KR20210096123A - Nlrp 활성과 관련된 병태를 치료하기 위한 화합물 및 조성물 - Google Patents

Nlrp 활성과 관련된 병태를 치료하기 위한 화합물 및 조성물 Download PDF

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KR20210096123A
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개리 글릭
제이슨 카츠
윌리엄 로쉬
한스 마틴 자이델
둥-밍 선
샹카르 벤카트라만
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노파르티스 아게
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Abstract

일 양태에서, 화학식 AA의 화합물 또는 이의 제약상 허용 가능한 염이 기술되고:
[화학식 AA]
Figure pct02902

또는 이의 제약상 허용 가능한 염, 이때, 화학식 A에 제시된 변수는 본원의 어딘가에 정의된 바와 같을 수 있다.

Description

NLRP 활성과 관련된 병태를 치료하기 위한 화합물 및 조성물
본 발명은, 예를 들어 NLRP3 활성(예를 들어 NLRP3 신호전달과 관련된 병태, 질환, 또는 장애)의 감소 또는 증가(예를 들어, 증가)가 대상체(예를 들어, 인간)에서의 병태, 질환, 또는 장애의 병리 및/또는 증상 및/또는 진행에 기여하는 병태, 질환, 또는 장애를 치료하는 데 유용한 화학물질(예를 들어, NLRP3을 조절하는(예를 들어, 길항시키는) 화합물, 또는 이의 제약상 허용 가능한 염, 및/또는 수화물, 및/또는 공결정, 및/또는 약물 조합)을 특징으로 한다. 본 발명은 또한 조성물뿐만 아니라, 조성물을 사용하고 제조하는 다른 방법을 특징으로 한다.
본 발명은 또한 부분적으로 NLRP3 길항제로 대상체의 항-TNFα 저항성을 치료하기 위한 방법 및 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 부분적으로, NLRP3 길항제, NLRP3 길항제와 항-TNFα제, 또는 NLRP3 길항제 및 항-TNFα제를 포함하는 조성물의 투여를 포함하는, 대상체에서 TFNα 관련 질환 및 항-TNFα 저항성을 치료하기 위한 방법, 조합물 및 조성물에 관한 것이다.
NLRP3 인플라마좀은 염증 과정의 구성요소이며, 이의 비정상적 활성화는 크리오피린 관련 주기적 증후군(CAPS)과 같은 유전성 장애를 발병시킨다. 유전적 CAPS 머클-웰 증후군(MWS), 가족성 한냉 자가염증 증후군(FCAS), 및 신생아 발현 다발성 염증 질환(NOMID)은 NLRP3에서의 기능 돌연변이 획득과 관련이 있는 것으로 보고된 징후의 예이다.
NLRP3은 복합체를 형성할 수 있으며, 대사 장애, 예컨대 제2형 당뇨병, 죽상동맥경화증, 비만, 및 통풍뿐만 아니라, 중추 신경계 질환, 예컨대 알츠하이머병 및 다발성 경화증 및 근위축성 축삭경화증 및 파킨슨병, 폐 질환, 예컨대 천식 및 COPD 및 특발성 폐섬유증, 간 질환, 예컨대 NASH 증후군, 바이러스성 간염 및 간경변, 췌장 질환, 예컨대 급성 및 만성 췌장염, 신장 질환, 예컨대 급성 및 만성 신부전, 장 질환, 예컨대 크론병 및 궤양성 대장염, 건선과 같은 피부 질환, 경피증과 같은 근골격계 질환, 거대세포 동맥염과 같은 혈관 장애, 뼈의 장애, 예컨대 골관절염, 골다공증, 및 골화석증 장애, 안질환, 예컨대 녹내장 및 황반변성, HIV 및 AIDS와 같은 바이러스 감염으로 인한 질환, 자가면역 질환, 예컨대 류마티스 관절염, 전신 홍반 루프스, 자가면역성 갑상선염, 애디슨병, 악성빈혈, 암, 및 노화를 제한 없이 포함하는 수많은 복합성 질환의 발병과 연관되어 있다.
상기에 비추어, NLRP3을 조절하는(예를 들어, 길항시키는) 화합물을 제공하는 것이 바람직할 것이다.
염증성 또는 자가면역 질환이 있는 몇몇 환자는 항-TNFα제를 사용하여 치료를 받는다. 그러한 환자의 소집단은 항-TNFα제를 사용한 치료에 대하여 저항성을 나타낸다. 항-TNFα제에 대한 환자의 저항성을 감소시키는 방법을 개발하는 것이 바람직하다. 이러한 관점에서, 항-TNFα제의 사용을 없애거나 최소화하도록, 염증성 또는 자가면역 질환을 치료하는 대안적인 요법(예를 들어 NLRP3 인플라마좀 억제제)을 개발하는 것이 또한 바람직할 것이다.
궤양성 대장염(UC) 및 크론병(CD)을 포함하는 장 질환(IBD)은 장에서의 장벽 기능 장애 및 제어되지 않은 염증 및 점막 면역 반응을 특징으로 하는 만성 질환이다. 수많은 염증 경로가 IBD의 진행과 관련이 있으며, 종양 괴사 인자-알파(TNF-α) 차단과 같은 항염증 요법이 임상에서 효능을 나타내었다(Rutgeerts P et al N Engl J Med 2005; 353:2462-76). 그러나 항-TNFa 요법은 완전한 효능을 나타내지 않으며 IL-1β, IL-6, IL-12, IL-18, IL-21, 및 IL-23과 같은 다른 사이토카인이 IBD에서의 염증성 질환 병리를 유발하는 것으로 나타났다(Neurath MF Nat Rev Immunol 2014;14;329-42). IL-1β 및 IL-18은 병원성 위험 신호(pathogenic danger signal)에 응답하여 NLRP3 인플라마좀에 의해 생성되며, IBD에서 역할을 하는 것으로 나타났다. 항-IL-1β 요법은 CARD8 또는 IL-10R의 유전적 돌연변이에 의해 유발된 IBD 환자에서 효과적이며(Mao L et al, J Clin Invest 2018;238:1793-1806, Shouval DS et al, Gastroenterology 2016;151:1100-1104), IL-18 유전적 다형성은 UC와 관련이 있었고(Kanai T et al, Curr Drug Targets 2013;14:1392-9), NLRP3 인플라마좀 억제제는 IBD의 뮤린 모델에서 효능이 있는 것으로 나타났다(Perera AP et al, Sci Rep 2018;8:8618). IBD 환자의 점막 고유층(lamina propria)에서 분리된 상주 장 면역 세포는, 자발적으로 또는 LPS에 의해 자극될 때, IL-1β를 생성할 수 있으며, 이러한 IL-1β 생성은 NLRP3 길항제의 생체 외 첨가에 의해 차단될 수 있다. 인플라마좀 유발 IL-1β 및 IL-18이 IBD 병리에서 역할을 한다는 것을 나타내는 강력한 임상 및 전임상 증거에 기초하여, NLRP3 인플라마좀 억제제는 UC, 크론병, 또는 IBD 환자 하위세트를 위한 효과적인 치료 옵션이 될 수 있음이 명백하다. 이러한 환자 하위세트는 IL-1β, IL-6, 및 IL-18을 포함하는 인플라마좀 관련 사이토카인의 말초 또는 장 수준에 의해, IBD 환자가 ATG16L1, CARD8, IL-10R, 또는 PTPN2를 포함하는 유전자의 돌연변이와 같은 NLRP3 인플라마좀 활성화를 갖게 하는 유전적 요인에 의해(Saitoh T et al, Nature 2008;456:264, Spalinger MR, Cell Rep 2018;22:1835), 또는 TNF 요법에 대한 무반응과 같은 다른 임상적 근거에 의해 규정될 수 있다.
항-TNF 요법은 크론병에 대한 효과적인 치료 옵션이지만, 환자의 40%가 반응하지 않는다. 무반응성 CD 환자의 1/3은 치료 시작 시에 항-TNF 요법에 반응하지 않는 한편, 또 다른 1/3은 시간 경과에 따라 치료에 대한 반응성을 잃는다(2차 무반응). 2차 무반응은 항-약물 항체의 생성, 또는 환자를 항-TNF에 대해 탈감작시키는 면역 구획의 변화로 인한 것일 수 있다(Ben-Horin S et al, Autoimmun Rev 2014;13:24-30, Steenholdt C et al Gut 2014;63:919-27). 항-TNF는 장에서 병원성 T 세포 아폽토시스를 유발함으로써 IBD의 염증을 감소시키므로, T 세포 매개 염증 반응을 없앤다(Van den Brande et al Gut 2007:56:509-17). TNF 반응성 환자와 비교하여 TNF 무반응성 CD 환자의 장에서 NLRP3 발현이 증가되고 IL-1β의 생성이 증가되는데(Leal RF et al Gut 2015;64:233-42), 이는 NLRP3 인플라마좀 경로 활성화를 시사한다. 게다가, TNF 수용체 2(TNF-R2)의 발현이 증가되는데, 이는 T 세포의 TNF 매개 증식을 가능하게 한다(Schmitt H et al Gut 2018;0:1-15). 장에서 IL-1β 신호전달은 Th1/17 세포로의 T 세포 분화를 촉진하며, 이는 항-TNF-a 매개 아폽토시스를 피할 수 있다. 그러므로 NLRP3 인플라마좀 활성화는 장에서 병원성 T 세포를 항-TNF-α 매개 아폽토시스에 대해 감작함으로써 항-TNF-α 요법에 대한 CD 환자의 무반응성을 유발할 가능성이 있다. TNF 저항성 크론병 환자의 장에서 분리한 면역 세포로부터의 실험 데이터는 이러한 세포가 자발적으로 IL-1β를 방출하며, 이는 NLRP3 길항제의 첨가에 의해 억제될 수 있음을 나타낸다. NLRP3 인플라마좀 길항제는 (부분적으로는 IL-1β 분비를 차단함으로써) 항-TNF 무반응성을 초래하는 메커니즘을 억제하여, 항-TNF 요법에 대해 환자를 재감작시킬 것으로 예상된다. 항-TNF 요법을 받지 않은 IBD 환자에서, NLRP3 길항제를 사용한 치료는 무반응을 초래하는 메커니즘을 차단함으로써 1차 및 2차 무반응성을 방지할 것으로 예상된다.
장에서 국부적으로 효과적인 NLRP3 길항제는 단독으로 또는 항-TNF 요법과의 조합으로 IBD, 특히 TNF 저항성 CD를 치료하는 데 효과적인 약물일 수 있다. IL-1β 및 TNF-α 둘 모두의 전신적 억제는 기회 감염 위험성을 증가시키는 것으로 나타났으며(Genovese MC et al, Arthritis Rheum 2004;50:1412), 따라서, 오직 염증 부위에서의 NLRP3 인플라마좀을 차단하는 것은 IL-1β 및 TNF-α 둘 모두를 중화시키는 데 내재된 감염 위험성을 감소시킬 것이다. 세포에서의 NLRP3-인플라마좀 유발 사이토카인 분비 분석에서는 강력하지만 MDCK 분석과 같은 투과성 분석에서는 시험관 내 투과성이 낮은 NLRP3 길항제는, 래트 또는 마우스 약동학 실험에서 전신 생체 이용률이 불량하지만, 결장 및/또는 소장에서의 높은 화합물 수준은 장에 제한된 용도에서는 유용한 치료 옵션일 수 있다.
또한, 본 발명은 항-TNFα제와 관련된 위의 문제를 해결하는, IBD를 비롯한 염증성 또는 자가면역 질환의 치료를 위한 대안 요법을 제공한다.
본 발명은, 예를 들어 NLRP3 활성(예를 들어 NLRP3 신호전달과 관련된 병태, 질환, 또는 장애)의 감소 또는 증가(예를 들어, 증가)가 병태, 질환, 또는 장애를 치료하는 데 유용한 화학물질(예를 들어, NLRP3을 조절하는(예를 들어, 길항시키는) 화합물, 또는 이의 제약상 허용 가능한 염, 및/또는 수화물, 및/또는 공결정, 및/또는 약물 조합)을 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 화학식 AA의 화합물 또는 이의 제약상 허용 가능한 염이 본원에 제공되며,
[화학식 AA]
Figure pct00001
화학식 AA의 변수는 본원의 어디에든 정의된 바와 같을 수 있다.
본 발명은 또한 조성물뿐만 아니라, 조성물을 사용하고 제조하는 다른 방법을 특징으로 한다.
본 발명은 또한 NLRP3 인플라마좀의 억제가 항-TNFα제에 대한 대상체의 민감성을 증가시킬 수 있거나 대상체에서 항-TNFα제에 대한 저항성을 극복할 수 있거나, 또는 항-TNFα제에 대한 대안 요법을 실제로 제공한다는 출원인의 발견에 관한 것이다.
대상체의 치료 방법이 본원에 제공되며, 이 방법은 (a) 기준 수준과 비교하여 상승된 수준의 NLRP3 인플라마좀 활성 및/또는 발현을 갖는 세포를 갖는 대상체를 확인하는 단계; 및 (b) 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 공결정을 확인된 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
IBD, 예컨대 UC 및 CD을 포함하는 염증성 또는 자가면역 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에서 그러한 질환을 치료하는 방법이 본원에 제공되며, 상기 방법은 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 공결정을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고, NLRP3 길항제는 장-표적화된 NLRP3 길항제이다.
치료를 필요로 하는 대상체를 치료하는 방법이 본원에 제공되며, 이 방법은 (a) 항-TNFα제에 대하여 저항성을 갖는 대상체를 확인하는 단계; 및 (b) 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용 가능한 염, 용매화물 또는 공결정을 포함하는 치료제를 확인된 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
치료를 필요로 하는 대상체를 치료하는 방법이 본원에 제공되며, 이 방법은 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용 가능한 염, 용매화물 또는 공결정을 포함하는 치료제를 항-TNFα제에 대하여 저항성을 갖는 것으로 확인된 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
치료를 필요로 하는 대상체를 위한 치료제를 선택하는 방법이 본원에 제공되며, 이 방법은 (a) 항-TNFα제에 대하여 저항성을 갖는 대상체를 확인하는 단계; 및 (b) 확인된 대상체를 위해 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용 가능한 염, 용매화물 또는 공결정을 포함하는 치료제를 선택하는 단계를 포함한다.
치료를 필요로 하는 대상체를 위한 치료제를 선택하는 방법이 본원에 제공되며, 이 방법은 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용 가능한 염, 용매화물 또는 공결정을 포함하는 치료제를 항-TNFα제에 대하여 저항성을 갖는 것으로 확인된 대상체를 위하여 선택하는 단계를 포함한다.
본원에 기술된 임의의 방법의 일부 구현예에서, 치료제는 NLRP3 길항제에 더하여, 치료적 유효량의 항-TNFα제를 추가로 포함한다.
NLRP3의 "길항제"는 NLRP3에 직접 결합함으로써, 또는 NLRP3의 불활성화, 불안정화, 분포 변경 또는 다른 방식에 의해 IL-1β 및/또는 IL-18의 생성을 유도하는 NLRP3의 능력을 억제하는 화합물을 포함한다.
일 양태에서, 제약 조성물은 본원에 기재된 화학물질(예를 들어, 본원에 일반적으로 또는 구체적으로 기재된 화합물 또는 이의 제약상 허용 가능한 염 또는 이를 함유하는 조성물) 및 제약상 허용 가능한 하나 이상의 부형제를 포함하는 것을 특징으로 한다.
일 양태에서, NLRP3 활성을 조절하는(예를 들어, 작용시키는, 부분적으로 작용시키는, 길항시키는) 방법은 NLRP3을 본원에 기재된 화학물질(예를 들어, 본원에 일반적으로 또는 구체적으로 기재된 화합물 또는 이의 제약상 허용 가능한 염 또는 이를 함유하는 조성물)과 접촉시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 한다. 상기 방법은 시험관 내 방법, 예를 들어 NLRP3을 포함하는 하나 이상의 세포를 포함하는 샘플을 접촉시키는 방법뿐만 아니라, 생체 내 방법을 포함한다.
다른 양태에서, NLRP3 신호전달이 질환의 병리 및/또는 증상 및/또는 진행에 기여하는 질환의 치료 방법은 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에게 본원에 기재된 화학물질(예를 들어, 본원에 일반적으로 또는 구체적으로 기재된 화합물 또는 이의 제약상 허용 가능한 염 또는 이를 함유하는 조성물)의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 한다.
다른 양태에서, 치료 방법은 본원에 기재된 화학물질(예를 들어, 본원에 일반적으로 또는 구체적으로 기재된 화합물 또는 이의 제약상 허용 가능한 염 또는 이를 함유하는 조성물)을, NLRP3 신호전달이 질환의 병리 및/또는 증상 및/또는 진행에 기여하는 질환을 치료하는 데 유효한 양으로 대상체에게 투여함으로써 질환을 치료하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 한다.
구현예들은 다음 특징 중 하나 이상을 포함할 수 있다.
화학물질은 병태, 질환, 또는 장애의 치료에 적합한 하나 이상의 작용제와 함께 하나 이상의 요법과 조합하여 투여될 수 있다.
본원에 개시된 화합물에 의해 치료될 수 있는 적응증의 예는 대사 장애, 예컨대 제2형 당뇨병, 죽상동맥경화증, 비만, 및 통풍뿐만 아니라, 중추 신경계 질환, 예컨대 알츠하이머병 및 다발성 경화증 및 근위축성 축삭경화증 및 파킨슨병, 폐 질환, 예컨대 천식 및 COPD 및 특발성 폐섬유증, 간 질환, 예컨대 NASH 증후군, 바이러스성 간염 및 간경변, 췌장 질환, 예컨대 급성 및 만성 췌장염, 신장 질환, 예컨대 급성 및 만성 신부전, 장 질환, 예컨대 크론병 및 궤양성 대장염, 건선과 같은 피부 질환, 경피증과 같은 근골격계 질환, 거대세포 동맥염과 같은 혈관 장애, 뼈의 장애, 예컨대 골관절염, 골다공증, 및 골화석증 장애, 안질환, 예컨대 녹내장 및 황반변성, HIV 및 AIDS와 같은 바이러스 감염으로 인한 질환, 자가면역 질환, 예컨대 류마티스 관절염, 전신 홍반 루프스, 자가면역성 갑상선염, 애디슨병, 악성빈혈, 암, 및 노화를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
상기 방법들은 대상체를 식별하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
다른 구현예는 상세한 설명 및/또는 청구범위에 기재된 것들을 포함한다.
추가 정의
본원에 개시된 발명의 이해를 용이하게 하기 위해, 여러 추가 용어를 이하 정의한다. 일반적으로, 본원에서 사용된 명명법 및 본원에 기술된 유기 화학, 의약 화학, 및 약리학에서의 실험 절차는 당업계에 잘 알려져 있고 일반적으로 사용되는 것들이다. 달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용된 모든 기술 용어 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자가 일반적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다. 명세서 및 첨부된 부록 전반에 걸쳐 언급된 특허, 출원, 공개 출원, 및 기타 공보 각각은 전체 내용이 본원에 참조로 포함된다.
본원에서 사용된 용어 "NLRP3"은 핵산, 폴리뉴클레오티드, 올리고뉴클레오티드, 센스 및 안티센스 폴리뉴클레오티드 가닥, 상보적 서열, 펩티드, 폴리펩티드, 단백질, 상동성 및/또는 이종상동성 NLRP3 분자, 이소형, 전구체, 돌연변이, 변이체, 유도체, 스플라이스 변이체, 대립형질, 다른 종, 및 이들의 활성 단편을 제한 없이 포함하는 의미이다.
제형, 조성물, 또는 성분에 대해 본원에서 사용된 "허용 가능한"이란 용어는 치료받는 대상체의 전반적인 건강에 지속적으로 해로운 영향을 미치지 않음을 의미한다.
"API"는 활성 제약 성분을 지칭한다.
본원에서 사용된 용어 "유효량" 또는 "치료적 유효량"은 치료되는 질환 또는 병태의 증상 중 하나 이상을 어느 정도 완화하는, 투여 화학물질(예를 들어, NLRP3의 조절제로서 활성을 나타내는 화합물, 또는 이의 제약상 허용 가능한 염 및/또는 수화물 및/또는 공결정)의 충분한 양을 의미한다. 결과는 질환의 징후, 증상, 또는 원인의 감소 및/또는 완화, 또는 생물학적 시스템의 임의의 다른 원하는 변경을 포함한다. 예를 들어, 치료적 용도를 위한 "유효량"은 질환 증상을 임상적으로 유의하게 감소시키는 데 필요한, 본원에 개시된 화합물을 포함하는 조성물의 양이다. 개별 사례에서의 적절한 "유효"량은 용량 증가 연구와 같은 임의의 적합한 기술을 이용하여 결정된다.
용어 "부형제" 또는 "제약상 허용 가능한 부형제"는 제약상 허용 가능한 물질, 조성물, 또는 비히클, 예컨대 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 담체, 용매, 또는 캡슐화 물질을 의미한다. 일 구현예에서, 제약 제형의 다른 성분과 상용성이 있고, 타당한 이익/위험 비율에 상응하는 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 면역원성, 또는 기타 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직 또는 기관과 접촉하여 사용하기에 적합하다는 의미에서, 각각의 성분은 "제약상 허용 가능하다". 예를 들어, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st ed.; Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA, 2005; Handbook of Pharmaceutical Excipients, 6th ed.; Rowe et al., Eds.; The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association: 2009; Handbook of Pharmaceutical Additives, 3rd ed.; Ash and Ash Eds.; Gower Publishing Company: 2007; Pharmaceutical Preformulation and Formulation, 2nd ed.; Gibson Ed.; CRC Press LLC: Boca Raton, FL, 2009 참고.
용어 "제약상 허용 가능한 염"은 무기산 및 유기산을 포함하는 제약상 허용 가능한 무독성 산으로부터 제조된 제약상 허용 가능한 부가염을 지칭할 수 있다. 특정 예에서, 제약상 허용 가능한 염은 본원에 기재된 화합물을 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산 등과 같은 산과 반응시켜 수득된다. 용어 "제약상 허용 가능한 염"은, 산성 기를 갖는 화합물을 염기와 반응시켜 염(예컨대 암모늄 염, 알칼리 금속 염, 예컨대 나트륨 염 또는 칼륨 염, 알칼리 토금속 염, 예컨대 칼슘 염 또는 마그네슘 염, 디시클로헥실아민, N-메틸-D-글루카민, 트리스(하이드록시메틸)메틸아민과 같은 유기 염기의 염, 및 아르기닌, 리신과 같은 아미노산과의 염 등)을 형성함으로써 제조되거나 이전에 정해진 다른 방법에 의해 제조된 제약상 허용 가능한 부가염을 지칭할 수도 있다. 약리학적으로 허용 가능한 염은 의약에 사용될 수 있는 한 특별히 제한되지는 않는다. 본원에 기재된 화합물이 염기와 형성하는 염의 예는 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘, 및 알루미늄과 같은 무기 염기와의 염; 메틸아민, 에틸아민, 및 에탄올아민과 같은 유기 염기와의 염; 리신 및 오르니틴과 같은 염기성 아미노산과의 염; 및 암모늄 염을 포함한다. 염은 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 질산, 및 인산과 같은 무기산; 포름산, 아세트산, 프로피온산, 옥살산, 말론산, 석신산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 말산, 주석산, 시트르산, 메탄설폰산, 및 에탄설폰산과 같은 유기산; 아스파르트산 및 글루탐산과 같은 산성 아미노산과의 산 부가염으로 구체적으로 예시되는 산 부가염일 수 있다.
용어 "제약 조성물"은 본원에 기재된 화합물과 담체, 안정화제, 희석제, 분산제, 현탁제, 및/또는 증점제와 같은 다른 화학 성분(본원에서는 총칭하여 "부형제"라 함)과의 혼합물을 의미한다. 제약 조성물은 유기체에 화합물을 투여하는 것을 용이하게 한다. 직장 내, 경구, 정맥 내, 에어로졸, 비경구, 안구 내, 폐 내, 및 국소 투여를 포함하나 이에 한정되지 않는, 화합물을 투여하는 다양한 기술이 당해 분야에 존재한다.
용어 "대상체"는 영장류(예를 들어, 인간), 원숭이, 소, 돼지, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 래트, 마우스를 제한 없이 포함하는 동물을 의미한다. 용어 "대상체" 및 "환자"는, 예를 들어 인간과 같은 포유류 대상체와 관련하여 본원에서 상호교환적으로 사용된다.
질환 또는 장애의 치료와 관련하여 "치료"라는 용어는 장애, 질환, 또는 병태, 또는 장애, 질환, 또는 병태와 관련된 증상 중 하나 이상을 완화하거나 제거하는 것; 또는 질환, 장애, 또는 병태, 또는 이들의 하나 이상의 증상의 진행, 확산, 또는 악화를 늦추는 것을 포함하는 의미이다.
질환 또는 장애와 연결되어 용어 “예방한다”, “예방하는” 또는 "예방"은, 대상체가 병태를 발생시킬 확률을 감소시키는, 병태(예를 들어, 특정 질환 또는 장애 또는 이의 임상 증상)를 발생시킬 위험이 있는 대상체의 예방적 치료를 지칭한다.
용어 "수소" 및 "H"는 본원에서 상호교환적으로 사용된다.
용어 "할로"는 플루오로(F), 클로로(Cl), 브로모(Br), 또는 요오도(I)를 지칭한다.
용어 "알킬"은 표시된 수의 탄소 원자를 함유하는 포화 또는 불포화된 직쇄 또는 분지쇄일 수 있는 탄화수소 사슬을 지칭한다. 예를 들어, C1-10은 기가 1개 이상 10개 이하의 탄소 원자를 가질 수 있음 나타낸다. 비제한적 예로는 메틸, 에틸, 이소-프로필, tert-부틸, n-헥실이 포함된다.
용어 "할로알킬"은 하나 이상의 수소 원자가 독립적으로 선택된 할로로 치환된 알킬을 지칭한다.
용어 "알콕시"는 -O-알킬 라디칼(예를 들어, -OCH3)을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "탄소환 고리"는 달리 언급되지 않는 한, 선택적으로 치환될 수 있는, 3 내지 10개의 탄소, 예컨대 3 내지 8개의 탄소, 예컨대 3 내지 7개의 탄소를 갖는 방향족 또는 비방향족 환형 탄화수소 기를 포함한다. 탄소환 고리는 단환 또는 이환일 수 있고, 이환인 경우, 융합 이환, 가교 이환, 또는 스피로환일 수 있다. 탄소환 고리의 예는 5원, 6원, 및 7원의 탄소환 고리를 포함한다.
용어 "복소환 고리"는, 단환의 경우 1~3개의 헤테로원자(O, N, 또는 S로부터 선택), 이환의 경우 1~6개의 헤테로원자, 또는 삼환의 경우 1~9개의 헤테로원자(예를 들어, 탄소 원자 및, 단환, 이환, 또는 삼환의 경우, 각각 1~3개, 1~6개, 또는 1~9개의 N, O, 또는 S의 헤테로원자)를 갖는 방향족 또는 비방향족 5~8원의 단환, 8~12원의 이환, 또는 11~14원의 삼환 고리 시스템을 지칭하며, 각각의 고리의 0, 1, 2, 또는 3개의 원자는 치환기에 의해 치환될 수 있다. 복소환 고리가 이환 또는 삼환인 경우, 이환 또는 삼환의 임의의 2개의 연결된 고리는 융합 이환, 가교 이환, 또는 스피로환일 수 있다. 복소환 고리의 예는 5원, 6원, 및 7원의 헤테로환 고리를 포함한다.
본원에서 사용된 "시클로알킬"은 3 내지 10개의 탄소, 예컨대 3 내지 8개의 탄소, 예컨대 3 내지 7개의 탄소를 갖는 비방향족 환형, 이환, 융합, 또는 스피로 탄화수소 라디칼을 포함하며, 시클로알킬기는 임의로 치환될 수 있다. 시클로알킬의 예는 5원, 6원, 및 7원의 고리를 포함한다. 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥실, 시클로헥세닐, 시클로헵틸, 및 시클로옥틸이 포함된다.
용어 "헤테로시클로알킬"은, 단환의 경우 1~3개의 헤테로원자(O, N, 또는 S로부터 선택), 이환의 경우 1~6개의 헤테로원자, 또는 삼환의 경우 1~9개의 헤테로원자(예를 들어, 탄소 원자 및, 단환, 이환, 또는 삼환의 경우, 각각 1~3개, 1~6개, 또는 1~9개의 N, O, 또는 S의 헤테로원자)를 갖는 비방향족 5~8원의 단환, 8~12원의 이환, 또는 11~14원의 삼환 고리, 또는 융합, 또는 스피로 시스템 라디칼을 지칭하며, 각각의 고리의 0, 1, 2, 또는 3개의 원자는 치환기에 의해 치환될 수 있다. 헤테로시클로알킬의 예는 5원, 6원, 및 7원의 복소환 고리를 포함한다. 예로는 피페라지닐, 피롤리디닐, 디옥사닐, 모르폴리닐, 테트라하이드로퓨라닐 등이 포함된다.
용어 "아릴"은 6 내지 10개의 고리 탄소를 함유하는 방향족 고리 라디칼을 의미하고자 하는 것이다. 예로는 페닐 및 나프틸이 포함된다.
용어 "헤테로아릴"은 단일 고리, 2개의 융합 고리, 또는 3개의 융합 고리일 수 있는 5 내지 14개의 방향족 고리 원자를 함유하는 방향족 고리 시스템을 의미하고자 하는 것이며, 적어도 하나의 방향족 고리 원자는 O, S, 및 N으로 이루어진 군으로부터 제한 없이 선택되는 헤테로원자이다. 예로는 퓨라닐, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 트리아지닐 등이 포함된다. 예로는 카바졸릴, 퀴놀리지닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 시놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 트리아지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 인돌리지닐, 푸리닐, 나프티리디닐, 프테리디닐, 카바졸릴, 아크리디닐. 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 1H-벤즈이미다졸릴, 이미다조피리디닐, 벤조티에닐, 벤조퓨라닐, 이소벤조퓨란이 또한 포함된다.
용어 "하이드록시"는 OH기를 지칭한다.
용어 "아미노"는 NH2기를 지칭한다.
용어 "옥소"는 O를 지칭한다. 예를 들어, CH2기를 옥소로 치환하면 C=O기가 된다.
본원에서 사용된 용어 "고리 A" 또는 "A"는 화학식 AA의
Figure pct00002
를 나타내기 위해 상호교환적으로 사용되며, 물결선
Figure pct00003
에 의해 끊어진 것으로 표시된 결합은 A를 화학식 AA의 S(O)(NHR3)=N 모이어티에 연결한다.
본원에서 사용된 용어 "고리 A'" 또는 "A'"은 화학식 AA-1의
Figure pct00004
를 나타내기 위해 상호교환적으로 사용되며, 물결선
Figure pct00005
에 의해 끊어진 것으로 표시된 결합은 A'을 화학식 AA-1의 S(O)(NHR3)=N 모이어티에 연결한다.
본원에서 사용된 용어 "고리 A"" 또는 "A""은 화학식 AA-2, 화학식 AA-3, 및 화학식 AA-4의
Figure pct00006
를 나타내기 위해 상호교환적으로 사용되며, 물결선
Figure pct00007
에 의해 끊어진 것으로 표시된 결합은 A"을 화학식 AA-2, 화학식 AA-3, 또는 화학식 AA-4의 S(O)(NHR3)=N 모이어티에 연결한다.
본원에서 사용된 용어 "고리 B" 또는 "B"는 화학식 AA의
Figure pct00008
를 나타내기 위해 상호교환적으로 사용되며, 물결선
Figure pct00009
에 의해 끊어진 것으로 표시된 결합은 B를 화학식 AA의 NHC(O)기에 연결한다.
본원에서 사용된 용어 "고리 B'" 또는 "B'"은 화학식 AA-4의
Figure pct00010
를 나타내기 위해 상호교환적으로 사용되며, 물결선
Figure pct00011
에 의해 끊어진 것으로 표시된 결합은 B'을 화학식 AA-4의 NHC(O)기에 연결한다.
본원에서 사용된 용어 "고리 B"" 또는 "B""은 화학식 AA-5의
Figure pct00012
를 나타내기 위해 상호교환적으로 사용되며, 물결선
Figure pct00013
에 의해 끊어진 것으로 표시된 결합은 B"을 화학식 AA-5의 NHC(O)기에 연결한다.
본원에서 사용된 용어 "임의로 치환된 고리 A"는 화학식 AA의
Figure pct00014
를 나타내기 위해 사용되며, 물결선
Figure pct00015
에 의해 끊어진 것으로 표시된 결합은 A를 화학식 AA의 S(O)(NHR3)=N 모이어티에 연결한다.
본원에서 사용된 용어 "임의로 치환된 고리 A'"은 화학식 AA-1의
Figure pct00016
를 나타내기 위해 사용되며, 물결선
Figure pct00017
에 의해 끊어진 것으로 표시된 결합은 A'을 화학식 AA-1의 S(O)(NHR3)=N 모이어티에 연결한다.
본원에서 사용된 용어 "임의의 치환된 고리 A""은 화학식 AA-2의
Figure pct00018
, 화학식 AA-3의
Figure pct00019
, 및 화학식 AA-4의
Figure pct00020
를 나타내기 위해 사용되며, 물결선
Figure pct00021
에 의해 끊어진 것으로 표시된 결합은 A"을 화학식 AA-2, 화학식 AA-3, 또는 화학식 AA-4의 S(O)(NHR3)=N 모이어티에 연결한다.
본원에서 사용된 용어 "치환된 고리 B"는 화학식 AA의
Figure pct00022
및 화학식 AA-1의
Figure pct00023
를 나타내기 위해 사용되며, 물결선
Figure pct00024
에 의해 끊어진 것으로 표시된 결합은 B를 화학식 AA 및 화학식 AA-1의 NHC(O)기에 연결한다.
본원에서 사용된 용어 "치환된 고리 B'"은 화학식 AA-4의
Figure pct00025
를 나타내기 위해 사용되며, 물결선
Figure pct00026
에 의해 끊어진 것으로 표시된 결합은 B'을 화학식 AA-4의 NHC(O)기에 연결한다.
본원에서 사용된 용어 "치환된 고리 B""은 화학식 AA-5의
Figure pct00027
를 나타내기 위해 사용되며, 물결선
Figure pct00028
에 의해 끊어진 것으로 표시된 결합은 B"을 화학식 AA-5의 NHC(O)기에 연결한다.
본원에 기재된 "S(O2)"는, 단독으로 또는 더 넓은 기재 내용의 일부로서,
Figure pct00029
기를 지칭한다.
또한, 본 구현예의 화합물을 구성하는 원자는 이러한 원자의 모든 동위원소 형태를 포함하고자 하는 것이다. 본원에서 사용된 동위원소는, 원자 번호는 동일하지만 질량수가 다른 원자를 포함한다. 제한 없이 일반적인 예로서, 수소의 동위원소는 삼중수소 및 중수소를 포함하고 탄소의 동위원소는 13C 및 14C를 포함한다.
본원에 개시된 화합물의 범위는 그 화합물의 호변이성체 형태를 포함한다. 따라서, 예로서, 다음의 모이어티를 함유하는 것으로 표시되는 화합물은
Figure pct00030
또한 모이어티를 함유하는 호변이성체 형태를 포함하고자 하는 것이다
Figure pct00031
. 또한, 예로서, 다음의 모이어티를 함유하는 것으로 표시되는 화합물은
Figure pct00032
또한 모이어티를 함유하는 호변이성체 형태를 포함하고자 하는 것이다
Figure pct00033
.
본원에 기재된 화학식의 비제한적 예시 화합물은 입체중심 황 원자 및 선택적으로 하나 이상의 입체중심 탄소 원자를 포함한다. 본 명세서는 입체이성체 혼합물(예를 들어, 거울상 이성체의 라세미 또는 스케일믹(scalemic) 혼합물; 부분입체 이성체의 혼합물)의 예를 제공한다. 본 명세서는 또한, 상기 입체이성체 혼합물의 개별 성분을 분리하는(예를 들어 라세미 혼합물의 거울상 이성체를 분해하는) 방법을 설명하고 예시한다. 입체중심 황 원자만을 함유하는 화합물의 경우, 분해된 거울상 이성체는 다음 두 가지 형식 중 하나를 사용하여 도식적으로 표시된다. 화학식 A/B(파선 및 실선 쐐기 3차원 표시); 및 화학식 C(*로 표시된 입체중심 황을 갖는 평면 구조).
[화학식 A]
Figure pct00034
[화학식 B]
Figure pct00035
[화학식 C]
Figure pct00036
라세미 혼합물의 분해를 보여주는 반응식에서, 화학식 A/B 및 C는 구성 거울상 이성체들이 순수거울상의 순수한 형태(약 95% ee 이상)로 분해되었음을 단지 나타내고자 하는 것이다. 화학식 A/B 형식을 사용하여 분해 생성물을 나타내는 반응식이 절대 배열과 용출 순서 사이의 상관 관계를 나타내거나 암시하고자 하는 것은 아니다.
입체중심 황 및 탄소 원자 둘 모두를 함유하는 화합물의 경우 유사한 화학식이 사용된다.
이하 표에 나타낸 화합물의 일부는 화학식 A/B 형식을 사용하여 도식적으로 표시된다. 그러나 달리 지시되지 않는 한(예를 들어, 화합물이 거울상 이성체 강화된 출발 물질로부터 합성된 경우(예를 들어, 화합물 964a, 실시예 573 참고), 입체중심은 출발 물질에 기반하여 지정된다), 화학식 A/B 형식으로 작성된 도표화된 화합물 각각에 대해 제시된 황에서 도시된 입체화학은 잠정적 지정이며, 유추에 의해 본원의 화합물 162bb에 지정된 절대적인 입체화학을 기반으로 한다(도 5 참고).
일부 구현예에서, S(O)NHR3(=N) 모이어티의 황 원자에서의 입체화학 배치가 상이한 화학식 AA 화합물의 두 개의 거울상 이성체 또는 두 개의 에피머의 경우, 두 개의 거울상 이성체 또는 에피머 중 하나는 나머지보다 더 큰 NLRP3 길항 활성을 갖는다.
특정 구현예에서, R 3 =H일 때, S(O)NHR3(=N) 모이어티의 황 원자에서의 입체화학 배치가 상이한 화학식 AA 화합물의 두 개의 거울상 이성체 또는 두 개의 에피머의 경우, 황 원자에서 ( R )-입체화학 배치를 갖는 거울상 이성체 또는 에피머는 황 원자에서 ( S )-입체화학 배치를 갖는 거울상 이성체 또는 에피머보다 더 큰 NLRP3 길항 활성을 갖는다. 예를 들어, 황 원자에서 ( R )-입체화학 배치를 갖는 거울상 이성체 또는 에피머는 본원에 기술된 hTHP-1 분석에서 더 낮은 IC50 값을 나타낸다.
본 발명의 하나 이상의 구현예의 세부 사항은 하기의 첨부된 도면 및 설명에 기재되어 있다. 본 발명의 다른 특징 및 장점은 설명 및 도면, 그리고 청구범위로부터 명백할 것이다.
도 1: 인플릭시맙에 반응성 및 무반응성인 크론병 환자에서 NLRP3을 코딩하는 RNA의 발현 수준.
도 2: 인플릭시맙에 반응성 및 무반응성인 크론병 환자에서 IL-1β를 코딩하는 RNA의 발현 수준.
도 3: 인플릭시맙에 반응성 및 무반응성인 궤양성 대장염(UC) 환자에서 NLRP3을 코딩하는 RNA의 발현 수준.
도 4: 인플릭시맙에 반응성 및 무반응성인 궤양성 대장염(UC) 환자에서 IL-1β를 코딩하는 RNA의 발현 수준.
도 5는 비대칭 단위의 화합물 162bb의 결정학적으로 독립적인 2개의 분자의 볼-스틱 표현을 도시한다.
일 양태에서, 화학식 AA의 화합물
Figure pct00037
[화학식 AA]
(여기서
m = 0, 1, 또는 2;
n = 0, 1, 또는 2;
o = 1 또는 2;
p = 0, 1, 2, 또는 3; 여기서, o와 p의 합은 1 내지 4이고;
여기서
A는 5 내지 10원의 헤테로아릴 또는 C6-C10 아릴이고;
B는 1 내지 3개의 N 원자를 함유하는 6원의 헤테로방향족 고리, 또는 이의 N-옥사이드이고;
적어도 하나의 R6은 B 고리를 화학식 AA의 NHC(O)기에 연결하는 결합에 대해 오르토 위치이고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, CN, NO2, CO2C1-C6 알킬, CO2C3-C8 시클로알킬, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, NR8R9, C(O)R13, CONR8R9, SF5, SC1-C6 알킬, S(O2)C1-C6 알킬, S(O2)NR11R12, S(O)C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬 및 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬로부터 선택되고,
C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-C7 시클로알킬, 및 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬은 하이드록시, 할로, CN, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, R15, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, CONR8R9, 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), 및 OCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬)으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R1 또는 R2 C3-C7 시클로알킬 또는 R1 또는 R2 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬의 각각의 C1-C6 알킬 치환기 및 각각의 C1-C6 알콕시 치환기는 추가로 1 내지 3개의 하이드록시, -O(C0-C3 알킬렌)C6-C10 아릴, 할로, NR8R9, 또는 옥소로 임의로 독립적으로 치환되고;
3 내지 7원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 및 5 내지 10원의 헤테로아릴은 각각 할로, C1-C6 알킬, 및 OC1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
또는 인접한 원자 상의 R1과 R2의 한 쌍은 이들을 연결하는 원자와 함께 독립적으로 적어도 하나의 단환 또는 이환 C4-C12 탄소환 고리 또는 적어도 하나의 단환 또는 이환 5 내지 12원의 복소환 고리를 형성하고, 이때,
a) 각각의 인접한 원자가 탄소 원자인 경우, 복소환 고리는 1 내지 3개의 헤테로원자 및/또는 O, NH, NR13, S, S(O), 및 S(O)2로부터 독립적으로 선택되는 헤테로원자기를 포함하고;
b) 인접한 원자 중 하나 또는 둘 다가 질소 원자인 경우, 복소환 고리는 (R1 및/또는 R2에 부착된 전술한 질소 원자 이외에) 0 내지 2개의 헤테로원자 및/O, NH, NR13, S, S(O), 및 S(O)2로부터 독립적으로 선택되는 헤테로원자기를 포함하고,
탄소환 고리 또는 복소환 고리는 하이드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, OC3-C10 시클로알킬, NR8R9, =NR10, CN, COOC1-C6 알킬, OS(O2)C6-C10 아릴, S(O2)C6-C10 아릴, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-C10 시클로알킬, 3 내지 10원의 헤테로시클로알킬, 및 CONR8R9로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환되고,
C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, S(O2)C6-C10 아릴, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-C10 시클로알킬, 및 3 내지 10원의 헤테로시클로알킬은 하이드록시, 할로, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C1-C6 알콕시, 옥소, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R6 및 R7은 각각 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, 하이드록시, 옥소, CN, NO2, COC1-C6 알킬, CO2C1-C6 알킬, CO2C3-C8 시클로알킬, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, NH2, NHC1-C6 알킬, N(C1-C6 알킬)2, CONR8R9, SF5, SC1-C6 알킬, S(O2)C1-C6 알킬, C3-C10 시클로알킬 및 3 내지 10원의 헤테로시클로알킬, 및 C2-C6 알케닐로부터 선택되고,
R6 및 R7은 하이드록시, 할로, CN, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, CONR8R9, 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), C6-C10 아릴옥시, 및 S(O2)C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 각각 임의로 치환되고; R6 또는 R7이 치환되는 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알콕시는 하나 이상의 하이드록실, C6-C10 아릴 또는 NR8R9로 임의로 치환되거나, R6 또는 R7은 5 내지 7원의 탄소환 고리 또는 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 복소환 고리에 임의로 융합되고;
3 내지 7원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), 및 NHCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬)는 할로, C1-C6 알킬, 및 OC1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
또는 인접한 원자 상의 R6과 R7의 적어도 한 쌍은, 이들을 연결하는 원자와 함께, 독립적으로 적어도 하나의 C4-C8 탄소환 고리 또는 적어도 하나의 5 내지 8원의 복소환 고리(O, NH, NR13, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유)를 형성하고, 탄소환 고리 또는 복소환 고리는 하이드록시, 하이드록시메틸, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, CH2NR8R9, =NR10, COOH, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환되고;
R10은 C1-C6 알킬이고;
각각의 경우 각각의 R8 및 R9는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C3-C7 시클로알킬, C1-C6 할로알킬, (C=NR13)NR11R12, S(O2)C1-C6 알킬, S(O2)NR11R12, COR13, CO2R13 및 CONR11R12로부터 선택되고; C1-C6 알킬은 하나 이상의 하이드록시, 할로, C1-C6 알콕시, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-C7 시클로알킬, 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬, 또는 NR11R12로 임의로 치환되고;
또는 R8 및 R9는 이들이 부착된 질소와 함께, 이들이 부착된 질소 외에 하나 이상의 헤테로원자를 임의로 함유하는 3 내지 10원의 단환 또는 이환 고리를 형성하고, 고리는 할로, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, 옥소, N(C1-C6 알킬)2, NH2, NH(C1-C6 알킬), 및 하이드록시로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R13은 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 또는 -(Z1-Z2)a1-Z3이고;
각각의 경우 각각의 R11 및 R12는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, 및 -(Z1-Z2)a1-Z3으로부터 선택되고;
a1은 0 내지 10으로부터 선택되는 정수(예를 들어, 0 내지 5)이고;
각각의 Z1은 독립적으로 옥소, 할로, 및 하이드록시로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-C6 알킬렌이고;
각각의 Z2는 독립적으로 결합, NH, N(C1-C6 알킬), -O-, -S-, 또는 5 내지 10원의 헤테로아릴렌이고;
Z3은 독립적으로 C6-C10 아릴, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 시클로알킬, 5 내지 10원의 헤테로아릴, 또는 3 내지 10원의 헤테로시클로알킬이고, 이들 각각은 할로, C1-C6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-C6 알콕시, 옥소, N(C1-C6 알킬)2, NH2, NH(C1-C6 알킬), 및 하이드록시로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R3은 수소, 시아노, 하이드록시, CO2C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬, 및
Figure pct00038
으로부터 선택되고, C1-C2 알킬렌기는 옥소로 임의로 치환되고;
R14는 수소, C1-C6 알킬, 5 내지 10원의 단환 또는 이환 헤테로아릴, 또는 C6-C10 단환 또는 이환 아릴이고, 각각의 C1-C6 알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴은 1 또는 2개의 R6으로 임의로 독립적으로 치환되고;
R15는 -(Z4-Z5)a2-Z6이고;
a2는 1 내지 10으로부터 선택되는 정수(예를 들어, 1 내지 5(예를 들어, 2 내지 5))이고;
각각의 Z4는 -O-, -S-, -NH-, 및 -N(C1-C3 알킬)-로부터 독립적으로 선택되고;
다만, R1 또는 R2에 직접적으로 부착된 Z4기는 -O- 또는 -S-이고;
각각의 Z5는 독립적으로 옥소, 할로, 및 하이드록시로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-C6 알킬렌이고;
Z6은 OH, OC1-C6 알킬, NH2, NH(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)2, NHC(O)(C1-C6 알킬), NHC(O)(C1-C6 알콕시)이거나, 다음으로 구성된 군으로부터 선택된 임의로 치환된 기이고:
C6-C10 아릴, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 시클로알킬, 5 내지 10원의 헤테로아릴, 또는 3 내지 10원의 헤테로시클로알킬(이들 각각은 할로, C1-C6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-C6 알콕시, 옥소, N(C1-C6 알킬)2, NH2, NH(C1-C6 알킬), 및 하이드록시로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환됨);
단, 화학식 AA의 화합물은 다음으로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물이 아님:
Figure pct00039
,
Figure pct00040
,
Figure pct00041
,
Figure pct00042
,
Figure pct00043
,
Figure pct00044
, 및
Figure pct00045
);
또는 이의 제약상 허용 가능한 염이 본원에 제공된다.
일 양태에서, 화학식 AA의 화합물:
Figure pct00046
[화학식 AA]
(여기서
m = 0, 1, 또는 2;
n = 0, 1, 또는 2;
o = 1 또는 2;
p = 0, 1, 2, 또는 3; 여기서, o와 p의 합은 1 내지 4이고;
여기서
A는 5 내지 10원의 헤테로아릴 또는 C6-C10 아릴이고;
B는 1 내지 3개의 N 원자를 함유하는 6원의 헤테로방향족 고리, 또는 이의 N-옥사이드이고;
적어도 하나의 R6은 B 고리를 화학식 AA의 NHC(O)기에 연결하는 결합에 대해 오르토 위치이고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, CN, NO2, CO2C1-C6 알킬, CO2C3-C8 시클로알킬, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, NR8R9, C(O)R13, CONR8R9, SF5, SC1-C6 알킬, S(O2)C1-C6 알킬, S(O2)NR11R12, S(O)C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬 및 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬로부터 선택되고,
C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-C7 시클로알킬, 및 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬은 하이드록시, 할로, CN, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, R15, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, CONR8R9, 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), 및 OCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬)으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R1 또는 R2 C3-C7 시클로알킬 또는 R1 또는 R2 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬의 각각의 C1-C6 알킬 치환기 및 각각의 C1-C6 알콕시 치환기는 추가로 1 내지 3개의 하이드록시, -O(C0-C3 알킬렌)C6-C10 아릴, 할로, NR8R9, 또는 옥소로 임의로 독립적으로 치환되고;
3 내지 7원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 및 5 내지 10원의 헤테로아릴은 각각 할로, C1-C6 알킬, 및 OC1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
또는 인접한 원자 상의 R1과 R2의 한 쌍은 이들을 연결하는 원자와 함께 독립적으로 적어도 하나의 단환 또는 이환 C4-C12 탄소환 고리 또는 적어도 하나의 단환 또는 이환 5 내지 12원의 복소환 고리를 형성하고, 이때,
a) 각각의 인접한 원자가 탄소 원자인 경우, 복소환 고리는 1 내지 3개의 헤테로원자 및/또는 O, NH, NR13, S, S(O), 및 S(O)2로부터 독립적으로 선택되는 헤테로원자기를 포함하고;
b) 인접한 원자 중 하나 또는 둘 다가 질소 원자인 경우, 복소환 고리는 (R1 및/또는 R2에 부착된 전술한 질소 원자 이외에) 0 내지 2개의 헤테로원자 및/O, NH, NR13, S, S(O), 및 S(O)2로부터 독립적으로 선택되는 헤테로원자기를 포함하고,
탄소환 고리 또는 복소환 고리는 하이드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, OC3-C10 시클로알킬, NR8R9, =NR10, CN, COOC1-C6 알킬, OS(O2)C6-C10 아릴, S(O2)C6-C10 아릴, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-C10 시클로알킬, 3 내지 10원의 헤테로시클로알킬, 및 CONR8R9로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환되고,
C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, S(O2)C6-C10 아릴, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-C10 시클로알킬, 및 3 내지 10원의 헤테로시클로알킬은 하이드록시, 할로, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C1-C6 알콕시, 옥소, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R6 및 R7은 각각 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, CN, NO2, COC1-C6 알킬, CO2C1-C6 알킬, CO2C3-C8 시클로알킬, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, NH2, NHC1-C6 알킬, N(C1-C6 알킬)2, CONR8R9, SF5, SC1-C6 알킬, S(O2)C1-C6 알킬, C3-C10 시클로알킬 및 3 내지 10원의 헤테로시클로알킬, 및 C2-C6 알케닐로부터 선택되고,
R6 및 R7은 하이드록시, 할로, CN, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, CONR8R9, 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), C6-C10 아릴옥시, 및 S(O2)C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 각각 임의로 치환되고; R6 또는 R7이 치환되는 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알콕시는 하나 이상의 하이드록실, C6-C10 아릴 또는 NR8R9로 임의로 치환되거나, R6 또는 R7은 5 내지 7원의 탄소환 고리 또는 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 복소환 고리에 임의로 융합되고;
3 내지 7원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), 및 NHCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬)는 할로, C1-C6 알킬, 및 OC1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
또는 인접한 원자 상의 R6과 R7의 적어도 한 쌍은, 이들을 연결하는 원자와 함께, 독립적으로 적어도 하나의 C4-C8 탄소환 고리 또는 적어도 하나의 5 내지 8원의 복소환 고리(O, NH, NR13, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유)를 형성하고, 탄소환 고리 또는 복소환 고리는 하이드록시, 하이드록시메틸, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, CH2NR8R9, =NR10, COOH, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환되고;
R10은 C1-C6 알킬이고;
각각의 경우 각각의 R8 및 R9는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C3-C7 시클로알킬, C1-C6 할로알킬, (C=NR13)NR11R12, S(O2)C1-C6 알킬, S(O2)NR11R12, COR13, CO2R13 및 CONR11R12로부터 선택되고; C1-C6 알킬은 하나 이상의 하이드록시, 할로, C1-C6 알콕시, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-C7 시클로알킬, 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬, 또는 NR11R12로 임의로 치환되고;
또는 R8 및 R9는 이들이 부착된 질소와 함께, 이들이 부착된 질소 외에 하나 이상의 헤테로원자를 임의로 함유하는 3 내지 10원의 단환 또는 이환 고리를 형성하고, 고리는 할로, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, 옥소, N(C1-C6 알킬)2, NH2, NH(C1-C6 알킬), 및 하이드록시로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R13은 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 또는 -(Z1-Z2)a1-Z3이고;
각각의 경우 각각의 R11 및 R12는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, 및 -(Z1-Z2)a1-Z3으로부터 선택되고;
a1은 0 내지 10으로부터 선택되는 정수(예를 들어, 0 내지 5)이고;
각각의 Z1은 독립적으로 옥소, 할로, 및 하이드록시로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-C6 알킬렌이고;
각각의 Z2는 독립적으로 결합, NH, N(C1-C6 알킬), -O-, -S-, 또는 5 내지 10원의 헤테로아릴렌이고;
Z3은 독립적으로 C6-C10 아릴, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 시클로알킬, 5 내지 10원의 헤테로아릴, 또는 3 내지 10원의 헤테로시클로알킬이고, 이들 각각은 할로, C1-C6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-C6 알콕시, 옥소, N(C1-C6 알킬)2, NH2, NH(C1-C6 알킬), 및 하이드록시로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R3은 수소, 시아노, 하이드록시, CO2C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬, 및
Figure pct00047
으로부터 선택되고, C1-C2 알킬렌기는 옥소로 임의로 치환되고;
R14는 수소, C1-C6 알킬, 5 내지 10원의 단환 또는 이환 헤테로아릴, 또는 C6-C10 단환 또는 이환 아릴이고, 각각의 C1-C6 알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴은 1 또는 2개의 R6으로 임의로 독립적으로 치환되고;
R15는 -(Z4-Z5)a2-Z6이고;
a2는 1 내지 10으로부터 선택되는 정수(예를 들어, 1 내지 5(예를 들어, 2 내지 5))이고;
각각의 Z4는 -O-, -S-, -NH-, 및 -N(C1-C3 알킬)-로부터 독립적으로 선택되고;
다만, R1 또는 R2에 직접적으로 부착된 Z4기는 -O- 또는 -S-이고;
각각의 Z5는 독립적으로 옥소, 할로, 및 하이드록시로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-C6 알킬렌이고;
Z6은 OH, OC1-C6 알킬, NH2, NH(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)2, NHC(O)(C1-C6 알킬), NHC(O)(C1-C6 알콕시)이거나, 다음으로 구성된 군으로부터 선택된 임의로 치환된 기이고:
C6-C10 아릴, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 시클로알킬, 5 내지 10원의 헤테로아릴, 또는 3 내지 10원의 헤테로시클로알킬(이들 각각은 할로, C1-C6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-C6 알콕시, 옥소, N(C1-C6 알킬)2, NH2, NH(C1-C6 알킬), 및 하이드록시로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환됨);
단, 화학식 AA의 화합물은 다음으로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물이 아님:
Figure pct00048
,
Figure pct00049
,
Figure pct00050
,
Figure pct00051
,
Figure pct00052
,
Figure pct00053
, 및
Figure pct00054
);
또는 이의 제약상 허용 가능한 염이 본원에 제공된다.
일 양태에서, 화학식 AA의 화합물
[화학식 AA]
Figure pct00055
(여기서
m = 0, 1, 또는 2;
n = 0, 1, 또는 2;
o = 1 또는 2;
p = 0, 1, 2, 또는 3;
여기서, o와 p의 합은 1 내지 4이고;
여기서
A는 5 내지 10원의 헤테로아릴 또는 C6-C10 아릴이고;
B는 1 내지 3개의 N 원자를 함유하는 6원의 헤테로방향족 고리, 또는 이의 N-옥사이드이고;
여기서
적어도 하나의 R6은 B 고리를 화학식 AA의 NHC(O)기에 연결하는 결합에 대해 오르토 위치이고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, CN, NO2, COC1-C6 알킬, CO-C6-C10 아릴, CO(5 내지 10원의 헤테로아릴), CO2C1-C6 알킬, CO2C3-C8 시클로알킬, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, NH2, NHC1-C6 알킬, N(C1-C6 알킬)2, NHCOC1-C6 알킬, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), NHCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), NHCOC2-C6 알키닐, NHCOOC1-C6 알킬, NH-(C=NR13)NR11R12, CONR8R9, SF5, SC1-C6 알킬, S(O2)C1-C6 알킬, S(O2)NR11R12, S(O)C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬로부터 선택되고,
C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬은 하이드록시, 할로, CN, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, CONR8R9, 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), NHCOC1-C6 알킬, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), NHCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), 및 NHCOC2-C6 알키닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R1 또는 R2 C3-C7 시클로알킬, 또는 R1 또는 R2 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬의 각각의 C1-C6 알킬 치환기 및 각각의 C1-C6 알콕시 치환기는 또한, 1 내지 3개의 하이드록시, 할로, NR8R9, 또는 옥소로 임의로 독립적으로 치환되고;
3 내지 7원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), 및 NHCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬)는 할로, C1-C6 알킬, 및 OC1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
또는 인접한 원자 상의 R1과 R2의 한 쌍은 이들을 연결하는 원자와 함께 독립적으로 하나의 단환 또는 이환 C4-C12 탄소환 고리 또는 하나의 단환 또는 이환 5 내지 12원의 복소환 고리를 형성하고, 이때, a) 각각의 인접한 원자가 탄소 원자인 경우, 복소환 고리는 1 내지 3개의 헤테로원자 및/또는 O, NH, NR13, S, S(O), 및 S(O)2로부터 독립적으로 선택되는 헤테로원자기를 포함하고; b) 인접한 원자 중 하나 또는 둘 다가 질소 원자인 경우, 복소환 고리는 (R1 및/또는 R2에 부착된 전술한 질소 원자 이외에) 0 내지 2개의 헤테로원자 및/또는 O, NH, NR13, S, S(O), 및 S(O)2로부터 독립적으로 선택되는 헤테로원자기를 포함하고, 탄소환 고리 또는 복소환 고리는 하이드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, OC3-C10 시클로알킬, NR8R9, =NR10, CN, COOC1-C6 알킬, OS(O2)C6-C10 아릴, S(O2)C6-C10 아릴, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-C10 시클로알킬, 3 내지 10원의 헤테로시클로알킬, 및 CONR8R9로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환되고, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, S(O2)C6-C10 아릴, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-C10 시클로알킬, 및 3 내지 10원의 헤테로시클로알킬은 하이드록시, 할로, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C1-C6 알콕시, 옥소, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R6 및 R7은 각각 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, CN, NO2, COC1-C6 알킬, CO2C1-C6 알킬, CO2C3-C8 시클로알킬, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, NH2, NHC1-C6 알킬, N(C1-C6 알킬)2, CONR8R9, SF5, SC1-C6 알킬, S(O2)C1-C6 알킬, C3-C10 시클로알킬 및 3 내지 10원의 헤테로시클로알킬, 및 C2-C6 알케닐로부터 선택되고,
R6 및 R7은 각각, 하이드록시, 할로, CN, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, CONR8R9, 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), NHCOC1-C6 알킬, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), NHCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), NHCOC2-C6 알키닐, C6-C10 아릴옥시, 및 S(O2)C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고; R6 또는 R7이 치환된 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알콕시는 하나 이상의 하이드록실, C6-C10 아릴, 또는 NR8R9로 임의로 치환되거나, R6 또는 R7은 5 내지 7원의 탄소환 고리 또는 복소환 고리(산소, 황, 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유)에 임의로 융합되고;
3 내지 7원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), 및 NHCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬)는 할로, C1-C6 알킬, 및 OC1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
또는 인접한 원자 상의 R6과 R7의 한 쌍은, 이들을 연결하는 원자와 함께, 독립적으로 적어도 하나의 C4-C8 탄소환 고리 또는 1 또는 2개의 헤테로원자 및/또는 O, NH, NR13, S, S(O), 및 S(O)2로부터 독립적으로 선택되는 헤테로기를 함유하는 적어도 하나의 5 내지 8원의 복소환 고리를 형성하고, 탄소환 고리 또는 복소환 고리는 하이드록시, 하이드록시메틸, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, CH2NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환되고;
R10은 C1-C6 알킬이고;
각각의 경우 각각의 R8 및 R9는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, (C=NR13)NR11R12, S(O2)C1-C6 알킬, S(O2)NR11R12, COR13, CO2R13, 및 CONR11R12로부터 선택되고, C1-C6 알킬은 하나 이상의 하이드록시, 할로, C1-C6 알콕시, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-C7 시클로알킬 또는 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬로 임의로 치환되거나; R8 및 R9는 이들이 부착된 질소와 함께, 이들이 부착된 질소 외에 하나 이상의 헤테로원자를 임의로 함유하는 3 내지 7원의 고리를 형성하고;
R13은 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C6-C10 아릴, 또는 5 내지 10원 헤테로아릴이고;
각각의 경우 각각의 R11 및 R12는 독립적으로 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
R3은 수소, 시아노, 하이드록시, CO2C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬, 및
Figure pct00056
으로부터 선택되고, C1-C2 알킬렌기는 옥소로 임의로 치환되고;
R14는 수소, C1-C6 알킬, 5 내지 10원의 단환 또는 이환 헤테로아릴, 또는 C6-C10 단환 또는 이환 아릴이고, 각각의 C1-C6 알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴은 1 또는 2개의 R6으로 임의로 독립적으로 치환되고;
단, 화학식 AA의 화합물은 다음으로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물이 아님:
Figure pct00057
,
Figure pct00058
,
Figure pct00059
,
Figure pct00060
,
Figure pct00061
,
Figure pct00062
, 및
Figure pct00063
);
또는 이의 제약상 허용 가능한 염이 본원에 제공된다.
또 다른 양태에서, 화학식 AA의 화합물
[화학식 AA]
Figure pct00064
(여기서, 화학식 AA의 화합물은 다음으로부터 선택되고:
[화학식 AA-1]
Figure pct00065
[화학식 AA-2]
Figure pct00066
[화학식 AA-3]
Figure pct00067
[화학식 AA-4]
Figure pct00068
및
[화학식 AA-5]
Figure pct00069
여기서
m = 0, 1, 또는 2;
n = 0, 1, 또는 2;
m' = 0, 1, 또는 2;
n' = 0, 1, 또는 2; 여기서 m'와 n'의 합은 0, 1, 또는 3이고;
m" = 0, 1, 또는 2;
n" = 0, 1, 또는 2; 여기서 m"과 n"의 합은 2이고;
m''' = 1;
n'''= 1;
o = 1 또는 2;
p = 0, 1, 2, 또는 3; 여기서, o와 p의 합은 1 내지 4이고;
여기서
A'은 다음으로부터 선택되고:
6 내지 10원의 헤테로아릴,
C6-C10 아릴,
2개 이상의 헤테로원자를 포함하는 5원의 헤테로아릴,
1개의 헤테로원자 또는 N, NH, 및 NR1로부터 선택되는 헤테로원자기를 포함하는 5원의 헤테로아릴, 및
O 및 S로부터 선택되는 1개의 헤테로원자를 포함하는 5원의 헤테로아릴(여기서 헤테로원자는 S(O)(NHR3)=N 모이어티에 결합하는 헤테로아릴의 위치에 결합되지 않음);
A"은 O 및 S로부터 선택되는 1개의 헤테로원자를 포함하는 5원의 헤테로아릴(여기서 헤테로원자는 S(O)(NHR3)=N 모이어티에 결합하는 헤테로아릴의 위치에 결합됨)이고;
B는 1 내지 3개의 N 원자를 함유하는 6원의 헤테로방향족 고리, 또는 이의 N-옥사이드이고;
B'은 2-피리딜, 3-피리딜, 또는 이의 N-옥사이드이고;
B"은 4-피리딜 또는 이의 N-옥사이드이고;
여기서
적어도 하나의 R6은 B 고리를 화학식 AA-2, 화학식 AA-3, 및 화학식 AA-4의 NHC(O)기에 연결하는 결합에 대해 오르토 위치이고;
적어도 하나의 R6'은 B 고리를 화학식 AA-5의 NHC(O)기에 연결하는 결합에 대해 오르토 위치이고;
적어도 하나의 R6"은 B 고리를 화학식 AA-1의 NHC(O)기에 연결하는 결합에 대해 오르토 위치이고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, CN, NO2, CO2C1-C6 알킬, CO2C3-C8 시클로알킬, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, NR8R9, C(O)R13, CONR8R9, SF5, SC1-C6 알킬, S(O2)C1-C6 알킬, S(O2)NR11R12, S(O)C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬 및 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬로부터 선택되고,
C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-C7 시클로알킬, 및 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬은 하이드록시, 할로, CN, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, R15, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, CONR8R9, 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), 및 OCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬)으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R1 또는 R2 C3-C7 시클로알킬 또는 R1 또는 R2 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬의 각각의 C1-C6 알킬 치환기 및 각각의 C1-C6 알콕시 치환기는 추가로 1 내지 3개의 하이드록시, -O(C0-C3 알킬렌)C6-C10 아릴, 할로, NR8R9, 또는 옥소로 임의로 독립적으로 치환되고;
3 내지 7원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 및 5 내지 10원의 헤테로아릴은 각각 할로, C1-C6 알킬, 및 OC1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
또는 인접한 원자 상의 R1과 R2의 한 쌍은 이들을 연결하는 원자와 함께 독립적으로 하나의 단환 또는 이환 C4-C12 탄소환 고리 또는 하나의 단환 또는 이환 5 내지 12원의 복소환 고리를 형성하고, 이때,
a) 각각의 인접한 원자가 탄소 원자인 경우, 복소환 고리는 1 내지 3개의 헤테로원자 및/또는 O, NH, NR13, S, S(O), 및 S(O)2로부터 독립적으로 선택되는 헤테로원자기를 포함하고;
b) 인접한 원자 중 하나 또는 둘 다가 질소 원자인 경우, 복소환 고리는 (R1 및/또는 R2에 부착된 전술한 질소 원자 이외에) 0 내지 2개의 헤테로원자 및/O, NH, NR13, S, S(O), 및 S(O)2로부터 독립적으로 선택되는 헤테로원자기를 포함하고,
탄소환 고리 또는 복소환 고리는 하이드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, OC3-C10 시클로알킬, NR8R9, =NR10, CN, COOC1-C6 알킬, OS(O2)C6-C10 아릴, S(O2)C6-C10 아릴, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-C10 시클로알킬, 3 내지 10원의 헤테로시클로알킬, 및 CONR8R9로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환되고,
C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, S(O2)C6-C10 아릴, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-C10 시클로알킬, 및 3 내지 10원의 헤테로시클로알킬은 하이드록시, 할로, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C1-C6 알콕시, 옥소, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R1' 및 R2'은 각각 독립적으로 각각 독립적으로 C2-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, Cl, Br, I, CN, NO2, CO2C1-C6 알킬, CO2C3-C8 시클로알킬, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, NR8R9, C(O)R13, CONR8R9, SF5, SC1-C6 알킬, S(O2)C1-C6 알킬, S(O2)NR11R12, S(O)C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬 및 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬로부터 선택되고,
C2-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-C7 시클로알킬, 및 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬은 하이드록시, 할로, CN, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, R15, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, CONR8R9, 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), 및 OCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬)으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R1' 또는 R2' C3-C7 시클로알킬 또는 R1' 또는 R2' 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬의 각각의 C1-C6 알킬 치환기 및 각각의 C1-C6 알콕시 치환기는 추가로 1 내지 3개의 하이드록시, -O(C0-C3 알킬렌)C6-C10 아릴, 할로, NR8R9, 또는 옥소로 임의로 독립적으로 치환되고;
3 내지 7원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 및 5 내지 10원의 헤테로아릴은 할로, C1-C6 알킬, 및 OC1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
또는 인접한 원자 상의 R1'과 R2'의 한 쌍은 이들을 연결하는 원자와 함께 독립적으로 하나의 단환 또는 이환 C4-C12 탄소환 고리 또는 1 내지 3개의 헤테로원자 및/또는 O, NH, NR13, S, S(O), 및 S(O)2로부터 독립적으로 선택되는 헤테로원자기를 포함하는 하나의 단환 또는 이환 5 내지 12원의 복소환 고리를 형성하고,
탄소환 고리 또는 복소환 고리는 하이드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, OC3-C10 시클로알킬, NR8R9, =NR10, CN, COOC1-C6 알킬, OS(O2)C6-C10 아릴, S(O2)C6-C10 아릴, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-C10 시클로알킬, 3 내지 10원의 헤테로시클로알킬, 및 CONR8R9로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환되고,
C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, S(O2)C6-C10 아릴, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-C10 시클로알킬, 및 3 내지 10원의 헤테로시클로알킬은 하이드록시, 할로, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C1-C6 알콕시, 옥소, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R2"은 F 또는 CH3이거나; 또는
화학식 AA의 화합물이 화학식 AA-4의 화합물인 경우, 인접한 원자 상의 R1과 R2"의 한 쌍은 이들을 연결하는 원자와 함께 독립적으로 하나의 단환 또는 이환 C4-C12 탄소환 고리 또는 1 내지 3개의 헤테로원자 및/또는 O, NH, NR13, S, S(O), 및 S(O)2로부터 독립적으로 선택되는 헤테로원자기를 포함하는 하나의 단환 또는 이환 5 내지 12원의 복소환 고리를 형성하고,
탄소환 고리 또는 복소환 고리는 하이드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, OC3-C10 시클로알킬, NR8R9, =NR10, CN, COOC1-C6 알킬, OS(O2)C6-C10 아릴, S(O2)C6-C10 아릴, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-C10 시클로알킬, 3 내지 10원의 헤테로시클로알킬, 및 CONR8R9로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환되고,
C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, S(O2)C6-C10 아릴, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-C10 시클로알킬, 및 3 내지 10원의 헤테로시클로알킬은 하이드록시, 할로, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C1-C6 알콕시, 옥소, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R6 및 R7은 각각 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, 하이드록시, 옥소, CN, NO2, COC1-C6 알킬, CO2C1-C6 알킬, CO2C3-C8 시클로알킬, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, NH2, NHC1-C6 알킬, N(C1-C6 알킬)2, CONR8R9, SF5, SC1-C6 알킬, S(O2)C1-C6 알킬, C3-C10 시클로알킬 및 3 내지 10원의 헤테로시클로알킬, 및 C2-C6 알케닐로부터 선택되고,
R6 및 R7은 각각, 하이드록시, 할로, CN, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, CONR8R9, 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), C6-C10 아릴옥시, 및 S(O2)C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고; R6 또는 R7이 치환된 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알콕시는 하나 이상의 하이드록실, C6-C10 아릴, 또는 NR8R9로 임의로 치환되거나, R6 또는 R7은 5 내지 7원의 탄소환 고리 또는 복소환 고리(산소, 황, 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유)에 임의로 융합되고;
3 내지 7원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 및 5 내지 10원의 헤테로아릴은 할로, C1-C6 알킬, 및 OC1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
또는 인접한 원자 상의 R6과 R7의 한 쌍은, 이들을 연결하는 원자와 함께, 독립적으로 적어도 하나의 C4-C8 탄소환 고리 또는 1 또는 2개의 헤테로원자 및/또는 O, NH, NR13, S, S(O), 및 S(O)2로부터 독립적으로 선택되는 헤테로기를 함유하는 적어도 하나의 5 내지 8원의 복소환 고리를 형성하고, 탄소환 고리 또는 복소환 고리는 하이드록시, 하이드록시메틸, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, CH2NR8R9, =NR10, COOH, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환되고;
R6' 및 R7'은 각각 독립적으로 비 분지 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, 하이드록시, 옥소, CN, NO2, COC1-C6 알킬, CO2C1-C6 알킬, CO2C3-C8 시클로알킬, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, NH2, NHC1-C6 알킬, N(C1-C6 알킬)2, CONR8R9, SF5, SC1-C6 알킬, S(O2)C1-C6 알킬, C3-C10 시클로알킬 및 3 내지 10원의 헤테로시클로알킬, 및 C2-C6 알케닐로부터 선택되고,
R6' 및 R7'은 각각, 하이드록시, 할로, CN, 옥소, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, CONR8R9, 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), C6-C10 아릴옥시, 및 S(O2)C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고; R6' 또는 R7'가 치환된 C1-C6 알콕시는 하나 이상의 하이드록실, C6-C10 아릴, 또는 NR8R9로 임의로 치환되거나, R6' 또는 R7'는 5 내지 7원의 탄소환 고리 또는 복소환 고리(산소, 황, 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유)에 임의로 융합되고;
3 내지 7원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 및 5 내지 10원의 헤테로아릴은 할로, C1-C6 알킬, 및 OC1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
또는 인접한 원자 상의 R6'과 R7'의 한 쌍은, 이들을 연결하는 원자와 함께, 독립적으로 적어도 하나의 C4-C8 탄소환 고리 또는 1 또는 2개의 헤테로원자 및/또는 O, NH, NR13, S, S(O), 및 S(O)2로부터 독립적으로 선택되는 헤테로기를 함유하는 적어도 하나의 5 내지 8원의 복소환 고리를 형성하고, 탄소환 고리 또는 복소환 고리는 하이드록시, 하이드록시메틸, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, CH2NR8R9, =NR10, COOH, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환되고;
R6'은 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, 하이드록시, 옥소, NO2, COC1-C6 알킬, CO2C1-C6 알킬, CO2C3-C8 시클로알킬, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, NH2, NHC1-C6 알킬, N(C1-C6 알킬)2, CONR8R9, SF5, SC1-C6 알킬, S(O2)C1-C6 알킬, C3-C10 시클로알킬, 3 내지 10원의 헤테로시클로알킬, 및 C2-C6 알케닐로부터 선택되고,
R6"은 하이드록시, 할로, CN, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, CONR8R9, 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), C6-C10 아릴옥시, 및 S(O2)C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R6"이 치환되는 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알콕시는 하나 이상의 하이드록실, C6-C10 아릴 또는 NR8R9로 임의로 치환되거나, R6"은 5 내지 7원의 탄소환 고리 또는 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 복소환 고리에 임의로 융합되고;
3 내지 7원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 및 5 내지 10원의 헤테로아릴은 할로, C1-C6 알킬, 및 OC1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
또는 인접한 원자 상의 R6"과 R7의 한 쌍은, 이들을 연결하는 원자와 함께, 독립적으로 적어도 하나의 C4-C8 탄소환 고리 또는 1 또는 2개의 헤테로원자 및/또는 O, NH, NR13, S, S(O), 및 S(O)2로부터 독립적으로 선택되는 헤테로기를 함유하는 적어도 하나의 5 내지 8원의 복소환 고리를 형성하고, 탄소환 고리 또는 복소환 고리는 하이드록시, 하이드록시메틸, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, CH2NR8R9, =NR10, COOH, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환되고;
R10은 C1-C6 알킬이고;
각각의 경우에 각각의 R8 및 R9는 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C3-C7 시클로알킬, C1-C6 할로알킬, (C=NR13)NR11R12, S(O2)C1-C6 알킬, S(O2)NR11R12, COR13, CO2R13 및 CONR11R12로부터 독립적으로 선택되고; C1-C6 알킬은 하나 이상의 하이드록시, 할로, C1-C6 알콕시, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-C7 시클로알킬, 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬, 또는 NR11R12로 임의로 치환되고;
또는 R8 및 R9는 이들이 부착된 질소와 함께, 이들이 부착된 질소 외에 하나 이상의 헤테로원자를 임의로 함유하는 3 내지 10원의 단환 또는 이환 고리를 형성하고, 고리는 할로, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, 옥소, N(C1-C6 알킬)2, NH2, NH(C1-C6 알킬), 및 하이드록시로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R13은 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 또는 -(Z1-Z2)a1-Z3이고;
각각의 경우 각각의 R11 및 R12는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, 및 -(Z1-Z2)a1-Z3으로부터 선택되고;
a1은 0 내지 10으로부터 선택되는 정수(예를 들어, 0 내지 5)이고;
각각의 Z1은 독립적으로 옥소, 할로, 및 하이드록시로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-C6 알킬렌이고;
각각의 Z2는 독립적으로 결합, NH, N(C1-C6 알킬), -O-, -S-, 또는 5 내지 10원의 헤테로아릴렌이고;
Z3은 독립적으로 C6-C10 아릴, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 시클로알킬, 5 내지 10원의 헤테로아릴, 또는 3 내지 10원의 헤테로시클로알킬이고, 이들 각각은 할로, C1-C6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-C6 알콕시, 옥소, N(C1-C6 알킬)2, NH2, NH(C1-C6 알킬), 및 하이드록시로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R3은 수소, 시아노, 하이드록시, CO2C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬, 및
Figure pct00070
으로부터 선택되고, C1-C2 알킬렌기는 옥소로 임의로 치환되고;
R14는 수소, C1-C6 알킬, 5 내지 10원의 단환 또는 이환 헤테로아릴, 또는 C6-C10 단환 또는 이환 아릴이고, 각각의 C1-C6 알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴은 1 또는 2개의 R6으로 임의로 독립적으로 치환되고;
R15는 -(Z4-Z5)a2-Z6이고;
a2는 1 내지 10으로부터 선택되는 정수(예를 들어, 1 내지 5(예를 들어, 2 내지 5))이고;
각각의 Z4는 -O-, -S-, -NH-, 및 -N(C1-C3 알킬)-로부터 독립적으로 선택되고;
다만, R1 또는 R2에 직접적으로 부착된 Z4기는 -O- 또는 -S-이고;
각각의 Z5는 독립적으로 옥소, 할로, 및 하이드록시로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-C6 알킬렌이고;
Z6은 OH, OC1-C6 알킬, NH2, NH(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)2, NHC(O)(C1-C6 알킬), NHC(O)(C1-C6 알콕시)이거나, 다음으로 구성된 군으로부터 선택된 임의로 치환된 기이고:
C6-C10 아릴, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 시클로알킬, 5 내지 10원의 헤테로아릴, 또는 3 내지 10원의 헤테로시클로알킬(이들 각각은 할로, C1-C6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-C6 알콕시, 옥소, N(C1-C6 알킬)2, NH2, NH(C1-C6 알킬), 및 하이드록시로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환됨);
또는 이의 제약상 허용 가능한 염이 본원에 제공된다.
또 다른 양태에서, 화학식 AA의 화합물:
[화학식 AA]
Figure pct00071
(여기서, 화학식 AA의 화합물은 다음으로부터 선택되고:
[화학식 AA-1]
Figure pct00072
[화학식 AA-2]
Figure pct00073
[화학식 AA-3]
Figure pct00074
[화학식 AA-4]
Figure pct00075
및
[화학식 AA-5]
Figure pct00076
여기서
m = 0, 1, 또는 2;
n = 0, 1, 또는 2;
m' = 0, 1, 또는 2;
n' = 0, 1, 또는 2; 여기서 m'와 n'의 합은 0, 1, 또는 3이고;
m" = 0, 1, 또는 2;
n" = 0, 1, 또는 2; 여기서 m"과 n"의 합은 2이고;
m''' = 1;
n'''= 1;
o = 1 또는 2;
p = 0, 1, 2, 또는 3; 여기서, o와 p의 합은 1 내지 4이고;
여기서
A'은 다음으로부터 선택되고:
6 내지 10원의 헤테로아릴,
C6-C10 아릴,
2개 이상의 헤테로원자를 포함하는 5원의 헤테로아릴,
1개의 헤테로원자 또는 N, NH, 및 NR1로부터 선택되는 헤테로원자기를 포함하는 5원의 헤테로아릴, 및
O 및 S로부터 선택되는 1개의 헤테로원자를 포함하는 5원의 헤테로아릴(여기서 헤테로원자는 S(O)(NHR3)=N 모이어티에 결합하는 헤테로아릴의 위치에 결합되지 않음);
A"은 O 및 S로부터 선택되는 1개의 헤테로원자를 포함하는 5원의 헤테로아릴(여기서 헤테로원자는 S(O)(NHR3)=N 모이어티에 결합하는 헤테로아릴의 위치에 결합됨)이고;
B는 1 내지 3개의 N 원자를 함유하는 6원의 헤테로방향족 고리, 또는 이의 N-옥사이드이고;
B'은 2-피리딜, 3-피리딜, 또는 이의 N-옥사이드이고;
B"은 4-피리딜 또는 이의 N-옥사이드이고;
여기서
적어도 하나의 R6은 B 고리를 화학식 AA-2, 화학식 AA-3, 및 화학식 AA-4의 NHC(O)기에 연결하는 결합에 대해 오르토 위치이고;
적어도 하나의 R6'은 B 고리를 화학식 AA-5의 NHC(O)기에 연결하는 결합에 대해 오르토 위치이고;
적어도 하나의 R6"은 B 고리를 화학식 AA-1의 NHC(O)기에 연결하는 결합에 대해 오르토 위치이고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, CN, NO2, CO2C1-C6 알킬, CO2C3-C8 시클로알킬, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, NR8R9, C(O)R13, CONR8R9, SF5, SC1-C6 알킬, S(O2)C1-C6 알킬, S(O2)NR11R12, S(O)C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬 및 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬로부터 선택되고,
C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-C7 시클로알킬, 및 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬은 하이드록시, 할로, CN, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, R15, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, CONR8R9, 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), 및 OCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬)으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R1 또는 R2 C3-C7 시클로알킬 또는 R1 또는 R2 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬의 각각의 C1-C6 알킬 치환기 및 각각의 C1-C6 알콕시 치환기는 추가로 1 내지 3개의 하이드록시, -O(C0-C3 알킬렌)C6-C10 아릴, 할로, NR8R9, 또는 옥소로 임의로 독립적으로 치환되고;
3 내지 7원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 및 5 내지 10원의 헤테로아릴은 각각 할로, C1-C6 알킬, 및 OC1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
또는 인접한 원자 상의 R1과 R2의 한 쌍은 이들을 연결하는 원자와 함께 독립적으로 하나의 단환 또는 이환 C4-C12 탄소환 고리 또는 하나의 단환 또는 이환 5 내지 12원의 복소환 고리를 형성하고, 이때,
a) 각각의 인접한 원자가 탄소 원자인 경우, 복소환 고리는 1 내지 3개의 헤테로원자 및/또는 O, NH, NR13, S, S(O), 및 S(O)2로부터 독립적으로 선택되는 헤테로원자기를 포함하고;
b) 인접한 원자 중 하나 또는 둘 다가 질소 원자인 경우, 복소환 고리는 (R1 및/또는 R2에 부착된 전술한 질소 원자 이외에) 0 내지 2개의 헤테로원자 및/O, NH, NR13, S, S(O), 및 S(O)2로부터 독립적으로 선택되는 헤테로원자기를 포함하고,
탄소환 고리 또는 복소환 고리는 하이드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, OC3-C10 시클로알킬, NR8R9, =NR10, CN, COOC1-C6 알킬, OS(O2)C6-C10 아릴, S(O2)C6-C10 아릴, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-C10 시클로알킬, 3 내지 10원의 헤테로시클로알킬, 및 CONR8R9로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환되고,
C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, S(O2)C6-C10 아릴, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-C10 시클로알킬, 및 3 내지 10원의 헤테로시클로알킬은 하이드록시, 할로, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C1-C6 알콕시, 옥소, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R1' 및 R2'은 각각 독립적으로 C2-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, Cl, Br, I, CN, NO2, CO2C1-C6 알킬, CO2C3-C8 시클로알킬, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, NR8R9, C(O)R13, CONR8R9, SF5, SC1-C6 알킬, S(O2)C1-C6 알킬, S(O2)NR11R12, S(O)C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬 및 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬로부터 선택되고,
C2-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-C7 시클로알킬, 및 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬은 하이드록시, 할로, CN, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, R15, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, CONR8R9, 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), 및 OCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬)으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R1' 또는 R2' C3-C7 시클로알킬 또는 R1' 또는 R2' 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬의 각각의 C1-C6 알킬 치환기 및 각각의 C1-C6 알콕시 치환기는 추가로 1 내지 3개의 하이드록시, -O(C0-C3 알킬렌)C6-C10 아릴, 할로, NR8R9, 또는 옥소로 임의로 독립적으로 치환되고;
3 내지 7원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 및 5 내지 10원의 헤테로아릴은 할로, C1-C6 알킬, 및 OC1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
또는 인접한 원자 상의 R1'과 R2'의 한 쌍은 이들을 연결하는 원자와 함께 독립적으로 하나의 단환 또는 이환 C4-C12 탄소환 고리 또는 1 내지 3개의 헤테로원자 및/또는 O, NH, NR13, S, S(O), 및 S(O)2로부터 독립적으로 선택되는 헤테로원자기를 포함하는 하나의 단환 또는 이환 5 내지 12원의 복소환 고리를 형성하고,
탄소환 고리 또는 복소환 고리는 하이드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, OC3-C10 시클로알킬, NR8R9, =NR10, CN, COOC1-C6 알킬, OS(O2)C6-C10 아릴, S(O2)C6-C10 아릴, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-C10 시클로알킬, 3 내지 10원의 헤테로시클로알킬, 및 CONR8R9로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환되고,
C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, S(O2)C6-C10 아릴, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-C10 시클로알킬, 및 3 내지 10원의 헤테로시클로알킬은 하이드록시, 할로, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C1-C6 알콕시, 옥소, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R2"은 F 또는 CH3이거나; 또는
화학식 AA의 화합물이 화학식 AA-4의 화합물인 경우, 인접한 원자 상의 R1과 R2"의 한 쌍은 이들을 연결하는 원자와 함께 독립적으로 하나의 단환 또는 이환 C4-C12 탄소환 고리 또는 1 내지 3개의 헤테로원자 및/또는 O, NH, NR13, S, S(O), 및 S(O)2로부터 독립적으로 선택되는 헤테로원자기를 포함하는 하나의 단환 또는 이환 5 내지 12원의 복소환 고리를 형성하고,
탄소환 고리 또는 복소환 고리는 하이드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, OC3-C10 시클로알킬, NR8R9, =NR10, CN, COOC1-C6 알킬, OS(O2)C6-C10 아릴, S(O2)C6-C10 아릴, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-C10 시클로알킬, 3 내지 10원의 헤테로시클로알킬, 및 CONR8R9로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환되고,
C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, S(O2)C6-C10 아릴, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-C10 시클로알킬, 및 3 내지 10원의 헤테로시클로알킬은 하이드록시, 할로, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C1-C6 알콕시, 옥소, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R6 및 R7은 각각 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, CN, NO2, COC1-C6 알킬, CO2C1-C6 알킬, CO2C3-C8 시클로알킬, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, NH2, NHC1-C6 알킬, N(C1-C6 알킬)2, CONR8R9, SF5, SC1-C6 알킬, S(O2)C1-C6 알킬, C3-C10 시클로알킬 및 3 내지 10원의 헤테로시클로알킬, 및 C2-C6 알케닐로부터 선택되고,
R6 및 R7은 각각, 하이드록시, 할로, CN, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, CONR8R9, 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), C6-C10 아릴옥시, 및 S(O2)C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고; R6 또는 R7이 치환된 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알콕시는 하나 이상의 하이드록실, C6-C10 아릴 또는 NR8R9로 임의로 치환되거나, R6 또는 R7은 5 내지 7원의 탄소환 고리 또는 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 복소환 고리에 임의로 융합되고;
3 내지 7원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 및 5 내지 10원의 헤테로아릴은 할로, C1-C6 알킬, 및 OC1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
또는 인접한 원자 상의 R6과 R7의 한 쌍은, 이들을 연결하는 원자와 함께, 독립적으로 적어도 하나의 C4-C8 탄소환 고리 또는 1 또는 2개의 헤테로원자 및/또는 O, NH, NR13, S, S(O), 및 S(O)2로부터 독립적으로 선택되는 헤테로기를 함유하는 적어도 하나의 5 내지 8원의 복소환 고리를 형성하고, 탄소환 고리 또는 복소환 고리는 하이드록시, 하이드록시메틸, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, CH2NR8R9, =NR10, COOH, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환되고;
R6' 및 R7'은 각각 독립적으로 비 분지 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, CN, NO2, COC1-C6 알킬, CO2C1-C6 알킬, CO2C3-C8 시클로알킬, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, NH2, NHC1-C6 알킬, N(C1-C6 알킬)2, CONR8R9, SF5, SC1-C6 알킬, S(O2)C1-C6 알킬, C3-C10 시클로알킬 및 3 내지 10원의 헤테로시클로알킬, 및 C2-C6 알케닐로부터 선택되고,
R6' 및 R7'은 각각, 하이드록시, 할로, CN, 옥소, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, CONR8R9, 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), C6-C10 아릴옥시, 및 S(O2)C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고; R6' 또는 R7'가 치환된 C1-C6 알콕시는 하나 이상의 하이드록실, C6-C10 아릴, 또는 NR8R9로 임의로 치환되거나, R6' 또는 R7'는 5 내지 7원의 탄소환 고리 또는 복소환 고리(산소, 황, 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유)에 임의로 융합되고;
3 내지 7원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 및 5 내지 10원의 헤테로아릴은 할로, C1-C6 알킬, 및 OC1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
또는 인접한 원자 상의 R6'과 R7'의 한 쌍은, 이들을 연결하는 원자와 함께, 독립적으로 적어도 하나의 C4-C8 탄소환 고리 또는 1 또는 2개의 헤테로원자 및/또는 O, NH, NR13, S, S(O), 및 S(O)2로부터 독립적으로 선택되는 헤테로기를 함유하는 적어도 하나의 5 내지 8원의 복소환 고리를 형성하고, 탄소환 고리 또는 복소환 고리는 하이드록시, 하이드록시메틸, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, CH2NR8R9, =NR10, COOH, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환되고;
R6"은 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, NO2, COC1-C6 알킬, CO2C1-C6 알킬, CO2C3-C8 시클로알킬, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, NH2, NHC1-C6 알킬, N(C1-C6 알킬)2, CONR8R9, SF5, SC1-C6 알킬, S(O2)C1-C6 알킬, C3-C10 시클로알킬, 3 내지 10원의 헤테로시클로알킬, 및 C2-C6 알케닐로부터 선택되고,
R6"은 하이드록시, 할로, CN, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, CONR8R9, 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), C6-C10 아릴옥시, 및 S(O2)C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R6"이 치환되는 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알콕시는 하나 이상의 하이드록실, C6-C10 아릴 또는 NR8R9로 임의로 치환되거나, R6"은 5 내지 7원의 탄소환 고리 또는 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 복소환 고리에 임의로 융합되고;
3 내지 7원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 및 5 내지 10원의 헤테로아릴은 할로, C1-C6 알킬, 및 OC1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
또는 인접한 원자 상의 R6"과 R7의 한 쌍은, 이들을 연결하는 원자와 함께, 독립적으로 적어도 하나의 C4-C8 탄소환 고리 또는 1 또는 2개의 헤테로원자 및/또는 O, NH, NR13, S, S(O), 및 S(O)2로부터 독립적으로 선택되는 헤테로기를 함유하는 적어도 하나의 5 내지 8원의 복소환 고리를 형성하고, 탄소환 고리 또는 복소환 고리는 하이드록시, 하이드록시메틸, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, CH2NR8R9, =NR10, COOH, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환되고;
R10은 C1-C6 알킬이고;
각각의 경우에 각각의 R8 및 R9는 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C3-C7 시클로알킬, C1-C6 할로알킬, (C=NR13)NR11R12, S(O2)C1-C6 알킬, S(O2)NR11R12, COR13, CO2R13 및 CONR11R12로부터 독립적으로 선택되고; C1-C6 알킬은 하나 이상의 하이드록시, 할로, C1-C6 알콕시, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-C7 시클로알킬, 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬, 또는 NR11R12로 임의로 치환되고;
또는 R8 및 R9는 이들이 부착된 질소와 함께, 이들이 부착된 질소 외에 하나 이상의 헤테로원자를 임의로 함유하는 3 내지 10원의 단환 또는 이환 고리를 형성하고, 고리는 할로, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, 옥소, N(C1-C6 알킬)2, NH2, NH(C1-C6 알킬), 및 하이드록시로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R13은 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 또는 -(Z1-Z2)a1-Z3이고;
각각의 경우 각각의 R11 및 R12는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, 및 -(Z1-Z2)a1-Z3으로부터 선택되고;
a1은 0 내지 10으로부터 선택되는 정수(예를 들어, 0 내지 5)이고;
각각의 Z1은 독립적으로 옥소, 할로, 및 하이드록시로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-C6 알킬렌이고;
각각의 Z2는 독립적으로 결합, NH, N(C1-C6 알킬), -O-, -S-, 또는 5 내지 10원의 헤테로아릴렌이고;
Z3은 독립적으로 C6-C10 아릴, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 시클로알킬, 5 내지 10원의 헤테로아릴, 또는 3 내지 10원의 헤테로시클로알킬이고, 이들 각각은 할로, C1-C6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-C6 알콕시, 옥소, N(C1-C6 알킬)2, NH2, NH(C1-C6 알킬), 및 하이드록시로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R3은 수소, 시아노, 하이드록시, CO2C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬, 및
Figure pct00077
으로부터 선택되고, C1-C2 알킬렌기는 옥소로 임의로 치환되고;
R14는 수소, C1-C6 알킬, 5 내지 10원의 단환 또는 이환 헤테로아릴, 또는 C6-C10 단환 또는 이환 아릴이고, 각각의 C1-C6 알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴은 1 또는 2개의 R6으로 임의로 독립적으로 치환되고;
R15는 -(Z4-Z5)a2-Z6이고;
a2는 1 내지 10으로부터 선택되는 정수(예를 들어, 1 내지 5(예를 들어, 2 내지 5))이고;
각각의 Z4는 -O-, -S-, -NH-, 및 -N(C1-C3 알킬)-로부터 독립적으로 선택되고;
다만, R1 또는 R2에 직접적으로 부착된 Z4기는 -O- 또는 -S-이고;
각각의 Z5는 독립적으로 옥소, 할로, 및 하이드록시로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-C6 알킬렌이고;
Z6은 OH, OC1-C6 알킬, NH2, NH(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)2, NHC(O)(C1-C6 알킬), NHC(O)(C1-C6 알콕시)이거나, 다음으로 구성된 군으로부터 선택된 임의로 치환된 기이고:
C6-C10 아릴, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 시클로알킬, 5 내지 10원의 헤테로아릴, 또는 3 내지 10원의 헤테로시클로알킬(이들 각각은 할로, C1-C6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-C6 알콕시, 옥소, N(C1-C6 알킬)2, NH2, NH(C1-C6 알킬), 및 하이드록시로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환됨);
또는 이의 제약상 허용 가능한 염이 본원에 제공된다.
또 다른 양태에서, 화학식 AA의 화합물
[화학식 AA]
Figure pct00078
(여기서, 화학식 AA의 화합물은 다음으로부터 선택되고:
[화학식 AA-1]
Figure pct00079
[화학식 AA-2]
Figure pct00080
[화학식 AA-3]
Figure pct00081
[화학식 AA-4]
Figure pct00082
및
[화학식 AA-5]
Figure pct00083
여기서
m = 0, 1, 또는 2;
n = 0, 1, 또는 2;
m' = 0, 1, 또는 2;
n' = 0, 1, 또는 2;
여기서 m'와 n'의 합은 0, 1, 또는 3이고;
m" = 0, 1, 또는 2;
n" = 0, 1, 또는 2;
여기서 m"과 n"의 합은 2이고;
m''' = 1;
n'''= 1;
o = 1 또는 2;
p = 0, 1, 2, 또는 3;
여기서, o와 p의 합은 1 내지 4이고;
여기서
A'은 다음으로부터 선택되고:
6 내지 10원의 헤테로아릴,
C6-C10 아릴,
2개 이상의 헤테로원자를 포함하는 5원의 헤테로아릴,
1개의 헤테로원자 또는 N, NH, 및 NR1로부터 선택되는 헤테로원자기를 포함하는 5원의 헤테로아릴, 및
O 및 S로부터 선택되는 1개의 헤테로원자를 포함하는 5원의 헤테로아릴(여기서 헤테로원자는 S(O)(NHR3)=N 모이어티에 결합하는 헤테로아릴의 위치에 결합되지 않음);
A"은 O 및 S로부터 선택되는 1개의 헤테로원자를 포함하는 5원의 헤테로아릴(여기서 헤테로원자는 S(O)(NHR3)=N 모이어티에 결합하는 헤테로아릴의 위치에 결합됨)이고;
B는 1 내지 3개의 N 원자를 함유하는 6원의 헤테로방향족 고리, 또는 이의 N-옥사이드이고;
B'은 2-피리딜, 3-피리딜, 또는 이의 N-옥사이드이고;
B"은 4-피리딜 또는 이의 N-옥사이드이고;
여기서
적어도 하나의 R6은 B 고리를 화학식 AA-2, 화학식 AA-3, 및 화학식 AA-4의 NHC(O)기에 연결하는 결합에 대해 오르토 위치이고;
적어도 하나의 R6'은 B 고리를 화학식 AA-5의 NHC(O)기에 연결하는 결합에 대해 오르토 위치이고;
적어도 하나의 R6"은 B 고리를 화학식 AA-1의 NHC(O)기에 연결하는 결합에 대해 오르토 위치이고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, CN, NO2, COC1-C6 알킬, CO-C6-C10 아릴, CO(5 내지 10원의 헤테로아릴), CO2C1-C6 알킬, CO2C3-C8 시클로알킬, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, NH2, NHC1-C6 알킬, N(C1-C6 알킬)2, NHCOC1-C6 알킬, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), NHCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), NHCOC2-C6 알키닐, NHCOOC1-C6 알킬, NH-(C=NR13)NR11R12, CONR8R9, SF5, SC1-C6 알킬, S(O2)C1-C6 알킬, S(O2)NR11R12, S(O)C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬로부터 선택되고,
C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬은 하이드록시, 할로, CN, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, CONR8R9, 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), NHCOC1-C6 알킬, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), NHCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), 및 NHCOC2-C6 알키닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R1 또는 R2 C3-C7 시클로알킬, 또는 R1 또는 R2 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬의 각각의 C1-C6 알킬 치환기 및 각각의 C1-C6 알콕시 치환기는 또한, 1 내지 3개의 하이드록시, 할로, NR8R9, 또는 옥소로 임의로 독립적으로 치환되고;
3 내지 7원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), 및 NHCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬)는 할로, C1-C6 알킬, 및 OC1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
또는 인접한 원자 상의 R1과 R2의 한 쌍은 이들을 연결하는 원자와 함께 독립적으로 하나의 단환 또는 이환 C4-C12 탄소환 고리 또는 하나의 단환 또는 이환 5 내지 12원의 복소환 고리를 형성하고, 이때, a) 각각의 인접한 원자가 탄소 원자인 경우, 복소환 고리는 1 내지 3개의 헤테로원자 및/또는 O, NH, NR13, S, S(O), 및 S(O)2로부터 독립적으로 선택되는 헤테로원자기를 포함하고; b) 인접한 원자 중 하나 또는 둘 다가 질소 원자인 경우, 복소환 고리는 (R1 및/또는 R2에 부착된 전술한 질소 원자 이외에) 0 내지 2개의 헤테로원자 및/또는 O, NH, NR13, S, S(O), 및 S(O)2로부터 독립적으로 선택되는 헤테로원자기를 포함하고, 탄소환 고리 또는 복소환 고리는 하이드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, OC3-C10 시클로알킬, NR8R9, =NR10, CN, COOC1-C6 알킬, OS(O2)C6-C10 아릴, S(O2)C6-C10 아릴, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-C10 시클로알킬, 3 내지 10원의 헤테로시클로알킬, 및 CONR8R9로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환되고, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, S(O2)C6-C10 아릴, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-C10 시클로알킬, 및 3 내지 10원의 헤테로시클로알킬은 하이드록시, 할로, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C1-C6 알콕시, 옥소, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R1' 및 R2'은 각각 독립적으로 C2-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, Cl, Br, I, CN, NO2, COC1-C6 알킬, CO-C6-C10 아릴, CO(5 내지 10원의 헤테로아릴), CO2C1-C6 알킬, CO2C3-C8 시클로알킬, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, NH2, NHC1-C6 알킬, N(C1-C6 알킬)2, NHCOC1-C6 알킬, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), NHCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), NHCOC2-C6 알키닐, NHCOOC1-C6 알킬, NH-(C=NR13)NR11R12, CONR8R9, SF5, SC1-C6 알킬, S(O2)C1-C6 알킬, S(O2)NR11R12, S(O)C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬로부터 선택되고,
C2-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬은 하이드록시, 할로, CN, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, CONR8R9, 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), NHCOC1-C6 알킬, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), NHCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), 및 NHCOC2-C6 알키닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R1' 또는 R2' C3-C7 시클로알킬, 또는 R1' 또는 R2' 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬의 각각의 C1-C6 알킬 치환기 및 각각의 C1-C6 알콕시 치환기는 또한, 1 내지 3개의 하이드록시, 할로, NR8R9, 또는 옥소로 임의로 독립적으로 치환되고;
3 내지 7원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), 및 NHCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬)는 할로, C1-C6 알킬, 및 OC1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
또는 인접한 원자 상의 R1'과 R2'의 한 쌍은 이들을 연결하는 원자와 함께 독립적으로 하나의 단환 또는 이환 C4-C12 탄소환 고리 또는 1 내지 3개의 헤테로원자 및/또는 O, NH, NR13, S, S(O), 및 S(O)2로부터 독립적으로 선택되는 헤테로원자기를 포함하는 하나의 단환 또는 이환 5 내지 12원의 복소환 고리를 형성하고, 탄소환 고리 또는 복소환 고리는 하이드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, OC3-C10 시클로알킬, NR8R9, =NR10, CN, COOC1-C6 알킬, OS(O2)C6-C10 아릴, S(O2)C6-C10 아릴, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-C10 시클로알킬, 3 내지 10원의 헤테로시클로알킬, 및 CONR8R9로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환되고, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, S(O2)C6-C10 아릴, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-C10 시클로알킬, 및 3 내지 10원의 헤테로시클로알킬은 하이드록시, 할로, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C1-C6 알콕시, 옥소, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R2"은 F 또는 CH3이거나; 또는
화학식 AA의 화합물이 화학식 AA-4의 화합물인 경우, 인접한 원자 상의 R1과 R2"의 한 쌍은 이들을 연결하는 원자와 함께 독립적으로 하나의 단환 또는 이환 C4-C12 탄소환 고리 또는 1 내지 3개의 헤테로원자 및/또는 O, NH, NR13, S, S(O), 및 S(O)2로부터 독립적으로 선택되는 헤테로원자기를 포함하는 하나의 단환 또는 이환 5 내지 12원의 복소환 고리를 형성하고, 탄소환 고리 또는 복소환 고리는 하이드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, OC3-C10 시클로알킬, NR8R9, =NR10, CN, COOC1-C6 알킬, OS(O2)C6-C10 아릴, S(O2)C6-C10 아릴, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-C10 시클로알킬, 3 내지 10원의 헤테로시클로알킬, 및 CONR8R9로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환되고, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, S(O2)C6-C10 아릴, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-C10 시클로알킬, 및 3 내지 10원의 헤테로시클로알킬은 하이드록시, 할로, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C1-C6 알콕시, 옥소, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R6 및 R7은 각각 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, CN, NO2, COC1-C6 알킬, CO2C1-C6 알킬, CO2C3-C8 시클로알킬, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, NH2, NHC1-C6 알킬, N(C1-C6 알킬)2, CONR8R9, SF5, SC1-C6 알킬, S(O2)C1-C6 알킬, C3-C10 시클로알킬 및 3 내지 10원의 헤테로시클로알킬, 및 C2-C6 알케닐로부터 선택되고,
R6 및 R7은 각각, 하이드록시, 할로, CN, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, CONR8R9, 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), NHCOC1-C6 알킬, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), NHCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), NHCOC2-C6 알키닐, C6-C10 아릴옥시, 및 S(O2)C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고; R6 또는 R7이 치환된 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알콕시는 하나 이상의 하이드록실, C6-C10 아릴, 또는 NR8R9로 임의로 치환되거나, R6 또는 R7은 5 내지 7원의 탄소환 고리 또는 복소환 고리(산소, 황, 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유)에 임의로 융합되고;
3 내지 7원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), 및 NHCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬)는 할로, C1-C6 알킬, 및 OC1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
또는 인접한 원자 상의 R6과 R7의 한 쌍은, 이들을 연결하는 원자와 함께, 독립적으로 적어도 하나의 C4-C8 탄소환 고리 또는 1 또는 2개의 헤테로원자 및/또는 O, NH, NR13, S, S(O), 및 S(O)2로부터 독립적으로 선택되는 헤테로기를 함유하는 적어도 하나의 5 내지 8원의 복소환 고리를 형성하고, 탄소환 고리 또는 복소환 고리는 하이드록시, 하이드록시메틸, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, CH2NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환되고;
R6' 및 R7'은 각각 독립적으로 비 분지 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, CN, NO2, COC1-C6 알킬, CO2C1-C6 알킬, CO2C3-C8 시클로알킬, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, NH2, NHC1-C6 알킬, N(C1-C6 알킬)2, CONR8R9, SF5, SC1-C6 알킬, S(O2)C1-C6 알킬, C3-C10 시클로알킬 및 3 내지 10원의 헤테로시클로알킬, 및 C2-C6 알케닐로부터 선택되고,
R6' 및 R7'은 각각 하이드록시, 할로, CN, 옥소, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, CONR8R9, 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), NHCOC1-C6 알킬, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), NHCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), NHCOC2-C6 알키닐, C6-C10 아릴옥시, 및 S(O2)C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고; R6' 또는 R7'이 치환되는 C1-C6 알콕시는 하나 이상의 하이드록실, C6-C10 아릴 또는 NR8R9로 임의로 치환되거나, R6' 또는 R7'은 5 내지 7원의 탄소환 고리 또는 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 복소환 고리에 임의로 융합되고;
3 내지 7원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), 및 NHCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬)는 할로, C1-C6 알킬, 및 OC1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
또는 인접한 원자 상의 R6'과 R7'의 한 쌍은, 이들을 연결하는 원자와 함께, 독립적으로 적어도 하나의 C4-C8 탄소환 고리 또는 1 또는 2개의 헤테로원자 및/또는 O, NH, NR13, S, S(O), 및 S(O)2로부터 독립적으로 선택되는 헤테로기를 함유하는 적어도 하나의 5 내지 8원의 복소환 고리를 형성하고, 탄소환 고리 또는 복소환 고리는 하이드록시, 하이드록시메틸, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, CH2NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환되고;
R6"은 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, NO2, COC1-C6 알킬, CO2C1-C6 알킬, CO2C3-C8 시클로알킬, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, NH2, NHC1-C6 알킬, N(C1-C6 알킬)2, CONR8R9, SF5, SC1-C6 알킬, S(O2)C1-C6 알킬, C3-C10 시클로알킬, 3 내지 10원의 헤테로시클로알킬, 및 C2-C6 알케닐로부터 선택되고,
R6"은 하이드록시, 할로, CN, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, CONR8R9, 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), NHCOC1-C6 알킬, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), NHCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), NHCOC2-C6 알키닐, C6-C10 아릴옥시, 및 S(O2)C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고; R6"이 치환된 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알콕시는 하나 이상의 하이드록실, C6-C10 아릴, 또는 NR8R9로 임의로 치환되거나, R6"은 5 내지 7원의 탄소환 고리 또는 복소환 고리(산소, 황, 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유)에 임의로 융합되고;
3 내지 7원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), 및 NHCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬)는 할로, C1-C6 알킬, 및 OC1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
또는 인접한 원자 상의 R6"과 R7의 한 쌍은, 이들을 연결하는 원자와 함께, 독립적으로 적어도 하나의 C4-C8 탄소환 고리 또는 1 또는 2개의 헤테로원자 및/또는 O, NH, NR13, S, S(O), 및 S(O)2로부터 독립적으로 선택되는 헤테로기를 함유하는 적어도 하나의 5 내지 8원의 복소환 고리를 형성하고, 탄소환 고리 또는 복소환 고리는 하이드록시, 하이드록시메틸, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, CH2NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환되고;
R10은 C1-C6 알킬이고;
각각의 경우 각각의 R8 및 R9는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, (C=NR13)NR11R12, S(O2)C1-C6 알킬, S(O2)NR11R12, COR13, CO2R13, 및 CONR11R12로부터 선택되고, C1-C6 알킬은 하나 이상의 하이드록시, 할로, C1-C6 알콕시, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-C7 시클로알킬 또는 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬로 임의로 치환되거나; R8 및 R9는 이들이 부착된 질소와 함께, 이들이 부착된 질소 외에 하나 이상의 헤테로원자를 임의로 함유하는 3 내지 7원의 고리를 형성하고;
R13은 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C6-C10 아릴, 또는 5 내지 10원 헤테로아릴이고;
각각의 경우 각각의 R11 및 R12는 독립적으로 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
R3은 수소, 시아노, 하이드록시, CO2C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬, 및
Figure pct00084
으로부터 선택되고, C1-C2 알킬렌기는 옥소로 임의로 치환되고;
R14는 수소, C1-C6 알킬, 5 내지 10원의 단환 또는 이환 헤테로아릴, 또는 C6-C10 단환 또는 이환 아릴이고, 각각의 C1-C6 알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴은 1 또는 2개의 R6으로 임의로 독립적으로 치환되고;
또는 이의 제약상 허용 가능한 염이 본원에 기술된다.
화학식 AA
일부 구현예에서, 화학식 AA는 화학식 AA-1이다
[화학식 AA-1]
Figure pct00085
.
일부 구현예에서, 화학식 AA는 화학식 AA-2이다
[화학식 AA-2]
Figure pct00086
.
일부 구현예에서, 화학식 AA는 화학식 AA-3이다
[화학식 AA-3]
Figure pct00087
.
일부 구현예에서, 화학식 AA는 화학식 AA-4이다
[화학식 AA-4]
Figure pct00088
.
일부 구현예에서, 화학식 AA는 화학식 AA-5이다
[화학식 AA-5]
Figure pct00089
.
일부 구현예에서, 본원의 화학식에 나타낸 변수는 다음과 같다.
변수 m, m', m", n, n', 및 n"
일부 구현예에서, m=0, 1, 또는 2이다.
일부 구현예에서, m=0 또는 1이다.
일부 구현예에서, m=1 또는 2이다.
일부 구현예에서, m=0 또는 2이다.
일부 구현예에서, m=0이다.
일부 구현예에서, m=1이다.
일부 구현예에서, m=2이다.
일부 구현예에서, n=0, 1, 또는 2이다.
일부 구현예에서, n=0 또는 1이다.
일부 구현예에서, n=1 또는 2이다.
일부 구현예에서, n=0 또는 2이다.
일부 구현예에서, n=0이다.
일부 구현예에서, n=1이다.
일부 구현예에서, n=2이다.
일부 구현예에서, m=0이고 n=0이다.
일부 구현예에서, m=1이고 n=0이다.
일부 구현예에서, m=1이고 n=1이다.
화학식 AA-1의 화합물의 일부 구현예에서, m=1이고, n=0이다.
화학식 AA-1의 화합물의 일부 구현예에서, m=1이고, n=1이다.
일부 구현예에서, m'=0, 1, 또는 2이다.
일부 구현예에서, m'=0 또는 1이다.
일부 구현예에서, m'=1 또는 2이다.
일부 구현예에서, m'=0 또는 2이다.
일부 구현예에서, m'=0이다.
일부 구현예에서, m'=1이다.
일부 구현예에서, m'=2이다.
일부 구현예에서, n'=0, 1, 또는 2이다.
일부 구현예에서, n'=0 또는 1이다.
일부 구현예에서, n'=1 또는 2이다.
일부 구현예에서, n'=0 또는 2이다.
일부 구현예에서, n'=0이다.
일부 구현예에서, n'=1이다.
일부 구현예에서, n'=2이다.
일부 구현예에서, m'=0이고 n'=0이다.
일부 구현예에서, m'=1이고 n'=0이다.
일부 구현예에서, m'=2이고 n'=1이다.
일부 구현예에서, m'=1이고 n'=2이다.
여기서 m'와 n'의 합은 0, 1, 또는 3이다.
화학식 AA-2의 화합물의 일부 구현예에서, m'=1이고, n'=0이다.
일부 구현예에서, m"=0, 1, 또는 2이다.
일부 구현예에서, m"=0 또는 1이다.
일부 구현예에서, m"=1 또는 2이다.
일부 구현예에서, m"=0 또는 2이다.
일부 구현예에서, m"=0이다.
일부 구현예에서, m"=1이다.
일부 구현예에서, m"=2이다.
일부 구현예에서, n"=0, 1, 또는 2이다.
일부 구현예에서, n"=0 또는 1이다.
일부 구현예에서, n"=1 또는 2이다.
일부 구현예에서, n"=0 또는 2이다.
일부 구현예에서, n"=0이다.
일부 구현예에서, n"=1이다.
일부 구현예에서, n"=2이다.
일부 구현예에서, m"=0이고 n"=2이다.
일부 구현예에서, m"=2이고 n"=0이다.
일부 구현예에서, m"=1이고 n"=1이다.
여기서 m"과 n"의 합은 2이다.
화학식 AA-3의 화합물의 일부 구현예에서, m"=1이고, n"=1이다.
고리 A, A' 및 A" 및 고리 A, A' 및 A" 상의 치환
고리 A
일부 구현예에서, A는 5 내지 10원의 헤테로아릴 또는 C7-C10 아릴이다
일부 구현예에서, A는 5원의 헤테로아릴이다.
일부 구현예에서, A는 6 내지 10원의 헤테로아릴이다.
일부 구현예에서, A는 6원의 헤테로아릴이다.
일부 구현예에서, A는 C6-C10 아릴이다.
일부 구현예에서, A는 1개의 헤테로원자 또는 N, NH, 및 NR1로부터 선택되는 헤테로원자기를 포함하는 5원의 헤테로아릴이다.
일부 구현예에서, A는 O 및 S로부터 선택되는 1개의 헤테로원자를 포함하는 5원의 헤테로아릴(여기서 헤테로원자는 S(O)(NHR3)=N 모이어티에 결합하는 헤테로아릴의 위치에 결합되지 않음)이다.
일부 구현예에서, A는 피라졸릴, 2-티오페닐, 2-퓨라닐, 또는 페닐을 S(O)(NH) 모이어티에 연결하는 결합에 대해 오르토 위치에서 R1 또는 R2로 단일치환된 페닐로 구성된 군으로부터 선택되는 모이어티가 아니다.
일부 구현예에서, A는 다음으로 구성된 군으로부터 선택된다: 3-퓨라닐, 3-티오페닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 트리아지닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조티오펜, 벤조퓨라닐, 인다졸릴, 벤조트리아졸릴, 퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 및 벤조트리아지닐.
일부 구현예에서, A는 티오페닐이다.
일부 구현예에서, A는 티아졸릴이다.
일부 구현예에서, A는 피라졸릴이다.
일부 구현예에서, A는 이미다졸릴이다.
일부 구현예에서, A는 피롤릴이다.
일부 구현예에서, A는 옥사졸릴이다.
일부 구현예에서, A는 퓨라닐이다.
일부 구현예에서, A는 이속사졸릴이다.
일부 구현예에서, A는 이소티아졸릴이다.
일부 구현예에서, A는 트리아졸릴(예를 들어, 1,2,3-트리아졸릴 또는 1,2,4-트리아졸릴)이다.
일부 구현예에서, A는 피리디닐이다.
일부 구현예에서, A는 피리미디닐이다.
일부 구현예에서, A는 피라지닐이다.
일부 구현예에서, A는 피리다지닐이다.
일부 구현예에서, A는 트리아지닐이다.
일부 구현예에서, A는 페닐이다.
일부 구현예에서, A는 1 또는 2개의 R1로 임의로 치환되고 1 또는 2개의 R2로 임의로 치환된 페닐이다.
일부 구현예에서, A는 1 또는 2개의 R1로 임의로 치환되고 1 또는 2개의 R2로 임의로 치환된 나프틸이다.
일부 구현예에서, A는 1 또는 2개의 R1로 임의로 치환되고 1개의 R2로 임의로 치환된 퓨라닐이다.
일부 구현예에서, A는 1개의 R1로 임의로 치환되고 1 또는 2개의 R2로 임의로 치환된 퓨라닐이다.
일부 구현예에서, A는 1 또는 2개의 R1로 임의로 치환되고 1 또는 2개의 R2로 임의로 치환된 티오페닐이다.
일부 구현예에서, A는 1 또는 2개의 R1로 임의로 치환되고 1 또는 2개의 R2로 임의로 치환된 옥사졸릴이다.
일부 구현예에서, A는 1 또는 2개의 R1로 임의로 치환되고 1 또는 2개의 R2로 임의로 치환된 티아졸릴이다.
일부 구현예에서, A는 2개의 R1로 임의로 치환되고 2개의 R2로 임의로 치환된 옥사졸릴이다.
일부 구현예에서, A는 2개의 R1로 임의로 치환되고 2개의 R2로 임의로 치환된 티아졸릴이다.
일부 구현예에서, A는 1 또는 2개의 R1로 임의로 치환되고 1 또는 2개의 R2로 임의로 치환된 피라졸릴이다.
일부 구현예에서, A는 1개의 R1로 임의로 치환되고 1 또는 2개의 R2로 임의로 치환된 피라졸릴이다.
일부 구현예에서, A는 1 또는 2개의 R1로 임의로 치환되고 1개의 R2로 임의로 치환된 피라졸릴이다.
일부 구현예에서, A는 1 또는 2개의 R1로 임의로 치환되고 1 또는 2개의 R2로 임의로 치환된 피리딜이다.
일부 구현예에서, A는 1 또는 2개의 R1로 임의로 치환되고 1 또는 2개의 R2로 임의로 치환된 인다졸릴이다.
일부 구현예에서, A는 1 또는 2개의 R1로 임의로 치환되고 1 또는 2개의 R2로 임의로 치환된 이미다졸릴이다.
일부 구현예에서, A는 1 또는 2개의 R1로 임의로 치환되고 1 또는 2개의 R2로 임의로 치환된 피롤릴이다.
일부 구현예에서, A는 1 또는 2개의 R1로 임의로 치환되고 1 또는 2개의 R2로 임의로 치환된 옥사졸릴이다.
일부 구현예에서, A는 1 또는 2개의 R1로 임의로 치환되고 1 또는 2개의 R2로 임의로 치환된 퓨라닐이다.
일부 구현예에서, A는 1 또는 2개의 R1로 임의로 치환되고 1 또는 2개의 R2로 임의로 치환된 이속사졸릴이다.
일부 구현예에서, A는 1 또는 2개의 R1로 임의로 치환되고 1 또는 2개의 R2로 임의로 치환된 이소티아졸릴이다.
일부 구현예에서, A는 1개의 R1로 임의로 치환되고 1개의 R2로 임의로 치환된 트리아졸릴(예를 들어, 1,2,3-트리아졸릴 또는 1,2,4-트리아졸릴)이다.
일부 구현예에서, A는 1 또는 2개의 R1로 임의로 치환되고 1 또는 2개의 R2로 임의로 치환된 피리디닐이다.
일부 구현예에서, A는 1 또는 2개의 R1로 임의로 치환되고 1 또는 2개의 R2로 임의로 치환된 피리미디닐이다.
일부 구현예에서, A는 1 또는 2개의 R1로 임의로 치환되고 1 또는 2개의 R2로 임의로 치환된 피라지닐이다.
일부 구현예에서, A는 1 또는 2개의 R1로 임의로 치환되고 1 또는 2개의 R2로 임의로 치환된 피리다지닐이다.
일부 구현예에서, A는 1 또는 2개의 R1로 임의로 치환되고 1 또는 2개의 R2로 임의로 치환된 트리아지닐이다.
일부 구현예에서, A는 1개의 R1로 치환되고 1개의 R2로 임의로 치환된 페닐이다.
일부 구현예에서, A는 1개의 R1로 치환되고 1개의 R2로 임의로 치환된 나프틸이다.
일부 구현예에서, A는 1개의 R1로 치환되고 1개의 R2로 임의로 치환된 퓨라닐이다.
일부 구현예에서, A는 1개의 R1로 치환되고 1개의 R2로 임의로 치환된 티오페닐이다.
일부 구현예에서, A는 1개의 R1로 치환되고 1개의 R2로 임의로 치환된 옥사졸릴이다.
일부 구현예에서, A는 1개의 R1로 치환되고 1개의 R2로 임의로 치환된 티아졸릴이다.
일부 구현예에서, A는 1개의 R1로 치환되고 1개의 R2로 임의로 치환된 피라졸릴이다.
일부 구현예에서, A는 1개의 R1로 치환되고 1개의 R2로 임의로 치환된 피리딜이다.
일부 구현예에서, A는 1개의 R1로 임의로 치환되고 1개의 R2로 임의로 치환된 인다졸릴이다.
일부 구현예에서, A는 1개의 R1로 치환되고 1개의 R2로 치환된 페닐이다.
일부 구현예에서, A는 1개의 R1로 치환되고 1개의 R2로 치환된 퓨라닐이다.
일부 구현예에서, A는 1개의 R1로 치환되고 1개의 R2로 치환된 티오페닐이다.
일부 구현예에서, A는 1개의 R1로 치환되고 1개의 R2로 치환된 옥사졸릴이다.
일부 구현예에서, A는 1개의 R1로 치환되고 1개의 R2로 치환된 티아졸릴이다.
일부 구현예에서, A는 1개의 R1로 치환되고 1개의 R2로 치환된 피라졸릴이다.
일부 구현예에서, A는 1개의 R1로 치환되고 1개의 R2로 치환된 피리딜이다.
일부 구현예에서, A는 1개의 R1로 치환되고 1개의 R2로 치환된 이미다졸릴이다.
일부 구현예에서, A는 1개의 R1로 치환되고 1개의 R2로 치환된 피롤릴이다.
일부 구현예에서, A는 1개의 R1로 치환되고 1개의 R2로 치환된 옥사졸릴이다.
일부 구현예에서, A는 1개의 R1로 치환되고 1개의 R2로 치환된 퓨라닐이다.
일부 구현예에서, A는 1개의 R1로 치환되고 1개의 R2로 치환된 이속사졸릴이다.
일부 구현예에서, A는 1개의 R1로 치환되고 1개의 R2로 치환된 이소티아졸릴이다.
일부 구현예에서, A는 1개의 R1로 치환되고 1개의 R2로 치환된 트리아졸릴(예를 들어, 1,2,3-트리아졸릴 또는 1,2,4-트리아졸릴)이다.
일부 구현예에서, A는 1개의 R1로 치환되고 1개의 R2로 치환된 피리미디닐이다.
일부 구현예에서, A는 1개의 R1로 치환되고 1개의 R2로 치환된 피라지닐이다.
일부 구현예에서, A는 1개의 R1로 치환되고 1개의 R2로 치환된 피리다지닐이다.
일부 구현예에서, A는 1개의 R1로 치환되고 1개의 R2로 치환된 트리아지닐이다.
일부 구현예에서, A는 페닐이고, m은 0 또는 1이고, n은 0, 1, 또는 2이다.
일부 구현예에서, A는 퓨라닐이고, m은 0 또는 1이고, n은 0, 1, 또는 2이다.
일부 구현예에서, A는 티오페닐이고, m은 0 또는 1이고, n은 0, 1, 또는 2이다.
일부 구현예에서, A는 옥사졸릴이고, m은 0 또는 1이고, n은 0, 1, 또는 2이다.
일부 구현예에서, A는 티아졸릴이고, m은 0 또는 1이고, n은 0, 1, 또는 2이다.
일부 구현예에서, A는 피라졸릴이고, m은 0 또는 1이고, n은 0, 1, 또는 2이다.
일부 구현예에서, A는 피리딜이고, m은 0 또는 1이고, n은 0, 1, 또는 2이다.
일부 구현예에서, A는 인다졸릴이고, m은 0 또는 1이고, n은 0, 1, 또는 2이다.
일부 구현예에서, A는 페닐이고, m은 0이고, n은 0 또는 1이다.
일부 구현예에서, A는 퓨라닐이고, m은 0이고, n은 0 또는 1이다.
일부 구현예에서, A는 티오페닐이고, m은 0이고, n은 0 또는 1이다.
일부 구현예에서, A는 옥사졸릴이고, m은 0이고, n은 0 또는 1이다.
일부 구현예에서, A는 티아졸릴이고, m은 0이고, n은 0 또는 1이다.
일부 구현예에서, A는 피라졸릴이고, m은 0이고, n은 0 또는 1이다.
일부 구현예에서, A는 피리딜이고, m은 0이고, n은 0 또는 1이다.
일부 구현예에서, A는 티아졸릴이고, m은 1이고, n은 1이다.
일부 구현예에서, A는 피라졸릴이고, m은 1 또는 2이고, n은 1 또는 2이다.
일부 구현예에서, A는 이미다졸릴이고, m은 1 또는 2이고, n은 1 또는 2이다.
일부 구현예에서, A는 피롤릴이고, m은 1 또는 2이고, n은 1 또는 2이다.
일부 구현예에서, A는 옥사졸릴이고, m은 1이고, n은 1이다.
일부 구현예에서, A는 퓨라닐이고, m은 1 또는 2이고, n은 1 또는 2이다.
일부 구현예에서, A는 이속사졸릴이고, m은 1이고, n은 1이다.
일부 구현예에서, A는 이소티아졸릴이고, m은 1이고, n은 1이다.
일부 구현예에서, A는 트리아졸릴(예를 들어, 1,2,3-트리아졸릴 또는 1,2,4-트리아졸릴), m은 1이고, n은 1이다.
일부 구현예에서, A는 피리디닐이고, m은 1 또는 2이고, n은 1 또는 2이다.
일부 구현예에서, A는 피리미디닐이고, m은 1 또는 2이고, n은 1 또는 2이다.
일부 구현예에서, A는 피라지닐이고, m은 1 또는 2이고, n은 1 또는 2이다.
일부 구현예에서, A는 피리다지닐이고, m은 1 또는 2이고, n은 1 또는 2이다.
일부 구현예에서, A는 트리아지닐이고, m은 1이고, n은 1이다.
일부 구현예에서, A는 하기에 개시된 바와 같이 임의로 치환된, 하기에 개시된 고리들 중 하나이고, 각각의 경우, 물결선
Figure pct00090
에 의해 끊어진 것으로 표시된 결합은 A를 화학식 AA의 S(O)(NHR3)=N 모이어티에 연결한다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A(
Figure pct00091
)는
Figure pct00092
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A는
Figure pct00093
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A는
Figure pct00094
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A는
Figure pct00095
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A는
Figure pct00096
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A는
Figure pct00097
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A는
Figure pct00098
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A는
Figure pct00099
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A는
Figure pct00100
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A는
Figure pct00101
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A는
Figure pct00102
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A는
Figure pct00103
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A는
Figure pct00104
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A는
Figure pct00105
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A는
Figure pct00106
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A는
Figure pct00107
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A는
Figure pct00108
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A는
Figure pct00109
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A는
Figure pct00110
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A는
Figure pct00111
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A는
Figure pct00112
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A는
Figure pct00113
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A는
Figure pct00114
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A는
Figure pct00115
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A는
Figure pct00116
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A는
Figure pct00117
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A는
Figure pct00118
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A는
Figure pct00119
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A는
Figure pct00120
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A는
Figure pct00121
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A는
Figure pct00122
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 A는
Figure pct00123
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 A는
Figure pct00124
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 A는
Figure pct00125
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 A는
Figure pct00126
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 A는
Figure pct00127
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A는
Figure pct00128
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A는
Figure pct00129
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A는
Figure pct00130
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A는
Figure pct00131
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A는
Figure pct00132
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A는
Figure pct00133
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A는
Figure pct00134
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A는
Figure pct00135
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A는
Figure pct00136
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A는
Figure pct00137
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A는
Figure pct00138
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A는
Figure pct00139
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A는
Figure pct00140
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A는
Figure pct00141
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A는
Figure pct00142
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A는
Figure pct00143
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A는
Figure pct00144
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A는
Figure pct00145
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A는
Figure pct00146
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A는
Figure pct00147
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A는
Figure pct00148
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A는
Figure pct00149
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A는
Figure pct00150
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A는
Figure pct00151
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A는
Figure pct00152
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A는
Figure pct00153
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A는
Figure pct00154
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A는
Figure pct00155
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A는
Figure pct00156
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A는
Figure pct00157
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A는
Figure pct00158
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A는
Figure pct00159
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A는
Figure pct00160
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A는
Figure pct00161
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A는
Figure pct00162
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A는
Figure pct00163
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A는
Figure pct00164
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A는
Figure pct00165
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A는
Figure pct00166
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A는
Figure pct00167
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A는
Figure pct00168
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A는
Figure pct00169
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A는
Figure pct00170
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A는
Figure pct00171
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A는
Figure pct00172
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A는
Figure pct00173
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A는
Figure pct00174
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A는
Figure pct00175
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A는
Figure pct00176
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A는
Figure pct00177
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A는
Figure pct00178
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A는
Figure pct00179
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A는
Figure pct00180
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A는
Figure pct00181
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A는
Figure pct00182
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A는
Figure pct00183
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A는
Figure pct00184
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A는
Figure pct00185
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A는
Figure pct00186
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A는
Figure pct00187
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A는
Figure pct00188
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A는
Figure pct00189
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A는
Figure pct00190
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A는
Figure pct00191
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A는
Figure pct00192
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A는
Figure pct00193
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A는
Figure pct00194
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A는
Figure pct00195
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A는
Figure pct00196
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A는
Figure pct00197
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A는
Figure pct00198
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A는
Figure pct00199
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A는
Figure pct00200
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A는
Figure pct00201
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A는
Figure pct00202
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A는
Figure pct00203
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A는
Figure pct00204
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 A는
Figure pct00205
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 A는
Figure pct00206
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 A는
Figure pct00207
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 A는
Figure pct00208
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 A는
Figure pct00209
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 A는
Figure pct00210
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 A는
Figure pct00211
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 A는
Figure pct00212
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 A는
Figure pct00213
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 A는
Figure pct00214
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 A는
Figure pct00215
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 A는
Figure pct00216
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 A는
Figure pct00217
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 A는
Figure pct00218
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 A는
Figure pct00219
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A는
Figure pct00220
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A는
Figure pct00221
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A는
Figure pct00222
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A는
Figure pct00223
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A는
Figure pct00224
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A는
Figure pct00225
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A는
Figure pct00226
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A는
Figure pct00227
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A는
Figure pct00228
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A는
Figure pct00229
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A는
Figure pct00230
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A는
Figure pct00231
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A는
Figure pct00232
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A는
Figure pct00233
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A는
Figure pct00234
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A는
Figure pct00235
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A는
Figure pct00236
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A는
Figure pct00237
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A는
Figure pct00238
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A는
Figure pct00239
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A는
Figure pct00240
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A는
Figure pct00241
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A는
Figure pct00242
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A는
Figure pct00243
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A는
Figure pct00244
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A는
Figure pct00245
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A는
Figure pct00246
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A는
Figure pct00247
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A는 다음으로 구성된 군으로부터 선택된다:
Figure pct00248
,
Figure pct00249
,
Figure pct00250
,
Figure pct00251
,
Figure pct00252
,
Figure pct00253
,
Figure pct00254
,
Figure pct00255
,
Figure pct00256
,
Figure pct00257
,
Figure pct00258
,
Figure pct00259
,
Figure pct00260
,
Figure pct00261
,
Figure pct00262
,
Figure pct00263
,
Figure pct00264
,
Figure pct00265
,
Figure pct00266
,
Figure pct00267
,
Figure pct00268
,
Figure pct00269
,
Figure pct00270
,
Figure pct00271
,
Figure pct00272
,
Figure pct00273
,
Figure pct00274
,
Figure pct00275
,
Figure pct00276
,
Figure pct00277
,
Figure pct00278
,
Figure pct00279
,
Figure pct00280
,
Figure pct00281
,
Figure pct00282
,
Figure pct00283
,
Figure pct00284
,
Figure pct00285
,
Figure pct00286
,
Figure pct00287
,
Figure pct00288
,
Figure pct00289
,
Figure pct00290
,
Figure pct00291
,
Figure pct00292
,
Figure pct00293
,
Figure pct00294
,
Figure pct00295
,
Figure pct00296
, 및
Figure pct00297
.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A는 다음으로 구성된 군으로부터 선택된다:
Figure pct00298
,
Figure pct00299
,
Figure pct00300
,
Figure pct00301
,
Figure pct00302
,
Figure pct00303
,
Figure pct00304
,
Figure pct00305
,
Figure pct00306
,
Figure pct00307
,
Figure pct00308
,
Figure pct00309
,
Figure pct00310
,
Figure pct00311
,
Figure pct00312
,
Figure pct00313
,
Figure pct00314
,
Figure pct00315
,
Figure pct00316
,
Figure pct00317
, 및
Figure pct00318
.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A는 다음으로 구성된 군으로부터 선택된다:
Figure pct00319
,
Figure pct00320
,
Figure pct00321
,
Figure pct00322
,
Figure pct00323
,
Figure pct00324
,
Figure pct00325
,
Figure pct00326
,
Figure pct00327
,
Figure pct00328
,
Figure pct00329
,
Figure pct00330
,
Figure pct00331
,
Figure pct00332
,
Figure pct00333
,
Figure pct00334
,
Figure pct00335
, 및
Figure pct00336
.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A는 다음으로 구성된 군으로부터 선택된다:
Figure pct00337
,
Figure pct00338
,
Figure pct00339
,
Figure pct00340
,
Figure pct00341
, 및
Figure pct00342
.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A는 다음으로 구성된 군으로부터 선택된다:
Figure pct00343
,
Figure pct00344
,
Figure pct00345
,
Figure pct00346
, 및
Figure pct00347
.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A는 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00348
화학식 AA의 화합물의 일부 구현예에서, 고리 A가 페닐인 경우, R1 및 R2는 각각 독립적으로 C3 알킬, C5-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, F, I, CN, NO2, COC2-C6 알킬, CO-C6-C10 아릴, CO(5 내지 10원의 헤테로아릴), CO2C1-C6 알킬, CO2C3-C8 시클로알킬, OCOC2-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, NH2, NHC1-C6 알킬, N(C1-C6 알킬)2, NHCOC1-C6 알킬, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), NHCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), NHCOC2-C6 알키닐, NHCOOC1-C6 알킬, NH-(C=NR13)NR11R12, CONR8R9, SF5, SC1-C6 알킬, S(O2)C1-C6 알킬, S(O2)NR11R12, S(O)C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬로부터 선택되고,
C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬은 하이드록시, 할로, CN, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, CONR8R9, 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), NHCOC1-C6 알킬, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), NHCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), 및 NHCOC2-C6 알키닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R1 또는 R2 C3-C7 시클로알킬, 또는 R1 또는 R2 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬의 각각의 C1-C6 알킬 치환기 및 각각의 C1-C6 알콕시 치환기는 또한, 1 내지 3개의 하이드록시, 할로, NR8R9, 또는 옥소로 임의로 독립적으로 치환되고;
3 내지 7원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), 및 NHCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬)는 할로, C1-C6 알킬, 및 OC1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
또는 인접한 원자 상의 R1과 R2의 한 쌍은 이들을 연결하는 원자와 함께 독립적으로 하나의 단환 또는 이환 C4 또는 C6-C12 탄소환 고리 또는 1 내지 3개의 헤테로원자 및/또는 O, NH, NR13, S, S(O), 및 S(O)2로부터 독립적으로 선택되는 헤테로원자기를 포함하는 하나의 단환 또는 이환 5 내지 12원의 복소환 고리를 형성하고, 탄소환 고리 또는 복소환 고리는 하이드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, OC3-C10 시클로알킬, NR8R9, =NR10, CN, COOC1-C6 알킬, OS(O2)C6-C10 아릴, S(O2)C6-C10 아릴, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-C10 시클로알킬, 3 내지 10원의 헤테로시클로알킬, 및 CONR8R9로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환되고, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, S(O2)C6-C10 아릴, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-C10 시클로알킬, 및 3 내지 10원의 헤테로시클로알킬은 하이드록시, 할로, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C1-C6 알콕시, 옥소, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
화학식 AA의 화합물의 일부 구현예에서, 고리 A가 피리딜인 경우, R1 및 R2는 각각 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, CN, NO2, COC1-C6 알킬, CO-C6-C10 아릴, CO(5 내지 10원의 헤테로아릴), CO2C1-C6 알킬, CO2C3-C8 시클로알킬, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, NH2, NHC2-C6 알킬, N(C1-C6 알킬)2, NHCOC1-C6 알킬, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), NHCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), NHCOC2-C6 알키닐, NHCOOCC1-C6 알킬, NH-(C=NR13)NR11R12, CONR8R9, SF5, SC1-C6 알킬, S(O2)C1-C6 알킬, S(O2)NR11R12, S(O)C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬로부터 선택되고,
C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬은 하이드록시, 할로, CN, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, CONR8R9, 3 내지 5원의 헤테로시클로알킬, 5원의 헤테로아릴, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), NHCOC1-C6 알킬, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), NHCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), 및 NHCOC2-C6 알키닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R1 또는 R2 C3-C7 시클로알킬, 또는 R1 또는 R2 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬의 각각의 C1-C6 알킬 치환기 및 각각의 C1-C6 알콕시 치환기는 또한, 1 내지 3개의 하이드록시, 할로, NR8R9, 또는 옥소로 임의로 독립적으로 치환되고;
3 내지 7원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), 및 NHCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬)는 할로, C1-C6 알킬, 및 OC1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
또는 인접한 원자 상의 R1과 R2의 한 쌍은 이들을 연결하는 원자와 함께 독립적으로 하나의 단환 또는 이환 C4-C12 탄소환 고리 또는 1 내지 3개의 헤테로원자 및/또는 O, NH, NR13, S, S(O), 및 S(O)2로부터 독립적으로 선택되는 헤테로원자기를 포함하는 하나의 단환 또는 이환 5 내지 12원의 복소환 고리를 형성하고, 탄소환 고리 또는 복소환 고리는 하이드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, OC3-C10 시클로알킬, NR8R9, =NR10, CN, COOC1-C6 알킬, OS(O2)C6-C10 아릴, S(O2)C6-C10 아릴, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-C10 시클로알킬, 3 내지 10원의 헤테로시클로알킬, 및 CONR8R9로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환되고, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, S(O2)C6-C10 아릴, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-C10 시클로알킬, 및 3 내지 10원의 헤테로시클로알킬은 하이드록시, 할로, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C1-C6 알콕시, 옥소, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
화학식 AA가 화학식 AA-1인 경우의 고리 A'
일부 구현예에서, A'은 6 내지 10원(예를 들어, 6원)의 헤테로아릴 또는 C6-C10(예를 들어, C6) 단환 또는 이환 아릴, 예컨대 페닐이다.
일부 구현예에서, A'은 6 내지 10원(예를 들어, 6원)의 헤테로아릴 또는 C7-C10(예를 들어, C6) 단환 또는 이환 아릴이다.
일부 구현예에서, A'은 6 내지 10원(예를 들어, 6원)의 헤테로아릴이다.
화학식 AA-1의 화합물의 일부 구현예에서, A'은 C6-C10 아릴이다.
일부 구현예에서, A'은 2개 이상의 헤테로원자를 포함하는 5원의 헤테로아릴이다.
일부 구현예에서, A'은 1개의 헤테로원자 및/또는 N, NH, 및 NR1로부터 선택되는 헤테로원자기를 포함하는 5원의 헤테로아릴이다.
일부 구현예에서, A'은 O 및 S로부터 선택되는 1개의 헤테로원자를 포함하는 5원의 헤테로아릴(여기서 헤테로원자는 S(O)(NHR3)=N 모이어티에 결합하는 헤테로아릴의 위치에 결합되지 않음)이다.
일부 구현예에서, A'은 황 및 임의로 하나 이상의 질소를 함유하는 5원의 헤테로아릴이다.
일부 구현예에서, A'은 C6-C10 아릴이다.
일부 구현예에서, A'은 피라졸릴이 아니다.
일부 구현예에서, A'은 티오페닐(예를 들어, 티오펜-3-일)이다.
일부 구현예에서, A'은 티아졸릴(예를 들어, 티아졸-2-일 또는 티아졸-3-일)이다.
일부 구현예에서, A'은 피라졸릴(예를 들어, 피라졸-2-일)이다.
일부 구현예에서, A'은 이미다졸릴(예를 들어, 이미다졸-2-일)이다.
일부 구현예에서, A'은 나프틸이다.
일부 구현예에서, A'은 퓨라닐이다.
일부 구현예에서, A'은 피리딜이다.
일부 구현예에서, A'은 인다졸릴이다.
일부 구현예에서, A'은 페닐이고, m은 0 또는 1이고, n은 0, 1, 또는 2이다.
일부 구현예에서, A'은 퓨라닐이고, m은 0 또는 1이고, n은 0, 1, 또는 2이다.
일부 구현예에서, A'은 티오페닐이고, m은 0 또는 1이고, n은 0, 1, 또는 2이다.
일부 구현예에서, A'은 티아졸릴이고, m은 0 또는 1이고, n은 0, 1, 또는 2이다.
일부 구현예에서, A'은 피라졸릴이고, m은 0 또는 1이고, n은 0, 1, 또는 2이다.
일부 구현예에서, A'은 피리딜이고, m은 0 또는 1이고, n은 0, 1, 또는 2이다.
일부 구현예에서, A'은 인다졸릴이고, m은 0 또는 1이고, n은 0, 1, 또는 2이다.
일부 구현예에서, A'은 티아졸릴이고, m은 1이고, n은 1이다.
일부 구현예에서, A'은 피라졸릴이고, m은 1 또는 2이고, n은 1 또는 2이다.
일부 구현예에서, A'은 이미다졸릴이고, m은 1 또는 2이고, n은 1 또는 2이다.
일부 구현예에서, A'은 피롤릴이고, m은 1 또는 2이고, n은 1 또는 2이다.
일부 구현예에서, A'은 옥사졸릴이고, m은 1이고, n은 1이다.
일부 구현예에서, A'은 퓨라닐이고, m은 1 또는 2이고, n은 1 또는 2이다.
일부 구현예에서, A'은 이속사졸릴이고, m은 1이고, n은 1이다.
일부 구현예에서, A'은 이소티아졸릴이고, m은 1이고, n은 1이다.
일부 구현예에서, A'은 트리아졸릴(예를 들어, 1,2,3-트리아졸릴 또는 1,2,4-트리아졸릴), m은 1이고, n은 1이다.
일부 구현예에서, A'은 피리디닐이고, m은 1 또는 2이고, n은 1 또는 2이다.
일부 구현예에서, A'은 피리미디닐이고, m은 1 또는 2이고, n은 1 또는 2이다.
일부 구현예에서, A'은 피라지닐이고, m은 1 또는 2이고, n은 1 또는 2이다.
일부 구현예에서, A'은 피리다지닐이고, m은 1 또는 2이고, n은 1 또는 2이다.
일부 구현예에서, A'은 트리아지닐이고, m은 1이고, n은 1이다.
일부 구현예에서, A'은 하기에 개시된 바와 같이 임의로 치환된, 하기에 개시된 고리들 중 하나이고, 각각의 경우, 물결선
Figure pct00349
에 의해 끊어진 것으로 표시된 결합은 A를 화학식 AA의 S(O)(NHR3)=N 모이어티에 연결한다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A'(
Figure pct00350
)은
Figure pct00351
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A'은
Figure pct00352
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A'은
Figure pct00353
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A'은
Figure pct00354
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A'은
Figure pct00355
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A'은
Figure pct00356
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A'은
Figure pct00357
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A'은
Figure pct00358
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A'은
Figure pct00359
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A'은
Figure pct00360
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A'은
Figure pct00361
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A'은
Figure pct00362
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A'은
Figure pct00363
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A'은
Figure pct00364
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A'은
Figure pct00365
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A'은
Figure pct00366
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A'은
Figure pct00367
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A'은
Figure pct00368
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A'은
Figure pct00369
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A'은
Figure pct00370
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A'은
Figure pct00371
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A'은
Figure pct00372
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A'은
Figure pct00373
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A'은
Figure pct00374
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A'은
Figure pct00375
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A'은
Figure pct00376
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A'은
Figure pct00377
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A'은
Figure pct00378
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A'은
Figure pct00379
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A'은
Figure pct00380
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A'은
Figure pct00381
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A'은
Figure pct00382
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 A'은
Figure pct00383
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 A'은
Figure pct00384
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 A'은
Figure pct00385
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 A'은
Figure pct00386
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 A'은
Figure pct00387
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A'은
Figure pct00388
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A'은
Figure pct00389
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A'은
Figure pct00390
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A'은
Figure pct00391
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A'은
Figure pct00392
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A'은
Figure pct00393
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A'은
Figure pct00394
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A'은
Figure pct00395
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A'은
Figure pct00396
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A'은
Figure pct00397
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A'은
Figure pct00398
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A'은
Figure pct00399
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A'은
Figure pct00400
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A'은
Figure pct00401
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A'은
Figure pct00402
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A'은
Figure pct00403
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A'은
Figure pct00404
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A'은
Figure pct00405
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A'은
Figure pct00406
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A'은
Figure pct00407
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A'은
Figure pct00408
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A'은
Figure pct00409
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A'은
Figure pct00410
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A'은
Figure pct00411
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A'은
Figure pct00412
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A'은
Figure pct00413
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A'은
Figure pct00414
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A'은
Figure pct00415
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A'은
Figure pct00416
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A'은
Figure pct00417
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A'은
Figure pct00418
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A'은
Figure pct00419
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A'은
Figure pct00420
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A'은
Figure pct00421
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A'은
Figure pct00422
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A'은
Figure pct00423
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A'은
Figure pct00424
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A'은
Figure pct00425
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A'은
Figure pct00426
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A'은
Figure pct00427
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A'은
Figure pct00428
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A'은
Figure pct00429
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A'은
Figure pct00430
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A'은
Figure pct00431
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A'은
Figure pct00432
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A'은
Figure pct00433
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A'은
Figure pct00434
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A'은
Figure pct00435
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A'은
Figure pct00436
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A'은
Figure pct00437
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 A'은
Figure pct00438
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 A'은
Figure pct00439
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 A'은
Figure pct00440
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 A'은
Figure pct00441
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 A'은
Figure pct00442
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 A'은
Figure pct00443
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 A'은
Figure pct00444
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 A'은
Figure pct00445
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 A'은
Figure pct00446
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 A'은
Figure pct00447
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 A'은
Figure pct00448
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 A'은
Figure pct00449
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 A'은
Figure pct00450
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A'은
Figure pct00451
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A'은
Figure pct00452
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A'은
Figure pct00453
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A'은
Figure pct00454
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A'은
Figure pct00455
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A'은
Figure pct00456
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A'은
Figure pct00457
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A'은
Figure pct00458
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A'은
Figure pct00459
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A'은
Figure pct00460
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A'은
Figure pct00461
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A'은
Figure pct00462
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A'은
Figure pct00463
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A'은
Figure pct00464
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A'은
Figure pct00465
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A'은
Figure pct00466
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A'은
Figure pct00467
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A'은
Figure pct00468
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A'은
Figure pct00469
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A'은
Figure pct00470
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A'은
Figure pct00471
