6,7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶-4-胺(450mg，1.37mmol)在DMF(5mL)中的攪拌溶液中添加(1,10-鄰二氮雜菲)(三氟甲基)銅(I)(1.72g，5.48mmol)。將所得溶液在45℃下攪拌16h。將固體濾出。將濾液藉由製備型HPLC使用以下條件進行純化：柱：XBridge Shield RP18 OBD柱，30*150mm，5um；流動相A：水(10mM NH4HCO3+0.1% NH3．H2O)，流動相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：經10min 20% B至35% B；UV 254nm；RT：9.14min。這產生150mg(40.4%)呈暗黃色固體的標題化合物。MS-ESI：271(M+1)。
Figure 108141175-A0202-12-0816-3027
中間體265
Figure 108141175-A0202-12-0817-3028
(2,3-雙(三氟甲基)-6,7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶-4-基)胺基甲酸酯
在氮氣下在0℃下向2,3-雙(三氟甲基)-6,7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶-4-胺(125mg，0.46mmol)在THF(15mL)中的攪拌溶液中分批添加NaH(60重量%，56mg，1.39mmol)。在0℃下向該溶液中添加DMAP(28mg，0.23mmol)。將所得溶液在35℃下攪拌20min。在0℃下伴隨攪拌向上述溶液中滴加氯甲酸2,2,2-三氯乙酯(1.96g，9.25mmol)。將所得溶液在35℃下攪拌3天。然後將反應用30mL水/冰淬滅。將所得溶液用3 x 40mL EtOAc萃取。將合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。用EtOAc/PE(1：9)將殘餘物從矽膠柱洗脫。這產生13mg(6.2%)呈黃色固體的標題化合物。MS-ESI：445/447/449(M+1)。
實例1(化合物165)
Figure 108141175-A0202-12-0817-3029
N'-((5-氟-2,4-二異丙基吡啶-3-基)胺基甲醯基)-5-(2-羥基丙-2-基)噻唑-2-磺醯亞胺醯胺(方案1)
實例2和3(化合物165a和165b)
Figure 108141175-A0202-12-0817-3030
(R)-和(S)-N'-((5-氟-2,4-二異丙基吡啶-3-基)胺基甲醯基)-5-(2-羥基丙-2-基)噻唑-2-磺醯亞胺醯胺
Figure 108141175-A0202-12-0818-3031
步驟1：N-(三級丁基二甲基矽基)-N'-((5-氟-2,4-二異丙基吡啶-3-基)胺基甲醯基)-5-(2-羥基-丙-2-基)噻唑-2-磺醯亞胺醯胺
向用氮氣惰性氣氛吹掃並維持的50-mL圓底燒瓶中，放入在THF(10mL)中的N'-(三級丁基二甲基矽基)-5-(2-羥基丙-2-基)噻唑-2-磺醯亞胺醯胺(206mg，0.61mmol)。向上述溶液中添加NaH(60重量%油分散體，73.6mg，1.84mmol)。將所得溶液在RT下攪拌10min。然後將(5-氟-2,4-二異丙基吡啶-3-基)胺基甲酸苯酯(194mg，0.61mmol)在THF(10mL)中的溶液添加至上述溶液中。伴隨攪拌使所得溶液在RT下再反應2h。然後將反應藉由添加10mL水淬滅。將所得溶液用5 x 20ml EtOAc萃取。將有機相合並且濃縮。這產生360mg呈淡黃色油狀物的粗製標題化合物。MS-ESI：558(M+1)。
步驟2：N'-((5-氟-2,4-二異丙基吡啶-3-基)胺基甲醯基)-5-(2-羥基丙-2-基)噻唑-2-磺醯亞胺醯胺
向50-mL圓底燒瓶中，放入在THF(5mL)和HF吡啶(0.10mL)中的N-(三級丁基二甲基矽基)-N'-((5-氟-2,4-二異-丙基-吡啶-3-基)胺基甲醯基)-5-(2-羥基丙-2-基)噻唑-2-磺醯亞胺醯胺(360mg，粗製)。將所得溶液在RT下攪拌 2h。將所得混合物濃縮。將粗產物藉由製備型HPLC用以下條件進行純化：柱，XBridge BEH130製備型C18 OBD，19*150mm 5um；流動相，水(10mM NH4HCO3)和ACN(經7min 30%至60%梯度)；檢測器，254/210nm。這產生70mg呈灰白色固體的實例1。MS-ESI：444(M+1)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.59(s,1H),8.27(s,1H),7.76(br s,3H),5.82(s,1H),3.25-3.05(m,2H),1.53(s,6H),1.18(d,J=6.9Hz,6H),1.08(d,J=6.8Hz,6H)。
步驟3：手性拆分
將產物(100mg，實例1)用以下條件分離：柱：CHIRALPAK ID，2*25cm(5um)；流動相A：HPLC級Hex(0.1% FA)，相B：HPLC級EtOH；流速：20mL/min；梯度：在18min內15% B至15% B；220/254nm；Rt1：9.555min；Rt2：14.358min。這產生24.6mg(97.9% ee，49.2%)呈白色固體的實例2(快速洗脫)和22.8mg(98.9% ee，45.6%)呈白色固體的實例3。未確認絕對立體化學。
實例2：MS-ESI：444(M+1)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.59(s,1H),8.27(s,1H),7.76(br s,3H),5.82(s,1H),3.25-3.05(m,2H),1.53(s,6H),1.18(d,J=6.9Hz,6H),1.08(d,J=6.8Hz,6H)。
實例3：MS-ESI：444(M+1)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.59(s,1H),8.27(s,1H),7.76(br s,3H),5.82(s,1H),3.25-3.05(m,2H),1.53(s,6H),1.18(d,J=6.9Hz,6H),1.08(d,J=6.8Hz,6H)。
Figure 108141175-A0202-12-0819-3032
Figure 108141175-A0202-12-0820-3033
實例7(化合物164)
Figure 108141175-A0202-12-0820-3034
N'-((5-氟-2,4-二異丙基吡啶-3-基)胺基甲醯基)-2-(2-羥基丙-2-基)噻唑-5-磺醯亞胺醯胺(方案1A)
Figure 108141175-A0202-12-0821-3035
步驟1：(N-((5-氟-2,4-二異丙基吡啶-3-基)胺基甲醯基)-2-(2-羥基丙-2-基)噻唑-5-磺醯亞胺基)胺基甲酸三級丁酯
向用氮氣惰性氣氛吹掃並維持的50-mL圓底燒瓶中，放入在THF(10mL)中的(胺基(2-(2-羥基丙-2-基)噻唑-5-基)(側氧基)-λ6-亞氫硫基)胺基甲酸三級丁酯(327mg，1.02mmol)。向攪拌溶液中添加NaH(60重量%油分散體，122mg，3.05mmol)。將所得溶液在RT下攪拌10min。然後添加N-[5-氟-2,4-雙(丙-2-基)吡啶-3-基]胺基甲酸苯酯(322mg，1.02mmol)在THF(10mL)中的溶液。伴隨攪拌使所得溶液在RT下再反應2h。然後將反應藉由添加3mL水淬滅。將所得混合物濃縮。這產生500mg呈黃色油狀物的粗製標題化合物。MS-ESI：544(M+1)。
步驟2：N'-((5-氟-2,4-二異丙基吡啶-3-基)胺基甲醯基)-2-(2-羥基丙-2-基)噻唑-5-磺醯亞胺醯胺
向50-mL圓底燒瓶中，放入在HCl(4M)/二
Figure 108141175-A0202-12-0821-2793
(20mL)中的(N-((5-氟-2,4-二異丙基吡啶-3-基)-胺基甲醯基)-2-(2-羥基丙-2-基)噻唑-5-磺醯亞胺基)胺基甲酸酯(500mg粗製)。將所得溶液在RT下攪拌2h。將所得混合物濃縮。將粗產物藉由製備型HPLC用以下條件進行純化：柱，XBridge製備型C18 OBD，5um，19*150mm；流動相，水(10mM NH4HCO3)和ACN(在6min內5%至41%梯度)；檢測器，254/210nm。這產生90mg呈灰白色固體的實例7。MS-ESI：444(M+1)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.60(s,1H),8.29(s,1H),8.06(s,1H),7.86(s,2H),6.26(s,1H),3.29-3.05(m,2H),1.49(s,6H),1.20-0.99(m,12H)。
Figure 108141175-A0202-12-0822-3036
實例9(化合物159)
Figure 108141175-A0202-12-0822-3037
N'-((1,2,3,5,6,7-六氫二環戊并[b,e]吡啶-8-基)胺基甲醯基)-5-(2-羥基丙-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-3-磺醯亞胺醯胺(方案2)
Figure 108141175-A0202-12-0822-3038
步驟1：N-(三級丁基二甲基矽基)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫二環戊并[b,e]吡啶-8-基)胺基甲醯基)-5-(2-羥基丙-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-3-磺醯亞胺醯胺
向用氮氣惰性氣氛吹掃並維持的50-mL圓底燒瓶中，放入在THF(10mL)中的N-(三級丁基二甲基矽基)-5-(2-羥基丙-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-3-磺 醯亞胺醯胺(160mg，0.41mmol)。在0℃下向攪拌溶液中添加NaH(60重量%油分散體，48.7mg，1.22mmol)。將所得溶液在RT下攪拌10min。然後將(1,2,3,5,6,7-六氫二環戊并[b,e]吡啶-8-基)胺基甲酸2,2,2-三氯乙酯(142mg，0.41mmol)添加至反應溶液中。伴隨攪拌使所得溶液再反應2h，同時在油浴中將溫度維持在40℃。然後將反應藉由添加10mL H2O淬滅。將所得溶液用5x20mL EtOAc萃取並且將有機層合並且濃縮。將殘餘物使用TLC用DCM/MeOH=10：1進行純化。這產生230mg(95.4%)呈淡黃色固體的標題化合物。MS-ESI：595(M+1)。
步驟2：N'-((1,2,3,5,6,7-六氫二環戊并[b,e]吡啶-8-基)胺基甲醯基)-5-(2-羥基丙-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-3-磺醯亞胺醯胺
向50-mL圓底燒瓶中，放入在THF(8mL)中的N-(三級丁基二甲基矽基)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫二環戊并[b,e]吡啶-8-基)胺基甲醯基)-5-(2-羥基丙-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-3-磺醯亞胺醯胺(230mg，0.39mmol)。向上述溶液中滴加HF-吡啶(0.1mL)。將所得溶液在RT下攪拌30min。將所得混合物濃縮。將粗產物藉由製備型HPLC用以下條件進行純化：柱，XBridge製備型C18 OBD，19*150mm 5um；流動相，水(10mM NH4HCO3+0.1%NH3．H2O)和ACN(經6min 10%至54%梯度)；檢測器，UV，210/254nm。這產生102mg(53.8%)呈灰白色固體的實例9。MS-ESI：481(M+1)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.74(s,1H),7.58(s,2H),7.52(s,5H),6.75(s,1H),5.43(s,1H),2.79(t,J=7.6Hz,4H),2.71(t,J=7.5Hz,4H),2.00-1.80(m,4H),1.34(s,6H)。
Figure 108141175-A0202-12-0823-3039
Figure 108141175-A0202-12-0824-3040
Figure 108141175-A0202-12-0825-3041
Figure 108141175-A0202-12-0826-3042
Figure 108141175-A0202-12-0827-3043
Figure 108141175-A0202-12-0828-3044
實例28(化合物118)
Figure 108141175-A0202-12-0828-3045
N'-((1,2,3,5,6,7-六氫二環戊并[b,e]吡啶-8-基)胺基甲醯基)-4-(2-羥乙基)-2-(2-羥基丙-2-基)噻唑-5-磺醯亞胺醯胺(方案2A)
Figure 108141175-A0202-12-0828-3046
步驟1：N-(三級丁基二甲基矽基)-4-(2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)乙基)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫二環戊并[b,e]吡啶-8-基)胺基甲醯基)-2-(2-羥基丙-2-基)噻唑-5-磺醯亞胺醯胺
向100-mL圓底燒瓶中，放入在THF(15mL)中的N-(三級丁基二甲基矽基)-4-(2-((三級丁基二甲基-矽基)氧基)乙基)-2-(2-羥基丙-2-基)噻唑-5-磺醯亞胺醯胺(200mg，0.41mmol)。向上述溶液中添加NaH(60重量%油分散體，32.8mg，0.82mmol)，然後將(1,2,3,5,6,7-六氫二環戊并[b,e]吡啶-8-基)胺基甲酸2,2,2-三氯乙酯(142mg，0.41mmol)添加至反應溶液中。將所得溶液在RT下攪拌30min。然後將反應藉由添加5.0mL水淬滅。將所得溶液用3 x 15mL EtOAc萃取，並且將有機層合併並且經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。用DCM/MeOH(10：1)將殘餘物從矽膠洗脫。這產生210mg(75%)呈黃色油狀物的標題化合物。MS-ESI：694(M+1)。
步驟2：N'-((1,2,3,5,6,7-六氫二環戊并[b,e]吡啶-8-基)胺基甲醯基)-4-(2-羥乙基)-2-(2-羥基丙-2-基)噻唑-5-磺醯亞胺醯胺
向100-mL圓底燒瓶中，放入在HCl的二
Figure 108141175-A0202-12-0829-2794
(10mL，4M)溶液中的N-(三級丁基二甲基矽基)-4-(2-((三級丁基二甲基-矽基)氧基)乙基)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫二環戊并[b,e]吡啶-8-基)胺基甲醯基)-2-(2-羥基丙-2-基)噻唑-5-磺醯亞胺醯胺(200mg，0.29mmol)。將所得溶液在RT下攪拌30min。將所得混合物濃縮。將粗產物藉由製備型HPLC用以下條件進行純化：柱，XBridge製備型OBD C18，30*150mm 5um；流動相，水(10mM NH4HCO3)和ACN(在5min內4%至28%梯度)；檢測器，UV 254/220nm。這產生90mg(67%)呈白色固體的實例28。MS-ESI：466(M+1)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.73(s,1H),7.76(br s,2H),6.19(s,1H),4.90-4.70(br s,1H),3.80-3.60(m,2H),3.20-3.00(m,2H),2.90-2.60(m,8H),2.10-1.80(m,4H),1.48(d,J=6.0Hz,6H)。
[表18].下表中的實例使用如實例28和方案2A中所述的類似條件由適當起始物質製備。
Figure 108141175-A0202-12-0830-3047
實例34(化合物107)
Figure 108141175-A0202-12-0831-3048
N'-((1,2,3,5,6,7-六氫二環戊并[b,e]吡啶-8-基)胺基甲醯基)-4-(2-羥基丙-2-基)-5-甲基噻吩-2-磺醯亞胺醯胺(方案2B)
Figure 108141175-A0202-12-0831-3049
步驟1：N-(三級丁基二甲基矽基)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫二環戊并[b,e]吡啶-8-基)胺基甲醯基)-4-(2-羥基丙-2-基)-5-甲基噻吩-2-磺醯亞胺醯胺
N-(三級丁基二甲基矽基)-4-(2-羥基丙-2-基)-5-甲基噻吩-2-磺醯亞胺醯胺(250mg，0.72mmol)在THF(10mL)中。向上述溶液中添加NaH(60重量%油分散體，57.2mg，1.43mmol)。將所得溶液在RT下攪拌10min。然後將(1,2,3,5,6,7-六氫二環戊并[b,e]吡啶-8-基)胺基甲酸2,2,2-三氯乙酯(251mg，0.72mmol)添加至反應溶液中。伴隨攪拌使所得溶液在30℃下再反應16h。然後將反應藉由添加10mL水淬滅。將所得混合物濃縮。用DCM/MeOH(10：1)將殘餘物從矽膠洗脫。這產生270mg(68.6%)呈白色固體的標題化合物。MS-ESI：549(M+1)。
步驟2：N'-((1,2,3,5,6,7-六氫二環戊并[b,e]吡啶-8-基)胺基甲醯基)-4-(2-羥基丙-2-基)-5-甲基噻吩-2-磺醯亞胺醯胺
向50-mL圓底燒瓶中，放入在CH3OH(10mL)中的N-(三級丁基二甲基矽基)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫二環戊[b,e]吡啶-8-基)胺基甲醯基)-4-(2-羥基丙 -2-基)-5-甲基噻吩-2-磺醯亞胺醯胺(270mg，0.49mmol)。向上述溶液中添加矽膠(5.0g)。將所得混合物在RT下攪拌2h。將所得混合物濃縮。用DCM/MeOH(8：1)將殘餘物從矽膠洗脫。將粗產物藉由製備型HPLC用以下條件進行純化：柱，Sunfire製備型C18 OBD，10um，19*250mm；流動相，水(0.1% FA)和ACN(經7min 10%至40%梯度)；檢測器，UV。這產生100mg(46.78%)呈白色固體的實例34。MS-ESI：435(M+1)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：8.72(s,1H),8.14(s,1H),7.64(br s,2H),7.48(s,1H),5.11(br s,1H),2.81-2.74(m,4H),2.73-2.71(m,4H),2.54(s,3H),1.99-1.92(m,4H),1.44(s,6H)。
Figure 108141175-A0202-12-0832-3050
Figure 108141175-A0202-12-0833-3051
Figure 108141175-A0202-12-0834-3052
Figure 108141175-A0202-12-0835-3053
實例49(化合物183)
Figure 108141175-A0202-12-0835-3054
N'-((3-氟-1,2,3,5,6,7-六氫二環戊并[b,e]吡啶-8-基)胺基甲醯基)-2-(2-羥基丙-2-基)噻唑-5-磺醯亞胺醯胺(方案3)
Figure 108141175-A0202-12-0836-3055
步驟1：2-(2-羥基丙-2-基)噻唑-5-磺醯亞胺醯胺
向100-mL圓底燒瓶中，放入在二
Figure 108141175-A0202-12-0836-2795
(50mL)和HCl水溶液(10mL，12M)中的N-(三級丁基二甲基矽基)-2-(2-羥基丙-2-基)-1,3-噻唑-5-磺醯亞胺醯胺(2.0g，5.96mmol)。將所得溶液在RT下攪拌2h。將所得混合物濃縮。這產生2.0g呈白色固體的粗製標題化合物。MS-ESI：222(M+1)。
步驟2：N'-((3-氟-1,2,3,5,6,7-六氫二環戊并[b,e]吡啶-8-基)胺基甲醯基)-2-(2-羥基-丙-2-基)噻唑-5-磺醯亞胺醯胺
向25-mL圓底燒瓶中，放入(3-氟-1,2,3,5,6,7-六氫二環戊并[b,e]吡啶-8-基)胺基甲酸2,2,2-三氯乙酯(66g，0.18mmol)在THF(2.0mL)中的溶液。隨後在0℃下添加NaH(60重量%油分散體，14.4mg，0.36mmol)。將所得溶液在RT下攪拌10min。向該溶液中添加2-(2-羥基丙-2-基)-1,3-噻唑-5-磺醯亞胺醯胺(40mg，0.18mmol)。將所得溶液在45℃下攪拌過夜。然後將反應藉由添加0.5mL水淬滅。將所得混合物濃縮。將粗產物藉由製備型HPLC用以下條件進行純化：柱，Sunfire製備型C18 OBD，10um，19*250mm；流動相，水(0.05% FA)和ACN(經7min 5%至30%梯度)；檢測器，UV。這產生5.4mg(6.8%)呈白色固體的實例49。MS-ESI：440(M+1)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 9.04(s,1H),8.10(s,1H),5.99-5.60(m,1H),3.00-2.60(m,8H),2.10-1.90(m,2H),1.51(s,6H)。
Figure 108141175-A0202-12-0837-3056
實例51(化合物120)
Figure 108141175-A0202-12-0837-3057
4-((二甲基胺基)甲基)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫二環戊并[b,e]吡啶-8-基)胺基甲醯基)-N-甲基苯磺醯亞胺醯胺(方案3A)
Figure 108141175-A0202-12-0837-3058
步驟1：4-((二甲基胺基)甲基)-N'-甲基苯磺醯亞胺醯胺
在RT下向50mL圓底燒瓶中添加在DCM(3.0mL)中的N-(三級丁基二甲基矽基)-4-((二甲基胺基)甲基)-N'-甲基苯磺醯亞胺醯胺(600mg，1.76mmol)。向該攪拌溶液中滴加TFA(3mL，40mmol)。將所得混合物攪拌30min且減壓濃縮。將粗產物(500mg)藉由製備型HPLC用以下條件進行純化(柱： XBridge製備型OBD C18，30 x 150mm，5um；流動相A：水(10mM，NH4HCO3)，流動相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：在8min內5% B至45% B；254/210nm；Rt：6.13min)，得到呈白色固體的標題化合物(250mg，62.6%)。MS-ESI：228(M+1)。
步驟2：4-((二甲基胺基)甲基)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫二環戊并[b,e]吡啶-8-基)胺基甲醯基)-N-甲基苯磺醯亞胺醯胺
在0℃下向用氮氣惰性氣氛吹掃並維持的50-mL圓底燒瓶中，放入在THF(10mL)中的4-((二甲基胺基)甲基)-N'-甲基苯磺醯亞胺醯胺(180mg，0.79mmol)。在0℃下向攪拌溶液中分批添加NaH(60重量%油分散體，63.2mg，1.58mmol)。將所得混合物在0℃下攪拌15min。在0℃下向上述混合物中滴加在THF(3mL)中的(1,2,3,5,6,7-六氫二環戊并[b,e]吡啶-8-基)胺基甲酸2,2,2-三氯乙酯(277mg，0.79mmol)。將所得混合物在RT下再攪拌2h。將反應在0℃下藉由添加水/冰(0.5mL)淬滅。將所得混合物減壓濃縮。將粗產物(300mg)藉由製備型HPLC用以下條件進行純化(柱：XBridge製備型OBD C18 30 x 150mm 5um；流動相A：水(10mM NH4HCO3)，流動相B：ACN(經7min 5%至50%梯度)，流速：60mL/min；254/210nm UV檢測器；Rt 6.37min)，得到呈白色固體的實例51(80mg，23%)。MS-ESI：428(M+1)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.84(s,1H),7.80(d,J=8.4Hz,2H),7.54(d,J=8.4Hz,2H),3.48(s,2H),2.85-2.73(m,4H),2.73-2.65(m,4H),2.44(s,3H),2.17(s,6H),2.00-1.80(m,4H)。
實例52(化合物162)
Figure 108141175-A0202-12-0838-3059
2-(2-羥基丙-2-基)-N'-((3-甲基-1,2,3,5,6,7-六氫二環戊并[b,e]吡啶-8-基)胺基甲醯基)噻唑-5-磺醯亞胺醯胺(方案4)
Figure 108141175-A0202-12-0839-3060
步驟1：(2-(2-羥基丙-2-基)-N-((3-甲基-1,2,3,5,6,7-六氫二環戊并[b,e]-吡啶-8-基)胺基甲醯基)噻唑-5-磺醯亞胺基)胺基甲酸三級丁酯
向用氮氣惰性氣氛吹掃並維持的1-L圓底燒瓶中，放入(胺基(2-(2-羥基丙-2-基)噻唑-5-基)(側氧基)-λ6-亞氫硫基)胺基甲酸三級丁酯(12.8g，40mmol)在THF(300mL)中的溶液。隨後在0℃下分若干批次添加NaH(60重量%油分散體，2.66g，66.4mmol)。將所得溶液在RT下攪拌20min。在0℃下伴隨攪拌向該溶液中滴加N-(3-甲基-1,2,3,5,6,7-六氫二環戊并[b,e]吡啶-8-基)-1H-咪唑-1-甲醯胺(7.5g，27mmol)在DMF(50mL)中的溶液。將所得溶液在RT下攪拌2h。將所得混合物藉由添加10mL的H2O淬滅。將所得溶液用2x300mL EtOAc萃取。將合併的有機層用3 x 200mL H2O洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。用DCM/MeOH(10：1)將殘餘物從矽膠洗脫。這產生3.5g(24.6%)呈白色固體的標題化合物。MS-ESI：536(M+1)。
步驟2：2-(2-羥基丙-2-基)-N'-((3-甲基-1,2,3,5,6,7-六氫二環戊并[b,e]吡啶-8-基)-胺基甲醯基)噻唑-5-磺醯亞胺醯胺
向500-mL圓底燒瓶中，放入(2-(2-羥基丙-2-基)-N-((3-甲基-1,2,3,5,6,7-六氫二環戊并[b,e]吡啶-8-基)胺基甲醯基)噻唑-5-磺醯亞胺基)胺基甲酸三級丁酯(3.5g，6.53mmol)在二
Figure 108141175-A0202-12-0839-2796
(210mL)中的溶液。隨後在0℃下伴隨攪拌滴加HCl(52.5mL，12M)。將所得溶液在RT下攪拌2h。將溶液的pH值用Na2CO3(1.6M)調節至7-8。將所得溶液用4 x 500mL EtOAc萃取。將合併的 有機相經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。將粗產物藉由製備型HPLC用以下條件進行純化：柱，XBridge製備型C18 OBD，19*150mm 5um；流動相，水(10mM NH4HCO3)和ACN(經6min 4%至22%梯度)；檢測器，220/254nm UV。這產生2g(71%)呈白色固體的實例52。MS-ESI：436(M+1)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.80(s,1H),8.08(s,1H),7.89(br s,2H),6.28(s,1H),3.03-2.98(m,1H),2.83-2.79(t,J=7.2Hz,2H),2.72-2.61(m,4H),2.27-2.20(m,1H),2.07-1.92(m,2H),1.51-1.45(m,7H),1.21-1.19(d,J=8.0Hz,3H)。
實例53(化合物104)
Figure 108141175-A0202-12-0840-3061
4-(2-羥基丙-2-基)-5-甲基-N'-((3-甲基-1,2,3,5,6,7-六氫二環戊并[b,e]吡啶-8-基)胺基甲醯基)噻唑-2-磺醯亞胺醯胺(方案4A)
Figure 108141175-A0202-12-0840-3062
步驟1：N-(三級丁基二甲基矽基)-4-(2-羥基丙-2-基)-5-甲基-N'-((3-甲基-1,2,3,5,6,7-六氫二環戊并[b,e]吡啶-8-基)胺基甲醯基)噻唑-2-磺醯亞胺醯胺
向100-mL圓底燒瓶中，放入在DMF(15mL)中的N-(3-甲基-1,2,3,5,6,7-六氫二環戊并[b,e]吡啶-8-基)-1H-咪唑-1-甲醯胺(150mg，0.43mmol)。向攪拌溶液中添加NaH(60重量%油分散體，56.1mg，1.29mmol)。隨後添加N'-(三級丁基二甲基矽基)-4-(2-羥基丙-2-基)-5-甲基噻唑-2-磺醯亞胺醯胺(120mg，0.43mmol)在DMF(5.0mL)中的溶液。將所得溶液在油浴中在30℃下攪拌16h。然後將反應藉由添加15mL水淬滅。將所得溶液用2 x 30mL EtOAc萃取。 將合併的萃取物經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。這產生180mg(74.4%)呈黃色固體的標題化合物。MS-ESI：564(M+1)。
2：4-(2-羥基丙-2-基)-5-甲基-N'-((3-甲基-1,2,3,5,6,7-六氫二環戊并[b,e]吡啶-8-基)胺基甲醯基)噻唑-2-磺醯亞胺醯胺
向50-mL圓底燒瓶中，放入在THF(15mL)中的N-(三級丁基二甲基矽基)-4-(2-羥基丙-2-基)-5-甲基-N'-((3-甲基-1,2,3,5,6,7-六氫二環戊并[b,e]吡啶-8-基)胺基甲醯基)噻唑-2-磺醯亞胺醯胺(180mg，0.32mmol)，向攪拌溶液中添加TBAF(250mg，0.96mmol)。將所得溶液在RT下攪拌5h。將所得混合物濃縮。用DCM/MeOH(10：1)將殘餘物從矽膠洗脫。將粗產物藉由製備型HPLC用以下條件進行純化：柱，SunFire製備型C18 OBD，19*150mm 5um；流動相，水(0.1% FA)和ACN(經10min 12%至22%梯度)；檢測器，UV 254nm。這產生40mg(27.87%)呈白色固體的實例53。MS-ESI：450(M+1)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.84(s,1H),5.96(s,1H),2.91-3.04(m,1H),2.85-2.80(m,2H),2.75-2.62(m,4H),2.44(s,3H),2.25-2.15(m,1H),2.00-1.90(m,2H),1.58(s,6H),1.42-1.40(m,1H),1.20(d,J=7.8Hz,3H)
Figure 108141175-A0202-12-0841-3063
實例55(化合物158)
Figure 108141175-A0202-12-0842-3064
N'-((1,2,3,5,6,7-六氫二環戊并[b,e]吡啶-8-基)胺基甲醯基)-5-(2-羥基丙-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺醯亞胺醯胺(方案5)
Figure 108141175-A0202-12-0842-3065
向用氮氣惰性氣氛吹掃並維持的50-mL圓底燒瓶中，放入在DMF(5mL)中的N-(1,2,3,5,6,7-六氫二環戊并[b,e]吡啶-8-基)-1H-咪唑-1-甲醯胺(246mg，0.92mmol)。向上述溶液中添加5-(2-羥基丙-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺醯亞胺醯胺(200mg，0.92mmol)and NaH(60重量%油分散體，73.6mg，1.84mmol)。將所得溶液在RT下攪拌1h。將所得混合物用3mL H2O淬滅且濃縮。將粗產物藉由製備型HPLC用以下條件進行純化：柱，XBridge製備型C18 OBD，19*150mm，5um；流動相，水(10mM NH4HCO3+0.1%NH3.H2O)和ACN(在6min內5%至38%梯度)；檢測器，UV 210/254nm。這產生8.2mg(2.14%)呈白色固體的實例55。MS-ESI：419(M+1)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )8.70(s,1H),7.47(s,2H),6.49(s,1H),5.51(s,1H),4.04(s,3H),2.90-2.60(m,8H),2.00-1.80(m,4H),1.48(s,6H)。
[表22].下表中的實例使用如實例55和方案5中所述的類似條件由適當起始物質製備。
Figure 108141175-A0202-12-0843-3066
Figure 108141175-A0202-12-0844-3067
Figure 108141175-A0202-12-0845-3068
實例68(化合物115)
Figure 108141175-A0202-12-0845-3069
N'-((2-氟-3,5-二異丙基吡啶-4-基)胺基甲醯基)-2-(2-羥基丙-2-基)噻唑-5-磺醯亞胺醯胺(方案6)
Figure 108141175-A0202-12-0845-3070
步驟1：N-(三級丁基二甲基矽基)-N'-((2-氟-3,5-二異丙基吡啶-4-基)胺基甲醯基)-2-(2-羥基丙-2-基)噻唑-5-磺醯亞胺醯胺
向100-mL圓底燒瓶中，放入在THF(10mL)中的2-氟-4-異氰醯基-3,5-二異丙基吡啶(240mg，1.22mmol)，向攪拌溶液中添加NaH(60重量%油分散體，59mg，2.45mmol)和N'-(三級丁基二甲基矽基)-2-(2-羥基丙-2-基)噻唑-5-磺醯亞胺醯胺(410mg，1.22mmol)。將所得溶液在25℃下攪拌2h。然後將反應藉由添加20mL水淬滅。將所得溶液用2 x 20mL EtOAc萃取並且將有機層合併並乾燥且濃縮。這產生400mg(59%)呈黃色固體的標題化合物。MS-ESI：558(M+1)。
步驟2：N'-((2-氟-3,5-二異丙基吡啶-4-基)胺基甲醯基)-2-(2-羥基丙-2-基)噻唑-5-磺醯亞胺醯胺
向100-mL圓底燒瓶中，放入在THF(10mL)和HF-吡啶(31mg，1.08mmol，70重量%)中的N-(三級丁基二甲基矽基)-N'-((2-氟-3,5-二異丙基-吡啶-4-基)胺基甲醯基)-2-(2-羥基丙-2-基)噻唑-5-磺醯亞胺醯胺(400mg，0.72mmol)。將所得溶液在25℃下攪拌2h。將所得混合物濃縮。將粗產物藉由製備型HPLC用以下條件進行純化：柱，XBridge製備型OBD C18，30*150mm 5um；流動相，水(10mM NH4HCO3)和ACN(經6min 5%至35%梯度)；檢測器，UV 220/254nm。這產生200mg(63%)呈白色固體的實例68。MS-ESI：443(M+1)。1H NMR(400MHz,CD3OD-d 4 )δ 8.14(s,1H),7.92(s,1H),3.30-3.00(m,2H),1.59(s,6H),1.50-1.10(m,12H)。
實例69(化合物106)
Figure 108141175-A0202-12-0846-3071
3-氟-N'-((5-氟-2,4-二異丙基吡啶-3-基)胺基甲醯基)-5-(2-羥基丙-2-基)噻吩-2-磺醯亞胺醯胺(方案7)
Figure 108141175-A0202-12-0847-3072
向50-mL圓底燒瓶中，放入在THF(15mL)中的5-氟-3-異氰醯基-2,4-二異丙基吡啶(120mg，0.50mmol)。向攪拌溶液中添加NaH(60重量%油分散體，60.4mg，1.51mmol)。將所得溶液在RT下攪拌10min。然後添加3-氟-5-(2-羥基丙-2-基)噻吩-2-磺醯亞胺醯胺(150mg，粗製)。伴隨攪拌使所得溶液在RT下再反應1h。然後將反應藉由添加20mL水淬滅。將所得溶液用5x30mL EtOAc萃取並且將合併的萃取物濃縮。將粗產物藉由製備型HPLC用以下條件進行純化：柱，XBridge製備型C18 OBD，5um，19*150mm；流動相，水(10mM NH4HCO3)和ACN(經6min 5%至50%梯度)；檢測器，UV(254/210nm)。這產生75mg(32%)呈灰白色固體的實例69。MS-ESI：461(M+1)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 8.54(s,1H),8.29(s,1H),7.68(br s,2H),6.96(s,1H),5.83(s,1H),3.38-3.17(m,2H),1.45(s,6H),1.22(d,J=7.1Hz,6H),1.10(d,J=6.7Hz,6H)。
Figure 108141175-A0202-12-0847-3073
Figure 108141175-A0202-12-0848-3074
Figure 108141175-A0202-12-0849-3075
Figure 108141175-A0202-12-0850-3076
Figure 108141175-A0202-12-0851-3077
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Figure 108141175-A0202-12-0887-3114
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#該手性層析溶劑和類似溶劑中NH3的量藉由添加2M NH3在甲醇中至所希望的NH3濃度來調節。在這種情況下，NH3在甲醇中的所得濃度係8mM。
單晶體X射線晶體學分析在化合物162bb(上表23中示出的實例107)上進行。圖1示出了含有化合物162bb的兩個晶體學獨立的分子的非對稱單元的球棒模型，為清楚起見其中將氫原子省略。下表M示出了化合物162bb的分數原子座標。化合物162bb的X射線晶體結構數據示出了硫和碳立體中心的(R)組態。
Figure 108141175-A0202-12-0894-3121
Figure 108141175-A0202-12-0895-3122
Figure 108141175-A0202-12-0896-3123
實例233(化合物652)
Figure 108141175-A0202-12-0897-3124
N'-((3,3-二甲基-1,2,3,5,6,7-六氫二環戊并[b,e]吡啶-8-基)胺基甲醯基)-5-(羥甲基)-1-異丙基-1H-吡唑-3-磺醯亞胺醯胺(方案I)
實例234(化合物652b)和235(化合物652a)
Figure 108141175-A0202-12-0897-3125
(R)-和(S)-N'-((3,3-二甲基-1,2,3,5,6,7-六氫二環戊并[b,e]吡啶-8-基)胺基甲醯基)-5-(羥甲基)-1-異丙基-1H-吡唑-3-磺醯亞胺醯胺
Figure 108141175-A0202-12-0897-3126
步驟1：N-(三級丁基二甲基矽基)-5-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-N'-((3,3-二甲基-1,2,3,5,6,7-六氫二環戊并[b,e]吡啶-8-基)胺基甲醯基)-1-異丙基-1H-吡唑-3-磺醯亞胺醯胺
在0℃下向在氮氣下的100-mL 3頸圓底燒瓶中的N'-(三級丁基二甲基矽基)-5-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-1-異丙基-1H-吡唑-3-磺醯亞胺醯胺(1.0g，2.2mmol)在THF(50mL)中的攪拌溶液中分批添加t-BuOK(493mg，4.4mmol)。將所得溶液在0℃下攪拌15min。在0℃下向上述混合物中滴加在THF(5mL)中的(3,3-二甲基-1,2,3,5,6,7-六氫二環戊并[b,e]吡啶-8-基)胺基甲酸2,2,2-三氯乙酯(830mg，2.2mmol)。將所得混合物在RT下攪拌過夜。然後將所得溶液用水(5mL)淬滅。將混合物真空濃縮。用DCM/MeOH(20：1)將殘餘物從矽膠洗脫。這產生400mg(27%)呈灰白色固體的標題化合物。MS-ESI：675(M+1)。
步驟2：N'-((3,3-二甲基-1,2,3,5,6,7-六氫二環戊并[b,e]吡啶-8-基)胺基甲醯基)-5-(羥甲基)-1-異丙基-1H-吡唑-3-磺醯亞胺醯胺
在0℃下向在100-mL圓底燒瓶中的N-(三級丁基二甲基矽基)-5-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-N'-((3,3-二甲基-1,2,3,5,6,7-六氫二環戊并[b,e]吡啶-8-基)胺基甲醯基)-1-異丙基-1H-吡唑-3-磺醯亞胺醯胺(400mg，0.59mmol)在THF(20mL)中的攪拌溶液中滴加HF-吡啶(70重量%，50mg，1.77mmol)。將反應溶液在RT下攪拌2h。將所得混合物真空濃縮。將粗產物藉由製備型HPLC使用以下條件進行純化：XBridge製備型C18 OBD柱19×150mm 5um；流動相A：水(10mM NH4HCO3)，流動相B：ACN；流速：25mL/min；梯度：經7min 9% B至36% B；UV 254/210nm；Rt：7.13min。這產生200mg(75.6%)呈白色固體的實例233。MS-ESI：447(M+1)。1H NMR(400MHz,MeOH-d 4 )δ 6.70(s,1H),4.79-4.74(m,1H),4.66(s,2H),2.95(t,J=7.6Hz,2H),2.86-2.76 (m,4H),2.16-2.03(m,2H),1.96(t,J=7.2Hz,2H),1.52(d,J=6.6Hz,3H),1.51(d,J=6.6Hz,3H),1.27(s,6H)。
步驟3：手性拆分
將實例233(200mg)藉由製備型手性HPLC用以下條件拆分：柱：CHIRALPAK AS，2*25cm(5um)；流動相A：CO2，流動相B：EtOH(2mM NH3 -MeOH)；流速：40mL/min；梯度：20% B；220nm；RT1：4.54；RT2：6.29；注射體積：2.5ml；運行次數：10。這產生81mg實例234，隨後是75mg實例235，兩者均為白色固體。
實例234：MS-ESI：447(M+1)。1H NMR(400MHz,MeOH-d 4 )δ 6.70(s,1H),4.79-4.72(m,1H),4.66(s,2H),2.95(t,J=7.6Hz,2H),2.84-2.73(m,4H),2.16-2.03(m,2H),1.96(t,J=7.3Hz,2H),1.52(d,J=6.6Hz,3H),1.51(d,J=6.6Hz,3H),1.27(s,6H)。
實例235：MS-ESI：447(M+1)。1H NMR(400MHz,MeOH-d 4 )δ 6.70(s,1H),4.81-4.74(m,1H),4.66(s,2H),2.95(t,J=7.6Hz,2H),2.86-2.75(m,4H),2.14-2.05(m,2H),1.96(t,J=7.3Hz,2H),1.52(d,J=6.6Hz,3H),1.51(d,J=6.6Hz,3H),1.27(s,6H)。
實例236(化合物695)
Figure 108141175-A0202-12-0899-3127
N'-((1,2,3,5,6,7-六氫二環戊并[b,e]吡啶-8-基)胺基甲醯基)-5-(2-羥基丙-2-基)-3-甲基噻吩-2-磺醯亞胺醯胺(方案II)
Figure 108141175-A0202-12-0900-3128
步驟1：N-(三級丁基二甲基矽基)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫二環戊并[b,e]吡啶-8-基)胺基甲醯基)-5-(2-羥基丙-2-基)-3-甲基噻吩-2-磺醯亞胺醯胺
在0℃下向在氮氣下的50-mL圓底燒瓶中的N-(三級丁基二甲基矽基)-5-(2-羥基丙-2-基)-3-甲基噻吩-2-磺醯亞胺醯胺(150mg，0.43mmol)在THF(10mL)中的攪拌溶液中添加NaH(60重量%，在礦物油中的分散體，34.4mg，0.86mmol)。將所得溶液在RT下攪拌10min。然後在0℃下將在THF(5mL)中的(1,2,3,5,6,7-六氫二環戊并[b,e]吡啶-8-基)胺基甲酸2,2,2-三氯乙酯(150mg，0.43mmol)滴加到混合物中。將所得溶液在RT下攪拌1h。然後將反應藉由添加1.0mL水淬滅。將所得混合物真空濃縮。用DCM/MeOH(10：1)將殘餘物從矽膠洗脫。這產生230mg(97.4%)呈黃色固體的標題化合物。MS-ESI：549(M+1)。
步驟2：N'-((1,2,3,5,6,7-六氫二環戊并[b,e]吡啶-8-基)胺基甲醯基)-5-(2-羥基丙-2-基)-3-甲基噻吩-2-磺醯亞胺醯胺
在RT下向在50-mL圓底燒瓶中的N-(三級丁基二甲基矽基)-N'-((1,2,3,5,6,7-六氫二環戊并[b,e]吡啶-8-基)胺基甲醯基)-5-(2-羥基丙-2-基)-3-甲基噻吩-2-磺醯亞胺醯胺(230mg，0.42mmol)在THF(10mL)中的攪拌溶液中分批添加TBAF(110mg，0.42mmol)。將所得溶液在RT下攪拌1h。將所得混合物真空濃縮。將粗產物藉由製備型HPLC使用以下條件進行純化：XBridge製備型OBD C18柱，30 x 150mm 5um；流動相，水(10mM NH4HCO3)和ACN(在7min內20%至60%)；254/210nm；RT：6.13min。這產生100mg(55%)呈白色固體的實例236。MS-ESI：435(M+1)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.67(s,1H),7.56(br,s,2H),6.81 (s,1H),5.67(s,1H),2.82-2.68(m,8H),2.37(s,3H),2.00-1.92(m,4H),1.48(s,3H),1.47(s,3H)
Figure 108141175-A0202-12-0901-3129
Figure 108141175-A0202-12-0902-3130
Figure 108141175-A0202-12-0903-3131
Figure 108141175-A0202-12-0904-3132
實例250(化合物665)
Figure 108141175-A0202-12-0904-3133
N'-((3,3-二甲基-1,2,3,5,6,7-六氫二環戊并[b,e]吡啶-8-基)胺基甲醯基)-2-(2-羥基丙-2-基)-4-((甲基胺基)甲基)噻唑-5-磺醯亞胺醯胺(方案III)
Figure 108141175-A0202-12-0905-3134
步驟1：4-(溴甲基)-N'-((3,3-二甲基-1,2,3,5,6,7-六氫二環戊并[b,e]吡啶-8-基)胺基甲醯基)-2-(2-羥基丙-2-基)噻唑-5-磺醯亞胺醯胺
在0℃下向在氮氣下的100-mL 3頸圓底燒瓶中的N'-((3,3-二甲基-1,2,3,5,6,7-六氫二環戊并[b,e]吡啶-8-基)胺基甲醯基)-4-(羥甲基)-2-(2-羥基丙-2-基)噻唑-5-磺醯亞胺醯胺(800mg，1.68mmol)在THF(20mL)中的攪拌溶液中滴加三溴化磷(676mg，2.52mmol)。將所得溶液在RT下攪拌4h。將溶液緩慢傾倒入水/冰(20mL)中。將所得溶液用3 x 100mL乙酸乙酯萃取。將合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥。將固體濾出。將所得混合物真空濃縮。這產生540mg(60%)呈灰白色固體的粗製標題化合物。MS-ESI：542/544(M+1)。
步驟2：N'-((3,3-二甲基-1,2,3,5,6,7-六氫二環戊并[b,e]吡啶-8-基)胺基甲醯基)-2-(2-羥基丙-2-基)-4-((甲基胺基)甲基)噻唑-5-磺醯亞胺醯胺
在RT下向在50-mL圓底燒瓶中的4-(溴甲基)-N'-((3,3-二甲基-1,2,3,5,6,7-六氫二環戊并[b,e]吡啶-8-基)胺基甲醯基)-2-(2-羥基丙-2-基)噻唑-5-磺醯亞胺醯胺(500mg，0.92mmol)在THF(10mL)中的攪拌溶液中滴加在THF中的甲胺(2M，2.31mL，4.62mmol)。將所得溶液在50℃下攪拌4h。將反應用水(10mL)淬滅。將所得溶液用3 x 50mL乙酸乙酯萃取並且將有機層合並且經無水Na2SO4乾燥。然後將有機相真空濃縮。用EtOAc/PE(1：1)將殘餘物從矽膠洗脫。將粗產物藉由製備型HPLC用以下條件進行進一步純化：XBridge製備型C18 OBD柱19×150mm 5um；流動相A：水(10mM NH4HCO3+0.1%NH3．H2O)， 流動相B：ACN；流速：25mL/min；梯度：經7min 10% B至24% B；254/210nm；Rt：6.52min。這產生200mg(44%)呈黃色固體的實例250。MS-ESI：493(M+1)。
實例251(化合物693)
Figure 108141175-A0202-12-0906-3135
N'-((1,2,3,5,6,7-六氫二環戊并[b,e]吡啶-8-基)胺基甲醯基)-2-(2-甲氧基丙-2-基)噻唑-5-磺醯亞胺醯胺(方案IV)
Figure 108141175-A0202-12-0906-3136
步驟1：(N-((1,2,3,5,6,7-六氫二環戊并[b,e]吡啶-8-基)胺基甲醯基)-2-(2-甲氧基丙-2-基)噻唑-5-磺醯亞胺基)胺基甲酸三級丁酯
在0℃下向在氮氣下的100-mL圓底燒瓶中的(胺基(2-(2-甲氧基丙-2-基)噻唑-5-基)(側氧基)-λ6-亞氫硫基)胺基甲酸三級丁酯(500mg，1.49mmol)在THF(10mL)中的攪拌溶液中添加NaH(60重量%，在礦物油中的分散體，71.5mg，1.79mmol)。將所得溶液在RT下攪拌10min。然後在0℃下將在THF(5mL)中的(1,2,3,5,6,7-六氫二環戊并[b,e]吡啶-8-基)胺基甲酸2,2,2-三氯乙酯(521mg，1.49mmol)滴加至溶液中。將所得溶液在RT下攪拌2h。然後將反應藉由添加5mL水淬滅。將所得溶液用3 x 50mL乙酸乙酯萃取。將合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥。將固體濾出。將所得混合物真空濃縮。這產生400mg(50%)呈黃色固體的標題化合物。MS-ESI：536(M+1)。
步驟2：N'-((1,2,3,5,6,7-六氫二環戊并[b,e]吡啶-8-基)胺基甲醯基)-2-(2-甲氧基丙-2-基)噻唑-5-磺醯亞胺醯胺
在RT下將(N-((1,2,3,5,6,7-六氫二環戊并[b,e]吡啶-8-基)胺基甲醯基)-2-(2-甲氧基丙-2-基)噻唑-5-磺醯亞胺基)胺基甲酸三級丁酯(300mg，0.56mmol)在HCl/二
Figure 108141175-A0202-12-0907-2797
(4M，20mL)中的攪拌溶液攪拌15h。將所得混合物真空濃縮。將粗產物藉由製備型HPLC在以下條件下進行純化：XBridge製備型OBD C18柱30×150mm 5um；流動相A：水(10mM NH4HCO3)，流動相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：經9.5min 10% B至20% B；254/210nm；Rt：7.32。這產生130mg(54%)呈白色固體的實例251。MS-ESI：436(M+1)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 8.87(s,1H),8.14(s,1H),7.97(br s,2H),3.25(s,3H),2.87-2.78(m,4H),2.73-2.68(m,4H),1.98-1.93(m,4H),1.56(s,6H)。
實例252(化合物645)
Figure 108141175-A0202-12-0907-3137
3-氟-5-(2-羥基丙-2-基)-N'-((2-異丙基-3-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶-4-基)胺基甲醯基)噻吩-2-磺醯亞胺醯胺(方案V)
Figure 108141175-A0202-12-0907-3138
步驟1：N-(三級丁基二甲基矽基)-3-氟-5-(2-羥基丙-2-基)-N'-((2-異丙基-3-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶-4-基)胺基甲醯基)噻吩-2-磺醯亞胺醯胺
在0℃下向在氮氣下的50-mL圓底燒瓶中的N-(三級丁基二甲基矽基)-3-氟-5-(2-羥基丙-2-基)噻吩-2-磺醯亞胺醯胺(300mg，0.85mmol)在THF(20mL)中的攪拌溶液中添加NaH(60重量%，在礦物油中的分散體，102mg，2.56 mmol)。將所得溶液在RT下攪拌15min。將在THF(5mL)中的(2-異丙基-3-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[b]-吡啶-4-基)胺基甲酸2,2,2-三氯乙酯(310mg，0.85mmol)滴加至溶液中。將所得溶液在RT下攪拌過夜並且用水(2.0mL)淬滅。將所得溶液真空濃縮，得到580mg呈灰白色粗製固體的標題化合物，將其不經進一步純化而用於下一步驟。MS-ESI：569(M+1)。
步驟2：3-氟-5-(2-羥基丙-2-基)-N'-((2-異丙基-3-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶-4-基)胺基甲醯基)噻吩-2-磺醯亞胺醯胺
將N-(三級丁基二甲基矽基)-3-氟-5-(2-羥基丙-2-基)-N'-((2-異丙基-3-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶-4-基)胺基甲醯基)噻吩-2-磺醯亞胺醯胺的粗產物(580mg)施加在TLC上並且使用DCM/MeOH=10：1以保持Rf=0.3至0.6，然後在RT下使產物在TLC上留置過夜。將TBS基團在TLC上去除，得到最終產物，然後用DCM/MeOH=10：1將其從TLC洗脫。將最終產物藉由製備型HPLC用以下條件進行進一步純化：XBridge Shield RP18 OBD柱，19*250mm，10um；流動相A：水(10mM NH4HCO3)，流動相B：ACN；流速：25mL/min；梯度：經15min 22% B至23% B；UV 210/254nm；Rt：16.03min。這產生130mg(34%)呈白色固體的實例252。MS-ESI：455(M+1)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.58(s,1H),7.80(br,s,2H),6.98(s,1H),5.86(s,1H),3.24-3.17(m,1H),2.84-2.80(m,2H),2.77-2.66(m,2H),2.09(s,3H),1.98-1.90(m,2H),1.48(s,3H),1.47(s,3H),1.15(d,J=6.7Hz,6H)。
Figure 108141175-A0202-12-0908-3139
Figure 108141175-A0202-12-0909-3140
Figure 108141175-A0202-12-0910-3141
Figure 108141175-A0202-12-0911-3142
Figure 108141175-A0202-12-0912-3143
Figure 108141175-A0202-12-0913-3144
Figure 108141175-A0202-12-0914-3145
Figure 108141175-A0202-12-0915-3146
Figure 108141175-A0202-12-0916-3148
實例282(化合物619)
Figure 108141175-A0202-12-0916-3147
N'-((2-(羥甲基)-3-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶-4-基)胺基甲醯基)-2-(2-羥基丙-2-基)噻唑-5-磺醯亞胺醯胺(方案VI)
Figure 108141175-A0202-12-0917-3149
步驟1：4-(3-(((三級丁基二甲基矽基)胺基)(2-(2-羥基丙-2-基)噻唑-5-基)(側氧基)-λ 6 -亞氫硫基)脲基)-3-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶-2-甲酸鈉
在0℃下向在氮氣下的50-mL圓底燒瓶中的N-(三級丁基二甲基矽基)-2-(2-羥基丙-2-基)噻唑-5-磺醯亞胺醯胺(270mg，0.76mmol)在THF(20mL)中的攪拌溶液中添加NaH(60重量%，在礦物油中的分散體，91.2mg，2.28mmol)。將所得溶液在RT下攪拌5min。在0℃下向上述溶液中滴加在THF(5mL)中的3-甲基-4-(((2,2,2-三氯乙氧基)羰基)胺基)-6,7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶-2-甲酸乙酯(300mg，0.76mmol)。將所得溶液在RT下攪拌過夜。然後將所得溶液藉由添加2mL水淬滅。將所得混合物在RT下攪拌1h。將所得溶液真空濃縮。這產生440mg(粗製)呈白色固體的標題化合物，將其不經進一步純化而用於下一步驟。MS-ESI：576(M+1)。
步驟2：4-(3-(胺基(2-(2-羥基丙-2-基)噻唑-5-基)(側氧基)-λ 6 -亞氫硫基)脲基)-3-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶-2-甲酸
在0℃下向在50-mL圓底燒瓶中的4-(3-(((三級丁基二甲基矽基)胺基)(2-(2-羥基丙-2-基)噻唑-5-基)(側氧基)-λ6-亞氫硫基)脲基)-3-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶-2-甲酸鈉(440mg，粗製)在二
Figure 108141175-A0202-12-0917-2798
(10mL)中的攪拌溶液 中滴加濃HCl(2mL)。將所得溶液在RT下攪拌30min。將所得溶液真空濃縮。用DCM/MeOH(10：1)將殘餘物從矽膠洗脫。這產生174mg(52%，經兩步)呈灰白色固體的標題化合物。MS-ESI：440(M+1)。
步驟3：N'-((2-(羥甲基)-3-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶-4-基)胺基甲醯基)-2-(2-羥基丙-2-基)噻唑-5-磺醯亞胺醯胺
在0℃下向在氮氣下的50-mL圓底燒瓶中的4-(3-(胺基(2-(2-羥基丙-2-基)噻唑-5-基)(側氧基)-λ6-亞氫硫基)脲基)-3-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶-2-甲酸(150mg，0.34mmol)在THF(10mL)中的攪拌溶液中滴加BH3/THF(1M，1.0mL，1.0mmol)。將所得溶液在RT下攪拌過夜。將溶液用MeOH(5mL)淬滅並且真空濃縮。將粗產物藉由製備型HPLC用以下條件進行純化：XBridge製備型OBD C18柱，30×150mm 5um；流動相A：水(10mM NH4HCO3+0.1% NH3．H2O)，流動相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：經7min 5% B至17% B；UV 254/210nm；Rt：6.63。這產生100mg(71%)呈白色固體的實例282。MS-ESI：426(M+1)。1H NMR(400MHz,MeOH-d 4 )δ 7.82(s,1H),4.48(s,2H),2.84-2.81(m,2H),2.71-2.69(m,2H),2.07(s,3H),1.96-1.93(m,2H),1.49(s,6H)。
實例283(化合物618)
Figure 108141175-A0202-12-0918-3150
N'-((3-環丙基-2-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶-4-基)胺基甲醯基)-5-(2-羥基丙-2-基)噻唑-2-磺醯亞胺醯胺(方案VII)
Figure 108141175-A0202-12-0919-3151
步驟1：5-(2-羥基丙-2-基)噻唑-2-磺醯亞胺醯胺
在0℃下向在100-mL圓底燒瓶中的N'-(三級丁基二甲基矽基)-5-(2-羥基丙-2-基)噻唑-2-磺醯亞胺醯胺(1.0g，2.98mmol)在THF(10mL)中的攪拌溶液中滴加HF/吡啶(70重量%，255mg，8.94mmol)。將所得溶液在RT下攪拌過夜。將所得混合物真空濃縮。用DCM/MeOH(20：1)將殘餘物從矽膠洗脫。這產生630mg(95.5%)呈灰白色固體的標題化合物。MS-ESI：222(M+1)。
步驟2：N'-((3-環丙基-2-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶-4-基)胺基甲醯基)-5-(2-羥基丙-2-基)噻唑-2-磺醯亞胺醯胺
在RT下向在100-mL圓底燒瓶中的5-(2-羥基丙-2-基)噻唑-2-磺醯亞胺醯胺(500mg，2.26mmol)在THF(20mL)中的攪拌溶液中添加DBU(687mg，4.52mmol)。然後在RT下將在THF(5mL)中的(3-環丙基-2-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶-4-基)胺基甲酸2,2,2-三氯乙酯(818mg，2.26mmol)添加至攪拌溶液中。將所得溶液在RT下攪拌過夜，藉由添加水(2.0mL)淬滅且真空濃縮。將粗產物藉由製備型HPLC使用以下條件進行純化：XSelect CSH製備型C18 OBD柱，19*250mm，5um；流動相，水(10mM NH4HCO3+0.1% NH3.H2O)和ACN(經7min 10%至22%)；254/210nm；Rt：5.88min。這產生310mg(32%)呈灰白色固體的實例283。MS-ESI：436(M+1)。1H NMR(400MHz,MeOH-d 4 )δ 7.68(s,1H),2.89-2.86(m,4H),2.54(s,3H),2.08-1.99(m,2H),1.62(s,6H),1.62-1.50(m,1H)1.02-1.00(m,2H),0.42-0.40(m,2H)。
Figure 108141175-A0202-12-0920-3152
Figure 108141175-A0202-12-0920-3153
Figure 108141175-A0202-12-0921-3154
Figure 108141175-A0202-12-0921-3155
Figure 108141175-A0202-12-0922-3156
Figure 108141175-A0202-12-0923-3157
Figure 108141175-A0202-12-0924-3158
Figure 108141175-A0202-12-0925-3159
Figure 108141175-A0202-12-0926-3160
Figure 108141175-A0202-12-0927-3161
Figure 108141175-A0202-12-0928-3162
Figure 108141175-A0202-12-0929-3163
Figure 108141175-A0202-12-0930-3164
Figure 108141175-A0202-12-0931-3165
Figure 108141175-A0202-12-0932-3166
Figure 108141175-A0202-12-0933-3167
Figure 108141175-A0202-12-0934-3168
Figure 108141175-A0202-12-0934-3169
Figure 108141175-A0202-12-0935-3170
Figure 108141175-A0202-12-0936-3171
Figure 108141175-A0202-12-0937-3172
Figure 108141175-A0202-12-0938-3173
Figure 108141175-A0202-12-0939-3174
Figure 108141175-A0202-12-0940-3175
Figure 108141175-A0202-12-0941-3176
Figure 108141175-A0202-12-0942-3177
Figure 108141175-A0202-12-0943-3178
Figure 108141175-A0202-12-0944-3179
Figure 108141175-A0202-12-0945-3180
Figure 108141175-A0202-12-0946-3181
Figure 108141175-A0202-12-0947-3182
Figure 108141175-A0202-12-0948-3183
Figure 108141175-A0202-12-0949-3184
Figure 108141175-A0202-12-0950-3185
Figure 108141175-A0202-12-0951-3186
Figure 108141175-A0202-12-0952-3187
Figure 108141175-A0202-12-0953-3188
Figure 108141175-A0202-12-0954-2811
Figure 108141175-A0202-12-0955-2812
Figure 108141175-A0202-12-0956-2813
Figure 108141175-A0202-12-0957-2814
Figure 108141175-A0202-12-0958-2815
Figure 108141175-A0202-12-0959-2816
Figure 108141175-A0202-12-0960-2817
Figure 108141175-A0202-12-0961-2818
Figure 108141175-A0202-12-0962-2819
Figure 108141175-A0202-12-0963-2820
Figure 108141175-A0202-12-0964-2821
Figure 108141175-A0202-12-0965-2822
Figure 108141175-A0202-12-0966-2823
Figure 108141175-A0202-12-0967-2824
Figure 108141175-A0202-12-0968-2825
Figure 108141175-A0202-12-0969-2826
Figure 108141175-A0202-12-0970-2827
Figure 108141175-A0202-12-0971-2828
Figure 108141175-A0202-12-0972-2829
Figure 108141175-A0202-12-0973-2830
Figure 108141175-A0202-12-0974-2831
Figure 108141175-A0202-12-0975-2832
Figure 108141175-A0202-12-0976-2833
Figure 108141175-A0202-12-0977-2834
Figure 108141175-A0202-12-0978-2835
Figure 108141175-A0202-12-0979-2836
Figure 108141175-A0202-12-0980-2837
Figure 108141175-A0202-12-0981-2838
Figure 108141175-A0202-12-0982-2839
Figure 108141175-A0202-12-0983-2840
Figure 108141175-A0202-12-0984-2841
Figure 108141175-A0202-12-0985-2842
Figure 108141175-A0202-12-0986-2843
Figure 108141175-A0202-12-0987-2844
Figure 108141175-A0202-12-0988-2845
Figure 108141175-A0202-12-0989-2846
Figure 108141175-A0202-12-0990-2847
Figure 108141175-A0202-12-0991-2848
Figure 108141175-A0202-12-0992-2849
Figure 108141175-A0202-12-0993-2850
Figure 108141175-A0202-12-0994-2851
Figure 108141175-A0202-12-0995-2852
Figure 108141175-A0202-12-0996-2853
Figure 108141175-A0202-12-0997-2854
Figure 108141175-A0202-12-0997-2855
Figure 108141175-A0202-12-0998-2856
Figure 108141175-A0202-12-0999-2857
Figure 108141175-A0202-12-1000-2858
Figure 108141175-A0202-12-1001-2859
Figure 108141175-A0202-12-1002-2860
Figure 108141175-A0202-12-1003-2861
Figure 108141175-A0202-12-1004-2862
Figure 108141175-A0202-12-1005-2863
Figure 108141175-A0202-12-1006-2864
Figure 108141175-A0202-12-1007-2865
Figure 108141175-A0202-12-1008-2866
Figure 108141175-A0202-12-1009-2867
Figure 108141175-A0202-12-1010-2868
Figure 108141175-A0202-12-1011-2869
Figure 108141175-A0202-12-1012-2870
Figure 108141175-A0202-12-1013-2871
Figure 108141175-A0202-12-1014-2872
Figure 108141175-A0202-12-1015-2873
實例544(化合物734)
Figure 108141175-A0202-12-1015-2874
N'-((3,3-二甲基-1,2,3,5,6,7-六氫二環戊并[b,e]吡啶-8-基)胺基甲醯基)-2-(1,2,3-三羥基丙-2-基)噻唑-5-磺醯亞胺醯胺(方案VIII)
Figure 108141175-A0202-12-1015-2875
步驟1：N'-(三級丁基二甲基矽基)-N-((3,3-二甲基-1,2,3,5,6,7-六氫二環戊并[b,e]吡啶-8-基)胺基甲醯基)-2-(5-羥基-2,2-二甲基-1,3-二
Figure 108141175-A0202-12-1015-2562
-5-基)噻唑-5-磺醯亞胺醯胺
在0℃下向在氮氣下的25-mL圓底燒瓶中的N'-(三級丁基二甲基矽基)-2-(5-羥基-2,2-二甲基-1,3-二
Figure 108141175-A0202-12-1016-2563
-5-基)噻唑-5-磺醯亞胺醯胺(50mg，0.12mmol)在THF(10mL)中的攪拌溶液中添加NaH(在礦物油中的60重量%分散體，24mg，0.61mmol)。將所得溶液在0℃下攪拌10min。在0℃下向溶液中分批添加(3,3-二甲基-1,2,3,5,6,7-六氫二環戊并[b,e]吡啶-8-基)胺基甲酸2,2,2-三氯乙酯(46mg，0.12mmol)。將所得混合物在35℃下攪拌2h。將反應在0℃下藉由添加10mL水/冰淬滅並且用3 x 15mL EtOAc萃取。將合併的有機層用鹽水(3 x 15mL)洗滌並且經無水Na2SO4乾燥。過濾後，將濾液減壓濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC(PE/EtOAc=3：1)進行純化。這產生60mg(77%)呈灰白色固體的標題化合物。MS-ESI：636(M+1)。
步驟2：N'-((3,3-二甲基-1,2,3,5,6,7-六氫二環戊并[b,e]吡啶-8-基)胺基甲醯基)-2-(1,2,3-三羥基丙-2-基)噻唑-5-磺醯亞胺醯胺
在RT下向在25-mL圓底燒瓶中的N'-(三級丁基二甲基矽基)-N-((3,3-二甲基-1,2,3,5,6,7-六氫二環戊并[b,e]吡啶-8-基)胺基甲醯基)-2-(5-羥基-2,2-二甲基-1,3-二
Figure 108141175-A0202-12-1016-2564
-5-基)噻唑-5-磺醯亞胺醯胺(60mg，0.094mmol)在THF(5mL)中的攪拌溶液中滴加在1,4-二
Figure 108141175-A0202-12-1016-2565
中的HCl(4M，1.25mL)。將所得混合物在RT下攪拌2h。將所得混合物減壓濃縮。將粗產物藉由製備型HPLC用以下條件進行純化：XBridge製備型OBD C18柱，30×150mm 5um；流動相A：水(10mM NH4HCO3+0.1% NH3．H2O)，流動相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：經7min 5% B至25% B；UV 254/210nm；Rt：4.95min。這產生17.1mg(38%)呈白色固體的實例544。MS-ESI：482(M+1)。1H NMR(400MHz,MeOH-d 4)δ 8.22(s,1H),3.91-3.83(m,4H),2.98(t,J=7.6Hz,2H),2.87-2.77(m,4H),2.16-2.09(m,2H),2.00-1.96(m,2H),1.40(s,6H)。
Figure 108141175-A0202-12-1017-2876
[表41].下表中的實例使用如實例236和方案II中所述的類似條件由適當起始物質製備。
Figure 108141175-A0202-12-1018-2877
Figure 108141175-A0202-12-1018-2878
[表43].下表中的實例由對上述外消旋實例的手性HPLC拆分獲得。手性柱和洗脫液在表中列出。按照慣例，常常在表中首先列出較快洗脫的鏡像異構物，隨後是一對中的較慢洗脫的鏡像異構物。手性中心處的符號*表示該手性中心已經拆分但未確定該中心處的絕對立體化學。化合物名稱中指定的立體化學係暫定的。
Figure 108141175-A0202-12-1019-2879
Figure 108141175-A0202-12-1020-2880
Figure 108141175-A0202-12-1021-2881
實例561
Figure 108141175-A0202-12-1021-2882
1-(二氟甲基)-4-氟-N'-((3-甲基-2-(三氟甲基)-6,7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶-4-基)胺基甲醯基)-1H-吡唑-3-磺醯亞胺醯胺(方案IX)
實例562和563
Figure 108141175-A0202-12-1022-2883
(R)-和(S)--1-(二氟甲基)-4-氟-N'-((3-甲基-2-(三氟甲基)-6,7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶-4-基)胺基甲醯基)-1H-吡唑-3-磺醯亞胺醯胺
Figure 108141175-A0202-12-1022-2884
步驟1：N-(三級丁基二甲基矽基)-1-(二氟甲基)-4-氟-N'-((3-甲基-2-(三氟甲基)-6,7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶-4-基)胺基甲醯基)-1H-吡唑-3-磺醯亞胺醯胺
在冰/水浴中在0℃下向在氮氣下的50-mL圓底燒瓶中的N'-(三級丁基二甲基矽基)-1-(二氟甲基)-4-氟-1H-吡唑-3-磺醯亞胺醯胺(150mg，0.46mmol)在THF(10mL)中的攪拌溶液中添加NaH(在礦物油中的60重量%分散體，54.8mg，1.37mmol)。將所得溶液在RT下攪拌10min。然後將(3-甲基-2-(三氟甲基)-6,7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶-4-基)胺基甲酸2,2,2-三氯乙酯(179mg，0.46mmol)添加至攪拌溶液中。將所得溶液在RT下攪拌20h。然後將反應藉由添加1.0mL MeOH淬滅。將所得混合物濃縮。用DCM/MeOH(10：1)將殘餘物從矽膠洗脫。這產生250mg(96%)呈淡黃色油狀物的標題化合物。MS-ESI：571(M+1)。
步驟2：1-(二氟甲基)-4-氟-N'-((3-甲基-2-(三氟甲基)-6,7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶-4-基)胺基甲醯基)-1H-吡唑-3-磺醯亞胺醯胺
在RT下向在50-mL圓底燒瓶中的N-(三級丁基二甲基矽基)-1-(二氟甲基)-4-氟-N'-((3-甲基-2-(三氟甲基)-6,7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶-4-基)胺基甲醯基)-1H-吡唑-3-磺醯亞胺醯胺(250mg，0.45mmol)在THF(5.0mL)中的攪拌溶液中添加KF(131mg，2.25mmol)。將所得溶液在RT下攪拌1h。將固體濾出。將所得混合物濃縮。將粗產物藉由製備型HPLC使用以下條件進行純化：XBridge製備型C18 OBD柱，19×150mm 5um；流動相A：水(10mM NH4HCO3+0.1%NH3.H2O)，流動相B：ACN；流速：25mL/min；梯度：經7min 8% B至28% B；UV 210/254nm；Rt：5.32min。這產生155mg(74%)呈灰白色固體的實例561。MS-ESI：457(M+1)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 9.08(s,1H),8.65(d,J=4.8Hz,1H),8.04(br s,2H),7.86(t,J=58.4Hz,1H),2.94-2.88(m,2H),2.80-2.74(m,2H),2.20(s,3H),2.07-1.98(m,2H)。
步驟3：手性拆分
將實例561(150mg)藉由製備型手性HPLC使用以下條件拆分：CHIRALPAK IG，20*250mm，5um；流動相A：Hex(0.1% FA)，流動相B：EtOH；流速：20mL/min；梯度：20% B；220/254nm；Rt1：6.505min(實例562)；Rt2：8.721min(實例563)；這產生37.0mg實例562，隨後是42.4mg實例563，兩者均為灰白色固體。
實例562：MS-ESI：457(M+1)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 9.08(s,1H),8.65(d,J=4.8Hz,1H),8.11(br s,2H),7.86(t,J=58.4Hz,1H),2.94-2.88(m,2H),2.78-2.67(m,2H),2.20(s,3H),2.09-1.97(m,2H)。
實例563：MS-ESI：457(M+1)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 9.08(s,1H),8.65(d,J=4.4Hz,1H),8.11(br s,2H),7.86(t,J=58.4Hz,1H),2.94-2.87(m,2H),2.81-2.71(m,2H),2.20(s,3H),2.09-1.96(m,2H)。
Figure 108141175-A0202-12-1024-2885
Figure 108141175-A0202-12-1025-2886
實例573
Figure 108141175-A0202-12-1025-2887
(R)-1-(氟甲基)-N'-(((R)-3-甲基-1,2,3,5,6,7-六氫二環戊并[b,e]吡啶-8-基)胺基甲醯基)-1H-吡唑-3-磺醯亞胺醯胺(方案X)
Figure 108141175-A0202-12-1026-2888
步驟1：((R)-(1-(氟甲基)-1H-吡唑-3-基)(3-((R)-3-甲基-1,2,3,5,6,7-六氫二環戊并[b,e]吡啶-8-基)脲基)(側氧基)-λ 6 -亞氫硫基)胺基甲酸三級丁酯
向在8-mL密封管中的(S)-(胺基(1-(氟甲基)-1H-吡唑-3-基)(側氧基)-λ6-亞氫硫基)胺基甲酸三級丁酯(10mg，0.036mmol)在THF(1.0mL)中的攪拌溶液中添加K2CO3(24.8mg，0.18mmol)和(R)-(3-甲基-1,2,3,5,6,7-六氫二環戊并[b,e]吡啶-8-基)胺基甲酸2,2,2-三氯乙酯(13mg，0.036mmol)。將所得溶液在80℃下攪拌2h。將反應混合物冷卻至RT。將所得溶液用20mL EtOAc稀釋。將固體濾出，將濾液減壓濃縮。這產生11mg(粗製)呈白色固體的標題化合物。MS-ESI：493(M+1)。