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A'은
Figure pct00472
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A'은
Figure pct00473
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A'은
Figure pct00474
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A'은
Figure pct00475
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A'은 다음으로 구성된 군으로부터 선택된다:
Figure pct00476
,
Figure pct00477
,
Figure pct00478
,
Figure pct00479
,
Figure pct00480
,
Figure pct00481
,
Figure pct00482
,
Figure pct00483
,
Figure pct00484
,
Figure pct00485
,
Figure pct00486
,
Figure pct00487
,
Figure pct00488
,
Figure pct00489
,
Figure pct00490
,
Figure pct00491
,
Figure pct00492
,
Figure pct00493
,
Figure pct00494
,
Figure pct00495
,
Figure pct00496
,
Figure pct00497
,
Figure pct00498
,
Figure pct00499
,
Figure pct00500
,
Figure pct00501
,
Figure pct00502
,
Figure pct00503
,
Figure pct00504
,
Figure pct00505
,
Figure pct00506
,
Figure pct00507
,
Figure pct00508
,
Figure pct00509
,
Figure pct00510
,
Figure pct00511
,
Figure pct00512
,
Figure pct00513
,
Figure pct00514
,
Figure pct00515
,
Figure pct00516
,
Figure pct00517
,
Figure pct00518
,
Figure pct00519
,
Figure pct00520
,
Figure pct00521
,
Figure pct00522
, 및
Figure pct00523
.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A'은 다음으로 구성된 군으로부터 선택된다:
Figure pct00524
,
Figure pct00525
,
Figure pct00526
,
Figure pct00527
,
Figure pct00528
,
Figure pct00529
,
Figure pct00530
,
Figure pct00531
,
Figure pct00532
,
Figure pct00533
,
Figure pct00534
,
Figure pct00535
,
Figure pct00536
,
Figure pct00537
,
Figure pct00538
,
Figure pct00539
,
Figure pct00540
,
Figure pct00541
,
Figure pct00542
,
Figure pct00543
, 및
Figure pct00544
.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A'은 다음으로 구성된 군으로부터 선택된다:
Figure pct00545
,
Figure pct00546
,
Figure pct00547
,
Figure pct00548
,
Figure pct00549
,
Figure pct00550
,
Figure pct00551
,
Figure pct00552
,
Figure pct00553
,
Figure pct00554
,
Figure pct00555
,
Figure pct00556
,
Figure pct00557
,
Figure pct00558
,
Figure pct00559
,
Figure pct00560
,
Figure pct00561
, 및
Figure pct00562
.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A'은 다음으로 구성된 군으로부터 선택된다:
Figure pct00563
,
Figure pct00564
,
Figure pct00565
,
Figure pct00566
,
Figure pct00567
, 및
Figure pct00568
.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A'은 다음으로 구성된 군으로부터 선택된다:
Figure pct00569
,
Figure pct00570
, 및
Figure pct00571
.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A'은 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00572
화학식 AA-1의 화합물의 일부 구현예에서, 고리 A'이 페닐인 경우, R1 및 R2는 각각 독립적으로 C3 알킬, C5-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, F, I, CN, NO2, COC2-C6 알킬, CO-C6-C10 아릴, CO(5 내지 10원의 헤테로아릴), CO2C1-C6 알킬, CO2C3-C8 시클로알킬, OCOC2-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, NH2, NHC1-C6 알킬, N(C1-C6 알킬)2, NHCOC1-C6 알킬, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), NHCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), NHCOC2-C6 알키닐, NHCOOCC1-C6 알킬, NH-(C=NR13)NR11R12, CONR8R9, SF5, SC1-C6 알킬, S(O2)C1-C6 알킬, S(O2)NR11R12, S(O)C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬로부터 선택되고,
C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬은 하이드록시, 할로, CN, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, CONR8R9, 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), NHCOC1-C6 알킬, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), NHCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), 및 NHCOC2-C6 알키닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R1 또는 R2 C3-C7 시클로알킬, 또는 R1 또는 R2 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬의 각각의 C1-C6 알킬 치환기 및 각각의 C1-C6 알콕시 치환기는 또한, 1 내지 3개의 하이드록시, 할로, NR8R9, 또는 옥소로 임의로 독립적으로 치환되고;
3 내지 7원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), 및 NHCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬)는 할로, C1-C6 알킬, 및 OC1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
또는 인접한 원자 상의 R1과 R2의 한 쌍은 이들을 연결하는 원자와 함께 독립적으로 하나의 단환 또는 이환 C4 또는 C6-C12 탄소환 고리 또는 1 내지 3개의 헤테로원자 및/또는 O, NH, NR13, S, S(O), 및 S(O)2로부터 독립적으로 선택되는 헤테로원자기를 포함하는 하나의 단환 또는 이환 5 내지 12원의 복소환 고리를 형성하고, 탄소환 고리 또는 복소환 고리는 하이드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, OC3-C10 시클로알킬, NR8R9, =NR10, CN, COOC1-C6 알킬, OS(O2)C6-C10 아릴, S(O2)C6-C10 아릴, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-C10 시클로알킬, 3 내지 10원의 헤테로시클로알킬, 및 CONR8R9로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환되고, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, S(O2)C6-C10 아릴, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-C10 시클로알킬, 및 3 내지 10원의 헤테로시클로알킬은 하이드록시, 할로, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C1-C6 알콕시, 옥소, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
화학식 AA-1의 화합물의 일부 구현예에서, 고리 A가 피리딜인 경우, R1 및 R2는 각각 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, CN, NO2, COC1-C6 알킬, CO-C6-C10 아릴, CO(5 내지 10원의 헤테로아릴), CO2C1-C6 알킬, CO2C3-C8 시클로알킬, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, NH2, NHC2-C6 알킬, N(C1-C6 알킬)2, NHCOC1-C6 알킬, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), NHCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), NHCOC2-C6 알키닐, NHCOOCC1-C6 알킬, NH-(C=NR13)NR11R12, CONR8R9, SF5, SC1-C6 알킬, S(O2)C1-C6 알킬, S(O2)NR11R12, S(O)C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬로부터 선택되고,
C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬은 하이드록시, 할로, CN, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, CONR8R9, 3 내지 5원의 헤테로시클로알킬, 5원의 헤테로아릴, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), NHCOC1-C6 알킬, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), NHCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), 및 NHCOC2-C6 알키닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R1 또는 R2 C3-C7 시클로알킬, 또는 R1 또는 R2 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬의 각각의 C1-C6 알킬 치환기 및 각각의 C1-C6 알콕시 치환기는 또한, 1 내지 3개의 하이드록시, 할로, NR8R9, 또는 옥소로 임의로 독립적으로 치환되고;
3 내지 7원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), 및 NHCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬)는 할로, C1-C6 알킬, 및 OC1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
또는 인접한 원자 상의 R1과 R2의 한 쌍은 이들을 연결하는 원자와 함께 독립적으로 하나의 단환 또는 이환 C4-C12 탄소환 고리 또는 1 내지 3개의 헤테로원자 및/또는 O, NH, NR13, S, S(O), 및 S(O)2로부터 독립적으로 선택되는 헤테로원자기를 포함하는 하나의 단환 또는 이환 5 내지 12원의 복소환 고리를 형성하고, 탄소환 고리 또는 복소환 고리는 하이드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, OC3-C10 시클로알킬, NR8R9, =NR10, CN, COOC1-C6 알킬, OS(O2)C6-C10 아릴, S(O2)C6-C10 아릴, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-C10 시클로알킬, 3 내지 10원의 헤테로시클로알킬, 및 CONR8R9로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환되고, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, S(O2)C6-C10 아릴, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-C10 시클로알킬, 및 3 내지 10원의 헤테로시클로알킬은 하이드록시, 할로, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C1-C6 알콕시, 옥소, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
화학식 AA가 화학식 AA-2인 경우의 고리 A"
일부 구현예에서, A"은 O 및 S로부터 선택되는 1개의 헤테로원자를 포함하는 5원의 헤테로아릴(여기서 헤테로원자는 S(O)(NHR3)=N 모이어티에 결합하는 헤테로아릴의 위치에 결합됨)이다.
일부 구현예에서, A"은 티오펜-2-일이다.
일부 구현예에서, A"은 퓨란-2-일이다.
일부 구현예에서, A"은 하기에 개시된 바와 같이 임의로 치환된, 하기에 개시된 고리들 중 하나이고, 각각의 경우, 물결선
Figure pct00573
에 의해 끊어진 것으로 표시된 결합은 A를 화학식 AA의 S(O)(NHR3)=N 모이어티에 연결한다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A"(
Figure pct00574
)은
Figure pct00575
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A"은
Figure pct00576
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A"은
Figure pct00577
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A"은
Figure pct00578
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A"은
Figure pct00579
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A"은
Figure pct00580
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A"은
Figure pct00581
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A"은
Figure pct00582
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A"은
Figure pct00583
이다.
화학식 AA가 화학식 AA-3인 경우의 고리 A"
일부 구현예에서, A"은 O 및 S로부터 선택되는 1개의 헤테로원자를 포함하는 5원의 헤테로아릴(여기서 헤테로원자는 S(O)(NHR3)=N 모이어티에 결합하는 헤테로아릴의 위치에 결합됨)이다.
일부 구현예에서, A"은 티오펜-2-일이다.
일부 구현예에서, A"은 퓨란-2-일이다.
일부 구현예에서, A"은 2개의 R1'으로 치환된 퓨란-2-일이다.
일부 구현예에서, A"은 2개의 R2'으로 치환된 퓨란-2-일이다.
일부 구현예에서, A"은 1개의 R1'으로 치환되고 1개의 R2'으로 치환된 퓨란-2-일이다.
일부 구현예에서, A"은 2개의 R1'으로 치환된 티오펜-2-일이다.
일부 구현예에서, A"은 2개의 R2'으로 치환된 티오펜-2-일이다.
일부 구현예에서, A"은 1개의 R1'으로 치환되고 1개의 R2'으로 치환된 티오펜-2-일이다.
일부 구현예에서, A"은 하기에 개시된 바와 같이 임의로 치환된, 하기에 개시된 고리들 중 하나이고, 각각의 경우, 물결선
Figure pct00584
에 의해 끊어진 것으로 표시된 결합은 A"을 화학식 AA의 S(O)(NHR3)=N 모이어티에 연결한다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A(
Figure pct00585
)는
Figure pct00586
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A"은
Figure pct00587
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A"은
Figure pct00588
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A"은
Figure pct00589
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A"은
Figure pct00590
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A"은
Figure pct00591
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A"은
Figure pct00592
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A는 다음으로 구성된 군으로부터 선택된다:
Figure pct00593
및
Figure pct00594
.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A는
Figure pct00595
이다.
화합물이 화학식 AA-4의 화합물인 경우의 고리 A"
일부 구현예에서, A"은 O 및 S로부터 선택되는 1개의 헤테로원자를 포함하는 5원의 헤테로아릴(여기서 헤테로원자는 S(O)(NHR3)=N 모이어티에 결합하는 헤테로아릴의 위치에 결합됨)이다.
일부 구현예에서, A"은 티오펜-2-일이다.
일부 구현예에서, A"은 퓨란-2-일이다.
일부 구현예에서, A"은 하기에 개시된 바와 같이 임의로 치환된, 하기에 개시된 고리들 중 하나이고, 각각의 경우, 물결선
Figure pct00596
에 의해 끊어진 것으로 표시된 결합은 A를 화학식 AA의 S(O)(NHR3)=N 모이어티에 연결한다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A(
Figure pct00597
)는
Figure pct00598
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A"은
Figure pct00599
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A"은
Figure pct00600
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A"은
Figure pct00601
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A"은
Figure pct00602
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A"은
Figure pct00603
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A"은
Figure pct00604
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A"은
Figure pct00605
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A"은
Figure pct00606
이다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A"은
Figure pct00607
이다.
화학식 AA가 화학식 AA-5인 경우의 고리
Figure pct00608
일부 구현예에서,
Figure pct00609
는
Figure pct00610
이다.
일부 구현예에서,
Figure pct00611
는
Figure pct00612
이다.
일부 구현예에서,
Figure pct00613
는
Figure pct00614
이다.
일부 구현예에서,
Figure pct00615
는
Figure pct00616
이다.
일부 구현예에서,
Figure pct00617
는
Figure pct00618
이다.
일부 구현예에서,
Figure pct00619
는
Figure pct00620
이다.
일부 구현예에서,
Figure pct00621
는
Figure pct00622
이다.
R 1 , R 1' , R 2 , R 2' , 및 R 2" 기
R 1 및 R 2 기
일부 구현예에서, 존재하는 경우 R1은 독립적으로, 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 하나 이상의 할로, 옥소, C1-C6 알콕시, 또는 NR8R9로 임의로 치환된 C1-C6 알킬; 하나 이상의 하이드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬, 또는 NR8R9로 임의로 치환된 C3-C7 시클로알킬(C1-C6 알콕시 또는 C1-C6 알킬은 또한, 1 내지 3개의 하이드록시, 할로, NR8R9, 또는 옥소로 임의로 치환됨); 하나 이상의 하이드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, 또는 NR8R9로 임의로 치환된 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬(C1-C6 알콕시 또는 C1-C6 알킬은 또한, 1 내지 3개의 하이드록시, 할로, NR8R9, 또는 옥소로 임의로 치환됨); C1-C6 할로알킬; C1-C6 알콕시; C1-C6 할로알콕시; 할로; CN; CO-C1-C6 알킬; CO-C6-C10 아릴; CO(5 내지 10원의 헤테로아릴); CO2C1-C6 알킬; CO2C3-C8 시클로알킬; OCOC1-C6 알킬; OCOC6-C10 아릴; OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴); OCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬); C6-C10 아릴; 5 내지 10원의 헤테로아릴; NH2; NHC1-C6 알킬; N(C1-C6 알킬)2; CONR8R9; SF5; S(O2)NR11R12; S(O)C1-C6 알킬; 및 S(O2)C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 존재하는 경우 R1은 독립적으로, 하나 이상의 하이드록실, 할로, 또는 NR8R9로 임의로 치환된 C1-C6 알킬로 구성된 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 존재하는 경우 R1은 1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일; 1,2-디하이드록시-2-프로필; 메틸; 에틸; 디플루오로메틸; 이소프로필; 2-하이드록시-2-프로필; 하이드록시메틸; 1-하이드록시에틸; 2-하이드록시에틸; 1-하이드록시-2-프로필; 1-하이드록시-1-시클로프로필; 1-하이드록시-1-시클로부틸; 1-하이드록시-1-시클로펜틸; 1-하이드록시-1-시클로헥실; 모르폴리닐; 1,3-디옥솔란-2-일; COCH3; COCH2CH3; 2-메톡시-2-프로필; (디메틸아미노)메틸; (메틸아미노)메틸; 1-(디메틸아미노)에틸; 플루오로; 클로로; 페닐; 피리딜; 피라졸릴; S(O2)CH3; 및 S(O2)NR11R12로 구성된 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 존재하는 경우 R1은 1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일; 메틸; 디플루오로메틸; 이소프로필; 2-하이드록시-2-프로필; 하이드록시메틸; 1-하이드록시에틸; 2-하이드록시에틸; 1-하이드록시-2-프로필; 1-하이드록시-1-시클로프로필; 1-하이드록시-1-시클로부틸; 1-하이드록시-1-시클로펜틸; 1-하이드록시-1-시클로헥실; 모르폴리닐; 1,3-디옥솔란-2-일; COCH3; COCH2CH3; 2-메톡시-2-프로필; (디메틸아미노)메틸; 1-(디메틸아미노)에틸; 플루오로; 클로로; 페닐; 피리딜; 피라졸릴; S(O2)CH3; 및 S(O2)NR11R12로 구성된 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 존재하는 경우 R1은 메틸; 디플루오로메틸; 2-하이드록시-2-프로필; 하이드록시메틸; (디메틸아미노)메틸; 및 플루오로로 구성된 군으로부터 선택된다. 예를 들어, R1은 2-하이드록시-2-프로필이다. 예를 들어, R1은 플루오로이다.
일부 구현예에서, 존재하는 경우 R1은 메틸; 에틸; 디플루오로메틸; 2-하이드록시-2-프로필; 1,2-디하이드록시-2-프로필; 하이드록시메틸; (디메틸아미노)메틸; (메틸아미노)메틸; 및 플루오로로 구성된 군으로부터 선택된다. 예를 들어, R1은 2-하이드록시-2-프로필 또는 1,2-디하이드록시-2-프로필이다(예를 들어, R1은 2-하이드록시-2-프로필이거나; 또는 R1은 1,2-디하이드록시-2-프로필이다).
일부 구현예에서, 존재하는 경우 R2는 독립적으로, 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 하나 이상의 할로, 옥소, C1-C6 알콕시, 또는 NR8R9로 임의로 치환된 C1-C6 알킬; 하나 이상의 하이드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬, 또는 NR8R9로 임의로 치환된 C3-C7 시클로알킬(C1-C6 알콕시 또는 C1-C6 알킬은 또한, 1 내지 3개의 하이드록시, 할로, NR8R9, 또는 옥소로 임의로 치환됨); 하나 이상의 하이드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, 또는 NR8R9로 임의로 치환된 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬(C1-C6 알콕시 또는 C1-C6 알킬은 또한, 1 내지 3개의 하이드록시, 할로, NR8R9, 또는 옥소로 임의로 치환됨); C1-C6 할로알킬; C1-C6 알콕시; C1-C6 할로알콕시; 할로; CN; CO-C1-C6 알킬; CO-C6-C10 아릴; CO(5 내지 10원의 헤테로아릴); CO2C1-C6 알킬; CO2C3-C8 시클로알킬; OCOC1-C6 알킬; OCOC6-C10 아릴; OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴); OCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬); C6-C10 아릴; 5 내지 10원의 헤테로아릴; NH2; NHC1-C6 알킬; N(C1-C6 알킬)2; CONR8R9; SF5; S(O2)NR11R12; S(O)C1-C6 알킬; 및 S(O2)C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 존재하는 경우 R2는 독립적으로, 하나 이상의 하이드록실, 할로, 또는 NR8R9로 임의로 치환된 C1-C6 알킬로 구성된 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 존재하는 경우 R2는 1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일; 1,2-디하이드록시-2-프로필; 메틸; 에틸; 디플루오로메틸; 이소프로필; 2-하이드록시-2-프로필; 하이드록시메틸; 1-하이드록시에틸; 2-하이드록시에틸; 1-하이드록시-2-프로필; 1-하이드록시-1-시클로프로필; 1-하이드록시-1-시클로부틸; 1-하이드록시-1-시클로펜틸; 1-하이드록시-1-시클로헥실; 모르폴리닐; 1,3-디옥솔란-2-일; COCH3; COCH2CH3; 2-메톡시-2-프로필; (디메틸아미노)메틸; (메틸아미노)메틸; 1-(디메틸아미노)에틸; 플루오로; 클로로; 페닐; 피리딜; 피라졸릴; S(O2)CH3; 및 S(O2)NR11R12로 구성된 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 존재하는 경우 R2는 1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일; 메틸; 디플루오로메틸; 이소프로필; 2-하이드록시-2-프로필; 하이드록시메틸; 1-하이드록시에틸; 2-하이드록시에틸; 1-하이드록시-2-프로필; 1-하이드록시-1-시클로프로필; 1-하이드록시-1-시클로부틸; 1-하이드록시-1-시클로펜틸; 1-하이드록시-1-시클로헥실; 모르폴리닐; 1,3-디옥솔란-2-일; COCH3; COCH2CH3; 2-메톡시-2-프로필; (디메틸아미노)메틸; 1-(디메틸아미노)에틸; 플루오로; 클로로; 페닐; 피리딜; 피라졸릴; S(O2)CH3; 및 S(O2)NR11R12로 구성된 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 존재하는 경우 R2는 메틸; 에틸; 디플루오로메틸; 2-하이드록시-2-프로필; 하이드록시메틸; 1,2-디하이드록시-2-프로필; (디메틸아미노)메틸; (메틸아미노)메틸; 및 플루오로로 구성된 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 존재하는 경우 R2는 메틸; 디플루오로메틸; 2-하이드록시-2-프로필; 하이드록시메틸; (디메틸아미노)메틸; 및 플루오로로 구성된 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 존재하는 경우 하나 이상의 R1은 독립적으로 하나 이상의 하이드록시로 치환된 C1-C6 알킬이다.
이러한 특정 구현예에서, 하나 이상의 R1은 독립적으로 1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일; 2-하이드록시-2-프로필; 하이드록시메틸; 1-하이드록시에틸; 2-하이드록시에틸; 1-하이드록시-2-프로필; 1,2-디하이드록시-2-프로필; 및 1,2,3-트리하이드록시-2-프로필로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 존재하는 경우 하나 이상의 R1은 독립적으로 하나 이상의 하이드록시로 치환되고 하나 이상의(예를 들어, 하나의) NR8R9로 추가로 치환된 C1-C6 알킬이다.
이러한 특정 구현예에서, 하나 이상의 R1은 독립적으로 1-아미노-2-하이드록시-프로프-2-일; 1-아세트아미도-2-하이드록시-프로프-2-일; 및 1-(tert-부톡시카보닐)아미노-2-하이드록시-프로프-2-일로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 존재하는 경우 하나 이상의 R1은 독립적으로 하나 이상의 하이드록시로 치환되고 하나 이상의(예를 들어, 하나의) R15로 추가로 치환된 C1-C6 알킬이다.
이러한 특정 구현예(예를 들어, a2 = 1 또는 2)에서, 하나 이상의 R1은 독립적으로 1-(2-하이드록시에톡시)-2-하이드록시-2-프로필; 1-(2-벤질옥시에톡시)-2-하이드록시-2-프로필; 및 1-(2-메톡시에톡시)-2-하이드록시-2-프로필로부터 선택된다.
이러한 특정 구현예에서 (예를 들어, a2 = 1), 하나 이상의 R1은 독립적으로 1-(2-하이드록시에톡시)-2-하이드록시-2-프로필 및 1-(2-메톡시에톡시)-2-하이드록시-2-프로필로부터 선택된다.
특정 구현예(예를 들어, a2 = 1)에서, 하나 이상의 R1은 독립적으로 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00623
,
Figure pct00624
, 및
Figure pct00625
.
특정 구현예(예를 들어, a2 > 1)에서, 하나 이상의 R1은
Figure pct00626
이다.
일부 구현예에서, 하나 이상의 R1은 독립적으로 하나 이상의(예를 들어, 하나의) NR8R9로 치환되고 하나 이상의 할로로 추가로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다.
이러한 특정 구현예에서, 하나 이상의 R1은 독립적으로 다음으로부터 선택된다: (메틸아미노)메틸; (2,2-디플루오로에트-1-일)(메틸)아미노메틸; (2,2,2-트리플루오로에트-1-일)(메틸)아미노메틸; (디메틸아미노)메틸; 1-(디메틸아미노)에틸; 2-((메틸)아미노메틸)-프로프-2-일; 2-((메틸)아미노)-프로프-2-일; (메틸)(시클로프로필메틸)아미노메틸; (메틸)(2-(디메틸아미노)에트-1-일)아미노메틸; (시클로부틸)(메틸)아미노메틸; 1-(시클로부틸)아미노-에트-1-일; 이소프로필아미노메틸; (시클로부틸)아미노메틸; 시클로헵틸아미노메틸; 테트라하이드로피라닐아미노메틸; sec-부틸아미노메틸; 에틸아미노메틸; 알릴아미노메틸; (2,2-디플루오로에트-1-일)아미노메틸; (2-메톡시-에트-1-일)아미노메틸; (2-메톡시-에트-1-일)(메틸)아미노메틸; 2-플루오로-1-디메틸아미노-에트-1-일; 1-디메틸아미노-2,2-디플루오로에트-1-일; 1-디메틸아미노-2,2,2-트리플루오로에트-1-일; 1-디메틸아미노-2,2,2-트리메틸에트-1-일; 및 디메틸아미노(시클로프로필)메틸(예를 들어, 하나 이상의 R1은 디메틸아미노메틸 또는 메틸아미노메틸임).
일부 구현예에서, 하나 이상의 R1은 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다. 이러한 특정 구현예에서, 하나 이상의 R1은 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 C2-C6 알킬이다. 비 제한적인 예로서, R1은 에틸 또는 디플루오로메틸이다.
일부 구현예에서, 존재하는 경우 하나 이상의 R1은 하나 이상의 옥소로 임의로 치환되고 하나 이상의 C1-C6 알킬로 추가로 임의로 치환된 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬이다. 예를 들어, R1은 5-메틸-옥사졸린-2-온-5-일이다.
R1의 임의의 전술한 구현예 중 일부에서, 하나 이상의 R2는 C1-C6 알킬, 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 하나 이상의 C1-C6 알콕시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 및 할로로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구현예에서, R1과 R2는 인접한 원자에 존재하고, 이들을 연결하는 원자와 함께, 독립적으로 하나의 단환 또는 이환 C4-C12 탄소환 고리(예를 들어, C5 또는 C6 탄소환 고리) 또는 하나의 단환 또는 이환 5 내지 12원의 복소환 고리를 형성하고, 이때, a) 각각의 인접한 원자가 탄소 원자인 경우, 복소환 고리는 1 내지 3개의 헤테로원자 및/또는 O, NH, NR13, S, S(O), 및 S(O)2로부터 독립적으로 선택되는 헤테로원자기를 포함하고; b) 인접한 원자 중 하나 또는 둘 다가 질소 원자인 경우, 복소환 고리는 (R1 및/또는 R2에 부착된 전술한 질소 원자 이외에) 0 내지 2개의 헤테로원자 및/또는 O, NH, NR13, S, S(O), 및 S(O)2로부터 독립적으로 선택되는 헤테로원자기를 포함하고, 탄소환 고리 또는 복소환 고리는 하이드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알킬(예를 들어, 메틸), C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시(예를 들어, 이소프로폭실), OC3-C10 시클로알킬, NR8R9, =NR10, CN, COOC1-C6 알킬, S(O2)C6-C10 아릴, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-C10 시클로알킬, 3 내지 10원의 헤테로시클로알킬(예를 들어, 아제티디닐 또는 옥세타닐), 및 CONR8R9로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환되고, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, S(O2)C6-C10 아릴, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-C10 시클로알킬, 및 3 내지 10원의 헤테로시클로알킬은 하이드록시, 할로(예를 들어, 플루오로), C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C1-C6 알콕시, 옥소, NR8R9(예를 들어, 아미노, 메틸아미노, 또는 디메틸아미노), =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
일부 구현예에서, R1과 R2는 인접한 원자에 존재하고, 이들을 연결하는 원자와 함께, 하이드록시, 할로, 옥소, 메틸, 이소프로폭실, 아제티디닐, 옥세타닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기(메틸, 이소프로폭실, 아제티디닐, 및 옥세타닐은 하이드록시, 플루오로, 아미노, 메틸아미노, 및 디메틸아미노로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환됨)로 임의로 독립적으로 치환되는 하나의 단환 또는 이환 C5-C6 탄소환 고리를 독립적으로 형성하거나; 또는
R1과 R2는 인접한 원자에 존재하고, 함께 취해져, 독립적으로
Figure pct00627
,
Figure pct00628
,
Figure pct00629
, 또는
Figure pct00630
를 형성하고, 이들 각각은 하이드록시, 할로, 옥소, 메틸, 이소프로폭실, 아제티디닐, 옥세타닐로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되며, 메틸, 이소프로폭실, 아제티디닐, 및 옥세타닐은 하이드록시, 플루오로, 아미노, 메틸아미노, 및 디메틸아미노로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고; 별표는 탄소 원자에 대한 부착점을 나타내고;
Figure pct00631
는 탄소 또는 질소 원자에 대한 부착점을 나타낸다.
일부 구현예에서, R1과 R2는 인접한 원자에 존재하고, 이들을 연결하는 원자와 함께, 적어도 하나의 이환 스피로환 C4-C12 탄소환 고리를 독립적으로 형성하고, 탄소환 고리는 하이드록시, 할로, 옥소, 메틸, 이소프로폭실, 아제티디닐, 옥세타닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기(메틸, 이소프로폭실, 아제티디닐, 및 옥세타닐은 하이드록시, 플루오로, 아미노, 메틸아미노, 및 디메틸아미노로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환됨)로 임의로 치환된다.
일부 구현예에서, R1과 R2는 인접한 원자에 존재하고, 이들을 연결하는 원자와 함께, 적어도 하나의 이환 스피로환 5 내지 12원의 복소환 고리를 독립적으로 형성하고, a) 각각의 인접한 원자가 탄소 원자인 경우, 복소환 고리는 1 내지 3개의 헤테로원자 및/또는 O, NH, NR13, S, S(O), 및 S(O)2로부터 독립적으로 선택되는 헤테로원자기를 포함하고; b) 인접한 원자 중 하나 또는 둘 다가 질소 원자인 경우, 복소환 고리는 (R1 및/또는 R2에 부착된 전술한 질소 원자 이외에) 0 내지 2개의 헤테로원자 및/또는 O, NH, NR13, S, S(O), 및 S(O)2로부터 독립적으로 선택되는 헤테로원자기를 포함하고, 탄소환 또는 복소환 고리는 하이드록시, 할로, 옥소, 메틸, 이소프로폭실, 아제티디닐, 옥세타닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 메틸, 이소프로폭실, 아제티디닐, 및 옥세타닐은 하이드록시, 플루오로, 아미노, 메틸아미노, 및 디메틸아미노로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
일부 구현예에서, R1과 R2는 상이하다.
일부 구현예에서, R1과 R2는 동일하다.
일부 구현예에서, R1은 R2에 대해 파라 또는 메타 위치이다.
일부 구현예에서, R1은 R2에 대해 파라 또는 오르토 위치이다.
일부 구현예에서, R1은 R2에 대해 오르토 또는 메타 위치이다.
일부 구현예에서, R1은 R2에 대해 파라 위치이다.
일부 구현예에서, R1은 R2에 대해 메타 위치이다.
일부 구현예에서, R1은 R2에 대해 오르토 위치이다.
화학식 AA가 화학식 AA-1인 경우의 R 1 및 R 2 기
일부 구현예에서, 존재하는 경우 R1은 독립적으로, 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 하나 이상의 할로, 옥소, C1-C6 알콕시, 또는 NR8R9로 임의로 치환된 C1-C6 알킬; 하나 이상의 하이드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬, 또는 NR8R9로 임의로 치환된 C3-C7 시클로알킬(C1-C6 알콕시 또는 C1-C6 알킬은 또한, 1 내지 3개의 하이드록시, 할로, NR8R9, 또는 옥소로 임의로 치환됨); 하나 이상의 하이드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, 또는 NR8R9로 임의로 치환된 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬(C1-C6 알콕시 또는 C1-C6 알킬은 또한, 1 내지 3개의 하이드록시, 할로, NR8R9, 또는 옥소로 임의로 치환됨); C1-C6 할로알킬; C1-C6 알콕시; C1-C6 할로알콕시; 할로; CN; CO-C1-C6 알킬; CO-C6-C10 아릴; CO(5 내지 10원의 헤테로아릴); CO2C1-C6 알킬; CO2C3-C8 시클로알킬; OCOC1-C6 알킬; OCOC6-C10 아릴; OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴); OCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬); C6-C10 아릴; 5 내지 10원의 헤테로아릴; NH2; NHC1-C6 알킬; N(C1-C6 알킬)2; CONR8R9; SF5; S(O2)NR11R12; S(O)C1-C6 알킬; 및 S(O2)C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 존재하는 경우 R1은 독립적으로, 하나 이상의 하이드록실, 할로, 또는 NR8R9로 임의로 치환된 C1-C6 알킬로 구성된 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 존재하는 경우 R1은 1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일; 1,2-디하이드록시-2-프로필; 메틸; 에틸; 디플루오로메틸; 이소프로필; 2-하이드록시-2-프로필; 하이드록시메틸; 1-하이드록시에틸; 2-하이드록시에틸; 1-하이드록시-2-프로필; 1-하이드록시-1-시클로프로필; 1-하이드록시-1-시클로부틸; 1-하이드록시-1-시클로펜틸; 1-하이드록시-1-시클로헥실; 모르폴리닐; 1,3-디옥솔란-2-일; COCH3; COCH2CH3; 2-메톡시-2-프로필; (디메틸아미노)메틸; (메틸아미노)메틸; 1-(디메틸아미노)에틸; 플루오로; 클로로; 페닐; 피리딜; 피라졸릴; S(O2)CH3; 및 S(O2)NR11R12로 구성된 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 존재하는 경우 R1은 1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일; 메틸; 디플루오로메틸; 이소프로필; 2-하이드록시-2-프로필; 하이드록시메틸; 1-하이드록시에틸; 2-하이드록시에틸; 1-하이드록시-2-프로필; 1-하이드록시-1-시클로프로필; 1-하이드록시-1-시클로부틸; 1-하이드록시-1-시클로펜틸; 1-하이드록시-1-시클로헥실; 모르폴리닐; 1,3-디옥솔란-2-일; COCH3; COCH2CH3; 2-메톡시-2-프로필; (디메틸아미노)메틸; 1-(디메틸아미노)에틸; 플루오로; 클로로; 페닐; 피리딜; 피라졸릴; S(O2)CH3; 및 S(O2)NR11R12로 구성된 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 존재하는 경우 R1은 메틸; 에틸; 디플루오로메틸; 2-하이드록시-2-프로필; 1,2-디하이드록시-2-프로필; 하이드록시메틸; (디메틸아미노)메틸; (메틸아미노)메틸; 및 플루오로로 구성된 군으로부터 선택된다. 예를 들어, R1은 2-하이드록시-2-프로필 또는 1,2-디하이드록시-2-프로필이다(예를 들어, R1은 2-하이드록시-2-프로필이거나; 또는 R1은 1,2-디하이드록시-2-프로필이다).
일부 구현예에서, 존재하는 경우 R1은 메틸; 디플루오로메틸; 2-하이드록시-2-프로필; 하이드록시메틸; (디메틸아미노)메틸; 및 플루오로로 구성된 군으로부터 선택된다. 예를 들어, R1은 2-하이드록시-2-프로필이다. 예를 들어, R1은 플루오로이다.
일부 구현예에서, 존재하는 경우 R2는 독립적으로, 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 하나 이상의 할로, 옥소, C1-C6 알콕시, 또는 NR8R9로 임의로 치환된 C1-C6 알킬; 하나 이상의 하이드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬, 또는 NR8R9로 임의로 치환된 C3-C7 시클로알킬(C1-C6 알콕시 또는 C1-C6 알킬은 또한, 1 내지 3개의 하이드록시, 할로, NR8R9, 또는 옥소로 임의로 치환됨); 하나 이상의 하이드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, 또는 NR8R9로 임의로 치환된 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬(C1-C6 알콕시 또는 C1-C6 알킬은 또한, 1 내지 3개의 하이드록시, 할로, NR8R9, 또는 옥소로 임의로 치환됨); C1-C6 할로알킬; C1-C6 알콕시; C1-C6 할로알콕시; 할로; CN; CO-C1-C6 알킬; CO-C6-C10 아릴; CO(5 내지 10원의 헤테로아릴); CO2C1-C6 알킬; CO2C3-C8 시클로알킬; OCOC1-C6 알킬; OCOC6-C10 아릴; OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴); OCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬); C6-C10 아릴; 5 내지 10원의 헤테로아릴; NH2; NHC1-C6 알킬; N(C1-C6 알킬)2; CONR8R9; SF5; S(O2)NR11R12; S(O)C1-C6 알킬; 및 S(O2)C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 존재하는 경우 R2는 독립적으로, 하나 이상의 하이드록실, 할로, 또는 NR8R9로 임의로 치환된 C1-C6 알킬로 구성된 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 존재하는 경우 R2는 1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일; 1,2-디하이드록시-2-프로필; 메틸; 에틸; 디플루오로메틸; 이소프로필; 2-하이드록시-2-프로필; 하이드록시메틸; 1-하이드록시에틸; 2-하이드록시에틸; 1-하이드록시-2-프로필; 1-하이드록시-1-시클로프로필; 1-하이드록시-1-시클로부틸; 1-하이드록시-1-시클로펜틸; 1-하이드록시-1-시클로헥실; 모르폴리닐; 1,3-디옥솔란-2-일; COCH3; COCH2CH3; 2-메톡시-2-프로필; (디메틸아미노)메틸; (메틸아미노)메틸; 1-(디메틸아미노)에틸; 플루오로; 클로로; 페닐; 피리딜; 피라졸릴; S(O2)CH3; 및 S(O2)NR11R12로 구성된 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 존재하는 경우 R2는 1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일; 메틸; 디플루오로메틸; 이소프로필; 2-하이드록시-2-프로필; 하이드록시메틸; 1-하이드록시에틸; 2-하이드록시에틸; 1-하이드록시-2-프로필; 1-하이드록시-1-시클로프로필; 1-하이드록시-1-시클로부틸; 1-하이드록시-1-시클로펜틸; 1-하이드록시-1-시클로헥실; 모르폴리닐; 1,3-디옥솔란-2-일; COCH3; COCH2CH3; 2-메톡시-2-프로필; (디메틸아미노)메틸; 1-(디메틸아미노)에틸; 플루오로; 클로로; 페닐; 피리딜; 피라졸릴; S(O2)CH3; 및 S(O2)NR11R12로 구성된 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 존재하는 경우 R2는 메틸; 에틸; 디플루오로메틸; 2-하이드록시-2-프로필; 하이드록시메틸; 1,2-디하이드록시-2-프로필; (디메틸아미노)메틸; (메틸아미노)메틸; 및 플루오로로 구성된 군으로부터 선택된다.
화학식 AA-1의 화합물의 일부 구현예에서, 존재하는 경우 R2는 메틸; 디플루오로메틸; 2-하이드록시-2-프로필; 하이드록시메틸; (디메틸아미노)메틸; 및 플루오로로 구성된 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 존재하는 경우 하나 이상의 R1은 독립적으로 하나 이상의 하이드록시로 치환된 C1-C6 알킬이다.
이러한 특정 구현예에서, 하나 이상의 R1은 독립적으로 1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일; 2-하이드록시-2-프로필; 하이드록시메틸; 1-하이드록시에틸; 2-하이드록시에틸; 1-하이드록시-2-프로필; 1,2-디하이드록시-2-프로필; 및 1,2,3-트리하이드록시-2-프로필로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 존재하는 경우 하나 이상의 R1은 독립적으로 하나 이상의 하이드록시로 치환되고 하나 이상의(예를 들어, 하나의) NR8R9로 추가로 치환된 C1-C6 알킬이다.
이러한 특정 구현예에서, 하나 이상의 R1은 독립적으로 1-아미노-2-하이드록시-프로프-2-일; 1-아세트아미도-2-하이드록시-프로프-2-일; 및 1-(tert-부톡시카보닐)아미노-2-하이드록시-프로프-2-일로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 존재하는 경우 하나 이상의 R1은 독립적으로 하나 이상의 하이드록시로 치환되고 하나 이상의(예를 들어, 하나의) R15로 추가로 치환된 C1-C6 알킬이다.
이러한 특정 구현예(예를 들어, a2 = 1 또는 2)에서, 하나 이상의 R1은 독립적으로 1-(2-하이드록시에톡시)-2-하이드록시-2-프로필; 1-(2-벤질옥시에톡시)-2-하이드록시-2-프로필; 및 1-(2-메톡시에톡시)-2-하이드록시-2-프로필로부터 선택된다.
이러한 특정 구현예에서 (예를 들어, a2 = 1), 하나 이상의 R1은 독립적으로 1-(2-하이드록시에톡시)-2-하이드록시-2-프로필 및 1-(2-메톡시에톡시)-2-하이드록시-2-프로필로부터 선택된다.
특정 구현예(예를 들어, a2 = 1)에서, 하나 이상의 R1은 독립적으로 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00632
,
Figure pct00633
, 및
Figure pct00634
.
특정 구현예(예를 들어, a2 > 1)에서, 하나 이상의 R1은
Figure pct00635
이다.
일부 구현예에서, 하나 이상의 R1은 독립적으로 하나 이상의(예를 들어, 하나의) NR8R9로 치환되고 하나 이상의 할로로 추가로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다.
이러한 특정 구현예에서, 하나 이상의 R1은 독립적으로 다음으로부터 선택된다: (메틸아미노)메틸; (2,2-디플루오로에트-1-일)(메틸)아미노메틸; (2,2,2-트리플루오로에트-1-일)(메틸)아미노메틸; (디메틸아미노)메틸; 1-(디메틸아미노)에틸; 2-((메틸)아미노메틸)-프로프-2-일; 2-((메틸)아미노)-프로프-2-일; (메틸)(시클로프로필메틸)아미노메틸; (메틸)(2-(디메틸아미노)에트-1-일)아미노메틸; (시클로부틸)(메틸)아미노메틸; 1-(시클로부틸)아미노-에트-1-일; 이소프로필아미노메틸; (시클로부틸)아미노메틸; 시클로헵틸아미노메틸; 테트라하이드로피라닐아미노메틸; sec-부틸아미노메틸; 에틸아미노메틸; 알릴아미노메틸; (2,2-디플루오로에트-1-일)아미노메틸; (2-메톡시-에트-1-일)아미노메틸; (2-메톡시-에트-1-일)(메틸)아미노메틸; 2-플루오로-1-디메틸아미노-에트-1-일; 1-디메틸아미노-2,2-디플루오로에트-1-일; 1-디메틸아미노-2,2,2-트리플루오로에트-1-일; 1-디메틸아미노-2,2,2-트리메틸에트-1-일; 및 디메틸아미노(시클로프로필)메틸(예를 들어, 하나 이상의 R1은 디메틸아미노메틸 또는 메틸아미노메틸임).
일부 구현예에서, 하나 이상의 R1은 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다. 이러한 특정 구현예에서, 하나 이상의 R1은 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 C2-C6 알킬이다. 비 제한적인 예로서, R1은 에틸 또는 디플루오로메틸이다.
일부 구현예에서, 존재하는 경우 하나 이상의 R1은 하나 이상의 옥소로 임의로 치환되고 하나 이상의 C1-C6 알킬로 추가로 임의로 치환된 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬이다. 예를 들어, R1은 5-메틸-옥사졸린-2-온-5-일이다.
R1의 임의의 전술한 구현예 중 일부에서, 하나 이상의 R2는 C1-C6 알킬, 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 하나 이상의 C1-C6 알콕시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 및 할로로부터 독립적으로 선택된다.
화학식 AA-1의 화합물의 일부 구현예에서, R1과 R2는 인접한 원자에 존재하고, 이들을 연결하는 원자와 함께, 독립적으로 하나의 단환 또는 이환 C4-C12 탄소환 고리(예를 들어, C5 또는 C6 탄소환 고리) 또는 하나의 단환 또는 이환 5 내지 12원의 복소환 고리를 형성하고, 이때, a) 각각의 인접한 원자가 탄소 원자인 경우, 복소환 고리는 1 내지 3개의 헤테로원자 및/또는 O, NH, NR13, S, S(O), 및 S(O)2로부터 독립적으로 선택되는 헤테로원자기를 포함하고; b) 인접한 원자 중 하나 또는 둘 다가 질소 원자인 경우, 복소환 고리는 (R1 및/또는 R2에 부착된 전술한 질소 원자 이외에) 0 내지 2개의 헤테로원자 및/또는 O, NH, NR13, S, S(O), 및 S(O)2로부터 독립적으로 선택되는 헤테로원자기를 포함하고, 탄소환 고리 또는 복소환 고리는 하이드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알킬(예를 들어, 메틸), C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시(예를 들어, 이소프로폭실), OC3-C10 시클로알킬, NR8R9, =NR10, CN, COOC1-C6 알킬, S(O2)C6-C10 아릴, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-C10 시클로알킬, 3 내지 10원의 헤테로시클로알킬(예를 들어, 아제티디닐 또는 옥세타닐), 및 CONR8R9로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환되고, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, S(O2)C6-C10 아릴, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-C10 시클로알킬, 및 3 내지 10원의 헤테로시클로알킬은 하이드록시, 할로(예를 들어, 플루오로), C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C1-C6 알콕시, 옥소, NR8R9(예를 들어, 아미노, 메틸아미노, 또는 디메틸아미노), =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
화학식 AA-1의 화합물의 일부 구현예에서, R1과 R2는 인접한 원자에 존재하고, 이들을 연결하는 원자와 함께, 하이드록시, 할로, 옥소, 메틸, 이소프로폭실, 아제티디닐, 옥세타닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기(메틸, 이소프로폭실, 아제티디닐, 및 옥세타닐은 하이드록시, 플루오로, 아미노, 메틸아미노, 및 디메틸아미노로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환됨)로 임의로 독립적으로 치환되는 하나의 단환 또는 이환 C5-C6 탄소환 고리를 독립적으로 형성하거나; 또는
R1과 R2는 인접한 원자에 존재하고, 함께 취해져, 독립적으로
Figure pct00636
,
Figure pct00637
,
Figure pct00638
, 또는
Figure pct00639
를 형성하고, 이들 각각은 하이드록시, 할로, 옥소, 메틸, 이소프로폭실, 아제티디닐, 옥세타닐로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되며, 메틸, 이소프로폭실, 아제티디닐, 및 옥세타닐은 하이드록시, 플루오로, 아미노, 메틸아미노, 및 디메틸아미노로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고; 별표는 탄소 원자에 대한 부착점을 나타내고;
Figure pct00640
는 탄소 또는 질소 원자에 대한 부착점을 나타낸다.
화학식 AA-1의 화합물의 일부 구현예에서, R1과 R2는 인접한 원자에 존재하고, 이들을 연결하는 원자와 함께, 적어도 하나의 이환 스피로환 C4-C12 탄소환 고리를 독립적으로 형성하고, 탄소환 고리는 하이드록시, 할로, 옥소, 메틸, 이소프로폭실, 아제티디닐, 옥세타닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기(메틸, 이소프로폭실, 아제티디닐, 및 옥세타닐은 하이드록시, 플루오로, 아미노, 메틸아미노, 및 디메틸아미노로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환됨)로 임의로 치환된다.
화학식 AA-1의 화합물의 일부 구현예에서, R1과 R2는 인접한 원자에 존재하고, 이들을 연결하는 원자와 함께, 적어도 하나의 이환 스피로환 5 내지 12원의 복소환 고리를 독립적으로 형성하고, a) 각각의 인접한 원자가 탄소 원자인 경우, 복소환 고리는 1 내지 3개의 헤테로원자 및/또는 O, NH, NR13, S, S(O), 및 S(O)2로부터 독립적으로 선택되는 헤테로원자기를 포함하고; b) 인접한 원자 중 하나 또는 둘 다가 질소 원자인 경우, 복소환 고리는 (R1 및/또는 R2에 부착된 전술한 질소 원자 이외에) 0 내지 2개의 헤테로원자 및/또는 O, NH, NR13, S, S(O), 및 S(O)2로부터 독립적으로 선택되는 헤테로원자기를 포함하고, 탄소환 또는 복소환 고리는 하이드록시, 할로, 옥소, 메틸, 이소프로폭실, 아제티디닐, 옥세타닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 메틸, 이소프로폭실, 아제티디닐, 및 옥세타닐은 하이드록시, 플루오로, 아미노, 메틸아미노, 및 디메틸아미노로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
화학식 AA가 화학식 AA-2인 경우의 R 1 및 R 2 기
일부 구현예에서, 존재하는 경우 R1은 독립적으로, 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 하나 이상의 할로, 옥소, C1-C6 알콕시, 또는 NR8R9로 임의로 치환된 C1-C6 알킬; 하나 이상의 하이드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬, 또는 NR8R9로 임의로 치환된 C3-C7 시클로알킬(C1-C6 알콕시 또는 C1-C6 알킬은 또한, 1 내지 3개의 하이드록시, 할로, NR8R9, 또는 옥소로 임의로 치환됨); 하나 이상의 하이드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, 또는 NR8R9로 임의로 치환된 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬(C1-C6 알콕시 또는 C1-C6 알킬은 또한, 1 내지 3개의 하이드록시, 할로, NR8R9, 또는 옥소로 임의로 치환됨); C1-C6 할로알킬; C1-C6 알콕시; C1-C6 할로알콕시; 할로; CN; CO-C1-C6 알킬; CO-C6-C10 아릴; CO(5 내지 10원의 헤테로아릴); CO2C1-C6 알킬; CO2C3-C8 시클로알킬; OCOC1-C6 알킬; OCOC6-C10 아릴; OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴); OCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬); C6-C10 아릴; 5 내지 10원의 헤테로아릴; NH2; NHC1-C6 알킬; N(C1-C6 알킬)2; CONR8R9; SF5; S(O2)NR11R12; S(O)C1-C6 알킬; 및 S(O2)C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 존재하는 경우 R1은 독립적으로, 하나 이상의 하이드록실, 할로, 또는 NR8R9로 임의로 치환된 C1-C6 알킬로 구성된 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 존재하는 경우 R1은 1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일; 1,2-디하이드록시-2-프로필; 메틸; 에틸; 디플루오로메틸; 이소프로필; 2-하이드록시-2-프로필; 하이드록시메틸; 1-하이드록시에틸; 2-하이드록시에틸; 1-하이드록시-2-프로필; 1-하이드록시-1-시클로프로필; 1-하이드록시-1-시클로부틸; 1-하이드록시-1-시클로펜틸; 1-하이드록시-1-시클로헥실; 모르폴리닐; 1,3-디옥솔란-2-일; COCH3; COCH2CH3; 2-메톡시-2-프로필; (디메틸아미노)메틸; (메틸아미노)메틸; 1-(디메틸아미노)에틸; 플루오로; 클로로; 페닐; 피리딜; 피라졸릴; S(O2)CH3; 및 S(O2)NR11R12로 구성된 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 존재하는 경우 R1은 1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일; 메틸; 디플루오로메틸; 이소프로필; 2-하이드록시-2-프로필; 하이드록시메틸; 1-하이드록시에틸; 2-하이드록시에틸; 1-하이드록시-2-프로필; 1-하이드록시-1-시클로프로필; 1-하이드록시-1-시클로부틸; 1-하이드록시-1-시클로펜틸; 1-하이드록시-1-시클로헥실; 모르폴리닐; 1,3-디옥솔란-2-일; COCH3; COCH2CH3; 2-메톡시-2-프로필; (디메틸아미노)메틸; 1-(디메틸아미노)에틸; 플루오로; 클로로; 페닐; 피리딜; 피라졸릴; S(O2)CH3; 및 S(O2)NR11R12로 구성된 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 존재하는 경우 R1은 메틸; 디플루오로메틸; 2-하이드록시-2-프로필; 하이드록시메틸; (디메틸아미노)메틸; 및 플루오로로 구성된 군으로부터 선택된다. 예를 들어, R1은 2-하이드록시-2-프로필이다. 예를 들어, R1은 플루오로이다.
일부 구현예에서, 존재하는 경우 R1은 메틸; 에틸; 디플루오로메틸; 2-하이드록시-2-프로필; 1,2-디하이드록시-2-프로필; 하이드록시메틸; (디메틸아미노)메틸; (메틸아미노)메틸; 및 플루오로로 구성된 군으로부터 선택된다. 예를 들어, 존재하는 경우 R1은 2-하이드록시-2-프로필 또는 1,2-디하이드록시-2-프로필이다(예를 들어, R1은 2-하이드록시-2-프로필이거나; 또는 R1은 1,2-디하이드록시-2-프로필이다).
일부 구현예에서, 존재하는 경우 R2는 독립적으로, 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 하나 이상의 할로, 옥소, C1-C6 알콕시, 또는 NR8R9로 임의로 치환된 C1-C6 알킬; 하나 이상의 하이드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬, 또는 NR8R9로 임의로 치환된 C3-C7 시클로알킬(C1-C6 알콕시 또는 C1-C6 알킬은 또한, 1 내지 3개의 하이드록시, 할로, NR8R9, 또는 옥소로 임의로 치환됨); 하나 이상의 하이드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, 또는 NR8R9로 임의로 치환된 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬(C1-C6 알콕시 또는 C1-C6 알킬은 또한, 1 내지 3개의 하이드록시, 할로, NR8R9, 또는 옥소로 임의로 치환됨); C1-C6 할로알킬; C1-C6 알콕시; C1-C6 할로알콕시; 할로; CN; CO-C1-C6 알킬; CO-C6-C10 아릴; CO(5 내지 10원의 헤테로아릴); CO2C1-C6 알킬; CO2C3-C8 시클로알킬; OCOC1-C6 알킬; OCOC6-C10 아릴; OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴); OCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬); C6-C10 아릴; 5 내지 10원의 헤테로아릴; NH2; NHC1-C6 알킬; N(C1-C6 알킬)2; CONR8R9; SF5; S(O2)NR11R12; S(O)C1-C6 알킬; 및 S(O2)C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 존재하는 경우 R2는 독립적으로, 하나 이상의 하이드록실, 할로, 또는 NR8R9로 임의로 치환된 C1-C6 알킬로 구성된 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 존재하는 경우 R2는 1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일; 1,2-디하이드록시-2-프로필; 메틸; 에틸; 디플루오로메틸; 이소프로필; 2-하이드록시-2-프로필; 하이드록시메틸; 1-하이드록시에틸; 2-하이드록시에틸; 1-하이드록시-2-프로필; 1-하이드록시-1-시클로프로필; 1-하이드록시-1-시클로부틸; 1-하이드록시-1-시클로펜틸; 1-하이드록시-1-시클로헥실; 모르폴리닐; 1,3-디옥솔란-2-일; COCH3; COCH2CH3; 2-메톡시-2-프로필; (디메틸아미노)메틸; (메틸아미노)메틸; 1-(디메틸아미노)에틸; 플루오로; 클로로; 페닐; 피리딜; 피라졸릴; S(O2)CH3; 및 S(O2)NR11R12로 구성된 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 존재하는 경우 R2는 1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일; 메틸; 디플루오로메틸; 이소프로필; 2-하이드록시-2-프로필; 하이드록시메틸; 1-하이드록시에틸; 2-하이드록시에틸; 1-하이드록시-2-프로필; 1-하이드록시-1-시클로프로필; 1-하이드록시-1-시클로부틸; 1-하이드록시-1-시클로펜틸; 1-하이드록시-1-시클로헥실; 모르폴리닐; 1,3-디옥솔란-2-일; COCH3; COCH2CH3; 2-메톡시-2-프로필; (디메틸아미노)메틸; 1-(디메틸아미노)에틸; 플루오로; 클로로; 페닐; 피리딜; 피라졸릴; S(O2)CH3; 및 S(O2)NR11R12로 구성된 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 존재하는 경우 R2는 메틸; 에틸; 디플루오로메틸; 2-하이드록시-2-프로필; 1,2-디하이드록시-2-프로필; 하이드록시메틸; (디메틸아미노)메틸; (메틸아미노)메틸; 및 플루오로로 구성된 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 존재하는 경우 R2는 메틸; 디플루오로메틸; 2-하이드록시-2-프로필; 하이드록시메틸; (디메틸아미노)메틸; 및 플루오로로 구성된 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 존재하는 경우 하나 이상의 R1은 독립적으로 하나 이상의 하이드록시로 치환된 C1-C6 알킬이다.
이러한 특정 구현예에서, 하나 이상의 R1은 독립적으로 1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일; 2-하이드록시-2-프로필; 하이드록시메틸; 1-하이드록시에틸; 2-하이드록시에틸; 1-하이드록시-2-프로필; 1,2-디하이드록시-2-프로필; 및 1,2,3-트리하이드록시-2-프로필로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 존재하는 경우 하나 이상의 R1은 독립적으로 하나 이상의 하이드록시로 치환되고 하나 이상의(예를 들어, 하나의) NR8R9로 추가로 치환된 C1-C6 알킬이다.
이러한 특정 구현예에서, 하나 이상의 R1은 독립적으로 1-아미노-2-하이드록시-프로프-2-일; 1-아세트아미도-2-하이드록시-프로프-2-일; 및 1-(tert-부톡시카보닐)아미노-2-하이드록시-프로프-2-일로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 존재하는 경우 하나 이상의 R1은 독립적으로 하나 이상의 하이드록시로 치환되고 하나 이상의(예를 들어, 하나의) R15로 추가로 치환된 C1-C6 알킬이다.
이러한 특정 구현예(예를 들어, a2 = 1 또는 2)에서, 하나 이상의 R1은 독립적으로 1-(2-하이드록시에톡시)-2-하이드록시-2-프로필; 1-(2-벤질옥시에톡시)-2-하이드록시-2-프로필; 및 1-(2-메톡시에톡시)-2-하이드록시-2-프로필로부터 선택된다.
이러한 특정 구현예에서 (예를 들어, a2 = 1), 하나 이상의 R1은 독립적으로 1-(2-하이드록시에톡시)-2-하이드록시-2-프로필 및 1-(2-메톡시에톡시)-2-하이드록시-2-프로필로부터 선택된다.
특정 구현예(예를 들어, a2 = 1)에서, 하나 이상의 R1은 독립적으로 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00641
,
Figure pct00642
, 및
Figure pct00643
.
특정 구현예(예를 들어, a2 > 1)에서, 하나 이상의 R1은
Figure pct00644
이다.
일부 구현예에서, 하나 이상의 R1은 독립적으로 하나 이상의(예를 들어, 하나의) NR8R9로 치환되고 하나 이상의 할로로 추가로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다.
이러한 특정 구현예에서, 하나 이상의 R1은 독립적으로 다음으로부터 선택된다: (메틸아미노)메틸; (2,2-디플루오로에트-1-일)(메틸)아미노메틸; (2,2,2-트리플루오로에트-1-일)(메틸)아미노메틸; (디메틸아미노)메틸; 1-(디메틸아미노)에틸; 2-((메틸)아미노메틸)-프로프-2-일; 2-((메틸)아미노)-프로프-2-일; (메틸)(시클로프로필메틸)아미노메틸; (메틸)(2-(디메틸아미노)에트-1-일)아미노메틸; (시클로부틸)(메틸)아미노메틸; 1-(시클로부틸)아미노-에트-1-일; 이소프로필아미노메틸; (시클로부틸)아미노메틸; 시클로헵틸아미노메틸; 테트라하이드로피라닐아미노메틸; sec-부틸아미노메틸; 에틸아미노메틸; 알릴아미노메틸; (2,2-디플루오로에트-1-일)아미노메틸; (2-메톡시-에트-1-일)아미노메틸; (2-메톡시-에트-1-일)(메틸)아미노메틸; 2-플루오로-1-디메틸아미노-에트-1-일; 1-디메틸아미노-2,2-디플루오로에트-1-일; 1-디메틸아미노-2,2,2-트리플루오로에트-1-일; 1-디메틸아미노-2,2,2-트리메틸에트-1-일; 및 디메틸아미노(시클로프로필)메틸(예를 들어, 하나 이상의 R1은 디메틸아미노메틸 또는 메틸아미노메틸임).
일부 구현예에서, 하나 이상의 R1은 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다. 이러한 특정 구현예에서, 하나 이상의 R1은 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 C2-C6 알킬이다. 비 제한적인 예로서, R1은 에틸 또는 디플루오로메틸이다.
일부 구현예에서, 존재하는 경우 하나 이상의 R1은 하나 이상의 옥소로 임의로 치환되고 하나 이상의 C1-C6 알킬로 추가로 임의로 치환된 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬이다. 예를 들어, R1은 5-메틸-옥사졸린-2-온-5-일이다.
R1의 임의의 전술한 구현예 중 일부에서, 하나 이상의 R2는 C1-C6 알킬, 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 하나 이상의 C1-C6 알콕시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 및 할로로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구현예에서, 화학식 AA의 화합물이 화학식 AA-2의 화합물인 경우, 인접한 원자 상의 R1과 R2의 한 쌍은 이들을 연결하는 원자와 함께 독립적으로 하나의 단환 또는 이환 C4-C12 탄소환 고리 또는 1 내지 3개의 헤테로원자 및/또는 O, NH, NR13, S, S(O), 및 S(O)2로부터 독립적으로 선택되는 헤테로원자기를 포함하는 하나의 단환 또는 이환 5 내지 12원의 복소환 고리를 형성하고, 탄소환 고리 또는 복소환 고리는 하이드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, OC3-C10 시클로알킬, NR8R9, =NR10, CN, COOC1-C6 알킬, OS(O2)C6-C10 아릴, S(O2)C6-C10 아릴, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-C10 시클로알킬, 3 내지 10원의 헤테로시클로알킬, 및 CONR8R9로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환되고, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, S(O2)C6-C10 아릴, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-C10 시클로알킬, 및 3 내지 10원의 헤테로시클로알킬은 하이드록시, 할로, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C1-C6 알콕시, 옥소, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
화학식 AA가 화학식 AA-3인 경우의 R 1' 및 R 2 '기
일부 구현예에서, 존재하는 경우 R1'은 독립적으로, 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C2-C6 알킬, 하나 이상의 할로, 옥소, C1-C6 알콕시, 또는 NR8R9로 임의로 치환된 C2-C6 알킬; 하나 이상의 하이드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬, 또는 NR8R9로 임의로 치환된 C3-C7 시클로알킬(C1-C6 알콕시 또는 C1-C6 알킬은 또한, 1 내지 3개의 하이드록시, 할로, NR8R9, 또는 옥소로 임의로 치환됨); 하나 이상의 하이드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, 또는 NR8R9로 임의로 치환된 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬(C1-C6 알콕시 또는 C1-C6 알킬은 또한, 1 내지 3개의 하이드록시, 할로, NR8R9, 또는 옥소로 임의로 치환됨); C1-C6 할로알킬; C1-C6 알콕시; C1-C6 할로알콕시; Cl; Br; I; CN; CO-C1-C6 알킬; CO-C6-C10 아릴; CO(5 내지 10원의 헤테로아릴); CO2C1-C6 알킬; CO2C3-C8 시클로알킬; OCOC1-C6 알킬; OCOC6-C10 아릴; OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴); OCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬); C6-C10 아릴; 5 내지 10원의 헤테로아릴; NH2; NHC1-C6 알킬; N(C1-C6 알킬)2; CONR8R9; SF5; S(O2)NR11R12; S(O)C1-C6 알킬; 및 S(O2)C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 존재하는 경우 R1'은 독립적으로, 하나 이상의 하이드록실, 또는 NR8R9로 임의로 치환된 C2-C6 알킬로 구성된 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 존재하는 경우 R1'은 1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일; 1,2-디하이드록시-2-프로필; 이소프로필; 에틸; 2-하이드록시-2-프로필; 1-하이드록시에틸; 2-하이드록시에틸; 1-하이드록시-2-프로필; 1-하이드록시-1-시클로프로필; 1-하이드록시-1-시클로부틸; 1-하이드록시-1-시클로펜틸; 1-하이드록시-1-시클로헥실; 모르폴리닐; 1,3-디옥솔란-2-일; COCH3; COCH2CH3; 2-메톡시-2-프로필; 1-(디메틸아미노)에틸; 클로로; 페닐; 피리딜; 피라졸릴; S(O2)CH3; 및 S(O2)NR11R12로 구성된 군으로부터 선택된다. 이러한 특정 구현예에서, R1'은 2-하이드록시-2-프로필 또는 1,2-디하이드록시-2-프로필이다. 예를 들어, R1'은 2-하이드록시-2-프로필이다. 또 다른 예로서, R1'은 1,2-디하이드록시-2-프로필이다.
일부 구현예에서, 존재하는 경우 R1'은 1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일; 이소프로필; 2-하이드록시-2-프로필; 1-하이드록시에틸; 2-하이드록시에틸; 1-하이드록시-2-프로필; 1-하이드록시-1-시클로프로필; 1-하이드록시-1-시클로부틸; 1-하이드록시-1-시클로펜틸; 1-하이드록시-1-시클로헥실; 모르폴리닐; 1,3-디옥솔란-2-일; COCH3; COCH2CH3; 2-메톡시-2-프로필; 1-(디메틸아미노)에틸; 클로로; 페닐; 피리딜; 피라졸릴; S(O2)CH3; 및 S(O2)NR11R12로 구성된 군으로부터 선택된다. 예를 들어, R1'은 2-하이드록시-2-프로필이다.
일부 구현예에서, 존재하는 경우 R2'은 독립적으로, 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C2-C6 알킬, 하나 이상의 할로, 옥소, C1-C6 알콕시, 또는 NR8R9로 임의로 치환된 C2-C6 알킬; 하나 이상의 하이드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬, 또는 NR8R9로 임의로 치환된 C3-C7 시클로알킬(C1-C6 알콕시 또는 C1-C6 알킬은 또한, 1 내지 3개의 하이드록시, 할로, NR8R9, 또는 옥소로 임의로 치환됨); 하나 이상의 하이드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, 또는 NR8R9로 임의로 치환된 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬(C1-C6 알콕시 또는 C1-C6 알킬은 또한, 1 내지 3개의 하이드록시, 할로, NR8R9, 또는 옥소로 임의로 치환됨); C1-C6 할로알킬; C1-C6 알콕시; C1-C6 할로알콕시; Cl; Br; I; CN; CO-C1-C6 알킬; CO-C6-C10 아릴; CO(5 내지 10원의 헤테로아릴); CO2C1-C6 알킬; CO2C3-C8 시클로알킬; OCOC1-C6 알킬; OCOC6-C10 아릴; OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴); OCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬); C6-C10 아릴; 5 내지 10원의 헤테로아릴; NH2; NHC1-C6 알킬; N(C1-C6 알킬)2; CONR8R9; SF5; S(O2)NR11R12; S(O)C1-C6 알킬; 및 S(O2)C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 존재하는 경우 R2'은 독립적으로, 하나 이상의 하이드록실, 할로, 또는 NR8R9로 임의로 치환된 C2-C6 알킬로 구성된 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 존재하는 경우 R2'은 1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일; 1,2-디하이드록시-2-프로필; 이소프로필; 에틸; 2-하이드록시-2-프로필; 1-하이드록시에틸; 2-하이드록시에틸; 1-하이드록시-2-프로필; 1-하이드록시-1-시클로프로필; 1-하이드록시-1-시클로부틸; 1-하이드록시-1-시클로펜틸; 1-하이드록시-1-시클로헥실; 모르폴리닐; 1,3-디옥솔란-2-일; COCH3; COCH2CH3; 2-메톡시-2-프로필; 1-(디메틸아미노)에틸; 클로로; 페닐; 피리딜; 피라졸릴; S(O2)CH3; 및 S(O2)NR11R12로 구성된 군으로부터 선택된다. 예를 들어, R2'은 2-하이드록시-2-프로필 또는 1,2-디하이드록시-2-프로필이다(예를 들어, R2'은 2-하이드록시-2-프로필이거나; 또는 R2'은 1,2-디하이드록시-2-프로필이다).
일부 구현예에서, 존재하는 경우 R2'은 1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일; 이소프로필; 2-하이드록시-2-프로필; 1-하이드록시에틸; 2-하이드록시에틸; 1-하이드록시-2-프로필; 1-하이드록시-1-시클로프로필; 1-하이드록시-1-시클로부틸; 1-하이드록시-1-시클로펜틸; 1-하이드록시-1-시클로헥실; 모르폴리닐; 1,3-디옥솔란-2-일; COCH3; COCH2CH3; 2-메톡시-2-프로필; 1-(디메틸아미노)에틸; 클로로; 페닐; 피리딜; 피라졸릴; S(O2)CH3; 및 S(O2)NR11R12로 구성된 군으로부터 선택된다. 예를 들어, R2'은 2-하이드록시-2-프로필이다.
일부 구현예에서, 존재하는 경우 하나 이상의 R1'은 독립적으로 하나 이상의 하이드록시로 치환된 C2-C6 알킬이다.
이러한 특정 구현예에서, 하나 이상의 R1'은 독립적으로 1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일; 2-하이드록시-2-프로필; 1-하이드록시에틸; 2-하이드록시에틸; 1-하이드록시-2-프로필; 1,2-디하이드록시-2-프로필; 및 1,2,3-트리하이드록시-2-프로필로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 존재하는 경우 하나 이상의 R1'은 독립적으로 하나 이상의 하이드록시로 치환되고 하나 이상의(예를 들어, 하나의) NR8R9로 추가로 치환된 C2-C6 알킬이다.
이러한 특정 구현예에서, 하나 이상의 R1'은 독립적으로 1-아미노-2-하이드록시-프로프-2-일; 1-아세트아미도-2-하이드록시-프로프-2-일; 및 1-(tert-부톡시카보닐)아미노-2-하이드록시-프로프-2-일로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 존재하는 경우 하나 이상의 R1'은 독립적으로 하나 이상의 하이드록시로 치환되고 하나 이상의(예를 들어, 하나의) R15로 추가로 치환된 C2-C6 알킬이다.
이러한 특정 구현예(예를 들어, a2 = 1 또는 2)에서, 하나 이상의 R1'은 독립적으로 1-(2-하이드록시에톡시)-2-하이드록시-2-프로필; 1-(2-벤질옥시에톡시)-2-하이드록시-2-프로필; 및 1-(2-메톡시에톡시)-2-하이드록시-2-프로필로부터 선택된다.
이러한 특정 구현예에서 (예를 들어, a2 = 1), 하나 이상의 R1'은 독립적으로 1-(2-하이드록시에톡시)-2-하이드록시-2-프로필 및 1-(2-메톡시에톡시)-2-하이드록시-2-프로필로부터 선택된다.
특정 구현예(예를 들어, a2 = 1)에서, 하나 이상의 R1'은 독립적으로 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00645
,
Figure pct00646
, 및
Figure pct00647
.
특정 구현예(예를 들어, a2 > 1)에서, 하나 이상의 R1'은
Figure pct00648
이다.
일부 구현예에서, 하나 이상의 R1'은 독립적으로 하나 이상의(예를 들어, 하나의) NR8R9로 치환되고 하나 이상의 할로로 추가로 임의로 치환된 C2-C6 알킬이다.
이러한 특정 구현예에서, 하나 이상의 R1'은 독립적으로 다음으로부터 선택된다: 1-(디메틸아미노)에틸; 2-((메틸)아미노메틸)-프로프-2-일; 2-((메틸)아미노)-프로프-2-일; (1-(시클로부틸)아미노-에트-1-일; 2-플루오로-1-디메틸아미노-에트-1-일; 1-디메틸아미노-2,2-디플루오로에트-1-일; 1-디메틸아미노-2,2,2-트리플루오로에트-1-일; 및 1-디메틸아미노-2,2,2-트리메틸에트-1-일.
일부 구현예에서, 하나 이상의 R1'은 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 C2-C6 알킬이다. 이러한 특정 구현예에서, 하나 이상의 R1'은 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 C2-C6 알킬이다. 비 제한적인 예로서, R1'은 에틸 또는 디플루오로에틸이다.
일부 구현예에서, 존재하는 경우 하나 이상의 R1'은 하나 이상의 옥소로 임의로 치환되고 하나 이상의 C1-C6 알킬로 추가로 임의로 치환된 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬이다. 예를 들어, R1'은 5-메틸-옥사졸린-2-온-5-일이다.
R1'의 임의의 전술한 구현예 중 일부에서, 하나 이상의 R2'은 C2-C6 알킬, 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C2-C6 알킬, 하나 이상의 C1-C6 알콕시, Br, Cl, 및 I로 임의로 치환된 C2-C6 알킬로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구현예에서, 인접한 원자 상의 R1'과 R2'의 한 쌍은 이들을 연결하는 원자와 함께 독립적으로 하나의 단환 또는 이환 C4-C12 탄소환 고리 또는 1 내지 3개의 헤테로원자 및/또는 O, NH, NR13, S, S(O), 및 S(O)2로부터 독립적으로 선택되는 헤테로원자기를 포함하는 하나의 단환 또는 이환 5 내지 12원의 복소환 고리를 형성하고, 탄소환 고리 또는 복소환 고리는 하이드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, OC3-C10 시클로알킬, NR8R9, =NR10, CN, COOC1-C6 알킬, OS(O2)C6-C10 아릴, S(O2)C6-C10 아릴, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-C10 시클로알킬, 3 내지 10원의 헤테로시클로알킬, 및 CONR8R9로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환되고, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, S(O2)C6-C10 아릴, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-C10 시클로알킬, 및 3 내지 10원의 헤테로시클로알킬은 하이드록시, 할로, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C1-C6 알콕시, 옥소, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
일부 구현예에서, R1'과 R2'은 동일하다.
일부 구현예에서, R1'과 R2'은 상이하다.
일부 구현예에서, R1'은 R2'에 대해 메타 위치이다.
일부 구현예에서, R1'은 R2'에 대해 오르토 위치이다.
화학식 AA가 화학식 AA-4인 경우의 R 1 및 R 2" 기
일부 구현예에서, R1은 독립적으로, 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 하나 이상의 할로, 옥소, C1-C6 알콕시, 또는 NR8R9로 임의로 치환된 C1-C6 알킬; 하나 이상의 하이드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬, 또는 NR8R9로 임의로 치환된 C3-C7 시클로알킬(C1-C6 알콕시 또는 C1-C6 알킬은 또한, 1 내지 3개의 하이드록시, 할로, NR8R9, 또는 옥소로 임의로 치환됨); 하나 이상의 하이드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, 또는 NR8R9로 임의로 치환된 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬(C1-C6 알콕시 또는 C1-C6 알킬은 또한, 1 내지 3개의 하이드록시, 할로, NR8R9, 또는 옥소로 임의로 치환됨); C1-C6 할로알킬; C1-C6 알콕시; C1-C6 할로알콕시; 할로; CN; CO-C1-C6 알킬; CO-C6-C10 아릴; CO(5 내지 10원의 헤테로아릴); CO2C1-C6 알킬; CO2C3-C8 시클로알킬; OCOC1-C6 알킬; OCOC6-C10 아릴; OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴); OCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬); C6-C10 아릴; 5 내지 10원의 헤테로아릴; NH2; NHC1-C6 알킬; N(C1-C6 알킬)2; CONR8R9; SF5; S(O2)NR11R12; S(O)C1-C6 알킬; 및 S(O2)C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R1은 독립적으로, 하나 이상의 하이드록실, 할로, 또는 NR8R9로 임의로 치환된 C1-C6 알킬로 구성된 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R1은 1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일; 1,2-디하이드록시-2-프로필; 메틸; 에틸; 디플루오로메틸; 이소프로필; 2-하이드록시-2-프로필; 하이드록시메틸; 1-하이드록시에틸; 2-하이드록시에틸; 1-하이드록시-2-프로필; 1-하이드록시-1-시클로프로필; 1-하이드록시-1-시클로부틸; 1-하이드록시-1-시클로펜틸; 1-하이드록시-1-시클로헥실; 모르폴리닐; 1,3-디옥솔란-2-일; COCH3; COCH2CH3; 2-메톡시-2-프로필; (디메틸아미노)메틸; (메틸아미노)메틸; 1-(디메틸아미노)에틸; 플루오로; 클로로; 페닐; 피리딜; 피라졸릴; S(O2)CH3; 및 S(O2)NR11R12로 구성된 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R1은 1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일; 메틸; 디플루오로메틸; 이소프로필; 2-하이드록시-2-프로필; 하이드록시메틸; 1-하이드록시에틸; 2-하이드록시에틸; 1-하이드록시-2-프로필; 1-하이드록시-1-시클로프로필; 1-하이드록시-1-시클로부틸; 1-하이드록시-1-시클로펜틸; 1-하이드록시-1-시클로헥실; 모르폴리닐; 1,3-디옥솔란-2-일; COCH3; COCH2CH3; 2-메톡시-2-프로필; (디메틸아미노)메틸; 1-(디메틸아미노)에틸; 플루오로; 클로로; 페닐; 피리딜; 피라졸릴; S(O2)CH3; 및 S(O2)NR11R12로 구성된 군으로부터 선택된다.
특정 구현예에서, R1은 메틸; 에틸; 디플루오로메틸; 2-하이드록시-2-프로필; 1,2-디하이드록시-2-프로필; 하이드록시메틸; (메틸아미노)메틸; (디메틸아미노)메틸; 및 플루오로로 구성된 군으로부터 선택된다. 전술한 구현예의 비 제한적인 예로서, R1은 2-하이드록시-2-프로필 또는 1,2-디하이드록시-2-프로필이다(예를 들어, R1은 2-하이드록시-2-프로필이거나; 또는 R1은 1,2-디하이드록시-2-프로필이다).
일부 구현예에서, R1은 메틸; 디플루오로메틸; 2-하이드록시-2-프로필; 하이드록시메틸; (디메틸아미노)메틸; 및 플루오로로 구성된 군으로부터 선택된다. 화학식 AA-4의 화합물의 일부 구현예에서, R1은 2-하이드록시-2-프로필이다. 화학식 AA-4의 화합물의 일부 구현예에서, R1은 플루오로이다.
일부 구현예에서, R2''은 플루오로이다.
일부 구현예에서, R2''은 메틸이다.
일부 구현예에서, 존재하는 경우 하나 이상의 R1은 독립적으로 하나 이상의 하이드록시로 치환된 C1-C6 알킬이다.
이러한 특정 구현예에서, 하나 이상의 R1은 독립적으로 1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일; 2-하이드록시-2-프로필; 하이드록시메틸; 1-하이드록시에틸; 2-하이드록시에틸; 1-하이드록시-2-프로필; 1,2-디하이드록시-2-프로필; 및 1,2,3-트리하이드록시-2-프로필로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 존재하는 경우 하나 이상의 R1은 독립적으로 하나 이상의 하이드록시로 치환되고 하나 이상의(예를 들어, 하나의) NR8R9로 추가로 치환된 C1-C6 알킬이다.
이러한 특정 구현예에서, 하나 이상의 R1은 독립적으로 1-아미노-2-하이드록시-프로프-2-일; 1-아세트아미도-2-하이드록시-프로프-2-일; 및 1-(tert-부톡시카보닐)아미노-2-하이드록시-프로프-2-일로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 존재하는 경우 하나 이상의 R1은 독립적으로 하나 이상의 하이드록시로 치환되고 하나 이상의(예를 들어, 하나의) R15로 추가로 치환된 C1-C6 알킬이다.
이러한 특정 구현예(예를 들어, a2 = 1 또는 2)에서, 하나 이상의 R1은 독립적으로 1-(2-하이드록시에톡시)-2-하이드록시-2-프로필; 1-(2-벤질옥시에톡시)-2-하이드록시-2-프로필; 및 1-(2-메톡시에톡시)-2-하이드록시-2-프로필로부터 선택된다.
이러한 특정 구현예에서 (예를 들어, a2 = 1), 하나 이상의 R1은 독립적으로 1-(2-하이드록시에톡시)-2-하이드록시-2-프로필 및 1-(2-메톡시에톡시)-2-하이드록시-2-프로필로부터 선택된다.
특정 구현예(예를 들어, a2 = 1)에서, 하나 이상의 R1은 독립적으로 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00649
,
Figure pct00650
, 및
Figure pct00651
.
특정 구현예(예를 들어, a2 > 1)에서, 하나 이상의 R1은
Figure pct00652
이다.
일부 구현예에서, 하나 이상의 R1은 독립적으로 하나 이상의(예를 들어, 하나의) NR8R9로 치환되고 하나 이상의 할로로 추가로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다.
이러한 특정 구현예에서, 하나 이상의 R1은 독립적으로 다음으로부터 선택된다: (메틸아미노)메틸; (2,2-디플루오로에트-1-일)(메틸)아미노메틸; (2,2,2-트리플루오로에트-1-일)(메틸)아미노메틸; (디메틸아미노)메틸; 1-(디메틸아미노)에틸; 2-((메틸)아미노메틸)-프로프-2-일; 2-((메틸)아미노)-프로프-2-일; (메틸)(시클로프로필메틸)아미노메틸; (메틸)(2-(디메틸아미노)에트-1-일)아미노메틸; (시클로부틸)(메틸)아미노메틸; 1-(시클로부틸)아미노-에트-1-일; 이소프로필아미노메틸; (시클로부틸)아미노메틸; 시클로헵틸아미노메틸; 테트라하이드로피라닐아미노메틸; sec-부틸아미노메틸; 에틸아미노메틸; 알릴아미노메틸; (2,2-디플루오로에트-1-일)아미노메틸; (2-메톡시-에트-1-일)아미노메틸; (2-메톡시-에트-1-일)(메틸)아미노메틸; 2-플루오로-1-디메틸아미노-에트-1-일; 1-디메틸아미노-2,2-디플루오로에트-1-일; 1-디메틸아미노-2,2,2-트리플루오로에트-1-일; 1-디메틸아미노-2,2,2-트리메틸에트-1-일; 및 디메틸아미노(시클로프로필)메틸(예를 들어, 하나 이상의 R1은 디메틸아미노메틸 또는 메틸아미노메틸임).
일부 구현예에서, 하나 이상의 R1은 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다. 이러한 특정 구현예에서, 하나 이상의 R1은 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 C2-C6 알킬이다. 비 제한적인 예로서, R1은 에틸 또는 디플루오로메틸이다.
일부 구현예에서, 존재하는 경우 하나 이상의 R1은 하나 이상의 옥소로 임의로 치환되고 하나 이상의 C1-C6 알킬로 추가로 임의로 치환된 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬이다. 예를 들어, R1은 5-메틸-옥사졸린-2-온-5-일이다.
일부 구현예에서, 인접한 원자 상의 R1과 R2"의 한 쌍은 이들을 연결하는 원자와 함께 독립적으로 하나의 단환 또는 이환 C4-C12 탄소환 고리 또는 1 내지 3개의 헤테로원자 및/또는 O, NH, NR13, S, S(O), 및 S(O)2로부터 독립적으로 선택되는 헤테로원자기를 포함하는 하나의 단환 또는 이환 5 내지 12원의 복소환 고리를 형성하고, 탄소환 고리 또는 복소환 고리는 하이드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, OC3-C10 시클로알킬, NR8R9, =NR10, CN, COOC1-C6 알킬, OS(O2)C6-C10 아릴, S(O2)C6-C10 아릴, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-C10 시클로알킬, 3 내지 10원의 헤테로시클로알킬, 및 CONR8R9로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환되고, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, S(O2)C6-C10 아릴, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-C10 시클로알킬, 및 3 내지 10원의 헤테로시클로알킬은 하이드록시, 할로, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C1-C6 알콕시, 옥소, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
일부 구현예에서, R1과 R2"은 동일하다.
일부 구현예에서, R1과 R2"은 상이하다.
일부 구현예에서, R1은 R2"에 대해 메타 위치이다.
일부 구현예에서, R1은 R2"에 대해 오르토 위치이다.
화학식 AA가 화학식 AA-5인 경우의 R 1 및 R 2" 기
일부 구현예에서, R1은 독립적으로, 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 하나 이상의 할로, 옥소, C1-C6 알콕시, 또는 NR8R9로 임의로 치환된 C1-C6 알킬; 하나 이상의 하이드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬, 또는 NR8R9로 임의로 치환된 C3-C7 시클로알킬(C1-C6 알콕시 또는 C1-C6 알킬은 또한, 1 내지 3개의 하이드록시, 할로, NR8R9, 또는 옥소로 임의로 치환됨); 하나 이상의 하이드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, 또는 NR8R9로 임의로 치환된 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬(C1-C6 알콕시 또는 C1-C6 알킬은 또한, 1 내지 3개의 하이드록시, 할로, NR8R9, 또는 옥소로 임의로 치환됨); C1-C6 할로알킬; C1-C6 알콕시; C1-C6 할로알콕시; 할로; CN; CO-C1-C6 알킬; CO-C6-C10 아릴; CO(5 내지 10원의 헤테로아릴); CO2C1-C6 알킬; CO2C3-C8 시클로알킬; OCOC1-C6 알킬; OCOC6-C10 아릴; OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴); OCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬); C6-C10 아릴; 5 내지 10원의 헤테로아릴; NH2; NHC1-C6 알킬; N(C1-C6 알킬)2; CONR8R9; SF5; S(O2)NR11R12; S(O)C1-C6 알킬; 및 S(O2)C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R1은 독립적으로, 하나 이상의 하이드록실, 할로, 또는 NR8R9로 임의로 치환된 C1-C6 알킬로 구성된 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R1은 1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일; 1,2-디하이드록시-2-프로필; 메틸; 에틸; 디플루오로메틸; 이소프로필; 2-하이드록시-2-프로필; 하이드록시메틸; 1-하이드록시에틸; 2-하이드록시에틸; 1-하이드록시-2-프로필; 1-하이드록시-1-시클로프로필; 1-하이드록시-1-시클로부틸; 1-하이드록시-1-시클로펜틸; 1-하이드록시-1-시클로헥실; 모르폴리닐; 1,3-디옥솔란-2-일; COCH3; COCH2CH3; 2-메톡시-2-프로필; (디메틸아미노)메틸; (메틸아미노)메틸; 1-(디메틸아미노)에틸; 플루오로; 클로로; 페닐; 피리딜; 피라졸릴; S(O2)CH3; 및 S(O2)NR11R12로 구성된 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R1은 1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일; 메틸; 디플루오로메틸; 이소프로필; 2-하이드록시-2-프로필; 하이드록시메틸; 1-하이드록시에틸; 2-하이드록시에틸; 1-하이드록시-2-프로필; 1-하이드록시-1-시클로프로필; 1-하이드록시-1-시클로부틸; 1-하이드록시-1-시클로펜틸; 1-하이드록시-1-시클로헥실; 모르폴리닐; 1,3-디옥솔란-2-일; COCH3; COCH2CH3; 2-메톡시-2-프로필; (디메틸아미노)메틸; 1-(디메틸아미노)에틸; 플루오로; 클로로; 페닐; 피리딜; 피라졸릴; S(O2)CH3; 및 S(O2)NR11R12로 구성된 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R1은 메틸; 에틸; 디플루오로메틸; 2-하이드록시-2-프로필; 하이드록시메틸; 1,2-디하이드록시-2-프로필; (디메틸아미노)메틸; (메틸아미노)메틸; 및 플루오로로 구성된 군으로부터 선택된다. 예를 들어, R1은 2-하이드록시-2-프로필 또는 1,2-디하이드록시-2-프로필이다(예를 들어, R1은 2-하이드록시-2-프로필이거나; 또는 R1은 1,2-디하이드록시-2-프로필이다).
일부 구현예에서, R1은 메틸; 디플루오로메틸; 2-하이드록시-2-프로필; 하이드록시메틸; (디메틸아미노)메틸; 및 플루오로로 구성된 군으로부터 선택된다. 예를 들어, R1은 2-하이드록시-2-프로필이다. 예를 들어, R1은 플루오로이다.
일부 구현예에서, 존재하는 경우 하나 이상의 R1은 독립적으로 하나 이상의 하이드록시로 치환된 C1-C6 알킬이다.
이러한 특정 구현예에서, 하나 이상의 R1은 독립적으로 1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일; 2-하이드록시-2-프로필; 하이드록시메틸; 1-하이드록시에틸; 2-하이드록시에틸; 1-하이드록시-2-프로필; 1,2-디하이드록시-2-프로필; 및 1,2,3-트리하이드록시-2-프로필로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 존재하는 경우 하나 이상의 R1은 독립적으로 하나 이상의 하이드록시로 치환되고 하나 이상의(예를 들어, 하나의) NR8R9로 추가로 치환된 C1-C6 알킬이다.
이러한 특정 구현예에서, 하나 이상의 R1은 독립적으로 1-아미노-2-하이드록시-프로프-2-일; 1-아세트아미도-2-하이드록시-프로프-2-일; 및 1-(tert-부톡시카보닐)아미노-2-하이드록시-프로프-2-일로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 존재하는 경우 하나 이상의 R1은 독립적으로 하나 이상의 하이드록시로 치환되고 하나 이상의(예를 들어, 하나의) R15로 추가로 치환된 C1-C6 알킬이다.
이러한 특정 구현예(예를 들어, a2 = 1 또는 2)에서, 하나 이상의 R1은 독립적으로 1-(2-하이드록시에톡시)-2-하이드록시-2-프로필; 1-(2-벤질옥시에톡시)-2-하이드록시-2-프로필; 및 1-(2-메톡시에톡시)-2-하이드록시-2-프로필로부터 선택된다.
이러한 특정 구현예에서 (예를 들어, a2 = 1), 하나 이상의 R1은 독립적으로 1-(2-하이드록시에톡시)-2-하이드록시-2-프로필 및 1-(2-메톡시에톡시)-2-하이드록시-2-프로필로부터 선택된다.
특정 구현예(예를 들어, a2 = 1)에서, 하나 이상의 R1은 독립적으로 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00653
,
Figure pct00654
, 및
Figure pct00655
.
특정 구현예(예를 들어, a2 > 1)에서, 하나 이상의 R1은
Figure pct00656
이다.
일부 구현예에서, 하나 이상의 R1은 독립적으로 하나 이상의(예를 들어, 하나의) NR8R9로 치환되고 하나 이상의 할로로 추가로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다.
이러한 특정 구현예에서, 하나 이상의 R1은 독립적으로 다음으로부터 선택된다: (메틸아미노)메틸; (2,2-디플루오로에트-1-일)(메틸)아미노메틸; (2,2,2-트리플루오로에트-1-일)(메틸)아미노메틸; (디메틸아미노)메틸; 1-(디메틸아미노)에틸; 2-((메틸)아미노메틸)-프로프-2-일; 2-((메틸)아미노)-프로프-2-일; (메틸)(시클로프로필메틸)아미노메틸; (메틸)(2-(디메틸아미노)에트-1-일)아미노메틸; (시클로부틸)(메틸)아미노메틸; 1-(시클로부틸)아미노-에트-1-일; 이소프로필아미노메틸; (시클로부틸)아미노메틸; 시클로헵틸아미노메틸; 테트라하이드로피라닐아미노메틸; sec-부틸아미노메틸; 에틸아미노메틸; 알릴아미노메틸; (2,2-디플루오로에트-1-일)아미노메틸; (2-메톡시-에트-1-일)아미노메틸; (2-메톡시-에트-1-일)(메틸)아미노메틸; 2-플루오로-1-디메틸아미노-에트-1-일; 1-디메틸아미노-2,2-디플루오로에트-1-일; 1-디메틸아미노-2,2,2-트리플루오로에트-1-일; 1-디메틸아미노-2,2,2-트리메틸에트-1-일; 및 디메틸아미노(시클로프로필)메틸(예를 들어, 하나 이상의 R1은 디메틸아미노메틸 또는 메틸아미노메틸임).
일부 구현예에서, 하나 이상의 R1은 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다. 이러한 특정 구현예에서, 하나 이상의 R1은 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 C2-C6 알킬이다. 비 제한적인 예로서, R1은 에틸 또는 디플루오로메틸이다.
일부 구현예에서, 존재하는 경우 하나 이상의 R1은 하나 이상의 옥소로 임의로 치환되고 하나 이상의 C1-C6 알킬로 추가로 임의로 치환된 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬이다. 예를 들어, R1은 5-메틸-옥사졸린-2-온-5-일이다.
R1의 임의의 전술한 구현예 중 일부에서, 하나 이상의 R2는 C1-C6 알킬, 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 하나 이상의 C1-C6 알콕시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 및 할로로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구현예에서, R2"은 플루오로이다.
일부 구현예에서, R2"은 메틸이다.
변수 o 및 p
일부 구현예에서, o=1 또는 2이다.
일부 구현예에서, o=1이다.
일부 구현예에서, o=2이다.
일부 구현예에서, p=0, 1, 2, 또는 3이다.
일부 구현예에서, p=0이다.
일부 구현예에서, p=1이다.
일부 구현예에서, p=2이다.
일부 구현예에서, o=1이고 p=0이다.
일부 구현예에서, o=2이고 p=0이다.
일부 구현예에서, o=1이고 p=1이다.
일부 구현예에서, o=1이고 p=2이다.
일부 구현예에서, o=2이고 p=1이다.
일부 구현예에서, o=2이고 p=2이다.
일부 구현예에서, o=2이고 p=3이다.
고리 B 및 고리 B 상의 치환
일부 구현예에서, B는 피리딜 또는 이의 N-옥사이드이다(예를 들어, 2-피리딜 또는 이의 N-옥사이드, 3-피리딜 또는 이의 N-옥사이드, 또는 4-피리딜 또는 이의 N-옥사이드이다).
일부 구현예에서, B는 피리딜(예를 들어, 2-피리딜, 3-피리딜, 또는 4-피리딜)이다.
일부 구현예에서, B는 피리딜 N-옥사이드(예를 들어, 2-피리딜 N-옥사이드, 3-피리딜 N-옥사이드, 또는 4-피리딜 N-옥사이드)이다.
일부 구현예에서, B는 피리미디닐 또는 이의 N-옥사이드이다(예를 들어, 4-피리미디닐 또는 이의 N-옥사이드, 또는 5-피리미디닐 또는 이의 N-옥사이드이다).
일부 구현예에서, B는 피리다지닐이다.
일부 구현예에서, B는 피라지닐이다.
일부 구현예에서, B는 트리아지닐이다.
일부 구현예에서, B는 하기에 개시된 바와 같이 치환된, 하기에 개시된 고리들 중 하나이고, 각각의 경우, 물결선
Figure pct00657
에 의해 끊어진 것으로 표시된 결합은 B를 화학식 AA의 NHC(O)기에 연결한다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00658
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00659
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00660
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00661
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00662
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00663
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00664
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00665
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00666
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00667
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00668
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00669
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00670
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00671
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00672
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00673
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00674
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00675
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00676
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00677
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00678
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00679
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00680
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00681
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00682
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00683
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00684
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00685
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00686
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00687
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00688
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00689
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00690
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00691
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00692
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00693
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00694
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00695
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00696
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00697
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00698
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00699
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00700
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00701
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00702
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00703
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00704
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00705
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00706
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00707
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00708
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00709
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00710
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00711
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00712
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00713
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00714
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00715
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00716
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00717
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00718
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00719
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00720
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00721
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00722
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00723
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00724
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00725
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00726
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00727
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00728
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00729
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00730
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00731
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00732
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00733
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00734
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는 다음으로 구성된 군으로부터 선택된다:
Figure pct00735
,
Figure pct00736
,
Figure pct00737
,
Figure pct00738
,
Figure pct00739
,
Figure pct00740
,
Figure pct00741
,
Figure pct00742
,
Figure pct00743
,
Figure pct00744
,
Figure pct00745
,
Figure pct00746
,
Figure pct00747
,
Figure pct00748
,
Figure pct00749
,
Figure pct00750
,
Figure pct00751
,
Figure pct00752
, 및
Figure pct00753
.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는 다음으로 구성된 군으로부터 선택된다:
Figure pct00754
,
Figure pct00755
,
Figure pct00756
, 및
Figure pct00757
(예를 들어,
Figure pct00758
,
Figure pct00759
, 및
Figure pct00760
).
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는 다음으로 구성된 군으로부터 선택된다:
Figure pct00761
,
Figure pct00762
,
Figure pct00763
,
Figure pct00764
,
Figure pct00765
,
Figure pct00766
,
Figure pct00767
,
Figure pct00768
,
Figure pct00769
,
Figure pct00770
,
Figure pct00771
,
Figure pct00772
,
Figure pct00773
, 및
Figure pct00774
.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는 다음으로 구성된 군으로부터 선택된다:
Figure pct00775
,
Figure pct00776
,
Figure pct00777
,
Figure pct00778
,
Figure pct00779
,
Figure pct00780
,
Figure pct00781
,
Figure pct00782
,
Figure pct00783
,
Figure pct00784
,
Figure pct00785
,
Figure pct00786
,
Figure pct00787
,
Figure pct00788
,
Figure pct00789
, 및
Figure pct00790
.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00791
이다.
이러한 특정 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00792
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00793
이다.
이러한 특정 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00794
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00795
이다.
이러한 특정 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00796
이다.
화학식 AA가 화학식 AA-1인 경우의 고리 B
일부 구현예에서, B는 피리딜 또는 이의 N-옥사이드이다(예를 들어, 2-피리딜 또는 이의 N-옥사이드, 3-피리딜 또는 이의 N-옥사이드, 또는 4-피리딜 또는 이의 N-옥사이드이다).
일부 구현예에서, B는 피리딜(예를 들어, 2-피리딜, 3-피리딜, 또는 4-피리딜)이다.
일부 구현예에서, B는 피리딜 N-옥사이드(예를 들어, 2-피리딜 N-옥사이드, 3-피리딜 N-옥사이드, 또는 4-피리딜 N-옥사이드)이다.
일부 구현예에서, B는 피리미디닐 또는 이의 N-옥사이드이다(예를 들어, 4-피리미디닐 또는 이의 N-옥사이드, 또는 5-피리미디닐 또는 이의 N-옥사이드이다).
일부 구현예에서, B는 피리다지닐이다.
일부 구현예에서, B는 피라지닐이다.
일부 구현예에서, B는 트리아지닐이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00797
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00798
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00799
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00800
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00801
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00802
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00803
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00804
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00805
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00806
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00807
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00808
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00809
이다
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00810
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00811
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00812
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00813
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00814
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00815
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00816
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00817
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00818
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00819
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00820
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00821
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00822
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00823
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00824
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00825
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00826
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00827
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00828
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00829
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00830
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00831
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00832
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00833
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00834
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00835
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00836
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00837
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00838
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00839
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00840
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00841
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00842
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00843
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00844
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00845
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00846
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00847
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00848
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00849
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00850
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00851
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00852
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00853
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00854
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00855
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00856
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00857
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00858
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00859
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00860
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00861
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00862
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00863
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00864
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00865
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00866
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00867
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00868
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00869
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00870
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00871
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00872
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00873
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는 다음으로 구성된 군으로부터 선택된다:
Figure pct00874
,
Figure pct00875
,
Figure pct00876
,
Figure pct00877
,
Figure pct00878
,
Figure pct00879
,
Figure pct00880
,
Figure pct00881
,
Figure pct00882
,
Figure pct00883
,
Figure pct00884
,
Figure pct00885
,
Figure pct00886
,
Figure pct00887
,
Figure pct00888
,
Figure pct00889
,
Figure pct00890
,
Figure pct00891
, 및
Figure pct00892
.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는 다음으로 구성된 군으로부터 선택된다:
Figure pct00893
,
Figure pct00894
,
Figure pct00895
, 및
Figure pct00896
(예를 들어,
Figure pct00897
,
Figure pct00898
, 및
Figure pct00899
).
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는 다음으로 구성된 군으로부터 선택된다:
Figure pct00900
,
Figure pct00901
,
Figure pct00902
,
Figure pct00903
,
Figure pct00904
,
Figure pct00905
,
Figure pct00906
,
Figure pct00907
,
Figure pct00908
,
Figure pct00909
,
Figure pct00910
,
Figure pct00911
,
Figure pct00912
, 및
Figure pct00913
.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는 다음으로 구성된 군으로부터 선택된다:
Figure pct00914
,
Figure pct00915
,
Figure pct00916
,
Figure pct00917
,
Figure pct00918
,
Figure pct00919
,
Figure pct00920
,
Figure pct00921
,
Figure pct00922
,
Figure pct00923
,
Figure pct00924
,
Figure pct00925
,
Figure pct00926
,
Figure pct00927
,
Figure pct00928
, 및
Figure pct00929
.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00930
이다.
이러한 특정 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00931
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00932
이다.
이러한 특정 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00933
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00934
이다.
이러한 특정 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00935
이다.
화학식 AA가 화학식 AA-2인 경우의 고리 B
일부 구현예에서, B는 피리딜 또는 이의 N-옥사이드이다(예를 들어, 2-피리딜 또는 이의 N-옥사이드, 3-피리딜 또는 이의 N-옥사이드, 또는 4-피리딜 또는 이의 N-옥사이드이다).
일부 구현예에서, B는 피리딜(예를 들어, 2-피리딜, 3-피리딜, 또는 4-피리딜)이다.
일부 구현예에서, B는 피리딜 N-옥사이드(예를 들어, 2-피리딜 N-옥사이드, 3-피리딜 N-옥사이드, 또는 4-피리딜 N-옥사이드)이다.
일부 구현예에서, B는 피리미디닐 또는 이의 N-옥사이드이다(예를 들어, 4-피리미디닐 또는 이의 N-옥사이드, 또는 5-피리미디닐 또는 이의 N-옥사이드이다).
일부 구현예에서, B는 피리다지닐이다.
일부 구현예에서, B는 피라지닐이다.
일부 구현예에서, B는 트리아지닐이다.
일부 구현예에서, B는 1 또는 2개의 임의로 치환된 질소 원자를 포함하는 6원의 헤테로아릴이다.
일부 구현예에서, B는 N-치환 피리도닐(예를 들어, N-치환 피리드-2-온-4-일)이다.
일부 구현예에서, B는 하기에 개시된 바와 같이 치환된, 하기에 개시된 고리들 중 하나이고, 각각의 경우, 물결선
Figure pct00936
에 의해 끊어진 것으로 표시된 결합은 B를 화학식 AA의 NHC(O)기에 연결한다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00937
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00938
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00939
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00940
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00941
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00942
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00943
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00944
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00945
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00946
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00947
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00948
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00949
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00950
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00951
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00952
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00953
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00954
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00955
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00956
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00957
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00958
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00959
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00960
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00961
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00962
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00963
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00964
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00965
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00966
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00967
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00968
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00969
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00970
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00971
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00972
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00973
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00974
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00975
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00976
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00977
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00978
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00979
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00980
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00981
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00982
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00983
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00984
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00985
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00986
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00987
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00988
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00989
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00990
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00991
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00992
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00993
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00994
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00995
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00996
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00997
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00998
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct00999
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct01000
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct01001
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct01002
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct01003
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct01004
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct01005
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct01006
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct01007
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct01008
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct01009
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct01010
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct01011
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct01012
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct01013
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct01014
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct01015
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는 다음으로 구성된 군으로부터 선택된다:
Figure pct01016
,
Figure pct01017
,
Figure pct01018
,
Figure pct01019
,
Figure pct01020
,
Figure pct01021
,
Figure pct01022
,
Figure pct01023
,
Figure pct01024
,
Figure pct01025
,
Figure pct01026
,
Figure pct01027
,
Figure pct01028
,
Figure pct01029
,
Figure pct01030
,
Figure pct01031
,
Figure pct01032
,
Figure pct01033
, 및
Figure pct01034
.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는 다음으로 구성된 군으로부터 선택된다:
Figure pct01035
,
Figure pct01036
,
Figure pct01037
, 및
Figure pct01038
(예를 들어,
Figure pct01039
,
Figure pct01040
, 및
Figure pct01041
).
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는 다음으로 구성된 군으로부터 선택된다:
Figure pct01042
,
Figure pct01043
,
Figure pct01044
,
Figure pct01045
,
Figure pct01046
,
Figure pct01047
,
Figure pct01048
,
Figure pct01049
,
Figure pct01050
,
Figure pct01051
,
Figure pct01052
,
Figure pct01053
,
Figure pct01054
, 및
Figure pct01055
.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는 다음으로 구성된 군으로부터 선택된다:
Figure pct01056
,
Figure pct01057
,
Figure pct01058
,
Figure pct01059
,
Figure pct01060
,
Figure pct01061
,
Figure pct01062
,
Figure pct01063
,
Figure pct01064
,
Figure pct01065
,
Figure pct01066
,
Figure pct01067
,
Figure pct01068
,
Figure pct01069
,
Figure pct01070
, 및
Figure pct01071
.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct01072
이다.
이러한 특정 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct01073
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct01074
이다.
이러한 특정 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct01075
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct01076
이다.
이러한 특정 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct01077
이다.
화학식 AA가 화학식 AA-3인 경우의 고리 B
일부 구현예에서, B는 피리딜 또는 이의 N-옥사이드이다(예를 들어, 2-피리딜 또는 이의 N-옥사이드, 3-피리딜 또는 이의 N-옥사이드, 또는 4-피리딜 또는 이의 N-옥사이드이다).
일부 구현예에서, B는 피리딜(예를 들어, 2-피리딜, 3-피리딜, 또는 4-피리딜)이다.
일부 구현예에서, B는 피리딜 N-옥사이드(예를 들어, 2-피리딜 N-옥사이드, 3-피리딜 N-옥사이드, 또는 4-피리딜 N-옥사이드)이다.
일부 구현예에서, B는 피리미디닐 또는 이의 N-옥사이드이다(예를 들어, 4-피리미디닐 또는 이의 N-옥사이드, 또는 5-피리미디닐 또는 이의 N-옥사이드이다).
일부 구현예에서, B는 피리다지닐이다.
일부 구현예에서, B는 피라지닐이다.
일부 구현예에서, B는 트리아지닐이다.
일부 구현예에서, B는 하기에 개시된 바와 같이 치환된, 하기에 개시된 고리들 중 하나이고, 각각의 경우, 물결선
Figure pct01078
에 의해 끊어진 것으로 표시된 결합은 B를 화학식 AA의 NHC(O)기에 연결한다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct01079
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct01080
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct01081
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct01082
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct01083
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct01084
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct01085
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct01086
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct01087
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct01088
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct01089
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct01090
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct01091
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct01092
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct01093
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct01094
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct01095
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct01096
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct01097
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct01098
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct01099
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct01100
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct01101
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct01102
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct01103
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct01104
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct01105
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct01106
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct01107
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct01108
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct01109
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct01110
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct01111
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct01112
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct01113
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct01114
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct01115
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct01116
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct01117
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct01118
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct01119
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct01120
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct01121
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct01122
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct01123
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct01124
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct01125
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct01126
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct01127
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct01128
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct01129
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct01130
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct01131
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct01132
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct01133
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct01134
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct01135
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct01136
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct01137
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct01138
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct01139
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct01140
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct01141
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct01142
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct01143
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct01144
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct01145
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct01146
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct01147
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct01148
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct01149
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct01150
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct01151
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct01152
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct01153
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct01154
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는 다음으로 구성된 군으로부터 선택된다:
Figure pct01155
,
Figure pct01156
,
Figure pct01157
,
Figure pct01158
,
Figure pct01159
,
Figure pct01160
,
Figure pct01161
,
Figure pct01162
,
Figure pct01163
,
Figure pct01164
,
Figure pct01165
,
Figure pct01166
,
Figure pct01167
,
Figure pct01168
,
Figure pct01169
,
Figure pct01170
,
Figure pct01171
,
Figure pct01172
, 및
Figure pct01173
.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는 다음으로 구성된 군으로부터 선택된다:
Figure pct01174
,
Figure pct01175
,
Figure pct01176
, 및
Figure pct01177
(예를 들어,
Figure pct01178
,
Figure pct01179
, 및
Figure pct01180
).
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는 다음으로 구성된 군으로부터 선택된다:
Figure pct01181
,
Figure pct01182
,
Figure pct01183
,
Figure pct01184
,
Figure pct01185
,
Figure pct01186
,
Figure pct01187
,
Figure pct01188
,
Figure pct01189
,
Figure pct01190
,
Figure pct01191
,
Figure pct01192
,
Figure pct01193
, 및
Figure pct01194
.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는 다음으로 구성된 군으로부터 선택된다:
Figure pct01195
,
Figure pct01196
,
Figure pct01197
,
Figure pct01198
,
Figure pct01199
,
Figure pct01200
,
Figure pct01201
,
Figure pct01202
,
Figure pct01203
,
Figure pct01204
,
Figure pct01205
,
Figure pct01206
,
Figure pct01207
,
Figure pct01208
,
Figure pct01209
, 및
Figure pct01210
.
화학식 AA가 화학식 AA-4인 경우의 고리 B'
일부 구현예에서, B'은 2-피리딜 또는 3-피리딜, 또는 이의 N-옥사이드이다.
일부 구현예에서, B'은 2-피리딜이다.
일부 구현예에서, B'은 3-피리딜이다.
일부 구현예에서, B'은 2-피리딜 N-옥사이드이다.
일부 구현예에서, B'은 3-피리딜 N-옥사이드이다.
일부 구현예에서, B'은 하기에 개시된 바와 같이 치환된, 하기에 개시된 고리들 중 하나이고, 각각의 경우, 물결선
Figure pct01211
에 의해 끊어진 것으로 표시된 결합은 B'을 화학식 AA의 NHC(O)기에 연결한다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B'은
Figure pct01212
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B'은
Figure pct01213
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B'은
Figure pct01214
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B'은
Figure pct01215
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B'은
Figure pct01216
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B'은
Figure pct01217
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B'은
Figure pct01218
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B'은
Figure pct01219
이다
일부 구현예에서, 치환된 고리 B'은
Figure pct01220
이다
일부 구현예에서, 치환된 고리 B'은
Figure pct01221
이다
일부 구현예에서, 치환된 고리 B'은
Figure pct01222
이다
일부 구현예에서, 치환된 고리 B'은
Figure pct01223
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B'은
Figure pct01224
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B'은
Figure pct01225
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B'은
Figure pct01226
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B'은
Figure pct01227
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B'은
Figure pct01228
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B'은
Figure pct01229
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B'은
Figure pct01230
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B'은
Figure pct01231
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B'은
Figure pct01232
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B'은
Figure pct01233
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B'은
Figure pct01234
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B'은
Figure pct01235
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B'은
Figure pct01236
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B'은
Figure pct01237
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B'은
Figure pct01238
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B'은
Figure pct01239
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B'은
Figure pct01240
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B'은
Figure pct01241
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B'은
Figure pct01242
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B'은
Figure pct01243
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B'은
Figure pct01244
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B'은
Figure pct01245
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B'은
Figure pct01246
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B'은
Figure pct01247
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B'은
Figure pct01248
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B'은
Figure pct01249
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B'은
Figure pct01250
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B'은
Figure pct01251
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B'은
Figure pct01252
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B'은
Figure pct01253
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B'은
Figure pct01254
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B'은
Figure pct01255
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B'은
Figure pct01256
이다.
이러한 특정 구현예에서, 치환된 고리 B'은
Figure pct01257
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B'은
Figure pct01258
이다.
이러한 특정 구현예에서, 치환된 고리 B'은
Figure pct01259
이다.
고리 B"
일부 구현예에서, B"은 4-피리딜이다.
일부 구현예에서, B"은 4-피리딜 N-옥사이드이다.
일부 구현예에서, B"은 하기에 개시된 바와 같이 치환된, 하기에 개시된 고리들 중 하나이고, 각각의 경우, 물결선
Figure pct01260
에 의해 끊어진 것으로 표시된 결합은 B"을 화학식 AA의 NHC(O)기에 연결한다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B"은
Figure pct01261
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B"은
Figure pct01262
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B"은
Figure pct01263
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B"은
Figure pct01264
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B"은
Figure pct01265
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B"은
Figure pct01266
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B"은
Figure pct01267
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B"은
Figure pct01268
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B"은
Figure pct01269
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B"은
Figure pct01270
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B"은
Figure pct01271
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B"은
Figure pct01272
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B"은
Figure pct01273
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B"은
Figure pct01274
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B"은
Figure pct01275
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B"은
Figure pct01276
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B"은
Figure pct01277
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B"은
Figure pct01278
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B"은
Figure pct01279
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B"은
Figure pct01280
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B"은
Figure pct01281
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B"은
Figure pct01282
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B"은
Figure pct01283
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B"은
Figure pct01284
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B"은
Figure pct01285
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B"은
Figure pct01286
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B"은
Figure pct01287
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B"은
Figure pct01288
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B"은
Figure pct01289
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B"은
Figure pct01290
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B"은
Figure pct01291
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B"은
Figure pct01292
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B"은
Figure pct01293
이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B"은 다음으로 구성된 군으로부터 선택된다:
Figure pct01294
,
Figure pct01295
,
Figure pct01296
,
Figure pct01297
,
Figure pct01298
,
Figure pct01299
,
Figure pct01300
,
Figure pct01301
,
Figure pct01302
,
Figure pct01303
,
Figure pct01304
, 및
Figure pct01305
.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B"은 다음으로 구성된 군으로부터 선택된다:
Figure pct01306
,
Figure pct01307
,
Figure pct01308
,
Figure pct01309
,
Figure pct01310
,
Figure pct01311
,
Figure pct01312
,
Figure pct01313
,
Figure pct01314
,
Figure pct01315
,
Figure pct01316
,
Figure pct01317
,
Figure pct01318
,
Figure pct01319
,
Figure pct01320
및,
Figure pct01321
.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B"은 다음으로 구성된 군으로부터 선택된다:
Figure pct01322
일부 구현예에서, 치환된 고리 B"은 다음으로 구성된 군으로부터 선택된다:
Figure pct01323
,
Figure pct01324
,
Figure pct01325
,
Figure pct01326
,
Figure pct01327
,
Figure pct01328
,
Figure pct01329
,
Figure pct01330
,
Figure pct01331
,
Figure pct01332
, 및
Figure pct01333
.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B"은
Figure pct01334
이다.
이러한 특정 구현예에서, 치환된 고리 B"은
Figure pct01335
이다.
R 6 , R 6' , R 6" , R 7 , 및 R 7' 기
R 6 및 R 7 기
일부 구현예에서, R6 및 R7은 각각 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, NO2, COC1-C6 알킬, CO2C1-C6 알킬, CO2C3-C8 시클로알킬, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, NH2, NHC1-C6 알킬, N(C1-C6 알킬)2, CONR8R9, SF5, SC1-C6 알킬, S(O2)C1-C6 알킬, C3-C10 시클로알킬 및 3 내지 10원의 헤테로시클로알킬, 및 C2-C6 알케닐로부터 선택된다,
일부 구현예에서, 각각의 R6은 독립적으로 C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, CN, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, CO-C1-C6 알킬, CONR8R9, 및 4 내지 6원의 헤테로시클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되고, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 4 내지 6원의 헤테로시클로알킬은 하이드록시, 할로, CN, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, CONR8R9, 4 내지 6원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(4 내지 6원의 헤테로시클로알킬), NHCOC1-C6 알킬, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), NHCO(4 내지 6원의 헤테로시클로알킬), 및 NHCOC2-C6 알키닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
일부 구현예에서, R6 및 R7은 각각 독립적으로 C2-C6 알킬, C2-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, I, CN, NO2, COC1-C6 알킬, CO2C1-C6 알킬, CO2C3-C8 시클로알킬, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, NH2, NHC1-C6 알킬, N(C1-C6 알킬)2, CONR8R9, SF5, SC1-C6 알킬, S(O2)C1-C6 알킬, C3-C10 시클로알킬 및 3 내지 10원의 헤테로시클로알킬, 및 C2-C6 알케닐로부터 선택되고,
R6 및 R7은 각각, 하이드록시, 할로, CN, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, CONR8R9, 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), NHCOC1-C6 알킬, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), NHCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), NHCOC2-C6 알키닐, C6-C10 아릴옥시, 및 S(O2)C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고; R6 또는 R7이 치환된 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알콕시는 하나 이상의 하이드록실, C6-C10 아릴, 또는 NR8R9로 임의로 치환되거나, R6 또는 R7은 5 내지 7원의 탄소환 고리 또는 복소환 고리(산소, 황, 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유)에 임의로 융합되고;
3 내지 7원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), 및 NHCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬)는 할로, C1-C6 알킬, 및 OC1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
또는 인접한 원자 상의 R6과 R7의 한 쌍은, 이들을 연결하는 원자와 함께, 독립적으로 적어도 하나의 C4-C8 탄소환 고리 또는 1 또는 2개의 헤테로원자 및/또는 O, NH, NR13, S, S(O), 및 S(O)2로부터 독립적으로 선택되는 헤테로기를 함유하는 적어도 하나의 5 내지 8원의 복소환 고리를 형성하고, 탄소환 고리 또는 복소환 고리는 하이드록시, 하이드록시메틸, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, CH2NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환된다.
일부 구현예에서, R6 및 R7은 각각 독립적으로 C2-C6 알킬, C2-C6 할로알킬, C2-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, I, CN, NO2, COC1-C6 알킬, CO2C1-C6 알킬, CO2C3-C8 시클로알킬, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, NH2, NHC1-C6 알킬, N(C1-C6 알킬)2, CONR8R9, SF5, SC1-C6 알킬, S(O2)C1-C6 알킬, C3-C10 시클로알킬 및 3 내지 10원의 헤테로시클로알킬, 및 C2-C6 알케닐로부터 선택되고,
R6 및 R7은 각각, 하이드록시, 할로, CN, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, CONR8R9, 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), NHCOC1-C6 알킬, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), NHCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), NHCOC2-C6 알키닐, C6-C10 아릴옥시, 및 S(O2)C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고; R6 또는 R7이 치환된 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알콕시는 하나 이상의 하이드록실, C6-C10 아릴, 또는 NR8R9로 임의로 치환되거나, R6 또는 R7은 5 내지 7원의 탄소환 고리 또는 복소환 고리(산소, 황, 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유)에 임의로 융합되고;
3 내지 7원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), 및 NHCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬)는 할로, C1-C6 알킬, 및 OC1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
또는 인접한 원자 상의 R6과 R7의 한 쌍은, 이들을 연결하는 원자와 함께, 독립적으로 적어도 하나의 C4-C8 탄소환 고리 또는 1 또는 2개의 헤테로원자 및/또는 O, NH, NR13, S, S(O), 및 S(O)2로부터 독립적으로 선택되는 헤테로기를 함유하는 적어도 하나의 5 내지 8원의 복소환 고리를 형성하고, 탄소환 고리 또는 복소환 고리는 하이드록시, 하이드록시메틸, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, CH2NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환된다.
일부 구현예에서, R6 및 R7은 각각 독립적으로 C2-C6 알킬, C2-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, I, CN, NO2, COC1-C6 알킬, CO2C1-C6 알킬, CO2C3-C8 시클로알킬, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, NH2, NHC1-C6 알킬, N(C1-C6 알킬)2, CONR8R9, SF5, SC1-C6 알킬, S(O2)C1-C6 알킬, C3-C10 시클로알킬 및 3 내지 10원의 헤테로시클로알킬, 및 C2-C6 알케닐로부터 선택되고,
R6 및 R7은 각각, 하이드록시, 할로, CN, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, CONR8R9, 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), NHCOC1-C6 알킬, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), NHCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), NHCOC2-C6 알키닐, C6-C10 아릴옥시, 및 S(O2)C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고; R6 또는 R7이 치환된 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알콕시는 하나 이상의 하이드록실, C6-C10 아릴, 또는 NR8R9로 임의로 치환되거나, R6 또는 R7은 5 내지 7원의 탄소환 고리 또는 복소환 고리(산소, 황, 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유)에 임의로 융합되고;
3 내지 7원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), 및 NHCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬)는 할로, C1-C6 알킬, 및 OC1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
또는 인접한 원자 상의 R6과 R7의 한 쌍은, 이들을 연결하는 원자와 함께, 독립적으로 적어도 하나의 C4-C8 탄소환 고리 또는 1 또는 2개의 헤테로원자 및/또는 O, NH, NR13, S, S(O), 및 S(O)2로부터 독립적으로 선택되는 헤테로기를 함유하는 적어도 하나의 5 내지 8원의 복소환 고리를 형성하고, 탄소환 고리 또는 복소환 고리는 하이드록시, 하이드록시메틸, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, CH2NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환된다.
일부 구현예에서, R6 및 R7은 각각 독립적으로 C2-C6 알킬, C2-C6 할로알킬, C2-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, I, CN, NO2, COC1-C6 알킬, CO2C1-C6 알킬, CO2C3-C8 시클로알킬, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, NH2, NHC1-C6 알킬, N(C1-C6 알킬)2, CONR8R9, SF5, SC1-C6 알킬, S(O2)C1-C6 알킬, C3-C10 시클로알킬 및 3 내지 10원의 헤테로시클로알킬, 및 C2-C6 알케닐로부터 선택되고,
R6 및 R7은 각각, 하이드록시, 할로, CN, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, CONR8R9, 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), NHCOC1-C6 알킬, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), NHCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), NHCOC2-C6 알키닐, C6-C10 아릴옥시, 및 S(O2)C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고; R6 또는 R7이 치환된 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알콕시는 하나 이상의 하이드록실, C6-C10 아릴, 또는 NR8R9로 임의로 치환되거나, R6 또는 R7은 5 내지 7원의 탄소환 고리 또는 복소환 고리(산소, 황, 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유)에 임의로 융합되고;
3 내지 7원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), 및 NHCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬)는 할로, C1-C6 알킬, 및 OC1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
또는 인접한 원자 상의 R6과 R7의 한 쌍은, 이들을 연결하는 원자와 함께, 독립적으로 적어도 하나의 C4-C8 탄소환 고리 또는 1 또는 2개의 헤테로원자 및/또는 O, NH, NR13, S, S(O), 및 S(O)2로부터 독립적으로 선택되는 헤테로기를 함유하는 적어도 하나의 5 내지 8원의 복소환 고리를 형성하고, 탄소환 고리 또는 복소환 고리는 하이드록시, 하이드록시메틸, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, CH2NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환된다.
일부 구현예에서, 각각의 R6은 독립적으로 C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, 할로, 및 C6-C10 아릴로 구성된 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 각각의 R6은 독립적으로 C1-C6 알킬, 할로, C3-C7 시클로알킬, 및 C6-C10 아릴로 구성된 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 각각의 R6은 독립적으로 C1-C6 알킬 및 C3-C7 시클로알킬로 구성된 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 각각의 R6은 독립적으로 메틸, 이소프로필, 시클로프로필, 플루오로, 및 페닐로 구성된 군으로부터 선택된다. 예를 들어, 각각의 R6은 이소프로필이다.
일부 구현예에서, 존재하는 경우 각각의 R7은 독립적으로 C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, CN, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, CO-C1-C6 알킬, CONR8R9, 및 4 내지 6원의 헤테로시클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되고, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 4 내지 6원의 헤테로시클로알킬은 하이드록시, 할로, CN, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, CONR8R9, 4 내지 6원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(4 내지 6원의 헤테로시클로알킬), NHCOC1-C6 알킬, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), NHCO(4 내지 6원의 헤테로시클로알킬), 및 NHCOC2-C6 알키닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
일부 구현예에서, 존재하는 경우 각각의 R7은 독립적으로 C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, 할로, 및 C6-C10 아릴로 구성된 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 존재하는 경우 각각의 R7은 독립적으로 메틸, 이소프로필, 시클로프로필, 플루오로, 및 페닐로 구성된 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 인접한 원자 상의 R6과 R7의 한 쌍은, 이들을 연결하는 원자와 함께, 독립적으로 적어도 하나의 C4-C8 탄소환 고리 또는 1 또는 2개 및/또는 O, NH, NR13, S, S(O), 및 S(O)2로부터 독립적으로 선택되는 헤테로기를 함유하는 적어도 하나의 5 내지 8원의 복소환 고리를 형성하고, 탄소환 고리 또는 복소환 고리는 하이드록시, 하이드록시메틸, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, CH2NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환된다.
일부 구현예에서, 인접한 원자 상의 R6과 R7의 한 쌍은, 이들을 연결하는 원자와 함께, 독립적으로 적어도 하나의 C4-C8 탄소환 고리를 형성하고, 탄소환 고리는 하이드록시, 하이드록시메틸, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, CH2NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환된다.
특정 구현예(인접한 원자 상의 R6과 R7의 한 쌍이, 이들을 연결하는 원자와 함께, 독립적으로 적어도 하나의 C4-C8 탄소환 고리 또는 1 또는 2개의 헤테로원자 및/또는 O, NH, NR13, S, S(O), 및 S(O)2로부터 독립적으로 선택되는 헤테로기를 함유하는 적어도 하나의 5 내지 8원의 복소환 고리를 형성하는 경우(여기서, 탄소환 고리 또는 복소환 고리는 하이드록시, 하이드록시메틸, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, CH2NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환됨))에서, C4-C8 탄소환 고리는 하나 이상의 옥소, CH3, 또는 하이드록시로 임의로 치환된 C5 탄소환 고리이다. 예를 들어, C5 탄소환 고리는 1개의 CH3으로 치환된다. 예를 들어, C5 탄소환 고리는 같은 자리에서 2개의 CH3으로 치환된다.
특정 구현예(인접한 원자 상의 R6과 R7의 한 쌍이, 이들을 연결하는 원자와 함께, 독립적으로 적어도 하나의 C4-C8 탄소환 고리 또는 1 또는 2개의 헤테로원자 및/또는 O, NH, NR13, S, S(O), 및 S(O)2로부터 독립적으로 선택되는 헤테로기를 함유하는 적어도 하나의 5 내지 8원의 복소환 고리를 형성하는 경우(여기서, 탄소환 고리 또는 복소환 고리는 하이드록시, 하이드록시메틸, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, CH2NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환됨))에서, C4-C8 탄소환 고리는 C7 탄소환 고리이고, C7 탄소환 고리는 이환 스피로환이고, 이환 스피로환은 5원의 고리 및 3원의 고리를 포함한다.
일부 구현예에서, 각각의 R6 및 R7은 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C7 시클로알킬, 할로, 및 C6-C10 아릴로 구성된 군으로부터 선택되거나; 또는
인접한 원자 상의 R6과 R7의 한 쌍은, 이들을 연결하는 원자와 함께, 독립적으로 적어도 하나의 C4-C8 탄소환 고리 또는 1 또는 2개의 헤테로원자 및/또는 O, NH, NR13, S, S(O), 및 S(O)2로부터 독립적으로 선택되는 헤테로기를 함유하는 적어도 하나의 5 내지 8원의 복소환 고리를 형성하고, 탄소환 고리 또는 복소환 고리는 하이드록시, 하이드록시메틸, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, CH2NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환된다.
화학식 AA가 화학식 AA-1인 경우의 R 6" 및 R 7 기
화학식 AA-1의 화합물의 일부 구현예에서, R6"은 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, NO2, COC1-C6 알킬, CO2C1-C6 알킬, CO2C3-C8 시클로알킬, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, NH2, NHC1-C6 알킬, N(C1-C6 알킬)2, CONR8R9, SF5, SC1-C6 알킬, S(O2)C1-C6 알킬, C3-C10 시클로알킬, 3 내지 10원의 헤테로시클로알킬, 및 C2-C6 알케닐로부터 선택되고,
R6"은 하이드록시, 할로, CN, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, CONR8R9, 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), C6-C10 아릴옥시, 및 S(O2)C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R6"이 치환되는 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알콕시는 하나 이상의 하이드록실, C6-C10 아릴 또는 NR8R9로 임의로 치환되거나, R6"은 5 내지 7원의 탄소환 고리 또는 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 복소환 고리에 임의로 융합되고;
3 내지 7원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 및 5 내지 10원의 헤테로아릴은 할로, C1-C6 알킬, 및 OC1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
또는 인접한 원자 상의 R6"과 R7의 한 쌍은, 이들을 연결하는 원자와 함께, 독립적으로 적어도 하나의 C4-C8 탄소환 고리 또는 1 또는 2개의 헤테로원자 및/또는 O, NH, NR13, S, S(O), 및 S(O)2로부터 독립적으로 선택되는 헤테로기를 함유하는 적어도 하나의 5 내지 8원의 복소환 고리를 형성하고, 탄소환 고리 또는 복소환 고리는 하이드록시, 하이드록시메틸, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, CH2NR8R9, =NR10, COOH, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환된다;
화학식 AA-1의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 R6"은 독립적으로 C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, CO-C1-C6 알킬, CONR8R9, 및 4 내지 6원의 헤테로시클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되고, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 4 내지 6원의 헤테로시클로알킬은 하이드록시, 할로, CN, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, CONR8R9, 4 내지 6원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(4 내지 6원의 헤테로시클로알킬), NHCOC1-C6 알킬, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), NHCO(4 내지 6원의 헤테로시클로알킬), 및 NHCOC2-C6 알키닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
화학식 AA-1의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 R6"은 독립적으로 C1-C6 알킬, 할로, C3-C7 시클로알킬, 및 C6-C10 아릴로 구성된 군으로부터 선택된다.
화학식 AA-1의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 R6"은 독립적으로 C1-C6 알킬 및 C3-C7 시클로알킬로 구성된 군으로부터 선택된다.
화학식 AA-1의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 R6"은 독립적으로 메틸, 이소프로필, 시클로프로필, 플루오로, 및 페닐로 구성된 군으로부터 선택된다. 예를 들어, 각각의 R6"은 이소프로필이다.
화학식 AA-1의 화합물의 일부 구현예에서, 존재하는 경우 각각의 R7은 독립적으로 C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, CN, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, CO-C1-C6 알킬, CONR8R9, 및 4 내지 6원의 헤테로시클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되고, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 4 내지 6원의 헤테로시클로알킬은 하이드록시, 할로, CN, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, CONR8R9, 4 내지 6원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(4 내지 6원의 헤테로시클로알킬), NHCOC1-C6 알킬, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), NHCO(4 내지 6원의 헤테로시클로알킬), 및 NHCOC2-C6 알키닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
화학식 AA-1의 화합물의 일부 구현예에서, R7은 각각 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, NO2, COC1-C6 알킬, CO2C1-C6 알킬, CO2C3-C8 시클로알킬, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, NH2, NHC1-C6 알킬, N(C1-C6 알킬)2, CONR8R9, SF5, SC1-C6 알킬, S(O2)C1-C6 알킬, C3-C10 시클로알킬 및 3 내지 10원의 헤테로시클로알킬, 및 C2-C6 알케닐로부터 선택된다,
화학식 AA-1의 화합물의 일부 구현예에서, 존재하는 경우 각각의 R7은 독립적으로 C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, 할로, 및 C6-C10 아릴로 구성된 군으로부터 선택된다.
화학식 AA-1의 화합물의 일부 구현예에서, 존재하는 경우 각각의 R7은 독립적으로 메틸, 이소프로필, 시클로프로필, 플루오로, 및 페닐로 구성된 군으로부터 선택된다.
화학식 AA-1의 화합물의 일부 구현예에서, 인접한 원자 상의 R6"과 R7의 한 쌍은, 이들을 연결하는 원자와 함께, 독립적으로 적어도 하나의 C4-C8 탄소환 고리 또는 1 또는 2개의 헤테로원자 및/또는 O, NH, NR13, S, S(O), 및 S(O)2로부터 독립적으로 선택되는 헤테로기를 함유하는 적어도 하나의 5 내지 8원의 복소환 고리를 형성하고, 탄소환 고리 또는 복소환 고리는 하이드록시, 하이드록시메틸, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, CH2NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환된다.
화학식 AA-1의 화합물의 일부 구현예에서, 인접한 원자 상의 R6"과 R7의 한 쌍은, 이들을 연결하는 원자와 함께, 독립적으로 적어도 하나의 C4-C8 탄소환 고리를 형성하고, 탄소환 고리는 하이드록시, 하이드록시메틸, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, CH2NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환된다.
화학식 AA-1의 화합물의 특정 구현예(인접한 원자 상의 R6"과 R7의 한 쌍이, 이들을 연결하는 원자와 함께, 독립적으로 적어도 하나의 C4-C8 탄소환 고리 또는 1 또는 2개의 헤테로원자 및/또는 O, NH, NR13, S, S(O), 및 S(O)2로부터 독립적으로 선택되는 헤테로기를 함유하는 적어도 하나의 5 내지 8원의 복소환 고리를 형성하는 경우(여기서, 탄소환 고리 또는 복소환 고리는 하이드록시, 하이드록시메틸, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, CH2NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환됨))에서, C4-C8 탄소환 고리는 하나 이상의 옥소, CH3, 또는 하이드록시로 임의로 치환된 C5 탄소환 고리이다. 예를 들어, C5 탄소환 고리는 1개의 CH3으로 치환된다. 예를 들어, C5 탄소환 고리는 같은 자리에서 2개의 CH3으로 치환된다.
화학식 AA-1의 화합물의 특정 구현예(인접한 원자 상의 R6"과 R7의 한 쌍이, 이들을 연결하는 원자와 함께, 독립적으로 적어도 하나의 C4-C8 탄소환 고리 또는 1 또는 2개의 헤테로원자 및/또는 O, NH, NR13, S, S(O), 및 S(O)2로부터 독립적으로 선택되는 헤테로기를 함유하는 적어도 하나의 5 내지 8원의 복소환 고리를 형성하는 경우(여기서, 탄소환 고리 또는 복소환 고리는 하이드록시, 하이드록시메틸, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, CH2NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환됨))에서, C4-C8 탄소환 고리는 C7 탄소환 고리이고, C7 탄소환 고리는 이환 스피로환이고, 이환 스피로환은 5원의 고리 및 3원의 고리를 포함한다.
화학식 AA-1의 화합물의 일부 구현예에서, R6"은 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, NO2, COC1-C6 알킬, CO2C1-C6 알킬, CO2C3-C8 시클로알킬, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, NH2, NHC1-C6 알킬, N(C1-C6 알킬)2, CONR8R9, SF5, SC1-C6 알킬, S(O2)C1-C6 알킬, C3-C10 시클로알킬, 3 내지 10원의 헤테로시클로알킬, 및 C2-C6 알케닐로부터 선택되고,
R6"은 하이드록시, 할로, CN, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, CONR8R9, 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), NHCOC1-C6 알킬, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), NHCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), NHCOC2-C6 알키닐, C6-C10 아릴옥시, 및 S(O2)C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고; R6"이 치환된 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알콕시는 하나 이상의 하이드록실, C6-C10 아릴, 또는 NR8R9로 임의로 치환되거나, R6"은 5 내지 7원의 탄소환 고리 또는 복소환 고리(산소, 황, 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유)에 임의로 융합되고;
3 내지 7원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), 및 NHCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬)는 할로, C1-C6 알킬, 및 OC1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다;
화학식 AA-1의 화합물의 일부 구현예에서, R6"은 C2-C6 알킬, C2-C6 할로알킬, C2-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, I, NO2, COC1-C6 알킬, CO2C1-C6 알킬, CO2C3-C8 시클로알킬, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, NH2, NHC1-C6 알킬, N(C1-C6 알킬)2, CONR8R9, SF5, SC1-C6 알킬, S(O2)C1-C6 알킬, C3-C10 시클로알킬, 3 내지 10원의 헤테로시클로알킬, 및 C2-C6 알케닐로부터 선택되고,
R6"은 하이드록시, Cl, Br, I, CN, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, CONR8R9, 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), NHCOC1-C6 알킬, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), NHCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), NHCOC2-C6 알키닐, C6-C10 아릴옥시, 및 S(O2)C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고; R6"이 치환된 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알콕시는 하나 이상의 하이드록실, C6-C10 아릴, 또는 NR8R9로 임의로 치환되거나, R6"은 5 내지 7원의 탄소환 고리 또는 복소환 고리(산소, 황, 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유)에 임의로 융합되고;
3 내지 7원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), 및 NHCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬)는 할로, C1-C6 알킬, 및 OC1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R7은 C2-C6 알킬, C2-C6 할로알킬, C2-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, I, CN, NO2, COC1-C6 알킬, CO2C1-C6 알킬, CO2C3-C8 시클로알킬, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, NH2, NHC1-C6 알킬, N(C1-C6 알킬)2, CONR8R9, SF5, SC1-C6 알킬, S(O2)C1-C6 알킬, C3-C10 시클로알킬 및 3 내지 10원의 헤테로시클로알킬, 및 C2-C6 알케닐로부터 선택되고,
R6 및 R7은 각각, 하이드록시, 할로, CN, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, CONR8R9, 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), NHCOC1-C6 알킬, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), NHCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), NHCOC2-C6 알키닐, C6-C10 아릴옥시, 및 S(O2)C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고; R6 또는 R7이 치환된 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알콕시는 하나 이상의 하이드록실, C6-C10 아릴, 또는 NR8R9로 임의로 치환되거나, R6 또는 R7은 5 내지 7원의 탄소환 고리 또는 복소환 고리(산소, 황, 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유)에 임의로 융합되고;
3 내지 7원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), 및 NHCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬)는 할로, C1-C6 알킬, 및 OC1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
또는 인접한 원자 상의 R6"과 R7의 한 쌍은, 이들을 연결하는 원자와 함께, 독립적으로 적어도 하나의 C4-C8 탄소환 고리 또는 1 또는 2개의 헤테로원자 및/또는 O, NH, NR13, S, S(O), 및 S(O)2로부터 독립적으로 선택되는 헤테로기를 함유하는 적어도 하나의 5 내지 8원의 복소환 고리를 형성하고, 탄소환 고리 또는 복소환 고리는 하이드록시, 하이드록시메틸, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, CH2NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환된다.