步驟2：(R)-1-(氟甲基)-N'-(((R)-3-甲基-1,2,3,5,6,7-六氫二環戊并[b,e]吡啶-8-基)胺基甲醯基)-1H-吡唑-3-磺醯亞胺醯胺
在0℃下向在20-mL密封管中的((R)-(1-(氟甲基)-1H-吡唑-3-基)(3-((R)-3-甲基-1,2,3,5,6,7-六氫二環戊并[b,e]吡啶-8-基)脲基)(側氧基)-λ6-亞氫硫基)胺基甲酸三級丁酯(10mg)在DCM(10mL)中的攪拌溶液中滴加BF3.Et2O(47重量%，0.050mL，0.40mmol)。將所得溶液在RT下攪拌90min。將所得溶液用2.0mL MeOH淬滅。將所得混合物濃縮。將粗產物藉由製備型HPLC使用以下條件進行純化：XBridge製備型OBD C18柱，30*150mm 5um；流動相，水(10mM NH4HCO3+0.1% NH3．H2O)和ACN(經7min 3%至30%)；UV 254/220nm；Rt：6.13min。這產生0.80mg(5.7%經2步)呈白色固體的實例573。MS-ESI：393(M+1)。
Figure 108141175-A0202-12-1027-2889
Figure 108141175-A0202-12-1028-2890
實例577
Figure 108141175-A0202-12-1028-2891
(R)-N'-((3-環丙基-2-(三氟甲基)-6,7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶-4-基)胺基甲醯基)-2-(2-羥基丙-2-基)噻唑-5-磺醯亞胺醯胺(方案XI)
Figure 108141175-A0202-12-1028-2892
步驟1：(S)-(N-((3-環丙基-2-(三氟甲基)-6,7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶-4-基)胺基甲醯基)-2-(2-羥基丙-2-基)噻唑-5-磺醯亞胺基)胺基甲酸三級丁酯
在RT下向在20-mL密封管中的(S)-(胺基(2-(2-羥基丙-2-基)噻唑-5-基)(側氧基)-λ6-亞氫硫基)胺基甲酸三級丁酯(90mg，0.28mmol)在THF(10mL)中的攪拌溶液中添加K2CO3(193mg，1.4mmol)和(3-環丙基-2-(三氟甲基)-6,7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶-4-基)胺基甲酸2,2,2-三氯乙酯(117mg，0.28mmol)。將所得溶液在80℃下攪拌2h。將反應混合物冷卻至RT。將所得溶液用50mL EtOAc稀釋。將固體濾出。將濾液濃縮。這產生100mg(粗製)呈白色固體的標題化合物。MS-ESI：590(M+1)。
步驟2：(R)-N'-((3-環丙基-2-(三氟甲基)-6,7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶-4-基)胺基甲醯基)-2-(2-羥基丙-2-基)噻唑-5-磺醯亞胺醯胺
在RT下將在50-mL圓底燒瓶中的(S)-(N-((3-環丙基-2-(三氟甲基)-6,7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶-4-基)胺基甲醯基)-2-(2-羥基丙-2-基)噻唑-5-磺醯亞 胺基)胺基甲酸三級丁酯(100mg，0.17mmol)在4M HCl/二
Figure 108141175-A0202-12-1029-2566
(4mL)中的溶液攪拌30min。將所得混合物真空濃縮。將粗產物藉由製備型HPLC使用以下條件進行純化：XBridge製備型C18 OBD柱，19×150mm 5um；流動相A：水(10mM NH4HCO3+0.1% NH3．H2O)，流動相B：ACN；流速：25mL/min；梯度：經10min 7% B至20% B；UV 210/254nm；Rt1：11.03min。這產生30mg(22%經2步)呈白色固體的實例577。MS-ESI：490(M+1)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.98(s,1H),8.09(s,1H),7.92(br s,2H),6.28(s,1H),2.94-2.87(m,2H),2.84-2.79(m,2H),2.07-1.98(m,2H),1.83-1.78(m,1H),1.50(s,6H),0.93-0.80(m,2H),0.44-0.30(m,2H)。
Figure 108141175-A0202-12-1029-2893
實例580
Figure 108141175-A0202-12-1030-2894
(6R)-N'-((3-甲基-2-(三氟甲基)-6,7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶-4-基)胺基甲醯基)-6-(甲基胺基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]
Figure 108141175-A0202-12-1030-2567
-3-磺醯亞胺醯胺(方案XII)
Figure 108141175-A0202-12-1030-2895
步驟1：((6R)-3-(N'-((5-甲基-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)胺基甲醯基)磺醯胺亞胺基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]
Figure 108141175-A0202-12-1030-2568
-6-基)胺基甲酸三級丁基甲酯
在冰/水浴中在0℃下向在氮氣下的50-mL圓底燒瓶中的((6R)-3-(N'-(三級丁基二甲基矽基)磺醯胺亞胺基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]
Figure 108141175-A0202-12-1030-2569
-6-基)(甲基)胺基甲酸三級丁酯(100mg，0.22mmol)在THF(5.0mL)中攪拌溶液中添加NaH(在礦物油中的60重量%分散體，18mg，0.44mmol)，隨後在0℃下分批添加(5-甲基-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)胺基甲酸2,2,2-三氯乙酯(88mg，0.22mmol)。將所得溶液在RT下攪拌3h。然後將反應藉由添加5.0mL水淬滅。將所得溶液用3 x 30mL EtOAc萃取，將合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。這產生100mg(粗製)呈白色固體的標題化合物。MS-ESI：573(M+1)。
步驟2：(6R)-N'-((3-甲基-2-(三氟甲基)-6,7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶-4-基)胺基甲醯基)-6-(甲基胺基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]
Figure 108141175-A0202-12-1030-2570
-3-磺醯亞胺醯胺
在冰/水浴中在0℃下伴隨攪拌向在25-mL圓底燒瓶中的((6R)-3-(N'-((5-甲基-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)胺基甲醯基)磺醯胺亞胺基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]
Figure 108141175-A0202-12-1030-2571
-6-基)胺基甲酸三級丁基甲酯(80mg，0.14mmol) 在DCM(3mL)中的攪拌溶液中滴加BF3.Et2O(47重量%，0.05mL，0.40mmol)。將所得溶液在RT下攪拌1h。然後將反應藉由添加1.0mL水淬滅。將所得溶液用3 x 10mL EtOAc萃取並且經無水硫酸鈉乾燥。將固體濾出。將所得混合物真空濃縮。將粗產物藉由製備型HPLC使用以下條件進行純化：XSelect CSH製備型C18 OBD柱，5um，19*150mm；流動相A：水(10mM NH4HCO3)，流動相B：ACN；流速：25mL/min；梯度：經7min 16% B至31% B；210/254nm；Rt1：6.05min。這產生50mg(48%，經兩步)呈白色固體的實例580。MS-ESI：474(M+1)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.82(s,1H),8.21(s,1H),7.55(s,1H),7.33(br s,2H),4.40-4.19(m,3H),3.99-3.90(m,1H),3.20-3.14(m,1H),2.92(t,J=7.6Hz,2H),2.84(t,J=7.6Hz,2H),2.34(s,3H),2.23(s,3H),2.13-1.99(m,2H)。
實例581
Figure 108141175-A0202-12-1031-2896
(R)-N'-((3-環丙基-2-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶-4-基)胺基甲醯基)-2-(2-羥基丙-2-基)噻唑-5-磺醯亞胺醯胺(方案XIII)
Figure 108141175-A0202-12-1031-2897
步驟1：(R)-((3-(3-環丙基-2-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶-4-基)脲基)(2-(2-羥基丙-2-基)噻唑-5-基)(側氧基)-λ 6 -亞氫硫基)胺基甲酸三級丁酯
向在25-mL圓底燒瓶中的(S)-(胺基(2-(2-羥基丙-2-基)噻唑-5-基)(側氧基)-λ6-亞氫硫基)胺基甲酸三級丁酯(71mg，0.22mmol)在MeCN(10mL)中的攪拌溶液中添加DBU(100mg，0.66mmol)和(3-環丙基-2-甲基-6,7-二 氫-5H-環戊并[b]吡啶-4-基)胺基甲酸2,2,2-三氯乙酯(80mg，0.22mmol)。將所得溶液在油浴中在35℃下攪拌6h。然後將反應藉由添加6.0mL水淬滅。將所得溶液用5x20mL EtOAc萃取並且將有機層合並且濃縮。這產生160mg(粗製)呈棕色固體的標題化合物。MS-ESI：536(M+1)。
步驟2：(R)-N'-((3-環丙基-2-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶-4-基)胺基甲醯基)-2-(2-羥基丙-2-基)噻唑-5-磺醯亞胺醯胺
在RT下向(R)-((3-(3-環丙基-2-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶-4-基)脲基)(2-(2-羥基丙-2-基)噻唑-5-基)(側氧基)-λ6-亞氫硫基)胺基甲酸三級丁酯(120mg，0.22mmol)在二
Figure 108141175-A0202-12-1032-2572
(15mL)中的攪拌溶液中滴加濃HCl(12M，0.10mL，1.2mmol)。將所得溶液在RT下攪拌2h。將溶液的pH值用飽和NaHCO3(水溶液)調節至7，然後用5x20mL EtOAc萃取並且將有機層合併，經Na2SO4乾燥且真空濃縮。將粗產物藉由製備型HPLC使用以下條件進行純化：XBridge製備型OBD C18柱，30*150mm* 5um；流動相，水(10mM NH4HCO3+0.1%NH3．H2O)和ACN(經7min5%相B至28%)；UV 210/254nm；Rt1：6.05min。這產生45mg(46%，經兩步)呈白色固體的實例581。MS-ESI：436(M+1)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.56(s,1H),8.07(s,1H),7.86(br s,2H),6.28(s,1H),2.81-2.64(m,4H),2.46(s,3H),1.97-1.90(m,2H),1.63-1.55(m,1H),1.50(s,6H),0.88-0.77(m,2H),0.32-0.25(m,2H)。
實例582
Figure 108141175-A0202-12-1032-2898
(R)-4-(1-羥乙基)-N'-(((R)-3-甲基-1,2,3,5,6,7-六氫二環戊并[b,e]吡啶-8-基)胺基甲醯基)噻吩-2-磺醯亞胺醯胺(方案XIV)
Figure 108141175-A0202-12-1033-2899
步驟1：(R)-4-(1-羥乙基)-N'-(((R)-3-甲基-1,2,3,5,6,7-六氫二環戊并[b,e]吡啶-8-基)胺基甲醯基)噻吩-2-磺醯亞胺醯胺
在冰/水浴中在0℃下向在氮氣下的50-mL圓底燒瓶中的(R)-4-乙醯基-N'-(((R)-3-甲基-1,2,3,5,6,7-六氫二環戊并[b,e]吡啶-8-基)胺基甲醯基)噻吩-2-磺醯亞胺醯胺(200mg，0.48mmol)在MeOH(20mL)中的攪拌溶液中分批添加NaBH4(54mg，1.43mmol)。將所得溶液在RT下攪拌過夜。然後將反應藉由添加10mL 1M HCl淬滅。將所得溶液用2x50mL EtOAc萃取並且經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。將粗產物藉由製備型HPLC使用以下條件進行純化：XBridge製備型C18 OBD柱，19*150mm 5um；流動相，水(10mM NH4HCO3+0.1% NH3．H2O)和ACN(經7min 5%相B至25%)；UV 210/254nm，Rt：6.63min。這產生160mg(80%)呈白色固體的實例582。MS-ESI：421(M+1)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.75(s,1H),7.71(br s,2H),7.60(s,2H),5.33(d,J=4.8Hz,1H),4.79-4.68(m,1H),3.05-2.97(m,1H),2.85-2.60(m,6H),2.29-2.21(m,1H),2.01-1.90(m,2H),1.54-1.43(m,1H),1.35(d,J=6.4Hz,3H),1.20(d,J=7.2Hz,3H)。
Figure 108141175-A0202-12-1033-2900
Figure 108141175-A0202-12-1034-2901
實例584
Figure 108141175-A0202-12-1034-2902
2-((S)-1,14-二羥基-3,6,9,12-四氧雜十五烷-14-基)-N-((3,3-二甲基-1,2,3,5,6,7-六氫二環戊并[b,e]吡啶-8-基)胺基甲醯基)噻唑-5-磺醯亞胺醯胺(方案XV)
Figure 108141175-A0202-12-1034-2903
步驟1：N-((3,3-二甲基-1,2,3,5,6,7-六氫二環戊并[b,e]吡啶-8-基)胺基甲醯基)-2-((S)-16-羥基-1-苯基-2,5,8,11,14-五氧雜十七烷-16-基)噻唑-5-磺醯亞胺醯胺
在冰/水浴中在0℃下向在氮氣下的50-mL圓底燒瓶中的N'-(三級丁基二甲基矽基)-2-((S)-16-羥基-1-苯基-2,5,8,11,14-五氧雜十七烷-16-基)噻唑-5-磺醯亞胺醯胺(100mg，0.16mmol)在THF(5.0mL)中的攪拌溶液中添加(3,3-二甲基-1,2,3,5,6,7-六氫二環戊并[b,e]-吡啶-8-基)胺基甲酸2,2,2-三氯乙酯(60mg， 0.16mmol)和NaH(在礦物油中的60重量%分散體，13mg，0.32mmol)。將所得溶液在RT下攪拌3h。然後將反應藉由添加5.0mL水淬滅。將所得溶液用3 x 30mL EtOAc萃取並且將合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥。將固體濾出。將所得混合物真空濃縮。用DCM/MeOH(10：1)將殘餘物從矽膠洗脫。這產生100mg(85%)呈白色固體的標題化合物。MS-ESI：732(M+1)。
步驟2：2-((S)-1,14-二羥基-3,6,9,12-四氧雜十五烷-14-基)-N-((3,3-二甲基-1,2,3,5,6,7-六氫二環戊并[b,e]吡啶-8基)胺基甲醯基)噻唑-5-磺醯亞胺醯胺
在氮氣下在冰/水浴中在0℃下向N-((3,3-二甲基-1,2,3,5,6,7-六氫二環戊并[b,e]吡啶-8-基)胺基甲醯基)-2-((S)-16-羥基-1-苯基-2,5,8,11,14-五氧雜十七烷-16-基)噻唑-5-磺醯亞胺醯胺(80mg，0.11mmol)在DCM(15mL)中的攪拌溶液中滴加在DCM中的BCl3(1M，0.46mL，0.46mmol)。將所得混合物在0℃下攪拌5h。將反應在0℃下用水/冰(10mL)淬滅。將所得混合物用DCM(3 x 30mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(10mL)洗滌並且經無水Na2SO4乾燥。過濾後，將濾液減壓濃縮。將粗產物(80mg)藉由製備型HPLC使用以下條件進行純化：XSelect CSH製備型C18 OBD柱，5um，19*150mm；流動相A：水(10mM NH4HCO3+0.1% NH3．H2O)，流動相B：ACN；流速：25mL/min；梯度：經7min 18% B至28% B；UV 210/254nm；Rt1：6.20min。這產生18.7mg(27%)呈白色固體的實例584。MS-ESI：642(M+1)。1H NMR(300MHz,MeOH-d 4 )δ 8.19(s,1H),3.90-3.48(m,18H),3.01-2.91(m,2H),2.89-2.72(m,4H),2.20-2.01(m,2H),2.01-1.80(m,2H),1.57(s,3H),1.28(s,6H)。
實例585
Figure 108141175-A0202-12-1036-2904
5-(羥甲基)-1-異丙基-N'-((3-甲基-2-(三氟甲基)-6,7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶-4-基)胺基甲醯基)-1H-吡唑-3-磺醯亞胺醯胺(方案XVI)
Figure 108141175-A0202-12-1036-2905
步驟1：N-(三級丁基二甲基矽基)-5-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-1-異丙基-N'-((3-甲基-2-(三氟甲基)-6,7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶-4-基)胺基甲醯基)-1H-吡唑-3-磺醯亞胺醯胺
在氮氣下在0℃下向N'-(三級丁基二甲基矽基)-5-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-1-異丙基-1H-吡唑-3-磺醯亞胺醯胺(300mg，0.67mmol)在THF(5.0mL)中的攪拌溶液中分批添加NaH(在礦物油中的60重量%分散體，80.4mg，2.01mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌20min。在0℃下向上述混合物中滴加在THF(3.0mL)中的(3-甲基-2-(三氟甲基)-6,7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶-4-基)胺基甲酸2,2,2-三氯乙酯(263mg，0.67mmol)。將所得混合物在RT下攪拌2h。將反應在0℃下用水/冰(10mL)淬滅。將所得混合物用EtOAc(3 x 20mL)萃取。將合併的有機層經無水Na2SO4乾燥並且真空濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC用PE/EtOAc(4：1)進行純化。這產生375mg(81%)呈黃色固體的標題化合物。MS-ESI：689(M+1)。
步驟2：5-(羥甲基)-1-異丙基-N'-((3-甲基-2-(三氟甲基)-6,7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶-4-基)胺基甲醯基)-1H-吡唑-3-磺醯亞胺醯胺
在RT下向N-(三級丁基二甲基矽基)-5-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-1-異丙基-N'-((3-甲基-2-(三氟甲基)-6,7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶-4-基)胺基甲醯基)-1H-吡唑-3-磺醯亞胺醯胺(370mg，0.54mmol)在THF(5.0mL)中的攪拌溶液中分批添加三乙胺三氫氟酸鹽(0.33mL，2.03mmol，4.50當量)。將反應混合物在RT下攪拌2h。將反應混合物真空濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC使用以下條件進行純化：XBridge製備型OBD C18柱，30×150mm，5um；流動相A：水(10mM NH4HCO3+0.1% NH3．H2O)，流動相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：經7min 5% B至35% B；UV 254/210nm；Rt1：6.22min。這產生100mg(40%)呈白色固體的實例585。MS-ESI：461(M+1)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.90(s,1H),7.41(br s,2H),6.55(s,1H),5.46(t,J=5.4Hz,1H),4.75-4.61(m,1H),4.55(d,J=5.6Hz,2H),2.90(t,J=7.4Hz,2H),2.80(t,J=7.2Hz,2H),2.21(s,3H),2.08-1.94(m,2H),1.39(t,J=6.6Hz,6H)。
Figure 108141175-A0202-12-1037-2906
Figure 108141175-A0202-12-1038-2907
Figure 108141175-A0202-12-1038-2908
Figure 108141175-A0202-12-1039-2909
Figure 108141175-A0202-12-1039-2910
Figure 108141175-A0202-12-1039-2911
Figure 108141175-A0202-12-1040-2912
Figure 108141175-A0202-12-1041-2913
Figure 108141175-A0202-12-1042-2914
[表57].下表中的實例使用如實例252和方案V中所述的類似條件由適當起始物質製備。
Figure 108141175-A0202-12-1043-2915
Figure 108141175-A0202-12-1044-2916
Figure 108141175-A0202-12-1045-2917
Figure 108141175-A0202-12-1045-2918
Figure 108141175-A0202-12-1046-2919
Figure 108141175-A0202-12-1047-2920
Figure 108141175-A0202-12-1048-2921
Figure 108141175-A0202-12-1049-2922
Figure 108141175-A0202-12-1050-2923
Figure 108141175-A0202-12-1050-2924
Figure 108141175-A0202-12-1051-2925
Figure 108141175-A0202-12-1052-2926
Figure 108141175-A0202-12-1053-2927
Figure 108141175-A0202-12-1054-2928
Figure 108141175-A0202-12-1055-2929
Figure 108141175-A0202-12-1056-2930
Figure 108141175-A0202-12-1057-2931
Figure 108141175-A0202-12-1058-2932
Figure 108141175-A0202-12-1059-2933
Figure 108141175-A0202-12-1060-2934
Figure 108141175-A0202-12-1061-2935
Figure 108141175-A0202-12-1062-2936
Figure 108141175-A0202-12-1063-2937
Figure 108141175-A0202-12-1064-2938
Figure 108141175-A0202-12-1065-2939
Figure 108141175-A0202-12-1066-2940
Figure 108141175-A0202-12-1067-2941
Figure 108141175-A0202-12-1068-2942
Figure 108141175-A0202-12-1069-2943
Figure 108141175-A0202-12-1070-2944
Figure 108141175-A0202-12-1071-2945
Figure 108141175-A0202-12-1072-2946
表1E中的化合物908a、952a、983a至984、和986至1041a可以使用用於合成實例1-728的一種或多種方法製備。
Figure 108141175-A0202-12-1072-2947
Figure 108141175-A0202-12-1073-2948
Figure 108141175-A0202-12-1073-2949
Figure 108141175-A0202-12-1074-2950
Figure 108141175-A0202-12-1075-2951
Figure 108141175-A0202-12-1076-2952
Figure 108141175-A0202-12-1077-2953
Figure 108141175-A0202-12-1077-2954
Figure 108141175-A0202-12-1077-2955
Figure 108141175-A0202-12-1078-2956
Figure 108141175-A0202-12-1078-2957
Figure 108141175-A0202-12-1078-2958
Figure 108141175-A0202-12-1079-2959
Figure 108141175-A0202-12-1080-2960
Figure 108141175-A0202-12-1081-2961
Figure 108141175-A0202-12-1082-2962
Figure 108141175-A0202-12-1083-2963
Figure 108141175-A0202-12-1084-2964
Figure 108141175-A0202-12-1085-2965
Figure 108141175-A0202-12-1086-2966
Figure 108141175-A0202-12-1087-2967
實例795(化合物1100)
Figure 108141175-A0202-12-1088-2968
N'-((3,5-二甲基-2-(三氟甲基)-6,7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶-4-基)胺基甲醯基)-1-乙基-4-氟-1H-吡唑-3-磺醯亞胺醯胺(方案2)
實例796(化合物1101)
Figure 108141175-A0202-12-1088-2969
N'-((3,5-二甲基-2-(三氟甲基)-6,7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶-4-基)胺基甲醯基)-1-乙基-4-氟-1H-吡唑-3-磺醯亞胺醯胺(方案2)
Figure 108141175-A0202-12-1088-2970
步驟1：N-(三級丁基二甲基矽基)-N'-((3,5-二甲基-2-(三氟甲基)-6,7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶-4-基)胺基甲醯基)-1-乙基-4-氟-1H-吡唑-3-磺醯亞胺醯胺和N-(三級丁基二甲基矽基)-N'-((3,6-二甲基-2-(三氟甲基)-6,7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶-4-基)胺基甲醯基)-1-乙基-4-氟-1H-吡唑-3-磺醯亞胺醯胺的混合物
在氮氣下在0℃下向N-(三級丁基二甲基矽基)-1-乙基-4-氟-1H-吡唑-3-磺醯亞胺醯胺(240mg，0.78mmol)在THF(10mL)中的攪拌溶液中分批添加NaH(60重量%，62.8mg，1.57mmol)，並且然後在0℃下向上述溶液中添加(3,5-二甲基-2-(三氟甲基)-6,7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶-4-基)胺基甲酸2,2,2-三氯乙酯和(3,6-二甲基-2-(三氟甲基)-6,7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶-4-基)胺基甲酸2,2,2-三氯乙酯(約1：1混合物，349mg，0.86mmol)。將所得溶液在RT下攪拌1h。然後將反應用10mL水淬滅並且用3 x 10mL EtOAc萃取。將有機層合併，經無水Na2SO4乾燥，並且真空濃縮。這產生600mg(粗製混合物)呈黃色固體的標題化合物。MS-ESI：563(M+1)。
步驟2：N'-((3,5-二甲基-2-(三氟甲基)-6,7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶-4-基)胺基甲醯基)-1-乙基-4-氟-1H-吡唑-3-磺醯亞胺醯胺和N'-((3,6-二甲基-2-(三氟甲基)-6,7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶-4-基)胺基甲醯基)-1-乙基-4-氟-1H-吡唑-3-磺醯亞胺醯胺
在0℃下向N-(三級丁基二甲基矽基)-N'-((3,5-二甲基-2-(三氟甲基)-6,7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶-4-基)胺基甲醯基)-1-乙基-4-氟-1H-吡唑-3-磺醯亞胺醯胺和N-(三級丁基二甲基矽基)-N'-((3,6-二甲基-2-(三氟甲基)-6,7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶-4-基)胺基甲醯基)-1-乙基-4-氟-1H-吡唑-3-磺醯亞胺醯胺(600mg，來自最後步驟的粗製物)的混合物在DCM(10mL)中的攪拌溶液中滴加HF-吡啶(70重量%，0.1mL)。將所得溶液在RT下攪拌10min。將所得混合物真空濃縮。將粗產物藉由製備型HPLC使用以下條件進行純化：柱：Xselect CSH OBD柱30*150mm 5um；流動相A：水(10mM NH4HCO3+0.1%NH3．H2O)，流動相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：經10min 15% B至25% B；254/210nm；Rt1：8.82min(實例795)，Rt2：9.26min(實例796)。這產生19.3mg(5.5%經兩步)實例795和19.5mg(5.5%經兩步)實例796，兩者均為白色固體。MS-ESI：兩者449(M+1)。
實例795(化合物1100)：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.87(s,1H),8.03(d,J=5.2Hz,1H),7.61(br s,2H),4.15-4.07(m,2H),3.60-3.40(m,1H),3.08-2.90(m,1H),2.89-2.79(m,1H),2.30-2.16(m,4H),1.76-1.52(m,1H),1.40-1.34(m,1.5H),1.09(d,J=6.9Hz,3H)。
實例796(化合物1101)：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.89(s,1H),8.04(d,J=4.4Hz,1H),7.53(br s,2H),4.12(q,J=7.2Hz,2H),3.34-3.05(m,1H),2.95-2.90(m,1H),2.58-2.38(m,3H),2.21(s,3H),1.38(t,J=7.2Hz,3H),1.09(d,J=6.4Hz,3H)。
Figure 108141175-A0202-12-1090-2971
Figure 108141175-A0202-12-1091-2972
Figure 108141175-A0202-12-1091-2973
Figure 108141175-A0202-12-1092-2974
Figure 108141175-A0202-12-1093-2975
Figure 108141175-A0202-12-1094-2976
Figure 108141175-A0202-12-1094-2977
Figure 108141175-A0202-12-1094-2978
Figure 108141175-A0202-12-1095-2979
Figure 108141175-A0202-12-1096-2980
Figure 108141175-A0202-12-1097-2981
Figure 108141175-A0202-12-1098-2982
Figure 108141175-A0202-12-1099-2983
Figure 108141175-A0202-12-1100-2984
Figure 108141175-A0202-12-1101-2985
Figure 108141175-A0202-12-1102-2986
Figure 108141175-A0202-12-1103-2987
Figure 108141175-A0202-12-1104-2988
Figure 108141175-A0202-12-1105-2989
Figure 108141175-A0202-12-1106-2990
Figure 108141175-A0202-12-1107-2991
Figure 108141175-A0202-12-1107-2992
Figure 108141175-A0202-12-1108-2993
以下方案適於測試本文所揭露的化合物的活性。
程序1：用短桿菌肽刺激的PMA分化的THP-1細胞中的IL-1β產生。
THP-1細胞購自美國典型培養物保藏所並且根據來自供應商的說明書繼代培養。將細胞在完全RPMI 1640(含有10%熱滅活的FBS、青黴素(100單位/ml)和鏈黴素(100μg/ml))中培養，並且在實驗設置之前維持在對數期中。在實驗之前，將化合物溶解在二甲基亞碸(DMSO)中以產生30mM原液。首先將化合物原液在DMSO中預稀釋至3、0.34、0.042和0.0083mM中間濃度並且隨後使用Echo550液體處理器點樣在空的384孔測定板中以實現所希望的最終濃度(例如100、33、11、3.7、1.2、0.41、0.14、0.046、0.015、0.0051、0.0017μM)。將DMSO回填在板中以實現0.37%的最終DMSO測定濃度。然後將板密封並且儲存在室溫下，直到需要。
將THP-1細胞用PMA(佛波醇12-肉豆蔻酸酯13-乙酸酯)(20ng/ml)處理16-18小時。實驗當天，去除培養基並且用胰蛋白酶分離黏附細胞， 持續5分鐘。然後收穫細胞，將其用完全RPMI 1640洗滌、旋轉沈降、且懸浮於RPMI 1640(含有2%熱滅活的FBS、青黴素(100單位/ml)和鏈黴素(100μg/ml))中。將細胞鋪種在含有點樣的化合物的384孔測定板中，所述點樣的化合物的密度為50,000個細胞/孔(最終測定體積50μl)。將細胞與化合物一起孵育1小時並且然後用短桿菌肽(5μM)(恩佐公司(Enzo))刺激2小時。然後將板以340g離心5min。使用96通道PlateMaster(吉爾森公司(Gilson))收集無細胞上清液(40μL)並且藉由HTRF(cisbio)評價IL-1β的產生。將板在4℃下孵育18h並且使用SpectraMax i3x分光光度計(分子儀器公司(Molecular Devices)，軟體SoftMax 6)的預設HTRF程序(供體發射在620nm下，受體發射在668nm下)讀取。對於每個實驗，同時運行單獨媒介物對照和CRID3的劑量滴定(100-0.0017μM)。將數據相對於媒介物處理的樣本(等同於0%抑制)和100μM下的CRID3(等同於100%抑制)標準化。化合物在PMA分化的THP-1細胞中展現出對IL-1β產生的濃度依賴性抑制。
程序2：用短桿菌肽刺激的PMA分化的THP-1細胞中的IL-1β產生。
THP-1細胞購自美國典型培養物保藏所並且根據來自供應商的說明書繼代培養。在實驗之前，將細胞在完全RPMI 1640(含有10%熱滅活的FBS、青黴素(100單位/ml)和鏈黴素(100μg/ml))中培養，並且在實驗設置之前維持在對數期中。在實驗之前，將THP-1用PMA(佛波醇12-肉豆蔻酸酯13-乙酸酯)(20ng/ml)處理16-18小時。將化合物溶解在二甲基亞碸(DMSO)中以產生30mM原液。實驗當天，去除培養基並且用胰蛋白酶分離黏附細胞，持續5分鐘。然後收穫細胞，將其用完全RPMI 1640洗滌、旋轉沈降、懸浮於RPMI 1640(含有2%熱滅活的FBS、青黴素(100單位/ml)和鏈黴素(100μg/ml))中。將細胞以50,000個細胞/孔(最終測定體積50μ1)的密度鋪種在384孔板中。首先將化合物溶解在測定培養基中以獲得500μM的5x最高濃度。然後在含有1.67% DMSO的 測定培養基中進行10步稀釋(1：3)。將5x化合物溶液添加至培養基中以實現所希望的最終濃度(例如，100、33、11、3.7、1.2、0.41、0.14、0.046、0.015、0.0051、0.0017μM)。最終的DMSO濃度在0.37%下。將細胞與化合物一起孵育1小時並且然後用短桿菌肽(5μM)(恩佐公司)刺激2小時。然後將板以340g離心5min。使用96通道PlateMaster(吉爾森公司)收集無細胞上清液(40μL)並且藉由HTRF(cisbio)評價IL-1β的產生。對於每個實驗，同時運行單獨媒介物對照和CRID3的劑量滴定(100-0.0017μM)。將數據相對於媒介物處理的樣本(等同於0%抑制)和100μM下的CRID3(等同於100%抑制)標準化。化合物在PMA分化的THP-1細胞中展現出對IL-1β產生的濃度依賴性抑制。
表B1、B2、B3、和B4示出了在含有2%胎牛血清的hTHP-1測定中化合物的生物活性。表B5和B6示出了在含有10%胎牛血清的hTHP-1測定中化合物的生物活性。圖例：<0.008μM=「++++++」；
Figure 108141175-A0202-12-1110-2573
0.008和<0.04μM=「+++++」；
Figure 108141175-A0202-12-1110-2574
0.04和<0.2μμM=「++++」；
Figure 108141175-A0202-12-1110-2575
0.2和<1μM=「+++」；
Figure 108141175-A0202-12-1110-2576
1和<5μM=「++」；
Figure 108141175-A0202-12-1110-2577
5和<30μM=「+」。ND=未確定。
Figure 108141175-A0202-12-1110-2994
Figure 108141175-A0202-12-1111-2995
Figure 108141175-A0202-12-1112-2996
Figure 108141175-A0202-12-1113-2997
Figure 108141175-A0202-12-1114-2562
Figure 108141175-A0202-12-1115-2563
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[表B2]
Figure 108141175-A0202-12-1121-2569
Figure 108141175-A0202-12-1122-2570
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[表B6].
Figure 108141175-A0202-12-1152-2603
研究實例1.
CARD8基因位於19號染色體上的炎症性腸病(IBD)6連鎖區域內。CARD8與NLRP3和細胞凋亡相關斑點樣蛋白相互作用，形成稱為NLRP3炎性小體的半胱天冬酶-1激活複合物。NLRP3炎性小體藉由將前IL-1β加工為成熟的分泌型IL-1β來介導白介素-1β的產生和分泌。除了在炎性小體中的作用外，CARD8還是核因子NF-κB的有效抑制劑。NF-κB激活對於前IL-1
Figure 108141175-A0202-12-1152-2800
的產生至關重要。由於IL-1β的過度產生和NF-κB的失調係克羅恩氏病的標誌，因此CARD8在本文中被認為係炎症性腸病的危險基因。在兩項英國研究中，檢測到CARD8與 克羅恩氏病之間的顯著關聯性，這對rs2043211處C等位基因的非同義單核苷酸多態性(SNP)的次要等位基因具有風險影響。該SNP引入了提前終止密碼子，導致表現了嚴重截短的蛋白質。這種變異的CARD8蛋白無法抑制NF-κB活性，從而導致NLRP3炎性小體底物前IL-1β的組成型產生。據信NLRP3基因中的功能獲得性突變(例如，本文所述的任何功能獲得性突變，例如本文所述的NLRP3基因中的任何功能獲得性突變)與CARD8基因(例如rs2043211處的C等位基因)中的功能喪失性突變組合導致與NLRP3炎性小體表現和/或活性增加相關的疾病的發展。預測例如在NLRP3基因中具有功能獲得性突變和/或在CARD8基因中具有功能喪失性突變的患者對用NLRP3拮抗劑的治療顯示出改善的治療應答。
設計研究以確定：NLRP3拮抗劑是否抑制來自克羅恩氏病或潰瘍性結腸炎患者的細胞和活檢樣本中的炎性小體功能和炎症活性；以及特定遺傳性變型是否鑒定出最有可能對用NLRP3拮抗劑的治療產生應答的克羅恩氏病或潰瘍性結腸炎患者。
該研究的次要目的是：確定NLRP3拮抗劑是否降低克羅恩氏病和潰瘍性活檢樣本中的炎性小體活性(將克羅恩氏病和潰瘍性結腸炎的結果與對照患者的結果進行比較)；確定NLRP3拮抗劑是否降低克羅恩氏病和潰瘍性結腸炎樣本中的炎症性細胞介素RNA和蛋白質表現；確定來自處於抗TNFα劑抗性狀態的患者的活檢樣本中NLRP3、ASC、和IL-1β的基線(未經離體治療)RNA水平是否較高；以及根據編碼ATG16L1、NLRP3和CARD8的基因中特定遺傳突變的存在(例如，本文所述的ATG16L1基因、NLRP3基因、和CARD8基因中的任何突變)對結果進行分層。
方法
˙評價NLRP3 RNA的基線表現並定量NLRP3拮抗劑在來自克羅恩氏病和潰瘍性結腸炎患者的疾病組織活檢中對炎性小體活性的抑制作用。
˙基於用奈米串(Nanostring)測量的炎症性基因RNA的表現下降，確定NLRP3拮抗劑治療是否降低來自克羅恩氏病患者的疾病活檢中的炎症應答。
˙對患者DNA進行測序，以檢測ATG16L1基因、NLRP3基因和CARD8基因中的特定遺傳突變(例如，本文所述的該等基因中的任何示例性突變)，並且然後根據該等遺傳突變的存在將功能測定的結果分層。
實驗設計
˙人受試者和組織：
研究了從未接受過抗TNFα治療或對抗TNFα治療有抗性的克羅恩氏病和潰瘍性結腸炎患者中的疾病區域的內視鏡或手術活檢；另外還研究了來自對照患者的活檢(監視結腸鏡檢查或結腸直腸癌患者的無炎症區域)。
˙離體治療模型：
適當確定的器官或LPMC培養
˙待測量的終點：
在離體治療之前--NLRP3 RNA水平
在離體治療之後-炎性小體活性(加工的IL-1β、加工的半胱天冬酶-1、或分泌型IL-1β)；炎症性細胞介素的RNA(奈米串)；有生活力的T細胞數和/或T細胞凋亡。
˙數據分析計畫：
￭確定NLRP3拮抗劑治療是否降低加工的IL-1β、加工的半胱天冬酶-1或分泌型IL-1β、和炎症性細胞介素RNA水平。
￭根據活檢時的治療狀態和NLRP3基因、CARD8基因、和ATG16L1基因中的遺傳突變(例如，本文所述的該等基因的任何示例性遺傳突變)的存在，對應答數據進行分層。
研究實例2.用NLRP3拮抗劑治療抗TNFα抗性患者
PLoS One[公共科學圖書館綜合]2009年11月24日；4(11)：e7984描述，在首次英夫利昔單抗(抗TNFα劑)之前和在其後4-6周在來自皮質類固醇和/或免疫抑制難治性的潰瘍性結腸炎患者的活躍發炎黏膜中並且在來自對照患者的正常黏膜中內視鏡檢查時獲得黏膜活檢。針對基於首次英夫利昔單抗後4-6周時的內視鏡檢查和組織學發現的對英夫利昔單抗的應答將該研究中的患者分類為應答者或非應答者。該等活檢的轉錄組學RNA表現水平藉由本文所揭露的發明的發明人從公共可獲得的基因表現綜合GSE 16879獲取(https：//www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/geo2r/？acc=GSE16879)。使用GEO2R(可在相同網址上獲得的工具)分別基於探針組207075_at和205067_at確定編碼NLRP3和IL-1β的RNA的表現水平。出人意料地發現，在克羅恩氏病中，對英夫利昔單抗(抗TNFα劑)無應答的患者與應答性患者相比具有更高的NLRP3和IL-1β RNA表現(圖1和圖2)。發現與英夫利昔單抗(抗TNFα劑)應答性患者相比，對英夫利昔單抗(抗TNFα劑)無應答的UC患者中的NLRP3和IL-1β RNA表現更高的類似出人意料的結果(圖3和圖4)。
在本文中假設抗TNFα劑非應答者中NLRP3和IL-1β RNA表現水平的所述更高水平導致NLRP3激活，這進而導致釋放誘導IL-23產生的IL-1β，從而導致對抗TNFα劑的所述抗性。因此，用NLRP3拮抗劑治療克羅恩和UC抗TNFα非應答者將預防該級聯，並且因此預防對抗TNFα劑的非應答性的發展。實際上，對抗TNFα劑的抗性在其他炎症性或自身免疫性疾病中係常見的。因此，使用NLRP3拮抗劑來治療炎症性或自身免疫性疾病將阻斷導致對抗TNFα劑的非應答性的機制。因此，使用NLRP3拮抗劑將增加炎症性或自身免疫性疾病患者對抗TNFα劑的敏感性，導致用於治療該等疾病的抗TNFα劑的劑量減少。因此，NLRP3拮抗劑和抗TNFα劑的組合可以用於治療其中TNFα過表現的疾病，如炎症性或自 身免疫性疾病，以避免患者的這種對抗TNFα劑的非應答性發展。較佳的是，這種組合治療可以用於治療IBD，例如克羅恩氏病和UC。
此外，使用NLRP3拮抗劑提供了用於治療其中TNFα過表現的疾病的抗TNFα劑的替代物。因此，NLRP3拮抗劑提供了炎症性或自身免疫性疾病，如IBD(例如，克羅恩氏病和UC)的抗TNFα劑的替代物。
還已知全身性抗TNFα劑增加感染風險。然而，腸道限制性NLRP3拮抗劑提供腸道靶向治療(即非全身性治療)，從而預防此類感染。因此，與抗TNFα藥劑相比，用腸道限制性NLRP3拮抗劑治療TNFα腸道疾病如IBD(即克羅恩氏病和UC)具有降低感染風險的附加優勢。
所提議的實驗：
確定非活動性疾病患者、活動性疾病患者、對皮質類固醇有抗性的活動性疾病患者、對TNF阻斷劑有抗性的活動性疾病患者中LPMC和上皮細胞中的NLRP3和半胱天冬酶-1的表現。LPMC和上皮細胞中的NLRP3和半胱天冬酶-1的表現藉由RNAScope技術分析。活性NLRP3特徵基因的表現藉由奈米串技術分析。用來做對照的5個樣本、來自活動性CD病灶的5個樣本、和來自活動性UC病灶的5個樣本進行用於確定可行性的實驗性分析。
研究實例3.
提出了NLRP3拮抗劑在來自疾病在臨床上被認為對抗TNF療法有抗性或無應答的IBD患者的活檢樣本中逆轉了對抗TNF抗性誘導的T細胞消耗/凋亡。
設計研究以確定：NLRP3拮抗劑是否抑制來自克羅恩氏病或潰瘍性結腸炎患者的細胞和活檢樣本中的炎性小體功能和炎症活性；以及NLRP3拮抗劑是否在克羅恩氏病或潰瘍性結腸炎患者中與抗TNFα療法協同作用。
該研究的次要目的是：確定NLRP3拮抗劑是否降低克羅恩氏病和潰瘍性活檢樣本中的炎性小體活性(將克羅恩氏病和潰瘍性結腸炎的結果與對照患者的結果進行比較)；確定NLRP3拮抗劑是否降低克羅恩氏病和潰瘍性結腸炎樣本中的炎症性細胞介素RNA和蛋白質表現；確定在不存在與抗TNFα抗體的共同治療時NLRP3拮抗劑是否誘導克羅恩氏病和潰瘍性結腸炎樣本中的T細胞消耗；以及確定來自處於抗TNFα劑抗性狀態的患者的活檢樣本中NLRP3、ASC、和IL-1β的基線(未經離體治療)RNA水平是否較高。
方法
˙評價NLRP3 RNA的基線表現並定量NLRP3拮抗劑在來自克羅恩氏病和潰瘍性結腸炎患者的疾病組織活檢中對炎性小體活性的抑制作用。
˙確定在NLRP3拮抗劑與抗TNF抗體之間是否關於對來自克羅恩氏病和潰瘍性結腸炎患者的疾病活檢中的T細胞消耗/凋亡的影響存在協同作用。
˙基於用奈米串(Nanostring)測量的炎症性基因RNA的表現下降，確定NLRP3拮抗劑治療是否降低來自克羅恩氏病患者的疾病活檢中的炎症應答。
實驗設計
˙人受試者和組織：
研究了從未接受過抗TNFα治療或對抗TNFα治療有抗性的克羅恩氏病和潰瘍性結腸炎患者中的疾病區域的內視鏡或手術活檢；另外還研究了來自對照患者的活檢(監視結腸鏡檢查或結腸直腸癌患者的無炎症區域)。
˙離體治療模型：
適當確定的器官或LPMC培養
˙離體治療：
NLRP3拮抗劑(2種濃度)、陰性對照(賦形劑)、陽性對照(半胱天冬酶-1抑制劑)，各自在抗TNF抗體的存在或不存在下，所述抗TNF抗體在適於區分 來自抗TNF抗性和抗TNF敏感性克羅恩氏病患者的活檢之間的T細胞凋亡差異的濃度下。每種治療條件至少在一式兩份樣本中評價。
˙待測量的終點：
在離體治療之前--NLRP3 RNA水平
在離體治療之後-炎性小體活性(加工的IL-1β、加工的半胱天冬酶-1、或分泌型IL-1β)；炎症性細胞介素的RNA(奈米串)；有生活力的T細胞數和/或T細胞凋亡。
˙數據分析計畫：
￭確定NLRP3激動劑共同治療是否增加應答於抗TNF的T細胞凋亡/消耗。
￭確定NLRP3 RNA表現的水平是否與沒有接受過抗TNF治療的樣本相比在TNF抗性克羅恩氏病和潰瘍性結腸炎樣本中更大。
￭確定NLRP3拮抗劑治療是否降低加工的IL-1β、加工的半胱天冬酶-1或分泌型IL-1β、和炎症性細胞介素RNA水平。
生物學測定-在THP-1細胞中的奈及利亞菌素(Nigericin)刺激的IL-1β分泌測定
將單核細胞的THP-1細胞(ATCC：TIB-202)根據提供商的說明書維持在RPMI培養基(RPMI/Hepes+10%胎牛血清+丙酮酸鈉+0.05mM β-巰基乙醇(1000x原液)+青黴素-鏈黴素)中。將細胞用0.5μM佛波醇12-肉豆蔻酸酯13-乙酸酯(PMA；西格瑪公司(Sigma)#P8139)批量分化3小時，更換培養基，並且將細胞以50,000個細胞/孔鋪種在384孔平底細胞培養板(葛萊娜公司(Greiner)，#781986)中，並且使其分化過夜。將化合物於DMSO中的1：3.16連續稀釋系列以1：100添加至細胞並且孵育1小時。將NLRP3炎性小體藉由添加15μM(最終濃度)奈及利亞菌素(恩佐生命科學公司(Enzo Life Sciences)， #BML-CA421-0005)激活，並且將細胞孵育3小時。移取出10μL上清液，並且使用HTRF測定(CisBio公司，#62IL1PEC)根據製造商的說明書監測IL-1β水平。藉由向細胞培養板中直接添加PrestoBlue細胞生活力試劑(生命技術公司(Life Technologies)，#A13261)來監測生活力和細胞焦亡。
已經描述了本發明的多個實施方式。然而，應理解的是，在不背離本發明的精神和範圍的情況下可進行各種修改。相應地，其他實施方式在以下申請專利範圍的範圍內。
Figure 108141175-A0202-11-0002-5008

Claims (396)

  1. 一種具有式AA的化合物
    Figure 108141175-A0202-13-0001-2604
    其中
    m=0、1或2；
    n=0、1或2；
    o=1或2；
    p=0、1、2或3；其中o和p的和為從1至4；
    其中
    A係5至10員雜芳基或C6-C10芳基；
    B係含有1-3個N原子的6員雜芳族環，或其N氧化物；
    其中至少一個R6處於將所述B環連接至式AA的NHC(O)基團的鍵的鄰位；
    R1和R2各自獨立地選自C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、鹵代、CN、NO2、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8環烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10員雜芳基)、OCO(3至7員雜環烷基)、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、NR8R9、C(O)R13、CONR8R9、SF5、SC1-C6烷基、S(O2)C1-C6烷基、S(O2)NR11R12、S(O)C1-C6烷基、C3-C7環烷基和3至7員雜環烷基，
    其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、C3-C7環烷基、和3至7員雜環烷基視需要被一個或多個各自獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、CN、側氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、R15、 NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、3至7員雜環烷基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10員雜芳基)、和OCO(3至7員雜環烷基)；
    其中所述R1或R2 C3-C7環烷基或所述R1或R2 3至7員雜環烷基的每個C1-C6烷基取代基和每個C1-C6烷氧基取代基進一步視需要獨立地被一至三個羥基、-O(C0-C3伸烷基)C6-C10芳基、鹵代、NR8R9、或側氧基取代；
    其中所述3至7員雜環烷基、C6-C10芳基、和5至10員雜芳基各自視需要被一個或多個獨立地選自鹵代、C1-C6烷基、和OC1-C6烷基的取代基取代；
    或者位於相鄰原子上的一對R1和R2與連接它們的原子合在一起、獨立地形成至少一個單環或雙環C4-C12碳環或至少一個單環或雙環5至12員雜環，其中：
    a)當所述相鄰原子中的每一個係碳原子時，則所述雜環包含從1-3個獨立地選自以下的雜原子和/或雜原子基團：O、NH、NR13、S、S(O)、和S(O)2；並且
    b)當所述相鄰原子中的一個或兩個係氮原子時，則所述雜環還包含從0-2個獨立地選自以下的雜原子和/雜原子基團：O、NH、NR13、S、S(O)、和S(O)2(除了前述的連接至R1和/或R2的一個或多個氮原子之外)，並且
    其中所述碳環或雜環視需要獨立地被一個或多個各自獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、側氧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、OC3-C10環烷基、NR8R9、=NR10、CN、COOC1-C6烷基、OS(O2)C6-C10芳基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、C3-C10環烷基、3至10員雜環烷基、和CONR8R9，
    其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、C3-C10環烷基、和3至10員雜環烷基視需要被一個或多個各自獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10環 烷基、C1-C6烷氧基、側氧基、NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9；
    R6和R7各自獨立地選自C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、鹵代、CN、NO2、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8環烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10員雜芳基)、OCO(3至7員雜環烷基)、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、NH2、NHC1-C6烷基、N(C1-C6烷基)2、CONR8R9、SF5、SC1-C6烷基、S(O2)C1-C6烷基、C3-C10環烷基和3至10員雜環烷基、和C2-C6烯基，
    其中R6和R7各自視需要被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、CN、側氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、3至7員雜環烷基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10員雜芳基)、OCO(3至7員雜環烷基)、C6-C10芳氧基、和S(O2)C1-C6烷基；並且其中取代R6或R7的所述C1-C6烷基或C1-C6烷氧基視需要被一個或多個羥基、C6-C10芳基或NR8R9取代，或其中R6或R7視需要稠合成五至七員碳環或雜環，所述雜環含有一個或兩個獨立地選自氧、硫和氮的雜原子；
    其中所述3至7員雜環烷基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10員雜芳基)和NHCO(3至7員雜環烷基)視需要被一個或多個獨立地選自鹵代、C1-C6烷基、和OC1-C6烷基的取代基取代；
    或者位於相鄰原子上的至少一對R6和R7與連接它們的原子合在一起、獨立地形成至少一個C4-C8碳環或至少一個5至8員雜環，所述雜環含有1或2個獨立地選自O、NH、NR13、和S的雜原子，其中所述碳環或雜環視需要獨立地被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：羥基、羥甲基、鹵代、側氧基、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、CH2NR8R9、=NR10、COOH、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9；
    R10係C1-C6烷基；
    R8和R9中的每一個在每次出現時獨立地選自氫、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C7環烷基、C1-C6鹵代烷基、(C=NR13)NR11R12、S(O2)C1-C6烷基、S(O2)NR11R12、COR13、CO2R13和CONR11R12；其中所述C1-C6烷基視需要被以下取代：一個或多個羥基、鹵代、C1-C6烷氧基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、C3-C7環烷基、3至7員雜環烷基、或NR11R12；
    或者R8和R9與它們所連接的氮合在一起形成視需要含有除它們所連接的氮之外的一個或多個雜原子的3至10員單環或雙環，其中所述環視需要被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：鹵代、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、側氧基、N(C1-C6烷基)2、NH2、NH(C1-C6烷基)、和羥基；
    R13係C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、或-(Z1-Z2)a1-Z3；
    R11和R12中的每一個在每次出現時獨立地選自氫、C1-C6烷基和-(Z1-Z2)a1-Z3；
    a1係選自0-10(例如，0-5)的整數；
    每個Z1獨立地是視需要被一個或多個獨立地選自側氧基、鹵代、和羥基的取代基取代的C1-C6伸烷基；
    每個Z2獨立地是鍵、NH、N(C1-C6烷基)、-O-、-S-、或5-10員雜伸芳基；
    Z3獨立地是C6-C10芳基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10環烷基、5至10員雜芳基、或3至10員雜環烷基，其中每一個視需要被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：鹵代、C1-C6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、側氧基、N(C1-C6烷基)2、NH2、NH(C1-C6烷基)、和羥基；
    R3選自氫、氰基、羥基、CO2C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、和
    Figure 108141175-A0202-13-0004-2793
    ，其中所述C1-C2伸烷基基團視需要被側氧基取代；
    R14係氫、C1-C6烷基、5至10員單環或雙環雜芳基或C6-C10單環或雙環芳基，其中每個C1-C6烷基、芳基或雜芳基視需要獨立地被1或2個R6取代；
    R15係-(Z4-Z5)a2-Z6；
    a2係選自1-10(例如，1-5(例如，2-5))的整數；
    每個Z4獨立地選自-O-、-S-、-NH-、和-N(C1-C3烷基)-；
    前提條件係直接連接至R1或R2的Z4基團係-O-或-S-；
    每個Z5獨立地是視需要被一個或多個獨立地選自側氧基、鹵代、和羥基的取代基取代的C1-C6伸烷基；並且
    Z6係OH、OC1-C6烷基、NH2、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、NHC(O)(C1-C6烷基)、NHC(O)(C1-C6烷氧基)、或視需要取代的選自由以下組成之群組的基團：
    C6-C10芳基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10環烷基、5至10員雜芳基、或3至10員雜環烷基，其中每一個視需要被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：鹵代、C1-C6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、側氧基、N(C1-C6烷基)2、NH2、NH(C1-C6烷基)、和羥基；
    條件係所述具有式AA的化合物不是選自由以下組成之群組的化合物：
    Figure 108141175-A0202-13-0005-5603
    或其藥學上可接受的鹽。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中，A係5員雜芳基。
  3. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中，A係6至10員雜芳基。
  4. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中，A係C6-C10芳基。
  5. 如申請專利範圍第1或2項所述之化合物，其中，A係包含1個選自N、NH、和NR1的雜原子或雜原子基團的5員雜芳基。
  6. 如申請專利範圍第1或2項所述之化合物，其中，A係包含1個選自O和S的雜原子的5員雜芳基，其中所述雜原子不與所述雜芳基的鍵合至S(O)(NHR3)=N部分的位置鍵合。
  7. 如申請專利範圍第1或2項所述之化合物，其中，A係噻吩基。
  8. 如申請專利範圍第1或2項所述之化合物，其中，A係噻唑基。
  9. 如申請專利範圍第1或2項所述之化合物，其中，A係吡唑基。
  10. 如申請專利範圍第1或4項所述之化合物，其中，A係苯基。
  11. 如申請專利範圍第1-4項中任一項所述之化合物，其中，m=1並且n=0。
  12. 如申請專利範圍第1或2項所述之化合物，其中，所述視需要取代的環A係
    Figure 108141175-A0202-13-0006-2607
    。
  13. 如申請專利範圍第1或2項所述之化合物，其中，所述視需要取代的環A係
    Figure 108141175-A0202-13-0006-2609
    。
  14. 如申請專利範圍第1或2項所述之化合物，其中，所述視需要取代的環A係
    Figure 108141175-A0202-13-0006-2794
    。
  15. 如申請專利範圍第1或2項所述之化合物，其中，所述視需要取代的環A係
    Figure 108141175-A0202-13-0007-2611
    。
  16. 如申請專利範圍第1或2項所述之化合物，其中，所述視需要取代的環A係
    Figure 108141175-A0202-13-0007-2613
    或
    Figure 108141175-A0202-13-0007-2614
    (例如，
    Figure 108141175-A0202-13-0007-2615
    )。
  17. 如申請專利範圍第1或2項所述之化合物，其中，所述視需要取代的環A係
    Figure 108141175-A0202-13-0007-2612
    。
  18. 如申請專利範圍第1或2項所述之化合物，其中，所述視需要取代的環A係
    Figure 108141175-A0202-13-0007-2616
    。
  19. 如申請專利範圍第1或2項所述之化合物，其中，所述視需要取代的環A係
    Figure 108141175-A0202-13-0007-2617
    。
  20. 如申請專利範圍第1-4項中任一項所述之化合物，其中，m=1並且n=1。
  21. 如申請專利範圍第1或2項所述之化合物，其中，所述視需要取代的環A係
    Figure 108141175-A0202-13-0007-2618
    。
  22. 如申請專利範圍第1或2項所述之化合物，其中，所述視需要取代的環A係
    Figure 108141175-A0202-13-0008-2619
    。
  23. 如申請專利範圍第1或2項所述之化合物，其中，所述視需要取代的環A係
    Figure 108141175-A0202-13-0008-2620
    。
  24. 如申請專利範圍第1或2項所述之化合物，其中，所述視需要取代的環A係
    Figure 108141175-A0202-13-0008-2621
    。
  25. 如申請專利範圍第1或2項所述之化合物，其中，所述視需要取代的環A係
    Figure 108141175-A0202-13-0008-2623
    。
  26. 如申請專利範圍第1或2項所述之化合物，其中，所述視需要取代的環A係
    Figure 108141175-A0202-13-0008-2624
    。
  27. 如申請專利範圍第1或2項所述之化合物，其中，所述視需要取代的環A係
    Figure 108141175-A0202-13-0008-2625
    。
  28. 如申請專利範圍第1或4項所述之化合物，其中，所述視需要取代的環A係
    Figure 108141175-A0202-13-0008-2626
    。
  29. 如申請專利範圍第1-4項中任一項所述之化合物，其中，R1當存在時獨立地選自由以下組成之群組：視需要被一個或多個羥基取代的C1-C6烷基，視需要被一個或多個鹵代、側氧基、C1-C6烷氧基、或NR8R9取代的C1-C6烷基；視需要被一個或多個羥基、鹵代、側氧基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、或NR8R9取代的C3-C7環烷基，其中所述C1-C6烷氧基或C1-C6烷基進一步視需要被一至三個羥基、鹵代、NR8R9、或側氧基取代；視需要被一個或多個羥基、鹵代、側氧基、C1-C6烷基、或NR8R9取代的3至7員雜環烷基，其中所述C1-C6烷氧基或C1-C6烷基進一步視需要被一至三個羥基、鹵代、NR8R9、或側氧基取代；C1-C6鹵代烷基；C1-C6烷氧基；C1-C6鹵代烷氧基；鹵代；CN；CO-C1-C6烷基；CO-C6-C10芳基；CO(5至10員雜芳基)；CO2C1-C6烷基；CO2C3-C8環烷基；OCOC1-C6烷基；OCOC6-C10芳基；OCO(5至10員雜芳基)；OCO(3至7員雜環烷基)；C6-C10芳基；5至10員雜芳基；NH2；NHC1-C6烷基；N(C1-C6烷基)2；CONR8R9；SF5；S(O2)NR11R12；S(O)C1-C6烷基；和S(O2)C1-C6烷基。
  30. 如申請專利範圍第1-4項中任一項所述之化合物，其中，R1當存在時獨立地選自由以下組成之群組：視需要被一個或多個羥基、鹵代、或NR8R9取代的C1-C6烷基。
  31. 如申請專利範圍第1-4項中任一項所述之化合物，其中，R1選自由以下組成之群組：1-羥基-2-甲基丙-2-基；1,2-二羥基-2-丙基；甲基；乙基；二氟甲基；異丙基；2-羥基-2-丙基；羥甲基；1-羥乙基；2-羥乙基；1-羥基-2-丙基；1-羥基-1-環丙基；1-羥基-1-環丁基；1-羥基-1-環戊基；1-羥基-1-環己基；
    Figure 108141175-A0202-13-0009-2801
    啉基；1,3-二氧戊環-2-基；COCH3；COCH2CH3；2-甲氧基-2-丙基；(二甲基胺基)甲基； (甲基胺基)甲基；1-(二甲基胺基)乙基；氟；氯；苯基；吡啶基；吡唑基；S(O2)CH3；和S(O2)NR11R12。
  32. 如申請專利範圍第1-4項中任一項所述之化合物，其中，R1選自由以下組成之群組：甲基；乙基；二氟甲基；2-羥基-2-丙基；1,2-二羥基-2-丙基；羥甲基；(二甲基胺基)甲基；(甲基胺基)甲基；和氟。
  33. 如申請專利範圍第1-4項中任一項所述之化合物，其中，R1係2-羥基-2-丙基或1,2-二羥基-2-丙基。
  34. 如申請專利範圍第1-4項中任一項所述之化合物，其中，R1係氟。
  35. 如申請專利範圍第1-4項中任一項所述之化合物，其中，R2當存在時獨立地選自由以下組成之群組：視需要被一個或多個羥基取代的C1-C6烷基，視需要被一個或多個鹵代、側氧基、C1-C6烷氧基、或NR8R9取代的C1-C6烷基；視需要被一個或多個羥基、鹵代、側氧基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、或NR8R9取代的C3-C7環烷基，其中所述C1-C6烷氧基或C1-C6烷基進一步視需要被一至三個羥基、鹵代、NR8R9、或側氧基取代；視需要被一個或多個羥基、鹵代、側氧基、C1-C6烷基、或NR8R9取代的3至7員雜環烷基，其中所述C1-C6烷氧基或C1-C6烷基進一步視需要被一至三個羥基、鹵代、NR8R9、或側氧基取代；C1-C6鹵代烷基；C1-C6烷氧基；C1-C6鹵代烷氧基；鹵代；CN；CO-C1-C6烷基；CO-C6-C10芳基；CO(5至10員雜芳基)；CO2C1-C6烷基；CO2C3-C8環烷基；OCOC1-C6烷基；OCOC6-C10芳基；OCO(5至10員雜芳基)；OCO(3至7員雜環烷基)；C6-C10芳基；5至10員雜芳基；NH2；NHC1-C6烷基；N(C1-C6烷基)2；CONR8R9；SF5；S(O2)NR11R12；S(O)C1-C6烷基；和S(O2)C1-C6烷基。
  36. 如申請專利範圍第1-4項中任一項所述之化合物，其中，R2當存在時獨立地選自由以下組成之群組：視需要被一個或多個羥基、鹵代、或NR8R9取代的C1-C6烷基。
  37. 如申請專利範圍第1-4項中任一項所述之化合物，其中，R2當存在時選自由以下組成之群組：1-羥基-2-甲基丙-2-基；1,2-二羥基-2-丙基；甲基；乙基；二氟甲基；異丙基；2-羥基-2-丙基；羥甲基；1-羥乙基；2-羥乙基；1-羥基-2-丙基；1-羥基-1-環丙基；1-羥基-1-環丁基；1-羥基-1-環戊基；1-羥基-1-環己基；
    Figure 108141175-A0202-13-0011-2802
    啉基；1,3-二氧戊環-2-基；COCH3；COCH2CH3；2-甲氧基-2-丙基；(二甲基胺基)甲基；(甲基胺基)甲基；1-(二甲基胺基)乙基；氟；氯；苯基；吡啶基；吡唑基；S(O2)CH3；和S(O2)NR11R12。
  38. 如申請專利範圍第1-4項中任一項所述之化合物，其中，R2當存在時選自由以下組成之群組：甲基；乙基；二氟甲基；2-羥基-2-丙基；羥甲基；1,2-二羥基-2-丙基；(二甲基胺基)甲基；(甲基胺基)甲基；和氟。
  39. 如申請專利範圍第1-4項中任一項所述之化合物，其中，R1和R2位於相鄰原子上，並且與連接它們的原子合在一起、獨立地形成一個單環或雙環C4-C12碳環(例如，C5或C6碳環)或一個單環或雙環5至12員雜環，其中a)當所述相鄰原子中的每一個係碳原子時，則所述雜環包含從1-3個獨立地選自以下的雜原子和/或雜原子基團：O、NH、NR13、S、S(O)、和S(O)2；並且b)當所述相鄰原子中的一個或兩個係氮原子時，則所述雜環包含從0-2個獨立地選自以下的雜原子和/雜原子基團：O、NH、NR13、S、S(O)、和S(O)2(除了前述的連接至R1和/或R2的一個或多個氮原子之外)，並且其中所述碳環或雜環視需要獨立地被一個或多個各自獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、側氧基、C1-C6烷基 (例如，甲基)、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基(例如，異丙氧基)、OC3-C10環烷基、NR8R9、=NR10、CN、COOC1-C6烷基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、C3-C10環烷基、3至10員雜環烷基(例如，氮雜環丁烷基或氧雜環丁烷基)、和CONR8R9，其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、C3-C10環烷基、和3至10員雜環烷基視需要被一個或多個各自獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代(例如，氟)、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10環烷基、C1-C6烷氧基、側氧基、NR8R9(例如，胺基、甲基胺基、或二甲基胺基)、=NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
  40. 如申請專利範圍第1-4項中任一項所述之化合物，其中，R1和R2位於相鄰原子上，並且與連接它們的原子合在一起、獨立地形成一個單環或雙環C5-C6碳環，所述碳環視需要獨立地被一個或多個各自獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、側氧基、甲基、異丙氧基、氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基，其中所述甲基、異丙氧基、氮雜環丁烷基、和氧雜環丁烷基視需要被一個或多個各自獨立地選自以下的取代基取代：羥基、氟、胺基、甲基胺基、和二甲基胺基；或者R1和R2位於相鄰原子上，並且合在一起、獨立地形成：
    Figure 108141175-A0202-13-0012-2628
    、
    Figure 108141175-A0202-13-0012-2629
    、
    Figure 108141175-A0202-13-0012-2630
    、或
    Figure 108141175-A0202-13-0012-2627
    ，其中每一個視需要被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、側氧基、甲基、異丙氧基、氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基，其中所述甲基、異丙氧基、氮雜環丁烷基、和氧雜環丁烷基視需要被一個或多個各自獨立地選自 以下的取代基取代：羥基、氟、胺基、甲基胺基、和二甲基胺基；其中所述星號表示與碳原子的連接點；並且所述
    Figure 108141175-A0202-13-0013-2631
    表示與碳或氮原子的連接點。
  41. 如申請專利範圍第1-4項中任一項所述之化合物，其中，R1和R2位於相鄰原子上，並且與連接它們的原子合在一起、獨立地形成至少一個雙環螺環C4-C12碳環，其中所述碳環視需要被一個或多個各自獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、側氧基、甲基、異丙氧基、氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基，其中所述甲基、異丙氧基、氮雜環丁烷基、和氧雜環丁烷基視需要被一個或多個各自獨立地選自以下的取代基取代：羥基、氟、胺基、甲基胺基、和二甲基胺基。
  42. 如申請專利範圍第1-4項中任一項所述之化合物，其中，R1和R2位於相鄰原子上，並且與連接它們的原子合在一起、獨立地形成至少一個雙環螺環5至12員雜環，其中a)當所述相鄰原子中的每一個係碳原子時，則所述雜環包含從1-3個獨立地選自以下的雜原子和/或雜原子基團：O、NH、NR13、S、S(O)、和S(O)2；並且b)當所述相鄰原子中的一個或兩個係氮原子時，則所述雜環包含從0-2個獨立地選自以下的雜原子和/雜原子基團：O、NH、NR13、S、S(O)、和S(O)2(除了前述的連接至R1和/或R2的一個或多個氮原子之外)，並且其中所述碳環或雜環視需要被一個或多個各自獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、側氧基、甲基、異丙氧基、氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基，其中所述甲基、異丙氧基、氮雜環丁烷基、和氧雜環丁烷基視需要被一個或多個各自獨立地選自以下的取代基取代：羥基、氟、胺基、甲基胺基、和二甲基胺基。
  43. 如申請專利範圍第1或2項所述之化合物，其中，A係噻唑基(例如，2-噻唑基或5-噻唑基)；m係1；n係0或1；R1係視需要被羥基取代的C1-C6烷 基(例如，2-羥基-2-丙基)；並且R2當存在時係視需要被羥基取代的C1-C6烷基(例如，甲基、羥甲基、或羥乙基)。
  44. 如申請專利範圍第1或2項所述之化合物，其中，A係吡唑基(例如，3-吡唑基)；m係1；n係0；並且R1係視需要被1-3個鹵代(例如，氟)取代的C1-C6烷基。
  45. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中，A係苯基；m係1；n係0或1；並且R1係視需要被NR8R9取代的C1-C6烷基(例如，二甲基胺基)；並且R2當存在時係鹵代(例如，氟)。
  46. 如申請專利範圍第1或2項所述之化合物，其中，A係噻吩基(例如，2-噻吩基)；m係1；n係0；並且R1係視需要被羥基或側氧基取代的C1-C6烷基(例如，異丙基、2-羥基-2-丙基、或1-丙醯基)。