화학식 AA-1의 화합물의 일부 구현예에서, R6"은 C2-C6 알킬, C2-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, I, NO2, COC1-C6 알킬, CO2C1-C6 알킬, CO2C3-C8 시클로알킬, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, NH2, NHC1-C6 알킬, N(C1-C6 알킬)2, CONR8R9, SF5, SC1-C6 알킬, S(O2)C1-C6 알킬, C3-C10 시클로알킬, 3 내지 10원의 헤테로시클로알킬, 및 C2-C6 알케닐로부터 선택되고,
R6"은 하이드록시, Cl, Br, I, CN, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, CONR8R9, 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), NHCOC1-C6 알킬, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), NHCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), NHCOC2-C6 알키닐, C6-C10 아릴옥시, 및 S(O2)C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고; R6"이 치환된 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알콕시는 하나 이상의 하이드록실, C6-C10 아릴, 또는 NR8R9로 임의로 치환되거나, R6"은 5 내지 7원의 탄소환 고리 또는 복소환 고리(산소, 황, 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유)에 임의로 융합되고;
3 내지 7원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), 및 NHCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬)는 할로, C1-C6 알킬, 및 OC1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R7은 C2-C6 알킬, C2-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, I, CN, NO2, COC1-C6 알킬, CO2C1-C6 알킬, CO2C3-C8 시클로알킬, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, NH2, NHC1-C6 알킬, N(C1-C6 알킬)2, CONR8R9, SF5, SC1-C6 알킬, S(O2)C1-C6 알킬, C3-C10 시클로알킬 및 3 내지 10원의 헤테로시클로알킬, 및 C2-C6 알케닐로부터 선택되고,
R6 및 R7은 각각, 하이드록시, 할로, CN, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, CONR8R9, 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), NHCOC1-C6 알킬, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), NHCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), NHCOC2-C6 알키닐, C6-C10 아릴옥시, 및 S(O2)C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고; R6 또는 R7이 치환된 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알콕시는 하나 이상의 하이드록실, C6-C10 아릴, 또는 NR8R9로 임의로 치환되거나, R6 또는 R7은 5 내지 7원의 탄소환 고리 또는 복소환 고리(산소, 황, 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유)에 임의로 융합되고;
3 내지 7원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), 및 NHCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬)는 할로, C1-C6 알킬, 및 OC1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
또는 인접한 원자 상의 R6"과 R7의 한 쌍은, 이들을 연결하는 원자와 함께, 독립적으로 적어도 하나의 C4-C8 탄소환 고리 또는 1 또는 2개의 헤테로원자 및/또는 O, NH, NR13, S, S(O), 및 S(O)2로부터 독립적으로 선택되는 헤테로기를 함유하는 적어도 하나의 5 내지 8원의 복소환 고리를 형성하고, 탄소환 고리 또는 복소환 고리는 하이드록시, 하이드록시메틸, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, CH2NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환된다.
일부 구현예에서, 각각의 R6"과 R7은 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C7 시클로알킬, 할로, 및 C6-C10 아릴로 구성된 군으로부터 선택되거나; 또는
인접한 원자 상의 R6"과 R7의 한 쌍은, 이들을 연결하는 원자와 함께, 독립적으로 적어도 하나의 C4-C8 탄소환 고리 또는 1 또는 2개의 헤테로원자 및/또는 O, NH, NR13, S, S(O), 및 S(O)2로부터 독립적으로 선택되는 헤테로기를 함유하는 적어도 하나의 5 내지 8원의 복소환 고리를 형성하고, 탄소환 고리 또는 복소환 고리는 하이드록시, 하이드록시메틸, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, CH2NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환된다.
화학식 AA가 화학식 AA-2인 경우의 R 6 및 R 7 기
화학식 AA-2의 화합물의 일부 구현예에서, R6 및 R7은 각각 독립적으로 C2-C6 알킬, C2-C6 할로알킬, C2-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, I, CN, NO2, COC1-C6 알킬, CO2C1-C6 알킬, CO2C3-C8 시클로알킬, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, NH2, NHC1-C6 알킬, N(C1-C6 알킬)2, CONR8R9, SF5, SC1-C6 알킬, S(O2)C1-C6 알킬, C3-C10 시클로알킬 및 3 내지 10원의 헤테로시클로알킬, 및 C2-C6 알케닐로부터 선택되고,
R6 및 R7은 각각, 하이드록시, 할로, CN, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, CONR8R9, 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), NHCOC1-C6 알킬, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), NHCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), NHCOC2-C6 알키닐, C6-C10 아릴옥시, 및 S(O2)C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고; R6 또는 R7이 치환된 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알콕시는 하나 이상의 하이드록실, C6-C10 아릴, 또는 NR8R9로 임의로 치환되거나, R6 또는 R7은 5 내지 7원의 탄소환 고리 또는 복소환 고리(산소, 황, 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유)에 임의로 융합되고;
3 내지 7원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), 및 NHCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬)는 할로, C1-C6 알킬, 및 OC1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
또는 인접한 원자 상의 R6과 R7의 한 쌍은, 이들을 연결하는 원자와 함께, 독립적으로 적어도 하나의 C4-C8 탄소환 고리 또는 1 또는 2개의 헤테로원자 및/또는 O, NH, NR13, S, S(O), 및 S(O)2로부터 독립적으로 선택되는 헤테로기를 함유하는 적어도 하나의 5 내지 8원의 복소환 고리를 형성하고, 탄소환 고리 또는 복소환 고리는 하이드록시, 하이드록시메틸, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, CH2NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환된다.
화학식 AA-2의 화합물의 일부 구현예에서, R6 및 R7은 각각 독립적으로 C2-C6 알킬, C2-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, I, CN, NO2, COC1-C6 알킬, CO2C1-C6 알킬, CO2C3-C8 시클로알킬, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, NH2, NHC1-C6 알킬, N(C1-C6 알킬)2, CONR8R9, SF5, SC1-C6 알킬, S(O2)C1-C6 알킬, C3-C10 시클로알킬 및 3 내지 10원의 헤테로시클로알킬, 및 C2-C6 알케닐로부터 선택되고,
R6 및 R7은 각각, 하이드록시, 할로, CN, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, CONR8R9, 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), NHCOC1-C6 알킬, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), NHCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), NHCOC2-C6 알키닐, C6-C10 아릴옥시, 및 S(O2)C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고; R6 또는 R7이 치환된 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알콕시는 하나 이상의 하이드록실, C6-C10 아릴, 또는 NR8R9로 임의로 치환되거나, R6 또는 R7은 5 내지 7원의 탄소환 고리 또는 복소환 고리(산소, 황, 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유)에 임의로 융합되고;
3 내지 7원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), 및 NHCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬)는 할로, C1-C6 알킬, 및 OC1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
또는 인접한 원자 상의 R6과 R7의 한 쌍은, 이들을 연결하는 원자와 함께, 독립적으로 적어도 하나의 C4-C8 탄소환 고리 또는 1 또는 2개의 헤테로원자 및/또는 O, NH, NR13, S, S(O), 및 S(O)2로부터 독립적으로 선택되는 헤테로기를 함유하는 적어도 하나의 5 내지 8원의 복소환 고리를 형성하고, 탄소환 고리 또는 복소환 고리는 하이드록시, 하이드록시메틸, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, CH2NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환된다.
화학식 AA-2의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 R6은 독립적으로 C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, CN, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, CO-C1-C6 알킬, CONR8R9, 및 4 내지 6원의 헤테로시클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되고, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 4 내지 6원의 헤테로시클로알킬은 하이드록시, 할로, CN, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, CONR8R9, 4 내지 6원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(4 내지 6원의 헤테로시클로알킬), NHCOC1-C6 알킬, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), NHCO(4 내지 6원의 헤테로시클로알킬), 및 NHCOC2-C6 알키닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
화학식 AA-2의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 R6은 독립적으로 C1-C6 알킬, 할로, C3-C7 시클로알킬, 및 C6-C10 아릴로 구성된 군으로부터 선택된다.
화학식 AA-2의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 R7은 독립적으로 C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, 할로, 및 C6-C10 아릴로 구성된 군으로부터 선택된다.
화학식 AA-2의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 R6은 독립적으로 C1-C6 알킬 및 C3-C7 시클로알킬로 구성된 군으로부터 선택된다.
화학식 AA-2의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 R6은 독립적으로 메틸, 이소프로필, 시클로프로필, 플루오로, 및 페닐로 구성된 군으로부터 선택된다. 예를 들어, 각각의 R6은 이소프로필이다.
화학식 AA-2의 화합물의 일부 구현예에서, 존재하는 경우 각각의 R7은 독립적으로 C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, CN, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, CO-C1-C6 알킬, CONR8R9, 및 4 내지 6원의 헤테로시클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되고, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 4 내지 6원의 헤테로시클로알킬은 하이드록시, 할로, CN, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, CONR8R9, 4 내지 6원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(4 내지 6원의 헤테로시클로알킬), NHCOC1-C6 알킬, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), NHCO(4 내지 6원의 헤테로시클로알킬), 및 NHCOC2-C6 알키닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
화학식 AA-2의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 R7은 독립적으로 C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, 할로, 및 C6-C10 아릴로 구성된 군으로부터 선택된다.
화학식 AA-2의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 R7은 독립적으로 메틸, 이소프로필, 시클로프로필, 플루오로, 및 페닐로 구성된 군으로부터 선택된다.
화학식 AA-2의 화합물의 일부 구현예에서, 인접한 원자 상의 R6과 R7의 한 쌍은, 이들을 연결하는 원자와 함께, 독립적으로 적어도 하나의 C4-C8 탄소환 고리 또는 1 또는 2개의 헤테로원자 및/또는 O, NH, NR13, S, S(O), 및 S(O)2로부터 독립적으로 선택되는 헤테로기를 함유하는 적어도 하나의 5 내지 8원의 복소환 고리를 형성하고, 탄소환 고리 또는 복소환 고리는 하이드록시, 하이드록시메틸, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, CH2NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환된다.
화학식 AA-2의 화합물의 일부 구현예에서, 인접한 원자 상의 R6과 R7의 한 쌍은, 이들을 연결하는 원자와 함께, 독립적으로 적어도 하나의 C4-C8 탄소환 고리를 형성하고, 탄소환 고리는 하이드록시, 하이드록시메틸, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, CH2NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환된다.
화학식 AA-2의 화합물의 특정 구현예(인접한 원자 상의 R6과 R7의 한 쌍이, 이들을 연결하는 원자와 함께, 독립적으로 적어도 하나의 C4-C8 탄소환 고리 또는 1 또는 2개의 헤테로원자 및/또는 O, NH, NR13, S, S(O), 및 S(O)2로부터 독립적으로 선택되는 헤테로기를 함유하는 적어도 하나의 5 내지 8원의 복소환 고리를 형성하는 경우(여기서, 탄소환 고리 또는 복소환 고리는 하이드록시, 하이드록시메틸, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, CH2NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환됨.))에서, C4-C8 탄소환 고리는 하나 이상의 옥소, CH3, 또는 하이드록시로 임의로 치환된 C5 탄소환 고리이다. 예를 들어, C5 탄소환 고리는 1개의 CH3으로 치환된다. 예를 들어, C5 탄소환 고리는 같은 자리에서 2개의 CH3으로 치환된다.
화학식 AA-2의 화합물의 특정 구현예(인접한 원자 상의 R6과 R7의 한 쌍이, 이들을 연결하는 원자와 함께, 독립적으로 적어도 하나의 C4-C8 탄소환 고리 또는 1 또는 2개의 헤테로원자 및/또는 O, NH, NR13, S, S(O), 및 S(O)2로부터 독립적으로 선택되는 헤테로기를 함유하는 적어도 하나의 5 내지 8원의 복소환 고리를 형성하는 경우(여기서, 탄소환 고리 또는 복소환 고리는 하이드록시, 하이드록시메틸, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, CH2NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환됨.))에서, C7 탄소환 고리는 이환 스피로환이고, 이환 스피로환은 5원의 고리 및 3원의 고리를 포함한다.
일부 구현예에서, 각각의 R6 및 R7은 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C7 시클로알킬, 할로, 및 C6-C10 아릴로 구성된 군으로부터 선택되거나; 또는
인접한 원자 상의 R6과 R7의 한 쌍은, 이들을 연결하는 원자와 함께, 독립적으로 적어도 하나의 C4-C8 탄소환 고리 또는 1 또는 2개의 헤테로원자 및/또는 O, NH, NR13, S, S(O), 및 S(O)2로부터 독립적으로 선택되는 헤테로기를 함유하는 적어도 하나의 5 내지 8원의 복소환 고리를 형성하고, 탄소환 고리 또는 복소환 고리는 하이드록시, 하이드록시메틸, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, CH2NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환된다.
화학식 AA가 화학식 AA-3인 경우의 R 6 및 R 7 기
화학식 AA-3의 화합물의 일부 구현예에서, R6 및 R7은 각각 독립적으로 C2-C6 알킬, C2-C6 할로알킬, C2-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, I, CN, NO2, COC1-C6 알킬, CO2C1-C6 알킬, CO2C3-C8 시클로알킬, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, NH2, NHC1-C6 알킬, N(C1-C6 알킬)2, CONR8R9, SF5, SC1-C6 알킬, S(O2)C1-C6 알킬, C3-C10 시클로알킬 및 3 내지 10원의 헤테로시클로알킬, 및 C2-C6 알케닐로부터 선택되고,
R6 및 R7은 각각, 하이드록시, 할로, CN, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, CONR8R9, 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), NHCOC1-C6 알킬, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), NHCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), NHCOC2-C6 알키닐, C6-C10 아릴옥시, 및 S(O2)C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고; R6 또는 R7이 치환된 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알콕시는 하나 이상의 하이드록실, C6-C10 아릴, 또는 NR8R9로 임의로 치환되거나, R6 또는 R7은 5 내지 7원의 탄소환 고리 또는 복소환 고리(산소, 황, 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유)에 임의로 융합되고;
3 내지 7원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), 및 NHCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬)는 할로, C1-C6 알킬, 및 OC1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
또는 인접한 원자 상의 R6과 R7의 한 쌍은, 이들을 연결하는 원자와 함께, 독립적으로 적어도 하나의 C4-C8 탄소환 고리 또는 1 또는 2개의 헤테로원자 및/또는 O, NH, NR13, S, S(O), 및 S(O)2로부터 독립적으로 선택되는 헤테로기를 함유하는 적어도 하나의 5 내지 8원의 복소환 고리를 형성하고, 탄소환 고리 또는 복소환 고리는 하이드록시, 하이드록시메틸, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, CH2NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환된다.
화학식 AA-3의 화합물의 일부 구현예에서, R6 및 R7은 각각 독립적으로 C2-C6 알킬, C2-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, I, CN, NO2, COC1-C6 알킬, CO2C1-C6 알킬, CO2C3-C8 시클로알킬, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, NH2, NHC1-C6 알킬, N(C1-C6 알킬)2, CONR8R9, SF5, SC1-C6 알킬, S(O2)C1-C6 알킬, C3-C10 시클로알킬 및 3 내지 10원의 헤테로시클로알킬, 및 C2-C6 알케닐로부터 선택되고,
R6 및 R7은 각각, 하이드록시, 할로, CN, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, CONR8R9, 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), NHCOC1-C6 알킬, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), NHCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), NHCOC2-C6 알키닐, C6-C10 아릴옥시, 및 S(O2)C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고; R6 또는 R7이 치환된 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알콕시는 하나 이상의 하이드록실, C6-C10 아릴, 또는 NR8R9로 임의로 치환되거나, R6 또는 R7은 5 내지 7원의 탄소환 고리 또는 복소환 고리(산소, 황, 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유)에 임의로 융합되고;
3 내지 7원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), 및 NHCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬)는 할로, C1-C6 알킬, 및 OC1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
또는 인접한 원자 상의 R6과 R7의 한 쌍은, 이들을 연결하는 원자와 함께, 독립적으로 적어도 하나의 C4-C8 탄소환 고리 또는 1 또는 2개의 헤테로원자 및/또는 O, NH, NR13, S, S(O), 및 S(O)2로부터 독립적으로 선택되는 헤테로기를 함유하는 적어도 하나의 5 내지 8원의 복소환 고리를 형성하고, 탄소환 고리 또는 복소환 고리는 하이드록시, 하이드록시메틸, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, CH2NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환된다.
화학식 AA-3의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 R6은 독립적으로 C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, CN, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, CO-C1-C6 알킬, CONR8R9, 및 4 내지 6원의 헤테로시클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되고, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 4 내지 6원의 헤테로시클로알킬은 하이드록시, 할로, CN, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, CONR8R9, 4 내지 6원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(4 내지 6원의 헤테로시클로알킬), NHCOC1-C6 알킬, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), NHCO(4 내지 6원의 헤테로시클로알킬), 및 NHCOC2-C6 알키닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
화학식 AA-3의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 R6은 독립적으로 C1-C6 알킬, 할로, C3-C7 시클로알킬, 및 C6-C10 아릴로 구성된 군으로부터 선택된다.
화학식 AA-3의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 R6은 독립적으로 C1-C6 알킬 및 C3-C7 시클로알킬로 구성된 군으로부터 선택된다.
화학식 AA-3의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 R6은 독립적으로 메틸, 이소프로필, 시클로프로필, 플루오로, 및 페닐로 구성된 군으로부터 선택된다. 예를 들어, 각각의 R6은 이소프로필이다.
화학식 AA-3의 화합물의 일부 구현예에서, 존재하는 경우 각각의 R7은 독립적으로 C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, CN, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, CO-C1-C6 알킬, CONR8R9, 및 4 내지 6원의 헤테로시클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되고, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 4 내지 6원의 헤테로시클로알킬은 하이드록시, 할로, CN, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, CONR8R9, 4 내지 6원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(4 내지 6원의 헤테로시클로알킬), NHCOC1-C6 알킬, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), NHCO(4 내지 6원의 헤테로시클로알킬), 및 NHCOC2-C6 알키닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
화학식 AA-3의 화합물의 일부 구현예에서, 존재하는 경우 각각의 R7은 독립적으로 C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, 할로, 및 C6-C10 아릴로 구성된 군으로부터 선택된다.
화학식 AA-3의 화합물의 일부 구현예에서, 존재하는 경우 각각의 R7은 독립적으로 메틸, 이소프로필, 시클로프로필, 플루오로, 및 페닐로 구성된 군으로부터 선택된다.
화학식 AA-3의 화합물의 일부 구현예에서, 인접한 원자 상의 R6과 R7의 한 쌍은, 이들을 연결하는 원자와 함께, 독립적으로 적어도 하나의 C4-C8 탄소환 고리 또는 1 또는 2개의 헤테로원자 및/또는 O, NH, NR13, S, S(O), 및 S(O)2로부터 독립적으로 선택되는 헤테로기를 함유하는 적어도 하나의 5 내지 8원의 복소환 고리를 형성하고, 탄소환 고리 또는 복소환 고리는 하이드록시, 하이드록시메틸, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, CH2NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환된다.
화학식 AA-3의 화합물의 일부 구현예에서, 인접한 원자 상의 R6과 R7의 한 쌍은, 이들을 연결하는 원자와 함께, 독립적으로 적어도 하나의 C4-C8 탄소환 고리를 형성하고, 탄소환 고리는 하이드록시, 하이드록시메틸, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, CH2NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환된다.
화학식 AA-3의 화합물의 특정 구현예(인접한 원자 상의 R6과 R7의 한 쌍이, 이들을 연결하는 원자와 함께, 독립적으로 적어도 하나의 C4-C8 탄소환 고리 또는 1 또는 2개의 헤테로원자 및/또는 O, NH, NR13, S, S(O), 및 S(O)2로부터 독립적으로 선택되는 헤테로기를 함유하는 적어도 하나의 5 내지 8원의 복소환 고리를 형성하는 경우(여기서, 탄소환 고리 또는 복소환 고리는 하이드록시, 하이드록시메틸, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, CH2NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환됨))에서, C4-C8 탄소환 고리는 하나 이상의 옥소, CH3, 또는 하이드록시로 임의로 치환된 C5 탄소환 고리이다. 예를 들어, C5 탄소환 고리는 1개의 CH3으로 치환된다. 예를 들어, C5 탄소환 고리는 같은 자리에서 2개의 CH3으로 치환된다.
화학식 AA-3의 화합물의 특정 구현예(인접한 원자 상의 R6과 R7의 한 쌍이, 이들을 연결하는 원자와 함께, 독립적으로 적어도 하나의 C4-C8 탄소환 고리 또는 1 또는 2개의 헤테로원자 및/또는 O, NH, NR13, S, S(O), 및 S(O)2로부터 독립적으로 선택되는 헤테로기를 함유하는 적어도 하나의 5 내지 8원의 복소환 고리를 형성하는 경우(여기서, 탄소환 고리 또는 복소환 고리는 하이드록시, 하이드록시메틸, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, CH2NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환됨))에서, C4-C8 탄소환 고리는 C7 탄소환 고리이고, C7 탄소환 고리는 이환 스피로환이고, 이환 스피로환은 5원의 고리 및 3원의 고리를 포함한다.
일부 구현예에서, 각각의 R6 및 R7은 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C7 시클로알킬, 할로, 및 C6-C10 아릴로 구성된 군으로부터 선택되거나; 또는
인접한 원자 상의 R6과 R7의 한 쌍은, 이들을 연결하는 원자와 함께, 독립적으로 적어도 하나의 C4-C8 탄소환 고리 또는 1 또는 2개의 헤테로원자 및/또는 O, NH, NR13, S, S(O), 및 S(O)2로부터 독립적으로 선택되는 헤테로기를 함유하는 적어도 하나의 5 내지 8원의 복소환 고리를 형성하고, 탄소환 고리 또는 복소환 고리는 하이드록시, 하이드록시메틸, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, CH2NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환된다.
화학식 AA가 화학식 AA-4인 경우의 R 6 및 R 7 기
화학식 AA-4의 화합물의 일부 구현예에서, R6 및 R7은 각각 독립적으로 C2-C6 알킬, C2-C6 할로알킬, C2-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, I, CN, NO2, COC1-C6 알킬, CO2C1-C6 알킬, CO2C3-C8 시클로알킬, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, NH2, NHC1-C6 알킬, N(C1-C6 알킬)2, CONR8R9, SF5, SC1-C6 알킬, S(O2)C1-C6 알킬, C3-C10 시클로알킬 및 3 내지 10원의 헤테로시클로알킬, 및 C2-C6 알케닐로부터 선택되고,
R6 및 R7은 각각, 하이드록시, 할로, CN, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, CONR8R9, 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), NHCOC1-C6 알킬, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), NHCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), NHCOC2-C6 알키닐, C6-C10 아릴옥시, 및 S(O2)C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고; R6 또는 R7이 치환된 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알콕시는 하나 이상의 하이드록실, C6-C10 아릴, 또는 NR8R9로 임의로 치환되거나, R6 또는 R7은 5 내지 7원의 탄소환 고리 또는 복소환 고리(산소, 황, 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유)에 임의로 융합되고;
3 내지 7원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), 및 NHCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬)는 할로, C1-C6 알킬, 및 OC1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
또는 인접한 원자 상의 R6과 R7의 한 쌍은, 이들을 연결하는 원자와 함께, 독립적으로 적어도 하나의 C4-C8 탄소환 고리 또는 1 또는 2개의 헤테로원자 및/또는 O, NH, NR13, S, S(O), 및 S(O)2로부터 독립적으로 선택되는 헤테로기를 함유하는 적어도 하나의 5 내지 8원의 복소환 고리를 형성하고, 탄소환 고리 또는 복소환 고리는 하이드록시, 하이드록시메틸, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, CH2NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환된다.
화학식 AA-4의 화합물의 일부 구현예에서, R6 및 R7은 각각 독립적으로 C2-C6 알킬, C2-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, I, CN, NO2, COC1-C6 알킬, CO2C1-C6 알킬, CO2C3-C8 시클로알킬, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, NH2, NHC1-C6 알킬, N(C1-C6 알킬)2, CONR8R9, SF5, SC1-C6 알킬, S(O2)C1-C6 알킬, C3-C10 시클로알킬 및 3 내지 10원의 헤테로시클로알킬, 및 C2-C6 알케닐로부터 선택되고,
R6 및 R7은 각각, 하이드록시, 할로, CN, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, CONR8R9, 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), NHCOC1-C6 알킬, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), NHCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), NHCOC2-C6 알키닐, C6-C10 아릴옥시, 및 S(O2)C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고; R6 또는 R7이 치환된 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알콕시는 하나 이상의 하이드록실, C6-C10 아릴, 또는 NR8R9로 임의로 치환되거나, R6 또는 R7은 5 내지 7원의 탄소환 고리 또는 복소환 고리(산소, 황, 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유)에 임의로 융합되고;
3 내지 7원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), 및 NHCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬)는 할로, C1-C6 알킬, 및 OC1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
또는 인접한 원자 상의 R6과 R7의 한 쌍은, 이들을 연결하는 원자와 함께, 독립적으로 적어도 하나의 C4-C8 탄소환 고리 또는 1 또는 2개의 헤테로원자 및/또는 O, NH, NR13, S, S(O), 및 S(O)2로부터 독립적으로 선택되는 헤테로기를 함유하는 적어도 하나의 5 내지 8원의 복소환 고리를 형성하고, 탄소환 고리 또는 복소환 고리는 하이드록시, 하이드록시메틸, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, CH2NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환된다.
화학식 AA-4의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 R6은 독립적으로 C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, CN, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, CO-C1-C6 알킬, CONR8R9, 및 4 내지 6원의 헤테로시클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되고, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 4 내지 6원의 헤테로시클로알킬은 하이드록시, 할로, CN, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, CONR8R9, 4 내지 6원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(4 내지 6원의 헤테로시클로알킬), NHCOC1-C6 알킬, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), NHCO(4 내지 6원의 헤테로시클로알킬), 및 NHCOC2-C6 알키닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
화학식 AA-4의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 R6은 독립적으로 C1-C6 알킬, 할로, C3-C7 시클로알킬, 및 C6-C10 아릴로 구성된 군으로부터 선택된다.
화학식 AA-4의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 R6은 독립적으로 메틸, 이소프로필, 시클로프로필, 플루오로, 및 페닐로 구성된 군으로부터 선택된다.
화학식 AA-4의 화합물의 일부 구현예에서, 존재하는 경우 각각의 R7은 독립적으로 C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, CN, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, CO-C1-C6 알킬, CONR8R9, 및 4 내지 6원의 헤테로시클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되고, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 4 내지 6원의 헤테로시클로알킬은 하이드록시, 할로, CN, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, CONR8R9, 4 내지 6원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(4 내지 6원의 헤테로시클로알킬), NHCOC1-C6 알킬, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), NHCO(4 내지 6원의 헤테로시클로알킬), 및 NHCOC2-C6 알키닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
화학식 AA-4의 화합물의 일부 구현예에서, 존재하는 경우 각각의 R7은 독립적으로 C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, 할로, 및 C6-C10 아릴로 구성된 군으로부터 선택된다.
화학식 AA-4의 화합물의 일부 구현예에서, 존재하는 경우 각각의 R7은 독립적으로 메틸, 이소프로필, 시클로프로필, 플루오로, 및 페닐로 구성된 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 각각의 R6 및 R7은 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C7 시클로알킬, 할로, 및 C6-C10 아릴로 구성된 군으로부터 선택되거나; 또는
인접한 원자 상의 R6과 R7의 한 쌍은, 이들을 연결하는 원자와 함께, 독립적으로 적어도 하나의 C4-C8 탄소환 고리 또는 1 또는 2개의 헤테로원자 및/또는 O, NH, NR13, S, S(O), 및 S(O)2로부터 독립적으로 선택되는 헤테로기를 함유하는 적어도 하나의 5 내지 8원의 복소환 고리를 형성하고, 탄소환 고리 또는 복소환 고리는 하이드록시, 하이드록시메틸, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, CH2NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환된다.
화학식 AA가 화학식 AA-5인 경우의 R 6' 및 R 7 '기
화학식 AA-5의 화합물의 일부 구현예에서, R6' 및 R7'은 각각 독립적으로 비 분지 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, CN, NO2, COC1-C6 알킬, CO2C1-C6 알킬, CO2C3-C8 시클로알킬, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, NH2, NHC1-C6 알킬, N(C1-C6 알킬)2, CONR8R9, SF5, SC1-C6 알킬, S(O2)C1-C6 알킬, C3-C10 시클로알킬 및 3 내지 10원의 헤테로시클로알킬, 및 C2-C6 알케닐로부터 선택되고,
R6' 및 R7'은 각각, 하이드록시, 할로, CN, 옥소, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, CONR8R9, 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), C6-C10 아릴옥시, 및 S(O2)C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고; R6' 또는 R7'가 치환된 C1-C6 알콕시는 하나 이상의 하이드록실, C6-C10 아릴, 또는 NR8R9로 임의로 치환되거나, R6' 또는 R7'는 5 내지 7원의 탄소환 고리 또는 복소환 고리(산소, 황, 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유)에 임의로 융합되고;
3 내지 7원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 및 5 내지 10원의 헤테로아릴은 할로, C1-C6 알킬, 및 OC1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
또는 인접한 원자 상의 R6'과 R7'의 한 쌍은, 이들을 연결하는 원자와 함께, 독립적으로 적어도 하나의 C4-C8 탄소환 고리 또는 1 또는 2개의 헤테로원자 및/또는 O, NH, NR13, S, S(O), 및 S(O)2로부터 독립적으로 선택되는 헤테로기를 함유하는 적어도 하나의 5 내지 8원의 복소환 고리를 형성하고, 탄소환 고리 또는 복소환 고리는 하이드록시, 하이드록시메틸, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, CH2NR8R9, =NR10, COOH, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환된다.
화학식 AA-5의 화합물의 일부 구현예에서, R6' 및 R7'은 각각 독립적으로 비 분지 C2-C6 알킬, C2-C6 할로알킬, C2-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, I, CN, NO2, COC1-C6 알킬, CO2C1-C6 알킬, CO2C3-C8 시클로알킬, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, NH2, NHC1-C6 알킬, N(C1-C6 알킬)2, CONR8R9, SF5, SC1-C6 알킬, S(O2)C1-C6 알킬, C3-C10 시클로알킬 및 3 내지 10원의 헤테로시클로알킬, 및 C2-C6 알케닐로부터 선택되고,
R6' 및 R7'은 각각, 하이드록시, 할로, CN, 옥소, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, CONR8R9, 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), NHCOC1-C6 알킬, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), NHCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), NHCOC2-C6 알키닐, C6-C10 아릴옥시, 및 S(O2)C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고; R6' 또는 R7'이 치환된 C1-C6 알콕시는 하나 이상의 하이드록실, C6-C10 아릴, 또는 NR8R9로 임의로 치환되거나, R6' 또는 R7'은 5 내지 7원의 탄소환 고리 또는 복소환 고리(산소, 황, 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유)에 임의로 융합되고;
3 내지 7원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), 및 NHCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬)는 할로, C1-C6 알킬, 및 OC1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
또는 인접한 원자 상의 R6'과 R7'의 한 쌍은, 이들을 연결하는 원자와 함께, 독립적으로 적어도 하나의 C4-C8 탄소환 고리 또는 1 또는 2개의 헤테로원자 및/또는 O, NH, NR13, S, S(O), 및 S(O)2로부터 독립적으로 선택되는 헤테로기를 함유하는 적어도 하나의 5 내지 8원의 복소환 고리를 형성하고, 탄소환 고리 또는 복소환 고리는 하이드록시, 하이드록시메틸, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, CH2NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환된다.
화학식 AA-5의 화합물의 일부 구현예에서, R6' 및 R7'은 각각 독립적으로 비 분지 C2-C6 알킬, C2-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, I, CN, NO2, COC1-C6 알킬, CO2C1-C6 알킬, CO2C3-C8 시클로알킬, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, NH2, NHC1-C6 알킬, N(C1-C6 알킬)2, CONR8R9, SF5, SC1-C6 알킬, S(O2)C1-C6 알킬, C3-C10 시클로알킬 및 3 내지 10원의 헤테로시클로알킬, 및 C2-C6 알케닐로부터 선택되고,
R6' 및 R7'은 각각, 하이드록시, 할로, CN, 옥소, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, CONR8R9, 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), NHCOC1-C6 알킬, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), NHCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), NHCOC2-C6 알키닐, C6-C10 아릴옥시, 및 S(O2)C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고; R6' 또는 R7'이 치환된 C1-C6 알콕시는 하나 이상의 하이드록실, C6-C10 아릴, 또는 NR8R9로 임의로 치환되거나, R6' 또는 R7'은 5 내지 7원의 탄소환 고리 또는 복소환 고리(산소, 황, 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유)에 임의로 융합되고;
3 내지 7원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), 및 NHCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬)는 할로, C1-C6 알킬, 및 OC1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
또는 인접한 원자 상의 R6'과 R7'의 한 쌍은, 이들을 연결하는 원자와 함께, 독립적으로 적어도 하나의 C4-C8 탄소환 고리 또는 1 또는 2개의 헤테로원자 및/또는 O, NH, NR13, S, S(O), 및 S(O)2로부터 독립적으로 선택되는 헤테로기를 함유하는 적어도 하나의 5 내지 8원의 복소환 고리를 형성하고, 탄소환 고리 또는 복소환 고리는 하이드록시, 하이드록시메틸, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, CH2NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환된다.
화학식 AA-5의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 R6'은 독립적으로 비 분지 C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, CN, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, CO-C1-C6 알킬, CONR8R9, 및 4 내지 6원의 헤테로시클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되고, 비 분지 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 4 내지 6원의 헤테로시클로알킬은 하이드록시, 할로, CN, 옥소, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, CONR8R9, 4 내지 6원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(4 내지 6원의 헤테로시클로알킬), NHCOC1-C6 알킬, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), NHCO(4 내지 6원의 헤테로시클로알킬), 및 NHCOC2-C6 알키닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
화학식 AA-5의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 R6'은 독립적으로 비 분지 C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, 할로, 및 C6-C10 아릴로 구성된 군으로부터 선택된다.
화학식 AA-5의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 R6'은 독립적으로 비 분지 C1-C6 알킬 및 C3-C7 시클로알킬로 구성된 군으로부터 선택된다.
화학식 AA-5의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 R6'은 독립적으로 메틸, 시클로프로필, 플루오로, 및 페닐로 구성된 군으로부터 선택된다.
화학식 AA-5의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 R7'은 독립적으로 비 분지 C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, CN, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, CO-C1-C6 알킬, CONR8R9, 및 4 내지 6원의 헤테로시클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되고, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 4 내지 6원의 헤테로시클로알킬은 하이드록시, 할로, CN, 옥소, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, CONR8R9, 4 내지 6원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(4 내지 6원의 헤테로시클로알킬), NHCOC1-C6 알킬, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), NHCO(4 내지 6원의 헤테로시클로알킬), 및 NHCOC2-C6 알키닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
화학식 AA-5의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 R7'은 독립적으로 비 분지 C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, 할로, 및 C6-C10 아릴로 구성된 군으로부터 선택된다.
화학식 AA-5의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 R7'은 독립적으로 메틸, 시클로프로필, 플루오로, 및 페닐로 구성된 군으로부터 선택된다.
화학식 AA-5의 화합물의 일부 구현예에서, 인접한 원자 상의 R6'과 R7'의 한 쌍은, 이들을 연결하는 원자와 함께, 독립적으로 적어도 하나의 C4-C8 탄소환 고리 또는 1 또는 2개의 헤테로원자 및/또는 O, NH, NR13, S, S(O), 및 S(O)2로부터 독립적으로 선택되는 헤테로기를 함유하는 적어도 하나의 5 내지 8원의 복소환 고리를 형성하고, 탄소환 고리 또는 복소환 고리는 하이드록시, 하이드록시메틸, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, CH2NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환된다.
화학식 AA-5의 화합물의 일부 구현예에서, 인접한 원자 상의 R6'과 R7'의 한 쌍은, 이들을 연결하는 원자와 함께, 독립적으로 적어도 하나의 C4-C8 탄소환 고리를 형성하고, 탄소환 고리는 하이드록시, 하이드록시메틸, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, CH2NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환된다.
화학식 AA-5의 화합물의 특정 구현예(인접한 원자 상의 R6'과 R7'의 한 쌍이, 이들을 연결하는 원자와 함께, 독립적으로 적어도 하나의 C4-C8 탄소환 고리 또는 1 또는 2개의 헤테로원자 및/또는 O, NH, NR13, S, S(O), 및 S(O)2로부터 독립적으로 선택되는 헤테로기를 함유하는 적어도 하나의 5 내지 8원의 복소환 고리를 형성하는 경우(여기서, 탄소환 고리 또는 복소환 고리는 하이드록시, 하이드록시메틸, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, CH2NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환됨))에서, C4-C8 탄소환 고리는 하나 이상의 옥소, CH3, 또는 하이드록시로 임의로 치환된 C5 탄소환 고리이다. 예를 들어, C5 탄소환 고리는 1개의 CH3으로 치환된다. 예를 들어, C5 탄소환 고리는 같은 자리에서 2개의 CH3으로 치환된다.
화학식 AA-5의 화합물의 특정 구현예(인접한 원자 상의 R6'과 R7'의 한 쌍이, 이들을 연결하는 원자와 함께, 독립적으로 적어도 하나의 C4-C8 탄소환 고리 또는 1 또는 2개의 헤테로원자 및/또는 O, NH, NR13, S, S(O), 및 S(O)2로부터 독립적으로 선택되는 헤테로기를 함유하는 적어도 하나의 5 내지 8원의 복소환 고리를 형성하는 경우(여기서, 탄소환 고리 또는 복소환 고리는 하이드록시, 하이드록시메틸, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, CH2NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환됨))에서, C4-C8 탄소환 고리는 C7 탄소환 고리이고, C7 탄소환 고리는 이환 스피로환이고, 이환 스피로환은 5원의 고리 및 3원의 고리를 포함한다.
일부 구현예에서, 각각의 R6' 및 R7'은 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C7 시클로알킬, 할로, 및 C6-C10 아릴로 구성된 군으로부터 선택되거나; 또는
인접한 원자 상의 R6'과 R7'의 한 쌍은, 이들을 연결하는 원자와 함께, 독립적으로 적어도 하나의 C4-C8 탄소환 고리 또는 1 또는 2개의 헤테로원자 및/또는 O, NH, NR13, S, S(O), 및 S(O)2로부터 독립적으로 선택되는 헤테로기를 함유하는 적어도 하나의 5 내지 8원의 복소환 고리를 형성하고, 탄소환 고리 또는 복소환 고리는 하이드록시, 하이드록시메틸, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, CH2NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환된다.
R 3 기
일부 구현예에서, R3은 수소, C1-C6 알킬, 및
Figure pct01336
으로부터 선택되고, C1-C2 알킬렌기는 옥소로 임의로 치환된다.
일부 구현예에서, R3은 수소이다.
일부 구현예에서, R3은 수소가 아니다.
일부 구현예에서, R3은 시아노이다.
일부 구현예에서, R3은 하이드록시이다.
일부 구현예에서, R3은 C1-C6 알콕시이다.
일부 구현예에서,R3은 C1-C6 알킬이다.
일부 구현예에서, R3은 메틸이다.
일부 구현예에서, R3은
Figure pct01337
이고, C1-C2 알킬렌기는 옥소로 임의로 치환된다.
일부 구현예에서, R3은 -CH2R14이다.
일부 구현예에서, R3은 -C(O)R14이다. 이러한 특정 구현예에서, R3은 CHO이다. 이러한 특정한 다른 구현예에서, R3은 C(O)C1-C6 알킬이다.
일부 구현예에서, R3은 -CH2CH2R14이다.
일부 구현예에서, R3은 -CHR14CH3이다.
일부 구현예에서, R3은 -CH2C(O)R14이다.
일부 구현예에서, R3은 -C(O)CH2R14이다.
일부 구현예에서, R3은 CO2C1-C6 알킬(예를 들어, CO2 t-Bu)이다.
R 14 기
일부 구현예에서, R14는 수소, C1-C6 알킬, 5 내지 10원의 단환 또는 이환 헤테로아릴, 또는 C6-C10 단환 또는 이환 아릴이고, 각각의 C1-C6 알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴은 1 또는 2개의 R6으로 임의로 독립적으로 치환된다.
일부 구현예에서, R14는 수소 또는 C1-C6 알킬이다.
일부 구현예에서, R14는 수소, 5 내지 10원의 단환 또는 이환 헤테로아릴, 또는 C6-C10 단환 또는 이환 아릴이고, 각각의 C1-C6 알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴은 1 또는 2개의 R6으로 임의로 독립적으로 치환된다.
일부 구현예에서, R14는 수소이다.
일부 구현예에서,R14는 C1-C6 알킬이다.
일부 구현예에서, R14는 메틸이다.
일부 구현예에서, R14는 1 또는 2개의 R6으로 임의로 독립적으로 치환된 5 내지 10원의 단환 또는 이환 헤테로아릴이다.
일부 구현예에서, R14는 1 또는 2개의 R6으로 임의로 독립적으로 치환된 C6-C10 단환 또는 이환 아릴이다.
S(=O)(NHR 3 )=N- 모이어티
일부 구현예에서, S(=O)(NHR3)=N- 모이어티의 황은 (S) 입체화학을 갖는다.
일부 구현예에서, S(=O)(NHR3)=N- 모이어티의 황은 (R) 입체화학을 갖는다.
R 10 기
일부 구현예에서, R10은 C1-C6 알킬이다.
일부 구현예에서, R10은 메틸이다.
일부 구현예에서, R10은 에틸이다.
R 8 및 R 9 기
일부 구현예에서, 각각의 경우 R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, (C=NR13)NR11R12, S(O2)C1-C6 알킬, S(O2)NR11R12, COR13, CO2R13, 및 CONR11R12로부터 선택되고, C1-C6 알킬은 하나 이상의 하이드록시, 할로, C1-C6 알콕시, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-C7 시클로알킬 또는 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬로 임의로 치환되거나; R8 및 R9는 이들이 부착된 질소와 함께, 이들이 부착된 질소 외에 하나 이상의 헤테로원자를 임의로 함유하는 3 내지 7원의 고리를 형성한다.
일부 구현예에서, 각각의 경우 R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, (C=NR13)NR11R12, S(O2)C1-C6 알킬, S(O2)NR11R12, COR13, CO2R13, 및 CONR11R12로부터 선택되고, C1-C6 알킬은 하나 이상의 하이드록시, 할로, C1-C6 알콕시, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-C7 시클로알킬 또는 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬로 임의로 치환되거나; R8 및 R9는 이들이 부착된 질소와 함께, 이들이 부착된 질소 외에 하나 이상의 헤테로원자를 임의로 함유하는 3 내지 7원의 고리를 형성한다.
일부 구현예에서, 각각의 경우 R8 및 R9는 각각 수소이다.
일부 구현예에서, 각각의 경우 각각의 R8은 수소이고, 각각의 경우 각각의 R9는 C1-C6 알킬이다.
일부 구현예에서, 각각의 경우 각각의 R8은 수소이고, 각각의 경우 각각의 R9는 메틸이다.
일부 구현예에서, 각각의 경우 각각의 R8은 수소이고, 각각의 경우 각각의 R9는 에틸이다.
일부 구현예에서, 각각의 경우 R8 및 R9는 각각 메틸이다.
일부 구현예에서, 각각의 경우 R8 및 R9는 각각 에틸이다.
일부 구현예에서, R8 및 R9는 이들이 부착된 질소와 함께 3원의 고리를 형성한다.
일부 구현예에서, R8 및 R9는 이들이 부착된 질소와 함께 4원의 고리를 형성한다.
일부 구현예에서, R8 및 R9는 이들이 부착된 질소와 함께 5원의 고리를 형성한다.
일부 구현예에서, R8 및 R9는 이들이 부착된 질소와 함께, 이들이 부착된 질소 외에 하나 이상의 산소 원자를 임의로 함유하는 6원의 고리를 형성한다.
일부 구현예에서, R8 및 R9는 이들이 부착된 질소와 함께, 이들이 부착된 질소 외에 하나 이상의 질소 원자를 임의로 함유하는 6원의 고리를 형성한다.
일부 구현예에서, R8 및 R9는 이들이 부착된 질소와 함께 7원의 고리를 형성한다.
일부 구현예에서, R8 및 R9 중 하나는 C(O)R13이고; R13은 -(Z1-Z2)a1-Z3이고; a1은 0이다.
이러한 특정 구현예에서, R8 및 R9 중 나머지는 수소이다.
전술한 구현예의 비 제한적 예로서, NR8R9는 NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), NHCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), 및 NHCOC2-C6 알키닐로 구성된 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R8 및 R9 중 하나는 C(O)R13이고; R13은 C1-C6 알킬이다.
특정 구현예에서, NR8R9는 NH2, NHC1-C6 알킬, N(C1-C6 알킬)2, NHCOC1-C6 알킬, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), NHCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), NHCOC2-C6 알키닐, NHCOOC1-C6 알킬, 및 NH(C=NR13)NR11R12로 구성된 군으로부터 선택된다.
특정 구현예에서, NR8R9는 NH2, NHC1-C6 알킬, N(C1-C6 알킬)2, NHCOC1-C6 알킬, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), NHCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), NHCOC2-C6 알키닐, 및 NHCOOC1-C6 알킬로 구성된 군으로부터 선택된다.
R 13 기
일부 구현예에서, R13은 C1-C6 알킬이다.
일부 구현예에서, R13은 메틸이다.
일부 구현예에서, R13은 에틸이다.
일부 구현예에서, R13은 C6-C10 아릴이다.
일부 구현예에서, R13은 페닐이다.
일부 구현예에서, R13은 5 내지 10원의 헤테로아릴이다.
일부 구현예에서, R13은 -(Z1-Z2)a1-Z3이다.
이러한 특정 구현예에서, a1은 0이다. 특정 구현예에서, Z3은 C6-C10 아릴 또는 5 내지 10원의 헤테로아릴이다.
일부 구현예에서, R13은 C6-C10 아릴이다.
일부 구현예에서, R13은 페닐이다.
일부 구현예에서, R13은 5 내지 10원의 헤테로아릴이다.
일부 구현예에서, C(O)R13은 COC1-C6 알킬, CO-C6-C10 아릴, 및 CO(5 내지 10원의 헤테로아릴)로부터 선택된다.
R 11 및 R 12 기
일부 구현예에서, 각각의 경우 R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 각각의 경우 R11 및 R12는 각각 수소이다.
일부 구현예에서, 각각의 경우 각각의 R11은 수소이고, 각각의 경우 각각의 R12는 C1-C6 알킬이다.
일부 구현예에서, 각각의 경우 각각의 R11은 수소이고, 각각의 경우 각각의 R12는 메틸이다.
일부 구현예에서, 각각의 경우 각각의 R11은 수소이고, 각각의 경우 각각의 R12는 에틸이다.
일부 구현예에서, 각각의 경우 R11 및 R12는 각각 메틸이다.
일부 구현예에서, 각각의 경우 R11 및 R12는 각각 에틸이다.
R 15 기
일부 구현예에서, R15는 -(Z4-Z5)a2-Z6이다.
특정 구현예에서, a2는 1 내지 5이다.
특정 구현예에서, R1 또는 R2에 직접적으로 부착된 Z4기는 -O-이다.
특정 구현예에서, 각각의 Z4는 독립적으로 -O- 또는 -NH-이되, R1 또는 R2에 직접적으로 부착된 Z4기는 -O-이다.
특정 구현예에서, 각각의 Z4는 -O-이다.
특정 구현예에서, 각각의 Z5는 독립적으로 옥소, 할로, 및 하이드록실로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C2-C6 알킬렌이다. 이러한 특정 구현예에서, 각각의 Z5는 독립적으로 C2-C4(예를 들어, C2-C3(예를 들어, C2 또는 C3)) 알킬렌이다.
특정 구현예에서, Z6은 OH이다.
특정 구현예에서, Z6은 NHC(O)(C1-C6 알콕시)이다.
특정 구현예에서, Z6은 C6-C10 아릴이다.
특정 구현예에서, Z6은 C1-C6 알콕시이다.
R15의 특정 구현예에서, a2=1이고; Z4는 O이다. 이러한 특정 구현예에서, Z5는 C2-C4(예를 들어, C2-C3(예를 들어, C2 또는 C3)) 알킬렌이다. 전술한 구현예 중 일부에서, Z6은 OH, NHC(O)(C1-C6 알콕시), 및 C1-C6 알콕시로부터 선택된다.
비 제한적인 예로서, R15는
Figure pct01338
,
Figure pct01339
,
Figure pct01340
, 및
Figure pct01341
로부터 선택된다.
R15의 특정 구현예에서, a2=1이고; 각각의 Z4는 O이다. 이러한 특정 구현예에서, Z5는 C2-C4(예를 들어, C2-C3(예를 들어, C2 또는 C3)) 알킬렌이다. 전술한 구현예 중 일부에서, Z6은 OH, NHC(O)(C1-C6 알콕시), 및 C1-C6 알콕시로부터 선택된다. 전술한 구현예 중 다른 일부에서, Z6은 C6-C10 아릴이다(예를 들어, R15는
Figure pct01342
이다).
R15의 특정 구현예에서, a2 ≥2(예를 들어, a2는 3 또는 4)이고; 각각의 Z4는 O이고; 각각의 Z5는 에틸렌이다. 이러한 특정 구현예에서 Z6은 OH이다. 특정한 다른 구현예에서, Z6은 NHC(O)(C1-C6 알콕시)(예를 들어, Boc)이다. 비 제한적인 예로서, R15는
Figure pct01343
이다.
비 제한적 조합
일부 구현예에서, 고리 A는 N, O, 및 S로부터 각각 독립적으로 선택되는 2개 이상의 헤테로원자(예를 들어, 2개)(예를 들어, N 및 S)를 함유하는 5원의 헤테로아릴이고, m은 1이고, n은 0 또는 1이다. 이러한 특정 구현예에서, 고리 A는 티아졸릴(예를 들어, 티아졸-5-일) 또는 피라졸릴(예를 들어, 피라졸-3-일)이다.
특정 구현예(고리 A가 N, O, 및 S로부터 각각 독립적으로 선택되는 2개 이상의 헤테로원자(예를 들어, N 및 S)를 함유하는 5원의 헤테로아릴이고, m은 1이고, n은 0 또는 1인 경우)에서, R 1 은 하이드록시, NR 8 R 9 , 및 할로(예를 들어, 하이드록시)로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-C6(예를 들어, C2-C4) 알킬이다. 이러한 특정 구현예에서, n은 1이고; R 2 는 할로(예를 들어, F)이다. 특정한 다른 구현예에서, n은 1이고; R 2 는 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다.
일부 구현예에서, 고리 A는 하나의 고리 황 원자 및 임의로 하나 이상의 고리 질소 원자를 함유하는 5원의 헤테로아릴이고, m은 1이고, n은 0 또는 1이다. 이러한 특정 구현예에서 고리 A는 티오페닐 또는 티아졸릴(예를 들어, 티아졸릴 (예를 들어, 티아졸-5-일))이다.
특정 구현예(고리 A가 하나의 고리 황 원자를 함유하는 5원의 헤테로아릴이고, m은 1이고, n은 0 또는 1인 경우)에서, R 1 은 하이드록시, NR 8 R 9 , 및 할로(예를 들어, 하이드록시)로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다. 이러한 특정 구현예에서, n은 1이고; R 2 는 할로(예를 들어, F)이다. 특정한 다른 구현예에서, n은 1이고; R 2 는 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다.
일부 구현예에서, 고리 A는 티아졸릴(예를 들어, 티아졸-5-일)이고, m은 1이고, n은 0 또는 1이다. 이러한 특정 구현예에서, R 1 은 하나 이상의 하이드록시(예를 들어, 1, 2, 또는 3개(예를 들어, 1 또는 2개))로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다. 예를 들어, R 1 은
Figure pct01344
또는
Figure pct01345
이다. 전술한 특정 구현예에서, n은 1이고; R 2 는 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다. 특정한 다른 구현예에서, n은 0이다.
일부 구현예에서, 고리 A는 피라졸릴이고, m은 1이고, n은 0 또는 1이다. 이러한 특정 구현예에서, R 1 은 하나 이상의 할로(예를 들어, 0, 1, 2, 또는 3개(예를 들어, 0, 2 또는 3개))로 임의로 치환된 C1-C6(예를 들어, C2-C4) 알킬이다. 전술한 특정 구현예에서, R 2 는 할로(예를 들어, F)이다.
일부 구현예에서, A는 티아졸릴(예를 들어, 2-티아졸릴 또는 5-티아졸릴)이고; m은 1이고; n은 0 또는 1이고; R1은 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬(예를 들어, 2-하이드록시-2-프로필)이고; 존재하는 경우 R2는 하이드록실로 임의로 치환된 C1-C6 알킬(예를 들어, 메틸, 하이드록시메틸, 또는 하이드록시에틸)이다.
일부 구현예에서, A는 피라졸릴(예를 들어, 3-피라졸릴)이고; m은 1이고; n은 0이고; R1은 1 내지 3개의 할로(예를 들어, 플루오로)로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다.
일부 구현예에서, A는 페닐이고; m은 1이고; n은 0 또는 1이고; R1은 NR8R9로 임의로 치환된 C1-C6 알킬(예를 들어, 디메틸아미노)이고; 존재하는 경우 R2는 할로(예를 들어, 플루오로)이다.
일부 구현예에서, A는 티오페닐(예를 들어, 2-티오페닐)이고; m은 1이고; n은 0이고; R1은 하이드록실 또는 옥소로 임의로 치환된 C1-C6 알킬(예를 들어, 이소프로필, 2-하이드록시-2-프로필, 또는 1-프로파노일)이다.
본원에 기술된 하나 이상의 화학식의 일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct01346
이고; q는 0, 1, 또는 2이고; r은 0, 1, 또는 2이고; 각각의 Y 및 Z는 독립적으로 C1-C6 알킬(예를 들어, 메틸) 및 하이드록시로부터 선택되거나; 또는 두 개의 Y가 동일한 탄소에 부착되는 경우, 두 개의 Y는 이들이 부착되는 탄소와 함께 시클로프로필 고리를 형성하거나; 또는 두 개의 Z가 동일한 탄소에 부착되는 경우, 두 개의 Z는 이들이 부착되는 탄소와 함께 시클로프로필 고리를 형성한다. 이러한 특정 구현예에서, q는 0이고; r은 1 또는 2이다.
예를 들어, 치환된 고리 B는
Figure pct01347
,
Figure pct01348
,
Figure pct01349
,
Figure pct01350
, 및
Figure pct01351
(예를 들어,
Figure pct01352
,
Figure pct01353
, 및
Figure pct01354
)로부터 선택된다.
본원에 기술된 하나 이상의 화학식의 일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct01355
이고; R 7 은 C1-C6 알킬(예를 들어, 메틸, 에틸, 또는 이소프로필), C6-C10 아릴(예를 들어, 페닐), 및 C3-C10 시클로알킬(예를 들어, 시클로프로필)로부터 선택되고; p는 0, 1, 또는 2이고; q는 0, 1, 또는 2이고; 각각의 Y는 독립적으로 C1-C6 알킬(예를 들어, 메틸) 및 하이드록시로부터 선택되거나; 또는 두 개의 Y가 동일한 탄소에 부착되는 경우, 두 개의 Y는 이들이 부착되는 탄소와 함께 시클로프로필 고리를 형성한다. 이러한 특정 구현예에서, q는 0이다.
전술한 특정 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct01356
,
Figure pct01357
,
Figure pct01358
,
Figure pct01359
,
Figure pct01360
,
Figure pct01361
,
Figure pct01362
,
Figure pct01363
,
Figure pct01364
,
Figure pct01365
,
Figure pct01366
,
Figure pct01367
,
Figure pct01368
, 및
Figure pct01369
로 구성된 군으로부터 선택된다.
예를 들어, 치환된 고리 B는
Figure pct01370
,
Figure pct01371
,
Figure pct01372
,
Figure pct01373
,
Figure pct01374
,
Figure pct01375
,
Figure pct01376
, 및
Figure pct01377
으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct01378
이고; q는 0, 1, 또는 2이고; r은 0, 1, 또는 2이고; 각각의 Y 및 Z는 독립적으로 C1-C6 알킬(예를 들어, 메틸) 및 하이드록시로부터 선택되거나; 또는 두 개의 Y가 동일한 탄소에 부착되는 경우, 두 개의 Y는 이들이 부착되는 탄소와 함께 시클로프로필 고리를 형성하거나; 또는 두 개의 Z가 동일한 탄소에 부착되는 경우, 두 개의 Z는 이들이 부착되는 탄소와 함께 시클로프로필 고리를 형성한다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct01379
이고; R7은 C1-C6 알킬(예를 들어, 메틸, 에틸, 또는 이소프로필), C6-C10 아릴(예를 들어, 페닐), 및 C3-C10 시클로알킬(예를 들어, 시클로프로필)로부터 선택되고; p는 0, 1, 또는 2이고; q는 0, 1, 또는 2이고; 각각의 Y는 독립적으로 C1-C6 알킬(예를 들어, 메틸) 및 하이드록시로부터 선택되거나; 또는 두 개의 Y가 동일한 탄소에 부착되는 경우, 두 개의 Y는 이들이 부착되는 탄소와 함께 시클로프로필 고리를 형성한다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct01380
이고; 각각의 R6은 독립적으로 C1-C6 알킬(예를 들어, 이소프로필)로부터 선택되고; 각각의 R7은 독립적으로 할로(예를 들어, 플루오로)로부터 선택되고; p는 0 또는 1이다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct01381
이고; 각각의 R6은 독립적으로 C1-C6 알킬(예를 들어, 이소프로필)로부터 선택되고; 각각의 R7은 독립적으로 할로(예를 들어, 플루오로)로부터 선택되고; p는 0 또는 1이다.
일부 구현예에서, A는 티아졸릴(예를 들어, 2-티아졸릴 또는 5-티아졸릴)이고; m은 1이고; n은 0 또는 1이고; R1은 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬(예를 들어, 2-하이드록시-2-프로필)이고; 존재하는 경우 R2는 하이드록실로 임의로 치환된 C1-C6 알킬(예를 들어, 메틸, 하이드록시메틸, 또는 하이드록시에틸)이고; 치환된 고리 B는
Figure pct01382
이고; q는 0, 1, 또는 2이고; r은 0, 1, 또는 2이고; 각각의 Y 및 Z는 독립적으로 C1-C6 알킬(예를 들어, 메틸) 및 하이드록시로부터 선택되거나; 또는 두 개의 Y가 동일한 탄소에 부착되는 경우, 두 개의 Y는 이들이 부착되는 탄소와 함께 시클로프로필 고리를 형성하거나; 또는 두 개의 Z가 동일한 탄소에 부착되는 경우, 두 개의 Z는 이들이 부착되는 탄소와 함께 시클로프로필 고리를 형성한다.
일부 구현예에서, A는 피라졸릴(예를 들어, 3-피라졸릴)이고; m은 1이고; n은 0이고; R1은 1 내지 3개의 할로(예를 들어, 플루오로)로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고; 치환된 고리 B는
Figure pct01383
이고; q는 0, 1, 또는 2이고; r은 0, 1, 또는 2이고; 각각의 Y 및 Z는 독립적으로 C1-C6 알킬(예를 들어, 메틸) 및 하이드록시로부터 선택되거나; 또는 두 개의 Y가 동일한 탄소에 부착되는 경우, 두 개의 Y는 이들이 부착되는 탄소와 함께 시클로프로필 고리를 형성하거나; 또는 두 개의 Z가 동일한 탄소에 부착되는 경우, 두 개의 Z는 이들이 부착되는 탄소와 함께 시클로프로필 고리를 형성한다.
일부 구현예에서, A는 페닐이고; m은 1이고; n은 0 또는 1이고; R1은 NR8R9로 임의로 치환된 C1-C6 알킬(예를 들어, 디메틸아미노)이고; 존재하는 경우 R2는 할로(예를 들어, 플루오로)이고; 치환된 고리 B는
Figure pct01384
이고; q는 0, 1, 또는 2이고; r은 0, 1, 또는 2이고; 각각의 Y 및 Z는 독립적으로 C1-C6 알킬(예를 들어, 메틸) 및 하이드록시로부터 선택되거나; 또는 두 개의 Y가 동일한 탄소에 부착되는 경우, 두 개의 Y는 이들이 부착되는 탄소와 함께 시클로프로필 고리를 형성하거나; 또는 두 개의 Z가 동일한 탄소에 부착되는 경우, 두 개의 Z는 이들이 부착되는 탄소와 함께 시클로프로필 고리를 형성한다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A는 2개 이상의 헤테로원자를 포함하는 5원의 헤테로아릴, 1개의 헤테로원자 또는 N, NH, 및 NR1로부터 선택되는 헤테로원자기를 포함하는 5원의 헤테로아릴, 및 O 및 S로부터 선택되는 1개의 헤테로원자를 포함하는 5원의 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 헤테로원자는 S(O)(NHR3)=N 모이어티에 결합되는 헤테로아릴의 위치에 결합되지 않고; m은 1이고; n은 1이고; R1과 R2는 인접한 원자에 존재하고, 이들을 연결하는 원자와 함께 독립적으로 하나의 단환 또는 이환 C4-C12 탄소환 고리 또는 하나의 단환 또는 이환 5 내지 12원의 복소환 고리를 형성하고, 이때, a) 각각의 인접한 원자가 탄소 원자인 경우, 복소환 고리는 1 내지 3개의 헤테로원자 및/또는 O, NH, NR13, S, S(O), 및 S(O)2로부터 독립적으로 선택되는 헤테로원자기를 포함하고; b) 인접한 원자 중 하나 또는 둘 다가 질소 원자인 경우, 복소환 고리는 (R1 및/또는 R2에 부착된 전술한 질소 원자 이외에) 0 내지 2개의 헤테로원자 및/또는 O, NH, NR13, S, S(O), 및 S(O)2로부터 독립적으로 선택되는 헤테로원자기를 포함하고, 탄소환 고리 또는 복소환 고리는 하이드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, OC3-C10 시클로알킬, NR8R9, =NR10, CN, COOC1-C6 알킬, S(O2)C6-C10 아릴, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-C10 시클로알킬, 3 내지 10원의 헤테로시클로알킬, 및 CONR8R9로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환되고, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, S(O2)C6-C10 아릴, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-C10 시클로알킬, 및 3 내지 10원의 헤테로시클로알킬은 하이드록시, 할로, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C1-C6 알콕시, 옥소, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A는 피라졸릴이고; m은 1이고; n은 1이고; R1과 R2는 인접한 원자에 존재하고, 이들을 연결하는 원자와 함께 독립적으로 하나의 단환 또는 이환 C4-C12 탄소환 고리 또는 하나의 단환 또는 이환 5 내지 12원의 복소환 고리를 형성하고, 이때, a) 각각의 인접한 원자가 탄소 원자인 경우, 복소환 고리는 1 내지 3개의 헤테로원자 및/또는 O, NH, NR13, S, S(O), 및 S(O)2로부터 독립적으로 선택되는 헤테로원자기를 포함하고; b) 인접한 원자 중 하나 또는 둘 다가 질소 원자인 경우, 복소환 고리는 (R1 및/또는 R2에 부착된 전술한 질소 원자 이외에) 0 내지 2개의 헤테로원자 및/또는 O, NH, NR13, S, S(O), 및 S(O)2로부터 독립적으로 선택되는 헤테로원자기를 포함하고, 탄소환 고리 또는 복소환 고리는 하이드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, OC3-C10 시클로알킬, NR8R9, =NR10, CN, COOC1-C6 알킬, S(O2)C6-C10 아릴, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-C10 시클로알킬, 3 내지 10원의 헤테로시클로알킬, 및 CONR8R9로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환되고, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, S(O2)C6-C10 아릴, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-C10 시클로알킬, 및 3 내지 10원의 헤테로시클로알킬은 하이드록시, 할로, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C1-C6 알콕시, 옥소, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A는 이미다졸릴이고; m은 1이고; n은 1이고; R1과 R2는 인접한 원자에 존재하고, 이들을 연결하는 원자와 함께 독립적으로 하나의 단환 또는 이환 C4-C12 탄소환 고리 또는 하나의 단환 또는 이환 5 내지 12원의 복소환 고리를 형성하고, 이때, a) 각각의 인접한 원자가 탄소 원자인 경우, 복소환 고리는 1 내지 3개의 헤테로원자 및/또는 O, NH, NR13, S, S(O), 및 S(O)2로부터 독립적으로 선택되는 헤테로원자기를 포함하고; b) 인접한 원자 중 하나 또는 둘 다가 질소 원자인 경우, 복소환 고리는 (R1 및/또는 R2에 부착된 전술한 질소 원자 이외에) 0 내지 2개의 헤테로원자 및/또는 O, NH, NR13, S, S(O), 및 S(O)2로부터 독립적으로 선택되는 헤테로원자기를 포함하고, 탄소환 고리 또는 복소환 고리는 하이드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, OC3-C10 시클로알킬, NR8R9, =NR10, CN, COOC1-C6 알킬, S(O2)C6-C10 아릴, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-C10 시클로알킬, 3 내지 10원의 헤테로시클로알킬, 및 CONR8R9로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환되고, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, S(O2)C6-C10 아릴, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-C10 시클로알킬, 및 3 내지 10원의 헤테로시클로알킬은 하이드록시, 할로, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C1-C6 알콕시, 옥소, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A는 티오페닐이고; m은 1이고; n은 1이고; R1과 R2는 인접한 원자에 존재하고, 이들을 연결하는 원자와 함께 독립적으로 하나의 단환 또는 이환 C4-C12 탄소환 고리 또는 1 내지 3개의 헤테로원자 및/또는 O, NH, NR13, S, S(O), 및 S(O)2로부터 독립적으로 선택되는 헤테로원자기를 포함하는 하나의 단환 또는 이환 5 내지 12원의 복소환 고리를 형성하고, 탄소환 고리 또는 복소환 고리는 하이드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, OC3-C10 시클로알킬, NR8R9, =NR10, CN, COOC1-C6 알킬, S(O2)C6-C10 아릴, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-C10 시클로알킬, 3 내지 10원의 헤테로시클로알킬, 및 CONR8R9로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환되고, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, S(O2)C6-C10 아릴, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-C10 시클로알킬, 및 3 내지 10원의 헤테로시클로알킬은 하이드록시, 할로, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C1-C6 알콕시, 옥소, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A는
Figure pct01385
이고, 이때, Rx는 H 및 C1-C6 알킬(예를 들어, 메틸)로 구성된 군으로부터 선택되고; Z1은 O, NH, 및 1 또는 2개의 R20으로 임의로 치환된 -CH2-로 구성된 군으로부터 선택되고; Z2는 NH 및 1 또는 2개의 R20으로 임의로 치환된 -CH2-로 구성된 군으로부터 선택되고; Z3은 1 또는 2개의 R20으로 임의로 치환된 -CH2-, 1 또는 2개의 R20으로 임의로 치환된 -CH2CH2-, 및 1 또는 2개의 R20으로 임의로 치환된 -CH2CH2CH2-로 구성된 군으로부터 선택되고; R20은 하이드록시, 할로(예를 들어, 플루오로), 옥소, 하나의 R21로 임의로 치환된 C1-C6 알킬(예를 들어, 메틸 또는 에틸), 하나의 R21로 임의로 치환된 C1-C6 알콕시(예를 들어, 메톡시, 에톡시, 또는 이소프로폭시), NR8R9, 하나의 R21로 임의로 치환된 3 내지 10원의 헤테로시클로알킬(예를 들어, 아제티디닐 또는 피롤리디닐)로 구성된 군으로부터 선택되거나, 또는 동일한 원자 상의 한 쌍의 R20은 이들을 연결하는 원자와 함께, 독립적으로 단환 C3-C4 탄소환 고리 또는 OS(O)2Ph로 임의로 치환된 1개의 O 원자를 함유하는 단환 3 내지 4원의 복소환 고리를 형성하고; R21은 할로(예를 들어, 플루오로), NR8R9, C2-C6 알키닐(예를 들어, 에티닐), 및 C1-C6 알콕시(예를 들어, 메톡시)로 구성된 군으로부터 선택되고; 각각의 경우에 R8 및 R9는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬(예를 들어, 메틸 또는 에틸), COR13, 및 CO2R13으로부터 선택되고; R13은 C1-C6 알킬(예를 들어, 메틸 또는 t-부틸) 및 C1-C6 할로알킬(예를 들어, 트리플루오로메틸)로 구성된 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A는
Figure pct01386
이고, Z4는 -CH2-, -C(O)-, 및 NH로 구성된 군으로부터 선택되고; Z5는 O, NH, N-CH3, 및 -CH2-로 구성된 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct01387
이고; R6은 C1-C6 알킬(예를 들어, 메틸, 에틸, 또는 이소프로필) 및 C3-C10 시클로알킬(예를 들어, 시클로프로필)로부터 선택되고; R7은 C1-C6 알킬(예를 들어, 메틸, 에틸, 또는 이소프로필), C1-C6 할로알킬(예를 들어, 트리플루오로메틸) 및 C3-C10 시클로알킬(예를 들어, 시클로프로필 또는 시클로부틸)로부터 선택되거나; 또는 R6 및 R7은 이들을 연결하는 원자와 함께 독립적으로 하나 이상의 C1-C6 알킬(예를 들어, 메틸)로 임의로 치환된 C5 탄소환 고리를 형성하고; q는 0, 1, 또는 2이고; 각각의 Y는 독립적으로 C1-C6 알킬(예를 들어, 메틸)로부터 선택되거나; 또는 두 개의 Y가 동일한 탄소에 부착되는 경우, 두 개의 Y는 이들이 부착되는 탄소와 함께 시클로프로필 고리를 형성한다.
화학식 AA-1의 화합물의 일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct01388
이고; R6은 C1-C6 알킬(예를 들어, 메틸, 에틸, 또는 이소프로필) 및 C3-C10 시클로알킬(예를 들어, 시클로프로필)로부터 선택되고; R7은 C1-C6 알킬(예를 들어, 메틸, 에틸, 또는 이소프로필), C1-C6 할로알킬(예를 들어, 트리플루오로메틸) 및 C3-C10 시클로알킬(예를 들어, 시클로프로필 또는 시클로부틸)로부터 선택되거나; 또는 R6 및 R7은 이들을 연결하는 원자와 함께 독립적으로 하나 이상의 C1-C6 알킬(예를 들어, 메틸)로 임의로 치환된 C5 탄소환 고리를 형성하고; q는 0, 1, 또는 2이고; 각각의 Y는 독립적으로 C1-C6 알킬(예를 들어, 메틸)로부터 선택되거나; 또는 두 개의 Y가 동일한 탄소에 부착되는 경우, 두 개의 Y는 이들이 부착되는 탄소와 함께 시클로프로필 고리를 형성한다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A는
Figure pct01389
이고, 이때, Rx는 H 및 C1-C6 알킬(예를 들어, 메틸)로 구성된 군으로부터 선택되고; Z1은 O, NH, 및 1 또는 2개의 R20으로 임의로 치환된 -CH2-로 구성된 군으로부터 선택되고; Z2는 NH 및 1 또는 2개의 R20으로 임의로 치환된 -CH2-로 구성된 군으로부터 선택되고; Z3은 1 또는 2개의 R20으로 임의로 치환된 -CH2-, 1 또는 2개의 R20으로 임의로 치환된 -CH2CH2-, 및 1 또는 2개의 R20으로 임의로 치환된 -CH2CH2CH2-로 구성된 군으로부터 선택되고; R20은 하이드록시, 할로(예를 들어, 플루오로), 옥소, 하나의 R21로 임의로 치환된 C1-C6 알킬(예를 들어, 메틸 또는 에틸), 하나의 R21로 임의로 치환된 C1-C6 알콕시(예를 들어, 메톡시, 에톡시, 또는 이소프로폭시), NR8R9, 하나의 R21로 임의로 치환된 3 내지 10원의 헤테로시클로알킬(예를 들어, 아제티디닐 또는 피롤리디닐)로 구성된 군으로부터 선택되거나, 또는 동일한 원자 상의 한 쌍의 R20은 이들을 연결하는 원자와 함께, 독립적으로 단환 C3-C4 탄소환 고리 또는 OS(O)2Ph로 임의로 치환된 1개의 O 원자를 함유하는 단환 3 내지 4원의 복소환 고리를 형성하고; R21은 할로(예를 들어, 플루오로), NR8R9, C2-C6 알키닐(예를 들어, 에티닐), 및 C1-C6 알콕시(예를 들어, 메톡시)로 구성된 군으로부터 선택되고; 각각의 경우에 R8 및 R9는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬(예를 들어, 메틸 또는 에틸), COR13, 및 CO2R13으로부터 선택되고; R13은 C1-C6 알킬(예를 들어, 메틸 또는 t-부틸) 및 C1-C6 할로알킬(예를 들어, 트리플루오로메틸)로 구성된 군으로부터 선택되고;
치환된 고리 B는
Figure pct01390
이고; R6은 C1-C6 알킬(예를 들어, 메틸, 에틸, 또는 이소프로필) 및 C3-C10 시클로알킬(예를 들어, 시클로프로필)로부터 선택되고; R7은 C1-C6 알킬(예를 들어, 메틸, 에틸, 또는 이소프로필), C1-C6 할로알킬(예를 들어, 트리플루오로메틸) 및 C3-C10 시클로알킬(예를 들어, 시클로프로필 또는 시클로부틸)로부터 선택되거나; 또는 R6 및 R7은 이들을 연결하는 원자와 함께 독립적으로 하나 이상의 C1-C6 알킬(예를 들어, 메틸)로 임의로 치환된 C5 탄소환 고리를 형성하고; q는 0, 1, 또는 2이고; 각각의 Y는 독립적으로 C1-C6 알킬(예를 들어, 메틸)로부터 선택되거나; 또는 두 개의 Y가 동일한 탄소에 부착되는 경우, 두 개의 Y는 이들이 부착되는 탄소와 함께 시클로프로필 고리를 형성한다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A는
Figure pct01391
,
Figure pct01392
,
Figure pct01393
,
Figure pct01394
,
Figure pct01395
,
Figure pct01396
,
Figure pct01397
,
Figure pct01398
,
Figure pct01399
,
Figure pct01400
,
Figure pct01401
,
Figure pct01402
,
Figure pct01403
,
Figure pct01404
,
Figure pct01405
,
Figure pct01406
,
Figure pct01407
,
Figure pct01408
,
Figure pct01409
,
Figure pct01410
,
Figure pct01411
,
Figure pct01412
,
Figure pct01413
,
Figure pct01414
,
Figure pct01415
,
Figure pct01416
,
Figure pct01417
,
Figure pct01418
,
Figure pct01419
,
Figure pct01420
,
Figure pct01421
,
Figure pct01422
,
Figure pct01423
,
Figure pct01424
,
Figure pct01425
,
Figure pct01426
,
Figure pct01427
,
Figure pct01428
,
Figure pct01429
,
Figure pct01430
,
Figure pct01431
,
Figure pct01432
,
Figure pct01433
,
Figure pct01434
,
Figure pct01435
,
Figure pct01436
,
Figure pct01437
,
Figure pct01438
,
Figure pct01439
, 및
Figure pct01440
으로 구성된 군으로부터 선택되고;
치환된 고리 B는
Figure pct01441
,
Figure pct01442
,
Figure pct01443
,
Figure pct01444
,
Figure pct01445
,
Figure pct01446
,
Figure pct01447
,
Figure pct01448
, 및
Figure pct01449
으로 구성된 군으로부터 선택된다.
[4A]
일부 구현예에서, 고리 A는 N, O, 및 S로부터 각각 독립적으로 선택되는 2개 이상의 헤테로원자(예를 들어, N 및 S)를 함유하는 5원의 헤테로아릴이고(예를 들어, 고리 A는 피라졸릴(예를 들어, 피라졸-3-일) 또는 티아졸릴(예를 들어, 티아졸-5-일)이고);
m은 1이고; n은 0 또는 1이고;
R 1 은 하이드록시 및 할로로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-C6(예를 들어, C2-C4) 알킬이고;
R 2 는 할로 또는 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고;
치환된 고리 B는
Figure pct01450
이고; q는 0, 1, 또는 2이고; r은 0, 1, 또는 2이고; 각각의 Y 및 Z는 독립적으로 C1-C6 알킬(예를 들어, 메틸) 및 하이드록시로부터 선택되거나; 또는 두 개의 Y가 동일한 탄소에 부착되는 경우, 두 개의 Y는 이들이 부착되는 탄소와 함께 시클로프로필 고리를 형성하거나; 또는 두 개의 Z가 동일한 탄소에 부착되는 경우, 두 개의 Z는 이들이 부착되는 탄소와 함께 시클로프로필 고리를 형성한다.
[4A]의 특정 구현예에서, 고리 A는 티아졸릴(예를 들어, 티아졸-5-일)이다. 이러한 특정 구현예에서, R 1 은 하나 이상의 하이드록시(예를 들어, 1, 2, 또는 3개(예를 들어, 1 또는 2개))로 임의로 치환된 C1-C6(예를 들어, C2-C4) 알킬이다. 예를 들어, R 1 은
Figure pct01451
또는
Figure pct01452
이다. 전술한 특정 구현예에서, n은 1이고; R 2 는 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다. 특정한 다른 구현예에서, n은 0이다.
[4A]의 특정 구현예에서, 고리 A는 피라졸릴이다. 이러한 특정 구현예에서, R 1 은 하나 이상의 할로(예를 들어, 0, 1, 2, 또는 3개(예를 들어, 0, 2 또는 3개))로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다. 전술한 특정 구현예에서, R 2 는 할로(예를 들어, F)이다.
[4A]의 특정 구현예에서, q는 0이고; r은 1 또는 2이다.
예를 들어, 치환된 고리 B는
Figure pct01453
,
Figure pct01454
,
Figure pct01455
,
Figure pct01456
, 및
Figure pct01457
(예를 들어,
Figure pct01458
,
Figure pct01459
, 및
Figure pct01460
)로부터 선택된다.
[4B]
일부 구현예에서, 고리 A는 N, O, 및 S로부터 각각 독립적으로 선택되는 2개 이상(예를 들어, 2개)의 헤테로원자(예를 들어, N 및 S)를 함유하는 5원의 헤테로아릴이고(예를 들어, 고리 A는 피라졸릴(예를 들어, 피라졸-3-일) 또는 티아졸릴(예를 들어, 티아졸-5-일)이고);
m은 1이고; n은 0 또는 1이고;
R 1 은 하이드록시 및 할로로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-C6(예를 들어, C2-C4) 알킬이고;
R 2 는 할로 또는 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고;
치환된 고리 B는
Figure pct01461
이고; R7은 C1-C6 알킬(예를 들어, 메틸, 에틸, 또는 이소프로필), C6-C10 아릴(예를 들어, 페닐), 및 C3-C10 시클로알킬(예를 들어, 시클로프로필)로부터 선택되고; p는 0, 1, 또는 2이고; q는 0, 1, 또는 2이고; 각각의 Y는 독립적으로 C1-C6 알킬(예를 들어, 메틸) 및 하이드록시로부터 선택되거나; 또는 두 개의 Y가 동일한 탄소에 부착되는 경우, 두 개의 Y는 이들이 부착되는 탄소와 함께 시클로프로필 고리를 형성한다.
[4B]의 특정 구현예에서, 고리 A는 티아졸릴(예를 들어, 티아졸-5-일)이다. 이러한 특정 구현예에서, R 1 은 하나 이상의 하이드록시(예를 들어, 1, 2, 또는 3개(예를 들어, 1 또는 2개))로 임의로 치환된 C1-C6(예를 들어, C2-C4) 알킬이다. 예를 들어, R 1 은
Figure pct01462
또는
Figure pct01463
이다. 전술한 특정 구현예에서, n은 1이고; R 2 는 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다. 특정한 다른 구현예에서, n은 0이다.
[4B]의 특정 구현예에서, 고리 A는 피라졸릴이다. 이러한 특정 구현예에서, R 1 은 하나 이상의 할로(예를 들어, 0, 1, 2, 또는 3개(예를 들어, 0, 2 또는 3개))로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다. 전술한 특정 구현예에서, R 2 는 할로(예를 들어, F)이다.
[4B]의 특정 구현예에서, p는 1 또는 2이다.
이러한 특정 구현예에서, p는 2이다.
특정한 다른 구현예에서, p는 1이고; R 7 은 C1-C6 알킬(예를 들어, 메틸, 에틸, 또는 이소프로필), 및 C3-C10 시클로알킬(예를 들어, 시클로프로필)로부터 선택된다
[4B]의 특정 구현예에서, q는 0이다.
[4B]의 특정 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct01464
,
Figure pct01465
,
Figure pct01466
,
Figure pct01467
,
Figure pct01468
,
Figure pct01469
,
Figure pct01470
,
Figure pct01471
,
Figure pct01472
,
Figure pct01473
,
Figure pct01474
,
Figure pct01475
,
Figure pct01476
, 및
Figure pct01477
으로 구성된 군으로부터 선택된다.
예를 들어, 치환된 고리 B는
Figure pct01478
,
Figure pct01479
,
Figure pct01480
,
Figure pct01481
,
Figure pct01482
,
Figure pct01483
Figure pct01484
,
Figure pct01485
,
Figure pct01486
,
Figure pct01487
,
Figure pct01488
, 및
Figure pct01489
으로부터 선택된다.
화학식 AA-1의 일부 구현예에서, 고리 A'은 N, O, 및 S로부터 각각 독립적으로 선택되는 2개 이상의 헤테로원자(예를 들어, 2개)(예를 들어, N 및 S)를 함유하는 5원의 헤테로아릴이고, m은 1이고, n은 0 또는 1이다. 이러한 특정 구현예에서, 고리 A'은 티아졸릴(예를 들어, 티아졸-5-일) 또는 피라졸릴(예를 들어, 피라졸-3-일)이다.
특정 구현예(고리 A'이 N, O, 및 S로부터 각각 독립적으로 선택되는 2개 이상의 헤테로원자(예를 들어, N 및 S)를 함유하는 5원의 헤테로아릴이고, m은 1이고, n은 0 또는 1인 경우)에서, R 1 은 하이드록시, NR 8 R 9 , 및 할로(예를 들어, 하이드록시)로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-C6(예를 들어, C2-C4) 알킬이다. 이러한 특정 구현예에서, n은 1이고; R 2 는 할로(예를 들어, F)이다. 특정한 다른 구현예에서, n은 1이고; R 2 는 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다.
화학식 AA-1의 일부 구현예에서, 고리 A'은 하나의 고리 황 원자 및 임의로 하나 이상의 고리 질소 원자를 함유하는 5원의 헤테로아릴이고, m은 1이고, n은 0 또는 1이다. 이러한 특정 구현예에서 고리 A'은 티오페닐 또는 티아졸릴(예를 들어, 티아졸릴 (예를 들어, 티아졸-5-일))이다.
특정 구현예(고리 A'이 하나의 고리 황 원자를 함유하는 5원의 헤테로아릴이고, m은 1이고, n은 0 또는 1인 경우)에서, R 1 은 하이드록시, NR 8 R 9 , 및 할로(예를 들어, 하이드록시)로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다. 이러한 특정 구현예에서, n은 1이고; R 2 는 할로(예를 들어, F)이다. 특정한 다른 구현예에서, n은 1이고; R 2 는 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다.
일부 구현예에서, 고리 A'은 티아졸릴(예를 들어, 티아졸-5-일)이고, m은 1이고, n은 0 또는 1이다. 이러한 특정 구현예에서, R 1 은 하나 이상의 하이드록시(예를 들어, 1, 2, 또는 3개(예를 들어, 1 또는 2개))로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다. 예를 들어, R 1 은
Figure pct01490
또는
Figure pct01491
이다. 전술한 특정 구현예에서, n은 1이고; R 2 는 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다. 특정한 다른 구현예에서, n은 0이다.
일부 구현예에서, 고리 A'은 피라졸릴이고, m은 1이고, n은 0 또는 1이다. 이러한 특정 구현예에서, R 1 은 하나 이상의 할로(예를 들어, 0, 1, 2, 또는 3개(예를 들어, 0, 2 또는 3개))로 임의로 치환된 C1-C6(예를 들어, C2-C4) 알킬이다. 전술한 특정 구현예에서, R 2 는 할로(예를 들어, F)이다.
화학식 AA-1의 화합물의 일부 구현예에서, A'은 티아졸릴(예를 들어, 2-티아졸릴 또는 5-티아졸릴)이고; m은 1이고; n은 0 또는 1이고; R1은 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬(예를 들어, 2-하이드록시-2-프로필)이고; 존재하는 경우 R2는 하이드록실로 임의로 치환된 C1-C6 알킬(예를 들어, 메틸, 하이드록시메틸, 또는 하이드록시에틸)이다.
화학식 AA-1의 화합물의 일부 구현예에서, A'은 피라졸릴(예를 들어, 3-피라졸릴)이고; m은 1이고; n은 0이고; R1은 1 내지 3개의 할로(예를 들어, 플루오로)로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다.
화학식 AA-1의 화합물의 일부 구현예에서, A'은 페닐이고; m은 1이고; n은 0 또는 1이고; R1은 NR8R9로 임의로 치환된 C1-C6 알킬(예를 들어, 디메틸아미노)이고; 존재하는 경우 R2는 할로(예를 들어, 플루오로)이다.
화학식 AA-1의 화합물의 일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A'은 2개 이상의 헤테로원자를 포함하는 5원의 헤테로아릴, 1개의 헤테로원자 또는 N, NH, 및 NR1로부터 선택되는 헤테로원자기를 포함하는 5원의 헤테로아릴, 및 O 및 S로부터 선택되는 1개의 헤테로원자를 포함하는 5원의 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 헤테로원자는 S(O)(NHR3)=N 모이어티에 결합되는 헤테로아릴의 위치에 결합되지 않고; m은 1이고; n은 1이고; R1과 R2는 인접한 원자에 존재하고, 이들을 연결하는 원자와 함께 독립적으로 하나의 단환 또는 이환 C4-C12 탄소환 고리 또는 하나의 단환 또는 이환 5 내지 12원의 복소환 고리를 형성하고, 이때, a) 각각의 인접한 원자가 탄소 원자인 경우, 복소환 고리는 1 내지 3개의 헤테로원자 및/또는 O, NH, NR13, S, S(O), 및 S(O)2로부터 독립적으로 선택되는 헤테로원자기를 포함하고; b) 인접한 원자 중 하나 또는 둘 다가 질소 원자인 경우, 복소환 고리는 (R1 및/또는 R2에 부착된 전술한 질소 원자 이외에) 0 내지 2개의 헤테로원자 및/또는 O, NH, NR13, S, S(O), 및 S(O)2로부터 독립적으로 선택되는 헤테로원자기를 포함하고, 탄소환 고리 또는 복소환 고리는 하이드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, OC3-C10 시클로알킬, NR8R9, =NR10, CN, COOC1-C6 알킬, S(O2)C6-C10 아릴, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-C10 시클로알킬, 3 내지 10원의 헤테로시클로알킬, 및 CONR8R9로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환되고, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, S(O2)C6-C10 아릴, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-C10 시클로알킬, 및 3 내지 10원의 헤테로시클로알킬은 하이드록시, 할로, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C1-C6 알콕시, 옥소, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
화학식 AA-1의 화합물의 일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A'은 피라졸릴이고; m은 1이고; n은 1이고; R1과 R2는 인접한 원자에 존재하고, 이들을 연결하는 원자와 함께 독립적으로 하나의 단환 또는 이환 C4-C12 탄소환 고리 또는 하나의 단환 또는 이환 5 내지 12원의 복소환 고리를 형성하고, 이때, a) 각각의 인접한 원자가 탄소 원자인 경우, 복소환 고리는 1 내지 3개의 헤테로원자 및/또는 O, NH, NR13, S, S(O), 및 S(O)2로부터 독립적으로 선택되는 헤테로원자기를 포함하고; b) 인접한 원자 중 하나 또는 둘 다가 질소 원자인 경우, 복소환 고리는 (R1 및/또는 R2에 부착된 전술한 질소 원자 이외에) 0 내지 2개의 헤테로원자 및/또는 O, NH, NR13, S, S(O), 및 S(O)2로부터 독립적으로 선택되는 헤테로원자기를 포함하고, 탄소환 고리 또는 복소환 고리는 하이드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, OC3-C10 시클로알킬, NR8R9, =NR10, CN, COOC1-C6 알킬, S(O2)C6-C10 아릴, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-C10 시클로알킬, 3 내지 10원의 헤테로시클로알킬, 및 CONR8R9로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환되고, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, S(O2)C6-C10 아릴, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-C10 시클로알킬, 및 3 내지 10원의 헤테로시클로알킬은 하이드록시, 할로, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C1-C6 알콕시, 옥소, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
화학식 AA-1의 화합물의 일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A'은 이미다졸릴이고; m은 1이고; n은 1이고; R1과 R2는 인접한 원자에 존재하고, 이들을 연결하는 원자와 함께 독립적으로 하나의 단환 또는 이환 C4-C12 탄소환 고리 또는 하나의 단환 또는 이환 5 내지 12원의 복소환 고리를 형성하고, 이때, a) 각각의 인접한 원자가 탄소 원자인 경우, 복소환 고리는 1 내지 3개의 헤테로원자 및/또는 O, NH, NR13, S, S(O), 및 S(O)2로부터 독립적으로 선택되는 헤테로원자기를 포함하고; b) 인접한 원자 중 하나 또는 둘 다가 질소 원자인 경우, 복소환 고리는 (R1 및/또는 R2에 부착된 전술한 질소 원자 이외에) 0 내지 2개의 헤테로원자 및/또는 O, NH, NR13, S, S(O), 및 S(O)2로부터 독립적으로 선택되는 헤테로원자기를 포함하고, 탄소환 고리 또는 복소환 고리는 하이드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, OC3-C10 시클로알킬, NR8R9, =NR10, CN, COOC1-C6 알킬, S(O2)C6-C10 아릴, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-C10 시클로알킬, 3 내지 10원의 헤테로시클로알킬, 및 CONR8R9로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환되고, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, S(O2)C6-C10 아릴, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-C10 시클로알킬, 및 3 내지 10원의 헤테로시클로알킬은 하이드록시, 할로, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C1-C6 알콕시, 옥소, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
화학식 AA-1의 화합물의 일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A'은
Figure pct01492
이고, 이때, Rx는 H 및 C1-C6 알킬(예를 들어, 메틸)로 구성된 군으로부터 선택되고; Z1은 O, NH, 및 1 또는 2개의 R20으로 임의로 치환된 -CH2-로 구성된 군으로부터 선택되고; Z2는 NH 및 1 또는 2개의 R20으로 임의로 치환된 -CH2-로 구성된 군으로부터 선택되고; Z3은 1 또는 2개의 R20으로 임의로 치환된 -CH2-, 1 또는 2개의 R20으로 임의로 치환된 -CH2CH2-, 및 1 또는 2개의 R20으로 임의로 치환된 -CH2CH2CH2-로 구성된 군으로부터 선택되고; R20은 하이드록시, 할로(예를 들어, 플루오로), 옥소, 하나의 R21로 임의로 치환된 C1-C6 알킬(예를 들어, 메틸 또는 에틸), 하나의 R21로 임의로 치환된 C1-C6 알콕시(예를 들어, 메톡시, 에톡시, 또는 이소프로폭시), NR8R9, 하나의 R21로 임의로 치환된 3 내지 10원의 헤테로시클로알킬(예를 들어, 아제티디닐 또는 피롤리디닐)로 구성된 군으로부터 선택되거나, 또는 동일한 원자 상의 한 쌍의 R20은 이들을 연결하는 원자와 함께, 독립적으로 단환 C3-C4 탄소환 고리 또는 OS(O)2Ph로 임의로 치환된 1개의 O 원자를 함유하는 단환 3 내지 4원의 복소환 고리를 형성하고; R21은 할로(예를 들어, 플루오로), NR8R9, C2-C6 알키닐(예를 들어, 에티닐), 및 C1-C6 알콕시(예를 들어, 메톡시)로 구성된 군으로부터 선택되고; 각각의 경우에 R8 및 R9는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬(예를 들어, 메틸 또는 에틸), COR13, 및 CO2R13으로부터 선택되고; R13은 C1-C6 알킬(예를 들어, 메틸 또는 t-부틸) 및 C1-C6 할로알킬(예를 들어, 트리플루오로메틸)로 구성된 군으로부터 선택된다.
화학식 AA-1의 화합물의 일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A'은
Figure pct01493
이고, Z4는 -CH2-, -C(O)-, 및 NH로 구성된 군으로부터 선택되고; Z5는 O, NH, N-CH3, 및 -CH2-로 구성된 군으로부터 선택된다.
화학식 AA-1의 화합물의 일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct01494
이고; q는 0, 1, 또는 2이고; r은 0, 1, 또는 2이고; 각각의 Y 및 Z는 독립적으로 C1-C6 알킬(예를 들어, 메틸) 및 하이드록시로부터 선택되거나; 또는 두 개의 Y가 동일한 탄소에 부착되는 경우, 두 개의 Y는 이들이 부착되는 탄소와 함께 시클로프로필 고리를 형성하거나; 또는 두 개의 Z가 동일한 탄소에 부착되는 경우, 두 개의 Z는 이들이 부착되는 탄소와 함께 시클로프로필 고리를 형성한다.
화학식 AA-1의 화합물의 일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct01495
이고; R7은 C1-C6 알킬(예를 들어, 메틸, 에틸, 또는 이소프로필), C6-C10 아릴(예를 들어, 페닐), 및 C3-C10 시클로알킬(예를 들어, 시클로프로필)로부터 선택되고; p는 0, 1, 또는 2이고; q는 0, 1, 또는 2이고; 각각의 Y는 독립적으로 C1-C6 알킬(예를 들어, 메틸) 및 하이드록시로부터 선택되거나; 또는 두 개의 Y가 동일한 탄소에 부착되는 경우, 두 개의 Y는 이들이 부착되는 탄소와 함께 시클로프로필 고리를 형성한다.
화학식 AA-1의 화합물의 일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct01496
이고; 각각의 R6은 독립적으로 C1-C6 알킬(예를 들어, 이소프로필)로부터 선택되고; 각각의 R7은 독립적으로 할로(예를 들어, 플루오로)로부터 선택되고; p는 0 또는 1이다.
화학식 AA-1의 화합물의 일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct01497
이고; 각각의 R6은 독립적으로 C1-C6 알킬(예를 들어, 이소프로필)로부터 선택되고; 각각의 R7은 독립적으로 할로(예를 들어, 플루오로)로부터 선택되고; p는 0 또는 1이다.
화학식 AA-1의 화합물의 일부 구현예에서, A'은 티아졸릴(예를 들어, 2-티아졸릴 또는 5-티아졸릴)이고; m은 1이고; n은 0 또는 1이고; R1은 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬(예를 들어, 2-하이드록시-2-프로필)이고; 존재하는 경우 R2는 하이드록실로 임의로 치환된 C1-C6 알킬(예를 들어, 메틸, 하이드록시메틸, 또는 하이드록시에틸)이고; 치환된 고리 B는
Figure pct01498
이고; q는 0, 1, 또는 2이고; r은 0, 1, 또는 2이고; 각각의 Y 및 Z는 독립적으로 C1-C6 알킬(예를 들어, 메틸) 및 하이드록시로부터 선택되거나; 또는 두 개의 Y가 동일한 탄소에 부착되는 경우, 두 개의 Y는 이들이 부착되는 탄소와 함께 시클로프로필 고리를 형성하거나; 또는 두 개의 Z가 동일한 탄소에 부착되는 경우, 두 개의 Z는 이들이 부착되는 탄소와 함께 시클로프로필 고리를 형성한다.
화학식 AA-1의 화합물의 일부 구현예에서, A'은 피라졸릴(예를 들어, 3-피라졸릴)이고; m은 1이고; n은 0이고; R1은 1 내지 3개의 할로(예를 들어, 플루오로)로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고; 치환된 고리 B는
Figure pct01499
이고; q는 0, 1, 또는 2이고; r은 0, 1, 또는 2이고; 각각의 Y 및 Z는 독립적으로 C1-C6 알킬(예를 들어, 메틸) 및 하이드록시로부터 선택되거나; 또는 두 개의 Y가 동일한 탄소에 부착되는 경우, 두 개의 Y는 이들이 부착되는 탄소와 함께 시클로프로필 고리를 형성하거나; 또는 두 개의 Z가 동일한 탄소에 부착되는 경우, 두 개의 Z는 이들이 부착되는 탄소와 함께 시클로프로필 고리를 형성한다.
화학식 AA-1의 화합물의 일부 구현예에서, A'은 페닐이고; m은 1이고; n은 0 또는 1이고; R1은 NR8R9로 임의로 치환된 C1-C6 알킬(예를 들어, 디메틸아미노)이고; 존재하는 경우 R2는 할로(예를 들어, 플루오로)이고; 치환된 고리 B는
Figure pct01500
이고; q는 0, 1, 또는 2이고; r은 0, 1, 또는 2이고; 각각의 Y 및 Z는 독립적으로 C1-C6 알킬(예를 들어, 메틸) 및 하이드록시로부터 선택되거나; 또는 두 개의 Y가 동일한 탄소에 부착되는 경우, 두 개의 Y는 이들이 부착되는 탄소와 함께 시클로프로필 고리를 형성하거나; 또는 두 개의 Z가 동일한 탄소에 부착되는 경우, 두 개의 Z는 이들이 부착되는 탄소와 함께 시클로프로필 고리를 형성한다.
화학식 AA-1의 화합물의 일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A'은 2개 이상의 헤테로원자를 포함하는 5원의 헤테로아릴, 1개의 헤테로원자 또는 N, NH, 및 NR1로부터 선택되는 헤테로원자기를 포함하는 5원의 헤테로아릴, 및 O 및 S로부터 선택되는 1개의 헤테로원자를 포함하는 5원의 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 헤테로원자는 S(O)(NHR3)=N 모이어티에 결합되는 헤테로아릴의 위치에 결합되지 않고; m은 1이고; n은 1이고; R1과 R2는 인접한 원자에 존재하고, 이들을 연결하는 원자와 함께 독립적으로 하나의 단환 또는 이환 C4-C12 탄소환 고리 또는 하나의 단환 또는 이환 5 내지 12원의 복소환 고리를 형성하고, 이때, a) 각각의 인접한 원자가 탄소 원자인 경우, 복소환 고리는 1 내지 3개의 헤테로원자 및/또는 O, NH, NR13, S, S(O), 및 S(O)2로부터 독립적으로 선택되는 헤테로원자기를 포함하고; b) 인접한 원자 중 하나 또는 둘 다가 질소 원자인 경우, 복소환 고리는 (R1 및/또는 R2에 부착된 전술한 질소 원자 이외에) 0 내지 2개의 헤테로원자 및/또는 O, NH, NR13, S, S(O), 및 S(O)2로부터 독립적으로 선택되는 헤테로원자기를 포함하고, 탄소환 고리 또는 복소환 고리는 하이드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, OC3-C10 시클로알킬, NR8R9, =NR10, CN, COOC1-C6 알킬, S(O2)C6-C10 아릴, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-C10 시클로알킬, 3 내지 10원의 헤테로시클로알킬, 및 CONR8R9로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환되고, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, S(O2)C6-C10 아릴, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-C10 시클로알킬, 및 3 내지 10원의 헤테로시클로알킬은 하이드록시, 할로, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C1-C6 알콕시, 옥소, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
화학식 AA-1의 화합물의 일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A'은 피라졸릴이고; m은 1이고; n은 1이고; R1과 R2는 인접한 원자에 존재하고, 이들을 연결하는 원자와 함께 독립적으로 하나의 단환 또는 이환 C4-C12 탄소환 고리 또는 하나의 단환 또는 이환 5 내지 12원의 복소환 고리를 형성하고, 이때, a) 각각의 인접한 원자가 탄소 원자인 경우, 복소환 고리는 1 내지 3개의 헤테로원자 및/또는 O, NH, NR13, S, S(O), 및 S(O)2로부터 독립적으로 선택되는 헤테로원자기를 포함하고; b) 인접한 원자 중 하나 또는 둘 다가 질소 원자인 경우, 복소환 고리는 (R1 및/또는 R2에 부착된 전술한 질소 원자 이외에) 0 내지 2개의 헤테로원자 및/또는 O, NH, NR13, S, S(O), 및 S(O)2로부터 독립적으로 선택되는 헤테로원자기를 포함하고, 탄소환 고리 또는 복소환 고리는 하이드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, OC3-C10 시클로알킬, NR8R9, =NR10, CN, COOC1-C6 알킬, S(O2)C6-C10 아릴, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-C10 시클로알킬, 3 내지 10원의 헤테로시클로알킬, 및 CONR8R9로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환되고, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, S(O2)C6-C10 아릴, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-C10 시클로알킬, 및 3 내지 10원의 헤테로시클로알킬은 하이드록시, 할로, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C1-C6 알콕시, 옥소, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
화학식 AA-1의 화합물의 일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A'은 이미다졸릴이고; m은 1이고; n은 1이고; R1과 R2는 인접한 원자에 존재하고, 이들을 연결하는 원자와 함께 독립적으로 하나의 단환 또는 이환 C4-C12 탄소환 고리 또는 하나의 단환 또는 이환 5 내지 12원의 복소환 고리를 형성하고, 이때, a) 각각의 인접한 원자가 탄소 원자인 경우, 복소환 고리는 1 내지 3개의 헤테로원자 및/또는 O, NH, NR13, S, S(O), 및 S(O)2로부터 독립적으로 선택되는 헤테로원자기를 포함하고; b) 인접한 원자 중 하나 또는 둘 다가 질소 원자인 경우, 복소환 고리는 (R1 및/또는 R2에 부착된 전술한 질소 원자 이외에) 0 내지 2개의 헤테로원자 및/또는 O, NH, NR13, S, S(O), 및 S(O)2로부터 독립적으로 선택되는 헤테로원자기를 포함하고, 탄소환 고리 또는 복소환 고리는 하이드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, OC3-C10 시클로알킬, NR8R9, =NR10, CN, COOC1-C6 알킬, S(O2)C6-C10 아릴, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-C10 시클로알킬, 3 내지 10원의 헤테로시클로알킬, 및 CONR8R9로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환되고, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, S(O2)C6-C10 아릴, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-C10 시클로알킬, 및 3 내지 10원의 헤테로시클로알킬은 하이드록시, 할로, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C1-C6 알콕시, 옥소, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
화학식 AA-1의 화합물의 일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A'은 티오페닐이고; m은 1이고; n은 1이고; R1과 R2는 인접한 원자에 존재하고, 이들을 연결하는 원자와 함께 독립적으로 하나의 단환 또는 이환 C4-C12 탄소환 고리 또는 1 내지 3개의 헤테로원자 및/또는 O, NH, NR13, S, S(O), 및 S(O)2로부터 독립적으로 선택되는 헤테로원자기를 포함하는 하나의 단환 또는 이환 5 내지 12원의 복소환 고리를 형성하고, 탄소환 고리 또는 복소환 고리는 하이드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, OC3-C10 시클로알킬, NR8R9, =NR10, CN, COOC1-C6 알킬, S(O2)C6-C10 아릴, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-C10 시클로알킬, 3 내지 10원의 헤테로시클로알킬, 및 CONR8R9로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환되고, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, S(O2)C6-C10 아릴, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-C10 시클로알킬, 및 3 내지 10원의 헤테로시클로알킬은 하이드록시, 할로, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C1-C6 알콕시, 옥소, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
화학식 AA-1의 화합물의 일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A'은
Figure pct01501
이고, 이때, Rx는 H 및 C1-C6 알킬(예를 들어, 메틸)로 구성된 군으로부터 선택되고; Z1은 O, NH, 및 1 또는 2개의 R20으로 임의로 치환된 -CH2-로 구성된 군으로부터 선택되고; Z2는 NH 및 1 또는 2개의 R20으로 임의로 치환된 -CH2-로 구성된 군으로부터 선택되고; Z3은 1 또는 2개의 R20으로 임의로 치환된 -CH2-, 1 또는 2개의 R20으로 임의로 치환된 -CH2CH2-, 및 1 또는 2개의 R20으로 임의로 치환된 -CH2CH2CH2-로 구성된 군으로부터 선택되고; R20은 하이드록시, 할로(예를 들어, 플루오로), 옥소, 하나의 R21로 임의로 치환된 C1-C6 알킬(예를 들어, 메틸 또는 에틸), 하나의 R21로 임의로 치환된 C1-C6 알콕시(예를 들어, 메톡시, 에톡시, 또는 이소프로폭시), NR8R9, 하나의 R21로 임의로 치환된 3 내지 10원의 헤테로시클로알킬(예를 들어, 아제티디닐 또는 피롤리디닐)로 구성된 군으로부터 선택되거나, 또는 동일한 원자 상의 한 쌍의 R20은 이들을 연결하는 원자와 함께, 독립적으로 단환 C3-C4 탄소환 고리 또는 OS(O)2Ph로 임의로 치환된 1개의 O 원자를 함유하는 단환 3 내지 4원의 복소환 고리를 형성하고; R21은 할로(예를 들어, 플루오로), NR8R9, C2-C6 알키닐(예를 들어, 에티닐), 및 C1-C6 알콕시(예를 들어, 메톡시)로 구성된 군으로부터 선택되고; 각각의 경우에 R8 및 R9는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬(예를 들어, 메틸 또는 에틸), COR13, 및 CO2R13으로부터 선택되고; R13은 C1-C6 알킬(예를 들어, 메틸 또는 t-부틸) 및 C1-C6 할로알킬(예를 들어, 트리플루오로메틸)로 구성된 군으로부터 선택된다.
화학식 AA-1의 화합물의 일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A'은
Figure pct01502
이고, Z4는 -CH2-, -C(O)-, 및 NH로 구성된 군으로부터 선택되고; Z5는 O, NH, N-CH3, 및 -CH2-로 구성된 군으로부터 선택된다.
화학식 AA-1의 화합물의 일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct01503
이고; R6은 C1-C6 알킬(예를 들어, 메틸, 에틸, 또는 이소프로필) 및 C3-C10 시클로알킬(예를 들어, 시클로프로필)로부터 선택되고; R7은 C1-C6 알킬(예를 들어, 메틸, 에틸, 또는 이소프로필), C1-C6 할로알킬(예를 들어, 트리플루오로메틸) 및 C3-C10 시클로알킬(예를 들어, 시클로프로필 또는 시클로부틸)로부터 선택되거나; 또는 R6 및 R7은 이들을 연결하는 원자와 함께 독립적으로 하나 이상의 C1-C6 알킬(예를 들어, 메틸)로 임의로 치환된 C5 탄소환 고리를 형성하고; q는 0, 1, 또는 2이고; 각각의 Y는 독립적으로 C1-C6 알킬(예를 들어, 메틸)로부터 선택되거나; 또는 두 개의 Y가 동일한 탄소에 부착되는 경우, 두 개의 Y는 이들이 부착되는 탄소와 함께 시클로프로필 고리를 형성한다.
화학식 AA-1의 화합물의 일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A'은
Figure pct01504
이고, 이때, Rx는 H 및 C1-C6 알킬(예를 들어, 메틸)로 구성된 군으로부터 선택되고; Z1은 O, NH, 및 1 또는 2개의 R20으로 임의로 치환된 -CH2-로 구성된 군으로부터 선택되고; Z2는 NH 및 1 또는 2개의 R20으로 임의로 치환된 -CH2-로 구성된 군으로부터 선택되고; Z3은 1 또는 2개의 R20으로 임의로 치환된 -CH2-, 1 또는 2개의 R20으로 임의로 치환된 -CH2CH2-, 및 1 또는 2개의 R20으로 임의로 치환된 -CH2CH2CH2-로 구성된 군으로부터 선택되고; R20은 하이드록시, 할로(예를 들어, 플루오로), 옥소, 하나의 R21로 임의로 치환된 C1-C6 알킬(예를 들어, 메틸 또는 에틸), 하나의 R21로 임의로 치환된 C1-C6 알콕시(예를 들어, 메톡시, 에톡시, 또는 이소프로폭시), NR8R9, 하나의 R21로 임의로 치환된 3 내지 10원의 헤테로시클로알킬(예를 들어, 아제티디닐 또는 피롤리디닐)로 구성된 군으로부터 선택되거나, 또는 동일한 원자 상의 한 쌍의 R20은 이들을 연결하는 원자와 함께, 독립적으로 단환 C3-C4 탄소환 고리 또는 OS(O)2Ph로 임의로 치환된 1개의 O 원자를 함유하는 단환 3 내지 4원의 복소환 고리를 형성하고; R21은 할로(예를 들어, 플루오로), NR8R9, C2-C6 알키닐(예를 들어, 에티닐), 및 C1-C6 알콕시(예를 들어, 메톡시)로 구성된 군으로부터 선택되고; 각각의 경우에 R8 및 R9는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬(예를 들어, 메틸 또는 에틸), COR13, 및 CO2R13으로부터 선택되고; R13은 C1-C6 알킬(예를 들어, 메틸 또는 t-부틸) 및 C1-C6 할로알킬(예를 들어, 트리플루오로메틸)로 구성된 군으로부터 선택되고;
치환된 고리 B는
Figure pct01505
이고; R6은 C1-C6 알킬(예를 들어, 메틸)로부터 선택되고; R7은 C1-C6 알킬(예를 들어, 이소프로필) 및 C3-C10 시클로알킬(예를 들어, 시클로프로필 또는 시클로부틸)로부터 선택되거나; 또는 R6 및 R7은 이들을 연결하는 원자와 함께 독립적으로 하나 이상의 C1-C6 알킬(예를 들어, 메틸)로 임의로 치환된 C5 탄소환 고리를 형성하고; q는 0, 1, 또는 2이고; 각각의 Y는 독립적으로 C1-C6 알킬(예를 들어, 메틸)로부터 선택되거나; 또는 두 개의 Y가 동일한 탄소에 부착되는 경우, 두 개의 Y는 이들이 부착되는 탄소와 함께 시클로프로필 고리를 형성한다.
화학식 AA-1의 화합물의 일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A'은
Figure pct01506
,
Figure pct01507
,
Figure pct01508
,
Figure pct01509
,
Figure pct01510
,
Figure pct01511
,
Figure pct01512
,
Figure pct01513
,
Figure pct01514
,
Figure pct01515
,
Figure pct01516
,
Figure pct01517
,
Figure pct01518
,
Figure pct01519
,
Figure pct01520
,
Figure pct01521
,
Figure pct01522
,
Figure pct01523
,
Figure pct01524
,
Figure pct01525
,
Figure pct01526
,
Figure pct01527
,
Figure pct01528
,
Figure pct01529
,
Figure pct01530
,
Figure pct01531
,
Figure pct01532
,
Figure pct01533
,
Figure pct01534
,
Figure pct01535
,
Figure pct01536
,
Figure pct01537
,
Figure pct01538
,
Figure pct01539
,
Figure pct01540
,
Figure pct01541
,
Figure pct01542
,
Figure pct01543
,
Figure pct01544
,
Figure pct01545
,
Figure pct01546
,
Figure pct01547
,
Figure pct01548
,
Figure pct01549
,
Figure pct01550
,
Figure pct01551
,
Figure pct01552
,
Figure pct01553
,
Figure pct01554
, 및
Figure pct01555
으로 구성된 군으로부터 선택되고;
치환된 고리 B는
Figure pct01556
,
Figure pct01557
,
Figure pct01558
,
Figure pct01559
,
Figure pct01560
,
Figure pct01561
,
Figure pct01562
,
Figure pct01563
, 및
Figure pct01564
으로 구성된 군으로부터 선택된다.
[4C]
일부 구현예에서, 고리 A'은 N, O, 및 S로부터 각각 독립적으로 선택되는 2개 이상의 헤테로원자(예를 들어, N 및 S)를 함유하는 5원의 헤테로아릴이고(예를 들어, 고리 A'은 피라졸릴(예를 들어, 피라졸-3-일) 또는 티아졸릴(예를 들어, 티아졸-5-일)이고);
m은 1이고; n은 0 또는 1이고;
R 1 은 하이드록시 및 할로로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-C6(예를 들어, C2-C4) 알킬이고;
R 2 는 할로 또는 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고;
치환된 고리 B는
Figure pct01565
이고; q는 0, 1, 또는 2이고; r은 0, 1, 또는 2이고; 각각의 Y 및 Z는 독립적으로 C1-C6 알킬(예를 들어, 메틸) 및 하이드록시로부터 선택되거나; 또는 두 개의 Y가 동일한 탄소에 부착되는 경우, 두 개의 Y는 이들이 부착되는 탄소와 함께 시클로프로필 고리를 형성하거나; 또는 두 개의 Z가 동일한 탄소에 부착되는 경우, 두 개의 Z는 이들이 부착되는 탄소와 함께 시클로프로필 고리를 형성한다.
[4C]의 특정 구현예에서, 고리 A'은 티아졸릴(예를 들어, 티아졸-5-일)이다. 이러한 특정 구현예에서, R 1 은 하나 이상의 하이드록시(예를 들어, 1, 2, 또는 3개(예를 들어, 1 또는 2개))로 임의로 치환된 C1-C6(예를 들어, C2-C4) 알킬이다. 예를 들어, R 1 은
Figure pct01566
또는
Figure pct01567
이다. 전술한 특정 구현예에서, n은 1이고; R 2 는 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다. 특정한 다른 구현예에서, n은 0이다.
[4C]의 특정 구현예에서, 고리 A'은 피라졸릴이다. 이러한 특정 구현예에서, R 1 은 하나 이상의 할로(예를 들어, 0, 1, 2, 또는 3개(예를 들어, 0, 2 또는 3개))로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다. 전술한 특정 구현예에서, R 2 는 할로(예를 들어, F)이다.
[4C]의 특정 구현예에서, q는 0이고; r은 1 또는 2이다.
예를 들어, 치환된 고리 B는
Figure pct01568
,
Figure pct01569
,
Figure pct01570
,
Figure pct01571
, 및
Figure pct01572
(예를 들어,
Figure pct01573
,
Figure pct01574
, 및
Figure pct01575
)로부터 선택된다.
[4D]
일부 구현예에서, 고리 A'은 N, O, 및 S로부터 각각 독립적으로 선택되는 2개 이상(예를 들어, 2개)의 헤테로원자(예를 들어, N 및 S)를 함유하는 5원의 헤테로아릴이고(예를 들어, 고리 A'은 피라졸릴(예를 들어, 피라졸-3-일) 또는 티아졸릴(예를 들어, 티아졸-5-일)이고);
m은 1이고; n은 0 또는 1이고;
R 1 은 하이드록시 및 할로로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-C6(예를 들어, C2-C4) 알킬이고;
R 2 는 할로 또는 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고;
치환된 고리 B는
Figure pct01576
이고; R7은 C1-C6 알킬(예를 들어, 메틸, 에틸, 또는 이소프로필), C6-C10 아릴(예를 들어, 페닐), 및 C3-C10 시클로알킬(예를 들어, 시클로프로필)로부터 선택되고; p는 0, 1, 또는 2이고; q는 0, 1, 또는 2이고; 각각의 Y는 독립적으로 C1-C6 알킬(예를 들어, 메틸) 및 하이드록시로부터 선택되거나; 또는 두 개의 Y가 동일한 탄소에 부착되는 경우, 두 개의 Y는 이들이 부착되는 탄소와 함께 시클로프로필 고리를 형성한다.
[4D]의 특정 구현예에서, 고리 A'은 티아졸릴(예를 들어, 티아졸-5-일)이다. 이러한 특정 구현예에서, R 1 은 하나 이상의 하이드록시(예를 들어, 1, 2, 또는 3개(예를 들어, 1 또는 2개))로 임의로 치환된 C1-C6(예를 들어, C2-C4) 알킬이다. 예를 들어, R 1 은
Figure pct01577
또는
Figure pct01578
이다. 전술한 특정 구현예에서, n은 1이고; R 2 는 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다. 특정한 다른 구현예에서, n은 0이다.
[4D]의 특정 구현예에서, 고리 A'은 피라졸릴이다. 이러한 특정 구현예에서, R 1 은 하나 이상의 할로(예를 들어, 0, 1, 2, 또는 3개(예를 들어, 0, 2 또는 3개))로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다. 전술한 특정 구현예에서, R 2 는 할로(예를 들어, F)이다.
[4D]의 특정 구현예에서, p는 1 또는 2이다.
이러한 특정 구현예에서, p는 2이다.
특정한 다른 구현예에서, p는 1이고; R 7 은 C1-C6 알킬(예를 들어, 메틸, 에틸, 또는 이소프로필), 및 C3-C10 시클로알킬(예를 들어, 시클로프로필)로부터 선택된다
[4D]의 특정 구현예에서, q는 0이다.
[4D]의 특정 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct01579
,
Figure pct01580
,
Figure pct01581
,
Figure pct01582
,
Figure pct01583
,
Figure pct01584
,
Figure pct01585
,
Figure pct01586
,
Figure pct01587
,
Figure pct01588
,
Figure pct01589
,
Figure pct01590
,
Figure pct01591
, 및
Figure pct01592
으로 구성된 군으로부터 선택된다.
예를 들어, 치환된 고리 B는
Figure pct01593
,
Figure pct01594
,
Figure pct01595
,
Figure pct01596
,
Figure pct01597
,
Figure pct01598
Figure pct01599
,
Figure pct01600
,
Figure pct01601
,
Figure pct01602
,
Figure pct01603
, 및
Figure pct01604
으로부터 선택된다.
화학식 AA-2의 화합물의 일부 구현예에서, A"은 티오페닐(예를 들어, 2-티오페닐)이고; m'은 1이고; n'은 0이고; R1은 하이드록실 또는 옥소로 임의로 치환된 C1-C6 알킬(예를 들어, 이소프로필, 2-하이드록시-2-프로필, 또는 1-프로파노일)이다.
화학식 AA-2의 화합물의 일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct01605
이고; q는 0, 1, 또는 2이고; r은 0, 1, 또는 2이고; 각각의 Y 및 Z는 독립적으로 C1-C6 알킬(예를 들어, 메틸) 및 하이드록시로부터 선택되거나; 또는 두 개의 Y가 동일한 탄소에 부착되는 경우, 두 개의 Y는 이들이 부착되는 탄소와 함께 시클로프로필 고리를 형성하거나; 또는 두 개의 Z가 동일한 탄소에 부착되는 경우, 두 개의 Z는 이들이 부착되는 탄소와 함께 시클로프로필 고리를 형성한다.
화학식 AA-2의 화합물의 일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct01606
이고; R7은 C1-C6 알킬(예를 들어, 메틸, 에틸, 또는 이소프로필), C6-C10 아릴(예를 들어, 페닐), 및 C3-C10 시클로알킬(예를 들어, 시클로프로필)로부터 선택되고; p는 0, 1, 또는 2이고; q는 0, 1, 또는 2이고; 각각의 Y는 독립적으로 C1-C6 알킬(예를 들어, 메틸) 및 하이드록시로부터 선택되거나; 또는 두 개의 Y가 동일한 탄소에 부착되는 경우, 두 개의 Y는 이들이 부착되는 탄소와 함께 시클로프로필 고리를 형성한다.
화학식 AA-2의 화합물의 일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct01607
이고; 각각의 R6은 독립적으로 C1-C6 알킬(예를 들어, 이소프로필)로부터 선택되고; 각각의 R7은 독립적으로 할로(예를 들어, 플루오로)로부터 선택되고; p는 0 또는 1이다.
화학식 AA-2의 화합물의 일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct01608
이고; 각각의 R6은 독립적으로 C1-C6 알킬(예를 들어, 이소프로필)로부터 선택되고; 각각의 R7은 독립적으로 할로(예를 들어, 플루오로)로부터 선택되고; p는 0 또는 1이다.
화학식 AA-2의 화합물의 일부 구현예에서, A"은 티오페닐(예를 들어, 2-티오페닐)이고; m'은 1이고; n'은 0이고; R1은 하이드록실 또는 옥소로 임의로 치환된 C1-C6 알킬(예를 들어, 이소프로필, 2-하이드록시-2-프로필, 또는 1-프로파노일)이고; 치환된 고리 B는
Figure pct01609
이고; q는 0, 1, 또는 2이고; r은 0, 1, 또는 2이고; 각각의 Y 및 Z는 독립적으로 C1-C6 알킬(예를 들어, 메틸) 및 하이드록시로부터 선택되거나; 또는 두 개의 Y가 동일한 탄소에 부착되는 경우, 두 개의 Y는 이들이 부착되는 탄소와 함께 시클로프로필 고리를 형성하거나; 또는 두 개의 Z가 동일한 탄소에 부착되는 경우, 두 개의 Z는 이들이 부착되는 탄소와 함께 시클로프로필 고리를 형성한다.
화학식 AA-3의 화합물의 일부 구현예에서, A"은 티오페닐(예를 들어, 2-티오페닐)이고; m"은 1이고; n"은 1이고; R1'은 하이드록실 또는 옥소로 임의로 치환된 C2-C6 알킬(예를 들어, 2-하이드록시-2-프로필)이고; R2'은 하이드록실 또는 옥소로 임의로 치환된 C2-C6 알킬(예를 들어, 2-하이드록시-2-프로필)이다.
화학식 AA-3의 화합물의 일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct01610
이고; q는 0, 1, 또는 2이고; r은 0, 1, 또는 2이고; 각각의 Y 및 Z는 독립적으로 C1-C6 알킬(예를 들어, 메틸) 및 하이드록시로부터 선택되거나; 또는 두 개의 Y가 동일한 탄소에 부착되는 경우, 두 개의 Y는 이들이 부착되는 탄소와 함께 시클로프로필 고리를 형성하거나; 또는 두 개의 Z가 동일한 탄소에 부착되는 경우, 두 개의 Z는 이들이 부착되는 탄소와 함께 시클로프로필 고리를 형성한다.
화학식 AA-3의 화합물의 일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct01611
이고; R7은 C1-C6 알킬(예를 들어, 메틸, 에틸, 또는 이소프로필), C6-C10 아릴(예를 들어, 페닐), 및 C3-C10 시클로알킬(예를 들어, 시클로프로필)로부터 선택되고; p는 0, 1, 또는 2이고; q는 0, 1, 또는 2이고; 각각의 Y는 독립적으로 C1-C6 알킬(예를 들어, 메틸) 및 하이드록시로부터 선택되거나; 또는 두 개의 Y가 동일한 탄소에 부착되는 경우, 두 개의 Y는 이들이 부착되는 탄소와 함께 시클로프로필 고리를 형성한다.
화학식 AA-3의 화합물의 일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct01612
이고; 각각의 R6은 독립적으로 C1-C6 알킬(예를 들어, 이소프로필)로부터 선택되고; 각각의 R7은 독립적으로 할로(예를 들어, 플루오로)로부터 선택되고; p는 0 또는 1이다.
화학식 AA-3의 화합물의 일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct01613
이고; 각각의 R6은 독립적으로 C1-C6 알킬(예를 들어, 이소프로필)로부터 선택되고; 각각의 R7은 독립적으로 할로(예를 들어, 플루오로)로부터 선택되고; p는 0 또는 1이다.
화학식 AA-3의 화합물의 일부 구현예에서, A"은 티오페닐(예를 들어, 2-티오페닐)이고; m"은 1이고; n"은 1이고; R1'은 하이드록실 또는 옥소로 임의로 치환된 C2-C6 알킬(예를 들어, 2-하이드록시-2-프로필)이고; R2'은 하이드록실 또는 옥소로 임의로 치환된 C2-C6 알킬(예를 들어, 2-하이드록시-2-프로필)이고; 치환된 고리 B는
Figure pct01614
이고; q는 0, 1, 또는 2이고; r은 0, 1, 또는 2이고; 각각의 Y 및 Z는 독립적으로 C1-C6 알킬(예를 들어, 메틸) 및 하이드록시로부터 선택되거나; 또는 두 개의 Y가 동일한 탄소에 부착되는 경우, 두 개의 Y는 이들이 부착되는 탄소와 함께 시클로프로필 고리를 형성하거나; 또는 두 개의 Z가 동일한 탄소에 부착되는 경우, 두 개의 Z는 이들이 부착되는 탄소와 함께 시클로프로필 고리를 형성한다.
화학식 AA-3의 화합물의 일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A"은 티오페닐이고; m은 1이고; n은 1이고; R1과 R2는 인접한 원자에 존재하고, 이들을 연결하는 원자와 함께 독립적으로 하나의 단환 또는 이환 C4-C12 탄소환 고리 또는 1 내지 3개의 헤테로원자 및/또는 O, NH, NR13, S, S(O), 및 S(O)2로부터 독립적으로 선택되는 헤테로원자기를 포함하는 하나의 단환 또는 이환 5 내지 12원의 복소환 고리를 형성하고, 탄소환 고리 또는 복소환 고리는 하이드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, OC3-C10 시클로알킬, NR8R9, =NR10, CN, COOC1-C6 알킬, S(O2)C6-C10 아릴, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-C10 시클로알킬, 3 내지 10원의 헤테로시클로알킬, 및 CONR8R9로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환되고, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, S(O2)C6-C10 아릴, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-C10 시클로알킬, 및 3 내지 10원의 헤테로시클로알킬은 하이드록시, 할로, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C1-C6 알콕시, 옥소, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
화학식 AA-3의 화합물의 일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct01615
이고; R6은 C1-C6 알킬(예를 들어, 메틸)로부터 선택되고; R7은 C1-C6 알킬(예를 들어, 이소프로필) 및 C3-C10 시클로알킬(예를 들어, 시클로프로필 또는 시클로부틸)로부터 선택되거나; 또는 R6 및 R7은 이들을 연결하는 원자와 함께 독립적으로 하나 이상의 C1-C6 알킬(예를 들어, 메틸)로 임의로 치환된 C5 탄소환 고리를 형성하고; q는 0, 1, 또는 2이고; 각각의 Y는 독립적으로 C1-C6 알킬(예를 들어, 메틸)로부터 선택되거나; 또는 두 개의 Y가 동일한 탄소에 부착되는 경우, 두 개의 Y는 이들이 부착되는 탄소와 함께 시클로프로필 고리를 형성한다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A"은
Figure pct01616
및
Figure pct01617
으로 구성된 군으로부터 선택되고;
치환된 고리 B는
Figure pct01618
,
Figure pct01619
,
Figure pct01620
,
Figure pct01621
,
Figure pct01622
,
Figure pct01623
,
Figure pct01624
,
Figure pct01625
, 및
Figure pct01626
으로 구성된 군으로부터 선택된다.
화학식 AA-4의 화합물의 일부 구현예에서, A"은 티오페닐(예를 들어, 2-티오페닐)이고; R1은 하이드록실 또는 옥소로 임의로 치환된 C1-C6 알킬(예를 들어, 메틸 또는 2-하이드록시-2-프로필)이고; R2"은 메틸이다.
화학식 AA-4의 화합물의 일부 구현예에서, 치환된 고리 B'은
Figure pct01627
이고; 각각의 R6은 독립적으로 C1-C6 알킬(예를 들어, 이소프로필)로부터 선택되고; 각각의 R7은 독립적으로 할로(예를 들어, 플루오로)로부터 선택되고; p는 0 또는 1이다.
화학식 AA-4의 화합물의 일부 구현예에서, A"은 티오페닐(예를 들어, 2-티오페닐)이고; R1은 하이드록실 또는 옥소로 임의로 치환된 C1-C6 알킬(예를 들어, 메틸 또는 2-하이드록시-2-프로필)이고; R2"은 메틸이고; 치환된 고리 B'은
Figure pct01628
이고; 각각의 R6은 독립적으로 C1-C6 알킬(예를 들어, 이소프로필)로부터 선택되고; 각각의 R7은 독립적으로 할로(예를 들어, 플루오로)로부터 선택되고; p는 0 또는 1이다.
화학식 AA-5의 화합물의 일부 구현예에서, 치환된 고리 B"은
Figure pct01629
이고; q는 0, 1, 또는 2이고; r은 0, 1, 또는 2이고; 각각의 Y 및 Z는 독립적으로 C1-C6 알킬(예를 들어, 메틸) 및 하이드록시로부터 선택되거나; 또는 두 개의 Y가 동일한 탄소에 부착되는 경우, 두 개의 Y는 이들이 부착되는 탄소와 함께 시클로프로필 고리를 형성하거나; 또는 두 개의 Z가 동일한 탄소에 부착되는 경우, 두 개의 Z는 이들이 부착되는 탄소와 함께 시클로프로필 고리를 형성한다.
화학식 AA-5의 화합물의 일부 구현예에서, 치환된 고리 B"은
Figure pct01630
이고; R7'은 C1-C6 알킬(예를 들어, 메틸 또는 에틸), C6-C10 아릴(예를 들어, 페닐), 및 C3-C10 시클로알킬(예를 들어, 시클로프로필)로부터 선택되고; p는 0, 1, 또는 2이고; q는 0, 1, 또는 2이고; 각각의 Y는 독립적으로 C1-C6 알킬(예를 들어, 메틸) 및 하이드록시로부터 선택되거나; 또는 두 개의 Y가 동일한 탄소에 부착되는 경우, 두 개의 Y는 이들이 부착되는 탄소와 함께 시클로프로필 고리를 형성한다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A는
Figure pct01631
이고; 인접한 원자 상의 R1과 R2는 이들을 연결하는 원자와 함께 독립적으로 하나의 단환 또는 이환 C4-C12 탄소환 고리 또는 1 내지 3개의 헤테로원자 및/또는 O, NH, NR13, S, S(O), 및 S(O)2로부터 독립적으로 선택되는 헤테로원자기를 포함하는 하나의 단환 또는 이환 5 내지 12원의 복소환 고리를 형성하고, 탄소환 고리 또는 복소환 고리는 하이드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, OC3-C10 시클로알킬, NR8R9, =NR10, CN, COOC1-C6 알킬, OS(O2)C6-C10 아릴, S(O2)C6-C10 아릴, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-C10 시클로알킬, 3 내지 10원의 헤테로시클로알킬, 및 CONR8R9로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환되고, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, S(O2)C6-C10 아릴, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-C10 시클로알킬, 및 3 내지 10원의 헤테로시클로알킬은 하이드록시, 할로, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C1-C6 알콕시, 옥소, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A는
Figure pct01632
이고; 인접한 원자 상의 R1과 R2는 이들을 연결하는 원자와 함께 독립적으로 하나의 단환 또는 이환 C4-C12 탄소환 고리 또는 1 내지 3개의 헤테로원자 및/또는 O, NH, NR13, S, S(O), 및 S(O)2로부터 독립적으로 선택되는 헤테로원자기를 포함하는 하나의 단환 또는 이환 5 내지 12원의 복소환 고리를 형성하고, 탄소환 고리 또는 복소환 고리는 하이드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, OC3-C10 시클로알킬, NR8R9, =NR10, CN, COOC1-C6 알킬, OS(O2)C6-C10 아릴, S(O2)C6-C10 아릴, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-C10 시클로알킬, 3 내지 10원의 헤테로시클로알킬, 및 CONR8R9로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환되고, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, S(O2)C6-C10 아릴, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-C10 시클로알킬, 및 3 내지 10원의 헤테로시클로알킬은 하이드록시, 할로, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C1-C6 알콕시, 옥소, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A는
Figure pct01633
이고; 인접한 원자 상의 R1과 R2는 이들을 연결하는 원자와 함께 독립적으로 하나의 단환 또는 이환 C4-C12 탄소환 고리 또는 1 내지 3개의 헤테로원자 및/또는 O, NH, NR13, S, S(O), 및 S(O)2로부터 독립적으로 선택되는 헤테로원자기를 포함하는 하나의 단환 또는 이환 5 내지 12원의 복소환 고리를 형성하고, 탄소환 고리 또는 복소환 고리는 하이드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, OC3-C10 시클로알킬, NR8R9, =NR10, CN, COOC1-C6 알킬, OS(O2)C6-C10 아릴, S(O2)C6-C10 아릴, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-C10 시클로알킬, 3 내지 10원의 헤테로시클로알킬, 및 CONR8R9로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환되고, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, S(O2)C6-C10 아릴, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-C10 시클로알킬, 및 3 내지 10원의 헤테로시클로알킬은 하이드록시, 할로, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C1-C6 알콕시, 옥소, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A는
Figure pct01634
이고; 인접한 원자 상의 R1과 R2는 이들을 연결하는 원자와 함께 독립적으로 하나의 단환 또는 이환 C4-C12 탄소환 고리 또는 1 내지 3개의 헤테로원자 및/또는 O, NH, NR13, S, S(O), 및 S(O)2로부터 독립적으로 선택되는 헤테로원자기를 포함하는 하나의 단환 또는 이환 5 내지 12원의 복소환 고리를 형성하고, 탄소환 고리 또는 복소환 고리는 하이드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, OC3-C10 시클로알킬, NR8R9, =NR10, CN, COOC1-C6 알킬, OS(O2)C6-C10 아릴, S(O2)C6-C10 아릴, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-C10 시클로알킬, 3 내지 10원의 헤테로시클로알킬, 및 CONR8R9로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환되고, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, S(O2)C6-C10 아릴, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-C10 시클로알킬, 및 3 내지 10원의 헤테로시클로알킬은 하이드록시, 할로, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C1-C6 알콕시, 옥소, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A는
Figure pct01635
이고; 인접한 원자 상의 R1과 R2는 이들을 연결하는 원자와 함께 독립적으로 하나의 단환 또는 이환 C4-C12 탄소환 고리 또는 1 내지 3개의 헤테로원자 및/또는 O, NH, NR13, S, S(O), 및 S(O)2로부터 독립적으로 선택되는 헤테로원자기를 포함하는 하나의 단환 또는 이환 5 내지 12원의 복소환 고리를 형성하고, 탄소환 고리 또는 복소환 고리는 하이드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, OC3-C10 시클로알킬, NR8R9, =NR10, CN, COOC1-C6 알킬, OS(O2)C6-C10 아릴, S(O2)C6-C10 아릴, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-C10 시클로알킬, 3 내지 10원의 헤테로시클로알킬, 및 CONR8R9로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환되고, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, S(O2)C6-C10 아릴, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-C10 시클로알킬, 및 3 내지 10원의 헤테로시클로알킬은 하이드록시, 할로, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C1-C6 알콕시, 옥소, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A는
Figure pct01636
이고; 인접한 원자 상의 R1과 R2는 이들을 연결하는 원자와 함께 독립적으로 하나의 단환 또는 이환 C4-C12 탄소환 고리 또는 1 내지 3개의 헤테로원자 및/또는 O, NH, NR13, S, S(O), 및 S(O)2로부터 독립적으로 선택되는 헤테로원자기를 포함하는 하나의 단환 또는 이환 5 내지 12원의 복소환 고리를 형성하고, 탄소환 고리 또는 복소환 고리는 하이드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, OC3-C10 시클로알킬, NR8R9, =NR10, CN, COOC1-C6 알킬, OS(O2)C6-C10 아릴, S(O2)C6-C10 아릴, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-C10 시클로알킬, 3 내지 10원의 헤테로시클로알킬, 및 CONR8R9로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환되고, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, S(O2)C6-C10 아릴, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-C10 시클로알킬, 및 3 내지 10원의 헤테로시클로알킬은 하이드록시, 할로, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C1-C6 알콕시, 옥소, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A는
Figure pct01637
이고; 인접한 원자 상의 R1과 R2는 이들을 연결하는 원자와 함께 독립적으로 하나의 단환 또는 이환 C4-C12 탄소환 고리 또는 1 내지 3개의 헤테로원자 및/또는 O, NH, NR13, S, S(O), 및 S(O)2로부터 독립적으로 선택되는 헤테로원자기를 포함하는 하나의 단환 또는 이환 5 내지 12원의 복소환 고리를 형성하고, 탄소환 고리 또는 복소환 고리는 하이드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, OC3-C10 시클로알킬, NR8R9, =NR10, CN, COOC1-C6 알킬, OS(O2)C6-C10 아릴, S(O2)C6-C10 아릴, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-C10 시클로알킬, 3 내지 10원의 헤테로시클로알킬, 및 CONR8R9로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환되고, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, S(O2)C6-C10 아릴, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-C10 시클로알킬, 및 3 내지 10원의 헤테로시클로알킬은 하이드록시, 할로, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C1-C6 알콕시, 옥소, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A는
Figure pct01638
이고; 인접한 원자 상의 R1과 R2는 이들을 연결하는 원자와 함께 독립적으로 하나의 단환 또는 이환 C4-C12 탄소환 고리 또는 (R1에 부착된 질소 원자 이외에) 0 내지 2개의 헤테로원자 및/O, NH, NR13, S, S(O), 및 S(O)2로부터 독립적으로 선택되는 헤테로원자기를 포함하는 하나의 단환 또는 이환 5 내지 12원의 복소환 고리를 형성하고, 탄소환 고리 또는 복소환 고리는 하이드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, OC3-C10 시클로알킬, NR8R9, =NR10, CN, COOC1-C6 알킬, OS(O2)C6-C10 아릴, S(O2)C6-C10 아릴, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-C10 시클로알킬, 3 내지 10원의 헤테로시클로알킬, 및 CONR8R9로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환되고, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, S(O2)C6-C10 아릴, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-C10 시클로알킬, 및 3 내지 10원의 헤테로시클로알킬은 하이드록시, 할로, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C1-C6 알콕시, 옥소, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A는
Figure pct01639
이고; 인접한 원자 상의 R1과 R2는 이들을 연결하는 원자와 함께 독립적으로 하나의 단환 또는 이환 C4-C12 탄소환 고리 또는 1 내지 3개의 헤테로원자 및/또는 O, NH, NR13, S, S(O), 및 S(O)2로부터 독립적으로 선택되는 헤테로원자기를 포함하는 하나의 단환 또는 이환 5 내지 12원의 복소환 고리를 형성하고, 탄소환 고리 또는 복소환 고리는 하이드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, OC3-C10 시클로알킬, NR8R9, =NR10, CN, COOC1-C6 알킬, OS(O2)C6-C10 아릴, S(O2)C6-C10 아릴, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-C10 시클로알킬, 3 내지 10원의 헤테로시클로알킬, 및 CONR8R9로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환되고, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, S(O2)C6-C10 아릴, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-C10 시클로알킬, 및 3 내지 10원의 헤테로시클로알킬은 하이드록시, 할로, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C1-C6 알콕시, 옥소, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A는
Figure pct01640
이고; 인접한 원자 상의 R1과 R2는 이들을 연결하는 원자와 함께 독립적으로 하나의 단환 또는 이환 C4-C12 탄소환 고리 또는 1 내지 3개의 헤테로원자 및/또는 O, NH, NR13, S, S(O), 및 S(O)2로부터 독립적으로 선택되는 헤테로원자기를 포함하는 하나의 단환 또는 이환 5 내지 12원의 복소환 고리를 형성하고, 탄소환 고리 또는 복소환 고리는 하이드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, OC3-C10 시클로알킬, NR8R9, =NR10, CN, COOC1-C6 알킬, OS(O2)C6-C10 아릴, S(O2)C6-C10 아릴, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-C10 시클로알킬, 3 내지 10원의 헤테로시클로알킬, 및 CONR8R9로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환되고, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, S(O2)C6-C10 아릴, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-C10 시클로알킬, 및 3 내지 10원의 헤테로시클로알킬은 하이드록시, 할로, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C1-C6 알콕시, 옥소, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A는
Figure pct01641
이고; 인접한 원자 상의 R1과 R2는 이들을 연결하는 원자와 함께 독립적으로 하나의 단환 또는 이환 C4-C12 탄소환 고리 또는 (R2에 부착된 질소 원자 이외에) 0 내지 2개의 헤테로원자 및/O, NH, NR13, S, S(O), 및 S(O)2로부터 독립적으로 선택되는 헤테로원자기를 포함하는 하나의 단환 또는 이환 5 내지 12원의 복소환 고리를 형성하고, 탄소환 고리 또는 복소환 고리는 하이드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, OC3-C10 시클로알킬, NR8R9, =NR10, CN, COOC1-C6 알킬, OS(O2)C6-C10 아릴, S(O2)C6-C10 아릴, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-C10 시클로알킬, 3 내지 10원의 헤테로시클로알킬, 및 CONR8R9로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환되고, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, S(O2)C6-C10 아릴, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-C10 시클로알킬, 및 3 내지 10원의 헤테로시클로알킬은 하이드록시, 할로, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C1-C6 알콕시, 옥소, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A는
Figure pct01642
이고; 인접한 원자 상의 R1과 R2는 이들을 연결하는 원자와 함께 독립적으로 하나의 단환 또는 이환 C4-C12 탄소환 고리 또는 (R2에 부착된 질소 이외에) 0 내지 2개의 헤테로원자 및/O, NH, NR13, S, S(O), 및 S(O)2로부터 독립적으로 선택되는 헤테로원자기를 포함하는 하나의 단환 또는 이환 5 내지 12원의 복소환 고리를 형성하고, 탄소환 고리 또는 복소환 고리는 하이드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, OC3-C10 시클로알킬, NR8R9, =NR10, CN, COOC1-C6 알킬, OS(O2)C6-C10 아릴, S(O2)C6-C10 아릴, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-C10 시클로알킬, 3 내지 10원의 헤테로시클로알킬, 및 CONR8R9로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환되고, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, S(O2)C6-C10 아릴, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-C10 시클로알킬, 및 3 내지 10원의 헤테로시클로알킬은 하이드록시, 할로, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C1-C6 알콕시, 옥소, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A는
Figure pct01643
이고; 인접한 원자 상의 R1과 R2는 이들을 연결하는 원자와 함께 독립적으로 하나의 단환 또는 이환 C4-C12 탄소환 고리 또는 1 내지 3개의 헤테로원자 및/또는 O, NH, NR13, S, S(O), 및 S(O)2로부터 독립적으로 선택되는 헤테로원자기를 포함하는 하나의 단환 또는 이환 5 내지 12원의 복소환 고리를 형성하고, 탄소환 고리 또는 복소환 고리는 하이드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, OC3-C10 시클로알킬, NR8R9, =NR10, CN, COOC1-C6 알킬, OS(O2)C6-C10 아릴, S(O2)C6-C10 아릴, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-C10 시클로알킬, 3 내지 10원의 헤테로시클로알킬, 및 CONR8R9로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환되고, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, S(O2)C6-C10 아릴, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-C10 시클로알킬, 및 3 내지 10원의 헤테로시클로알킬은 하이드록시, 할로, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C1-C6 알콕시, 옥소, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A는
Figure pct01644
이고; 인접한 원자 상의 R1과 R2의 한 쌍은 이들을 연결하는 원자와 함께 독립적으로 하나의 단환 또는 이환 C4-C12 탄소환 고리 또는 1 내지 3개의 헤테로원자 및/또는 O, NH, NR13, S, S(O), 및 S(O)2로부터 독립적으로 선택되는 헤테로원자기를 포함하는 하나의 단환 또는 이환 5 내지 12원의 복소환 고리를 형성하고, 탄소환 고리 또는 복소환 고리는 하이드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, OC3-C10 시클로알킬, NR8R9, =NR10, CN, COOC1-C6 알킬, OS(O2)C6-C10 아릴, S(O2)C6-C10 아릴, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-C10 시클로알킬, 3 내지 10원의 헤테로시클로알킬, 및 CONR8R9로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환되고, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, S(O2)C6-C10 아릴, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-C10 시클로알킬, 및 3 내지 10원의 헤테로시클로알킬은 하이드록시, 할로, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C1-C6 알콕시, 옥소, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A는
Figure pct01645
이고; 인접한 원자 상의 R1과 R2는 이들을 연결하는 원자와 함께 독립적으로 하나의 단환 또는 이환 C4-C12 탄소환 고리 또는 1 내지 3개의 헤테로원자 및/또는 O, NH, NR13, S, S(O), 및 S(O)2로부터 독립적으로 선택되는 헤테로원자기를 포함하는 하나의 단환 또는 이환 5 내지 12원의 복소환 고리를 형성하고, 탄소환 고리 또는 복소환 고리는 하이드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, OC3-C10 시클로알킬, NR8R9, =NR10, CN, COOC1-C6 알킬, OS(O2)C6-C10 아릴, S(O2)C6-C10 아릴, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-C10 시클로알킬, 3 내지 10원의 헤테로시클로알킬, 및 CONR8R9로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환되고, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, S(O2)C6-C10 아릴, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-C10 시클로알킬, 및 3 내지 10원의 헤테로시클로알킬은 하이드록시, 할로, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C1-C6 알콕시, 옥소, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A는
Figure pct01646
이고; 인접한 원자 상의 R1과 R2의 한 쌍은 이들을 연결하는 원자와 함께 독립적으로 하나의 단환 또는 이환 C4-C12 탄소환 고리 또는 1 내지 3개의 헤테로원자 및/또는 O, NH, NR13, S, S(O), 및 S(O)2로부터 독립적으로 선택되는 헤테로원자기를 포함하는 하나의 단환 또는 이환 5 내지 12원의 복소환 고리를 형성하고, 탄소환 고리 또는 복소환 고리는 하이드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, OC3-C10 시클로알킬, NR8R9, =NR10, CN, COOC1-C6 알킬, OS(O2)C6-C10 아릴, S(O2)C6-C10 아릴, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-C10 시클로알킬, 3 내지 10원의 헤테로시클로알킬, 및 CONR8R9로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환되고, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, S(O2)C6-C10 아릴, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-C10 시클로알킬, 및 3 내지 10원의 헤테로시클로알킬은 하이드록시, 할로, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C1-C6 알콕시, 옥소, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A는
Figure pct01647
이고; 인접한 원자 상의 R1과 R2는 이들을 연결하는 원자와 함께 독립적으로 하나의 단환 또는 이환 C4-C12 탄소환 고리 또는 1 내지 3개의 헤테로원자 및/또는 O, NH, NR13, S, S(O), 및 S(O)2로부터 독립적으로 선택되는 헤테로원자기를 포함하는 하나의 단환 또는 이환 5 내지 12원의 복소환 고리를 형성하고, 탄소환 고리 또는 복소환 고리는 하이드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, OC3-C10 시클로알킬, NR8R9, =NR10, CN, COOC1-C6 알킬, OS(O2)C6-C10 아릴, S(O2)C6-C10 아릴, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-C10 시클로알킬, 3 내지 10원의 헤테로시클로알킬, 및 CONR8R9로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환되고, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, S(O2)C6-C10 아릴, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-C10 시클로알킬, 및 3 내지 10원의 헤테로시클로알킬은 하이드록시, 할로, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C1-C6 알콕시, 옥소, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A는
Figure pct01648
이고; 인접한 원자 상의 R1과 R2의 한 쌍은 이들을 연결하는 원자와 함께 독립적으로 하나의 단환 또는 이환 C4-C12 탄소환 고리 또는 하나의 단환 또는 이환 5 내지 12원의 복소환 고리를 형성하고, 이때, a) 각각의 인접한 원자가 탄소 원자인 경우, 복소환 고리는 1 내지 3개의 헤테로원자 및/또는 O, NH, NR13, S, S(O), 및 S(O)2로부터 독립적으로 선택되는 헤테로원자기를 포함하고; b) 인접한 원자 중 하나가 질소 원자인 경우, 복소환 고리는 0 내지 2개의 헤테로원자 및/또는 O, NH, NR13, S, S(O), 및 S(O)2로부터 독립적으로 선택되는 헤테로원자기를 포함하고, 탄소환 고리 또는 복소환 고리는 (R1에 부착된 전술한 질소 원자 이외에) 하이드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, OC3-C10 시클로알킬, NR8R9, =NR10, CN, COOC1-C6 알킬, OS(O2)C6-C10 아릴, S(O2)C6-C10 아릴, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-C10 시클로알킬, 3 내지 10원의 헤테로시클로알킬, 및 CONR8R9로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환되고, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, S(O2)C6-C10 아릴, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-C10 시클로알킬, 및 3 내지 10원의 헤테로시클로알킬은 하이드록시, 할로, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C1-C6 알콕시, 옥소, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A는
Figure pct01649
이고; 인접한 원자 상의 R1과 R2의 한 쌍은 이들을 연결하는 원자와 함께 독립적으로 하나의 단환 또는 이환 C4-C12 탄소환 고리 또는 1 내지 3개의 헤테로원자 및/또는 O, NH, NR13, S, S(O), 및 S(O)2로부터 독립적으로 선택되는 헤테로원자기를 포함하는 하나의 단환 또는 이환 5 내지 12원의 복소환 고리를 형성하고, 탄소환 고리 또는 복소환 고리는 하이드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, OC3-C10 시클로알킬, NR8R9, =NR10, CN, COOC1-C6 알킬, OS(O2)C6-C10 아릴, S(O2)C6-C10 아릴, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-C10 시클로알킬, 3 내지 10원의 헤테로시클로알킬, 및 CONR8R9로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환되고, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, S(O2)C6-C10 아릴, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-C10 시클로알킬, 및 3 내지 10원의 헤테로시클로알킬은 하이드록시, 할로, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C1-C6 알콕시, 옥소, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A는
Figure pct01650
이고; 인접한 원자 상의 R1과 R2는 이들을 연결하는 원자와 함께 독립적으로 하나의 단환 또는 이환 C4-C12 탄소환 고리 또는 (R1에 부착된 질소 원자 이외에) 0 내지 2개의 헤테로원자 및/O, NH, NR13, S, S(O), 및 S(O)2로부터 독립적으로 선택되는 헤테로원자기를 포함하는 하나의 단환 또는 이환 5 내지 12원의 복소환 고리를 형성하고, 탄소환 고리 또는 복소환 고리는 하이드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, OC3-C10 시클로알킬, NR8R9, =NR10, CN, COOC1-C6 알킬, OS(O2)C6-C10 아릴, S(O2)C6-C10 아릴, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-C10 시클로알킬, 3 내지 10원의 헤테로시클로알킬, 및 CONR8R9로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환되고, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, S(O2)C6-C10 아릴, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-C10 시클로알킬, 및 3 내지 10원의 헤테로시클로알킬은 하이드록시, 할로, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C1-C6 알콕시, 옥소, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A는
Figure pct01651
이고; 인접한 원자 상의 R1과 R2는 이들을 연결하는 원자와 함께 독립적으로 하나의 단환 또는 이환 C4-C12 탄소환 고리 또는 1 내지 3개의 헤테로원자 및/O, NH, NR13, S, S(O), 및 S(O)2로부터 독립적으로 선택되는 헤테로원자기를 포함하는 하나의 단환 또는 이환 5 내지 12원의 복소환 고리를 형성하고, 탄소환 고리 또는 복소환 고리는 하이드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, OC3-C10 시클로알킬, NR8R9, =NR10, CN, COOC1-C6 알킬, OS(O2)C6-C10 아릴, S(O2)C6-C10 아릴, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-C10 시클로알킬, 3 내지 10원의 헤테로시클로알킬, 및 CONR8R9로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환되고, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, S(O2)C6-C10 아릴, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-C10 시클로알킬, 및 3 내지 10원의 헤테로시클로알킬은 하이드록시, 할로, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C1-C6 알콕시, 옥소, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A는
Figure pct01652
이고; 인접한 원자 상의 R1과 R2의 한 쌍은 이들을 연결하는 원자와 함께 독립적으로 하나의 단환 또는 이환 C4-C12 탄소환 고리 또는 하나의 단환 또는 이환 5 내지 12원의 복소환 고리를 형성하고, 이때, a) 각각의 인접한 원자가 탄소 원자인 경우, 복소환 고리는 1 내지 3개의 헤테로원자 및/또는 O, NH, NR13, S, S(O), 및 S(O)2로부터 독립적으로 선택되는 헤테로원자기를 포함하고; b) 인접한 원자 중 하나가 질소 원자인 경우, 복소환 고리는 (R2에 부착된 전술한 질소 원자 이외에) 0 내지 2개의 헤테로원자 및/또는 O, NH, NR13, S, S(O), 및 S(O)2로부터 독립적으로 선택되는 헤테로원자기를 포함하고, 탄소환 고리 또는 복소환 고리는 하이드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, OC3-C10 시클로알킬, NR8R9, =NR10, CN, COOC1-C6 알킬, OS(O2)C6-C10 아릴, S(O2)C6-C10 아릴, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-C10 시클로알킬, 3 내지 10원의 헤테로시클로알킬, 및 CONR8R9로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환되고, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, S(O2)C6-C10 아릴, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-C10 시클로알킬, 및 3 내지 10원의 헤테로시클로알킬은 하이드록시, 할로, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C1-C6 알콕시, 옥소, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 고리 A는
Figure pct01653
이고; 인접한 원자 상의 R1과 R2의 한 쌍은 이들을 연결하는 원자와 함께 독립적으로 하나의 단환 또는 이환 C4-C12 탄소환 고리 또는 (R2에 부착된 질소 원자 이외에) 0 내지 2개의 헤테로원자 및/O, NH, NR13, S, S(O), 및 S(O)2로부터 독립적으로 선택되는 헤테로원자기를 포함하는 하나의 단환 또는 이환 5 내지 12원의 복소환 고리를 형성하고, 탄소환 고리 또는 복소환 고리는 하이드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, OC3-C10 시클로알킬, NR8R9, =NR10, CN, COOC1-C6 알킬, OS(O2)C6-C10 아릴, S(O2)C6-C10 아릴, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-C10 시클로알킬, 3 내지 10원의 헤테로시클로알킬, 및 CONR8R9로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환되고, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, S(O2)C6-C10 아릴, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-C10 시클로알킬, 및 3 내지 10원의 헤테로시클로알킬은 하이드록시, 할로, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C1-C6 알콕시, 옥소, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
화학식 AA의 화합물의 일부 구현예에서, 고리 A가 페닐인 경우, R1 및 R2는 각각 독립적으로 C3-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, F, I, CN, NO2, COC1-C6 알킬, CO-C6-C10 아릴, CO(5 내지 10원의 헤테로아릴), CO2C1-C6 알킬, CO2C3-C8 시클로알킬, OCOC2-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, NH2, NHC1-C6 알킬, N(C1-C6 알킬)2, NHCOC1-C6 알킬, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), NHCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), NHCOC2-C6 알키닐, NHCOOCC1-C6 알킬, NH-(C=NR13)NR11R12, CONR8R9, SF5, SC1-C6 알킬, S(O2)C1-C6 알킬, S(O2)NR11R12, S(O)C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬로부터 선택되고,
C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬은 하이드록시, 할로, CN, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, CONR8R9, 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), NHCOC1-C6 알킬, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), NHCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), 및 NHCOC2-C6 알키닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R1 또는 R2 C3-C7 시클로알킬, 또는 R1 또는 R2 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬의 각각의 C1-C6 알킬 치환기 및 각각의 C1-C6 알콕시 치환기는 또한, 1 내지 3개의 하이드록시, 할로, NR8R9, 또는 옥소로 임의로 독립적으로 치환되고;
3 내지 7원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), 및 NHCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬)는 할로, C1-C6 알킬, 및 OC1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
또는 인접한 원자 상의 R1과 R2의 한 쌍은 이들을 연결하는 원자와 함께 독립적으로 하나의 단환 또는 이환 C4 또는 C6-C12 탄소환 고리 또는 1 내지 3개의 헤테로원자 및/또는 O, NH, NR13, S, S(O), 및 S(O)2로부터 독립적으로 선택되는 헤테로원자기를 포함하는 하나의 단환 또는 이환 5 내지 12원의 복소환 고리를 형성하고, 탄소환 고리 또는 복소환 고리는 하이드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, OC3-C10 시클로알킬, NR8R9, =NR10, CN, COOC1-C6 알킬, OS(O2)C6-C10 아릴, S(O2)C6-C10 아릴, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-C10 시클로알킬, 3 내지 10원의 헤테로시클로알킬, 및 CONR8R9로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환되고, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, S(O2)C6-C10 아릴, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-C10 시클로알킬, 및 3 내지 10원의 헤테로시클로알킬은 하이드록시, 할로, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C1-C6 알콕시, 옥소, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
화학식 AA의 화합물의 일부 구현예에서, 고리 A가 피리딜인 경우, R1 및 R2는 각각 독립적으로 C3-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, F, I, CN, NO2, COC1-C6 알킬, CO-C6-C10 아릴, CO(5 내지 10원의 헤테로아릴), CO2C1-C6 알킬, CO2C3-C8 시클로알킬, OCOC2-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, NH2, NHC1-C6 알킬, N(C1-C6 알킬)2, NHCOC1-C6 알킬, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), NHCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), NHCOC2-C6 알키닐, NHCOOCC1-C6 알킬, NH-(C=NR13)NR11R12, CONR8R9, SF5, SC1-C6 알킬, S(O2)C1-C6 알킬, S(O2)NR11R12, S(O)C1-C6 알킬, 및 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬로부터 선택되고,
C3-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 및 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬은 하이드록시, 할로, CN, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, CONR8R9, 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), NHCOC1-C6 알킬, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), NHCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), 및 NHCOC2-C6 알키닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R1 또는 R2 C3-C7 시클로알킬, 또는 R1 또는 R2 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬의 각각의 C1-C6 알킬 치환기 및 각각의 C1-C6 알콕시 치환기는 또한, 1 내지 3개의 하이드록시, 할로, NR8R9, 또는 옥소로 임의로 독립적으로 치환되고;
3 내지 7원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), 및 NHCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬)는 할로, C1-C6 알킬, 및 OC1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
또는 인접한 원자 상의 R1과 R2의 한 쌍은 이들을 연결하는 원자와 함께 독립적으로 하나의 단환 또는 이환 C4 또는 C6-C12 탄소환 고리 또는 1 내지 3개의 헤테로원자 및/또는 O, NH, NR13, S, S(O), 및 S(O)2로부터 독립적으로 선택되는 헤테로원자기를 포함하는 하나의 단환 또는 이환 5 내지 12원의 복소환 고리를 형성하고, 탄소환 고리 또는 복소환 고리는 하이드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, OC3-C10 시클로알킬, NR8R9, =NR10, CN, COOC1-C6 알킬, OS(O2)C6-C10 아릴, S(O2)C6-C10 아릴, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-C10 시클로알킬, 3 내지 10원의 헤테로시클로알킬, 및 CONR8R9로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환되고, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, S(O2)C6-C10 아릴, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-C10 시클로알킬, 및 3 내지 10원의 헤테로시클로알킬은 하이드록시, 할로, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C1-C6 알콕시, 옥소, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
화학식 AA의 화합물의 일부 구현예에서, 고리 A가 페닐인 경우, R1 및 R2는 각각 독립적으로 C3 알킬, C5-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, F, I, CN, NO2, COC2-C6 알킬, CO-C6-C10 아릴, CO(5 내지 10원의 헤테로아릴), CO2C1-C6 알킬, CO2C3-C8 시클로알킬, OCOC2-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, NH2, NHC1-C6 알킬, N(C1-C6 알킬)2, NHCOC1-C6 알킬, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), NHCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), NHCOC2-C6 알키닐, NHCOOC1-C6 알킬, NH-(C=NR13)NR11R12, CONR8R9, SF5, SC1-C6 알킬, S(O2)C1-C6 알킬, S(O2)NR11R12, S(O)C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬로부터 선택되고,
C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬은 하이드록시, 할로, CN, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, CONR8R9, 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), NHCOC1-C6 알킬, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), NHCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), 및 NHCOC2-C6 알키닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R1 또는 R2 C3-C7 시클로알킬, 또는 R1 또는 R2 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬의 각각의 C1-C6 알킬 치환기 및 각각의 C1-C6 알콕시 치환기는 또한, 1 내지 3개의 하이드록시, 할로, NR8R9, 또는 옥소로 임의로 독립적으로 치환되고;
3 내지 7원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), 및 NHCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬)는 할로, C1-C6 알킬, 및 OC1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
또는 인접한 원자 상의 R1과 R2의 한 쌍은 이들을 연결하는 원자와 함께 독립적으로 하나의 단환 또는 이환 C4 또는 C6-C12 탄소환 고리 또는 1 내지 3개의 헤테로원자 및/또는 O, NH, NR13, S, S(O), 및 S(O)2로부터 독립적으로 선택되는 헤테로원자기를 포함하는 하나의 단환 또는 이환 5 내지 12원의 복소환 고리를 형성하고, 탄소환 고리 또는 복소환 고리는 하이드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, OC3-C10 시클로알킬, NR8R9, =NR10, CN, COOC1-C6 알킬, OS(O2)C6-C10 아릴, S(O2)C6-C10 아릴, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-C10 시클로알킬, 3 내지 10원의 헤테로시클로알킬, 및 CONR8R9로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환되고, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, S(O2)C6-C10 아릴, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-C10 시클로알킬, 및 3 내지 10원의 헤테로시클로알킬은 하이드록시, 할로, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C1-C6 알콕시, 옥소, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
고리 A가 피리딜인 경우, R1 및 R2는 각각 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, CN, NO2, COC1-C6 알킬, CO-C6-C10 아릴, CO(5 내지 10원의 헤테로아릴), CO2C1-C6 알킬, CO2C3-C8 시클로알킬, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, NH2, NHC2-C6 알킬, N(C1-C6 알킬)2, NHCOC1-C6 알킬, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), NHCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), NHCOC2-C6 알키닐, NHCOOC1-C6 알킬, NH-(C=NR13)NR11R12, CONR8R9, SF5, SC1-C6 알킬, S(O2)C1-C6 알킬, S(O2)NR11R12, S(O)C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬로부터 선택되고,
C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬은 하이드록시, 할로, CN, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, CONR8R9, 3 내지 5원의 헤테로시클로알킬, 5원의 헤테로아릴, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), NHCOC1-C6 알킬, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), NHCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), 및 NHCOC2-C6 알키닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R1 또는 R2 C3-C7 시클로알킬, 또는 R1 또는 R2 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬의 각각의 C1-C6 알킬 치환기 및 각각의 C1-C6 알콕시 치환기는 또한, 1 내지 3개의 하이드록시, 할로, NR8R9, 또는 옥소로 임의로 독립적으로 치환되고;
3 내지 7원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), 및 NHCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬)는 할로, C1-C6 알킬, 및 OC1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
또는 인접한 원자 상의 R1과 R2의 한 쌍은 이들을 연결하는 원자와 함께 독립적으로 하나의 단환 또는 이환 C4-C12 탄소환 고리 또는 1 내지 3개의 헤테로원자 및/또는 O, NH, NR13, S, S(O), 및 S(O)2로부터 독립적으로 선택되는 헤테로원자기를 포함하는 하나의 단환 또는 이환 5 내지 12원의 복소환 고리를 형성하고, 탄소환 고리 또는 복소환 고리는 하이드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, OC3-C10 시클로알킬, NR8R9, =NR10, CN, COOC1-C6 알킬, OS(O2)C6-C10 아릴, S(O2)C6-C10 아릴, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-C10 시클로알킬, 3 내지 10원의 헤테로시클로알킬, 및 CONR8R9로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환되고, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, S(O2)C6-C10 아릴, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-C10 시클로알킬, 및 3 내지 10원의 헤테로시클로알킬은 하이드록시, 할로, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C1-C6 알콕시, 옥소, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R6 및 R7은 각각 독립적으로 C2-C6 알킬, C2-C6 할로알킬, C2-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, I, CN, NO2, COC1-C6 알킬, CO2C1-C6 알킬, CO2C3-C8 시클로알킬, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, NH2, NHC1-C6 알킬, N(C1-C6 알킬)2, CONR8R9, SF5, SC1-C6 알킬, S(O2)C1-C6 알킬, C3-C10 시클로알킬 및 3 내지 10원의 헤테로시클로알킬, 및 C2-C6 알케닐로부터 선택되고,
R6 및 R7은 각각, 하이드록시, 할로, CN, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, CONR8R9, 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), NHCOC1-C6 알킬, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), NHCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), NHCOC2-C6 알키닐, C6-C10 아릴옥시, 및 S(O2)C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고; R6 또는 R7이 치환된 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알콕시는 하나 이상의 하이드록실, C6-C10 아릴, 또는 NR8R9로 임의로 치환되거나, R6 또는 R7은 5 내지 7원의 탄소환 고리 또는 복소환 고리(산소, 황, 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유)에 임의로 융합되고;