  47. 如申請專利範圍第1-2項中任一項所述之化合物，其中，所述視需要取代的環A選自由以下組成之群組：包含2個或更多個雜原子的5員雜芳基、包含1個選自N、NH、和NR1的雜原子或雜原子基團的5員雜芳基、以及包含1個選自O和S的雜原子的5員雜芳基，其中所述雜原子不與所述雜芳基的鍵合至S(O)(NHR3)=N部分的位置鍵合；m係1；n係1；R1和R2位於相鄰原子上，並且與連接它們的原子合在一起、獨立地形成一個單環或雙環C4-C12碳環或一個單環或雙環5至12員雜環，其中a)當所述相鄰原子中的每一個係碳原子時，則所述雜環包含從1-3個獨立地選自以下的雜原子和/或雜原子基團：O、NH、NR13、S、S(O)、和S(O)2；並且b)當所述相鄰原子中的一個或兩個係氮原子時，則所述雜環包含從0-2個獨立地選自以下的雜原子和/雜原子基團：O、NH、NR13、S、S(O)、和S(O)2(除了前述的連接至R1和/或R2的一個或多個氮原子之外)，並且其中所述 碳環或雜環視需要獨立地被一個或多個各自獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、側氧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、OC3-C10環烷基、NR8R9、=NR10、CN、COOC1-C6烷基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、C3-C10環烷基、3至10員雜環烷基、和CONR8R9，其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、C3-C10環烷基、和3至10員雜環烷基視需要被一個或多個各自獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10環烷基、C1-C6烷氧基、側氧基、NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
  48. 如申請專利範圍第1或2項所述之化合物，其中，所述視需要取代的環A係吡唑基；m係1；n係1；R1和R2位於相鄰原子上，並且與連接它們的原子合在一起、獨立地形成一個單環或雙環C4-C12碳環或一個單環或雙環5至12員雜環，其中a)當所述相鄰原子中的每一個係碳原子時，則所述雜環包含從1-3個獨立地選自以下的雜原子和/或雜原子基團：O、NH、NR13、S、S(O)、和S(O)2；並且b)當所述相鄰原子中的一個或兩個係氮原子時，則所述雜環包含從0-2個獨立地選自以下的雜原子和/雜原子基團：O、NH、NR13、S、S(O)、和S(O)2(除了前述的連接至R1和/或R2的一個或多個氮原子之外)，並且其中所述碳環或雜環視需要獨立地被一個或多個各自獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、側氧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、OC3-C10環烷基、NR8R9、=NR10、CN、COOC1-C6烷基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、C3-C10環烷基、3至10員雜環烷基、和CONR8R9，其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、C3-C10環烷基、和3至10員雜環烷基視需要被一個或多個各自獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、C1- C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10環烷基、C1-C6烷氧基、側氧基、NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
  49. 如申請專利範圍第1或2項所述之化合物，其中，所述視需要取代的環A係咪唑基；m係1；n係1；R1和R2位於相鄰原子上，並且與連接它們的原子合在一起、獨立地形成一個單環或雙環C4-C12碳環或一個單環或雙環5至12員雜環，其中a)當所述相鄰原子中的每一個係碳原子時，則所述雜環包含從1-3個獨立地選自以下的雜原子和/或雜原子基團：O、NH、NR13、S、S(O)、和S(O)2；並且b)當所述相鄰原子中的一個或兩個係氮原子時，則所述雜環包含從0-2個獨立地選自以下的雜原子和/雜原子基團：O、NH、NR13、S、S(O)、和S(O)2(除了前述的連接至R1和/或R2的一個或多個氮原子之外)，並且其中所述碳環或雜環視需要獨立地被一個或多個各自獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、側氧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、OC3-C10環烷基、NR8R9、=NR10、CN、COOC1-C6烷基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、C3-C10環烷基、3至10員雜環烷基、和CONR8R9，其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、C3-C10環烷基、和3至10員雜環烷基視需要被一個或多個各自獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10環烷基、C1-C6烷氧基、側氧基、NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
  50. 如申請專利範圍第1或2項所述之化合物，其中，所述視需要取代的環A係噻吩基；m係1；n係1；R1和R2位於相鄰原子上，並且與連接它們的原子合在一起、獨立地形成一個單環或雙環C4-C12碳環或一個單環或雙環5至12員雜環，所述雜環包含從1-3個獨立地選自以下的雜原子和/或雜原子基團：O、NH、 NR13、S、S(O)、和S(O)2，並且其中所述碳環或雜環視需要獨立地被一個或多個各自獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、側氧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、OC3-C10環烷基、NR8R9、=NR10、CN、COOC1-C6烷基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、C3-C10環烷基、3至10員雜環烷基、和CONR8R9，其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、C3-C10環烷基、和3至10員雜環烷基視需要被一個或多個各自獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C16環烷基、C1-C6烷氧基、側氧基、NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
  51. 如申請專利範圍第1或2項所述之化合物，其中，所述視需要取代的環A係
    Figure 108141175-A0202-13-0017-2633
    ，其中Rx選自由以下組成之群組：H和C1-C6烷基(例如，甲基)；Z1選自由以下組成之群組：O、NH、和視需要被1-2個R20取代的-CH2-；Z2選自由以下組成之群組：NH和視需要被1-2個R20取代的-CH2-；Z3選自由以下組成之群組：視需要被1-2個R20取代的-CH2-、視需要被1-2個R20取代的-CH2CH2-、和視需要被1-2個R20取代的-CH2CH2CH2-；R20選自由以下組成之群組：羥基、鹵代(例如，氟)、側氧基、視需要被一個R21取代的C1-C6烷基(例如甲基或乙基)、視需要被一個R21取代的C1-C6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、或異丙氧基)、NR8R9、視需要被一個R21取代的3至10員雜環烷基(例如，氮雜環丁烷基或吡咯啶基)，或者同一原子上的一對R20與連接它們的原子合在一起、獨立地形成單環C3-C4碳環或含有1個O原子的單環3至4員雜環，所述碳環或雜環視需要被OS(O)2Ph取代； R21選自由以下組成之群組：鹵代(例如，氟)、NR8R9、C2-C6炔基(例如，乙炔基)、和C1-C6烷氧基(例如，甲氧基)；R8和R9在每次出現時獨立地選自氫、C1-C6烷基(例如，甲基或乙基)、COR13、和CO2R13；R13選自由以下組成之群組：C1-C6烷基(例如，甲基或三級丁基)和C1-C6鹵代烷基(例如，三氟甲基)。
  52. 如申請專利範圍第1或2項所述之化合物，其中，所述視需要取代的環A係
    Figure 108141175-A0202-13-0018-2635
    ，其中Z4選自由以下組成之群組：-CH2-、-C(O)-、和NH；Z5選自由以下組成之群組：O、NH、N-CH3、和-CH2-。
  53. 如申請專利範圍第1-4項中任一項所述之化合物，其中，B係吡啶基、或其N-氧化物。
  54. 如申請專利範圍第1-4項中任一項所述之化合物，其中，所述B係3-吡啶基。
  55. 如申請專利範圍第1-4項中任一項所述之化合物，其中，o=2並且p=1。
  56. 如申請專利範圍第1-4項中任一項所述之化合物，其中，所述取代的環B係
    Figure 108141175-A0202-13-0018-2636
    。
  57. 如申請專利範圍第1-4項所述之化合物，其中，每個R6獨立地選自由以下組成之群組：C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、鹵代、CN、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、CO-C1-C6烷基；CONR8R9、和4至6員雜環烷基，其中所述C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C3-C7環烷 基和4至6員雜環烷基視需要被一個或多個各自獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、CN、側氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、4至6員雜環烷基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10員雜芳基)、OCO(4至6員雜環烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10員雜芳基)、NHCO(4至6員雜環烷基)、和NHCOC2-C6炔基。
  58. 如申請專利範圍第1-4項中任一項所述之化合物，其中，每個R6獨立地選自由以下組成之群組：C1-C6烷基、鹵代、C3-C7環烷基、和C6-C10芳基。
  59. 如申請專利範圍第1-4項中任一項所述之化合物，其中，每個R6獨立地選自由以下組成之群組：甲基、異丙基、環丙基、氟、和苯基。
  60. 如申請專利範圍第1-4項中任一項所述之化合物，其中，每個R7獨立地選自由以下組成之群組：C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、鹵代、CN、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、CO-C1-C6烷基；CONR8R9、和4至6員雜環烷基，其中所述C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C3-C7環烷基和4至6員雜環烷基視需要被一個或多個各自獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、CN、側氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、4至6員雜環烷基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10員雜芳基)、OCO(4至6員雜環烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10員雜芳基)、NHCO(4至6員雜環烷基)、和NHCOC2-C6炔基。
  61. 如申請專利範圍第1-4項中任一項所述之化合物，其中，每個R7獨立地選自由以下組成之群組：C1-C6烷基、C3-C7環烷基、鹵代、和C6-C10芳基。
  62. 如申請專利範圍第1-4項中任一項所述之化合物，其中，每個R7獨立地選自由以下組成之群組：甲基、異丙基、環丙基、氟、和苯基。
  63. 如申請專利範圍第1-4項中任一項所述之化合物，其中，所述取代的環B係4-吡啶基。
  64. 如申請專利範圍第1-4項中任一項所述之化合物，其中，o=2並且p=0。
  65. 如申請專利範圍第1-4項中任一項所述之化合物，其中，所述取代的環B係
    Figure 108141175-A0202-13-0020-2795
    。
  66. 如申請專利範圍第1-4項中任一項所述之化合物，其中，每個R6獨立地選自由以下組成之群組：C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、鹵代、CN、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、CO-C1-C6烷基；CONR8R9、和4至6員雜環烷基，其中所述C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C3-C7環烷基和4至6員雜環烷基視需要被一個或多個各自獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、CN、側氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、4至6員雜環烷基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10員雜芳基)、OCO(4至6員雜環烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10員雜芳基)、NHCO(4至6員雜環烷基)、和NHCOC2-C6炔基。
  67. 如申請專利範圍第1-4項中任一項所述之化合物，其中，每個R6獨立地選自由以下組成之群組：C1-C6烷基和C3-C7環烷基。
  68. 如申請專利範圍第1-4項中任一項所述之化合物，其中，每個R6係異丙基。
  69. 如申請專利範圍第1-4項中任一項所述之化合物，其中，o=2並且p=2。
  70. 如申請專利範圍第1-4項中任一項所述之化合物，其中，所述取代的環B係
    Figure 108141175-A0202-13-0021-2638
    。
  71. 如申請專利範圍第1-4項中任一項所述之化合物，其中，每個R6獨立地選自由以下組成之群組：C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、鹵代、CN、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、CO-C1-C6烷基；CONR8R9、和4至6員雜環烷基，其中所述C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C3-C7環烷基和4至6員雜環烷基視需要被一個或多個各自獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、CN、側氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、4至6員雜環烷基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10員雜芳基)、OCO(4至6員雜環烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10員雜芳基)、NHCO(4至6員雜環烷基)、和NHCOC2-C6炔基。
  72. 如申請專利範圍第1-4項中任一項所述之化合物，其中，每個R6獨立地選自由以下組成之群組：C1-C6烷基、C3-C7環烷基、鹵代、和C6-C10芳基。
  73. 如申請專利範圍第1-4項中任一項所述之化合物，其中，每個R6獨立地選自由以下組成之群組：甲基、異丙基、環丙基、氟、和苯基。
  74. 如申請專利範圍第1-4項中任一項所述之化合物，其中，每個R7獨立地選自由以下組成之群組：C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、鹵代、CN、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、CO-C1-C6烷基；CONR8R9、和4至6員雜環烷基，其中所述C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C3-C7環烷基和4至6員雜環烷基視需要被一個或多個各自獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、CN、側氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、4至6員雜環烷基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10員雜芳基)、OCO(4至6員雜環烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10員雜芳基)、NHCO(4至6員雜環烷基)、和NHCOC2-C6炔基。
  75. 如申請專利範圍第1-4項中任一項所述之化合物，其中，每個R7獨立地選自由以下組成之群組：C1-C6烷基、C3-C7環烷基、鹵代、和C6-C10芳基。
  76. 如申請專利範圍第1-4項中任一項所述之化合物，其中，每個R7獨立地選自由以下組成之群組：甲基、異丙基、環丙基、氟、和苯基。
  77. 如申請專利範圍第1-4項中任一項所述之化合物，其中，位於相鄰原子上的一對R6和R7與連接它們的原子合在一起、獨立地形成至少一個C4-C8碳環或至少一個5至8員雜環，所述雜環含有1或2個獨立地選自以下的雜原子和/或雜原子基團：O、NH、NR13、和S，其中所述碳環或雜環視需要獨立地被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：羥基、羥甲基、鹵代、側氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、CH2NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
  78. 如申請專利範圍第1-4項中任一項所述之化合物，其中，位於相鄰原子上的一對R6和R7與連接它們的原子合在一起、獨立地形成至少一個C4-C8碳環，其中所述碳環視需要獨立地被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：羥基、羥甲基、鹵代、側氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、CH2NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
  79. 如申請專利範圍第77項所述之化合物，其中，所述C4-C8碳環係視需要被一個或多個側氧基、CH3、或羥基取代的C5碳環。
  80. 如申請專利範圍第79項所述之化合物，其中，所述C5碳環被一個CH3取代。
  81. 如申請專利範圍第79項所述之化合物，其中，所述C5碳環被兩個CH3雙取代。
  82. 如申請專利範圍第77項所述之化合物，其中，所述C4-C8碳環係C7碳環，其中所述C7碳環係雙環螺環，其中所述雙環螺環包括5員環和3員環。
  83. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中，所述取代的環B係
    Figure 108141175-A0202-13-0023-2639
    ；q係0、1或2：r係0、1或2；其中Y和Z中的每一個獨立地選自C1-C6烷基(例如，甲基)和羥基；或者其中當兩個Y連接至同一個碳時，兩個Y與它們所連接的碳合在一起以形成環丙基環；或者其中當兩個Z連接至同一個碳時，兩個Z與它們所連接的碳合在一起以形成環丙基環。
  84. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中，所述取代的環B係
    Figure 108141175-A0202-13-0024-2640
    ；R7選自C1-C6烷基(例如，甲基、乙基、或異丙基)、C6-C10芳基(例如，苯基)、和C3-C10環烷基(例如，環丙基)；p係0、1或2；q係0、1或2；其中每個Y獨立地選自C1-C6烷基(例如，甲基)和羥基；或者當兩個Y連接至同一個碳時，兩個Y與它們所連接的碳合在一起以形成環丙基環。
  85. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中，所述取代的環B係
    Figure 108141175-A0202-13-0024-2641
    ；每個R6獨立地選自C1-C6烷基(例如，異丙基)；每個R7獨立地選自鹵代(例如，氟)；p係0或1。
  86. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中，所述取代的環B係
    Figure 108141175-A0202-13-0024-2642
    ；每個R6獨立地選自C1-C6烷基(例如，異丙基)；每個R7獨立地選自鹵代(例如，氟)；p係0或1。
  87. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中，所述取代的環B係
    Figure 108141175-A0202-13-0024-2643
    ；R6選自C1-C6烷基(例如，甲基、乙基、或異丙基)和C3-C10環烷基(例如，環丙基)；R7選自C1-C6烷基(例如，甲基、乙基、或異丙基)、C1-C6鹵代烷基(例如，三氟甲基)和C3-C10環烷基(例如，環丙基或環丁基)；或者 R6和R7與連接它們的原子合在一起、獨立地形成視需要被一個或多個C1-C6烷基(例如，甲基)取代的C5碳環；q係0、1或2；每個Y獨立地選自C1-C6烷基(例如，甲基)；或者當兩個Y連接至同一個碳時，兩個Y與它們所連接的碳合在一起以形成環丙基環。
  88. 一種具有式AA的化合物
    Figure 108141175-A0202-13-0025-2644
    其中所述具有式AA的化合物選自
    Figure 108141175-A0202-13-0025-2645
    Figure 108141175-A0202-13-0025-2646
    Figure 108141175-A0202-13-0025-2648
    Figure 108141175-A0202-13-0025-2649
    Figure 108141175-A0202-13-0026-2650
    其中
    m=0、1或2；
    n=0、1或2；
    m’=0、1或2；
    n’=0、1或2；其中m’和n’的和為0、1或3；
    m”=0、1或2；
    n”=0、1或2；其中m”和n”的和為2；
    m'''=1；
    n'''=1；
    o=1或2；
    p=0、1、2或3；其中o和p的和為從1至4；
    其中
    A’選自：
    6至10員雜芳基、
    C6-C10芳基、
    包含2個或更多個雜原子的5員雜芳基、
    包含1個選自N、NH、和NR1的雜原子或雜原子基團的5員雜芳基、以及
    包含1個選自O和S的雜原子的5員雜芳基，其中所述雜原子不與所述雜芳基的鍵合至S(O)(NHR3)=N部分的位置鍵合；
    A”係包含1個選自O和S的雜原子的5員雜芳基，其中所述雜原子與所述雜芳基的鍵合至S(O)(NHR3)=N部分的位置鍵合；
    B係含有1-3個N原子的6員雜芳族環，或其N氧化物；
    B’係2-吡啶基、3-吡啶基，或其N-氧化物；
    B”係4-吡啶基或其N-氧化物；
    其中
    至少一個R6處於將所述B環連接至式AA-2、式AA-3、和式AA-4的NHC(O)基團的鍵的鄰位；
    至少一個R6’處於將所述B環連接至式AA-5的NHC(O)基團的鍵的鄰位；
    至少一個R6”處於將所述B環連接至式AA-1的NHC(O)基團的鍵的鄰位；
    R1和R2各自獨立地選自C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、鹵代、CN、NO2、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8環烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10員雜芳基)、OCO(3至7員雜環烷基)、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、NR8R9、C(O)R13、CONR8R9、SF5、SC1-C6烷基、S(O2)C1-C6烷基、S(O2)NR11R12、S(O)C1-C6烷基、C3-C7環烷基和3至7員雜環烷基，
    其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、C3-C7環烷基、和3至7員雜環烷基視需要被一個或多個各自獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、CN、側氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、R15、NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、3至7員雜環烷基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10員雜芳基)、和OCO(3至7員雜環烷基)；
    其中所述R1或R2 C3-C7環烷基或所述R1或R2 3至7員雜環烷基的每個C1-C6烷基取代基和每個C1-C6烷氧基取代基進一步視需要獨立地被一至三個羥基、-O(C0-C3伸烷基)C6-C10芳基、鹵代、NR8R9、或側氧基取代；
    其中所述3至7員雜環烷基、C6-C10芳基、和5至10員雜芳基各自視需要被一個或多個獨立地選自鹵代、C1-C6烷基、和OC1-C6烷基的取代基取代；
    或者位於相鄰原子上的一對R1和R2與連接它們的原子合在一起、獨立地形成一個單環或雙環C4-C12碳環或一個單環或雙環5至12員雜環，其中：
    a)當所述相鄰原子中的每一個係碳原子時，則所述雜環包含從1-3個獨立地選自以下的雜原子和/或雜原子基團：O、NH、NR13、S、S(O)、和S(O)2；並且
    b)當所述相鄰原子中的一個或兩個係氮原子時，則所述雜環包含從0-2個獨立地選自以下的雜原子和/雜原子基團：O、NH、NR13、S、S(O)、和S(O)2(除了前述的連接至R1和/或R2的一個或多個氮原子之外)，並且
    其中所述碳環或雜環視需要獨立地被一個或多個各自獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、側氧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、OC3-C10環烷基、NR8R9、=NR10、CN、COOC1-C6烷基、OS(O2)C6-C10芳基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、C3-C10環烷基、3至10員雜環烷基、和CONR8R9，
    其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、C3-C10環烷基、和3至10員雜環烷基視需要被一個或多個各自獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10環烷基、C1-C6烷氧基、側氧基、NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9；
    R1’和R2’各自獨立地選自C2-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、Cl、Br、I、CN、NO2、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8環烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10員雜芳基)、OCO(3至7員雜環烷基)、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、NR8R9、C(O)R13、CONR8R9、SF5、SC1-C6烷基、S(O2)C1-C6烷基、S(O2)NR11R12、S(O)C1-C6烷基、C3-C7環烷基和3至7員雜環烷基，
    其中所述C2-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、C3-C7環烷基、和3至7員雜環烷基視需要被一個或多個各自獨立地選自以 下的取代基取代：羥基、鹵代、CN、側氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、R15、NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、3至7員雜環烷基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10員雜芳基)、和OCO(3至7員雜環烷基)；
    其中所述R1’或R2’C3-C7環烷基或所述R1’或R2’3至7員雜環烷基的每個C1-C6烷基取代基和每個C1-C6烷氧基取代基進一步視需要獨立地被一至三個羥基、-O(C0-C3伸烷基)C6-C10芳基、鹵代、NR8R9、或側氧基取代；
    其中所述3至7員雜環烷基、C6-C10芳基、和5至10員雜芳基視需要被一個或多個獨立地選自鹵代、C1-C6烷基、和OC1-C6烷基的取代基取代；
    或者位於相鄰原子上的一對R1’和R2’與連接它們的原子合在一起、獨立地形成一個單環或雙環C4-C12碳環或一個單環或雙環5至12員雜環，所述雜環包含從1-3個獨立地選自以下的雜原子和/或雜原子基團：O、NH、NR13、S、S(O)、和S(O)2，並且
    其中所述碳環或雜環視需要獨立地被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、側氧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、OC3-C10環烷基、NR8R9、=NR10、CN、COOC1-C6烷基、OS(O2)C6-C10芳基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、C3-C10環烷基、3至10員雜環烷基、和CONR8R9，
    其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、C3-C10環烷基、和3至10員雜環烷基視需要被一個或多個各自獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10環烷基、C1-C6烷氧基、側氧基、NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9；
    R2”係F或CH3；或者
    當所述具有式AA的化合物係具有式AA-4的化合物時，位於相鄰原子上的一對R1和R2”與連接它們的原子合在一起、獨立地形成一個單環或雙環C4-C12碳環或一個單環或雙環5至12員雜環，所述雜環包含從1-3個獨立地選自以下的雜原子和/或雜原子基團：O、NH、NR13、S、S(O)、和S(O)2，並且
    其中所述碳環或雜環視需要獨立地被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、側氧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、OC3-C10環烷基、NR8R9、=NR10、CN、COOC1-C6烷基、OS(O2)C6-C10芳基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、C3-C10環烷基、3至10員雜環烷基、和CONR8R9，
    其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、C3-C10環烷基、和3至10員雜環烷基視需要被一個或多個各自獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10環烷基、C1-C6烷氧基、側氧基、NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9；
    R6和R7各自獨立地選自C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、鹵代、CN、NO2、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8環烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10員雜芳基)、OCO(3至7員雜環烷基)、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、NH2、NHC1-C6烷基、N(C1-C6烷基)2、CONR8R9、SF5、SC1-C6烷基、S(O2)C1-C6烷基、C3-C10環烷基和3至10員雜環烷基、和C2-C6烯基，
    其中R6和R7各自視需要被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、CN、側氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、3至7員雜環烷基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10員雜芳基)、OCO(3至7員雜環烷基)、C6-C10芳氧基、和S(O2)C1-C6烷基；並且其中取代R6或R7的所述C1-C6烷基或C1-C6烷氧基視需要 被一個或多個羥基、C6-C10芳基或NR8R9取代，或其中R6或R7視需要稠合成五至七員碳環或雜環，所述雜環含有一個或兩個獨立地選自氧、硫和氮的雜原子；
    其中所述3至7員雜環烷基、C6-C10芳基、和5至10員雜芳基視需要被一個或多個獨立地選自鹵代、C1-C6烷基、和OC1-C6烷基的取代基取代；
    或者位於相鄰原子上的一對R6和R7與連接它們的原子合在一起、獨立地形成至少一個C4-C8碳環或至少一個5至8員雜環，所述雜環含有1或2個獨立地選自以下的雜原子和/或雜原子基團：O、NH、NR13、S、S(O)、和S(O)2，其中所述碳環或雜環視需要獨立地被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：羥基、羥甲基、鹵代、側氧基、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、CH2NR8R9、=NR10、COOH、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9；
    R6’和R7’各自獨立地選自非支鏈C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、鹵代、CN、NO2、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8環烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10員雜芳基)、OCO(3至7員雜環烷基)、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、NH2、NHC1-C6烷基、N(C1-C6烷基)2、CONR8R9、SF5、SC1-C6烷基、S(O2)C1-C6烷基、C3-C10環烷基和3至10員雜環烷基、和C2-C6烯基，
    其中R6’和R7’各自視需要被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、CN、側氧基、C1-C6烷氧基、NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、3至7員雜環烷基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10員雜芳基)、OCO(3至7員雜環烷基)、C6-C10芳氧基、和S(O2)C1-C6烷基；並且其中取代R6’或R7’的所述C1-C6烷氧基視需要被一個或多個羥基、C6-C10芳基或NR8R9取代，或其中R6’或R7’視需要稠合成五至七員碳環或雜環，所述雜環含有一個或兩個獨立地選自氧、硫和氮的雜原子；
    其中所述3至7員雜環烷基、C6-C10芳基、和5至10員雜芳基視需要被一個或多個獨立地選自鹵代、C1-C6烷基、和OC1-C6烷基的取代基取代；
    或者位於相鄰原子上的一對R6’和R7’與連接它們的原子合在一起、獨立地形成至少一個C4-C8碳環或至少一個5至8員雜環，所述雜環含有1或2個獨立地選自以下的雜原子和/或雜原子基團：O、NH、NR13、S、S(O)、和S(O)2，其中所述碳環或雜環視需要獨立地被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：羥基、羥甲基、鹵代、側氧基、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、CH2NR8R9、=NR10、COOH、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9；
    R6”選自C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、鹵代、NO2、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8環烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10員雜芳基)、OCO(3至7員雜環烷基)、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、NH2、NHC1-C6烷基、N(C1-C6烷基)2、CONR8R9、SF5、SC1-C6烷基、S(O2)C1-C6烷基、C3-C10環烷基、3至10員雜環烷基、和C2-C6烯基，