3 내지 7원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), 및 NHCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬)는 할로, C1-C6 알킬, 및 OC1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
또는 인접한 원자 상의 R6과 R7의 한 쌍은, 이들을 연결하는 원자와 함께, 독립적으로 적어도 하나의 C4-C8 탄소환 고리 또는 1 또는 2개의 헤테로원자 및/또는 O, NH, NR13, S, S(O), 및 S(O)2로부터 독립적으로 선택되는 헤테로기를 함유하는 적어도 하나의 5 내지 8원의 복소환 고리를 형성하고, 탄소환 고리 또는 복소환 고리는 하이드록시, 하이드록시메틸, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, CH2NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환된다.
화학식 AA-1의 화합물의 일부 구현예에서, 고리 A'이 페닐인 경우, R1 및 R2는 각각 독립적으로 C3 알킬, C5-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, F, I, CN, NO2, COC2-C6 알킬, CO-C6-C10 아릴, CO(5 내지 10원의 헤테로아릴), CO2C1-C6 알킬, CO2C3-C8 시클로알킬, OCOC2-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, NH2, NHC1-C6 알킬, N(C1-C6 알킬)2, NHCOC1-C6 알킬, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), NHCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), NHCOC2-C6 알키닐, NHCOOCC1-C6 알킬, NH-(C=NR13)NR11R12, CONR8R9, SF5, SC1-C6 알킬, S(O2)C1-C6 알킬, S(O2)NR11R12, S(O)C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬로부터 선택되고,
C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬은 하이드록시, 할로, CN, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, CONR8R9, 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), NHCOC1-C6 알킬, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), NHCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), 및 NHCOC2-C6 알키닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R1 또는 R2 C3-C7 시클로알킬, 또는 R1 또는 R2 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬의 각각의 C1-C6 알킬 치환기 및 각각의 C1-C6 알콕시 치환기는 또한, 1 내지 3개의 하이드록시, 할로, NR8R9, 또는 옥소로 임의로 독립적으로 치환되고;
3 내지 7원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), 및 NHCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬)는 할로, C1-C6 알킬, 및 OC1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
또는 인접한 원자 상의 R1과 R2의 한 쌍은 이들을 연결하는 원자와 함께 독립적으로 하나의 단환 또는 이환 C4 또는 C6-C12 탄소환 고리 또는 1 내지 3개의 헤테로원자 및/또는 O, NH, NR13, S, S(O), 및 S(O)2로부터 독립적으로 선택되는 헤테로원자기를 포함하는 하나의 단환 또는 이환 5 내지 12원의 복소환 고리를 형성하고, 탄소환 고리 또는 복소환 고리는 하이드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, OC3-C10 시클로알킬, NR8R9, =NR10, CN, COOC1-C6 알킬, OS(O2)C6-C10 아릴, S(O2)C6-C10 아릴, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-C10 시클로알킬, 3 내지 10원의 헤테로시클로알킬, 및 CONR8R9로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환되고, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, S(O2)C6-C10 아릴, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-C10 시클로알킬, 및 3 내지 10원의 헤테로시클로알킬은 하이드록시, 할로, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C1-C6 알콕시, 옥소, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
고리 A가 피리딜인 경우, R1 및 R2는 각각 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, CN, NO2, COC1-C6 알킬, CO-C6-C10 아릴, CO(5 내지 10원의 헤테로아릴), CO2C1-C6 알킬, CO2C3-C8 시클로알킬, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, NH2, NHC2-C6 알킬, N(C1-C6 알킬)2, NHCOC1-C6 알킬, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), NHCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), NHCOC2-C6 알키닐, NHCOOC1-C6 알킬, NH-(C=NR13)NR11R12, CONR8R9, SF5, SC1-C6 알킬, S(O2)C1-C6 알킬, S(O2)NR11R12, S(O)C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬로부터 선택되고,
C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬은 하이드록시, 할로, CN, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, CONR8R9, 3 내지 5원의 헤테로시클로알킬, 5원의 헤테로아릴, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), NHCOC1-C6 알킬, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), NHCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), 및 NHCOC2-C6 알키닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R1 또는 R2 C3-C7 시클로알킬, 또는 R1 또는 R2 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬의 각각의 C1-C6 알킬 치환기 및 각각의 C1-C6 알콕시 치환기는 또한, 1 내지 3개의 하이드록시, 할로, NR8R9, 또는 옥소로 임의로 독립적으로 치환되고;
3 내지 7원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), 및 NHCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬)는 할로, C1-C6 알킬, 및 OC1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
또는 인접한 원자 상의 R1과 R2의 한 쌍은 이들을 연결하는 원자와 함께 독립적으로 하나의 단환 또는 이환 C4-C12 탄소환 고리 또는 1 내지 3개의 헤테로원자 및/또는 O, NH, NR13, S, S(O), 및 S(O)2로부터 독립적으로 선택되는 헤테로원자기를 포함하는 하나의 단환 또는 이환 5 내지 12원의 복소환 고리를 형성하고, 탄소환 고리 또는 복소환 고리는 하이드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, OC3-C10 시클로알킬, NR8R9, =NR10, CN, COOC1-C6 알킬, OS(O2)C6-C10 아릴, S(O2)C6-C10 아릴, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-C10 시클로알킬, 3 내지 10원의 헤테로시클로알킬, 및 CONR8R9로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환되고, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, S(O2)C6-C10 아릴, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-C10 시클로알킬, 및 3 내지 10원의 헤테로시클로알킬은 하이드록시, 할로, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C1-C6 알콕시, 옥소, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R6"은 C2-C6 알킬, C2-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, I,, NO2, COC1-C6 알킬, CO2C1-C6 알킬, CO2C3-C8 시클로알킬, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, NH2, NHC1-C6 알킬, N(C1-C6 알킬)2, CONR8R9, SF5, SC1-C6 알킬, S(O2)C1-C6 알킬, C3-C10 시클로알킬, 3 내지 10원의 헤테로시클로알킬, 및 C2-C6 알케닐로부터 선택되고,
R6"은 하이드록시, Cl, Br, I, CN, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, CONR8R9, 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), NHCOC1-C6 알킬, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), NHCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), NHCOC2-C6 알키닐, C6-C10 아릴옥시, 및 S(O2)C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고; R6"이 치환된 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알콕시는 하나 이상의 하이드록실, C6-C10 아릴, 또는 NR8R9로 임의로 치환되거나, R6"은 5 내지 7원의 탄소환 고리 또는 복소환 고리(산소, 황, 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유)에 임의로 융합되고;
3 내지 7원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), 및 NHCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬)는 할로, C1-C6 알킬, 및 OC1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R7은 C2-C6 알킬, C2-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, I, CN, NO2, COC1-C6 알킬, CO2C1-C6 알킬, CO2C3-C8 시클로알킬, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, NH2, NHC1-C6 알킬, N(C1-C6 알킬)2, CONR8R9, SF5, SC1-C6 알킬, S(O2)C1-C6 알킬, C3-C10 시클로알킬 및 3 내지 10원의 헤테로시클로알킬, 및 C2-C6 알케닐로부터 선택되고,
R6 및 R7은 각각, 하이드록시, 할로, CN, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, CONR8R9, 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), NHCOC1-C6 알킬, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), NHCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), NHCOC2-C6 알키닐, C6-C10 아릴옥시, 및 S(O2)C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고; R6 또는 R7이 치환된 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알콕시는 하나 이상의 하이드록실, C6-C10 아릴, 또는 NR8R9로 임의로 치환되거나, R6 또는 R7은 5 내지 7원의 탄소환 고리 또는 복소환 고리(산소, 황, 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유)에 임의로 융합되고;
3 내지 7원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), 및 NHCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬)는 할로, C1-C6 알킬, 및 OC1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
또는 인접한 원자 상의 R6"과 R7의 한 쌍은, 이들을 연결하는 원자와 함께, 독립적으로 적어도 하나의 C4-C8 탄소환 고리 또는 1 또는 2개의 헤테로원자 및/또는 O, NH, NR13, S, S(O), 및 S(O)2로부터 독립적으로 선택되는 헤테로기를 함유하는 적어도 하나의 5 내지 8원의 복소환 고리를 형성하고, 탄소환 고리 또는 복소환 고리는 하이드록시, 하이드록시메틸, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, CH2NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환된다.
화학식 AA의 일부 구현예에서, 고리 A는
Figure pct01654
이고; R 1 은 하나 이상(예를 들어, 1 또는 2개)의 하이드록시로 치환된 C1-C6 알킬(예를 들어, 2-하이드록시-2-프로필 또는 1,2-디하이드록시-2-프로필)이다.
화학식 AA의 일부 구현예에서, 고리 A는
Figure pct01655
이고; R 1 은 하나 이상(예를 들어, 1 또는 2개)의 하이드록시로 치환된 C1-C6 알킬(예를 들어, 2-하이드록시-2-프로필 또는 1,2-디하이드록시-2-프로필)이다.
화학식 AA의 일부 구현예에서, 고리 A는
Figure pct01656
이고; R 1 은 하나 이상(예를 들어, 1 또는 2개)의 하이드록시로 치환된 C1-C6 알킬(예를 들어, 2-하이드록시-2-프로필 또는 1,2-디하이드록시-2-프로필)이다.
화학식 AA의 일부 구현예에서, 고리 A는
Figure pct01657
이고; R 1 은 하나 이상(예를 들어, 1 또는 2개)의 하이드록시로 치환된 C1-C6 알킬(예를 들어, 2-하이드록시-2-프로필 또는 1,2-디하이드록시-2-프로필)이다.
화학식 AA의 일부 구현예에서, 고리 A는
Figure pct01658
이고; R 1 은 하나 이상(예를 들어, 1 또는 2개)의 하이드록시로 치환된 C1-C6 알킬(예를 들어, 2-하이드록시-2-프로필 또는 1,2-디하이드록시-2-프로필)이다.
화학식 AA의 일부 구현예에서, 고리 A는
Figure pct01659
이고; R 1 은 하나 이상(예를 들어, 1 또는 2개)의 하이드록시로 치환된 C1-C6 알킬(예를 들어, 2-하이드록시-2-프로필 또는 1,2-디하이드록시-2-프로필)이다.
화학식 AA의 일부 구현예에서, 고리 A는
Figure pct01660
이고; R 1 은 하나 이상(예를 들어, 1 또는 2개)의 하이드록시로 치환된 C1-C6 알킬(예를 들어, 2-하이드록시-2-프로필 또는 1,2-디하이드록시-2-프로필)이다.
화학식 AA의 일부 구현예에서, 고리 A는
Figure pct01661
,
Figure pct01662
, 또는
Figure pct01663
(예를 들어,
Figure pct01664
)이고; R 1 은 하나 이상(예를 들어, 1 또는 2개)의 하이드록시로 치환된 C1-C6 알킬(예를 들어, 2-하이드록시-2-프로필 또는 1,2-디하이드록시-2-프로필)이다.
화학식 AA의 일부 구현예에서, 고리 A는
Figure pct01665
,
Figure pct01666
, 또는
Figure pct01667
이고; R 1 은 하나 이상(예를 들어, 1 또는 2개)의 하이드록시로 치환된 C1-C6 알킬(예를 들어, 2-하이드록시-2-프로필 또는 1,2-디하이드록시-2-프로필)이다.
화학식 AA의 일부 구현예에서, 고리 A는
Figure pct01668
이고; R 1 은 하나 이상(예를 들어, 1개)의 NR 8 R 9 로 치환된 C1-C6 알킬이다.
화학식 AA의 일부 구현예에서, 고리 A는
Figure pct01669
이고; R 1 은 하나 이상(예를 들어, 1개)의 NR 8 R 9 로 치환된 C1-C6 알킬이다.
화학식 AA의 일부 구현예에서, 고리 A는
Figure pct01670
이고; R 1 은 하나 이상(예를 들어, 1개)의 NR 8 R 9 로 치환된 C1-C6 알킬이다.
화학식 AA의 일부 구현예에서, 고리 A는
Figure pct01671
이고; R 1 은 하나 이상(예를 들어, 1 또는 2개)의 하이드록시로 치환된 C1-C6 알킬(예를 들어, 2-하이드록시-2-프로필 또는 1,2-디하이드록시-2-프로필)이고; R 2 는 할로이다.
화학식 AA의 일부 구현예에서, 고리 A는
Figure pct01672
,
Figure pct01673
,
Figure pct01674
, 또는
Figure pct01675
(예를 들어,
Figure pct01676
)이고; R 1 은 하나 이상(예를 들어, 1 또는 2개)의 하이드록시로 치환된 C1-C6 알킬(예를 들어, 2-하이드록시-2-프로필 또는 1,2-디하이드록시-2-프로필)이고; R 2 는 할로이다.
화학식 AA의 일부 구현예에서, 고리 A는
Figure pct01677
,
Figure pct01678
,
Figure pct01679
, 또는
Figure pct01680
이고; R 1 은 하나 이상(예를 들어, 1 또는 2개)의 하이드록시로 치환된 C1-C6 알킬(예를 들어, 2-하이드록시-2-프로필 또는 1,2-디하이드록시-2-프로필)이고; R 2 는 할로이다.
화학식 AA의 일부 구현예에서, 고리 A는
Figure pct01681
이고; R 1 은 하나 이상(예를 들어, 1개)의 NR 8 R 9 로 치환된 C1-C6 알킬이고; R 2 는 할로이다.
화학식 AA의 일부 구현예에서, 고리 A는
Figure pct01682
,
Figure pct01683
,
Figure pct01684
, 또는
Figure pct01685
(예를 들어,
Figure pct01686
)이고; R 1 은 하나 이상(예를 들어, 1개)의 NR 8 R 9 로 치환된 C1-C6 알킬이고; R 2 는 할로이다.
화학식 AA의 일부 구현예에서, 고리 A는
Figure pct01687
,
Figure pct01688
,
Figure pct01689
, 또는
Figure pct01690
이고; R 1 은 하나 이상(예를 들어, 1개)의 NR 8 R 9 로 치환된 C1-C6 알킬이고; R 2 는 할로이다.
화학식 AA의 일부 구현예에서, 고리 A는
Figure pct01691
이고; 각각의 R 1 및 R 2 는 1개 이상(예를 들어, 1 또는 2개)의 하이드록시로 치환된 C1-C6 알킬이다.
화학식 AA의 일부 구현예에서, 고리 A는
Figure pct01692
또는
Figure pct01693
이고; 각각의 R 1 및 R 2 는 1개 이상(예를 들어, 1 또는 2개)의 하이드록시로 치환된 C1-C6 알킬이다.
화학식 AA의 일부 구현예에서, 고리 A는
Figure pct01694
또는
Figure pct01695
이고; 각각의 R 1 및 R 2 는 1개 이상(예를 들어, 1 또는 2개)의 하이드록시로 치환된 C1-C6 알킬이다. 이러한 특정 구현예에서, R 2 는 하이드록시 메틸이다.
화학식 AA의 일부 구현예에서, 고리 A는
Figure pct01696
이고; R 1 은 1개 이상의 할로로 임의로 치환된 C1-C6 알킬(예를 들어, 에틸 또는 디플루오로메틸)이다.
화학식 AA의 일부 구현예에서, 고리 A는
Figure pct01697
,
Figure pct01698
,
Figure pct01699
, 또는
Figure pct01700
(예를 들어,
Figure pct01701
)이고; R 1 은 1개 이상의 할로로 임의로 치환된 C1-C6 알킬(예를 들어, 에틸 또는 디플루오로메틸)이다.
화학식 AA의 일부 구현예에서, 고리 A는
Figure pct01702
또는
Figure pct01703
이고; R 1 은 1개 이상의 할로로 임의로 치환된 C1-C6 알킬(예를 들어, 에틸 또는 디플루오로메틸)이다.
화학식 AA의 일부 구현예에서, 고리 A는
Figure pct01704
또는
Figure pct01705
(예를 들어,
Figure pct01706
)이고; R 1 및 R 2 는 이들을 연결하는 원자와 함께 독립적으로 하나의 단환 또는 이환 C4-C12 탄소환 고리(예를 들어, C5 또는 C6 탄소환 고리) 또는 O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개(예를 들어, 1 또는 2개, 예를 들어, 1개)의 헤테로원자(예를 들어, N 또는 O)를 함유하는 하나의 단환 또는 이환 5 내지 12원(예를 들어, 6원 또는 5원)의 복소환 고리를 형성하고, 탄소환 고리 또는 복소환 고리는 하이드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알킬(예를 들어, 메틸), C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시(예를 들어, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭실), OC3-C10 시클로알킬, NR8R9, =NR10, CN, COOC1-C6 알킬, S(O2)C6-C10 아릴, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-C10 시클로알킬, 3 내지 10원의 헤테로시클로알킬(예를 들어, 아제티디닐 또는 옥세타닐), 및 CONR8R9로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환되고, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, S(O2)C6-C10 아릴, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-C10 시클로알킬, 및 3 내지 10원의 헤테로시클로알킬은 하이드록시, 할로(예를 들어, 플루오로), C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C1-C6 알콕시, 옥소, NR8R9(예를 들어, 아미노, 메틸아미노, 또는 디메틸아미노), =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
화학식 AA의 일부 구현예에서, 고리 A는
Figure pct01707
이고; 각각의 R 1 및 R 2 는 1개 이상(예를 들어, 1 또는 2개)의 하이드록시로 치환된 C1-C6 알킬이다.
화학식 AA의 일부 구현예에서, 고리 A는
Figure pct01708
또는
Figure pct01709
(예를 들어,
Figure pct01710
)이고; 각각의 R 1 및 R 2 는 1개 이상(예를 들어, 1 또는 2개)의 하이드록시로 치환된 C1-C6 알킬이다.
화학식 AA의 일부 구현예에서, 고리 A는
Figure pct01711
또는
Figure pct01712
(예를 들어,
Figure pct01713
)이고; R 1 및 R 2 는 이들을 연결하는 원자와 함께 독립적으로 하나의 단환 또는 이환 C4-C12 탄소환 고리(예를 들어, C5 또는 C6 탄소환 고리) 또는 O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개(예를 들어, 1 또는 2개, 예를 들어, 1개)의 헤테로원자를 함유하는 하나의 단환 또는 이환 5 내지 12원의 복소환 고리를 형성하고, 탄소환 고리 또는 복소환 고리는 하이드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알킬(예를 들어, 메틸), C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시(예를 들어, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭실), OC3-C10 시클로알킬, NR8R9, =NR10, CN, COOC1-C6 알킬, S(O2)C6-C10 아릴, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-C10 시클로알킬, 3 내지 10원의 헤테로시클로알킬(예를 들어, 아제티디닐 또는 옥세타닐), 및 CONR8R9로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환되고, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, S(O2)C6-C10 아릴, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-C10 시클로알킬, 및 3 내지 10원의 헤테로시클로알킬은 하이드록시, 할로(예를 들어, 플루오로), C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C1-C6 알콕시, 옥소, NR8R9(예를 들어, 아미노, 메틸아미노, 또는 디메틸아미노), =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
화학식 AA의 일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct01714
이다.
이러한 특정 구현예에서, 인접한 원자 상의 R6 및 R7은, 이들을 연결하는 원자와 함께 독립적으로 C4-C7(예를 들어, C4 또는 C5) 탄소환 고리 또는 O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 7원의 복소환 고리를 형성하고, 탄소환 고리 또는 복소환 고리는 하이드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환된다. 예를 들어, 인접한 원자 상의 R6 및 R7은 이들을 연결하는 원자와 함께 독립적으로 C4-C7(예를 들어, C5) 탄소환 고리를 형성한다. 예를 들어, 치환된 고리 B는
Figure pct01715
,
Figure pct01716
,
Figure pct01717
,
Figure pct01718
, 또는
Figure pct01719
이다).
특정 구현예(치환된 고리 B가
Figure pct01720
로부터 선택되고; 인접한 원자 상의 R6 및 R7이 이들을 연결하는 원자와 함께 독립적으로 C4-C7(예를 들어, C4 또는 C5) 탄소환 고리 또는 O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 7원의 복소환 고리를 형성하는 경우(이때, 탄소환 고리 또는 복소환 고리는 하이드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환됨)에서,
나머지 R6은 C6-C10 아릴 또는 5 내지 10원의 헤테로아릴이고, 이들 각각은 하이드록시, 할로, CN, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, CONR8R9, 4 내지 6원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(4 내지 6원의 헤테로시클로알킬), NHCOC1-C6 알킬, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), NHCO(4 내지 6원의 헤테로시클로알킬), 및 NHCOC2-C6 알키닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
이러한 특정 구현예에서, 나머지 R6은 할로, CN, C1-C6 알킬, 및 C1-C6 알콕시로부터 선택되는 치환기로 임의로 치환된 C6-C10 아릴 또는 5 내지 10원의 헤테로아릴이다. 예를 들어, R6은 할로, CN, C1-C6 알킬, 및 C1-C6 알콕시로부터 선택되는 치환기로 임의로 치환된 5 또는 6원의 헤테로아릴(예를 들어, 피리디닐(예를 들어, 피리딘-4-일), 피리미디닐, 피리다지닐, 옥사졸릴, 또는 티아졸릴)이다.
전술한 구현예의 비 제한적인 예로서, 치환된 고리 B는
Figure pct01721
특정 구현예(치환된 고리 B가
Figure pct01722
인 경우)에서, 하나의 R6은 C6-C10 아릴 또는 5 내지 10원의 헤테로아릴이고, 이들 각각은 하이드록시, 할로, CN, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, CONR8R9, 4 내지 6원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(4 내지 6원의 헤테로시클로알킬), NHCOC1-C6 알킬, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), NHCO(4 내지 6원의 헤테로시클로알킬), 및 NHCOC2-C6 알키닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
이러한 특정 구현예에서, 하나의 R6은 할로, CN, C1-C6 알킬, 및 C1-C6 알콕시로부터 선택되는 치환기로 임의로 치환된 C6-C10 아릴 또는 5 내지 10원의 헤테로아릴이다. 예를 들어, R6은 할로, CN, C1-C6 알킬, 및 C1-C6 알콕시로부터 선택되는 치환기로 임의로 치환된 5 또는 6원의 헤테로아릴(예를 들어, 피리디닐(예를 들어, 피리딘-4-일), 피리미디닐, 피리다지닐, 옥사졸릴, 또는 티아졸릴)이다.
특정 구현예(치환된 고리 B가
Figure pct01723
이고; 하나의 R6은 C6-C10 아릴 또는 5 내지 10원의 헤테로아릴이고, 이들 각각은 하이드록시, 할로, CN, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, CONR8R9, 4 내지 6원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(4 내지 6원의 헤테로시클로알킬), NHCOC1-C6 알킬, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), NHCO(4 내지 6원의 헤테로시클로알킬), 및 NHCOC2-C6 알키닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 경우)에서,
나머지 R6 및 R7은 독립적으로 시아노, 할로, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, 및 C3-C7 시클로알킬로 구성된 군으로부터 선택된다.
전술한 구현예의 비 제한적인 예로서, B는
Figure pct01724
또는
Figure pct01725
이다.
화학식 AA의 일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct01726
또는
Figure pct01727
이다.
이러한 특정 구현예에서, 인접한 원자 상의 R6 및 R7은, 이들을 연결하는 원자와 함께 독립적으로 C4-C7(예를 들어, C4 또는 C5) 탄소환 고리 또는 O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 7원의 복소환 고리를 형성하고, 탄소환 고리 또는 복소환 고리는 하이드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환된다. 예를 들어, 인접한 원자 상의 R6 및 R7은 이들을 연결하는 원자와 함께 독립적으로 C4-C7(예를 들어, C5) 탄소환 고리를 형성한다. 예를 들어, 치환된 고리 B는
Figure pct01728
,
Figure pct01729
,
Figure pct01730
,
Figure pct01731
,
Figure pct01732
,
Figure pct01733
,
Figure pct01734
, 또는
Figure pct01735
이다).
특정 구현예(치환된 고리 B가
Figure pct01736
또는
Figure pct01737
이고; 인접한 원자 상의 R6 및 R7이 이들을 연결하는 원자와 함께 독립적으로 C4-C7(예를 들어, C4 또는 C5) 탄소환 고리 또는 O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 7원의 복소환 고리를 형성하는 경우(이때, 탄소환 고리 또는 복소환 고리는 하이드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환됨)에서,
나머지 R6은 C6-C10 아릴 또는 5 내지 10원의 헤테로아릴이고, 이들 각각은 하이드록시, 할로, CN, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, CONR8R9, 4 내지 6원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(4 내지 6원의 헤테로시클로알킬), NHCOC1-C6 알킬, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), NHCO(4 내지 6원의 헤테로시클로알킬), 및 NHCOC2-C6 알키닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
이러한 특정 구현예에서, 나머지 R6은 할로, CN, C1-C6 알킬, 및 C1-C6 알콕시로부터 선택되는 치환기로 임의로 치환된 C6-C10 아릴 또는 5 내지 10원의 헤테로아릴이다. 예를 들어, R6은 할로, CN, C1-C6 알킬, 및 C1-C6 알콕시로부터 선택되는 치환기로 임의로 치환된 5 또는 6원의 헤테로아릴(예를 들어, 피리디닐(예를 들어, 피리딘-4-일), 피리미디닐, 피리다지닐, 옥사졸릴, 또는 티아졸릴)이다.
전술한 구현예의 비 제한적인 예로서, 치환된 고리 B는
Figure pct01738
및
Figure pct01739
이다.
특정 구현예(치환된 고리 B가
Figure pct01740
또는
Figure pct01741
인 경우)에서, 하나의 R6은 C6-C10 아릴 또는 5 내지 10원의 헤테로아릴이고, 이들 각각은 하이드록시, 할로, CN, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, CONR8R9, 4 내지 6원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(4 내지 6원의 헤테로시클로알킬), NHCOC1-C6 알킬, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), NHCO(4 내지 6원의 헤테로시클로알킬), 및 NHCOC2-C6 알키닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
이러한 특정 구현예에서, 하나의 R6은 할로, CN, C1-C6 알킬, 및 C1-C6 알콕시로부터 선택되는 치환기로 임의로 치환된 C6-C10 아릴 또는 5 내지 10원의 헤테로아릴이다. 예를 들어, R6은 할로, CN, C1-C6 알킬, 및 C1-C6 알콕시로부터 선택되는 치환기로 임의로 치환된 5 또는 6원의 헤테로아릴(예를 들어, 피리디닐(예를 들어, 피리딘-4-일), 피리미디닐, 피리다지닐, 옥사졸릴, 또는 티아졸릴)이다.
특정 구현예(치환된 고리 B가
Figure pct01742
또는
Figure pct01743
이고; 하나의 R6은 C6-C10 아릴 또는 5 내지 10원의 헤테로아릴이고, 이들 각각은 하이드록시, 할로, CN, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, CONR8R9, 4 내지 6원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(4 내지 6원의 헤테로시클로알킬), NHCOC1-C6 알킬, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), NHCO(4 내지 6원의 헤테로시클로알킬), 및 NHCOC2-C6 알키닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 경우)에서,
나머지 R6 및 각각의 R7은 독립적으로 시아노, 할로, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, 및 C3-C7 시클로알킬로 구성된 군으로부터 선택된다.
전술한 구현예의 비 제한적인 예로서, B는
Figure pct01744
이다.
화학식 AA의 일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct01745
,
Figure pct01746
, 또는
Figure pct01747
이다.
이러한 특정 구현예에서, 인접한 원자 상의 R6 및 R7의 한 쌍은, 이들을 연결하는 원자와 함께 독립적으로 C4-C7(예를 들어, C4 또는 C5) 탄소환 고리 또는 O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 7원의 복소환 고리를 형성하고, 탄소환 고리 또는 복소환 고리는 하이드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환된다. 예를 들어, 인접한 원자 상의 R6 및 R7은 이들을 연결하는 원자와 함께 독립적으로 C4-C7(예를 들어, C5) 탄소환 고리를 형성한다. 예를 들어, 치환된 고리 B는
Figure pct01748
,
Figure pct01749
, 또는
Figure pct01750
이다
특정 구현예(치환된 고리 B가
Figure pct01751
,
Figure pct01752
, 또는
Figure pct01753
이고); 인접한 원자 상의 R6 및 R7의 한 쌍이 이들을 연결하는 원자와 함께 독립적으로 C4-C7(예를 들어, C4 또는 C5) 탄소환 고리 또는 O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 7원의 복소환 고리를 형성하는 경우(이때, 탄소환 고리 또는 복소환 고리는 하이드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환됨))에서,
나머지 R6은 C6-C10 아릴 또는 5 내지 10원의 헤테로아릴이고, 이들 각각은 하이드록시, 할로, CN, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, CONR8R9, 4 내지 6원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(4 내지 6원의 헤테로시클로알킬), NHCOC1-C6 알킬, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), NHCO(4 내지 6원의 헤테로시클로알킬), 및 NHCOC2-C6 알키닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
이러한 특정 구현예에서, 나머지 R6은 할로, CN, C1-C6 알킬, 및 C1-C6 알콕시로부터 선택되는 치환기로 임의로 치환된 C6-C10 아릴 또는 5 내지 10원의 헤테로아릴이다. 예를 들어, R6은 할로, CN, C1-C6 알킬, 및 C1-C6 알콕시로부터 선택되는 치환기로 임의로 치환된 5 또는 6원의 헤테로아릴(예를 들어, 피리디닐(예를 들어, 피리딘-4-일), 피리미디닐, 피리다지닐, 옥사졸릴, 또는 티아졸릴)이다.
전술한 구현예의 비 제한적인 예로서, 치환된 고리 B는
Figure pct01754
,
Figure pct01755
, 및
Figure pct01756
(예를 들어, R7은 시아노 또는 할로(예를 들어, 할로, 예컨대, F)임)로부터 선택된다.
화학식 AA-1의 일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct01757
이다.
이러한 특정 구현예에서, 인접한 원자 상의 R6" 및 R7은, 이들을 연결하는 원자와 함께 독립적으로 C4-C7(예를 들어, C4 또는 C5) 탄소환 고리 또는 O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 7원의 복소환 고리를 형성하고, 탄소환 고리 또는 복소환 고리는 하이드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환된다. 예를 들어, 인접한 원자 상의 R6" 및 R7은 이들을 연결하는 원자와 함께 독립적으로 C4-C7(예를 들어, C5) 탄소환 고리를 형성한다. 예를 들어, 치환된 고리 B는
Figure pct01758
,
Figure pct01759
,
Figure pct01760
,
Figure pct01761
, 또는
Figure pct01762
이다).
특정 구현예(치환된 고리 B가
Figure pct01763
로부터 선택되고; 인접한 원자 상의 R6" 및 R7이 이들을 연결하는 원자와 함께 독립적으로 C4-C7(예를 들어, C4 또는 C5) 탄소환 고리 또는 O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 7원의 복소환 고리를 형성하는 경우(이때, 탄소환 고리 또는 복소환 고리는 하이드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환됨)에서,
나머지 R6"은 C6-C10 아릴 또는 5 내지 10원의 헤테로아릴이고, 이들 각각은 하이드록시, 할로, CN, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, CONR8R9, 4 내지 6원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(4 내지 6원의 헤테로시클로알킬), NHCOC1-C6 알킬, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), NHCO(4 내지 6원의 헤테로시클로알킬), 및 NHCOC2-C6 알키닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
이러한 특정 구현예에서, 나머지 R6"은 할로, CN, C1-C6 알킬, 및 C1-C6 알콕시로부터 선택되는 치환기로 임의로 치환된 C6-C10 아릴 또는 5 내지 10원의 헤테로아릴이다. 예를 들어, R6"은 할로, CN, C1-C6 알킬, 및 C1-C6 알콕시로부터 선택되는 치환기로 임의로 치환된 5 또는 6원의 헤테로아릴(예를 들어, 피리디닐(예를 들어, 피리딘-4-일), 피리미디닐, 피리다지닐, 옥사졸릴, 또는 티아졸릴)이다.
전술한 구현예의 비 제한적인 예로서, 치환된 고리 B는
Figure pct01764
특정 구현예(치환된 고리 B가
Figure pct01765
인 경우)에서, 하나의 R6"은 C6-C10 아릴 또는 5 내지 10원의 헤테로아릴이고, 이들 각각은 하이드록시, 할로, CN, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, CONR8R9, 4 내지 6원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(4 내지 6원의 헤테로시클로알킬), NHCOC1-C6 알킬, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), NHCO(4 내지 6원의 헤테로시클로알킬), 및 NHCOC2-C6 알키닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
이러한 특정 구현예에서, 하나의 R6"은 할로, CN, C1-C6 알킬, 및 C1-C6 알콕시로부터 선택되는 치환기로 임의로 치환된 C6-C10 아릴 또는 5 내지 10원의 헤테로아릴이다. 예를 들어, R6"은 할로, CN, C1-C6 알킬, 및 C1-C6 알콕시로부터 선택되는 치환기로 임의로 치환된 5 또는 6원의 헤테로아릴(예를 들어, 피리디닐(예를 들어, 피리딘-4-일), 피리미디닐, 피리다지닐, 옥사졸릴, 또는 티아졸릴)이다.
특정 구현예(치환된 고리 B가
Figure pct01766
이고; 하나의 R6"은 C6-C10 아릴 또는 5 내지 10원의 헤테로아릴이고, 이들 각각은 하이드록시, 할로, CN, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, CONR8R9, 4 내지 6원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(4 내지 6원의 헤테로시클로알킬), NHCOC1-C6 알킬, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), NHCO(4 내지 6원의 헤테로시클로알킬), 및 NHCOC2-C6 알키닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 경우)에서,
나머지 R6" 및 R7은 독립적으로 할로, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, 및 C3-C7 시클로알킬로 구성된 군으로부터 선택된다.
전술한 구현예의 비 제한적인 예로서, B는
Figure pct01767
또는
Figure pct01768
이다.
화학식 AA-1의 일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct01769
또는
Figure pct01770
이다.
이러한 특정 구현예에서, 인접한 원자 상의 R6" 및 R7은, 이들을 연결하는 원자와 함께 독립적으로 C4-C7(예를 들어, C4 또는 C5) 탄소환 고리 또는 O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 7원의 복소환 고리를 형성하고, 탄소환 고리 또는 복소환 고리는 하이드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환된다. 예를 들어, 인접한 원자 상의 R6" 및 R7은 이들을 연결하는 원자와 함께 독립적으로 C4-C7(예를 들어, C5) 탄소환 고리를 형성한다. 예를 들어, 치환된 고리 B는
Figure pct01771
,
Figure pct01772
,
Figure pct01773
,
Figure pct01774
,
Figure pct01775
,
Figure pct01776
,
Figure pct01777
, 또는
Figure pct01778
이다).
특정 구현예(치환된 고리 B가
Figure pct01779
또는
Figure pct01780
이고; 인접한 원자 상의 R6" 및 R7이 이들을 연결하는 원자와 함께 독립적으로 C4-C7(예를 들어, C4 또는 C5) 탄소환 고리 또는 O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 7원의 복소환 고리를 형성하는 경우(이때, 탄소환 고리 또는 복소환 고리는 하이드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환됨)에서,
나머지 R6"은 C6-C10 아릴 또는 5 내지 10원의 헤테로아릴이고, 이들 각각은 하이드록시, 할로, CN, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, CONR8R9, 4 내지 6원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(4 내지 6원의 헤테로시클로알킬), NHCOC1-C6 알킬, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), NHCO(4 내지 6원의 헤테로시클로알킬), 및 NHCOC2-C6 알키닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
이러한 특정 구현예에서, 나머지 R6"은 할로, CN, C1-C6 알킬, 및 C1-C6 알콕시로부터 선택되는 치환기로 임의로 치환된 C6-C10 아릴 또는 5 내지 10원의 헤테로아릴이다. 예를 들어, R6"은 할로, CN, C1-C6 알킬, 및 C1-C6 알콕시로부터 선택되는 치환기로 임의로 치환된 5 또는 6원의 헤테로아릴(예를 들어, 피리디닐(예를 들어, 피리딘-4-일), 피리미디닐, 피리다지닐, 옥사졸릴, 또는 티아졸릴)이다.
전술한 구현예의 비 제한적인 예로서, 치환된 고리 B는
Figure pct01781
및
Figure pct01782
이다.
특정 구현예(치환된 고리 B가
Figure pct01783
또는
Figure pct01784
인 경우)에서, 하나의 R6"은 C6-C10 아릴 또는 5 내지 10원의 헤테로아릴이고, 이들 각각은 하이드록시, 할로, CN, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, CONR8R9, 4 내지 6원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(4 내지 6원의 헤테로시클로알킬), NHCOC1-C6 알킬, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), NHCO(4 내지 6원의 헤테로시클로알킬), 및 NHCOC2-C6 알키닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
이러한 특정 구현예에서, 하나의 R6"은 할로, CN, C1-C6 알킬, 및 C1-C6 알콕시로부터 선택되는 치환기로 임의로 치환된 C6-C10 아릴 또는 5 내지 10원의 헤테로아릴이다. 예를 들어, R6"은 할로, CN, C1-C6 알킬, 및 C1-C6 알콕시로부터 선택되는 치환기로 임의로 치환된 5 또는 6원의 헤테로아릴(예를 들어, 피리디닐(예를 들어, 피리딘-4-일), 피리미디닐, 피리다지닐, 옥사졸릴, 또는 티아졸릴)이다.
특정 구현예(치환된 고리 B가
Figure pct01785
또는
Figure pct01786
이고; 하나의 R6"은 C6-C10 아릴 또는 5 내지 10원의 헤테로아릴이고, 이들 각각은 하이드록시, 할로, CN, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, CONR8R9, 4 내지 6원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(4 내지 6원의 헤테로시클로알킬), NHCOC1-C6 알킬, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), NHCO(4 내지 6원의 헤테로시클로알킬), 및 NHCOC2-C6 알키닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 경우)에서,
나머지 R6" 및 각각의 R7은 독립적으로 할로, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, 및 C3-C7 시클로알킬로 구성된 군으로부터 선택된다.
전술한 구현예의 비 제한적인 예로서, B는
Figure pct01787
이다.
화학식 AA-1의 일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct01788
,
Figure pct01789
, 또는
Figure pct01790
이다.
이러한 특정 구현예에서, 인접한 원자 상의 R6" 및 R7의 한 쌍은, 이들을 연결하는 원자와 함께 독립적으로 C4-C7(예를 들어, C4 또는 C5) 탄소환 고리 또는 O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 7원의 복소환 고리를 형성하고, 탄소환 고리 또는 복소환 고리는 하이드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환된다. 예를 들어, 인접한 원자 상의 R6" 및 R7은 이들을 연결하는 원자와 함께 독립적으로 C4-C7(예를 들어, C5) 탄소환 고리를 형성한다. 예를 들어, 치환된 고리 B는
Figure pct01791
,
Figure pct01792
, 또는
Figure pct01793
이다.
특정 구현예(치환된 고리 B가
Figure pct01794
,
Figure pct01795
, 또는
Figure pct01796
이고; 인접한 원자 상의 R6" 및 R7의 한 쌍은, 이들을 연결하는 원자와 함께, 독립적으로 C4-C7(예를 들어, C4 또는 C5) 탄소환 고리 또는 O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 7원의 복소환 고리를 형성하는 경우(이때, 탄소환 고리 또는 복소환 고리는 하이드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환됨))에서,
나머지 R6"은 C6-C10 아릴 또는 5 내지 10원의 헤테로아릴이고, 이들 각각은 하이드록시, 할로, CN, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, CONR8R9, 4 내지 6원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(4 내지 6원의 헤테로시클로알킬), NHCOC1-C6 알킬, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), NHCO(4 내지 6원의 헤테로시클로알킬), 및 NHCOC2-C6 알키닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
이러한 특정 구현예에서, 나머지 R6"은 할로, CN, C1-C6 알킬, 및 C1-C6 알콕시로부터 선택되는 치환기로 임의로 치환된 C6-C10 아릴 또는 5 내지 10원의 헤테로아릴이다. 예를 들어, R6"은 할로, CN, C1-C6 알킬, 및 C1-C6 알콕시로부터 선택되는 치환기로 임의로 치환된 5 또는 6원의 헤테로아릴(예를 들어, 피리디닐(예를 들어, 피리딘-4-일), 피리미디닐, 피리다지닐, 옥사졸릴, 또는 티아졸릴)이다.
전술한 구현예의 비 제한적인 예로서, 치환된 고리 B는
Figure pct01797
,
Figure pct01798
, 및
Figure pct01799
(예를 들어, R7은 시아노 또는 할로(예를 들어, 할로, 예컨대, F)임)로부터 선택된다.
화학식 AA-2의 일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct01800
이다.
이러한 특정 구현예에서, 인접한 원자 상의 R6 및 R7은, 이들을 연결하는 원자와 함께 독립적으로 C4-C7(예를 들어, C4 또는 C5) 탄소환 고리 또는 O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 7원의 복소환 고리를 형성하고, 탄소환 고리 또는 복소환 고리는 하이드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환된다. 예를 들어, 인접한 원자 상의 R6 및 R7은 이들을 연결하는 원자와 함께 독립적으로 C4-C7(예를 들어, C5) 탄소환 고리를 형성한다. 예를 들어, 치환된 고리 B는
Figure pct01801
,
Figure pct01802
,
Figure pct01803
,
Figure pct01804
, 또는
Figure pct01805
이다).
특정 구현예(치환된 고리 B가
Figure pct01806
로부터 선택되고; 인접한 원자 상의 R6 및 R7이 이들을 연결하는 원자와 함께 독립적으로 C4-C7(예를 들어, C4 또는 C5) 탄소환 고리 또는 O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 7원의 복소환 고리를 형성하는 경우(이때, 탄소환 고리 또는 복소환 고리는 하이드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환됨)에서,
나머지 R6은 C6-C10 아릴 또는 5 내지 10원의 헤테로아릴이고, 이들 각각은 하이드록시, 할로, CN, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, CONR8R9, 4 내지 6원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(4 내지 6원의 헤테로시클로알킬), NHCOC1-C6 알킬, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), NHCO(4 내지 6원의 헤테로시클로알킬), 및 NHCOC2-C6 알키닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
이러한 특정 구현예에서, 나머지 R6은 할로, CN, C1-C6 알킬, 및 C1-C6 알콕시로부터 선택되는 치환기로 임의로 치환된 C6-C10 아릴 또는 5 내지 10원의 헤테로아릴이다. 예를 들어, R6은 할로, CN, C1-C6 알킬, 및 C1-C6 알콕시로부터 선택되는 치환기로 임의로 치환된 5 또는 6원의 헤테로아릴(예를 들어, 피리디닐(예를 들어, 피리딘-4-일), 피리미디닐, 피리다지닐, 옥사졸릴, 또는 티아졸릴)이다.
전술한 구현예의 비 제한적인 예로서, 치환된 고리 B는
Figure pct01807
특정 구현예(치환된 고리 B가
Figure pct01808
인 경우)에서, 하나의 R6은 C6-C10 아릴 또는 5 내지 10원의 헤테로아릴이고, 이들 각각은 하이드록시, 할로, CN, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, CONR8R9, 4 내지 6원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(4 내지 6원의 헤테로시클로알킬), NHCOC1-C6 알킬, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), NHCO(4 내지 6원의 헤테로시클로알킬), 및 NHCOC2-C6 알키닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
이러한 특정 구현예에서, 하나의 R6은 할로, CN, C1-C6 알킬, 및 C1-C6 알콕시로부터 선택되는 치환기로 임의로 치환된 C6-C10 아릴 또는 5 내지 10원의 헤테로아릴이다. 예를 들어, R6은 할로, CN, C1-C6 알킬, 및 C1-C6 알콕시로부터 선택되는 치환기로 임의로 치환된 5 또는 6원의 헤테로아릴(예를 들어, 피리디닐(예를 들어, 피리딘-4-일), 피리미디닐, 피리다지닐, 옥사졸릴, 또는 티아졸릴)이다.
특정 구현예(치환된 고리 B가
Figure pct01809
이고; 하나의 R6은 C6-C10 아릴 또는 5 내지 10원의 헤테로아릴이고, 이들 각각은 하이드록시, 할로, CN, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, CONR8R9, 4 내지 6원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(4 내지 6원의 헤테로시클로알킬), NHCOC1-C6 알킬, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), NHCO(4 내지 6원의 헤테로시클로알킬), 및 NHCOC2-C6 알키닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 경우)에서,
나머지 R6 및 R7은 독립적으로 시아노, 할로, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, 및 C3-C7 시클로알킬로 구성된 군으로부터 선택된다.
전술한 구현예의 비 제한적인 예로서, B는
Figure pct01810
또는
Figure pct01811
이다.
화학식 AA-2의 일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct01812
또는
Figure pct01813
이다.
이러한 특정 구현예에서, 인접한 원자 상의 R6 및 R7은, 이들을 연결하는 원자와 함께 독립적으로 C4-C7(예를 들어, C4 또는 C5) 탄소환 고리 또는 O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 7원의 복소환 고리를 형성하고, 탄소환 고리 또는 복소환 고리는 하이드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환된다. 예를 들어, 인접한 원자 상의 R6 및 R7은 이들을 연결하는 원자와 함께 독립적으로 C4-C7(예를 들어, C5) 탄소환 고리를 형성한다. 예를 들어, 치환된 고리 B는
Figure pct01814
,
Figure pct01815
,
Figure pct01816
,
Figure pct01817
,
Figure pct01818
,
Figure pct01819
,
Figure pct01820
, 또는
Figure pct01821
이다).
특정 구현예(치환된 고리 B가
Figure pct01822
또는
Figure pct01823
이고; 인접한 원자 상의 R6 및 R7이 이들을 연결하는 원자와 함께 독립적으로 C4-C7(예를 들어, C4 또는 C5) 탄소환 고리 또는 O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 7원의 복소환 고리를 형성하는 경우(이때, 탄소환 고리 또는 복소환 고리는 하이드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환됨)에서,
나머지 R6은 C6-C10 아릴 또는 5 내지 10원의 헤테로아릴이고, 이들 각각은 하이드록시, 할로, CN, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, CONR8R9, 4 내지 6원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(4 내지 6원의 헤테로시클로알킬), NHCOC1-C6 알킬, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), NHCO(4 내지 6원의 헤테로시클로알킬), 및 NHCOC2-C6 알키닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
이러한 특정 구현예에서, 나머지 R6은 할로, CN, C1-C6 알킬, 및 C1-C6 알콕시로부터 선택되는 치환기로 임의로 치환된 C6-C10 아릴 또는 5 내지 10원의 헤테로아릴이다. 예를 들어, R6은 할로, CN, C1-C6 알킬, 및 C1-C6 알콕시로부터 선택되는 치환기로 임의로 치환된 5 또는 6원의 헤테로아릴(예를 들어, 피리디닐(예를 들어, 피리딘-4-일), 피리미디닐, 피리다지닐, 옥사졸릴, 또는 티아졸릴)이다.
전술한 구현예의 비 제한적인 예로서, 치환된 고리 B는
Figure pct01824
및
Figure pct01825
이다.
특정 구현예(치환된 고리 B가
Figure pct01826
또는
Figure pct01827
인 경우)에서, 하나의 R6은 C6-C10 아릴 또는 5 내지 10원의 헤테로아릴이고, 이들 각각은 하이드록시, 할로, CN, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, CONR8R9, 4 내지 6원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(4 내지 6원의 헤테로시클로알킬), NHCOC1-C6 알킬, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), NHCO(4 내지 6원의 헤테로시클로알킬), 및 NHCOC2-C6 알키닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
이러한 특정 구현예에서, 하나의 R6은 할로, CN, C1-C6 알킬, 및 C1-C6 알콕시로부터 선택되는 치환기로 임의로 치환된 C6-C10 아릴 또는 5 내지 10원의 헤테로아릴이다. 예를 들어, R6은 할로, CN, C1-C6 알킬, 및 C1-C6 알콕시로부터 선택되는 치환기로 임의로 치환된 5 또는 6원의 헤테로아릴(예를 들어, 피리디닐(예를 들어, 피리딘-4-일), 피리미디닐, 피리다지닐, 옥사졸릴, 또는 티아졸릴)이다.
특정 구현예(치환된 고리 B가
Figure pct01828
또는
Figure pct01829
이고; 하나의 R6은 C6-C10 아릴 또는 5 내지 10원의 헤테로아릴이고, 이들 각각은 하이드록시, 할로, CN, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, CONR8R9, 4 내지 6원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(4 내지 6원의 헤테로시클로알킬), NHCOC1-C6 알킬, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), NHCO(4 내지 6원의 헤테로시클로알킬), 및 NHCOC2-C6 알키닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 경우)에서,
나머지 R6 및 각각의 R7은 독립적으로 시아노, 할로, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, 및 C3-C7 시클로알킬로 구성된 군으로부터 선택된다.
전술한 구현예의 비 제한적인 예로서, B는
Figure pct01830
이다.
화학식 AA-2의 일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct01831
,
Figure pct01832
, 또는
Figure pct01833
이다.
이러한 특정 구현예에서, 인접한 원자 상의 R6 및 R7의 한 쌍은, 이들을 연결하는 원자와 함께 독립적으로 C4-C7(예를 들어, C4 또는 C5) 탄소환 고리 또는 O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 7원의 복소환 고리를 형성하고, 탄소환 고리 또는 복소환 고리는 하이드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환된다. 예를 들어, 인접한 원자 상의 R6 및 R7은 이들을 연결하는 원자와 함께 독립적으로 C4-C7(예를 들어, C5) 탄소환 고리를 형성한다. 예를 들어, 치환된 고리 B는
Figure pct01834
,
Figure pct01835
, 또는
Figure pct01836
이다
특정 구현예(치환된 고리 B가
Figure pct01837
,
Figure pct01838
, 또는
Figure pct01839
이고); 인접한 원자 상의 R6 및 R7의 한 쌍이 이들을 연결하는 원자와 함께 독립적으로 C4-C7(예를 들어, C4 또는 C5) 탄소환 고리 또는 O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 7원의 복소환 고리를 형성하는 경우(이때, 탄소환 고리 또는 복소환 고리는 하이드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환됨))에서,
나머지 R6은 C6-C10 아릴 또는 5 내지 10원의 헤테로아릴이고, 이들 각각은 하이드록시, 할로, CN, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, CONR8R9, 4 내지 6원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(4 내지 6원의 헤테로시클로알킬), NHCOC1-C6 알킬, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), NHCO(4 내지 6원의 헤테로시클로알킬), 및 NHCOC2-C6 알키닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
이러한 특정 구현예에서, 나머지 R6은 할로, CN, C1-C6 알킬, 및 C1-C6 알콕시로부터 선택되는 치환기로 임의로 치환된 C6-C10 아릴 또는 5 내지 10원의 헤테로아릴이다. 예를 들어, R6은 할로, CN, C1-C6 알킬, 및 C1-C6 알콕시로부터 선택되는 치환기로 임의로 치환된 5 또는 6원의 헤테로아릴(예를 들어, 피리디닐(예를 들어, 피리딘-4-일), 피리미디닐, 피리다지닐, 옥사졸릴, 또는 티아졸릴)이다.
전술한 구현예의 비 제한적인 예로서, 치환된 고리 B는
Figure pct01840
,
Figure pct01841
, 및
Figure pct01842
(예를 들어, R7은 시아노 또는 할로(예를 들어, 할로, 예컨대, F)임)로부터 선택된다.
화학식 AA-3의 일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct01843
이다.
이러한 특정 구현예에서, 인접한 원자 상의 R6 및 R7은, 이들을 연결하는 원자와 함께 독립적으로 C4-C7(예를 들어, C4 또는 C5) 탄소환 고리 또는 O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 7원의 복소환 고리를 형성하고, 탄소환 고리 또는 복소환 고리는 하이드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환된다. 예를 들어, 인접한 원자 상의 R6 및 R7은 이들을 연결하는 원자와 함께 독립적으로 C4-C7(예를 들어, C5) 탄소환 고리를 형성한다. 예를 들어, 치환된 고리 B는
Figure pct01844
,
Figure pct01845
,
Figure pct01846
,
Figure pct01847
, 또는
Figure pct01848
이다).
특정 구현예(치환된 고리 B가
Figure pct01849
로부터 선택되고; 인접한 원자 상의 R6 및 R7이 이들을 연결하는 원자와 함께 독립적으로 C4-C7(예를 들어, C4 또는 C5) 탄소환 고리 또는 O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 7원의 복소환 고리를 형성하는 경우(이때, 탄소환 고리 또는 복소환 고리는 하이드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환됨)에서,
나머지 R6은 C6-C10 아릴 또는 5 내지 10원의 헤테로아릴이고, 이들 각각은 하이드록시, 할로, CN, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, CONR8R9, 4 내지 6원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(4 내지 6원의 헤테로시클로알킬), NHCOC1-C6 알킬, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), NHCO(4 내지 6원의 헤테로시클로알킬), 및 NHCOC2-C6 알키닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
이러한 특정 구현예에서, 나머지 R6은 할로, CN, C1-C6 알킬, 및 C1-C6 알콕시로부터 선택되는 치환기로 임의로 치환된 C6-C10 아릴 또는 5 내지 10원의 헤테로아릴이다. 예를 들어, R6은 할로, CN, C1-C6 알킬, 및 C1-C6 알콕시로부터 선택되는 치환기로 임의로 치환된 5 또는 6원의 헤테로아릴(예를 들어, 피리디닐(예를 들어, 피리딘-4-일), 피리미디닐, 피리다지닐, 옥사졸릴, 또는 티아졸릴)이다.
전술한 구현예의 비 제한적인 예로서, 치환된 고리 B는
Figure pct01850
,
Figure pct01851
,
Figure pct01852
,
Figure pct01853
,
Figure pct01854
,
Figure pct01855
,
Figure pct01856
,
Figure pct01857
,
Figure pct01858
,
Figure pct01859
,
Figure pct01860
,
Figure pct01861
,
Figure pct01862
,
Figure pct01863
,
Figure pct01864
,
Figure pct01865
,
Figure pct01866
,
Figure pct01867
,
Figure pct01868
, 및
Figure pct01869
으로부터 선택된다.
특정 구현예(치환된 고리 B가
Figure pct01870
인 경우)에서, 하나의 R6은 C6-C10 아릴 또는 5 내지 10원의 헤테로아릴이고, 이들 각각은 하이드록시, 할로, CN, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, CONR8R9, 4 내지 6원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(4 내지 6원의 헤테로시클로알킬), NHCOC1-C6 알킬, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), NHCO(4 내지 6원의 헤테로시클로알킬), 및 NHCOC2-C6 알키닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
이러한 특정 구현예에서, 하나의 R6은 할로, CN, C1-C6 알킬, 및 C1-C6 알콕시로부터 선택되는 치환기로 임의로 치환된 C6-C10 아릴 또는 5 내지 10원의 헤테로아릴이다. 예를 들어, R6은 할로, CN, C1-C6 알킬, 및 C1-C6 알콕시로부터 선택되는 치환기로 임의로 치환된 5 또는 6원의 헤테로아릴(예를 들어, 피리디닐(예를 들어, 피리딘-4-일), 피리미디닐, 피리다지닐, 옥사졸릴, 또는 티아졸릴)이다.
특정 구현예(치환된 고리 B가
Figure pct01871
이고; 하나의 R6은 C6-C10 아릴 또는 5 내지 10원의 헤테로아릴이고, 이들 각각은 하이드록시, 할로, CN, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, CONR8R9, 4 내지 6원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(4 내지 6원의 헤테로시클로알킬), NHCOC1-C6 알킬, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), NHCO(4 내지 6원의 헤테로시클로알킬), 및 NHCOC2-C6 알키닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 경우)에서,
나머지 R6 및 R7은 독립적으로 시아노, 할로, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, 및 C3-C7 시클로알킬로 구성된 군으로부터 선택된다.
전술한 구현예의 비 제한적인 예로서, B는
Figure pct01872
또는
Figure pct01873
이다.
화학식 AA-3의 일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct01874
또는
Figure pct01875
이다.
이러한 특정 구현예에서, 인접한 원자 상의 R6 및 R7은, 이들을 연결하는 원자와 함께 독립적으로 C4-C7(예를 들어, C4 또는 C5) 탄소환 고리 또는 O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 7원의 복소환 고리를 형성하고, 탄소환 고리 또는 복소환 고리는 하이드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환된다. 예를 들어, 인접한 원자 상의 R6 및 R7은 이들을 연결하는 원자와 함께 독립적으로 C4-C7(예를 들어, C5) 탄소환 고리를 형성한다. 예를 들어, 치환된 고리 B는
Figure pct01876
,
Figure pct01877
,
Figure pct01878
,
Figure pct01879
,
Figure pct01880
,
Figure pct01881
,
Figure pct01882
, 또는
Figure pct01883
이다).
특정 구현예(치환된 고리 B가
Figure pct01884
또는
Figure pct01885
이고; 인접한 원자 상의 R6 및 R7이 이들을 연결하는 원자와 함께 독립적으로 C4-C7(예를 들어, C4 또는 C5) 탄소환 고리 또는 O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 7원의 복소환 고리를 형성하는 경우(이때, 탄소환 고리 또는 복소환 고리는 하이드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환됨)에서,
나머지 R6은 C6-C10 아릴 또는 5 내지 10원의 헤테로아릴이고, 이들 각각은 하이드록시, 할로, CN, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, CONR8R9, 4 내지 6원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(4 내지 6원의 헤테로시클로알킬), NHCOC1-C6 알킬, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), NHCO(4 내지 6원의 헤테로시클로알킬), 및 NHCOC2-C6 알키닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
이러한 특정 구현예에서, 나머지 R6은 할로, CN, C1-C6 알킬, 및 C1-C6 알콕시로부터 선택되는 치환기로 임의로 치환된 C6-C10 아릴 또는 5 내지 10원의 헤테로아릴이다. 예를 들어, R6은 할로, CN, C1-C6 알킬, 및 C1-C6 알콕시로부터 선택되는 치환기로 임의로 치환된 5 또는 6원의 헤테로아릴(예를 들어, 피리디닐(예를 들어, 피리딘-4-일), 피리미디닐, 피리다지닐, 옥사졸릴, 또는 티아졸릴)이다.
전술한 구현예의 비 제한적인 예로서, 치환된 고리 B는
Figure pct01886
및
Figure pct01887
으로부터 선택된다.
특정 구현예(치환된 고리 B가
Figure pct01888
또는
Figure pct01889
인 경우)에서, 하나의 R6은 C6-C10 아릴 또는 5 내지 10원의 헤테로아릴이고, 이들 각각은 하이드록시, 할로, CN, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, CONR8R9, 4 내지 6원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(4 내지 6원의 헤테로시클로알킬), NHCOC1-C6 알킬, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), NHCO(4 내지 6원의 헤테로시클로알킬), 및 NHCOC2-C6 알키닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
이러한 특정 구현예에서, 하나의 R6은 할로, CN, C1-C6 알킬, 및 C1-C6 알콕시로부터 선택되는 치환기로 임의로 치환된 C6-C10 아릴 또는 5 내지 10원의 헤테로아릴이다. 예를 들어, R6은 할로, CN, C1-C6 알킬, 및 C1-C6 알콕시로부터 선택되는 치환기로 임의로 치환된 5 또는 6원의 헤테로아릴(예를 들어, 피리디닐(예를 들어, 피리딘-4-일), 피리미디닐, 피리다지닐, 옥사졸릴, 또는 티아졸릴)이다.
특정 구현예(치환된 고리 B가
Figure pct01890
또는
Figure pct01891
이고; 하나의 R6은 C6-C10 아릴 또는 5 내지 10원의 헤테로아릴이고, 이들 각각은 하이드록시, 할로, CN, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, CONR8R9, 4 내지 6원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(4 내지 6원의 헤테로시클로알킬), NHCOC1-C6 알킬, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), NHCO(4 내지 6원의 헤테로시클로알킬), 및 NHCOC2-C6 알키닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 경우)에서,
나머지 R6 및 각각의 R7은 독립적으로 시아노, 할로, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, 및 C3-C7 시클로알킬로 구성된 군으로부터 선택된다.
전술한 구현예의 비 제한적인 예로서, B는
Figure pct01892
이다.
화학식 AA-3의 일부 구현예에서, 치환된 고리 B는
Figure pct01893
,
Figure pct01894
, 또는
Figure pct01895
이다.
이러한 특정 구현예에서, 인접한 원자 상의 R6 및 R7의 한 쌍은, 이들을 연결하는 원자와 함께 독립적으로 C4-C7(예를 들어, C4 또는 C5) 탄소환 고리 또는 O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 7원의 복소환 고리를 형성하고, 탄소환 고리 또는 복소환 고리는 하이드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환된다. 예를 들어, 인접한 원자 상의 R6 및 R7은 이들을 연결하는 원자와 함께 독립적으로 C4-C7(예를 들어, C5) 탄소환 고리를 형성한다. 예를 들어, 치환된 고리 B는
Figure pct01896
,
Figure pct01897
, 또는
Figure pct01898
이다
특정 구현예(치환된 고리 B가
Figure pct01899
,
Figure pct01900
, 또는
Figure pct01901
이고); 인접한 원자 상의 R6 및 R7의 한 쌍이 이들을 연결하는 원자와 함께 독립적으로 C4-C7(예를 들어, C4 또는 C5) 탄소환 고리 또는 O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 7원의 복소환 고리를 형성하는 경우(이때, 탄소환 고리 또는 복소환 고리는 하이드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환됨))에서,
나머지 R6은 C6-C10 아릴 또는 5 내지 10원의 헤테로아릴이고, 이들 각각은 하이드록시, 할로, CN, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, CONR8R9, 4 내지 6원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(4 내지 6원의 헤테로시클로알킬), NHCOC1-C6 알킬, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), NHCO(4 내지 6원의 헤테로시클로알킬), 및 NHCOC2-C6 알키닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
이러한 특정 구현예에서, 나머지 R6은 할로, CN, C1-C6 알킬, 및 C1-C6 알콕시로부터 선택되는 치환기로 임의로 치환된 C6-C10 아릴 또는 5 내지 10원의 헤테로아릴이다. 예를 들어, R6은 할로, CN, C1-C6 알킬, 및 C1-C6 알콕시로부터 선택되는 치환기로 임의로 치환된 5 또는 6원의 헤테로아릴(예를 들어, 피리디닐(예를 들어, 피리딘-4-일), 피리미디닐, 피리다지닐, 옥사졸릴, 또는 티아졸릴)이다.
전술한 구현예의 비 제한적인 예로서, 치환된 고리 B는
Figure pct01902
,
Figure pct01903
, 및
Figure pct01904
(예를 들어, R7은 시아노 또는 할로(예를 들어, 할로, 예컨대, F)임)로부터 선택된다.
화학식 AA-4의 일부 구현예에서, 치환된 고리 B'은
Figure pct01905
또는
Figure pct01906
이다.
이러한 특정 구현예에서, 인접한 원자 상의 R6 및 R7은, 이들을 연결하는 원자와 함께 독립적으로 C4-C7(예를 들어, C4 또는 C5) 탄소환 고리 또는 O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 7원의 복소환 고리를 형성하고, 탄소환 고리 또는 복소환 고리는 하이드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환된다. 예를 들어, 인접한 원자 상의 R6 및 R7은 이들을 연결하는 원자와 함께 독립적으로 C4-C7(예를 들어, C5) 탄소환 고리를 형성한다. 예를 들어, 치환된 고리 B'은
Figure pct01907
,
Figure pct01908
,
Figure pct01909
,
Figure pct01910
,
Figure pct01911
,
Figure pct01912
,
Figure pct01913
, 또는
Figure pct01914
이다).
특정 구현예(치환된 고리 B'이
Figure pct01915
또는
Figure pct01916
이고; 인접한 원자 상의 R6 및 R7이 이들을 연결하는 원자와 함께 독립적으로 C4-C7(예를 들어, C4 또는 C5) 탄소환 고리 또는 O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 7원의 복소환 고리를 형성하는 경우(이때, 탄소환 고리 또는 복소환 고리는 하이드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환됨)에서,
나머지 R6은 C6-C10 아릴 또는 5 내지 10원의 헤테로아릴이고, 이들 각각은 하이드록시, 할로, CN, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, CONR8R9, 4 내지 6원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(4 내지 6원의 헤테로시클로알킬), NHCOC1-C6 알킬, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), NHCO(4 내지 6원의 헤테로시클로알킬), 및 NHCOC2-C6 알키닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
이러한 특정 구현예에서, 나머지 R6은 할로, CN, C1-C6 알킬, 및 C1-C6 알콕시로부터 선택되는 치환기로 임의로 치환된 C6-C10 아릴 또는 5 내지 10원의 헤테로아릴이다. 예를 들어, R6은 할로, CN, C1-C6 알킬, 및 C1-C6 알콕시로부터 선택되는 치환기로 임의로 치환된 5 또는 6원의 헤테로아릴(예를 들어, 피리디닐(예를 들어, 피리딘-4-일), 피리미디닐, 피리다지닐, 옥사졸릴, 또는 티아졸릴)이다.
전술한 구현예의 비 제한적인 예로서, 치환된 고리 B'은
Figure pct01917
및
Figure pct01918
으로부터 선택된다.
특정 구현예(치환된 고리 B'이
Figure pct01919
또는
Figure pct01920
인 경우)에서, 하나의 R6은 C6-C10 아릴 또는 5 내지 10원의 헤테로아릴이고, 이들 각각은 하이드록시, 할로, CN, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, CONR8R9, 4 내지 6원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(4 내지 6원의 헤테로시클로알킬), NHCOC1-C6 알킬, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), NHCO(4 내지 6원의 헤테로시클로알킬), 및 NHCOC2-C6 알키닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
이러한 특정 구현예에서, 하나의 R6은 할로, CN, C1-C6 알킬, 및 C1-C6 알콕시로부터 선택되는 치환기로 임의로 치환된 C6-C10 아릴 또는 5 내지 10원의 헤테로아릴이다. 예를 들어, R6은 할로, CN, C1-C6 알킬, 및 C1-C6 알콕시로부터 선택되는 치환기로 임의로 치환된 5 또는 6원의 헤테로아릴(예를 들어, 피리디닐(예를 들어, 피리딘-4-일), 피리미디닐, 피리다지닐, 옥사졸릴, 또는 티아졸릴)이다.
특정 구현예(치환된 고리 B'이
Figure pct01921
또는
Figure pct01922
이고; 하나의 R6은 C6-C10 아릴 또는 5 내지 10원의 헤테로아릴이고, 이들 각각은 하이드록시, 할로, CN, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, CONR8R9, 4 내지 6원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(4 내지 6원의 헤테로시클로알킬), NHCOC1-C6 알킬, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), NHCO(4 내지 6원의 헤테로시클로알킬), 및 NHCOC2-C6 알키닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 경우)에서,
나머지 R6 및 각각의 R7은 독립적으로 시아노, 할로, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, 및 C3-C7 시클로알킬로 구성된 군으로부터 선택된다.
전술한 구현예의 비 제한적인 예로서, B는
Figure pct01923
이다.
화학식 AA-4의 일부 구현예에서, 치환된 고리 B'은
Figure pct01924
,
Figure pct01925
, 또는
Figure pct01926
이다.
이러한 특정 구현예에서, 인접한 원자 상의 R6 및 R7의 한 쌍은, 이들을 연결하는 원자와 함께 독립적으로 C4-C7(예를 들어, C4 또는 C5) 탄소환 고리 또는 O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 7원의 복소환 고리를 형성하고, 탄소환 고리 또는 복소환 고리는 하이드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환된다. 예를 들어, 인접한 원자 상의 R6 및 R7은 이들을 연결하는 원자와 함께 독립적으로 C4-C7(예를 들어, C5) 탄소환 고리를 형성한다. 예를 들어, 치환된 고리 B'은
Figure pct01927
,
Figure pct01928
, 또는
Figure pct01929
이다
특정 구현예(치환된 고리 B'이
Figure pct01930
,
Figure pct01931
, 또는
Figure pct01932
이고); 인접한 원자 상의 R6 및 R7의 한 쌍이 이들을 연결하는 원자와 함께 독립적으로 C4-C7(예를 들어, C4 또는 C5) 탄소환 고리 또는 O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 7원의 복소환 고리를 형성하는 경우(이때, 탄소환 고리 또는 복소환 고리는 하이드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환됨))에서,
나머지 R6은 C6-C10 아릴 또는 5 내지 10원의 헤테로아릴이고, 이들 각각은 하이드록시, 할로, CN, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, CONR8R9, 4 내지 6원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(4 내지 6원의 헤테로시클로알킬), NHCOC1-C6 알킬, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), NHCO(4 내지 6원의 헤테로시클로알킬), 및 NHCOC2-C6 알키닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
이러한 특정 구현예에서, 나머지 R6은 할로, CN, C1-C6 알킬, 및 C1-C6 알콕시로부터 선택되는 치환기로 임의로 치환된 C6-C10 아릴 또는 5 내지 10원의 헤테로아릴이다. 예를 들어, R6은 할로, CN, C1-C6 알킬, 및 C1-C6 알콕시로부터 선택되는 치환기로 임의로 치환된 5 또는 6원의 헤테로아릴(예를 들어, 피리디닐(예를 들어, 피리딘-4-일), 피리미디닐, 피리다지닐, 옥사졸릴, 또는 티아졸릴)이다.
전술한 구현예의 비 제한적인 예로서, 치환된 고리 B'은
Figure pct01933
,
Figure pct01934
, 및
Figure pct01935
(예를 들어, R7은 시아노 또는 할로(예를 들어, 할로, 예컨대, F)임)로부터 선택된다.
화학식 AA-5의 일부 구현예에서, 치환된 고리 B"은
Figure pct01936
이다.
이러한 특정 구현예에서, 인접한 원자 상의 R6' 및 R7'은, 이들을 연결하는 원자와 함께 독립적으로 C4-C7(예를 들어, C4 또는 C5) 탄소환 고리 또는 O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 7원의 복소환 고리를 형성하고, 탄소환 고리 또는 복소환 고리는 하이드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환된다. 예를 들어, 인접한 원자 상의 R6' 및 R7'은 이들을 연결하는 원자와 함께 독립적으로 C4-C7(예를 들어, C5) 탄소환 고리를 형성한다. 예를 들어, 치환된 고리 B"은
Figure pct01937
,
Figure pct01938
,
Figure pct01939
,
Figure pct01940
, 또는
Figure pct01941
이다).
특정 구현예(치환된 고리 B"이
Figure pct01942
로부터 선택되고; 인접한 원자 상의 R6' 및 R7'이 이들을 연결하는 원자와 함께 독립적으로 C4-C7(예를 들어, C4 또는 C5) 탄소환 고리 또는 O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 7원의 복소환 고리를 형성하는 경우(이때, 탄소환 고리 또는 복소환 고리는 하이드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환됨)에서,
나머지 R6'은 C6-C10 아릴 또는 5 내지 10원의 헤테로아릴이고, 이들 각각은 하이드록시, 할로, CN, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, CONR8R9, 4 내지 6원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(4 내지 6원의 헤테로시클로알킬), NHCOC1-C6 알킬, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), NHCO(4 내지 6원의 헤테로시클로알킬), 및 NHCOC2-C6 알키닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
이러한 특정 구현예에서, 나머지 R6'은 할로, CN, C1-C6 알킬, 및 C1-C6 알콕시로부터 선택되는 치환기로 임의로 치환된 C6-C10 아릴 또는 5 내지 10원의 헤테로아릴이다. 예를 들어, R6'은 할로, CN, C1-C6 알킬, 및 C1-C6 알콕시로부터 선택되는 치환기로 임의로 치환된 5 또는 6원의 헤테로아릴(예를 들어, 피리디닐(예를 들어, 피리딘-4-일), 피리미디닐, 피리다지닐, 옥사졸릴, 또는 티아졸릴)이다.
전술한 구현예의 비 제한적인 예로서, 치환된 고리 B"은
Figure pct01943
,
Figure pct01944
,
Figure pct01945
,
Figure pct01946
,
Figure pct01947
,
Figure pct01948
,
Figure pct01949
,
Figure pct01950
,
Figure pct01951
,
Figure pct01952
,
Figure pct01953
,
Figure pct01954
,
Figure pct01955
,
Figure pct01956
,
Figure pct01957
,
Figure pct01958
,
Figure pct01959
,
Figure pct01960
,
Figure pct01961
, 및
Figure pct01962
으로부터 선택된다.
특정 구현예(치환된 고리 B"이
Figure pct01963
인 경우)에서, 하나의 R6'은 C6-C10 아릴 또는 5 내지 10원의 헤테로아릴이고, 이들 각각은 하이드록시, 할로, CN, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, CONR8R9, 4 내지 6원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(4 내지 6원의 헤테로시클로알킬), NHCOC1-C6 알킬, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), NHCO(4 내지 6원의 헤테로시클로알킬), 및 NHCOC2-C6 알키닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
이러한 특정 구현예에서, 하나의 R6'은 할로, CN, C1-C6 알킬, 및 C1-C6 알콕시로부터 선택되는 치환기로 임의로 치환된 C6-C10 아릴 또는 5 내지 10원의 헤테로아릴이다. 예를 들어, R6'은 할로, CN, C1-C6 알킬, 및 C1-C6 알콕시로부터 선택되는 치환기로 임의로 치환된 5 또는 6원의 헤테로아릴(예를 들어, 피리디닐(예를 들어, 피리딘-4-일), 피리미디닐, 피리다지닐, 옥사졸릴, 또는 티아졸릴)이다.
특정 구현예(치환된 고리 B"이
Figure pct01964
이고; 하나의 R6'은 C6-C10 아릴 또는 5 내지 10원의 헤테로아릴이고, 이들 각각은 하이드록시, 할로, CN, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, CONR8R9, 4 내지 6원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(4 내지 6원의 헤테로시클로알킬), NHCOC1-C6 알킬, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), NHCO(4 내지 6원의 헤테로시클로알킬), 및 NHCOC2-C6 알키닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 경우)에서,
나머지 R6' 및 R7'은 독립적으로 CN, 할로, 비 분지 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, 및 C3-C7 시클로알킬로 구성된 군으로부터 선택된다.
전술한 구현예의 비 제한적인 예로서, B"은
Figure pct01965
또는
Figure pct01966
이다.
일부 구현예에서, 화학식 AA의 화합물은 화학식 BB의 화합물이다:
[화학식 BB]
Figure pct01967
여기서
X1은 CH, CR1, CR2, N, NH, NR1, NR2, 및 S로부터 선택되고;
X2는 CH, CR1, CR2, N, NH, NR1, NR2, 및 S로부터 선택되고;
X3은 CH, CR1, CR2, N, NH, NR1, NR2, 및 S로부터 선택되고;
X4는 CH, CR1, CR2, N, NH, NR1, NR2, 및 S로부터 선택되고;
Figure pct01968
는 방향족이고 중성 전하를 띠고;
X1, X2, X3, 및 X4는 집합적으로 0 내지 2개의 R1 및 0 내지 2개의 R2를 포함하며, 여기서 R1 및 R2의 합은 0 내지 3이고;
o는 1 또는 2이고, p는 1 또는 2이고, 여기서, o와 p의 합은 3 또는 4이고;
R1, R2, R6, 및 R7은 본원에서 이전에 정의된 바와 같다.
화학식 BB의 일부 구현예에서, X1은 CR1 또는 CR2이다.
화학식 BB의 일부 구현예에서, X1은 CH이다.
화학식 BB의 일부 구현예에서, X2는 N이다.
화학식 BB의 일부 구현예에서, X2는 CH이다.
화학식 BB의 일부 구현예에서, X2는 CR1 또는 CR2이다.
화학식 BB의 일부 구현예에서, X3은 CR1 또는 CR2이다.
화학식 BB의 일부 구현예에서, X3은 NR1 또는 NR2이다.
화학식 BB의 일부 구현예에서, X4는 N이다.
화학식 BB의 일부 구현예에서, X4는 S이다.
화학식 BB의 일부 구현예에서, X1은 CR1, X2는 CR1, X3은 NR2, X4는 N이다.
화학식 BB-1의 일부 구현예에서, X1은 CR1, X2는 CH, X3은 NR2, X4는 N이다.
화학식 BB-1의 일부 구현예에서, X1은 CH, X2는 CR1, X3은 NR2, X4는 N이다.
화학식 BB의 일부 구현예에서, X1은 CR1, X2는 N, X3은 CR2, X4는 S이다.
화학식 BB의 일부 구현예에서, X1은 CH, X2는 N, X3은 CR2, X4는 S이다.
화학식 BB의 일부 구현예에서, X1은 S, X2는 CR1, X3은 CR2, X4는 CR1이다.
화학식 BB의 일부 구현예에서, X1은 S, X2는 CR1, X3은 CH, X4는 CR2이다.
화학식 BB의 일부 구현예에서, X1은 CR1, X2는 NR2, X3은 N, X4는 CR1이다.
화학식 BB의 일부 구현예에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 할로, 및 C(O)R13(예를 들어, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 및 할로)로부터 선택되고,
C1-C6 알킬은 하이드록시 또는 R15(예를 들어, 하이드록실)로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되거나;
또는 인접한 원자 상의 R1과 R2의 한 쌍은 이들을 연결하는 원자와 함께 독립적으로 적어도 하나의 단환 5 내지 12원의 복소환 고리를 형성하고, 이때,
a) 각각의 인접한 원자가 탄소 원자인 경우, 복소환 고리는 1개의 산소 원자를 포함하고;
b) 인접한 원자 중 하나 또는 둘 다가 질소 원자인 경우, 복소환 고리는 (R1 및/또는 R2에 부착된 전술한 질소 원자 이외에) 0 내지 1개의 산소 원자를 포함하고,
복소환 고리는 하이드록시, C1-C6 알콕시, 및 NR8R9로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 선택된다.
화학식 BB의 일부 구현예에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 메틸, 에틸, 이소프로필, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 1,2-디하이드록시-2-프로필, 2-하이드록시-2-프로필, 2-하이드록시에틸, 1,2,3-트리하이드록시-2-프로필, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로, 및 아세틸(예를 들어, 메틸, 에틸, 이소프로필, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 1,2-디하이드록시-2-프로필, 2-하이드록시-2-프로필, 2-하이드록시에틸, 1,2,3-트리하이드록시-2-프로필, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 및 플루오로)로부터 선택되거나,
또는 인접한 원자 상의 R1과 R2의 한 쌍은 이들을 연결하는 원자와 함께 독립적으로 적어도 하나의 단환 6원의 복소환 고리를 형성하고, 이때,
a) 각각의 인접한 원자가 탄소 원자인 경우, 복소환 고리는 1개의 산소 원자를 포함하고;
b) 인접한 원자 중 하나 또는 둘 다가 질소 원자인 경우, 복소환 고리는 (R1 및/또는 R2에 부착된 전술한 질소 원자 이외에) 0 내지 1개의 산소 원자를 포함하고,
복소환 고리는 하이드록시, 메톡시, 및 메틸아미노로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 선택된다.
화학식 BB의 일부 구현예에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 메틸, 에틸, 이소프로필, 1,2-디하이드록시-2-프로필, 2-하이드록시-2-프로필, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 및 플루오로로부터 선택된다.
화학식 BB의 일부 구현예에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 에틸, 1,2-디하이드록시-2-프로필, 및 플루오로로부터 선택된다.
화학식 BB의 일부 구현예에서, o는 1이고, p는 2이다.
화학식 BB의 일부 구현예에서, o는 2이고, p는 1이다.
화학식 BB의 일부 구현예에서, o는 2이고, p는 2이다.
화학식 BB의 일부 구현예에서, R6 및 R7은 각각 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C6-C10 아릴, CO2C1-C6 알킬, 및 C3-C10 시클로알킬로부터 선택되고,
R6 및 R7은 각각 할로 및 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되거나;
또는 인접한 원자 상의 R6과 R7의 적어도 한 쌍은 이들을 연결하는 원자와 함께 독립적으로 적어도 하나의 C4-C8 탄소환 고리를 형성하고, 탄소환 고리는 하이드록시, 옥소, 및 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환된다.
화학식 BB의 일부 구현예에서, R6 및 R7은 각각 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, CO2C1-C6 알킬, 및 C3-C10 시클로알킬로부터 선택되고,
R6 및 R7은 각각 할로 및 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되거나;
또는 인접한 원자 상의 R6과 R7의 적어도 한 쌍은 이들을 연결하는 원자와 함께 독립적으로 적어도 하나의 C4-C8 탄소환 고리를 형성하고, 탄소환 고리는 하이드록시, 옥소, 및 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환된다.
화학식 BB의 일부 구현예에서, R6 및 R7은 각각 독립적으로 메틸, 에틸, 이소프로필, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 페닐, CO2Et, 및 시클로프로필로부터 선택되고,
R6 및 R7은 각각 플루오로 및 메틸로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되거나;
또는 인접한 원자 상의 R6과 R7의 적어도 한 쌍은 이들을 연결하는 원자와 함께 독립적으로 적어도 하나의 C5 탄소환 고리를 형성하고, 탄소환 고리는 하이드록시, 옥소, 및 메틸로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환된다.
화학식 BB의 일부 구현예에서, R6 및 R7은 각각 독립적으로 메틸, 에틸, 이소프로필, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 및 시클로프로필로부터 선택되거나;
또는 인접한 원자 상의 R6과 R7의 적어도 한 쌍은 이들을 연결하는 원자와 함께 독립적으로 적어도 하나의 C5 탄소환 고리를 형성하고, 탄소환 고리는 하나 이상의 메틸로 임의로 독립적으로 치환된다.
화학식 BB의 일부 구현예에서, R6 및 R7은 각각 독립적으로 메틸 및 트리플루오로메틸로부터 선택되거나;
또는 인접한 원자 상의 R6과 R7의 적어도 한 쌍은 이들을 연결하는 원자와 함께 독립적으로 적어도 하나의 C5 탄소환 고리를 형성하고, 탄소환 고리는 하나 이상의 메틸로 임의로 독립적으로 치환된다.
일부 구현예에서, 화학식 AA의 화합물은 화학식 BB-1의 화합물이다:
[화학식 BB-1]
Figure pct01969
여기서
J1 및 J2는 각각 독립적으로 -CH2-,
Figure pct01970
, -CHR-, -C(=O)-, 및 -CR2-로 구성된 군으로부터 선택되고;
각각의 R은 하이드록시 및 C1-C6알킬로부터 독립적으로 선택되고;
o는 0 또는 1이고, p는 0 또는 1이고, 여기서, o와 p의 합은 1 또는 2이고;
X1은 CH 및 CR1로부터 선택되고;
X2, X3, X4, R6, 및 R7은 본원에서 이전에 정의된 바와 같다.
화학식 BB-1의 일부 구현예에서, X1은 CH이다.
화학식 BB-1의 일부 구현예에서, X1은 CR1이다.
화학식 BB-1의 일부 구현예에서, X2는 N이다.
화학식 BB-1의 일부 구현예에서, X2는 CH이다.
화학식 BB-1의 일부 구현예에서, X2는 CR1 또는 CR2이다.
화학식 BB-1의 일부 구현예에서, X3은 CR1 또는 CR2이다.
화학식 BB-1의 일부 구현예에서, X3은 NR1 또는 NR2이다.
화학식 BB-1의 일부 구현예에서, X4는 N이다.
화학식 BB-1의 일부 구현예에서, X4는 S이다.
화학식 BB-1의 일부 구현예에서, X1은 CR1, X2는 CR1, X3은 NR2, X4는 N이다.
화학식 BB-1의 일부 구현예에서, X1은 CR1, X2는 CH, X3은 NR2, X4는 N이다.
화학식 BB-1의 일부 구현예에서, X1은 CH, X2는 CR1, X3은 NR2, X4는 N이다.
화학식 BB의 일부 구현예에서, X1은 CR1, X2는 N, X3은 CR2, X4는 S이다.
화학식 BB-1의 일부 구현예에서, X1은 CH, X2는 N, X3은 CR2, X4는 S이다.
화학식 BB-1의 일부 구현예에서, X1은 S, X2는 CR1, X3은 CR2, X4는 CR1이다.
화학식 BB의 일부 구현예에서, X1은 S, X2는 CR1, X3은 CH, X4는 CR2이다.
화학식 BB-1의 일부 구현예에서, X1은 CR1, X2는 NR2, X3은 N, X4는 CR1이다.
화학식 BB-1의 일부 구현예에서, R1 및 R2는 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 할로, 및 C(O)R13(예를 들어, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 및 할로)(여기서 C1-C6 알킬은 각각 독립적으로 하이드록실 또는 R15(예를 들어, 하이드록실)로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환됨)로부터 선택되거나;
또는 인접한 원자 상의 R1과 R2의 한 쌍은 이들을 연결하는 원자와 함께 독립적으로 적어도 하나의 단환 5 내지 12원의 복소환 고리를 형성하고, 이때,
a) 각각의 인접한 원자가 탄소 원자인 경우, 복소환 고리는 1개의 산소 원자를 포함하고;
b) 인접한 원자 중 하나 또는 둘 다가 질소 원자인 경우, 복소환 고리는 (R1 및/또는 R2에 부착된 전술한 질소 원자 이외에) 0 내지 1개의 산소 원자를 포함하고,
복소환 고리는 하이드록시, C1-C6 알콕시, 및 NR8R9로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 선택된다.
화학식 BB-1의 일부 구현예에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 메틸, 에틸, 이소프로필, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 1,2-디하이드록시-2-프로필, 2-하이드록시-2-프로필, 2-하이드록시에틸, 1,2,3-트리하이드록시-2-프로필, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로, 및 아세틸(예를 들어, 메틸, 에틸, 이소프로필, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 1,2-디하이드록시-2-프로필, 2-하이드록시-2-프로필, 2-하이드록시에틸, 1,2,3-트리하이드록시-2-프로필, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 및 플루오로)로부터 선택되거나,
또는 인접한 원자 상의 R1과 R2의 한 쌍은 이들을 연결하는 원자와 함께 독립적으로 적어도 하나의 단환 6원의 복소환 고리를 형성하고, 이때,
a) 각각의 인접한 원자가 탄소 원자인 경우, 복소환 고리는 1개의 산소 원자를 포함하고;
b) 인접한 원자 중 하나 또는 둘 다가 질소 원자인 경우, 복소환 고리는 (R1 및/또는 R2에 부착된 전술한 질소 원자 이외에) 0 내지 1개의 산소 원자를 포함하고,
복소환 고리는 하이드록시, 메톡시, 및 메틸아미노로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 선택된다.
화학식 BB-1의 일부 구현예에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 메틸, 에틸, 이소프로필, 1,2-디하이드록시-2-프로필, 2-하이드록시-2-프로필, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 및 플루오로로부터 선택된다.
화학식 BB-1의 일부 구현예에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 에틸, 1,2-디하이드록시-2-프로필, 및 플루오로로부터 선택된다.
화학식 BB-1의 일부 구현예에서, o는 1이고, p는 0이다.
화학식 BB-1의 일부 구현예에서, o는 0이고, p는 1이다.
화학식 BB-1의 일부 구현예에서, o는 1이고, p는 1이다.
화학식 BB-1의 일부 구현예에서, R6 및 R7은 각각 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C6-C10 아릴, CO2C1-C6 알킬, 및 C3-C10 시클로알킬로부터 선택되고,
R6 및 R7은 각각 할로 및 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되거나;
또는 인접한 원자 상의 R6과 R7의 적어도 한 쌍은 이들을 연결하는 원자와 함께 독립적으로 적어도 하나의 C4-C8 탄소환 고리를 형성하고, 탄소환 고리는 하이드록시, 옥소, 및 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환된다.
화학식 BB-1의 일부 구현예에서, R6 및 R7은 각각 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, CO2C1-C6 알킬, 및 C3-C10 시클로알킬로부터 선택되고,
R6 및 R7은 각각 할로 및 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되거나;
또는 인접한 원자 상의 R6과 R7의 적어도 한 쌍은 이들을 연결하는 원자와 함께 독립적으로 적어도 하나의 C4-C8 탄소환 고리를 형성하고, 탄소환 고리는 하이드록시, 옥소, 및 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환된다.
화학식 BB-1의 일부 구현예에서, R6 및 R7은 각각 독립적으로 메틸, 에틸, 이소프로필, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 페닐, CO2Et, 및 시클로프로필로부터 선택되고,
R6 및 R7은 각각 플루오로 및 메틸로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되거나;
또는 인접한 원자 상의 R6과 R7의 적어도 한 쌍은 이들을 연결하는 원자와 함께 독립적으로 적어도 하나의 C5 탄소환 고리를 형성하고, 탄소환 고리는 하이드록시, 옥소, 및 메틸로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환된다.
화학식 BB-1의 일부 구현예에서, R6 및 R7은 각각 독립적으로 메틸, 에틸, 이소프로필, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 및 시클로프로필로부터 선택되거나;
또는 인접한 원자 상의 R6과 R7의 적어도 한 쌍은 이들을 연결하는 원자와 함께 독립적으로 적어도 하나의 C5 탄소환 고리를 형성하고, 탄소환 고리는 하나 이상의 메틸로 임의로 독립적으로 치환된다.
화학식 BB-1의 일부 구현예에서, R6 및 R7은 각각 독립적으로 메틸 및 트리플루오로메틸로부터 선택되거나;
또는 인접한 원자 상의 R6과 R7의 적어도 한 쌍은 이들을 연결하는 원자와 함께 독립적으로 적어도 하나의 C5 탄소환 고리를 형성하고, 탄소환 고리는 하나 이상의 메틸로 임의로 독립적으로 치환된다.
화학식 BB-1의 일부 구현예에서, J1은 -CH2-,
Figure pct01971
, -CHR-, -C(=O)-, 및 -CR2로 구성된 군으로부터 선택되고; J2는 -CH2-이다. 임의의 이러한 구현예에서, R은 C1-C6 알킬(예를 들어, 메틸)이다.
화학식 BB-1의 일부 구현예에서, J1은 -CH2- 및 -CR2-로 구성된 군으로부터 선택되고; J2는 -CH2-이다. 임의의 이러한 구현예에서, R은 C1-C6 알킬(예를 들어, 메틸)이다.
화학식 BB-1의 일부 구현예에서, R은 C1-C6 알킬(예를 들어, 메틸)이다.
특정 구현예에서, J1은 -CH2-이고; J2는 -CH2-이다.
일부 구현예에서, 화학식 BB의 화합물은 화학식 BB-1a 또는 화학식 BB-1b의 화합물이다.
[화학식 BB-1a]
Figure pct01972
[화학식 BB-1a]
Figure pct01973
J1, J2, 및 J3은 각각 독립적으로 -CH2-,
Figure pct01974
, -CHR-,-CR2-, 및 C(=O)로 구성된 군으로부터 선택되고;
각각의 R은 하이드록시 및 C1-C6알킬로부터 독립적으로 선택되고;
X1은 CH 및 CR1로부터 선택되고;
X2는 N, CH, CR1, 및 CR2로부터 선택되고;
R6 및 R7은 각각 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, CN, NO2, COC1-C6 알킬, CO2C1-C6 알킬, CO2C3-C8 시클로알킬, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, NH2, NHC1-C6 알킬, N(C1-C6 알킬)2, CONR8R9, SF5, SC1-C6 알킬, S(O2)C1-C6 알킬, C3-C10 시클로알킬 및 3 내지 10원의 헤테로시클로알킬, 및 C2-C6 알케닐로부터 선택되고,
R6 및 R7은 각각, 하이드록시, 할로, CN, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, CONR8R9, 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), C6-C10 아릴옥시, 및 S(O2)C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고; R6 또는 R7이 치환된 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알콕시는 하나 이상의 하이드록실, C6-C10 아릴 또는 NR8R9로 임의로 치환되거나, R6 또는 R7은 5 내지 7원의 탄소환 고리 또는 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 복소환 고리에 임의로 융합되고;
3 내지 7원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), 및 NHCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬)는 할로, C1-C6 알킬, 및 OC1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
화학식 BB-1a의 일부 구현예에서, X2는 N이다.
화학식 BB-1a의 일부 구현예에서, X2는 CH이다.
화학식 BB-1a의 일부 구현예에서, X2는 CR1 또는 CR2이다.
화학식 BB-1b의 일부 구현예에서, X1은 CH로부터 선택되고;
화학식 BB-1b의 일부 구현예에서, X1은 CR1로부터 선택되고;
화학식 BB-1a 및/또는 화학식 BB-1b의 일부 구현예에서, 각각의 R1은 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 할로, 및 C(O)R13(예를 들어, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 및 할로)으로부터 선택되고,
C1-C6 알킬은 하이드록실 또는 R15(예를 들어, 하이드록실)로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
화학식 BB-1a 및/또는 화학식 BB-1b의 일부 구현예에서, 각각의 R1은 독립적으로 메틸, 에틸, 이소프로필, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 1,2-디하이드록시-2-프로필, 2-하이드록시-2-프로필, 2-하이드록시에틸, 1,2,3-트리하이드록시-2-프로필, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로, 및 아세틸(예를 들어, 메틸, 에틸, 이소프로필, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 1,2-디하이드록시-2-프로필, 2-하이드록시-2-프로필, 2-하이드록시에틸, 1,2,3-트리하이드록시-2-프로필, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 및 플루오로)로부터 선택된다.
화학식 BB-1a 및/또는 화학식 BB-1b의 일부 구현예에서, 각각의 R1은 독립적으로 메틸, 에틸, 이소프로필, 1,2-디하이드록시-2-프로필, 2-하이드록시-2-프로필, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 및 플루오로로부터 선택된다.
화학식 BB-1a 및/또는 화학식 BB-1b의 일부 구현예에서, 각각의 R1은 독립적으로 에틸, 1,2-디하이드록시-2-프로필, 및 플루오로로부터 선택된다.
화학식 BB-1a의 일부 구현예에서, 탄소에 연결된 R1은 할로이고; X2는 CH이고; 질소에 연결된 R1은 C1-C3 알킬이다. 예를 들어, 탄소에 연결된 R1은 플루오로이고; X2는 CH이고; 질소에 연결된 R1은 에틸이다.
화학식 BB-1b의 일부 구현예에서, X1은 CH이고; R1은 하나 이상의 하이드록실로 임의로 치환된 C1-C3 알킬이다. 예를 들어, X1은 CH이고; R1은 1,2-디하이드록시-2-프로필이다.
임의의 전술한 구현예 중 일부 구현예에서, 1,2-디하이드록시-2-프로필은 2번 위치에서 (R) 배치를 갖는다. 임의의 전술한 구현예 중 다른 구현예에서, 1,2-디하이드록시-2-프로필은 2번 위치에서 (S) 배치를 갖는다.
화학식 BB-1a 및/또는 화학식 BB-1b의 일부 구현예에서, 각각의 R2는 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 할로, 및 C(O)R13(예를 들어, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 및 할로)으로부터 선택되고,
C1-C6 알킬은 하이드록실 또는 R15(예를 들어, 하이드록실)로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
화학식 BB-1a 및/또는 화학식 BB-1b의 일부 구현예에서, 각각의 R2는 독립적으로 메틸, 에틸, 이소프로필, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 1,2-디하이드록시-2-프로필, 2-하이드록시-2-프로필, 2-하이드록시에틸, 1,2,3-트리하이드록시-2-프로필, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로, 및 아세틸(예를 들어, 메틸, 에틸, 이소프로필, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 1,2-디하이드록시-2-프로필, 2-하이드록시-2-프로필, 2-하이드록시에틸, 1,2,3-트리하이드록시-2-프로필, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 및 플루오로)로부터 선택된다.
화학식 BB-1a 및/또는 화학식 BB-1b의 일부 구현예에서, 각각의 R2는 독립적으로 메틸, 에틸, 이소프로필, 1,2-디하이드록시-2-프로필, 2-하이드록시-2-프로필, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 및 플루오로로부터 선택된다.
화학식 BB-1a 및/또는 화학식 BB-1b의 일부 구현예에서, 각각의 R2는 독립적으로 에틸, 1,2-디하이드록시-2-프로필, 및 플루오로로부터 선택된다.
화학식 BB-1a의 일부 구현예에서, R6 및 R7은 각각 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C6-C10 아릴, CO2C1-C6 알킬, 및 C3-C10 시클로알킬로부터 선택되고,
R6 및 R7은 각각 할로 및 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
화학식 BB-1a의 일부 구현예에서, R6 및 R7은 각각 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, CO2C1-C6 알킬, 및 C3-C10 시클로알킬로부터 선택되고,
R6 및 R7은 각각 할로 및 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다.화학식 BB-1a의 일부 구현예에서, R6 및 R7은 각각 독립적으로 메틸, 에틸, 이소프로필, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 페닐, CO2Et, 및 시클로프로필로부터 선택되고,
R6 및 R7은 각각 플루오로 및 메틸로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
화학식 BB-1a의 일부 구현예에서, R6 및 R7은 각각 독립적으로 메틸, 에틸, 이소프로필, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 및 시클로프로필로부터 선택된다.
화학식 BB-1a의 일부 구현예에서, R6 및 R7은 각각 독립적으로 메틸 및 트리플루오로메틸로부터 선택된다. 예를 들어, R6은 메틸이고; R7은 트리플루오로메틸이다.
화학식 BB-1a의 일부 구현예에서, J1 및 J2는 독립적으로 -CH2-, -CHR-, 및 -CR2-로부터 선택된다.
화학식 BB-1a의 일부 구현예에서, J1은 -CH2-, -CHR-, 및 -CR2-로부터 선택되고; J2는 -CH2-이다.
화학식 BB-1a의 일부 구현예에서, J1은 -CH2- 및 -CR2-로부터 선택되고; J2는 -CH2-이다.
화학식 BB-1b의 일부 구현예에서, J1 및 J3은 독립적으로 -CH2-,
Figure pct01975
, -CHR-, -CR2-, 및 -C(=O)-로 구성된 군으로부터 선택된다. 임의의 이러한 구현예에서, R은 C1-C6 알킬(예를 들어, 메틸)이다.
화학식 BB-1b의 일부 구현예에서, J1 및 J3은 독립적으로 -CH2- 및 -CR2-로 구성된 군으로부터 선택된다.
화학식 BB-1b의 일부 구현예에서, J1과 J3 중 하나 또는 둘은 CH2가 아니다.
화학식 BB-1b의 일부 구현예에서, J1은
Figure pct01976
, -CHR-, -CR2-, 또는 -C(=O)-(예를 들어,
Figure pct01977
, -CHR-, -CR2-)이고; J3은 CH2이다.
화학식 BB-1a 및/또는 화학식 BB-1b의 일부 구현예에서, R은 C1-C6 알킬(예를 들어, 메틸)이다.
일부 구현예에서, 화학식 BB의 화합물은 화학식 BB-1a의 화합물이다.
일부 구현예에서, 화학식 BB의 화합물은 화학식 BB-1b의 화합물이다.
일부 구현예에서, 화학식 BB의 화합물은 화학식 BB-1a-i 또는 화학식 BB-1b-i의 화합물이다
[화학식 BB-1a-i]
Figure pct01978
[화학식 BB-1a-i]
Figure pct01979
J1은 -CH2-,
Figure pct01980
, -CHR-, -CR2-, 및 -C(=O)-로 구성된 군으로부터 선택되고;
각각의 R은 하이드록시 및 C1-C6알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R6 및 R7은 각각 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, CN, NO2, COC1-C6 알킬, CO2C1-C6 알킬, CO2C3-C8 시클로알킬, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, NH2, NHC1-C6 알킬, N(C1-C6 알킬)2, CONR8R9, SF5, SC1-C6 알킬, S(O2)C1-C6 알킬, C3-C10 시클로알킬 및 3 내지 10원의 헤테로시클로알킬, 및 C2-C6 알케닐로부터 선택되고,
R6 및 R7은 각각, 하이드록시, 할로, CN, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, CONR8R9, 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), C6-C10 아릴옥시, 및 S(O2)C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고; R6 또는 R7이 치환된 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알콕시는 하나 이상의 하이드록실, C6-C10 아릴 또는 NR8R9로 임의로 치환되거나, R6 또는 R7은 5 내지 7원의 탄소환 고리 또는 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 복소환 고리에 임의로 융합되고;
3 내지 7원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), 및 NHCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬)는 할로, C1-C6 알킬, 및 OC1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
화학식 BB-1a-i 및/또는 화학식 BB-1b-i의 일부 구현예에서, 각각의 R1은 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 할로, 및 C(O)R13(예를 들어, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 및 할로)으로부터 선택되고,
C1-C6 알킬은 하이드록실 또는 R15(예를 들어, 하이드록실)로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
화학식 BB-1a-i 및/또는 화학식 BB-1b-i의 일부 구현예에서, 각각의 R1은 독립적으로 메틸, 에틸, 이소프로필, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 1,2-디하이드록시-2-프로필, 2-하이드록시-2-프로필, 2-하이드록시에틸, 1,2,3-트리하이드록시-2-프로필, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로, 및 아세틸(예를 들어, 메틸, 에틸, 이소프로필, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 1,2-디하이드록시-2-프로필, 2-하이드록시-2-프로필, 2-하이드록시에틸, 1,2,3-트리하이드록시-2-프로필, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 및 플루오로)로부터 선택된다.
화학식 BB-1a-i 및/또는 화학식 BB-1b-i의 일부 구현예에서, 각각의 R1은 독립적으로 메틸, 에틸, 이소프로필, 1,2-디하이드록시-2-프로필, 2-하이드록시-2-프로필, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 및 플루오로로부터 선택된다.
화학식 BB-1a-i 및/또는 화학식 BB-1b-i의 일부 구현예에서, 각각의 R1은 독립적으로 에틸, 1,2-디하이드록시-2-프로필, 및 플루오로로부터 선택된다.
화학식 BB-1a-i의 일부 구현예에서, 탄소에 연결된 R1은 할로이고; 질소에 연결된 R1은 C1-C3 알킬이다.
화학식 BB-1b-i의 일부 구현예에서, R1은 하나 이상의 하이드록실로 임의로 치환된 C1-C3 알킬이다.
화학식 BB-1a-i의 일부 구현예에서, R6 및 R7은 각각 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C6-C10 아릴, CO2C1-C6 알킬, 및 C3-C10 시클로알킬로부터 선택되고,
R6 및 R7은 각각 할로 및 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
화학식 BB-1a-i의 일부 구현예에서, R6 및 R7은 각각 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, CO2C1-C6 알킬, 및 C3-C10 시클로알킬로부터 선택되고,
R6 및 R7은 각각 할로 및 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
화학식 BB-1a-i의 일부 구현예에서, R6 및 R7은 각각 독립적으로 메틸, 에틸, 이소프로필, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 페닐, CO2Et, 및 시클로프로필로부터 선택되고,
R6 및 R7은 각각 플루오로 및 메틸로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
화학식 BB-1a-i의 일부 구현예에서, R6 및 R7은 각각 독립적으로 메틸, 에틸, 이소프로필, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 및 시클로프로필로부터 선택되고,
R6 및 R7은 각각 플루오로 및 메틸로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
화학식 BB-1a-i의 일부 구현예에서, R6 및 R7은 각각 독립적으로 메틸, 에틸, 이소프로필, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 및 시클로프로필로부터 선택된다.
화학식 BB-1a-i의 일부 구현예에서, R6 및 R7은 각각 독립적으로 메틸 및 트리플루오로메틸로부터 선택된다.
화학식 BB-1b의 일부 구현예에서, J1은
Figure pct01981
, -CHR-, 및 -CR2-로 구성된 군으로부터 선택된다.
화학식 BB-1b의 일부 구현예에서, J1은 -CHR- 및 -CR2-로 구성된 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 화학식 BB의 화합물은 화학식 BB-1a-i의 화합물이다.
일부 구현예에서, 화학식 BB의 화합물은 화학식 BB-1b-i의 화합물이다.
본원의 구현예의 추가적 특징
화학식 AA(예를 들어, 화학식 AA-1, 화학식 AA-2, 화학식 AA-3, 화학식 AA-4, 또는 화학식 AA-5)의 화합물의 일부 구현예에서, R6은 CN이 아니다.
일부 구현예에서, 화학식 AA의 화합물은 다음으로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물이 아니다:
Figure pct01982
,
Figure pct01983
,
Figure pct01984
,
Figure pct01985
,
Figure pct01986
,
Figure pct01987
,
Figure pct01988
,
Figure pct01989
,
Figure pct01990
, 및
Figure pct01991
.
일부 구현예에서, 화학식 AA의 화합물은 다음으로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물이 아니다:
Figure pct01992
,
Figure pct01993
,
Figure pct01994
,
Figure pct01995
,
Figure pct01996
,
Figure pct01997
, 및
Figure pct01998
.
일부 구현예에서, 화학식 AA의 화합물은 다음으로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물이 아니다:
Figure pct01999
,
Figure pct02000
,
Figure pct02001
,
Figure pct02002
,
Figure pct02003
, 및
Figure pct02004
.
일부 구현예에서, 화학식 AA의 화합물은 다음으로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물이 아니다:
Figure pct02005
,
Figure pct02006
,
Figure pct02007
, 및
Figure pct02008
.
일부 구현예에서, 본원의 임의의 화학식의 화합물은,
각각 본원에 전체 내용이 참조로 포함되는 2017년 7월 24일 출원된 미국 가출원 62/536,271, 및 2017년 10월 18일 출원된 미국 가출원 62/573,894에 개시된 화합물이 아니다.
일부 구현예에서, 본원의 임의의 화학식의 화합물은,
본원에 전체 내용이 참조로 포함되는 EP 0173498에 개시된 화합물이 아니다.
일부 구현예에서, 본원의 임의의 화학식의 화합물은,
본원에 전체 내용이 참조로 포함되는 US 4666506에 개시된 화합물이 아니다.
일 구현예에서, TNF-α에 의해 매개되는 병태의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에서, TNF-α에 의해 매개되는 병태의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 임의의 선행 구현예의 화합물의 조합물이 본원에 제공되며, 화합물은 상기 환자에게 치료적 유효량으로 투여된다. 바람직하게는, 환자는 항-TNFα제를 이용한 치료에 내성이 있다. 바람직하게는, 병태는 장 질환 또는 장애이다.
일 구현예에서, 임의의 선행 구현예의 화합물 및 본원에 개시된 항-TNFα제를 포함하는 제약 조성물이 본원에 제공된다. 바람직하게는 항-TNFα제는 인플릭시맙, 에타네르셉트, 세르톨리주맙 페골, 골리무맙 또는 아달리무맙이고, 더욱 바람직하게는 항-TNFα제는 아달리무맙이다.
일 구현예에서, 임의의 선행 구현예의 화합물 및 항-TNFα제의 제약 조합물이 본원에 제공된다. 바람직하게는 항-TNFα제는 인플릭시맙, 에타네르셉트, 세르톨리주맙 페골, 골리무맙 또는 아달리무맙이고, 더욱 바람직하게는 항-TNFα제는 아달리무맙이다.
일 구현예에서, 본 발명은 TNF-α에 의해 매개되는 병태, 특히 장 질환 또는 장애의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에서, TNF-α에 의해 매개되는 병태의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 NLRP3 길항제에 관한 것이며, NLRP3 길항제는 상기 환자에게 치료적 유효량으로 투여된다.
일 구현예에서, 본 발명은 병태, 특히 장 질환 또는 장애의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에서, 병태의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 NLRP3 길항제에 관한 것이며, NLRP3 길항제는 상기 환자에게 치료적 유효량으로 투여된다.
일 구현예에서, 본 발명은 장 질환 또는 장애의 중증도 또는 진행의 치료, 안정화, 또는 감소를 필요로 하는 환자에서, 장 질환 또는 장애의 중증도 또는 진행의 치료, 안정화, 또는 감소에 사용하기 위한 NLRP3 길항제에 관한 것이며, NLRP3 길항제는 상기 환자에게 치료적 유효량으로 투여된다.
일 구현예에서, 본 발명은 장 질환 또는 장애의 발생을 늦추거나, 저지하거나, 감소시키는 것을 필요로 하는 환자에서, 장 질환 또는 장애의 발생을 늦추거나, 저지하거나, 감소시키는 데 사용하기 위한 NLRP3 길항제에 관한 것이며, NLRP3 길항제는 상기 환자에게 치료적 유효량으로 투여된다.
일 구현예에서, 본 발명은, NLRP3 길항제가 장-표적화된 NLRP3 길항제인, 위에 열거된 구현예에 따라 사용하기 위한 NLRP3 길항제에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은, 장 질환이 IBD인, 임의의 상기 구현예에 따라 사용하기 위한 NLRP3 길항제에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은, 장 질환이 US 또는 CD인, 임의의 상기 구현예에 따라 사용하기 위한 NLRP3 길항제에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은 TNF-α에 의해 매개되는 병태, 특히 장 질환 또는 장애의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에서, TNF-α에 의해 매개되는 병태를 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이며, 이 방법은 상기 환자에게 치료적 유효량의 장-표적화된 NLRP3 길항제를 투여하는 단계를 포함한다.
일 구현예에서, 본 발명은 병태, 특히 장 질환 또는 장애의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에서, 병태를 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이며, 이 방법은 상기 환자에게 치료적 유효량의 장-표적화된 NLRP3 길항제를 투여하는 단계를 포함한다.
일 구현예에서, 본 발명은 장 질환 또는 장애의 중증도 또는 진행의 치료, 안정화, 또는 감소를 필요로 하는 환자에서, 장 질환 또는 장애의 중증도 또는 진행을 치료, 안정화, 또는 감소시키는 방법에 관한 것이며, 이 방법은 상기 환자에게 치료적 유효량의 장-표적화된 NLRP3 길항제를 투여하는 단계를 포함한다.
일 구현예에서, 본 발명은 장 질환 또는 장애의 발생을 늦추거나, 저지하거나, 감소시키는 것을 필요로 하는 환자에서, 장 질환 또는 장애의 발생을 늦추거나, 저지하거나, 감소시키는 방법에 관한 것이며, 이 방법은 상기 환자에게 치료적 유효량의 장-표적화된 NLRP3 길항제를 투여하는 단계를 포함한다.
일 구현예에서, 본 발명은, 장 질환이 IBD인, 임의의 상기 구현예에 따른 방법에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은, 장 질환이 UC 또는 CD인, 상기 구현예 x 내지 xx 중 임의의 것에 따른 방법에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은 TNF-α에 의해 매개되는 병태, 특히 장 질환 또는 장애의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에서, TNF-α에 의해 매개되는 병태를 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이며, 이 방법은 상기 환자에게 치료적 유효량의 장-표적화된 NLRP3 길항제를 투여하는 단계를 포함한다.
달리 지시되지 않는 한, 개시된 화합물이 입체화학을 명시하지 않고 구조에 의해 명명되거나 도시되고, 하나 이상의 키랄 중심을 갖는 경우, 이는 화합물의 모든 가능한 입체이성질체를 나타내는 것으로 이해된다.
본원의 화학식에서의 변수는 안정한 화합물이 되도록 조합되는 것으로 이해된다.
일부 구현예에서, 표 1A의 화합물로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물:
[표 1A]
Figure pct02009
Figure pct02010
Figure pct02011
Figure pct02012
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및 이의 제약상 허용 가능한 염이 본원에 제공된다.
일부 구현예에서, 다음으로부터 선택되는 화합물:
Figure pct02037
및 이의 제약상 허용 가능한 염이 본원에 제공된다.
일부 구현예에서, 표 1B의 화합물로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물:
[표 1B]
Figure pct02038
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Figure pct02060
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Figure pct02062
및 이의 제약상 허용 가능한 염이 본원에 제공된다.
일부 구현예에서, 표 1C의 화합물로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물:
[표 1C]
Figure pct02063
Figure pct02064
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Figure pct02115
및 이의 제약상 허용 가능한 염이 본원에 제공된다.
일부 구현예에서, 화합물은 아래 표 1D의 화합물로 구성된 군:
[표 1D]
Figure pct02116
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Figure pct02129
및 이의 제약상 허용 가능한 염으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 화합물은 아래 표 1E의 화합물로 구성된 군:
[표 1E]
Figure pct02130
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Figure pct02152
및 이의 제약상 허용 가능한 염으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 화합물은 아래 표 1F의 화합물로 구성된 군으로부터 선택된다
[표 1F]
Figure pct02153
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Figure pct02157
Figure pct02158
일 구현예에서, 본원에 정의된 임의의 NLRP3 길항제 종(예를 들어, 표 1A, 1E, 1F, B1, B2, B3, 및 B4의 화합물 또는 예; 예를 들어, 실시예 1 내지 794 중 임의의 하나) 및 본원에 개시된 항-TNFα제를 포함하는 제약 조성물이 본원에 제공된다. 바람직하게는 항-TNFα제는 인플릭시맙, 에타네르셉트, 세르톨리주맙 페골, 골리무맙 또는 아달리무맙이고, 더욱 바람직하게는 항-TNFα제는 아달리무맙이다.
일 구현예에서, 본원에 정의된 임의의 NLRP3 길항제 종(예를 들어, 표 1A, 1E, 1F, B1, B2, B3, 및 B4의 화합물 또는 예; 예를 들어, 실시예 1 내지 794 중 임의의 하나) 및 항-TNFα제의 제약 조합물이 본원에 제공된다 바람직하게는 항-TNFα제는 인플릭시맙, 에타네르셉트, 세르톨리주맙 페골, 골리무맙 또는 아달리무맙이고, 더욱 바람직하게는 항-TNFα제는 아달리무맙이다.
항-TNFα제
용어 "항-TNFα제"는 TNFα 활성 및/또는 발현을 직접 또는 간접적으로 차단, 하향 조절, 손상, 억제, 손상, 또는 감소시키는 작용제를 지칭한다. 일부 구현예에서, 항-TNFα제는 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 융합 단백질, 가용성 TNFα 수용체(가용성 종양 괴사 인자 수용체 수퍼패밀리 멤버 1A(TNFR1) 또는 가용성 종양 괴사 인자 수용체 수퍼패밀리 1B(TNFR2)), 억제 핵산, 또는 소분자 TNFα 길항제이다. 일부 구현예에서, 억제 핵산은 리보자임, 작은 헤어핀 RNA, 소간섭 RNA, 안티센스 핵산, 또는 앱타머이다.
TNFα 활성 및/또는 발현을 직접 차단, 하향 조절, 손상, 억제, 또는 감소시키는 예시적인 항-TNFα제는 예를 들어, 세포(예를 들어, 대상체로부터 얻은 세포, 포유류 세포)에서 TNFα 또는 TNFα 수용체(TNFR1 또는 TNFR2)의 발현 수준을 억제 또는 감소시키거나, TNFα의 그 수용체(TNFR1 및/또는 TNFR2)에 대한 결합을 억제 또는 감소시킬 수 있다. TNFα 활성 및/또는 발현을 직접 차단, 하향 조절, 손상, 억제, 또는 감소시키는 항-TNFα제의 비제한적 예는 항체 또는 이의 단편, 융합 단백질, 가용성 TNFα 수용체(예를 들어, 가용성 TNFR1 또는 가용성 TNFR2), 억제 핵산(예를 들어, 본원에 기재된 억제 핵산의 임의의 예), 및 소분자 TNFα 길항제를 포함한다.
TNFα 활성 및/또는 발현을 간접적으로 차단, 하향 조절, 손상, 억제, 또는 감소시킬 수 있는 예시적인 항-TNFα제는, 예컨대, 포유류 세포에서 TNFα 수용체(예를 들어, TNFR1 또는 TNFR2)의 하류 신호전달 수준을 억제 또는 감소시킬 수 있고/있거나(예를 들어, 세포에서 다음 신호전달 단백질 중 하나 이상의 수준 및/또는 활성을 감소시킴: AP-1, 미토겐-활성화 단백질 키나아제 키나아제 키나아제 5(ASK1), 핵 인자 카파 B의 억제제(IKK), 미토겐-활성화 단백질 키나아제 8(JNK), 미토겐-활성화 단백질 키나아제(MAPK), MEKK 1/4, MEKK 4/7, MEKK 3/6, 핵 인자 카파 B (NF-κB), 미토겐-활성화 단백질 키나아제 키나아제 키나아제 14(NIK), 수용체 상호작용 세린/트레오닌 키나아제 1(RIP), 사멸 도메인을 통해 연관된 TNFRSF1A(TRADD), 및 TNF 수용체 관련 인자 2(TRAF2)), 포유류 세포에서 TNFα-유도 유전자 발현의 수준을 감소시킬 수 있다(예를 들어, 활성화 전사 인자 2(ATF2), c-Jun, 및 NF-κB의 군으로부터 선택되는 하나 이상의 전사 인자에 의해 조절되는 유전자의 전사를 감소시킴). TNFα 수용체의 하류 신호전달에 대한 설명은 Wajant et al., Cell Death Differentiation 10:45-65, 2003(본원에 참고로 포함)에서 제공된다. 예를 들어, 이러한 간접적인 항-TNFα제는 TNFα-유도 유전자(예를 들어, 당업계에 알려진 임의의 TNFα-유도 유전자)의 하류 신호전달 성분, TNFα 수용체(예를 들어, 본원에 기재되거나 당업계에 알려진 TNFα 수용체의 하류 신호전달 성분 중 임의의 하나 이상), 또는 NF-κB, c-Jun, 및 ATF2의 군으로부터 선택되는 전사 인자를 표적으로 하는(발현을 감소시키는) 억제 핵산일 수 있다.
다른 예에서, 이러한 간접적인 항-TNFα제는 TNFα-유도 유전자에 의해 암호화된 단백질(예를 들어, 당업계에 알려진 TNFα-유도 유전자에 의해 암호화된 임의의 단백질)의 소분자 억제제, TNFα 수용체의 하류 신호전달 성분(예를 들어, 본원에 기재되거나 당업계에 알려진 TNFα 수용체의 하류 임의의 신호전달 성분)의 소분자 억제제, 및 ATF2, c-Jun, 및 NF-κB의 군으로부터 선택되는 전사 인자의 소분자 억제제일 수 있다.
다른 구현예에서, 항-TNFα제는 TNFα mRNA 전사, TNFα mRNA 안정화, 및 TNFα mRNA 번역으로 이어지는 신호전달 경로에 관여하는 세포(예를 들어, 대상체로부터 얻은 세포, 포유류 세포)의 하나 이상의 성분(예를 들어, CD14, c-Jun, ERK1/2, IKK, IκB, 인터류킨 1 수용체 관련 키나제 1(IRAK), JNK, 지질다당류 결합 단백질(LBP), MEK1/2, MEK3/6, MEK4/7, MK2, MyD88, NF-κB, NIK, PKR, p38, AKT 세린/트레오닌 키나제 1(rac), raf 키나제(raf), ras, TRAF6, TTP의 군으로부터 선택되는 하나 이상의 성분)을 간접적으로 차단, 하향 조절, 손상, 또는 감소시킬 수 있다. 예를 들어, 이러한 간접적인 항-TNFα제는 TNFα mRNA 전사, TNFα mRNA 안정화, 및 TNFα mRNA 번역으로 이어지는 신호전달 경로에 관여하는 포유류 세포의 성분(예를 들어, CD14, c-Jun, ERK1/2, IKK, IκB, IRAK, JNK, LBP, MEK1/2, MEK3/6, MEK4/7, MK2, MyD88, NF-κB, NIK, IRAK, 지질다당류 결합 단백질(LBP), PKR, p38, rac, raf, ras, TRAF6, TTP의 군으로부터 선택되는 성분)을 표적으로 하는(발현을 감소시키는) 억제 핵산일 수 있다. 다른 예에서, 간접적인 항-TNFα제는 TNFα mRNA 전사, TNFα mRNA 안정화, 및 TNFα mRNA 번역으로 이어지는 신호전달 경로에 관여하는 포유류 세포의 성분(예를 들어, CD14, c-Jun, ERK1/2, IKK, IκB, IRAK, JNK, 지질다당류 결합 단백질(LBP), MEK1/2, MEK3/6, MEK4/7, MK2, MyD88, NF-κB, NIK, IRAK, 지질다당류 결합 단백질(LBP), PKR, p38, rac, raf, ras, TRAF6, TTP의 군으로부터 선택되는 성분)의 소분자 억제제이다.
항체
일부 구현예에서, 항-TNFα제는 항체 또는 이의 항원-결합 단편(예를 들어, Fab 또는 scFv)이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 항체 또는 항체의 항원-결합 단편은 TNFα에 특이적으로 결합할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 항체 또는 항원-결합 단편은 TNFα, TNFR1, 또는 TNFR2 중 어느 하나에 특이적으로 결합한다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 항체 또는 항체의 항원-결합 단편은 TNFα 수용체(TNFR1 또는 TNFR2)에 특이적으로 결합할 수 있다.
일부 구현예에서, 항체는 인간화 항체, 키메라 항체, 다가 항체, 또는 이의 단편일 수 있다. 일부 구현예에서, 항체는 scFv-Fc, VHH 도메인, VNAR 도메인, (scFv)2, 미니바디, 또는 BiTE일 수 있다.
일부 구현예에서, 항체는 크로스맙(crossmab), 디아바디(diabody), sc디아바디, sc디아바디-CH3, 디아바디-CH3, 두타맙(DutaMab), DT-IgG, 디아바디-Fc, sc디아바디-HAS, 전하쌍 항체, Fab-암 교환 항체, SEED바디, 트리오맙(Triomab), LUZ-Y, Fcab, kλ-바디, 직교 Fab, DVD-IgG, IgG(H)-scFv, scFv-(H)IgG, IgG(L)-scFv, scFv-(L)-IgG, IgG(L,H)-Fc, IgG(H)-V, V(H)-IgG, IgG(L)-V, V(L)-IgG, KIH IgG-scFab, 2scFv-IgG, IgG-2scFv, scFv4-Ig, 자이바디(Zybody), DVI-IgG, 나노바디, 나노바디-HSA, DVD-Ig, 이중-친화성 재표적화 항체(DART), 트리오맙, 공통 LC를 갖는 kih IgG, 오르토-Fab IgG, 투인원-IgG, IgG-ScFv, scFv2-Fc, 바이-나노바디, 탠덤 항체, DART-Fc, scFv-HAS-scFv, DAF(투인원 또는 포인원), DNL-Fab3, 놉-인-홀(knobs-in-holes) 공통 LC, 놉-인-홀 어셈블리, TandAb, 트리플 바디, 미니항체, 미니바디, TriBi 미니바디, scFv-CH3 KIH, Fab-scFv, scFv-CH-CL-scFv, F(ab')2-scFV2, scFv-KIH, Fab-scFv-Fc, 4가 HCAb, sc디아바디-Fc, 탠덤 scFv-Fc, 인트라바디, 독앤록(dock and lock) 이중특이적 항체, ImmTAC, HSAbody, 탠덤 scFv, IgG-IgG, Cov-X-바디, 및 scFv1-PEG-scFv2일 수 있다.
항체의 항원-결합 단편의 비제한적 예는 Fv 단편, Fab 단편, F(ab')2 단편, 및 Fab' 단편을 포함한다. 항체의 항원-결합 단편의 추가 예는 IgA의 항원-결합 단편(예를 들어, IgA1 또는 IgA2의 항원-결합 단편)(예를 들어, 인간 또는 인간화 IgA, 예를 들어, 인간 또는 인간화 IgA1 또는 IgA2의 항원-결합 단편); IgD의 항원-결합 단편(예를 들어, 인간 또는 인간화 IgD의 항원-결합 단편); IgE의 항원-결합 단편(예를 들어, 인간 또는 인간화 IgE의 항원-결합 단편); IgG(예를 들어, IgG1, IgG2, IgG3, 또는 IgG4의 항원-결합 단편)(예를 들어, 인간 또는 인간화 IgG, 예를 들어, 인간 또는 인간화 IgG1, IgG2, IgG3, 또는 IgG4의 항원-결합 단편); 또는 IgM의 항원-결합 단편(예를 들어, 인간 또는 인간화 IgM의 항원-결합 단편)의 항원-결합 단편이다.
TNFα에 특이적으로 결합하는 항체인 항-TNFα제의 비제한적 예는 Ben-Horin et al., Autoimmunity Rev. 13(1):24-30, 2014; Bongartz et al., JAMA 295(19):2275-2285, 2006; Butler et al., Eur. Cytokine Network 6(4):225-230, 1994; Cohen et al., Canadian J. Gastroenterol. Hepatol. 15(6):376-384, 2001; Elliott et al., Lancet 1994; 344: 1125-1127, 1994; Feldmann et al., Ann. Rev. Immunol. 19(1):163-196, 2001; Rankin et al., Br. J. Rheumatol. 2:334-342, 1995; Knight et al., Molecular Immunol. 30(16):1443-1453, 1993; Lorenz et al., J. Immunol. 156(4):1646-1653, 1996; Hinshaw et al., Circulatory Shock 30(3):279-292, 1990; Ordas et al., Clin. Pharmacol. Therapeutics 91(4):635-646, 2012; Feldman, Nature Reviews Immunol. 2(5):364-371, 2002; Taylor et al., Nature Reviews Rheumatol. 5(10):578-582, 2009; Garces et al., Annals Rheumatic Dis. 72(12):1947-1955, 2013; Palladino et al., Nature Rev. Drug Discovery 2(9):736-746, 2003; Sandborn et al., Inflammatory Bowel Diseases 5(2):119-133, 1999; Atzeni et al., Autoimmunity Reviews 12(7):703-708, 2013; Maini et al., Immunol. Rev. 144(1):195-223, 1995; Wanner et al., Shock 11(6):391-395, 1999; 및 미국 특허 제6,090,382호; 제6,258,562호; 및 제6,509,015호에 기재되어 있다.
특정 구현예에서, 항-TNFα제는 골리무맙(golimumab™), 아달리무맙(Humira™), 인플릭시맙(Remicade™), CDP571, CDP 870, 또는 세톨리주맙 페골(Cimzia™)이거나, 이들을 포함할 수 있다. 특정 구현예에서, 항-TNFα제는 TNFα 억제제 바이오시밀러(biosimilar)일 수 있다. 승인된 후기 TNFα 억제제 바이오시밀러의 예는 인플릭시맙 바이오시밀러, 예컨대 삼성 바이오에피스의Flixabi™(SB2), Celltrion/Pfizer의 Inflectra®(CT-P13), Aprogen의 GS071, Remsima™, Pfizer/Sandoz의 PF-06438179, Nichi-Iko Pharmaceutical Co.의 NI-071, 및 Amgen의 ABP 710; 아달리무맙 바이오시밀러, 예컨대 Amgen의 Amgevita®(ABP 501) 및 Zydus Cadila의 Exemptia™, Biocon/Mylan의 BMO-2 또는 MYL-1401-A, Coherus의 CHS-1420, Kyowa Kirin의 FKB327, 및 Boehringer Ingelheim의 BI 695501; Solymbic®, 삼성 바이오에피스의 SB5, Sandoz의 GP-2017, Oncobiologics의 ONS-3010, Momenta의 M923, Pfizer의 PF-06410293, 및 에타너셉트 바이오시밀러, 예컨대 Sandoz/Novartis의 Erelzi™, 삼성 바이오에피스의 Brenzys™(SB4), Sandoz의 GP2015, Mycenax의 TuNEX®, LG Life의 LBEC0101, 및 Coherus의 CHS-0214를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본원에 기재된 임의의 방법의 일부 구현예에서, 항-TNFα제는 아달리무맙, 세톨리주맙, 에타너셉트, 골리무맙, 인플릭시맙, CDP571, 및 CDP 870으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 본원에 기술된 임의의 항체 또는 항원-결합 단편은, 예를 들어 표면 플라즈몬 공명(SPR)을 사용하여 인산염 완충 염수에서 측정할 때, 해리 상수(KD)가 1 x 10-5 M(예를 들어, 0.5 x 10-5 M 미만, 1 x 10-6 M 미만, 0.5 x 10-6 M 미만, 1 x 10-7 M 미만, 0.5 x 10-7 M 미만, 1 x 10-8 M 미만, 0.5 x 10-8 M 미만, 1 x 10-9 M 미만, 0.5 x 10-9 M 미만, 1 x 10-10 M 미만, 0.5 x 10-10 M 미만, 1 x 10-11 M 미만, 0.5 x 10-11 M 미만, 또는 1 x 10-12 M 미만)이다.
일부 구현예에서, 본원에 기술된 임의의 항체 또는 항원-결합 단편은, 예를 들어 표면 플라즈몬 공명(SPR)을 사용하여 인산염 완충 염수에서 측정할 때, KD가 약 1 x 10-12 M 이상 약 1 x 10-5 M, 약 0.5 x 10-5 M, 약 1 x 10-6 M, 약 0.5 x 10-6 M, 약 1 x 10-7 M, 약 0.5 x 10-7 M, 약 1 x 10-8 M, 약 0.5 x 10-8 M, 약 1 x 10-9 M, 약 0.5 x 10-9 M, 약 1 x 10-10 M, 약 0.5 x 10-10 M, 약 1 x 10-11 M, 또는 약 0.5 x 10-11 M 이하; 약 0.5 x 10-11 M 이상 약 1 x 10-5 M, 약 0.5 x 10-5 M, 약 1 x 10-6 M, 약 0.5 x 10-6 M, 약 1 x 10-7 M, 약 0.5 x 10-7 M, 약 1 x 10-8 M, 약 0.5 x 10-8 M, 약 1 x 10-9 M, 약 0.5 x 10-9 M, 약 1 x 10-10 M, 약 0.5 x 10-10 M, 또는 약 1 x 10-11 M 이하; 약 1 x 10-11 M 이상 약 1 x 10-5 M, 약 0.5 x 10-5 M, 약 1 x 10-6 M, 약 0.5 x 10-6 M, 약 1 x 10-7 M, 약 0.5 x 10-7 M, 약 1 x 10-8 M, 약 0.5 x 10-8 M, 약 1 x 10-9 M, 약 0.5 x 10-9 M, 약 1 x 10-10 M, 또는 약 0.5 x 10-10 M 이하; 약 0.5 x 10-10 M 이상 약 1 x 10-5 M, 약 0.5 x 10-5 M, 약 1 x 10-6 M, 약 0.5 x 10-6 M, 약 1 x 10-7 M, 약 0.5 x 10-7 M, 약 1 x 10-8 M, 약 0.5 x 10-8 M, 약 1 x 10-9 M, 약 0.5 x 10-9 M, 또는 약 1 x 10-10 M 이하; 약 1 x 10-10 M 이상 약 1 x 10-5 M, 약 0.5 x 10-5 M, 약 1 x 10-6 M, 약 0.5 x 10-6 M, 약 1 x 10-7 M, 약 0.5 x 10-7 M, 약 1 x 10-8 M, 약 0.5 x 10-8 M, 약 1 x 10-9 M, 또는 약 0.5 x 10-9 M 이하; 약 0.5 x 10-9 M 이상 약 1 x 10-5 M, 약 0.5 x 10-5 M, 약 1 x 10-6 M, 약 0.5 x 10-6 M, 약 1 x 10-7 M, 약 0.5 x 10-7 M, 약 1 x 10-8 M, 약 0.5 x 10-8 M, 또는 약 1 x 10-9 M 이하; 약 1 x 10-9 M 이상 약 1 x 10-5 M, 약 0.5 x 10-5 M, 약 1 x 10-6 M, 약 0.5 x 10-6 M, 약 1 x 10-7 M, 약 0.5 x 10-7 M, 약 1 x 10-8 M, 또는 약 0.5 x 10-8 M 이하; 약 0.5 x 10-8 M 이상 약 1 x 10-5 M, 약 0.5 x 10-5 M, 약 1 x 10-6 M, 약 0.5 x 10-6 M, 약 1 x 10-7 M, 약 0.5 x 10-7 M, 또는 약 1 x 10-8 M 이하; 약 1 x 10-8 M 이상 약 1 x 10-5 M, 약 0.5 x 10-5 M, 약 1 x 10-6 M, 약 0.5 x 10-6 M, 약 1 x 10-7 M, 또는 약 0.5 x 10-7 M 이하; 약 0.5 x 10-7 M 이상 약 1 x 10-5 M, 약 0.5 x 10-5 M, 약 1 x 10-6 M, 약 0.5 x 10-6 M, 또는 약 1 x 10-7 M 이하; 약 1 x 10-7 M 이상 약 1 x 10-5 M, 약 0.5 x 10-5 M, 약 1 x 10-6 M, 또는 약 0.5 x 10-6 M 이하; 약 0.5 x 10-6 M 이상 약 1 x 10-5 M, 약 0.5 x 10-5 M, 또는 약 1 x 10-6 M 이하; 약 1 x 10-6 M 이상 약 1 x 10-5 M 또는 약 0.5 x 10-5 M 이하; 또는 약 0.5 x 10-5 M 이상 약 1 x 10-5 M 이하이다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 임의의 항체 또는 항원-결합 단편은, 예를 들어 표면 플라즈몬 공명(SPR)을 사용하여 인산염 완충 염수에서 측정할 때, Koff가 약 1 x 10-6 s-1 이상 약 1 x 10-3 s-1, 약 0.5 x 10-3 s-1, 약 1 x 10-4 s-1, 약 0.5 x 10-4 s-1, 약 1 x 10-5 s-1, 또는 약 0.5 x 10-5 s-1 이하; 약 0.5 x 10-5 s-1 이상 약 1 x 10-3 s-1, 약 0.5 x 10-3 s-1, 약 1 x 10-4 s-1, 약 0.5 x 10-4 s-1, 또는 약 1 x 10-5 s-1 이하; 약 1 x 10-5 s-1 이상 약 1 x 10-3 s-1, 약 0.5 x 10-3 s-1, 약 1 x 10-4 s-1, 또는 약 0.5 x 10-4 s-1 이하; 약 0.5 x 10-4 s-1 이상 약 1 x 10-3 s-1, 약 0.5 x 10-3 s-1, 또는 약 1 x 10-4 s-1 이하; 약 1 x 10-4 s-1 이상 약 1 x 10-3 s-1, 또는 약 0.5 x 10-3 s-1 이하; 또는 약 0.5 x 10-5 s-1 이상 약 1 x 10-3 s-1 이하이다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 임의의 항체 또는 항원-결합 단편은, 예를 들어 표면 플라즈몬 공명(SPR)을 사용하여 인산염 완충 염수에서 측정할 때, Kon이 약 1 x 102 M-1s-1 이상 약 1 x 106 M-1s-1, 약 0.5 x 106 M-1s-1, 약 1 x 105 M-1s-1, 약 0.5 x 105 M-1s-1, 약 1 x 104 M-1s-1, 약 0.5 x 104 M-1s-1, 약 1 x 103 M-1s-1, 또는 약 0.5 x 103 M-1s-1 이하; 약 0.5 x 103 M-1s-1 이상 약 1 x 106 M-1s-1, 약 0.5 x 106 M-1s-1, 약 1 x 105 M-1s-1, 약 0.5 x 105 M-1s-1, 약 1 x 104 M-1s-1, 약 0.5 x 104 M-1s-1, 또는 약 1 x 103 M-1s-1 이하; 약 1 x 103 M-1s-1 이상 약 1 x 106 M-1s-1, 약 0.5 x 106 M-1s-1, 약 1 x 105 M-1s-1, 약 0.5 x 105 M-1s-1, 약 1 x 104 M-1s-1, 또는 약 0.5 x 104 M-1s-1 이하; 약 0.5 x 104 M-1s-1 이상 약 1 x 106 M-1s-1, 약 0.5 x 106 M-1s-1, 약 1 x 105 M-1s-1, 약 0.5 x 105 M-1s-1, 또는 약 1 x 104 M-1s-1 이하; 약 1 x 104 M-1s-1 이상 약 1 x 106 M-1s-1, 약 0.5 x 106 M-1s-1, 약 1 x 105 M-1s-1, 또는 약 0.5 x 105 M-1s-1 이하; 약 0.5 x 105 M-1s-1 이상 약 1 x 106 M-1s-1, 약 0.5 x 106 M-1s-1, 또는 약 1 x 105 M-1s-1 이하; 약 1 x 105 M-1s-1 이상 약 1 x 106 M-1s-1, 또는 약 0.5 x 106 M-1s-1 이하; 또는 약 0.5 x 106 M-1s-1 이상 약 1 x 106 M-1s-1 이하이다.
융합 단백질
일부 구현예에서, 항-TNFα제는 TNFα에 특이적으로 결합하는 융합 단백질(예를 들어, 파트너 펩티드에 융합된 TNFR의 세포외 도메인, 예컨대, 면역글로불린, 예컨대, 인간 IgG의 Fc 영역)(예컨대, Deeg et al., Leukemia 16(2):162, 2002; Peppel et al., J. Exp. Med. 174(6):1483-1489, 1991 참고) 또는 가용성 TNFR(예를 들어, TNFR1 또는 TNFR2)이다. 일부 구현예에서, 항-TNFα제는 가용성 TNFα 수용체를 포함하거나 가용성 TNFα 수용체이다(예를 들어, Bjornberg et al., Lymphokine Cytokine Res. 13(3):203-211, 1994; Kozak et al., Am. J. Physiol. Reg. Integrative Comparative Physiol. 269(1):R23-R29, 1995; Tsao et al., Eur Respir J. 14(3):490-495, 1999; Watt et al., J Leukoc Biol. 66(6):1005-1013, 1999; Mohler et al., J. Immunol. 151(3):1548-1561, 1993; Nophar et al., EMBO J. 9(10):3269, 1990; Piguet et al., Eur. Respiratory J. 7(3):515-518, 1994; and Gray et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 87(19):7380-7384, 1990). 일부 구현예에서, 항-TNFα제는 에타네르셉트(EnbrelTM)를 포함하거나 에타네르셉트(EnbrelTM)이다(예컨대, 본원에 참고로 포함된 국제 특허 공개 WO 91/03553호 및 국제 특허 공개 WO 09/406,476호 참고). 일부 구현예에서, 항-TNFα제 억제제는 r-TBP-I를 포함하거나 r-TBP-I이다(예를 들어, Gradstein et al., J. Acquir. Immune Defic. Syndr. 26(2): 111-117, 2001).
억제 핵산
포유류 세포에서 AP-1, ASK1, CD14, c-jun, ERK1/2, IκB, IKK, IRAK, JNK, LBP, MAPK, MEK1/2, MEKK1/4, MEKK4/7, MEKK 3/6, MK2, MyD88, NF-κB, NIK, p38, PKR, rac, ras, raf, RIP, TNFα, TNFR1, TNFR2, TRADD, TRAF2, TRAF6의 발현, 또는 TTP mRNA 발현을 감소시킬 수 있는 억제 핵산은 안티센스 핵산 분자, 즉 뉴클레오티드 서열이 AP-1, ASK1, CD14, c-jun, ERK1/2, IκB, IKK, IRAK, JNK, LBP, MAPK, MEK1/2, MEKK1/4, MEKK4/7, MEKK 3/6, MK2, MyD88, NF-κB, NIK, p38, PKR, rac, ras, raf, RIP, TNFα, TNFR1, TNFR2, TRADD, TRAF2, TRAF6, 또는 TTP mRNA의 전부 또는 일부에 완전히 또는 부분적으로 상보적인(예를 들어, 표 E에 제시된 서열 중 임의의 하나의 전부 또는 일부에 완전히 또는 부분적으로 상보적인) 핵산 분자를 포함한다.
[표 E]
Figure pct02159
Figure pct02160
Figure pct02161
Figure pct02162
Figure pct02163
안티센스 핵산 분자는 AP-1, ASK1, CD14, c-jun, ERK1/2, IκB, IKK, IRAK, JNK, LBP, MAPK, MEK1/2, MEKK1/4, MEKK4/7, MEKK 3/6, MK2, MyD88, NF-κB, NIK, p38, PKR, rac, ras, raf, RIP, TNFα, TNFR1, TNFR2, TRADD, TRAF2, TRAF6, 또는 TTP 단백질을 코딩하는 뉴클레오티드 서열의 코딩 가닥의 비코딩 영역의 전부 또는 일부에 대하여 완전히 또는 부분적으로 상보성일 수 있다. 비코딩 영역(5' 및 3' 비번역 영역)은 유전자에서 코딩 영역의 측면에 위치하고 아미노산으로 번역되지 않는 5' 및 3' 서열이다.
본원에 개시된 서열에 기초하여, 당업자는 본원에 기술된 AP-1, ASK1, CD14, c-jun, ERK1/2, IκB, IKK, IRAK, JNK, LBP, MAPK, MEK1/2, MEKK1/4, MEKK4/7, MEKK 3/6, MK2, MyD88, NF-κB, NIK, p38, PKR, rac, ras, raf, RIP, TNFα, TNFR1, TNFR2, TRADD, TRAF2, TRAF6, 또는 TTP 단백질을 코딩하는 핵산을 표적으로 하는 다수의 적절한 안티센스 핵산 중 임의의 안티센스 핵산을 쉽게 선택하고 합성할 수 있다. AP-1, ASK1, CD14, c-jun, ERK1/2, IκB, IKK, IRAK, JNK, LBP, MAPK, MEK1/2, MEKK1/4, MEKK4/7, MEKK 3/6, MK2, MyD88, NF-κB, NIK, p38, PKR, rac, ras, raf, RIP, TNFα, TNFR1, TNFR2, TRADD, TRAF2, TRAF6, 또는 TTP 단백질을 코딩하는 핵산을 표적으로 하는 안티센스 핵산은 Integrated DNA Technologies 웹사이트에서 입수 가능한 소프트웨어를 사용하여 설계될 수 있다.
안티센스 핵산은, 길이가 예를 들어 약 5, 10, 15, 18, 20, 22, 24, 25, 26, 28, 30, 32, 35, 36, 38, 40, 42, 44, 45, 46, 48, 또는 50개 뉴클레오티드 이상일 수 있다. 안티센스 올리고뉴클레오티드는 당업계에 알려진 절차를 이용하여 효소 라이게이션 반응 및 화학적 합성에 의해 구축될 수 있다. 예를 들어, 안티센스 핵산과 센스 핵산 사이에 형성된 듀플렉스의 물리적 안정성을 증가시키도록 설계되거나(예를 들어 포스포로티오에이트 유도체 및 아크리딘 치환된 뉴클레오티드), 분자의 생물학적 안정성을 증가시키도록 설계된 다양하게 변형된 뉴클레오티드 또는 천연 발생 뉴클레오티드를 사용하여 안티센스 핵산을 화학적으로 합성할 수 있다.
안티센스 핵산을 생성하는 데 사용될 수 있는 변형된 뉴클레오티드의 예는 1-메틸구아닌, 1-메틸이노신, 2,2-디메틸구아닌, 2-메틸아데닌, 2-메틸구아닌, 3-메틸시토신, 2-메틸티오-N6-이소펜테닐아데닌, 우라실-5-옥시아세트산(v), 위부톡소신, 슈도우라실, 케오신, 2-티오시토신, 5-플루오로우라실, 5-브로모우라실, 5-클로로우라실, 5-요오도우라실, 하이포잔틴, 잔틴, 4-아세틸시토신, 5-(카복시하이드록실메틸) 우라실, 5-카복시메틸아미노메틸-2-티오우리딘, 5-카복시메틸아미노메틸우라실, 디하이드로우라실, 베타-D-갈락토실케오신, 이노신, N6-이소펜테닐아데닌, 5-메틸시토신, N6-아데닌, 7-메틸구아닌, 5-메틸아미노메틸우라실, 5-메톡시아미노메틸-2-티오우라실, 베타-D-만노실케오신, 5'-메톡시카복시메틸우라실, 5-메톡시우라실, 5-메틸-2-티오우라실, 2-티오우라실, 4-티오우라실, 5-메틸우라실, 우라실-5-옥시아세트산 메틸에스테르, 우라실-5-옥시아세트산(v), 5-메틸-2-티오우라실, 3-(3-아미노-3-N-2-카복시프로필) 우라실, (acp3)w, 및 2,6-디아미노푸린을 포함한다. 대안적으로, 안티센스 핵산은 핵산이 안티센스 배향으로 서브클로닝된 발현 벡터를 사용하여 생물학적으로 생성될 수 있다(즉, 삽입된 핵산으로부터 전사된 RNA는 관심 표적 핵산에 대해 안티센스 배향일 것이다).
본원에 기술된 안티센스 핵산 분자는 시험관 내에서 제조되어 대상체, 예를 들어 인간 대상체에게 투여될 수 있다. 대안적으로, 안티센스 핵산 분자는, AP-1, ASK1, CD14, c-jun, ERK1/2, IκB, IKK, IRAK, JNK, LBP, MAPK, MEK1/2, MEKK1/4, MEKK4/7, MEKK 3/6, MK2, MyD88, NF-κB, NIK, p38, PKR, rac, ras, raf, RIP, TNFα, TNFR1, TNFR2, TRADD, TRAF2, TRAF6, 또는 TTP 단백질을 코딩하는 세포 mRNA 및/또는 게놈 DNA와 혼성화하거나 이에 결합함으로써 예를 들어 전사 및/또는 번역의 억제에 의해 발현을 억제하도록 원위치에서 생성될 수 있다. 혼성화는 안정한 듀플렉스를 형성하기 위해 통상적인 뉴클레오티드 상보성에 의해 이루어지거나, 예를 들어, DNA 듀플렉스에 결합하는 안티센스 핵산 분자의 경우에는 이중 나선의 주요 홈에서의 특이적 상호작용을 통해 이루어질 수 있다. 안티센스 핵산 분자는 벡터(예를 들어, 아데노바이러스 벡터, 렌티바이러스, 또는 레트로바이러스)를 이용해 포유류 세포에 전달될 수 있다.
안티센스 핵산은 α-아노머 핵산 분자일 수 있다. α-아노머 핵산 분자는 상보성 RNA와 특이적 이중-가닥 하이브리드를 형성하며, 이때 가닥들은 일반적인 β-단위와는 달리 서로 평행하게 이어진다(Gaultier et al., Nucleic Acids Res. 15:6625-6641, 1987). 안티센스 핵산은 또한 키메라 RNA-DNA 유사체(Inoue et al., FEBS Lett. 215:327-330, 1987) 또는 2'-O-메틸리보뉴클레오티드(Inoue et al., Nucleic Acids Res. 15:6131-6148, 1987)를 포함할 수 있다.
억제 핵산의 다른 예로는 AP-1, ASK1, CD14, c-jun, ERK1/2, IκB, IKK, IRAK, JNK, LBP, MAPK, MEK1/2, MEKK1/4, MEKK4/7, MEKK 3/6, MK2, MyD88, NF-κB, NIK, p38, PKR, rac, ras, raf, RIP, TNFα, TNFR1, TNFR2, TRADD, TRAF2, TRAF6, 또는 TTP mRNA을 코딩하는 핵산에 대한 특이성, 예를 들어, 표 E에 제시된 서열 중 임의의 하나에 대한 특이성)을 갖는 리보자임이 있다. 리보자임은 mRNA와 같은 단일-가닥 핵산(리보자임은 이에 대한 상보성 영역을 가짐)을 절단할 수 있는, 리보뉴클레아제 활성을 갖는 촉매 RNA 분자이다. 따라서, 리보자임(예를 들어, (Haselhoff and Gerlach, Nature 334:585-591, 1988에 기술되어 있는) 해머헤드 리보자임)은 mRNA 전사체를 촉매적으로 절단함으로써, mRNA에 의해 코딩된 단백질의 번역을 억제하는 데 사용될 수 있다. An AP-1, ASK1, CD14, c-jun, ERK1/2, IκB, IKK, IRAK, JNK, LBP, MAPK, MEK1/2, MEKK1/4, MEKK4/7, MEKK 3/6, MK2, MyD88, NF-κB, NIK, p38, PKR, rac, ras, raf, RIP, TNFα, TNFR1, TNFR2, TRADD, TRAF2, TRAF6, 또는 TTP mRNA가 RNA 분자의 풀로부터 특이적 리보뉴클레오티드 활성을 갖는 촉매 RNA를 선택하는 데 사용될 수 있다. 예를 들어, Bartel et al., Science 261:1411-1418, 1993 참고.
대안적으로, AP-1, ASK1, CD14, c-jun, ERK1/2, IκB, IKK, IRAK, JNK, LBP, MAPK, MEK1/2, MEKK1/4, MEKK4/7, MEKK 3/6, MK2, MyD88, NF-κB, NIK, p38, PKR, rac, ras, raf, RIP, TNFα, TNFR1, TNFR2, TRADD, TRAF2, TRAF6, 또는 TTP mRNA에 대하여 특이성을 갖는 리보자임이, 본원(예를 들어, 표 E)에 개시된 AP-1, ASK1, CD14, c-jun, ERK1/2, IκB, IKK, IRAK, JNK, LBP, MAPK, MEK1/2, MEKK1/4, MEKK4/7, MEKK 3/6, MK2, MyD88, NF-κB, NIK, p38, PKR, rac, ras, raf, RIP, TNFα, TNFR1, TNFR2, TRADD, TRAF2, TRAF6, 또는 TTP mRNA 서열 중 어느 하나의 뉴클레오티드 서열에 기초하여 설계될 수 있다. 예를 들어, 활성 부위의 뉴클레오티드 서열이 AP-1, ASK1, CD14, c-jun, ERK1/2, IκB, IKK, IRAK, JNK, LBP, MAPK, MEK1/2, MEKK1/4, MEKK4/7, MEKK 3/6, MK2, MyD88, NF-κB, NIK, p38, PKR, rac, ras, raf, RIP, TNFα, TNFR1, TNFR2, TRADD, TRAF2, TRAF6, 또는 TTP mRNA에서의 절단될 뉴클레오티드 서열에 상보성인 테트라히메나(Tetrahymena) L-19 IVS RNA의 유도체가 구축될 수 있다(예를 들어, 미국 특허 제4,987,071호 및 미국 특허 제5,116,742호 참고).
억제 핵산은 또한 삼중 나선 구조를 형성하는 핵산 분자일 수 있다. 예를 들어, AP-1, ASK1, CD14, c-jun, ERK1/2, IκB, IKK, IRAK, JNK, LBP, MAPK, MEK1/2, MEKK1/4, MEKK4/7, MEKK 3/6, MK2, MyD88, NF-κB, NIK, p38, PKR, rac, ras, raf, RIP, TNFα, TNFR1, TNFR2, TRADD, TRAF2, TRAF6, 또는 TTP 폴리펩티드의 발현은, AP-1, ASK1, CD14, c-jun, ERK1/2, IκB, IKK, IRAK, JNK, LBP, MAPK, MEK1/2, MEKK1/4, MEKK4/7, MEKK 3/6, MK2, MyD88, NF-κB, NIK, p38, PKR, rac, ras, raf, RIP, TNFα, TNFR1, TNFR2, TRADD, TRAF2, TRAF6, 또는 TTP 폴리펩티드(예를 들어, 프로모터 및/또는 인핸서, 예를 들어 전사 개시 시작 상태의 적어도 1 kb, 2 kb, 3 kb, 4 kb, 또는 5 kb 상류의 서열)를 코딩하는 유전자의 조절 영역에 상보성인 뉴클레오티드 서열을 표적화하여 표적 세포에서 유전자의 전사를 방지하는 삼중 나선 구조를 형성함으로써 억제될 수 있다. 일반적으로, Maher, Bioassays 14(12):807-15, 1992; Helene, Anticancer Drug Des. 6(6):569-84, 1991; 및 Helene, Ann. N.Y. Acad. Sci. 660:27-36, 1992 참고.
다양한 구현예에서, 억제 핵산은, 예를 들어 분자의 용해도, 안정성, 또는 혼성화를 향상시키기 위해 당 모이어티, 염기 모이어티, 또는 포스페이트 백본에서 변형될 수 있다. 예를 들어, 핵산의 디옥시리보스 포스페이트 백본은 펩티드 핵산을 생성하도록 변형될 수 있다(예를 들어, Hyrup et al., Bioorganic Medicinal Chem. 4(1):5-23, 1996 참고). 펩티드 핵산(PNA)은, 디옥시리보스 포스페이트 백본이 슈도펩티드 백본으로 대체되고 4개의 천연 핵염기만 유지된 핵산 모방체, 예를 들어 DNA 모방체이다. PNA의 중성 백본은 낮은 이온 강도 조건 하에서 RNA 및 DNA에 대한 특이적 혼성화를 가능하게 한다. PNA 올리고머는 표준 고상 펩티드 합성 프로토콜을 이용해 합성될 수 있다(예를 들어, Perry-O'Keefe et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 93:14670-675, 1996 참고). PNA는, 예를 들어 전사 또는 번역 정지를 유도하거나 복제를 억제함으로써, 유전자 발현의 서열-특이적 조절을 위한 안티센스 또는 항유전자 제제로서 사용될 수 있다.
소분자
일부 구현예에서, 항-TNFα제는 소분자이다. 일부 구현예에서, 소분자는 종양 괴사 인자-전환 효소(TACE) 억제제이다(예를 들어, Moss et al., Nature Clinical Practice Rheumatology 4: 300-309, 2008). 일부 구현예에서, 항-TNFα제는 C87이다(Ma et al., J. Biol. Chem. 289(18):12457-66, 2014). 일부 구현예에서, 소분자는 LMP-420이다(예를 들어, Haraguchi et al., AIDS Res. Ther. 3:8, 2006]). 일부 구현예에서, TACE 억제제는 TMI-005 및 BMS-561392이다. 소분자 억제제의 추가 예는, 예를 들어 He et al., Science 310(5750):1022-1025, 2005에 기술되어 있다.
일부 예에서, 항-TNFα제는 세포에서(예를 들어, 대상체로부터 얻은 세포, 포유류 세포에서) AP-1, ASK1, IKK, JNK, MAPK, MEKK 1/4, MEKK4/7, MEKK 3/6, NIK, TRADD, RIP, NF-κB, 및 TRADD 중 하나의 활성을 억제하는 소분자이다.
일부 예에서, 항-TNFα제는 CD14, MyD88(예를 들어, Olson et al., Scientific Reports 5:14246, 2015 참고), ras(예를 들어, Baker et al., Nature 497:577-578, 2013), raf(예를 들어, 베무라페닙(PLX4032, RG7204), 소라페닙 토실레이트, PLX-4720, 다브라페닙(GSK2118436), GDC-0879, RAF265(CHIR-265), AZ 628, NVP-BHG712, SB590885, ZM 336372, 소라페닙, GW5074, TAK-632, CEP-32496, 엔코라페닙(LGX818), CCT196969, LY3009120, RO5126766(CH5126766), PLX7904, 및 MLN2480) 중 하나의 활성을 억제하는 소분자이다.
일부 예에서, 항-TNFα제인 TNFα 억제제는 MK2(PF 3644022 및 PHA 767491), JNK(예를 들어, AEG 3482, BI 78D3, CEP 1347, c-JUN 펩티드, IQ 1S, JIP-1 (153-163), SP600125, SU 3327, 및 TCS JNK6o), c-jun(예를 들어, AEG 3482, BI 78D3, CEP 1347, c-JUN 펩티드, IQ 1S, JIP-1 (153-163), SP600125, SU 3327, 및 TCS JNK6o), MEK3/6(예를 들어, Akinleye et al., J. Hematol. Oncol. 6:27, 2013), p38(예를 들어, AL 8697, AMG 548, BIRB 796, CMPD-1, DBM 1285 디히드로클로라이드, EO 1428, JX 401, ML 3403, Org 48762-0, PH 797804, RWJ 67657, SB 202190, SB 203580, SB 239063, SB 706504, SCIO 469, SKF 86002, SX 011, TA 01, TA 02, TAK 715, VX 702, 및 VX 745), PKR(예를 들어, 2-아미노퓨린 또는 CAS 608512-97-6), TTP(예를 들어, CAS 329907-28-0), MEK1/2(예를 들어, Facciorusso et al., Expert Review Gastroentrol. Hepatol. 9:993-1003, 2015), ERK1/2(예를 들어, Mandal et al., Oncogene 35:2547-2561, 2016), NIK(예를 들어, Mortier et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 20:4515-4520, 2010), IKK(예를 들어, Reilly et al., Nature Med. 19:313-321, 2013), IκB(예를 들어, Suzuki et al., Expert. Opin. Invest. Drugs 20:395-405, 2011]), NF-κB(예를 들어, Gupta et al., Biochim. Biophys. Acta 1799(10-12):775-787, 2010), rac(예를 들어, 미국 특허 제9,278,956호), MEK4/7, IRAK(Chaudhary et al., J. Med. Chem. 58(1):96-110, 2015), LBP(예를 들어, 미국 특허 제5,705,398호 참조), 및 TRAF6(예를 들어, 3-[(2,5-디메틸페닐)아미노]-1-페닐-2-프로펜-1-온) 중 하나의 활성을 억제하는 소분자이다.
본원에 기술된 임의의 방법의 일부 구현예에서, 억제 핵산은 약 10개의 뉴클레오티드 내지 약 50개의 뉴클레오티드(예를 들어, 약 10개의 뉴클레오티드 내지 약 45개의 뉴클레오티드, 약 10개의 뉴클레오티드 내지 약 40개의 뉴클레오티드, 약 10개의 뉴클레오티드 내지 약 35개의 뉴클레오티드, 약 10개의 뉴클레오티드 내지 약 30개의 뉴클레오티드, 약 10개의 뉴클레오티드 내지 약 28개의 뉴클레오티드, 약 10개의 뉴클레오티드 내지 약 26개의 뉴클레오티드, 약 10개의 뉴클레오티드 내지 약 25개의 뉴클레오티드, 약 10개의 뉴클레오티드 내지 약 24개의 뉴클레오티드, 약 10개의 뉴클레오티드 내지 약 22개의 뉴클레오티드, 약 10개의 뉴클레오티드 내지 약 20개의 뉴클레오티드, 약 10개의 뉴클레오티드 내지 약 18개의 뉴클레오티드, 약 10개의 뉴클레오티드 내지 약 16개의 뉴클레오티드, 약 10개의 뉴클레오티드 내지 약 14개의 뉴클레오티드, 약 10개의 뉴클레오티드 내지 약 12개의 뉴클레오티드, 약 12개의 뉴클레오티드 내지 약 50개의 뉴클레오티드, 약 12개의 뉴클레오티드 내지 약 45개의 뉴클레오티드, 약 12개의 뉴클레오티드 내지 약 40개의 뉴클레오티드, 약 12개의 뉴클레오티드 내지 약 35개의 뉴클레오티드, 약 12개의 뉴클레오티드 내지 약 30개의 뉴클레오티드, 약 12개의 뉴클레오티드 내지 약 28개의 뉴클레오티드, 약 12개의 뉴클레오티드 내지 약 26개의 뉴클레오티드, 약 12개의 뉴클레오티드 내지 약 25개의 뉴클레오티드, 약 12개의 뉴클레오티드 내지 약 24개의 뉴클레오티드, 약 12개의 뉴클레오티드 내지 약 22개의 뉴클레오티드, 약 12개의 뉴클레오티드 내지 약 20개의 뉴클레오티드, 약 12개의 뉴클레오티드 내지 약 18개의 뉴클레오티드, 약 12개의 뉴클레오티드 내지 약 16개의 뉴클레오티드, 약 12개의 뉴클레오티드 내지 약 14개의 뉴클레오티드, 약 15개의 뉴클레오티드 내지 약 50개의 뉴클레오티드, 약 15개의 뉴클레오티드 내지 약 45개의 뉴클레오티드, 약 15개의 뉴클레오티드 내지 약 40개의 뉴클레오티드, 약 15개의 뉴클레오티드 내지 약 35개의 뉴클레오티드, 약 15개의 뉴클레오티드 내지 약 30개의 뉴클레오티드, 약 15개의 뉴클레오티드 내지 약 28개의 뉴클레오티드, 약 15개의 뉴클레오티드 내지 약 26개의 뉴클레오티드, 약 15개의 뉴클레오티드 내지 약 25개의 뉴클레오티드, 약 15개의 뉴클레오티드 내지 약 24개의 뉴클레오티드, 약 15개의 뉴클레오티드 내지 약 22개의 뉴클레오티드, 약 15개의 뉴클레오티드 내지 약 20개의 뉴클레오티드, 약 15개의 뉴클레오티드 내지 약 18개의 뉴클레오티드, 약 15개의 뉴클레오티드 내지 약 16개의 뉴클레오티드, 약 16개의 뉴클레오티드 내지 약 50개의 뉴클레오티드, 약 16개의 뉴클레오티드 내지 약 45개의 뉴클레오티드, 약 16개의 뉴클레오티드 내지 약 40개의 뉴클레오티드, 약 16개의 뉴클레오티드 내지 약 35개의 뉴클레오티드, 약 16개의 뉴클레오티드 내지 약 30개의 뉴클레오티드, 약 16개의 뉴클레오티드 내지 약 28개의 뉴클레오티드, 약 16개의 뉴클레오티드 내지 약 26개의 뉴클레오티드, 약 16개의 뉴클레오티드 내지 약 25개의 뉴클레오티드, 약 16개의 뉴클레오티드 내지 약 24개의 뉴클레오티드, 약 16개의 뉴클레오티드 내지 약 22개의 뉴클레오티드, 약 16개의 뉴클레오티드 내지 약 20개의 뉴클레오티드, 약 16개의 뉴클레오티드 내지 약 18개의 뉴클레오티드, 약 18개의 뉴클레오티드 내지 약 20개의 뉴클레오티드, 약 20개의 뉴클레오티드 내지 약 50개의 뉴클레오티드, 약 20개의 뉴클레오티드 내지 약 45개의 뉴클레오티드, 약 20개의 뉴클레오티드 내지 약 40개의 뉴클레오티드, 약 20개의 뉴클레오티드 내지 약 35개의 뉴클레오티드, 약 20개의 뉴클레오티드 내지 약 30개의 뉴클레오티드, 약 20개의 뉴클레오티드 내지 약 28개의 뉴클레오티드, 약 20개의 뉴클레오티드 내지 약 26개의 뉴클레오티드, 약 20개의 뉴클레오티드 내지 약 25개의 뉴클레오티드, 약 20개의 뉴클레오티드 내지 약 24개의 뉴클레오티드, 약 20개의 뉴클레오티드 내지 약 22개의 뉴클레오티드, 약 24개의 뉴클레오티드 내지 약 50개의 뉴클레오티드, 약 24개의 뉴클레오티드 내지 약 45개의 뉴클레오티드, 약 24개의 뉴클레오티드 내지 약 40개의 뉴클레오티드, 약 24개의 뉴클레오티드 내지 약 35개의 뉴클레오티드, 약 24개의 뉴클레오티드 내지 약 30개의 뉴클레오티드, 약 24개의 뉴클레오티드 내지 약 28개의 뉴클레오티드, 약 24개의 뉴클레오티드 내지 약 26개의 뉴클레오티드, 약 24개의 뉴클레오티드 내지 약 25개의 뉴클레오티드, 약 26개의 뉴클레오티드 내지 약 50개의 뉴클레오티드, 약 26개의 뉴클레오티드 내지 약 45개의 뉴클레오티드, 약 26개의 뉴클레오티드 내지 약 40개의 뉴클레오티드, 약 26개의 뉴클레오티드 내지 약 35개의 뉴클레오티드, 약 26개의 뉴클레오티드 내지 약 30개의 뉴클레오티드, 약 26개의 뉴클레오티드 내지 약 28개의 뉴클레오티드, 약 28 개의 뉴클레오티드 내지 약 50개의 뉴클레오티드, 약 28 개의 뉴클레오티드 내지 약 45개의 뉴클레오티드, 약 28 개의 뉴클레오티드 내지 약 40개의 뉴클레오티드, 약 28 개의 뉴클레오티드 내지 약 35개의 뉴클레오티드, 약 28 개의 뉴클레오티드 내지 약 30개의 뉴클레오티드, 약 30 개의 뉴클레오티드 내지 약 50개의 뉴클레오티드, 약 30 개의 뉴클레오티드 내지 약 45개의 뉴클레오티드, 약 30 개의 뉴클레오티드 내지 약 40개의 뉴클레오티드, 약 30개의 뉴클레오티드 내지 약 38개의 뉴클레오티드, 약 30개의 뉴클레오티드 내지 약 36개의 뉴클레오티드, 약 30개의 뉴클레오티드 내지 약 34개의 뉴클레오티드, 약 30개의 뉴클레오티드 내지 약 32개의 뉴클레오티드, 약 32개의 뉴클레오티드 내지 약 50개의 뉴클레오티드, 약 32개의 뉴클레오티드 내지 약 45개의 뉴클레오티드, 약 32개의 뉴클레오티드 내지 약 40개의 뉴클레오티드, 약 32개의 뉴클레오티드 내지 약 35개의 뉴클레오티드, 약 35개의 뉴클레오티드 내지 약 50개의 뉴클레오티드, 약 35개의 뉴클레오티드 내지 약 45개의 뉴클레오티드, 약 35개의 뉴클레오티드 내지 약 40개의 뉴클레오티드, 약 40개의 뉴클레오티드 내지 약 50개의 뉴클레오티드, 약 40개의 뉴클레오티드 내지 약 45개의 뉴클레오티드, 약 42개의 뉴클레오티드 내지 약 50개의 뉴클레오티드, 약 42개의 뉴클레오티드 내지 약 45개의 뉴클레오티드, 또는 약 45개의 뉴클레오티드 내지 약 50개의 뉴클레오티드)의 길이일 수 있다. 당업자는 억제 핵산이 DNA 또는 RNA의 5' 또는 3' 말단에서 적어도 하나의 변형된 핵산을 포함할 수 있음을 이해할 것이다.
일부 구현예에서, 억제 핵산은 리포솜, 미셀(예를 들어, 혼합 미셀), 나노에멀젼, 또는 마이크로에멀젼, 고체 나노입자, 또는 나노입자(예를 들어, 하나 이상의 합성 중합체를 포함하는 나노입자)로 제형화될 수 있다. 억제 핵산의 추가의 예시적인 구조적 특징 및 억제 핵산의 제형은 US 2016/0090598에 기술되어 있다.
일부 구현예에서, 억제 핵산(예를 들어, 본원에 기재된 임의의 억제 핵산)은 멸균 식염수 용액(예를 들어, 인산염 완충 식염수(PBS))을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 억제 핵산(예를 들어, 본원에 기재된 임의의 억제 핵산)은 조직-특이적 전달 분자(예를 들어, 조직-특이적 항체)를 포함할 수 있다.
제약 조성물 및 투여
일반 사항
일부 구현예에서, 화학물질(예를 들어, NLRP3을 조절하는(예를 들어, 길항시키는) 화합물, 또는 이의 제약상 허용 가능한 염, 및/또는 수화물, 및/또는 공결정, 및/또는 약물 조합)은, 화학물질 및 제약상 허용 가능한 하나 이상의 부형제, 및 선택적으로 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 추가 치료제를 포함하는 제약 조성물로서 투여된다.
일부 구현예에서, 화학물질은 하나 이상의 통상적인 제약 부형제와 조합하여 투여될 수 있다. 제약상 허용 가능한 부형제는 이온 교환체, 알루미나, 스테아르산알루미늄, 레시틴, 자가-유화 약물 전달 시스템(SEDDS), 예컨대 d-α-토코페롤 폴리에틸렌글리콜 1000 석시네이트, 제약 투여 형태로 사용되는 계면활성제, 예컨대 Tweens, 폴록사머 또는 기타 유사한 고분자 전달 매트릭스, 혈청 단백질, 예컨대 인간 혈청 알부민, 완충 물질, 예컨대 인산염, 트리스, 글리신, 소르브산, 소르브산칼륨, 포화 식물성 지방산의 부분 글리세리드 혼합물, 물, 염 또는 전해질, 예컨대 황산프로타민, 인산수소이나트륨, 인산수소칼륨, 염화나트륨, 아연염, 콜로이드 실리카, 삼규산마그네슘, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스계 물질, 폴리에틸렌글리콜, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 중합체, 및 양모지를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 본원에 기재된 화합물의 전달을 향상시키기 위해, 시클로덱스트린, 예컨대 α-, β, 및 γ-시클로덱스트린, 또는 화학적으로 변형된 유도체, 예컨대 2- 및 3-하이드록시프로필-β-시클로데스트린을 포함한 하이드록시알킬시클로덱스트린, 또는 기타 가용화된 유도체가 사용될 수도 있다. 본원에 기재된 화학물질을 0.005% 내지 100%의 범위로 함유하고 나머지는 무독성 부형제으로 이루어진 투여 형태 또는 조성물이 제조될 수 있다. 고려되는 조성물은 본원에 제공된 화학물질을 0.001% 내지 100%, 일 구현예에서는 0.1~95%, 다른 구현예에서는 75~85%, 추가 구현예에서는 20~80%로 함유할 수 있다. 이러한 투여 형태를 제조하는 실제 방법은 당업자에게 알려져 있거나 명백할 것이며, 예를 들어, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 22nd Edition (Pharmaceutical Press, London, UK. 2012)를 참고한다.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 NLRP3 길항제 및/또는 항-TNFα제는 NLRP3 길항제 및/또는 항-TNFα제 및 하나 이상의 제약상 허용 가능한 부형제, 및 선택적으로, 본원에 기술된 바와 같은 하나 이상의 추가 치료제를 포함하는 제약 조성물로서 투여된다. 바람직하게는 제약 조성물은 NLRP3 길항제 및 항-TNFα제를 포함한다.
바람직하게는 상기 제약 조성물 구현예는 본원에 개시된 NLRP3 길항제를 포함한다. 더욱 바람직하게는 상기 제약 조성물 구현예는 본원에 개시된 NLRP3 길항제 및 항-TNFα제를 포함한다.
투여 경로 및 조성물 성분
일부 구현예에서, 본원에 기재된 화학물질 또는 이의 제약 조성물은 허용 가능한 임의의 투여 경로로 이를 필요로 하는 대상체에게 투여될 수 있다. 허용 가능한 투여 경로는 협측, 피부, 자궁경내, 부비강내, 기관내, 장내, 경막외, 간질, 복부내, 동맥내, 기관지내, 활액낭내, 뇌내, 연수조내, 관상동맥내, 피내, 담관내, 십이지장내, 경막내, 표피내, 식도내, 위내, 치은내, 회장내, 림프관내, 골수내, 뇌막내, 근육내, 난소내, 복강내, 전립선내, 폐내, 부비동내, 척수내, 활액내, 고환내, 척수강내, 관내, 종양내, 자궁내, 혈관내, 정맥내, 비강내, 비위관내, 경구, 비경구, 경피적, 경막주위, 직장내, 호흡(흡입), 피하, 설하, 점막하, 국소, 경피, 경점막, 경기관, 요관, 요도 및 질내를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 특정 구현예에서, 바람직한 투여 경로는 비경구(예를 들어, 종양내) 경로이다.
조성물은 비경구 투여용으로 제형화될 수 있으며, 예를 들어 정맥내, 근육내, 피하, 또는 심지어 복강내 경로를 통한 주사용으로 제형화될 수 있다. 통상적으로, 이러한 조성물은 액체 용액 또는 현탁액으로서의 주사제로 제조될 수 있고, 주사 전 액체 첨가시 용액 또는 현탁액을 제조하는 데 사용하기에 적합한 고체 형태가 제조될 수도 있고, 제제는 유화될 수도 있다. 이러한 제형의 제조는 본 발명의 관점에서 당업자에게 공지될 것이다.
주사제 용도에 적합한 제약 형태는 멸균 수용액 또는 분산액; 호마유, 낙화생유, 또는 수성 프로필렌글리콜을 포함하는 제형; 및 멸균 주사 용액 또는 분산액의 즉석 제조를 위한 멸균 분말을 포함한다. 모든 경우에, 형태는 멸균되어야 하며, 용이하게 주입될 수 있을 정도로 유동적이어야 한다. 또한, 제조 및 보관의 조건하에서 안정적이어야 하며, 박테리아 및 진균과 같은 미생물의 오염 작용으로부터 보호되어야 한다.
담체는 또한, 예를 들어 물, 에탄올, 폴리올(예를 들어, 글리세롤, 프로필렌글리콜, 및 액체 폴리에틸렌글리콜 등), 이들의 적절한 혼합물, 및 식물성 오일을 함유하는 용매 또는 분산 매질일 수 있다. 적절한 유동성은, 예를 들어 레시틴과 같은 코팅의 사용에 의해, 분산액의 경우에는 필요한 입자 크기의 유지에 의해, 그리고 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다. 미생물의 작용은 다양한 항균제 및 항진균제, 예를 들어 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산, 티메로살 등에 의해 예방될 수 있다. 많은 경우에, 등장화제, 예를 들어 당 또는 염화나트륨을 포함하는 것이 바람직할 것이다. 주사 조성물의 흡수는 조성물에 흡수 지연제, 예를 들어 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴을 사용함으로써 지속될 수 있다.
멸균 주사 용액은 필요한 양의 활성 화합물을, 필요에 따라, 위에 열거된 다양한 다른 성분과 함께 적절한 용매에 혼입한 후 여과 멸균함으로써 제조된다. 일반적으로, 분산액은 다양한 멸균 활성 성분을, 기본 분산 매질 및 위에 열거된 것들로부터의 다른 필요 성분을 함유하는 멸균 비히클에 혼입함으로써 제조된다. 멸균 주사 용액의 제조를 위한 멸균 분말의 경우, 바람직한 제조 방법은 활성 성분과 미리 멸균-여과된 용액으로부터의 추가적으로 원하는 임의의 성분의 분말을 생성하는 진공 건조 및 동결 건조 기술이다.
종양내 주사는, 예를 들어, Lammers, et al., “Effect of Intratumoral Injection on the Biodistribution 및 the Therapeutic Potential of HPMA Copolymer-Based Drug Delivery Systems” Neoplasia. 2006, 10, 788-795에서 논의된다.
특정 구현예에서, 본원에 기재된 화학물질 또는 이의 제약 조성물은 소화관 또는 위장관에의 국부적 국소 투여, 예를 들어 직장내 투여에 적합하다. 직장용 조성물은 관장제, 직장용 젤, 직장용 폼, 직장용 에어로졸, 좌약, 젤리 좌약, 및 관장제(예를 들어, 정체 관장제)를 제한 없이 포함한다.
젤, 크림, 관장제, 또는 직장용 좌약으로서의 직장용 조성물에 사용될 수 있는 약리학적으로 허용 가능한 부형제는 코코아 버터 글리세리드, 폴리비닐피롤리돈과 같은 합성 중합체, PEG(예컨대 PEG 연고), 글리세린, 글리세린화 젤라틴, 수소화 식물성 오일, 폴록사머, 다양한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜과 폴리에틸렌 글리콜의 지방산 에스테르의 혼합물인 바셀린, 무수 라놀린, 상어 간유, 나트륨 사카리네이트, 멘톨, 스위트 아몬드유, 소르비톨, 벤조산나트륨, 아녹시드(anoxid) SBN, 바닐라 정유, 에어로졸, 페녹시에탄올 중의 파라벤, 나트륨 메틸 p-옥시벤조에이트, 나트륨 프로필 p-옥시벤조에이트, 디에틸아민, 카보머, 카보폴, 메틸옥시벤조에이트, 마크로골 세토스테아릴 에테르, 코코일 카프릴로카프레이트, 이소프로필 알코올, 프로필렌 글리콜, 액체 파라핀, 잔탄 검, 카르복시-메타비술파이트, 에데트산나트륨, 벤조산나트륨, 칼륨 메타비술파이트, 자몽씨 추출물, 메틸 술포닐 메탄(MSM), 락트산, 글리신, 비타민 A 및 E와 같은 비타민, 및 아세트산칼륨 중 임의의 하나 이상을 제한 없이 포함한다.
특정 구현예에서, 좌제는 본원에 기재된 화학물질을, 상온에서는 고체이지만 체온에서는 액체라서 직장에서 용해되어 활성 화합물을 방출하는 코코아 버터, 폴리에틸렌글리콜, 또는 좌제 왁스와 같은 적합한 비자극성 부형제 또는 담체와 혼합함으로써 제조될 수 있다. 다른 구현예에서, 직장내 투여를 위한 조성물은 관장제의 형태이다.
다른 구현예에서, 본원에 기재된 화합물 또는 이의 제약 조성물은 경구 투여(예를 들어, 고체 또는 액체 투여 형태)에 의해 소화관 또는 위장관에 국부적으로 전달하기에 적합하다.
경구 투여용 고체 투여 형태는 캡슐, 정제, 환제, 산제, 및 과립제를 포함한다. 이러한 고체 투여 형태에서, 화학물질은 제약상 허용 가능한 하나 이상의 부형제, 예컨대 시트르산나트륨 또는 인산이칼슘 및/또는 a) 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨, 및 규산과 같은 충전제 또는 증량제, b) 예를 들어 카복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리디논, 수크로스, 및 아카시아와 같은 결합제, c) 글리세롤과 같은 함습제, d) 한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 실리케이트, 및 탄산나트륨과 같은 붕해제, e) 파라핀과 같은 용해 지연제, f) 4급 암모늄 화합물과 같은 흡수 촉진제, g) 예를 들어 세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트와 같은 습윤제, h) 카올린 및 벤토나이트 점토와 같은 흡수제, 및 i) 탈크, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 고체 폴리에틸렌글리콜, 라우릴황산나트륨, 및 이들의 혼합물과 혼합된다. 캡슐, 정제 및 환제의 경우, 투여 형태는 완충제를 또한 포함할 수 있다. 유사한 유형의 고체 조성물 또한, 부형제, 예컨대 락토스 또는 유당과, 고분자량의 폴리에틸렌 글리콜 등을 사용한 연질 및 경질-충전 젤라틴 캡슐 내의 충전제로서 사용될 수 있다.
일 구현예에서, 조성물은 단위 투여 형태, 예컨대 환제 또는 정제의 형태를 가지므로 조성물은 본원에 제공된 화학물질과 함께, 희석제, 예컨대 락토스, 수크로스, 인산이칼슘 등; 윤활제, 예컨대 스테아르산마그네슘 등; 및 결합제, 예컨대 전분, 아카시아검, 폴리비닐피롤리딘, 젤라틴, 셀룰로스, 셀룰로스 유도체 등을 함유할 수 있다. 다른 고체 투여 형태에서, 분말, 마룸(marume), (예를 들어, 프로필렌 카보네이트, 식물성유, PEG, 폴록사머 124 또는 트리글리세리드 중의) 용액 또는 현탁액이 캡슐(젤라틴 또는 셀룰로스 기재 캡슐)에 캡슐화된다. 본원에 제공된 하나 이상의 화학물질 또는 추가 활성제가 물리적으로 분리된 단위 투여 형태, 예를 들어 각각의 약물의 과립을 갖는 캡슐(또는 캡슐 내 정제); 2층 정제; 2분획 겔 캡슐 등이 또한 고려된다. 장용 코팅 또는 지연 방출 경구 투여 형태도 고려된다.
생리학적으로 허용 가능한 다른 화합물은 습윤제, 유화제, 분산제, 또는 미생물의 성장 또는 작용을 예방하는 데 특히 유용한 보존제를 포함한다. 다양한 보존제가 잘 알려져 있고, 예를 들어 페놀 및 아스코르브산을 포함한다.
특정 구현예에서, 부형제는 멸균된 것이며, 바람직하지 않은 물질을 일반적으로 함유하지 않는다. 이들 조성물은 종래의 잘 알려진 멸균 기술에 의해 멸균될 수 있다. 정제 및 캡슐과 같은 다양한 경구 투여 형태의 부형제에 있어서, 멸균은 필요하지 않다. USP/NF 표준이면 일반적으로 충분하다.
특정 구현예에서, 고체 경구 투여 형태는 화학적 및/또는 구조적으로 조성물을 화학물질이 위 또는 하부 위장, 예를 들어 상행 결장 및/또는 횡행 결장 및/또는 원위 결장 및/또는 소장으로 전달되도록 만드는 하나 이상의 성분을 추가로 포함할 수 있다. 예시적인 제형 기술은, 예를 들어 Filipski, K.J., et al., Current Topics in Medicinal Chemistry , 2013 , 13 , 776-802에 기재되어 있으며, 그 전체 내용은 본원에 참조로 포함된다.
예로는 상부 위장 표적화 기술, 예를 들어 Accordion Pill(Intec Pharma), 플로팅 캡슐, 및 점막 벽에 부착할 수 있는 물질이 포함된다.
다른 예로는 하부-위장 표적화 기술이 포함된다. 장관의 다양한 영역을 표적화하기 위해, 여러 장용/pH-반응성 코팅 및 부형제를 사용할 수 있다. 통상적으로 이들 물질은 원하는 약물 방출의 위장 영역에 기초하여 선택된, 특정 pH 범위에서 용해되거나 분해되도록 설계된 중합체이다. 이들 물질은 또한, 산 불안정성 약물을 위액으로부터 보호하거나, 활성 성분이 상부 위장에 자극적일 수 있는 경우에는 노출을 제한하는 기능을 한다(예를 들어, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트 계열, Coateric(폴리비닐 아세테이트 프탈레이트), 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 석시네이트, Eudragit 계열(메타크릴산-메틸 메타크릴레이트 공중합체), 및 Marcoat). 다른 기술은 위장관의 국부 세균총에 반응하는 투여 형태, 압력-제어 결장 전달 캡슐, 및 Pulsincap을 포함한다.
안구 조성물은 비스코겐(예를 들어, 카르복시메틸셀룰로오스, 글리세린, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌글리콜); 안정화제(예를 들어, Pluronic(삼중블록 공중합체), 시클로덱스트린); 보존제(예를 들어, 벤즈알코늄 클로라이드, ETDA, SofZia(보론산, 프로필렌글리콜, 소르비톨, 및 염화아연; Alcon Laboratories, Inc.), Purite(안정화된 옥시클로로 착물; Allergan, Inc.)) 중 임의의 하나 이상을 제한 없이 포함할 수 있다.
국소 조성물은 연고 및 크림을 포함할 수 있다. 연고는, 통상적으로 페트롤라툼 또는 기타 석유 유도체를 기반으로 하는 반고체 제제이다. 선택된 활성제를 함유하는 크림은 통상적으로 점성 액체이거나, 대개 수중유 또는 유중수인 반고체 에멀젼이다. 크림 베이스는 통상적으로 물로 세척할 수 있으며, 유상, 유화제, 및 수상을 함유한다. 때로는 "내부"상이라고도 하는 유상은 일반적으로 페트롤라툼 및 세틸 또는 스테아릴 알코올과 같은 지방 알코올로 이루어져 있고; 수상은 반드시 그런 것은 아니지만 일반적으로 부피가 유상보다 크고, 일반적으로 함습제를 함유한다. 크림 제형 중의 유화제는 일반적으로 비이온성, 음이온성, 양이온성, 또는 양쪽성 계면활성제이다. 다른 담체 또는 비히클에서와 같이, 연고 베이스는 불활성이고, 안정적이고, 비자극성이고, 비감작성이어야 한다.
임의의 전술한 구현예에서, 본원에 개시된 제약 조성물은 다음 중 하나 이상을 포함할 수 있다: 지질, 이중층간 가교 다층 소포(multilamellar vesicle), 생분해성 폴리(D,L-락틱-코-글리콜산)[PLGA]-기반 또는 폴리 무수물-기반 나노입자 또는 마이크로입자, 나노다공성 입자-지지된 지질 이중층.
관장 제형
일부 구현예에서, 본원에 기재된 화학물질을 함유하는 관장 제형은 "즉시 사용 가능한" 형태로 제공된다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 화학물질을 함유하는 관장 제형은 하나 이상의 키트 또는 팩으로 제공된다. 특정 구현예에서, 키트 또는 팩은 함께 혼합될 때 원하는 제형을 (예를 들어, 현탁액으로서) 제공하는, 개별적으로 포함/패키징된 2개 이상의 성분, 예를 들어 2개의 성분을 포함한다. 이들 구현예 중 특정한 것에서, 2성분 시스템은 제1 성분 및 제2 성분을 포함하며, (i) (예를 들어, 사셰에 담긴) 제1 성분은 (본원에 기재된) 화학물질 및 선택적으로 제약상 허용 가능한 하나 이상의 부형제(예를 들어, 함께 고체 제제로서 제형화, 예를 들어, 습식 과립형 고체 제제로서 제형화됨)를 포함하고; (ii) (예를 들어 바이알 또는 병에 담긴) 제2 성분은 함께 액체 담체를 형성하는 하나 이상의 액체 및 선택적으로 제약상 허용 가능한 하나 이상의 다른 부형제를 포함한다. 사용 전(예를 들어, 사용 직전)에, (i)과 (ii)의 내용물을 조합하여 원하는 관장 제형을, 예를 들어 현탁액으로서 형성한다. 다른 구현예에서, 성분 (i) 및 (ii) 각각은 자체의 개별 키트 또는 팩으로 제공된다.
일부 구현예에서, 하나 이상의 액체 각각은 물, 또는 생리학적으로 허용 가능한 용매, 또는 물과 생리학적으로 허용 가능한 하나 이상의 용매의 혼합물이다. 통상적인 이러한 용매는 글리세롤, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 및 폴리프로필렌 글리콜을 제한 없이 포함한다. 특정 구현예에서, 하나 이상의 액체 각각은 물이다. 다른 구현예에서, 하나 이상의 액체 각각은 오일, 예를 들어 제약 제제에 일반적으로 사용되는 천연 오일 및/또는 합성 오일이다.
본원에 기술된 제약 제품에 사용될 수 있는 추가 제약 부형제 및 담체는 여러 핸드북(예를 들어, D. E. Bugay and W. P. Findlay (Eds) Pharmaceutical excipients (Marcel Dekker, New York, 1999), E-M Hoepfner, A. Reng and P. C. Schmidt (Eds) Fiedler Encyclopedia of Excipients for Pharmaceuticals, Cosmetics and Related Areas (Edition Cantor, Munich, 2002) 및 H. P. Fielder (Ed) Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik and angrenzende Gebiete (Edition Cantor Aulendorf, 1989))에 열거되어 있다.
일부 구현예에서, 제약상 허용 가능한 하나 이상의 부형제 각각은 증점제, 점도 향상제, 증량제, 점막접착제, 투과 촉진제, 완충제, 보존제, 희석제, 결합제, 활택제, 글리단트, 붕해제, 충전제, 가용화제, pH 조절제, 보존제, 안정화제, 항산화제, 습윤 또는 유화제, 현탁제, 안료, 착색제, 등장화제, 킬레이트제, 유화제, 및 진단제로부터 독립적으로 선택될 수 있다.
특정 구현예에서, 제약상 허용 가능한 하나 이상의 부형제 각각은 증점제, 점도 향상제, 점막접착제, 완충제, 보존제, 희석제, 결합제, 활택제, 글리단트, 붕해제, 및 충전제로부터 독립적으로 선택될 수 있다.
특정 구현예에서, 제약상 허용 가능한 하나 이상의 부형제 각각은 증점제, 점도 향상제, 증량제, 점막접착제, 완충제, 보존제, 및 충전제로부터 독립적으로 선택될 수 있다.
특정 구현예에서, 제약상 허용 가능한 하나 이상의 부형제 각각은 희석제, 결합제, 활택제, 글리단트, 및 붕해제로부터 독립적으로 선택될 수 있다.