    其中R6”視需要被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、CN、側氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、3至7員雜環烷基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10員雜芳基)、OCO(3至7員雜環烷基)、C6-C10芳氧基、和S(O2)C1-C6烷基；並且
    其中取代R6”的所述C1-C6烷基或C1-C6烷氧基視需要被一個或多個羥基、C6-C10芳基或NR8R9取代，或其中R6”視需要稠合成五至七員碳環或雜環，所述雜環含有一個或兩個獨立地選自氧、硫和氮的雜原子；
    其中所述3至7員雜環烷基、C6-C10芳基、和5至10員雜芳基視需要被一個或多個獨立地選自鹵代、C1-C6烷基、和OC1-C6烷基的取代基取代；
    或者位於相鄰原子上的一對R6”和R7與連接它們的原子合在一起、獨立地形成至少一個C4-C8碳環或至少一個5至8員雜環，所述雜環含有1或2個獨立地選自以下的雜原子和/或雜原子基團：O、NH、NR13、S、S(O)、和S(O)2，其中所述碳環或雜環視需要獨立地被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：羥基、羥甲基、鹵代、側氧基、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、CH2NR8R9、=NR10、COOH、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9；
    R10係C1-C6烷基；
    R8和R9中的每一個在每次出現時獨立地選自氫、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C7環烷基、C1-C6鹵代烷基、(C=NR13)NR11R12、S(O2)C1-C6烷基、S(O2)NR11R12、COR13、CO2R13和CONR11R12；其中所述C1-C6烷基視需要被以下取代：一個或多個羥基、鹵代、C1-C6烷氧基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、C3-C7環烷基、3至7員雜環烷基、或NR11R12；
    或者R8和R9與它們所連接的氮合在一起形成視需要除它們所連接的氮之外還含有一個或多個雜原子的3至10員單環或雙環，其中所述環視需要被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：鹵代、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、側氧基、N(C1-C6烷基)2、NH2、NH(C1-C6烷基)、和羥基；
    R13係C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、或-(Z1-Z2)a1-Z3；
    R11和R12中的每一個在每次出現時獨立地選自氫、C1-C6烷基和-(Z1-Z2)a1-Z3；
    a1係選自0-10(例如，0-5)的整數；
    每個Z1獨立地是視需要被一個或多個獨立地選自側氧基、鹵代、和羥基的取代基取代的C1-C6伸烷基；
    每個Z2獨立地是鍵、NH、N(C1-C6烷基)、-O-、-S-、或5-10員雜伸芳基；
    Z3獨立地是C6-C10芳基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10環烷基、5至10員雜芳基、或3至10員雜環烷基，其中每一個視需要被一個或多個獨立地選自以下的取 代基取代：鹵代、C1-C6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、側氧基、N(C1-C6烷基)2、NH2、NH(C1-C6烷基)、和羥基；
    R3選自氫、氰基、羥基、CO2C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、和
    Figure 108141175-A0202-13-0034-2651
    ，其中所述C1-C2伸烷基基團視需要被側氧基取代；
    R14係氫、C1-C6烷基、5至10員單環或雙環雜芳基或C6-C10單環或雙環芳基，其中每個C1-C6烷基、芳基或雜芳基視需要獨立地被1或2個R6取代；
    R15係-(Z4-Z5)a2-Z6；
    a2係選自1-10(例如，1-5(例如，2-5))的整數；
    每個Z4獨立地選自-O-、-S-、-NH-、和-N(C1-C3烷基)-；
    前提條件係直接連接至R1或R2的Z4基團係-O-或-S-；
    每個Z5獨立地是視需要被一個或多個獨立地選自側氧基、鹵代、和羥基的取代基取代的C1-C6伸烷基；並且
    Z6係OH、OC1-C6烷基、NH2、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、NHC(O)(C1-C6烷基)、NHC(O)(C1-C6烷氧基)、或視需要取代的選自由以下組成之群組之基團：
    C6-C10芳基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10環烷基、5至10員雜芳基、或3至10員雜環烷基，其中每一個視需要被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：鹵代、C1-C6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、側氧基、N(C1-C6烷基)2、NH2、NH(C1-C6烷基)、和羥基；
    或其藥學上可接受的鹽。
  89. 如申請專利範圍第88項所述之化合物，其中，所述具有式AA的化合物係具有
    Figure 108141175-A0202-13-0035-2684
    的化合物。
  90. 如申請專利範圍第88或89項所述之化合物，其中，A’係6至10員雜芳基。
  91. 如申請專利範圍第88或89項所述之化合物，其中，A’係C6-C10芳基。
  92. 如申請專利範圍第88或89項所述之化合物，其中，A’係包含2個或更多個雜原子和/或雜原子基團的5員雜芳基。
  93. 如申請專利範圍第88或89項所述之化合物，其中，A’係包含1個選自N、NH、和NR1的雜原子或雜原子基團的5員雜芳基。
  94. 如申請專利範圍第88或89項所述之化合物，其中，A’係包含1個選自O和S的雜原子的5員雜芳基，其中所述雜原子不與所述雜芳基的鍵合至S(O)(NHR3)=N部分的位置鍵合。
  95. 如申請專利範圍第88或89項所述之化合物，其中，A’係噻吩基。
  96. 如申請專利範圍第88或89項所述之化合物，其中，A’係噻唑基。
  97. 如申請專利範圍第88或89項所述之化合物，其中，A’係吡唑基。
  98. 如申請專利範圍第88或89項所述之化合物，其中，A’係苯基。
  99. 如申請專利範圍第88或89項所述之化合物，其中，m=1並且n=0。
  100. 如申請專利範圍第88或89項所述之化合物，其中，所述視需要取代的環A’係
    Figure 108141175-A0202-13-0036-2655
    。
  101. 如申請專利範圍第88或89項所述之化合物，其中，所述視需要取代的環A’係
    Figure 108141175-A0202-13-0036-2656
    。
  102. 如申請專利範圍第88或89項所述之化合物，其中，所述視需要取代的環A’係
    Figure 108141175-A0202-13-0036-2657
    。
  103. 如申請專利範圍第88或89項所述之化合物，其中，所述視需要取代的環A’係
    Figure 108141175-A0202-13-0036-2658
    。
  104. 如申請專利範圍第88或89項所述之化合物，其中，所述視需要取代的環A’係
    Figure 108141175-A0202-13-0036-2659
    。
  105. 如申請專利範圍第88或89項所述之化合物，其中，所述視需要取代的環A’係
    Figure 108141175-A0202-13-0036-2660
    。
  106. 如申請專利範圍第88或89項所述之化合物，其中，m=1並且n=1。
  107. 如申請專利範圍第88或89項所述之化合物，其中，所述視需要取代的環A’係
    Figure 108141175-A0202-13-0036-2661
    。
  108. 如申請專利範圍第88或89項所述之化合物，其中，所述視需要取代的環A係
    Figure 108141175-A0202-13-0037-2662
    。
  109. 如申請專利範圍第88或89項所述之化合物，其中，所述視需要取代的環A係
    Figure 108141175-A0202-13-0037-2663
    。
  110. 如申請專利範圍第88或89項所述之化合物，其中，所述視需要取代的環A’係
    Figure 108141175-A0202-13-0037-2664
    。
  111. 如申請專利範圍第88或89項所述之化合物，其中，所述視需要取代的環A’係
    Figure 108141175-A0202-13-0037-2665
    。
  112. 如申請專利範圍第88或89項所述之化合物，其中，R1當存在時獨立地選自由以下組成之群組：視需要被一個或多個羥基取代的C1-C6烷基，視需要被一個或多個鹵代、側氧基、C1-C6烷氧基、或NR8R9取代的C1-C6烷基；視需要被一個或多個羥基、鹵代、側氧基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、或NR8R9取代的C3-C7環烷基，其中所述C1-C6烷氧基或C1-C6烷基進一步視需要被一至三個羥基、鹵代、NR8R9、或側氧基取代；視需要被一個或多個羥基、鹵代、側氧基、C1-C6烷基、或NR8R9取代的3至7員雜環烷基，其中所述C1-C6烷氧基或C1-C6烷基進一步視需要被一至三個羥基、鹵代、NR8R9、或側氧基取代；C1-C6鹵代烷基；C1-C6烷氧基；C1-C6鹵代烷氧基；鹵代；CN；CO-C1-C6烷基；CO-C6-C10芳基；CO(5至10員雜芳基)；CO2C1-C6烷基；CO2C3-C8環烷基；OCOC1-C6烷基；OCOC6- C10芳基；OCO(5至10員雜芳基)；OCO(3至7員雜環烷基)；C6-C10芳基；5至10員雜芳基；NH2；NHC1-C6烷基；N(C1-C6烷基)2；CONR8R9；SF5；S(O2)NR11R12；S(O)C1-C6烷基；和S(O2)C1-C6烷基。
  113. 如申請專利範圍第88或89項所述之化合物，其中，R1當存在時獨立地選自由以下組成之群組：視需要被一個或多個羥基、鹵代、或NR8R9取代的C1-C6烷基。
  114. 如申請專利範圍第88或89項所述之化合物，其中，R1當存在時選自由以下組成之群組：1-羥基-2-甲基丙-2-基；1,2-二羥基-2-丙基；甲基；乙基；二氟甲基；異丙基；2-羥基-2-丙基；羥甲基；1-羥乙基；2-羥乙基；1-羥基-2-丙基；1-羥基-1-環丙基；1-羥基-1-環丁基；1-羥基-1-環戊基；1-羥基-1-環己基；
    Figure 108141175-A0202-13-0038-2803
    啉基；1,3-二氧戊環-2-基；COCH3；COCH2CH3；2-甲氧基-2-丙基；(二甲基胺基)甲基；(甲基胺基)甲基；1-(二甲基胺基)乙基；氟；氯；苯基；吡啶基；吡唑基；S(O2)CH3；和S(O2)NR11R12。
  115. 如申請專利範圍第88或89項所述之化合物，其中，R1當存在時選自由以下組成之群組：甲基；乙基；二氟甲基；2-羥基-2-丙基；1,2-二羥基-2-丙基；羥甲基；(二甲基胺基)甲基；(甲基胺基)甲基；和氟。
  116. 如申請專利範圍第88或89項所述之化合物，其中，R1係2-羥基-2-丙基或1,2-二羥基-2-丙基。
  117. 如申請專利範圍第88或89項所述之化合物，其中，R1係氟。
  118. 如申請專利範圍第88或89項所述之化合物，其中，R2當存在時獨立地選自由以下組成之群組：視需要被一個或多個羥基取代的C1-C6烷基，視需要被一個或多個鹵代、側氧基、C1-C6烷氧基、或NR8R9取代的C1-C6烷基；視 需要被一個或多個羥基、鹵代、側氧基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、或NR8R9取代的C3-C7環烷基，其中所述C1-C6烷氧基或C1-C6烷基進一步視需要被一至三個羥基、鹵代、NR8R9、或側氧基取代；視需要被一個或多個羥基、鹵代、側氧基、C1-C6烷基、或NR8R9取代的3至7員雜環烷基，其中所述C1-C6烷氧基或C1-C6烷基進一步視需要被一至三個羥基、鹵代、NR8R9、或側氧基取代；C1-C6鹵代烷基；C1-C6烷氧基；C1-C6鹵代烷氧基；鹵代；CN；CO-C1-C6烷基；CO-C6-C10芳基；CO(5至10員雜芳基)；CO2C1-C6烷基；CO2C3-C8環烷基；OCOC1-C6烷基；OCOC6-C10芳基；OCO(5至10員雜芳基)；OCO(3至7員雜環烷基)；C6-C10芳基；5至10員雜芳基；NH2；NHC1-C6烷基；N(C1-C6烷基)2；CONR8R9；SF5；S(O2)NR11R12；S(O)C1-C6烷基；和S(O2)C1-C6烷基。
  119. 如申請專利範圍第88或89項所述之化合物，其中，R2當存在時獨立地選自由以下組成之群組：視需要被一個或多個羥基、鹵代、或NR8R9取代的C1-C6烷基。
  120. 如申請專利範圍第88或89項所述之化合物，其中，R2當存在時選自由以下組成之群組：1-羥基-2-甲基丙-2-基；1,2-二羥基-2-丙基；甲基；乙基；二氟甲基；異丙基；2-羥基-2-丙基；羥甲基；1-羥乙基；2-羥乙基；1-羥基-2-丙基；1-羥基-1-環丙基；1-羥基-1-環丁基；1-羥基-1-環戊基；1-羥基-1-環己基；
    Figure 108141175-A0202-13-0039-2804
    啉基；1,3-二氧戊環-2-基；COCH3；COCH2CH3；2-甲氧基-2-丙基；(二甲基胺基)甲基；(甲基胺基)甲基；1-(二甲基胺基)乙基；氟；氯；苯基；吡啶基；吡唑基；S(O2)CH3；和S(O2)NR11R12。
  121. 如申請專利範圍第88或89項所述之化合物，其中，R2當存在時選自由以下組成之群組：甲基；乙基；二氟甲基；2-羥基-2-丙基；羥甲基；1,2-二羥基-2-丙基；(二甲基胺基)甲基；(甲基胺基)甲基；和氟。
  122. 如申請專利範圍第88或89項所述之化合物，其中，R1和R2位於相鄰原子上，並且與連接它們的原子合在一起、獨立地形成一個單環或雙環C4-C12碳環(例如，C5或C6碳環)或一個單環或雙環5至12員雜環，其中a)當所述相鄰原子中的每一個係碳原子時，則所述雜環包含從1-3個獨立地選自以下的雜原子和/或雜原子基團：O、NH、NR13、S、S(O)、和S(O)2；並且b)當所述相鄰原子中的一個或兩個係氮原子時，則所述雜環包含從0-2個獨立地選自以下的雜原子和/雜原子基團：O、NH、NR13、S、S(O)、和S(O)2(除了前述的連接至R1和/或R2的一個或多個氮原子之外)，並且其中所述碳環或雜環視需要獨立地被一個或多個各自獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、側氧基、C1-C6烷基(例如，甲基)、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基(例如，異丙氧基)、OC3-C10環烷基、NR8R9、=NR10、CN、COOC1-C6烷基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、C3-C10環烷基、3至10員雜環烷基(例如，氮雜環丁烷基或氧雜環丁烷基)、和CONR8R9，其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、C3-C10環烷基、和3至10員雜環烷基視需要被一個或多個各自獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代(例如，氟)、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10環烷基、C1-C6烷氧基、側氧基、NR8R9(例如，胺基、甲基胺基、或二甲基胺基)、=NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
  123. 如申請專利範圍第88或89項所述之化合物，其中，R1和R2位於相鄰原子上，並且與連接它們的原子合在一起、獨立地形成一個單環或雙環C5-C6碳環，所述碳環視需要獨立地被一個或多個各自獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、側氧基、甲基、異丙氧基、氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基，其中所述甲基、異丙氧基、氮雜環丁烷基、和氧雜環丁烷基視需要被一個或多個各自獨立地選自以下的取代基取代：羥基、氟、胺基、甲基胺基、和二甲基胺基；或者R1和R2位於相鄰原子上，並且合在一起、獨立地形成：
    Figure 108141175-A0202-13-0041-2667
    、
    Figure 108141175-A0202-13-0041-2668
    、
    Figure 108141175-A0202-13-0041-2669
    、 或
    Figure 108141175-A0202-13-0041-2666
    ，其中每一個視需要被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、側氧基、甲基、異丙氧基、氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基，其中所述甲基、異丙氧基、氮雜環丁烷基、和氧雜環丁烷基視需要被一個或多個各自獨立地選自以下的取代基取代：羥基、氟、胺基、甲基胺基、和二甲基胺基；其中所述星號表示與碳原子的連接點；並且所述
    Figure 108141175-A0202-13-0041-2670
    表示與碳或氮原子的連接點。
  124. 如申請專利範圍第88或89項所述之化合物，其中，R1和R2位於相鄰原子上，並且與連接它們的原子合在一起、獨立地形成至少一個雙環螺環C4-C12碳環，其中所述碳環視需要被一個或多個各自獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、側氧基、甲基、異丙氧基、氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基，其中所述甲基、異丙氧基、氮雜環丁烷基、和氧雜環丁烷基視需要被一個或多個各自獨立地選自以下的取代基取代：羥基、氟、胺基、甲基胺基、和二甲基胺基。
  125. 如申請專利範圍第88或89項所述之化合物，其中，R1和R2位於相鄰原子上，並且與連接它們的原子合在一起、獨立地形成至少一個雙環螺環5 至12員雜環，其中a)當所述相鄰原子中的每一個係碳原子時，則所述雜環包含從1-3個獨立地選自以下的雜原子和/或雜原子基團：O、NH、NR13、S、S(O)、和S(O)2；並且b)當所述相鄰原子中的一個或兩個係氮原子時，則所述雜環包含從0-2個獨立地選自以下的雜原子和/雜原子基團：O、NH、NR13、S、S(O)、和S(O)2(除了前述的連接至R1和/或R2的一個或多個氮原子之外)，並且其中所述碳環或雜環視需要被一個或多個各自獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、側氧基、甲基、異丙氧基、氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基，其中所述甲基、異丙氧基、氮雜環丁烷基、和氧雜環丁烷基視需要被一個或多個各自獨立地選自以下的取代基取代：羥基、氟、胺基、甲基胺基、和二甲基胺基。
  126. 如申請專利範圍第88或89項所述之化合物，其中，A’係噻唑基(例如，2-噻唑基或5-噻唑基)；m係1；n係0或1；R1係視需要被羥基取代的C1-C6烷基(例如，2-羥基-2-丙基)；並且R2當存在時係視需要被羥基取代的C1-C6烷基(例如，甲基、羥甲基、或羥乙基)。
  127. 如申請專利範圍第88或89項所述之化合物，其中，A’係吡唑基(例如，3-吡唑基)；m係1；n係0；並且R1係視需要被1-3個鹵代(例如，氟)取代的C1-C6烷基。
  128. 如申請專利範圍第88或89項所述之化合物，其中，A’係苯基；m係1；n係0或1；並且R1係視需要被NR8R9取代的C1-C6烷基(例如，二甲基胺基)；並且R2當存在時係鹵代(例如，氟)。
  129. 如申請專利範圍第88或89項所述之化合物，其中，A’係噻吩基；m係1；n係0；並且R1係視需要被羥基或側氧基取代的C1-C6烷基(例如，異丙基、2-羥基-2-丙基、或1-丙醯基)。
  130. 如申請專利範圍第88或89項所述之化合物，其中，所述視需要取代的環A’選自由以下組成之群組：包含2個或更多個雜原子的5員雜芳基、包含1個選自N、NH、和NR1的雜原子或雜原子基團的5員雜芳基、以及包含1個選自O和S的雜原子的5員雜芳基，其中所述雜原子不與所述雜芳基的鍵合至S(O)(NHR3)=N部分的位置鍵合；m係1；n係1；R1和R2位於相鄰原子上，並且與連接它們的原子合在一起、獨立地形成一個單環或雙環C4-C12碳環或一個單環或雙環5至12員雜環，其中a)當所述相鄰原子中的每一個係碳原子時，則所述雜環包含從1-3個獨立地選自以下的雜原子和/或雜原子基團：O、NH、NR13、S、S(O)、和S(O)2；並且b)當所述相鄰原子中的一個或兩個係氮原子時，則所述雜環包含從0-2個獨立地選自以下的雜原子和/雜原子基團：O、NH、NR13、S、S(O)、和S(O)2(除了前述的連接至R1和/或R2的一個或多個氮原子之外)，並且其中所述碳環或雜環視需要獨立地被一個或多個各自獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、側氧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、OC3-C10環烷基、NR8R9、=NR10、CN、COOC1-C6烷基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、C3-C10環烷基、3至10員雜環烷基、和CONR8R9，其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、C3-C10環烷基、和3至10員雜環烷基視需要被一個或多個各自獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10環烷基、C1-C6烷氧基、側氧基、NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
  131. 如申請專利範圍第88或89項所述之化合物，其中，所述視需要取代的環A’係吡唑基；m係1；n係1；R1和R2位於相鄰原子上，並且與連接它們的原子合在一起、獨立地形成一個單環或雙環C4-C12碳環或一個單環或雙環5至 12員雜環，其中a)當所述相鄰原子中的每一個係碳原子時，則所述雜環包含從1-3個獨立地選自以下的雜原子和/或雜原子基團：O、NH、NR13、S、S(O)、和S(O)2；並且b)當所述相鄰原子中的一個或兩個係氮原子時，則所述雜環包含從0-2個獨立地選自以下的雜原子和/雜原子基團：O、NH、NR13、S、S(O)、和S(O)2(除了前述的連接至R1和/或R2的一個或多個氮原子之外)，並且其中所述碳環或雜環視需要獨立地被一個或多個各自獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、側氧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、OC3-C10環烷基、NR8R9、=NR10、CN、COOC1-C6烷基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、C3-C10環烷基、3至10員雜環烷基、和CONR8R9，其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、C3-C10環烷基、和3至10員雜環烷基視需要被一個或多個各自獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10環烷基、C1-C6烷氧基、側氧基、NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
  132. 如申請專利範圍第88或89項所述之化合物，其中，所述視需要取代的環A’係咪唑基；m係1；n係1；R1和R2位於相鄰原子上，並且與連接它們的原子合在一起、獨立地形成一個單環或雙環C4-C12碳環或一個單環或雙環5至12員雜環，其中a)當所述相鄰原子中的每一個係碳原子時，則所述雜環包含從1-3個獨立地選自以下的雜原子和/或雜原子基團：O、NH、NR13、S、S(O)、和S(O)2；並且b)當所述相鄰原子中的一個或兩個係氮原子時，則所述雜環包含從0-2個獨立地選自以下的雜原子和/雜原子基團：O、NH、NR13、S、S(O)、和S(O)2(除了前述的連接至R1和/或R2的一個或多個氮原子之外)，並且其中所述碳環或雜環視需要獨立地被一個或多個各自獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、側 氧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、OC3-C10環烷基、NR8R9、=NR10、CN、COOC1-C6烷基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、C3-C10環烷基、3至10員雜環烷基、和CONR8R9，其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、C3-C10環烷基、和3至10員雜環烷基視需要被一個或多個各自獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10環烷基、C1-C6烷氧基、側氧基、NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
  133. 如申請專利範圍第88或89項所述之化合物，其中，所述視需要取代的環A’係噻吩基；m係1；n係1；R1和R2位於相鄰原子上，並且與連接它們的原子合在一起、獨立地形成一個單環或雙環C4-C12碳環或一個單環或雙環5至12員雜環，所述雜環包含從1-3個獨立地選自以下的雜原子和/或雜原子基團：O、NH、NR13、S、S(O)、和S(O)2，並且其中所述碳環或雜環視需要獨立地被一個或多個各自獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、側氧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、OC3-C10環烷基、NR8R9、=NR10、CN、COOC1-C6烷基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、C3-C10環烷基、3至10員雜環烷基、和CONR8R9，其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、C3-C10環烷基、和3至10員雜環烷基視需要被一個或多個各自獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10環烷基、C1-C6烷氧基、側氧基、NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
  134. 如申請專利範圍第88或89項所述之化合物，其中，所述視需要取代的環A係
    Figure 108141175-A0202-13-0046-2671
    ，其中Rx選自由以下組成之群組：H和C1-C6烷基(例如，甲基)；Z1選自由以下組成之群組：O、NH、和視需要被1-2個R20取代的-CH2-；Z2選自由以下組成之群組：NH和視需要被1-2個R20取代的-CH2-；Z3選自由以下組成之群組：視需要被1-2個R20取代的-CH2-、視需要被1-2個R20取代的-CH2CH2-、和視需要被1-2個R20取代的-CH2CH2CH2-；R20選自由以下組成之群組：羥基、鹵代(例如，氟)、側氧基、視需要被一個R21取代的C1-C6烷基(例如甲基或乙基)、視需要被一個R21取代的C1-C6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、或異丙氧基)、NR8R9、視需要被一個R21取代的3至10員雜環烷基(例如，氮雜環丁烷基或吡咯啶基)，或者同一原子上的一對R20與連接它們的原子合在一起、獨立地形成單環C3-C4碳環或含有1個O原子的單環3至4員雜環，所述碳環或雜環視需要被OS(O)2Ph取代；R21選自由以下組成之群組：鹵代(例如，氟)、NR8R9、C2-C6炔基(例如，乙炔基)、和C1-C6烷氧基(例如，甲氧基)；R8和R9在每次出現時獨立地選自氫、C1-C6烷基(例如，甲基或乙基)、COR13、和CO2R13；R13選自由以下組成之群組：C1-C6烷基(例如，甲基或三級丁基)和C1-C6鹵代烷基(例如，三氟甲基)。
  135. 如申請專利範圍第88或89項所述之化合物，其中，所述視需要取代的環A係
    Figure 108141175-A0202-13-0046-2672
    ，其中Z4選自由以下組成之群組：-CH2-、-C(O)-、和NH；Z5選自由以下組成之群組：O、NH、N-CH3、和-CH2-。
  136. 如申請專利範圍第88或89項所述之化合物，其中，B係吡啶基、或其N-氧化物。
  137. 如申請專利範圍第88或89項所述之化合物，其中，B係3-吡啶基、或其N-氧化物。
  138. 如申請專利範圍第88或89項所述之化合物，其中，o=2並且p=1。
  139. 如申請專利範圍第88或89項所述之化合物，其中，所述取代的環B係
    Figure 108141175-A0202-13-0047-2673
    。
  140. 如申請專利範圍第88或89項所述之化合物，其中，每個R6”獨立地選自由以下組成之群組：C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、鹵代、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、CO-C1-C6烷基；CONR8R9、和4至6員雜環烷基，其中所述C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C3-C7環烷基和4至6員雜環烷基視需要被一個或多個各自獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、CN、側氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、4至6員雜環烷基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10員雜芳基)、OCO(4至6員雜環烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10員雜芳基)、NHCO(4至6員雜環烷基)、和NHCOC2-C6炔基。
  141. 如申請專利範圍第88或89項所述之化合物，其中，每個R6”獨立地選自由以下組成之群組：C1-C6烷基、鹵代、C3-C7環烷基、和C6-C10芳基。
  142. 如申請專利範圍第88或89項所述之化合物，其中，每個R6”獨立地選自由以下組成之群組：甲基、異丙基、環丙基、氟、和苯基。
  143. 如申請專利範圍第88或89項所述之化合物，其中，每個R7獨立地選自由以下組成之群組：C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、鹵代、CN、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、CO-C1-C6烷基；CONR8R9、和4至6員雜環烷基，其中所述C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C3-C7環烷基和4至6員雜環烷基視需要被一個或多個各自獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、CN、側氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、4至6員雜環烷基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10員雜芳基)、OCO(4至6員雜環烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10員雜芳基)、NHCO(4至6員雜環烷基)、和NHCOC2-C6炔基。
  144. 如申請專利範圍第88或89項所述之化合物，其中，每個R7獨立地選自由以下組成之群組：C1-C6烷基、C3-C7環烷基、鹵代、和C6-C10芳基。
  145. 如申請專利範圍第88或89項所述之化合物，其中，每個R7獨立地選自由以下組成之群組：甲基、異丙基、環丙基、氟、和苯基。
  146. 如申請專利範圍第88或89項所述之化合物，其中，B係4-吡啶基、或其N-氧化物。
  147. 如申請專利範圍第88或89項所述之化合物，其中，o=2並且p=0。
  148. 如申請專利範圍第88或89項所述之化合物，其中，所述取代的環B係
    Figure 108141175-A0202-13-0048-2674
    。
  149. 如申請專利範圍第88或89項所述之化合物，其中，每個R6”獨立地選自由以下組成之群組：C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、鹵代、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、CO-C1-C6烷基；CONR8R9、和4至6員雜環烷基，其中所述C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C3-C7環烷基和4至6員雜環烷基視需要被一個或多個各自獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、CN、側氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、4至6員雜環烷基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10員雜芳基)、OCO(4至6員雜環烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10員雜芳基)、NHCO(4至6員雜環烷基)、和NHCOC2-C6炔基。
  150. 如申請專利範圍第88或89項所述之化合物，其中，每個R6”獨立地選自由以下組成之群組：C1-C6烷基和C3-C7環烷基。
  151. 如申請專利範圍第88或89項所述之化合物，其中，每個R6”係異丙基。
  152. 如申請專利範圍第88或89項所述之化合物，其中，o=2並且p=2。
  153. 如申請專利範圍第88或89項所述之化合物，其中，所述取代的環B係
    Figure 108141175-A0202-13-0049-2676
    。
  154. 如申請專利範圍第88或89項所述之化合物，其中，每個R6”獨立地選自由以下組成之群組：C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧 基、C1-C6鹵代烷氧基、鹵代、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、CO-C1-C6烷基；CONR8R9、和4至6員雜環烷基，其中所述C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C3-C7環烷基和4至6員雜環烷基視需要被一個或多個各自獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、CN、側氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、4至6員雜環烷基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10員雜芳基)、OCO(4至6員雜環烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10員雜芳基)、NHCO(4至6員雜環烷基)、和NHCOC2-C6炔基。
  155. 如申請專利範圍第88或89項所述之化合物，其中，每個R6”獨立地選自由以下組成之群組：C1-C6烷基、C3-C7環烷基、鹵代、和C6-C10芳基。
  156. 如申請專利範圍第88或89項所述之化合物，其中，每個R6”獨立地選自由以下組成之群組：甲基、異丙基、環丙基、氟、和苯基。
  157. 如申請專利範圍第88或89項所述之化合物，其中，每個R7獨立地選自由以下組成之群組：C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、鹵代、CN、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、CO-C1-C6烷基；CONR8R9、和4至6員雜環烷基，其中所述C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C3-C7環烷基和4至6員雜環烷基視需要被一個或多個各自獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、CN、側氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、4至6員雜環烷基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10員雜芳基)、OCO(4至6員雜環烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10員雜芳基)、NHCO(4至6員雜環烷基)、和NHCOC2-C6炔基。
  158. 如申請專利範圍第88或89項所述之化合物，其中，每個R7獨立地選自由以下組成之群組：C1-C6烷基、C3-C7環烷基、鹵代、和C6-C10芳基。
  159. 如申請專利範圍第88或89項所述之化合物，其中，每個R7獨立地選自由以下組成之群組：甲基、異丙基、環丙基、氟、和苯基。