증점제, 점도 향상제, 및 점막접착제의 예는 검, 예를 들어, 잔탄검, 구아검, 로커스트빈검, 트래거캔스검, 카라야검, 가티검, 촐라검, 실리엄시드검, 및 아라비아검; 폴리(카르복실산-함유)계 중합체, 예컨대 강한 수소-결합기를 갖는 폴리(아크릴, 말레, 이타콘, 시트라콘, 하이드록시에틸 메타크릴 또는 메타크릴) 산, 또는 이들의 유도체, 예컨대 염 및 에스테르; 셀룰로스 유도체, 예컨대 메틸셀룰로스, 에틸셀룰로스, 메틸에틸셀룰로스, 하이드록시메틸셀룰로스, 하이드록시에틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스, 하이드록시에틸 에틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 또는 이들의 셀룰로스 에스테르 또는 에테르 또는 유도체 또는 염; 몬모릴로나이트 점토, 예를 들어, Veegun, 아타풀자이트 점토와 같은 점토; 다당류, 예컨대 덱스트란, 펙틴, 아밀로펙틴, 한천, 만난 또는 폴리갈락투론산 또는 전분, 예컨대 하이드록시프로필 전분 또는 카르복시메틸 전분; 폴리펩티드, 예컨대 카세인, 글루텐, 젤라틴, 피브린 글루; 키토산, 예를 들어 락테이트 또는 글루타메이트 또는 카르복시메틸 키틴; 글리코사미노글리칸, 예컨대 히알루론산; 알긴산의 금속 또는 수용성 염, 예컨대 알긴산나트륨 또는 알긴산마그네슘; 스클로글루칸; 산화비스무트 또는 산화알루미늄 함유 접착제; 아테로콜라겐; 폴리비닐 중합체, 예컨대 카르복시비닐 중합체; 폴리비닐피롤리돈(포비돈); 폴리비닐 알코올; 폴리비닐 아세테이트, 폴리비닐메틸 에테르, 폴리비닐 클로라이드, 폴리비닐리덴 등; 폴리카르복실화 비닐 중합체, 예컨대 상기 언급된 바와 같은 폴리아크릴산; 폴리실록산; 폴리에테르; 폴리에틸렌 옥사이드 및 글리콜; 폴리알콕시 및 폴리아크릴아미드, 이들의 유도체 및 염을 제한 없이 포함한다. 바람직한 예는 셀룰로스 유도체, 예컨대 메틸셀룰로스, 에틸셀룰로스, 메틸에틸셀룰로스, 하이드록시메틸셀룰로스, 하이드록시에틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스, 하이드록시에틸 에틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 또는 이들의 셀룰로스 에스테르 또는 에테르 또는 유도체 또는 염(예를 들어, 메틸셀룰로스); 및 폴리비닐 중합체, 예컨대 폴리비닐피롤리돈(포비돈)을 포함할 수 있다.
보존제의 예는 벤즈알코늄 클로라이드, 벤즈옥소늄 클로라이드, 벤즈에토늄 클로라이드, 세트리미드, 세파조늄 클로라이드, 세틸피리디늄 클로라이드, 도미펜 브로마이드(Bradosol®), 티오메르살, 페닐질산수은, 페닐아세트산수은, 페닐보론산수은, 메틸파라벤, 프로필파라벤, 클로로부탄올, 벤질 알코올, 페닐 에틸 알코올, 클로로헥시딘, 폴리헥사메틸렌 바이구아니드, 과붕산나트륨, 이미다졸리디닐 우레아, 소르브산, Purite®, Polyquart®, 및 과붕산나트륨 사수화물 등을 제한 없이 포함한다.
특정 구현예에서, 보존제는 파라벤, 또는 이의 제약상 허용 가능한 염이다. 일부 구현예에서, 파라벤은 알킬 치환된 4-하이드록시벤조에이트, 또는 이의 제약상 허용 가능한 염 또는 에스테르이다. 특정 구현예에서, 알킬은 C1-C4 알킬이다. 특정 구현예에서, 보존제는 메틸 4-하이드록시벤조에이트(메틸파라벤), 또는 이의 제약상 허용 가능한 염 또는 에스테르, 프로필 4-하이드록시벤조에이트(프로필파라벤), 또는 이의 제약상 허용 가능한 염 또는 에스테르, 또는 이들의 조합이다.
완충제의 예는 인산염 완충 시스템(인산이수소나트륨 이수화물, 인산이나트륨 12수화물, 이염기성 인산나트륨, 무수 일염기성 인산나트륨), 중탄산염 완충 시스템, 및 중황산염 완충 시스템을 제한 없이 포함한다.
붕해제의 예는 카멜로스 칼슘, 저치환도 하이드록시프로필셀룰로스(L-HPC), 카멜로스, 크로스카멜로스 나트륨, 부분 예비젤라틴화 전분, 건조 전분, 카르복시메틸 전분 나트륨, 크로스포비돈, 폴리소르베이트 80(폴리옥시에틸렌소르비탄 올레에이트), 전분, 전분글리콜산나트륨, 하이드록시프로필셀룰로스 예비젤라틴화 전분, 점토, 셀룰로스, 알기닌, 검 또는 가교된 중합체, 예컨대, 가교된 PVP(GAF Chemical Corp의 Polyplasdone XL)를 제한 없이 포함한다. 특정 구현예에서, 붕해제는 크로스포비돈이다.
글리단트 및 활택제(응집 억제제)의 예는 탈크, 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 콜로이드 실리카, 스테아르산, 수성 이산화규소, 합성 규산마그네슘, 미세 과립형 산화규소, 전분, 라우릴황산나트륨, 보론산, 산화마그네슘, 왁스, 경화유, 폴리에틸렌글리콜, 벤조산나트륨, 스테아르산 글리세롤 베헤네이트, 폴리에틸렌글리콜, 및 광유를 제한 없이 포함한다. 특정 구현예에서, 글리단트/활택제는 스테아르산마그네슘, 탈크, 및/또는 콜로이드 실리카, 예를 들어 스테아르산마그네슘 및/또는 탈크이다.
“충전제" 또는 "증량제"라고도 하는 희석제의 예는 인산이칼슘 이수화물, 황산칼슘, 락토스(예를 들어, 락토스 일수화물), 수크로스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로스, 미세결정성 셀룰로스, 카올린, 염화나트륨, 건조 전분, 가수분해된 전분, 예비젤라틴화 전분, 이산화규소, 이산화티타늄, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 및 분당을 제한 없이 포함한다. 특정 구현예에서, 희석제는 락토스(예를 들어, 락토스 일수화물)이다.
결합제의 예는 전분, 전젤라틴화 전분, 젤라틴, 당(수크로스, 글루코스, 덱스트로스, 락토스, 및 소르비톨 포함), 폴리에틸렌글리콜, 왁스, 천연검 및 합성검, 예컨대 아카시아, 트래거캔스, 알긴산나트륨 셀룰로스(하이드록시프로필메틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스, 에틸셀룰로스, 및 veegum 포함), 및 합성 중합체, 예컨대 아크릴산과 메타크릴산 공중합체, 메타크릴산 공중합체, 메틸 메타크릴레이트 공중합체, 아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체, 폴리아크릴산/폴리메타크릴산, 및 폴리비닐피롤리돈(포비돈)을 제한 없이 포함한다. 특정 구현예에서, 결합제는 폴리비닐피롤리돈(포비돈)이다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 화학물질을 함유하는 관장 제형은 물 및 다음 부형제 중 하나 이상(예를 들어, 전부)을 포함한다.
n 하나 이상(예를 들어, 1종, 2종, 또는 3종)의 증점제, 점도 향상제, 결합제, 및/또는 점막접착제(예를 들어, 셀룰로스 또는 이의 셀룰로스 에스테르 또는 에테르 또는 유도체 또는 염(예를 들어, 메틸셀룰로스); 및 폴리비닐 중합체, 예컨대 폴리비닐피롤리돈(포비돈));
n 하나 이상(예를 들어, 1종 또는 2종, 예를 들어 2종)의 보존제, 예컨대 파라벤, 예를 들어 메틸 4-하이드록시벤조에이트(메틸파라벤), 또는 이의 제약상 허용 가능한 염 또는 에스테르, 프로필 4-하이드록시벤조에이트(프로필파라벤), 또는 이의 제약상 허용 가능한 염 또는 에스테르, 또는 이들의 조합;
n 하나 이상(예를 들어, 1종 또는 2종, 예를 들어 2종)의 완충제, 예컨대 인산염 완충 시스템(예를 들어, 인산이수소나트륨 이수화물, 인산이나트륨 12수화물);
n 하나 이상(예를 들어, 1종 또는 2종, 예를 들어 2종)의 글리단트 및/또는 활택제, 예컨대 스테아르산마그네슘 및/또는 탈크;
n 하나 이상(예를 들어, 1종 또는 2종, 예를 들어 1종)의 붕해제, 예컨대 크로스포비돈; 및
n 하나 이상(예를 들어, 1종 또는 2종, 예를 들어 1종)의 희석제, 예컨대 락토스(예를 들어, 락토스 일수화물).
이들 중 특정 구현예에서, 화학물질은 화학식 AA의 화합물, 또는 이의 제약상 허용 가능한 염 및/또는 수화물 및/또는 공결정이다.
특정 구현예에서, 본원에 기재된 화학물질을 함유하는 관장 제형은 물, 메틸셀룰로스, 포비돈, 메틸파라벤, 프로필파라벤, 인산이수소나트륨 이수화물, 인산이나트륨 12수화물, 크로스포비돈, 락토스 일수화물, 스테아르산마그네슘, 및 탈크를 포함한다. 이들 중 특정 구현예에서, 화학물질은 화학식 AA의 화합물, 또는 이의 제약상 허용 가능한 염 및/또는 수화물 및/또는 공결정이다.
특정 구현예에서, 본원에 기재된 화학물질을 함유하는 관장 제형은 하나 이상의 키트 또는 팩으로 제공된다. 특정 구현예에서, 키트 또는 팩은 함께 혼합될 때 원하는 제형을 (예를 들어, 현탁액으로서) 제공하는, 개별적으로 포함/패키징된 2개의 성분을 포함한다. 이들 구현예 중 특정한 것에서, 2성분 시스템은 제1 성분 및 제2 성분을 포함하며, (i) (예를 들어, 사셰에 담긴) 제1 성분은 (본원에 기재된) 화학물질 및 제약상 허용 가능한 하나 이상의 부형제(예를 들어, 함께 고체 제제로서 제형화, 예를 들어, 습식 과립형 고체 제제로서 제형화됨)를 포함하고; (ii) (예를 들어 바이알 또는 병에 담긴) 제2 성분은 함께 액체 담체를 형성하는 하나 이상의 액체 및 제약상 허용 가능한 하나 이상의 다른 부형제를 포함한다. 다른 구현예에서, 성분 (i) 및 (ii) 각각은 자체의 개별 키트 또는 팩으로 제공된다.
이들 중 특정 구현예에서, 성분 (i)은 화학물질(예를 들어, 화학식 AA의 화합물, 또는 이의 제약상 허용 가능한 염 및/또는 수화물 및/또는 공결정; 예를 들어 화학식 AA의 화합물) 및 다음 부형제 중 하나 이상(예를 들어, 전부)을 포함한다.
(a) 하나 이상(예를 들어, 1종)의 결합제(예를 들어, 폴리비닐 중합체, 예컨대 폴리비닐피롤리돈(포비돈));
(b) 하나 이상(예를 들어, 1종 또는 2종, 예를 들어 2종)의 글리단트 및/또는 활택제, 예컨대 스테아르산마그네슘 및/또는 탈크;
(c) 하나 이상(예를 들어, 1종 또는 2종, 예를 들어 1종)의 붕해제, 예컨대 크로스포비돈; 및
(d) 하나 이상(예를 들어, 1종 또는 2종, 예를 들어 1종)의 희석제, 예컨대 락토스(예를 들어, 락토스 일수화물).
특정 구현예에서, 성분 (i)은 약 40 중량% 내지 약 80 중량%(예를 들어, 약 50 중량% 내지 약 70 중량%, 약 55 중량% 내지 약 70 중량%, 약 60 중량% 내지 약 65 중량%; 예를 들어, 약 62.1 중량%)의 화학물질(예를 들어, 화학식 AA의 화합물, 또는 이의 제약상 허용 가능한 염 및/또는 수화물 및/또는 공결정)을 포함한다.
특정 구현예에서, 성분 (i)은 약 0.5 중량% 내지 약 5 중량%(예를 들어, 약 1.5 중량% 내지 약 4.5 중량%, 약 2 중량% 내지 약 3.5 중량%; 예를 들어, 약 2.76 중량%)의 결합제(예를 들어, 포비돈)를 포함한다.
특정 구현예에서, 성분 (i)은 약 0.5 중량% 내지 약 5 중량%(예를 들어, 약 0.5 중량% 내지 약 3 중량%, 약 1 중량% 내지 약 3 중량%; 약 2 중량%; 예를 들어, 약 1.9 중량%)의 붕해제(예를 들어, 크로스포비돈)를 포함한다.
특정 구현예에서, 성분 (i)은 약 10 중량% 내지 약 50 중량%(예를 들어, 약 20 중량% 내지 약 40 중량%, 약 25 중량% 내지 약 35 중량%; 예를 들어, 약 31.03 중량%)의 희석제(예를 들어, 락토스, 예를 들어 락토스 일수화물)를 포함한다.
특정 구현예에서, 성분 (i)은 약 0.05 중량% 내지 약 5 중량%(예를 들어, 약 0.05 중량% 내지 약 3 중량%)의 글리단트 및/또는 활택제를 포함한다.
특정 구현예(예를 들어, 성분 (i)이 하나 이상의 활택제, 예컨대 스테아르산마그네슘을 포함하는 경우)에서, 성분 (i)은 약 0.05 중량% 내지 약 1 중량%(예를 들어, 약 0.05 중량% 내지 약 1 중량%; 약 0.1 중량% 내지 약 1 중량%, 약 0.1 중량% 내지 약 0.5 중량%; 예를 들어, 약 0.27 중량%)의 활택제(예를 들어, 스테아르산마그네슘)를 포함한다.
특정 구현예(성분 (i)이 하나 이상의 활택제, 예컨대 탈크를 포함하는 경우)에서, 성분 (i)은 약 0.5 중량% 내지 약 5 중량%(예를 들어, 약 0.5 중량% 내지 약 3 중량%, 약 1 중량% 내지 약 3 중량%, 약 1.5 중량% 내지 약 2.5 중량%, 약 1.8 중량% 내지 약 2.2 중량%; 약 1.93 중량%)의 활택제(예를 들어, 탈크)를 포함한다.
이들 중 특정 구현예에서, 상기 (a), (b), (c), 및 (d) 각각이 존재한다.
특정 구현예에서, 성분 (i)은 표 A에 나타낸 바와 같은 성분 및 양을 포함한다.
[표 A]
Figure pct02164
특정 구현예에서, 성분 (i)은 표 B에 나타낸 바와 같은 성분 및 양을 포함한다.
[표 B]
Figure pct02165
특정 구현예에서, 성분 (i)은 습식 과립형 고체 제제로서 제형화된다. 이들 중 특정 구현예에서, 성분의 내부상(화학물질, 붕해제, 및 희석제)은 고전단 과립기에서 합쳐지고 혼합된다. 결합제(예를 들어, 포비돈)는 물에 용해되어 과립화 용액을 형성한다. 이 용액은 내부상 혼합물에 첨가되어 과립을 생성시킨다. 이론에 구속되고자 하는 것은 아니지만, 과립 형성은 고분자 결합제와 내부상 물질의 상호작용에 의해 촉진되는 것으로 여겨진다. 과립이 형성되고 건조되면, 외부상(예를 들어, 건조 과립의 고유 성분이 아닌 하나 이상의 활택제)이 건조 과립에 첨가된다. 과립의 활택성은, 특히 패키징을 위한 과립의 유동성에 중요하다고 여겨진다.
전술한 구현예 중 특정한 것에서, 성분 (ii)는 물 및 다음 부형제 중 하나 이상(예를 들어, 전부)을 포함한다:
(a') 하나 이상(예를 들어, 1종, 2종, 예를 들어 2종)의 증점제, 점도 향상제, 결합제, 및/또는 점막접착제(예를 들어, 셀룰로스 또는 이의 셀룰로스 에스테르 또는 에테르 또는 유도체 또는 염(예를 들어, 메틸셀룰로스); 및 폴리비닐 중합체, 예컨대 폴리비닐피롤리돈(포비돈));
(b') 하나 이상(예를 들어, 1종 또는 2종, 예를 들어 2종)의 보존제, 예컨대 파라벤, 예를 들어 메틸 4-하이드록시벤조에이트(메틸파라벤), 또는 이의 제약상 허용 가능한 염 또는 에스테르, 프로필 4-하이드록시벤조에이트(프로필파라벤), 또는 이의 제약상 허용 가능한 염 또는 에스테르, 또는 이들의 조합; 및
(c') 하나 이상(예를 들어, 1종 또는 2종, 예를 들어 2종)의 완충제, 예컨대 인산염 완충 시스템(예를 들어, 인산이수소나트륨 이수화물, 인산이나트륨 12수화물);
전술한 구현예 중 특정한 것에서, 성분 (ii)는 물 및 다음 부형제 중 하나 이상(예를 들어, 전부)을 포함한다:
(a'') 제1 증점제, 점도 향상제, 결합제, 및/또는 점막접착제(예를 들어, 셀룰로스 또는 이의 셀룰로스 에스테르 또는 에테르 또는 유도체 또는 염(예를 들어, 메틸셀룰로스));
(a''') 제2 증점제, 점도 향상제, 결합제, 및/또는 점막접착제(예를 들어, 폴리비닐 중합체, 예컨대 폴리비닐피롤리돈(포비돈));
(b'') 제1 보존제, 예컨대 파라벤, 예를 들어 프로필 4-하이드록시벤조에이트(프로필파라벤), 또는 이의 제약상 허용 가능한 염 또는 에스테르;
(b'') 제2 보존제, 예컨대 파라벤, 예를 들어 메틸 4-하이드록시벤조에이트(메틸파라벤), 또는 이의 제약상 허용 가능한 염 또는 에스테르;
(c'') 제1 완충제, 예컨대 인산염 완충 시스템(예를 들어, 인산이나트륨 12수화물);
(c''') 제2 완충제, 예컨대 인산염 완충 시스템(예를 들어, 인산이수소나트륨 이수화물),
특정 구현예에서, 성분 (ii)는 약 0.05 중량% 내지 약 5 중량%(예를 들어, 약 0.05 중량% 내지 약 3 중량%, 약 0.1 중량% 내지 약 3 중량%; 예를 들어, 약 1.4 중량%)의 (a'')를 포함한다.
특정 구현예에서, 성분 (ii)는 약 0.05 중량% 내지 약 5 중량%(예를 들어, 약 0.05 중량% 내지 약 3 중량%, 약 0.1 중량% 내지 약 2 중량%; 예를 들어, 약 1.0 중량%)의 (a''')를 포함한다.
특정 구현예에서, 성분 (ii)는 약 0.005 중량% 내지 약 0.1 중량%(예를 들어, 약 0.005 중량% 내지 약 0.05 중량%; 예를 들어, 약 0.02 중량%)의 (b'')를 포함한다.
특정 구현예에서, 성분 (ii)는 약 0.05 중량% 내지 약 1 중량%(예를 들어, 약 0.05 중량% 내지 약 0.5 중량%; 예를 들어, 약 0.20 중량%)의 (b''')를 포함한다.
특정 구현예에서, 성분 (ii)는 약 0.05 중량% 내지 약 1 중량%(예를 들어, 약 0.05 중량% 내지 약 0.5 중량%; 예를 들어, 약 0.15 중량%)의 (c'')를 포함한다.
특정 구현예에서, 성분 (ii)는 약 0.005 중량% 내지 약 0.5 중량%(예를 들어, 약 0.005 중량% 내지 약 0.3 중량%; 예를 들어, 약 0.15 중량%)의 (c''')를 포함한다.
이들 중 특정 구현예에서, (a'') 내지 (c''') 각각이 존재한다.
특정 구현예에서, 성분 (ii)는 물(최대 100%) 및 표 C에 나타낸 바와 같은 성분 및 양을 포함한다.
[표 C]
Figure pct02166
특정 구현예에서, 성분 (ii)는 물(최대 100%) 및 표 D에 나타낸 바와 같은 성분 및 양을 포함한다.
[표 D]
Figure pct02167
즉시 사용 가능한 관장제는 일반적으로, 사용 후 버리는 "1회용" 밀봉 플라스틱 또는 유리 용기에 제공된다. 고분자 재료로 형성된 것들은 바람직하게, 도움을 받지 않는 환자의 사용 용이성을 위해 충분한 가요성을 갖는다. 일반적인 플라스틱 용기는 폴리에틸렌으로 제조될 수 있다. 이들 용기는 직장에 직접 도입하기 위한 팁을 포함할 수 있다. 이러한 용기는 또한, 용기와 팁 사이에 튜브를 포함할 수 있다. 바람직하게는, 팁은 사용 전에 제거되는 보호 쉴드를 구비한다. 선택적으로, 팁은 환자 순응도를 개선하기 위해 활택제를 갖는다.
일부 구현예에서, 관장 제형(예를 들어, 현탁액)은 별개의 용기에서 제조된 후 전달을 위한 병에 부어진다. 특정 구현예에서, 병은 (예를 들어, 병을 압착하여 전달을 가능하게 하는 가요성이 있는) 플라스틱 병이며, 이는 폴리에틸렌 병(예를 들어, 백색)일 수 있다. 일부 구현예에서, 병은 현탁액 또는 용액이 담긴 단일챔버 병이다. 다른 구현예에서, 병은 각각의 챔버에 개별 혼합물 또는 용액이 담긴 멀티챔버 병이다. 또 다른 구현예에서, 병은 직장에 직접 도입하기 위한 팁 또는 직장 캐뉼라를 추가로 포함할 수 있다.
투여량
투여량은 환자의 요건, 치료되는 병태의 중증도, 및 사용되는 특정 화합물에 따라 달라질 수 있다. 특정 상황에 대해 적절한 투여량의 결정은 의료 분야의 당업자에 의해 정해질 수 있다. 총 일일 투여량은 하루 종일 조금씩 또는 연속 전달을 제공하는 수단에 의해 나누어 투여될 수 있다.
일부 구현예에서, 본원에 기술된 화합물은 약 0.001 mg/Kg 내지 약 500 mg/Kg(예를 들어, 약 0.001 mg/Kg 내지 약 200 mg/Kg; 약 0.01 mg/Kg 내지 약 200 mg/Kg; 약 0.01 mg/Kg 내지 약 150 mg/Kg; 약 0.01 mg/Kg 내지 약 100 mg/Kg; 약 0.01 mg/Kg 내지 약 50 mg/Kg; 약 0.01 mg/Kg 내지 약 10 mg/Kg; 약 0.01 mg/Kg 내지 약 5 mg/Kg; 약 0.01 mg/Kg 내지 약 1 mg/Kg; 약 0.01 mg/Kg 내지 약 0.5 mg/Kg; 약 0.01 mg/Kg 내지 약 0.1 mg/Kg; 약 0. 1 mg/Kg 내지 약 200 mg/Kg; 약 0. 1 mg/Kg 내지 약 150 mg/Kg; 약 0. 1 mg/Kg 내지 약 100 mg/Kg; 약 0.1 mg/Kg 내지 약 50 mg/Kg; 약 0. 1 mg/Kg 내지 약 10 mg/Kg; 약 0. 1 mg/Kg 내지 약 5 mg/Kg; 약 0. 1 mg/Kg 내지 약 1 mg/Kg; 약 0. 1 mg/Kg 내지 약 0.5 mg/Kg)의 투여량으로 투여된다.
일부 구현예에서, 관장 제형은 약 1 mL 내지 약 3000 mL(예를 들어, 약 1 mL 내지 약 2000 mL, 약 1 mL 내지 약 1000 mL, 약 1 mL 내지 약 500 mL, 약 1 mL 내지 약 250 mL, 약 1 mL 내지 약 100 mL, 약 10 mL 내지 약 1000 mL, 약 10 mL 내지 약 500 mL, 약 10 mL 내지 약 250 mL, 약 10 mL 내지 약 100 mL, 약 30 mL 내지 약 90 mL, 약 40 mL 내지 약 80 mL, 약 50 mL 내지 약 70 mL; 예를 들어, 약 1 mL, 약 5 mL, 약 10 mL, 약 15 mL, 약 20 mL, 약 25 mL, 약 30 mL, 약 35 mL, 약 40 mL, 약 45 mL,약 50 mL, 약 55 mL, 약 60 mL, 약 65 mL, 약 70 mL, 약 75 mL, 약 100 mL, 약 250 mL, 또는 약 500 mL, 또는 약 1000 mL, 또는 약 2000 mL, 또는 약 3000 mL; 예를 들어, 60 mL)의 액체 담체 중에 약 0.5 mg 내지 약 2500 mg(예를 들어, 약 0.5 mg 내지 약 2000 mg, 약 0.5 mg 내지 약 1000 mg, 약 0.5 mg 내지 약 750 mg, 약 0.5 mg 내지 약 600 mg, 약 0.5 mg 내지 약 500 mg, 약 0.5 mg 내지 약 400 mg, 약 0.5 mg 내지 약 300 mg, 약 0.5 mg 내지 약 200 mg; 예를 들어, 약 5 mg 내지 약 2500 mg, 약 5 mg 내지 약 2000 mg, 약 5 mg 내지 약 1000 mg, 약 5 mg 내지 약 750 mg, 약 5 mg 내지 약 600 mg, 약 5 mg 내지 약 500 mg, 약 5 mg 내지 약 400 mg, 약 5 mg 내지 약 300 mg, 약 5 mg 내지 약 200 mg; 예를 들어, 약 50 mg 내지 약 2000 mg, 약 50 mg 내지 약 1000 mg, 약 50 mg 내지 약 750 mg, 약 50 mg 내지 약 600 mg, 약 50 mg 내지 약 500 mg, 약 50 mg 내지 약 400 mg, 약 50 mg 내지 약 300 mg, 약 50 mg 내지 약 200 mg; 예를 들어, 약 100 mg 내지 약 2500 mg, 약 100 mg 내지 약 2000 mg, 약 100 mg 내지 약 1000 mg, 약 100 mg 내지 약 750 mg, 약 100 mg 내지 약 700 mg, 약 100 mg 내지 약 600 mg, 약 100 mg 내지 약 500 mg, 약 100 mg 내지 약 400 mg, 약 100 mg 내지 약 300 mg, 약 100 mg 내지 약 200 mg; 예를 들어, 약 150 mg 내지 약 2500 mg, 약 150 mg 내지 약 2000 mg, 약 150 mg 내지 약 1000 mg, 약 150 mg 내지 약 750 mg, 약 150 mg 내지 약 700 mg, 약 150 mg 내지 약 600 mg, 약 150 mg 내지 약 500 mg, 약 150 mg 내지 약 400 mg, 약 150 mg 내지 약 300 mg, 약 150 mg 내지 약 200 mg; 예를 들어, 약 150 mg 내지 약 500 mg; 예를 들어, 약 300 mg 내지 약 2500 mg, 약 300 mg 내지 약 2000 mg, 약 300 mg 내지 약 1000 mg, 약 300 mg 내지 약 750 mg, 약 300 mg 내지 약 700 mg, 약 300 mg 내지 약 600 mg; 예를 들어, 약 400 mg 내지 약 2500 mg, 약 400 mg 내지 약 2000 mg, 약 400 mg 내지 약 1000 mg, 약 400 mg 내지 약 750 mg, 약 400 mg 내지 약 700 mg, 약 400 mg 내지 약 600 약 400 mg 내지 약 500 mg; 예를 들어, 150 mg 또는 450 mg)의 화학물질을 포함한다.
특정 구현예에서, 관장 제형은 약 10 mL 내지 약 100 mL(예를 들어, 약 20 mL 내지 약 100 mL, 약 30 mL 내지 약 90 mL, 약 40 mL 내지 약 80 mL, 약 50 mL 내지 약 70 mL)의 액체 담체 중에 약 50 mg 내지 약 250 mg(예를 들어, 약 100 mg 내지 약 200; 예를 들어, 약 150 mg)의 화학물질을 포함한다. 특정 구현예에서, 관장 제형은 약 60 mL의 액체 담체 중에 약 150 mg의 화학물질을 포함한다. 이들 중 특정 구현예에서, 화학물질은 화학식 AA의 화합물, 또는 이의 제약상 허용 가능한 염 및/또는 수화물 및/또는 공결정이다. 예를 들어, 관장 제형은 약 60 mL의 액체 담체 중에 약 150 mg의 화학식 AA의 화합물을 포함할 수 있다.
특정 구현예에서, 관장 제형은 약 10 mL 내지 약 100 mL(예를 들어, 약 20 mL 내지 약 100 mL, 약 30 mL 내지 약 90 mL, 약 40 mL 내지 약 80 mL, 약 50 mL 내지 약 70 mL)의 액체 담체 중에 약 350 mg 내지 약 550 mg(예를 들어, 약 400 mg 내지 약 500; 예를 들어, 약 450 mg)의 화학물질을 포함한다. 특정 구현예에서, 관장 제형은 약 60 mL의 액체 담체 중에 약 450 mg의 화학물질을 포함한다. 이들 중 특정 구현예에서, 화학물질은 화학식 AA의 화합물, 또는 이의 제약상 허용 가능한 염 및/또는 수화물 및/또는 공결정이다. 예를 들어, 관장 제형은 약 60 mL의 액체 담체 중에 약 450 mg의 화학식 AA의 화합물을 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 관장 제형은 액체 담체 중에 약 0.01 mg/mL 내지 약 50 mg/mL(예를 들어, 약 0.01 mg/mL 내지 약 25 mg/mL; 약 0.01 mg/mL 내지 약 10 mg/mL; 약 0.01 mg/mL 내지 약 5 mg/mL; 약 0.1 mg/mL 내지 약 50 mg/mL; 약 0.01 mg/mL 내지 약 25 mg/mL; 약 0.1 mg/mL 내지 약 10 mg/mL; 약 0.1 mg/mL 내지 약 5 mg/mL; 약 1 mg/mL 내지 약 10 mg/mL; 약 1 mg/mL 내지 약 5 mg/mL; 약 5 mg/mL 내지 약 10 mg/mL; 예를 들어, 약 2.5 mg/mL 또는 약 7.5 mg/mL)의 화학물질을 포함한다. 이들 중 특정 구현예에서, 화학물질은 화학식 AA의 화합물, 또는 이의 제약상 허용 가능한 염 및/또는 수화물 및/또는 공결정이다. 예를 들어, 관장 제형은 액체 담체 중에 약 2.5 mg/mL 또는 약 7.5 mg/mL의 화학식 AA의 화합물을 포함할 수 있다.
요법
상기 투여량은 매일(예를 들어, 단회 투여로 또는 2회 이상 분할 투여로) 또는 비일상적으로(예를 들어, 격일로, 2일마다, 3일마다, 매주 1회, 2주마다, 2주에 1회, 한 달에 1회) 투여될 수 있다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 화합물의 투여 기간은 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 8일, 9일, 10일, 11일, 12일, 13일, 14일, 3주, 4주, 5주, 6주, 7주, 8주, 9주, 10주, 11주, 12주, 4개월, 5개월, 6개월, 7개월, 8개월, 9개월, 10개월, 11개월, 12개월, 또는 그 이상이다. 다른 구현예에서, 투여가 중단되는 기간은 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 8일, 9일, 10일, 11일, 12일, 13일, 14일, 3주, 4주, 5주, 6주, 7주, 8주, 9주, 10주, 11주, 12주, 4개월, 5개월, 6개월, 7개월, 8개월, 9개월, 10개월, 11개월, 12개월, 또는 그 이상이다. 일 구현예에서, 치료 화합물은 개인에게 일정 기간 동안 투여된 후 별도의 기간 동안 투여된다. 다른 구현예에서, 치료 화합물은 제1 기간 동안 투여된 후, 제2 기간 동안 투여가 중단되고, 이어서 제3 기간에 치료 화합물의 투여가 시작되고 나서, 제3 기간 후 제4 기간 동안 투여가 중단된다. 이 구현예의 일 양태에서, 치료 화합물의 투여 기간과 이어 투여가 중단되는 기간은 정해지거나 정해지지 않은 기간 동안 반복된다. 다른 구현예에서, 투여 기간은 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 8일, 9일, 10일, 11일, 12일, 13일, 14일, 3주, 4주, 5주, 6주, 7주, 8주, 9주, 10주, 11주, 12주, 4개월, 5개월, 6개월, 7개월, 8개월, 9개월, 10개월, 11개월, 12개월, 또는 그 이상이다. 다른 구현예에서, 투여가 중단되는 기간은 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 8일, 9일, 10일, 11일, 12일, 13일, 14일, 3주, 4주, 5주, 6주, 7주, 8주, 9주, 10주, 11주, 12주, 4개월, 5개월, 6개월, 7개월, 8개월, 9개월, 10개월, 11개월, 12개월, 또는 그 이상이다.
치료 방법
일부 구현예에서, NLRP3 활성(예를 들어 NLRP3 신호전달)의 감소 또는 증가(예를 들어, 증가)가 병태, 질환, 또는 장애의 병리 및/또는 증상 및/또는 진행에 기여하는 병태, 질환, 또는 장애가 있는 대상체를 치료하는 방법으로서, 본원에 기재된 화학물질(예를 들어, 본원에 일반적으로 또는 구체적으로 기재된 화합물 또는 이의 제약상 허용 가능한 염 또는 이를 함유하는 조성물)의 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다.
징후
일부 구현예에서, 병태, 질환, 또는 장애는 활성 감염이 모든 신체 부위에 존재하는 전염병에 대한 부적절한 숙주 반응, 예컨대 패혈성 쇼크, 파종성 혈관 내 응고, 및/또는 성인 호흡 곤란 증후군; 항원, 항체, 및/또는 보체 침착으로 인한 급성 또는 만성 염증; 관절염, 담관염, 대장염, 뇌염, 심내막염, 사구체신염, 간염, 심근염, 췌장염, 심낭염, 재관류 손상, 및 혈관염을 포함한 염증성 병태; 급성 및 지연성 과민증, 이식편 거부반응, 및 이식편대숙주 질환과 같은 면역계 질환; 제1형 당뇨병 및 다발성 경화증을 포함한 자가면역 질환으로부터 선택된다. 예를 들어, 병태, 질환, 또는 장애는 류마티스 관절염, 골관절염, 패혈성 쇼크, CDPD, 및 치주질환과 같은 염증성 장애일 수 있다.
일부 구현예에서, 병태, 질환, 또는 장애는 자가면역 질환이다. 비제한적 예로는 류마티스 관절염, 전신성 홍반성 루푸스, 다발성 경화증, 다유전자 감수성을 갖는 만성 염증성 병태인 크론병(CD) 및 궤양성 대장염(UC)을 포함하는 염증성 장질환(IBD)이 포함된다. 특정 구현예에서, 병태는 염증성 장질환이다. 특정 구현예에서, 병태는 크론병, 자가면역성 대장염, 의인성 자가면역 대장염, 궤양성 대장염, 하나 이상의 화학치료제에 의해 유발된 대장염, 입양 세포 요법을 이용한 치료로 유발되는 대장염, 하나 이상의 동종면역 질환과 관련된 대장염(예컨대, 이식편대숙주 질환, 예를 들어 급성 이식편대숙주 질환 및 만성 이식편대숙주 질환), 방사선 장염, 교원성 대장염, 림프구성 대장염, 미세 장염, 및 방사선 장염이다. 이들 중 특정 구현예에서, 병태는 동종면역 질환(예컨대, 이식편대숙주 질환, 예를 들어, 급성 이식편대숙주 질환 및 만성 이식편대숙주 질환), 셀리악병, 과민성 장증후군, 류마티스 관절염, 루푸스, 경피증, 건선, 피부 T세포 림프종, 포도막염, 및 점막염(예를 들어, 구강 점막염, 식도 점막염, 또는 장 점막염)이다.
일부 구현예에서, 병태, 질환, 또는 장애는 심장마비 및 염증성 죽상동맥경화증이 있던 환자에서의 심혈관 사망, 비치명적 심근경색 및 비치명적 뇌졸중과 같은 주요 심혈관 이상 반응으로부터 선택된다(예를 들어, NCT01327846 참고).
일부 구현예에서, 병태, 질환, 또는 장애는 대사 장애, 예컨대 제2형 당뇨병, 죽상동맥경화증, 비만, 및 통풍뿐만 아니라, 중추 신경계 질환, 예컨대 알츠하이머병 및 다발성 경화증 및 근위축성 축삭경화증 및 파킨슨병, 폐 질환, 예컨대 천식 및 COPD 및 특발성 폐섬유증, 간 질환, 예컨대 NASH 증후군, 바이러스성 간염 및 간경변, 췌장 질환, 예컨대 급성 및 만성 췌장염, 신장 질환, 예컨대 급성 및 만성 신부전, 장 질환, 예컨대 크론병 및 궤양성 대장염, 건선과 같은 피부 질환, 경피증과 같은 근골격계 질환, 거대세포 동맥염과 같은 혈관 장애, 뼈의 장애, 예컨대 골관절염, 골다공증, 및 골화석증 장애, 안질환, 예컨대 녹내장 및 황반변성, HIV 및 AIDS와 같은 바이러스 감염으로 인한 질환, 자가면역 질환, 예컨대 류마티스 관절염, 전신 홍반 루프스, 자가면역성 갑상선염, 애디슨병, 악성빈혈, 암, 및 노화로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 병태, 질환, 또는 장애는 심혈관 징후이다. 일부 구현예에서, 병태, 질환, 또는 장애는 심근 경색이다. 일부 구현예에서, 병태, 질환, 또는 장애는 뇌졸중이다.
일부 구현예에서, 병태, 질환, 또는 장애는 비만이다.
일부 구현예에서, 병태, 질환, 또는 장애는 제2형 당뇨병이다.
일부 구현예에서, 병태, 질환, 또는 장애는 NASH이다.
일부 구현예에서, 병태, 질환, 또는 장애는 알츠하이머병이다.
일부 구현예에서, 병태, 질환, 또는 장애는 통풍이다.
일부 구현예에서, 병태, 질환, 또는 장애는 SLE이다.
일부 구현예에서, 병태, 질환, 또는 장애는 류마티스 관절염이다.
일부 구현예에서, 병태, 질환, 또는 장애는 IBD이다.
일부 구현예에서, 병태, 질환, 또는 장애는 다발성 경화증이다.
일부 구현예에서, 병태, 질환, 또는 장애는 COPD이다.
일부 구현예에서, 병태, 질환, 또는 장애는 천식이다.
일부 구현예에서, 병태, 질환, 또는 장애는 경피증이다.
일부 구현예에서, 병태, 질환, 또는 장애는 폐섬유증이다.
일부 구현예에서, 병태, 질환, 또는 장애는 황반변성(AMD)이다.
일부 구현예에서, 병태, 질환, 또는 장애는 낭포성 섬유증이다.
일부 구현예에서, 병태, 질환, 또는 장애는 머클-웰 증후군이다.
일부 구현예에서, 병태, 질환, 또는 장애는 가족성 한냉 자가염증 증후군(FCAS)이다.
일부 구현예에서, 병태, 질환, 또는 장애는 만성 신경 피부 및 관절 증후군이다.
일부 구현예에서, 병태, 질환, 또는 장애는 골수형성이상증후군(MDS); 비소세포 폐암, 예컨대 NLRP3의 돌연변이 또는 과발현을 갖는 환자의 비소세포 폐암; 급성 림프구성 백혈병(ALL), 예컨대 글루코코르티코이드 치료에 내성이 있는 환자의 ALL; 랑게르한스세포 조직구증(LCH); 다발성 골수종; 전골수성 백혈병; 급성 골수성 백혈병(AML); 만성 골수성 백혈병(CML); 위암; 및 폐암 전이로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 병태, 질환, 또는 장애는 골수형성이상증후군(MDS); 비소세포 폐암, 예컨대 NLRP3의 돌연변이 또는 과발현을 갖는 환자의 비소세포 폐암; 급성 림프구성 백혈병(ALL), 예컨대 글루코코르티코이드 치료에 내성이 있는 환자의 ALL; 랑게르한스세포 조직구증(LCH); 다발성 골수종; 전골수성 백혈병; 위암; 및 폐암 전이로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 징후는 MDS이다.
일부 구현예에서, 징후는 NLRP3의 돌연변이 또는 과발현을 갖는 환자의 비소 폐암이다.
일부 구현예에서, 징후는 글루코코르티코이드 치료에 내성이 있는 환자의 ALL이다.
일부 구현예에서, 징후는 LCH이다.
일부 구현예에서, 징후는 다발성 골수종이다.
일부 구현예에서, 징후는 전골수성 백혈병이다.
일부 구현예에서, 징후는 위암이다.
일부 구현예에서, 징후는 폐암 전이이다.
병용 요법
본 발명은 단일 치료 요법뿐만 아니라 병용 치료 요법 모두를 고려한다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 방법은 본원에 기재된 화합물의 투여와 조합하여, 하나 이상의 추가 요법(예를 들어, 하나 이상의 추가 치료제 및/또는 하나 이상의 치료 요법)을 투여하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
특정 구현예에서, 제2 치료제 또는 요법은 화학물질과 접촉시키거나 화학물질을 투여하기 전(예를 들어, 약 1시간 전, 또는 약 6시간 전, 또는 약 12시간 전, 또는 약 24시간 전, 또는 약 48시간 전, 또는 약 1주 전, 또는 약 1개월 전)에 대상체에게 투여된다.
다른 구현예에서, 제2 치료제 또는 요법은 화학물질과 접촉시키거나 화학물질을 투여하는 것과 거의 동시에 대상체에게 투여된다. 예를 들어, 제2 치료제 또는 요법과 화학물질은 동일한 투여 형태로 일제히 대상체에게 제공된다. 다른 예로서, 제2 치료제 또는 요법과 화학물질은 개별 투여 형태로 동시에 대상체에게 제공된다.
또 다른 구현예에서, 제2 치료제 또는 요법은 화학물질과 접촉시키거나 화학물질을 투여한 후(예를 들어, 약 1시간 후, 또는 약 6시간 후, 또는 약 12시간 후, 또는 약 24시간 후, 또는 약 48시간 후, 또는 약 1주 후, 또는 약 1개월 후)에 대상체에게 투여된다.
환자 선택
일부 구현예에서, 본원에 기재된 방법은 NLRP3 활성과 관련된 징후, 예컨대 NLRP3 다형성과 관련된 징후의 치료를 필요로 하는 대상체(예를 들어, 환자)를 식별하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 방법은 NLRP3 활성과 관련된 징후, 예컨대 다형성이 기능의 증진인 NLRP3과 관련된 징후의 치료를 필요로 하는 대상체(예를 들어, 환자)를 식별하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 방법은 NLRP3 활성과 관련된 징후, 예컨대 CAPS 증후군에서 발견되는 NLRP3 다형성과 관련된 징후의 치료를 필요로 하는 대상체(예를 들어, 환자)를 식별하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 방법은 NLRP3 활성과 관련된 징후, 예컨대 다형성이 VAR_014104(R262W)인 NLRP3 다형성과 관련된 징후의 치료를 필요로 하는 대상체(예를 들어, 환자)를 식별하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 방법은 NLRP3 활성과 관련된 징후, 예컨대 다형성이 http://www.uniprot.org/uniprot/Q96P20에 보고된 천연 변이인 NLRP3 다형성과 관련된 징후의 치료를 필요로 하는 대상체(예를 들어, 환자)를 식별하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 방법은 NLRP3 활성과 관련된 징후, 예컨대 NLRP3 신호전달의 점 돌연변이와 관련된 징후의 치료를 필요로 하는 대상체(예를 들어, 환자)를 식별하는 단계를 추가로 포함한다.
화합물 제조 및 생물학적 검정
당업자가 이해할 수 있는 바와 같이, 본원의 화학식의 화합물을 합성하는 방법은 당업자에게 명백할 것이다. 본원에 기술된 화합물의 합성에 유용한 합성 화학 변형 및 보호기 방법(보호 및 탈보호)은 당해 분야에 공지되어 있으며, 예를 들어, R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); T. W. Greene and RGM. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2d. Ed., John Wiley and Sons (1991); L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); 및 L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995), 및 이들의 후속판에 기술된 것들과 같은 것들을 포함한다.
제조예
다음 약어는 표시된 의미를 갖는다.
ACN = 아세토니트릴
Ac = 아세틸
(BnS)2 = 1,2-디벤질디설판
BTC = 트리클로로메틸 클로로포르메이트
Boc = t-부틸옥시 카보닐
버지스 시약(Burgess reagent) = 1-메톡시-N-트리에틸암모니오설포닐-메탄이미데이트
CDI = N,N'-카보닐디이미다졸
m-CPBA = 3-클로로과벤조산
DAST= 디에틸아미노설퍼트리플루오라이드
DCM = 디클로로메탄
DEA = 디에틸아민
DMAP = N,N-디메틸피리딘-4-아민
DME = 1,2-디메톡시에탄
DMF = N,N-디메틸포름아미드
DMSO = 디메틸 설폭사이드
DIEA = N,N-디이소프로필에틸아민
DPPA = 디페닐포스포릴 아지드
EtOH = 에탄올
EtOAc = 에틸 아세테이트
2-(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일)-1,1,3,3-테트라메틸리소우로늄 헥사플루오로포스페이트(V)
Hex = 헥산
HPLC = 고성능 액체 크로마토그래피
KHMDS = 포타슘 비스(트리메틸실릴)아미드
LC-MS = 액체 크로마토그래피 - 질량 분석
LiHMDS = 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드
LDA = 리튬 디이소프로필아미드
Me = 메틸
MeOH = 메탄올
MSA = 메탄설폰산
Mts-S, R, R-Aux = (2R,3aS,8aR)-3-(메시틸설포닐)-3,3a,8,8a-테트라하이드로인데노[1,2-d][1,2,3]옥사티아졸 2-옥사이드
NBS = N-브로모석신이미드
NCS = N-클로로석신이미드
NMP = 1-메틸피롤리딘-2-온
NMR = 핵자기공명
Pd(dppf)Cl2 = 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐
Pd(dtbpf)Cl2 = [1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)
PE = 석유 에테르
Ph = 페닐
PPh3Cl2 = 디클로로트리페닐포스포란
Py = 피리딘
RT = 실온
Rt = 체류 시간
RuPhos = 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디-i-프로폭시-1,1'-비페닐
Sat. = 포화
SEM-Cl = (2-(클로로메톡시)에틸)트리메틸실란
TBAF = 테트라부틸암모늄 플루오라이드
TBS = tert-부틸디메틸실릴
TBSCl = tert-부틸디메틸실릴 클로라이드
TBDPSCl = tert-부틸디페닐실릴 클로라이드
t-BuOK = 포타슘 2-메틸프로판-2-올레이트
t-BuOLi = 리튬-메틸프로판-2-올레이트
TCCA = 트리클로로이소시아누르산
TEA = 트리에틸아민
TFA = 트리플루오로아세트산
THF = 테트라하이드로퓨란
TLC = 박층 크로마토그래피
TMAD = (E)-N1,N1,N2,N2-테트라메틸디아젠-1,2-디카복사미드
TsOH = 4-메틸벤젠설폰산
UV = 자외선
Xphos Pd G2 = 클로로(2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)]팔라듐(II)
DMA = 디메틸아세트아미드
Davephos = 2-디시클로헥실포스피노-2'-(N,N-디메틸아미노)비페닐
KHMDS = 포타슘 비스(트리메틸실릴)아미드
KF = Kart Fischer
NMO = 4-메틸모르폴린 N-옥사이드
Pd(dtbpf)Cl2 = 1,1'-비스(디-t-부틸포스피노)페로센 팔라듐 디클로라이드
Sphos = 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시비페닐
TLC = 박층 크로마토그래피
T3P = 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥사이드
일반 사항
TLC 또는 LC-MS로 반응의 진행을 자주 모니터링하였다. LC-MS로 생성물 동일성을 자주 확인하였다. 다음 방법 중 하나를 이용해 LC-MS를 기록하였다.
방법 A: Shim-pack XR-ODS, C18, 3x50 mm, 2.5 um의 컬럼, 1.0 uL의 주입, 1.5 mL/분의 유량, 90~900 amu의 스캔 범위, 190~400 nm의 UV 범위, ACN(0.05% TFA) 및 물(0.05% TFA)로 5~100%(1.1분), 100%(0.6분)의 구배, 2분의 총 실행 시간.
방법 B: Kinetex EVO, C18, 3x50 mm, 2.2 um의 컬럼, 1.0 uL의 주입, 1.5 mL/분의 유량, 90~900 amu의 스캔 범위, 190~400 nm의 UV 범위, ACN 및 물(0.5% NH4HCO3)로 10~95%(1.1분), 95%(0.6분)의 구배, 2분의 총 실행 시간.
방법 C: Shim-pack XR-ODS, C18, 3x50 mm, 2.5 um의 컬럼, 1.0 uL의 주입, 1.5 mL/분의 유량, 90~900 amu의 스캔 범위, 190~400 nm의 UV 범위, ACN(0.05% TFA) 및 물(0.05% TFA)로 5~100%(2.1분), 100%(0.6분)의 구배, 3분의 총 실행 시간.
방법 D: Kinetex EVO, C18, 3x50 mm, 2.2 um의 컬럼, 1.0 uL의 주입, 1.5 mL/분의 유량, 90~900 amu의 스캔 범위, 190~400 nm의 UV 범위, ACN 및 물(0.5% NH4HCO3)로 10~95%(2.1분), 95%(0.6분)의 구배, 3분의 총 실행 시간.
방법 F: Phenomenex, CH0-7644, Onyx 모놀리식 C18, 50x4.6 mm, 10.0 uL의 주입, 1.5 mL/분의 유량, 100~1500 amu의 스캔 범위, 220 및 254 nm UV 검출, 9.5분에 걸쳐 ACN(0.1% TFA)으로 5%에서 100% 물(0.1% TFA), 1분 동안 100%(ACN, 0.1% TFA)로 유지 후, 1.5분에 걸쳐 5%(ACN, 0.1% TFA)로 평형화.
최종 목표물을 분취용 HPLC로 정제하였다. 다음 방법을 이용해 분취용 HPLC를 수행하였다.
방법 E: 분취용 HPLC: 컬럼, XBridge Shield RP18 OBD(19x250 mm, 10 um); 이동상, 물(10 mM NH4HCO3) 및 ACN, UV 검출 254/210 nm.
방법 G: 분취용 HPLC: Higgins Analytical Proto 200, C18 컬럼, 250x20 mm, 10 um; 이동상, 물(0.1% TFA) 및 ACN(0.1% TFA), UV 검출 254/210 nm.
BRUKER NMR 300.03 MHz, DUL-C-H, ULTRASHIELDTM300, AVANCE II 300 B-ACSTM120 또는 BRUKER NMR 400.13 MHz, BBFO, ULTRASHIELDTM400, AVANCE III 400, B-ACSTM120에서 NMR을 기록하였다.
최종 목표물을 위한 반응식: 아래 반응식 1 내지 7은 설폰이미드아미드와 이소시아네이트를 커플링하여 아미노카보닐 설폰이미드아미드를 제공하는 데 사용된 여러 조건을 예시한다.
반응식 1:
Figure pct02168
반응식 1A:
Figure pct02169
반응식 2:
Figure pct02170
반응식 2A:
Figure pct02171
반응식 2B:
Figure pct02172
반응식 3:
Figure pct02173
반응식 3A:
Figure pct02174
반응식 4:
Figure pct02175
반응식 4A:
Figure pct02176
반응식 5:
Figure pct02177
반응식 6:
Figure pct02178
반응식 7:
Figure pct02179
반응식 I:
Figure pct02180
반응식 II:
Figure pct02181
반응식 III:
Figure pct02182
반응식 IV:
Figure pct02183
반응식 V:
Figure pct02184
반응식 VI:
Figure pct02185
반응식 VII:
Figure pct02186
반응식 VIII:
Figure pct02187
최종 목표물을 위한 반응식: 아래 반응식 IX 내지 XVI은 설폰이미드아미드와 이소시아네이트를 커플링하여 아미노카보닐 설폰이미드아미드를 제공하는 데 사용된 여러 조건을 예시한다.
반응식 IX:
Figure pct02188
반응식 X:
Figure pct02189
반응식 XI:
Figure pct02190
반응식 XII:
Figure pct02191
반응식 XIII:
Figure pct02192
반응식 XIV:
Figure pct02193
반응식 XV:
Figure pct02194
반응식 XVI:
Figure pct02195
설폰아미드 중간체의 제조를 위한 반응식: 하기 반응식 8A-28은 설폰아미드 중간체의 제조를 예시한다.
반응식 8A:
Figure pct02196
중간체 1
Figure pct02197
N' -( tert -부틸디메틸실릴)-2-(2-하이드록시프로판-2-일)티아졸-5-설폰이미드아미드
단계 1: 1-(티아졸-2-일)에탄올
500 mL의 둥근 바닥 플라스크에 EtOH(200 mL) 중의 1-(티아졸-2-일)에탄온(20 g, 157 mmol)을 넣었다. 이어서, NaBH4(3.0 g, 81.3 mmol)를 0℃에서 조금씩 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 10 mL의 NH4Cl(sat.)을 첨가하여 ??칭시켰다. 생성된 용액을 200 mL의 물로 희석하고, 2x200 mL의 DCM으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4로 건조시킨 후, 진공 농축시켰다. 이로써 20 g(98%)의 표제 화합물을 연황색 오일로서 수득하였다. MS-ESI: 130 (M+1).
단계 2: 2-(1-( Tert -부틸디페닐실릴옥시)에틸)티아졸
500 mL의 둥근 바닥 플라스크에 DMF(150 mL) 중의 1-(티아졸-2-일)에탄올(20 g, 155 mmol)을 넣었다. 교반 용액에 1H-이미다졸(20.5 g, 301 mmol)을 첨가하였다. 이어서, TBDPSCl(46 g, 167 mmol)를 0℃에서 교반하며 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 300 mL의 물로 희석하였다. 생성된 용액을 3x200 mL의 DCM으로 추출하였다. 유기층을 합하고 진공 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/PE(1:100에서 1:80)의 구배로 실리카겔로부터 용출시켰다. 이로써 55 g(97%)의 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다. MS-ESI: 368.1 (M+1).
단계 3: 2-(1-( Tert -부틸디페닐실릴옥시)에틸)티아졸-5-설포닐 클로라이드
질소로 퍼지되고 질소하에 유지된 500 mL의 3구 둥근 바닥 플라스크에 THF(200 mL) 중의 2-(1-(tert-부틸디페닐실릴옥시)에틸)티아졸(30 g, 81.6 mmol)의 용액을 넣었다. 이어서, n-BuLi(THF 중 2.5 M, 35.2 mL)를 -78℃에서 교반하며 적가하였다. 생성된 용액을 -78℃에서 0.5시간 동안 교반한 다음, 위의 반응 혼합물에 SO2를 도입하였다. 반응물을 실온으로 천천히 가온시킨 후, NCS(12.8 g, 95.9 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 고체를 여과 제거하였다. 생성된 여액을 진공 농축시켰다. 이로써 30 g(미정제, 79%)의 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하였다. 미정제 생성물을 다음 단계에 사용하였다.
단계 4: N- tert -부틸-2-(1-( tert -부틸디페닐실릴옥시)에틸)티아졸-5-설폰아미드
500 mL의 둥근 바닥 플라스크에 DCM(200 mL) 중의 2-(1-(tert-부틸디페닐실릴옥시)에틸)티아졸-5-설포닐 클로라이드(미정제물, 30 g, 64.4 mmol)를 넣었다. 교반 용액에 TEA(13 g, 128 mmol)를 적가하였다. 이어서, 2-메틸프로판-2-아민(5.6 g, 76.6 mmol)을 0℃에서 교반하며 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 진공 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/PE(1:30에서 1:20)의 구배로 실리카겔로부터 용출시켰다. 이로써 25 g(2단계에 걸쳐 61%)의 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하였다. MS-ESI: 503.2 (M+1).
단계 5: N- tert -부틸-2-(1-하이드록시에틸)티아졸-5-설폰아미드
500 mL의 둥근 바닥 플라스크에 THF(200 mL) 중의 N-tert-부틸-2-(1-(tert-부틸디페닐실릴옥시)에틸)티아졸5-설폰아미드(25 g, 49.7 mmol)를 넣었다. 이 교반 용액에 TBAF(30 g, 99.7 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 200 mL의 물로 희석하였다. 생성된 용액을 3x200 mL의 DCM으로 추출하였다. 유기층을 합하고 진공 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/PE(1:20에서 1:10)의 구배로 실리카겔로부터 용출시켰다. 이로써 12 g(91%)의 표제 화합물을 연황색 오일로서 수득하였다. MS-ESI: 265.1 (M+1).
단계 6: 2-아세틸-N- tert -부틸티아졸-5-설폰아미드
500 mL의 둥근 바닥 플라스크에 DCM(200 mL) 중 N-tert-부틸-2-(1-하이드록시에틸)티아졸-5-설폰아미드(12 g, 45.4 mmol)를 넣었다. 이 용액에 Dess-Martin 시약(20 g, 47.2 mmol)을 실온에서 교반하면서 조금씩 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 진공 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/PE(1:20에서 1:10)의 구배로 실리카겔로부터 용출시켰다. 이로써 9.0 g(76%)의 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 263.0 (M+1).
단계 7: 2-아세틸티아졸-5-설폰아미드
100 mL의 둥근 바닥 플라스크에 TFA(20 mL) 중 2-아세틸-N-tert-부틸티아졸-5-설폰아미드(7.0 g, 26.7 mmol)를 넣었다. 생성된 용액을 70℃에서 14시간 동안 교반한 후, 진공 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/PE(1:5에서 1:3)의 구배로 실리카겔로부터 용출시켰다. 이로써 5.0 g(91%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 207.0 (M+1).
단계 8: 2-(2-하이드록시프로판-2-일)티아졸-5-설폰아미드
질소로 퍼지되고 질소하에 유지된 500 mL의 3구 둥근 바닥 플라스크에 THF(100 mL) 중 2-아세틸티아졸-5-설폰아미드(5.0 g, 24.3 mmol)를 넣었다. 이어서, MeMgBr(THF 중 3 M, 8.1 mL, 24.3 mmol)를 0℃에서 교반하면서 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 14시간 동안 교반한 후, 100 mL의 NH4Cl(sat.)을 첨가하여 ??칭시켰다. 생성된 용액을 2x150 mL의 DCM으로 추출하였다. 유기층을 합하고 진공 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/PE(1:5에서 1:3)의 구배로 실리카겔로부터 용출시켰다. 이로써 2.9 g(54%)의 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 223.0 (M+1).
단계 9: N-(tert-부틸디메틸실릴)-2-(2-하이드록시프로판-2-일)티아졸-5-설폰아미드
질소로 퍼지되고 질소하에 유지된 250 mL의 둥근 바닥 플라스크에 DCM(100 mL) 중의 2-(2-하이드록시프로판-2-일)티아졸-5-설폰아미드(1.0 g, 4.5 mmol)를 넣었다. 교반 용액에 1H-이미다졸(613 mg, 9.01 mmol) 및 TBSCl(3.4 g, 22.5 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 14시간 동안 교반한 후, 100 mL의 물로 희석하였다. 생성된 혼합물을 3x50 mL의 DCM으로 추출하고, 유기층을 합하고 진공 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/PE(1:10 에서 1:3)의 구배로 실리카겔로부터 용출시켰다. 이로써 1.4 g(93%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 337 (M+1).
단계 10: N'-(tert-부틸디메틸실릴)-2-(2-하이드록시프로판-2-일)티아졸-5-설폰이미드아미드
질소로 퍼지되고 질소하에 유지된 250 mL의 3구 둥근 바닥 플라스크에 CHCl3(100 mL) 중의 PPh3Cl2(3.0 g, 10.2 mmol)를 넣었다. 이어서, TEA(2.06 g, 20.4 mmol)를 실온에서 교반하에 적가하였다. 0℃에서 10분 동안 교반한 후, CHCl3(10 mL) 중 N-(tert-부틸디메틸실릴)-2-(2-하이드록시프로판-2-일)티아졸-5-설폰아미드(2.3 g, 6.8 mmol)의 용액을 0℃에서 교반하면서 위에 적가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 반응시켰다. 혼합물에 0℃에서 DCM(10 mL) 중 포화 암모니아 용액을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 100 mL의 물을 첨가하여 반응물을 ??칭시켰다. 생성된 용액을 3x50 mL의 DCM으로 추출하고, 유기층을 합하고 진공 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/PE(1:10 에서 1:3)의 구배로 실리카겔로부터 용출시켰다. 이로써 1.2 g(53%)의 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 336 (M+1).
반응식 8B:
Figure pct02198
중간체 1
Figure pct02199
N'-( tert -부틸디메틸실릴)-2-(2-하이드록시프로판-2-일)티아졸-5-설폰이미드아미드
단계 1: 2-(2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)티아졸
500 mL의 둥근 바닥 플라스크에 톨루엔(300 mL) 중의 1-(티아졸-2-일)에탄온(20 g, 157 mmol)의 용액 및 에탄-1,2-디올(19.5 g, 314 mmol)을 넣었다. 이 용액에 TsOH(2.7 g, 15.7 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 밤새 환류시키고, 환류 동안 용액으로부터 물을 분리하였다. 생성된 용액을 200 mL의 물로 희석하고, 2x100 mL의 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4로 건조시킨 후, 진공 농축시켰다. 이로써 26.6 g(99%)의 표제 화합물을 연황색 오일로서 수득하였다. MS-ESI: 172.0 (M+1).
단계 2: 2-(2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)티아졸-5-설폰아미드
질소로 퍼지되고 질소하에 유지된 500 mL의 3구 둥근 바닥 플라스크에 THF(200 mL) 중의 2-(2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)티아졸(14 g, 81.6 mmol)의 용액을 넣었다. 이어서, n-BuLi(THF 중 2.5 M, 35.2 mL, 88 mmol)를 -78℃에서 교반하며 적가하였다. 생성된 용액을 -78℃에서 0.5시간 동안 교반한 다음, 위의 반응 혼합물에 SO2를 도입하였다. 반응물을 실온으로 천천히 가온시킨 후, NCS(12.8 g, 95.9 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 고체를 여과 제거하였다. 생성된 여액을 진공 농축시킨 후, DCM(160 mL)에 희석하였다. 상기 물질에 DCM(300 mL) 중의 포화 암모니아 용액을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 진공 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/PE(1:20 에서 1:5)의 구배로 실리카겔로부터 용출시켰다. 이로써 12.5 g(61%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 251.0 (M+1).
단계 3: 2-아세틸티아졸-5-설폰아미드
250 mL의 둥근 바닥 플라스크에 THF(125 mL) 중의 2-(2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)티아졸-5-설폰아미드(12.5 g, 50 mmol)의 용액을 넣었다. 상기 물질에 수성 HCl(4 N, 50.0 mL)을 첨가하였다. 생성된 용액을 70℃에서 6시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 100 mL의 물로 희석하고, 2x200 mL의 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4로 건조시킨 후, 진공 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/PE(1:2에서 1:1)의 구배로 실리카겔로부터 용출시켰다. 이로써 9.3 g(90%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 207.0 (M+1).
단계 4: 2-(2-하이드록시프로판-2-일)티아졸-5-설폰아미드
질소로 퍼지되고 질소하에 유지된 500 mL의 둥근 바닥 플라스크에 THF(150 mL) 중의 2-아세틸티아졸-5-설폰아미드(15 g, 72.8 mmol)의 용액을 넣었다. 이어서, MeMgBr(THF 중 3 M, 97 mL, 291 mmol)를 0℃에서 교반하면서 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 14시간 동안 교반한 후, 100 mL의 NH4Cl(sat.)을 첨가하여 ??칭시켰다. 생성된 용액을 3x150 mL의 DCM으로 추출하고, 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4로 건조시킨 후, 진공 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/PE(1:5에서 1:3)로 실리카겔로부터 용출시켰다. 이로써 11.5 g(78%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 223 (M+1).
단계 5: N-(tert-부틸디메틸실릴)-2-(2-하이드록시프로판-2-일)티아졸-5-설폰아미드
질소로 퍼지되고 질소하에 유지된 250 mL의 3구 둥근 바닥 플라스크에 THF(100 mL) 중의 2-(2-하이드록시프로판-2-일)티아졸-5-설폰아미드(5 g, 22.5 mmol)의 용액을 넣었다. 이어서, 상기 물질에 NaH(60 wt% 유분산액, 1.8 g, 45 mmol)를 얼음/물 조에서 조금씩 첨가하였다. 물/얼음 조에서 20분 동안 교반한 후, THF(10 mL) 중의 TBSCl(4.1 g, 27.2 mmol)의 용액을 0℃에서 교반하에 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 포화 NH4Cl(100 mL)로 반응물을 ??칭시켰다. 생성된 용액을 3x100 mL의 EtOAc로 추출하고, 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 미정제 고체를 EtOAc/헥산(1:5)(2x100 mL)으로 세척하였다. 이로써 6.81 g(90%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 337 (M+1).
단계 6에서 반응식 8A에 나타낸 화합물 20을 중간체 1로 전환시키는 동일한 절차를 이용해 화합물 25로부터 중간체 1을 수득하였다. MS-ESI: 336.1 (M+1).
반응식 9:
Figure pct02200
중간체 2
Figure pct02201
N'-( tert -부톡시카보닐)-2-(2-하이드록시프로판-2-일)티아졸-5-설폰이미드아미드
단계 1: 2-(티아졸-2-일)프로판-2-올
질소로 퍼지되고 질소하에 유지된 10 L의 4구 둥근 바닥 플라스크에 THF(4 L) 중의 1-(티아졸-2-일)에탄온(200 g, 1.6 mol)의 용액을 넣었다. 이어서, MeMgBr(THF 중의 3 M, 942 mL)을 0℃에서 교반하에 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 가온시킨 후, 용액을 추가로 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 3.0 L의 NH4Cl(sat.)을 첨가하여 반응물을 ??칭시켰다. 생성된 용액을 3x1 L의 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4로 건조시킨 후, 진공 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/PE(1:3에서 1:1)의 구배로 실리카겔로부터 용출시켰다. 이로써 210 g(93%)의 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하였다. MS-ESI: 144.0 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.68 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 5.94 (s, 1H), 1.51 (s, 6H).
단계 2: 리튬 2-(2-하이드록시프로판-2-일)티아졸-5-설피네이트
질소로 퍼지되고 질소하에 유지된 10 L의 4구 둥근 바닥 플라스크에 THF(1.5 L) 중의 2-(티아졸-2-일)프로판-2-올(50 g, 349 mmol)의 용액을 넣었다. 이어서, n-BuLi(헥산 중의 2.5 M, 350 mL)를 -78℃에서 교반하에 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, SO2를 -30℃ 미만에서 15분 동안 혼합물에 버블링하였다. 혼합물을 실온에서 추가로 1시간 동안 교반한 후, 진공 농축시켰다. 이로써 87 g의 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다(미정제). 미정제 생성물을 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 3: 메틸 2-(2-하이드록시프로판-2-일)티아졸-5-설피네이트
2 L의 3구 둥근 바닥 플라스크에서, 리튬 2-(2-하이드록시프로판-2-일)티아졸-5-설피네이트(87 g, 미정제물)를 무수 메탄올(500 mL)에 용해시켰다. 그 후, SOCl2(43 g, 360 mmol)를 0℃에서 교반하면서 혼합물에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 진공 농축시켰다. 잔류물을 500 mL의 EtOAc로 희석하였다. 생성된 용액을 2x200 mL의 물 및 2x200 mL의 염수로 세척하였다. 용액을 무수 Na2SO4로 건조시킨 후, 진공 농축시켰다. 이로써 72 g의 미정제 표제 화합물을 연황색 오일로서 수득하였다. 미정제 생성물을 다음 단계에 직접 사용하였다. MS-ESI: 222 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.15 (s, 1H), 6.32 (s, 1H), 3.65 (s, 3H), 1.53 (d, J = 2.0 Hz, 6H).
단계 4: 2-(2-하이드록시프로판-2-일)티아졸-5-설핀아미드
질소로 퍼지되고 질소하에 유지된 10 L의 4구 둥근 바닥 플라스크에 THF(500 mL) 중의 메틸 2-(2-하이드록시프로판-2-일)티아졸-5-설피네이트(72 g, 326 mmol)의 용액을 넣었다. 이어서, 상기 물질에 NH3(THF 중의 0.5 M, 2.0 L)를 첨가하였다. -78℃로 냉각시킨 후, 혼합물에 LiHMDS(THF 중의 1 M, 2.0 L)를 교반하에 적가하였다. 이어서, 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. 500 mL의 NH4Cl(sat.)을 첨가하여 반응물을 ??칭시켰다. 생성된 용액을 3x300 mL의 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4로 건조시킨 후, 진공 농축시켰다. 이로써 32 g의 미정제 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하였다. 미정제 생성물을 다음 단계에 직접 사용하였다. MS-ESI: 207 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.77 (s, 1H), 6.73 (s, 2H), 6.17 (s, 1H), 1.51 (d, J = 1.4 Hz, 6H).
단계 5: Tert -부틸 2-(2-하이드록시프로판-2-일)티아졸-5-일설피닐카바메이트
질소로 퍼지되고 질소하에 유지된 1 L의 3구 둥근 바닥 플라스크에 THF(300 mL) 중의 2-(2-하이드록시프로판-2-일)티아졸-5-설핀아미드(32 g, 미정제물)의 용액을 넣었다.
이어서, LDA(THF 중의 2 M, 116 mL)를 0℃에서 교반하에 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, (Boc)2O(33.8 g, 155 mmol)를 0℃에서 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 추가로 2시간 동안 교반하였다. 200 mL의 얼음물(200 mL)로 반응물을 ??칭시키고, HCO2H를 사용하여 용액의 pH를 6으로 조정하였다. 생성된 용액을 3x200 mL의 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4로 건조시킨 후, 진공 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/PE(1:2에서 1:1)의 구배로 실리카겔로부터 용출시켰다. 이로써 19 g(4단계에 걸쳐 18%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 307 (M+1).
단계 6: N-( tert -부틸디메틸실릴)-2-(2-하이드록시프로판-2-일)티아졸-5-설폰이미드아미드
질소로 퍼지되고 질소하에 유지된 1 L의 3구 둥근 바닥 플라스크에서, tert-부틸 2-(2-하이드록시프로판-2-일)티아졸-5-일설피닐카바메이트(19 g, 62 mmol)를 새로운 증류 ACN(200 mL)에 용해시켰다. 이어서, 상기 용액에 NCS(9.8 g, 74 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, NH3를 15분 동안 혼합물에 버블링하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 진공 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔에 적용하고 EtOAc/PE(1:2에서 1:1)의 구배로 용출시켰다. 이로써 13 g(65%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.MS-ESI: 322 (M+1). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.99 (s, 1H), 7.72 (s, 2H), 6.29 (s, 1H), 1.49 (d, J = 2.0 Hz, 6H), 1.27 (s, 9H).
반응식 10:
Figure pct02202
중간체 1
Figure pct02203
N' -( tert -부틸디메틸실릴)-2-(2-하이드록시프로판-2-일)티아졸-5-설폰이미드아미드
단계 1: 2-(2-하이드록시프로판-2-일)티아졸-5-설폰이미드아미드
250 mL의 둥근 바닥 플라스크에, HCl/디옥산(4 M, 50 mL) 중의 tert-부틸 2-(2-하이드록시프로판-2-일)티아졸-5-설폰이미도일카바메이트(3.21 g, 10 mmol)의 용액을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 용액을 농축시켜 표제 화합물(3.2 g, 미정제, 황색 오일)을 수득하였다. MS-ESI: 222 (M+1).
단계 2: N' -( tert -부틸디메틸실릴)-2-(2-하이드록시프로판-2-일)티아졸-5-설폰이미드아미드
250 mL의 둥근 바닥 플라스크에, THF(100 mL) 중의 2-(2-하이드록시프로판-2-일)티아졸-5-설폰이미드아미드(3.2 g 미정제물, 10 mmol)를 넣고, DIEA(3.87 g, 30 mmol)를 실온에서 반응 용액에 첨가하였다. 이 용액에 TBSCl(3.0 g, 20 mmol)을 조금씩 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용액을 농축시키고, 미정제 생성물을 EtOAc/ PE(1:1)로 실리카겔로부터 용출시켜 표제 화합물(2.3 g, 수율 70%, 황색 고체)을 수득하였다. MS-ESI: 336 (M+1).
반응식 11:
Figure pct02204
중간체 3
Figure pct02205
N'-(tert-부틸디메틸실릴)-4-((tert-부틸디메틸실릴옥시)메틸)-2-(2-하이드록시프로판-2-일)티아졸-5-설폰이미드아미드
단계 1: (2-브로모티아졸-4-일)메탄올
100 mL의 둥근 바닥 플라스크에 EtOH(30 mL) 중 에틸 2-브로모-1,3-티아졸-4-카복실레이트(3.0 g, 12.7 mmol)의 용액을 넣었다. 교반 용액에 NaBH4(1.0 g, 25.41 mmol)를 얼음/물 조에서 조금씩 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 얼음/물 조에서 100 mL의 물을 첨가하여 반응물을 ??칭시켰다. 생성된 용액을 3x100 ml의 EtOAc로 추출하고, 합한 유기층을 농축시켰다. 이로써 2.0 g(81%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다. MS-ESI: 196.2/194.2 (M+1).
단계 2: 2-브로모-4-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)티아졸
100 mL의 둥근 바닥 플라스크에 THF(20 mL) 중의 (2-브로모-1,3-티아졸-4-일)메탄올(2.0 g, 10.3 mmol)의 용액을 넣었다. 용액에 NaH(60 wt% 유분산액, 1.2 g, 30.9 mmol)를 얼음/물 조에서 조금씩 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, THF(5 mL) 중 TBSCl(4.7 g, 30.9 mmol)의 용액을 얼음/물 조에서 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 50 mL의 물을 첨가하여 반응물을 ??칭시켰다. 생성된 용액을 3x100 ml의 EtOAc로 추출하고, 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/PE(1:30)로 실리카겔로부터 용출시켰다. 이로써 2.5 g(79%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다. MS-ESI: 310.2/308.2 (M+1).
단계 3: 2-(4-((Tert-부틸디메틸실릴옥시)메틸)티아졸-2-일)프로판-2-올
질소의 불활성 분위기로 퍼지되고 유지된 100 mL의 3구 둥근 바닥 플라스크에, THF(30 mL) 중의 2-브로모-4-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)티아졸(2.5 g, 8.11 mmol)의 용액을 넣었다. 이 용액에 -78℃에서 n-BuLi(헥산 중 2.5 M, 4.86 mL, 12.2 mmol)을 적가하고, 생성된 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 상기 물질에 아세톤(0.9 g, 16.2 mmol)을 -78℃에서 적가한 다음, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 100 mL의 물을 첨가하여 반응물을 ??칭시켰다. 생성된 용액을 3x100 ml의 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/PE(1:10)로 실리카겔로부터 용출시켰다. 이로써 2.0 g(86%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다. MS-ESI: 288.2 (M+1).
단계 4: 4-((Tert-부틸디메틸실릴옥시)메틸)-2-(2-하이드록시프로판-2-일)티아졸-5-설포닐 클로라이드
질소의 불활성 분위기로 퍼지되고 유지된 250 mL의 둥근 바닥 플라스크에, THF(20 mL) 중의 2-(4-((tert-부틸디메틸실릴옥시)메틸)티아졸-2-일)프로판-2-올(2.0 g, 6.96 mmol)의 용액을 넣었다. 이 용액에 -78℃에서 n-BuLi(헥산 중 2.5 M, 8.4 mL, 20.9 mmol)을 적가하고, 생성된 용액을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 이후, 이 용액에 SO2를 -30℃ 미만에서 10분 동안 도입하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 생성된 용액을 진공 농축시켰다. 미정제 고체를 DCM(30 ml)에 용해시킨 후, 얼음/물 조에서 NCS(1.4 g, 10.4 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 농축시켰다. 이로써 2.5 g의 미정제 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 5: 4-((Tert-부틸디메틸실릴옥시)메틸)-2-(2-하이드록시프로판-2-일)티아졸-5-설폰아미드
100 mL의 둥근 바닥 플라스크에 DCM(30 mL) 중의 4-((tert-부틸디메틸실릴옥시)메틸)-2-(2-하이드록시프로판-2-일)티아졸-5-설포닐 클로라이드(2.5 mg, 6.48 mmol)의 용액을 넣었다. 상기 물질에 DCM(10 mL) 중의 포화 암모니아 용액을 얼음/물 조에서 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/PE(1:5)로 실리카겔로부터 용출시켰다. 이로써 1.2 g(51%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다. MS-ESI: 367.2 (M+1).
단계 6: N-(tert-부틸디메틸실릴)-4-((tert-부틸디메틸실릴옥시)메틸)-2-(2-하이드록시프로판-2-일)티아졸-5-설폰아미드
THF(20 mL) 중 4-((tert-부틸디메틸실릴옥시)메틸)-2-(2-하이드록시프로판-2-일)티아졸-5-설폰아미드(1.2 g, 3.27 mmol)의 용액에 NaH(60 wt% 유분산액, 0.4 g, 9.8 mmol)를 얼음/물 조에서 조금씩 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, THF(5 mL) 중 TBSCl(1.5 g, 9.82 mmol)의 용액을 얼음/물 조에서 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 100 mL의 물을 첨가하여 반응물을 ??칭시켰다. 생성된 용액을 3x100 ml의 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 이로써 1.3 g(83%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다. MS-ESI: 481.2 (M+1).
단계 7: N'-(tert-부틸디메틸실릴)-4-((tert-부틸디메틸실릴옥시)메틸)-2-(2-하이드록시프로판-2-일)티아졸-5-설폰이미드아미드
질소의 불활성 분위기로 퍼지되고 유지된 100 mL의 둥근 바닥 플라스크에 CHCl3(10 mL) 중의 PPh3Cl2(1.4 g, 4.06 mmol)의 용액을 넣었다. 이어서, TEA(0.80 g, 8.11 mmol)를 얼음/물 조에서 적가하였다. 용액을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 이 용액에 CHCl3(10 mL) 중의 N-(tert-부틸디메틸실릴)-4-((tert-부틸디메틸실릴옥시)메틸)-2-(2-하이드록시프로판-2-일)티아졸-5-설폰아미드(1.3 g, 2.70 mmol)를 얼음/물 조에서 적가하였다. 용액을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. DCM(20 mL) 중 포화 암모니아 용액을 이 용액에 0℃에서 부었다. 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 진공 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/PE(1:5)로 실리카겔로부터 용출시켰다. 이로써 600 mg(46%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 480.2 (M+1).
반응식 12:
Figure pct02206
중간체 4
Figure pct02207
N-(tert-부틸디메틸실릴)-4-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-2-(2-하이드록시프로판-2-일)티아졸-5-설폰이미드아미드
단계 1: 메틸 2-(2-아미노티아졸-4-일)아세테이트
1 L의 둥근 바닥 플라스크에, EtOH(350 mL) 중의 메틸 4-클로로-3-옥소부타노에이트(15.0 g, 100 mmol)의 용액을 넣었다. 이어서, 이 용액에 티오우레아(7.6 g, 100 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 환류 하에 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하여 고체를 수집하였다. 이렇게 수득한 고체를 Et2O(2x200 mL)로 세척하고, 50℃의 오븐에서 밤새 건조시켜 표제 화합물(15.4 g, 89.5%)을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 메틸 2-(2-브로모티아졸-4-일)아세테이트
500 mL의 둥근 바닥 플라스크에 MeCN(250 mL) 중의 메틸 2-(2-아미노티아졸-4-일)아세테이트(15.4 g, 89.5 mmol)의 용액을 넣었다. CuBr을 용액에 첨가한 후, t-BuONO를 0℃에서 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 30분 동안 교반한 후, 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시키고, EtOAc/PE(1:10)로 실리카겔로부터 용출시켜 표제 화합물(12.3 g, 58.2%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 236/238 (M+1).
단계 3: 2-(2-브로모티아졸-4-일)에탄올
1 L의 둥근 바닥 플라스크에, EtOH(200 mL) 중의 메틸 2-(2-브로모티아졸-4-일)아세테이트(12.3 g, 51.9 mmol)의 용액을 넣었다. 용액에 NaBH4(3.9 g, 104 mmol)를 0℃에서 조금씩 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 1 L의 얼음물을 첨가하여 반응물을 ??칭시켰다. 생성된 용액을 3x500 ml의 EtOAc로 추출하고, 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 이로써 8.9 g(82.1%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다. MS-ESI: 208/210 (M+1).
단계 4: 2-브로모-4-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)티아졸
500 mL의 둥근 바닥 플라스크에 THF(400 mL) 중의 2-(2-브로모티아졸-4-일)에탄올(8.9 g, 42.6 mmol)의 용액을 넣었다. 혼합물에 NaH(60 wt%, 유분산액, 2.56 g, 63.9 mmol)를 0℃에서 조금씩 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 1시간 더 0℃에서 교반하고, TBSCl(10.2 g, 68.2 mmol)를 0℃에서 조금씩 혼합물에 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 RT에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 300 mL의 얼음물을 첨가하여 반응물을 ??칭시켰다. 생성된 용액을 3x300 ml의 EtOAc로 추출하고, 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/PE(1:30)로 실리카겔로부터 용출시켰다. 이로써 7.6 g(55%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다. MS-ESI: 322/324 (M+1).
단계 5 내지 9에서 반응식 11에 나타낸 화합물 34을 중간체 3으로 전환시키는 동일한 절차를 이용해 화합물 43으로부터 중간체 4를 수득하였다. MS-ESI: 494 (M+1).
반응식 13A:
Figure pct02208
중간체 5
Figure pct02209
N'-( tert -부틸디메틸실릴)-5-(2-하이드록시프로판-2-일)티아졸-2-설폰이미드아미드
단계 1: 메틸 2-머캅토티아졸-5-카복실레이트
2 L의 둥근 바닥 플라스크에 메틸 2-브로모티아졸-5-카복실레이트(100 g, 450 mmol) 및 EtOH(1.0 L)을 넣었다. 교반 용액에 황화수소나트륨(50 g, 890 mmol)을 교반하에 조금씩 첨가하였다. 생성된 용액을 80℃에서 2시간 동안 교반한 후, 물/얼음 조를 사용하여 0℃로 냉각시켰다. 염화수소(1 M)를 사용하여 용액의 pH를 3으로 조정하였다. 고체를 여과에 의해 회수하였다. 이로써 63.2 g(80%)의 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 176.0 (M+1).
단계 2: 메틸 2-(클로로설포닐)티아졸-5-카복실레이트
1 L의 둥근 바닥 플라스크에 메틸 2-머캅토티아졸-5-카복실레이트(30 g, 170 mmol) 및 아세트산(300 mL)을 넣었다. 이어서, 차아염소산나트륨(300 mL, 8.0 wt% 내지 10 wt%)을 0℃에서 조금씩 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 500 mL의 물로 희석하였다. 용액을 3x300 mL의 DCM으로 추출하고, 합한 유기층을 2x300 mL의 염수로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조시켰다. DCM 중의 황색 용액으로서의 미정제 생성물을 다음 단계에 사용하였다.
단계 3: 메틸 2-설파모일티아졸-5-카복실레이트
2 L의 둥근 바닥 플라스크에 DCM(900 mL) 중의 미정제 용액으로서의 메틸 2-(클로로설포닐)티아졸-5-카복실레이트를 넣었다. 이 용액에 NH3(g)을 0℃ 미만에서 20분 동안 도입하였다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 진공 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/PE(1:5에서 1:3)로 실리카겔로부터 용출시켰다. 이로써 23 g(2단계에 걸쳐 75%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 223.0 (M+1).
단계 4: 5-(2-하이드록시프로판-2-일)티아졸-2-설폰아미드
질소로 퍼지되고 질소하에 유지된 500 mL의 둥근 바닥 플라스크에 THF(150 mL) 중의 메틸 2-설파모일티아졸-5-카복실레이트(15 g, 67.5 mmol)의 용액을 넣었다. 이어서, MeMgBr/THF(3 M, 90 mL)를 0℃에서 교반하면서 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 14시간 동안 교반한 후, 100 mL의 NH4Cl(sat.)을 첨가하여 ??칭시켰다. 생성된 용액을 3x150 mL의 DCM으로 추출하고, 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4로 건조시킨 후, 진공 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/PE(1:5에서 1:3)로 실리카겔로부터 용출시켰다. 이로써 11.5 g(78%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 223.0 (M+1).
단계 5 내지 6에서 반응식 8A에 나타낸 화합물 19을 중간체 1로 전환시키는 유사한 절차를 이용해 화합물 53으로부터 중간체 5을 수득하였다. MS-ESI: 336.1 (M+1).
반응식 13B:
Figure pct02210
중간체 5
Figure pct02211
N'-( tert -부틸디메틸실릴)-5-(2-하이드록시프로판-2-일)티아졸-2-설폰이미드아미드
단계 1: 메틸 2-머캅토티아졸-5-카복실레이트
2 L의 둥근 바닥 플라스크에 메틸 2-브로모티아졸-5-카복실레이트(100 g, 450 mmol) 및 EtOH(1.0 L)을 넣었다. 교반 용액에 황화수소나트륨(50 g, 890 mmol)을 교반하에 조금씩 첨가하였다. 생성된 용액을 80℃에서 2시간 동안 교반한 후, 물/얼음 조를 사용하여 0℃로 냉각시켰다. 염화수소(1 M)를 사용하여 용액의 pH 값을 3으로 조정하였다. 고체를 여과에 의해 회수하였다. 이로써 63.2 g(80%)의 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 176.0 (M+1).
단계 2: 메틸 2-(클로로설포닐)티아졸-5-카복실레이트
1 L의 둥근 바닥 플라스크에 메틸 2-머캅토티아졸-5-카복실레이트(30 g, 170 mmol) 및 아세트산(300 mL)을 넣었다. 이어서, 차아염소산나트륨(300 mL, 8.0 wt% 내지 10 wt%)을 0℃에서 조금씩 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 500 mL의 물로 희석하였다. 용액을 3x300 mL의 DCM으로 추출하였다. 합한 유기층을 2x300 mL의 염수로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조시켰다. DCM 중의 황색 용액으로서의 미정제 생성물을 다음 단계에 사용하였다.
단계 3: 메틸 2-설파모일티아졸-5-카복실레이트
2 L의 둥근 바닥 플라스크에 DCM(900 mL) 중의 미정제 용액으로서의 메틸 2-(클로로설포닐)티아졸-5-카복실레이트를 넣었다. 이 용액에 NH3(g)을 0℃ 미만에서 20분 동안 도입하였다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 진공 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/PE(1:5에서 1:3)로 실리카겔로부터 용출시켰다. 이로써 23 g(2단계에 걸쳐 75%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 223.0 (M+1).
단계 4: 5-(2-하이드록시프로판-2-일)티아졸-2-설폰아미드
질소로 퍼지되고 질소하에 유지된 500 mL의 둥근 바닥 플라스크에 THF(150 mL) 중의 메틸 2-설파모일티아졸-5-카복실레이트(15 g, 67.5 mmol)의 용액을 넣었다. 이어서, MeMgBr/THF(3 M, 90 mL)를 0℃에서 교반하면서 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 14시간 동안 교반한 후, 100 mL의 NH4Cl(sat.)을 첨가하여 ??칭시켰다. 생성된 용액을 3x150 mL의 DCM으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4로 건조시킨 후, 진공 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/PE(1:5에서 1:3)로 실리카겔로부터 용출시켰다. 이로써 11.5 g(78%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 223.0 (M+1).
단계 5: N-( tert -부틸디메틸실릴)-5-(2-하이드록시프로판-2-일)티아졸-2-설폰아미드
질소로 퍼지되고 질소하에 유지된 250 mL의 3구 둥근 바닥 플라스크에 THF(100 mL) 중의 5-(2-하이드록시프로판-2-일)티아졸-2-설폰아미드(5.0 g, 22.5 mmol)의 용액을 넣었다. 이어서, 상기 물질에 NaH(60 wt% 유분산액, 1.8 g, 45.0 mmol)를 얼음/물 조에서 조금씩 첨가하였다. 물/얼음 조에서 20분 동안 교반한 후, THF(10 mL) 중의 TBSCl(4.1 g, 27.2 mmol)의 용액을 0℃에서 교반하에 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 포화 NH4Cl(100 mL)로 반응물을 ??칭시켰다. 생성된 용액을 3x100 mL의 EtOAc로 추출하고, 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 미정제 고체를 EtOAc/헥산(1:5)(2x100 mL)으로 세척하였다. 이로써 6.81 g(90%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 337.1 (M+1), 335.1 (M-1), 각각 양이온 모드 및 음이온 모드.
단계 6: N'-( tert -부틸디메틸실릴)-5-(2-하이드록시프로판-2-일)티아졸-2-설폰이미드아미드
질소로 퍼지되고 질소하에 유지된 100 mL의 3구 둥근 바닥 플라스크에 CHCl3(100 mL) 중의 PPh3Cl2(3.0 g, 9.0 mmol)의 용액을 넣었다. 이어서, DIEA(1.54 g, 11.9 mmol)를 실온에서 교반하에 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 이어서, CHCl3(30 mL) 중의 N-(tert-부틸디메틸실릴)-5-(2-하이드록시프로판-2-일)티아졸-2-설폰아미드(2.0 g, 5.9 mmol)의 용액을 얼음/물 조에서 교반하에 적가하였다. 생성된 용액을 얼음/물 조에서 30분 동안 교반하였다. 상기 물질에 NH3(g)을 0℃ 미만에서 15분 동안 도입하였다. 생성된 용액을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 고체를 여과 제거하고, 여액을 농축시키고, 잔류물을 300 mL의 EtOAc에 용해시켰다. 용액을 염수(2x100 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 미정제 고체를 CHCl3(100 mL)로 세척하였다. 이어서, 여액을 진공 농축시키고, 잔류물을 EtOAc/PE(1:10에서 1:3)로 실리카겔로부터 용출시켰다. 원래의 세척된 고체와 실리카겔 정제를 거친 고체를 합하였다. 이로써 1.2 g(60%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 336.1 (M+1).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.66 (s, 1H), 7.12 (s, 2H), 5.78 (s, 1H), 1.51 (s, 6H), 0.86 (s, 9H), 0.02 (s, 3H), 0.01 (s, 3H).
[표 2]
적절한 출발 물질로부터 반응식 13B에 나타낸 화합물 49를 중간체 5로 전환시키는 유사한 절차를 이용해 하기 표의 중간체를 제조하였다.
Figure pct02212
반응식 14:
Figure pct02213
중간체 7
Figure pct02214
N'-( tert -부틸디메틸실릴)-4-(2-하이드록시프로판-2-일)티아졸-2-설폰이미드아미드
단계 1: (2-브로모티아졸-4-일)메탄올
500 mL의 둥근 바닥 플라스크에 EtOH(200 mL) 중 에틸 2-브로모티아졸-4-카복실레이트(14 g, 59.3 mmol)의 용액을 넣었다. 이어서, NaBH4(2.3 g, 60.5 mmol)를 0℃에서 조금씩 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 100 mL의 물을 첨가하여 ??칭시켰다. 생성된 용액을 2x200 mL의 DCM으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4로 건조시킨 후, 진공 농축시켰다. 이로써 10.0 g(87%)의 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다. MS-ESI: 195.9/193.9 (M+1).
단계 2: 2-브로모티아졸-4-카발데히드
250 mL의 둥근 바닥 플라스크에 DCM(100 mL) 중의 (2-브로모티아졸-4-일)메탄올(10.0 g, 51.5 mmol)의 용액을 넣었다. 이 용액에 Dess-Martin 시약(24.0 g, 56.6 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 진공 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/PE(1:50에서 1:20)의 구배로 실리카겔로부터 용출시켰다. 이로써 8.0 g(81%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다. MS-ESI: 193.9/191.9 (M+1).
단계 3: 1-(2-브로모티아졸-4-일)에탄올
질소로 퍼지되고 질소하에 유지된 250 mL의 3구 둥근 바닥 플라스크에 THF(100 mL) 중의 2-브로모티아졸-4-카발데히드(8.0 g, 41.7 mmol)의 용액을 넣었다. 이어서, MeMgBr(THF 중 3 M, 15 mL)를 0℃에서 교반하면서 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 100 mL의 NH4Cl(sat.)을 첨가하여 ??칭시켰다. 생성된 용액을 3x100 mL의 DCM으로 추출하고, 합한 유기층을 진공 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/PE(1:10 에서 1:5)의 구배로 실리카겔로부터 용출시켰다. 이로써 6.0 g(69%)의 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하였다. MS-ESI: 209.9/207.9 (M+1).
단계 4: 2-브로모-4-(1-( tert -부틸디페닐실릴옥시)에틸)티아졸
250 mL의 둥근 바닥 플라스크에 DMF(50 mL) 중의 1-(2-브로모티아졸-4-일)에탄올(6.0 g, 28.8 mmol) 및 1H-이미다졸(4.0 g, 58.8 mmol)의 용액을 넣었다. 이 용액에 TBDPSCl(8.7 g, 31.6 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 12시간 동안 교반한 후, 100 mL의 물로 희석하였다. 생성된 용액을 3x100 mL의 DCM으로 추출하고, 합한 유기층을 진공 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/PE(1:100에서 1:50)의 구배로 실리카겔로부터 용출시켰다. 이로써 10.0 g(78%)의 표제 화합물을 연황색 오일로서 수득하였다. MS-ESI: 448.1/446.1 (M+1).
단계 5: 4-(1-( Tert -부틸디페닐실릴옥시)에틸)티아졸-2-설포닐 클로라이드
질소로 퍼지되고 질소하에 유지된 250 mL의 3구 둥근 바닥 플라스크에 THF(100 mL) 중의 2-브로모-4-(1-(tert-부틸디페닐실릴옥시)에틸)티아졸(10.0 g, 22.4 mmol)의 용액을 넣었다. 이어서, n-BuLi(THF 중 2.5 M, 11 mL)를 -78℃에서 교반하며 적가하였다. 생성된 용액을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 상기 물질에 SO2 가스를 도입하였다. 반응물을 실온으로 가온시키고 30분 동안 교반한 후, 진공 농축시켰다. 잔류물을 DCM(100 mL)에 용해시킨 후, NCS(3.6 g, 26.9 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 30분 동안 교반한 후, 진공 농축시켰다. 이로써 8.0 g(미정제, 77%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 미정제 생성물을 다음 단계에 사용하였다.
단계 6: N- tert -부틸-4-(1-( tert -부틸디페닐실릴옥시)에틸)티아졸-2-설폰아미드
질소로 퍼지되고 질소하에 유지된 100 mL의 둥근 바닥 플라스크에 DCM(50 mL) 중의 4-(1-(tert-부틸디페닐실릴옥시)에틸)티아졸-2-설포닐 클로라이드(8.0 g, 17.2 mmol)의 용액을 넣었다. 이 용액에 TEA(3.5 g, 34.6 mmol) 및 2-메틸프로판-2-아민(1.9 g, 26.0 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 진공 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/PE(1:15 에서 1:5)의 구배로 실리카겔로부터 용출시켰다. 이로써 8.0 g(2단계에 걸쳐 71%)의 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하였다. MS-ESI: 503.2 (M+1).
단계 7: N- tert -부틸-4-(1-하이드록시에틸)티아졸-2-설폰아미드
250 mL의 둥근 바닥 플라스크에 THF(100 mL) 중의 N-tert-부틸-4-(1-(tert-부틸디페닐실릴옥시)에틸)티아졸-2-설폰아미드(8.0 g, 15.9 mmol)의 용액을 넣었다. 이 용액에 TBAF(9.6 g, 293 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 100 mL의 물로 희석하였다. 생성된 용액을 3x100 mL의 DCM으로 추출하고, 합한 유기층을 진공 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/PE(1:10 에서 1:3)의 구배로 실리카겔로부터 용출시켰다. 이로써 4.0 g(95%)의 표제 화합물을 연황색 오일로서 수득하였다. MS-ESI: 265.1 (M+1).
단계 8: 4-아세틸-N- tert -부틸티아졸-2-설폰아미드
100 mL의 둥근 바닥 플라스크에 DCM(50 mL) 중의 N-tert-부틸-4-(1-하이드록시에틸)티아졸-2-설폰아미드(4.0 g, 15.1 mmol)의 용액을 넣었다. 이 용액에 Dess-Martin 시약(7.1 g, 16.6 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 진공 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/PE(1:10 에서 1:3)의 구배로 실리카겔로부터 용출시켰다. 이로써 3.5 g(88%)의 표제 화합물을 연황색 오일로서 수득하였다. MS-ESI: 363.0 (M+1).
단계 9: 4-아세틸티아졸-2-설폰아미드
100 mL의 둥근 바닥 플라스크에 DCM(5 mL) 중의 4-아세틸-N-tert-부틸티아졸-2-설폰아미드(3.5 g, 13.3 mmol)의 용액을 넣었다. 이 용액에 TFA(20 mL)를 첨가하였다. 생성된 용액을 40℃에서 14시간 동안 교반한 후, 진공 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/PE(1:10 에서 1:3)의 구배로 실리카겔로부터 용출시켰다. 이로써 2.5 g(91%)의 표제 화합물을 회색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 207.0 (M+1).
단계 10 내지 12에서 반응식 8B에 나타낸 화합물 23을 중간체 1로 전환시키는 유사한 절차를 이용해 화합물 64로부터 중간체 7을 수득하였다. MS-ESI: 336.1 (M+1).
반응식 15:
Figure pct02215
중간체 8
Figure pct02216
N'-( tert -부틸디메틸실릴)-2-(2-하이드록시프로판-2-일)티아졸-4-설폰이미드아미드
단계 1: 2-(4-(벤질티오)티아졸-2-일)프로판-2-올
질소의 불활성 분위기로 퍼지되고 유지된 250 mL의 둥근 바닥 플라스크에, DME(50 mL) 중의 2-(4-브로모-1,3-티아졸-2-일)프로판-2-올(2.0 g, 9.0 mmol)의 용액을 넣었다. 이어서, 페닐메탄티올(11.2 g, 90.0 mmol)을 첨가하였다. 이것에 Na2CO3(1.91 g, 18.0 mmol) 및 Xphos Pd G2(2.4 g, 2.7 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 80℃에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 150 mL의 H2O로 희석하였다. 생성된 용액을 2x300 ml의 EtOAc로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/PE(1:1)로 실리카겔로부터 용출시켰다. 이로써 800 mg(33%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 226.1 (M+1).
단계 2: 2-(2-하이드록시프로판-2-일)티아졸-4-설포닐 클로라이드
100 mL의 둥근 바닥 플라스크에, MeCN(20 mL) 중의 2-(4-(벤질티오)티아졸-2-일)프로판-2-올(750 mg, 2.83 mmol)의 용액을 넣었다. 용액에 AcOH(0.75 mL) 및 H2O(0.50 mL)를 첨가하였다. 이어서, 1,3-디클로로-5,5-디메틸이미다졸리딘-2,4-디온(1.67 g, 8.48 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 생성된 혼합물을 20 mL의 H2O로 희석하였다. 생성된 용액을 3x75 mL의 DCM으로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 이로써 550 mg(80.5%)의 표제 화합물을 미정제 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 242 (M+1).
단계 3: 2-(2-하이드록시프로판-2-일)티아졸-4-설폰아미드
100 mL의 둥근 바닥 플라스크에 DCM(30 mL) 중의 2-(2-하이드록시프로판-2-일)티아졸-4-설포닐 클로라이드(550 mg, 2.28 mmol)의 용액을 넣었다. 상기 물질에 NH3(g)을 0℃에서 10분 동안 도입하였다. 생성된 용액을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/PE(1:1)로 실리카겔로부터 용출시켰다. 이로써 450 mg(89%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 223 (M+1).
단계 4 내지 5에서 반응식 8B에 나타낸 화합물 24를 중간체 1로 전환시키는 유사한 절차를 이용해 화합물 70으로부터 중간체 8을 전환시켰다. MS-ESI: 336 (M+1).
반응식 16:
Figure pct02217
중간체 9
Figure pct02218
N' -( tert -부틸디메틸실릴)-4-(2-하이드록시프로판-2-일)-5-메틸티오펜-2-설폰이미드아미드
단계 1: 메틸 5-(클로로설포닐)-2-메틸티오펜-3-카복실레이트
250 mL의 둥근 바닥 플라스크에 메틸 2-메틸티오펜-3-카복실레이트(5.0 g, 32 mmol), CHCl3(70 mL)를 넣었다. 이어서, ClSO2OH (5.6 g, 48 mmol)를 교반하에 적가하였다. 이것에 PCl5(13g, 64 mmol)를 교반하에 첨가하였다. 생성된 용액을 60℃의 오일조에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 150 mL의 물/얼음을 첨가하여 반응물을 ??칭시켰다. 생성된 용액을 3x80 ml의 DCM으로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 이로써 5.2 g(64%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 2 내지 5에서 반응식 13B에 나타낸 화합물 51을 중간체 5로 전환시키는 유사한 절차를 이용해 화합물 73으로부터 중간체 9를 전환시켰다. MS-ESI: 349 (M+1).
[표 3]
적절한 물질로부터 출발하여 화합물 72를 중간체 9로 전환시키는 상기 반응식 16에 나타낸 것과 유사한 절차를 이용해 하기 표의 중간체를 제조하였다.
Figure pct02219
반응식 17:
Figure pct02220
중간체 13
Figure pct02221
N' -( tert -부틸디메틸실릴)-5-(2-하이드록시프로판-2-일)-1-페닐-1H-피라졸-3-설폰이미드아미드
단계 1: 에틸 3-니트로-1-페닐-1H-피라졸-5-카복실레이트
산소의 불활성 분위기로 퍼지되고 유지된 250 mL의 둥근 바닥 플라스크에, 테트라하이드로퓨란(150 mL) 중의 에틸 3-니트로-1H-피라졸-5-카복실레이트(5 g, 27 mmol)를 넣었다. 교반 용액에 페닐보론산(6.6 g, 54 mmol), Cu(OAc)2(7.38 g, 41 mmol) 및 피리딘(8.54 g, 108 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/PE(1:1)로 실리카겔로부터 용출시켰다. 이로써 3.1 g(44%)의 표제 화합물을 미색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 262 (M+1).
단계 2: 에틸 3-아미노-1-페닐-1H-피라졸-5-카복실레이트
100 mL의 둥근 바닥 플라스크에, 에틸 3-니트로-1-페닐-1H-피라졸-5-카복실레이트(3.92 g, 15 mmol) 및 메탄올(50 mL)을 넣었다. 교반 용액에 Pd/C(습윤 10 wt%, 400 mg)를 첨가하였다. 플라스크를 배기시키고 수소로 3회 채웠다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 고체를 여과 제거하였다. 생성된 혼합물을 진공 농축시켰다. 이로써 2.8 g(81%)의 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 232 (M+1).
단계 3: 에틸 3-(클로로설포닐)-1-페닐-1H-피라졸-5-카복실레이트
100 mL의 둥근 바닥 플라스크에, HCl(6 M, 15 mL) 중 에틸 3-아미노-1-페닐-1H-피라졸-5-카복실레이트(1.8 g, 7.78 mmol)를 넣었다. 이어서, 물(2 mL) 중 NaNO2(646 mg, 9.36 mmol)의 용액을 -10℃에서 교반하에 적가하였다. 생성된 용액을 -10℃에서 30분 동안 교반하였다. 위의 혼합물을 0℃에서 교반하에 AcOH(20 mL) 중 SO2의 포화 용액에 적가하였다. 이어서, 상기 물질에 CuCl2(1.05 g, 7.81 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 30 mL의 물을 첨가하여 반응물을 ??칭시켰다. 생성된 용액을 3x30 mL의 DCM으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 이로써 2.2 g(90%)의 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다.
단계 4: 에틸 1-페닐-3-설파모일-1H-피라졸-5-카복실레이트
100 mL의 둥근 바닥 플라스크에, DCM(10 mL) 중의 에틸 3-(클로로설포닐)-1-페닐-1H-피라졸-5-카복실레이트(2.2 g, 6.99 mmol)의 용액을 넣었다. 이어서, 0℃에서 10분 동안 상기 물질에 NH3 가스 버블을 도입하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/PE(1:1)로 실리카겔에 적용시켰다. 이로써 1.07 g(52%)의 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 296 (M+1).
단계 5: 5-(2-하이드록시프로판-2-일)-1-페닐-1H-피라졸-3-설폰아미드
질소의 불활성 분위기로 퍼지되고 유지된 100 mL의 3구 둥근 바닥 플라스크에, 테트라하이드로퓨란(30 mL) 중의 에틸 1-페닐-3-설파모일-1H-피라졸-5-카복실레이트(1.65 g, 5.59 mmol)의 용액을 넣었다. 이어서, MeMgBr(THF 중의 3 M, 18.6 mL)을 0℃에서 교반하에 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 30 mL의 NH4Cl(sat.)을 첨가하여 반응물을 ??칭시켰다. 생성된 용액을 3x30 mL의 DCM으로 추출하고, 유기층을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/PE(2:1)로 실리카겔로부터 용출시켰다. 이로써 1.35 g(86%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 282 (M+1).
단계 6: N -( tert -부틸디메틸실릴)-5-(2-하이드록시프로판-2-일)-1-페닐-1H-피라졸-3-설폰아미드
100 mL의 둥근 바닥 플라스크에, 테트라하이드로퓨란(10 mL) 중 5-(2-하이드록시프로판-2-일)-1-페닐-1H-피라졸-3-설폰아미드(500 mg, 1.78 mmol)를 넣었다. 이어서, 수소화나트륨(60 wt% 유분산액, 143 mg, 3.58 mmol)을 0℃에서 조금씩 첨가하였다. 그 후, 상기 물질에 TBSCl(538 mg, 3.57 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 10 mL의 물을 첨가하여 반응물을 ??칭시켰다. 생성된 용액을 3x10 mL의 DCM으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/PE(1:2)로 실리카겔로부터 용출시켰다. 이로써 660 mg(94%)의 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 396 (M+1).
단계 7: N' -( tert -부틸디메틸실릴)-5-(2-하이드록시프로판-2-일)-1-페닐-1H-피라졸-3-설폰이미드아미드
질소의 불활성 분위기로 퍼지되고 유지된 100 mL의 3구 둥근 바닥 플라스크에, 클로로포름(30 mL) 중의 PPh3Cl2(1.67 g, 5.01 mmol)의 용액을 넣었다. 이어서, DIEA(1.29 g, 9.98 mmol)를 실온에서 교반하에 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 10분 동안 교반하고, 반응 시스템을 0℃로 냉각시켰다. 이것에 클로로포름(3 mL) 중 N-(tert-부틸디메틸실릴)-5-(2-하이드록시프로판-2-일)-1-페닐-1H-피라졸-3-설폰아미드(660 mg, 1.67 mmol)의 용액을 0℃에서 교반하에 적가하였다. 혼합물에 0℃에서 15분 동안 NH3 가스 버블을 도입하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 30 mL의 물로 희석하였다. 생성된 용액을 3x30 mL의 DCM으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/PE(1:1)로 실리카겔로부터 용출시켰다. 이로써 530 mg(81%)의 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 395 (M+1).
반응식 18:
Figure pct02222
중간체 14
Figure pct02223
N' -( tert -부틸디메틸실릴)-5-(2-하이드록시프로판-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-3-설폰이미드아미드
단계 1: 에틸 1-메틸-3-니트로-1H-피라졸-5-카복실레이트
질소의 불활성 분위기로 퍼지되고 유지된 100 mL의 3구 둥근 바닥 플라스크에, DMF(20 mL) 중의 에틸 3-니트로-1H-피라졸-5-카복실레이트(1.0 g, 5.41 mmol)의 용액을 넣었다. 이어서, K2CO3(1.49 g, 10.8 mmol)를 0℃에서 조금씩 첨가하였다. 그 후, 상기 물질에 CH3I(922 mg, 6.49 mmol)를 얼음 조에서 0℃에서 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 10 mL의 물을 첨가하여 반응물을 ??칭시켰다. 생성된 용액을 3x10 mL의 DCM으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/PE(1:2)로 실리카겔로부터 용출시켰다. 이로써 807 mg(75%)의 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 200 (M+1).
단계 2 내지 7에서 반응식 17에 나타낸 화합물 78을 중간체 13으로 전환시키는 유사한 절차를 이용해 화합물 84로부터 중간체 14를 수득하였다. MS-ESI: 333 (M+1).
반응식 19:
Figure pct02224
중간체 15
Figure pct02225
N'-( tert -부틸디메틸실릴)-1-이소프로필-1 H -피라졸-3-설폰이미드아미드
단계 1: 1-이소프로필-3-니트로-1 H -피라졸
250 mL의 둥근 바닥 플라스크에 DMF(100 mL) 중의 3-니트로-1H-피라졸(10 g, 88.4 mmol)의 용액을 넣었다. 이어서, NaH(60 wt%, 3.9 g, 97.5 mmol)를 0℃에서 조금씩 첨가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 2-브로모프로판(14.1 g, 115 mmol)을 0℃에서 교반하에 10분 내에 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 100 mL의 물을 첨가하여 ??칭시켰다. 생성된 용액을 3x100 mL의 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4로 건조시킨 후, 진공 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/PE(1:5에서 1:3)의 구배로 실리카겔로부터 용출시켰다. 이로써 11.8 g(86%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다. MS-ESI: 156.1 (M+1).
단계 2 내지 6에서 반응식 17에 나타낸 화합물 78을 중간체 13으로 전환시키는 유사한 절차를 이용해 화합물 91로부터 중간체 15를 수득하였다. MS-ESI: 333 (M+1).
반응식 20:
Figure pct02226
중간체 16
Figure pct02227
N'-(tert-부틸디메틸실릴)-1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-3-설폰이미드아미드
단계 1: 1-(디플루오로메틸)-3-니트로-1H-피라졸
250 mL의 둥근 바닥 플라스크에 DMF(40 mL) 중의 3-니트로-1H-피라졸(5 g, 44 mmol)의 용액을 넣었다. 교반 용액에 Cs2CO3(14.4 g, 44 mmol) 및 F2ClCCOONa(13.4 g, 88 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 120℃에서 30분 동안 교반하였다. 그 후, 반응물을 물을 첨가하여 ??칭시켰다. 생성된 용액을 3x100 mL의 EtOAc로 추출하였다. 생성된 혼합물을 3x100 mL의 염수로 세척하였다. 혼합물을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 고체를 여과 제거하였다. 생성된 혼합물을 진공 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/PE(1:10)로 실리카겔로부터 용출시켰다. 이로써 4.3 g (59.6%)의 1-(디플루오로메틸)-3-니트로-1H-피라졸을 황색 오일로서 수득하였다.
단계 2 내지 7에서 반응식 17에 나타낸 화합물 78을 중간체 13으로 전환시키는 유사한 절차를 이용해 화합물 96으로부터 중간체 16를 수득하였다. MS-ESI: 311 (M+1).
반응식 21:
Figure pct02228
중간체 17
Figure pct02229
N' -( tert -부틸디메틸실릴)-6-(2-하이드록시프로판-2-일)-2-메틸피리딘-3-설폰이미드아미드
단계 1: 메틸 5-아미노-6-메틸피콜리네이트
50 mL의 밀봉 튜브에 MeOH(15 mL) 중 메틸 6-브로모-2-메틸피리딘-3-아민(500 mg, 2.67 mmol)을 넣었다. 교반 용액에 Pd(OAc)2(120 mg, 0.53 mmol), dppf(444 mg, 0.80 mmol) 및 TEA(809 mg, 8.01 mmol)를 교반하에 첨가하였다. 밀봉 튜브를 배기시키고 CO로 3회 플러싱하였다. 생성된 용액을10 atm의 CO하에 100℃에서 5시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 진공 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/PE(1:1)로 실리카겔로부터 용출시켰다. 이로써 351 mg(79.2%)의 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 167 (M+1).
단계 2 내지 6에서 반응식 17에 나타낸 화합물 79를 중간체 13으로 전환시키는 유사한 절차를 이용해 화합물 103"으로부터 중간체 17을 수득하였다. MS-ESI: 344 (M+1).
[표 4]
적절한 출발 물질로부터 반응식 21에 나타낸 화합물 102"을 중간체 17로 전환시키는 유사한 절차를 이용해 하기 표의 중간체를 제조하였다.
Figure pct02230
반응식 22:
Figure pct02231
중간체 19
Figure pct02232
N'-( tert -부틸디메틸실릴)-4-((디메틸아미노)메틸)벤젠설폰이미드아미드
단계 1: 4-니트로벤조일 클로라이드
500 mL의 둥근 바닥 플라스크에 DCM(200 mL) 중 4-니트로벤조산(20 g, 120 mmol) 및 DMF(0.2 mL)를 넣었다. 이어서, 옥살릴 클로라이드(15 mL, 135 mmol)를 0℃에서 교반하며 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 4시간 동안 교반한 후, 진공 농축시켰다. 이로써 22 g의 미정제 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다. 미정제 생성물을 다음 단계에 사용하였다.
단계 2: N,N -디메틸-4-니트로벤즈아미드
500 mL의 둥근 바닥 플라스크에 DCM(200 mL) 중 디메틸아민 하이드로클로라이드(9.8 g, 120 mmol) 및 TEA(41.5 mL, 300 mmol)를 넣었다. 이어서, 4-니트로벤조일 클로라이드(22 g, 미정제물)를 0℃에서 교반하며 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 6시간 동안 교반한 후, 진공 농축시켰다. 생성된 혼합물을 2x50 mL의 물로 세척하였다. 고체를 여과에 의해 회수하였다. 이로써 16 g(2단계에 걸쳐 69%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 195.1 (M+1).
단계 3: 4-아미노- N,N -디메틸벤즈아미드
250 mL의 둥근 바닥 플라스크에, MeOH(100 mL) 중의 N,N-디메틸-4-니트로벤즈아미드(16 g, 82.4 mmol)를 넣고, 위의 용액에 Pd/C(습윤 10 wt%, 1.0 g)를 첨가하였다. 플라스크를 배기시키고 수소로 3회 플러싱하였다. 생성된 용액을 수소 분위기하에 실온에서 12시간 동안 교반하였다. Pd/C 촉매를 여과 제거하고, 여액을 진공 농축시켰다. 이로써 13 g(96%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 165.1 (M+1).
단계 4: 4-(디메틸카바모일)벤젠-1-설포닐 클로라이드
50 mL의 둥근 바닥 플라스크에, HCl(6 M, 12 mL) 중의 4-아미노-N,N-디메틸벤즈아미드(3.0 g, 18.3 mmol)를 넣었다. 이어서, 물(3 mL) 중 NaNO2(1.5 g, 21.7 mmol)의 용액을 0℃에서 교반하에 적가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 위의 혼합물을 0℃에서 교반하에 AcOH(100 mL) 중 SO2의 포화 용액에 적가하였다. 상기 물질에 CuCl2(4.8 g, 35.7 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 100 mL의 물을 첨가하여 ??칭시켰다. 생성된 용액을 2x100 mL의 DCM으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4로 건조시킨 후, 진공 농축시켰다. 이로써 5 g의 미정제 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다. 미정제 생성물을 다음 단계에 사용하였다.
단계 5: N,N -디메틸-4-설파모일벤즈아미드
250 mL의 둥근 바닥 플라스크에 DCM(20 mL) 중의 4-(디메틸카바모일)벤젠-1-설포닐 클로라이드(5 g, 20.2 mmol)를 넣었다. 상기 용액에 DCM(80 mL) 중의 포화 암모니아 용액을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 진공 농축시켰다. 생성된 혼합물을 3x100 mL의 EtOAc로 세척하였다. 고체를 여과 제거하였다. 생성된 여액을 진공 농축시켰다. 이로써 3.1 g(67%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 229.1 (M+1).
단계 6: 4-((디메틸아미노)메틸)벤젠설폰아미드
질소로 퍼지되고 질소하에 유지된 100 mL의 둥근 바닥 플라스크에 THF(50 mL) 중의 N,N-디메틸-4-설파모일벤즈아미드(1.8 g, 7.9 mmol)의 용액을 넣었다. 이어서, 9-BBN(5.8 g, 47.5 mmol)을 0℃에서 조금씩 첨가하였다. 생성된 용액을 70℃에서 12시간 동안 교반한 후, 20 mL의 얼음/물을 첨가하여 ??칭시켰다. 생성된 용액을 3x100 mL의 EtOAc로 추출하고 유기층을 합하였다. 생성된 혼합물을 200 mL의 물로 세척한 후, 유기층을 진공 농축시켰다. 잔류물은 DCM/MeOH(20:1에서 15:1)를 이용한 Pd/C 실리카겔이었다. 이로써 1.0 g(59%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 215.1 (M+1).
단계 7 내지 8에서 반응식 17에 나타낸 화합물 82를 중간체 13으로 전환시키는 유사한 절차를 이용해 화합물 114"으로부터 중간체 19를 수득하였다. MS-ESI: 328 (M+1).
[표 4]
적절한 출발 물질로부터 반응식 22에 나타낸 화합물 108"을 중간체 19로 전환시키는 유사한 절차를 이용해 하기 표의 중간체를 제조하였다.
Figure pct02233
반응식 23:
Figure pct02234
중간체 21
Figure pct02235
N' -( tert -부틸디메틸실릴)-4-((디메틸아미노)메틸)- N -메틸벤젠설폰이미드아미드
단계 1 내지 7에서 반응식 22에 나타낸 화합물 108"을 화합물 115"으로 전환시키는 유사한 절차를 이용해 화합물 116"으로부터 화합물 123"을 수득하였다. MS-ESI: 329 (M+1).
단계 9: N' -( tert -부틸디메틸실릴)-4-((디메틸아미노)메틸)-N-메틸벤젠설폰이미드아미드
질소의 불활성 분위기로 퍼지되고 유지된 500 mL의 3구 둥근 바닥 플라스크에, 클로로포름(150 mL) 중의 PPh3Cl2(13 g, 39 mmol)의 용액을 넣었다. 이어서, DIEA(10 g, 78 mmol)를 실온에서 교반하에 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 10분 동안 교반하고, 반응 시스템을 0℃로 냉각시켰다. 이것에 클로로포름(30 mL) 중 N-(tert-부틸디메틸실릴)-4-((디메틸아미노)메틸)벤젠설폰아미드(3.2 g, 9.76 mmol)의 용액을 0℃에서 적가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물에 0℃에서 15분 동안 CH3NH2(14.6 mL, 29.3 mmol, 2 M)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 100 mL의 물로 희석하였다. 생성된 용액을 3x200 mL의 DCM으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/PE(36/64)로 실리카겔로부터 용출시켰다. 이로써 1.43 g(43%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 342 (M+1).
반응식 24:
Figure pct02236
중간체 22 및 중간체 22A(혼합물)
Figure pct02237
N'-(tert-부틸디메틸실릴)-4-(1-하이드록시시클로프로필)티오펜-2-설폰이미드아미드 및 N'-(tert-부틸디메틸실릴)-4-프로피오닐티오펜-2-설폰이미드아미드
단계 1 내지 2에서 반응식 16에 나타낸 화합물 72를 화합물 74로 전환시키는 유사한 절차를 이용해 화합물 124''로부터 화합물 126''를 수득하였다. MS-ESI: 221 (M+1).
단계 3: 4-(1-하이드록시시클로프로필)티오펜-2-설폰아미드 및 4-프로피오닐티오펜-2-설폰아미드의 혼합물
질소 하에 THF(100 mL) 중의 메틸 5-설파모일티오펜-3-카복실레이트(5.0 g, 22.6 mmol)의 용액에 0℃에서 Ti(Oi-Pr)4(1.28 g, 4.52 mmol)를 적가하였다. 이어서, EtMgBr(Et2O 중의 3 M, 45 mL, 135 mmol)을 0℃에서 교반하에 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 50 mL의 sat. NH4Cl(수성)로 반응물을 ??칭시켰다. 생성된 용액을 5x100 mL의 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH(25:1)로 실리카겔로부터 용출시켰다. 이로써 1.66 g(33.5%)의 표제 화합물(약 1:1 혼합물)을 연황색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 둘 모두 220 (M+1).
단계 4 내지 5에서 반응식 17에 나타낸 화합물 82를 중간체 13으로 전환시키는 유사한 절차를 이용해 화합물 127" 및 127A"의 혼합물로부터 중간체 22 및 중간체 22A의 혼합물(약 1:1)을 수득하였다. MS-ESI: 둘 모두 333 (M+1).
단계 4 내지 5에서 반응식 17에 나타낸 화합물 82를 중간체 13으로 전환시키는 유사한 절차를 이용해 화합물 127"으로부터 중간체 22를 수득하였다. MS-ESI: 333 (M+1).
반응식 25:
Figure pct02238
중간체 23
Figure pct02239
N'-(tert-부틸디메틸실릴)-4-이소프로필티오펜-2-설폰이미드아미드
단계 1: 4-(2-하이드록시프로판-2-일)티오펜-2-설폰아미드
질소로 퍼지되고 질소하에 유지된 250 mL의 3구 둥근 바닥 플라스크에 THF(200 mL) 중의 메틸 5-설파모일티오펜-3-카복실레이트(4.42 g, 20 mmol)의 용액을 넣었다. 이어서, MeMgBr(THF 중 3 M, 40 mL)를 0℃에서 교반하면서 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 100 mL의 NH4Cl(sat.)을 첨가하여 ??칭시켰다. 생성된 용액을 3x100 mL의 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4로 건조시킨 후, 진공 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔에 적용하고 EtOAc/PE(1:3에서 1:1)의 구배로 용출시켰다. 이로써 2.21 g(50%)의 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 220.2 (M-1).
단계 2: 4-이소프로필티오펜-2-설폰아미드
250 mL의 둥근 바닥 플라스크에, DCM(20 mL) 중의 4-(2-하이드록시프로판-2-일)티오펜-2-설폰아미드(1.5 g, 6.79 mmol)의 용액을 넣었다. 교반 용액에 TFA(3.9 g, 34 mmol) 및 Et3SiH(2.32 g, 20 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/PE(1:5에서 1:3)의 구배로 실리카겔로부터 용출시켰다. 이로써 1.1 g(79%)의 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 206 (M+1).
단계 3 내지 5에서 반응식 17에 나타낸 화합물 82를 중간체 13으로 전환시키는 유사한 절차를 이용해 화합물 130"으로부터 중간체 23를 수득하였다. MS-ESI: 319 (M+1).
반응식 26:
Figure pct02240
중간체 24
Figure pct02241
N'-(tert-부틸디메틸실릴)-1-이소프로필-1H-피라졸-4-설폰이미드아미드
단계 1 내지 4에서 반응식 20에 나타낸 화합물 98을 중간체 16으로 전환시키는 유사한 절차를 이용해 화합물 133"으로부터 중간체 24를 수득하였다. MS-ESI: 303 (M+1).
반응식 27:
Figure pct02242
중간체 25
Figure pct02243
N'-(tert-부틸디메틸실릴)-2-(2-하이드록시프로판-2-일)-4-(메톡시메틸)티아졸-5-설폰이미드아미드
단계 1: 2-브로모-4-(메톡시메틸)티아졸
500 mL의 둥근 바닥 플라스크에 THF(200 mL) 중의 (2-브로모티아졸-4-일)메탄올(10 g, 51.8 mmol)의 용액을 넣었다. 교반 용액에 NaH(60 wt% 유분산액, 4.15 g, 104 mmol)를 0℃의 얼음/에탄올 조에서 3회 첨가하였다. 이 반응 용액에 MeI(11 g, 77.7 mmol)를 0℃의 얼음/에탄올 조에서 교반하에 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 0℃에서 물(50 mL)을 첨가하여 반응물을 ??칭시켰다. 생성된 용액을 3x300 mL의 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 이로써 8.58 g(80%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 208/210 (M+1).
단계 2 내지 6에서 반응식 11에 나타낸 화합물 34을 중간체 3으로 전환시키는 유사한 절차를 이용해 화합물 137"으로부터 중간체 25를 수득하였다. MS-ESI: 380 (M+1).
반응식 28:
Figure pct02244
중간체 26
Figure pct02245
Tert -부틸 (아미노(4-((디메틸아미노)메틸)페닐)(옥소)-6-설파닐리덴)카바메이트
단계 1: 1-(4-브로모페닐)-N,N-디메틸메탄아민
DCM(2.5 L) 중 1-브로모-4-(브로모메틸)벤젠(125 g, 500 mmol)의 용액에 EtOH/MeNH2(268 mL, EtOH 중 33%)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 6시간 동안 가열 환류시켰다. 그 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc(4x1.0 L)로 추출하기 전에 sat. NaHCO3(1.2 L)에 부었다. 합한 유기상을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 농축시켰다. 미정제 생성물을 EtOAc/석유 에테르(1:1)로 실리카겔에 의해 정제하였다. 이로써 83 g(77%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 214/216 (M+1).
단계 2 내지 7에서 반응식 9에 나타낸 화합물 26을 중간체 2으로 전환시키는 유사한 절차를 이용해 화합물 143"으로부터 중간체 26를 수득하였다. MS-ESI: 314 (M+1).
반응식 29:
Figure pct02246
중간체 27
Figure pct02247
N'-(tert-부틸디메틸실릴)-4-플루오로-5-(2-하이드록시프로판-2-일)티오펜-2-설폰이미드아미드
단계 1: 메틸 3-플루오로티오펜-2-카복실레이트
250 mL의 둥근 바닥 플라스크에 MeOH(10 mL) 중 3-플루오로티오펜-2-카르복실산(10 g, 68 mmol) 및 H2SO4(50 mL)를 넣었다. 생성된 용액을 60℃에서 밤새 교반하였다. 그 후, 반응물을 100 mL의 물/얼음을 첨가하여 ??칭시켰다. 생성된 용액을 2x100 mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 건조시키고, 농축시켰다. 이로써 9.6 g(87.60%)의 메틸 3-플루오로티오펜-2-카복실레이트를 회색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 161 (M+1).
단계 2에서 반응식 16에 나타낸 화합물 72를 화합물 73으로 전환시키는 유사한 절차를 이용해 화합물 150"으로부터 화합물 151"으로 전환시켰다.
단계 3 내지 6에서 반응식 13B에 나타낸 화합물 51을 중간체 5로 전환시키는 유사한 절차를 이용해 화합물 151"으로부터 중간체 27로 전환시켰다. MS-ESI: 353 (M+1).
페닐 아세트산 중간체에 대한 반응식: 반응식 30 내지 36은 아미노 피리딘 중간체의 제조를 예시한다.
반응식 30:
Figure pct02248
중간체 28
Figure pct02249
3,5-디이소프로필피리딘-4-아민
단계 1: 3,5-디(프로프-1-엔-2-일)피리딘-4-아민
질소의 불활성 분위기로 퍼지되고 유지된 500 mL의 둥근 바닥 플라스크에, 디옥산(150 mL) 및 물(15 mL) 중의 3,5-디브로모피리딘-4-아민(5.0 g, 20 mmol)을 넣었다. 교반 용액에 4,4,5,5-테트라메틸-2-(프로프-1-엔-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란(10 g, 60 mmol), Cs2CO3(19.6 g, 60 mmol), 및 Pd(dppf)Cl2(1.46 g, 2.0 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 90℃의 오일조에서 15시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/PE(1:3)로 실리카겔로부터 용출시켰다. 이로써 3.0 g(87%)의 표제 화합물을 연황색 오일로서 수득하였다. MS-ESI: 175 (M+1).
단계 2: 3,5-디이소프로필피리딘-4-아민
250 mL의 둥근 바닥 플라스크에 MeOH(50 mL) 중 3,5-비스(프로프-1-엔-2-일)피리딘-4-아민(3.0 g, 17.2 mmol), 및 Pd/C(습윤10 wt%, 300 mg)를 넣었다. 플라스크를 배기시키고 수소로 3회 플러싱하였다. 생성된 용액을 수소 분위기하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. Pd/C 촉매를 여과 제거하고, 여액을 진공 농축시켰다. 이로써 2.8 g(91%)의 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 178 (M+1).
[표 6]
적절한 출발 물질로부터 반응식 30에 나타낸 화합물 155"을 중간체 28로 전환시키는 유사한 절차를 이용해 하기 표의 중간체를 제조하였다.
Figure pct02250
반응식 31:
Figure pct02251
중간체 32
Figure pct02252
2,3,5,6-테트라메틸피리딘-4-아민
단계 1: 3,5-디브로모-2,6-디메틸피리딘-4-아민
250 mL의 둥근 바닥 플라스크에 ACN(100 mL) 중의 2,6-디메틸피리딘-4-아민(5.0 g, 40.9 mmol)을 넣었다. 이어서, NBS(14.6 g, 81.9 mmol)를 0℃에서 여러 배치로 첨가하였다. 생성한 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/PE(1:4)로 실리카겔로부터 용출시켰다. 이로써 10.6 g(93%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 279/281/283(M+1).
단계 2: 2,3,5,6-테트라메틸피리딘-4-아민
질소의 불활성 분위기로 퍼지되고 유지된 100 mL의 둥근 바닥 플라스크에, 디옥산(30 mL) 및 H2O(6.0 mL) 중의 3,5-디브로모-2,6-디메틸피리딘-4-아민(2.0 g, 7.1 mmol)을 넣었다. 상기 용액에 Cs2CO3(4.66 g, 14.3 mmol), 메틸보론산(941 mg, 15.7 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(523 mg, 0.71 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 100℃의 오일조에서 16시간 동안 교반하였다. 고체를 여과 제거하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH(10:1)로 실리카겔로부터 용출시켰다. 이로써 220 mg(20.5%)의 표제 화합물을 적색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 151 (M+1).
반응식 32A:
Figure pct02253
중간체 33
Figure pct02254
1,2,3,5,6,7-헥사하이드로디시클로펜타[b,e]피리딘-8-아민
단계 1: 2-아미노시클로펜트-1-엔-1-카보니트릴
질소의 불활성 분위기로 퍼지되고 유지된 500 mL의 둥근 바닥 플라스크에, 톨루엔(250 mL) 중 아디포니트릴(10.8 g, 100 mmol)의 혼합물을 넣었다. 반응 혼합물을 65℃로 가열하고, t-BuOK(112 g, 100 mmol)를 65℃에서 용액에 조금씩 첨가하였다. 생성된 용액을 80℃에서 8시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 200 mL의 물/얼음을 첨가하여 ??칭시켰다. 고체를 여과에 의해 회수하였다. 필터 케이크를 물(100 mL) 및 헥산(200 mL)으로 세척한 후, 적외선 램프하에 건조시켰다. 이로써 9.18 g(85.0%)의 표제 화합물을 미색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 109 (M+1).
단계 2: 1,2,3,5,6,7-헥사하이드로디시클로펜타[b,e]피리딘-8-아민
질소의 불활성 분위기로 퍼지되고 유지된 250 mL의 둥근 바닥 플라스크에, 크실렌(125 mL) 중의 2-아미노시클로펜트-1-엔-1-카보니트릴(5.0 g, 46.2 mmol)을 넣었다. 상기 용액에 시클로펜타논(7.8 g, 93 mmol) 및 ZnCl2(6.9 g, 51 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 140℃의 오일조에서 밤새 교반하였다. 생성된 용액을 150 mL의 MeOH로 희석한 후, 이에 KOH(25 mL, 5.0 M)의 용액을 적하하였다. 고체를 여과 제거하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 250 mL의 EtOAc에 용해시켰다. 고체를 여과에 의해 회수하였다. 이로써 4.2 g(52%)의 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다.MS-ESI: 175 (M+1).
[표 7]
3-메틸시클로펜타논으로부터 반응식 32A에 나타낸 화합물 160''을 중간체 33으로 전환시키는 유사한 절차를 이용해 동일한 반응으로부터 다음 표의 중간체 33 및 중간체 34를 분리하였다.
Figure pct02255
[표 8]
적절한 출발 물질로부터 반응식 32A에 나타낸 화합물 160"을 중간체 33으로 전환시키는 유사한 절차를 이용해 하기 표의 중간체를 제조하였다.
Figure pct02256
Figure pct02257
반응식 32B:
Figure pct02258
중간체 33
Figure pct02259
1,2,3,5,6,7-헥사하이드로디시클로펜타[b,e]피리딘-8-아민
질소의 불활성 분위기로 퍼지되고 유지된 250 mL의 3구 둥근 바닥 플라스크에, DCE(125 mL) 중의 2-아미노시클로펜트-1-엔카보니트릴(5.4 g, 50 mmol)의 혼합물을 넣었다. 이 용액에 시클로펜타논(8.4 g, 100 mmol)을 첨가하였다. 그 후, BF3.Et2O(46.5 wt%, 14.5 g)를 0℃의 얼음조에서 이 용액에 첨가하였다. 반응물을 75℃로 6시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시킨 후, 100 mL의 물/얼음을 첨가하여 ??칭시키고, DCM(2x50 mL)으로 추출하였다. 수성상을 수집하였다. 고체가 침전될 때까지 NaOH(6 M)로 pH 값을 14로 조정하였다. 고체를 여과에 의해 회수하였다. 여과 케이크를 물(150 mL)로 세척한 다음, 적외선 건조로 건조시켰고, 이로써 표제 화합물을 수득하였다(7.0 g, 수율 80%, 연황색 고체). MS-ESI: 175 (M+1).
[표 9]
적절한 출발 물질로부터 반응식 32B에 나타낸 화합물 160"을 중간체 33으로 전환시키는 유사한 절차를 이용해 하기 표의 중간체를 제조하였다.
Figure pct02260
반응식 33:
Figure pct02261
중간체 50
Figure pct02262
3-이소프로필-2-페닐-6,7-디하이드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-아민
단계 1: 3-브로모-2-페닐-6,7-디하이드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-아민
100 mL의 둥근 바닥 플라스크에 ACN(20 mL) 중의 2-페닐-5H,6H,7H-시클로펜타[b]피리딘-4-아민(1.36 g, 6.47 mmol)을 넣었다. 교반 용액에 NBS(1.38 g, 7.76 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/PE(1:2)로 실리카겔로부터 용출시켰다. 이로써 680 mg(36.4%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 289/291 (M+1).
단계 2: 2-페닐-3-(프로프-1-엔-2-일)-6,7-디하이드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-아민
질소의 불활성 분위기로 퍼지되고 유지된 100 mL의 둥근 바닥 플라스크에, 디옥산(15 mL) 및 H2O(3 mL) 중의 3-브로모-2-페닐-6,7-디하이드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-아민(680 mg, 2.35 mmol)를 넣었다. 교반 용액에 Cs2CO3(1.53 g, 4.7 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(프로프-1-엔-2-일)-1,3,2-디옥사보로란(474 mg, 2.8 mmol), 및 Pd(dppf)Cl2(86 mg, 0.12 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 100℃의 오일조에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/PE(1:2)로 실리카겔로부터 용출시켰다. 이로써 350 mg(59%)의 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 251 (M+1).
단계 3: 3-이소프로필-2-페닐-6,7-디하이드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-아민
H2의 불활성 분위기로 퍼지되고 유지된 100 mL의 둥근 바닥 플라스크에, MeOH(15 mL) 중의 2-페닐-3-(프로프-1-엔-2-일)-6,7-디하이드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-아민(350 mg, 1.4 mmol)을 넣었다. 교반 용액에 Pd/C(습윤 10 wt%, 50 mg, 0.47 mmol)를 첨가하였다. 플라스크를 배기시키고 수소로 3회 플러싱하였다. 생성된 용액을 수소 분위기하에 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. Pd/C 촉매를 여과 제거하고, 여액을 진공 농축시켰다. 이로써 250 mg(71%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 253 (M+1).
[표 10]
적절한 출발 물질로부터 반응식 33에 나타낸 중간체 40을 중간체 50으로 전환시키는 유사한 절차를 이용해 하기 표의 중간체를 제조하였다.
Figure pct02263
반응식 34:
Figure pct02264
중간체 55
Figure pct02265
3-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로디시클로펜타[b,e]피리딘-8-아민
단계 1: N -(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로디시클로펜타[b,e]피리딘-8-일)아세트아미드
2 L의 3구 둥근 바닥 플라스크에 Ac2O(805 mL) 중의 1,2,3,5,6,7-헥사하이드로디시클로펜타[b,e]피리딘-8-아민(35 g, 201 mmol)의 용액을 넣었다. 이어서, 트리에틸아민(61 g, 603 mmol)을 0℃에서 교반하에 5분 내에 적가하였다. 생성된 용액을 100℃에서 밤새 오일조에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 농축시켰다. 용액의 pH 값을 수성 KOH(20 M)로 14로 조정하였다. 고체를 여과에 의해 회수하였다. 이로써 31 g(71%)의 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 217 (M+1).
단계 2: 8-아세트아미도-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로디시클로펜타[b,e]피리딘 4-옥사이드
질소의 불활성 분위기로 퍼지되고 유지된 1 L의 둥근 바닥 플라스크에, DCM(250 mL) 중의 N-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로디시클로펜타[b,e]피리딘-8-일)아세트아미드(31.4 g, 145 mmol)의 용액을 넣었다. 이어서, m-CPBA(75 g, 436 mmol)를 0℃에서 교반하에 5분 내에 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH(24:1)로 실리카겔로부터 용출시켰다. 이로써 14 g(42%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 233(M+1).
단계 3: 8-아세트아미도-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로디시클로펜타[b,e]피리딘-3-일 아세테이트
250 mL의 둥근 바닥 플라스크에 Ac2O(80 mL) 중의 8-아세트아미도-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로디시클로펜타[b,e]피리딘 4-옥사이드(14.9 g, 64 mmol)를 넣었다. 생성된 용액을 100℃의 오일조에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 이로써 16 g의 미정제 표제 화합물을 검은색 미정제 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 275 (M+1).
단계 4: N-(3-하이드록시-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로디시클로펜타[b,e]피리딘-8-일)아세트아미드
250 mL의 둥근 바닥 플라스크에, 에탄올(100 mL) 중의 8-아세트아미도-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로디시클로펜타[b,e]피리딘-3-일 아세테이트 (4.5 g, 16.4 mmol)의 용액을 넣고, 상기 용액에 KOH(550 mg, 9.84 mmol)를 교반하에 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH(26:1)로 실리카겔로부터 용출시켰다. 이로써 2.1 g(55%)의 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 233 (M+1).
단계 5: 8-아미노-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로디시클로펜타[b,e]피리딘-3-올
8 mL의 밀봉 튜브에 HCl(4 M, 3 mL) 중 N-(3-하이드록시-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로디시클로펜타[b,e]피리딘-8-일)아세트아미드(200 mg, 0.86 mmol)의 용액을 넣었다. 생성된 용액을 100℃에서 40분 동안 교반하였다. NaOH(1 M)로 용액의 pH 값을 7로 조정하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH(3:1)로 실리카겔에 적용시켰다. 이로써 80 mg(49%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 191 (M+1).
단계 6: 3-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로디시클로펜타[b,e]피리딘-8-아민
8 mL의 밀봉 튜브에 DCM(2 mL) 중 8-아미노-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로디시클로펜타[b,e]피리딘-3-올(200 mg, 1.05 mmol)의 용액을 넣었다. 용액에 0℃에서 DAST(254 mg, 1.58 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 잔류물을 DCM/MeOH(8:1)로 실리카겔로부터 용출시켰다. 이로써 85 mg(42%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 193 (M+1).
반응식 35:
Figure pct02266
중간체 56
Figure pct02267
3-((Tert-부틸디메틸실릴)옥시)-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로디시클로펜타[b,e]피리딘-8-아민
100 mL의 둥근 바닥 플라스크에 DMF(10 mL, 129 mmol) 중의 8-아미노-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로디시클로펜타[b,e]피리딘-3-올(1.0 g, 5.26 mmol)을 넣었다. 교반 용액에 DBU(1.6 g, 11 mmol) 및 TBSCl(1.58 g, 11 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 1 mL의 물을 첨가하여 반응물을 ??칭시켰다. 생성된 용액을 3x15 mL의 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/PE(41%)로 실리카겔로부터 용출시켰다. 이로써 1.07 g(67%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
반응식 36:
Figure pct02268
중간체 57
Figure pct02269
8-아미노-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로디시클로펜타[b,e]피리딘 4-옥사이드
단계 1: Tert-부틸 (1,2,3,5,6,7-헥사하이드로디시클로펜타[b,e]피리딘-8-일)카바메이트
질소의 불활성 분위기로 퍼지되고 유지된 50 mL의 둥근 바닥 플라스크에, THF(3 mL) 중의 1,2,3,5,6,7-헥사하이드로디시클로펜타[b,e]피리딘-8-아민(500 g, 2.87 mmol)을 넣었다. 이어서, LiHMDS(THF 중 1 M, 5.7 mL, 5.7 mmol)를 80℃에서 교반하에 적가하였다. 혼합물을 추가로 1시간 동안 교반하였다. 이것에 (Boc)2O(1.88 g, 8.61 mmol)를 80℃에서 첨가하였다. 생성된 용액을 80℃의 오일조에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 물을 첨가하여 반응물을 ??칭시켰다. 생성된 용액을 3x30 mL의 EtOAc로 추출하고, 농축시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH(15:1)로 실리카겔로부터 용출시켰다. 이로써 300 mg(38%)의 표제 화합물을 진황색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 275(M+1).
단계 2: 8-((Tert-부톡시카보닐)아미노)-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로디시클로펜타[b,e]피리딘 4-옥사이드
질소의 불활성 분위기로 퍼지되고 유지된 50 mL의 둥근 바닥 플라스크에, DCM(15 mL) 중의 tert-부틸 (1,2,3,5,6,7-헥사하이드로디시클로펜타[b,e]피리딘-8-일)카바메이트(900 mg, 3.28 mmol)를 넣었다. 상기 용액에 m-CPBA(1.13 g, 6.56 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 물을 첨가하여 반응물을 ??칭시켰다. 생성된 용액을 3x30 mL의 EtOAc로 추출하고, 농축시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH(15:1)로 실리카겔로부터 용출시켰다. 이로써 750 mg(78.7%)의 표제 화합물을 진황색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 291(M+1).
단계 3: 8-아미노-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로디시클로펜타[b,e]피리딘 4-옥사이드
질소의 불활성 분위기로 퍼지되고 유지된 50 mL의 둥근 바닥 플라스크에, DCM(8.0 mL) 및 TFA(4.0 mL) 중의 8-((tert-부톡시카보닐)아미노)-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로디시클로펜타[b,e]피리딘 4-옥사이드(550 mg, 1.89 mmol)를 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 20분 동안 교반하였다. Na2CO3를 사용하여 용액의 pH 값을 7로 조정하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH(8:1)로 실리카겔로부터 용출시켰다. 이로써 184 mg(51%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 191(M+1).
반응식 37:
Figure pct02270
중간체 58
Figure pct02271
4,6-디이소프로필-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-아민
단계 1: 4-브로모-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-아민
질소의 불활성 분위기로 퍼지되고 유지된 100 mL의 둥근 바닥 플라스크에, 아세토니트릴(20 mL) 중의 2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-아민(2.0 g, 12.26 mmol)을 넣었다. 이 교반 용액에 NBS(2.62 g, 14.7 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 40 mL의 물로 희석하고, 2x30 mL의 DCM으로 추출하고, 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/PE(1:50에서 1:20)로 실리카겔로부터 용출시켰다. 이로써 1.6 g(54%)의 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다.MS-ESI: 242/244 [M+1]
단계 2: 4-(프로프-1-엔-2-일)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-아민
질소의 불활성 분위기로 퍼지되고 유지된 100 mL의 둥근 바닥 플라스크에, 디옥산(20 mL) 중의 4-브로모-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-아민(1.6 g, 6.61 mmol)을 넣었다. 이어서 4,4,5,5-테트라메틸-2-(프로프-1-엔-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란(1.44 g, 8.57 mmol), Pd(dppf)Cl2(242 mg, 0.33 mmol), 및 Cs2CO3(3.23 g, 9.92 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 100℃의 오일조에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 40 mL의 물로 희석하였다. 생성된 용액을 3x30 mL의 DCM으로 추출하고, 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/PE(1:5)로 실리카겔로부터 용출시켰다. 이로써 1.1 g(82%)의 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다.MS-ESI: 204 [M+1].
단계 3: 4-이소프로필-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-아민
질소의 불활성 분위기로 퍼지되고 유지된 100 mL의 둥근 바닥 플라스크에, MeOH(20 mL) 중의 4-(프로프-1-엔-2-일)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-아민(1.2 g, 5.91 mmol)을 넣고, 교반 용액에 Pd/C(10 wt%, 200 mg)를 첨가하였다. 플라스크를 배기시키고 수소로 3회 채웠다. 생성된 용액을 수소하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 고체를 여과 제거하였다. 생성된 혼합물을 진공 농축시켰다. 이로써 1.1 g(91%)의 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다.MS-ESI: 206 [M+1].
단계 4: 4-브로모-6-이소프로필-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-아민
질소의 불활성 분위기로 퍼지되고 유지된 50 mL의 둥근 바닥 플라스크에, 아세토니트릴(20 mL) 중의 4-(프로판-2-일)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-아민(1.1 g, 5.36 mmol)을 넣고, 이 용액에 NBS(1.15 g, 6.46 mmol)를 교반하에 조금씩 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 40 mL의 물로 희석하였다. 생성된 용액을 2x30 mL의 DCM으로 추출하고, 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/PE(1:40에서 1:30)로 실리카겔로부터 용출시켰다. 이로써 1.0 g(66%)의 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다.MS-ESI: 284/286 [M+1].
단계 5: 4-이소프로필-6-(프로프-1-엔-2-일)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-아민
질소의 불활성 분위기로 퍼지되고 유지된 100 mL의 둥근 바닥 플라스크에, 디옥산(20 mL) 및 H2O(4 mL) 중의 4-브로모-6-(프로판-2-일)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-아민(1.2 g, 4.2 mmol)을 넣었다. 교반 용액에 4,4,5,5-테트라메틸-2-(프로프-1-엔-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란(0.92 g, 5.5 mmol), Pd(dppf)Cl2(155 mg, 0.21 mmol), 및 Cs2CO3(2.06 g, 6.3 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 100℃의 오일조에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/PE(1:3)로 실리카겔에 적용시켰다. 이로써 870 mg(84%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 6: 4,6-디이소프로필-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-아민
H2의 불활성 분위기로 퍼지되고 유지된 50 mL의 둥근 바닥 플라스크에, MeOH(20 mL) 중의 4-이소프로필-6-(프로프-1-엔-2-일)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-아민(870 mg, 3.5 mmol)을 넣었다. 교반 용액에 Pd/C(10 wt%, 125 mg)를 첨가하였다. 플라스크를 배기시키고 수소로 3회 채웠다. 생성된 용액을 수소하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 고체를 여과 제거하였다. 생성된 혼합물을 진공 농축시켰다. 이로써 830 mg(99.2%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다.
반응식 38:
Figure pct02272
중간체 59
Figure pct02273
페닐 5-플루오로-2,4-디이소프로필피리딘-3-일카바메이트
질소의 불활성 분위기로 퍼지되고 유지된 50 mL의 둥근 바닥 플라스크에, THF(10 mL) 중의 5-플루오로-2,4-디이소프로필피리딘-3-아민(200 mg, 1.02 mmol)을 넣었다. 교반 용액에 0℃에서 NaH(60 wt% 유분산액, 122 mg, 3.06 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 그 후, 페닐 클로로포르메이트(160 mg, 1.02 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 추가 20시간 동안 교반하에 반응시켰다. 반응 혼합물을 추가 정제 없이 직접 다음 단계에 사용하였다.
[표 11]
적절한 출발 물질로부터 반응식 38에 나타낸 중간체 29를 중간체 59로 전환시키는 유사한 절차를 이용해 하기 표의 중간체를 제조하였다.
Figure pct02274
반응식 39:
Figure pct02275
중간체 62
Figure pct02276
2,2,2-트리클로로에틸 (1,2,3,5,6,7-헥사하이드로디시클로펜타[b,e]피리딘-8-일)카바메이트
질소의 불활성 분위기로 퍼지되고 유지된 1 L의 둥근 바닥 플라스크에, THF(500 mL) 중의 1,2,3,5,6,7-헥사하이드로디시클로펜타[b,e]피리딘-8-아민(6.7 g, 38 mmol)을 넣었다. 상기 용액에 DIEA(9.92 g, 76.9 mmol)를 실온에서 적가하였다. 그 후, 2,2,2-트리클로로에틸 클로로포르메이트(16 g, 76.9 mmol)를 반응 용액에 0℃에서 적하하였다. 생성된 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/헥산(1:4)으로 실리카겔로부터 용출시켰다. 이로써 7.3 g(54.4%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 349/351 (M+1).
[표 12]
적절한 출발 물질로부터 반응식 39에 나타낸 중간체 33을 중간체 62로 전환시키는 유사한 절차를 이용해 하기 표의 중간체를 제조하였다.
Figure pct02277
Figure pct02278
Figure pct02279
반응식 40:
Figure pct02280
중간체 76
Figure pct02281
N-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로디시클로펜타[b,e]피리딘-8-일)-1H-이미다졸-1-카복사미드
질소의 불활성 분위기로 퍼지되고 유지된 50 mL의 3구 둥근 바닥 플라스크에, DMF(22 mL) 중의 1,2,3,5,6,7-헥사하이드로디시클로펜타[b,e]피리딘-8-아민(2.0 g, 11.5 mmol)을 넣었다. 교반 용액에 0℃에서 NaH(60 wt% 유분산액, 1.38 g, 34.5 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 이 용액에 CDI(2.79 g, 17.3 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 미정제 생성물을 워크업 없이 직접 사용하였다.
[표 13]
적절한 출발 물질로부터 반응식 40에 나타낸 중간체 33을 중간체 76으로 전환시키는 유사한 절차를 이용해 하기 표의 중간체를 제조하였다.
Figure pct02282
Figure pct02283
반응식 41:
Figure pct02284
중간체 87
Figure pct02285
2-플루오로-4-이소시아나토-3,5-디이소프로필피리딘
질소의 불활성 분위기로 퍼지되고 유지된 50 mL의 둥근 바닥 플라스크에, THF(20 mL) 중의 2-플루오로-3,5-디이소프로필피리딘-4-아민(100 mg, 0.51 mmol)을 넣었다. 교반 용액에 TEA(155 mg, 1.53 mmol) 및 BTC(75 mg, 0.26 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 60℃의 오일조에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 이로써 150 mg의 미정제 표제 생성물을 회색 고체로서 수득하였다.
[표 14]
적절한 출발 물질로부터 반응식 41에 나타낸 중간체 30을 중간체 87로 전환시키는 유사한 절차를 이용해 하기 표의 중간체를 제조하였다.
Figure pct02286
Figure pct02287
반응식 42
Figure pct02288
중간체 98
Figure pct02289
2,3-디하이드로-1H-시클로펜타[c]퀴놀린-4-아민
단계 1: 2-옥소-N-페닐시클로펜탄-1-카복사미드
질소의 불활성 분위기로 퍼지되고 유지된 250 mL의 둥근 바닥 플라스크에, 크실렌(100 mL) 중의 메틸 2-옥소시클로펜탄-1-카복실레이트(10 g, 70 mmol)을 넣고, 교반 용액에 아닐린(6.6 g, 71 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 140℃의 오일조에서 6시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 이로써 13.4 g(93%)의 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하였다. MS-ESI: 204 (M+1).
단계 2: 2,3-디하이드로-1H-시클로펜타[c]퀴놀린-4(5H)-온
250 mL의 둥근 바닥 플라스크에, H2SO4(50 mL) 중의 2-옥소-N-페닐시클로펜탄-1-카복사미드(13.4 g, 65.7 mmol)를 넣었다. 생성된 용액을 30℃의 오일조에서 밤새 교반하였다. 생성된 용액을 1.0 L의 H2O에 조심스럽게 부었다. 수성 NaOH(10 wt%)를 사용하여 용액의 pH 값을 7로 조정하였다. 고체를 여과 제거하였다. 생성된 용액을 2x250 ml의 에틸 아세테이트로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 이로써 3.7 g의 표제 화합물을 진황색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 186 (M+1).
단계 3: 4-클로로-2,3-디하이드로-1H-시클로펜타[c]퀴놀론
100 mL의 둥근 바닥 플라스크에, POCl3(20 mL, 215 mmol) 중의 2,3-디하이드로-1H-시클로펜타[c]퀴놀린-4(5H)-온(950 mg, 5.13 mmol)을 넣었다. 생성된 용액을 80℃의 오일조에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 생성된 용액을 50 mL의 에틸 아세테이트로 희석하였다. 생성된 혼합물을 3x25 mL의 H2O로 세척하였다. 혼합물을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 농축시켰다. 이로써 975 mg(93%)의 표제 화합물을 진황색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 204 (M+1).
단계 4: N-(4-메톡시벤질)-2,3-디하이드로-1H-시클로펜타[c]퀴놀린-4-아민
질소의 불활성 분위기로 퍼지되고 유지된 100 mL의 둥근 바닥 플라스크에, 디옥산(25 mL) 중 4-클로로-2,3-디하이드로-1H-시클로펜타[c]퀴놀린(780 mg, 3.83 mmol)을 넣고, 상기 용액에 1-(4-메톡시페닐) 메탄아민(788 mg, 5.74 mmol), Pd2(dba)3(351 mg, 0.38 mmol), DavePhos(151 mg, 0.38 mmol) 및 t-BuOK(1.29g, 11.5 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 100℃의 오일조에서 4시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:5)로 실리카겔 컬럼으로부터 용출시켰다. 이로써 768 mg(66%)의 표제 화합물을 진황색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 304 (M+1).
단계 5: 2,3-디하이드로-1H-시클로펜타[c]퀴놀린-4-아민
50 mL의 둥근 바닥 플라스크에, CHCl3(15 mL) 중의 N-(4-메톡시벤질)-2,3-디하이드로-1H-시클로펜타[c]퀴놀린-4-아민(800 mg, 2.63 mmol)을 넣고, 상기 용액에 TFA(17.1 mL, 150 mmol)를 적가하였다. 생성된 용액을 65℃의 오일조에서 4시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 생성된 용액을 ?? mL의 에틸 아세테이트로 희석하였다. Na2CO3(10 wt%)의 용액을 사용하여 용액의 pH 값을 8로 조정하였다. 생성된 용액을 2x150 ml의 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 합하고, 농축시켰다. 이로써 750 mg의 미정제 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 185 (M+1).
중간체 99
Figure pct02290
2,2,2-트리클로로에틸 2,3-디하이드로-1H-시클로펜타[c]퀴놀린-4-일카바메이트
중간체 98로부터 반응식 39에 나타낸 중간체 33을 중간체 62로 전환시키는 유사한 절차를 이용해 중간체 99를 제조하였다. MS-ESI: 359/361 (M+1).
설폰이미도일아미드 중간체의 반응식: 반응식 43 내지 67은 설폰이미도일아미드 중간체의 제조를 예시한다.
반응식 43:
Figure pct02291
중간체 100
Figure pct02292
N'-(tert-부틸디메틸실릴)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-설폰이미드아미드
단계 1: 3-니트로-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸
250 mL의 둥근 바닥 플라스크의 DMF(100 mL) 중 3-니트로-1H-피라졸(10 g, 88.5 mmol)의 교반 용액에 Cs2CO3(57.7 g, 177 mmol)를 실온에서 첨가한 후, 0℃에서 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트(20.5 g, 88.5 mmol)를 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 고체를 여과 제거하였다. 생성된 혼합물을 200 mL의 EtOAc로 희석한 후, 3x300 mL의 물로 세척하였다. 유기층을 진공 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/PE(1:10)로 실리카겔로부터 용출시켰다. 이로써 10.5 g(61%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 196 (M+1).
단계 2: 1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-아민
질소하에서 100 mL의 둥근 바닥 플라스크의 MeOH(70 ml) 중 3-니트로-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸(7.2 g, 36.9 mmol)의 교반 용액에 Pd/C(10 wt%, 720 mg)를 조금씩 첨가하였다. 플라스크를 배기시키고 수소로 3회 다시 채웠다. 생성된 용액을 풍선을 이용한 수소하에 실온에서 밤새 교반하였다. 고체를 여과하였다. 생성된 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 이로써 5.8 g(95%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 166.1 (M+1).
단계 3: 1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-설포닐 클로라이드
250 mL의 3구 둥근 바닥 플라스크의 HCl(6 M, 50 mL) 중 1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-아민(5.0 g, 30.3 mmol)의 교반 용액에 H2O(20 mL) 중 NaNO2(2.5 g, 36.4 mmol)를 10분에 걸쳐 0℃에서 교반하에 적가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 이 용액을 용액 A로 지정하였다. 그 후, 용매로서 AcOH(90 mL)가 함유된 500 mL의 단목 둥근 바닥 플라스크에 CuSO4(14.5 g, 90.8 mmol)를 첨가하였다. 그 후, SO2(g)를 20분 동안 실온에서 교반하에 용액에 버블링하고, 이 용액을 용액 B로 지정하였다. 용액 B에 용액 A를 0℃에서 교반하에 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 잔류물을 200 mL의 물로 희석하고, 3x200 mL의 DCM으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 이로써 5.6 g(미정제)의 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다.
단계 4: 1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-설폰아미드
250 mL의 둥근 바닥 플라스크의 DCM(100 mL) 중 1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-설포닐 클로라이드 용액(미정제; 위의 단계로부터 유래)의 교반 용액에 10분 동안 0℃에서 NH3(g)를 버블링하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용액을 진공 농축시켰다. 미정제 생성물을 DCM/MeOH(95:5)로 실리카겔로부터 용출시켰다. 이로써 4.7 g(2단계에 걸쳐 67%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 230 (M+1).
단계 5: N-(tert-부틸디메틸실릴)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-설폰아미드
250 mL의 둥근 바닥 플라스크의 DCM(100 mL) 중 1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-설폰아미드(3.2 g, 14 mmol)의 교반 용액에 실온에서 DIEA(7.2 g, 55.7 mmol)를 첨가한 후, 실온에서 TBSCl(3.2 g, 20.9 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 5x100 mL의 H2O로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 이로써 4.0 g(83%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 344 (M+1).
단계 6: N'-(tert-부틸디메틸실릴)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-설폰이미드아미드
질소하에 250 mL의 3구 둥근 바닥 플라스크의 CHCl3(100 mL) 중 PPh3Cl2(15.5 g, 46.6 mmol)의 교반 용액에 DIEA(7.51 g, 58.2 mmol)를 0℃에서 교반하에 적가하였다. 실온에서 10분 동안 교반한 후, 상기 물질에 CHCl3(30 mL) 중 N-(tert-부틸디메틸실릴)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H- 피라졸-3-설폰아미드(4.0 g, 11.7 mmol)의 용액을 0℃에서 교반하에 적가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 반응시켰다. 혼합물에 0℃에서 15분 동안 교반하에 NH3(g)를 버블링하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 200 mL의 물을 첨가하여 반응물을 ??칭시켰다. 생성된 용액을 3x200 mL의 DCM으로 추출하고, 유기층을 합하고 진공 농축시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH(95:5)로 실리카겔로부터 용출시켰다. 이로써 1.8 g(45%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 343 (M+1).
반응식 44:
Figure pct02293
중간체 101
Figure pct02294
N'-(tert-부틸디메틸실릴)-1-이소프로필-4-메틸-1H-피라졸-3-설폰이미드아미드
단계 1: 1-이소프로필-4-메틸-3-니트로-1H-피라졸
질소 하에 250 mL의 둥근 바닥 플라스크의 DMF(100 mL) 중 4-메틸-3-니트로-1H-피라졸(10 g, 78.7 mmol)의 교반 용액에 K2CO3(32.6 g, 236 mmol)를 조금씩 첨가한 후, 실온에서 2-브로모프로판(19.4 g, 157 mmol)을 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 고체를 여과 제거하였다. 생성된 혼합물을 100 mL의 EtOAc로 희석하였다. 생성된 혼합물을 5x200 mL의 물로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/PE(1:20)로 실리카겔로부터 용출시켰다. 이로써 12.3 g(92%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다. MS-ESI: 170 (M+1).
단계 2 내지 7에서 반응식 43에 나타낸 화합물 182를 중간체 100으로 전환시키는 유사한 절차를 이용해 화합물 188로부터 중간체 101을 수득하였다. MS-ESI: 317 (M+1).
[표 25]
적절한 출발 물질로부터 반응식 44에 나타낸 화합물 187을 중간체 101로 전환시키는 유사한 절차를 이용해 하기 표의 중간체를 제조하였다.
Figure pct02295
반응식 45:
Figure pct02296
중간체 104
Figure pct02297
N'-(tert-부틸디메틸실릴)-1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-설폰이미드아미드
단계 1: 1-(디플루오로메틸)-4-니트로-1H-피라졸
500 mL의 둥근 바닥 플라스크의 DMF(150 mL) 중 4-니트로-1H-피라졸(15 g, 133 mmol)의 교반 용액에 Na2CO3(21.1 g, 199 mmol) 및 나트륨 2-클로로-2,2-디플루오로아세테이트(24.3 g, 159 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 용액을 90℃에서 3시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응물을 100 mL의 물을 첨가하여 ??칭시켰다. 생성된 용액을 2x100 mL의 EtOAc로 추출하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 이로써 16 g(97%)의 표제 화합물을 적색 액체로서 수득하였다. MS-ESI: 164 (M+1).
단계 2 내지 7에서 반응식 43에 나타낸 화합물 182를 중간체 100으로 전환시키는 유사한 절차를 이용해 화합물 195로부터 중간체 104를 수득하였다. MS-ESI: 311 (M+1).
반응식 46:
Figure pct02298
중간체 105
Figure pct02299
N'-(tert-부틸디메틸실릴)-4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-1-이소프로필-1H-피라졸-3-설폰이미드아미드
단계 1에서 반응식 44에 나타낸 화합물 187을 화합물 188로 전환시키는 유사한 절차를 이용해 화합물 201로부터 화합물 202를 수득하였다. MS-ESI: 198 (M+1).
단계 2 내지 3에서 반응식 43에 나타낸 화합물 183을 화합물 185로 전환시키는 유사한 절차를 이용해 화합물 202로부터 화합물 204를 수득하였다.MS-ESI: 262 (M+1).
단계 4: 4-(하이드록시메틸)-1-이소프로필-1H-피라졸-3-설폰아미드
질소하에 100 mL의 둥근 바닥 플라스크의 THF(10 mL) 중 에틸 1-이소프로필-3-설파모일-1H-피라졸-4-카복실레이트(1.5 g, 5.3 mmol)의 교반 용액에 0℃의 물/얼음 조에서 BH3-THF(1 M, 6.4 mL, 6.4 mmol)를 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 50 mL의 물을 첨가하여 ??칭시키고, 2x100 mL의 EtOAc로 추출하고, 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/PE(1/1)로 실리카겔로부터 용출시켰다. 이로써 1.1 g(94%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 220 (M+1).
단계 5: N-(tert-부틸디메틸실릴)-4-((tert-부틸디메틸실릴옥시)메틸)-1-이소프로필-1H-피라졸-3- 설폰아미드
질소하에 250 mL의 둥근 바닥 플라스크의 THF(20 mL) 중 4-(하이드록시메틸)-1-이소프로필-1H-피라졸-3-설폰아미드(1.2 g, 6.0 mmol)의 교반 용액에 NaH(광유 중 60 wt% 분산액, 867 mg, 36 mmol)를 0℃에서 조금씩 첨가한 후, TBSCl(1.8 g, 12.0 mmol)를 소량씩 0℃에서 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 50 mL의 물을 첨가하여 ??칭시키고, 2x100 mL의 EtOAc로 추출하고, 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 이로써 1.2 g(미정제)의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 448 (M+1).
단계 6 내지 7에서 반응식 43에 나타낸 화합물 186을 중간체 100으로 전환시키는 유사한 절차를 이용해 화합물 206으로부터 중간체 105를 수득하였다. MS-ESI: 447 (M+1).
반응식 47:
Figure pct02300
중간체 106
Figure pct02301
N'-(tert-부틸디메틸실릴)-5-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-1-이소프로필-1H-피라졸-3-설폰이미드아미드
단계 1 내지 4에서 반응식 44에 나타낸 화합물 187을 화합물 191로 전환시키는 유사한 절차를 이용해 화합물 208로부터 화합물 212를 수득하였다.MS-ESI: 246 (M-1).
단계 5: 5-(하이드록시메틸)-1-이소프로필-1H-피라졸-3-설폰아미드
질소하에 500 mL의 둥근 바닥 플라스크의 에탄올(150 mL) 중 메틸 1-이소프로필-3-설파모일-1H-피라졸-5-카복실레이트(2.4 g, 9.7 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 NaBH4(1.84 g, 48.5 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 0℃에서 sat. NH4Cl(수성)(20 mL)을 첨가하여 반응물을 ??칭시켰다. 생성된 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 혼합물을 HCl(수성)을 이용하여 pH 7로 조정하였다. 생성된 혼합물을 3x50 mL의 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 물(3x20 mL)로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 PE/EtOAc(3:1)로 실리카겔로부터 용출시켰다. 이로써 1.5 g(70%)의 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 220 (M+1).
단계 6 내지 8에서 반응식 46에 나타낸 화합물 205를 중간체 105로 전환시키는 유사한 절차를 이용해 화합물 216으로부터 중간체 106을 수득하였다. MS-ESI: 447 (M+1).
반응식 48:
Figure pct02302
중간체 107
Figure pct02303
N'-(tert-부틸디메틸실릴)-4-클로로-1-이소프로필-1H-피라졸-3-설폰이미드아미드
단계 1: 1-이소프로필-1H-피라졸-3-아민
1 L의 둥근 바닥 플라스크의 H2O(600 mL) 중 이소프로필하이드라진 하이드로클로라이드(60 g, 546 mmol)의 교반 용액에 K2CO3(226 g, 1.64 mol)를 0℃에서 조금씩 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 그 후, 2-클로로아크릴로니트릴(28 g, 328 mmol)을 용액에 0℃에서 적가하였다. 생성된 용액을 50℃에서 밤새 교반하였다. 생성된 용액을 3x500 mL의 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 이로써 36 g(90%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다. MS-ESI: 126 (M+1).
단계 2: 4-클로로-1-이소프로필-1H-피라졸-3-아민
질소하에 500 mL의 둥근 바닥 플라스크의 ACN(300 mL) 중 1-이소프로필-1H-피라졸-3-아민(30 g, 240 mmol)의 교반 용액에 NCS(32 g, 240 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 500 mL의 물을 첨가하여 ??칭시키고, 3x500 mL의 EtOAc로 추출하고, 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/PE(1:1)로 실리카겔로부터 용출시켰다. 이로써 25 g(65%)의 표제 화합물을 진황색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 160 (M+1).
단계 3 내지 7에서 반응식 43에 나타낸 화합물 183을 중간체 100으로 전환시키는 유사한 절차를 이용해 화합물 218로부터 중간체 108을 수득하였다. MS-ESI: 337 (M+1).
반응식 49:
Figure pct02304
중간체 108
Figure pct02305
N'-(tert-부틸디메틸실릴)-1-이소프로필-1H-이미다졸-4-설폰이미드아미드
단계 1 내지 3에서 반응식 43에 나타낸 화합물 185를 중간체 100으로 전환시키는 유사한 절차를 이용해 화합물 223으로부터 중간체 108을 수득하였다. MS-ESI: 303 (M+1).
반응식 50:
Figure pct02306
중간체 109
Figure pct02307
N'-(tert-부틸디메틸실릴)-1-(4-플루오로페닐)-5-(2-하이드록시프로판-2-일)-1H-피라졸-3-설폰이미드아미드
단계 1: 메틸 1-(4-플루오로페닐)-3-니트로-1H-피라졸-5-카복실레이트
500 mL의 둥근 바닥 플라스크의 DCM(200 mL) 중 메틸 3-니트로-1H-피라졸-5-카복실레이트(10 g, 58.4 mmol)의 교반 용액에 (4-플루오로페닐)보론산(24.5 g, 175 mmol) 및 피리딘(9.25 g, 117 mmol)을 첨가한 후, Cu(OAc)2(15.9 g, 88 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 고체를 여과 제거하였다. 생성된 용액을 진공 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/PE(1:3)로 실리카겔로부터 용출시켰다. 이로써 6.4 g(41%)의 표제 화합물을 미색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 266 (M+1).
단계 2 내지 4에서 반응식 43에 나타낸 화합물 182를 화합물 185로 전환시키는 유사한 절차를 이용해 화합물 227로부터 화합물 230을 수득하였다.MS-ESI: 298 (M-1).
단계 5: 1-(4-플루오로페닐)-5-(2-하이드록시프로판-2-일)-1H-피라졸-3-설폰아미드
질소하에 250 mL의 둥근 바닥 플라스크의 THF(100 mL) 중 메틸 1-(4-플루오로페닐)-3-설파모일-1H-피라졸-5-카복실레이트(2.8 g, 9.4 mmol)의 교반 용액에 0℃의 얼음 조에서 THF 중 MeMgBr(3 M, 16 mL, 48 mmol)을 적가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응물을 20 mL의 물/얼음을 첨가하여 ??칭시켰다. 생성된 용액을 3x100 mL의 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/PE(1:2)로 실리카겔로부터 용출시켰다. 이로써 1.2 g(43%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 300 (M+1).
단계 6 내지 7에서 반응식 46에 나타낸 화합물 205를 중간체 105로 전환시키는 유사한 절차를 이용해 화합물 231로부터 중간체 109를 수득하였다. MS-ESI: 432 (M+1).
반응식 51:
Figure pct02308
중간체 110
Figure pct02309
N'-(tert-부틸디메틸실릴)-1-페닐-1H-피라졸-3-설폰이미드아미드
단계 1 내지 4에서 반응식 50에 나타낸 화합물 226을 화합물 230으로 전환시키는 유사한 절차를 이용해 화합물 233으로부터 화합물 237을 수득하였다.MS-ESI: 222 (M-1).
단계 5 내지 7에서 반응식 46에 나타낸 화합물 205를 중간체 105로 전환시키는 유사한 절차를 이용해 화합물 237로부터 중간체 110을 수득하였다. MS-ESI: 337 (M+1).
반응식 52:
Figure pct02310
중간체 111
Figure pct02311
N'-(tert-부틸디메틸실릴)-5-(2-하이드록시프로판-2-일)-1-이소프로필-1H-피라졸-3-설폰이미드아미드
단계 1 내지 4에서 반응식 44에 나타낸 화합물 187을 화합물 191로 전환시키는 유사한 절차를 이용해 화합물 240으로부터 화합물 244를 수득하였다.MS-ESI: 246 (M-1).
단계 5 내지 8에서 반응식 50에 나타낸 화합물 230을 중간체 109로 전환시키는 유사한 절차를 이용해 화합물 244로부터 중간체 111을 수득하였다. MS-ESI: 361 (M+1).
반응식 53:
Figure pct02312
중간체 112
Figure pct02313
N' -( tert -부틸디메틸실릴)-6,7-디하이드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-설폰이미드아미드
단계 1: 6,7-디하이드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진
질소하에 1 L의 둥근 바닥 플라스크의 DMF(500 mL) 중 1,2-디하이드로-3H-피라졸-3-온(42 g, 500 mmol)의 교반 용액에 K2CO3(138 g, 1.0 mol)를 실온에서 조금씩 첨가하였다. 이어서, 1,3-디브로모프로판(111 g, 550 mmol)을 실온에서 적가하였다. 생성된 용액을 130℃에서 16시간 동안 교반하였다. 불용성 물질을 여과하여 제거하고, 여액을 1.5 L의 물에 붓고, 3x500 mL의 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/EtOAc(20:1)로 실리카겔로부터 용출시켜 24.8 g(40%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 125 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.31 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.48 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.28 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 4.18 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.30-2.23 (m, 2H).
단계 2: 6,7-디하이드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-설포닐 클로라이드
질소하에 500 mL의 3구 둥근 바닥 플라스크의 클로로설폰산(143 mL) 중 6,7-디하이드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진(24 g, 194 mmol)의 용액을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1.5 L의 물/얼음에 매우 천천히 붓고, 3x500 mL의 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 300 mL의 PE로 세척하였다. 이로써 28.1 g(65.0%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 223/225 (M+1).
단계 3: 6,7-디하이드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-설폰아미드
질소하에 250 mL의 3구 둥근 바닥 플라스크의 암모니아(30 wt%, 40 mL)의 교반 용액에 THF(80 mL) 중 6,7-디하이드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-설포닐 클로라이드(28 g, 126 mmol)를 실온에서 적가하였다. 생성된 용액을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 유기 용매를 감압하에 농축시켜 제거하였다. 물층을 3x100 mL의 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 PE/EtOAc(1:1)로 실리카겔 컬럼으로부터 용출시켰다. 이로써 16.9 g(66%)의 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 202 (M-1). 1H NMR (300 MHZ, DMSO-d 6 ): δ 7.47 (s, 1H), 7.08 (s, 2H), 4.40 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 4.10 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.25-2.15 (m, 2H).
단계 4 내지 5에서 반응식 46에 나타낸 화합물 205를 중간체 105로 전환시키는 유사한 절차를 이용해 화합물 251로부터 중간체 112를 수득하였다. MS-ESI: 317 (M+1).
반응식 54:
Figure pct02314
중간체 113
Figure pct02315
N'-(tert-부틸디메틸실릴)-4-(1-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸)-2-(2-하이드록시프로판-2-일)티아졸-5-설폰이미드아미드
단계 1: 1-(2-아미노티아졸-4-일)에탄올
질소하에 500 mL의 3구 둥근 바닥 플라스크의 MeOH(100 mL) 중 1-(2-아미노티아졸-4-일)에탄-1-온(5.6 g, 39.4 mmol)의 교반 용액에 5℃ 미만에서 NaBH4(2.24 g, 59.2 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 500 mL의 물/얼음을 첨가하여 반응물을 ??칭시켰다. 생성된 용액을 3x300 mL의 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 3x300 ml의 염수로 세척하였다. 혼합물을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 이로써 5.68 g(99%)의 미정제 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 145 (M+1).
단계 2: 1-(2-브로모티아졸-4-일)에탄올
질소하에 250 mL의 둥근 바닥 플라스크의 ACN(100 mL) 중 1-(2-아미노티아졸-4-일)에탄올(5.68 g, 미정제)의 교반 용액에 CuBr(8.48 g, 59.1 mmol) 및 tert-부틸 아질산염(6.09 g, 59.1 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 65℃에서 2시간 동안 교반하였다. 불용성 물질을 여과하여 제거하고, 여액을 진공 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/PE(1:4)로 실리카겔로부터 용출시켰다. 이로써 3.03 g(2단계에 걸쳐 37%)의 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 208 (M+1).
단계 3: 2-브로모-4-(1-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸)티아졸
질소하에 250 mL의 둥근 바닥 플라스크의 THF(70 mL) 중 1-(2-브로모티아졸-4-일)에탄올(4.0 g, 19.2 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 NaH(60 wt%, 광유 중 분산액, 1.54 g, 38.4 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 3분에 걸쳐 0℃에서 THF(10 mL) 중 TBSCl(5.80 g, 38.4 mmol)의 용액을 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 10시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 H2O(100 mL)로 희석하고, 3x100 mL의 DCM으로 추출하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 이로써 7.0 g(미정제)의 표제 화합물을 연황색 오일로서 수득하였다. MS-ESI: 322 (M+1).
단계 4: 2-(4-(1-(Tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸)티아졸-2-일)프로판-2-올
질소하에 500 mL의 3구 둥근 바닥 플라스크의 THF(100 mL) 중 2-브로모-4-(1-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸)티아졸(5.2 g, 16.1 mmol)의 교반 용액에 액체 질소/EtOH 조에서 -70℃에서 헥산 중 n-BuLi(2.5 M, 16 mL, 40.3 mmol)을 적가하였다. 생성된 용액을 -70℃에서 50분 동안 교반하였다. 그 후, 프로판-2-온(9.37 g, 161 mmol)을 -70℃에서 위의 용액에 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 추가 60분 동안 교반하에 반응시켰다. 이어서, 100 mL의 sat. NH4Cl을 첨가하여 반응물을 ??칭시켰다. 생성된 용액을 3x200 ml의 EtOAc로 추출하고, 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/PE(1:30)로 실리카겔로부터 용출시켰다. 이로써 3.03 g(62%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 302 (M+1).
단계 5: 4-(1-(Tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸)-2-(2-하이드록시프로판-2-일)티아졸-5-설폰아미드
질소하에 100 mL의 3구 둥근 바닥 플라스크의 THF(20 mL) 중 2-(4-(1-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸)티아졸-2-일)프로판-2-올(300 mg, 1.0 mmol)의 교반 용액에 액체 질소/EtOH 조에서 -70℃에서 헥산 중 n-BuLi(2.5 M, 2.0 mL, 5.0 mmol)을 적가하였다. 생성된 용액을 -70℃에서 30분 동안 교반하였다. 그 후, 상기 용액에 -70℃에서 30분 동안 SO2를 버블링하였다. 그 후, 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 진공 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 DCM(15 mL)에 용해시켰다. 이어서, 상기 용액에 NCS(199 mg, 1.5 mmol)를 실온에서 소량씩 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 더 교반하에 반응시켰다. 생성된 혼합물을 15 mL의 H2O로 ??칭시키고, 유기층을 수집하고, 3x15 mL의 물로 세척한 후, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 이로써 400 mg(미정제)의 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다.
단계 6: N-(tert-부틸디메틸실릴)-4-(1-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸)-2-(2-하이드록시프로판-2-일) 티아졸-5-설폰아미드
100 mL의 둥근 바닥 플라스크의 DCM(20 mL) 중 4-(1-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸)-2-(2-하이드록시프로판-2-일)티아졸- 5-설폰아미드(400 mg, 위의 단계로부터 미정제)의 교반 용액에 10분 동안 0℃에서 NH3(g)를 버블링하였다. 반응물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/PE(1:1)로 실리카겔로부터 용출시켜 표제 화합물(1.49 g, 2단계에 걸쳐 52%)을 황색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 495 (M+1).
단계 7 내지 8에서 반응식 46에 나타낸 화합물 205를 중간체 105로 전환시키는 유사한 절차를 이용해 화합물 259로부터 중간체 113을 수득하였다. MS-ESI: 494 (M+1).
반응식 55:
Figure pct02316
중간체 114
Figure pct02317
N'-(tert-부틸디메틸실릴)-4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-2-(2-메톡시프로판-2-일)티아졸-5-설폰이미드아미드
단계 1에서 반응식 47에 나타낸 화합물 212를 화합물 213으로 전환시키는 유사한 절차를 이용해 화합물 261로부터 화합물 262를 수득하였다. MS-ESI: 194/196 (M+1).
단계 2 내지 3에서 반응식 54에 나타낸 화합물 255을 화합물 257로 전환시키는 유사한 절차를 이용해 화합물 262로부터 화합물 264를 수득하였다.MS-ESI: 288 (M+1).
단계 4: 4-((Tert-부틸디메틸실릴옥시)메틸)-2-(2-메톡시프로판-2-일)티아졸
질소하에 50 mL의 3구 둥근 바닥 플라스크의 THF(30 mL) 중 2-(4-((tert-부틸디메틸실릴옥시)메틸)티아졸-2-일)프로판-2-올(2.4 g, 8.3 mmol)의 교반 용액에 NaH(광유 중 60 wt% 분산액, 996 mg, 24.9 mmol)를 0℃에서 조금씩 첨가한 후, 요오도메탄(3.55 g, 25 mmol)을 0℃의 물/얼음 조에서 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 50 mL의 물/얼음으로 ??칭시켰다. 생성된 혼합물을 3x100 mL의 DCM으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/PE(1:20)로 실리카겔로부터 용출시켰다. 이로써 1.7 g(68%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 302 (M+1).
단계 5 내지 9에서 반응식 54에 나타낸 화합물 257을 중간체 113으로 전환시키는 유사한 절차를 이용해 화합물 265로부터 중간체 114를 수득하였다. MS-ESI: 494 (M+1).
반응식 56:
Figure pct02318
중간체 115
Figure pct02319
N'-(tert-부틸디메틸실릴)-4-((tert-부틸디메틸실릴옥시)메틸)-2-이소프로필티아졸-5-설폰이미드아미드
단계 1: 4-((Tert-부틸디메틸실릴옥시)메틸)-2-(프로프-1-엔-2-일)티아졸
질소하에 2 L의 3구 둥근 바닥 플라스크의 디옥산(420 mL) 및 물(105 mL) 중 4,4,5,5-테트라메틸-2-(프로프-1-엔-2-일)-1,3,2-디옥사보로란(41 g, 244 mmol)의 교반 용액에 2-브로모-4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)티아졸(25 g, 81 mmol), Cs2CO3(53 g, 162mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(5.95 g, 8.1 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 80℃에서 밤새 교반하였다. 고체를 여과 제거하였다. 생성된 용액을 진공 농축시키고, 400 mL의 물로 희석하였다. 생성된 용액을 3x350 mL의 DCM으로 추출하고, 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 고체를 여과 제거하였다. 생성된 혼합물을 진공 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/PE(15:85)로 실리카겔로부터 용출시켰다. 이로써 18 g(82%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다. MS-ESI: 270 (M+1).
단계 2: 4-((Tert-부틸디메틸실릴옥시)메틸)-2-이소프로필티아졸
질소하에 1 L의 둥근 바닥 플라스크의 이소프로판올(350 mL) 중 4-((tert-부틸디메틸실릴옥시)메틸)-2-(프로프-1-엔-2-일)티아졸(19 g, 71 mmol)의 용액에 Pd/C(10 wt%, 2.0 g)를 조금씩 첨가하였다. 플라스크를 배기시키고 수소로 3회 다시 채웠다. 생성된 용액을 풍선을 이용한 수소하에 실온에서 밤새 교반하였다. 고체를 여과 제거하였다. 생성된 혼합물을 진공 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/PE(1:9)로 실리카겔로부터 용출시켰다. 이로써 15 g(78%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다. MS-ESI: 272 (M+1).
단계 3 내지 6에서 반응식 54에 나타낸 화합물 257을 중간체 113으로 전환시키는 유사한 절차를 이용해 화합물 272로부터 중간체 115를 수득하였다. MS-ESI: 464 (M+1).
반응식 57:
Figure pct02320
중간체 116
Figure pct02321
N'-(tert-부틸디메틸실릴)-4-((tert-부틸디메틸실릴옥시)메틸)-5-(2-하이드록시프로판-2-일)티아졸-2-설폰이미드아미드
단계 1: 에틸 2-머캅토티아졸-4-카복실레이트
1 L의 둥근 바닥 플라스크의 EtOH(200 mL) 중 에틸 2-브로모티아졸-4-카복실레이트(30 g, 127 mmol)의 교반 용액에 NaSH(36 g, 635 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 생성된 용액을 질소하에 85°C에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 농축시켰다. 잔류물을 200 mL의 H2O에 용해시켰다. 용액의 pH 값을 5°C 미만에서 HCl(1 M)로 3으로 조정하였다. 고체를 여과에 의해 회수하였다. 이로써 22 g(91.5%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 190 (M+1).
단계 2: 에틸 2-(클로로설포닐)티아졸-4-카복실레이트
500 mL의 둥근 바닥 플라스크의 HCl(6 M, 100 mL) 중 에틸 2-머캅토티아졸-4-카복실레이트(16 g, 84.5 mmol)의 교반 용액에 0°C에서 NaClO(10 wt%, 150 mL, 2.22 mol)를 적가하였다. 생성된 용액을 0°C에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 500 mL의 H2O로 희석하였다. 생성된 용액을 3x500 mL의 DCM으로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 이로써 10.8 g(미정제)의 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다.
단계 3: 에틸 2-설파모일티아졸-4-카복실레이트
500 mL의 둥근 바닥 플라스크의 DCM(100 mL) 중 에틸 2-(클로로설포닐)티아졸-4-카복실레이트(10.8 g, 미정제)의 교반 용액에 0°C에서 20분 동안 NH3(g)를 버블링하였다. 생성된 용액을 0°C에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 농축시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH(10:1)로 실리카겔로부터 용출시켰다. 이로써 18 g(2단계에 걸쳐 65.5%)의 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 237 (M+1).
단계 4: 4-(하이드록시메틸)티아졸-2-설폰아미드
질소하에 500 mL의 둥근 바닥 플라스크의 EtOH(200 mL) 중 에틸 2-설파모일티아졸-4-카복실레이트(18 g, 76 mmol)의 교반 용액에 0°C에서 NaBH4(8.65 g, 229 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 그 다음, 반응물을 300 mL의 물의 첨가에 의해 ??칭시키고, 2x300 mL의 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 이로써 7.6 g(51.4%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 195 (M+1).
단계 5: N-(tert-부틸디메틸실릴)-4-((tert-부틸디메틸실릴옥시)메틸)티아졸-2-설폰아미드
질소하에 50 mL의 둥근 바닥 플라스크의 THF(25 mL) 중 4-(하이드록시메틸)티아졸-2-설폰아미드(3.1 g, 16 mmol)의 교반 용액에 0℃의 물/얼음 조에서 NaH(광유 중 60 wt% 분산액, 3.06 g, 128 mmol)를 여러 배치로 첨가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 상기 물질에 0℃에서 TBSCl(7.22 g, 47.9 mmol)을 조금씩 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 그 다음, 반응물을 50 mL의 물로 ??칭시키고, 3x100 mL의 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔류물을 PE/EtOAc(5:1)로 실리카겔로부터 용출시켰다. 이로써 3.06 g(45%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다. MS-ESI: 423 (M+1).