  160. 如申請專利範圍第88或89項所述之化合物，其中，位於相鄰原子上的一對R6”和R7與連接它們的原子合在一起、獨立地形成至少一個C4-C8碳環或至少一個5至8員雜環，所述雜環含有1或2個獨立地選自以下的雜原子和/或雜原子基團：O、NH、NR13、S、S(O)、和S(O)2，其中所述碳環或雜環視需要獨立地被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：羥基、羥甲基、鹵代、側氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、CH2NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
  161. 如申請專利範圍第88或89項所述之化合物，其中，位於相鄰原子上的一對R6”和R7與連接它們的原子合在一起、獨立地形成至少一個C4-C8碳環，其中所述碳環視需要獨立地被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：羥基、羥甲基、鹵代、側氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、CH2NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
  162. 如申請專利範圍第160項所述之化合物，其中，所述C4-C8碳環係視需要被一個或多個側氧基、CH3、或羥基取代的C5碳環。
  163. 如申請專利範圍第162項所述之化合物，其中，所述C5碳環被一個CH3取代。
  164. 如申請專利範圍第162項所述之化合物，其中，所述C5碳環被兩個CH3雙取代。
  165. 如申請專利範圍第160項所述之化合物，其中，所述C4-C8碳環係C7碳環，其中所述C7碳環係雙環螺環，其中所述雙環螺環包括5員環和3員環。
  166. 如申請專利範圍第88或89項所述之化合物，其中，所述視需要取代的環A’係噻唑基(例如，2-噻唑基或5-噻唑基)；m係1；n係0或1(例如，n係1)；R1係視需要被羥基取代的C1-C6烷基(例如，2-羥基-2-丙基)；並且R2當存在時係視需要被羥基取代的C1-C6烷基(例如，甲基、羥甲基、或羥乙基)。
  167. 如申請專利範圍第88或89項所述之化合物，其中，所述視需要取代的環A’係吡唑基(例如，3-吡唑基)；m係1；n係0；並且R1係視需要被1-3個鹵代取代的C1-C6烷基(例如，氟(例如，R1係被2-3個氟取代的C1-C6烷基))。
  168. 如申請專利範圍第88或89項所述之化合物，其中，所述視需要取代的環A’係苯基；m係1；n係0或1；並且R1係視需要被NR8R9取代的C1-C6烷基(例如，二甲基胺基)；並且R2當存在時係鹵代(例如，氟(例如，R1係被2-3個氟取代的C1-C6烷基))。
  169. 如申請專利範圍第88或89項所述之化合物，其中，所述取代的環B係
    Figure 108141175-A0202-13-0052-2677
    ；q係0、1或2；r係0、1或2；其中Y和Z中的每一個獨立地選自C1-C6烷基(例如，甲基)和羥基；或者其中當兩個Y連接至同一個碳時，兩個Y與它們所連接的碳合在一起以形成環丙基環；或者其中當兩個Z連接至同一個碳時，兩個Z與它們所連接的碳合在一起以形成環丙基環。
  170. 如申請專利範圍第88或89項所述之化合物，其中，所述取代的環B係
    Figure 108141175-A0202-13-0053-2678
    ；R7選自C1-C6烷基(例如，甲基、乙基、或異丙基)、C6-C10芳基(例如，苯基)、和C3-C10環烷基(例如，環丙基)；p係0、1或2；q係0、1或2；其中每個Y獨立地選自C1-C6烷基(例如，甲基)和羥基；或者當兩個Y連接至同一個碳時，兩個Y與它們所連接的碳合在一起以形成環丙基環。
  171. 如申請專利範圍第88或89項所述之化合物，其中，所述取代的環B係
    Figure 108141175-A0202-13-0053-2680
    ；每個R6”獨立地選自C1-C6烷基(例如，異丙基)；每個R7獨立地選自鹵代(例如，氟)；p係0或1。
  172. 如申請專利範圍第88或89項所述之化合物，其中，所述取代的環B係
    Figure 108141175-A0202-13-0053-2682
    ；每個R6”獨立地選自C1-C6烷基(例如，異丙基)；每個R7獨立地選自鹵代(例如，氟)；p係0或1。
  173. 如申請專利範圍第88項所述之化合物，其中，所述具有式AA的化合物係具有
    Figure 108141175-A0202-13-0053-2686
    的化合物。
  174. 如申請專利範圍第88或173項所述之化合物，其中，A”係噻吩基。
  175. 如申請專利範圍第88或173項所述之化合物，其中，m’=1並且n’=0。
  176. 如申請專利範圍第88或173項所述之化合物，其中，所述視需要取代的環A”係
    Figure 108141175-A0202-13-0054-2687
    。
  177. 如申請專利範圍第88或173項所述之化合物，其中，所述視需要取代的環A”係
    Figure 108141175-A0202-13-0054-2688
    。
  178. 如申請專利範圍第88或173項所述之化合物，其中，R1當存在時獨立地選自由以下組成之群組：視需要被一個或多個羥基取代的C1-C6烷基，視需要被一個或多個鹵代、側氧基、C1-C6烷氧基、或NR8R9取代的C1-C6烷基；視需要被一個或多個羥基、鹵代、側氧基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、或NR8R9取代的C3-C7環烷基，其中所述C1-C6烷氧基或C1-C6烷基進一步視需要被一至三個羥基、鹵代、NR8R9、或側氧基取代；視需要被一個或多個羥基、鹵代、側氧基、C1-C6烷基、或NR8R9取代的3至7員雜環烷基，其中所述C1-C6烷氧基或C1-C6烷基進一步視需要被一至三個羥基、鹵代、NR8R9、或側氧基取代；C1-C6鹵代烷基；C1-C6烷氧基；C1-C6鹵代烷氧基；鹵代；CN；CO-C1-C6烷基；CO-C6-C10芳基；CO(5至10員雜芳基)；CO2C1-C6烷基；CO2C3-C8環烷基；OCOC1-C6烷基；OCOC6-C10芳基；OCO(5至10員雜芳基)；OCO(3至7員雜環烷基)；C6-C10芳基；5至10員 雜芳基；NH2；NHC1-C6烷基；N(C1-C6烷基)2；CONR8R9；SF5；S(O2)NR11R12；S(O)C1-C6烷基；和S(O2)C1-C6烷基。
  179. 如申請專利範圍第88或173項所述之化合物，其中，R1當存在時獨立地選自由以下組成之群組：視需要被一個或多個羥基、鹵代、或NR8R9取代的C1-C6烷基。
  180. 如申請專利範圍第88或173項所述之化合物，其中，R1當存在時選自由以下組成之群組：1-羥基-2-甲基丙-2-基；1,2-二羥基-2-丙基；甲基；乙基；二氟甲基；異丙基；2-羥基-2-丙基；羥甲基；1-羥乙基；2-羥乙基；1-羥基-2-丙基；1-羥基-1-環丙基；1-羥基-1-環丁基；1-羥基-1-環戊基；1-羥基-1-環己基；
    Figure 108141175-A0202-13-0055-2805
    啉基；1,3-二氧戊環-2-基；COCH3；COCH2CH3；2-甲氧基-2-丙基；(二甲基胺基)甲基；(甲基胺基)甲基；1-(二甲基胺基)乙基；氟；氯；苯基；吡啶基；吡唑基；S(O2)CH3；和S(O2)NR11R12。
  181. 如申請專利範圍第88或173項所述之化合物，其中，R1當存在時選自由以下組成之群組：甲基；乙基；二氟甲基；2-羥基-2-丙基；1,2-二羥基-2-丙基；羥甲基；(二甲基胺基)甲基；(甲基胺基)甲基；和氟。
  182. 如申請專利範圍第88或173項所述之化合物，其中，R1當存在時係2-羥基-2-丙基或1,2-二羥基-2-丙基。
  183. 如申請專利範圍第88或173項所述之化合物，其中，R1係氟。
  184. 如申請專利範圍第88或173項所述之化合物，其中，R2當存在時獨立地選自由以下組成之群組：視需要被一個或多個羥基取代的C1-C6烷基，視需要被一個或多個鹵代、側氧基、C1-C6烷氧基、或NR8R9取代的C1-C6烷基；視需要被一個或多個羥基、鹵代、側氧基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、或NR8R9取 代的C3-C7環烷基，其中所述C1-C6烷氧基或C1-C6烷基進一步視需要被一至三個羥基、鹵代、NR8R9、或側氧基取代；視需要被一個或多個羥基、鹵代、側氧基、C1-C6烷基、或NR8R9取代的3至7員雜環烷基，其中所述C1-C6烷氧基或C1-C6烷基進一步視需要被一至三個羥基、鹵代、NR8R9、或側氧基取代；C1-C6鹵代烷基；C1-C6烷氧基；C1-C6鹵代烷氧基；鹵代；CN；CO-C1-C6烷基；CO-C6-C10芳基；CO(5至10員雜芳基)；CO2C1-C6烷基；CO2C3-C8環烷基；OCOC1-C6烷基；OCOC6-C10芳基；OCO(5至10員雜芳基)；OCO(3至7員雜環烷基)；C6-C10芳基；5至10員雜芳基；NH2；NHC1-C6烷基；N(C1-C6烷基)2；CONR8R9；SF5；S(O2)NR11R12；S(O)C1-C6烷基；和S(O2)C1-C6烷基。
  185. 如申請專利範圍第88或173項所述之化合物，其中，R2當存在時獨立地選自由以下組成之群組：視需要被一個或多個羥基、鹵代、或NR8R9取代的C1-C6烷基。
  186. 如申請專利範圍第88或173項所述之化合物，其中，R2當存在時選自由以下組成之群組：1-羥基-2-甲基丙-2-基；1,2-二羥基-2-丙基；甲基；乙基；二氟甲基；異丙基；2-羥基-2-丙基；羥甲基；1-羥乙基；2-羥乙基；1-羥基-2-丙基；1-羥基-1-環丙基；1-羥基-1-環丁基；1-羥基-1-環戊基；1-羥基-1-環己基；
    Figure 108141175-A0202-13-0056-2806
    啉基；1,3-二氧戊環-2-基；COCH3；COCH2CH3；2-甲氧基-2-丙基；(二甲基胺基)甲基；(甲基胺基)甲基；1-(二甲基胺基)乙基；氟；氯；苯基；吡啶基；吡唑基；S(O2)CH3；和S(O2)NR11R12。
  187. 如申請專利範圍第88或173項所述之化合物，其中，R2當存在時選自由以下組成之群組：甲基；乙基；二氟甲基；2-羥基-2-丙基；1,2-二羥基-2-丙基；羥甲基；(二甲基胺基)甲基；(甲基胺基)甲基；和氟。
  188. 如申請專利範圍第88或173項所述之化合物，其中，B係吡啶基、或其N-氧化物。
  189. 如申請專利範圍第88或173項所述之化合物，其中，B係3-吡啶基、或其N-氧化物。
  190. 如申請專利範圍第88或173項所述之化合物，其中，o=2並且p=1。
  191. 如申請專利範圍第88或173項所述之化合物，其中，所述取代的環B係
    Figure 108141175-A0202-13-0057-2689
    。
  192. 如申請專利範圍第88或173項所述之化合物，其中，每個R6獨立地選自由以下組成之群組：C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、鹵代、CN、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、CO-C1-C6烷基；CONR8R9、和4至6員雜環烷基，其中所述C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C3-C7環烷基和4至6員雜環烷基視需要被一個或多個各自獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、CN、側氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、4至6員雜環烷基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10員雜芳基)、OCO(4至6員雜環烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10員雜芳基)、NHCO(4至6員雜環烷基)、和NHCOC2-C6炔基。
  193. 如申請專利範圍第88或173項所述之化合物，其中，每個R6獨立地選自由以下組成之群組：C1-C6烷基、鹵代、C3-C7環烷基、和C6-C10芳基。
  194. 如申請專利範圍第88或173項所述之化合物，其中，每個R6獨立地選自由以下組成之群組：甲基、異丙基、環丙基、氟、和苯基。
  195. 如申請專利範圍第88或173項所述之化合物，其中，每個R7當存在時獨立地選自由以下組成之群組：C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、鹵代、CN、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、CO-C1-C6烷基；CONR8R9、和4至6員雜環烷基，其中所述C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C3-C7環烷基和4至6員雜環烷基視需要被一個或多個各自獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、CN、側氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、4至6員雜環烷基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10員雜芳基)、OCO(4至6員雜環烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10員雜芳基)、NHCO(4至6員雜環烷基)、和NHCOC2-C6炔基。
  196. 如申請專利範圍第88或173項所述之化合物，其中，每個R7當存在時獨立地選自由以下組成之群組：C1-C6烷基、C3-C7環烷基、鹵代、和C6-C10芳基。
  197. 如申請專利範圍第88或173項所述之化合物，其中，每個R7當存在時獨立地選自由以下組成之群組：甲基、異丙基、環丙基、氟、和苯基。
  198. 如申請專利範圍第88或173項所述之化合物，其中，B係4-吡啶基、或其N-氧化物。
  199. 如申請專利範圍第88或173項所述之化合物，其中，o=2並且p=0。
  200. 如申請專利範圍第88或173項所述之化合物，其中，所述取代的環B係
    Figure 108141175-A0202-13-0059-2691
    。
  201. 如申請專利範圍第88或173項所述之化合物，其中，每個R6獨立地選自由以下組成之群組：C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、鹵代、CN、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、CO-C1-C6烷基；CONR8R9、和4至6員雜環烷基，其中所述C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C3-C7環烷基和4至6員雜環烷基視需要被一個或多個各自獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、CN、側氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、4至6員雜環烷基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10員雜芳基)、OCO(4至6員雜環烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10員雜芳基)、NHCO(4至6員雜環烷基)、和NHCOC2-C6炔基。
  202. 如申請專利範圍第88或173項所述之化合物，其中，每個R6獨立地選自由以下組成之群組：C1-C6烷基和C3-C7環烷基。
  203. 如申請專利範圍第88或173項所述之化合物，其中，每個R6係異丙基。
  204. 如申請專利範圍第88或173項所述之化合物，其中，o=2並且p=2。
  205. 如申請專利範圍第88或173項所述之化合物，其中，所述取代的環B係
    Figure 108141175-A0202-13-0060-2694
    。
  206. 如申請專利範圍第88或173項所述之化合物，其中，每個R6獨立地選自由以下組成之群組：C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、鹵代、CN、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、CO-C1-C6烷基；CONR8R9、和4至6員雜環烷基，其中所述C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C3-C7環烷基和4至6員雜環烷基視需要被一個或多個各自獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、CN、側氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、4至6員雜環烷基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10員雜芳基)、OCO(4至6員雜環烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10員雜芳基)、NHCO(4至6員雜環烷基)、和NHCOC2-C6炔基。
  207. 如申請專利範圍第88或173項所述之化合物，其中，每個R6獨立地選自由以下組成之群組：C1-C6烷基、C3-C7環烷基、鹵代、和C6-C10芳基。
  208. 如申請專利範圍第88或173項所述之化合物，其中，每個R6獨立地選自由以下組成之群組：甲基、異丙基、環丙基、氟、和苯基。
  209. 如申請專利範圍第88或173項所述之化合物，其中，每個R7當存在時獨立地選自由以下組成之群組：C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、鹵代、CN、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、CO-C1-C6烷基；CONR8R9、和4至6員雜環烷基，其中所述C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、 C3-C7環烷基和4至6員雜環烷基視需要被一個或多個各自獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、CN、側氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、4至6員雜環烷基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10員雜芳基)、OCO(4至6員雜環烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10員雜芳基)、NHCO(4至6員雜環烷基)、和NHCOC2-C6炔基。
  210. 如申請專利範圍第88或173項所述之化合物，其中，每個R7當存在時獨立地選自由以下組成之群組：C1-C6烷基、C3-C7環烷基、鹵代、和C6-C10芳基。
  211. 如申請專利範圍第88或173項所述之化合物，其中，每個R7當存在時獨立地選自由以下組成之群組：甲基、異丙基、環丙基、氟、和苯基。
  212. 如申請專利範圍第88或173項所述之化合物，其中，位於相鄰原子上的一對R6和R7與連接它們的原子合在一起、獨立地形成至少一個C4-C8碳環或至少一個5至8員雜環，所述雜環含有1或2個獨立地選自以下的雜原子和/或雜原子基團：O、NH、NR13、S、S(O)、和S(O)2，其中所述碳環或雜環視需要獨立地被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：羥基、羥甲基、鹵代、側氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、CH2NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
  213. 如申請專利範圍第88或173項所述之化合物，其中，位於相鄰原子上的一對R6和R7與連接它們的原子合在一起、獨立地形成至少一個C4-C8碳環，其中所述碳環視需要獨立地被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：羥基、 羥甲基、鹵代、側氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、CH2NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
  214. 如申請專利範圍第212項所述之化合物，其中，所述C4-C8碳環係視需要被一個或多個側氧基、CH3、或羥基取代的C5碳環。
  215. 如申請專利範圍第214項所述之化合物，其中，所述C5碳環被一個CH3取代。
  216. 如申請專利範圍第214項所述之化合物，其中，所述C5碳環被兩個CH3雙取代。
  217. 如申請專利範圍第212項所述之化合物，其中，所述C4-C8碳環係C7碳環，其中所述C7碳環係雙環螺環，其中所述雙環螺環包括5員環和3員環。
  218. 如申請專利範圍第173項所述之化合物，其中，A”係噻吩基(例如，2-噻吩基)；m’係1；n’係0；並且R1係視需要被羥基或側氧基取代的C1-C6烷基(例如，異丙基、2-羥基-2-丙基、或1-丙醯基)。
  219. 如申請專利範圍第173和218項中任一項所述之化合物，其中，A”係2-噻吩基。
  220. 如申請專利範圍第173和218項中任一項所述之化合物，其中，所述取代的環B係
    Figure 108141175-A0202-13-0062-2695
    ；q係0、1或2；r係0、1或2；其中Y和Z中的每一個獨立地選自C1-C6烷基(例如，甲基)和羥基；或者其中當兩個Y連接至同一個碳 時，兩個Y與它們所連接的碳合在一起以形成環丙基環；或者其中當兩個Z連接至同一個碳時，兩個Z與它們所連接的碳合在一起以形成環丙基環。
  221. 如申請專利範圍第173和218項中任一項所述之化合物，其中，所述取代的環B係
    Figure 108141175-A0202-13-0063-2696
    ；R7選自C1-C6烷基(例如，甲基、乙基、或異丙基)、C6-C10芳基(例如，苯基)、和C3-C10環烷基(例如，環丙基)；p係0、1或2；q係0、1或2；其中每個Y獨立地選自C1-C6烷基(例如，甲基)和羥基；或者當兩個Y連接至同一個碳時，兩個Y與它們所連接的碳合在一起以形成環丙基環。
  222. 如申請專利範圍第173和218項中任一項所述之化合物，其中，所述取代的環B係
    Figure 108141175-A0202-13-0063-2697
    ；每個R6獨立地選自C1-C6烷基(例如，異丙基)；每個R7獨立地選自鹵代(例如，氟)；p係0或1。
  223. 如申請專利範圍第173和218項中任一項所述之化合物，其中，所述取代的環B係
    Figure 108141175-A0202-13-0063-2698
    ；每個R6獨立地選自C1-C6烷基(例如，異丙基)；每個R7獨立地選自鹵代(例如，氟)；p係0或1。
  224. 如申請專利範圍第88項所述之化合物，其中，所述具有式AA的化合物係具有
    Figure 108141175-A0202-13-0064-2701
    的化合物。
  225. 如申請專利範圍第88或224項所述之化合物，其中，A”係噻吩基。
  226. 如申請專利範圍第88或224項所述之化合物，其中，m”=1並且n”=1。
  227. 如申請專利範圍第88或224項所述之化合物，其中，所述視需要取代的環A”係
    Figure 108141175-A0202-13-0064-2702
    。
  228. 如申請專利範圍第88或224項所述之化合物，其中，所述視需要取代的環A”係
    Figure 108141175-A0202-13-0064-2703
    。
  229. 如申請專利範圍第88或224項所述之化合物，所述視需要取代的環A”係
    Figure 108141175-A0202-13-0064-2704
    。
  230. 如申請專利範圍第88或224項所述之化合物，其中，R1’當存在時獨立地選自由以下組成之群組：視需要被一個或多個羥基取代的C2-C6烷基，視需要被一個或多個鹵代、側氧基、C1-C6烷氧基、或NR8R9取代的C2-C6烷基；視需要被一個或多個羥基、鹵代、側氧基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、或NR8R9取 代的C3-C7環烷基，其中所述C1-C6烷氧基或C1-C6烷基進一步視需要被一至三個羥基、鹵代、NR8R9、或側氧基取代；視需要被一個或多個羥基、鹵代、側氧基、C1-C6烷基、或NR8R9取代的3至7員雜環烷基，其中所述C1-C6烷氧基或C1-C6烷基進一步視需要被一至三個羥基、鹵代、NR8R9、或側氧基取代；C1-C6鹵代烷基；C1-C6烷氧基；C1-C6鹵代烷氧基；Cl；Br；I；CN；CO-C1-C6烷基；CO-C6-C10芳基；CO(5至10員雜芳基)；CO2C1-C6烷基；CO2C3-C8環烷基；OCOC1-C6烷基；OCOC6-C10芳基；OCO(5至10員雜芳基)；OCO(3至7員雜環烷基)；C6-C10芳基；5至10員雜芳基；NH2；NHC1-C6烷基；N(C1-C6烷基)2；CONR8R9；SF5；S(O2)NR11R12；S(O)C1-C6烷基；和S(O2)C1-C6烷基。
  231. 如申請專利範圍第88或224項所述之化合物，其中，R1’當存在時獨立地選自由以下組成之群組：視需要被一個或多個羥基、或NR8R9取代的C2-C6烷基。
  232. 如申請專利範圍第88或224項所述之化合物，其中，R1’當存在時選自由以下組成之群組：1-羥基-2-甲基丙-2-基；1,2-二羥基-2-丙基；異丙基；乙基；2-羥基-2-丙基；1-羥乙基；2-羥乙基；1-羥基-2-丙基；1-羥基-1-環丙基；1-羥基-1-環丁基；1-羥基-1-環戊基；1-羥基-1-環己基；
    Figure 108141175-A0202-13-0065-2807
    啉基；1,3-二氧戊環-2-基；COCH3；COCH2CH3；2-甲氧基-2-丙基；1-(二甲基胺基)乙基；氯；苯基；吡啶基；吡唑基；S(O2)CH3；和S(O2)NR11R12。
  233. 如申請專利範圍第88或224項所述之化合物，其中，R1’係2-羥基-2-丙基或1,2-二羥基-2-丙基。
  234. 如申請專利範圍第88或224項所述之化合物，其中，R2’當存在時獨立地選自由以下組成之群組：視需要被一個或多個羥基取代的C2-C6烷基，視 需要被一個或多個鹵代、側氧基、C1-C6烷氧基、或NR8R9取代的C2-C6烷基；視需要被一個或多個羥基、鹵代、側氧基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、或NR8R9取代的C3-C7環烷基，其中所述C1-C6烷氧基或C1-C6烷基進一步視需要被一至三個羥基、鹵代、NR8R9、或側氧基取代；視需要被一個或多個羥基、鹵代、側氧基、C1-C6烷基、或NR8R9取代的3至7員雜環烷基，其中所述C1-C6烷氧基或C1-C6烷基進一步視需要被一至三個羥基、鹵代、NR8R9、或側氧基取代；C1-C6鹵代烷基；C1-C6烷氧基；C1-C6鹵代烷氧基；Cl；Br；I；CN；CO-C1-C6烷基；CO-C6-C10芳基；CO(5至10員雜芳基)；CO2C1-C6烷基；CO2C3-C8環烷基；OCOC1-C6烷基；OCOC6-C10芳基；OCO(5至10員雜芳基)；OCO(3至7員雜環烷基)；C6-C10芳基；5至10員雜芳基；NH2；NHC1-C6烷基；N(C1-C6烷基)2；CONR8R9；SF5；S(O2)NR11R12；S(O)C1-C6烷基；和S(O2)C1-C6烷基。
  235. 如申請專利範圍第88或224項所述之化合物，其中，R2’當存在時獨立地選自由以下組成之群組：視需要被一個或多個羥基、鹵代、或NR8R9取代的C2-C6烷基。
  236. 如申請專利範圍第88或224項所述之化合物，其中，R2’當存在時選自由以下組成之群組：1-羥基-2-甲基丙-2-基；1,2-二羥基-2-丙基；異丙基；乙基；2-羥基-2-丙基；1-羥乙基；2-羥乙基；1-羥基-2-丙基；1-羥基-1-環丙基；1-羥基-1-環丁基；1-羥基-1-環戊基；1-羥基-1-環己基；
    Figure 108141175-A0202-13-0066-2808
    啉基；1,3-二氧戊環-2-基；COCH3；COCH2CH3；2-甲氧基-2-丙基；1-(二甲基胺基)乙基；氯；苯基；吡啶基；吡唑基；S(O2)CH3；和S(O2)NR11R12。
  237. 如申請專利範圍第88或224項所述之化合物，其中，R2’係2-羥基-2-丙基或1,2-二羥基-2-丙基。
  238. 如申請專利範圍第88或224項所述之化合物，其中，位於相鄰原子上的一對R1’和R2’與連接它們的原子合在一起、獨立地形成一個單環或雙環C4-C12碳環或一個單環或雙環5至12員雜環，所述雜環包含從1-3個獨立地選自以下的雜原子和/或雜原子基團：O、NH、NR13、S、S(O)、和S(O)2，其中所述碳環或雜環視需要獨立地被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、側氧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、OC3-C10環烷基、NR8R9、=NR10、CN、COOC1-C6烷基、OS(O2)C6-C10芳基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、C3-C10環烷基、3至10員雜環烷基、和CONR8R9，其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、C3-C10環烷基、和3至10員雜環烷基視需要被一個或多個各自獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10環烷基、C1-C6烷氧基、側氧基、NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
  239. 如申請專利範圍第88或224項所述之化合物，其中，B係吡啶基、或其N-氧化物。
  240. 如申請專利範圍第88或224項所述之化合物，其中，B係3-吡啶基、或其N-氧化物。
  241. 如申請專利範圍第88或224項所述之化合物，其中，o=2並且p=1。
  242. 如申請專利範圍第88或224項所述之化合物，其中，所述取代的環B係
    Figure 108141175-A0202-13-0067-2705
    。
  243. 如申請專利範圍第88或224項所述之化合物，其中，每個R6獨立地選自由以下組成之群組：C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、鹵代、CN、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、CO-C1-C6烷基；CONR8R9、和4至6員雜環烷基，其中所述C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C3-C7環烷基和4至6員雜環烷基視需要被一個或多個各自獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、CN、側氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、4至6員雜環烷基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10員雜芳基)、OCO(4至6員雜環烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10員雜芳基)、NHCO(4至6員雜環烷基)、和NHCOC2-C6炔基。
  244. 如申請專利範圍第88或224項所述之化合物，其中，每個R6獨立地選自由以下組成之群組：C1-C6烷基、鹵代、C3-C7環烷基、和C6-C10芳基。
  245. 如申請專利範圍第88或224項所述之化合物，其中，每個R6獨立地選自由以下組成之群組：甲基、異丙基、環丙基、氟、和苯基。
  246. 如申請專利範圍第88或224項所述之化合物，其中，每個R7獨立地選自由以下組成之群組：C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、鹵代、CN、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、CO-C1-C6烷基；CONR8R9、和4至6員雜環烷基，其中所述C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C3-C7環烷基和4至6員雜環烷基視需要被一個或多個各自獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、CN、側氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、4至6員雜環烷基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10員雜芳基)、OCO(4至6員雜環烷基)、NHCOC1- C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10員雜芳基)、NHCO(4至6員雜環烷基)、和NHCOC2-C6炔基。
  247. 如申請專利範圍第88或224項所述之化合物，其中，每個R7當存在時獨立地選自由以下組成之群組：C1-C6烷基、C3-C7環烷基、鹵代、和C6-C10芳基。
  248. 如申請專利範圍第88或224項所述之化合物，其中，每個R7當存在時獨立地選自由以下組成之群組：甲基、異丙基、環丙基、氟、和苯基。
  249. 如申請專利範圍第88或224項所述之化合物，其中，B係4-吡啶基、或其N-氧化物。
  250. 如申請專利範圍第88或224項所述之化合物，其中，o=2並且p=0。
  251. 如申請專利範圍第88或224項所述之化合物，其中，所述取代的環B係
    Figure 108141175-A0202-13-0069-2706
    。
  252. 如申請專利範圍第88或224項所述之化合物，其中，每個R6獨立地選自由以下組成之群組：C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、鹵代、CN、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、CO-C1-C6烷基；CONR8R9、和4至6員雜環烷基，其中所述C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C3-C7環烷基和4至6員雜環烷基視需要被一個或多個各自獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、CN、側氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、4至6員雜環烷基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10員雜芳基)、OCO(4至6員雜環烷基)、NHCOC1- C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10員雜芳基)、NHCO(4至6員雜環烷基)、和NHCOC2-C6炔基。
  253. 如申請專利範圍第88或224項所述之化合物，其中，每個R6獨立地選自由以下組成之群組：C1-C6烷基和C3-C7環烷基。
  254. 如申請專利範圍第88或224項所述之化合物，其中，每個R6係異丙基。
  255. 如申請專利範圍第88或224項所述之化合物，其中，o=2並且p=2。
  256. 如申請專利範圍第88或224項所述之化合物，其中，所述取代的環B係
    Figure 108141175-A0202-13-0070-2708
    。
  257. 如申請專利範圍第88或224項所述之化合物，其中，每個R6獨立地選自由以下組成之群組：C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、鹵代、CN、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、CO-C1-C6烷基；CONR8R9、和4至6員雜環烷基，其中所述C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C3-C7環烷基和4至6員雜環烷基視需要被一個或多個各自獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、CN、側氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、4至6員雜環烷基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10員雜芳基)、OCO(4至6員雜環烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10員雜芳基)、NHCO(4至6員雜環烷基)、和NHCOC2-C6炔基。
  258. 如申請專利範圍第88或224項所述之化合物，其中，每個R6獨立地選自由以下組成之群組：C1-C6烷基、C3-C7環烷基、鹵代、和C6-C10芳基。
  259. 如申請專利範圍第88或224項所述之化合物，其中，每個R6獨立地選自由以下組成之群組：甲基、異丙基、環丙基、氟、和苯基。
  260. 如申請專利範圍第88或224項所述之化合物，其中，每個R7當存在時獨立地選自由以下組成之群組：C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、鹵代、CN、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、CO-C1-C6烷基；CONR8R9、和4至6員雜環烷基，其中所述C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C3-C7環烷基和4至6員雜環烷基視需要被一個或多個各自獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、CN、側氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、4至6員雜環烷基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10員雜芳基)、OCO(4至6員雜環烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10員雜芳基)、NHCO(4至6員雜環烷基)、和NHCOC2-C6炔基。