단계 6: N-(tert-부틸디메틸실릴)-4-((tert-부틸디메틸실릴옥시)메틸)-5-(2-하이드록시프로판-2-일) 티아졸-2-설폰아미드
질소하에 100 mL의 3구 둥근 바닥 플라스크의 THF(20 mL) 중 N-(tert-부틸디메틸실릴)-4-((tert-부틸디메틸실릴옥시)메틸)티아졸-2-설폰아미드(3.0 g, 7.1 mmol)의 교반 용액에 액체 질소/EtOH 조에서 -78℃에서 헥산 중 n-BuLi(2.5 M, 4.0 mL, 10 mmol)을 적가하였다. 생성된 용액을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 프로판-2-온(4.12 g, 71 mmol)을 -78℃에서 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 그 다음, 반응물을 20 mL의 물/얼음의 첨가에 의해 ??칭시키고, 3x50 mL의 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/PE(1:10)로 실리카겔로부터 용출시켰다. 이로써 1.5 g(44%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다. MS-ESI: 481 (M+1).
단계 7 내지 8에서 반응식 43에 나타낸 화합물 186을 중간체 100으로 전환시키는 유사한 절차를 이용해 화합물 282로부터 중간체 116을 수득하였다. MS-ESI: 480 (M+1).
반응식 58:
Figure pct02322
중간체 117
Figure pct02323
N'-(tert-부틸디메틸실릴)-2-(1-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-하이드록시프로판-2-일)티아졸-5-설폰이미드아미드
단계 1: 2-(티아졸-2-일)프로판-2-올
질소하에 10 L의 4구 둥근 바닥 플라스크의 THF(4 L) 중 1-(티아졸-2-일)에타논(200 g, 1.6 mol)의 교반 용액에 0℃에서 THF 중 MeMgBr(3 M, 942 mL, 2.83 mol)을 적가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 3 L의 sat.NH4Cl을 첨가하여 반응물을 ??칭시켰다. 생성된 용액을 3x1.0 L의 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/PE(1:3에서 1:1)의 구배로 실리카겔로부터 용출시켰다. 이로써 210 g(93%)의 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하였다. MS-ESI: 144.0 (M+1).
단계 2: 리튬 2-(2-하이드록시프로판-2-일)티아졸-5-설피네이트
질소하에 1 L의 3구 둥근 바닥 플라스크의 THF(400 mL) 중 2-(티아졸-2-일)프로판-2-올(20 g, 140 mmol)의 교반 용액에 -78℃에서 헥산 중 n-BuLi(2.50 M, 140 mL, 350 mmol)을 적가하였다. 생성된 용액을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그 후, 용액에 -50℃에서 20분 동안 SO2(g)를 버블링하였다. 생성된 용액을 실온에서 추가로 2시간 동안 교반하에 반응시켰다. 생성된 혼합물을 직접적으로 진공 농축시켰다. 이로써 20 g(미정제)의 표제 화합물을 황색 미정제 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 206 (M-1).
단계 3: 2-(2-하이드록시프로판-2-일)티아졸-5-설폰아미드
1 L의 둥근 바닥 플라스크의 DCM(400 mL) 중 리튬 2-(2-하이드록시프로판-2-일)-1,3-티아졸-5-설피네이트(20 g, 미정제)의 교반 용액에 0℃에서 NCS(18.8 g, 141 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 500 ml의 물로 ??칭시킨 다음, 3x500 mL의 DCM으로 추출하고, 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 그 후, NH3(g)을 0℃에서 30분 동안 DCM 혼합물에 버블링하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 진공 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/PE(1/1)로 실리카겔로부터 용출시켰다. 이로써 2.0 g(2단계에 걸쳐 6.43%)의 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 223 (M+1).
단계 4: 2-(프로프-1-엔-2-일)티아졸-5-설폰아미드
500 mL의 둥근 바닥 플라스크의 CF3SO3H(60 mL) 중 2-(2-하이드록시프로판-2-일)티아졸-5-설폰아미드(50 g, 225 mmol,)의 교반 용액에 실온에서 TFA(60 mL)를 적가하였다. 생성된 용액을 50℃의 오일조에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 수성 NaOH(3 wt%)를 사용하여 잔류물의 pH 값을 8로 조정하였다. 생성된 용액을 3x300 mL의 DCM으로 추출하고, 유기층을 합하고 진공 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/PE(1:2)로 실리카겔로부터 용출시켰다. 이로써 10 g(21%)의 표제 화합물을 미색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 205 (M+1).
단계 5: 2-(1,2-디하이드록시프로판-2-일)티아졸-5-설폰아미드
250 mL의 둥근 바닥 플라스크의 t-BuOH(40 mL) 및 아세톤(40 mL) 중 2-(프로프-1-엔-2-일)티아졸-5-설폰아미드(10 g, 49 mmol)의 교반 용액에 NMO(11.5 g, 97.9 mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 그 후, 이것에 H2O(60 mL) 중 OsO4(1.24 g, 4.9 mmol)의 용액을 RT에서 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 포화 수성 Na2S2O3(50 mL)를 첨가하여 반응물을 ??칭시켰다. 생성된 용액을 3x200 mL의 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 미정제 생성물을 MeOH/DCM(7:100)으로 실리카겔로부터 용출시켰다. 이로써 5.0 g(43%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다. MS-ESI: 239 (M+1).
단계 6 내지 8에서 반응식 46에 나타낸 화합물 205를 중간체 105로 전환시키는 유사한 절차를 이용해 화합물 289로부터 중간체 117을 수득하였다. MS-ESI: 466 (M+1).
단계 9: (R) 및 (S) 2-(1,2-디하이드록시프로판-2-일)티아졸-5-설폰아미드
다음 조건에서 분취용 키랄-HPLC로 화합물 289(5 g)를 분해하였다: CHIRALPAK AD, 5*25 cm, 5 um; 이동상 A: CO2, 이동상 B: MeOH (2 mM NH3-MeOH); 유량: 200 mL/분, 구배: 40% B; UV 220 nm; Rt1: 3.5분(화합물 289A); Rt2: 5.6분(화합물 289B). 이로써 2.0 g(99%ee)의 화합물 289A 및 2.1 g(98%ee)의 화합물 289B를 둘 다 백색의 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 237 (M-1).
[표 26A]
화합물 289A 및 화합물 289B를 이용하여 반응식 58에 나타낸 화합물 289를 중간체 117로 전환시키는 유사한 절차를 이용해 하기 표의 중간체 117A 및 117B를 제조하였다.
Figure pct02324
반응식 59:
Figure pct02325
중간체 118
Figure pct02326
N'-(tert-부틸디메틸실릴)-5-(1-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-하이드록시프로판-2-일)-3-플루오로티오펜-2-설폰이미드아미드
단계 1: 메틸 5-(클로로설포닐)-4-플루오로티오펜-2-카복실레이트
500 mL의 둥근 바닥 플라스크의 CHCl3(100 mL) 중 메틸 4-플루오로티오펜-2-카복실레이트(10 g, 62.4 mmol)의 교반 용액에 0°C에서 ClSO3H(21.8 g, 187 mmol)를 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 물질에 0°C의 얼음조에서 PCl5(65 g, 312 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 50°C에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 500 mL의 물/얼음에 매우 서서히 부었다. 생성된 용액을 3x500 mL의 DCM으로 추출하고, 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 이로써, DCM(1.5 L) 중 표제 화합물의 용액을 수득하여, 추가 정제 없이 직접적으로 다음 단계에 사용하였다.
단계 2: 메틸 4-플루오로-5-설파모일티오펜-2-카복실레이트
상기 단계에서 제조된 DCM 용액에 15분 동안 0°C에서 NH3(가스)를 버블링하였다. 반응 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 감압 진공 농축시켰다. 미정제 생성물을 EtOAc/PE(1:3)로 실리카겔로부터 용출시켰다. 이로써 7.3 g(2단계에 걸쳐 49%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 240 (M+1).
단계 3: 3-플루오로-5-(2-하이드록시프로판-2-일)티오펜-2-설폰아미드
질소하에 1 L의 3구 둥근 바닥 플라스크의 THF(200 mL) 중 메틸 4-플루오로-5-설파모일티오펜-2-카복실레이트(7.3 g, 30.5 mmol.)의 교반 용액에 0°C에서 THF 중 MeMgBr(3 M, 51 mL, 153 mmol)을 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 14시간 동안 교반한 후, 100 mL의 sat. NH4Cl을 첨가하여 ??칭시켰다. 생성된 용액을 3x150 mL의 EtOAc로 추출하고, 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/PE(1:5에서 1:1)로 실리카겔로부터 용출시켰다. 이로써 5.5 g(75%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 240 (M+1).
단계 4 내지 5에서 반응식 58에 나타낸 화합물 287을 화합물 289로 전환시키는 유사한 절차를 이용해 화합물 295로부터 화합물 297을 수득하였다.MS-ESI: 254 (M-1).
단계 6: (R) 및 (S)-5-(1,2-디하이드록시프로판-2-일)-3-플루오로티오펜-2-설폰아미드
다음 조건에서 분취용 키랄-HPLC로 화합물 297(3.0 g)을 분해하였다: Lux® 5μm Amylose-1, 5*25 cm, 5 μm; 이동상 A: CO2, 이동상 B: MeOH (2 mM NH3); 유량: 200 mL/분, 구배: 50% B; UV 220 nm; Rt1: 3분(297A); Rt2: 6.8분(297B); 이로써, 1.1 g의 화합물 297A(99% ee) 및 1.0 g의 화합물 297B(99%ee)를 수득하였다. MS-ESI: 254 (M-1).
단계 7 내지 9에서 반응식 46에 나타낸 화합물 205를 중간체 105로 전환시키는 유사한 절차를 이용해 화합물 297로부터 중간체 118을 수득하였다. MS-ESI: 483 (M+1).
[표 26]
화합물 297A 및 화합물 297B를 이용하여 반응식 59에 나타낸 화합물 297을 중간체 118로 전환시키는 유사한 절차를 이용해 하기 표의 중간체를 제조하였다.
Figure pct02327
반응식 60:
Figure pct02328
중간체 121
Figure pct02329
N'-(tert-부틸디메틸실릴)-3-((tert-부틸디메틸실릴옥시)메틸)-1-이소프로필-1H-피라졸-4-설폰이미드아미드
단계 1: 1-이소프로필-1H-피라졸-4-설폰아미드
250 mL의 둥근 바닥 플라스크의 DCM(60 mL) 중 1-이소프로필-1H-피라졸-4-설포닐 클로라이드의 교반 용액에 10분 동안 0℃에서 NH3(g)를 버블링하였다. 반응 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 PE/EtOAc(1:1)로 실리카겔로부터 용출시켰다. 이로써 3.2 g(59%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 190 (M+1).
단계 2: 3-브로모-1-이소프로필-1H-피라졸-4-설폰아미드
질소하에 500 mL의 3구 둥근 바닥 플라스크의 THF(100 mL) 중 1-이소프로필-1H-피라졸-4-설폰아미드(6.4 g, 33.8 mmol)의 교반 용액에 액체 질소/EtOH 조에서 -78℃에서 헥산 중 n-BuLi(2.5 M, 30 mL, 74.4 mmol)을 적가하였다. 그 후, 반응물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 물질에 -78℃에서 THF(20 mL) 중 NBS(7.22 g, 40.6 mmol)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 추가로 2시간 동안 교반하였다. 0℃에서 물/얼음(50 mL)을 첨가하여 반응 혼합물을 ??칭시켰다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3x100 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 다음 조건에서 역 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. C18 실리카겔; 이동상, 물 중 MeCN, 10분 내에 10%에서 50%의 구배; 검출기, UV 254 nm. 이로써 2.5 g(28%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 268 (M+1).
단계 3: 메틸 1-이소프로필-4-설파모일-1H-피라졸-3-카복실레이트
질소하에 250 mL의 둥근 바닥 플라스크의 MeOH(100 mL) 중 3-브로모-1-이소프로필-1H-피라졸-4-설폰아미드(2.0 g, 7.46 mmol)의 교반 용액에 TEA(3.77 g, 37.3 mmol), Pd(PPh3)4(862 mg, 0.75 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(546 mg, 0.75 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 CO 분위기(10 atm)하에 80°C에서 밤새 교반하였다. 불용성 물질을 여과 제거하고, 여액을 진공 농축시켰다. 잔류물을 PE/EtOAc(1:1)로 실리카겔로부터 용출시켰다. 이로써 920 mg(50%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 248 (M+1).
단계 4: 3-(하이드록시메틸)-1-이소프로필-1H-피라졸-4-설폰아미드
질소하에 100 mL의 둥근 바닥 플라스크의 THF(30 mL) 중 메틸 1-이소프로필-4-설파모일-1H-피라졸-3-카복실레이트(900 mg, 3.64 mmol)의 교반 용액에 0℃의 얼음 조에서 THF 중 BH3(1 M, 36 mg, 36 mmol)를 적가하였다. 반응 용액을 50°C에서 밤새 교반하였다. 반응물을 0°C에서 MeOH(30 mL)로 ??칭시켰다. 혼합물을 HCl(6 M)로 pH 5~6으로 조정하였다. 생성된 혼합물을 진공 농축시켰다. 잔류물을 PE/EtOAc(1:1)로 실리카겔로부터 용출시켰다. 이로써 600 mg(75%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 220 (M+1).
단계 5 내지 6에서 반응식 46에 나타낸 화합물 205를 중간체 105로 전환시키는 유사한 절차를 이용해 화합물 304로부터 중간체 121을 수득하였다. MS-ESI: 447 (M+1).
반응식 61:
Figure pct02330
중간체 122
Figure pct02331
N'-(tert-부틸디메틸실릴)-3-(2-하이드록시프로판-2-일)-5-이소시아노벤젠설폰이미드아미드
단계 1 내지 2에서 반응식 43에 나타낸 화합물 183을 화합물 185로 전환시키는 유사한 절차를 이용해 화합물 306으로부터 화합물 308을 수득하였다. MS-ESI: 241 (M+1).
단계 3 내지 6에서 반응식 50에 나타낸 화합물 230을 중간체 109로 전환시키는 유사한 절차를 이용해 화합물 308로부터 중간체 122를 수득하였다. MS-ESI: 354 (M+1).
[표 27]
적절한 출발 물질로부터 반응식 61에 나타낸 화합물 306을 중간체 122로 전환시키는 유사한 절차를 이용해 하기 표의 중간체를 제조하였다.
Figure pct02332
반응식 62:
Figure pct02333
중간체 124
Figure pct02334
N'-(tert-부틸디메틸실릴)-4-(2-하이드록시프로판-2-일)벤젠설폰이미드아미드
단계 1에서 반응식 60에 나타낸 화합물 300을 화합물 301로 전환시키는 유사한 절차를 이용해 화합물 312로부터 화합물 313을 수득하였다. MS-ESI: 214 (M-1).
단계 2 내지 5에서 반응식 50에 나타낸 화합물 230을 중간체 109로 전환시키는 유사한 절차를 이용해 화합물 313으로부터 중간체 124를 수득하였다. MS-ESI: 329 (M+1).
반응식 63:
Figure pct02335
중간체 125
Figure pct02336
N'-(tert-부틸디메틸실릴)-5-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-설폰이미드아미드
단계 1 내지 4에서 반응식 58에 나타낸 화합물 284를 화합물 287로 전환시키는 유사한 절차를 이용해 화합물 317로부터 화합물 321을 수득하였다.MS-ESI: 215 (M+1).
단계 5 내지 6에서 반응식 46에 나타낸 화합물 205를 중간체 105로 전환시키는 유사한 절차를 이용해 화합물 321로부터 중간체 125를 수득하였다. MS-ESI: 330 (M+1).
반응식 64:
Figure pct02337
중간체 126
Figure pct02338
N'-(tert-부틸디메틸실릴)-4-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-2-설폰이미드아미드
단계 1에서 반응식 58에 나타낸 화합물 284를 화합물 285로 전환시키는 유사한 절차를 이용해 화합물 323으로부터 화합물 324를 수득하였다.MS-ESI: 215 (M-1).
단계 2 내지 4에서 반응식 46에 나타낸 화합물 205를 중간체 105로 전환시키는 유사한 절차를 이용해 화합물 324로부터 중간체 126을 수득하였다. MS-ESI: 330 (M+1).
반응식 65:
Figure pct02339
중간체 127
Figure pct02340
Tert -부틸 (아미노(2-(2-메톡시프로판-2-일)티아졸-5-일)(옥소)-λ 6 -설파닐리덴)카바메이트
단계 1: 메틸 2-(2-메톡시프로판-2-일)티아졸-5-설피네이트
질소하에 1 L의 둥근 바닥 플라스크의 THF(500 mL) 중 메틸 2-(2-하이드록시프로판-2-일)-1,3-티아졸-5-설피네이트(40 g, 181 mmol)의 교반 용액에 0℃의 얼음/에탄올 조에서 NaH(광유 중 60 wt% 분산액, 7.95 g, 199 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 이 반응 용액에 0℃에서 MeI(51.3 g, 362 mmol)를 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응물을 0℃에서 물(50 mL)을 첨가하여 ??칭시켰다. 생성된 용액을 3x300 mL의 EtOAc로 추출하고, 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 이로써 32 g(75.3%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 236 (M+1).
단계 2: 2-(2-메톡시프로판-2-일)티아졸-5-설핀아미드
질소하에 1 L의 3구 둥근 바닥 플라스크의 THF(500 mL) 중 메틸 2-(2-메톡시프로판-2-일)-1,3-티아졸-5-설피네이트(20 g, 85 mmol)의 교반 용액에 액체 질소/에탄올 조에서 -78℃에서 THF 중 KHMDS(1 M, 1.0 L, 1.0 mol)를 적가하였다. 생성된 용액을 -78℃의 액체 질소/에탄올 조에서 3시간 동안 교반하였다. 물(50 mL)을 첨가하여 반응물을 ??칭시켰다. 생성된 용액을 3x300 mL의 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/PE(1:3)로 실리카겔로부터 용출시켰다. 이로써 14 g(74.8%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 221.0 (M+1).
단계 3: Tert -부틸 ((2-(2-메톡시프로판-2-일)티아졸-5-일)설피닐)카바메이트
질소하에 500 mL의 둥근 바닥 플라스크의 THF(250 mL) 중 2-(2-메톡시프로판-2-일)-1,3-티아졸-5-설핀아미드(10 g, 45.4 mmol)의 교반 용액에 0℃의 얼음/에탄올 조에서 NaH(광유 중 60 wt% 분산액, 3.63 g, 90.8 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 이 용액에 Boc2O(9.91 g, 45.4 mmol)를 0℃의 얼음/에탄올 조에서 조금씩 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 물(50 mL)을 첨가하여 반응물을 ??칭시켰다. 생성된 용액을 3x300 mL의 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 이로써 12 g(82.5%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 321.1 (M+1).
단계 4: Tert -부틸 (클로로(2-(2-메톡시프로판-2-일)티아졸-5-일)(옥소)-λ 6 -설파닐리덴)카바메이트
질소하에 500 mL의 둥근 바닥 플라스크의 THF(200 mL) 중 tert-부틸 N-[[2-(2-메톡시프로판-2-일)-1,3-티아졸-5-일]설피닐]카바메이트(11 g, 34.3 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 NCS(13.8 g, 103 mmol)를 소량씩 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 추가 정제 없이 직접 다음 단계에 사용하였다.
단계 5: Tert -부틸 (아미노(2-(2-메톡시프로판-2-일)티아졸-5-일)(옥소)-λ 6 -설파닐리덴)카바메이트
NH3 가스를 0℃에서 15분 동안 THF(200 mL) 중 tert-부틸 (클로로(2-(2-메톡시프로판-2-일)티아졸-5- yl)(옥소)-λ6-설파닐리덴) 카바메이트(최종 단계로부터 제조됨)의 교반 용액에 버블링하였다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 진공 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/PE(1:1)로 실리카겔로부터 용출시켰다. 이로써 7.0 g(2단계에 걸쳐 60.8%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 336.1 (M+1).
반응식 66:
Figure pct02341
중간체 128
Figure pct02342
N'-(tert-부틸디메틸실릴)-3-클로로-5-(2-하이드록시프로판-2-일)티오펜-2-설폰이미드아미드
단계 1: 메틸 4-클로로티오펜-2-카복실레이트
100 mL의 둥근 바닥 플라스크의 MeOH(100 mL) 중 4-클로로티오펜-2-카르복실산(9.0 g, 55 mmol)의 교반 용액에 0℃의 얼음 조에서 H2SO4(8.0 mL)를 적가하였다. 생성된 용액을 70℃의 오일조에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 80 mL의 물/얼음에 서서히 부었다. KOH (sat.)를 사용하여 용액의 pH 값을 10으로 조정하였다. 생성된 용액을 3x80 mL의 DCM으로 추출하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 이로써 8.0 g(81.8%)의 메틸 4-클로로티오펜-2-카복실레이트를 황색 오일로서 수득하였다. MS-ESI: 177/179 (M+1).
단계 2 내지 4에서 반응식 59에 나타낸 화합물 292를 화합물 295로 전환시키는 유사한 절차를 이용해 화합물 333으로부터 화합물 336을 수득하였다.MS-ESI: 254/256 (M-1).
단계 5 내지 7에서 반응식 46에 나타낸 화합물 205를 중간체 105로 전환시키는 유사한 절차를 이용해 화합물 336으로부터 중간체 128을 수득하였다. MS-ESI: 369/371 (M+1).
[표 28]
적절한 출발 물질로부터 반응식 66에 나타낸 화합물 332를 중간체 128로 전환시키는 유사한 절차를 이용해 하기 표의 중간체를 제조하였다.
Figure pct02343
반응식 66A:
Figure pct02344
중간체 133
Figure pct02345
N'-(tert-부틸디메틸실릴)-4-플루오로-5-(2-하이드록시프로판-2-일)티오펜-3-설폰이미드아미드
단계 1에서 반응식 66에 나타낸 화합물 332를 화합물 333으로 전환시키는 유사한 절차를 이용해 화합물 332A로부터 화합물 333A를 수득하였다.MS-ESI: 161 (M+1).
단계 2: 메틸 5-(클로로설포닐)-3-플루오로티오펜-2-카복실레이트(주요) 및 메틸 4-(클로로설포닐)-3-플루오로티오펜-2-카복실레이트(소수)의 혼합물
500 mL의 둥근 바닥 플라스크의 CHCl3(100 mL) 중 메틸 3-플루오로티오펜-2-카복실레이트(10 g, 62.5 mmol)의 교반 용액에 0°C에서 ClSO3H(21.8 g, 187 mmol)를 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 물질에 0°C의 얼음조에서 PCl5(65 g, 312 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 60°C에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 500 mL의 물/얼음에 매우 서서히 부었다. 생성된 용액을 3x500 mL의 DCM으로 추출하고, 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 이로써, DCM(1.5 L) 중 표제 화합물의 혼합물 용액을 수득하여, 추가 정제 없이 직접적으로 다음 단계에 사용하였다.
단계 3: 메틸 3-플루오로-5-설파모일티오펜-2-카복실레이트(주요) 및 메틸 3-플루오로-4-설파모일티오펜-2-카복실레이트(소수)
마지막 단계에서 제조된 DCM 용액에 15분 동안 0°C에서 NH3(가스)를 버블링하였다. 반응 용액을 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 감압 진공 농축시켰다. 미정제 생성물을 EtOAc/PE(1:3)로 실리카겔로부터 용출시켰다. 이로써, 5.4 g(2단계에 걸쳐 36%)의 메틸 3-플루오로-5-설파모일티오펜-2-카복실레이트(화합물 335B, 주요) 및 1.8 g(2단계에 걸쳐 12%)의 메틸 3-플루오로-4-설파모일티오펜-2-카복실레이트(화합물 335A, 소수)를 둘 다 황색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 238 (M-1). 화합물 335B: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.07 (br s, 2H), 7.63 (s, 1H), 3.86 (s, 3H). 19F NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ -110.93. 화합물 335A: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.38 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.87 (br s, 2H), 3.85 (s, 3H). 19F NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ -113.16.
단계 4 내지 6에서 반응식 66에 나타낸 화합물 335를 중간체 128로 전환시키는 유사한 절차를 이용해 화합물 335A로부터 중간체 133을 수득하였다. MS-ESI: 353 (M+1).
반응식 67
Figure pct02346
중간체 134
Figure pct02347
N' -( tert -부틸디메틸실릴)-5-((디메틸아미노)메틸)-3-플루오로티오펜-2-설폰이미드아미드
단계 1: (4-플루오로티오펜-2-일)메탄올
질소하에 1 L의 둥근 바닥 플라스크의 에탄올(300 mL) 중 메틸 4-플루오로티오펜-2-카복실레이트(10 g, 62.4 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 얼음/에탄올 조에서 NaBH4(4.62 g, 125 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 50 mL의 물을 첨가하여 반응물을 ??칭시켰다. 그 후, 혼합물을 농축시키고, 3x100 mL의 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 이로써 6.4 g(77.6%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다. MS-ESI: 133 (M+1).
단계 2: 2-(브로모메틸)-4-플루오로티오펜
250 mL의 둥근 바닥 플라스크의 DCM(70 mL) 중 (4-플루오로티오펜-2-일)메탄올(8.5 g, 64.3 mmol)의 교반 용액에 0℃의 얼음/에탄올 조에서 PBr3(19.2 g, 70.8 mmol)을 적가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 생성된 용액을 실온에서 추가로 12시간 동안 반응시켰다. 이어서, 50 mL의 물을 첨가하여 반응물을 ??칭시켰다. 그 후, 혼합물을 농축시키고, 3x100 mL의 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/PE(15/85)로 실리카겔로부터 용출시켰다. 이로써 7.0 g(55.8%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다. MS-ESI: 194/196 (M+1).
단계 3: 1-(4-플루오로티오펜-2-일)-N,N-디메틸메탄아민
250 mL의 둥근 바닥 플라스크의 CHCl3(50 mL) 중 2-(브로모메틸)-4-플루오로티오펜(7.4 g, 37.9 mmol)의 교반 용액에 부톡시트리부틸-λ4-아잔 설페이트(6.76 g, 19 mmol) 및 DMA(37 mL, 425 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 용액을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응물을 50 mL의 물을 첨가하여 ??칭시켰다. 유기 용매를 제거하고, 잔류물을 3x100 mL의 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/PE(17/83)로 실리카겔로부터 용출시켰다. 이로써 5.1 g(85%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 160 (M+1).
단계 4 내지 9에서 반응식 54에 나타낸 화합물 257을 중간체 113으로 전환시키는 유사한 절차를 이용해 화합물 342으로부터 중간체 134를 수득하였다. MS-ESI: 352 (M+1).
아미노 피리딘 중간체를 위한 반응식: 반응식 68 내지 83은 아미노 피리딘 중간체의 제조를 예시한다.
반응식 68:
Figure pct02348
중간체 135
Figure pct02349
에틸 4-아미노-3-메틸-6,7-디하이드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-2-카복실레이트
단계 1: 에틸 4-아미노-3-메틸-6,7-디하이드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-2-카복실레이트
질소하에 1 L의 둥근 바닥 플라스크의 DCE(400 mL) 중 2-아미노시클로펜트-1-엔-1-카보니트릴(20 g, 185 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 에틸 2-옥소부타노에이트(24.1 g, 185 mmol) 및 BF3 .Et2O(47 wt%, 25 g, 370 mmol)를 적가하였다. 생성된 용액을 80℃의 오일조에서 4시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 농축시켰다. 생성된 용액을 500 mL의 물로 희석하였다. K2CO3(sat.)를 사용하여 용액의 pH 값을 8로 조정하였다. 생성된 용액을 3x500 mL의 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 생성된 혼합물을 진공 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/PE(1:1)로 실리카겔로부터 용출시켰다. 이로써 900 mg(2.2%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 221 (M+1).
[표 29] 적절한 출발 물질로부터 반응식 68에 나타낸 화합물 348을 중간체 135로 전환시키는 유사한 절차를 이용해 하기 표의 중간체를 제조하였다.
Figure pct02350
반응식 69:
Figure pct02351
중간체 142
Figure pct02352
2-이소프로필-6,7-디하이드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-3-아민
단계 1: 3-니트로-1,5,6,7-테트라하이드로-2H-시클로펜타[b]피리딘-2-온
250 mL의 둥근 바닥 플라스크의 DCM/진한 H2SO4(10:1)(55 mL) 중 1,5,6,7-테트라하이드로-2H-시클로펜타[b]피리딘-2-온(5.0 g, 37 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 얼음조에서 KNO3(4.11 g, 40.7 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 200 mL의 얼음/물에 부었다. 혼합물을 3x200 mL의 DCM으로 추출하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/PE(1:1)로 실리카겔로부터 용출시켰다. 이로써 621 mg(9.3%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 181 (M+1).
단계 2: 2-클로로-3-니트로-6,7-디하이드로-5H-시클로펜타[b]피리딘
100 mL의 둥근 바닥 플라스크의 MeCN(30 mL) 중 3-니트로-1,5,6,7-테트라하이드로-2H-시클로펜타[b]피리딘-2-온(621 mg, 3.4 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 POCl3(2.61 g, 17 mmol)을 적가하였다. 생성된 용액을 60℃에서 6시간 동안 교반한 후, 진공 농축시켰다. 혼합물을 DCM에 용해시켰다. 그 후, 용액을 10 mL의 물/얼음에 붓고, 3x30 mL의 DCM으로 추출하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/PE(1:5)로 실리카겔로부터 용출시켰다. 이로써 417 mg(61%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 199 (M+1).
단계 3: 3-니트로-2-(프로프-1-엔-2-일)-6,7-디하이드로-5H-시클로펜타[b]피리딘
질소하에 100 mL의 둥근 바닥 플라스크의 1,4-디옥산/H2O(5:1)(24 mL) 중 2-클로로-3-니트로-6,7-디하이드로-5H-시클로펜타[b]피리딘(410 mg, 2.1 mmol)의 교반 용액에 4,4,5,5-테트라메틸-2-(프로프-1-엔-2-일)-1,3,2-디옥사보로란(521 mg, 3.1 mmol), K3PO4(890 mg, 4.2 mmol) 및 Pd(dtbpf)Cl2(135 mg, 0.21 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 60℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 20 mL의 H2O로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/PE(1:3)로 실리카겔로부터 용출시켰다. 이로써 235 mg(55.7%)의 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 205 (M+1).
단계 4: 2-이소프로필-6,7-디하이드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-3-아민
질소하에 50 mL의 둥근 바닥 플라스크의 MeOH(10 mL) 중 3-니트로-2-(프로프-1-엔-2-일)-6,7-디하이드로-5H-시클로펜타[b]피리딘(235 mg, 1.15 mmol)의 교반 용액에 Pd/C(10 wt%, 24 mg)를 첨가하였다. 플라스크를 배기시키고 수소로 3회 다시 채웠다. 생성된 용액을 풍선을 이용한 수소 분위기하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 고체를 여과 제거하였다. 생성된 혼합물을 진공 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/PE(1:4)로 실리카겔로부터 용출시켰다. 이로써 197 mg(97%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 177 (M+1).
반응식 70:
Figure pct02353
중간체 143
Figure pct02354
3-에틸-2-(트리플루오로메틸)-6,7-디하이드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-아민
단계 1에서 반응식 68에 나타낸 화합물 348을 중간체 135로 전환시키는 유사한 절차를 이용해 화합물 353으로부터 화합물 354를 수득하였다. MS-ESI: 203 (M+1).
단계 2: 3-브로모-2-(트리플루오로메틸)-6,7-디하이드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-아민
질소하에 500 mL의 둥근 바닥 플라스크의 MeCN(200 mL) 중 2-(트리플루오로메틸)-6,7-디하이드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-아민(1.5 g, 7.42 mmol)의 교반 용액에 NBS(10.6 g, 240 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 50 mL의 sat. Na2S2O3(수성)을 첨가하여 반응물을 ??칭시켰다. 혼합물을 3x100 mL의 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/PE(1/3)로 실리카겔로부터 용출시켰다. 이로써 1.1 g(53%)의 표제 화합물을 진황색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 281/283 (M+1).
단계 3 내지 4에서 반응식 69에 나타낸 화합물 351을 중간체 142로 전환시키는 유사한 절차를 이용해 화합물 355로부터 중간체 143을 수득하였다. MS-ESI: 231 (M+1).
반응식 71:
Figure pct02355
중간체 144
Figure pct02356
5-아미노-4,6-디이소프로필피콜리노니트릴
단계 1에서 반응식 70에 나타낸 화합물 354를 화합물 355로 전환시키는 유사한 절차를 이용해 화합물 357로부터 화합물 358을 수득하였다. MS-ESI: 276/278 (M+1).
단계 2: 5-아미노-4,6-디(프로프-1-엔-2-일)피콜리노니트릴
질소하에 500 mL의 둥근 바닥 플라스크의 디옥산(125 mL) 및 H2O(17 mL) 중 5-아미노-4,6-디브로모피콜리노니트릴(3.3 g, 12 mmol)의 교반 용액에 4,4,5,5-테트라메틸-2-(프로프-1-엔-2-일)-1,3,2-디옥사보로란(5.0 g, 29.8 mmol), Cs2CO3(11.7 g, 35.8 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(1.74 g, 2.4 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 90℃의 오일조에서 밤새 교반하였다. 생성된 용액을 진공 농축시켰다. 반응 용액을 200 mL의 H2O로 희석하였다. 혼합물을 3x200 mL의 EtOAc로 추출하고, 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/PE(1:3)로 실리카겔로부터 용출시켰다. 이로써 1.96 g(82.5%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다. MS-ESI: 200 (M+1).
단계 3에서 반응식 69에 나타낸 화합물 352를 중간체 142로 전환시키는 유사한 절차를 이용해 화합물 359로부터 중간체 144를 수득하였다. MS-ESI: 204 (M+1).
반응식 72:
Figure pct02357
중간체 145
Figure pct02358
2,6-디시클로프로필-3,5-디메틸피리딘-4-아민
단계 1: 2,6-디브로모-3,5-디메틸피리딘 1-옥사이드
100 mL의 둥근 바닥 플라스크의 TFA(20 mL) 중 2,6-디브로모-3,5-디메틸피리딘(2.0 g, 7.55 mmol)의 교반 용액에 0°C에서 H2O2(30 wt%, 4.0 mL)를 적가하였다. 생성된 용액을 80℃의 오일조에서 12시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 100 mL의 물로 희석하였다. 혼합물을 3x100 mL의 DCM으로 추출하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 이로써 1.5 g(71%)의 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다.MS-ESI: 280/282/284 (M+1).
단계 2: 2,6-디브로모-3,5-디메틸-4-니트로피리딘 1-옥사이드
100 mL의 둥근 바닥 플라스크의 진한 H2SO4(20 mL) 중 2,6-디브로모-3,5-디메틸피리딘 1-옥사이드(1.50 g, 5.34 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 얼음조에서 HNO3(4.0 mL)을 적가하였다. 생성된 용액을 60℃의 오일조에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 100 mL의 물/얼음에 서서히 부었다. 생성된 용액을 3x100 mL의 DCM으로 추출하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 이로써 1.3 g(74.7%)의 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다.MS-ESI: 325/327/329 (M+1).
단계 3: 2,6-디브로모-3,5-디메틸피리딘-4-아민
질소하에 100 mL의 둥근 바닥 플라스크의 AcOH(20 mL) 중 2,6-디브로모-3,5-디메틸-4-니트로피리딘 1-옥사이드(1.3 g, 3.99 mmol)의 교반 용액에 Fe 분말(1.11 g, 0.020 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 35℃에서 14시간 동안 교반하였다. 불용성 물질을 여과하여 제거하고, 여액을 50 mL의 물로 희석하였다. 생성된 용액을 3x50 mL의 DCM으로 추출하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/PE(1:10 에서 1:3)로 실리카겔로부터 용출시켰다. 이로써 900 mg(80.6%)의 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다.MS-ESI: 278/280/282 (M+1).
단계 4에서 반응식 71에 나타낸 화합물 358을 중간체 359로 전환시키는 유사한 절차를 이용해 화합물 363으로부터 중간체 145를 수득하였다. MS-ESI: 203 (M+1).
반응식 73:
Figure pct02359
중간체 146
Figure pct02360
3,7-디메틸-2-(트리플루오로메틸)-6,7-디하이드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-아민
단계 1: 2-메틸헥산디니트릴
질소하에 1 L의 3구 둥근 바닥 플라스크의 200 mL의 THF 중 LDA(76.4 mL, 153 mmol)의 교반 용액에 액체 질소/EtOH 조에서 -78℃에서 THF(50 mL) 중 아디포니트릴(15 g, 139 mmol)의 차가운 용액을 적가하였다. 생성된 용액을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물에 -78℃에서 THF(50 mL) 중 CH3I(21.7 g, 153 mmol)를 적가하였다. 그 후, 반응물을 -10℃에서 1시간 동안 교반하였다. 포화 NH4Cl(100 mL)로 반응물을 ??칭시켰다. THF를 제거하고, 혼합물을 3x200 mL의 EtOAc로 추출하고, 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 이로써 15 g(미정제)의 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다. MS-ESI: 123 (M+1).
단계 2: 2-아미노-3-메틸시클로펜트-1-엔-1-카보니트릴
질소하에 1 L의 3구 둥근 바닥 플라스크의 THF(450 mL) 중 2-메틸헥산디니트릴(15 g, 123 mmol)의 교반 용액에 0℃의 얼음/에탄올 조에서 NaH(광유 중 60 wt% 분산액, 9.84 g, 246 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 30분 동안 교반한 후, 80℃에서 밤새 교반하였다. 200 mL의 H2O로 반응물을 ??칭시켰다. 혼합물을 3x300 mL의 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 미정제 생성물을 EtOAc/PE(1:3)로 실리카겔로부터 용출시켰다. 이로써 4.8 g(2단계에 걸쳐 28%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 123 (M+1).
단계 3에서 반응식 68에 나타낸 화합물 348을 중간체 135로 전환시키는 유사한 절차를 이용해 화합물 366으로부터 중간체 146을 수득하였다. MS-ESI: 231 (M+1).
반응식 74:
Figure pct02361
중간체 147
Figure pct02362
2-시클로프로필-3,7-디메틸-6,7-디하이드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-아민
단계 1: 2-시클로프로필-7-메틸-6,7-디하이드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-아민
질소하에 500 mL의 둥근 바닥 플라스크의 톨루엔(150 mL) 중 2-아미노-3-메틸시클로펜트-1-엔-1-카보니트릴(25.4 g, 208 mmol)의 교반 용액에 1-시클로프로필에탄-1-온(35 g, 416 mmol) 및 ZnCl2(31 g, 229 mmol)을 조금씩 첨가하였다. 생성된 용액을 110℃의 오일조에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 200 mL의 물을 첨가하여 반응물을 ??칭시켰다. 용액의 pH 값을 NaOH(3 M)로 14로 조정하였다. 생성된 용액을 3x300 mL의 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/PE(1:5)로 실리카겔로부터 용출시켰다. 미정제 생성물을 다음 조건에서 분취용 HPLC로 추가로 정제하였다. XBridge Prep C18 OBD 컬럼 19×150 mm 5 um; 이동상 A: 물(10 mM NH4HCO3+0.1% NH3 .H2O), 이동상 B: ACN; 유량: 25 mL/분, 구배: 10분에 걸쳐 17% B에서 18% B; 254/210 nm; Rt: 9.30분. 이로써 1.5 g(3.8%)의 표제 화합물을 연황색 오일로서 수득하였다. MS-ESI: 189 (M+1).
단계 2에서 반응식 70에 나타낸 화합물 354를 화합물 355로 전환시키는 유사한 절차를 이용해 화합물 367로부터 화합물 368을 수득하였다.MS-ESI: 267/269 (M+1).
단계 3: 2-시클로프로필-3,7-디메틸-6,7-디하이드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-아민
질소하에 100 mL의 둥근 바닥 플라스크의 디옥산(25 mL) 및 H2O(2.5 mL) 중 3-브로모-2-시클로프로필-7-메틸-6,7-디하이드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-아민(1.5 g, 5.61 mmol)의 교반 용액에 Cs2CO3(4.57 g, 14 mmol), Pd(dppf)Cl2 .CH2Cl2(0.46 g, 0.56 mmol) 및 2,4,4,5,5-펜타메틸-1,3,2-디옥사보로란(1.99 g, 14 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 90℃의 오일조에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 50 mL의 물을 첨가하여 반응물을 ??칭시켰다. 생성된 용액을 3x50 mL의 DCM으로 추출하고, 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH(10:1)로 실리카겔로부터 용출시켰다. 이로써 0.60 g(53%)의 표제 화합물을 연황색 오일로서 수득하였다. MS-ESI: 203 (M+1).
[표 30]
적절한 출발 물질로부터 반응식 74에 나타낸 화합물 366을 중간체 147로 전환시키는 유사한 절차를 이용해 하기 표의 중간체를 제조하였다.
Figure pct02363
반응식 75:
Figure pct02364
중간체 149
Figure pct02365
2-(Tert-부틸)-3-메틸-6,7-디하이드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-아민
단계 1에서 반응식 68에 나타낸 화합물 348을 중간체 135로 전환시키는 유사한 절차를 이용해 화합물 348으로부터 화합물 369를 수득하였다. MS-ESI: 191 (M+1).
단계 2에서 반응식 70에 나타낸 화합물 354를 화합물 355로 전환시키는 유사한 절차를 이용해 화합물 369로부터 화합물 370을 수득하였다.MS-ESI: 269/271 (M+1).
단계 3: 2-(Tert-부틸)-3-메틸-6,7-디하이드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-아민
질소하에 100 mL의 둥근 바닥 플라스크의 3-브로모-2-(tert-부틸)-6,7-디하이드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-아민(550 mg, 2.04 mmol)의 교반 용액에 Cs2CO3(1.33 g, 4.09 mmol), 2,4,4,5,5-펜타메틸-1,3,2-디옥사보로란(435 mg, 3.06 mmol), Pd(dppf)Cl2(145 mg, 0.20 mmol) 및 SPhos(84 mg, 0.20 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 80℃에서 밤새 교반하였다. 반응 용액을 20 mL의 H2O로 희석하였다. 생성된 혼합물을 3x50 mL의 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH(50:1)로 실리카겔로부터 용출시켰다. 이로써 243 mg(58%)의 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다.MS-ESI: 205 (M+1).
[표 31]
적절한 출발 물질로부터 반응식 75에 나타낸 화합물 348을 중간체 149로 전환시키는 유사한 절차를 이용해 하기 표의 중간체를 제조하였다.
Figure pct02366
반응식 76:
Figure pct02367
중간체 153
Figure pct02368
2-(시클로프로필메틸)-3-메틸-6,7-디하이드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-아민
중간체 154
Figure pct02369
3-시클로프로필-2-에틸-6,7-디하이드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-아민
단계 1: 2-시클로프로필아세틸 클로라이드
500 mL의 둥근 바닥 플라스크의 DCM(200 mL) 중 2-시클로프로필아세트산(10 g, 99.9 mmol)의 교반 용액에 0℃의 얼음 조에서 옥살릴 클로라이드(14 g, 110 mmol)를 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 농축시켰다. 이로써 10 g(미정제)의 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 2: 2-시클로프로필-N-메톡시-N-메틸아세트아미드
500 mL의 둥근 바닥 플라스크의 DCM(200 mL) 중 2-시클로프로필아세틸 클로라이드(10 g, 미정제)의 교반 용액에 0℃의 얼음 조에서 TEA(25.7 g, 254 mmol)를 첨가한 후, DCM(50 mL) 중 N,O-디메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드(16.4 g, 169 mmol)를 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 200 mL의 물로 희석하였다. 혼합물을 3x200 mL의 DCM으로 추출하고, 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 이로써 22 g(91%)의 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다. MS-ESI: 144 (M+1).
단계 3: 1-시클로프로필부탄-2-온
질소하에 500 mL의 둥근 바닥 플라스크의 THF(200 mL) 중 2-시클로프로필-N-메톡시-N-메틸아세트아미드(20 g, 140 mmol)의 교반 용액에 0℃의 얼음 조에서 Et2O 중 EtMgBr(2 M, 91 mL, 182 mmol)을 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 이어서, 200 mL의 물을 첨가하여 반응물을 ??칭시켰다. 혼합물을 3x200 mL의 DCM으로 추출하고, 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 이로써 13 g(83%)의 표제 화합물을 갈색 액체로서 수득하였다. MS-ESI: 113 (M+1).
단계 4: 2-(시클로프로필메틸)-3-메틸-6,7-디하이드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-아민 및
3-시클로프로필-2-에틸-6,7-디하이드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-아민
질소하에 250 mL의 둥근 바닥 플라스크의 DCE(100 mL) 중 1-시클로프로필부탄-2-온(9.64 g, 89.1 mmol)의 교반 용액에 0℃의 얼음 조에서 1-시클로프로필부탄-2-온(10 g, 89 mmol) 및 BF3 .Et2O(47 wt%, 19 g, 134 mmol)를 적가하였다. 생성된 용액을 80℃의 오일조에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 100 mL의 물로 희석하였다. 용액의 pH 값을 NaOH(3 M)로 9로 조정하였다. 생성된 용액을 3x300 mL의 DCM으로 추출하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH(100:1에서 10:1)로 실리카겔로부터 용출시켜 혼합물을 수득하였다. 그 후, 혼합물을 다음 조건에서 SFC로 분리하였다. Ultimate XB-NH2, 21.2*250 mm; 5 um ; 이동상 A: CO2, 이동상 B: EtOH(8 mM NH3 .MeOH); 유량: 60 mL/분, 구배: 9분에 걸쳐 35% B; UV 220 nm; Rt1: 6.25분 중간체 153; Rt2: 7.40분 중간체 154; 주입 부피:1.1 ml; 실행 횟수:100; 이로써 중간체 153(4.0 g) 및 중간체 154(2.0 g)를 수득하였다. MS-ESI: 203 (M+1).
반응식 77:
Figure pct02370
중간체 155
Figure pct02371
3-메틸-2-(1-메틸시클로프로필)-6,7-디하이드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-아민
단계 1 내지 4에서 반응식 76에 나타낸 화합물 371을 중간체 153으로 전환시키는 유사한 절차를 이용해 화합물 375로부터 중간체 155를 수득하였다. MS-ESI: 203 (M+1).
반응식 78:
Figure pct02372
중간체 156
Figure pct02373
3-메톡시-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로디시클로펜타[b,e]피리딘-8-아민
단계 1: 8-클로로-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로디시클로펜타[b,e]피리딘
질소하에 500 mL의 둥근 바닥 플라스크의 CHCl3(80 mL) 중 1,2,3,5,6,7-헥사하이드로디시클로펜타[b,e]피리딘-8-아민(1.75 g, 10 mmol)의 교반 용액에 실온에서 tert-부틸 아질산염(2.06 g, 20 mmol) 및 CuCl2(2.70 g, 20 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 3x50 mL의 물로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 생성된 혼합물을 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 PE/EtOAc(10:1)로 실리카겔로부터 용출시켰다. 이로써 1.1 g(57%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다. MS-ESI: 194/196 (M+1).
단계 2: 8-클로로-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로디시클로펜타[b,e]피리딘 4-옥사이드
250 mL의 둥근 바닥 플라스크의 CHCl3(60 mL) 중 8-클로로-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로디시클로펜타[b,e]피리딘(1.10 g, 5.7 mmol)의 교반 용액에 0°C에서 m-CPBA(1.96 g, 11.4 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 0°C에서 포화 Na2SO3로 ??칭시켰다. 생성된 혼합물을 3x15 mL의 물로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 생성된 혼합물을 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 PE/EtOAc(3:1)로 실리카겔로부터 용출시켰다. 이로써 1.03 g(86.5%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다. MS-ESI: 210/212 (M+1).
단계 3: 8-클로로-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로디시클로펜타[b,e]피리딘-3-일 아세테이트
100 mL의 둥근 바닥 플라스크의 Ac2O(50 mL) 중 8-클로로-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로디시클로펜타[b,e]피리딘 4-옥사이드(1.0 g, 4.8 mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 이로써 550 mg(미정제)의 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다. MS-ESI: 252/254 (M+1).
단계 4: 8-클로로-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로디시클로펜타[b,e]피리딘-3-올
100 mL의 둥근 바닥 플라스크의 MeOH(25 mL) 및 H2O(5 mL) 중 8-클로로-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로디시클로펜타[b,e]피리딘-3-일 아세테이트(550 mg, 미정제)의 교반 용액에 0℃에서 NaOH(224 mg, 5.6 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 반응 용액을 60℃에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공 농축시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH(10:1)로 실리카겔로부터 용출시켰다. 이로써 550 mg(2단계에 걸쳐 55%)의 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다. MS-ESI: 210/212 (M+1).
단계 5: 8-클로로-3-메톡시-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로디시클로펜타[b,e]피리딘
질소하에 100 mL의 3구 둥근 바닥 플라스크의 THF(25 mL) 중 8-클로로-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로디시클로펜타[b,e]피리딘-3-올(550 mg, 2.6 mmol)의 교반 용액에 0℃의 얼음 조에서 NaH(광유 중 60 wt% 분산액, 208 mg, 5.2 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 상기 용액에 0℃에서 CH3I(745 mg, 5.2 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 0℃에서 물/얼음(5 mL)으로 반응물을 ??칭시켰다. 혼합물을 3x15 mL의 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔류물을 PE/EtOAc(10:1)로 실리카겔로부터 용출시켰다. 이로써 (500 mg, 85%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다. MS-ESI: 224/226 (M+1).
단계 6: 3-메톡시-N-(4-메톡시벤질)-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로디시클로펜타[b,e]피리딘-8-아민
질소하에 100 mL의 둥근 바닥 플라스크의 1,4-디옥산(15 mL) 및 H2O(1 mL) 중 8-클로로-3-메톡시-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로디시클로펜타[b,e]피리딘(500 mg, 2.2 mmol)의 교반 용액에 (4-메톡시페닐)메탄아민(613 mg, 4.4 mmol) 및 Cs2CO3(1.45 g, 4.4 mmol) 및 Pd2(dba)3(20.5 mg, 0.022 mmol) 및 X-Phos(21.31 mg, 0.045 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 100℃에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 생성된 혼합물을 H2O(10 mL)로 희석하고, 3x15 mL의 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔류물을 PE/EtOAc(1:1)로 실리카겔로부터 용출시켰다. 이로써 370 mg(51%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 325 (M+1).
단계 7: 3-메톡시-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로디시클로펜타[b,e]피리딘-8-아민
TFA(10 mL) 중 3-메톡시-N-(4-메톡시벤질)-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로디시클로펜타[b,e]피리딘-8-아민(370 mg, 1.14 mmol)의 용액을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 농축시켰다. 이로써 450 mg(미정제)의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 205 (M+1).
반응식 79:
Figure pct02374
중간체 157
Figure pct02375
에틸 8-아미노-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로디시클로펜타[b,e]피리딘-3-카복실레이트
단계 1: 에틸 8-아미노-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로디시클로펜타[b,e]피리딘-3-카복실레이트
질소하에 250 mL의 둥근 바닥 플라스크의 톨루엔(100 mL) 중 P2O5(27.3 g, 192 mmol)의 교반 용액에 트리에틸 포스페이트(22.5 g, 123 mmol)를 55~60℃에서 적가한 후, 에탄올(2.20 g, 9.55 mmol)을 55~60℃에서 적가하였다. 반응물을 30분 동안 교반하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 실온에서 톨루엔(20 mL) 중 2-아미노시클로펜트-1-엔-1-카보니트릴(3.81 g, 35 mmol) 및 에틸 2-옥소시클로펜탄-1-카복실레이트(5.0 g, 32 mmol)의 혼합물. 그 후, 용액을 55℃에서 3.5시간 동안 교반하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 물(100 mL)을 얼음조에서 40℃ 미만에서 적가하였다. 그 후, 용액을 55℃에서 30분 동안 교반하였다. 수성상을 수집하고, 포화 Na2CO3 용액으로 pH 값을 8로 조정하였다. 생성된 용액을 3x150 mL의 EtOAc로 추출하고, 합한 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH(17:1)로 실리카겔로부터 용출시켰다. 이로써 1.1 g(15%)의 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다.MS-ESI: 247 (M+1).
중간체 158
Figure pct02376
3-(플루오로메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로디시클로펜타[b,e]피리딘-8-아민
단계 2: (8-아미노-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로디시클로펜타[b,e]피리딘-3-일)메탄올
질소하에 50 mL의 둥근 바닥 플라스크의 THF(10 mL) 중 에틸 8-아미노-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로디시클로펜타[b,e]피리딘-3-카복실레이트(680 mg, 2.76 mmol)의 교반 용액에 0℃의 얼음 조에서 LiBH4(180 mg, 8.28 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 5 mL의 물을 첨가하여 반응물을 ??칭시켰다. 생성된 혼합물을 진공 농축시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH(8:1)로 실리카겔로부터 용출시켰다. 이로써 220 mg(39%)의 표제 화합물을 미색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 205 (M+1).
단계 3: 3-(플루오로메틸)-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로디시클로펜타[b,e]피리딘-8-아민
질소하에 50 mL의 3구 둥근 바닥 플라스크의 DCM(10 mL) 중 (8-아미노-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로디시클로펜타[b,e]피리딘-3-일)메탄올(50 mg, 0.25 mmol)의 교반 용액에 0℃의 얼음조에서 DAST(197 mg, 1.22 mmol)를 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 5 mL의 MeOH를 첨가하여 반응물을 ??칭시켰다. 생성된 혼합물을 진공 농축시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH(10:1)로 실리카겔로부터 용출시켰다. 미정제 생성물을 다음 조건에서 분취용 HPLC로 정제하였다. XBridge Prep OBD C18 컬럼 30×150 mm 5 um; 이동상 A: 물(10 mM NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유량: 60 mL/분, 구배: 7분 내에 25% B에서 42% B; 254/210 nm; Rt: 6.83분. 이로써 75 mg(99%)의 표제 화합물을 연황색 오일로서 수득하였다. MS-ESI: 247 (M+1).
반응식 80:
Figure pct02377
중간체 159
Figure pct02378
1,2,3,6,7,8-헥사하이드로디시클로펜타[b,d]피리딘-5-아민
단계 1: 2,3,4,6,7,8-헥사하이드로디시클로펜타[b,d]피리딘-5(1H)-온
질소하에 250 mL의 3구 둥근 바닥 플라스크의 톨루엔(80 mL) 중 2-옥소시클로펜탄-1-카복사미드(2.0 g, 15.7 mmol)의 교반 용액에 시클로펜타논(1.32 g, 15.7 mmol) 및 TsOH(1.63 g, 9.44 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 120℃의 오일조에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 DCM/MeOH(10:1)로 실리카겔로부터 용출시켰다. 이로써 301 mg(11%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 176 (M+1).
단계 2: 5-클로로-1,2,3,6,7,8-헥사하이드로디시클로펜타[b,d]피리딘
100 mL의 둥근 바닥 플라스크의 포스포릴 트리클로라이드(25 mL) 중 2,3,4,6,7,8-헥사하이드로디시클로펜타[b,d]피리딘-5(1H)-온(301 mg, 1.72 mmol)의 교반 용액을 150℃의 오일조에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, H2O(200 mL)를 첨가하여 반응물을 ??칭시켰다. 용액의 pH 값을 NaOH(3 M)로 7로 조정하였다. 생성된 용액을 3x150 mL의 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 미정제 생성물을 다음 조건에서 분취용 HPLC로 정제하였다. XBridge Prep C18 OBD 컬럼 19×150 mm 5 um; 이동상 A: 물(10 mM NH4HCO3+0.1% NH3 .H2O), 이동상 B: ACN; 유량: 25 mL/분, 구배: 8분 내에 35% B에서 80% B; 254/210 nm; Rt: 7.00분. 이로써 152 mg(46%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 194/196 (M+1).
단계 3: N-(4-메톡시벤질)-1,2,3,6,7,8-헥사하이드로디시클로펜타[b,d]피리딘-5-아민
질소하에 100 mL의 3구 둥근 바닥 플라스크의 디옥산(25 mL) 중 5-클로로-1,2,3,6,7,8-헥사하이드로디시클로펜타[b,d]피리딘(156 mg, 0.81 mmol)의 교반 용액에 1-(4-메톡시페닐)메탄아민(221 mg, 1.62 mmol), t-BuOK(272 mg, 2.43 mmol), Pd2(dba)3(74 mg, 0.081 mmol), 및 Davephos(32 mg, 0.081 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 100℃의 오일조에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(20 mL)로 희석하고, 3x50 mL의 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH(10:1)로 실리카겔로부터 용출시켰다. 이로써 168 mg(71%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다. MS-ESI: 295 (M+1).
단계 4: 1,2,3,6,7,8-헥사하이드로디시클로펜타[b,d]피리딘-5-아민
50 mL의 둥근 바닥 플라스크의 CHCl3(5 mL) 중 N-(4-메톡시벤질)-1,2,3,6,7,8-헥사하이드로디시클로펜타[b,d]피리딘-5-아민(100 mg, 0.34 mmol)의 교반 용액에 TFA(5 mL)를 0℃에서 적가하였다. 생성된 용액을 65℃의 오일조에서 2시간 동안 교반하였다. 용액을 진공 농축시켰다. 잔류물을 DCM(10 mL)에 용해시켰다. 용액의 pH 값을 NaOH(3 M)로 10으로 조정하였다. 생성된 혼합물을 3x20 mL의 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH(10:1)로 실리카겔로부터 용출시켰다. 이로써 50 mg(84%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 175 (M+1).
반응식 81:
Figure pct02379
중간체 160
Figure pct02380
페닐 (4-시클로프로필-6-메틸피리미딘-2-일)카바메이트
단계 1: 4-시클로프로필-6-메틸피리미딘-2-아민
100 mL의 밀봉 튜브의 DMF(20 mL) 중 1-시클로프로필부탄-1,3-디온(2.0 g, 16 mmol)의 교반 용액에 K2CO3(4.42 g, 32 mmol) 및 구아니딘 하이드로클로라이드(3.02 g, 32 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 150℃의 오일조에서 4시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 농축시켰다. 혼합물을 20 mL의 EtOAc에 용해시켰다. 생성된 혼합물을 2x50 mL의 H2O로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 이로써 1.6 g(68%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 150 (M+1).
단계 2: 페닐 (4-시클로프로필-6-메틸피리미딘-2-일)카바메이트
질소하에 50 mL의 둥근 바닥 플라스크의 THF(20 mL) 중 4-시클로프로필-6-메틸피리미딘-2-아민(100 mg, 0.67 mmol)의 교반 용액에 NaH(광유 중 60 wt% 분산액, 53.6 mg, 1.34 mmol) 및 페닐 클로로포르메이트(115 mg, 0.74 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 H2O(10 mL)로 ??칭하였다. 혼합물을 3x20 mL의 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 이로써 150 mg(83%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 270 (M+1).
반응식 82:
Figure pct02381
중간체 161
Figure pct02382
(R)-3-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로디시클로펜타[b,e]피리딘-8-아민
단계 1: (R)-3-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로디시클로펜타[b,e]피리딘-8-아민
응결 장치 및 교반 막대를 구비한 1 L의 3구 플라스크에서 이소프로필 알코올(423 mL) 중 3-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로디시클로펜타[b,e]피리딘-8-아민(47 g, 250 mmol)의 교반 용액을 80℃로 가열하였다. 용액을 0.5시간 동안 계속 교반하였다. 용액을 약 50℃로 냉각시켰다. 용액을 Buchner 깔때기를 통해 그 온도에서 여과하여 불용성 불순물을 제거하였다. 고체를 이소프로필 알코올(3x10 mL)로 세척하였다. 여액을 둥근 병으로 옮기고 350 g으로 농축하였다. 용액을 오일조의 기계 교반기 및 환류 콘덴서가 장착된 2 L의 둥근 바닥 플라스크로 옮겼다. 둥근 병을 27 g의 이소프로필 알코올로 세척하여 모든 물질을 2 L의 3구 플라스크로 옮겼다. 생성된 용액을 80℃로 가열하고, 이소프로필 알코올(188 mL) 중 (R)-(-)-만델산(38 g, 250 mmol)의 용액을 그 온도에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 5분 동안 교반하였다. 시스템을 5℃ 단계로 냉각시키고, 소량의 생성물의 시드 결정을 첨가하였다. 시드가 용해되면, 상기 작업을 반복한다. 시스템이 65℃로 냉각되는 경우, 시드는 용해되지 않고, 결정이 자라기 시작하며, 시스템은 서서히 흐려지고, 이 온도에서 용액을 30분 동안 교반하였다. 그 때부터, 용액을 교반하고, 30분 동안 유지시키는 한편, 시스템 온도가 40℃가 될 때까지 온도를 5℃ 단계로 냉각시켰다. 오일조의 가열 스위치를 끄고, 혼합물을 서서히 28℃로 냉각시켰다. 16시간 후, 고체의 ee 값을 모니터링하였다(96%ee). 여과에 의해 고체를 수집하였다. 생성된 고체는 1시간 동안 이소프로필 알코올(180 mL) 중 슬러리였으며, 다시 여과하였다. 여액을 따라내고, 침전물을 크로마토그래피 등급의 이소프로필 알코올(30 mL)로 세척하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(35 g, 40.5% 수율, 98%ee, 13.8%의 IPA 함유). 고체를 물(420 mL)에 용해시키고, 농축시켜 29.2 g의 백색 고체를 수득하였다(KF=5.1%). 모액을 합하고 농축시켜 56.7 g의 S-이성질체(75%ee, 17.8% IPA 함유)를 거품으로서 수득하였다. 그 후 26.9 g의 (R) 염을 수성 Na2CO3(4 M, 500 mL)으로 유리시키고, 3x300 mL의 EA로 추출한 다음, 유기상을 500 mL의 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 이로써 14.3 g(38% 수율, 98%ee, LCAP=96%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 189 (M+1). 키랄 분석 방법: 컬럼, CHIRALPAK IC 4.6*150 mm, 3 μm. 이동상: Hex(0.1%DEA):IPA=85:15. 컬럼 온도: 30℃. 유량: 1.0 mL/분. 모니터: UV 254 nm. 중간체 161은 5.8분의 체류 시간을 갖는 첫 번째 피크이다. S 거울상 이성질체는 7.0분의 체류 시간을 갖는 두 번재 피크이다.
개별 실험에서, 유사한 절차를 이용하여 중간체 45 및 (S)-(+)-만델산으로부터 결정을 얻었다. 이 염의 구조를 단일 결정 X선 결정학에 의해 중간체 45의 (S) 거울상 이성질체임을 확인하였다. 따라서, 중간체 161은 (R) 배치를 갖는다.
반응식 83:
Figure pct02383
중간체 162
Figure pct02384
에틸 3-메틸-4-(((2,2,2-트리클로로에톡시)카보닐)아미노)-6,7-디하이드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-2-카복실레이트
단계 1: 에틸 3-메틸-4-(((2,2,2-트리클로로에톡시)카보닐)아미노)-6,7-디하이드로-5H-시클로펜타[b] 피리딘-2-카복실레이트
질소하에 100 mL의 둥근 바닥 플라스크의 THF(30 mL) 중 에틸 4-아미노-3-메틸-5H,6H,7H-시클로펜타[b]피리딘-2-카복실레이트(500 mg, 2.27 mmol)의 교반 용액에 실온에서 DIEA(587 mg, 4.54 mmol)를 첨가한 후, 실온에서 2,2,2-트리클로로에틸 클로로포르메이트(962 mg, 4.54 mmol)를 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 용액을 H2O(10 mL)로 ??칭하였다. 혼합물을 3x50 mL의 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/PE(1:1)로 실리카겔로부터 용출시켰다. 이로써 610 mg(68%)의 표제 화합물을 갈황색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 395/397/399 (M+1).
[표 32]
적절한 출발 물질로부터 반응식 83에 나타낸 중간체 135를 중간체 162로 전환시키는 유사한 절차를 이용해 하기 표의 중간체를 제조하였다.
Figure pct02385
Figure pct02386
Figure pct02387
Figure pct02388
Figure pct02389
반응식 84:
Figure pct02390
중간체 188
Figure pct02391
N' -( tert -부틸디메틸실릴)-2-(5-하이드록시-2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)티아졸-5-설폰이미드아미드
단계 1: 2,2-디메틸-5-(티아졸-2-일)-1,3-디옥산-5-올
질소하에 500 mL의 3구 둥근 바닥 플라스크의 THF(200 mL) 중 2-브로모티아졸(4.89 g, 30.0 mmol)의 교반 용액에 액체 질소/에탄올에서 -70℃에서 헥산 중 n-BuLi(2.5 M, 12.0 mL, 30 mmol)을 적가하였다. 생성된 용액을 -70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그 후, THF(10 mL) 중 2,2-디메틸-1,3- 디옥산-5-온(3.9 g, 30 mmol)을 -70℃에서 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 추가 30분 동안 교반하였다. 반응 용액을 H2O(200 mL)로 ??칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3x200 mL)로 추출하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/PE(1/10)로 실리카겔로부터 용출시켰다. 이로써 3.2 g(50%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 216 (M+1).
단계 2 내지 5에서 반응식 54에 나타낸 화합물 257을 중간체 113으로 전환시키는 유사한 절차를 이용해 화합물 394로부터 중간체 188을 수득하였다. MS-ESI: 408 (M+1).
반응식 85:
Figure pct02392
중간체 189
Figure pct02393
N'-(tert-부틸디메틸실릴)-1-(1,1-디플루오로에틸)-1H-피라졸-3-설폰이미드아미드
단계 1: 1-(2-브로모-1,1-디플루오로에틸)-3-니트로-1H-피라졸
질소하에 100 mL의 둥근 바닥 플라스크의 MeCN(30 mL) 중 2-브로모-1,1-디플루오로에텐(8.5 g, 59 mmol)의 교반 용액에 -30°C에서 3-니트로-1H-피라졸(6.7 g, 59 mmol)을 조금씩 첨가한 후, DBU(18.1 g, 119 mmol)를 -30°C에서 적가하였다. 생성된 용액을 -20℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 진공 농축시켰다. 생성된 혼합물을 물(100 mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 3x100 mL의 DCM으로 추출하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/PE(1:5)로 실리카겔로부터 용출시켰다. 이로써 4.2 g(28%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다. MS-ESI: 256/258 (M+1).
단계 2: 1-(2-브로모-1,1-디플루오로에틸)-1H-피라졸-3-아민
질소하에 100 mL의 둥근 바닥 플라스크의 MeOH(20 mL) 중 1-(2-브로모-1,1-디플루오로에틸)-3-니트로-1H-피라졸(2.0 g, 7.81 mmol)의 교반 용액에 실온에서 Pd(OH)2/C(20 wt%, 395 mg)를 조금씩 첨가하였다. 플라스크를 배기시키고 수소로 3회 다시 채웠다. 생성된 용액을 풍선을 이용한 수소 분위기하에 실온에서 2일 동안 교반하였다. 고체를 여과 제거하였다. 생성된 혼합물을 진공 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/PE(1:1)로 실리카겔로부터 용출시켰다. 이로써 200 mg(11%)의 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하였다. MS-ESI: 226/228 (M+1).
단계 3 내지 4에서 반응식 43에 나타낸 화합물 183을 화합물 185로 전환시키는 유사한 절차를 이용해 화합물 400으로부터 화합물 402를 수득하였다.MS-ESI: 290/292 (M+1).
단계 5: 1-(1,1-디플루오로에틸)-1H-피라졸-3-설폰아미드
질소하에 100 mL의 압력 탱크 반응조에서 MeOH(40 mL) 중 1-(2-브로모-1,1-디플루오로에틸)-1H-피라졸-3-설폰아미드(1.0 g, 3.45 mmol)의 교반 용액에 0°C에서 Pd(OH)2/C(20 wt%, 200 mg)를 조금씩 첨가하였다. 생성된 용액을 수소 분위기(10 atm)하에 70°C에서 24시간 동안 교반하였다. 고체를 여과 제거하였다. 생성된 혼합물을 진공 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/PE(1:1)로 실리카겔로부터 용출시켰다. 이로써 620 mg(85%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 210 (M-1).
단계 6 내지 7에서 반응식 46에 나타낸 화합물 205를 중간체 105로 전환시키는 유사한 절차를 이용해 화합물 403으로부터 중간체 189를 수득하였다. MS-ESI: 325 (M+1).
반응식 86:
Figure pct02394
중간체 190
Figure pct02395
N'-(tert-부틸디메틸실릴)-4-에틸티오펜-2-설폰이미드아미드
단계 1 내지 6에서 반응식 54에 나타낸 화합물 257을 중간체 133으로 전환시키는 유사한 절차를 이용해 화합물 405로부터 중간체 190을 수득하였다. MS-ESI: 305 (M+1).
반응식 87:
Figure pct02396
중간체 191
Figure pct02397
N'-(tert-부틸디메틸실릴)-5-에틸-3-플루오로티오펜-2-설폰이미드아미드
단계 1: 4-플루오로티오펜-2-카복실산
50 mL의 둥근 바닥 플라스크의 MeOH(10 mL) 중 메틸 4-플루오로티오펜-2-카복실레이트(300 mg, 1.87 mmol)의 교반 용액에 0°C에서 H2O(10 mL) 중 NaOH(300 mg, 7.49 mmol)의 용액을 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용액의 pH 값을 HCl(6 M)로 4로 조정하였다. 생성된 용액을 3x20 mL의 EtOAc로 추출하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 이로써 200 mg(73%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 145 (M-1).
단계 2: 4-플루오로-N-메톡시-N-메틸티오펜-2-카복사미드
질소하에 50 mL의 둥근 바닥 플라스크의 THF(15 mL) 중 4-플루오로티오펜-2-카르복실산(200 mg, 1.37 mmol)의 교반 용액에 실온에서 TEA(346 mg, 3.42 mmol) 및 N,O-디메틸-하이드록실아민 하이드로클로라이드(202 mg, 2.06 mmol)를 첨가하였다. 교반 용액에 0℃에서 EtOAc 중 T3P(50 wt%, 1.74 g, 2.74 mmol)를 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 20 mL의 물로 ??칭시켰다. 생성된 용액을 3x20 mL의 EtOAc로 추출하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/PE(1:3)로 실리카겔로부터 용출시켰다. 이로써 200 mg(77%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다. MS-ESI: 190 (M+1).
단계 3: 1-(4-플루오로티오펜-2-일)에탄-1-온
질소하에 50 mL의 3구 둥근 바닥 플라스크의 THF(10 mL) 중 4-플루오로-N-메톡시-N-메틸티오펜-2-카복사미드(200 mg, 1.06 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 5분 이내에 교반하에 THF 중 MeMgBr(3.0 M, 0.53 mL, 1.59 mmol)을 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 5.0 mL의 NH4Cl(수성)을 첨가하여 반응물을 ??칭시켰다. 생성된 용액을 3x10 mL의 DCM으로 추출하였다. 합한 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 이로써 120 mg(79%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다. MS-ESI: 145 (M+1).
단계 4: 2-(4-플루오로티오펜-2-일)-2-메틸-1,3-디옥솔란
100 mL의 둥근 바닥 플라스크의 톨루엔(10 mL) 중 1-(4-플루오로티오펜-2-일)에탄-1-온(120 mg, 0.83 mmol)의 교반 용액에 에탄-1,2-디올(103 mg, 1.66 mmol) 및 4-메틸벤젠설폰산(14 mg, 0.083 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 110℃에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/PE(1:3)로 실리카겔로부터 용출시켰다. 이로써 121 mg(77%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다. MS-ESI: 189 (M+1).
단계 5 내지 6에서 반응식 54에 나타낸 화합물 257을 화합물 259로 전환시키는 유사한 절차를 이용해 화합물 415로부터 화합물 417을 수득하였다.MS-ESI: 268 (M+1).
단계 7: 5-아세틸-3-플루오로티오펜-2-설폰아미드
50 mL의 둥근 바닥 플라스크의 THF(10 mL) 중 3-플루오로-5-(2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)티오펜-2-설폰아미드(360 mg, 1.35 mmol)의 교반 용액에 0°C에서 HCl(4 M, 10 mL, 40 mmol)을 적가하였다. 생성된 용액을 60℃의 오일조에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 농축시켰다. 포화 Na2CO3를 사용하여 용액의 pH 값을 8로 조정하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3x30 mL)로 추출하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/PE(1:2)로 실리카겔로부터 용출시켰다. 이로써 300 mg(99%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다. MS-ESI: 224 (M+1).
단계 8: 5-에틸-3-플루오로티오펜-2-설폰아미드
질소하에 50 mL의 둥근 바닥 플라스크의 TFA(1.53 g, 13.4 mmol) 중 5-아세틸-3-플루오로티오펜-2-설폰아미드(300 mg, 1.34 mmol)의 교반 용액에 실온에서 트리에틸실란(1.56 g, 13.4 mmol)을 적가하였다. 생성된 용액을 30℃의 오일조에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 농축시켰다. 포화 Na2CO3를 사용하여 용액의 pH 값을 8로 조정하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3x30 mL)로 추출하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/PE(1:1)로 실리카겔로부터 용출시켰다. 이로써 240 mg(85%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다. MS-ESI: 210 (M+1).
단계 9 내지 11에서 반응식 46에 나타낸 화합물 205를 중간체 105로 전환시키는 유사한 절차를 이용해 화합물 419로부터 중간체 191을 수득하였다. MS-ESI: 323 (M+1).
반응식 88:
Figure pct02398
중간체 192
Figure pct02399
N-(tert-부틸디메틸실릴)-2-((R)-2-하이드록시-1-(2-메톡시에톡시)프로판-2-일)티아졸-5-설폰이미드아미드
단계 1: (R)-2-하이드록시-2-(5-설파모일티아졸-2-일)프로필 4-메틸벤젠설포네이트
질소하에 250 mL의 둥근 바닥 플라스크의 피리딘(40 mL) 중 (R)-2-(1,2-디하이드록시프로판-2-일)티아졸-5-설폰아미드(화합물 289A, 4.0 g, 17 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 4-메틸벤젠설포닐 클로라이드(4.8 g, 25 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반한 후, HCl(1 M, 40 mL)로 희석하고, 3x40 mL의 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 여과 후, 여액을 진공 농축시켰다. 잔류물을 PE/EtOAc(1:1)로 실리카겔로부터 용출시켰다. 이로써 5.2 g(79%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 391 (M-1).
단계 2: (R)-2-(2-하이드록시-1-(2-메톡시에톡시)프로판-2-일)티아졸-5-설폰아미드
질소하에 100 mL의 둥근 바닥 플라스크의 THF(30 mL) 중 2-메톡시에탄-1-올(1.94 g, 25 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 NaH(광유 중 60 wt% 분산액, 2.04 g, 51 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 용액에 0℃에서 (R)-2-하이드록시-2-(5- 설파모일티아졸-2-일)프로필 4-메틸벤젠설포네이트(2.0 g, 5.1 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 35℃에서 32시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 0℃에서 물(20 mL)로 ??칭시켰다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(2x200 mL)로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 PE/EtOAc(1:3)로 실리카겔로부터 용출시켰다. 이로써 1.18 g(78%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다. MS-ESI: 295 (M+1).
단계 3 내지 5에서 반응식 46에 나타낸 화합물 205를 중간체 105로 전환시키는 유사한 절차를 이용해 화합물 423으로부터 중간체 192를 수득하였다. MS-ESI: 410 (M+1).
반응식 89:
Figure pct02400
중간체 193
Figure pct02401
N-(tert-부틸디메틸실릴)-3-(N'-(tert-부틸디메틸실릴)설파미드이미도일)-N-메틸벤젠설폰아미드
단계 1: N 1 ,N 3 -비스(tert-부틸디메틸실릴)-N1-메틸벤젠-1,3-디설폰아미드
질소하에 25 mL의 둥근 바닥 플라스크의 THF(6.0 mL) 중 N-메틸벤젠-1,3-디설폰아미드(220 mg, 0.88 mmol)의 교반 용액에 0°C에서 NaH(광유 중 60 wt% 분산액, 211 mg, 5.28 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 용액에 0℃에서 TBSCl(397 mg, 2.64 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 용액을 10 mL의 물로 ??칭시켰다. 혼합물을 3x20 mL의 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔류물을 PE/EtOAc(1:2)로 실리카겔로부터 용출시켰다. 이로써 400 mg(95%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다. MS-ESI: 479 (M+1).
단계 2 내지 4에서 반응식 43에 나타낸 화합물 186을 중간체 100으로 전환시키는 유사한 절차를 이용해 화합물 427로부터 중간체 193을 수득하였다. MS-ESI: 478 (M+1).
반응식 90:
Figure pct02402
중간체 194
Figure pct02403
N'-(tert-부틸디메틸실릴)-4-클로로-1-에틸-1H-피라졸-3-설폰이미드아미드
단계 1: 1-에틸-3-니트로-1H-피라졸
500 mL의 둥근 바닥 플라스크의 DMF(150 mL) 중 3-니트로-1H-피라졸(30 g, 265 mmol)의 교반 용액에 K2CO3(73.3 g, 530 mmol)를 실온에서 조금씩 첨가하였다. 요오도에탄(82.8 g, 530 mmol)을 실온에서 적가하였다. 생성된 용액을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응물을 500 mL의 물을 첨가하여 ??칭시켰다. 생성된 혼합물을 4x200 mL의 EtOAc로 추출하고 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 고체를 여과 제거하였다. 생성된 혼합물을 진공 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/PE(1:4)로 실리카겔로부터 용출시켰다. 이로써 36 g(96%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다. MS-ESI: 142 (M+1).
단계 2: 1-에틸-1H-피라졸-3-아민
질소하에 250 mL의 둥근 바닥 플라스크의 MeOH(100 mL) 중 1-에틸-3-니트로-1H-피라졸(10 g, 71 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 Pd/C(10 wt%, 1.13 g)를 조금씩 첨가하였다. 플라스크를 배기시키고 수소로 3회 다시 채웠다. 생성된 용액을 풍선을 이용하여 수소하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 고체를 여과 제거하였다. 여액을 진공 농축시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH(15:1)로 실리카겔로부터 용출시켰다. 이로써 5.7 g(72%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다. MS-ESI: 112 (M+1).
단계 3 내지 5에서 반응식 48에 나타낸 화합물 218을 화합물 221로 전환시키는 유사한 절차를 이용해 화합물 431로부터 화합물 434를 수득하였다.MS-ESI: 290 (M+1).
단계 6: N-(tert-부틸디메틸실릴)-4-클로로-1-에틸-1H-피라졸-3-설폰아미드
질소하에 25 mL의 둥근 바닥 플라스크의 DMF(10 mL) 중 N-(tert-부틸디메틸실릴)-1-에틸-1H-피라졸-3-설폰아미드(100 mg, 0.35 mmol)의 교반 용액에 NCS(50.7 mg, 0.38 mmol)를 0°C에서 조금씩 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 용액을 10 mL의 H2O로 희석하였다. 생성된 혼합물을 3x20 mL의 EtOAc로 추출하고, 합한 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 유기층을 진공 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/PE(1:3)로 실리카겔로부터 용출시켰다. 이로써 80 mg(71.5%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 324/326 (M+1).
단계 7 내지 8에서 반응식 43에 나타낸 화합물 186을 중간체 100으로 전환시키는 유사한 절차를 이용해 화합물 435로부터 중간체 194를 수득하였다. MS-ESI: 323 (M+1).
설폰이미드아미드 중간체의 반응식: 반응식 91-106은 설폰이미드아미드 중간체의 제조를 예시한다.
반응식 91:
Figure pct02404
중간체 195
Figure pct02405
N'-(tert-부틸디메틸실릴)-1-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-1H-피라졸-3-설폰이미드아미드
단계 1: 1-(2-(벤질옥시)에틸)-3-니트로-1H-피라졸
500 mL의 3구 둥근 바닥 플라스크의 DMF(120 mL) 중 3-니트로-1H-피라졸(10 g, 88 mmol)의 교반 용액에 K2CO3(18 g, 133 mmol) 및 ((2-브로모에톡시)메틸)벤젠(20 g, 93 mmol)를 실온에서 조금씩 첨가하였다. 생성된 용액을 60℃의 오일조에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 150 mL의 물을 첨가하여 반응물을 ??칭시켰다. 생성된 용액을 3x200 mL의 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 미정제 생성물을 EtOAc/PE(1:3)로 실리카겔로부터 용출시켰다. 이로써 21.1 g(96.7%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다. MS-ESI: 248 (M+1).
단계 2: 1-(2-(벤질옥시)에틸)-1H-피라졸-3-아민
질소하에 50 mL의 둥근 바닥 플라스크의 THF(200 mL) 중 1-(2-(벤질옥시)에틸)-3-니트로-1H-피라졸(20 g, 81 mmol)의 교반 용액에 Fe 분말(45 g, 240 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 고체를 여과 제거하고, 여액에 400 mL의 물을 첨가하였다. 생성된 용액을 3x300 mL의 EtOAc로 추출하고, 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 잔류물을 EtOAc/PE(3:1)로 실리카겔로부터 용출시켰다. 이로써 14.8 g(84%)의 표제 화합물을 분홍색 오일로서 수득하였다. MS-ESI: 218 (M+1).
단계 3: 1-(2-(벤질옥시)에틸)-1H-피라졸-3-설포닐 클로라이드
500 mL의 둥근 바닥 플라스크의 MeCN(100 ml) 중 1-(2-(벤질옥시)에틸)-1H-피라졸-3-아민(10 g, 46 mmol)의 교반 용액에 실온에서 HBF4(수성, 40 wt%, 15 g, 69.1 mmol)를 첨가한 후, 얼음/물 조에서 5℃ 미만에서 tert-부틸 아질산염(7.12 g, 69 mmol)을 적가하였다. 생성된 용액을 0~5℃에서 1.5시간 동안 교반하고, 이 용액을 용액 A로 지정하였다. 그 후, 용매로서 MeCN(200 mL)이 함유된 500 mL의 단목 둥근 바닥 플라스크에 CuCl(13.7 g, 138 mmol)을 첨가하였다. 그 후, SO2(g)를 20분 동안 실온에서 교반하에 용액에 버블링하고, 이 용액을 용액 B로 지정하였다. 용액 B에 용액 A를 0℃에서 교반하에 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 추가 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 500 mL의 물을 첨가하여 반응물을 ??칭시켰다. 생성된 용액을 3x300 mL의 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 합하고, 3x300 mL의 H2O로 세척하였다. 혼합물을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 이로써 12.8 g(미정제)의 표제 화합물을 갈황색 오일로서 수득하였다. MS-ESI: 301 (M+1).
단계 4: 1-(2-(벤질옥시)에틸)-1H-피라졸-3-설폰아미드
500 mL의 둥근 바닥 플라스크의 MeOH/NH3(7 M, 300 mL) 중 1-(2-(벤질옥시)에틸)-1H-피라졸-3-설포닐 클로라이드(마지막 단계로부터 미정제, 12.8 g)의 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 진공 농축시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH(20:1)로 실리카겔로부터 용출시켰다. 이로써 5.4 g(2단계에 걸쳐 42%)의 표제 화합물을 갈황색 오일로서 수득하였다. MS-ESI: 282 (M+1).
단계 5: 1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-3-설폰아미드
질소하에 250 mL의 둥근 바닥 플라스크의 MeCN(100 mL) 중 1-(2-(벤질옥시)에틸)-1H-피라졸-3-설폰아미드(5.4 g, 19.2 mmol)의 교반 용액에 KI(6.37 g, 38 mmol)를 실온에서 조금씩 첨가하였다. 교반 용액에 BF3 .Et2O(47 wt%, 13 g, 192 mmol)를 실온에서 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 5.0 mL의 물을 첨가하여 반응물을 ??칭시켰다. 고체를 여과 제거하였다. 생성된 혼합물을 진공 농축시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH(15:1)로 실리카겔로부터 용출시켰다. 이로써 4.6 g(93%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 192 (M+1).
단계 6: N-(tert-부틸디메틸실릴)-1-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-1H-피라졸-3-설폰아미드
질소하에 250 mL의 둥근 바닥 플라스크의 THF(60 mL) 중 1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-3-설폰아미드(4.1 g, 21 mmol)의 교반 용액에 0℃의 물/얼음 조에서 NaH(광유 중 60 wt% 분산액, 3.86 g, 96.5 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 교반 혼합물에 0℃에서 TBSCl(13.6 g, 90 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 이어서, 300 mL의 물을 첨가하여 반응물을 ??칭시켰다. 생성된 혼합물을 3x150 mL의 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/PE(1:5)로 실리카겔로부터 용출시켰다. 이로써 6.2 g(69%)의 표제 화합물을 미색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 420 (M+1).
단계 7: N'-(tert-부틸디메틸실릴)-1-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-1H-피라졸-3-
설폰이미드아미드
질소하에 50 mL의 3구 둥근 바닥 플라스크의 CHCl3(15 ml) 중 PPh3Cl2(1.51 g, 3.57 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 DIEA(924 mg, 7.15 mmol)를 적가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 20분 동안 교반하였다. 교반 용액에 0℃에서 CHCl3(5.0 ml) 중 N-(tert-부틸디메틸실릴) -1-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-1H-피라졸-3-설폰아미드(600 mg, 1.43 mmol)를 적가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. NH3(g)을 0℃에서 15분 동안 반응 용액에 버블링하였다. 그 후, 용액을 실온에서 추가로 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 20 mL의 H2O를 첨가하여 반응물을 ??칭시켰다. 생성된 용액을 3x20 mL의 DCM으로 추출하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/PE(1:3)로 실리카겔로부터 용출시켰다. 이로써 320 mg(53%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 419 (M+1).
반응식 92:
Figure pct02406
중간체 196
Figure pct02407
N'-(tert-부틸디메틸실릴)-1-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-5-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-1H-피라졸-3-설폰이미드아미드
단계 1: 메틸 1-(2-에톡시-2-옥소에틸)-3-니트로-1H-피라졸-5-카복실레이트
250 mL의 둥근 바닥 플라스크의 MeCN(50 mL) 중 메틸 3-니트로-1H-피라졸-5-카복실레이트(5.0 g, 29 mmol)의 교반 용액에 실온에서 Cs2CO3(19 g, 58 mmol)을 첨가하였다. 교반 용액에 에틸 2-브로모아세테이트(5.36 g, 35 mmol)를 실온에서 적가하였다. 생성된 용액을 50℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 100 mL의 H2O로 희석하였다. 생성된 용액을 3x50 mL의 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/PE(1:5)로 실리카겔로부터 용출시켰다. 이로써 3.8 g(50%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다. MS-ESI: 258 (M+1).
단계 2: 메틸 3-아미노-1-(2-에톡시-2-옥소에틸)-1H-피라졸-5-카복실레이트
250의 둥근 바닥 플라스크에 MeOH(30 mL) 중 메틸 1-(2-에톡시-2-옥소에틸)-3-니트로-1H-피라졸-5-카복실레이트(1.4 g, 5.43 mmol)의 교반 용액에 Pd/C(10 wt%, 300 mg)를 질소하에 조금씩 첨가하였다. 플라스크를 배기시키고 수소로 3회 다시 채웠다. 생성된 용액을 풍선을 이용한 수소하에 실온에서 밤새 교반하였다. 고체를 여과하였다. 생성된 용액을 진공 농축시켰다. 이로써 1.18 g(95%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 228 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 6.94 (br s, 2H), 6.29 (s, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.14 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 1.19 (t, J = 7.1 Hz, 3H). 화합물 446의 구조를 NOESY로 확인하였다.
단계 3: 메틸 3-(클로로설포닐)-1-(2-에톡시-2-옥소에틸)-1H-피라졸-5-카복실레이트
100 mL의 3구 둥근 바닥 플라스크의 HCl(6 M, 30 mL) 중 메틸 3-아미노-1-(2-에톡시-2-옥소에틸)-1H-피라졸-5-카복실레이트(1.18 g, 5.17 mmol)의 교반 용액에 -10℃에서 H2O(1.0 mL) 중 NaNO2(1.07 g, 15.5 mmol)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 -10℃에서 1시간 동안 교반하고, 이 용액을 용액 A로 지정하였다. 그 후, 용매로서 AcOH(30 mL)가 함유된 250 mL의 단목 둥근 바닥 플라스크에 CuCl2(348 mg, 2.59 mmol)를 첨가하고, SO2(g)를 20분 동안 실온에서 교반하에 용액에 버블링하고, 이 용액을 용액 B로 지정하였다. 용액 B에 용액 A를 -10℃에서 교반하에 적가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 추가 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 DCM(3 x 30 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 물(3x30 mL)로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 여과 후, 여액을 진공 농축시켰다. 이로써 1.7 g(미정제)의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 4: 메틸 1-(2-에톡시-2-옥소에틸)-3-설파모일-1H-피라졸-5-카복실레이트
250 mL의 둥근 바닥 플라스크의 DCM(50 mL) 중 메틸 3-(클로로설포닐)-1-(2-에톡시-2-옥소에틸)-1H-피라졸-5-카복실레이트(1.7 g, 미정제)의 용액에 0℃에서 15분 동안 NH3(g) 버블링을 도입하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 농축시켰다. 잔류물을 PE/EtOAc(3:1)로 실리카겔로부터 용출시켰다. 이로써 1.33 g(88%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 290 (M-1).
단계 5: 1-(2-하이드록시에틸)-5-(하이드록시메틸)-1H-피라졸-3-설폰아미드
100 mL의 둥근 바닥 플라스크의 EtOH(30 mL) 중 메틸 1-(2-에톡시-2-옥소에틸)-3-설파모일-1H-피라졸-5-카복실레이트(1.33 g, 4.55 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 NaBH4(865 mg, 22.8 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 0℃에서 포화 NH4Cl(수성)(20 mL)을 첨가하여 반응물을 ??칭시켰다. EtOH 용매를 진공하에 제거하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 H2O(3x20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔류물을 PE/EtOAc(3:1)로 실리카겔로부터 용출시켰다.이로써 889 mg(88%)의 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 222 (M+1).
단계 6 내지 7에서 반응식 91에 나타낸 화합물 442를 중간체 195로 전환시키는 유사한 절차를 이용해 화합물 449로부터 중간체 196을 수득하였다. MS-ESI: 564 (M+1).
반응식 93:
Figure pct02408
중간체 197
Figure pct02409
N-(tert-부틸디메틸실릴)-1-에틸-4-플루오로-1H-피라졸-3-설폰이미드아미드
단계 1: 4-플루오로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸
질소하에 250 mL의 3구 둥근 바닥 플라스크의 DMF(53 mL) 중 4-플루오로-1H-피라졸(5.0 g, 58 mmol)의 교반 용액에 10분에 걸쳐 0℃의 얼음/물 조에서 NaH(광유 중 60 wt% 분산액, 5.36 g, 134 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 생성된 용액을 10℃에서 30분 동안 교반하였다. 이것에 10분에 걸쳐 0℃에서 교반하에 SEM-Cl(22 g, 134 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응물을 60 mL의 물로 ??칭시켰다. 생성된 용액을 60 mL의 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 5x60 ml의 sat. NaCl 용액으로 세척하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/PE(1:100)로 실리카겔 컬럼으로부터 용출시켰다. 이로써 13.7 g(미정제)의 표제 화합물을 연황색 액체로서 수득하였다. MS-ESI: 217 (M+1).
단계 2: 리튬 4-플루오로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-5-설피네이트
질소하에 500 mL의 3구 둥근 바닥 플라스크의 THF(150 mL) 중 4-플루오로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸(13.7 g, 63 mmol)의 교반 용액에 15분에 걸쳐 액체 질소/EtOH 조에서 -78℃에서 헥산 중 n-BuLi(2.5 M, 28 mL, 70 mmol)을 적가하였다.생성된 용액을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그 후, 혼합물에 -78℃에서 20분 동안 SO2(g) 버블을 도입하였다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 이로써 20.4 g(미정제)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 3: 4-플루오로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-5-설포닐 클로라이드
1 L의 3구 둥근 바닥 플라스크의 DCM(396 mL) 및 H2O(198 mL) 중 리튬 4-플루오로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-5-설피네이트(20.4 g, 미정제)의 교반 용액에 0℃에서 NCS(10 g, 78 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 생성된 용액을 10℃에서 1시간 동안 교반하였다. 미정제 생성물을 워크업 없이 직접 사용하였다.
단계 4: N,N-디벤질-4-플루오로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-5-설폰아미드
마지막 단계로부터 DCM(396 mL) 및 H2O(198 mL) 중 4-플루오로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-5-설포닐 클로라이드의 교반 용액에 0℃에서 Et3N(8.85 g, 87 mmol) 및 디벤질아민(17 g, 84 mmol)을 적가하였다. 생성된 용액을 8℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응물을 300 mL의 물을 첨가하여 ??칭시켰다. 생성된 용액을 3x300 mL의 DCM으로 추출하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/PE(1:19)로 실리카겔로부터 용출시켰다. 이로써 22.5 g(4단계에 걸쳐 81%)의 표제 화합물을 연황색 오일로서 수득하였다. MS-ESI: 476 (M+1).
단계 5: N,N-디벤질-4-플루오로-1-(하이드록시메틸)-1H-피라졸-5-설폰아미드
250 mL의 둥근 바닥 플라스크의 DCM(25 mL) 중 N,N-디벤질-4-플루오로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-5- 설폰아미드(22.5 g, 47 mmol)의 교반 용액에 TFA(25 mL)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/PE(1:4)로 실리카겔로부터 용출시켰다. 이로써 15 g(85%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다. MS-ESI: 376 (M+1).
단계 6: N,N-디벤질-4-플루오로-1H-피라졸-5-설폰아미드
500 mL의 둥근 바닥 플라스크의 디옥산(50 mL) 중 N,N-디벤질-4-플루오로-1-(하이드록시메틸)-1H-피라졸-5-설폰아미드(15 g, 40 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 얼음/물 조에서 NH3.H2O(30 wt%, 50 mL)르 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/PE(1:1)로 실리카겔로부터 용출시켰다. 이로써 12 g(87%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 346 (M+1).
단계 7: N,N-디벤질-1-에틸-4-플루오로-1H-피라졸-3-설폰아미드 및 N,N-디벤질-1-에틸-4-플루오로 -1H-피라졸-5-설폰아미드
질소하에 100 mL의 3구 둥근 바닥 플라스크의 DMF(20 mL) 중 N,N-디벤질-4-플루오로-1H-피라졸-5-설폰아미드(1.1 g, 3.2 mmol)의 교반 용액에 K2CO3(0.88 g, 6.4 mmol)를 실온에서 조금씩, 그리고 요오드화에틸(0.99 g, 6.4 mmol)을 실온에서 점적 첨가하였다. 생성된 용액을 110℃에서 3시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응물을 20 mL의 물을 첨가하여 ??칭시켰다. 생성된 용액을 2x20 mL의 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/PE(3:17)로 실리카겔로부터 용출시켰다. 이로써 764 mg(64%)의 458A 및 218 mg(18%)의 458B를 둘 모두 연황색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 374 (M+1).
단계 8: 1-에틸-4-플루오로-1H-피라졸-3-설폰아미드
25 mL의 둥근 바닥 플라스크의 DCM(1.5 mL) 중 N,N-디벤질-1-에틸-4-플루오로-1H-피라졸-3-설폰아미드(764 mg, 2.0 mmol)의 교반 용액에 0°C의 얼음/물 조에서 H2SO4(98 wt%, 3.00 mL)를 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 5.0 mL의 물/얼음을 첨가하여 반응물을 ??칭시켰다. 혼합물을 EtOAc(3x50 mL)로 추출하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH(93:7)로 실리카겔로부터 용출시켰다. 이로써 317 mg(80%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 194 (M+1). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.08 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.77 (s, 2H), 4.14 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.39 (t, J = 7.3 Hz, 3H). 화합물 459의 구조를 NOESY로 확인하였다.
단계 9 내지 10에서 반응식 91에 나타낸 화합물 442를 중간체 195로 전환시키는 유사한 절차를 이용해 화합물 459로부터 중간체 197을 수득하였다. MS-ESI: 307 (M+1)
[표 44]
반응식 93에 나타낸 화합물 451을 중간체 197로 전환시키는 유사한 절차를 이용해 하기 표의 중간체를 제조하였다.
Figure pct02410
반응식 94:
Figure pct02411
중간체 199F
Figure pct02412
N'-(tert-부틸디메틸실릴)-4-((S)-1-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-하이드록시프로판-2-일)티오펜-2-설폰이미드아미드
단계 1: 4-(프로프-1-엔-2-일)티오펜-2-설폰아미드
500 mL의 둥근 바닥 플라스크의 CF3SO3H(60 mL) 중 4-(2-하이드록시프로판-2-일)티오펜-2-설폰아미드(50 g, 226 mmol)의 교반 용액에 실온에서 TFA(60 mL)를 적가하였다. 생성된 용액을 50℃의 오일조에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 수성 NaOH(3 wt%)를 사용하여 잔류물의 pH 값을 8로 조정하였다. 생성된 용액을 3x300 mL의 DCM으로 추출하고, 유기층을 합하고 진공 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/PE(1:2)로 실리카겔로부터 용출시켰다. 이로써 10 g(22%)의 표제 화합물을 미색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 202 (M-1).
단계 2: 4-(1,2-디하이드록시프로판-2-일)티오펜-2-설폰아미드
250 mL의 둥근 바닥 플라스크의 t-BuOH(40 mL) 및 아세톤(40 mL) 중 4-(프로프-1-엔-2-일)티오펜-2-설폰아미드(10 g, 49 mmol)의 교반 용액에 NMO(11.5 g, 98 mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 그 후, 이것에 H2O(60 mL) 중 OsO4(1.24 g, 4.9 mmol)의 용액을 RT에서 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 포화 수성 Na2S2O3(50 mL)를 첨가하여 반응물을 ??칭시켰다. 생성된 용액을 3x200 mL의 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 미정제 생성물을 MeOH/DCM(7:100)으로 실리카겔로부터 용출시켰다. 이로써 5.0 g(43%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다. MS-ESI: 236 (M-1)
단계 3: (S) 및 (R) 4-(1,2-디하이드록시프로판-2-일)티오펜-2-설폰아미드
상기 단계로부터의 생성물(462, 5.0 g)을 다음 조건을 이용하여 분취 키랄 HPLC로 분해하였다. CHIRALPAK IG, 5*25 cm, 5 um; 이동상 A: CO2, 이동상 B: MeOH:ACN=1:1(2 mM NH3-MeOH); 유량:150 mL/분; 구배: 50% B; UV 220 nm; Rt1: 4.1분(462F); Rt2: 7.4분(462S). 이로써 2.1 g(99% ee)의 462F 및 2.2 g(98% ee)의 462S를 둘 다 백색의 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 236 (M-1).
단계 4: (S)-4-(1-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-하이드록시프로판-2-일)티오펜-2-설폰아미드
질소하에 250 mL의 둥근 바닥 플라스크의 THF(50 mL) 중 (S)-4-(1,2-디하이드록시프로판-2-일)티오펜-2-설폰아미드(2.1 g, 8.8 mmol)의 교반 용액에 0℃의 물/얼음 조에서 NaH(광유 중 60% 분산액, 704 mg, 17.6 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 교반 용액에 0℃에서 TBSCl(2.64 g, 17.6 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 30 mL의 물을 첨가하여 반응물을 ??칭시켰다. 생성된 용액을 3x30 mL의 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/PE(1:5)로 실리카겔로부터 용출시켰다. 이로써 2.17 g(70%)의 표제 화합물을 미색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 352 (M+1).
단계 5 내지 7에서 반응식 91에 나타낸 화합물 442를 중간체 195로 전환시키는 유사한 절차를 이용해 화합물 463F로부터 중간체 199F를 수득하였다. MS-ESI: 465 (M+1).
[표 45]
462S를 이용해 반응식 94에 나타낸 화합물 462F를 중간체 199F로 전환시키는 유사한 절차를 이용해 하기 표의 중간체를 제조하였다.
Figure pct02413
반응식 95:
Figure pct02414
중간체 200F
Figure pct02415
5-((S)-1-(2-(벤질옥시)에톡시)-2-하이드록시프로판-2-일)-N'-(tert-부틸디메틸실릴)티오펜-2-설폰이미드아미드
단계 1: 메틸 5-(클로로설포닐)티오펜-2-카복실레이트
250 mL의 둥근 바닥 플라스크의 CHCl3(100 mL) 중 메틸 티오펜-2-카복실레이트(2.13 g, 15 mmol)의 교반 용액에 0℃의 얼음/에탄올 조에서 ClSO3H(3.5 g, 30 mmol)을 적가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, PCl5(6.25 g, 30 mmol)를 0℃에서 조금씩 첨가하였다. 생성된 용액을 50℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 얼음/물(100 mL)을 첨가하여 ??칭시켰다. 혼합물을 DCM(3x100 mL)로 추출하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 이로써 4.0 g(미정제)의 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다. MS-ESI: 241/243 (M+1)
단계 2: 메틸 5-설파모일티오펜-2-카복실레이트
250 mL의 둥근 바닥 플라스크의 DCM(20 mL) 중 메틸 5-(클로로설포닐)티오펜-2-카복실레이트(4.0 g, 미정제)의 교반 용액에 0℃에서 15분 동안 NH3을 버블링하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 H2O(3x100 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 이로써 1.99 g(2단계에 걸쳐 60%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 222 (M+1).
단계 3: 5-(2-하이드록시프로판-2-일)티오펜-2-설폰아미드
질소하에 100 mL의 3구 둥근 바닥 플라스크의 THF(40 mL) 중 메틸 5-설파모일티오펜-2-카복실레이트(1.0 g, 4.52 mmol)의 교반 용액에 0℃의 얼음/물 조에서 THF 중 CH3MgBr(3.0 M, 7.5 mL, 22.6 mmol)을 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 0℃에서 포화 NH4Cl(40 mL)을 첨가하여 반응 혼합물을 ??칭시켰다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3x40 mL)로 추출하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/PE(1:2)로 실리카겔로부터 용출시켰다. 이로써 500 mg(50%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 222 (M+1).
단계 4: 5-(프로프-1-엔-2-일)티오펜-2-설폰아미드
질소하에 100 mL의 둥근 바닥 플라스크의 THF(30 mL) 중 5-(2-하이드록시프로판-2-일)티오펜-2-설폰아미드(500 mg, 2.25 mmol)의 교반 용액에 실온에서 버지스 시약(1.15 g, 4.5 mmol)을 조금씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 H2O(10 mL)를 첨가하여 ??칭시키고, EtOAc(3x20 mL)로 추출하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔류물을 분취용 TLC(PE/EtOAc=1:2)로 정제하였다. 이로써 420 mg(91.5%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 204 (M+1).
단계 5: 5-(1,2-디하이드록시프로판-2-일)티오펜-2-설폰아미드
50 mL의 둥근 바닥 플라스크의 t-BuOH(4.0 mL) 및 아세톤(4.0 mL) 중 5-(프로프-1-엔-2-일)티오펜-2-설폰아미드(420 mg, 2.06 mmol)의 교반 용액에 NMO(483 mg, 4.12 mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 그 후, 이것에 H2O(3.0 mL) 중 OsO4(53 mg, 0.21 mmol)의 용액을 RT에서 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 포화 수성 Na2S2O3(5.0 mL)를 첨가하여 반응물을 ??칭시켰다. 생성된 용액을 3x10 mL의 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 미정제 생성물을 MeOH/DCM(7:100)으로 실리카겔로부터 용출시켰다. 이로써 245 mg(50%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다. MS-ESI: 238 (M+1).
단계 6: (S) 및 (R)-5-(1,2-디하이드록시프로판-2-일)티오펜-2-설폰아미드
상기 단계 5로부터의 생성물(471, 245 mg)을 다음 조건을 이용하여 분취 키랄 HPLC로 분해하였다. CHIRALPAK AD-H SFC, 5*25 cm, 5 um; 이동상 A: CO2, 이동상 B: MeOH:ACN=1:1(2 mM NH3-MeOH); 유량:150 mL/min; 구배: 50% B; 220 nm; Rt1: 4.1분(471F); Rt2: 7.4분(471S). 이로써 100 mg(99% ee)의 471F 및 110 mg(98% ee)의 471S를 둘 다 황색 오일로서 수득하였다. MS-ESI: 236 (M-1).
단계 7: (S)-2-하이드록시-2-(5-설파모일티오펜-2-일)프로필 4-메틸벤젠설포네이트
50 mL의 둥근 바닥 플라스크의 피리딘(8.0 mL) 중 (S)-5-(1,2-디하이드록시프로판-2-일)티오펜-2-설폰아미드(100 mg, 0.42 mmol)의 교반 용액에 TsCl(239 mg, 1.26 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 20 mL의 H2O로 희석하였다. 생성된 용액을 3x20 mL의 EtOAc로 추출하고, 유기층을 합하고 진공 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/PE(1:10)로 실리카겔로부터 용출시켰다. 이로써 125 mg(76%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다. MS-ESI: 392 (M+1).
단계 8: (S)-5-(1-(2-(벤질옥시)에톡시)-2-하이드록시프로판-2-일)티오펜-2-설폰아미드
질소하에 50 mL의 둥근 바닥 플라스크의 THF(10 mL) 중 2-(벤질옥시)에탄-1-올(243 mg, 1.6 mmol)의 교반 용액에 0℃의 얼음/물 조에서 NaH(광유 중 60 wt% 분산액, 128 mg, 3.2 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 0℃에서 (S)-2-하이드록시-2-(5-설파모일티오펜-2-일)프로필 4-메틸벤젠설포네이트(125 mg, 0.32 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 35℃에서 32시간 동안 교반하였다. 0℃에서 H2O(10 mL)로 반응물을 ??칭시켰다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(2x10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔류물을 PE/EtOAc(1:2)로 실리카겔로부터 용출시켰다. 이로써 113 mg(95%)을 황색 오일로서 수득하였다. MS-ESI: 372 (M+1).
단계 9 내지 11에서 반응식 91에 나타낸 화합물 442를 중간체 195로 전환시키는 유사한 절차를 이용해 화합물 473F로부터 중간체 200F를 수득하였다. MS-ESI: 485 (M+1).
반응식 96:
Figure pct02416
중간체 201
Figure pct02417
N'-(tert-부틸디메틸실릴)-2-((S)-16-하이드록시-1-페닐-2,5,8,11,14-펜타옥사헵타데칸-16-일)티아졸-5-설폰이미드아미드
단계 1 내지 6에서 반응식 95에 나타낸 화합물 471F를 중간체 200F로 전환시키는 유사한 절차를 이용해 화합물 289A로부터 중간체 201을 수득하였다. MS-ESI: 618 (M+1)
반응식 97:
Figure pct02418
중간체 202
Figure pct02419
4-아세틸-N'-(tert-부틸디메틸실릴)티오펜-2-설폰이미드아미드
단계 1: 메틸 5-(N-(tert-부틸디메틸실릴)설파모일)티오펜-3-카복실레이트
질소하에 250 mL의 둥근 바닥 플라스크의 THF(120 mL) 중 메틸 5-설파모일티오펜-3-카복실레이트(10 g, 45 mmol)의 교반 용액에 0℃의 얼음/물 조에서 NaH(광유 중 60 wt% 분산액, 5.42 g, 135 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 교반 용액에 TBSCl(8.17 g, 54 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 100 mL의 물을 첨가하여 반응물을 ??칭시켰다. 생성된 용액을 2x200 mL의 EtOAc로 추출하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 생성된 혼합물을 3 x100 ml의 PE로 세척하였다. 이로써 9.9 g(65%)의 표제 화합물을 미색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 336 (M+1).
단계 2: 5-(N-(tert-부틸디메틸실릴)설파모일)티오펜-3-카르복실산
250 mL의 둥근 바닥 플라스크의 MeOH(100 mL) 및 H2O(5.0 mL) 중 메틸 5-(N-(tert-부틸디메틸실릴)설파모일)티오펜-3-카복실레이트(5.0 g, 14.9 mmol)의 교반 용액에 0℃의 얼음/물 조에서 NaOH(1.19 g, 30 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 농축시켰다. 생성된 용액을 100 mL의 H2O로 희석하였다. pH 값을 HCl(6 M)로 3으로 조정하였다. 생성된 용액을 2x150 mL의 EtOAc로 추출하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 이로써 4.7 g(98%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 322 (M+1).
단계 3: N-메톡시-N-메틸-5-설파모일티오펜-3-카복사미드
250 mL의 둥근 바닥 플라스크의 THF(125 mL) 중 5-(N-(tert-부틸디메틸실릴)설파모일)티오펜-3-카르복실산(4.7 g, 14.6 mmol)의 교반 용액에 실온에서 N,O-디메틸하이드록실아민(1.34 g, 22 mmol), DIEA(5.65 g, 43.8 mmol) 및 HATU(11.1 g, 29.2 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 용액을 H2O(100 mL)로 희석하였다. 혼합물을 EtOAc(3x100 mL)로 추출하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/PE(1:3)로 실리카겔로부터 용출시켰다. 이로써 1.65 g(45%)의 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 251 (M+1).
단계 4: 4-아세틸-N-(tert-부틸디메틸실릴)티오펜-2-설폰아미드
질소하에 250 mL의 3구 둥근 바닥 플라스크의 THF(60 mL) 중 N-메톡시-N-메틸-5-설파모일티오펜-3-카복사미드(1.65 g, 6.57 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 얼음/물 조에서 THF 중 MeMgBr(3 M, 8.76 mL, 26.3 mmol)을 적가하였다. 생성된 용액을 40℃의 오일조에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 50 mL의 얼음/염을 첨가하여 반응물을 ??칭시켰다. 생성된 용액을 3x100 mL의 EtOAc로 추출하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/PE(1:5)로 실리카겔로부터 용출시켰다. 이로써 1.93 g(92%)의 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 320 (M+1).
단계 5 내지 6에서 반응식 91에 나타낸 화합물 442를 중간체 195로 전환시키는 유사한 절차를 이용해 화합물 483으로부터 중간체 202를 수득하였다. MS-ESI: 319 (M+1).
반응식 98:
Figure pct02420
중간체 203
Figure pct02421
N'-(tert-부틸디메틸실릴)-4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-2-(5-하이드록시-2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)티아졸-5-설폰이미드아미드
단계 1: 5-(4-(((Tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)티아졸-2-일)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-올
질소하에 100 mL의 3구 둥근 바닥 플라스크의 THF(30 mL) 중 2-브로모-4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)티아졸(1.40 g, 4.55 mmol)의 교반 용액에 액체 질소/EtOH 조에서 -78℃에서 헥산 중 n-BuLi(2.5 M, 1.8 mL, 4.55 mmol)을 적가하였다. 생성된 용액을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 그 후, 혼합물에 -78℃에서 2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-온(621 mg, 4.78 mmol)을 조금씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 0℃에서 H2O(20 mL)를 첨가하여 반응물을 ??칭시켰다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3x30 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔류물을 분취용 TLC(PE/EtOAc 10:1)로 정제하였다. 이로써 1.1 g(67%)의 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하였다. MS-ESI: 360 (M+1).
단계 2: 4-(((Tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-2-(5-하이드록시-2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)티아졸-5-
설핀산
질소하에 100 mL의 3구 둥근 바닥 플라스크의 THF(30 mL) 중 5-(4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)티아졸-2-일)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-올(1.1 g, 3.06 mmol)의 교반 용액에 액체 질소/EtOH 조에서 -78℃에서 헥산 중 n-BuLi(2.5 M, 2.7 mL, 6.73 mmol)을 적가하였다. 반응 용액을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 그 후, 용액에 -50℃에서 20분 동안 SO2(g)를 버블링하였다. 생성된 용액을 실온에서 추가로 2시간 동안 교반하에 반응시켰다. 생성된 혼합물을 직접적으로 진공 농축시켰다. 이로써 1.5 g(미정제)의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 422 (M-1).
단계 3: 4-(((Tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-2-(5-하이드록시-2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)티아졸-5- 설포닐 클로라이드
100 mL의 둥근 바닥 플라스크의 THF(20 mL) 중 4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-2-(5-하이드록시-2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일) 티아졸-5-설핀산(1.5 g, 미정제)의 교반 용액에 0℃에서 NCS(610 mg, 4.59 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 0℃에서 THF 중 NH3(0.5 M, 50 mL)을 조금씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 농축시켰다. 잔류물을 분취용 TLC(PE/EtOAc = 7:1)로 정제하였다. 이로써 685 mg(2단계에 걸쳐 51%)의 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 437 (M-1).
단계 4 내지 6에서 반응식 91에 나타낸 화합물 442를 중간체 195로 전환시키는 유사한 절차를 이용해 화합물 487로부터 중간체 203을 수득하였다. MS-ESI: 552 (M+1).
반응식 86A:
Figure pct02422
중간체 190A
Figure pct02423
N'-(tert-부틸디메틸실릴)-3-에틸티오펜-2-설폰이미드아미드
단계 1 내지 2에서 반응식 98에 나타낸 화합물 485를 화합물 487로 전환시키는 유사한 절차를 이용해 화합물 405로부터 화합물 407A를 수득하였다.
단계 3: 3-에틸티오펜-2-설폰아미드 및 4-에틸티오펜-2-설폰아미드
DCM(200 mL) 중 마지막 단계로부터의 3-에틸티오펜-2-설포닐 클로라이드 및 4-에틸티오펜-2-설포닐 클로라이드의 혼합물에 0℃에서 15분 동안 NH3을 버블링하였다. 용액을 염수(2 x 100 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/PE(1:20)로 실리카겔로부터 용출시켰다. 이로써 5.0 g(29%)의 408A 및 5.1 g(30%)의 408을 둘 모두 연황색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 190 (M-1).
단계 4 내지 6에서 반응식 91에 나타낸 화합물 442를 중간체 195로 전환시키는 유사한 절차를 이용해 화합물 408A로부터 중간체 190A를 수득하였다. MS-ESI: 305 (M+1).
반응식 99:
Figure pct02424
중간체 204
Figure pct02425
단계 1: 1-((Tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-(4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)티아졸-2-일)프로판 -2-올
질소하에 250 mL의 3구 둥근 바닥 플라스크의 THF(100 mL) 중 2-브로모-4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)티아졸(3.0 g, 9.7 mmol)의 교반 용액에 액체 질소/EtOH 조에서 -78℃에서 헥산 중 n-BuLi(2.5 M, 4.0 mL, 9.7 mmol)을 적가하였다. 생성된 용액을 -78℃에서 교반하였다. 혼합물에 -78℃에서 10분 동안 1-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로판-2-온(1.83 g, 9.7 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 10 mL의 H2O(100 mL)를 첨가하여 반응물을 ??칭시켰다. 생성된 혼합물을 3x200 mL의 DCM으로 추출하고, 유기층을 합하고 진공 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/PE(1:10)로 실리카겔로부터 용출시켰다. 이로써 2.5 g(62%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다. MS-ESI: 418 (M+1).
단계 2 내지 7에서 반응식 98에 나타낸 화합물 485를 중간체 203으로 전환시키는 유사한 절차를 이용해 화합물 490으로부터 중간체 204를 수득하였다. MS-ESI: 610 (M+1).
단계 8: (S) 및 (R)-2-(1-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-하이드록시프로판-2-일)-4-(((tert- 부틸디메틸실릴)옥시) 메틸)티아졸-5-설폰아미드
상기 단계로부터의 생성물(493, 2.4 g)을 다음 조건을 이용하여 분취 키랄-HPLC로 분해하였다. CHIRALPAK AD-H SFC, 5*25 cm, 5 um; 이동상 A: CO2, 이동상 B: MeOH (2 mM NH3); 유량: 200 mL/분, 구배: 50% B; UV 220 nm; Rt1: 4.3분(493A); Rt2: 6.9분(493B); 이로써, 1.1 g의 493A(99% ee) 및 1.0 g의 493B(99% ee)를 수득하였다. MS-ESI: 495 (M-1)
[표 46]
493A 및 493B를 이용해 반응식 99에 나타낸 화합물 493을 중간체 204로 전환시키는 유사한 절차를 이용해 하기 표의 중간체를 제조하였다.
Figure pct02426
반응식 100:
Figure pct02427
중간체 205
Figure pct02428
N'-(tert-부틸디메틸실릴)-2-에틸티아졸-5-설폰이미드아미드
단계 1: 2-에틸티아졸-5-설폰아미드
50 mL의 둥근 바닥 플라스크의 에틸렌 글리콜(20 mL) 중 2-아세틸티아졸-5-설폰아미드(1.0 g, 4.8 mmol)의 교반 용액에 NH2NH2 .H2O(1.2 g, 24 mmol)를 실온에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 질소하에 150°C에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 상기 혼합물에 KOH(544 mg, 9.6 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 150℃에서 추가로 1.5시간 동안 교반하였다. 잔류물을 DCM/MeOH(15:1)을 이용하여 실리카겔 컬럼으로부터 용출시켰다. 이로써 430 mg(46%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 191 (M-1).
단계 2 내지 4에서 반응식 91에 나타낸 화합물 442를 중간체 195로 전환시키는 유사한 절차를 이용해 화합물 496으로부터 중간체 205를 수득하였다. MS-ESI: 306 (M+1).
반응식 101:
Figure pct02429
중간체 206
Figure pct02430
( 6R )-N'-(tert-부틸디페닐실릴)-6-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-6,7-디하이드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-설폰이미드아미드
단계 1: 1,2-디하이드로피라졸-5-온
MeOH(2.0 L) 중 메틸 (E)-3-메톡시아크릴레이트(2000 g, 17.2 mol)의 용액을 함유하는 5 L의 4구 플라스크에 하이드라진 수화물(921 g, 18.4 mol)을 질소하에 실온에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 질소하에 60°C에서 90분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 이로써 표제 화합물(1467 g, 68 wt%, 수율 69%)을 미색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 85 (M+1).
단계 2: 2-아세틸-1,2-디하이드로피라졸-5-온
피리딘(6.0 L) 중 1,2-디하이드로피라졸-5-온(1467 g, 68 wt%, 11.9 mol)의 용액을 함유하는 10 L의 4구 플라스크에 Ac2O(1214 g, 11.9 mol)를 질소하에 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소하에 95°C에서 1.5시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물은 MeOH(1x3000 mL)과의 슬러리였다. 생성된 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 MeOH(1x500 mL)로 세척하였다. 여과 케이크를 감압하에 건조시켰다. 이로써 표제 화합물(1630 g, 78 wt%, 85%)을 미색 고체로 수득하였다. MS-ESI: 127 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.12 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.00 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.44 (s, 1H).
단계 3: (R)-2-아세틸-1-(옥시란-2-일메틸)-1,2-디하이드로피라졸-5-온
THF(4.0 L) 중 2-아세틸-1,2-디하이드로피라졸-5-온(400 g, 78 wt%, 3.17 mol) 및 R-글리시돌(246 g, 3.33 mol)의 용액을 함유하는 10 L의 4구 플라스크에, 교반 용액에 PPh3(915 g, 3.49 mol)을 첨가하였다. 상기 혼합물에 0℃에서 TMAD(705 g, 3488 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 추가로 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 1x4.0 L의 물로 ??칭시켰다. 수성층을 EtOAc(3x1.0 L)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수(1 L)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 미정제물은 4시간 동안 PE/EtOAc(10:1)(16 L) 중에서 슬러리였다. 생성된 혼합물을 여과하였다. 여과 케이크를 PE/EtOAc(10:1)(1x1000 mL)로 세척하였다. 여액을 감압하에 농축시켰다. 이로써 표제 화합물(470 g, 84 wt%, 87%)을 미색 고체로 수득하였다. MS-ESI: 183 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.27 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.56 (dd, J = 11.8, 2.7 Hz, 1H), 4.02 (dd, J = 11.8, 6.8 Hz, 1H), 3.40-3.34 (m, 1H), 2.86 (dd, J = 5.1, 4.3 Hz, 1H), 2.74 (dd, J = 5.1, 2.6 Hz, 1H), 2.54 (s, 3H).
단계 4: (R)-2-아세틸-1-(3-클로로-2-하이드록시프로필)-1,2-디하이드로피라졸-5-온
10 L의 3구 플라스크에 THF(2.5 L) 중 (R)-2-아세틸-1-(옥시란-2-일메틸)-1,2-디하이드로피라졸 -5-온(500 g, 84 wt%, 2.74 mol)의 용액을 넣고, 교반 용액에 질소하에 0℃에서 AcOH(494 g, 8233 mmol)를 적가하고, LiCl(186 g, 4391 mmol)을 조금씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 실온에서 물로 반응물을 ??칭시켰다. 수성층을 EtOAc(3x3.0 L)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 2x3.0 L의 sat. NaHCO3 및 5.0 L의 염수로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 이로써 표제 화합물(552 g, 82 wt%, 수율 90%)을 미색 고체로 수득하였다. MS-ESI: 219 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.10 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.02 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 4.29-4.23 (m, 1H), 3.81- 3.67 (m, 2H), 2.61 (s, 3H).
단계 5: (R)-6,7-디하이드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-6-올
10 L의 3구 플라스크에 DMF(5.0 L) 중 (R)-2-아세틸-1-(3-클로로-2-하이드록시프로필)-1,2- 디하이드로피라졸-5-온(500 g, 82 wt%, 2.29 mol)의 용액을 넣고, 교반 용액에 질소하에 K2CO3(948 g, 6.86 mol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소하에 135℃에서 16시간 동안 교반하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, DCM/MeOH(20:1)로 용출시켜 (152 g, 수율 58%)의 표제 화합물을 미색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 141 (M+1). 1H NMR (400 MHz, MeOH-d 4) δ 7.11 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 5.31 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.19 - 4.12 (m, 1H), 4.12 - 3.98 (m, 3H), 3.90 - 3.81 (m, 1H).
단계 6: (R)-6,7-디하이드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-6-일 아세테이트
질소하에 2 L의 3구 둥근 바닥 플라스크의 MeCN(825 mL) 중 (R)-6,7-디하이드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-6-올(55.0 g, 392 mmol)의 교반 용액에 피리딘(93.1 g, 1.18 mol) 및 DMAP(4.79 g, 39.2 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 아세틸 클로라이드(43.1 g, 549 mmol)를 0℃에서 교반하에 적가하였다. 생성한 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 생성된 혼합물을 직접 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/PE(1:4)로 실리카겔로부터 용출시켰다. 이로써 58 g(81%)의 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 183 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.57 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.45-5.36 (m, 1H), 4.49-4.41 (m, 1H), 4.40-4.27 (m, 2H), 4.24 (dd, J = 12.1, 1.5 Hz, 1H), 2.14 (s, 3H).
단계 7: (R)-6-아세톡시-6,7-디하이드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-설폰산
질소하에 2 L의 3구 둥근 바닥 플라스크의 DCM(120 mL) 중 (R)-6,7-디하이드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-6-일 아세테이트(58.0 g, 318 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 클로로설폰산(81.3 g, 700 mmol)을 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. LCMS는 전환이 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 직접 다음 단계에 사용하였다. MS-ESI: 263 (M+1).
단계 8: (R)-3-(클로로설포닐)-6,7-디하이드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-6-일 아세테이트
질소하에 2 L의 3구 둥근 바닥 플라스크의 DCM 중 (R)-6-아세톡시-6,7-디하이드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-설폰산(단계 7로부터 미정제)의 교반 용액에 0℃에서 피리딘(55.1 g, 696 mmol)을 적가하였다. 이것에 PCl5(144 g, 696 mmol)를 0℃에서 조금씩 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 1 L의 물/얼음을 첨가하여 반응물을 ??칭시켰다. 생성된 용액을 3x300 mL의 EtOAc로 추출하였다. 생성된 혼합물을 2 x500 ml의 NaHCO3 및 1 x500 mL의 H2O로 세척하였다. 생성된 혼합물을 1x500 mL의 NaCl(수성)로 세척하였다. 혼합물을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 이로써 76 g(미정제)의 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 281/283 (M+1).
단계 9: (R)-6-하이드록시-6,7-디하이드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-설폰아미드
3 L의 둥근 바닥 플라스크의 THF(1 M, 730 ml) 중 NH3의 교반 용액에 (R)-3-(클로로- 설포닐)-6,7-디하이드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3] 옥사진-6-일 아세테이트(73.0 g, 260 mmol)를 여러 배치로 첨가하였다. 그 후, 플라스크를 NH3(풍선)으로 채웠다. 생성된 용액을 40℃의 오일조에서 밤새 교반하였다. 반응이 완료된 후, 고체를 여과 제거하였다. 여액을 농축시켰다. 잔류물을 NH3(MeOH 중 7 M, 730 mL)로 희석하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. LC는 반응이 완료되었음을 보여주었다. MeOH 용액을 감압하에 약 100 mL의 최종 부피로 농축시켰다. Et2O(360 ml)를 생성된 용액에 채우고, 30분 동안 계속 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 케이크를 Et2O(100 mL)로 세척하였다. 백색 고체를 진공 건조시켰다. 이로써 37 g(3단계 동안 53%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 220 (M+1). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.48 (s, 1H), 7.06 (s, 2H), 5.64 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.30 (s, 3H), 4.30 - 4.18 (m, 1H), 4.00 - 3.90 (m, 1H).
단계 10: ( R )- N -( tert -부틸디페닐실릴)-6-(( tert -부틸디페닐실릴)옥시)-6,7-디하이드로-5 H -피라졸로[5,1- b ]-[1,3]옥사진-3-설폰아미드
50 mL의 둥근 바닥 플라스크의 DMF(20 mL) 중 (R)-6-하이드록시-6,7-디하이드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3] 옥사진-3-설폰아미드(500 mg, 2.28 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 DBU(2.08 g, 13.7 mmol) 및 TBDPSCl(5.02 g, 18.2 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 30 mL의 H2O로 희석하였다. 생성된 용액을 3x100 mL의 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/PE(1:1)로 실리카겔로부터 용출시켰다. 이로써 530 mg(33.3%)의 표제 화합물을 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 696 (M+1).
단계 11: (6 R )- N' -( tert -부틸디페닐실릴)-6-(( tert -부틸디페닐실릴)옥시)-6,7-디하이드로-5 H -피라졸로 [5,1- b ][1,3]옥사진-3-설폰이미드아미드
질소하에 100 mL의 3구 둥근 바닥 플라스크의 DCE(30 mL) 중 PPh3Cl2(759 mg, 2.28 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 DIEA(492 mg, 3.81 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 그 후, 0℃에서 CHCl3(10 mL) 중 (R)-N-(tert-부틸디페닐실릴)-6-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-6,7-디하이드로-5H- 피라졸로[5,1-b][1,3] 옥사진-3-설폰아미드(530 mg, 0.76 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물에 0℃에서 15분 동안 NH3(g)를 버블링하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 고체를 여과 제거하였다. 생성된 혼합물을 진공 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/PE(1:1)로 실리카겔로부터 용출시켰다. 이로써 400 mg(75.6%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 695 (M+1).
반응식 102:
Figure pct02431
중간체 207
Figure pct02432
( 6R )-N'-(tert-부틸디메틸실릴)-6-메톡시-6,7-디하이드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-설폰이미드아미드
단계 1: (R)-6-메톡시-6,7-디하이드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진
1 L의 4구 둥근 바닥 플라스크의 DMF(400 mL) 중 (R)-6,7-디하이드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-6-올(40 g, 285 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 NaH(60% 유분산액, 13.7 g, 342 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 MeI(48.7 g, 343 mmol)를 실온에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 추가로 2시간 동안 교반하였다. 0℃에서 AcOH(3.66 g, 57.1 mmol)로 반응물을 ??칭시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 PE/EtOAc(1:2)로 실리카겔로부터 용출시켜 표제 화합물(34.6 g, 79%)을 연황색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 155 (M+1).
단계 2 내지 4에서 반응식 101에 나타낸 화합물 505를 화합물 508로 전환시키는 유사한 절차를 이용해 화합물 510으로부터 화합물 513을 수득하였다. MS-ESI: 232 (M-1).
단계 5 내지 6에서 반응식 91에 나타낸 화합물 442를 중간체 195로 전환시키는 유사한 절차를 이용해 화합물 513으로부터 중간체 207을 수득하였다. MS-ESI: 347 (M+1).
반응식 103:
Figure pct02433
중간체 208
Figure pct02434
Tert -부틸 ((6 R )-3-(N'-(tert-부틸디메틸실릴)설파미드이미도일)-6,7-디하이드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-6-일)(메틸)카바메이트
단계 1 내지 5에서 반응식 101에 나타낸 화합물 499를 화합물 504로 전환시키는 유사한 절차를 이용해 화합물 499로부터 화합물 517을 수득하였다.MS-ESI: 141 (M+1).
단계 6: ( S )-6,7-디하이드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-6-일 메탄설포네이트
질소하에 500 mL의 3구 플라스크의 피리딘(280 mL) 중 (S)-6,7-디하이드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-6-올(40 g, 285 mmol)의 교반 용액에 실온에서 MsCl(39 g, 343 mmol)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 미정제물을 500 mL의 물로 희석하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x 300 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 물(3x200 mL) 및 염수 1x100 mL로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압하에 농축시켰다. 이로써 표제 화합물(57 g, 92%)을 미색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 219 (M+1).
단계 7: ( R )-6-아지도-6,7-디하이드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진
질소하에 1 L의 3구 플라스크의 DMF(313 mL) 중 (S)-6,7-디하이드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-6-일 메탄설포네이트(46 g, 211 mmol)의 교반 용액에 실온에서 NaN3(21 g, 316 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 6시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 이를 직접 다음 단계에 사용하였다. MS-ESI: 166 (M+1).
단계 8: ( R )-6,7-디하이드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-6-아민
질소하에 마지막 단계로부터의 DMF 중 (R)-6-azido-6,7-디하이드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진의 교반 용액에 MeOH(313 mL)에 이어, Pd/C(10 wt%, 10 g)를 첨가하였다. 혼합물을 수소 풍선을 이용하여 수소 분위기하에서 5시간 동안 실온에서 수소화하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 혼합물을 셀라이트(Celite) 패드로 여과하고, 감압하에 농축시켜 저융점의 용매를 제거하였다. 이로써 DMF 용액 중의 표제 화합물을 수득하고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다. MS-ESI: 140 (M+1).
단계 9: Tert -부틸 ( R )-(6,7-디하이드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-6-일)카바메이트
질소하에 마지막 단계로부터의 DMF 중 (R)-6,7-디하이드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-6-아민의 교반 용액에 MeOH(313 mL)에 이어, TEA(50 g, 496 mmol) 및 디-tert-부틸 디카보네이트(79 g, 364 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 500 mL의 물로 ??칭시켰다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x 300 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 H2O(2x600 mL) 및 염수(1x600 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압하에 농축시켰다. 이로써 표제 화합물(45.9 g, 3단계 중에 91%)을 미색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 240 (M+1).
단계 10: Tert -부틸 ( R )-(3-브로모-6,7-디하이드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-6-일)카바메이트
질소하에 3 L의 3구 플라스크의 MeCN(2.1 L) 중 tert-부틸 (R)-(6,7-디하이드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3] 옥사진-6-일)카바메이트(140 g, 585 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 NBS(115 g, 644 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 2000 mL의 물로 희석하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x 800 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(1x800 mL)로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압하에 농축시켰다. 이로써 표제 화합물(167 g, 90%)을 미색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 318/320 (M+1).
단계 11: Tert -부틸 ( R )-(3-브로모-6,7-디하이드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-6-일)(메틸)카바메이트
질소하에 3 L의 3구 플라스크의 DMF(1.19 L) 중 tert-부틸(R)-(3-브로모-6,7-디하이드로-5H-피라졸로 -[5,1-b][1,3]옥사진-6-일)카바메이트(170 g, 534 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 수소화나트륨(60% 유분산액, 26 g, 650 mmol)을 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그 후, MeI(379 g, 2.67 mol)를 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온시키고, 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 ??칭시키고, EtOAc(3*800 mL)로 추출하고, 유기층을 H2O(3x500 mL) 및 염수(1x800 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 PE/EtOAc(8:1)로 용출시키는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(153 g, 86%)을 미색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 332/334 (M+1).
단계 12: Tert -부틸( R )-(3-(벤질티오)-6,7-디하이드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-6-일)(메틸) 카바메이트
질소하에 3 L의 3구 플라스크의 THF(1.3 L) 중 tert-부틸(R)-(3-브로모-6,7-디하이드로-5H-피라졸로-[5,1-b][1,3] 옥사진-6-일)(메틸) 카바메이트(130 g, 391 mmol)의 교반 용액에 -78℃에서 n-BuLi(188 mL, 470 mmol, 2.5 mol/L)을 적가하였다. 그 후, 생성된 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 -78℃에서 THF(300 mL) 중 비스(페닐메틸) 디설파이드(145 g, 587 mmol)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 추가로 2시간 동안 교반하였다. 실온에서 포화 NH4Cl(수성)(500 mL)을 첨가하여 반응물을 ??칭시켰다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x 500 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(1x800 mL)로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 PE/EtOAc(6:1)로 용출시키는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(106 g, 72%)을 미색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 376 (M+1).
단계 13: Tert-부틸 (R)-(3-(클로로설포닐)-6,7-디하이드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-6-일)(메틸) 카바메이트
질소하에 10 L의 3구 플라스크의 AcOH(3.67 L)/H2O(1.83 L) 중 tert-부틸 (R)-(3-(벤질티오)-6,7-디하이드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-6-일)-(메틸) 카바메이트(110 g, 293 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 NCS(155 g, 1.17 mol)를 조금씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 실온에서 물/얼음으로 반응물을 ??칭시켰다. 생성된 혼합물을 MTBE(3 x 1 L)로 추출하였다. 합한 유기층을 물(2 x 1.0 L), NaHCO3(2 x 1.0 L) 및 염수(1x1 L)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압하에 농축시켰다. 이로써 표제 화합물(80 g, 미정제)을 황색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 374 (M+Na).
단계 14: Tert-부틸 (R)-메틸(3-설파모일-6,7-디하이드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-6-일)카바메이트
질소하에 2 L의 3구 플라스크의 THF(1 M, 800 mL, 800 mmol) 중 NH3 중 tert-부틸 (R)-(3-(클로로설포닐)-6,7-디하이드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진- 6-일)(메틸)카바메이트(80 g, 227 mmol)의 교반 용액에 (풍선)으로 채웠다. 생성된 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물을 첨가하여 ??칭시키고, MTBE(3*800 mL)로 추출하고, 유기층을 H2O(3x500 mL) 및 염수(1x800 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압하에 농축시켰다. 침전된 고체는 MTBE(1x100 mL)와의 슬러리였다. 이로써 표제 화합물(36 g, 2단계 중)을 미색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 333 (M+1).
단계 15 내지 16에서 반응식 91에 나타낸 화합물 442를 중간체 195로 전환시키는 유사한 절차를 이용해 화합물 526으로부터 중간체 208을 수득하였다. MS-ESI: 446 (M+1).
반응식 104:
Figure pct02435
중간체 209
Figure pct02436
N'-(tert-부틸디메틸실릴)-6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-2-설폰이미드아미드
단계 1: 메틸 6-설파모일피콜리네이트
질소하에 100 mL의 압력 탱크 반응조의 MeOH(200 mL) 중 6-브로모피리딘-2-설폰아미드(5.0 g, 21 mmol)의 교반 용액에 Pd(dppf)Cl2(1.5 g, 2.1 mmol), Pd(PPh3)4(2.4 g, 2.1 mmol) 및 TEA(10.7 g, 105 mmol)를 첨가하였다. 압력 탱크 반응조를 배기시키고 일산화탄소로 3회 다시 채웠다. 반응 혼합물을 일산화탄소 분위기(10 atm) 하에 80°C에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 PE/EtOAc(1:2)로 실리카겔 컬럼으로부터 용출시켰다. 이로써 1.8 g(39%)의 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 215 (M-1).
단계 2: 6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-2-설폰아미드
질소하에 THF(180 mL) 중 메틸 6-설파모일피리딘-2-카복실레이트(1.8 g, 8.3 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 MeMgBr(THF 중 3 M, 28 mL, 83 mmol)을 적가하였다. 용액을 질소하에 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 50 mL의 물을 첨가하여 ??칭시킨 다음, 진한 HCl로 pH 6으로 산성화시켰다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3x200 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(3x100 mL)로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 PE/EtOAc(5:1)로 실리카겔로부터 용출시켰다. 이로써 표제 화합물 0.90 g(50%)을 미색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 215 (M-1).
단계 3 내지 4에서 반응식 91에 나타낸 화합물 442를 중간체 195로 전환시키는 유사한 절차를 이용해 화합물 530으로부터 중간체 209를 수득하였다. MS-ESI: 330 (M+1).
반응식 105:
Figure pct02437
중간체 210
Figure pct02438
N'-(tert-부틸디메틸실릴)-5-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-1-에틸-1H-피라졸-3-설폰이미드아미드
단계 1: 메틸 1-에틸-3-니트로-1H-피라졸-5-카복실레이트
50 mL의 둥근 바닥 플라스크의 DMF(10 mL) 중 메틸 3-니트로-1H-피라졸-5-카복실레이트(300 mg, 1.75 mmol)의 교반 용액에 K2CO3(485 mg, 3.5 mmol) 및 브로모에탄(382 mg, 3.5 mmol)을 실온에서 조금씩 첨가하였다. 생성된 용액을 30℃에서 4시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 10 mL의 H2O로 희석하였다. 생성된 용액을 4x20 mL의 EtOAc로 추출하고, 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/PE(1:2)로 실리카겔로부터 용출시켰다. 이로써 305 mg(87%)의 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 200 (M+1).
단계 2 내지 7에서 반응식 92에 나타낸 화합물 445를 중간체 196으로 전환시키는 유사한 절차를 이용해 화합물 532로부터 중간체 210을 수득하였다. MS-ESI: 433 (M+1).
반응식 106:
Figure pct02439
중간체 211
Figure pct02440
Tert-부틸 (S)-(아미노(1-(플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일)(옥소)- λ 6 -설파닐리덴)카바메이트
단계 1: 1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸
질소하에 건조 THF(400 mL) 중 1H-피라졸(10 g, 146.9 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 NaH(광유 중 60 wt% 분산액, 6.17 g, 154 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 0℃에서 SEMCl(26.5, 150 mmol)을 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 물(200 mL)로 ??칭시키고, EtOAc(3x400 mL)로 추출하고, 유기층을 합하고, 물(400 mL) 및 염수(400 mL)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중 5~ 50%의 EtOAc로 실리카겔로부터 용출시켰다. 이로써 23.5 g(81%)의 표제 화합물을 맑은 오일로서 수득하였다. MS-ESI: 199 (M+1).
단계 2: (S)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-5-설핀아미드
질소하에 건조 THF(200 mL) 중 1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸 (7.5 g, 37.8 mmol)의 용액에 -78℃에서 헥산 중 n-BuLi(2.5 M, 16 mL, 40 mmol)을 적가하고, 반응 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 용액에 -78℃에서 유지시킨 건조 THF(200 mL) 중 Mts-S,R,R-Aux(15 g, 39.7 mmol)의 용액을 캐뉼러로 넣었다. 혼합물을 -78℃에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 -78℃에서 THF 중 KHMDS(1 M, 75.6 mL, 75.6 mmol)를 적가하였다. 반응물을 0℃로 가온하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 THF 중 포름산(1 M, 113 mL, 113 mmol)으로 적하하여 ??칭시켰다. 혼합물을 진공 농축시키고, 잔류물을 DCM에 용해시키고, 염수로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/헥산(10%~100%)으로 실리카겔로부터 용출시켰다. 이로써 5.6 g(57%, 99%ee Chiralpak AD, 헥산/EtOH 70:30 + 0.1% DEA)의 표제 화합물을 베이지색의 왁스형 고체를 수득하였다. MS-ESI: 262 (M+1).
단계 3: Tert-부틸 (S)-((1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-5-일)설피닐)카바메이트
질소하에 건조 THF(200 mL) 중 (S)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-5-설핀아미드(5.5 g, 21 mmol)의 용액에 0℃에서 THF 중 t-BuOLi(1 M, 43.1 mL, 43.1 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 Boc2O(4.59 g, 21 mmol)를 조금씩 첨가하고, 반응물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 0℃에서 THF 중 포름산(1 M, 44 mL, 44 mmol)으로 ??칭시켰다. 혼합물을 진공 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중 5~ 50%의 EtOAc로 실리카겔로부터 용출시켰다. 이로써 6.0 g(79%, Chiralpak IG, 헥산/EtOH 70:30 + 0.1% DEA로부터 99%ee)의 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다. MS-ESI: 362 (M+1)
단계 4: Tert-부틸 (S)-(아미노(옥소)(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-5-일)-λ 6 - 설파닐리덴)카바메이트
건조 DME(100 mL) 중 tert-부틸 (S)-((1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-5-일)설피닐)카바메이트(5.75 g, 15.9 mmol)의 용액에 0℃에서 TCCA(1.85 g, 7.95 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 0℃에서 이 반응 용액을 NH3(MeOH 중 7 M, 22.7 mL, 160 mmol)을 함유하는 플라스크로 캐뉼러로 넣고, 혼합물을 동일한 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 실리카 플러그를 통해 여과하고, EtOAc로 세척하고, 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중 10~ 70%의 EtOAc로 실리카겔로부터 용출시켰다. 이로써 3.0 g(50%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 377 (M+1).
단계 5: Tert-부틸 (S)-(아미노(옥소)(1H-피라졸-5-일)-λ 6 -설파닐리덴)카바메이트
EtOH(50 mL) 중 tert-부틸 (S)-(아미노(옥소)(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-5-일)-λ6- 설파닐리덴)카바메이트(2.8 g, 7.44 mmol)의 용액에 수성 HCl(3 M, 24.8 mL, 74.4 mmol)을 실온에서 적가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 0℃까지 냉각시키고, 수성 NaHCO3로 ??칭시켰다. 혼합물을 EtOAc(3x100 mL)로 추출하고, 유기층을 합하였다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 농축시켰다. 잔류물을 DCM 중 0~20%의 MeOH로 실리카겔로부터 용출시켰다. 이로써 755 mg(41%, Chiralpak IG, 헥산/EtOH 85:15 + 0.1% DEA로부터 97.5%ee)의 표제 화합물을 흰색 거품으로서 수득하였다. MS-ESI: 247 (M+1).
단계 6: Tert-부틸 (S)-(아미노(1-(플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일)(옥소)-λ 6 -설파닐리덴)카바메이트
질소하에 건조 THF(2 mL) 중 tert-부틸 (S)-(아미노(옥소)(1H-피라졸-5-일)-λ6-설파닐리덴)카바메이트(45 mg, 0.18 mmol)의 용액에 실온에서 THF 중 t-BuOK(1 M, 384 uL, 0.38 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 CH2FI(14 uL, 0.20 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 주말 동안 교반하였다. 반응물을 0℃에서 THF 중 포름산(1 M, 385 uL)으로 ??칭시키고, 혼합물을 진공 농축시켰다. 잔류물을 DCM 중 0~25%의 MeOH로 실리카겔로부터 용출시켰다. 이로써 27 mg(54%, Chiralpak IG, 헥산/EtOH 80:20 + 0.1% DEA로부터 98%ee)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 279 (M+1).
아미노 피리딘 중간체를 위한 반응식: 반응식 107 내지 115는 아미노 피리딘 중간체의 제조를 예시한다.
반응식 107:
Figure pct02441
중간체 212
Figure pct02442
2-(디플루오로메틸)-6,7-디하이드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-아민
단계 1: 2-(디플루오로메틸)-6,7-디하이드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-아민
질소하에 1 L의 둥근 바닥 플라스크의 DCE(400 mL) 중 2-아미노시클로펜트-1-엔-1-카보니트릴(20 g, 185 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 1,1-디플루오로프로판-2-온(17.4 g, 185 mmol) 및 BF3 .Et2O(47 wt%, 25 g, 370 mmol)를 적가하였다. 생성된 용액을 80℃의 오일조에서 4시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 농축시켰다. 생성된 용액을 500 mL의 물로 희석하였다. K2CO3(sat.)를 사용하여 용액의 pH 값을 8로 조정하였다. 생성된 용액을 3x500 mL의 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 생성된 혼합물을 진공 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/PE(1:1)로 실리카겔로부터 용출시켰다. 이로써 1.71 g(5.0%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 185 (M+1).
반응식 108:
Figure pct02443
중간체 213
Figure pct02444
3-에틸-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-6,7-디하이드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-아민
단계 1에서 반응식 107에 나타낸 화합물 544를 중간체 212로 전환시키는 유사한 절차를 이용해 화합물 545로부터 화합물 546을 수득하였다. MS-ESI: 217 (M+1).
단계 2: 3-브로모-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-6,7-디하이드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-아민
MeCN(20 mL) 중 2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-6,7-디하이드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-아민(950 mg, 4.4 mmol)의 교반 용액에 NBS(1.56 g, 8.8 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 질소하에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 20 mL의 sat. Na2S2O3(수성)을 첨가하여 반응물을 ??칭시켰다. 생성된 용액을 3x50 mL의 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기상을 무수 Na2SO4로 건조시킨 후, 진공 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/PE(1/5)로 실리카겔로부터 용출시켰다. 이로써 1.8 g(83%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 295, 297 (M+1).
단계 3: 2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3-비닐-6,7-디하이드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-아민
질소하에 디옥산(100 mL) 및 물(10 mL) 중 3-브로모-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-6,7-디하이드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-아민(1.0 mg, 3.4 mmol)의 교반 용액에 Cs2CO3(2.2 g, 6.8 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-비닐-1,3,2-디옥사보로란(1.0 g, 6.8 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(250 mg, 0.34 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 질소하에 90°C에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 100 mL의 물로 희석하였다. 고체를 여과 제거하였다. 여액을 3x200 mL의 EtOAc로 추출하고, 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/PE(1/1)로 실리카겔로부터 용출시켰다. 이로써 1.0 g(73%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 243 (M+1).
단계 4: 3-에틸-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-6,7-디하이드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-아민
질소하에 MeOH(50 mL) 중 2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3-비닐-6,7-디하이드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-아민(500 mg, 2.06 mmol)의 교반 용액에 Pd/C(10 wt%, 50 mg)를 조금씩 첨가하였다. 플라스크를 배기시키고 수소로 3회 다시 채웠다. 생성된 용액을 풍선을 이용한 수소하에 실온에서 밤새 교반하였다. 고체를 여과 제거하였다. 생성된 용액을 진공 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/PE(1/1)로 실리카겔로부터 용출시켰다. 이로써 400 mg(80%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 245 (M+1).
반응식 109:
Figure pct02445
중간체 214
Figure pct02446
2-(1-플루오로시클로프로필)-3-메틸-6,7-디하이드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-아민
단계 1 내지 3에서 반응식 108에 나타낸 화합물 545를 화합물 548로 전환시키는 유사한 절차를 이용해 화합물 549로부터 중간체 214를 수득하였다. MS-ESI: 207 (M+1).
반응식 110:
Figure pct02447
중간체 215
Figure pct02448
3-시클로프로필-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-6,7-디하이드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-아민
단계 1: 3-시클로프로필-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-6,7-디하이드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-아민
톨루엔(20 mL) 및 물(2.0 mL) 중 3-브로모-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-6,7-디하이드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-아민(1.0 g, 3.4 mmol)의 교반 용액에 실온에서 시클로프로필보론산(1.2 g, 13.6 mmol) 및 Na2CO3(1.1 g, 10.2 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 질소하에 상기 용액에 Pd(dppf)Cl2(20 mg, 0.03 mmol) 및 Ruphos(20 mg, 0.03 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 질소하에 90℃에서 밤새 교반하였다. LCMS는 출발 물질이 소모되었음을 보여주었다. 생성된 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 PE/EA(6:1)로 실리카겔로부터 용출시켰다. 이로써 600 mg(69%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 257 (M+1).
[표 47]
적절한 출발 물질로부터 반응식 110에 나타낸 화합물 547을 중간체 215로 전환시키는 유사한 절차를 이용해 하기 표의 중간체를 제조하였다.
Figure pct02449
반응식 111:
Figure pct02450
중간체 218A 및 중간체 218B
Figure pct02451
Figure pct02452
3,5-디메틸-2-(트리플루오로메틸)-6,7-디하이드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-아민 및 3,6-디메틸-2-(트리플루오로메틸)-6,7-디하이드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-아민
단계 1: 3-메틸헥산디아미드
질소하에 0℃에서 DCM(300 mL) 중 3-메틸아디프산(10 g, 62.4 mmol)의 교반 용액에 SOCl2(100 mL, 841 mmol)를 교반하에 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 농축시켰다. 이로써 11 g(미정제)의 3-메틸헥산디오일 디클로라이드를 갈색 오일로서 수득하였고, 이를 THF(50 mL)에 용해시켰다. 이 용액을 "A"로 지정하였다. THF 중 NH3(0.5 M, 300 mL)의 교반 용액에 0℃에서 용액 A(위에서 제조된 50 mL)를 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 20 mL의 MeOH를 첨가하여 반응물을 ??칭시켰다. 생성된 혼합물을 진공 농축시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH(10:1)로 실리카겔로부터 용출시켰다. 이로써 9.72 g(98%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 159 (M+1).
단계 2: 3-메틸헥산디니트릴
MeCN(200 mL) 중 3-메틸헥산디아미드(10 g, 63.2 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 POCl3(48.5 g, 316 mmol)을 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 20 mL의 물/얼음을 첨가하여 반응물을 ??칭시켰다. 생성된 용액을 3x200 mL의 DCM으로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 이로써 3.58 g(46%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다. MS-ESI: 121 (M-1).
단계 3: 2-아미노-5-메틸시클로펜트-1-엔-1-카보니트릴 및 2-아미노-4-메틸시클로펜트-1-엔-1-카보니트릴의 혼합물
질소하에 THF(100 mL) 중 3-메틸헥산디니트릴(3 g, 24.6 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 NaH(광유 중 60 wt% 분산액, 2.95 g, 74 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 생성된 용액을 80℃에서 밤새 교반하였다. 그 후, 반응물을 50 mL의 물을 첨가하여 ??칭시켰다. 생성된 용액을 3x200 mL의 EtOAc로 추출하고, 합한 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 이로써 1.65 g(미정제) 혼합물(1:1)의 표제 화합물을 갈황색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 둘 모두에 대해 121 (M-1).
단계 4에서 반응식 107에 나타낸 화합물 544를 중간체 212로 전환시키는 유사한 절차를 이용해 화합물 555A 및 555B로부터 중간체 218A 및 218B를 수득하였다. MS-ESI: 둘 모두에 대해 231 (M+1).
반응식 112:
Figure pct02453
중간체 219
Figure pct02454
2-메틸-3-(트리플루오로메틸)-6,7-디하이드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-아민
단계 1: 2-메틸-6,7-디하이드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-아민
톨루엔(50 mL) 중 아세톤(34.8 g, 6.0 mol)의 교반 용액에 실온에서 2-아미노시클로펜트-1-엔-1-카보니트릴(10.8 g, 100 mmol) 및 ZnCl2(1.5 g, 110 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 질소하에 100°C에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 농축시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH(10:1)로 실리카겔로부터 용출시켰다. 이로써 2.2 g(14.9%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 149 (M+1).
단계 2: 3-브로모-2-메틸-6,7-디하이드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-아민
MeCN(30 mL) 중 2-메틸-6,7-디하이드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-아민(2.2 g, 14.8 mmol)의 교반 용액에 NBS(3.17 g, 18 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 Na2SO3(수성, 5.0 mL)로 ??칭시킨 후, 물(50 mL)로 희석하고, DCM(3x100 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/PE(1:1)로 실리카겔로부터 용출시켰다. 이로써 1.3 g(39%)의 표제 화합물을 진갈색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 227/229 (M+1).
단계 3: 2-메틸-3-(트리플루오로메틸)-6,7-디하이드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-아민
질소하에 밀봉 튜브의 DMF(2.0 mL)/NMP(2.0 mL) 중 3-브로모-2-메틸-6,7-디하이드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-아민(100 mg, 0.44 mmol)의 교반 용액에 트리메틸-(트리플루오로- 메틸)실란(170 mg, 1.3 mmol), CuI(168 mg, 0.88 mmol) 및 KF(51.2 mg, 0.88 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 80℃에서 밤새 교반하였다. 잔류물을 EtOAc/PE(1:1)로 실리카겔 컬럼으로부터 용출시키고, 분취용 TLC로 추가로 정제하였다. 이로써 3.0 mg(3.0%)의 표제 화합물을 미색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 217 (M+1).
반응식 113:
Figure pct02455
중간체 220
Figure pct02456
8-아미노-1,5,6,7-테트라하이드로디시클로펜타[b,e]피리딘-3(2H)-온
단계 1: 2,2,2-트리클로로에틸 (3-하이드록시-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로디시클로펜타[b,e]피리딘-8-일)카바메이트
실온에서 1,4-디옥산 중 HCl(4 M, 40 mL)의 교반 용액에 2,2,2-트리클로로에틸(3-((tert-부틸- 디메틸실릴)옥시)-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로디시클로펜타[b,e]피리딘-8-일)카바메이트(4.3 g, 9.0 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/PE(1:2)로 실리카겔로부터 용출시켰다. 이로써 2.45 g(75%)의 표제 화합물을 미색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 365/367/369 (M+1).
단계 2: 2,2,2-트리클로로에틸 (3-옥소-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로디시클로펜타[b,e]피리딘-8-일)카바메이트
DCM(25 mL) 중 2,2,2-트리클로로에틸 (3-하이드록시-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로디시클로펜타[b,e]피리딘-8-일) 카바메이트(643 mg, 1.76 mmol)의 교반 용액에 실온에서 MnO2(764 mg, 8.79 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 고체를 여과 제거하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 이로써 630 mg(미정제)의 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 363/365/367 (M+1).
반응식 114:
Figure pct02457
중간체 221
Figure pct02458
3-메틸-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-6,7-디하이드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-아민
단계 1: 3-메틸-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-6,7-디하이드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-아민
질소하에 40 mL의 밀봉 튜브의 디옥산(15 mL) 중 3-브로모-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-6,7-디하이드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-아민(500 mg, 1.69 mmol)의 교반 용액에 2,4,6-트리메틸-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리보리난(1.06 g, 8.47 mmol), K2CO3(706 mg, 5.08 mmol) 및 Pd(dtbpf)Cl2(221 mg, 0.034 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 85℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 H2O(15 mL)로 ??칭시켰다. 혼합물을 3x30 mL의 EtOAc로 추출하고 유기층을 합하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/PE(2/1)로 실리카겔로부터 용출시켰다. 이로써 200 mg(51%)의 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다.MS-ESI: 231 (M+1).
반응식 115:
Figure pct02459
중간체 222
Figure pct02460
2,2,2-트리클로로에틸 (2-(트리플루오로메틸)-6,7-디하이드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)카바메이트
단계 1: 2,2,2-트리클로로에틸 (2-(트리플루오로메틸)-6,7-디하이드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)카바메이트
질소하에 100 mL의 둥근 바닥 플라스크의 THF(30 mL) 중 2-(트리플루오로메틸)-6,7-디하이드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-아민(500 mg, 2.48 mmol)의 교반 용액에 실온에서 DIEA(639 mg, 4.96 mmol)를 첨가한 후, 실온에서 2,2,2-트리클로로에틸 클로로포르메이트(1.05 g, 4.96 mmol)를 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 용액을 H2O(10 mL)로 ??칭하였다. 혼합물을 3x50 mL의 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/PE(1:1)로 실리카겔로부터 용출시켰다. 이로써 633 mg(68%)의 표제 화합물을 갈황색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 376/378/380 (M+1).
[표 48]
적절한 출발 물질로부터 반응식 115에 나타낸 화합물 354를 중간체 222로 전환시키는 유사한 절차를 이용해 하기 표의 중간체를 제조하였다.
Figure pct02461
Figure pct02462
설폰이미드아미드 및 아미노 피리딘 중간체의 반응식: 반응식 116 내지 122는 설폰이미드아미드 및 아미노 피리딘 중간체의 제조를 예시한다.
반응식 116:
Figure pct02463
중간체 233
Figure pct02464
N'-(tert-부틸디메틸실릴)-2-(2,2,3,3,8,8,9,9-옥타메틸-4,7-디옥사-3,8-디시라데칸-5-일)티아졸-5-설폰이미드아미드
단계 1: 2-((Tert-부틸디메틸실릴)옥시)-1-(티아졸-2-일)에탄-1-올
질소하에 THF(120 mL) 중 2-브로모티아졸(10.0 g, 61.3 mmol)의 교반 용액에 -78℃에서 n-BuLi(헥산 중 2.5 M, 36.8 mL, 92.0 mmol)을 적가하였다. 생성된 용액을 20분 동안 -78℃에서 교반한 후, 상기 용액에 -78℃에서 THF(10 mL) 중 2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)아세트알데히드(16.0 g, 92.0 mmol)를 적가하였다. 생성된 용액을 -50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 물(50 mL)로 ??칭시켰다. 생성된 혼합물을 진공 농축시켜 THF를 제거하였다. 수성상을 EtOAc(3x100 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/PE(1:9)로 실리카겔 컬럼으로부터 용출시켰다. 이로써 8.1 g(51.0%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다. MS-ESI: 260 (M+1).
단계 2: 2-(2,2,3,3,8,8,9,9-옥타메틸-4,7-디옥사-3,8-디시라데칸-5-일)티아졸
질소하에 THF(150 mL) 중 2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-1-(티아졸-2-일)에탄-1-올(8.0 g, 30.9 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 NaH(60 wt%, 3.09 g, 77.3 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 그 후, 상기 용액에 0℃에서 THF(15 mL) 중 TBSCl(18.6 g, 124 mmol)을 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 물(100 mL)로 ??칭시키고, 생성된 혼합물을 진공 농축시켜 THF를 제거하였다. 수성상을 EtOAc(3x100 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/PE(4:96)로 실리카겔 컬럼으로부터 용출시켰다. 이로써 8 g(69.3%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다. MS-ESI: 374 (M+1).
단계 3 내지 6에서 반응식 98에 나타낸 화합물 485를 중간체 203으로 전환시키는 유사한 절차를 이용해 화합물 561로부터 중간체 233을 수득하였다. MS-ESI: 566 (M+1).
반응식 117:
Figure pct02465
중간체 234
Figure pct02466
5-(N'-(tert-부틸디메틸실릴)설파미드이미도일)-N,N-디메틸티아졸-2-카복사미드
단계 1: 티아졸-2-카보닐 클로라이드
0℃에서 DCM(100 mL) 중 티아졸-2-카르복실산(2.0 g, 15.5 mmol)의 교반 용액에 DMF(0.095 mL, 1.24 mmol)에 이어, 옥살릴 클로라이드(5.91 g, 46.5 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 농축시켰다. 이로써 2.4 g(미정제)의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 2: N,N-디메틸티아졸-2-카복사미드
0℃에서 디메틸아민(THF 중 2 M, 38.8 mL, 77.5 mmol)의 교반 용액에 THF(60 mL) 중 티아졸-2-카보닐 클로라이드(2.30 g, 마지막 단계로부터 미정제)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 물(100 mL)로 ??칭시키고, EtOAc(3 x 100 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 이로써 2.18 g(2단계에 걸쳐 90%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다. MS-ESI: 157 (M+1).
단계 3 내지 6에서 반응식 98에 나타낸 화합물 485를 중간체 203으로 전환시키는 유사한 절차를 이용해 화합물 567로부터 중간체 234를 수득하였다. MS-ESI: 349 (M+1).
반응식 118:
Figure pct02467
중간체 235
Figure pct02468
Tert-부틸 (아미노(1-에틸-4-플루오로-1H-피라졸-5-일)(옥소)-l6-설파닐리덴)카바메이트
단계 1: 1-에틸-4-플루오로-1H-피라졸
질소하에 DMF(15 mL) 중 4-플루오로-1H-피라졸(1.72 g, 20.0 mmol)의 교반 용액에 실온에서 Cs2CO3(13.0 g, 40.0 mmol) 및 요오드화에틸(9.36 g, 60.0 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 물(20 mL)로 ??칭하고, 에테르(2 x 50 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 이로써 2.0 g(87.7%)의 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하였다. MS-ESI: 115 (M+1).
단계 2: 1-에틸-4-플루오로-1H-피라졸-5-설핀아미드
질소하에 THF(50 mL) 중 1-에틸-4-플루오로-1H-피라졸(1.5 g, 13.2 mmol)의 교반 용액에 -78℃에서 n-BuLi(헥산 중 2.5 M, 7.92 mL, 19.8 mmol)을 교반하에 적가하였다. 생성된 용액을 -78℃에서 1.5시간 동안 교반한 후, 상기 용액에 -78℃에서 THF(15 mL) 중 (2S,3aS,8aR)-3-토실-3,3a,8,8a-테트라하이드로인데노[1,2-d][1,2,3]옥사티아졸 2-옥사이드(4.82 g, 13.8 mmol)를 적가하였다. 생성된 용액을 -78℃에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 -78℃에서 KHMDS(THF 중 1 M, 26.3 mL, 26.3 mmol)를 적가하였다. 생성된 용액을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용액을 서서히 실온까지 가온하고, 실온에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 MeOH(50 mL)로 ??칭시키고, 진공 농축시켰다. 잔류물을 물(100 mL)로 희석하였으며, EtOAc(2 x 100 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔류물을 PE/EtOAc(1:1)로 실리카겔 컬럼으로부터 용출시켰다. 이로써 790 mg(ee 값 = 0)(33.8%)의 표제 화합물을 주황색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 178 (M+1). 화합물 572의 위치화학을 NOESY로 확인하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.59 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.91 (s, 2H), 4.35-4.16 (m, 2H), 1.33 (t, J = 7.2, Hz, 3H). NOESY: 6.91의 NH2(s, 2H)는 4.35-4.16의 N-Et의 CH2(m, 2H) 및 1.33의 CH3(t, J = 7.2, Hz, 3H)와 상관관계가 있다.
단계 3: Tert-부틸 ((1-에틸-4-플루오로-1H-피라졸-5-일)설피닐)카바메이트
질소하에 THF(25 mL) 중 1-에틸-4-플루오로-1H-피라졸-5-설핀아미드(696 mg, 3.93 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 t-BuOLi(THF 중 1 M, 7.86 mL, 7.86 mmol)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 0℃에서 THF(10 mL) 중 디-tert-부틸 디카보네이트(3.42 g, 15.7 mmol)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반한 후, MeOH(10 mL)로 ??칭시키고, 진공 농축시켰다. 혼합물을 물(30 mL)로 희석하였으며, EtOAc(2 x 30 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔류물을 PE/EtOAc(5:1)로 실리카겔 컬럼으로부터 용출시켰다. 이로써 717 mg(65.8%)의 표제 화합물을 연황색 오일로서 수득하였다. MS-ESI: 278 (M+1).
단계 4: Tert-부틸 (아미노(1-에틸-4-플루오로-1H-피라졸-5-일)(옥소)-l6-설파닐리덴)카바메이트
ACN(25 mL) 중 tert-부틸 ((1-에틸-4-플루오로-1H-피라졸-5-일)설피닐)카바메이트(717 mg, 2.59 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 10분 동안 NH3(g) 버블을 도입하였다. 이어서, 0℃에서 상기 용액에 NCS(3.45 g, 25.9 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 생성된 용액을 35℃의 오일조에서 3시간 동안 교반하였다. 잔류물을 물(100 mL)로 ??칭시키고, EtOAc(3 x 150 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔류물을 PE/EtOAc(3:2)로 실리카겔 컬럼으로부터 용출시켰다. 생성물을 다음 조건에서 분취용 HPLC로 추가로 정제하였다. 컬럼 XSelect CSH Prep C18 OBD, 19*250 mm, 5 um 이동상 A: 물 (0.1%FA), 이동상 B: ACN; 유량: 25 mL/분, 구배: 7분에 걸쳐 30% B에서 53% B; 254/210 nm. 이로써 163 mg(21.6%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 293 (M+1).
반응식 119:
Figure pct02469
중간체 236
Figure pct02470
3,5-디메틸-2,6-비스(트리플루오로메틸)피리딘-4-아민
단계 1: 1,1,1,7,7,7-헥사플루오로헵탄-2,4,6-트리온
질소하에 DME(100 mL) 중 LiH(1.51 g, 189 mmol)의 교반 혼합물에 0℃에서 에틸 2,2,2-트리플루오로아세테이트(26.9 g, 189 mmol) 및 아세톤(5.0 g, 86.2 mmol)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 질소하에 80°C에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 50 mL의 DME 용매를 진공 증발시켰다. 잔류물을 0℃에서 H2SO4(물 중 15 wt%, 50 mL)로 적하하여 ??칭시켰다. 수성층을 DCM(3x50 mL)으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔류물을 톨루엔(50 mL)에 용해시키고, Dean-Stark 트랩으로 4시간 동안 가열 환류시켰다. 모든 물을 분리한 후, 생성된 혼합물을 냉각시키고, 진공 증발시켜 표제 화합물(26 g, 미정제)을 적색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 249 (M-1)
단계 2: 2,6-비스(트리플루오로메틸)피리딘-4-아민
EtOH(300 mL) 중 1,1,1,7,7,7-헥사플루오로헵탄-2,4,6-트리온(14.7 g, 마지막 단계로부터 미정제)의 교반 혼합물에 실온에서 NH4OAc(36.3 g, 471 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소하에 16시간 동안 교반하에 가열 환류시켰다. 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 반응물을 물(50 mL)로 ??칭시키고, 진공 농축시켜 EtOH를 제거하였다. 수성층을 EtOAc(3x30 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔류물을 PE/EtOAc(10:1)로 실리카겔 컬럼으로부터 용출시켜 표제 화합물(9.63 g, 2단계에 걸쳐 85.9%)을 황색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 229 (M-1)
단계 3: 3,5-디브로모-2,6-비스(트리플루오로메틸)피리딘-4-아민
질소하에 ACN(150 mL) 중 2,6-비스(트리플루오로메틸)피리딘-4-아민(4.80 g, 20.9 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 NBS(18.7 g, 105 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 Na2S2O3(50 mL)로 ??칭시켰다. 수성층을 EtOAc(3x50 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔류물을 PE/EtOAc(20:1)로 실리카겔 컬럼으로부터 용출시켜 표제 화합물(5.69 g, 70.2%)을 황색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 385/387/389 (M-1).
단계 4: 3,5-디메틸-2,6-비스(트리플루오로메틸)피리딘-4-아민
질소하에 밀봉 튜브의 디옥산(125 mL) 및 H2O(12.5 mL) 중 3,5-디브로모-2,6-비스(트리플루오로메틸)피리딘-4-아민(5.50 g, 14.2 mmol)의 교반 혼합물에 실온에서 2,4,6-트리메틸-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리보리난(THF 중 50 wt%, 17.9 g, 71.0 mmol), Pd(dppf)Cl2(1.04 g, 1.42 mmol) 및 Cs2CO3(13.9 g, 42.6 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 수성 NaCl(100 mL)로 희석하고, EtOAc(3x100 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔류물을 PE/EtOAc(10:1)로 실리카겔 컬럼으로부터 용출시켜 표제 화합물(3.35 g, 91.3%)을 연황색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 259 (M+1).
반응식 120:
Figure pct02471
중간체 237
Figure pct02472
N'-(tert-부틸디메틸실릴)-4-플루오로-1-페닐-1H-피라졸-3-설폰이미드아미드
단계 1: N,N-디벤질-4-플루오로-1-페닐-1H-피라졸-3-설폰아미드
DMF(120 mL) 중 N,N-디벤질-4-플루오로-1H-피라졸-3-설폰아미드(4.0 g, 11.6 mmol)의 교반 용액에 실온에서 페닐보론산(4.24 g, 34.8 mmol), 피리딘(2.75 g, 34.7 mmol) 및 Cu2O(1.66 g, 44.6 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 공기하에 70°C에서 16시간 동안 교반하였다. 고체를 여과 제거하였다. 생성된 용액을 250 mL의 물로 희석하고, 4x150 mL의 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/PE(1:15)로 실리카겔로부터 용출시켰다. 이로써 3.31(67.8%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS-ESI: 422 (M+1).
단계 2 내지 5에서 반응식 93에 나타낸 화합물 458A를 중간체 197로 전환시키는 유사한 절차를 이용해 화합물 578로부터 중간체 237을 수득하였다. MS-ESI: 355 (M+1).
반응식 121:
Figure pct02473
중간체 238
Figure pct02474
3-(4-플루오로페닐)-2-(트리플루오로메틸)-6,7-디하이드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-아민
단계 1: 3-(4-플루오로페닐)-2-(트리플루오로메틸)-6,7-디하이드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-아민
질소하에 디옥산(10 mL) 및 H2O(1.0 mL) 중 3-브로모-2-(트리플루오로메틸)-6,7-디하이드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-아민(500 mg, 1.78 mmol)의 교반 용액에 실온에서 (4-플루오로페닐)보론산(498 mg, 3.56 mmol), K3PO4(1132 mg, 5.34 mmol) 및 Pd(dtbpf)Cl2(116 mg, 0.178 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 10 mL의 물로 희석하고, 3x10 mL의 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/PE(1:2)로 실리카겔 컬럼으로부터 용출시켰다. 이로써 230 mg(43.5%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 297 (M+1)
[표 60]
적절한 시약으로부터 반응식 121에 나타낸 화합물 355를 중간체 238로 전환시키는 유사한 절차를 이용해 하기 표의 중간체를 제조하였다.
Figure pct02475
반응식 122:
Figure pct02476
중간체 243
Figure pct02477
3-페닐-6,7-디하이드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-아민
질소하에 DCE(400 mL) 중 2-아미노시클로펜트-1-엔-1-카보니트릴(20 g, 185 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 2-페닐아세트알데히드(44.4 g, 370 mmol) 및 BF3 .Et2O(47 wt%, 25 g, 370 mmol)를 적가하였다. 생성된 용액을 110℃에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 농축시켰다. 생성된 잔류물을 500 mL의 물로 희석한 후, 3x500 mL의 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/PE(1:3)로 실리카겔로부터 용출시켰다. 이로써 250 mg(0.64%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 211 (M+1).
[표 61]
반응식 93에 나타낸 화합물 451을 중간체 197로 전환시키는 유사한 절차를 이용해 하기 표의 중간체를 제조하였다.
Figure pct02478
[표 62]
중간체 45 및 (S)-(+)-만델산으로부터 반응식 82에 나타낸 중간체 45를 중간체 161로 전환시키는 유사한 절차를 이용해 하기 표의 중간체를 제조하였다.
Figure pct02479
[표 63]
적절한 출발 물질로부터 반응식 115에 나타낸 화합물 354를 중간체 222로 전환시키는 유사한 절차를 이용해 하기 표의 중간체를 제조하였다.
Figure pct02480
Figure pct02481
반응식 123:
Figure pct02482
중간체 253
Figure pct02483
N'-(tert-부틸디메틸실릴)-3-플루오로-4-(2-하이드록시프로판-2-일)티오펜-2-설폰이미드아미드
단계 1: N-(tert-부틸)-5-클로로티오펜-2-설폰아미드
질소하에 DCM(180 mL) 중 tBuNH2(20.2 g, 276 mmol)의 교반 용액에 TEA(42.0 g, 415 mmol)를 첨가한 후, 0℃에서 DCM(20 mL) 중 5-클로로티오펜-2-설포닐 클로라이드(10.0 g, 46.3 mmol)를 적가하였다. 생성된 용액을 35℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 물/얼음(200 mL)으로 ??칭시키고, DCM(2x200 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/PE(1:10)로 실리카겔 컬럼으로부터 용출시켰다. 이로써 11.0 g(93.9%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 252/254 (M-1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.90 (s, 1H), 7.46 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 1.17 (s, 9H).
단계 2: N-(tert-부틸)-5-클로로-3-플루오로티오펜-2-설폰아미드
질소하에 THF(200 mL) 중 N-(tert-부틸)-5-클로로티오펜-2-설폰아미드(11.0 g, 43.5 mmol)의 교반 용액에 -78℃에서 n-BuLi(헥산 중 2.5 M, 52.4 mL, 131 mmol)을 적가하였다. 생성된 용액을 1시간 동안 -78℃에서 교반하였다. 상기 용액에 -78℃에서 THF(100 mL) 중 NFSI(41.6 g, 131 mmol)를 적가하였다. 생성된 용액을 실온으로 서서히 가온하고, 1시간 더 실온에서 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 물/얼음(250 mL)으로 ??칭시키고, EtOAc(3x300 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/PE(1:20)로 실리카겔 컬럼으로부터 용출시켰다. 이로써 6.2 g(43.3%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 270/272 (M-1).
단계 3: N-(tert-부틸)-5-클로로-3-플루오로-4-(2-하이드록시프로판-2-일)티오펜-2-설폰아미드
질소하에 THF(200 mL) 중 N-(tert-부틸)-5-클로로-3-플루오로티오펜-2-설폰아미드(6.2 g, 22.8 mmol)의 교반 용액에 -78℃에서 n-BuLi(헥산 중 2.5 M, 91.2 mL, 228 mmol)을 적가하였다. 생성된 용액을 -78℃에서 50분 동안 교반하였다. 이것에 -78℃에서 교반하에 아세톤(53.0 g, 913 mmol)을 적가하였다. 생성된 용액을 -60℃에서 추가 1.5시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응물을 물/얼음(200 mL)으로 ??칭시키고, EtOAc(2x300 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/PE(1:5)로 실리카겔 컬럼으로부터 용출시켰다. 이로써 4.4 g(65.4%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다. MS-ESI: 328/330 (M-1).
단계 4: N-(tert-부틸)-3-플루오로-4-(2-하이드록시프로판-2-일)티오펜-2-설폰아미드
질소하에 MeOH(80 mL) 중 N-(tert-부틸)-5-클로로-3-플루오로-4-(2-하이드록시프로판-2-일)티오펜-2-설폰아미드(4.3 g, 13.1 mmol)의 교반 용액에 실온에서 Pd/C(10 wt%, 470 mg)를 조금씩 첨가하였다. 플라스크를 배기시키고 수소로 3회 다시 채웠다. 생성된 혼합물을 풍선을 이용하여 수소하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 고체를 여과 제거하고, 여액을 진공 농축시켰다. 이로써 3.88 g(미정제)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 294 (M-1).
단계 5: 3-플루오로-4-(2-하이드록시프로판-2-일)티오펜-2-설폰아미드
질소하에 DCM(78 mL) 중 N-(tert-부틸)-3-플루오로-4-(2-하이드록시프로판-2-일)티오펜-2-설폰아미드(3.88 g, 13.1 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 BCl3(DCM 중 1 M, 39 mL, 39 mmol)를 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응물을 물/얼음(80 mL)으로 ??칭시키고, EtOAc(2x100 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/PE(2:3)로 실리카겔 컬럼으로부터 용출시켰다. 이로써 1.9 g(2단계에 걸쳐 60.7%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다. MS-ESI: 238 (M-1).
단계 6: N-(tert-부틸디메틸실릴)-3-플루오로-4-(2-하이드록시프로판-2-일)티오펜-2-설폰아미드
질소하에 THF(40 mL) 중 3-플루오로-4-(2-하이드록시프로판-2-일)티오펜-2-설폰아미드(1.89 g, 7.91 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 NaH(60 wt%, 630 mg, 15.9 mmol)를 조금씩 첨가한 후, 0℃에서 교반하에 THF(5 mL) 중 TBSCl(2.39 g, 15.9 mmol)를 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 물/얼음(50 mL)으로 반응물을 ??칭시켰다. 생성된 용액을 EtOAc(2x50 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 생성된 혼합물을 진공 농축시켰다. 잔류물을 에틸 EtOAc/PE(1:3)로 실리카겔 컬럼으로부터 용출시켰다. 이로써 2.1 g(75.2%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.MS-ESI: 352 (M-1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.13 (s, 1H), 7.56 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.38 (s, 1H), 1.43 (s, 6H), 0.89 (s, 9H), 0.16 (s, 6H).
단계 7: N'-(tert-부틸디메틸실릴)-3-플루오로-4-(2-하이드록시프로판-2-일)티오펜-2-설폰이미드아미드
질소하에 CHCl3(15 mL) 중 PPh3Cl2(1.41 g, 4.24 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 DIEA(1.83 g, 14.1 mmol)를 적가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 15분 동안 교반하였다. 상기 용액에 0℃에서 CHCl3(10 mL) 중 N-(tert-부틸디메틸실릴)-2-(디플루오로메틸)티아졸-5-설폰아미드(1.0 g, 2.83 mmol)를 적가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. NH3(g)을 0℃에서 10분 동안 반응 용액에 버블링하였다. 그 후, 용액을 실온에서 추가로 30분 동안 교반하였다. 고체를 여과 제거하고, 여액을 물(20 mL)로 희석하였다. 생성된 용액을 DCM(3x20 mL)로 추출하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/PE(1:1)로 실리카겔 컬럼으로부터 용출시켰다. 이로써 800 mg(80.1%)의 표제 화합물을 미색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 351 (M-1).
반응식 124:
Figure pct02484
중간체 254
Figure pct02485
N'-(tert-부틸디메틸실릴)-2-(디플루오로메틸)티아졸-5-설폰이미드아미드
단계 1: 2-(디플루오로메틸)티아졸
질소 분위기하에 DCM(150 mL) 중 티아졸-2-카발데히드(10 g, 88.5 mmol)의 교반 용액에 -78℃에서 DAST(28.6 g, 178 mmol)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 0℃에서 100 mL의 물/얼음으로 ??칭시켰다. 혼합물을 포화 NaHCO3(수성)로 pH=8로 중성화시켰다. 생성된 혼합물을 DCM(2x100 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 5℃ 미만에서 진공 농축시켰다. 이로써, 표제 화합물(5.8 g, 48.5%)을 황색 오일로서 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.94 (dt, J = 3.0, 1.4 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 6.91 (t, J = 54.8 Hz, 1H).
단계 2: 리튬 2-(디플루오로메틸)티아졸-5-설피네이트
질소하에 THF(50 mL) 중 2-(디플루오로메틸)티아졸(5.8 g, 43.0 mmol)의 교반 용액에 -78℃에서 n-BuLi(헥산 중 2.5 M, 21.0 mL, 52.5 mmol)을 적가하였다. 생성된 용액을 -78℃에서 20분 동안 교반하였다. 상기 용액에 -78℃에서 5분 동안 SO2 버블을 도입하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 진공 농축시켰다. 이로써 16.5 g(미정제)의 표제 화합물을 진황색 고체로서 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. MS-ESI: 198 (M-1).
단계 3: 2-(디플루오로메틸)티아졸-5-설폰아미드
ACN(50 mL) 중 리튬 2-(디플루오로메틸)티아졸-5-설피네이트(16.5 g, 마지막 단계로부터 미정제)의 교반 용액에 0℃에서 NCS(17.1 g, 128 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 0℃에서 10분 동안 상기 용액에 NH3 버블을 도입하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/PE(1:1)로 실리카겔 컬럼으로부터 용출시켰다. 이로써 2.87 g(2단계에 걸쳐 15.2%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 213 (M-1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.33 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 6.87 (t, J = 54.3 Hz, 1H), 5.55 (s, 2H).
단계 4: N-(tert-부틸디메틸실릴)-2-(디플루오로메틸)티아졸-5-설폰아미드
질소하에 THF(50 mL) 중 2-(디플루오로메틸)티아졸-5-설폰아미드(2.87 g, 13.4 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 NaH(60 wt%, 2.05 g, 51.2 mmol)를 조금씩 첨가한 후, 0℃에서 교반하에 THF(5 mL) 중 TBSCl(4.59 g, 30.6 mmol)를 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 50 mL의 물/얼음으로 ??칭시켰다. 생성된 용액을 EtOAc(2x50 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 생성된 혼합물을 진공 농축시켰다. 잔류물을 에틸 EtOAc/PE(1:4)로 실리카겔 컬럼으로부터 용출시켰다. 이로써 2.48 g(56.4%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 327 (M-1).
단계 5: N'-(tert-부틸디메틸실릴)-2-(디플루오로메틸)티아졸-5-설폰이미드아미드
질소하에 CHCl3(30 mL) 중 PPh3Cl2(2.43 g, 7.31 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 DIEA(2.40 g, 18.6 mmol)를 적가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 15분 동안 교반하였다. 상기 용액에 0℃에서 CHCl3(5 mL) 중 N-(tert-부틸디메틸실릴)-2-(디플루오로메틸)티아졸-5-설폰아미드(1.20 g, 3.66 mmol)를 적가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. NH3(g)을 0℃에서 15분 동안 반응 용액에 버블링하였다. 그 후, 용액을 실온에서 추가로 2시간 동안 교반하였다. 고체를 여과 제거하고, 여액을 물(20 mL)로 희석하였다. 생성된 용액을 DCM(3x20 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/PE(1:1)로 실리카겔 컬럼으로부터 용출시켰다. 이로써 670 mg(56.0%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다. MS-ESI: 328 (M+1).
반응식 125:
Figure pct02486
중간체 255
Figure pct02487
N'-(tert-부틸디메틸실릴)-1-(1,1-디플루오로에틸)-4-플루오로-1H-피라졸-3-설폰이미드아미드
단계 1: 4-플루오로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸
질소하에 3,4-디하이드로-2H-피란(9.77 g, 116 mmol) 중 4-플루오로-1H-피라졸(5.00 g, 58.1 mmol)의 교반 용액에 촉매량의 TFA(260 mg, 2.32 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 0℃에서 200 mg의 NaH(60 wt%)로 반응물을 ??칭시켰다. 생성된 용액을 물(100 mL)로 희석하였다. 생성된 용액을 EtOAc(3x100 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 고체를 여과 제거하였다. 생성된 혼합물을 진공 농축시켰다. 이로써 12.0 g(미정제)의 표제 화합물을 연갈색 오일로서 수득하였다. MS-ESI: 171 (M+1).
단계 2: 리튬 4-플루오로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-설피네이트
THF(250 mL) 중 4-플루오로-1-(옥산-2-일)피라졸(12.0 g, 마지막 단계로부터 미정제)의 교반 용액에 -78℃에서 n-BuLi(헥산 중 2.5 M, 20.0 mL, 50 mmol)을 적가하였다. 생성된 용액을 -78℃에서 40분 동안 교반하였다. 상기 용액에 -78℃에서 5분 동안 SO2(g) 버블을 도입하였다. 그 후, 온도를 실온으로 가온시켰다. 생성된 용액을 실온에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 농축시켰다. 이로써 28.0 g(미정제)의 표제 화합물을 연황색 반고체로서 수득하였다. MS-ESI: 233 (M-1).
단계 3: N-(tert-부틸)-4-플루오로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-설폰아미드
ACN(200 mL) 중 리튬 4-플루오로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-설피네이트(28.0 g, 마지막 단계로부터 미정제)의 용액에 0℃에서 ACN(50 mL) 중 NCS(19.9 g, 149 mmol)를 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 0℃에서 교반하에 tBuNH2(49.8 g, 683 mmol)를 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 추가 30분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 농축시키고, 200 mL의 물로 희석하였다. 생성된 용액을 3x150 mL의 EtOAc로 추출하고 유기층을 합하였다. 증발 후 잔류물을 EtOAc/PE(1:4)를 이용한 분취용 TLC로 정제하였다. 이로써 13.3 g(3단계에 걸쳐 75.0%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 304 (M-1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 5.90 (dd, J = 8.6, 2.9 Hz, 1H), 5.17 (s, 1H), 3.98-3.86 (m, 1H), 3.80-3.68 (m, 1H), 2.48-2.32 (m, 1H), 2.21-2.02 (m, 2H), 1.85-1.55 (m, 3H), 1.31 (s, 9H).
단계 4: N-(tert-부틸)-4-플루오로-1H-피라졸-5-설폰아미드
MeOH(220 mL) 중 N-(tert-부틸)-4-플루오로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-설폰아미드(13.3 g, 43.6 mmol)의 용액에 0℃에서 HCl(농축, 20 mL)을 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 농축시켰다. 이로써 9.7 g(미정제)의 표제 화합물을 황록색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 222 (M+1).
단계 5: 1-(2-브로모-1,1-디플루오로에틸)-N-(tert-부틸)-4-플루오로-1H-피라졸-3-설폰아미드
THF(200 mL) 중 N-(tert-부틸)-4-플루오로-1H-피라졸-5-설폰아미드(9.70 g, 43.8 mmol)의 용액에 -20℃에서 DBU(33.4 g, 219 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 -20℃에서 5분 동안 교반하였다. 그 후, -20℃에서 10분 동안 이 반응 혼합물에 2-브로모-1,1-디플루오로에텐을 버블링하였다. 생성된 용액을 -20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시키고, 150 mL의 물로 희석하였다. 생성된 용액을 EtOAc(3x100 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 잔류물을 EtOAc/PE(1:2)를 이용한 분취용 TLC로 정제하였다. 이로써 8.5 g(2단계에 걸쳐 53.7%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 364/366 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.80 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 4.58 (t, J = 12.1 Hz, 2H), 1.19 (s, 9H). NOESY: 8.80의 Ar-H(d, J = 4.5 Hz, 1H)는 4.58의 CH2(t, J = 12.1 Hz, 2H)와 상관관계가 있다.
또한, 이로써 2.0 g(13.4%)의 부산물 (E)-1-(2-브로모-1-플루오로비닐)-N-(tert-부틸)-4-플루오로- 1H-피라졸-3-설폰아미드(599BP")를 황색 고체로서 수득하였는데, 이는 599" 후에 용출되었다. MS-ESI: 344/346 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.79 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 5.00 (br s, 1H), 1.36 (s, 9H).
단계 6: N-(tert-부틸)-1-(1,1-디플루오로에틸)-4-플루오로-1H-피라졸-3-설폰아미드
질소하에 스테인리스 스틸 압력 반응조의 EtOH(250 mL) 중 1-(2-브로모-1,1-디플루오로에틸)-N-tert-부틸-4-플루오로피라졸-3-설폰아미드(8.0 g, 22.0 mmol)의 교반 용액에 Pd/C(10 wt%, 3.50 g) 및 AcOH(0.5 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 수소(10 atm)하에 16시간 동안 교반하고, 셀라이트 패드로 여과하고, 진공 농축시켰다. 잔류물을 분취용 TLC(EA/PE 1:1)로 정제하여 표제 화합물(79.7%)을 연황색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 286 (M+1).
단계 7: 1-(1,1-디플루오로에틸)-4-플루오로-1H-피라졸-3-설폰아미드
0℃에서 N-tert-부틸-1-(1,1-디플루오로에틸)-4-플루오로피라졸-3-설폰아미드(5.0 g, 17.5 mmol)에 HCl(농축, 50 mL)을 교반하에 조금씩 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/PE(1:1)로 실리카겔 컬럼으로부터 용출시켰다. 이로써 3.90 g(97.3%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 230 (M+1).
단계 8 내지 9에서 반응식 123에 나타낸 화합물 588''을 중간체 253으로 전환시키는 유사한 절차를 이용해 화합물 601''으로부터 중간체 255를 수득하였다. MS-ESI: 343 (M+1).
[표 63A]
적절한 시약으로부터 반응식 121에 나타낸 화합물 355''을 중간체 238로 전환시키는 유사한 절차를 이용해 하기 표의 중간체를 제조하였다.
Figure pct02488
반응식 126:
Figure pct02489
중간체 257
Figure pct02490
3-(3,4-디플루오로페닐)-4-이소시아나토-2-(트리플루오로메틸)-6,7-디하이드로-5H-시클로펜타[b]피리딘
질소하에 THF(4 mL) 중 3-(3,4-디플루오로페닐)-2-(트리플루오로메틸)-6,7-디하이드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-아민(200 mg, 0.637 mmol)의 용액에 0℃에서 TEA(129 mg, 1.28 mmol) 및 BTC(151 mg, 0.508 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이로써 갈색 용액 중의 표제 화합물을 수득하고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다.
반응식 127:
Figure pct02491
중간체 258
Figure pct02492
N'-(tert-부틸디메틸실릴)-2-(2,2,3,3,6,9,9,10,10-노나메틸-4,8-디옥사-3,9-디시라운데칸-6-일)티아졸-5-설폰이미드아미드
단계 1: 디에틸 2-(티아졸-2-일)말로네이트
질소하에 THF(20 mL) 중 에틸 2-(티아졸-2-일)아세테이트(2.0 g, 11.7 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 NaH(광유 중 60 wt% 분산액, 1.0 g, 25.0 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 디에틸 카보네이트(23.0 g, 195 mmol)를 상기 용액에 적가하였다. 생성된 용액을 65℃에서 8시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응물을 30 mL의 물로 ??칭시키고, 3x50 mL의 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 미정제 생성물을 EtOAc/PE(1/2)로 실리카겔로부터 용출시켰다. 이로써 2.44 g(85.8%)의 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 242 (M-1).
단계 2: 디에틸 2-메틸-2-(티아졸-2-일)말로네이트
THF(30 mL) 중 디에틸 2-(티아졸-2-일)말로네이트(2.0 g, 8.22 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 DBU(2.50 g, 16.4 mmol)를 첨가하였다. 이어서, MeI(4.67 g, 32.9 mmol)를 상기 용액에 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 그 다음, 반응물을 20 mL의 물/얼음으로 ??칭시킨 후, 3x50 mL의 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 미정제 생성물을 EtOAc/PE(1/2)를 이용한 분취용 TLC로 정제하였다. 이로써 1.3 g(61.5%)의 표제 화합물을 연황색 오일로서 수득하였다. MS-ESI: 258 (M+1).
단계 3: 2-메틸-2-(티아졸-2-일)프로판-1,3-디올
THF(30 mL) 중 디에틸 2-메틸-2-(티아졸-2-일)말로네이트(1.0 g, 3.89 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 5분에 걸쳐 DIBAL-H(헥산 중 1 M, 7.82 mL, 7.82 mmol)를 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 10 mL의 MeOH로 ??칭시켰다. 생성된 혼합물을 진공 농축시켰다. 미정제 생성물을 ACN/물(15/75)을 이용한 역상 컬럼으로 정제하였다. 이로써 290 mg(43.1%)의 표제 화합물을 연황색 오일로서 수득하였다. MS-ESI: 174 (M+1).
단계 4: 2-(2,2,3,3,6,9,9,10,10-노나메틸-4,8-디옥사-3,9-디시라운데칸-6-일)티아졸
질소하에 THF(10 mL) 중 2-메틸-2-(티아졸-2-일)프로판-1,3-디올(72.0 mg, 0.416 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 NaH(60 wt%, 66.6 mg, 1.66 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 상기 용액에 TBSCl(190 mg, 1.25 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 그 다음, 반응물을 10 mL의 물/얼음으로 ??칭시킨 후, 3x30 mL의 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 이로써 300 mg(미정제)의 표제 화합물을 연황색 미정제 오일로서 수득하였다. MS-ESI: 402 (M+1).
단계 5 내지 8에서 반응식 98에 나타낸 화합물 485''을 중간체 203으로 전환시키는 유사한 절차를 이용해 화합물 607''으로부터 중간체 258을 수득하였다. MS-ESI: 594 (M+1)
반응식 128:
Figure pct02493
중간체 259
Figure pct02494
N'-(tert-부틸디메틸실릴)-2-(1-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-메틸프로판-2-일)티아졸-5-설폰이미드아미드
단계 1: 에틸 2-메틸-2-(티아졸-2-일)프로파노에이트
질소하에 THF(30 mL) 중 에틸 2-(티아졸-2-일)아세테이트(2.50 g, 14.6 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 NaH(60 wt%, 1.75 g, 43.8 mmol)를 조금씩 첨가한 후, 0℃에서 요오드화메틸(20.7 g, 146 mmol)을 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 물/얼음(30 mL)으로 반응물을 ??칭시켰다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3x100 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(2x30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/PE(10:1)로 실리카겔 컬럼으로부터 용출시켰다. 이로써 1.4 g(48.2%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 200 (M+1).
단계 2: 2-메틸-2-(티아졸-2-일)프로판-1-올
THF(50 mL) 중 에틸 2-메틸-2-(티아졸-2-일)프로파노에이트(1.30 g, 6.53 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 NaBH4(1.44 g, 39.1 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 물/얼음(15 mL)으로 반응물을 ??칭시켰다. 생성된 용액을 3x50 mL의 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/PE(1:3)로 실리카겔 컬럼으로부터 용출시켰다. 이로써 600 mg(58.5%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 158 (M+1).
단계 3 내지 7에서 반응식 127에 나타낸 화합물 606''을 중간체 258로 전환시키는 유사한 절차를 이용해 화합물 613''으로부터 중간체 259를 수득하였다. MS-ESI: 464 (M+1).
반응식 129:
Figure pct02495
중간체 219
Figure pct02496
2-메틸-3-(트리플루오로메틸)-6,7-디하이드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-아민
단계 1: 3-요오도-2-메틸-6,7-디하이드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-아민
0℃에서 TFA(100 mL) 중 2-메틸-6,7-디하이드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-아민(2.50 g, 16.9 mmol)의 교반 용액에 NIS(7.61 g, 33.8 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 농축시킨 후, 250 mL의 물로 희석하였다. 생성된 용액을 2x300 mL의 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/PE(9:1)로 실리카겔 컬럼으로부터 용출시켰다. 이로써 1.70 g(36.7%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 275 (M+1)
단계 2: 2-메틸-3-(트리플루오로메틸)-6,7-디하이드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-아민
질소하에 밀봉 튜브의 DMF(10 mL) 중 3-요오도-2-메틸-6,7-디하이드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-아민(500 mg, 1.82 mmol)의 교반 용액에 (1,10-페난트롤린)(트리플루오로메틸)구리(I)(2.27 g, 7.28 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 고체를 여과 제거하였다. 여액을 다음 조건을 이용하여 분취용 HPLC로 정제하였다. 컬럼: XBridge Shield RP18 OBD 컬럼 30*150 mm 5 um; 이동상 A: 물(10 mM NH4HCO3 + 0.1% NH3 . H2O), 이동상 B: ACN; 유량: 60 mL/분, 구배: 10분에 걸쳐 21% B에서 35% B; 254 nm; Rt: 9.27분. 이로써 140 mg(35.5%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 217 (M+1)
반응식 130:
Figure pct02497
중간체 260
Figure pct02498
N'-(tert-부틸디메틸실릴)-1-시클로프로필-4-플루오로-1H-피라졸-3-설폰이미드아미드
단계 1: N-(tert-부틸)-1-시클로프로필-4-플루오로-1H-피라졸-3-설폰아미드
DMF(100 mL) 중 N-(tert-부틸)-4-플루오로-1H-피라졸-3-설폰아미드(3.0 g, 13.6 mmol)의 교반 용액에 실온에서 시클로프로필보론산(3.51 g, 40.8 mmol) 및 Cu2O(1.93 g, 13.6 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 상기 혼합물에 피리딘(3.22 g, 40.8 mmol)을 실온에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 공기하에 70°C에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 여과하고, 여과 케이크를 EtOAc(50 mL)로 세척하였다. 세척물 및 여과액을 물(100 mL)로 희석한 후, EtOAc(3x100 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/PE(1:6)로 실리카겔 컬럼으로부터 용출시켰다. 이로써 표제 화합물(1.4 g, 39.5%)을 황색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 262 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.14 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 3.86-3.76 (m, 1H), 1.15 (s, 9H), 1.09-0.96 (m, 4H). NOESY에서 8.14의 Ar-H(d, J = 4.7 Hz, 1H)는 1.09-0.96의 시클로프로필의 CH2(m, 4H) 및 3.86-3.76의 CH(m, 1H)와 상관관계가 있다.
단계 2: 1-시클로프로필-4-플루오로-1H-피라졸-3-설폰아미드
실온에서 HCl(30 mL, 농축)에 N-(tert-부틸)-1-시클로프로필-4-플루오로-1H-피라졸-3-설폰아미드(1.40 g, 5.36 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 진공 농축시켰다. 이로써 표제 화합물(1.1 g, 미정제)을 갈색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 206 (M+1).
단계 3 내지 4에서 반응식 123에 나타낸 화합물 588''을 중간체 253으로 전환시키는 유사한 절차를 이용해 화합물 619''으로부터 중간체 260을 수득하였다. MS-ESI: 319 (M+1).
반응식 131:
Figure pct02499
중간체 261
Figure pct02500
N'-(tert-부틸디메틸실릴)-2-(트리플루오로메틸)티아졸-5-설폰이미드아미드
단계 1: 리튬 2-(트리플루오로메틸)티아졸-5-설피네이트
질소하에 THF(10 mL) 중 2-(트리플루오로메틸)티아졸(500 mg, 3.27 mmol)의 교반 용액에 -78℃에서 n-BuLi(헥산 중 2.5 M, 3.3 mL, 8.17 mmol)을 적가하였다. 생성된 용액을 -78℃에서 20분 동안 교반하였다. 상기 용액에 -78℃에서 5분 동안 SO2(g) 버블을 도입하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 진공 농축시켰다. 이로써 1.5 g(미정제)의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. MS-ESI: 216 (M-1).
단계 2: 2-(트리플루오로메틸)티아졸-5-설폰아미드
ACN(10 mL) 중 리튬 2-(트리플루오로메틸)티아졸-5-설피네이트(1.5 g, 마지막 단계로부터 미정제)의 교반 용액에 0℃에서 NCS(4.38 g, 32.7 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 0℃에서 5분 동안 상기 용액에 NH3(g) 버블을 도입하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 농축시켰다. 혼합물을 EtOAc(200 mL)에 용해시킨 후, 물(2x50 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/PE(1:1)를 이용한 분취용 TLC로 정제하였다. 이로써 160 mg(2단계에 걸쳐 21.1%)의 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 231 (M-1).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.40 (s, 1H), 5.32 (s, 2H).
단계 3 내지 4에서 반응식 124에 나타낸 화합물 593''을 중간체 254로 전환시키는 유사한 절차를 이용해 화합물 623''으로부터 중간체 261을 수득하였다. MS-ESI: 346 (M+1).
반응식 132:
Figure pct02501
중간체 262
Figure pct02502
N'-(tert-부틸디메틸실릴)-4-플루오로-1-((R)-2-하이드록시프로필)-1H-피라졸-3-설폰이미드아미드
단계 1: (R)-N-(tert-부틸)-4-플루오로-1-(2-하이드록시프로필)-1H-피라졸-3-설폰아미드
질소하에 DMF(20 mL) 중 N-(tert-부틸)-4-플루오로-1H-피라졸-5-설폰아미드(1.0 g, 4.52 mmol)의 교반 용액에 K2CO3(1.87 g, 13.56 mmol) 및 (R)-2-메틸옥시란(524 mg, 9.04 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 25 mL의 물로 ??칭시키고, 3x30 mL의 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/PE(1:3)로 실리카겔 컬럼으로부터 용출시켰다. 이로써 820 mg(65.0%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 280 (M+1).
단계 2: (R)-4-플루오로-1-(2-하이드록시프로필)-1H-피라졸-3-설폰아미드
교반된 농축 HCl(10 mL)에 0℃에서 (R)-N-(tert-부틸)-4-플루오로-1-(2-하이드록시프로필)-1H- 피라졸-3-설폰아미드(820 mg, 2.94 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 진공 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc(100%)로 실리카겔 컬럼으로부터 용출시켰다. 이로써 600 mg(91.5%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다. MS-ESI: 224 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.98 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.68 (s, 2H), 5.03 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 4.09-3.90 (m, 3H), 1.07 (d, J = 5.8 Hz, 3H). NOESY에서 7.98의 Ar-H(d, J = 4.7 Hz, 1H)는 4.09-3.90의 CH2(m, 3H)와 상관관계가 있다.
단계 3 내지 4에서 반응식 123에 나타낸 화합물 588''을 중간체 253으로 전환시키는 유사한 절차를 이용해 화합물 626''으로부터 중간체 262를 수득하였다. MS-ESI: 337 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.87 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.86 (s, 2H), 5.00 (br s, 1H), 4.07-3.89 (m, 3H), 1.10-1.02 (m, 3H), 0.86 (s, 9H), 0.04 (s, 6H).
반응식 133:
Figure pct02503
중간체 263
Figure pct02504
N'-(tert-부틸디메틸실릴)-1-시클로프로필-1H-피라졸-3-설폰이미드아미드
단계 1: 1-시클로프로필-3-니트로-1H-피라졸
DCE(500 mL) 중 3-니트로-1H-피라졸(20.0 g, 177 mmol) 및 시클로프로필보론산(30.4 g, 353 mmol)의 교반 용액에 실온에서 2,2'-비피리딘(27.6 g, 177 mmol)을 적가하였다. 상기 용액에 실온에서 Na2CO3(18.8 g, 177 mmol) 및 Cu(OAc)2(32.1 g, 177 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 공기하에 70°C에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시킨 다음, 여과하였다. 여과 케이크를 EtOAc(100 mL)로 세척하였다. 여과액 및 세척물을 합하고, 진공 농축시켰다. 잔류물을 물(500 mL)로 희석하고 EtOAc(3x500 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 여과 후, 여액을 진공 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/PE(1:10)로 실리카겔 컬럼으로부터 용출시켰다. 이로써 표제 화합물(12.0 g, 44.3%)을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.13 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 3.96 (tt, J = 7.5, 3.9 Hz, 1H), 1.21-1.13 (m, 2H), 1.13-1.03 (m, 2H). NOESY에서 3.96의 시클로프로판의 CH(tt, J = 7.5, 3.9 Hz, 1H)는 8.13의 Ar-H(d, J = 2.5 Hz, 1H)와 상관관계가 있다.
단계 2: 1-시클로프로필-1H-피라졸-3-아민
질소하에 MeOH(50 mL) 중 1-시클로프로필-3-니트로-1H-피라졸(12.0 g, 78.4 mmol)의 교반 용액에 실온에서 Pd/C(10 wt%, 120 mg)를 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 수소 풍선을 이용하여 수소하에 실온에서 16시간 동안 교반한 다음, 셀라이트 패드로 여과하고, 진공 농축시켰다. 이로써 표제 화합물(8.68 g, 90%)을 연황색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 124 (M+1).
단계 3: 1-시클로프로필-1H-피라졸-3-설포닐 클로라이드
질소하에 ACN(10 mL) 중 1-시클로프로필-1H-피라졸-3-아민(1.0 g, 8.13 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 HBF4(물 중 40 wt%, 2.68 g, 12.2 mmol)를 적가하였다. 상기 용액에 0℃에서 tert-부틸 아질산염(1.26 g, 12.2 mmol)을 교반하에 적가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 용액을 용액 A로 지정하였다. ACN(5 mL) 중 CuCl(2.41 g, 24.4 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 10분 동안 SO2(g) 버블을 도입하였고, 이 용액을 용액 B로 지정하였다. 용액 B에 5분에 걸쳐 0℃에서 교반하에 용액 A를 적가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 10분 동안 교반한 후, 실온에서 추가로 3시간 동안 교반하에 반응시켰다. 반응물을 물/얼음(10 mL)으로 ??칭시킨 후, DCM(2x30 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수(30 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 이로써 표제 화합물(1.5 g, 미정제)을 황색 오일로서 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 4: 1-시클로프로필-1H-피라졸-3-설폰아미드
0℃에서 15분 동안 교반된 DCM(25 mL)에 NH3(g)을 버블링한 후, 0℃에서 DCM(10 mL) 중 1-시클로프로필-1H-피라졸-3-설포닐 클로라이드(1.50 g, 마지막 단계로부터 미정제)를 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 진공 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/PE(1:1)로 실리카겔 컬럼으로부터 용출시켰다. 이로써 표제 화합물(250 mg, 2단계에 걸쳐 16.4%)을 백색 고체로서 수득하였다.MS-ESI: 186 (M-1).
단계 5 내지 6에서 반응식 123에 나타낸 화합물 588''을 중간체 253으로 전환시키는 유사한 절차를 이용해 화합물 631''으로부터 중간체 263을 수득하였다. MS-ESI: 301 (M+1).
반응식 134:
Figure pct02505
중간체 264
Figure pct02506
2,3-비스(트리플루오로메틸)-6,7-디하이드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-아민
단계 1: 3-요오도-2-(트리플루오로메틸)-6,7-디하이드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-아민
질소하에 0℃에서 TFA(20 mL) 중 2-(트리플루오로메틸)-6,7-디하이드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-아민(2.0 g, 9.89 mmol)의 교반 용액에 NIS(3.34 g, 14.8 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 농축시켰다. 잔류물을 50 mL의 물로 희석한 후, 3x80 mL의 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/PE(9:1)로 실리카겔 컬럼으로부터 용출시켰다. 이로써 2 g(61.6%)의 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다.MS-ESI: 329 (M+1).
단계 2: 2,3-비스(트리플루오로메틸)-6,7-디하이드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-아민
질소하에 밀봉 튜브의 DMF(5 mL) 중 3-요오도-2-(트리플루오로메틸)-6,7-디하이드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-아민(450 mg, 1.37 mmol)의 교반 용액에 (1,10-페난트롤린)(트리플루오로메틸)구리(I)(1.72 g, 5.48 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 45℃에서 16시간 동안 교반하였다. 고체를 여과 제거하였다. 여액을 다음 조건을 이용하여 분취용 HPLC로 정제하였다. 컬럼: XBridge Shield RP18 OBD 컬럼, 30*150 mm, 5 um; 이동상 A: 물 (10 mM NH4HCO3 + 0.1% NH3 . H2O), 이동상 B: ACN; 유량: 60 mL/분, 구배: 10분에 걸쳐 20% B에서 35% B; UV 254 nm; RT: 9.14분. 이로써 150 mg(40.4%)의 표제 화합물을 진황색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 271 (M+1).
반응식 135:
Figure pct02507
중간체 265
Figure pct02508
(2,3-비스(트리플루오로메틸)-6,7-디하이드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)카바메이트
질소하에 0℃에서 THF(15 mL) 중 2,3-비스(트리플루오로메틸)-6,7-디하이드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-아민(125 mg, 0.46 mmol)의 교반 용액에 NaH(60 wt%, 56 mg, 1.39 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 이것에 0℃에서 DMAP(28 mg, 0.23 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 35℃에서 20분 동안 교반하였다. 상기 용액에 0℃에서 교반하에 2,2,2-트리클로로에틸 카보노클로리데이트(1.96 g, 9.25 mmol)를 적가하였다. 생성된 용액을 35℃에서 3일 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 30 mL의 물/얼음으로 ??칭시켰다. 생성된 용액을 3x40 mL의 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/PE(1:9)로 실리카겔 컬럼으로부터 용출시켰다. 이로써 13 mg(6.2%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 445/447/449 (M+1).
실시예 1(화합물 165)
Figure pct02509
N'-((5-플루오로-2,4-디이소프로필피리딘-3-일)카바모일)-5-(2-하이드록시프로판-2-일)티아졸-2-설폰이미드아미드 (반응식 1)
실시예 2 및 3(화합물 165a 및 165b)
Figure pct02510
(R)- 및 (S)- N'-((5-플루오로-2,4-디이소프로필피리딘-3-일)카바모일)-5-(2-하이드록시프로판-2-일)티아졸-2-설폰이미드아미드
Figure pct02511
단계 1: N-(tert-부틸디메틸실릴)-N'-((5-플루오로-2,4-디이소프로필피리딘-3-일)카바모일)-5-(2-하이드록시- 프로판-2-일)티아졸-2-설폰이미드아미드
질소의 불활성 분위기로 퍼지되고 유지된 50 mL의 둥근 바닥 플라스크에, THF(10 mL) 중의 N'-(tert-부틸디메틸실릴)-5-(2-하이드록시프로판-2-일)티아졸-2-설폰이미드아미드(206 mg, 0.61 mmol)를 넣었다. 상기 용액에 NaH(60 wt% 유분산액, 73.6 mg, 1.84 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 그 후, THF(10 mL) 중 페닐 (5-플루오로-2,4-디이소프로필피리딘-3-일)카바메이트(194 mg, 0.61 mmol)의 용액을 상기 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 더 교반하에 반응시켰다. 이어서, 10 mL의 물을 첨가하여 반응물을 ??칭시켰다. 생성된 용액을 5x20 ml의 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 합하고 농축시켰다. 이로써 360 mg의 미정제 표제 화합물을 연황색 오일로서 수득하였다. MS-ESI: 558(M+1).
단계 2: N'-((5-플루오로-2,4-디이소프로필피리딘-3-일)카바모일)-5-(2-하이드록시프로판-2-일)티아졸-2-설폰이미드아미드
50 mL의 둥근 바닥 플라스크에, THF(5 mL) 중의 N-(tert-부틸디메틸실릴)-N'-((5-플루오로-2,4-diiso-프로필- 피리딘-3-일)카바모일)-5-(2-하이드록시프로판-2-일)티아졸-2-설폰이미드아미드(360 mg, 미정제) 및 HF 피리딘(0.10 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 미정제 생성물을 다음 조건에서 분취용 HPLC로 정제하였다. 컬럼, XBridge BEH130 Prep C18 OBD, 19*150 mm 5 um; 이동상, 물(10 mM NH4HCO3) 및 ACN(7분에 걸쳐 30%에서 60%로의 구배); 검출기, 254/210 nm. 이로써 70 mg의 실시예 1을 미색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 444 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.59 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.76 (br s, 3H), 5.82 (s, 1H), 3.25-3.05 (m, 2H), 1.53 (s, 6H), 1.18 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.08 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
단계 3: 키랄 분해
생성물(100 mg, 실시예 1)을 다음 조건으로 분리하였다. 컬럼: CHIRALPAK ID, 2*25 cm (5 um); 이동상 A: HPLC 등급 Hex (0.1% FA), 상 B: HPLC 등급 EtOH; 유량: 20 mL/분, 구배: 18분 내에 15% B에서 15% B; 220/254 nm; Rt1: 9.555분; Rt2: 14.358분. 이로써 24.6 mg(97.9%ee, 49.2%)의 실시예 2(용출이 더 빠름)를 백색 고체로서, 22.8 mg(98.9%ee, 45.6%)의 실시예 3을 백색 고체로서 수득하였다. 절대 입체화학은 확인되지 않았다.
실시예 2: MS-ESI: 444 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.59 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.76 (br s, 3H), 5.82 (s, 1H), 3.25-3.05 (m, 2H), 1.53 (s, 6H), 1.18 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.08 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
실시예 3: MS-ESI: 444 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.59 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.76 (br s, 3H), 5.82 (s, 1H), 3.25-3.05 (m, 2H), 1.53 (s, 6H), 1.18 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.08 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
[표 15]
적절한 출발 물질로부터 실시예 1 및 반응식 1에 기재된 것과 유사한 조건을 이용해 하기 표의 실시예를 제조하였다.
Figure pct02512
실시예 7(화합물 164)
Figure pct02513
N'-((5-플루오로-2,4-디이소프로필피리딘-3-일)카바모일)-2-(2-하이드록시프로판-2-일)티아졸-5-설폰이미드아미드 (반응식 1A)
Figure pct02514
단계 1: Tert-부틸 (N-((5-플루오로-2,4-디이소프로필피리딘-3-일) 카바모일)-2-(2-하이드록시프로판-2-일) 티아졸-5-설폰이미도일)카바메이트
질소의 불활성 분위기로 퍼지되고 유지된 50 mL의 둥근 바닥 플라스크에, THF(10 mL) 중의 tert-부틸 (아미노(2-(2-하이드록시프로판-2-일)티아졸-5-일)(옥소)-λ6-설파닐리덴)카바메이트(327 mg, 1.02 mmol)를 넣었다. 교반 용액에 NaH(60 wt% 유분산액, 122 mg, 3.05 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 그 후, THF(10 mL) 중 페닐 N-[5-플루오로-2,4-비스(프로판-2-일)피리딘-3-일]카바메이트(322 mg, 1.02 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 더 교반하에 반응시켰다. 이어서, 3 mL의 물을 첨가하여 반응물을 ??칭시켰다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 이로써 500 mg의 미정제의 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다. MS-ESI: 544 (M+1).
단계 2: N'-((5-플루오로-2,4-디이소프로필피리딘-3-일)카바모일)-2-(2-하이드록시프로판-2-일)티아졸-5-설폰이미드아미드
50 mL의 둥근 바닥 플라스크에, HCl(4 M)/디옥산(20 mL) 중의 tert-부틸 (N-((5-플루오로-2,4-디이소프로필피리딘-3-일)카바모일)-2-(2-하이드록시프로판-2-일)티아졸-5-설폰이미도일)카바메이트(500 mg 미정제)를 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 미정제 생성물을 다음 조건에서 분취용 HPLC로 정제하였다. 컬럼, XBridge Prep C18 OBD, 5 um, 19*150 mm; 이동상, 물(10 mM NH4HCO3) 및 ACN(6분 내에 5%에서 41%로의 구배); 검출기, 254/210 nm. 이로써 90 mg의 실시예 7을 미색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 444 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.60 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.86 (s, 2H), 6.26 (s, 1H), 3.29-3.05 (m, 2H), 1.49 (s, 6H), 1.20-0.99 (m, 12H).
[표 16] 적절한 출발 물질로부터 실시예 7 및 반응식 1A에 기재된 것과 유사한 조건을 이용해 하기 표의 실시예를 제조하였다.
Figure pct02515
실시예 9(화합물 159)
Figure pct02516
N'-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로디시클로펜타[b,e]피리딘-8-일)카바모일)-5-(2-하이드록시프로판-2-일)-1-페닐-1H-피라졸-3-설폰이미드아미드 (반응식 2)
Figure pct02517
단계 1: N -(tert-부틸디메틸실릴)- N' -((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로디시클로펜타[b,e]피리딘-8-일)카바모일) -5-(2-하이드록시프로판-2-일)-1-페닐-1H-피라졸-3-설폰이미드아미드
질소의 불활성 분위기로 퍼지되고 유지된 50 mL의 둥근 바닥 플라스크에, THF(10 mL) 중의 N-(tert-부틸디메틸실릴)-5-(2-하이드록시프로판-2-일)-1-페닐-1H-피라졸-3-설폰이미드아미드(160 mg, 0.41 mmol)를 넣었다. 교반 용액에 0℃에서 NaH(60 wt% 유분산액, 48.7 mg, 1.22 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 그 후, 2,2,2-트리클로로에틸 (1,2,3,5,6,7-헥사하이드로디시클로펜타[b,e]피리딘-8-일)카바메이트(142 mg, 0.41 mmol)를 반응 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 추가 2시간 동안 교반하에 반응시켰는데, 온도는 오일조에서 40℃로 유지시켰다. 이어서, 10 mL의 H2O를 첨가하여 반응물을 ??칭시켰다. 생성된 용액을 5x20 mL의 EtOAc로 추출하고, 유기층을 합하고 농축시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH = 10:1을 이용한 TLC를 이용하여 정제하였다. 이로써 230 mg(95.4%)의 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 595 (M+1).
단계 2: N' -((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로디시클로펜타[b,e]피리딘-8-일)카바모일)-5-(2-하이드록시프로판-2-일)-1-페닐-1H-피라졸-3-설폰이미드아미드
50 mL의 둥근 바닥 플라스크에 THF(8 mL) 중의 N-(tert-부틸디메틸실릴)-N'-((1,2,3,5,6,7 -헥사하이드로디시클로펜타[b,e]피리딘-8-일)카바모일)-5-(2-하이드록시프로판-2-일)-1-페닐-1H-피라졸-3-설폰이미드아미드(230 mg, 0.11 mmol)를 넣었다. 상기 용액에 HF-피리딘(0.1 mL)을 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 미정제 생성물을 다음 조건에서 분취용 HPLC로 정제하였다. 컬럼, XBridge Prep C18 OBD, 19*150 mm 5 um; 이동상, 물(10 mM NH4HCO3+0.1%NH3 .H2O) 및 ACN(6분에 걸쳐 10%에서 54%로의 구배); 검출기, UV, 210/254 nm. 이로써 102 mg(53.8%)의 실시예 9를 미색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 481 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.74 (s, 1H), 7.58 (s, 2H), 7.52 (s, 5H), 6.75 (s, 1H), 5.43 (s, 1H), 2.79 (t, J = 7.6 Hz, 4H), 2.71 (t, J = 7.5 Hz, 4H), 2.00-1.80 (m, 4H), 1.34 (s, 6H).
[표 17]
적절한 출발 물질로부터 실시예 9 및 반응식 2에 기재된 것과 유사한 조건을 이용해 하기 표의 실시예를 제조하였다.
Figure pct02518
Figure pct02519
Figure pct02520
실시예 28(화합물 118)
Figure pct02521
N'-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로디시클로펜타[b,e]피리딘-8-일)카바모일)-4-(2-하이드록시에틸)-2-(2-하이드록시프로판-2-일)티아졸-5-설폰이미드아미드 (반응식 2A)
Figure pct02522
단계 1: N -( tert -부틸디메틸실릴)-4-(2-(( tert -부틸디메틸실릴)옥시)에틸)- N' -((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로디시클로펜타[b,e]피리딘-8-일)카바모일)-2-(2-하이드록시프로판-2-일)티아졸-5-설폰이미드아미드
100 mL의 둥근 바닥 플라스크에 THF(15 mL) 중의 N-(tert-부틸디메틸실릴)-4-(2-((tert-부틸디메틸- 실릴)옥시)에틸)-2-(2-하이드록시프로판-2-일)티아졸-5-설폰이미드아미드(200 mg, 0.41 mmol)를 넣었다. 상기 용액에 NaH(60 wt% 유분산액, 32.8 mg, 0.82 mmol)을 첨가한 후, 2,2,2-트리클로로에틸 (1,2,3,5,6,7-헥사하이드로디시클로펜타[b,e]피리딘-8-일)카바메이트(142 mg, 0.41 mmol)를 반응 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 5.0 mL의 물을 첨가하여 반응물을 ??칭시켰다. 생성된 용액을 3x15 mL의 EtOAc로 추출하고, 유기층을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH(10:1)로 실리카겔로부터 용출시켰다. 이로써 210 mg(75%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다. MS-ESI: 694 (M+1).
단계 2: N' -((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로디시클로펜타[b,e]피리딘-8-일)카바모일)-4-(2-하이드록시에틸)-2-(2-하이드록시프로판-2-일)티아졸-5-설폰이미드아미드
100 mL의 둥근 바닥 플라스크에 디옥산 중 HCl(10 mL, 4 M) 중의 N-(tert-부틸디메틸실릴)-4-(2-((tert-부틸디메틸- 실릴)옥시)에틸)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로디시클로펜타[b,e]피리딘-8-일)카바모일)-2-(2-하이드록시프로판-2-일)티아졸-5-설폰이미드아미드(200 mg, 0.29 mmol)를 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 미정제 생성물을 다음 조건에서 분취용 HPLC로 정제하였다. 컬럼, XBridge Prep OBD C18, 30*150 mm 5 um; 이동상, 물(10 mM NH4HCO3) 및 ACN(5분 내에 4%에서 28%로의 구배); 검출기, UV 254/220nm. 이로써 90 mg(67%)의 실시예 28을 백색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 466 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.73 (s, 1H), 7.76 (br s, 2H), 6.19 (s, 1H), 4.90-4.70 (br s, 1H), 3.80-3.60 (m, 2H), 3.20-3.00 (m, 2H), 2.90-2.60 (m, 8H), 2.10-1.80 (m, 4H), 1.48 (d, J = 6.0 Hz, 6H).
[표 18]
적절한 출발 물질로부터 실시예 28 및 반응식 2A에 기재된 것과 유사한 조건을 이용해 하기 표의 실시예를 제조하였다.
Figure pct02523
실시예 34(화합물 107)
Figure pct02524
N'-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로디시클로펜타[b,e]피리딘-8-일)카바모일)-4-(2-하이드록시프로판-2-일)-5-메틸티오펜-2-설폰이미드아미드 (반응식 2B)
Figure pct02525
단계 1: N -(tert-부틸디메틸실릴)- N' -((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로디시클로펜타[b,e]피리딘-8-일)카바모일)-4-(2-하이드록시프로판-2-일)-5-메틸티오펜-2-설폰이미드아미드
THF(10 mL) 중 N-(tert-부틸디메틸실릴)-4-(2-하이드록시프로판-2-일)-5- 메틸티오펜-2-설포노이미드아미드(250 mg, 0.72 mmol). 상기 용액에 NaH(60 wt% 유분산액, 57.2 mg, 1.43 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 그 후, 2,2,2-트리클로로에틸 (1,2,3,5,6,7-헥사하이드로디시클로펜타[b,e]피리딘-8-일)카바메이트(251 mg, 0.72 mmol)를 반응 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 30℃에서 추가 16시간 동안 교반하에 반응시켰다. 그 후, 반응물을 10 mL의 물을 첨가하여 ??칭시켰다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH(10:1)로 실리카겔로부터 용출시켰다. 이로써 270 mg(68.6%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 549 (M+1).
단계 2: N' -((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로디시클로펜타[b,e]피리딘-8-일)카바모일)-4-(2-하이드록시프로판-2-일)-5-메틸티오펜-2-설폰이미드아미드
50 mL의 둥근 바닥 플라스크에 CH3OH(10 mL) 중의 N-(tert-부틸디메틸실릴)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로디시클로- 펜타[b,e]피리딘-8-일)카바모일)-4-(2-하이드록시프로판-2-일)-5-메틸티오펜-2-설폰이미드아미드(270 mg, 0.49 mmol)를 넣었다. 상기 용액에 실리카겔(5.0 g)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH(8:1)로 실리카겔로부터 용출시켰다. 미정제 생성물을 다음 조건에서 분취용 HPLC로 정제하였다. 컬럼, Sunfire Prep C18 OBD, 10 um, 19*250 mm; 이동상, 물(0.1% FA) 및 ACN(7분에 걸쳐 10%에서 40%로의 구배); 검출기, UV. 이로써 100 mg(46.78%)의 실시예 34를 백색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 435 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 8.72 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.64 (br s, 2H), 7.48 (s, 1H), 5.11 (br s, 1H), 2.81-2.74 (m, 4H), 2.73-2.71 (m, 4H), 2.54 (s, 3H), 1.99-1.92 (m, 4H), 1.44 (s, 6H).
[표 19]
적절한 출발 물질로부터 실시예 34 및 반응식 2B에 기재된 것과 유사한 조건을 이용해 하기 표의 실시예를 제조하였다.
Figure pct02526
Figure pct02527
실시예 49(화합물 183)
Figure pct02528
N'-((3-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로디시클로펜타[b,e]피리딘-8-일)카바모일)-2-(2-하이드록시프로판-2-일)티아졸-5-설폰이미드아미드 (반응식 3)
Figure pct02529
단계 1: 2-(2-하이드록시프로판-2-일)티아졸-5-설폰이미드아미드
100 mL의 둥근 바닥 플라스크에, 디옥산(50 mL) 및 수성 HCl(10 mL, 12 M) 중의 N-(tert-부틸디메틸실릴)-2-(2-하이드록시프로판-2-일)-1,3-티아졸-5-설포노이미드아미드(2.0 mg, 5.96 mmol)를 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 이로써 2.0 g의 미정제 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 222 (M+1).
단계 2: N'-((3-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로디시클로펜타[b,e]피리딘-8-일)카바모일)-2-(2-하이드록시-프로판-2-일)티아졸-5-설폰이미드아미드
25 mL의 둥근 바닥 플라스크에 THF(2.0 mL) 중의 2,2,2-트리클로로에틸 (3-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사- 하이드로디시클로펜타[b,e]피리딘-8-일)카바메이트(66 mg, 0.18 mmol)의 용액을 넣었다. 이어서, 0℃에서 NaH(60 wt% 유분산액, 14.4 mg, 0.36 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 이것에 2-(2-하이드록시프로판-2-일)-1,3-티아졸-5-설포노이미드아미드(40 mg, 0.18 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 45℃에서 밤새 교반하였다. 그 후, 반응물을 0.5 mL의 물을 첨가하여 ??칭시켰다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 미정제 생성물을 다음 조건에서 분취용 HPLC로 정제하였다. 컬럼, Sunfire Prep C18 OBD, 10 um, 19*250 mm; 이동상, 물(0.05% FA) 및 ACN(7분에 걸쳐 5%에서 30%로의 구배); 검출기, UV. 이로써 5.4 mg(6.8%)의 실시예 49를 백색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 440 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.04 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 5.99-5.60 (m, 1H), 3.00-2.60 (m, 8H), 2.10-1.90 (m, 2H), 1.51 (s, 6H).
[표 20]
적절한 출발 물질로부터 실시예 49 및 반응식 3에 기재된 것과 유사한 조건을 이용해 하기 표의 실시예를 제조하였다.
Figure pct02530
실시예 51(화합물 120)
Figure pct02531
4-((디메틸아미노)메틸)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로디시클로펜타[b,e]피리딘-8-일)카바모일)-N-메틸벤젠설폰이미드아미드 (반응식 3A)
Figure pct02532
단계 1: 4-((디메틸아미노)메틸)- N' -메틸벤젠설폰이미드아미드
50 mL의 둥근 바닥 플라스크에 실온에서 DCM(3.0 mL) 중 N-(tert-부틸디메틸실릴)-4-((디메틸아미노)메틸)-N'-메틸벤젠설폰이미드아미드(600 mg, 1.76 mmol)를 넣었다. 이 교반 용액에 TFA(3 mL, 40 mmol)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 감압하에 농축시켰다. 미정제 생성물(500 mg)을 다음 조건으로 분취용 HPLC로 정제하였다. (컬럼: XBridge Prep OBD C18, 30x150 mm, 5 um; 이동상 A: 물(10 mM, NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유량: 60 mL/분, 구배: 8분 내에 5% B에서 45% B; 254/210 nm; Rt: 6.13분). 이로써 표제 화합물(250 mg, 62.6%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 228 (M+1).
단계 2: 4-((디메틸아미노)메틸)- N' -((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로디시클로펜타[b,e]피리딘-8-일)카바모일)- N -메틸벤젠설폰이미드아미드
질소의 불활성 분위기로 퍼지되고 유지된 50 mL의 둥근 바닥 플라스크에, THF(10 mL) 중의 4-((디메틸아미노)메틸)-N'-메틸벤젠설폰이미드아미드(180 mg, 0.79 mmol)를 0℃에서 넣었다. 교반 용액에 NaH(60 wt% 유분산액, 63.2 mg, 1.58 mmol)를 0℃에서 조금씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 0℃에서 THF(3 mL) 중 2,2,2-트리클로로에틸 (1,2,3,5,6,7-헥사하이드로디시클로펜타[b,e]피리딘-8-일)카바메이트(277 mg, 0.79 mmol)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 추가로 2시간 동안 교반하였다. 0℃에서 물/얼음(0.5 mL)을 첨가하여 반응물을 ??칭시켰다. 생성된 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 미정제 생성물(300 mg)을 다음 조건으로 분취용 HPLC로 정제하였다. (컬럼: XBridge Prep OBD C18 30x150 mm, 5 um; 이동상 A: 물(10 mM NH4HCO3), 이동상 B: ACN(7분에 걸쳐 5%에서 50%로의 구배), 유량: 60 mL/분; 254/210 nm UV 검출기; Rt 6.37분). 이로써 실시예 51을 백색 고체로서 수득하였다(80 mg, 23%). MS-ESI: 428(M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.84 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.48 (s, 2H), 2.85-2.73 (m, 4H), 2.73-2.65 (m, 4H), 2.44 (s, 3H), 2.17 (s, 6H), 2.00-1.80 (m, 4H).
실시예 52(화합물 162)
Figure pct02533
2-(2-하이드록시프로판-2-일)-N'-((3-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로디시클로펜타[b,e]피리딘-8-일)카바모일)티아졸-5-설폰이미드아미드 (반응식 4)
Figure pct02534
단계 1: Tert-부틸 (2-(2-하이드록시프로판-2-일)-N-((3-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로디시클로펜타[b,e]-피리딘-8-일)카바모일)티아졸-5-설폰이미도일)카바메이트
질소의 불활성 분위기로 퍼지되고 유지된 1 L의 둥근 바닥 플라스크에, THF(300 mL) 중의 tert-부틸 (아미노(2-(2-하이드록시프로판-2-일)티아졸-5-일)(옥소)-λ6-설파닐리덴)카바메이트(12.8 g, 40 mmol)의 용액을 넣었다. 이어서, 0℃에서 NaH(60 wt% 유분산액, 2.66 g, 66.4 mmol)를 여러 배치로 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 이것에 0℃에서 교반하에 DMF(50 mL) 중 N-(3-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로디시클로펜타[b,e]피리딘-8-일)-1H-이미다졸-1-카복사미드(7.5 g, 27 mmol)의 용액을 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 10 mL의 H2O를 첨가하여 ??칭시켰다. 생성된 용액을 2x300 mL의 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 3x200 mL의 H2O로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH(10:1)로 실리카겔로부터 용출시켰다. 이로써 3.5 g(24.6%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 536 (M+1).
단계 2: 2-(2-하이드록시프로판-2-일)-N'-((3-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로디시클로펜타[b,e]피리딘-8-일)카바모일)티아졸-5-설폰이미드아미드
500 mL의 둥근 바닥 플라스크에, 디옥산(210 mL) 중의 tert-부틸 (2-(2-하이드록시프로판-2-일)-N-((3- 메틸-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로디시클로펜타[b,e]피리딘-8-일)카바모일)티아졸-5-설폰이미도일)카바메이트(3.5 g, 6.53 mmol)의 용액을 넣었다. 이어서, HCl(52.5 mL, 12 M)을 0℃에서 교반하에 적가하였다. 생성한 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. Na2CO3(1.6 M)를 사용하여 용액의 pH 값을 7~8로 조정하였다. 생성된 용액을 4x500 mL의 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 다음 조건에서 분취용 HPLC로 정제하였다. 컬럼, XBridge Prep C18 OBD, 19*150 mm 5 um; 이동상, 물(10 mM NH4HCO3) 및 ACN(6분에 걸쳐 4%에서 22%로의 구배); 검출기, 220/254 nm UV. 이로써 2 g(71%)의 실시예 52를 백색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 436 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.80 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.89 (br s, 2H), 6.28 (s, 1H), 3.03-2.98 (m, 1H), 2.83-2.79 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.72-2.61 (m, 4H), 2.27-2.20 (m, 1H), 2.07-1.92 (m, 2H), 1.51-1.45 (m, 7H), 1.21-1.19 (d, J = 8.0 Hz, 3H).
실시예 53(화합물 104)
Figure pct02535
4-(2-하이드록시프로판-2-일)-5-메틸-N'-((3-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로디시클로펜타[b,e]피리딘-8-일)카바모일)티아졸-2-설폰이미드아미드 (반응식 4A)
Figure pct02536
단계 1: N-(tert-부틸디메틸실릴)-4-(2-하이드록시프로판-2-일)-5-메틸-N'-((3-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사- 하이드로디시클로펜타[b,e]피리딘-8-일)카바모일)티아졸-2-설폰이미드아미드
100 mL의 둥근 바닥 플라스크에 DMF(15 mL) 중의 N-(3-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로디시클로펜타[b,e]피리딘-8-일)-1H-이미다졸-1-카복사미드(150 mg, 0.43 mmol)를 넣었다. 교반 용액에 NaH(60 wt% 유분산액, 56.1 mg, 1.29 mmol)를 첨가하였다. 이어서, DMF(5.0 mL) 중의 N'-(tert-부틸디메틸실릴)-4-(2-하이드록시프로판-2-일)-5-메틸티아졸-2-설폰이미드아미드(120 mg, 0.43 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 용액을 30℃의 오일조에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 15 mL의 물을 첨가하여 반응물을 ??칭시켰다. 생성된 용액을 2x30 mL의 EtOAc로 추출하였다. 합한 추출물을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 이로써 180 mg(74.4%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 564 (M+1).
2: 4-(2-하이드록시프로판-2-일)-5-메틸-N'-((3-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로디시클로펜타[b,e]피리딘-8-일)카바모일)티아졸-2-설폰이미드아미드
50 mL의 둥근 바닥 플라스크에, THF(15 mL) 중의 N-(tert-부틸디메틸실릴)-4-(2-하이드록시프로판-2-일)-5- 메틸-N'-((3-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로디시클로펜타[b,e]피리딘-8-일)카바모일)티아졸-2-설폰이미드아미드(180 mg, 0.32 mmol)를 넣고, 교반 용액에 TBAF(250 mg, 0.96 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH(10:1)로 실리카겔로부터 용출시켰다. 미정제 생성물을 다음 조건에서 분취용 HPLC로 정제하였다. 컬럼, SunFire Prep C18 OBD, 19*150 mm 5 um; 이동상, 물(0.1% FA) 및 ACN(10분에 걸쳐 12%에서 22%로의 구배); 검출기, UV 254 nm. 이로써 40 mg(27.87%)의 실시예 53을 백색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 450 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.84 (s, 1H), 5.96 (s, 1H), 2.91-3.04 (m, 1H), 2.85-2.80 (m, 2H), 2.75-2.62 (m, 4H), 2.44 (s, 3H), 2.25-2.15 (m, 1H), 2.00-1.90 (m, 2H), 1.58(s, 6H), 1.42-1.40 (m, 1H), 1.20(d, J = 7.8Hz, 3H)
[표 21]
적절한 출발 물질로부터 실시예 53 및 반응식 4A에 기재된 것과 유사한 조건을 이용해 하기 표의 실시예를 제조하였다.
Figure pct02537
실시예 55(화합물 158)
Figure pct02538
N'-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로디시클로펜타[b,e]피리딘-8-일)카바모일)-5-(2-하이드록시프로판-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-3-설폰이미드아미드 (반응식 5)
Figure pct02539
질소의 불활성 분위기로 퍼지되고 유지된 50 mL의 둥근 바닥 플라스크에, DMF(5 mL) 중의 N-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로디시클로펜타[b,e]피리딘-8-일)-1H-이미다졸-1-카복사미드(246 mg, 0.92 mmol)를 넣었다. 상기 용액에 5-(2-하이드록시프로판-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-3- 설폰이미드아미드(200 mg, 0.92 mmol) 및 NaH(60 wt% 유분산액, 73.6 mg, 1.84 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 3 mL의 H2O로 ??칭시키고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 다음 조건에서 분취용 HPLC로 정제하였다. 컬럼, XBridge Prep C18 OBD, 19*150 mm 5 um; 이동상, 물(10 mM NH4HCO3+0.1%NH3.H2O) 및 ACN(6분 내에 5%에서 38%로의 구배); 검출기, UV 210/254 nm. 이로써 8.2 mg(2.14%)의 실시예 55를 백색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 419 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 8.70 (s, 1H), 7.47 (s, 2H), 6.49 (s, 1H), 5.51 (s, 1H), 4.04 (s, 3H), 2.90-2.60 (m, 8H), 2.00-1.80 (m, 4H), 1.48 (s, 6H).
[표 22]
적절한 출발 물질로부터 실시예 55 및 반응식 5에 기재된 것과 유사한 조건을 이용해 하기 표의 실시예를 제조하였다.
Figure pct02540
Figure pct02541
실시예 68(화합물 115)
Figure pct02542
N'-((2-플루오로-3,5-디이소프로필피리딘-4-일)카바모일)-2-(2-하이드록시프로판-2-일)티아졸-5-설폰이미드아미드 (반응식 6)
Figure pct02543
단계 1: N-(tert-부틸디메틸실릴)-N'-((2-플루오로-3,5-디이소프로필피리딘-4-일)카바모일)-2-(2-하이드록시프로판-2-일)티아졸-5-설폰이미드아미드
100 mL의 둥근 바닥 플라스크에 THF(10 mL) 중의 2-플루오로-4-이소시아나토-3,5-디이소프로필피리딘(240 mg, 1.22 mmol)을 넣고, 교반 용액에 NaH(60 wt% 유분산액, 59 mg, 2.45 mmol) 및 N'-(tert-부틸디메틸실릴)-2-(2-하이드록시프로판-2-일)티아졸-5-설폰이미드아미드(410 mg, 1.22 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응물을 20 mL의 물을 첨가하여 ??칭시켰다. 생성된 용액을 2x20 mL의 EtOAc로 추출하고, 유기층을 합하고, 건조시키고, 농축시켰다. 이로써 400 mg(59%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 558 (M+1).
단계 2: N'-((2-플루오로-3,5-디이소프로필피리딘-4-일)카바모일)-2-(2-하이드록시프로판-2-일)티아졸-5-설폰이미드아미드
100 mL의 둥근 바닥 플라스크에, THF(10 mL) 중의 N-(tert-부틸디메틸실릴)-N'-((2-플루오로-3,5-디이소프로필- 피리딘-4-일)카바모일)-2-(2-하이드록시프로판-2-일)티아졸-5-설폰이미드아미드(400 mg, 0.72 mmol) 및 HF-피리딘((31 mg, 1.08 mmol, 70 wt%)을 넣었다. 생성된 용액을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 미정제 생성물을 다음 조건에서 분취용 HPLC로 정제하였다. 컬럼, XBridge Prep OBD C18, 30*150 mm 5 um; 이동상, 물(10 mM NH4HCO3) 및 ACN(6분에 걸쳐 5%에서 35%로의 구배); 검출기, UV 220/254 nm. 이로써 200 mg(63%)의 실시예 68을 백색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 443 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CD3OD-d 4 ) δ 8.14 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 3.30-3.00 (m, 2H), 1.59 (s, 6H), 1.50-1.10 (m, 12H).
실시예 69(화합물 106)
Figure pct02544
3-플루오로-N'-((5-플루오로-2,4-디이소프로필피리딘-3-일)카바모일)-5-(2-하이드록시프로판-2-일)티오펜-2-설폰이미드아미드 (반응식 7)
Figure pct02545
50 mL의 둥근 바닥 플라스크에 THF(15 mL) 중의 5-플루오로-3-이소시아나토-2,4-디이소프로필피리딘(120 mg, 0.50 mmol)을 넣었다. 교반 용액에 NaH(60 wt% 유분산액, 60.4 mg, 1.51 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 그 후, 3-플루오로-5-(2-하이드록시프로판-2-일)티오펜-2-설폰이미드아미드(150 mg, 미정제)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 더 교반하에 반응시켰다. 이어서, 20 mL의 물을 첨가하여 반응물을 ??칭시켰다. 생성된 용액을 5x30 mL의 EtOAc로 추출하고, 합한 추출물을 농축시켰다. 미정제 생성물을 다음 조건에서 분취용 HPLC로 정제하였다. 컬럼, XBridge Prep C18 OBD, 5 um,19*150 mm; 이동상, 물(10 mM NH4HCO3) 및 ACN(6분에 걸쳐 5%에서 50%로의 구배); 검출기, UV (254/210 nm). 이로써 75 mg(32%)의 실시예 69를 미색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 461 (M+1). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.54 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.68 (br s, 2H), 6.96 (s, 1H), 5.83 (s, 1H), 3.38-3.17 (m, 2H), 1.45 (s, 6H), 1.22 (d, J = 7.1 Hz, 6H), 1.10 (d, J = 6.7 Hz, 6H).
[표 23]
적절한 출발 물질로부터 실시예 69 및 반응식 7에 기재된 것과 유사한 조건을 이용해 하기 표의 실시예를 제조하였다.
Figure pct02546
Figure pct02547
Figure pct02548
[표 24]
전술한 라세미 실시예의 키랄 HPLC 분해로부터 하기 표의 실시예를 수득하였다. 키랄 컬럼 및 용출액은 표에 나열되어 있다. 통상적으로, 용출이 더 빠른 거울상 이성체가 표에서 항상 먼저 나열되고 나서 한 쌍의 용출이 더 느린 거울상 이성체가 나열된다. 키랄 중심의 기호 *는 이 키랄 중심이 분해되었고 중심의 절대 입체화학이 결정되지 않았음을 나타낸다. 2개의 키랄 중심이 포함된 혼합물의 경우, 4개의 부분입체 이성체를 분리하기 위해 2개의 컬럼이 사용되는 경우, 개별 이성체는 더 빠른 컬럼 1/더 빠른 컬럼 2; 더 빠른 컬럼 1/더 느린 컬럼 2; 더 느린 컬럼 1/더 빠른 컬럼 2;에 이어 더 느린 컬럼 1/더 느린 컬럼 2의 순서로 나열되어 있다.
Figure pct02549
Figure pct02550
Figure pct02551
Figure pct02552
Figure pct02553
Figure pct02554
Figure pct02555
Figure pct02556
Figure pct02557
Figure pct02558
Figure pct02559
Figure pct02560
Figure pct02561
Figure pct02562
Figure pct02563
Figure pct02564
Figure pct02565
Figure pct02566
Figure pct02567
Figure pct02568
Figure pct02569
# 이 크로마토그래피 용매 중의 NH3의 양은 메탄올 중의 2 M NH3를 목표 NH3 농도로 첨가하여 조정되었음. 이 경우, 메탄올 중의 NH3의 최종 농도는 8 mM임.
화합물 162bb(위의 표 23에 제시된 실시예 107)에 대해 단결정 X선 결정학 분석을 수행하였다. 도 1은 화합물 162bb의 결정학적으로 독립적인 2개의 분자를 함유하는 비대칭 단위의 볼-스틱 모델을 도시하며, 명확성을 위해 수소 원자는 생략하였다. 아래 표 M은 화합물 162bb의 분율 원자 좌표를 나타낸다. 화합물 162bb의 X선 결정 구조 데이터는 황 및 탄소 입체중심 둘 모두에서 (R) 배치를 나타낸다.
[표 25]
Figure pct02570
Figure pct02571
Figure pct02572
실시예 233(화합물 652)
Figure pct02573
N'-((3,3-디메틸-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로디시클로펜타[b,e]피리딘-8-일)카바모일)-5-(하이드록시메틸)-1-이소프로필-1H-피라졸-3-설폰이미드아미드 (반응식 I)
실시예 234 (화합물 652b) 및 235 (화합물 652a)
Figure pct02574
(R)- 및 (S)-N'-((3,3-디메틸-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로디시클로펜타[b,e]피리딘-8-일)카바모일)-5- (하이드록시메틸)-1-이소프로필-1H-피라졸-3-설폰이미드아미드
Figure pct02575
단계 1: N-(tert-부틸디메틸실릴)-5-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-N'-((3,3-디메틸 -1,2,3,5,6, 7-헥사하이드로디시클로펜타[b,e]피리딘-8-일)카바모일)-1-이소프로필-1H-피라졸-3-설폰이미드아미드
질소하에 100 mL의 3구 둥근 바닥 플라스크의 THF(50 mL) 중 N'-(tert-부틸디메틸실릴)-5-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-1-이소프로필-1H -피라졸-3-설폰이미드아미드(1.0 g, 2.2 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 t-BuOK(493 mg, 4.4 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 15분 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 0℃에서 THF(5 mL) 중 2,2,2-트리클로로에틸 (3,3-디메틸-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로디시클로펜타[b,e]피리딘-8-일)카바메이트(830 mg, 2.2 mmol)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 그 후, 생성된 용액을 물(5 mL)로 ??칭시켰다. 혼합물을 진공 농축시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH(20:1)로 실리카겔로부터 용출시켰다. 이로써 400 mg(27%)의 표제 화합물을 미색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 675 (M+1).
단계 2: N'-((3,3-디메틸-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로디시클로펜타[b,e]피리딘-8-일)카바모일)-5- (하이드록시메틸)-1-이소프로필-1H-피라졸-3-설폰이미드아미드
100 mL의 둥근 바닥 플라스크의 THF(20 mL) 중 N'-((3,3-디메틸-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로디시클로펜타[b,e]피리딘-8-일)카바모일)-1-이소프로필-1H-피라졸-3-설폰이미드아미드(400 mg, 0.59 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 HF-피리딘(70 wt%, 50 mg, 1.77 mmol)을 적가하였다. 반응 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 농축시켰다. 미정제 생성물을 다음 조건을 이용하여 분취용 HPLC로 정제하였다. XBridge Prep C18 OBD 컬럼 19×150 mm 5 um; 이동상 A: 물(10 mM NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유량: 25 mL/분, 구배: 7분에 걸쳐 9% B에서 36% B; UV 254/210 nm; Rt: 7.13분. 이로써 200 mg(75.6%)의 실시예 233을 백색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 447 (M+1). 1H NMR (400 MHz, MeOH-d 4 ) δ 6.70 (s, 1H), 4.79-4.74 (m, 1H), 4.66 (s, 2H), 2.95 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.86-2.76 (m, 4H), 2.16-2.03 (m, 2H), 1.96 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.52 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.51 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.27 (s, 6H).
단계 3: 키랄 분해
다음 조건에서 분취용 키랄-HPLC로 실시예 233(200 mg)을 분해하였다: 컬럼: CHIRALPAK AS, 2*25 cm (5 um); 이동상 A: CO2, 이동상 B: EtOH(2 mM NH3 -MeOH); 유량: 40 mL/분, 구배: 20% B; 220 nm; RT1:4.54; RT2:6.29; 주입 부피: 2.5 ml; 실행 횟수: 10. 이로써 81 mg의 실시예 234에 이어 75 mg의 실시예 235를 모두 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 234: MS-ESI: 447 (M+1). 1H NMR (400 MHz, MeOH-d 4 ) δ 6.70 (s, 1H), 4.79-4.72 (m, 1H), 4.66 (s, 2H), 2.95 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.84-2.73 (m, 4H), 2.16-2.03 (m, 2H), 1.96 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.52 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.51 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.27 (s, 6H).
실시예 235: MS-ESI: 447 (M+1). 1H NMR (400 MHz, MeOH-d 4 ) δ 6.70 (s, 1H), 4.81-4.74 (m, 1H), 4.66 (s, 2H), 2.95 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.86-2.75 (m, 4H), 2.14-2.05 (m, 2H), 1.96 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.52 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.51 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.27 (s, 6H).
실시예 236(화합물 695)
Figure pct02576
N'-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로디시클로펜타[b,e]피리딘-8-일)카바모일)-5-(2-하이드록시프로판-2-일)-3-메틸티오펜-2-설폰이미드아미드 (반응식 II)
Figure pct02577
단계 1: N-(tert-부틸디메틸실릴)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로디시클로펜타[b,e]피리딘-8-일)카바모일)-5-(2-하이드록시프로판-2-일)-3-메틸티오펜-2-설폰이미드아미드
질소하에 50 mL의 둥근 바닥 플라스크의 THF(10 mL) 중 N-(tert-부틸디메틸실릴)-5-(2-하이드록시프로판-2-일)-3-메틸티오펜-2- 설폰이미드아미드(150 mg, 0.43 mmol)의 교반 용액에 0°C에서 NaH(60 wt%, 광유 중 분산액, 34.4 mg, 0.86 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 그 후, 혼합물에 0℃에서 THF(5 mL) 중 2,2,2-트리클로로에틸 (1,2,3,5,6,7-헥사하이드로디시클로펜타[b,e] 피리딘-8-일)카바메이트(150 mg, 0.43 mmol)를 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 1.0 mL의 물을 첨가하여 반응물을 ??칭시켰다. 생성된 혼합물을 진공 농축시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH(10:1)로 실리카겔로부터 용출시켰다. 이로써 230 mg(97.4%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 549 (M+1).
단계 2: N'-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로디시클로펜타[b,e]피리딘-8-일)카바모일)-5-(2-하이드록시프로판-2-일)-3-메틸티오펜-2-설폰이미드아미드
50 mL의 둥근 바닥 플라스크의 THF(10 mL) 중 N-(tert-부틸디메틸실릴)-N'-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로디시클로펜타[b,e]피리딘-8-일) 카바모일)-5-(2-하이드록시프로판-2-일)-3-메틸티오펜-2-설폰이미드아미드(230 mg, 0.42 mmol)의 교반 용액에 실온에서 TBAF(110 mg, 0.42 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 농축시켰다. 미정제 생성물을 다음 조건을 이용하여 분취용 HPLC로 정제하였다. XBridge Prep OBD C18 컬럼, 30x150 mm 5 um; 이동상, 물(10 mM NH4HCO3) 및 ACN(7분 내에 20%에서 60%); 254/210 nm; RT: 6.13분. 이로써 100 mg(55%)의 실시예 236을 백색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 435 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.67 (s, 1H), 7.56 (br, s, 2H), 6.81 (s, 1H), 5.67 (s, 1H), 2.82-2.68 (m, 8H), 2.37 (s, 3H), 2.00-1.92 (m, 4H), 1.48 (s, 3H), 1.47 (s, 3H)
[표 33]
적절한 출발 물질로부터 실시예 236 및 반응식 II에 기재된 것과 유사한 조건을 이용해 하기 표의 실시예를 제조하였다.
Figure pct02578
Figure pct02579
Figure pct02580
실시예 250(화합물 665)
Figure pct02581
N'-((3,3-디메틸-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로디시클로펜타[b,e]피리딘-8-일)카바모일)-2-(2-하이드록시프로판-2-일)-4-((메틸아미노)메틸)티아졸-5-설폰이미드아미드 (반응식 III)
Figure pct02582
단계 1: 4-(브로모메틸)-N'-((3,3-디메틸-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로디시클로펜타[b,e]피리딘-8-일) 카바모일)-2-(2-하이드록시프로판-2-일)티아졸-5-설폰이미드아미드
질소하에 100 mL의 3구 둥근 바닥 플라스크의 THF(20 mL) 중 N'-((3,3-디메틸-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로디시클로펜타[b,e]피리딘-8-일)카바모일)-4- (하이드록시메틸)-2-(2-하이드록시프로판-2-일)티아졸-5-설폰이미드아미드(800 mg, 1.68 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 삼브롬화인(676 mg, 2.52 mmol)을 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 용액을 물/얼음(20 mL)에 서서히 부었다. 생성된 용액을 3x100 mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 고체를 여과 제거하였다. 생성된 혼합물을 진공 농축시켰다. 이로써 540 mg(60%)의 미정제 표제 화합물을 미색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 542/544 (M+1).
단계 2: N'-((3,3-디메틸-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로디시클로펜타[b,e]피리딘-8-일)카바모일)-2-(2- 하이드록시프로판-2-일)-4-((메틸아미노)메틸)티아졸-5-설폰이미드아미드
50 mL의 둥근 바닥 플라스크의 THF(10 mL) 중 4-(브로모메틸)-N'-((3,3-디메틸-1,2,3,5,6,7- 헥사하이드로디시클로펜타[b,e]피리딘 -8-일)카바모일)-2-(2-하이드록시프로판-2-일)티아졸-5-설폰이미드아미드(500 mg, 0.92 mmol)의 교반 용액에 실온에서 THF 중 메탄아민(2 M, 2.31 mL, 4.62 mmol)을 적가하였다. 생성된 용액을 50℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 물(10 mL)로 ??칭시켰다. 생성된 용액을 3x50 mL의 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 이어서, 유기상을 진공 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/PE(1:1)로 실리카겔로부터 용출시켰다. 미정제 생성물을 다음 조건에서 분취용 HPLC로 추가로 정제하였다. XBridge Prep C18 OBD 컬럼 19×150 mm 5 um; 이동상 A: 물(10 mM NH4HCO3+0.1% NH3 .H2O), 이동상 B: ACN; 유량: 25 mL/분, 구배: 7분 내에 10% B에서 24% B; 254/210 nm; Rt: 6.52분. 이로써 200 mg(44%)의 실시예 250을 황색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 493 (M+1).
실시예 251(화합물 693)
Figure pct02583
N'-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로디시클로펜타[b,e]피리딘-8-일)카바모일)-2-(2-메톡시프로판-2-일)티아졸-5-설폰이미드아미드 (반응식 IV)
Figure pct02584
단계 1: Tert -부틸 (N-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로디시클로펜타[b,e]피리딘-8-일)카바모일)-2-(2-메톡시프로판-2-일)티아졸-5-설폰이미도일)카바메이트
질소하에 100 mL의 둥근 바닥 플라스크의 THF(10 mL) 중 tert-부틸 (아미노(2-(2-메톡시프로판-2-일)티아졸-5-일)(옥소)-λ6-설파닐리덴) 카바메이트(500 mg, 1.49 mmol)의 교반 용액에 0°C에서 NaH(60 wt%, 광유 중 분산액, 71.5 mg, 1.79 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 그 후, 용액에 0℃에서 THF(5 mL) 중 2,2,2-트리클로로에틸 (1,2,3,5,6,7-헥사하이드로디시클로펜타[b,e] 피리딘-8-일) 카바메이트(521 mg, 1.49 mmol)를 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 5 mL의 물을 첨가하여 반응물을 ??칭시켰다. 생성된 용액을 3x50 mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 고체를 여과 제거하였다. 생성된 혼합물을 진공 농축시켰다. 이로써 400 mg(50%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 536 (M+1).
단계 2: N-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로디시클로펜타[b,e]피리딘-8-일)카바모일)-2-(2-메톡시프로판-2-일) 티아졸-5-설폰이미드아미드
HCl/디옥산(4 M, 20 mL) 중 tert-부틸 (N-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로디시클로펜타 [b,e]피리딘-8-일)카바모일)-2- (2-메톡시프로판-2-일)티아졸-5-설폰이미도일)카바메이트(300 mg, 0.56 mmol)의 교반 용액에 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 농축시켰다. 미정제 생성물을 다음 조건에서 분취용 HPLC로 정제하였다. XBridge Prep OBD C18 컬럼 30×150 mm 5 um; 이동상 A: 물(10 mM NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유량: 60 mL/분, 구배: 9.5분 내에 10% B에서 20% B; 254/210 nm; Rt: 7.32. 이로써 130 mg(54%)의 실시예 251을 백색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 436 (M+1). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.87 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.97 (br s, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.87-2.78 (m, 4H), 2.73-2.68 (m, 4H), 1.98-1.93 (m, 4H), 1.56 (s, 6H).
실시예 252(화합물 645)
Figure pct02585
3-플루오로-5-(2-하이드록시프로판-2-일)-N'-((2-이소프로필-3-메틸-6,7-디하이드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)카바모일)티오펜-2-설폰이미드아미드 (반응식 V)
Figure pct02586
단계 1: N-( tert -부틸디메틸실릴)-3-플루오로-5-(2-하이드록시프로판-2-일)-N'-((2-이소프로필-3-메틸-6,7- 디하이드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)카바모일)티오펜-2-설폰이미드아미드
질소하에 50 mL의 둥근 바닥 플라스크의 THF(20 mL) 중 N-(tert-부틸디메틸실릴)-3-플루오로-5-(2-하이드록시프로판-2-일)티오펜-2-설폰이미드아미드(300 mg, 0.85 mmol)의 교반 용액에 0°C에서 NaH(60 wt%, 광유 중 분산액, 102 mg, 2.56 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 용액에 THF(5 mL) 중 2,2,2-트리클로로에틸 (2-이소프로필-3-메틸-6,7-디하이드로-5H-시클로펜타[b]-피리딘-4-일)카바메이트(310 mg, 0.85 mmol)를 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반한 후, 물(2.0 mL)로 ??칭시켰다. 생성된 용액을 진공 농축시켜 580 mg의 표제 화합물을 미색의 미정제 고체로 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS-ESI: 569 (M+1).
단계 2: 3-플루오로-5-(2-하이드록시프로판-2-일)-N'-((2-이소프로필-3-메틸-6,7-디하이드로-5H-시클로펜타[b] 피리딘-4-일)카바모일)티오펜-2-설폰이미드아미드
N-(tert-부틸디메틸실릴)-3-플루오로-5-(2-하이드록시프로판-2-일)-N'-((2- 이소프로필-3-메틸-6,7- 디하이드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)카바모일)티오펜-2-설폰이미드아미드의 미정제 생성물(580 mg)을 DCM/MeOH=10:1을 이용하는 TLC에 적용시켜 Rf = 0.3~0.6를 유지시킨 후, TLC 상의 생성물을 밤새 실온에서 방치하였다. TLC 상에서 TBS기를 제거하여 최종 생성물을 수득하였고, 이어서 이를 TLC로부터 DCM/MeOH=10:1로 용출시켰다. 최종 생성물을 다음 조건에서 분취용 HPLC로 추가로 정제하였다. XBridge Shield RP18 OBD 컬럼, 19*250 mm,10 um; 이동상 A: 물(10 mM NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유량: 25 mL/분, 구배: 15분에 걸쳐 22% B에서 23% B; UV 210/254 nm; Rt: 16.03분. 이로써 130 mg(34%)의 실시예 252를 백색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 455 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.58 (s, 1H), 7.80 (br, s, 2H), 6.98 (s, 1H), 5.86 (s, 1H), 3.24-3.17 (m, 1H), 2.84-2.80 (m, 2H), 2.77-2.66 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.98-1.90 (m, 2H), 1.48 (s, 3H), 1.47 (s, 3H), 1.15 (d, J = 6.7 Hz, 6H).
[표 34]
적절한 출발 물질로부터 실시예 252 및 반응식 V에 기재된 것과 유사한 조건을 이용해 하기 표의 실시예를 제조하였다.
Figure pct02587
Figure pct02588
Figure pct02589
Figure pct02590
Figure pct02591
Figure pct02592
실시예 282(화합물 619)
Figure pct02593
N'-((2-(하이드록시메틸)-3-메틸-6,7-디하이드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)카바모일)-2-(2-하이드록시프로판-2-일)티아졸-5-설폰이미드아미드 (반응식 VI)
Figure pct02594
단계 1: 나트륨 4-(3-(((tert-부틸디메틸실릴)아미노)(2-(2-하이드록시프로판-2-일)티아졸-5-일)(옥소)-λ 6 -설파닐리덴)우레이도)-3-메틸-6,7-디하이드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-2-카복실레이트
질소하에 50 mL의 둥근 바닥 플라스크의 THF(20 mL) 중 N-(tert-부틸디메틸실릴)-2-(2-하이드록시프로판-2-일)티아졸-5-설폰이미드아미드(270 mg, 0.76 mmol)의 교반 용액에 0°C에서 NaH(60 wt%, 광유 중 분산액, 91.2 mg, 2.28 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 5분 동안 교반하였다. 상기 용액에 0℃에서 THF(5 mL) 중 에틸 3-메틸-4-(((2,2,2-트리클로로에톡시)카보닐)아미노)-6,7- 디하이드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-2-카복실레이트(300 mg, 0.76 mmol)를 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 생성된 용액을 2 mL의 물을 첨가하여 ??칭시켰다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 진공 농축시켰다. 이로써 440 mg(미정제)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. MS-ESI: 576 (M+1).
단계 2: 4-(3-(아미노(2-(2-하이드록시프로판-2-일)티아졸-5-일)(옥소)-λ 6 -설파닐리덴)우레이도)-3-메틸-6,7-디하이드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-2-카르복실산
50 mL의 둥근 바닥 플라스크의 디옥산(10 mL) 중 나트륨 4-(3-(((tert-부틸디메틸실릴)아미노)(2-(2-하이드록시프로판-2-일)티아졸-5-일) (옥소)-λ6-설파닐리덴)우레이도)-3-메틸-6,7-디하이드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-2-카복실레이트(440 mg, 미정제)의 교반 용액에 0℃에서 진한 HCl(2 mL)을 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 생성된 용액을 진공 농축시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH(10:1)로 실리카겔로부터 용출시켰다. 이로써 174 mg(2단계에 걸쳐 52%)의 표제 화합물을 미색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 440 (M+1).
단계 3: N'-((2-(하이드록시메틸)-3-메틸-6,7-디하이드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)카바모일)-2-(2- 하이드록시프로판-2-일)티아졸-5-설폰이미드아미드
질소하에 50 mL의 둥근 바닥 플라스크의 THF(10 mL) 중 4-(3-(아미노(2-(2-하이드록시프로판-2-일)티아졸-5-일)(옥소)-λ6-설파닐리덴)우레이도)- 3-메틸-6,7-디하이드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-2-카르복실산(150 mg, 0.34 mmol)의 교반 용액에 0°C에서 BH3/THF(1 M, 1.0 mL, 1.0 mmol)를 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 용액을 MeOH(5 mL)로 ??칭시키고, 진공 농축시켰다. 미정제 생성물을 다음 조건에서 분취용 HPLC로 정제하였다. XBridge Prep OBD C18 컬럼 , 30×150 mm 5 um; 이동상 A: 물(10 mM NH4HCO3+0.1% NH3 .H2O), 이동상 B: ACN; 유량: 60 mL/분, 구배: 7분에 걸쳐 5% B에서 17% B; UV 254/210 nm; Rt: 6.63. 이로써 100 mg(71%)의 실시예 282를 백색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 426 (M+1). 1H NMR (400 MHz, MeOH-d 4 ) δ 7.82 (s, 1H), 4.48 (s, 2H), 2.84-2.81 (m, 2H), 2.71-2.69 (m, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.96-1.93 (m, 2H), 1.49 (s, 6H).
실시예 283(화합물 618)
Figure pct02595
N'-((3-시클로프로필-2-메틸-6,7-디하이드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)카바모일)-5-(2-하이드록시프로판-2-일)티아졸-2-설폰이미드아미드 (반응식 VII)
Figure pct02596
단계 1: 5-(2-하이드록시프로판-2-일)티아졸-2-설폰이미드아미드
100 mL의 둥근 바닥 플라스크의 THF(10 mL) 중 N'-(tert-부틸디메틸실릴)-5-(2-하이드록시프로판-2-일)티아졸-2-설폰이미드아미드(1.0 g, 2.98 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 HF/피리딘(70 wt%, 255 mg, 8.94 mmol)을 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 농축시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH(20:1)로 실리카겔로부터 용출시켰다. 이로써 630 mg(95.5%)의 표제 화합물을 미색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 222(M+1).
단계 2: N'-((3-시클로프로필-2-메틸-6,7-디하이드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)카바모일)-5-(2- 하이드록시프로판-2-일)티아졸-2-설폰이미드아미드
100 mL의 둥근 바닥 플라스크의 THF(20 mL) 중 5-(2-디하이드록시프로판-2-일)티아졸-2-설폰이미드아미드(500 mg, 2.26 mmol)의 교반 용액에 실온에서 DBU(687 mg, 4.52 mmol)을 첨가하였다. 교반 용액에 실온에서 THF(5 mL) 중 2,2,2-트리클로로에틸 (3-시클로프로필-2-메틸-6,7-디하이드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)카바메이트(818 mg, 2.26 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하고, 물(2.0 mL)을 첨가하여 ??칭시키고, 진공 농축시켰다. 미정제 생성물을 다음 조건을 이용하여 분취용 HPLC로 정제하였다. XSelect CSH Prep C18 OBD 컬럼, 19*250 mm, 5 um; 이동상, 물(10 mM NH4HCO3+0.1% NH3.H2O) 및 ACN(7분에 걸쳐 10%에서 22%); 254/210 nm; Rt: 5.88분. 이로써 310 mg(32%)의 실시예 283을 미색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 436(M+1). 1H NMR (400 MHz, MeOH-d 4 ) δ 7.68 (s, 1H), 2.89-2.86 (m, 4H), 2.54 (s, 3H), 2.08-1.99 (m, 2H), 1.62 (s, 6H), 1.62-1.50 (m, 1H) 1.02-1.00 (m, 2H), 0.42-0.40 (m, 2H).
[표 35]
적절한 출발 물질로부터 실시예 283 및 반응식 VII에 기재된 것과 유사한 조건을 이용해 하기 표의 실시예를 제조하였다.
Figure pct02597
[표 36]
적절한 출발 물질로부터 실시예 28 및 반응식 2A에 기재된 것과 유사한 조건을 이용해 하기 표의 실시예를 제조하였다.
Figure pct02598
[표 37]
적절한 출발 물질로부터 실시예 9 및 반응식 2에 기재된 것과 유사한 조건을 이용해 하기 표의 실시예를 제조하였다.
Figure pct02599
Figure pct02600
Figure pct02601
Figure pct02602
Figure pct02603
Figure pct02604
Figure pct02605
Figure pct02606
Figure pct02607
Figure pct02608
[표 38]
전술한 라세미 및 부분입체 이성질체 혼합물 실시예의 키랄 HPLC 분해로부터 하기 표의 실시예를 수득하였다. 키랄 컬럼 및 용출액은 표에 나열되어 있다. 통상적으로, 용출이 더 빠른 거울상 이성체가 표에서 항상 먼저 나열되고 나서 한 쌍의 용출이 더 느린 거울상 이성체가 나열된다. 키랄 중심의 기호 *는 이 키랄 중심이 분해되었고 중심의 절대 입체화학이 결정되지 않았음을 나타낸다. 화합물 명칭 상에 부여된 입체화학은 잠정적이다.
Figure pct02609
Figure pct02610
Figure pct02611
Figure pct02612
Figure pct02613
Figure pct02614
Figure pct02615
Figure pct02616
Figure pct02617
Figure pct02618
Figure pct02619
Figure pct02620
Figure pct02621
Figure pct02622
Figure pct02623
Figure pct02624
Figure pct02625
Figure pct02626
Figure pct02627
Figure pct02628
Figure pct02629
Figure pct02630
Figure pct02631
Figure pct02632
Figure pct02633
Figure pct02634
Figure pct02635
Figure pct02636
[표 39]
전술한 라세미 실시예의 키랄 HPLC 분해로부터 하기 표의 실시예를 수득하였다. 키랄 컬럼 및 용출액은 표에 나열되어 있다. 통상적으로, 혼합물 중 가장 빠르게 용출되는 부분입체이성질체 또는 이성질체가 표에서 항상 먼저 나열되고, 이어서 두 번째로 빠르게 용출되는 부분입체이성질체 등등이 나열된다. 키랄 중심의 기호 *는 이 키랄 중심이 분해되었고 중심의 절대 입체화학이 결정되지 않았음을 나타낸다. 화합물 명칭 상에 부여된 입체화학은 잠정적이다.
Figure pct02637
Figure pct02638
Figure pct02639
Figure pct02640
Figure pct02641
Figure pct02642
Figure pct02643
Figure pct02644
Figure pct02645
Figure pct02646
Figure pct02647
실시예 544(화합물 734)
Figure pct02648
N'-((3,3-디메틸-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로디시클로펜타[b,e]피리딘-8-일)카바모일)-2-(1,2,3-트리하이드록시프로판-2-일)티아졸-5-설폰이미드아미드 (반응식 VIII)
Figure pct02649
단계 1: N'-(tert-부틸디메틸실릴)-N-((3,3-디메틸-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로디시클로펜타[b,e]피리딘 -8-일)카바모일)-2-(5-하이드록시-2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)티아졸-5-설폰이미드아미드
질소하에 25 mL의 둥근 바닥 플라스크의 THF(10 mL) 중 N'-(tert-부틸디메틸실릴)-2-(5-하이드록시-2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)티아졸 -5-설폰이미드아미드(50 mg, 0.12 mmol)의 교반 용액에 0°C에서 NaH(광유 중 60 wt% 분산액, 24 mg, 0.61 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 용액에 0℃에서 2,2,2-트리클로로에틸 (3,3-디메틸-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로디시클로펜타[b,e]피리딘-8-일)카바메이트(46 mg, 0.12 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 35℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 0℃에서 10 mL의 물/얼음의 첨가에 의해 ??칭시키고, 3x15 mL의 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(3x15 mL)로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 분취용 TLC(PE/EtOAc = 3:1)로 정제하였다. 이로써 60 mg(77%)의 표제 화합물을 미색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 636 (M+1).
단계 2: N'-((3,3-디메틸-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로디시클로펜타[b,e]피리딘-8-일)카바모일)-2-(1,2,3- 트리하이드록시프로판-2-일)티아졸-5-설폰이미드아미드
25 mL의 둥근 바닥 플라스크의 THF(5 mL) 중 N'-(tert-부틸디메틸실릴)-N-((3,3-디메틸-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로디시클로펜타[b,e] 피리딘-8-일)카바모일)-2-(5-하이드록시-2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)티아졸-5-설폰이미드아미드(60 mg, 0.094 mmol)의 교반 용액에 실온에서 1,4-디옥산 중 HCl(4 M, 1.25 mL)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 다음 조건에서 분취용 HPLC로 정제하였다. XBridge Prep OBD C18 컬럼 , 30×150 mm 5 um; 이동상 A: 물(10 mM NH4HCO3+0.1% NH3 .H2O), 이동상 B: ACN; 유량: 60 mL/분, 구배: 7분에 걸쳐 5% B에서 25% B; UV 254/210 nm; Rt: 4.95분. 이로써 17.1 mg(38%)의 실시예 544를 백색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 482 (M+1). 1H NMR (400 MHz, MeOH-d 4) δ 8.22 (s, 1H), 3.91-3.83 (m, 4H), 2.98 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.87-2.77 (m, 4H), 2.16-2.09 (m, 2H), 2.00-1.96 (m, 2H), 1.40 (s, 6H).
[표 40]
적절한 출발 물질로부터 실시예 9 및 반응식 2에 기재된 것과 유사한 조건을 이용해 하기 표의 실시예를 제조하였다.
Figure pct02650
[표 41]
적절한 출발 물질로부터 실시예 236 및 반응식 II에 기재된 것과 유사한 조건을 이용해 하기 표의 실시예를 제조하였다.
Figure pct02651
[표 42]
적절한 출발 물질로부터 실시예 252 및 반응식 V에 기재된 것과 유사한 조건을 이용해 하기 표의 실시예를 제조하였다.
Figure pct02652
[표 43]
전술한 라세미 실시예의 키랄 HPLC 분해로부터 하기 표의 실시예를 수득하였다. 키랄 컬럼 및 용출액은 표에 나열되어 있다. 통상적으로, 용출이 더 빠른 거울상 이성체가 표에서 항상 먼저 나열되고 나서 한 쌍의 용출이 더 느린 거울상 이성체가 나열된다. 키랄 중심의 기호 *는 이 키랄 중심이 분해되었고 중심의 절대 입체화학이 결정되지 않았음을 나타낸다. 화합물 명칭 상에 부여된 입체화학은 잠정적이다.
Figure pct02653
Figure pct02654
실시예 561
Figure pct02655
1-(디플루오로메틸)-4-플루오로-N'-((3-메틸-2-(트리플루오로메틸)-6,7-디하이드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)카바모일)-1H-피라졸-3-설폰이미드아미드 (반응식 IX)
실시예 562 및 563
Figure pct02656
(R)- 및 (S)- -1-(디플루오로메틸)-4-플루오로-N'-((3-메틸-2-(트리플루오로메틸)-6,7-디하이드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)카바모일)-1H-피라졸-3-설폰이미드아미드
Figure pct02657
단계 1: N-(tert-부틸디메틸실릴)-1-(디플루오로메틸)-4-플루오로-N'-((3-메틸-2-(트리플루오로메틸)-6,7- 디하이드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)카바모일)-1H-피라졸-3-설폰이미드아미드
질소하에 50 mL의 둥근 바닥 플라스크의 THF(10 mL) 중 N'-(tert-부틸디메틸실릴)-1-(디플루오로메틸)-4-플루오로-1H-피라졸-3- 설폰이미드아미드(150 mg, 0.46 mmol)의 교반 용액에 0℃의 얼음/물 조에서 NaH(광유 중 60 wt% 분산액, 54.8 mg, 1.37 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 그 후, 교반 용액에 2,2,2-트리클로로에틸 (3-메틸-2-(트리플루오로메틸)-6,7-디하이드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)카바메이트(179 mg, 0.46 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 이어서, 1.0 mL의 MeOH를 첨가하여 반응물을 ??칭시켰다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH(10:1)로 실리카겔로부터 용출시켰다. 이로써 250 mg(96%)의 표제 화합물을 연황색 오일로서 수득하였다. MS-ESI: 571(M+1).
단계 2: 1-(디플루오로메틸)-4-플루오로-N'-((3-메틸-2-(트리플루오로메틸)-6,7-디하이드로-5H-시클로펜타[b] 피리딘-4-일)카바모일)-1H-피라졸-3-설폰이미드아미드
50 mL의 둥근 바닥 플라스크의 THF(5.0 mL) 중 N-(tert-부틸디메틸실릴)-1-(디플루오로메틸)-4-플루오로-N'-((3-메틸-2- (트리플루오로메틸)-6,7-디하이드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)카바모일)-1H-피라졸-3-설폰이미드아미드(250 mg, 0.45 mmol)의 교반 용액에 실온에서 KF(131 mg, 2.25 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 고체를 여과 제거하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 미정제 생성물을 다음 조건을 이용하여 분취용 HPLC로 정제하였다. XBridge Prep C18 OBD 컬럼, 19×150 mm 5 um; 이동상 A: 물(10 mM NH4HCO3+0.1% NH3.H2O), 이동상 B: ACN; 유량: 25 mL/분, 구배: 7분에 걸쳐 8% B에서 28% B; UV 210/254 nm; Rt: 5.32분. 이로써 155 mg(74%)의 실시예 561을 미색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 457 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.08 (s, 1H), 8.65 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.04 (br s, 2H), 7.86 (t, J = 58.4 Hz, 1H), 2.94-2.88 (m, 2H), 2.80-2.74 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.07-1.98 (m, 2H).
단계 3: 키랄 분해
다음 조건을 이용하여 분취용 키랄-HPLC로 실시예 561(150 mg)을 분해하였다: CHIRALPAK IG, 20*250 mm, 5 um; 이동상 A: Hex(0.1% FA), 이동상 B: EtOH; 유량: 20 mL/분, 구배: 20% B; 220/254 nm; Rt1: 6.505분(실시예 562); Rt2: 8.721분(실시예 563); 이로써 37.0 mg의 실시예 562에 이어 42.4 mg의 실시예 563을 모두 미색 고체로서 수득하였다.
실시예 562: MS-ESI: 457 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.08 (s, 1H), 8.65 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.11 (br s, 2H), 7.86 (t, J = 58.4 Hz, 1H), 2.94-2.88 (m, 2H), 2.78-2.67 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.09-1.97 (m, 2H).
실시예 563: MS-ESI: 457 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.08 (s, 1H), 8.65 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.11 (br s, 2H), 7.86 (t, J = 58.4 Hz, 1H), 2.94-2.87 (m, 2H), 2.81-2.71 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.09-1.96 (m, 2H).
[표 49]
적절한 출발 물질로부터 실시예 561 및 반응식 IX에 기재된 것과 유사한 조건을 이용해 하기 표의 실시예를 제조하였다.
Figure pct02658
Figure pct02659
실시예 573
Figure pct02660
(R)-1-(플루오로메틸)-N'-(((R)-3-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로디시클로펜타[b,e]피리딘-8-일)카바모일)-1H-피라졸-3-설폰이미드아미드 (반응식 X)
Figure pct02661
단계 1: Tert-부틸((R)-(1-(플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일)(3-((R)-3-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로디시클로펜타[b,e]피리딘-8-일)우레이도)(옥소)-λ 6 -설파닐리덴)카바메이트
8 mL의 밀봉 튜브의 THF(1.0 mL) 중 tert-부틸 (S)-(아미노(1-(플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일)(옥소)-λ6-설파닐리덴) 카바메이트(10 mg, 0.036 mmol)의 교반 용액에 K2CO3(24.8 mg, 0.18 mmol) 및 2,2,2-트리클로로에틸 (R)-(3-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로디시클로펜타[b,e]피리딘-8-일)카바메이트(13 mg, 0.036 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 생성된 용액을 20 mL의 EtOAc로 희석하였다. 고체를 여과 제거하고, 여액을 감압하에 농축시켰다. 이로써 11 mg(미정제)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 493 (M+1).
단계 2: (R)-1-(플루오로메틸)-N'-(((R)-3-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로디시클로펜타[b,e]피리딘-8-일) 카바모일)-1H-피라졸-3-설폰이미드아미드
20 mL의 밀봉 튜브의 DCM(10 mL) 중 tert-부틸 ((R)-(1-(플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일)(3-((R)-3-메틸-1,2,3,5,6,7- 헥사하이드로디시클로펜타[b,e]피리딘-8-일)우레이도)(옥소)-λ6-설파닐리덴)카바메이트(10 mg)의 교반 용액에 0℃에서 BF3.Et2O(47 wt%, 0.050 mL, 0.40 mmol)를 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 90분 동안 교반하였다. 생성된 용액을 2.0 mL의 MeOH로 ??칭시켰다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 미정제 생성물을 다음 조건을 이용하여 분취용 HPLC로 정제하였다. XBridge Prep OBD C18 컬럼, 30*150 mm 5 um; 이동상, 물(10 mM NH4HCO3 + 0.1% NH3 .H2O) 및 ACN(7분에 걸쳐 3%에서 30%); UV 254/220 nm; Rt: 6.13분. 이로써 0.80 mg(2단계에 걸쳐 5.7%)의 실시예 573을 백색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 393 (M+1).
[표 50]
적절한 출발 물질로부터 실시예 573 및 반응식 X에 기재된 것과 유사한 조건을 이용해 하기 표의 실시예를 제조하였다. 비슷한 문헌상의 화합물과 비교하여 실시예 575 및 576의 구조를 그들의 양성자 NMR에 기반하여 지정하였다(Journal of Organic Chemistry. 2013, 78(11), 5349-5356).
Figure pct02662
실시예 577
Figure pct02663
(R)-N'-((3-시클로프로필-2-(트리플루오로메틸)-6,7-디하이드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)카바모일)-2-(2-하이드록시프로판-2-일)티아졸-5-설폰이미드아미드 (반응식 XI)
Figure pct02664
단계 1: Tert-부틸(S)-(N-((3-시클로프로필-2-(트리플루오로메틸)-6,7-디하이드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)카바모일)-2-(2-하이드록시프로판-2-일)티아졸-5-설폰이미도일)카바메이트
20 mL의 밀봉 튜브의 THF(10 mL) 중 tert-부틸 (S)-(아미노(2-(2-하이드록시프로판-2-일)티아졸-5-일)(옥소)-λ6-설파닐리덴) 카바메이트(90 mg, 0.28 mmol)의 교반 용액에 실온에서 K2CO3(193 mg, 1.4 mmol) 및 2,2,2-트리클로로에틸 (3-시클로프로필-2-(트리플루오로메틸)-6,7-디하이드로-5H-시클로펜타[b]피리딘 -4-일)카바메이트(117 mg, 0.28 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 생성된 용액을 50 mL의 EtOAc로 희석하였다. 고체를 여과 제거하였다. 여액을 농축시켰다. 이로써 100 mg(미정제)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 590 (M+1).
단계 2: (R)-N'-((3-시클로프로필-2-(트리플루오로메틸)-6,7-디하이드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일) 카바모일)-2-(2-하이드록시프로판-2-일)티아졸-5-설폰이미드아미드
50 mL의 둥근 바닥 플라스크의 4 M HCl/디옥산(4 mL) 중 tert-부틸 (S)-(N-((3-시클로프로필-2-(트리플루오로메틸)-6,7-디하이드로-5H-시클로펜타[b]피리딘 -4-일)카바모일)-2-(2-하이드록시프로판-2-일)티아졸-5-설폰이미도일)카바메이트(100 mg, 0.17 mmol)의 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 농축시켰다. 미정제 생성물을 다음 조건을 이용하여 분취용 HPLC로 정제하였다. XBridge Prep C18 OBD 컬럼, 19×150 mm 5 um; 이동상 A: 물(10 mM NH4HCO3 + 0.1% NH3 .H2O), 이동상 B: ACN; 유량: 25 mL/분, 구배: 10분에 걸쳐 7% B에서 20% B; UV 210/254 nm; Rt1: 11.03분. 이로써 30 mg(2단계에 걸쳐 22%)의 실시예 577을 백색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 490 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.98 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.92 (br s, 2H), 6.28 (s, 1H), 2.94-2.87 (m, 2H), 2.84-2.79 (m, 2H), 2.07-1.98 (m, 2H), 1.83-1.78 (m, 1H), 1.50 (s, 6H), 0.93-0.80 (m, 2H), 0.44-0.30 (m, 2H).
[표 51]
적절한 출발 물질로부터 실시예 577 및 반응식 XI에 기재된 것과 유사한 조건을 이용해 하기 표의 실시예를 제조하였다.
Figure pct02665
실시예 580
Figure pct02666
(6R)-N'-((3-메틸-2-(트리플루오로메틸)-6,7-디하이드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)카바모일)-6-(메틸아미노)-6,7-디하이드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-설폰이미드아미드 (반응식 XII)
Figure pct02667
단계 1: Tert-부틸메틸((6R)-3-(N'-((5-메틸-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일) 카바모일)설파미드이미도일)-6,7-디하이드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-6-일)카바메이트
질소하에 50 mL의 둥근 바닥 플라스크의 THF(5.0 mL) 중 tert-부틸 ((6R)-3-(N'-(tert-부틸디메틸실릴)설파미드이미도일)-6,7-디하이드로-5H- 피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-6-일)(메틸)카바메이트(100 mg, 0.22 mmol)의 교반 용액에 0℃의 얼음/물 조에서 NaH(광유 중 60 wt% 분산액, 18 mg, 0.44 mmol)를 첨가한 후, 0℃에서 2,2,2-트리클로로에틸(5-메틸-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로 -1H-인덴-4-일)카바메이트(88 mg, 0.22 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 5.0 mL의 물을 첨가하여 ??칭시켰다. 생성된 용액을 3x30 mL의 EtOAc로 추출하고, 합한 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 이로써 100 mg(미정제)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 573 (M+1).
단계 2: (6R)-N'-((3-메틸-2-(트리플루오로메틸)-6,7-디하이드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)카바모일) -6-(메틸아미노)-6,7-디하이드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-설폰이미드아미드
25 mL의 둥근 바닥 플라스크의 DCM(3 mL) 중 tert-부틸 메틸((6R)-3-(N'-((5-메틸-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로-1H-인덴 -4-일)카바모일)설파미드이미도일)-6,7-디하이드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-6-일)카바메이트(80 mg, 0.14 mmol)의 교반 용액에 0℃의 얼음/물 조에서 교반하에 BF3.Et2O(47 wt%, 0.05 mL, 0.40 mmol)를 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 1.0 mL의 물을 첨가하여 ??칭시켰다. 생성된 용액을 3x10 ml의 EtOAc로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 고체를 여과 제거하였다. 생성된 혼합물을 진공 농축시켰다. 미정제 생성물을 다음 조건을 이용하여 분취용 HPLC로 정제하였다. XSelect CSH Prep C18 OBD 컬럼, 5 um, 19*150 mm; 이동상 A: 물(10 mM NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유량: 25 mL/분, 구배: 7분에 걸쳐 16% B에서 31% B; 210/254 nm; Rt1: 6.05분. 이로써 50 mg(2단계에 걸쳐 48%)의 실시예 580을 백색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 474 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.82 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.33 (br s, 2H), 4.40-4.19 (m, 3H), 3.99-3.90 (m, 1H), 3.20-3.14 (m, 1H), 2.92 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.84 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.13-1.99 (m, 2H).
실시예 581
Figure pct02668
(R)-N'-((3-시클로프로필-2-메틸-6,7-디하이드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)카바모일)-2-(2-하이드록시프로판-2-일)티아졸-5-설폰이미드아미드 (반응식 XIII)
Figure pct02669
단계 1: Tert-부틸 (R)-((3-(3-시클로프로필-2-메틸-6,7-디하이드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)우레이도) (2-(2-하이드록시프로판-2-일)티아졸-5-일)(옥소)-λ 6 -설파닐리덴)카바메이트
25 mL의 둥근 바닥 플라스크의 MeCN(10 mL) 중 tert-부틸 (S)-(아미노(2-(2-하이드록시프로판-2-일)티아졸-5-일)(옥소)-λ6-설파닐리덴) 카바메이트(71 mg, 0.22 mmol)의 교반 용액에 DBU(100 mg, 0.66 mmol) 및 2,2,2-트리클로로에틸 (3-시클로프로필-2-메틸-6,7-디하이드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일) 카바메이트(80 mg, 0.22 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 35℃의 오일조에서 6시간 동안 교반하였다. 이어서, 6.0 mL의 물을 첨가하여 반응물을 ??칭시켰다. 생성된 용액을 5x20 mL의 EtOAc로 추출하고, 유기층을 합하고 농축시켰다. 이로써 160 mg(미정제)의 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 536 (M+1).
단계 2: (R)-N'-((3-시클로프로필-2-메틸-6,7-디하이드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)카바모일)-2-(2- 하이드록시프로판-2-일)티아졸-5-설폰이미드아미드
디옥산(15 mL) 중 tert-부틸 (R)-((3-(3-시클로프로필-2-메틸-6,7-디하이드로-5H-시클로펜타[b]피리딘 -4-일)우레이도)(2-(2-하이드록시프로판-2-일)티아졸-5-일)(옥소)-λ6-설파닐리덴)카바메이트(120 mg, 0.22 mmol)의 교반 용액에 실온에서 진한 HCl(12 M, 0.10 mL, 1.2 mmol)을 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물의 pH 값을 Sat. NaHCO3(수성)으로 7로 조정한 다음, 5x20 mL의 EtOAc로 추출하고, 유기층을 합하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 미정제 생성물을 다음 조건을 이용하여 분취용 HPLC로 정제하였다. XBridge Prep OBD C18 컬럼, 30*150 mm* 5 um; 이동상, 물(10 mM NH4HCO3 + 0.1%NH3 .H2O) 및 ACN(7분에 걸쳐 5% 상 B에서 28%); UV 210/254 nm; Rt1: 6.05분. 이로써 45 mg(2단계에 걸쳐 46%)의 실시예 581을 백색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 436 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.56 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.86 (br s, 2H), 6.28 (s, 1H), 2.81-2.64 (m, 4H), 2.46 (s, 3H), 1.97-1.90 (m, 2H), 1.63-1.55 (m, 1H), 1.50 (s, 6H), 0.88-0.77 (m, 2H), 0.32-0.25 (m, 2H).
실시예 582
Figure pct02670
(R)-4-(1-하이드록시에틸)-N'-(((R)-3-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로디시클로펜타[b,e]피리딘-8-일)카바모일)티오펜-2-설폰이미드아미드 (반응식 XIV)
Figure pct02671
단계 1: (R)-4-(1-하이드록시에틸)-N'-(((R)-3-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로디시클로펜타[b,e]피리딘-8-일) 카바모일)티오펜-2-설폰이미드아미드
질소하에 50 mL의 둥근 바닥 플라스크의 MeOH(20 mL) 중 (R)-4-아세틸-N'-(((R)-3-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로디시클로펜타[b,e]피리딘-8-일) 카바모일)티오펜-2-설폰이미드아미드(200 mg, 0.48 mmol)의 교반 용액에 0℃의 얼음/물 조에서 NaBH4(54 mg, 1.43 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 10 mL의 1 M HCl을 첨가하여 반응물을 ??칭시켰다. 생성된 용액을 2x50 mL의 EtOAc로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 다음 조건을 이용하여 분취용 HPLC로 정제하였다. XBridge Prep C18 OBD 컬럼, 19*150 mm 5 um; 이동상, 물(10 mM NH4HCO3 + 0.1% NH3 .H2O) 및 ACN(7분에 걸쳐 5% 상 B에서 25%); UV 210/254 nm, Rt: 6.63분. 이로써 160 mg(80%)의 실시예 582를 백색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 421 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.75 (s, 1H), 7.71 (br s, 2H), 7.60 (s, 2H), 5.33 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.79-4.68 (m, 1H), 3.05-2.97 (m, 1H), 2.85-2.60 (m, 6H), 2.29-2.21 (m, 1H), 2.01-1.90 (m, 2H), 1.54-1.43 (m, 1H), 1.35 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.20 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
[표 52]
실시예 666으로부터 실시예 582 및 반응식 XIV에 기재된 것과 유사한 조건을 이용해 하기 표의 실시예를 제조하였다.
Figure pct02672
실시예 584
Figure pct02673
2-((S)-1,14-디하이드록시-3,6,9,12-테트라옥사펜타데칸-14-일)-N-((3,3-디메틸-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로디시클로펜타[b,e]피리딘-8-일)카바모일)티아졸-5-설폰이미드아미드 (반응식 XV)
Figure pct02674
단계 1: N-((3,3-디메틸-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로디시클로펜타[b,e]피리딘-8-일)카바모일)-2-((S)-16- 하이드록시-1-페닐-2,5,8,11,14-펜타옥사헵타데칸-16-일)티아졸-5-설폰이미드아미드
질소하에 50 mL의 둥근 바닥 플라스크의 THF(5.0 mL) 중 N'-(tert-부틸디메틸실릴)-2-((S)-16-하이드록시-1-페닐-2,5,8,11,14- 펜타옥사hepta- 데칸-16-일)티아졸-5-설폰이미드아미드(100 mg, 0.16 mmol)의 교반 용액에 0℃의 얼음/물 조에서 2,2,2-트리클로로에틸 (3,3-디메틸-1,2,3,5,6,7- 헥사하이드로디시클로펜타[b,e]-피리딘-8-일)카바메이트(60 mg, 0.16 mmol) 및 NaH(광유 중 60 wt% 분산액, 13 mg, 0.32 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 5.0 mL의 물을 첨가하여 반응물을 ??칭시켰다. 생성된 용액을 3x30 mL의 EtOAc로 추출하고, 합한 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 고체를 여과 제거하였다. 생성된 혼합물을 진공 농축시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH(10:1)로 실리카겔로부터 용출시켰다. 이로써 100 mg(85%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 732 (M+1).
단계 2: 2-((S)-1,14-디하이드록시-3,6,9,12-테트라옥사펜타데칸-14-일)-N-((3,3-디메틸-1,2,3,5,6,7 -헥사하이드로디시클로펜타[b,e]피리딘-8-일)카바모일)티아졸-5-설폰이미드아미드
질소하에 DCM(15 mL) 중 N-((3,3-디메틸-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로디시클로펜타[b,e]피리딘-8-일)카바모일)-2- ((S)-16-하이드록시-1-페닐-2,5,8,11,14-펜타옥사헵타데칸-16-일)티아졸-5-설폰이미드아미드(80 mg, 0.11 mmol)의 교반 용액에 0℃의 얼음/물 조에서 DCM 중 BCl3(1 M, 0.46 mL, 0.46 mmol)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 5시간 동안 교반하였다. 물/얼음(10 mL)으로 0℃에서 반응물을 ??칭시켰다. 생성된 혼합물을 DCM(3 x 30 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(10 mL)로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압하에 농축시켰다. 미정제 생성물(80 mg)을 다음 조건을 이용하여 분취용 HPLC로 정제하였다. XSelect CSH Prep C18 OBD 컬럼, 5 um, 19*150 mm; 이동상 A: 물(10 mM NH4HCO3 + 0.1% NH3 .H2O), 이동상 B: ACN; 유량: 25 mL/분, 구배: 7분에 걸쳐 18% B에서 28% B; UV 210/254 nm; Rt1: 6.20분. 이로써 18.7 mg(27%)의 실시예 584를 백색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 642 (M+1). 1H NMR (300 MHz, MeOH-d 4 ) δ 8.19 (s, 1H), 3.90-3.48 (m, 18H), 3.01-2.91 (m, 2H), 2.89-2.72 (m, 4H), 2.20-2.01 (m, 2H), 2.01-1.80 (m, 2H), 1.57 (s, 3H), 1.28 (s, 6H).
실시예 585
Figure pct02675
5-(하이드록시메틸)-1-이소프로필-N'-((3-메틸-2-(트리플루오로메틸)-6,7-디하이드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)카바모일)-1H-피라졸-3-설폰이미드아미드 (반응식 XVI)
Figure pct02676
단계 1: N-(tert-부틸디메틸실릴)-5-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-1-이소프로필-N'-((3-메틸-2-(트리플루오로메틸)-6,7-디하이드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)카바모일)-1H-피라졸-3-설폰이미드아미드
질소하에 THF(5.0 mL) 중 N'-(tert-부틸디메틸실릴)-5-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-1-이소프로필 -1H-피라졸-3-설폰이미드아미드(300 mg, 0.67 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 NaH(60 wt%, 광유 중 분산액, 80.4 mg, 2.01 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 0℃에서 THF(3.0 mL) 중 2,2,2-트리클로로에틸 (3-메틸-2-(트리플루오로메틸) -6,7-디하이드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)카바메이트(263 mg, 0.67 mmol)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 물/얼음(10 mL)으로 0℃에서 반응물을 ??칭시켰다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔류물을 PE/EtOAc(4:1)를 이용한 분취용 PLC로 정제하였다. 이로써 375 mg(81%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 689 (M+1).
단계 2: 5-(하이드록시메틸)-1-이소프로필-N'-((3-메틸-2-(트리플루오로메틸)-6,7-디하이드로-5H-시클로펜타 [b]피리딘-4-일)카바모일)-1H-피라졸-3-설폰이미드아미드
THF(5.0 mL) 중 N-(tert-부틸디메틸실릴)-5-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-1-이소프로필-N'- ((3-메틸-2-(트리플루오로메틸)-6,7-디하이드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)카바모일)-1H-피라졸-3-설폰이미드아미드(370 mg, 0.54 mmol)의 교반 용액에 실온에서 트리에틸아민 트리하이드로플루오라이드(0.33 mL, 2.03 mmol, 4.50 당량)를 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 다음 조건을 이용하여 분취용 HPLC로 정제하였다. XBridge Prep OBD C18 컬럼 , 30×150 mm , 5 um; 이동상 A: 물(10 mM NH4HCO3 + 0.1% NH3 .H2O), 이동상 B: ACN; 유량: 60 mL/분, 구배: 7분에 걸쳐 5% B에서 35% B; UV 254/210 nm; Rt1: 6.22분. 이로써 100 mg(40%)의 실시예 585를 백색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 461 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.90 (s, 1H), 7.41 (br s, 2H), 6.55 (s, 1H), 5.46 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.75-4.61 (m, 1H), 4.55 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.90 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.08-1.94 (m, 2H), 1.39 (t, J = 6.6 Hz, 6H).
[표 53]
적절한 출발 물질로부터 실시예 544 및 반응식 VIII에 기재된 것과 유사한 조건을 이용해 하기 표의 실시예를 제조하였다.
Figure pct02677
[표 54]
적절한 출발 물질로부터 실시예 250 및 반응식 III에 기재된 것과 유사한 조건을 이용해 하기 표의 실시예를 제조하였다.
Figure pct02678
[표 55]
적절한 출발 물질로부터 실시예 49 및 반응식 3에 기재된 것과 유사한 조건을 이용해 하기 표의 실시예를 제조하였다.
Figure pct02679
[표 56]
적절한 출발 물질로부터 실시예 236 및 반응식 II에 기재된 것과 유사한 조건을 이용해 하기 표의 실시예를 제조하였다.
Figure pct02680
Figure pct02681
Figure pct02682
[표 57]
적절한 출발 물질로부터 실시예 252 및 반응식 V에 기재된 것과 유사한 조건을 이용해 하기 표의 실시예를 제조하였다.
Figure pct02683
Figure pct02684
Figure pct02685
Figure pct02686
[표 58]
적절한 출발 물질로부터 실시예 9 및 반응식 2에 기재된 것과 유사한 조건을 이용해 하기 표의 실시예를 제조하였다.
Figure pct02687
Figure pct02688
Figure pct02689
Figure pct02690
Figure pct02691
Figure pct02692
[표 59]
전술한 라세미 및 부분입체 이성질체 혼합물 실시예의 키랄 HPLC 분해로부터 하기 표의 실시예를 수득하였다. 키랄 컬럼 및 용출액은 표에 나열되어 있다. 통상적으로, 용출이 더 빠른 거울상 이성체가 표에서 항상 먼저 나열되고 나서 한 쌍의 용출이 더 느린 거울상 이성체가 나열된다. 키랄 중심의 기호 *는 이 키랄 중심이 분해되었고 중심의 절대 입체화학이 결정되지 않았음을 나타낸다. 화합물 명칭 상에 부여된 입체화학은 잠정적이다. 실시예 661 내지 664의 알코올 중심과 같이, 일부 탄소 입체중심은 등록의 목적으로 임의로 지정하였다.
Figure pct02693
Figure pct02694
Figure pct02695
Figure pct02696
Figure pct02697
Figure pct02698
Figure pct02699
Figure pct02700
Figure pct02701
Figure pct02702
Figure pct02703
Figure pct02704
표 1E의 화합물 908a, 952a, 983a 내지 984, 및 986 내지 1041a은 실시예 1 내지 728을 합성하는 데 사용된 하나 이상의 방법을 이용하여 제조할 수 있다.
[표 64]
적절한 출발 물질로부터 실시예 585 및 반응식 XVI에 기재된 것과 유사한 조건을 이용해 하기 표의 실시예를 제조하였다. 실시예 729 내지 732의 티아졸에서의 삼차 알코올의 탄소 입체중심은 화합물 등록의 목적으로 임의로 지정하였다.
Figure pct02705
[표 65] 적절한 출발 물질로부터 실시예 252 및 반응식 V에 기재된 것과 유사한 조건을 이용해 하기 표의 실시예를 제조하였다.
Figure pct02706
Figure pct02707
Figure pct02708
Figure pct02709
[표 66]
적절한 출발 물질로부터 실시예 9 및 반응식 2에 기재된 것과 유사한 조건을 이용해 하기 표의 실시예를 제조하였다.
Figure pct02710
[표 67]
적절한 출발 물질로부터 실시예 28 및 반응식 2A에 기재된 것과 유사한 조건을 이용해 하기 표의 실시예를 제조하였다.
Figure pct02711
[표 68]
적절한 출발 물질로부터 실시예 251 및 반응식 IV에 기재된 것과 유사한 조건을 이용해 하기 표의 실시예를 제조하였다.
Figure pct02712
[표 69]
전술한 라세미 및 부분입체 이성질체 혼합물 실시예의 키랄 HPLC 분해로부터 하기 표의 실시예를 수득하였다. 키랄 컬럼 및 용출액은 표에 나열되어 있다. 통상적으로, 용출이 더 빠른 거울상 이성체가 표에서 항상 먼저 나열되고 나서 한 쌍의 용출이 더 느린 거울상 이성체가 나열된다. 키랄 중심의 기호 *는 이 키랄 중심이 분해되었고 중심의 절대 입체화학이 결정되지 않았음을 나타낸다. 화합물 명칭 상에 부여된 입체화학은 잠정적이다.
Figure pct02713
Figure pct02714
Figure pct02715
Figure pct02716
Figure pct02717
실시예 795(화합물 1100)
Figure pct02718
N'-((3,5-디메틸-2-(트리플루오로메틸)-6,7-디하이드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)카바모일)-1-에틸-4-플루오로-1H-피라졸-3-설폰이미드아미드 (반응식 2 )
실시예 796(화합물 1101)
Figure pct02719
N'-((3,5-디메틸-2-(트리플루오로메틸)-6,7-디하이드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)카바모일)-1-에틸-4-플루오로-1H-피라졸-3-설폰이미드아미드 (반응식 2 )
Figure pct02720
단계 1: N-(tert-부틸디메틸실릴)-N'-((3,5-디메틸-2-(트리플루오로메틸)-6,7-디하이드로-5H- 시클로펜타[b]피리딘-4-일)카바모일)-1-에틸-4-플루오로-1H-피라졸-3-설폰이미드아미드 및 N-(tert-부틸디메틸실릴)-N'-((3,6-디메틸-2-(트리플루오로메틸)-6,7-디하이드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)카바모일)-1-에틸-4-플루오로-1H-피라졸-3-설폰이미드아미드의 혼합물
질소하에 THF(10 mL) 중 N-(tert-부틸디메틸실릴)-1-에틸-4-플루오로-1H-피라졸-3-설폰이미드아미드(240 mg, 0.78 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 NaH(60 wt%, 62.8 mg, 1.57 mmol)를 조금씩 첨가한 다음, 상기 용액에 0℃에서 2,2,2-트리클로로에틸 (3,5-디메틸-2-(트리플루오로메틸)-6,7- 디하이드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)카바메이트 및 2,2,2-트리클로로에틸 (3,6-디메틸-2-(트리플루오로메틸)- 6,7-디하이드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)카바메이트(약 1:1의 혼합물, 349 mg, 0.86 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 그 다음, 반응물을 10 mL의 물로 ??칭시키고, 3x10 mL의 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 이로써 600 mg(미정제 혼합물)의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 563 (M+1).
단계 2: N'-((3,5-디메틸-2-(트리플루오로메틸)-6,7-디하이드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)카바모일)-1- 에틸-4-플루오로-1H-피라졸-3-설폰이미드아미드 및 N'-((3,6-디메틸-2-(트리플루오로메틸)-6,7-디하이드로- 5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)카바모일)-1-에틸-4-플루오로-1H-피라졸-3-설폰이미드아미드
DCM(10 mL) 중 N-(tert-부틸디메틸실릴)-N'-((3,5-디메틸-2-(트리플루오로메틸)-6,7- 디하이드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)카바모일)-1-에틸-4-플루오로-1H-피라졸-3-설폰이미드아미드 및 N-(tert-부틸디메틸실릴)-N'-((3,6-디메틸-2-(트리플루오로메틸)-6,7-디하이드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)카바모일)-1-에틸-4-플루오로-1H-피라졸-3-설폰이미드아미드(600 mg, 마지막 단계로부터 미정제)의 혼합물의 교반 용액에 0℃에서 HF-피리딘(70 wt%, 0.1 mL)을 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 농축시켰다. 미정제 생성물을 다음 조건을 이용하여 분취용 HPLC로 정제하였다. 컬럼: Xselect CSH OBD 컬럼 30*150 mm 5 um; 이동상 A: 물 (10mM NH4HCO3 + 0.1%NH3 . H2O), 이동상 B: ACN; 유량: 60 mL/분, 구배: 10분에 걸쳐 15% B에서 25% B; 254/210 nm; Rt1: 8.82분(실시예 795), Rt2: 9.26분(실시예 796). 이로써 19.3 mg(2단계에 걸쳐 5.5%)의 실시예 795 및 19.5 mg(2단계에 걸쳐 5.5%)의 실시예 796을 둘 모두 백색 고체로서 수득하였다. MS-ESI: 둘 모두 449 (M+1).
실시예 795(화합물 1100): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.87 (s, 1H), 8.03 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.61 (br s, 2H), 4.15-4.07 (m, 2H), 3.60-3.40 (m, 1H), 3.08-2.90 (m, 1H), 2.89-2.79 (m, 1H), 2.30-2.16 (m, 4H), 1.76-1.52 (m, 1H), 1.40-1.34 (m, 1.5H), 1.09 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
실시예 796(화합물 1101): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.89 (s, 1H), 8.04 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.53 (br s, 2H), 4.12 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.34-3.05 (m, 1H), 2.95-2.90 (m, 1H), 2.58-2.38 (m, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.38 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.09 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
[표 70]
적절한 출발 물질로부터 실시예 9 및 반응식 2에 기재된 것과 유사한 조건을 이용해 하기 표의 실시예를 제조하였다.
Figure pct02721
[표 71]
적절한 출발 물질로부터 실시예 252 및 반응식 V에 기재된 것과 유사한 조건을 이용해 하기 표의 실시예를 제조하였다.
Figure pct02722
Figure pct02723
Figure pct02724
[표 72] 적절한 출발 물질로부터 실시예 68 및 반응식 6에 기재된 것과 유사한 조건을 이용해 하기 표의 실시예를 제조하였다.
Figure pct02725
[표 73]
전술한 라세미 및 부분입체 이성질체 혼합물 실시예의 키랄 HPLC 분해로부터 하기 표의 실시예를 수득하였다. 키랄 컬럼 및 용출액은 표에 나열되어 있다. 통상적으로, 용출이 더 빠른 거울상 이성체가 표에서 항상 먼저 나열되고 나서 한 쌍의 용출이 더 느린 거울상 이성체가 나열된다. 키랄 중심의 기호 *는 이 키랄 중심이 분해되었고 중심의 절대 입체화학이 결정되지 않았음을 나타낸다. 화합물 명칭 상에 부여된 입체화학은 잠정적이다.
Figure pct02726
Figure pct02727
Figure pct02728
Figure pct02729
Figure pct02730
Figure pct02731
[표 73A]
전술한 라세미 및 부분입체 이성질체 혼합물 실시예의 키랄 HPLC 분해로부터 하기 표의 실시예를 수득하였다. 키랄 컬럼 및 용출액은 표에 나열되어 있다. 통상적으로, 용출이 더 빠른 거울상 이성체가 표에서 항상 먼저 나열되고 나서 한 쌍의 용출이 더 느린 거울상 이성체가 나열된다. 키랄 중심의 기호 *는 이 키랄 중심이 분해되었고 중심의 절대 입체화학이 결정되지 않았음을 나타낸다. 화합물 명칭 상에 부여된 입체화학은 잠정적이다.
Figure pct02732
Figure pct02733
Figure pct02734
[표 74]
적절한 출발 물질로부터 실시예 252 및 반응식 V에 기재된 것과 유사한 조건을 이용해 하기 표의 실시예를 제조하였다.
Figure pct02735
하기 프로토콜은 본원에 개시된 화합물의 활성을 시험하기에 적합하다.
절차 1: 그라미시딘으로 자극된 PMA-분화 THP-1 세포에서의 IL-1β 생성
THP-1 세포를 American Type Culture Collection에서 구입하고, 공급업체의 지시에 따라 계대배양하였다. 세포를 완전 RPMI 1640(10%의 열 비활성화 FBS, 페니실린(100 단위/ml), 및 스트렙토마이신(100 μg/ml) 함유)에 배양하고, 실험 설정 전에 대수기로 유지시켰다. 실험 전에, 화합물을 디메틸 설폭사이드(DMSO)에 용해시켜 30 mM의 원액을 생성하였다. 화합물 원액을 먼저 DMSO에 3, 0.34, 0.042, 및 0.0083 mM의 중간체 농도로 미리 희석하고, 이어서 Echo550 액체 처리기를 이용해 빈 384-웰 검정 플레이트에 스팟팅하여 원하는 최종 농도(예를 들어, 100, 33, 11, 3.7, 1.2, 0.41, 0.14, 0.046, 0.015, 0.0051, 0.0017 μM)를 달성하였다. DMSO를 플레이트에 다시 채워 0.37%의 최종 DMSO 검정 농도를 달성하였다. 이어서, 플레이트를 밀봉하고, 필요할 때까지 실온에 보관하였다.
THP-1 세포를 PMA(포르볼 12-미리스테이트 13-아세테이트)(20 ng/ml)로 16~18시간 동안 처리하였다. 실험 당일에 배지를 꺼내, 트립신으로 5분 동안 부착 세포를 분리하였다. 이어서, 세포를 회수하고, 완전 RPMI 1640으로 세척하고, 원심분리하여 침전시키고, RPMI 1640(2%의 열 비활성화 FBS, 페니실린(100 단위/ml), 및 스트렙토마이신(100 μg/ml) 함유))에 재현탁시켰다. 스팟팅된 화합물이 담긴 384-웰 검정 플레이트에 50,000개 세포/웰의 밀도로 세포를 플레이팅하였다(최종 검정 부피 50 μl). 세포를 화합물과 함께 1시간 동안 인큐베이션한 후, 그라미시딘(5 μM)(Enzo)으로 2시간 동안 자극하였다. 이어서, 플레이트를 5분 동안 340g로 원심분리하였다. 96-채널 PlateMaster(Gilson)를 이용해 세포가 없는 상청액(40 μL)을 모으고, HTRF(cisbio)로 IL-1β의 생성을 평가하였다. 플레이트를 4℃에서 18시간 동안 인큐베이션하고, SpectraMax i3x 분광 광도계(Molecular Devices, 소프트웨어 SoftMax 6)의 프리셋 HTRF 프로그램(620 nm에서 공여체 발광, 668 nm에서 수용체 발광)을 이용해 판독하였다. 비히클 단독 대조군 및 CRID3(100~0.0017 μM)의 용량 적정을 각각의 실험과 동시에 수행하였다. 비히클-처리 샘플(0% 억제에 해당) 및 100 μM(100% 억제에 해당)의 CRID3에 대해 데이터를 정규화하였다. 화합물은 PMA-분화 THP-1 세포에서 IL-1β 생성의 농도-의존적 억제를 나타냈다.
절차 2: 그라미시딘으로 자극된 PMA-분화 THP-1 세포에서의 IL-1β 생성
THP-1 세포를 American Type Culture Collection에서 구입하고, 공급업체의 지시에 따라 계대배양하였다. 실험 전에, 세포를 완전 RPMI 1640(10%의 열 비활성화 FBS, 페니실린(100 단위/ml), 및 스트렙토마이신(100 μg/ml) 함유)에 배양하고, 실험 설정 전에 대수기로 유지시켰다. 실험 전에, THP-1 세포를 PMA(포르볼 12-미리스테이트 13-아세테이트)(20 ng/ml)로 16~18시간 동안 처리하였다. 화합물을 디메틸 설폭사이드(DMSO)에 용해시켜 30 mM의 원액을 생성하였다. 실험 당일에 배지를 꺼내, 트립신으로 5분 동안 부착 세포를 분리하였다. 이어서, 세포를 회수하고, 완전 RPMI 1640으로 세척하고, 원심분리하여 침전시키고, RPMI 1640(2%의 열 비활성화 FBS, 페니실린(100 단위/ml), 및 스트렙토마이신(100 μg/ml) 함유))에 재현탁시켰다. 384-웰 플레이트에 50,000개 세포/웰의 밀도로 세포를 플레이팅하였다(최종 검정 부피 50 μl). 화합물을 먼저 검정 배지에 용해시켜 500 μM의 5x 최고 농도를 수득하였다. 이어서, 1.67%의 DMSO를 함유하는 검정 배지에서 10단계 희석(1:3)을 수행하였다. 배양 배지에 5x 화합물 용액을 첨가하여 원하는 최종 농도(예를 들어, 100, 33, 11, 3.7, 1.2, 0.41, 0.14, 0.046, 0.015, 0.0051, 0.0017 μM)를 달성하였다. 최종 DMSO 농도는 0.37%였다. 세포를 화합물과 함께 1시간 동안 인큐베이션한 후, 그라미시딘(5 μM)(Enzo)으로 2시간 동안 자극하였다. 이어서, 플레이트를 5분 동안 340g로 원심분리하였다. 96-채널 PlateMaster(Gilson)를 이용해 세포가 없는 상청액(40 μL)을 모으고, HTRF(cisbio)로 IL-1β의 생성을 평가하였다. 비히클 단독 대조군 및 CRID3(100~0.0017 μM)의 용량 적정을 각각의 실험과 동시에 수행하였다. 비히클-처리 샘플(0% 억제에 해당) 및 100 μM(100% 억제에 해당)의 CRID3에 대해 데이터를 정규화하였다. 화합물은 PMA-분화 THP-1 세포에서 IL-1β 생성의 농도-의존적 억제를 나타냈다.
표 B1, B2, B3, 및 B4는 2%의 소태아 혈청을 함유하는 hTHP-1 검정에서의 화합물의 생물학적 활성을 나타낸다. 표 B5 및 B6은 10%의 소태아 혈청을 함유하는 hTHP-1 검정에서의 화합물의 생물학적 활성을 나타낸다. 기호 설명: 0.008 μM 미만 = "++++++"; 0.008 이상 0.04 μM 미만 = "+++++"; 0.04 이상 0.2 μM 미만 = "++++"; 0.2 이상 1 μM 미만 = "+++"; 1 이상 5 μM 미만 = "++"; 5 이상 30 μM 미만 = "+". ND = 결정되지 않음.
[표 B1] hTHP-1 검정에서의 화합물의 평균 IC50
Figure pct02736
Figure pct02737
Figure pct02738
Figure pct02739
Figure pct02740
Figure pct02741
Figure pct02742
[표 B2]
Figure pct02743
Figure pct02744
Figure pct02745
Figure pct02746
Figure pct02747
Figure pct02748
Figure pct02749
Figure pct02750
Figure pct02751
Figure pct02752
[표 B3]
Figure pct02753
Figure pct02754
Figure pct02755
Figure pct02756
Figure pct02757
[표 B4]
Figure pct02758
Figure pct02759
Figure pct02760
[표 B5]
Figure pct02761
Figure pct02762
[표 B6]
Figure pct02763
Figure pct02764
연구예 1.
CARD8 유전자는 19번 염색체의 염증성 장질환(IBD) 6 연관 영역 내에 위치한다. CARD8은 NLRP3 및 아폽토시스-관련 스펙-유사 단백질 상호작용하여 NLRP3 인플라마좀으로 칭해지는 카스파아제-1 활성화 복합체를 형성한다. NLRP3 인플라마좀은 프로-IL-1β를 성숙 분비 IL-1β로 프로세싱함으로써 인터류킨-1β의 생성 및 분비를 매개한다. CARD8은 또한, 인플라마좀에서의 그의 역할에 더하여, 핵 인자 NF-kB의 강력한 억제제이다. NF-kB 활성화는 프로-IL-1J의 생성에 필수적이다. IL-1β의 과다생성 및 NF-k의 이상조절은 크론병의 특징이기 때문에, CARD8은 본원에서 염증성 장질환의 위험 유전자인 것으로 간주된다. CARD8과 크론병의 유의한 관련성은 rs2043211에서의 C 대립유전자의 비동의적 단일 뉴클레오티드 다형성(SNP)의 부 대립유전자(minor allele)에 있어서의 위험 효과가 있는 두 영국 연구에서 탐지되었다. 이 SNP는 조기 중지 코돈을 도입하여 심하게 절두된 단백질의 발현을 초래한다. 이러한 변이형 CARD8 단백질은 NF-kB 활성을 억제할 수 없으며, 이는 NLRP3 인플라마좀의 기질인 프로-IL-1β의 구성적 생성(constitutive production)을 초래한다. NLRP3 유전자의 기능 획득 돌연변이(예를 들어, 본원에 기술된 임의의 기능 획득 돌연변이, 예를 들어 본원에 기술된 NLRP3 유전자의 임의의 기능 획득 돌연변이)가 CARD8 유전자(예를 들어, rs2043211에서의 C 대립유전자)의 기능 상실 돌연변이와 조합된 것은 증가된 NLRP3 인플라마좀 발현 및/또는 활성과 관련된 질환의 발생을 초래하는 것으로 여겨진다. 예를 들어, NLRP3 유전자의 기능 획득 돌연변이 및/또는 CARD8 유전자의 기능 상실 돌연변이를 갖는 환자는 NLRP3 길항제를 사용한 치료에 대해 개선된 치료 반응을 보일 것으로 예측된다.
다음을 확인하고자 연구를 설계한다: NLRP3 길항제가 크론병 또는 궤양성 대장염 환자의 세포 및 생검 표본에서 인플라마좀 기능 및 염증 활성을 억제하는지의 여부; 및 특정 유전자 변이체에 의해 NLRP3 길항제를 사용한 치료에 대해 반응할 가능성이 가장 높은 크론병 또는 궤양성 대장염 환자가 식별되는지의 여부.
이 연구의 두 번째 목적은 다음과 같다: NLRP3 길항제가 크론병 및 궤양성 생검 샘플에서 인플라마좀 활성을 감소시키는지의 결정(크론병 및 궤양성 대장염 결과와 대조군 환자 결과를 비교); NLRP3 길항제가 크론병 및 궤양성 대장염 샘플에서 염증성 사이토카인 RNA 및 단백질 발현을 감소시켰는지의 결정; NLRP3, ASC 및 IL-1β의 기준선(생체 외 처리 없음) RNA 수준이 항-TNFα제 저항성 상태를 가진 환자로부터의 생검 샘플에서 더 큰지의 결정; 및 ATG16L1, NLRP3 및 CARD8을 코딩하는 유전자의 특정 유전자 돌연변이(예를 들어, 본원에 기술된 ATG16L1 유전자, NLRP3 유전자 및 CARD8 유전자의 임의의 돌연변이)의 존재에 따른 결과의 계층화이다.
방법
● 크론병 및 궤양성 대장염 환자로부터의 질환 조직 생검체에서 NLRP3 RNA의 기준선 발현을 평가하고 NLRP3 길항제에 의한 인플라마좀 활성 억제를 정량화한다.
● Nanostring으로 측정한 염증 유전자 RNA의 발현 감소를 기반으로 하여 NLRP3 길항제 처리가 크론병 환자로부터의 질환의 생검체에서 염증 반응을 감소시키는지를 결정한다.
● 환자 DNA를 서열결정하여 ATG16L1 유전자, NLRP3 유전자 및 CARD8 유전자의 특정 유전자 돌연변이(예를 들어, 본원에 기술된 이러한 유전자의 임의의 예시적 돌연변이)를 탐지하고, 그 후 이러한 유전자 돌연변이의 존재에 따른 기능 분석 결과를 계층화한다.
실험 설계
● 인간 대상체 및 조직:
항-TNFα 치료 나이브(naive)인, 또는 항-TNFα 치료 저항성인 크론병 및 궤양성 대장염 환자의 질환 부위로부터의 내시경 생검체 또는 외과적 생검체; 부가적으로, 대조군 환자로부터의 생검체(대장암 환자로부터의 무염증 부위 또는 감시 결장경검사)를 연구한다.
● 생체 외 처리 모델:
적절한 것으로 결정된 기관 또는 LPMC 배양물
● 측정 종점:
생체 외 처리 전-- NLRP3 RNA 수준
생체 외 처리 후- 인플라마좀 활성(프로세싱된 IL-1β, 프로세싱된 카스파아제-1, 또는 분비형 IL-1β); 염증성 사이토카인에 대한 RNA(Nanostring); 생존가능한 T 세포의 수 및/또는 T 세포 아폽토시스.
● 데이터 분석 계획:
● NLRP3 길항제 처리가 프로세싱된 IL-1β, 프로세싱된 카스파아제-1 또는 분비형 IL-1β, 및 염증성 사이토카인 RNA 수준을 감소시키는지를 결정한다.
● 생검시 처리 상태 및 NLRP3 유전자, CARD8 유전자 및 ATG16L1 유전자의 유전자 돌연변이(예를 들어, 본원에 기술된 이들 유전자의 예시적인 유전자 돌연변이 중 임의의 것)의 존재에 따라 반응 데이터를 계층화한다.
연구예 2. NLRP3 길항제를 이용한 항-TNFα 저항성 환자의 치료
PLoS One 2009 Nov 24;4(11):e7984에는, 점막 생검체가 궤양성 대장염 환자, 코르티코스테로이드 불응성 환자 및/또는 면역억제 환자로부터의 활발하게 염증이 발생한 점막에서(첫 번째 인플릭시맙(항-TNFα제) 주입 전 및 상기 주입을 한지 4~6주 후), 및 대조군 환자로부터의 정상 점막에서 내시경 검사에 의해 수득되었음이 기술되어 있다. 이 연구에서의 환자들은 첫 번째 인플릭시맙 치료 후 4~6주에서의 내시경 및 조직학적 소견을 기반으로 하여 인플릭시맙에 대한 반응에 대하여 반응자 또는 무반응자로 분류하였다. 이들 생검체의 전사체적(Transcriptomic) RNA 발현 수준은 공개적으로 이용가능한 Gene Expression Omnibus(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/geo2r/?acc=GSE16879)인 GSE 16879에서 본원에 개시된 발명의 발명자들에 의해 접근되었다. NLRP3 및 IL-1β를 코딩하는 RNA의 발현 수준은 각각 프로브 세트 207075_at 및 205067_at를 기반으로 하여 GEO2R(상기 웹사이트에서 입수가능한 툴)을 사용하여 결정하였다. 놀랍게도 인플릭시맙(항-TNFα제)에 무반응성인 크론병 환자는 반응성 환자보다 NLRP3 및 IL-1β RNA의 발현이 더 높다는 것이 발견되었다(도 1 및 도 2). 인플릭시맙(항-TNFα제) 반응성 환자와 비교하여 인플릭시맙(항-TNFα제) 무반응성 궤양성 대장염 환자에서 NLRP3 및 IL-1β RNA의 발현이 더 높다는 유사한 놀라운 결과(도 3 및 도 4)가 발견되었다.
본원에서 항-TNFα제 무반응자에서의 상기 더 높은 수준의 NLRP3 및 IL-1β RNA 발현 수준은 NLRP3 활성화를 초래하는 것으로 가정되는데, 상기 NLRP3 활성화는 다시 IL-23 생성을 유도하는 IL-1β의 방출을 초래하여, 상기 항-TNFα제 저항성을 초래한다. 따라서 크론병 및 궤양성 대장염 항-TNFα 무반응자를 NLRP3 길항제로 치료에 의해 이러한 캐스케이드가 방지되며, 따라서 항-TNFα제에 대한 무반응의 발생이 예방된다. 사실, 항-TNFα제에 대한 저항성은 다른 염증성 질환 또는 자가면역 질환에서 흔하다. 따라서, 염증성 질환 또는자가면역 질환의 치료를 위한 NLRP3 길항제의 사용은 항-TNFα제에 대한 무반응으로 이어지는 메커니즘을 차단한다. 결과적으로, NLRP3 길항제의 사용은 항-TNFα제에 대한 염증성 질환 또는자가면역 질환 환자의 민감성을 증가시켜 이들 질환의 치료를 위한 항-TNFα제의 용량을 감소시킨다. 따라서, 항-TNFα제에 대한 환자의 상기 무반응의 발생을 피하기 위하여, NLRP3 길항제와 항-TNFα제의 조합물을 TNFα가 과다발현되는 질환, 예컨대 염증성 질환 또는 자가면역 질환의 치료에 사용할 수 있다. 바람직하게는, 이러한 병용 치료를 IBD, 예를 들어 크론병 및 UC의 치료에 사용할 수 있다.
또한, NLRP3 길항제의 사용은 TNFα가 과다발현되는 질환의 치료를 위한 항-TNFα제에 대한 대안을 제공한다. 따라서, NLRP3 길항제는 염증성 질환 또는 자가면역 질환, 예컨대 IBD(예를 들어, 크론병 및 UC)를 위한 항-TNFα제에 대한 대안을 제공한다.
전신 항-TNFα제는 또한 감염 위험을 증가시키는 것으로 알려져 있다. 그러나 장 제한 NLRP3 길항제는 장 표적화된 치료(즉, 비-전신 치료)를 제공하여 이러한 감염을 예방한다. 따라서, 장 제한된 NLRP3 길항제를 사용한 IBD(예를 들어 크론병 및 UC)와 같은 TNFα 장 질환의 치료는 항-TNFα제와 비교하여 감염 위험을 감소시키는 추가 이점이 있다.
제안된 실험:
비활동성 질환이 있는 환자, 활동성 질환이 있는 환자, 코르티코스테로이드에 대하여 저항성을 갖는 활동성 질환이 있는 환자, TNF 차단제에 대하여 저항성을 갖는 활동성 질환이 있는 환자에서의 LPMC 및 상피 세포에서의 NLRP3 및 카스파아제-1의 발현을 결정한다. LPMC 및 상피 세포에서의 NLRP3 및 카스파아제-1의 발현을 RNAScope 기술로 분석한다. 활성 NLRP3 시그니처 유전자의 발현을 Nanostring 기술로 분석한다. 실행가능성을 결정하기 위한 파일럿 분석은 대조군으로부터의 5개의 샘플, 활동성 CD 병변으로부터의 5개의 샘플, 및 활동성 UC 병변으로부터의 5개의 샘플을 이용하여 수행한다.
연구예 3.
NLRP3 길항제는 질환이 임상적으로 항-TNF 요법에 대해 저항성이 있거나 무반응성인 것으로 간주되는 IBD 환자로부터의 생검 샘플에서 항-TNF 유도된 T 세포 고갈/아폽토시스에 대한 저항성을 역전시킴을 보여 준다.
다음을 확인하고자 연구를 설계한다: NLRP3 길항제가 크론병 또는 궤양성 대장염 환자로부터의 세포 및 생검 표본에서 인플라마좀 기능 및 염증 활성을 억제하는지의 여부; 및 NLRP3 길항제가 크론병 또는 궤양성 대장염 환자에서 항-TNFα 요법과 상승 작용할 것인지의 여부.
이 연구의 두 번째 목적은 다음과 같다: NLRP3 길항제가 크론병 및 궤양성 생검 샘플에서 인플라마좀 활성을 감소시키는지의 결정(크론병 및 궤양성 대장염 결과와 대조군 환자 결과를 비교); NLRP3 길항제가 크론병 및 궤양성 대장염 샘플에서의 염증성 사이토카인 RNA 및 단백질 발현을 감소시켰는지의 결정; 항-TNFα 항체를 이용한 공동 치료의 부재 하에서 NLRP3 길항제가 크론병 및 궤양성 대장염 생검 샘플에서의 T 세포 고갈을 유도하는지의 결정; 및 NLRP3, ASC 및 IL-1β의 기준선(생체 외 처리 없음) RNA 수준이 항-TNFα제 저항성 상태인 환자의 생검 샘플에서보다 더 큰지의 결정이다.
방법
● 크론병 및 궤양성 대장염 환자로부터의 질환 조직 생검체에서 NLRP3 RNA의 기준선 발현을 평가하고 NLRP3 길항제에 의한 인플라마좀 활성 억제를 정량화한다.
● 크론병 및 궤양성 대장염 환자로부터의 질환의 생검체에서의 T 세포 고갈/아폽토시스에 대한 영향과 관련하여 NLRP3 길항제와 항-TNF 항체 사이에 시너지 효과가 있는지를 결정한다.
● Nanostring으로 측정한 염증 유전자 RNA의 발현 감소를 기반으로 하여 NLRP3 길항제 처리가 크론병 환자로부터의 질환의 생검체에서 염증 반응을 감소시키는지를 결정한다.
실험 설계
● 인간 대상체 및 조직:
항-TNFα 치료 나이브(naive)인, 또는 항-TNFα 치료 저항성인 크론병 및 궤양성 대장염 환자의 질환 부위로부터의 내시경 생검체 또는 외과적 생검체; 부가적으로, 대조군 환자로부터의 생검체(대장암 환자로부터의 무염증 부위 또는 감시 결장경검사)를 연구한다.
● 생체 외 처리 모델:
적절한 것으로 결정된 기관 또는 LPMC 배양물
● 생체 외 처리:
각각, 항-TNF 저항성 크론병 환자로부터의 생검체와 항-TNF-민감성 크론병 환자로부터의 생검체 사이의 T 세포 아폽토시스에서의 차이를 구별하기에 적절한 농도의 항-TNF 항체의 존재 또는 부재 하의 NLRP3 길항제(2가지 농도), 음성 대조군(비히클), 양성 대조군(카스파아제-1 억제제). 각각의 처리 조건을 최소한 이중 샘플에서 평가한다.
● 측정 종점:
생체 외 처리 전-- NLRP3 RNA 수준
생체 외 처리 후- 인플라마좀 활성(프로세싱된 IL-1β, 프로세싱된 카스파아제-1, 또는 분비형 IL-1β); 염증성 사이토카인에 대한 RNA(Nanostring); 생존가능한 T 세포의 수 및/또는 T 세포 아폽토시스.
● 데이터 분석 계획:
● NLRP3 길항제 공동 처리가 항-TNF에 대하여 반응하여 T 세포 아폽토시스/결손을 증가시키는지를 결정한다.
● TNF 저항성 크론병 및 궤양성 대장염 샘플에서 NLRP3 RNA 발현 수준이 항-TNF 처리 나이브 샘플과 비교하여 더 큰지를 결정한다.
● NLRP3 길항제 처리가 프로세싱된 IL-1β, 프로세싱된 카스파아제-1 또는 분비형 Il-1β 및 염증성 사이토카인 RNA 수준을 감소시키는지를 결정한다.
생물학적 분석 - THP-1 세포에서의 니제리신-자극된 IL-1 β 분비의 분석
단핵구 THP-1 세포(ATCC: TIB-202)는 RPMI 배지(RPMI/Hepes + 10% 소 태아 혈청 + 피루브산나트륨 + 0.05 mM 베타-메르캅토에탄올(1000x 스톡) + Pen-Strep)에서 제공자의 설명서에 따라 유지하였다. 세포를 0.5 μM 포볼 12-미리스테이트 13-아세테이트(PMA; Sigma # P8139)로 3시간 동안 대량으로 분화시키고, 배지를 교환하고, 세포를 384웰 편평-바닥 세포 배양 플레이트(Greiner, #781986)에서 웰당 50,000개의 세포로 플레이팅하고, 하룻밤 분화시켰다. DMSO 중 1:3.16의 연속 희석 시리즈의 화합물을 세포에 1:100으로 첨가하고, 1시간 동안 인큐베이션하였다. NLRP3 인플라마좀을 15 μM(최종 농도)의 니제리신(Enzo Life Sciences, #BML-CA421-0005)의 첨가에 의해 활성화하고, 세포를 3시간 동안 인큐베이션하였다. 10 μL의 상청액을 제거하고, 제조업체의 설명서에 따라 HTRF 어세이(assay)(CisBio, #62IL1PEC)를 사용하여 IL-1 β 수준을 모니터링하였다. 프레스토블루(PrestoBlue) 세포 생존 시약(Life Technologies, #A13261)을 상기 세포 배양 플레이트에 직접 첨가하여 생존력 및 파이롭토시스를 모니터링하였다.
본 발명의 많은 구현예를 설명하였다. 그럼에도 불구하고, 본 발명의 사상 및 범위를 벗어나지 않으면서 다양한 변형이 이루어질 수 있음을 이해할 것이다. 따라서, 다른 구현예들도 다음의 청구범위의 범위 내이다.