  261. 如申請專利範圍第88或224項所述之化合物，其中，每個R7當存在時獨立地選自由以下組成之群組：C1-C6烷基、C3-C7環烷基、鹵代、和C6-C10芳基。
  262. 如申請專利範圍第88或224項所述之化合物，其中，每個R7當存在時獨立地選自由以下組成之群組：甲基、異丙基、環丙基、氟、和苯基。
  263. 如申請專利範圍第88或224項所述之化合物，其中，位於相鄰原子上的一對R6和R7與連接它們的原子合在一起、獨立地形成至少一個C4-C8碳環或至少一個5至8員雜環，所述雜環含有1或2個獨立地選自以下的雜原子和/或雜 原子基團：O、NH、NR13、S、S(O)、和S(O)2，其中所述碳環或雜環視需要獨立地被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：羥基、羥甲基、鹵代、側氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、CH2NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
  264. 如申請專利範圍第88或224項所述之化合物，其中，位於相鄰原子上的一對R6和R7與連接它們的原子合在一起、獨立地形成至少一個C4-C8碳環，其中所述碳環視需要獨立地被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：羥基、羥甲基、鹵代、側氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、CH2NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
  265. 如申請專利範圍第263項所述之化合物，其中，所述C4-C8碳環係視需要被一個或多個側氧基、CH3、或羥基取代的C5碳環。
  266. 如申請專利範圍第265項所述之化合物，其中，所述C5碳環被一個CH3取代。
  267. 如申請專利範圍第265項所述之化合物，其中，所述C5碳環被兩個CH3雙取代。
  268. 如申請專利範圍第263項所述之化合物，其中，所述C4-C8碳環係C7碳環，其中所述C7碳環係雙環螺環，其中所述雙環螺環包括5員環和3員環。
  269. 如申請專利範圍第88或224項所述之化合物，其中，A”係噻吩基(例如，2-噻吩基)；m”係1；n”係1；R1’係視需要被羥基或側氧基取代的C2-C6烷基(例如，2-羥基-2-丙基)；並且R2’係視需要被羥基或側氧基取代的C2-C6烷基(例如，2-羥基-2-丙基)。
  270. 如申請專利範圍第88或224項所述之化合物，其中，所述取代的環B係
    Figure 108141175-A0202-13-0073-2711
    ；q係0、1或2；r係0、1或2；其中Y和Z中的每一個獨立地選自C1-C6烷基(例如，甲基)和羥基；或者其中當兩個Y連接至同一個碳時，兩個Y與它們所連接的碳合在一起以形成環丙基環；或者其中當兩個Z連接至同一個碳時，兩個Z與它們所連接的碳合在一起以形成環丙基環。
  271. 如申請專利範圍第88或224項所述之化合物，其中，所述取代的環B係
    Figure 108141175-A0202-13-0073-2796
    ；R7選自C1-C6烷基(例如，甲基、乙基、或異丙基)、C6-C10芳基(例如，苯基)、和C3-C10環烷基(例如，環丙基)；p係0、1或2；q係0、1或2；其中每個Y獨立地選自C1-C6烷基(例如，甲基)和羥基；或者當兩個Y連接至同一個碳時，兩個Y與它們所連接的碳合在一起以形成環丙基環。
  272. 如申請專利範圍第88或224項所述之化合物，其中，所述取代的環B係
    Figure 108141175-A0202-13-0073-2798
    ；每個R6獨立地選自C1-C6烷基(例如，異丙基)；每個R7獨立地選自鹵代(例如，氟)；p係0或1。
  273. 如申請專利範圍第88或224項所述之化合物，其中，所述取代的環B係
    Figure 108141175-A0202-13-0074-2714
    ；每個R6獨立地選自C1-C6烷基(例如，異丙基)；每個R7獨立地選自鹵代(例如，氟)；並且p係0或1。
  274. 如申請專利範圍第88項所述之化合物，其中，所述具有式AA的化合物係具有
    Figure 108141175-A0202-13-0074-2716
    的化合物。
  275. 如申請專利範圍第88或274項所述之化合物，其中，A”係噻吩基。
  276. 如申請專利範圍第88或274項所述之化合物，其中，所述視需要取代的環A”係
    Figure 108141175-A0202-13-0074-2717
    。
  277. 如申請專利範圍第88或274項所述之化合物，其中，所述視需要取代的環A”係
    Figure 108141175-A0202-13-0074-2799
    。
  278. 如申請專利範圍第88或274項所述之化合物，所述視需要取代的環A”係
    Figure 108141175-A0202-13-0074-2719
    。
  279. 如申請專利範圍第88或274項所述之化合物，其中，R1獨立地選自由以下組成之群組：視需要被一個或多個羥基取代的C1-C6烷基，視需要被一個或多個鹵代、側氧基、C1-C6烷氧基、或NR8R9取代的C1-C6烷基；視需要被一個或多個羥基、鹵代、側氧基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、或NR8R9取代的C3-C7環烷基，其中所述C1-C6烷氧基或C1-C6烷基進一步視需要被一至三個羥基、鹵代、NR8R9、或側氧基取代；視需要被一個或多個羥基、鹵代、側氧基、C1-C6烷基、或NR8R9取代的3至7員雜環烷基，其中所述C1-C6烷氧基或C1-C6烷基進一步視需要被一至三個羥基、鹵代、NR8R9、或側氧基取代；C1-C6鹵代烷基；C1-C6烷氧基；C1-C6鹵代烷氧基；鹵代；CN；CO-C1-C6烷基；CO-C6-C10芳基；CO(5至10員雜芳基)；CO2C1-C6烷基；CO2C3-C8環烷基；OCOC1-C6烷基；OCOC6-C10芳基；OCO(5至10員雜芳基)；OCO(3至7員雜環烷基)；C6-C10芳基；5至10員雜芳基；NH2；NHC1-C6烷基；N(C1-C6烷基)2；CONR8R9；SF5；S(O2)NR11R12；S(O)C1-C6烷基；和S(O2)C1-C6烷基。
  280. 如申請專利範圍第88或274項所述之化合物，其中，R1獨立地選自由以下組成之群組：視需要被一個或多個羥基、鹵代、或NR8R9取代的C1-C6烷基。
  281. 如申請專利範圍第88或274項所述之化合物，其中，R1選自由以下組成之群組：1-羥基-2-甲基丙-2-基；1,2-二羥基-2-丙基；甲基；乙基；二氟甲基；異丙基；2-羥基-2-丙基；羥甲基；1-羥乙基；2-羥乙基；1-羥基-2-丙基；1-羥基-1-環丙基；1-羥基-1-環丁基；1-羥基-1-環戊基；1-羥基-1-環己基；
    Figure 108141175-A0202-13-0075-2809
    啉基；1,3-二氧戊環-2-基；COCH3；COCH2CH3；2-甲氧基-2-丙基；(二甲基胺基)甲基； (甲基胺基)甲基；1-(二甲基胺基)乙基；氟；氯；苯基；吡啶基；吡唑基；S(O2)CH3；和S(O2)NR11R12。
  282. 如申請專利範圍第88或274項所述之化合物，其中，R1選自由以下組成之群組：甲基；乙基；二氟甲基；2-羥基-2-丙基；1,2-二羥基-2-丙基；羥甲基；(二甲基胺基)甲基；(甲基胺基)甲基；和氟。
  283. 如申請專利範圍第88或274項所述之化合物，其中，R1係2-羥基-2-丙基或1,2-二羥基-2-丙基。
  284. 如申請專利範圍第88或274項所述之化合物，其中，R1係氟。
  285. 如申請專利範圍第88或274項所述之化合物，其中，R2”係氟。
  286. 如申請專利範圍第88或274項所述之化合物，其中，R2”係甲基。
  287. 如申請專利範圍第88或274項所述之化合物，其中，位於相鄰原子上的一對R1和R2”與連接它們的原子合在一起、獨立地形成一個單環或雙環C4-C12碳環或一個單環或雙環5至12員雜環，所述雜環包含從1-3個獨立地選自以下的雜原子和/或雜原子基團：O、NH、NR13、S、S(O)、和S(O)2，並且其中所述碳環或雜環視需要獨立地被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、側氧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、OC3-C10環烷基、NR8R9、=NR10、CN、COOC1-C6烷基、OS(O2)C6-C10芳基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、C3-C10環烷基、3至10員雜環烷基、和CONR8R9，其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、S(O2)C6-C10芳基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、C3-C10環烷基、和3至10員雜環烷基視需要被一個或多個各自獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10環烷基、C1-C6烷氧基、側氧基、NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
  288. 如申請專利範圍第88或274項所述之化合物，其中，o=2並且p=1。
  289. 如申請專利範圍第88或274項所述之化合物，其中，所述取代的環B係
    Figure 108141175-A0202-13-0077-2720
    。
  290. 如申請專利範圍第88或274項所述之化合物，其中，每個R6獨立地選自由以下組成之群組：C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、鹵代、CN、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、CO-C1-C6烷基；CONR8R9、和4至6員雜環烷基，其中所述C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C3-C7環烷基和4至6員雜環烷基視需要被一個或多個各自獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、CN、側氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、4至6員雜環烷基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10員雜芳基)、OCO(4至6員雜環烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10員雜芳基)、NHCO(4至6員雜環烷基)、和NHCOC2-C6炔基。
  291. 如申請專利範圍第88或274項所述之化合物，其中，每個R6獨立地選自由以下組成之群組：C1-C6烷基、鹵代、C3-C7環烷基、和C6-C10芳基。
  292. 如申請專利範圍第88或274項所述之化合物，其中，每個R6獨立地選自由以下組成之群組：甲基、異丙基、環丙基、氟、和苯基。
  293. 如申請專利範圍第88或274項所述之化合物，其中，每個R7獨立地選自由以下組成之群組：C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、鹵代、CN、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、CO-C1-C6烷基； CONR8R9、和4至6員雜環烷基，其中所述C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C3-C7環烷基和4至6員雜環烷基視需要被一個或多個各自獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、CN、側氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、4至6員雜環烷基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10員雜芳基)、OCO(4至6員雜環烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10員雜芳基)、NHCO(4至6員雜環烷基)、和NHCOC2-C6炔基。
  294. 如申請專利範圍第88或274項所述之化合物，其中，每個R7獨立地選自由以下組成之群組：C1-C6烷基、C3-C7環烷基、鹵代、和C6-C10芳基。
  295. 如申請專利範圍第88或274項所述之化合物，其中，每個R7獨立地選自由以下組成之群組：甲基、異丙基、環丙基、氟、和苯基。
  296. 如申請專利範圍第88或274項所述之化合物，其中，所述視需要取代的環A”係噻吩基(例如，2-噻吩基)；R1係視需要被羥基或側氧基取代的C1-C6烷基(例如，甲基或2-羥基-2-丙基)；並且R2”係甲基。
  297. 如申請專利範圍第88或274項所述之化合物，其中，所述取代的環B’係
    Figure 108141175-A0202-13-0078-2721
    ；每個R6獨立地選自C1-C6烷基(例如，異丙基)；每個R7獨立地選自鹵代(例如，氟)；p係0或1。
  298. 如申請專利範圍第1-4、83、84、88、89、173、224和274項中任一項所述之化合物，其中，R3係氫。
  299. 如申請專利範圍第1-1-4、83、84、88、89、173、224和274項中任一項所述之化合物，其中，R3係CHO。
  300. 如申請專利範圍第88項所述之化合物，其中，所述具有式AA的化合物係具有
    Figure 108141175-A0202-13-0079-2722
    的化合物。
  301. 如申請專利範圍第88或300項所述之化合物，其中，
    Figure 108141175-A0202-13-0079-2723
    係
    Figure 108141175-A0202-13-0079-2724
    。
  302. 如申請專利範圍第88或300項所述之化合物，其中，
    Figure 108141175-A0202-13-0079-2725
    係
    Figure 108141175-A0202-13-0079-2726
    。
  303. 如申請專利範圍第88或300項所述之化合物，其中，R1獨立地選自由以下組成之群組：視需要被一個或多個羥基取代的C1-C6烷基，視需要被一個或多個鹵代、側氧基、C1-C6烷氧基、或NR8R9取代的C1-C6烷基；視需要被一個或多個羥基、鹵代、側氧基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、或NR8R9取代的C3-C7環烷基，其中所述C1-C6烷氧基或C1-C6烷基進一步視需要被一至三個羥基、鹵代、NR8R9、或側氧基取代；視需要被一個或多個羥基、鹵代、側氧基、C1-C6烷基、或NR8R9取代的3至7員雜環烷基，其中所述C1-C6烷氧基或C1-C6烷基進一步視需要被一至三個羥基、鹵代、NR8R9、或側氧基取代；C1-C6鹵代烷基；C1-C6烷氧基；C1-C6鹵代烷氧基；鹵代；CN；CO-C1-C6烷基；CO-C6-C10芳基；CO(5至10員 雜芳基)；CO2C1-C6烷基；CO2C3-C8環烷基；OCOC1-C6烷基；OCOC6-C10芳基；OCO(5至10員雜芳基)；OCO(3至7員雜環烷基)；C6-C10芳基；5至10員雜芳基；NH2；NHC1-C6烷基；N(C1-C6烷基)2；CONR8R9；SF5；S(O2)NR11R12；S(O)C1-C6烷基；和S(O2)C1-C6烷基。
  304. 如申請專利範圍第88或300項所述之化合物，其中，R1獨立地選自由以下組成之群組：視需要被一個或多個羥基、鹵代、或NR8R9取代的C1-C6烷基。
  305. 如申請專利範圍第88或300項所述之化合物，其中，R1選自由以下組成之群組：1-羥基-2-甲基丙-2-基；1,2-二羥基-2-丙基；甲基；乙基；二氟甲基；異丙基；2-羥基-2-丙基；羥甲基；1-羥乙基；2-羥乙基；1-羥基-2-丙基；1-羥基-1-環丙基；1-羥基-1-環丁基；1-羥基-1-環戊基；1-羥基-1-環己基；
    Figure 108141175-A0202-13-0080-2810
    啉基；1,3-二氧戊環-2-基；COCH3；COCH2CH3；2-甲氧基-2-丙基；(二甲基胺基)甲基；(甲基胺基)甲基；1-(二甲基胺基)乙基；氟；氯；苯基；吡啶基；吡唑基；S(O2)CH3；和S(O2)NR11R12。
  306. 如申請專利範圍第88或300項所述之化合物，其中，R1選自由以下組成之群組：甲基；乙基；二氟甲基；2-羥基-2-丙基；羥甲基；1,2-二羥基-2-丙基；(二甲基胺基)甲基；(甲基胺基)甲基；和氟。
  307. 如申請專利範圍第88或300項所述之化合物，其中，R1係2-羥基-2-丙基或1,2-二羥基-2-丙基。
  308. 如申請專利範圍第88或300項所述之化合物，其中，R1係氟。
  309. 如申請專利範圍第88或300項所述之化合物，其中，R2”係F。
  310. 如申請專利範圍第88或300項所述之化合物，其中，R2”係甲基。
  311. 如申請專利範圍第88或300項所述之化合物，其中，o=2並且p=0。
  312. 如申請專利範圍第88或300項所述之化合物，其中，所述取代的環B係
    Figure 108141175-A0202-13-0081-2727
    。
  313. 如申請專利範圍第88或300項所述之化合物，其中，每個R6’獨立地選自由以下組成之群組：非支鏈C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、鹵代、CN、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、CO-C1-C6烷基；CONR8R9、和4至6員雜環烷基，其中所述非支鏈C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C3-C7環烷基和4至6員雜環烷基視需要被一個或多個各自獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、CN、側氧基、C1-C6烷氧基、NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、4至6員雜環烷基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10員雜芳基)、OCO(4至6員雜環烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10員雜芳基)、NHCO(4至6員雜環烷基)、和NHCOC2-C6炔基。
  314. 如申請專利範圍第88或300項所述之化合物，其中，每個R6’獨立地選自由以下組成之群組：非支鏈C1-C6烷基和C3-C7環烷基。
  315. 如申請專利範圍第88或300項所述之化合物，其中，o=2並且p=2。
  316. 如申請專利範圍第88或300項所述之化合物，其中，所述取代的環B係
    Figure 108141175-A0202-13-0082-2730
    。
  317. 如申請專利範圍第88或300項所述之化合物，其中，每個R6’獨立地選自由以下組成之群組：非支鏈C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、鹵代、CN、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、CO-C1-C6烷基；CONR8R9、和4至6員雜環烷基，其中所述非支鏈C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C3-C7環烷基和4至6員雜環烷基視需要被一個或多個各自獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、CN、側氧基、C1-C6烷氧基、NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、4至6員雜環烷基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10員雜芳基)、OCO(4至6員雜環烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10員雜芳基)、NHCO(4至6員雜環烷基)、和NHCOC2-C6炔基。
  318. 如申請專利範圍第88或300項所述之化合物，其中，每個R6’獨立地選自由以下組成之群組：非支鏈C1-C6烷基、C3-C7環烷基、鹵代、和C6-C10芳基。
  319. 如申請專利範圍第88或300項所述之化合物，其中，每個R6’獨立地選自由以下組成之群組：甲基、環丙基、氟、和苯基。
  320. 如申請專利範圍第88或300項所述之化合物，其中，每個R7’當存在時獨立地選自由以下組成之群組：非支鏈C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、鹵代、CN、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、 CO-C1-C6烷基；CONR8R9、和4至6員雜環烷基，其中所述非支鏈C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C3-C7環烷基和4至6員雜環烷基視需要被一個或多個各自獨立地選自以下的取代基取代：羥基、鹵代、CN、側氧基、C1-C6烷氧基、NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、4至6員雜環烷基、C6-C10芳基、5至10員雜芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10員雜芳基)、OCO(4至6員雜環烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10員雜芳基)、NHCO(4至6員雜環烷基)、和NHCOC2-C6炔基。
  321. 如申請專利範圍第88或300項所述之化合物，其中，每個R7’當存在時獨立地選自由以下組成之群組：非支鏈C1-C6烷基、C3-C7環烷基、鹵代、和C6-C10芳基。
  322. 如申請專利範圍第88或300項所述之化合物，其中，每個R7’當存在時獨立地選自由以下組成之群組：甲基、環丙基、氟、和苯基。
  323. 如申請專利範圍第88或300項所述之化合物，其中，位於相鄰原子上的一對R6’和R7’與連接它們的原子合在一起、獨立地形成至少一個C4-C8碳環或至少一個5至8員雜環，所述雜環含有1或2個獨立地選自以下的雜原子和/或雜原子基團：O、NH、NR13、S、S(O)、和S(O)2，其中所述碳環或雜環視需要獨立地被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：羥基、羥甲基、鹵代、側氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、CH2NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
  324. 如申請專利範圍第88或300項所述之化合物，其中，位於相鄰原子上的一對R6’和R7’與連接它們的原子合在一起、獨立地形成至少一個C4-C8碳環，其中所述碳環視需要獨立地被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：羥 基、羥甲基、鹵代、側氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、CH2NR8R9、=NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
  325. 如申請專利範圍第323項所述之化合物，其中，所述C4-C8碳環係視需要被一個或多個側氧基、CH3、或羥基取代的C5碳環。
  326. 如申請專利範圍第325項所述之化合物，其中，所述C5碳環被一個CH3取代。
  327. 如申請專利範圍第325項所述之化合物，其中，所述C5碳環被兩個CH3雙取代。
  328. 如申請專利範圍第323項所述之化合物，其中，所述C4-C8碳環係C7碳環，其中所述C7碳環係雙環螺環，其中所述雙環螺環包括5員環和3員環。
  329. 如申請專利範圍第300項所述之化合物，其中，所述取代的環B”係
    Figure 108141175-A0202-13-0084-2731
    ；q係0、1或2；r係0、1或2；其中Y和Z中的每一個獨立地選自C1-C6烷基(例如，甲基)和羥基；或者其中當兩個Y連接至同一個碳時，兩個Y與它們所連接的碳合在一起以形成環丙基環；或者其中當兩個Z連接至同一個碳時，兩個Z與它們所連接的碳合在一起以形成環丙基環。
  330. 如申請專利範圍第300項所述之化合物，其中，所述取代的環B”係
    Figure 108141175-A0202-13-0084-2732
    ；R7’選自非支鏈C1-C6烷基(例如，甲基或乙基)、C6-C10芳基(例 如，苯基)、和C3-C10環烷基(例如，環丙基)；p係0、1或2；q係0、1或2；其中每個Y獨立地選自C1-C6烷基(例如，甲基)和羥基；或者當兩個Y連接至同一個碳時，兩個Y與它們所連接的碳合在一起以形成環丙基環。
  331. 一種化合物，所述化合物選自由以下化合物組成的組：
    Figure 108141175-A0202-13-0085-2733
    Figure 108141175-A0202-13-0086-2734
    Figure 108141175-A0202-13-0087-2735
    Figure 108141175-A0202-13-0088-2736
    Figure 108141175-A0202-13-0089-2737
    Figure 108141175-A0202-13-0090-2738
    Figure 108141175-A0202-13-0091-2739
    Figure 108141175-A0202-13-0092-2740
    Figure 108141175-A0202-13-0093-2741
    Figure 108141175-A0202-13-0094-2743
    Figure 108141175-A0202-13-0095-2744
    Figure 108141175-A0202-13-0096-2745
    Figure 108141175-A0202-13-0097-2746
    Figure 108141175-A0202-13-0098-2747
    Figure 108141175-A0202-13-0099-2748
    Figure 108141175-A0202-13-0100-2749
    Figure 108141175-A0202-13-0101-2750
    Figure 108141175-A0202-13-0102-2753
    Figure 108141175-A0202-13-0103-2754
    Figure 108141175-A0202-13-0104-2755
    Figure 108141175-A0202-13-0105-2756
    Figure 108141175-A0202-13-0106-2757
    及其藥學上可接受的鹽。
  332. 一種化合物及其藥學上可接受的鹽，所述化合物選自由表1C中項所述之化合物組成之群組。
  333. 一種化合物及其藥學上可接受的鹽，所述化合物選自由表1D中項所述之化合物組成之群組。
  334. 一種化合物及其藥學上可接受的鹽，所述化合物選自由表1E或表1F(例如，表1E；例如，表1F)中項所述之化合物組成之群組。
  335. 如申請專利範圍第1-4、83、84、88、89、173、224、274和300項中任一項所述之化合物，其中，所述部分S(=O)(NHR3)=N-中的硫具有(S)立體化學。
  336. 如申請專利範圍第1-4、83、84、88、89、173、224、274和300項中任一項所述之化合物，其中，所述部分S(=O)(NHR3)=N-中的硫具有(R)立體化學。
  337. 一種藥物組成物，所述藥物組成物包含如申請專利範圍第1-336項中任一項所述之化合物或鹽，和一種或多種藥學上可接受的賦形劑。
  338. 如申請專利範圍第1-336項中任一項所述之化合物或如申請專利範圍第337項所述之藥物組成物在製造用於調節NLRP3的藥劑中的用途。
  339. 如申請專利範圍第338項所述之用途，其中，所述調節包括拮抗NLRP3。
  340. 如申請專利範圍第338或339項所述之用途，所述用途在體外進行。
  341. 如申請專利範圍第338或339項所述之用途，其中，使所述藥劑與包含含有NLRP3的一個或多個細胞的樣本接觸。
  342. 如申請專利範圍第338或339項所述之用途，其中，所述調節在體內進行。
  343. 如申請專利範圍第342項所述之用途，其中，將所述藥劑施用於患有下述疾病的受試者，在所述疾病中NLRP3傳訊促成所述疾病的病理學和/或症狀和/或進展。
  344. 如申請專利範圍第343項所述之用途，其中，所述受試者係人。
  345. 如申請專利範圍第1-336項中任一項所述之化合物或如申請專利範圍第337項所述之藥物組成物在製造用於治療為代謝失調的疾病、障礙或病症的藥物中的用途。
  346. 如申請專利範圍第345項所述之用途，其中，所述代謝失調係2型糖尿病、動脈粥樣硬化、肥胖症或痛風。
  347. 如申請專利範圍第1-336項中任一項所述之化合物或如申請專利範圍第337項所述之藥物組成物在製造用於治療為中樞神經系統疾病的疾病、障礙或病症的藥物中的用途。
  348. 如申請專利範圍第347項所述之用途，其中，所述中樞神經系統疾病係阿茲海默氏症、多發性硬化症、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症或巴金森氏病。
  349. 如申請專利範圍第1-336項中任一項所述之化合物或如申請專利範圍第337項所述之藥物組成物在製造用於治療為肺疾病的疾病、障礙或病症的藥物中的用途。
  350. 如申請專利範圍第349項所述之用途，其中，所述肺疾病係氣喘、COPD或肺部特發性纖維化。
  351. 如申請專利範圍第1-336項中任一項所述之化合物或如申請專利範圍第337項所述之藥物組成物在製造用於治療為肝疾病的疾病、障礙或病症的藥物中的用途。
  352. 如申請專利範圍第351項所述之用途，其中，所述肝疾病係NASH綜合症、病毒性肝炎或肝硬化。
  353. 如申請專利範圍第1-336項中任一項所述之化合物或如申請專利範圍第337項所述之藥物組成物在製造用於治療為胰臟疾病的疾病、障礙或病症的藥物中的用途。
  354. 如申請專利範圍第353項所述之用途，其中，所述胰臟疾病係急性胰臟炎或慢性胰臟炎。
  355. 如申請專利範圍第1-336項中任一項所述之化合物或如申請專利範圍第337項所述之藥物組成物在製造用於治療為腎疾病的疾病、障礙或病症的藥物中的用途。
  356. 如申請專利範圍第355項所述之用途，其中，所述腎疾病係急性腎損傷或慢性腎損傷。
  357. 如申請專利範圍第1-336項中任一項所述之化合物或如申請專利範圍第337項所述之藥物組成物在製造用於治療為腸疾病的疾病、障礙或病症的藥物中的用途。
  358. 如申請專利範圍第357項所述之用途，其中，所述腸疾病係克羅恩氏病或潰瘍性結腸炎。
  359. 如申請專利範圍第1-336項中任一項所述之化合物或如申請專利範圍第337項所述之藥物組成物在製造用於治療為皮膚病的疾病、障礙或病症的藥物中的用途。
  360. 如申請專利範圍第359項所述之用途，其中，所述皮膚病係牛皮癬。
  361. 如申請專利範圍第1-336項中任一項所述之化合物或如申請專利範圍第337項所述之藥物組成物在製造用於治療為肌肉骨骼疾病的疾病、障礙或病症的藥物中的用途。
  362. 如申請專利範圍第361項所述之用途，其中，所述肌肉骨骼疾病係硬皮病。
  363. 如申請專利範圍第1-336項中任一項所述之化合物或如申請專利範圍第337項所述之藥物組成物在製造用於治療為血管障礙的疾病、障礙或病症的藥物中的用途。
  364. 如申請專利範圍第363項所述之用途，其中，所述血管障礙係巨大細胞性動脈炎。
  365. 如申請專利範圍第1-336項中任一項所述之化合物或如申請專利範圍第337項所述之藥物組成物在製造用於治療為骨障礙的疾病、障礙或病症的藥物中的用途。
  366. 如申請專利範圍第365項所述之用途，其中，所述骨障礙係骨關節炎、骨質疏鬆症或骨硬化病障礙。
  367. 如申請專利範圍第1-336項中任一項所述之化合物或如申請專利範圍第337項所述之藥物組成物在製造用於治療為眼疾病的疾病、障礙或病症的藥物中的用途。
  368. 如申請專利範圍第367項所述之用途，其中，所述眼疾病係青光眼或黃斑點退化。
  369. 如申請專利範圍第1-336項中任一項所述之化合物或如申請專利範圍第337項所述之藥物組成物在製造用於治療為由病毒感染引起的疾病的疾病、障礙或病症的藥物中的用途。
  370. 如申請專利範圍第369項所述之用途，其中，所述由病毒感染引起的疾病係HIV或AIDS。
  371. 如申請專利範圍第1-336項中任一項所述之化合物或如申請專利範圍第337項所述之藥物組成物在製造用於治療為自身免疫性疾病的疾病、障礙或病症的藥物中的用途。
  372. 如申請專利範圍第371項所述之用途，其中，所述自身免疫性疾病係類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡、自體免疫甲狀腺炎、阿狄森病、惡性貧血、癌症和衰老。
  373. 如申請專利範圍第1-336項中任一項所述之化合物或如申請專利範圍第337項所述之藥物組成物在製造用於治療為癌症或衰老的疾病、障礙或病症的藥物中的用途。
  374. 如申請專利範圍第1-336項中任一項所述之化合物或如申請專利範圍第337項所述之藥物組成物在製造用於治療為選自以下的癌症的疾病、障礙或病症的藥物中的用途：骨髓化生不良綜合症(MDS)；非小細胞肺癌，如攜帶NLRP3突變或過表現的非小細胞肺癌；急性淋巴母細胞白血病(ALL)，如對糖皮質激素治療有抗性的患者中的ALL；朗格漢斯細胞組織細胞增生症(LCH)；多發性骨髓瘤；早幼粒細胞性白血病；急性髓性白血病(AML)；慢性髓性白血病(CML)；胃癌；和肺癌轉移。
  375. 如申請專利範圍第374項所述之用途，其中，所述癌症係MDS。
  376. 如申請專利範圍第374項所述之用途，其中，所述癌症係非小細胞肺癌。
  377. 如申請專利範圍第374項所述之用途，其中，所述癌症係急性淋巴母細胞白血病。
  378. 如申請專利範圍第374項所述之用途，其中，所述癌症係LCH。
  379. 如申請專利範圍第374項所述之用途，其中，所述癌症係多發性骨髓瘤。
  380. 如申請專利範圍第374項所述之用途，其中，所述癌症係早幼粒細胞性白血病。
  381. 如申請專利範圍第374項所述之用途，其中，所述癌症係急性髓性白血病(AML)。
  382. 如申請專利範圍第374項所述之用途，其中，所述癌症係慢性髓性白血病(CML)。
  383. 如申請專利範圍第374項所述之用途，其中，所述癌症係胃癌。
  384. 如申請專利範圍第374項所述之用途，其中，所述癌症係肺癌轉移。
  385. 如申請專利範圍第338、339和345-384項中任一項所述之用途，所述用途進一步包括向所述受試者施用治療有效量的抗TNFα劑。
  386. 如申請專利範圍第385項所述之用途，其中，所述NLRP3拮抗劑在將所述抗TNFα劑施用於所述受試者之前施用於所述受試者。
  387. 如申請專利範圍第385項所述之用途，其中，所述抗TNFα劑在將所述NLRP3拮抗劑施用於所述受試者之前施用於所述受試者。
  388. 如申請專利範圍第385項所述之用途，其中，所述NLRP3拮抗劑和所述抗TNFα劑基本上同時施用於所述受試者。
  389. 如申請專利範圍第385項所述之用途，其中，所述NLRP3拮抗劑和所述抗TNFα劑一起配製在單一劑型中。
  390. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中，
    m=0、1或2；
    n=0、1或2；
    o=1或2；
    p==0、1、2或3；其中o和p的和為從1至4；
    其中
    A係吡唑基，
    B係吡啶基。
  391. 如申請專利範圍第390項所述之化合物，其中，A係視需要被1或2個R1取代且視需要被1或2個R2取代的吡唑基。
  392. 如申請專利範圍第390項所述之化合物，其中，A係視需要被1個R1取代且視需要被1或2個R2取代的吡唑基。
  393. 如申請專利範圍第390項所述之化合物，其中，A係視需要被1或2個R1取代且視需要被1個R2取代的吡唑基。
  394. 如申請專利範圍第390至393項中任一項所述之化合物，其中，B係吡啶-4-基。
  395. 如申請專利範圍第390至393項中任一項所述之化合物，其中，B係
    Figure 108141175-A0202-13-0113-2758
    。
  396. 如申請專利範圍第390至393項中任一項所述之化合物，其中，B係
    Figure 108141175-A0202-13-0113-2759
    ；R6選自C1-C6烷基(例如，甲基、乙基、或異丙基)和C3-C10環烷基(例如，環丙基)；R7選自C1-C6烷基(例如，甲基、乙基、或異丙基)、C1-C6鹵代烷基(例如，三氟甲基)和C3-C10環烷基(例如，環丙基或環丁基)；或者R6和R7與連接它們的原子合在一起、獨立地形成視需要被一個或多個C1-C6烷基(例如，甲基)取代的C5碳環；q係0、1或2；每個Y獨立地選自C1-C6烷基(例 如，甲基)；或者當兩個Y連接至同一個碳時，兩個Y與它們所連接的碳合在一起以形成環丙基環。
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