Claims (396)

  1. 화학식 AA의 화합물
    [화학식 AA]

    Figure pct02765

    (여기서
    m = 0, 1, 또는 2;
    n = 0, 1, 또는 2;
    o = 1 또는 2;
    p = 0, 1, 2, 또는 3; 여기서, o와 p의 합은 1 내지 4이고;
    여기서
    A는 5 내지 10원의 헤테로아릴 또는 C6-C10 아릴이고;
    B는 1 내지 3개의 N 원자를 함유하는 6원의 헤테로방향족 고리, 또는 이의 N-옥사이드이고;
    적어도 하나의 R6은 B 고리를 화학식 AA의 NHC(O)기에 연결하는 결합에 대해 오르토 위치이고;
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, CN, NO2, CO2C1-C6 알킬, CO2C3-C8 시클로알킬, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, NR8R9, C(O)R13, CONR8R9, SF5, SC1-C6 알킬, S(O2)C1-C6 알킬, S(O2)NR11R12, S(O)C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬 및 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬로부터 선택되고,
    C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-C7 시클로알킬, 및 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬은 하이드록시, 할로, CN, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, R15, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, CONR8R9, 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), 및 OCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬)으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
    R1 또는 R2 C3-C7 시클로알킬 또는 R1 또는 R2 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬의 각각의 C1-C6 알킬 치환기 및 각각의 C1-C6 알콕시 치환기는 추가로 1 내지 3개의 하이드록시, -O(C0-C3 알킬렌)C6-C10 아릴, 할로, NR8R9, 또는 옥소로 임의로 독립적으로 치환되고;
    3 내지 7원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 및 5 내지 10원의 헤테로아릴은 각각 할로, C1-C6 알킬, 및 OC1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
    또는 인접한 원자 상의 R1과 R2의 한 쌍은 이들을 연결하는 원자와 함께 독립적으로 적어도 하나의 단환 또는 이환 C4-C12 탄소환 고리 또는 적어도 하나의 단환 또는 이환 5 내지 12원의 복소환 고리를 형성하고, 이때,
    a) 각각의 인접한 원자가 탄소 원자인 경우, 복소환 고리는 1 내지 3개의 헤테로원자 및/또는 O, NH, NR13, S, S(O), 및 S(O)2로부터 독립적으로 선택되는 헤테로원자기를 포함하고;
    b) 인접한 원자 중 하나 또는 둘 다가 질소 원자인 경우, 복소환 고리는 (R1 및/또는 R2에 부착된 전술한 질소 원자 이외에) 0 내지 2개의 헤테로원자 및/O, NH, NR13, S, S(O), 및 S(O)2로부터 독립적으로 선택되는 헤테로원자기를 포함하고,
    탄소환 고리 또는 복소환 고리는 하이드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, OC3-C10 시클로알킬, NR8R9, =NR10, CN, COOC1-C6 알킬, OS(O2)C6-C10 아릴, S(O2)C6-C10 아릴, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-C10 시클로알킬, 3 내지 10원의 헤테로시클로알킬, 및 CONR8R9로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환되고,
    C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, S(O2)C6-C10 아릴, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-C10 시클로알킬, 및 3 내지 10원의 헤테로시클로알킬은 하이드록시, 할로, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C1-C6 알콕시, 옥소, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
    R6 및 R7은 각각 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, CN, NO2, COC1-C6 알킬, CO2C1-C6 알킬, CO2C3-C8 시클로알킬, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, NH2, NHC1-C6 알킬, N(C1-C6 알킬)2, CONR8R9, SF5, SC1-C6 알킬, S(O2)C1-C6 알킬, C3-C10 시클로알킬 및 3 내지 10원의 헤테로시클로알킬, 및 C2-C6 알케닐로부터 선택되고,
    R6 및 R7은 각각, 하이드록시, 할로, CN, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, CONR8R9, 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), C6-C10 아릴옥시, 및 S(O2)C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고; R6 또는 R7이 치환된 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알콕시는 하나 이상의 하이드록실, C6-C10 아릴 또는 NR8R9로 임의로 치환되거나, R6 또는 R7은 5 내지 7원의 탄소환 고리 또는 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 복소환 고리에 임의로 융합되고;
    3 내지 7원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), 및 NHCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬)는 할로, C1-C6 알킬, 및 OC1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
    또는 인접한 원자 상의 R6과 R7의 적어도 한 쌍은, 이들을 연결하는 원자와 함께, 독립적으로 적어도 하나의 C4-C8 탄소환 고리 또는 적어도 하나의 5 내지 8원의 복소환 고리(O, NH, NR13, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유)를 형성하고, 탄소환 고리 또는 복소환 고리는 하이드록시, 하이드록시메틸, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, CH2NR8R9, =NR10, COOH, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환되고;
    R10은 C1-C6 알킬이고;
    각각의 경우에 각각의 R8 및 R9는 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C3-C7 시클로알킬, C1-C6 할로알킬, (C=NR13)NR11R12, S(O2)C1-C6 알킬, S(O2)NR11R12, COR13, CO2R13 및 CONR11R12로부터 독립적으로 선택되고; C1-C6 알킬은 하나 이상의 하이드록시, 할로, C1-C6 알콕시, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-C7 시클로알킬, 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬, 또는 NR11R12로 임의로 치환되고;
    또는 R8 및 R9는 이들이 부착된 질소와 함께, 이들이 부착된 질소 외에 하나 이상의 헤테로원자를 임의로 함유하는 3 내지 10원의 단환 또는 이환 고리를 형성하고, 고리는 할로, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, 옥소, N(C1-C6 알킬)2, NH2, NH(C1-C6 알킬), 및 하이드록시로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
    R13은 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 또는 -(Z1-Z2)a1-Z3이고;
    각각의 경우 각각의 R11 및 R12는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, 및 -(Z1-Z2)a1-Z3으로부터 선택되고;
    a1은 0 내지 10으로부터 선택되는 정수(예를 들어, 0 내지 5)이고;
    각각의 Z1은 독립적으로 옥소, 할로, 및 하이드록시로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-C6 알킬렌이고;
    각각의 Z2는 독립적으로 결합, NH, N(C1-C6 알킬), -O-, -S-, 또는 5 내지 10원의 헤테로아릴렌이고;
    Z3은 독립적으로 C6-C10 아릴, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 시클로알킬, 5 내지 10원의 헤테로아릴, 또는 3 내지 10원의 헤테로시클로알킬이고, 이들 각각은 할로, C1-C6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-C6 알콕시, 옥소, N(C1-C6 알킬)2, NH2, NH(C1-C6 알킬), 및 하이드록시로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
    R3은 수소, 시아노, 하이드록시, CO2C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬, 및
    Figure pct02766
    으로부터 선택되고, C1-C2 알킬렌기는 옥소로 임의로 치환되고;
    R14는 수소, C1-C6 알킬, 5 내지 10원의 단환 또는 이환 헤테로아릴, 또는 C6-C10 단환 또는 이환 아릴이고, 각각의 C1-C6 알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴은 1 또는 2개의 R6으로 임의로 독립적으로 치환되고;
    R15는 -(Z4-Z5)a2-Z6이고;
    a2는 1 내지 10으로부터 선택되는 정수(예를 들어, 1 내지 5(예를 들어, 2 내지 5))이고;
    각각의 Z4는 -O-, -S-, -NH-, 및 -N(C1-C3 알킬)-로부터 독립적으로 선택되고;
    다만, R1 또는 R2에 직접적으로 부착된 Z4기는 -O- 또는 -S-이고;
    각각의 Z5는 독립적으로 옥소, 할로, 및 하이드록시로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-C6 알킬렌이고;
    Z6은 OH, OC1-C6 알킬, NH2, NH(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)2, NHC(O)(C1-C6 알킬), NHC(O)(C1-C6 알콕시)이거나, 다음으로 구성된 군으로부터 선택된 임의로 치환된 기이고:
    C6-C10 아릴, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 시클로알킬, 5 내지 10원의 헤테로아릴, 또는 3 내지 10원의 헤테로시클로알킬(이들 각각은 할로, C1-C6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-C6 알콕시, 옥소, N(C1-C6 알킬)2, NH2, NH(C1-C6 알킬), 및 하이드록시로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환됨);
    단, 화학식 AA의 화합물은 다음으로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물이 아님:
    Figure pct02767
    ,
    Figure pct02768
    ,
    Figure pct02769
    ,
    Figure pct02770
    ,
    Figure pct02771
    ,
    Figure pct02772
    , 및
    Figure pct02773
    );
    또는 이의 제약상 허용 가능한 염.
  2. 제1항에 있어서, A는 5원의 헤테로아릴인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, A는 6 내지 10원의 헤테로아릴인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, A는 C6-C10 아릴인 화합물.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, A는 1개의 헤테로원자 또는 N, NH, 및 NR1로부터 선택되는 헤테로원자기를 포함하는 5원의 헤테로아릴인 화합물.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, A는 O 및 S로부터 선택되는 1개의 헤테로원자를 포함하는 5원의 헤테로아릴(여기서 헤테로원자는 S(O)(NHR3)=N 모이어티에 결합하는 헤테로아릴의 위치에 결합되지 않음)인 화합물.
  7. 제1항, 제2항, 및 제6항 중 어느 한 항에 있어서, A는 티오페닐인 화합물.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서, A는 티아졸릴인 화합물.
  9. 제1항 또는 제2항에 있어서, A는 피라졸릴인 화합물.
  10. 제1항 또는 제4항에 있어서, A는 페닐인 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, m=1이고 n=0인 화합물.
  12. 제1항, 제2항, 제8항, 및 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 임의로 치환된 고리 A는
    Figure pct02774
    인 화합물.
  13. 제1항, 제2항, 제8항, 및 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 임의로 치환된 고리 A는
    Figure pct02775
    인 화합물.
  14. 제1항, 제2항, 제8항, 및 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 임의로 치환된 고리 A는
    Figure pct02776
    인 화합물.
  15. 제1항, 제2항, 제8항, 및 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 임의로 치환된 고리 A는
    Figure pct02777
    인 화합물.
  16. 제1항, 제2항, 제9항, 및 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 임의로 치환된 고리 A는
    Figure pct02778
    또는
    Figure pct02779
    (예를 들어,
    Figure pct02780
    )인 화합물.
  17. 제1항, 제2항, 및 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 임의로 치환된 고리 A는
    Figure pct02781
    인 화합물.
  18. 제1항, 제2항, 및 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 임의로 치환된 고리 A는
    Figure pct02782
    인 화합물.
  19. 제1항, 제4항, 및 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 임의로 치환된 고리 A는
    Figure pct02783
    인 화합물.
  20. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, m=1이고 n=1인 화합물.
  21. 제1항, 제2항, 제8항, 및 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 임의로 치환된 고리 A는
    Figure pct02784
    인 화합물.
  22. 제1항, 제2항, 제9항, 및 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 임의로 치환된 고리 A는
    Figure pct02785
    인 화합물.
  23. 제1항, 제2항, 제9항, 및 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 임의로 치환된 고리 A는
    Figure pct02786
    인 화합물.
  24. 제1항, 제2항, 제9항, 및 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 임의로 치환된 고리 A는
    Figure pct02787
    인 화합물.
  25. 제1항, 제2항, 제8항, 및 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 임의로 치환된 고리 A는
    Figure pct02788
    인 화합물.
  26. 제1항, 제2항, 제7항, 및 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 임의로 치환된 고리 A는
    Figure pct02789
    인 화합물.
  27. 제1항, 제2항, 제7항, 및 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 임의로 치환된 고리 A는
    Figure pct02790
    인 화합물.
  28. 제1항, 제4항, 제10항, 및 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 임의로 치환된 고리 A는
    Figure pct02791
    인 화합물.
  29. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 존재하는 경우 R1은 독립적으로, 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 하나 이상의 할로, 옥소, C1-C6 알콕시, 또는 NR8R9로 임의로 치환된 C1-C6 알킬; 하나 이상의 하이드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬, 또는 NR8R9로 임의로 치환된 C3-C7 시클로알킬(C1-C6 알콕시 또는 C1-C6 알킬은 또한, 1 내지 3개의 하이드록시, 할로, NR8R9, 또는 옥소로 임의로 치환됨); 하나 이상의 하이드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, 또는 NR8R9로 임의로 치환된 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬(C1-C6 알콕시 또는 C1-C6 알킬은 또한, 1 내지 3개의 하이드록시, 할로, NR8R9, 또는 옥소로 임의로 치환됨); C1-C6 할로알킬; C1-C6 알콕시; C1-C6 할로알콕시; 할로; CN; CO-C1-C6 알킬; CO-C6-C10 아릴; CO(5 내지 10원의 헤테로아릴); CO2C1-C6 알킬; CO2C3-C8 시클로알킬; OCOC1-C6 알킬; OCOC6-C10 아릴; OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴); OCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬); C6-C10 아릴; 5 내지 10원의 헤테로아릴; NH2; NHC1-C6 알킬; N(C1-C6 알킬)2; CONR8R9; SF5; S(O2)NR11R12; S(O)C1-C6 알킬; 및 S(O2)C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 화합물.
  30. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 존재하는 경우 R1은 독립적으로, 하나 이상의 하이드록시, 할로, 또는 NR8R9로 임의로 치환된 C1-C6 알킬로 구성된 군으로부터 선택되는 것인, 화합물.
  31. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일; 1,2-디하이드록시-2-프로필; 메틸; 에틸; 디플루오로메틸; 이소프로필; 2-하이드록시-2-프로필; 하이드록시메틸; 1-하이드록시에틸; 2-하이드록시에틸; 1-하이드록시-2-프로필; 1-하이드록시-1-시클로프로필; 1-하이드록시-1-시클로부틸; 1-하이드록시-1-시클로펜틸; 1-하이드록시-1-시클로헥실; 모르폴리닐; 1,3-디옥솔란-2-일; COCH3; COCH2CH3; 2-메톡시-2-프로필; (디메틸아미노)메틸; (메틸아미노)메틸; 1-(디메틸아미노)에틸; 플루오로; 클로로; 페닐; 피리딜; 피라졸릴; S(O2)CH3; 및 S(O2)NR11R12로 구성된 군으로부터 선택되는 것인, 화합물.
  32. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 메틸; 에틸; 디플루오로메틸; 2-하이드록시-2-프로필; 1,2-디하이드록시-2-프로필; 하이드록시메틸; (디메틸아미노)메틸; (메틸아미노)메틸; 및 플루오로로 구성된 군으로부터 선택되는 것인, 화합물.
  33. 제1항 내지 제28항 및 제32항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 2-하이드록시-2-프로필 또는 1,2-디하이드록시-2-프로필인 것인, 화합물.
  34. 제1항 내지 제28항 및 제32항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 플루오로인 것인, 화합물.
  35. 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 존재하는 경우 R2는 독립적으로, 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 하나 이상의 할로, 옥소, C1-C6 알콕시, 또는 NR8R9로 임의로 치환된 C1-C6 알킬; 하나 이상의 하이드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬, 또는 NR8R9로 임의로 치환된 C3-C7 시클로알킬(C1-C6 알콕시 또는 C1-C6 알킬은 또한, 1 내지 3개의 하이드록시, 할로, NR8R9, 또는 옥소로 임의로 치환됨); 하나 이상의 하이드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, 또는 NR8R9로 임의로 치환된 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬(C1-C6 알콕시 또는 C1-C6 알킬은 또한, 1 내지 3개의 하이드록시, 할로, NR8R9, 또는 옥소로 임의로 치환됨); C1-C6 할로알킬; C1-C6 알콕시; C1-C6 할로알콕시; 할로; CN; CO-C1-C6 알킬; CO-C6-C10 아릴; CO(5 내지 10원의 헤테로아릴); CO2C1-C6 알킬; CO2C3-C8 시클로알킬; OCOC1-C6 알킬; OCOC6-C10 아릴; OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴); OCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬); C6-C10 아릴; 5 내지 10원의 헤테로아릴; NH2; NHC1-C6 알킬; N(C1-C6 알킬)2; CONR8R9; SF5; S(O2)NR11R12; S(O)C1-C6 알킬; 및 S(O2)C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 화합물.
  36. 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 존재하는 경우 R2는 독립적으로, 하나 이상의 하이드록실, 할로, 또는 NR8R9로 임의로 치환된 C1-C6 알킬로 구성된 군으로부터 선택되는 것인, 화합물.
  37. 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 존재하는 경우 R2는 1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일; 1,2-디하이드록시-2-프로필; 메틸; 에틸; 디플루오로메틸; 이소프로필; 2-하이드록시-2-프로필; 하이드록시메틸; 1-하이드록시에틸; 2-하이드록시에틸; 1-하이드록시-2-프로필; 1-하이드록시-1-시클로프로필; 1-하이드록시-1-시클로부틸; 1-하이드록시-1-시클로펜틸; 1-하이드록시-1-시클로헥실; 모르폴리닐; 1,3-디옥솔란-2-일; COCH3; COCH2CH3; 2-메톡시-2-프로필; (디메틸아미노)메틸; (메틸아미노)메틸; 1-(디메틸아미노)에틸; 플루오로; 클로로; 페닐; 피리딜; 피라졸릴; S(O2)CH3; 및 S(O2)NR11R12로 구성된 군으로부터 선택되는 것인, 화합물.
  38. 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 존재하는 경우 R2는 메틸; 에틸; 디플루오로메틸; 2-하이드록시-2-프로필; 하이드록시메틸; 1,2-디하이드록시-2-프로필; (디메틸아미노)메틸; (메틸아미노)메틸; 및 플루오로로 구성된 군으로부터 선택되는 것인, 화합물.
  39. 제1항 내지 제10항, 제20항, 제22항 내지 제25항, 및 제27항 중 어느 한 항에 있어서, R1과 R2는 인접한 원자에 존재하고, 이들을 연결하는 원자와 함께, 독립적으로 하나의 단환 또는 이환 C4-C12 탄소환 고리(예를 들어, C5 또는 C6 탄소환 고리) 또는 하나의 단환 또는 이환 5 내지 12원의 복소환 고리를 형성하고, 이때, a) 각각의 인접한 원자가 탄소 원자인 경우, 복소환 고리는 1 내지 3개의 헤테로원자 및/또는 O, NH, NR13, S, S(O), 및 S(O)2로부터 독립적으로 선택되는 헤테로원자기를 포함하고; b) 인접한 원자 중 하나 또는 둘 다가 질소 원자인 경우, 복소환 고리는 (R1 및/또는 R2에 부착된 전술한 질소 원자 이외에) 0 내지 2개의 헤테로원자 및/O, NH, NR13, S, S(O), 및 S(O)2로부터 독립적으로 선택되는 헤테로원자기를 포함하고, 탄소환 고리 또는 복소환 고리는 하이드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알킬(예를 들어, 메틸), C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시(예를 들어, 이소프로폭실), OC3-C10 시클로알킬, NR8R9, =NR10, CN, COOC1-C6 알킬, S(O2)C6-C10 아릴, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-C10 시클로알킬, 3 내지 10원의 헤테로시클로알킬(예를 들어, 아제티디닐 또는 옥세타닐), 및 CONR8R9로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환되고, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, S(O2)C6-C10 아릴, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-C10 시클로알킬, 및 3 내지 10원의 헤테로시클로알킬은 하이드록시, 할로(예를 들어, 플루오로), C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C1-C6 알콕시, 옥소, NR8R9(예를 들어, 아미노, 메틸아미노, 또는 디메틸아미노), =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되는 것인, 화합물.
  40. 제1항 내지 제10항, 제20항, 제22항, 제23항, 제25항, 및 제27항 중 어느 한 항에 있어서, R1과 R2는 인접한 원자에 존재하고, 이들을 연결하는 원자와 함께, 하이드록시, 할로, 옥소, 메틸, 이소프로폭실, 아제티디닐, 옥세타닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기(메틸, 이소프로폭실, 아제티디닐, 및 옥세타닐은 하이드록시, 플루오로, 아미노, 메틸아미노, 및 디메틸아미노로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환됨)로 임의로 독립적으로 치환되는 하나의 단환 또는 이환 C5-C6 탄소환 고리를 독립적으로 형성하거나; 또는 R1과 R2는 인접한 원자에 존재하고, 함께 취해져, 독립적으로
    Figure pct02792
    ,
    Figure pct02793
    ,
    Figure pct02794
    , 또는
    Figure pct02795
    를 형성하고, 이들 각각은 하이드록시, 할로, 옥소, 메틸, 이소프로폭실, 아제티디닐, 옥세타닐로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되며, 메틸, 이소프로폭실, 아제티디닐, 및 옥세타닐은 하이드록시, 플루오로, 아미노, 메틸아미노, 및 디메틸아미노로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고; 별표는 탄소 원자에 대한 부착점을 나타내고;
    Figure pct02796
    는 탄소 또는 질소 원자에 대한 부착점을 나타내는 것인, 화합물.
  41. 제1항 내지 제10항, 제20항, 제22항, 제23항, 제25항, 및 제27항 중 어느 한 항에 있어서, R1과 R2는 인접한 원자에 존재하고, 이들을 연결하는 원자와 함께, 적어도 하나의 이환 스피로환 C4-C12 탄소환 고리를 독립적으로 형성하고, 탄소환 고리는 하이드록시, 할로, 옥소, 메틸, 이소프로폭실, 아제티디닐, 옥세타닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기(메틸, 이소프로폭실, 아제티디닐, 및 옥세타닐은 하이드록시, 플루오로, 아미노, 메틸아미노, 및 디메틸아미노로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환됨)로 임의로 치환되는 것인, 화합물.
  42. 제1항 내지 제10항, 제20항, 제22항, 제23항, 제25항, 및 제27항 중 어느 한 항에 있어서, R1과 R2는 인접한 원자에 존재하고, 이들을 연결하는 원자와 함께, 적어도 하나의 이환 스피로환 5 내지 12원의 복소환 고리를 독립적으로 형성하고, a) 각각의 인접한 원자가 탄소 원자인 경우, 복소환 고리는 1 내지 3개의 헤테로원자 및/또는 O, NH, NR13, S, S(O), 및 S(O)2로부터 독립적으로 선택되는 헤테로원자기를 포함하고; b) 인접한 원자 중 하나 또는 둘 다가 질소 원자인 경우, 복소환 고리는 (R1 및/또는 R2에 부착된 전술한 질소 원자 이외에) 0 내지 2개의 헤테로원자 및/O, NH, NR13, S, S(O), 및 S(O)2로부터 독립적으로 선택되는 헤테로원자기를 포함하고, 탄소환 또는 복소환 고리는 하이드록시, 할로, 옥소, 메틸, 이소프로폭실, 아제티디닐, 옥세타닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 메틸, 이소프로폭실, 아제티디닐, 및 옥세타닐은 하이드록시, 플루오로, 아미노, 메틸아미노, 및 디메틸아미노로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 것인, 화합물.
  43. 제1항, 제2항, 및 제8항 중 어느 한 항에 있어서, A는 티아졸릴(예를 들어, 2-티아졸릴 또는 5-티아졸릴)이고; m은 1이고; n은 0 또는 1이고; R1은 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬(예를 들어, 2-하이드록시-2-프로필)이고; 존재하는 경우 R2는 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬(예를 들어, 메틸, 하이드록시메틸, 또는 하이드록시에틸)인 것인, 화합물.
  44. 제1항, 제2항, 및 제9항 중 어느 한 항에 있어서, A는 피라졸릴(예를 들어, 3-피라졸릴)이고; m은 1이고; n은 0이고; R1은 1 내지 3개의 할로(예를 들어, 플루오로)로 임의로 치환된 C1-C6 알킬인 것인, 화합물.
  45. 제1항에 있어서, A는 페닐이고; m은 1이고; n은 0 또는 1이고; R1은 NR8R9로 임의로 치환된 C1-C6 알킬(예를 들어, 디메틸아미노)이고; 존재하는 경우 R2는 할로(예를 들어, 플루오로)인 것인, 화합물.
  46. 제1항, 제2항, 및 제7항 중 어느 한 항에 있어서, A는 티오페닐(예를 들어, 2-티오페닐)이고; m은 1이고; n은 0이고; R1은 하이드록실 또는 옥소로 임의로 치환된 C1-C6 알킬(예를 들어, 이소프로필, 2-하이드록시-2-프로필, 또는 1-프로파노일)인 것인, 화합물.
  47. 제1항 또는 제2항에 있어서, 임의로 치환된 고리 A는 2개 이상의 헤테로원자를 포함하는 5원의 헤테로아릴, 1개의 헤테로원자 또는 N, NH, 및 NR1로부터 선택되는 헤테로원자기를 포함하는 5원의 헤테로아릴, 및 O 및 S로부터 선택되는 1개의 헤테로원자를 포함하는 5원의 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 헤테로원자는 S(O)(NHR3)=N 모이어티에 결합되는 헤테로아릴의 위치에 결합되지 않고; m은 1이고; n은 1이고; R1과 R2는 인접한 원자에 존재하고, 이들을 연결하는 원자와 함께 독립적으로 하나의 단환 또는 이환 C4-C12 탄소환 고리 또는 하나의 단환 또는 이환 5 내지 12원의 복소환 고리를 형성하고, 이때, a) 각각의 인접한 원자가 탄소 원자인 경우, 복소환 고리는 1 내지 3개의 헤테로원자 및/또는 O, NH, NR13, S, S(O), 및 S(O)2로부터 독립적으로 선택되는 헤테로원자기를 포함하고; b) 인접한 원자 중 하나 또는 둘 다가 질소 원자인 경우, 복소환 고리는 (R1 및/또는 R2에 부착된 전술한 질소 원자 이외에) 0 내지 2개의 헤테로원자 및/ O, NH, NR13, S, S(O), 및 S(O)2로부터 독립적으로 선택되는 헤테로원자기를 포함하고, 탄소환 고리 또는 복소환 고리는 하이드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, OC3-C10 시클로알킬, NR8R9, =NR10, CN, COOC1-C6 알킬, S(O2)C6-C10 아릴, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-C10 시클로알킬, 3 내지 10원의 헤테로시클로알킬, 및 CONR8R9로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환되고, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, S(O2)C6-C10 아릴, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-C10 시클로알킬, 및 3 내지 10원의 헤테로시클로알킬은 하이드록시, 할로, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C1-C6 알콕시, 옥소, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되는 것인, 화합물.
  48. 제1항, 제2항, 제9항, 및 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 임의로 치환된 고리 A는 피라졸릴이고; m은 1이고; n은 1이고; R1과 R2는 인접한 원자에 존재하고, 이들을 연결하는 원자와 함께 독립적으로 하나의 단환 또는 이환 C4-C12 탄소환 고리 또는 하나의 단환 또는 이환 5 내지 12원의 복소환 고리를 형성하고, 이때, a) 각각의 인접한 원자가 탄소 원자인 경우, 복소환 고리는 1 내지 3개의 헤테로원자 및/또는 O, NH, NR13, S, S(O), 및 S(O)2로부터 독립적으로 선택되는 헤테로원자기를 포함하고; b) 인접한 원자 중 하나 또는 둘 다가 질소 원자인 경우, 복소환 고리는 (R1 및/또는 R2에 부착된 전술한 질소 원자 이외에) 0 내지 2개의 헤테로원자 및/ O, NH, NR13, S, S(O), 및 S(O)2로부터 독립적으로 선택되는 헤테로원자기를 포함하고, 탄소환 고리 또는 복소환 고리는 하이드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, OC3-C10 시클로알킬, NR8R9, =NR10, CN, COOC1-C6 알킬, S(O2)C6-C10 아릴, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-C10 시클로알킬, 3 내지 10원의 헤테로시클로알킬, 및 CONR8R9로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환되고, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, S(O2)C6-C10 아릴, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-C10 시클로알킬, 및 3 내지 10원의 헤테로시클로알킬은 하이드록시, 할로, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C1-C6 알콕시, 옥소, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되는 것인, 화합물.
  49. 제1항, 제2항, 및 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 임의로 치환된 고리 A는 이미다졸릴이고; m은 1이고; n은 1이고; R1과 R2는 인접한 원자에 존재하고, 이들을 연결하는 원자와 함께 독립적으로 하나의 단환 또는 이환 C4-C12 탄소환 고리 또는 하나의 단환 또는 이환 5 내지 12원의 복소환 고리를 형성하고, 이때, a) 각각의 인접한 원자가 탄소 원자인 경우, 복소환 고리는 1 내지 3개의 헤테로원자 및/또는 O, NH, NR13, S, S(O), 및 S(O)2로부터 독립적으로 선택되는 헤테로원자기를 포함하고; b) 인접한 원자 중 하나 또는 둘 다가 질소 원자인 경우, 복소환 고리는 (R1 및/또는 R2에 부착된 전술한 질소 원자 이외에) 0 내지 2개의 헤테로원자 및/O, NH, NR13, S, S(O), 및 S(O)2로부터 독립적으로 선택되는 헤테로원자기를 포함하고, 탄소환 고리 또는 복소환 고리는 하이드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, OC3-C10 시클로알킬, NR8R9, =NR10, CN, COOC1-C6 알킬, S(O2)C6-C10 아릴, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-C10 시클로알킬, 3 내지 10원의 헤테로시클로알킬, 및 CONR8R9로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환되고, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, S(O2)C6-C10 아릴, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-C10 시클로알킬, 및 3 내지 10원의 헤테로시클로알킬은 하이드록시, 할로, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C1-C6 알콕시, 옥소, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되는 것인, 화합물.
  50. 제1항, 제2항, 및 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 임의로 치환된 고리 A는 티오페닐이고; m은 1이고; n은 1이고; R1과 R2는 인접한 원자에 존재하고, 이들을 연결하는 원자와 함께 독립적으로 하나의 단환 또는 이환 C4-C12 탄소환 고리 또는 1 내지 3개의 헤테로원자 및/또는 O, NH, NR13, S, S(O), 및 S(O)2로부터 독립적으로 선택되는 헤테로원자기를 포함하는 하나의 단환 또는 이환 5 내지 12원의 복소환 고리를 형성하고, 탄소환 고리 또는 복소환 고리는 하이드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, OC3-C10 시클로알킬, NR8R9, =NR10, CN, COOC1-C6 알킬, S(O2)C6-C10 아릴, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-C10 시클로알킬, 3 내지 10원의 헤테로시클로알킬, 및 CONR8R9로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환되고, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, S(O2)C6-C10 아릴, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-C10 시클로알킬, 및 3 내지 10원의 헤테로시클로알킬은 하이드록시, 할로, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C1-C6 알콕시, 옥소, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되는 것인, 화합물.
  51. 제1항, 제2항 및 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 임의로 치환된 고리 A는
    Figure pct02797
    이고, 이때, Rx는 H 및 C1-C6 알킬(예를 들어, 메틸)로 구성된 군으로부터 선택되고; Z1은 O, NH, 및 1 또는 2개의 R20으로 임의로 치환된 -CH2-로 구성된 군으로부터 선택되고; Z2는 NH 및 1 또는 2개의 R20으로 임의로 치환된 -CH2-로 구성된 군으로부터 선택되고; Z3은 1 또는 2개의 R20으로 임의로 치환된 -CH2-, 1 또는 2개의 R20으로 임의로 치환된 -CH2CH2-, 및 1 또는 2개의 R20으로 임의로 치환된 -CH2CH2CH2-로 구성된 군으로부터 선택되고; R20은 하이드록시, 할로(예를 들어, 플루오로), 옥소, 하나의 R21로 임의로 치환된 C1-C6 알킬(예를 들어, 메틸 또는 에틸), 하나의 R21로 임의로 치환된 C1-C6 알콕시(예를 들어, 메톡시, 에톡시, 또는 이소프로폭시), NR8R9, 하나의 R21로 임의로 치환된 3 내지 10원의 헤테로시클로알킬(예를 들어, 아제티디닐 또는 피롤리디닐)로 구성된 군으로부터 선택되거나, 또는 동일한 원자 상의 한 쌍의 R20은 이들을 연결하는 원자와 함께, 독립적으로 단환 C3-C4 탄소환 고리 또는 OS(O)2Ph로 임의로 치환된 1개의 O 원자를 함유하는 단환 3 내지 4원의 복소환 고리를 형성하고; R21은 할로(예를 들어, 플루오로), NR8R9, C2-C6 알키닐(예를 들어, 에티닐), 및 C1-C6 알콕시(예를 들어, 메톡시)로 구성된 군으로부터 선택되고; 각각의 경우에 R8 및 R9는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬(예를 들어, 메틸 또는 에틸), COR13, 및 CO2R13으로부터 선택되고; R13은 C1-C6 알킬(예를 들어, 메틸 또는 t-부틸) 및 C1-C6 할로알킬(예를 들어, 트리플루오로메틸)로 구성된 군으로부터 선택되는 것인, 화합물.
  52. 제1항, 제2항, 및 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 임의로 치환된 고리 A는
    Figure pct02798
    이고, Z4는 -CH2-, -C(O)-, 및 NH로 구성된 군으로부터 선택되고; Z5는 O, NH, N-CH3, 및 -CH2-로 구성된 군으로부터 선택되는 것인, 화합물.
  53. 제1항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, B는 피리딜, 또는 이의 N-옥사이드인 화합물.
  54. 제1항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, B는 3-피리딜인 화합물.
  55. 제1항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, o=2이고 p=1인 화합물.
  56. 제1항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 치환된 고리 B는
    Figure pct02799
    인 화합물.
  57. 제1항 내지 제56항에 있어서, 각각의 R6은 독립적으로 C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, CN, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, CO-C1-C6 알킬, CONR8R9, 및 4 내지 6원의 헤테로시클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되고, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 4 내지 6원의 헤테로시클로알킬은 하이드록시, 할로, CN, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, CONR8R9, 4 내지 6원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(4 내지 6원의 헤테로시클로알킬), NHCOC1-C6 알킬, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), NHCO(4 내지 6원의 헤테로시클로알킬), 및 NHCOC2-C6 알키닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 것인, 화합물.
  58. 제1항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R6은 독립적으로 C1-C6 알킬, 할로, C3-C7 시클로알킬, 및 C6-C10 아릴로 구성된 군으로부터 선택되는 것인, 화합물.
  59. 제1항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R6은 독립적으로 메틸, 이소프로필, 시클로프로필, 플루오로, 및 페닐로 구성된 군으로부터 선택되는 것인, 화합물.
  60. 제1항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R7은 독립적으로 C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, CN, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, CO-C1-C6 알킬, CONR8R9, 및 4 내지 6원의 헤테로시클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되고, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 4 내지 6원의 헤테로시클로알킬은 하이드록시, 할로, CN, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, CONR8R9, 4 내지 6원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(4 내지 6원의 헤테로시클로알킬), NHCOC1-C6 알킬, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), NHCO(4 내지 6원의 헤테로시클로알킬), 및 NHCOC2-C6 알키닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 것인, 화합물.
  61. 제1항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R7은 독립적으로 C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, 할로, 및 C6-C10 아릴로 구성된 군으로부터 선택되는 것인, 화합물.
  62. 제1항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R7은 독립적으로 메틸, 이소프로필, 시클로프로필, 플루오로, 및 페닐로 구성된 군으로부터 선택되는 것인, 화합물.
  63. 제1항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 치환된 고리 B는 4-피리딜인 화합물.
  64. 제1항 내지 제53항 및 제63항 중 어느 한 항에 있어서, o=2이고 p=0인 화합물.
  65. 제1항 내지 제53항, 제63항, 및 제64항 중 어느 한 항에 있어서, 치환된 고리 B는
    Figure pct02800
    인 화합물.
  66. 제1항 내지 제53항 및 제63항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R6은 독립적으로 C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, CN, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, CO-C1-C6 알킬, CONR8R9, 및 4 내지 6원의 헤테로시클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되고, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 4 내지 6원의 헤테로시클로알킬은 하이드록시, 할로, CN, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, CONR8R9, 4 내지 6원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(4 내지 6원의 헤테로시클로알킬), NHCOC1-C6 알킬, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), NHCO(4 내지 6원의 헤테로시클로알킬), 및 NHCOC2-C6 알키닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 것인, 화합물.
  67. 제1항 내지 제53항 및 제63항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R6은 독립적으로 C1-C6 알킬 및 C3-C7 시클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되는 것인, 화합물.
  68. 제1항 내지 제53항 및 제63항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R6은 이소프로필인 화합물.
  69. 제1항 내지 제53항 및 제63항 중 어느 한 항에 있어서, o=2이고 p=2인 화합물.
  70. 제1항 내지 제53항, 제63항, 및 제69항 중 어느 한 항에 있어서, 치환된 고리 B는
    Figure pct02801
    인 화합물.
  71. 제1항 내지 제53항, 제63항, 제69항, 및 제70항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R6은 독립적으로 C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, CN, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, CO-C1-C6 알킬, CONR8R9, 및 4 내지 6원의 헤테로시클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되고, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 4 내지 6원의 헤테로시클로알킬은 하이드록시, 할로, CN, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, CONR8R9, 4 내지 6원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(4 내지 6원의 헤테로시클로알킬), NHCOC1-C6 알킬, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), NHCO(4 내지 6원의 헤테로시클로알킬), 및 NHCOC2-C6 알키닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 것인, 화합물.
  72. 제1항 내지 제53항, 제63항, 및 제69항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R6은 독립적으로 C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, 할로, 및 C6-C10 아릴로 구성된 군으로부터 선택되는 것인, 화합물.
  73. 제1항 내지 제53항, 제63항, 및 제69항 내지 제72항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R6은 독립적으로 메틸, 이소프로필, 시클로프로필, 플루오로, 및 페닐로 구성된 군으로부터 선택되는 것인, 화합물.
  74. 제1항 내지 제53항, 제63항, 및 제69항 내지 제73항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R7은 독립적으로 C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, CN, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, CO-C1-C6 알킬, CONR8R9, 및 4 내지 6원의 헤테로시클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되고, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 4 내지 6원의 헤테로시클로알킬은 하이드록시, 할로, CN, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, CONR8R9, 4 내지 6원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(4 내지 6원의 헤테로시클로알킬), NHCOC1-C6 알킬, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), NHCO(4 내지 6원의 헤테로시클로알킬), 및 NHCOC2-C6 알키닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 것인, 화합물.
  75. 제1항 내지 제53항, 제63항, 및 제69항 내지 제74항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R7은 독립적으로 C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, 할로, 및 C6-C10 아릴로 구성된 군으로부터 선택되는 것인, 화합물.
  76. 제1항 내지 제53항, 제63항, 및 제69항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R7은 독립적으로 메틸, 이소프로필, 시클로프로필, 플루오로, 및 페닐로 구성된 군으로부터 선택되는 것인, 화합물.
  77. 제1항 내지 제53항, 제63항, 및 제69항 내지 제76항 중 어느 한 항에 있어서, 인접한 원자 상의 R6과 R7의 한 쌍은, 이들을 연결하는 원자와 함께, 독립적으로 적어도 하나의 C4-C8 탄소환 고리 또는 1 또는 2개의 헤테로원자 및/또는 O, NH, NR13, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 헤테로기를 함유하는 적어도 하나의 5 내지 8원의 복소환 고리를 형성하고, 탄소환 고리 또는 복소환 고리는 하이드록시, 하이드록시메틸, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, CH2NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환되는 것인, 화합물.
  78. 제1항 내지 제53항, 제63항, 및 제69항 내지 제76항 중 어느 한 항에 있어서, 인접한 원자 상의 R6과 R7의 한 쌍은, 이들을 연결하는 원자와 함께, 독립적으로 적어도 하나의 C4-C8 탄소환 고리를 형성하고, 탄소환 고리는 하이드록시, 하이드록시메틸, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, CH2NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환되는 것인, 화합물.
  79. 제77항 또는 제78항에 있어서, C4-C8 탄소환 고리는 하나 이상의 옥소, CH3, 또는 하이드록시로 임의로 치환된 C5 탄소환 고리인 화합물.
  80. 제79항에 있어서, C5 탄소환 고리는 1개의 CH3으로 치환되는 것인, 화합물.
  81. 제79항에 있어서, C5 탄소환 고리는 같은 자리에서 2개의 CH3으로 치환되는 것인, 화합물.
  82. 제77항 또는 제78항에 있어서, C4-C8 탄소환 고리는 C7 탄소환 고리이고, C7 탄소환 고리는 이환 스피로환이고, 이환 스피로환은 5원의 고리 및 3원의 고리를 포함하는 것인, 화합물.
  83. 제1항 및 제43항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 치환된 고리 B는
    Figure pct02802
    이고; q는 0, 1, 또는 2이고; r은 0, 1, 또는 2이고; 각각의 Y 및 Z는 독립적으로 C1-C6 알킬(예를 들어, 메틸) 및 하이드록시로부터 선택되거나; 또는 두 개의 Y가 동일한 탄소에 부착되는 경우, 두 개의 Y는 이들이 부착되는 탄소와 함께 시클로프로필 고리를 형성하거나; 또는 두 개의 Z가 동일한 탄소에 부착되는 경우, 두 개의 Z는 이들이 부착되는 탄소와 함께 시클로프로필 고리를 형성하는 것인, 화합물.
  84. 제1항 및 제43항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 치환된 고리 B는
    Figure pct02803
    이고; R7은 C1-C6 알킬(예를 들어, 메틸, 에틸, 또는 이소프로필), C6-C10 아릴(예를 들어, 페닐), 및 C3-C10 시클로알킬(예를 들어, 시클로프로필)로부터 선택되고; p는 0, 1, 또는 2이고; q는 0, 1, 또는 2이고; 각각의 Y는 독립적으로 C1-C6 알킬(예를 들어, 메틸) 및 하이드록시로부터 선택되거나; 또는 두 개의 Y가 동일한 탄소에 부착되는 경우, 두 개의 Y는 이들이 부착되는 탄소와 함께 시클로프로필 고리를 형성하는 것인, 화합물.
  85. 제1항 및 제43항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 치환된 고리 B는
    Figure pct02804
    이고; 각각의 R6은 독립적으로 C1-C6 알킬(예를 들어, 이소프로필)로부터 선택되고; 각각의 R7은 독립적으로 할로(예를 들어, 플루오로)로부터 선택되고; p는 0 또는 1인 것인, 화합물.
  86. 제1항 및 제43항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 치환된 고리 B는
    Figure pct02805
    이고; 각각의 R6은 독립적으로 C1-C6 알킬(예를 들어, 이소프로필)로부터 선택되고; 각각의 R7은 독립적으로 할로(예를 들어, 플루오로)로부터 선택되고; p는 0 또는 1인 것인, 화합물.
  87. 제1항 및 제43항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 치환된 고리 B는
    Figure pct02806
    이고; R6은 C1-C6 알킬(예를 들어, 메틸, 에틸, 또는 이소프로필) 및 C3-C10 시클로알킬(예를 들어, 시클로프로필)로부터 선택되고; R7은 C1-C6 알킬(예를 들어, 메틸, 에틸, 또는 이소프로필), C1-C6 할로알킬(예를 들어, 트리플루오로메틸) 및 C3-C10 시클로알킬(예를 들어, 시클로프로필 또는 시클로부틸)로부터 선택되거나; 또는 R6 및 R7은 이들을 연결하는 원자와 함께 독립적으로 하나 이상의 C1-C6 알킬(예를 들어, 메틸)로 임의로 치환된 C5 탄소환 고리를 형성하고; q는 0, 1, 또는 2이고; 각각의 Y는 독립적으로 C1-C6 알킬(예를 들어, 메틸)로부터 선택되거나; 또는 두 개의 Y가 동일한 탄소에 부착되는 경우, 두 개의 Y는 이들이 부착되는 탄소와 함께 시클로프로필 고리를 형성하는 것인, 화합물.
  88. 화학식 AA의 화합물
    [화학식 AA]
    Figure pct02807

    (여기서, 화학식 AA의 화합물은 다음으로부터 선택되고:
    [화학식 AA-1]
    Figure pct02808

    [화학식 AA-2]
    Figure pct02809

    [화학식 AA-3]
    Figure pct02810

    [화학식 AA-4]
    Figure pct02811

    및
    [화학식 AA-5]
    Figure pct02812

    여기서
    m = 0, 1, 또는 2;
    n = 0, 1, 또는 2;
    m' = 0, 1, 또는 2;
    n' = 0, 1, 또는 2; 여기서 m'와 n'의 합은 0, 1, 또는 3이고;
    m" = 0, 1, 또는 2;
    n" = 0, 1, 또는 2; 여기서 m"과 n"의 합은 2이고;
    m''' = 1;
    n'''= 1;
    o = 1 또는 2;
    p = 0, 1, 2, 또는 3; 여기서, o와 p의 합은 1 내지 4이고;
    여기서
    A'은 다음으로부터 선택되고:
    6 내지 10원의 헤테로아릴,
    C6-C10 아릴,
    2개 이상의 헤테로원자를 포함하는 5원의 헤테로아릴,
    1개의 헤테로원자 또는 N, NH, 및 NR1로부터 선택되는 헤테로원자기를 포함하는 5원의 헤테로아릴, 및
    O 및 S로부터 선택되는 1개의 헤테로원자를 포함하는 5원의 헤테로아릴(여기서 헤테로원자는 S(O)(NHR3)=N 모이어티에 결합하는 헤테로아릴의 위치에 결합되지 않음);
    A"은 O 및 S로부터 선택되는 1개의 헤테로원자를 포함하는 5원의 헤테로아릴(여기서 헤테로원자는 S(O)(NHR3)=N 모이어티에 결합하는 헤테로아릴의 위치에 결합됨)이고;
    B는 1 내지 3개의 N 원자를 함유하는 6원의 헤테로방향족 고리, 또는 이의 N-옥사이드이고;
    B'은 2-피리딜, 3-피리딜, 또는 이의 N-옥사이드이고;
    B"은 4-피리딜 또는 이의 N-옥사이드이고;
    여기서
    적어도 하나의 R6은 B 고리를 화학식 AA-2, 화학식 AA-3, 및 화학식 AA-4의 NHC(O)기에 연결하는 결합에 대해 오르토 위치이고;
    적어도 하나의 R6'은 B 고리를 화학식 AA-5의 NHC(O)기에 연결하는 결합에 대해 오르토 위치이고;
    적어도 하나의 R6"은 B 고리를 화학식 AA-1의 NHC(O)기에 연결하는 결합에 대해 오르토 위치이고;
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, CN, NO2, CO2C1-C6 알킬, CO2C3-C8 시클로알킬, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, NR8R9, C(O)R13, CONR8R9, SF5, SC1-C6 알킬, S(O2)C1-C6 알킬, S(O2)NR11R12, S(O)C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬 및 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬로부터 선택되고,
    C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-C7 시클로알킬, 및 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬은 하이드록시, 할로, CN, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, R15, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, CONR8R9, 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), 및 OCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬)으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
    R1 또는 R2 C3-C7 시클로알킬 또는 R1 또는 R2 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬의 각각의 C1-C6 알킬 치환기 및 각각의 C1-C6 알콕시 치환기는 추가로 1 내지 3개의 하이드록시, -O(C0-C3 알킬렌)C6-C10 아릴, 할로, NR8R9, 또는 옥소로 임의로 독립적으로 치환되고;
    3 내지 7원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 및 5 내지 10원의 헤테로아릴은 각각 할로, C1-C6 알킬, 및 OC1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
    또는 인접한 원자 상의 R1과 R2의 한 쌍은 이들을 연결하는 원자와 함께 독립적으로 하나의 단환 또는 이환 C4-C12 탄소환 고리 또는 하나의 단환 또는 이환 5 내지 12원의 복소환 고리를 형성하고, 이때,
    a) 각각의 인접한 원자가 탄소 원자인 경우, 복소환 고리는 1 내지 3개의 헤테로원자 및/또는 O, NH, NR13, S, S(O), 및 S(O)2로부터 독립적으로 선택되는 헤테로원자기를 포함하고;
    b) 인접한 원자 중 하나 또는 둘 다가 질소 원자인 경우, 복소환 고리는 (R1 및/또는 R2에 부착된 전술한 질소 원자 이외에) 0 내지 2개의 헤테로원자 및/O, NH, NR13, S, S(O), 및 S(O)2로부터 독립적으로 선택되는 헤테로원자기를 포함하고,
    탄소환 고리 또는 복소환 고리는 하이드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, OC3-C10 시클로알킬, NR8R9, =NR10, CN, COOC1-C6 알킬, OS(O2)C6-C10 아릴, S(O2)C6-C10 아릴, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-C10 시클로알킬, 3 내지 10원의 헤테로시클로알킬, 및 CONR8R9로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환되고,
    C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, S(O2)C6-C10 아릴, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-C10 시클로알킬, 및 3 내지 10원의 헤테로시클로알킬은 하이드록시, 할로, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C1-C6 알콕시, 옥소, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
    R1' 및 R2'은 각각 독립적으로 C2-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, Cl, Br, I, CN, NO2, CO2C1-C6 알킬, CO2C3-C8 시클로알킬, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, NR8R9, C(O)R13, CONR8R9, SF5, SC1-C6 알킬, S(O2)C1-C6 알킬, S(O2)NR11R12, S(O)C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬 및 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬로부터 선택되고,
    C2-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-C7 시클로알킬, 및 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬은 하이드록시, 할로, CN, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, R15, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, CONR8R9, 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), 및 OCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬)으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
    R1' 또는 R2' C3-C7 시클로알킬 또는 R1' 또는 R2' 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬의 각각의 C1-C6 알킬 치환기 및 각각의 C1-C6 알콕시 치환기는 추가로 1 내지 3개의 하이드록시, -O(C0-C3 알킬렌)C6-C10 아릴, 할로, NR8R9, 또는 옥소로 임의로 독립적으로 치환되고;
    3 내지 7원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 및 5 내지 10원의 헤테로아릴은 할로, C1-C6 알킬, 및 OC1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
    또는 인접한 원자 상의 R1'과 R2'의 한 쌍은 이들을 연결하는 원자와 함께 독립적으로 하나의 단환 또는 이환 C4-C12 탄소환 고리 또는 1 내지 3개의 헤테로원자 및/또는 O, NH, NR13, S, S(O), 및 S(O)2로부터 독립적으로 선택되는 헤테로원자기를 포함하는 하나의 단환 또는 이환 5 내지 12원의 복소환 고리를 형성하고,
    탄소환 고리 또는 복소환 고리는 하이드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, OC3-C10 시클로알킬, NR8R9, =NR10, CN, COOC1-C6 알킬, OS(O2)C6-C10 아릴, S(O2)C6-C10 아릴, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-C10 시클로알킬, 3 내지 10원의 헤테로시클로알킬, 및 CONR8R9로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환되고,
    C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, S(O2)C6-C10 아릴, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-C10 시클로알킬, 및 3 내지 10원의 헤테로시클로알킬은 하이드록시, 할로, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C1-C6 알콕시, 옥소, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
    R2"은 F 또는 CH3이거나; 또는
    화학식 AA의 화합물이 화학식 AA-4의 화합물인 경우, 인접한 원자 상의 R1과 R2"의 한 쌍은 이들을 연결하는 원자와 함께 독립적으로 하나의 단환 또는 이환 C4-C12 탄소환 고리 또는 1 내지 3개의 헤테로원자 및/또는 O, NH, NR13, S, S(O), 및 S(O)2로부터 독립적으로 선택되는 헤테로원자기를 포함하는 하나의 단환 또는 이환 5 내지 12원의 복소환 고리를 형성하고,
    탄소환 고리 또는 복소환 고리는 하이드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, OC3-C10 시클로알킬, NR8R9, =NR10, CN, COOC1-C6 알킬, OS(O2)C6-C10 아릴, S(O2)C6-C10 아릴, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-C10 시클로알킬, 3 내지 10원의 헤테로시클로알킬, 및 CONR8R9로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환되고,
    C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, S(O2)C6-C10 아릴, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-C10 시클로알킬, 및 3 내지 10원의 헤테로시클로알킬은 하이드록시, 할로, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C1-C6 알콕시, 옥소, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
    R6 및 R7은 각각 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, CN, NO2, COC1-C6 알킬, CO2C1-C6 알킬, CO2C3-C8 시클로알킬, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, NH2, NHC1-C6 알킬, N(C1-C6 알킬)2, CONR8R9, SF5, SC1-C6 알킬, S(O2)C1-C6 알킬, C3-C10 시클로알킬 및 3 내지 10원의 헤테로시클로알킬, 및 C2-C6 알케닐로부터 선택되고,
    R6 및 R7은 각각, 하이드록시, 할로, CN, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, CONR8R9, 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), C6-C10 아릴옥시, 및 S(O2)C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고; R6 또는 R7이 치환된 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알콕시는 하나 이상의 하이드록실, C6-C10 아릴 또는 NR8R9로 임의로 치환되거나, R6 또는 R7은 5 내지 7원의 탄소환 고리 또는 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 복소환 고리에 임의로 융합되고;
    3 내지 7원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 및 5 내지 10원의 헤테로아릴은 할로, C1-C6 알킬, 및 OC1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
    또는 인접한 원자 상의 R6과 R7의 한 쌍은, 이들을 연결하는 원자와 함께, 독립적으로 적어도 하나의 C4-C8 탄소환 고리 또는 1 또는 2개의 헤테로원자 및/또는 O, NH, NR13, S, S(O), 및 S(O)2로부터 독립적으로 선택되는 헤테로기를 함유하는 적어도 하나의 5 내지 8원의 복소환 고리를 형성하고, 탄소환 고리 또는 복소환 고리는 하이드록시, 하이드록시메틸, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, CH2NR8R9, =NR10, COOH, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환되고;
    R6' 및 R7'은 각각 독립적으로 비 분지 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, CN, NO2, COC1-C6 알킬, CO2C1-C6 알킬, CO2C3-C8 시클로알킬, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, NH2, NHC1-C6 알킬, N(C1-C6 알킬)2, CONR8R9, SF5, SC1-C6 알킬, S(O2)C1-C6 알킬, C3-C10 시클로알킬 및 3 내지 10원의 헤테로시클로알킬, 및 C2-C6 알케닐로부터 선택되고,
    R6' 및 R7'은 각각, 하이드록시, 할로, CN, 옥소, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, CONR8R9, 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), C6-C10 아릴옥시, 및 S(O2)C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고; R6' 또는 R7'가 치환된 C1-C6 알콕시는 하나 이상의 하이드록실, C6-C10 아릴, 또는 NR8R9로 임의로 치환되거나, R6' 또는 R7'는 5 내지 7원의 탄소환 고리 또는 복소환 고리(산소, 황, 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유)에 임의로 융합되고;
    3 내지 7원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 및 5 내지 10원의 헤테로아릴은 할로, C1-C6 알킬, 및 OC1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
    또는 인접한 원자 상의 R6'과 R7'의 한 쌍은, 이들을 연결하는 원자와 함께, 독립적으로 적어도 하나의 C4-C8 탄소환 고리 또는 1 또는 2개의 헤테로원자 및/또는 O, NH, NR13, S, S(O), 및 S(O)2로부터 독립적으로 선택되는 헤테로기를 함유하는 적어도 하나의 5 내지 8원의 복소환 고리를 형성하고, 탄소환 고리 또는 복소환 고리는 하이드록시, 하이드록시메틸, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, CH2NR8R9, =NR10, COOH, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환되고;
    R6"은 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, NO2, COC1-C6 알킬, CO2C1-C6 알킬, CO2C3-C8 시클로알킬, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, NH2, NHC1-C6 알킬, N(C1-C6 알킬)2, CONR8R9, SF5, SC1-C6 알킬, S(O2)C1-C6 알킬, C3-C10 시클로알킬, 3 내지 10원의 헤테로시클로알킬, 및 C2-C6 알케닐로부터 선택되고,
    R6"은 하이드록시, 할로, CN, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, CONR8R9, 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬), C6-C10 아릴옥시, 및 S(O2)C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
    R6"이 치환되는 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알콕시는 하나 이상의 하이드록실, C6-C10 아릴 또는 NR8R9로 임의로 치환되거나, R6"은 5 내지 7원의 탄소환 고리 또는 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 복소환 고리에 임의로 융합되고;
    3 내지 7원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 및 5 내지 10원의 헤테로아릴은 할로, C1-C6 알킬, 및 OC1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
    또는 인접한 원자 상의 R6"과 R7의 한 쌍은, 이들을 연결하는 원자와 함께, 독립적으로 적어도 하나의 C4-C8 탄소환 고리 또는 1 또는 2개의 헤테로원자 및/또는 O, NH, NR13, S, S(O), 및 S(O)2로부터 독립적으로 선택되는 헤테로기를 함유하는 적어도 하나의 5 내지 8원의 복소환 고리를 형성하고, 탄소환 고리 또는 복소환 고리는 하이드록시, 하이드록시메틸, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, CH2NR8R9, =NR10, COOH, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환되고;
    R10은 C1-C6 알킬이고;
    각각의 경우에 각각의 R8 및 R9는 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C3-C7 시클로알킬, C1-C6 할로알킬, (C=NR13)NR11R12, S(O2)C1-C6 알킬, S(O2)NR11R12, COR13, CO2R13 및 CONR11R12로부터 독립적으로 선택되고; C1-C6 알킬은 하나 이상의 하이드록시, 할로, C1-C6 알콕시, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-C7 시클로알킬, 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬, 또는 NR11R12로 임의로 치환되고;
    또는 R8 및 R9는 이들이 부착된 질소와 함께, 이들이 부착된 질소 외에 하나 이상의 헤테로원자를 임의로 함유하는 3 내지 10원의 단환 또는 이환 고리를 형성하고, 고리는 할로, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, 옥소, N(C1-C6 알킬)2, NH2, NH(C1-C6 알킬), 및 하이드록시로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
    R13은 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 또는 -(Z1-Z2)a1-Z3이고;
    각각의 경우 각각의 R11 및 R12는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, 및 -(Z1-Z2)a1-Z3으로부터 선택되고;
    a1은 0 내지 10으로부터 선택되는 정수(예를 들어, 0 내지 5)이고;
    각각의 Z1은 독립적으로 옥소, 할로, 및 하이드록시로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-C6 알킬렌이고;
    각각의 Z2는 독립적으로 결합, NH, N(C1-C6 알킬), -O-, -S-, 또는 5 내지 10원의 헤테로아릴렌이고;
    Z3은 독립적으로 C6-C10 아릴, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 시클로알킬, 5 내지 10원의 헤테로아릴, 또는 3 내지 10원의 헤테로시클로알킬이고, 이들 각각은 할로, C1-C6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-C6 알콕시, 옥소, N(C1-C6 알킬)2, NH2, NH(C1-C6 알킬), 및 하이드록시로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
    R3은 수소, 시아노, 하이드록시, CO2C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬, 및
    Figure pct02813
    으로부터 선택되고, C1-C2 알킬렌기는 옥소로 임의로 치환되고;
    R14는 수소, C1-C6 알킬, 5 내지 10원의 단환 또는 이환 헤테로아릴, 또는 C6-C10 단환 또는 이환 아릴이고, 각각의 C1-C6 알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴은 1 또는 2개의 R6으로 임의로 독립적으로 치환되고;
    R15는 -(Z4-Z5)a2-Z6이고;
    a2는 1 내지 10으로부터 선택되는 정수(예를 들어, 1 내지 5(예를 들어, 2 내지 5))이고;
    각각의 Z4는 -O-, -S-, -NH-, 및 -N(C1-C3 알킬)-로부터 독립적으로 선택되고;
    다만, R1 또는 R2에 직접적으로 부착된 Z4기는 -O- 또는 -S-이고;
    각각의 Z5는 독립적으로 옥소, 할로, 및 하이드록시로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-C6 알킬렌이고;
    Z6은 OH, OC1-C6 알킬, NH2, NH(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)2, NHC(O)(C1-C6 알킬), NHC(O)(C1-C6 알콕시)이거나, 다음으로 구성된 군으로부터 선택된 임의로 치환된 기이고:
    C6-C10 아릴, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 시클로알킬, 5 내지 10원의 헤테로아릴, 또는 3 내지 10원의 헤테로시클로알킬(이들 각각은 할로, C1-C6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-C6 알콕시, 옥소, N(C1-C6 알킬)2, NH2, NH(C1-C6 알킬), 및 하이드록시로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환됨);
    또는 이의 제약상 허용 가능한 염.
  89. 제88항에 있어서, 화학식 AA의 화합물은 화학식 AA-1의 화합물
    [화학식 AA-1]
    Figure pct02814
    인 것인, 화합물.
  90. 제88항 또는 제89항에 있어서, A'은 6 내지 10원의 헤테로아릴인 화합물.
  91. 제88항 또는 제89항에 있어서, A'은 C6-C10 아릴인 화합물.
  92. 제88항 또는 제89항에 있어서, A'은 2개 이상의 헤테로원자 및/또는 헤테로원자기를 포함하는 5원의 헤테로아릴인 화합물.
  93. 제88항 또는 제89항에 있어서, A'은 1개의 헤테로원자 또는 N, NH, 및 NR1로부터 선택되는 헤테로원자기를 포함하는 5원의 헤테로아릴인 화합물.
  94. 제88항 또는 제89항에 있어서, A'은 O 및 S로부터 선택되는 1개의 헤테로원자를 포함하는 5원의 헤테로아릴(여기서 헤테로원자는 S(O)(NHR3)=N 모이어티에 결합하는 헤테로아릴의 위치에 결합되지 않음)인 화합물.
  95. 제88항, 제89항, 및 제94항 중 어느 한 항에 있어서, A'은 티오페닐인 화합물.
  96. 제88항, 제89항, 및 제92항 중 어느 한 항에 있어서, A'은 티아졸릴인 화합물.
  97. 제88항, 제89항, 및 제92항 중 어느 한 항에 있어서, A'은 피라졸릴인 화합물.
  98. 제88항, 제89항, 및 제91항 중 어느 한 항에 있어서, A'은 페닐인 화합물.
  99. 제88항 내지 제98항 중 어느 한 항에 있어서, m=1이고 n=0인 화합물.
  100. 제88항, 제89항, 제92항, 제96항, 및 제99항 중 어느 한 항에 있어서, 임의로 치환된 고리 A'은
    Figure pct02815
    인 화합물.
  101. 제88항, 제89항, 제92항, 제96항, 및 제99항 중 어느 한 항에 있어서, 임의로 치환된 고리 A'은
    Figure pct02816
    인 화합물.
  102. 제88항, 제89항, 제92항, 제96항, 및 제99항 중 어느 한 항에 있어서, 임의로 치환된 고리 A'은
    Figure pct02817
    인 화합물.
  103. 제88항, 제89항, 제92항, 제96항, 및 제99항 중 어느 한 항에 있어서, 임의로 치환된 고리 A'은
    Figure pct02818
    인 화합물.
  104. 제88항, 제89항, 제92항, 제97항, 및 제99항 중 어느 한 항에 있어서, 임의로 치환된 고리 A'은
    Figure pct02819
    인 화합물.
  105. 제88항, 제89항, 제91항, 제98항, 및 제99항 중 어느 한 항에 있어서, 임의로 치환된 고리 A'은
    Figure pct02820
    인 화합물.
  106. 제88항 내지 제98항 중 어느 한 항에 있어서, m=1이고 n=1인 화합물.
  107. 제88항, 제89항, 제92항, 제96항, 및 제106항 중 어느 한 항에 있어서, 임의로 치환된 고리 A'은
    Figure pct02821
    인 화합물.
  108. 제88항, 제89항, 제92항, 제97항, 및 제106항 중 어느 한 항에 있어서, 임의로 치환된 고리 A는
    Figure pct02822
    인 화합물.
  109. 제88항, 제89항, 제92항, 제97항, 및 제106항 중 어느 한 항에 있어서, 임의로 치환된 고리 A은
    Figure pct02823
    인 화합물.
  110. 제88항, 제89항, 제92항, 제96항, 및 제106항 중 어느 한 항에 있어서, 임의로 치환된 고리 A'은
    Figure pct02824
    인 화합물.
  111. 제88항, 제89항, 제91항, 제98항, 및 제106항 중 어느 한 항에 있어서, 임의로 치환된 고리 A'은
    Figure pct02825
    인 화합물.
  112. 제88항 내지 제111항 중 어느 한 항에 있어서, 존재하는 경우 R1은 독립적으로, 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 하나 이상의 할로, 옥소, C1-C6 알콕시, 또는 NR8R9로 임의로 치환된 C1-C6 알킬; 하나 이상의 하이드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬, 또는 NR8R9로 임의로 치환된 C3-C7 시클로알킬(C1-C6 알콕시 또는 C1-C6 알킬은 또한, 1 내지 3개의 하이드록시, 할로, NR8R9, 또는 옥소로 임의로 치환됨); 하나 이상의 하이드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, 또는 NR8R9로 임의로 치환된 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬(C1-C6 알콕시 또는 C1-C6 알킬은 또한, 1 내지 3개의 하이드록시, 할로, NR8R9, 또는 옥소로 임의로 치환됨); C1-C6 할로알킬; C1-C6 알콕시; C1-C6 할로알콕시; 할로; CN; CO-C1-C6 알킬; CO-C6-C10 아릴; CO(5 내지 10원의 헤테로아릴); CO2C1-C6 알킬; CO2C3-C8 시클로알킬; OCOC1-C6 알킬; OCOC6-C10 아릴; OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴); OCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬); C6-C10 아릴; 5 내지 10원의 헤테로아릴; NH2; NHC1-C6 알킬; N(C1-C6 알킬)2; CONR8R9; SF5; S(O2)NR11R12; S(O)C1-C6 알킬; 및 S(O2)C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 화합물.
  113. 제88항 내지 제112항 중 어느 한 항에 있어서, 존재하는 경우 R1은 독립적으로, 하나 이상의 하이드록실, 할로, 또는 NR8R9로 임의로 치환된 C1-C6 알킬로 구성된 군으로부터 선택되는 것인, 화합물.
  114. 제88항 내지 제112항 중 어느 한 항에 있어서, 존재하는 경우 R1은 1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일; 1,2-디하이드록시-2-프로필; 메틸; 에틸; 디플루오로메틸; 이소프로필; 2-하이드록시-2-프로필; 하이드록시메틸; 1-하이드록시에틸; 2-하이드록시에틸; 1-하이드록시-2-프로필; 1-하이드록시-1-시클로프로필; 1-하이드록시-1-시클로부틸; 1-하이드록시-1-시클로펜틸; 1-하이드록시-1-시클로헥실; 모르폴리닐; 1,3-디옥솔란-2-일; COCH3; COCH2CH3; 2-메톡시-2-프로필; (디메틸아미노)메틸; (메틸아미노)메틸; 1-(디메틸아미노)에틸; 플루오로; 클로로; 페닐; 피리딜; 피라졸릴; S(O2)CH3; 및 S(O2)NR11R12로 구성된 군으로부터 선택되는 것인, 화합물.
  115. 제88항 내지 제114항 중 어느 한 항에 있어서, 존재하는 경우 R1은 메틸; 에틸; 디플루오로메틸; 2-하이드록시-2-프로필; 1,2-디하이드록시-2-프로필; 하이드록시메틸; (디메틸아미노)메틸; (메틸아미노)메틸; 및 플루오로로 구성된 군으로부터 선택되는 것인, 화합물.
  116. 제88항 내지 제115항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 2-하이드록시-2-프로필 또는 1,2-디하이드록시-2-프로필인 것인, 화합물.
  117. 제88항 내지 제115항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 플루오로인 것인, 화합물.
  118. 제88항 내지 제98항 및 제106항 내지 제117항 중 어느 한 항에 있어서, 존재하는 경우 R2는 독립적으로, 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 하나 이상의 할로, 옥소, C1-C6 알콕시, 또는 NR8R9로 임의로 치환된 C1-C6 알킬; 하나 이상의 하이드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬, 또는 NR8R9로 임의로 치환된 C3-C7 시클로알킬(C1-C6 알콕시 또는 C1-C6 알킬은 또한, 1 내지 3개의 하이드록시, 할로, NR8R9, 또는 옥소로 임의로 치환됨); 하나 이상의 하이드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, 또는 NR8R9로 임의로 치환된 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬(C1-C6 알콕시 또는 C1-C6 알킬은 또한, 1 내지 3개의 하이드록시, 할로, NR8R9, 또는 옥소로 임의로 치환됨); C1-C6 할로알킬; C1-C6 알콕시; C1-C6 할로알콕시; 할로; CN; CO-C1-C6 알킬; CO-C6-C10 아릴; CO(5 내지 10원의 헤테로아릴); CO2C1-C6 알킬; CO2C3-C8 시클로알킬; OCOC1-C6 알킬; OCOC6-C10 아릴; OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴); OCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬); C6-C10 아릴; 5 내지 10원의 헤테로아릴; NH2; NHC1-C6 알킬; N(C1-C6 알킬)2; CONR8R9; SF5; S(O2)NR11R12; S(O)C1-C6 알킬; 및 S(O2)C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 화합물.
  119. 제88항 내지 제98항 및 제106항 내지 제118항 중 어느 한 항에 있어서, 존재하는 경우 R2는 독립적으로, 하나 이상의 하이드록실, 할로, 또는 NR8R9로 임의로 치환된 C1-C6 알킬로 구성된 군으로부터 선택되는 것인, 화합물.
  120. 제88항 내지 제98항 및 제106항 내지 제118항 중 어느 한 항에 있어서, 존재하는 경우 R2는 1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일; 1,2-디하이드록시-2-프로필; 메틸; 에틸; 디플루오로메틸; 이소프로필; 2-하이드록시-2-프로필; 하이드록시메틸; 1-하이드록시에틸; 2-하이드록시에틸; 1-하이드록시-2-프로필; 1-하이드록시-1-시클로프로필; 1-하이드록시-1-시클로부틸; 1-하이드록시-1-시클로펜틸; 1-하이드록시-1-시클로헥실; 모르폴리닐; 1,3-디옥솔란-2-일; COCH3; COCH2CH3; 2-메톡시-2-프로필; (디메틸아미노)메틸; (메틸아미노)메틸; 1-(디메틸아미노)에틸; 플루오로; 클로로; 페닐; 피리딜; 피라졸릴; S(O2)CH3; 및 S(O2)NR11R12로 구성된 군으로부터 선택되는 것인, 화합물.
  121. 제88항 내지 제98항 및 제106항 내지 제120항 중 어느 한 항에 있어서, 존재하는 경우 R2는 메틸; 에틸; 디플루오로메틸; 2-하이드록시-2-프로필; 하이드록시메틸; 1,2-디하이드록시-2-프로필; (디메틸아미노)메틸; (메틸아미노)메틸; 및 플루오로로 구성된 군으로부터 선택되는 것인, 화합물.
  122. 제88항 내지 제98항, 제106항, 제108항, 및 제110항 중 어느 한 항에 있어서, R1과 R2는 인접한 원자에 존재하고, 이들을 연결하는 원자와 함께, 독립적으로 하나의 단환 또는 이환 C4-C12 탄소환 고리(예를 들어, C5 또는 C6 탄소환 고리) 또는 하나의 단환 또는 이환 5 내지 12원의 복소환 고리를 형성하고, 이때, a) 각각의 인접한 원자가 탄소 원자인 경우, 복소환 고리는 1 내지 3개의 헤테로원자 및/또는 O, NH, NR13, S, S(O), 및 S(O)2로부터 독립적으로 선택되는 헤테로원자기를 포함하고; b) 인접한 원자 중 하나 또는 둘 다가 질소 원자인 경우, 복소환 고리는 (R1 및/또는 R2에 부착된 전술한 질소 원자 이외에) 0 내지 2개의 헤테로원자 및/O, NH, NR13, S, S(O), 및 S(O)2로부터 독립적으로 선택되는 헤테로원자기를 포함하고, 탄소환 고리 또는 복소환 고리는 하이드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알킬(예를 들어, 메틸), C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시(예를 들어, 이소프로폭실), OC3-C10 시클로알킬, NR8R9, =NR10, CN, COOC1-C6 알킬, S(O2)C6-C10 아릴, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-C10 시클로알킬, 3 내지 10원의 헤테로시클로알킬(예를 들어, 아제티디닐 또는 옥세타닐), 및 CONR8R9로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환되고, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, S(O2)C6-C10 아릴, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-C10 시클로알킬, 및 3 내지 10원의 헤테로시클로알킬은 하이드록시, 할로(예를 들어, 플루오로), C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C1-C6 알콕시, 옥소, NR8R9(예를 들어, 아미노, 메틸아미노, 또는 디메틸아미노), =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되는 것인, 화합물.
  123. 제88항 내지 제98항, 제106항, 제108항, 및 제110항 중 어느 한 항에 있어서, R1과 R2는 인접한 원자에 존재하고, 이들을 연결하는 원자와 함께, 하이드록시, 할로, 옥소, 메틸, 이소프로폭실, 아제티디닐, 옥세타닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기(메틸, 이소프로폭실, 아제티디닐, 및 옥세타닐은 하이드록시, 플루오로, 아미노, 메틸아미노, 및 디메틸아미노로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환됨)로 임의로 독립적으로 치환되는 하나의 단환 또는 이환 C5-C6 탄소환 고리를 독립적으로 형성하거나; 또는 R1과 R2는 인접한 원자에 존재하고, 함께 취해져, 독립적으로
    Figure pct02826
    ,
    Figure pct02827
    ,
    Figure pct02828
    , 또는
    Figure pct02829
    를 형성하고, 이들 각각은 하이드록시, 할로, 옥소, 메틸, 이소프로폭실, 아제티디닐, 옥세타닐로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되며, 메틸, 이소프로폭실, 아제티디닐, 및 옥세타닐은 하이드록시, 플루오로, 아미노, 메틸아미노, 및 디메틸아미노로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고; 별표는 탄소 원자에 대한 부착점을 나타내고;
    Figure pct02830
    는 탄소 또는 질소 원자에 대한 부착점을 나타내는 것인, 화합물.
  124. 제88항 내지 제98항, 제106항, 제108항, 및 제110항 중 어느 한 항에 있어서, R1과 R2는 인접한 원자에 존재하고, 이들을 연결하는 원자와 함께, 적어도 하나의 이환 스피로환 C4-C12 탄소환 고리를 독립적으로 형성하고, 탄소환 고리는 하이드록시, 할로, 옥소, 메틸, 이소프로폭실, 아제티디닐, 옥세타닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기(메틸, 이소프로폭실, 아제티디닐, 및 옥세타닐은 하이드록시, 플루오로, 아미노, 메틸아미노, 및 디메틸아미노로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환됨)로 임의로 치환되는 것인, 화합물.
  125. 제88항 내지 제98항, 제106항, 제108항, 및 제110항 중 어느 한 항에 있어서, R1과 R2는 인접한 원자에 존재하고, 이들을 연결하는 원자와 함께, 적어도 하나의 이환 스피로환 5 내지 12원의 복소환 고리를 독립적으로 형성하고, a) 각각의 인접한 원자가 탄소 원자인 경우, 복소환 고리는 1 내지 3개의 헤테로원자 및/또는 O, NH, NR13, S, S(O), 및 S(O)2로부터 독립적으로 선택되는 헤테로원자기를 포함하고; b) 인접한 원자 중 하나 또는 둘 다가 질소 원자인 경우, 복소환 고리는 (R1 및/또는 R2에 부착된 전술한 질소 원자 이외에) 0 내지 2개의 헤테로원자 및/O, NH, NR13, S, S(O), 및 S(O)2로부터 독립적으로 선택되는 헤테로원자기를 포함하고, 탄소환 또는 복소환 고리는 하이드록시, 할로, 옥소, 메틸, 이소프로폭실, 아제티디닐, 옥세타닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 메틸, 이소프로폭실, 아제티디닐, 및 옥세타닐은 하이드록시, 플루오로, 아미노, 메틸아미노, 및 디메틸아미노로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 것인, 화합물.
  126. 제88항, 제89항, 제92항, 및 제96항 중 어느 한 항에 있어서, A'은 티아졸릴(예를 들어, 2-티아졸릴 또는 5-티아졸릴)이고; m은 1이고; n은 0 또는 1; R1은 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬(예를 들어, 2-하이드록시-2-프로필)이고; 존재하는 경우 R2는 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬(예를 들어, 메틸, 하이드록시메틸, 또는 하이드록시에틸)인 것인, 화합물.
  127. 제88항, 제89항, 제92항, 및 제97항 중 어느 한 항에 있어서, A'은 피라졸릴(예를 들어, 3-피라졸릴)이고; m은 1이고; n은 0이고; R1은 1 내지 3개의 할로(예를 들어, 플루오로)로 임의로 치환된 C1-C6 알킬인 것인, 화합물.
  128. 제88항, 제89항, 제91항, 및 제98항 중 어느 한 항에 있어서, A'은 페닐이고; m은 1이고; n은 0 또는 1이고; R1은 NR8R9로 임의로 치환된 C1-C6 알킬(예를 들어, 디메틸아미노)이고; 존재하는 경우 R2는 할로(예를 들어, 플루오로)인 것인, 화합물.
  129. 제88항, 제89항, 제94항, 및 제95항 중 어느 한 항에 있어서, A'은 티오페닐이고; m은 1이고; n은 0이고; R1은 하이드록실 또는 옥소로 임의로 치환된 C1-C6 알킬(예를 들어, 이소프로필, 2-하이드록시-2-프로필, 또는 1-프로파노일)인 것인, 화합물.
  130. 제88항 또는 제89항에 있어서, 임의로 치환된 고리 A'은 2개 이상의 헤테로원자를 포함하는 5원의 헤테로아릴, 1개의 헤테로원자 또는 N, NH, 및 NR1로부터 선택되는 헤테로원자기를 포함하는 5원의 헤테로아릴, 및 O 및 S로부터 선택되는 1개의 헤테로원자를 포함하는 5원의 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 헤테로원자는 S(O)(NHR3)=N 모이어티에 결합되는 헤테로아릴의 위치에 결합되지 않고; m은 1이고; n은 1이고; R1과 R2는 인접한 원자에 존재하고, 이들을 연결하는 원자와 함께 독립적으로 하나의 단환 또는 이환 C4-C12 탄소환 고리 또는 하나의 단환 또는 이환 5 내지 12원의 복소환 고리를 형성하고, 이때, a) 각각의 인접한 원자가 탄소 원자인 경우, 복소환 고리는 1 내지 3개의 헤테로원자 및/또는 O, NH, NR13, S, S(O), 및 S(O)2로부터 독립적으로 선택되는 헤테로원자기를 포함하고; b) 인접한 원자 중 하나 또는 둘 다가 질소 원자인 경우, 복소환 고리는 (R1 및/또는 R2에 부착된 전술한 질소 원자 이외에) 0 내지 2개의 헤테로원자 및/ O, NH, NR13, S, S(O), 및 S(O)2로부터 독립적으로 선택되는 헤테로원자기를 포함하고, 탄소환 고리 또는 복소환 고리는 하이드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, OC3-C10 시클로알킬, NR8R9, =NR10, CN, COOC1-C6 알킬, S(O2)C6-C10 아릴, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-C10 시클로알킬, 3 내지 10원의 헤테로시클로알킬, 및 CONR8R9로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환되고, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, S(O2)C6-C10 아릴, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-C10 시클로알킬, 및 3 내지 10원의 헤테로시클로알킬은 하이드록시, 할로, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C1-C6 알콕시, 옥소, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되는 것인, 화합물.
  131. 제88항, 제89항, 제92항, 제97항, 및 제130항 중 어느 한 항에 있어서, 임의로 치환된 고리 A'은 피라졸릴이고; m은 1이고; n은 1이고; R1과 R2는 인접한 원자에 존재하고, 이들을 연결하는 원자와 함께 독립적으로 하나의 단환 또는 이환 C4-C12 탄소환 고리 또는 하나의 단환 또는 이환 5 내지 12원의 복소환 고리를 형성하고, 이때, a) 각각의 인접한 원자가 탄소 원자인 경우, 복소환 고리는 1 내지 3개의 헤테로원자 및/또는 O, NH, NR13, S, S(O), 및 S(O)2로부터 독립적으로 선택되는 헤테로원자기를 포함하고; b) 인접한 원자 중 하나 또는 둘 다가 질소 원자인 경우, 복소환 고리는 (R1 및/또는 R2에 부착된 전술한 질소 원자 이외에) 0 내지 2개의 헤테로원자 및/O, NH, NR13, S, S(O), 및 S(O)2로부터 독립적으로 선택되는 헤테로원자기를 포함하고, 탄소환 고리 또는 복소환 고리는 하이드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, OC3-C10 시클로알킬, NR8R9, =NR10, CN, COOC1-C6 알킬, S(O2)C6-C10 아릴, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-C10 시클로알킬, 3 내지 10원의 헤테로시클로알킬, 및 CONR8R9로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환되고, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, S(O2)C6-C10 아릴, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-C10 시클로알킬, 및 3 내지 10원의 헤테로시클로알킬은 하이드록시, 할로, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C1-C6 알콕시, 옥소, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되는 것인, 화합물.
  132. 제88항, 제89항, 제92항, 및 제130항 중 어느 한 항에 있어서, 임의로 치환된 고리 A'은 이미다졸릴이고; m은 1이고; n은 1이고; R1과 R2는 인접한 원자에 존재하고, 이들을 연결하는 원자와 함께 독립적으로 하나의 단환 또는 이환 C4-C12 탄소환 고리 또는 하나의 단환 또는 이환 5 내지 12원의 복소환 고리를 형성하고, 이때, a) 각각의 인접한 원자가 탄소 원자인 경우, 복소환 고리는 1 내지 3개의 헤테로원자 및/또는 O, NH, NR13, S, S(O), 및 S(O)2로부터 독립적으로 선택되는 헤테로원자기를 포함하고; b) 인접한 원자 중 하나 또는 둘 다가 질소 원자인 경우, 복소환 고리는 (R1 및/또는 R2에 부착된 전술한 질소 원자 이외에) 0 내지 2개의 헤테로원자 및/O, NH, NR13, S, S(O), 및 S(O)2로부터 독립적으로 선택되는 헤테로원자기를 포함하고, 탄소환 고리 또는 복소환 고리는 하이드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, OC3-C10 시클로알킬, NR8R9, =NR10, CN, COOC1-C6 알킬, S(O2)C6-C10 아릴, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-C10 시클로알킬, 3 내지 10원의 헤테로시클로알킬, 및 CONR8R9로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환되고, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, S(O2)C6-C10 아릴, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-C10 시클로알킬, 및 3 내지 10원의 헤테로시클로알킬은 하이드록시, 할로, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C1-C6 알콕시, 옥소, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되는 것인, 화합물.
  133. 제88항, 제89항, 제94항, 및 제95항 중 어느 한 항에 있어서, 임의로 치환된 고리 A'은 티오페닐이고; m은 1이고; n은 1이고; R1과 R2는 인접한 원자에 존재하고, 이들을 연결하는 원자와 함께 독립적으로 하나의 단환 또는 이환 C4-C12 탄소환 고리 또는 1 내지 3개의 헤테로원자 및/또는 O, NH, NR13, S, S(O), 및 S(O)2로부터 독립적으로 선택되는 헤테로원자기를 포함하는 하나의 단환 또는 이환 5 내지 12원의 복소환 고리를 형성하고, 탄소환 고리 또는 복소환 고리는 하이드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, OC3-C10 시클로알킬, NR8R9, =NR10, CN, COOC1-C6 알킬, S(O2)C6-C10 아릴, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-C10 시클로알킬, 3 내지 10원의 헤테로시클로알킬, 및 CONR8R9로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환되고, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, S(O2)C6-C10 아릴, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-C10 시클로알킬, 및 3 내지 10원의 헤테로시클로알킬은 하이드록시, 할로, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C1-C6 알콕시, 옥소, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되는 것인, 화합물.
  134. 제88항, 제89항, 제92항, 및 제97항 중 어느 한 항에 있어서, 임의로 치환된 고리 A는
    Figure pct02831
    이고, 이때, Rx는 H 및 C1-C6 알킬(예를 들어, 메틸)로 구성된 군으로부터 선택되고; Z1은 O, NH, 및 1 또는 2개의 R20으로 임의로 치환된 -CH2-로 구성된 군으로부터 선택되고; Z2는 NH 및 1 또는 2개의 R20으로 임의로 치환된 -CH2-로 구성된 군으로부터 선택되고; Z3은 1 또는 2개의 R20으로 임의로 치환된 -CH2-, 1 또는 2개의 R20으로 임의로 치환된 -CH2CH2-, 및 1 또는 2개의 R20으로 임의로 치환된 -CH2CH2CH2-로 구성된 군으로부터 선택되고; R20은 하이드록시, 할로(예를 들어, 플루오로), 옥소, 하나의 R21로 임의로 치환된 C1-C6 알킬(예를 들어, 메틸 또는 에틸), 하나의 R21로 임의로 치환된 C1-C6 알콕시(예를 들어, 메톡시, 에톡시, 또는 이소프로폭시), NR8R9, 하나의 R21로 임의로 치환된 3 내지 10원의 헤테로시클로알킬(예를 들어, 아제티디닐 또는 피롤리디닐)로 구성된 군으로부터 선택되거나, 또는 동일한 원자 상의 한 쌍의 R20은 이들을 연결하는 원자와 함께, 독립적으로 단환 C3-C4 탄소환 고리 또는 OS(O)2Ph로 임의로 치환된 1개의 O 원자를 함유하는 단환 3 내지 4원의 복소환 고리를 형성하고; R21은 할로(예를 들어, 플루오로), NR8R9, C2-C6 알키닐(예를 들어, 에티닐), 및 C1-C6 알콕시(예를 들어, 메톡시)로 구성된 군으로부터 선택되고; 각각의 경우에 R8 및 R9는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬(예를 들어, 메틸 또는 에틸), COR13, 및 CO2R13으로부터 선택되고; R13은 C1-C6 알킬(예를 들어, 메틸 또는 t-부틸) 및 C1-C6 할로알킬(예를 들어, 트리플루오로메틸)로 구성된 군으로부터 선택되는 것인, 화합물.
  135. 제88항, 제89항, 제92항, 및 제97항 중 어느 한 항에 있어서, 임의로 치환된 고리 A는
    Figure pct02832
    이고, Z4는 -CH2-, -C(O)-, 및 NH로 구성된 군으로부터 선택되고; Z5는 O, NH, N-CH3, 및 -CH2-로 구성된 군으로부터 선택되는 것인, 화합물.
  136. 제88항 내지 제135항 중 어느 한 항에 있어서, B는 피리딜, 또는 이의 N-옥사이드인 화합물.
  137. 제88항 내지 제136항 중 어느 한 항에 있어서, B는 3-피리딜, 또는 이의 N-옥사이드인 화합물.
  138. 제88항 내지 제137항 중 어느 한 항에 있어서, o=2이고 p=1인 화합물.
  139. 제88항 내지 제138항 중 어느 한 항에 있어서, 치환된 고리 B는
    Figure pct02833
    인 화합물.
  140. 제88항 내지 제139항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R6"은 독립적으로 C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, CO-C1-C6 알킬, CONR8R9, 및 4 내지 6원의 헤테로시클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되고, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 4 내지 6원의 헤테로시클로알킬은 하이드록시, 할로, CN, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, CONR8R9, 4 내지 6원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(4 내지 6원의 헤테로시클로알킬), NHCOC1-C6 알킬, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), NHCO(4 내지 6원의 헤테로시클로알킬), 및 NHCOC2-C6 알키닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 것인, 화합물.
  141. 제88항 내지 제140항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R6"은 독립적으로 C1-C6 알킬, 할로, C3-C7 시클로알킬, 및 C6-C10 아릴로 구성된 군으로부터 선택되는 것인, 화합물.
  142. 제88항 내지 제141항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R6"은 독립적으로 메틸, 이소프로필, 시클로프로필, 플루오로, 및 페닐로 구성된 군으로부터 선택되는 것인, 화합물.
  143. 제88항 내지 제142항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R7은 독립적으로 C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, CN, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, CO-C1-C6 알킬, CONR8R9, 및 4 내지 6원의 헤테로시클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되고, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 4 내지 6원의 헤테로시클로알킬은 하이드록시, 할로, CN, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, CONR8R9, 4 내지 6원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(4 내지 6원의 헤테로시클로알킬), NHCOC1-C6 알킬, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), NHCO(4 내지 6원의 헤테로시클로알킬), 및 NHCOC2-C6 알키닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 것인, 화합물.
  144. 제88항 내지 제143항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R7은 독립적으로 C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, 할로, 및 C6-C10 아릴로 구성된 군으로부터 선택되는 것인, 화합물.
  145. 제88항 내지 제144항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R7은 독립적으로 메틸, 이소프로필, 시클로프로필, 플루오로, 및 페닐로 구성된 군으로부터 선택되는 것인, 화합물.
  146. 제88항 내지 제136항 중 어느 한 항에 있어서, B는 4-피리딜, 또는 이의 N-옥사이드인 화합물.
  147. 제88항 내지 제136항 및 제146항 중 어느 한 항에 있어서, o=2이고 p=0인 화합물.
  148. 제88항 내지 제136항, 제146항, 및 제147항 중 어느 한 항에 있어서, 치환된 고리 B는
    Figure pct02834
    인 화합물.
  149. 제88항 내지 제136항 및 제146항 내지 제148항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R6"은 독립적으로 C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, CO-C1-C6 알킬, CONR8R9, 및 4 내지 6원의 헤테로시클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되고, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 4 내지 6원의 헤테로시클로알킬은 하이드록시, 할로, CN, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, CONR8R9, 4 내지 6원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(4 내지 6원의 헤테로시클로알킬), NHCOC1-C6 알킬, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), NHCO(4 내지 6원의 헤테로시클로알킬), 및 NHCOC2-C6 알키닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 것인, 화합물.
  150. 제88항 내지 제136항 및 제146항 내지 제149항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R6"은 독립적으로 C1-C6 알킬 및 C3-C7 시클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되는 것인, 화합물.
  151. 제88항 내지 제136항 및 제146항 내지 제150항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R6"은 이소프로필인 화합물.
  152. 제88항 내지 제136항 및 제146항 중 어느 한 항에 있어서, o=2이고 p=2인 화합물.
  153. 제88항 내지 제136항, 제146항, 및 제152항 중 어느 한 항에 있어서, 치환된 고리 B는
    Figure pct02835
    인 화합물.
  154. 제88항 내지 제136항, 제146항, 제152항, 및 제153항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R6"은 독립적으로 C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, CO-C1-C6 알킬, CONR8R9, 및 4 내지 6원의 헤테로시클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되고, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 4 내지 6원의 헤테로시클로알킬은 하이드록시, 할로, CN, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, CONR8R9, 4 내지 6원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(4 내지 6원의 헤테로시클로알킬), NHCOC1-C6 알킬, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), NHCO(4 내지 6원의 헤테로시클로알킬), 및 NHCOC2-C6 알키닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 것인, 화합물.
  155. 제88항 내지 제136항, 제146항, 및 제152항 내지 제154항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R6"은 독립적으로 C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, 할로, 및 C6-C10 아릴로 구성된 군으로부터 선택되는 것인, 화합물.
  156. 제88항 내지 제136항, 제146항, 및 제152항 내지 제155항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R6"은 독립적으로 메틸, 이소프로필, 시클로프로필, 플루오로, 및 페닐로 구성된 군으로부터 선택되는 것인, 화합물.
  157. 제88항 내지 제136항, 제146항, 및 제152항 내지 제156항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R7은 독립적으로 C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, CN, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, CO-C1-C6 알킬, CONR8R9, 및 4 내지 6원의 헤테로시클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되고, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 4 내지 6원의 헤테로시클로알킬은 하이드록시, 할로, CN, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, CONR8R9, 4 내지 6원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(4 내지 6원의 헤테로시클로알킬), NHCOC1-C6 알킬, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), NHCO(4 내지 6원의 헤테로시클로알킬), 및 NHCOC2-C6 알키닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 것인, 화합물.
  158. 제88항 내지 제136항, 제146항, 및 제152항 내지 제157항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R7은 독립적으로 C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, 할로, 및 C6-C10 아릴로 구성된 군으로부터 선택되는 것인, 화합물.
  159. 제88항 내지 제136항, 제146항, 및 제152항 내지 제158항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R7은 독립적으로 메틸, 이소프로필, 시클로프로필, 플루오로, 및 페닐로 구성된 군으로부터 선택되는 것인, 화합물.
  160. 제88항, 제89항, 제139항 내지 제142항, 및 제153항 내지 제159항 중 어느 한 항에 있어서, 인접한 원자 상의 R6"과 R7의 한 쌍은, 이들을 연결하는 원자와 함께, 독립적으로 적어도 하나의 C4-C8 탄소환 고리 또는 1 또는 2개의 헤테로원자 및/또는 O, NH, NR13, S, S(O), 및 S(O)2로부터 독립적으로 선택되는 헤테로기를 함유하는 적어도 하나의 5 내지 8원의 복소환 고리를 형성하고, 탄소환 고리 또는 복소환 고리는 하이드록시, 하이드록시메틸, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, CH2NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환되는 것인, 화합물.
  161. 제88항, 제89항, 제139항 내지 제142항, 및 제153항 내지 제159항 중 어느 한 항에 있어서, 인접한 원자 상의 R6"과 R7의 한 쌍은, 이들을 연결하는 원자와 함께, 독립적으로 적어도 하나의 C4-C8 탄소환 고리를 형성하고, 탄소환 고리는 하이드록시, 하이드록시메틸, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, CH2NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환되는 것인, 화합물.
  162. 제160항 또는 제161항에 있어서, C4-C8 탄소환 고리는 하나 이상의 옥소, CH3, 또는 하이드록시로 임의로 치환된 C5 탄소환 고리인 화합물.
  163. 제162항에 있어서, C5 탄소환 고리는 1개의 CH3으로 치환되는 것인, 화합물.
  164. 제162항에 있어서, C5 탄소환 고리는 같은 자리에서 2개의 CH3으로 치환되는 것인, 화합물.
  165. 제160항 또는 제161항에 있어서, C4-C8 탄소환 고리는 C7 탄소환 고리이고, C7 탄소환 고리는 이환 스피로환이고, 이환 스피로환은 5원의 고리 및 3원의 고리를 포함하는 것인, 화합물.
  166. 제88항, 제89항 및 제96항 중 어느 한 항에 있어서, 임의로 치환된 고리 A'은 티아졸릴(예를 들어, 2-티아졸릴 또는 5-티아졸릴)이고; m은 1이고; n은 0 또는 1(예를 들어, n은 1)이고; R1은 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬(예를 들어, 2-하이드록시-2-프로필)이고; 존재하는 경우 R2는 하이드록실로 임의로 치환된 C1-C6 알킬(예를 들어, 메틸, 하이드록시메틸, 또는 하이드록시에틸)인 것인, 화합물.
  167. 제88항, 제89항, 및 제97항 중 어느 한 항에 있어서, 임의로 치환된 고리 A'은 피라졸릴(예를 들어, 3-피라졸릴)이고; m은 1이고; n은 0이고; R1은 1 내지 3개의 할로(예를 들어, 플루오로)로 임의로 치환된 C1-C6 알킬(예를 들어, R1은 2 또는 3개의 플루오로로 치환된 C1-C6 알킬)인 것인, 화합물.
  168. 제88항, 제89항, 및 제98항 중 어느 한 항에 있어서, 임의로 치환된 고리 A'은 페닐이고; m은 1이고; n은 0 또는 1이고; R1은 NR8R9로 임의로 치환된 C1-C6 알킬(예를 들어, 디메틸아미노)이고; 존재하는 경우 R2는 할로(예를 들어, 플루오로)(예를 들어, R1은 2 또는 3개의 플루오로로 치환된 C1-C6 알킬)인 것인, 화합물.
  169. 제88항, 제89항, 제126항 내지 제135항, 및 제166항 내지 제168항 중 어느 한 항에 있어서, 치환된 고리 B는
    Figure pct02836
    이고; q는 0, 1, 또는 2이고; r은 0, 1, 또는 2이고; 각각의 Y 및 Z는 독립적으로 C1-C6 알킬(예를 들어, 메틸) 및 하이드록시로부터 선택되거나; 또는 두 개의 Y가 동일한 탄소에 부착되는 경우, 두 개의 Y는 이들이 부착되는 탄소와 함께 시클로프로필 고리를 형성하거나; 또는 두 개의 Z가 동일한 탄소에 부착되는 경우, 두 개의 Z는 이들이 부착되는 탄소와 함께 시클로프로필 고리를 형성하는 것인, 화합물.
  170. 제88항, 제89항, 제126항 내지 제135항, 및 제166항 내지 제168항 중 어느 한 항에 있어서, 치환된 고리 B는
    Figure pct02837
    이고; R7은 C1-C6 알킬(예를 들어, 메틸, 에틸, 또는 이소프로필), C6-C10 아릴(예를 들어, 페닐), 및 C3-C10 시클로알킬(예를 들어, 시클로프로필)로부터 선택되고; p는 0, 1, 또는 2이고; q는 0, 1, 또는 2이고; 각각의 Y는 독립적으로 C1-C6 알킬(예를 들어, 메틸) 및 하이드록시로부터 선택되거나; 또는 두 개의 Y가 동일한 탄소에 부착되는 경우, 두 개의 Y는 이들이 부착되는 탄소와 함께 시클로프로필 고리를 형성하는 것인, 화합물.
  171. 제88항, 제89항, 제126항 내지 제135항, 및 제166항 내지 제168항 중 어느 한 항에 있어서, 치환된 고리 B는
    Figure pct02838
    이고; 각각의 R6"은 독립적으로 C1-C6 알킬(예를 들어, 이소프로필)로부터 선택되고; 각각의 R7은 독립적으로 할로(예를 들어, 플루오로)로부터 선택되고; p는 0 또는 1인 것인, 화합물.
  172. 제88항, 제89항, 제126항 내지 제135항, 및 제166항 내지 제168항 중 어느 한 항에 있어서, 치환된 고리 B는
    Figure pct02839
    이고; 각각의 R6"은 독립적으로 C1-C6 알킬(예를 들어, 이소프로필)로부터 선택되고; 각각의 R7은 독립적으로 할로(예를 들어, 플루오로)로부터 선택되고; p는 0 또는 1인 것인, 화합물.
  173. 제88항에 있어서, 화학식 AA의 화합물은 화학식 AA-2의 화합물
    [화학식 AA-2]
    Figure pct02840
    인 것인, 화합물.
  174. 제88항 또는 제173항에 있어서, A"은 티오페닐인 화합물.
  175. 제88항, 제173항, 및 제174항 중 어느 한 항에 있어서, m'=1이고 n'=0인 화합물.
  176. 제88항 및 제173항 내지 제175항 중 어느 한 항에 있어서, 임의로 치환된 고리 A"은
    Figure pct02841
    인 화합물.
  177. 제88항 및 제173항 내지 제175항 중 어느 한 항에 있어서, 임의로 치환된 고리 A"은
    Figure pct02842
    인 화합물.
  178. 제88항 및 제173항 내지 제177항 중 어느 한 항에 있어서, 존재하는 경우 R1은 독립적으로, 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 하나 이상의 할로, 옥소, C1-C6 알콕시, 또는 NR8R9로 임의로 치환된 C1-C6 알킬; 하나 이상의 하이드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬, 또는 NR8R9로 임의로 치환된 C3-C7 시클로알킬(C1-C6 알콕시 또는 C1-C6 알킬은 또한, 1 내지 3개의 하이드록시, 할로, NR8R9, 또는 옥소로 임의로 치환됨); 하나 이상의 하이드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, 또는 NR8R9로 임의로 치환된 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬(C1-C6 알콕시 또는 C1-C6 알킬은 또한, 1 내지 3개의 하이드록시, 할로, NR8R9, 또는 옥소로 임의로 치환됨); C1-C6 할로알킬; C1-C6 알콕시; C1-C6 할로알콕시; 할로; CN; CO-C1-C6 알킬; CO-C6-C10 아릴; CO(5 내지 10원의 헤테로아릴); CO2C1-C6 알킬; CO2C3-C8 시클로알킬; OCOC1-C6 알킬; OCOC6-C10 아릴; OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴); OCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬); C6-C10 아릴; 5 내지 10원의 헤테로아릴; NH2; NHC1-C6 알킬; N(C1-C6 알킬)2; CONR8R9; SF5; S(O2)NR11R12; S(O)C1-C6 알킬; 및 S(O2)C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 화합물.
  179. 제88항 및 제173항 내지 제178항 중 어느 한 항에 있어서, 존재하는 경우 R1는 독립적으로, 하나 이상의 하이드록실, 할로, 또는 NR8R9로 임의로 치환된 C1-C6 알킬로 구성된 군으로부터 선택되는 것인, 화합물.
  180. 제88항 및 제173항 내지 제178항 중 어느 한 항에 있어서, 존재하는 경우 R1은 1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일; 1,2-디하이드록시-2-프로필; 메틸; 에틸; 디플루오로메틸; 이소프로필; 2-하이드록시-2-프로필; 하이드록시메틸; 1-하이드록시에틸; 2-하이드록시에틸; 1-하이드록시-2-프로필; 1-하이드록시-1-시클로프로필; 1-하이드록시-1-시클로부틸; 1-하이드록시-1-시클로펜틸; 1-하이드록시-1-시클로헥실; 모르폴리닐; 1,3-디옥솔란-2-일; COCH3; COCH2CH3; 2-메톡시-2-프로필; (디메틸아미노)메틸; (메틸아미노)메틸; 1-(디메틸아미노)에틸; 플루오로; 클로로; 페닐; 피리딜; 피라졸릴; S(O2)CH3; 및 S(O2)NR11R12로 구성된 군으로부터 선택되는 것인, 화합물.
  181. 제88항 및 제173항 내지 제180항 중 어느 한 항에 있어서, 존재하는 경우 R1은 메틸; 에틸; 디플루오로메틸; 2-하이드록시-2-프로필; 1,2-디하이드록시-2-프로필; 하이드록시메틸; (디메틸아미노)메틸; (메틸아미노)메틸; 및 플루오로로 구성된 군으로부터 선택되는 것인, 화합물.
  182. 제88항 및 제173항 내지 제181항 중 어느 한 항에 있어서, 존재하는 경우 R1은 2-하이드록시-2-프로필 또는 1,2-디하이드록시-2-프로필인 것인, 화합물.
  183. 제88항 및 제173항 내지 제181항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 플루오로인 것인, 화합물.
  184. 제88항, 제173항, 제174항, 및 제178항 내지 제183항 중 어느 한 항에 있어서, 존재하는 경우 R2는 독립적으로, 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 하나 이상의 할로, 옥소, C1-C6 알콕시, 또는 NR8R9로 임의로 치환된 C1-C6 알킬; 하나 이상의 하이드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬, 또는 NR8R9로 임의로 치환된 C3-C7 시클로알킬(C1-C6 알콕시 또는 C1-C6 알킬은 또한, 1 내지 3개의 하이드록시, 할로, NR8R9, 또는 옥소로 임의로 치환됨); 하나 이상의 하이드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, 또는 NR8R9로 임의로 치환된 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬(C1-C6 알콕시 또는 C1-C6 알킬은 또한, 1 내지 3개의 하이드록시, 할로, NR8R9, 또는 옥소로 임의로 치환됨); C1-C6 할로알킬; C1-C6 알콕시; C1-C6 할로알콕시; 할로; CN; CO-C1-C6 알킬; CO-C6-C10 아릴; CO(5 내지 10원의 헤테로아릴); CO2C1-C6 알킬; CO2C3-C8 시클로알킬; OCOC1-C6 알킬; OCOC6-C10 아릴; OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴); OCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬); C6-C10 아릴; 5 내지 10원의 헤테로아릴; NH2; NHC1-C6 알킬; N(C1-C6 알킬)2; CONR8R9; SF5; S(O2)NR11R12; S(O)C1-C6 알킬; 및 S(O2)C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 화합물.
  185. 제88항, 제173항, 제174항, 및 제178항 내지 제184항 중 어느 한 항에 있어서, 존재하는 경우 R2는 독립적으로, 하나 이상의 하이드록실, 할로, 또는 NR8R9로 임의로 치환된 C1-C6 알킬로 구성된 군으로부터 선택되는 것인, 화합물.
  186. 제88항, 제173항, 제174항, 및 제178항 내지 제184항 중 어느 한 항에 있어서, 존재하는 경우 R2는 1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일; 1,2-디하이드록시-2-프로필; 메틸; 에틸; 디플루오로메틸; 이소프로필; 2-하이드록시-2-프로필; 하이드록시메틸; 1-하이드록시에틸; 2-하이드록시에틸; 1-하이드록시-2-프로필; 1-하이드록시-1-시클로프로필; 1-하이드록시-1-시클로부틸; 1-하이드록시-1-시클로펜틸; 1-하이드록시-1-시클로헥실; 모르폴리닐; 1,3-디옥솔란-2-일; COCH3; COCH2CH3; 2-메톡시-2-프로필; (디메틸아미노)메틸; (메틸아미노)메틸; 1-(디메틸아미노)에틸; 플루오로; 클로로; 페닐; 피리딜; 피라졸릴; S(O2)CH3; 및 S(O2)NR11R12로 구성된 군으로부터 선택되는 것인, 화합물.
  187. 제88항, 제173항, 제174항, 및 제178항 내지 제186항 중 어느 한 항에 있어서, 존재하는 경우 R2는 메틸; 에틸; 디플루오로메틸; 2-하이드록시-2-프로필; 1,2-디하이드록시-2-프로필; 하이드록시메틸; (디메틸아미노)메틸; (메틸아미노)메틸; 및 플루오로로 구성된 군으로부터 선택되는 것인, 화합물.
  188. 제88항 및 제173항 내지 제187항 중 어느 한 항에 있어서, B는 피리딜, 또는 이의 N-옥사이드인 화합물.
  189. 제88항 및 제173항 내지 제188항 중 어느 한 항에 있어서, B는 3-피리딜, 또는 이의 N-옥사이드인 화합물.
  190. 제88항 및 제173항 내지 제189항 중 어느 한 항에 있어서, o=2이고 p=1인 화합물.
  191. 제88항 및 제173항 내지 제190항 중 어느 한 항에 있어서, 치환된 고리 B는
    Figure pct02843
    인 화합물.
  192. 제88항 및 제173항 내지 제191항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R6은 독립적으로 C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, CN, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, CO-C1-C6 알킬, CONR8R9, 및 4 내지 6원의 헤테로시클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되고, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 4 내지 6원의 헤테로시클로알킬은 하이드록시, 할로, CN, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, CONR8R9, 4 내지 6원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(4 내지 6원의 헤테로시클로알킬), NHCOC1-C6 알킬, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), NHCO(4 내지 6원의 헤테로시클로알킬), 및 NHCOC2-C6 알키닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 것인, 화합물.
  193. 제88항 및 제173항 내지 제192항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R6은 독립적으로 C1-C6 알킬, 할로, C3-C7 시클로알킬, 및 C6-C10 아릴로 구성된 군으로부터 선택되는 것인, 화합물.
  194. 제88항 및 제173항 내지 제193항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R6은 독립적으로 메틸, 이소프로필, 시클로프로필, 플루오로, 및 페닐로 구성된 군으로부터 선택되는 것인, 화합물.
  195. 제88항, 제173항 내지 제189항, 및 제192항 내지 제194항 중 어느 한 항에 있어서, 존재하는 경우 각각의 R7은 독립적으로 C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, CN, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, CO-C1-C6 알킬, CONR8R9, 및 4 내지 6원의 헤테로시클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되고, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 4 내지 6원의 헤테로시클로알킬은 하이드록시, 할로, CN, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, CONR8R9, 4 내지 6원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(4 내지 6원의 헤테로시클로알킬), NHCOC1-C6 알킬, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), NHCO(4 내지 6원의 헤테로시클로알킬), 및 NHCOC2-C6 알키닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 것인, 화합물.
  196. 제88항, 제173항 내지 제189항, 및 제192항 내지 제195항 중 어느 한 항에 있어서, 존재하는 경우 각각의 R7은 독립적으로 C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, 할로, 및 C6-C10 아릴로 구성된 군으로부터 선택되는 것인, 화합물.
  197. 제88항, 제173항 내지 제189항, 및 제192항 내지 제196항 중 어느 한 항에 있어서, 존재하는 경우 각각의 R7은 독립적으로 메틸, 이소프로필, 시클로프로필, 플루오로, 및 페닐로 구성된 군으로부터 선택되는 것인, 화합물.
  198. 제88항 및 제173항 내지 제188항 중 어느 한 항에 있어서, B는 4-피리딜, 또는 이의 N-옥사이드인 화합물.
  199. 제88항, 제173항 내지 제188항, 및 제198항에 있어서, o=2이고 p=0인, 화합물.
  200. 제88항, 제173항 내지 제188항, 제198항, 및 제199항에 있어서, 치환된 고리 B는
    Figure pct02844
    인 화합물.
  201. 제88항, 제173항 내지 제188항, 및 제198항 내지 제200항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R6은 독립적으로 C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, CN, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, CO-C1-C6 알킬, CONR8R9, 및 4 내지 6원의 헤테로시클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되고, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 4 내지 6원의 헤테로시클로알킬은 하이드록시, 할로, CN, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, CONR8R9, 4 내지 6원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(4 내지 6원의 헤테로시클로알킬), NHCOC1-C6 알킬, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), NHCO(4 내지 6원의 헤테로시클로알킬), 및 NHCOC2-C6 알키닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 것인, 화합물.
  202. 제88항, 제173항 내지 제188항, 및 제198항 내지 제201항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R6은 독립적으로 C1-C6 알킬 및 C3-C7 시클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되는 것인, 화합물.
  203. 제88항, 제173항 내지 제188항, 및 제198항 내지 제202항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R6은 이소프로필인 화합물.
  204. 제88항, 제173항 내지 제188항, 및 제198항에 있어서, o=2이고 p=2인, 화합물.
  205. 제88항, 제173항 내지 제188항, 제198항, 및 제204항에 있어서, 치환된 고리 B는
    Figure pct02845
    인 화합물.
  206. 제88항, 제173항 내지 제188항, 제198항, 제204항, 및 제205항에 있어서, 각각의 R6은 독립적으로 C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, CN, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, CO-C1-C6 알킬, CONR8R9, 및 4 내지 6원의 헤테로시클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되고, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 4 내지 6원의 헤테로시클로알킬은 하이드록시, 할로, CN, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, CONR8R9, 4 내지 6원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(4 내지 6원의 헤테로시클로알킬), NHCOC1-C6 알킬, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), NHCO(4 내지 6원의 헤테로시클로알킬), 및 NHCOC2-C6 알키닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 것인, 화합물.
  207. 제88항, 제173항 내지 제188항, 제198항, 제204항 내지 제206항에 있어서, 각각의 R6은 독립적으로 C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, 할로, 및 C6-C10 아릴로 구성된 군으로부터 선택되는 것인, 화합물.
  208. 제88항, 제173항 내지 제188항, 제198항, 및 제204항 내지 제207항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R6은 독립적으로 메틸, 이소프로필, 시클로프로필, 플루오로, 및 페닐로 구성된 군으로부터 선택되는 것인, 화합물.
  209. 제88항, 제173항 내지 제188항, 제198항, 및 제204항 내지 제208항 중 어느 한 항에 있어서, 존재하는 경우 각각의 R7은 독립적으로 C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, CN, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, CO-C1-C6 알킬, CONR8R9, 및 4 내지 6원의 헤테로시클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되고, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 4 내지 6원의 헤테로시클로알킬은 하이드록시, 할로, CN, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, CONR8R9, 4 내지 6원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(4 내지 6원의 헤테로시클로알킬), NHCOC1-C6 알킬, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), NHCO(4 내지 6원의 헤테로시클로알킬), 및 NHCOC2-C6 알키닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 것인, 화합물.
  210. 제88항, 제173항 내지 제188항, 제198항, 및 제204항 내지 제209항 중 어느 한 항에 있어서, 존재하는 경우 각각의 R7은 독립적으로 C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, 할로, 및 C6-C10 아릴로 구성된 군으로부터 선택되는 것인, 화합물.
  211. 제88항, 제173항 내지 제188항, 제198항, 및 제204항 내지 제210항에 있어서, 존재하는 경우 각각의 R7은 독립적으로 메틸, 이소프로필, 시클로프로필, 플루오로, 및 페닐로 구성된 군으로부터 선택되는 것인, 화합물.
  212. 제88항, 제173항 내지 제188항, 제198항, 및 제204항 내지 제210항 중 어느 한 항에 있어서, 인접한 원자 상의 R6과 R7의 한 쌍은, 이들을 연결하는 원자와 함께, 독립적으로 적어도 하나의 C4-C8 탄소환 고리 또는 1 또는 2개의 헤테로원자 및/또는 O, NH, NR13, S, S(O), 및 S(O)2로부터 독립적으로 선택되는 헤테로기를 함유하는 적어도 하나의 5 내지 8원의 복소환 고리를 형성하고, 탄소환 고리 또는 복소환 고리는 하이드록시, 하이드록시메틸, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, CH2NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환되는 것인, 화합물.
  213. 제88항, 제173항 내지 제188항, 제198항, 및 제204항 내지 제210항 중 어느 한 항에 있어서, 인접한 원자 상의 R6과 R7의 한 쌍은, 이들을 연결하는 원자와 함께, 독립적으로 적어도 하나의 C4-C8 탄소환 고리를 형성하고, 탄소환 고리는 하이드록시, 하이드록시메틸, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, CH2NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환되는 것인, 화합물.
  214. 제212항 또는 제213항에 있어서, C4-C8 탄소환 고리는 하나 이상의 옥소, CH3, 또는 하이드록시로 임의로 치환된 C5 탄소환 고리인 화합물.
  215. 제214항에 있어서, C5 탄소환 고리는 1개의 CH3으로 치환되는 것인, 화합물.
  216. 제214항에 있어서, C5 탄소환 고리는 같은 자리에서 2개의 CH3으로 치환되는 것인, 화합물.
  217. 제212항 또는 제213항에 있어서, C4-C8 탄소환 고리는 C7 탄소환 고리이고, C7 탄소환 고리는 이환 스피로환이고, 이환 스피로환은 5원의 고리 및 3원의 고리를 포함하는 것인, 화합물.
  218. 제173항에 있어서, A"은 티오페닐(예를 들어, 2-티오페닐)이고; m'은 1이고; n'은 0이고; R1은 하이드록실 또는 옥소로 임의로 치환된 C1-C6 알킬(예를 들어, 이소프로필, 2-하이드록시-2-프로필, 또는 1-프로파노일)인 것인, 화합물.
  219. 제173항 또는 제218항에 있어서, A"은 2-티오페닐인 화합물.
  220. 제173항 또는 제218항에 있어서, 치환된 고리 B는
    Figure pct02846
    이고; q는 0, 1, 또는 2이고; r은 0, 1, 또는 2이고; 각각의 Y 및 Z는 독립적으로 C1-C6 알킬(예를 들어, 메틸) 및 하이드록시로부터 선택되거나; 또는 두 개의 Y가 동일한 탄소에 부착되는 경우, 두 개의 Y는 이들이 부착되는 탄소와 함께 시클로프로필 고리를 형성하거나; 또는 두 개의 Z가 동일한 탄소에 부착되는 경우, 두 개의 Z는 이들이 부착되는 탄소와 함께 시클로프로필 고리를 형성하는 것인, 화합물.
  221. 제173항 또는 제218항에 있어서, 치환된 고리 B는
    Figure pct02847
    이고; R7은 C1-C6 알킬(예를 들어, 메틸, 에틸, 또는 이소프로필), C6-C10 아릴(예를 들어, 페닐), 및 C3-C10 시클로알킬(예를 들어, 시클로프로필)로부터 선택되고; p는 0, 1, 또는 2이고; q는 0, 1, 또는 2이고; 각각의 Y는 독립적으로 C1-C6 알킬(예를 들어, 메틸) 및 하이드록시로부터 선택되거나; 또는 두 개의 Y가 동일한 탄소에 부착되는 경우, 두 개의 Y는 이들이 부착되는 탄소와 함께 시클로프로필 고리를 형성하는 것인, 화합물.
  222. 제173항 또는 제218항에 있어서, 치환된 고리 B는
    Figure pct02848
    이고; 각각의 R6은 독립적으로 C1-C6 알킬(예를 들어, 이소프로필)로부터 선택되고; 각각의 R7은 독립적으로 할로(예를 들어, 플루오로)로부터 선택되고; p는 0 또는 1인 것인, 화합물.
  223. 제173항 또는 제218항에 있어서, 치환된 고리 B는
    Figure pct02849
    이고; 각각의 R6은 독립적으로 C1-C6 알킬(예를 들어, 이소프로필)로부터 선택되고; 각각의 R7은 독립적으로 할로(예를 들어, 플루오로)로부터 선택되고; p는 0 또는 1인 것인, 화합물.
  224. 제88항에 있어서, 화학식 AA의 화합물은 화학식 AA-3의 화합물
    [화학식 AA-3]
    Figure pct02850
    인 것인, 화합물.
  225. 제88항 또는 제224항에 있어서, A"은 티오페닐인 화합물.
  226. 제88항, 제224항, 및 제225항 중 어느 한 항에 있어서, m"=1이고 n"=1인 화합물.
  227. 제88항 및 제224항 내지 제226항 중 어느 한 항에 있어서, 임의로 치환된 고리 A"은
    Figure pct02851
    인 화합물.
  228. 제88항 및 제224항 내지 제226항 중 어느 한 항에 있어서, 임의로 치환된 고리 A"은
    Figure pct02852
    인 화합물.
  229. 제88항 및 제224항 내지 제226항 중 어느 한 항에 있어서, 임의로 치환된 고리 A"은
    Figure pct02853
    인 화합물.
  230. 제88항 및 제224항 내지 제229항 중 어느 한 항에 있어서, 존재하는 경우 R1'은 독립적으로, 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C2-C6 알킬, 하나 이상의 할로, 옥소, C1-C6 알콕시, 또는 NR8R9로 임의로 치환된 C2-C6 알킬; 하나 이상의 하이드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬, 또는 NR8R9로 임의로 치환된 C3-C7 시클로알킬(C1-C6 알콕시 또는 C1-C6 알킬은 또한, 1 내지 3개의 하이드록시, 할로, NR8R9, 또는 옥소로 임의로 치환됨); 하나 이상의 하이드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, 또는 NR8R9로 임의로 치환된 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬(C1-C6 알콕시 또는 C1-C6 알킬은 또한, 1 내지 3개의 하이드록시, 할로, NR8R9, 또는 옥소로 임의로 치환됨); C1-C6 할로알킬; C1-C6 알콕시; C1-C6 할로알콕시; Cl; Br; I; CN; CO-C1-C6 알킬; CO-C6-C10 아릴; CO(5 내지 10원의 헤테로아릴); CO2C1-C6 알킬; CO2C3-C8 시클로알킬; OCOC1-C6 알킬; OCOC6-C10 아릴; OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴); OCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬); C6-C10 아릴; 5 내지 10원의 헤테로아릴; NH2; NHC1-C6 알킬; N(C1-C6 알킬)2; CONR8R9; SF5; S(O2)NR11R12; S(O)C1-C6 알킬; 및 S(O2)C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 화합물.
  231. 제88항 및 제224항 내지 제230항 중 어느 한 항에 있어서, 존재하는 경우 R1'은 독립적으로, 하나 이상의 하이드록실, 또는 NR8R9로 임의로 치환된 C2-C6 알킬로 구성된 군으로부터 선택되는 것인, 화합물.
  232. 제88항 및 제224항 내지 제230항 중 어느 한 항에 있어서, 존재하는 경우 R1'은 1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일; 1,2-디하이드록시-2-프로필; 이소프로필; 에틸; 2-하이드록시-2-프로필; 1-하이드록시에틸; 2-하이드록시에틸; 1-하이드록시-2-프로필; 1-하이드록시-1-시클로프로필; 1-하이드록시-1-시클로부틸; 1-하이드록시-1-시클로펜틸; 1-하이드록시-1-시클로헥실; 모르폴리닐; 1,3-디옥솔란-2-일; COCH3; COCH2CH3; 2-메톡시-2-프로필; 1-(디메틸아미노)에틸; 클로로; 페닐; 피리딜; 피라졸릴; S(O2)CH3; 및 S(O2)NR11R12로 구성된 군으로부터 선택되는 것인, 화합물.
  233. 제88항 및 제224항 내지 제232항 중 어느 한 항에 있어서, R1'은 2-하이드록시-2-프로필 또는 1,2-디하이드록시-2-프로필인 것인, 화합물.
  234. 제88항 및 제224항 내지 제233항 중 어느 한 항에 있어서, 존재하는 경우 R2'은 독립적으로, 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C2-C6 알킬, 하나 이상의 할로, 옥소, C1-C6 알콕시, 또는 NR8R9로 임의로 치환된 C2-C6 알킬; 하나 이상의 하이드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬, 또는 NR8R9로 임의로 치환된 C3-C7 시클로알킬(C1-C6 알콕시 또는 C1-C6 알킬은 또한, 1 내지 3개의 하이드록시, 할로, NR8R9, 또는 옥소로 임의로 치환됨); 하나 이상의 하이드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, 또는 NR8R9로 임의로 치환된 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬(C1-C6 알콕시 또는 C1-C6 알킬은 또한, 1 내지 3개의 하이드록시, 할로, NR8R9, 또는 옥소로 임의로 치환됨); C1-C6 할로알킬; C1-C6 알콕시; C1-C6 할로알콕시; Cl; Br; I; CN; CO-C1-C6 알킬; CO-C6-C10 아릴; CO(5 내지 10원의 헤테로아릴); CO2C1-C6 알킬; CO2C3-C8 시클로알킬; OCOC1-C6 알킬; OCOC6-C10 아릴; OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴); OCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬); C6-C10 아릴; 5 내지 10원의 헤테로아릴; NH2; NHC1-C6 알킬; N(C1-C6 알킬)2; CONR8R9; SF5; S(O2)NR11R12; S(O)C1-C6 알킬; 및 S(O2)C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 화합물.
  235. 제88항 및 제224항 내지 제234항 중 어느 한 항에 있어서, 존재하는 경우 R2'은 독립적으로, 하나 이상의 하이드록실, 할로, 또는 NR8R9로 임의로 치환된 C2-C6 알킬로 구성된 군으로부터 선택되는 것인, 화합물.
  236. 제88항 및 제224항 내지 제234항 중 어느 한 항에 있어서, 존재하는 경우 R2'은 1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일; 1,2-디하이드록시-2-프로필; 이소프로필; 에틸; 2-하이드록시-2-프로필; 1-하이드록시에틸; 2-하이드록시에틸; 1-하이드록시-2-프로필; 1-하이드록시-1-시클로프로필; 1-하이드록시-1-시클로부틸; 1-하이드록시-1-시클로펜틸; 1-하이드록시-1-시클로헥실; 모르폴리닐; 1,3-디옥솔란-2-일; COCH3; COCH2CH3; 2-메톡시-2-프로필; 1-(디메틸아미노)에틸; 클로로; 페닐; 피리딜; 피라졸릴; S(O2)CH3; 및 S(O2)NR11R12로 구성된 군으로부터 선택되는 것인, 화합물.
  237. 제88항 및 제224항 내지 제236항 중 어느 한 항에 있어서, R2'은 2-하이드록시-2-프로필 또는 1,2-디하이드록시-2-프로필인 것인, 화합물.
  238. 제88항, 제224항 내지 제226항, 제228항, 및 제229항 중 어느 한 항에 있어서, 인접한 원자 상의 R1'과 R2'의 한 쌍은 이들을 연결하는 원자와 함께 독립적으로 하나의 단환 또는 이환 C4-C12 탄소환 고리 또는 1 내지 3개의 헤테로원자 및/또는 O, NH, NR13, S, S(O), 및 S(O)2로부터 독립적으로 선택되는 헤테로원자기를 포함하는 하나의 단환 또는 이환 5 내지 12원의 복소환 고리를 형성하고, 탄소환 고리 또는 복소환 고리는 하이드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, OC3-C10 시클로알킬, NR8R9, =NR10, CN, COOC1-C6 알킬, OS(O2)C6-C10 아릴, S(O2)C6-C10 아릴, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-C10 시클로알킬, 3 내지 10원의 헤테로시클로알킬, 및 CONR8R9로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환되고, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, S(O2)C6-C10 아릴, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-C10 시클로알킬, 및 3 내지 10원의 헤테로시클로알킬은 하이드록시, 할로, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C1-C6 알콕시, 옥소, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되는 것인, 화합물.
  239. 제88항 및 제224항 내지 제238항 중 어느 한 항에 있어서, B는 피리딜, 또는 이의 N-옥사이드인 화합물.
  240. 제88항 및 제224항 내지 제239항 중 어느 한 항에 있어서, B는 3-피리딜, 또는 이의 N-옥사이드인 화합물.
  241. 제88항 및 제224항 내지 제240항 중 어느 한 항에 있어서, o=2이고 p=1인 화합물.
  242. 제88항 및 제224항 내지 제241항 중 어느 한 항에 있어서, 치환된 고리 B는
    Figure pct02854
    인 화합물.
  243. 제88항 및 제224항 내지 제242항에 있어서, 각각의 R6은 독립적으로 C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, CN, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, CO-C1-C6 알킬, CONR8R9, 및 4 내지 6원의 헤테로시클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되고, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 4 내지 6원의 헤테로시클로알킬은 하이드록시, 할로, CN, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, CONR8R9, 4 내지 6원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(4 내지 6원의 헤테로시클로알킬), NHCOC1-C6 알킬, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), NHCO(4 내지 6원의 헤테로시클로알킬), 및 NHCOC2-C6 알키닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 것인, 화합물.
  244. 제88항 및 제224항 내지 제243항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R6은 독립적으로 C1-C6 알킬, 할로, C3-C7 시클로알킬, 및 C6-C10 아릴로 구성된 군으로부터 선택되는 것인, 화합물.
  245. 제88항 및 제224항 내지 제244항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R6은 독립적으로 메틸, 이소프로필, 시클로프로필, 플루오로, 및 페닐로 구성된 군으로부터 선택되는 것인, 화합물.
  246. 제88항 및 제224항 내지 제245항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R7은 독립적으로 C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, CN, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, CO-C1-C6 알킬, CONR8R9, 및 4 내지 6원의 헤테로시클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되고, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 4 내지 6원의 헤테로시클로알킬은 하이드록시, 할로, CN, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, CONR8R9, 4 내지 6원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(4 내지 6원의 헤테로시클로알킬), NHCOC1-C6 알킬, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), NHCO(4 내지 6원의 헤테로시클로알킬), 및 NHCOC2-C6 알키닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 것인, 화합물.
  247. 제88항 및 제224항 내지 제246항 중 어느 한 항에 있어서, 존재하는 경우 각각의 R7은 독립적으로 C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, 할로, 및 C6-C10 아릴로 구성된 군으로부터 선택되는 것인, 화합물.
  248. 제88항 및 제224항 내지 제247항 중 어느 한 항에 있어서, 존재하는 경우 각각의 R7은 독립적으로 메틸, 이소프로필, 시클로프로필, 플루오로, 및 페닐로 구성된 군으로부터 선택되는 것인, 화합물.
  249. 제88항 및 제224항 내지 제239항 중 어느 한 항에 있어서, B는 4-피리딜, 또는 이의 N-옥사이드인 화합물.
  250. 제88항, 제224항 내지 제239항, 및 제249항 중 어느 한 항에 있어서, o=2이고 p=0인 화합물.
  251. 제88항, 제224항 내지 제239항, 제249항, 및 제250항에 있어서, 치환된 고리 B는
    Figure pct02855
    인 화합물.
  252. 제88항, 제224항 내지 제239항, 및 제249항 내지 제251항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R6은 독립적으로 C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, CN, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, CO-C1-C6 알킬, CONR8R9, 및 4 내지 6원의 헤테로시클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되고, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 4 내지 6원의 헤테로시클로알킬은 하이드록시, 할로, CN, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, CONR8R9, 4 내지 6원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(4 내지 6원의 헤테로시클로알킬), NHCOC1-C6 알킬, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), NHCO(4 내지 6원의 헤테로시클로알킬), 및 NHCOC2-C6 알키닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 것인, 화합물.
  253. 제88항, 제224항 내지 제239항, 및 제249항 내지 제252항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R6은 독립적으로 C1-C6 알킬 및 C3-C7 시클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되는 것인, 화합물.
  254. 제88항, 제224항 내지 제239항, 및 제249항 내지 제253항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R6은 이소프로필인 화합물.
  255. 제88항, 제224항 내지 제239항, 및 제249항 내지 제254항 중 어느 한 항에 있어서, o=2이고 p=2인 화합물.
  256. 제88항, 제224항 내지 제239항, 및 제249항 내지 제255항 중 어느 한 항에 있어서, 치환된 고리 B는
    Figure pct02856
    인 화합물.
  257. 제88항, 제224항 내지 제239항, 및 제249항 내지 제256항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R6은 독립적으로 C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, CN, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, CO-C1-C6 알킬, CONR8R9, 및 4 내지 6원의 헤테로시클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되고, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 4 내지 6원의 헤테로시클로알킬은 하이드록시, 할로, CN, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, CONR8R9, 4 내지 6원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(4 내지 6원의 헤테로시클로알킬), NHCOC1-C6 알킬, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), NHCO(4 내지 6원의 헤테로시클로알킬), 및 NHCOC2-C6 알키닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 것인, 화합물.
  258. 제88항, 제224항 내지 제239항, 및 제249항 내지 제257항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R6은 독립적으로 C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, 할로, 및 C6-C10 아릴로 구성된 군으로부터 선택되는 것인, 화합물.
  259. 제88항, 제224항 내지 제239항, 및 제249항 내지 제258항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R6은 독립적으로 메틸, 이소프로필, 시클로프로필, 플루오로, 및 페닐로 구성된 군으로부터 선택되는 것인, 화합물.
  260. 제88항, 제224항 내지 제239항, 및 제249항 내지 제259항 중 어느 한 항에 있어서, 존재하는 경우 각각의 R7은 독립적으로 C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, CN, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, CO-C1-C6 알킬, CONR8R9, 및 4 내지 6원의 헤테로시클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되고, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 4 내지 6원의 헤테로시클로알킬은 하이드록시, 할로, CN, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, CONR8R9, 4 내지 6원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(4 내지 6원의 헤테로시클로알킬), NHCOC1-C6 알킬, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), NHCO(4 내지 6원의 헤테로시클로알킬), 및 NHCOC2-C6 알키닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 것인, 화합물.
  261. 제88항, 제224항 내지 제239항, 및 제249항 내지 제260항 중 어느 한 항에 있어서, 존재하는 경우 각각의 R7은 독립적으로 C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, 할로, 및 C6-C10 아릴로 구성된 군으로부터 선택되는 것인, 화합물.
  262. 제88항, 제224항 내지 제239항, 및 제249항 내지 제261항 중 어느 한 항에 있어서, 존재하는 경우 각각의 R7은 독립적으로 메틸, 이소프로필, 시클로프로필, 플루오로, 및 페닐로 구성된 군으로부터 선택되는 것인, 화합물.
  263. 제88항, 제224항 내지 제239항, 및 제249항 내지 제262항 중 어느 한 항에 있어서, 인접한 원자 상의 R6과 R7의 한 쌍은, 이들을 연결하는 원자와 함께, 독립적으로 적어도 하나의 C4-C8 탄소환 고리 또는 1 또는 2개의 헤테로원자 및/또는 O, NH, NR13, S, S(O), 및 S(O)2로부터 독립적으로 선택되는 헤테로기를 함유하는 적어도 하나의 5 내지 8원의 복소환 고리를 형성하고, 탄소환 고리 또는 복소환 고리는 하이드록시, 하이드록시메틸, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, CH2NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환되는 것인, 화합물.
  264. 제88항, 제224항 내지 제239항, 및 제249항 내지 제262항 중 어느 한 항에 있어서, 인접한 원자 상의 R6과 R7의 한 쌍은, 이들을 연결하는 원자와 함께, 독립적으로 적어도 하나의 C4-C8 탄소환 고리를 형성하고, 탄소환 고리는 하이드록시, 하이드록시메틸, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, CH2NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환되는 것인, 화합물.
  265. 제263항 또는 제264항에 있어서, C4-C8 탄소환 고리는 하나 이상의 옥소, CH3, 또는 하이드록시로 임의로 치환된 C5 탄소환 고리인 화합물.
  266. 제265항에 있어서, C5 탄소환 고리는 1개의 CH3으로 치환되는 것인, 화합물.
  267. 제265항에 있어서, C5 탄소환 고리는 같은 자리에서 2개의 CH3으로 치환되는 것인, 화합물.
  268. 제263항 또는 제264항에 있어서, C4-C8 탄소환 고리는 C7 탄소환 고리이고, C7 탄소환 고리는 이환 스피로환이고, 이환 스피로환은 5원의 고리 및 3원의 고리를 포함하는 것인, 화합물.
  269. 제88항 또는 제224항에 있어서, A"은 티오페닐(예를 들어, 2-티오페닐)이고; m"은 1이고; n"은 1이고; R1'은 하이드록실 또는 옥소로 임의로 치환된 C2-C6 알킬(예를 들어, 2-하이드록시-2-프로필)이고; R2'은 하이드록실 또는 옥소로 임의로 치환된 C2-C6 알킬(예를 들어, 2-하이드록시-2-프로필)인 것인, 화합물.
  270. 제88항, 제224항, 및 제269항 중 어느 한 항에 있어서, 치환된 고리 B는
    Figure pct02857
    이고; q는 0, 1, 또는 2이고; r은 0, 1, 또는 2이고; 각각의 Y 및 Z는 독립적으로 C1-C6 알킬(예를 들어, 메틸) 및 하이드록시로부터 선택되거나; 또는 두 개의 Y가 동일한 탄소에 부착되는 경우, 두 개의 Y는 이들이 부착되는 탄소와 함께 시클로프로필 고리를 형성하거나; 또는 두 개의 Z가 동일한 탄소에 부착되는 경우, 두 개의 Z는 이들이 부착되는 탄소와 함께 시클로프로필 고리를 형성하는 것인, 화합물.
  271. 제88항, 제224항, 및 제269항 중 어느 한 항에 있어서, 치환된 고리 B는
    Figure pct02858
    이고; R7은 C1-C6 알킬(예를 들어, 메틸, 에틸, 또는 이소프로필), C6-C10 아릴(예를 들어, 페닐), 및 C3-C10 시클로알킬(예를 들어, 시클로프로필)로부터 선택되고; p는 0, 1, 또는 2이고; q는 0, 1, 또는 2이고; 각각의 Y는 독립적으로 C1-C6 알킬(예를 들어, 메틸) 및 하이드록시로부터 선택되거나; 또는 두 개의 Y가 동일한 탄소에 부착되는 경우, 두 개의 Y는 이들이 부착되는 탄소와 함께 시클로프로필 고리를 형성하는 것인, 화합물.
  272. 제88항, 제224항, 및 제269항 중 어느 한 항에 있어서, 치환된 고리 B는
    Figure pct02859
    이고; 각각의 R6은 독립적으로 C1-C6 알킬(예를 들어, 이소프로필)로부터 선택되고; 각각의 R7은 독립적으로 할로(예를 들어, 플루오로)로부터 선택되고; p는 0 또는 1인 것인, 화합물.
  273. 제88항, 제224항, 및 제269항 중 어느 한 항에 있어서, 치환된 고리 B는
    Figure pct02860
    이고; 각각의 R6은 독립적으로 C1-C6 알킬(예를 들어, 이소프로필)로부터 선택되고; 각각의 R7은 독립적으로 할로(예를 들어, 플루오로)로부터 선택되고; p는 0 또는 1인 것인, 화합물.
  274. 제88항에 있어서, 화학식 AA의 화합물은 화학식 AA-4의 화합물
    [화학식 AA-4]
    Figure pct02861
    인 것인, 화합물.
  275. 제88항 또는 제274항에 있어서, A"은 티오페닐인 화합물.
  276. 제88항, 제274항, 및 제275항 중 어느 한 항에 있어서, 임의로 치환된 고리 A"은
    Figure pct02862
    인 화합물.
  277. 제88항, 제274항, 및 제275항 중 어느 한 항에 있어서, 임의로 치환된 고리 A"은
    Figure pct02863
    인 화합물.
  278. 제88항, 제274항, 및 제275항 중 어느 한 항에 있어서, 임의로 치환된 고리 A"은
    Figure pct02864
    인 화합물.
  279. 제88항 및 제274항 내지 제278항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 독립적으로, 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 하나 이상의 할로, 옥소, C1-C6 알콕시, 또는 NR8R9로 임의로 치환된 C1-C6 알킬; 하나 이상의 하이드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬, 또는 NR8R9로 임의로 치환된 C3-C7 시클로알킬(C1-C6 알콕시 또는 C1-C6 알킬은 또한, 1 내지 3개의 하이드록시, 할로, NR8R9, 또는 옥소로 임의로 치환됨); 하나 이상의 하이드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, 또는 NR8R9로 임의로 치환된 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬(C1-C6 알콕시 또는 C1-C6 알킬은 또한, 1 내지 3개의 하이드록시, 할로, NR8R9, 또는 옥소로 임의로 치환됨); C1-C6 할로알킬; C1-C6 알콕시; C1-C6 할로알콕시; 할로; CN; CO-C1-C6 알킬; CO-C6-C10 아릴; CO(5 내지 10원의 헤테로아릴); CO2C1-C6 알킬; CO2C3-C8 시클로알킬; OCOC1-C6 알킬; OCOC6-C10 아릴; OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴); OCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬); C6-C10 아릴; 5 내지 10원의 헤테로아릴; NH2; NHC1-C6 알킬; N(C1-C6 알킬)2; CONR8R9; SF5; S(O2)NR11R12; S(O)C1-C6 알킬; 및 S(O2)C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 화합물.
  280. 제88항 및 제274항 내지 제279항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 독립적으로, 하나 이상의 하이드록실, 할로, 또는 NR8R9로 임의로 치환된 C1-C6 알킬로 구성된 군으로부터 선택되는 것인, 화합물.
  281. 제88항 및 제274항 내지 제279항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일; 1,2-디하이드록시-2-프로필; 메틸; 에틸; 디플루오로메틸; 이소프로필; 2-하이드록시-2-프로필; 하이드록시메틸; 1-하이드록시에틸; 2-하이드록시에틸; 1-하이드록시-2-프로필; 1-하이드록시-1-시클로프로필; 1-하이드록시-1-시클로부틸; 1-하이드록시-1-시클로펜틸; 1-하이드록시-1-시클로헥실; 모르폴리닐; 1,3-디옥솔란-2-일; COCH3; COCH2CH3; 2-메톡시-2-프로필; (디메틸아미노)메틸; (메틸아미노)메틸; 1-(디메틸아미노)에틸; 플루오로; 클로로; 페닐; 피리딜; 피라졸릴; S(O2)CH3; 및 S(O2)NR11R12로 구성된 군으로부터 선택되는 것인, 화합물.
  282. 제88항 및 제274항 내지 제281항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 메틸; 에틸; 디플루오로메틸; 2-하이드록시-2-프로필; 1,2-디하이드록시-2-프로필; 하이드록시메틸; (디메틸아미노)메틸; (메틸아미노)메틸; 및 플루오로로 구성된 군으로부터 선택되는 것인, 화합물.
  283. 제88항 및 제274항 내지 제282항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 2-하이드록시-2-프로필 또는 1,2-디하이드록시-2-프로필인 것인, 화합물.
  284. 제88항 및 제274항 내지 제282항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 플루오로인 것인, 화합물.
  285. 제88항 및 제274항 내지 제284항 중 어느 한 항에 있어서, R2"은 플루오로인 것인, 화합물.
  286. 제88항 및 제274항 내지 제284항 중 어느 한 항에 있어서, R2"은 메틸인 것인, 화합물.
  287. 제88항, 제274항, 제275항, 제277항, 및 제278항 중 어느 한 항에 있어서, 인접한 원자 상의 R1과 R2"의 한 쌍은 이들을 연결하는 원자와 함께 독립적으로 하나의 단환 또는 이환 C4-C12 탄소환 고리 또는 1 내지 3개의 헤테로원자 및/또는 O, NH, NR13, S, S(O), 및 S(O)2로부터 독립적으로 선택되는 헤테로원자기를 포함하는 하나의 단환 또는 이환 5 내지 12원의 복소환 고리를 형성하고, 탄소환 고리 또는 복소환 고리는 하이드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, OC3-C10 시클로알킬, NR8R9, =NR10, CN, COOC1-C6 알킬, OS(O2)C6-C10 아릴, S(O2)C6-C10 아릴, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-C10 시클로알킬, 3 내지 10원의 헤테로시클로알킬, 및 CONR8R9로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환되고, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, S(O2)C6-C10 아릴, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, C3-C10 시클로알킬, 및 3 내지 10원의 헤테로시클로알킬은 하이드록시, 할로, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C1-C6 알콕시, 옥소, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되는 것인, 화합물.
  288. 제88항 및 제274항 내지 제287항 중 어느 한 항에 있어서, o=2이고 p=1인 화합물.
  289. 제88항 및 제274항 내지 제288항 중 어느 한 항에 있어서, 치환된 고리 B는
    Figure pct02865
    인 화합물.
  290. 제88항 및 제274항 내지 제289항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R6은 독립적으로 C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, CN, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, CO-C1-C6 알킬, CONR8R9, 및 4 내지 6원의 헤테로시클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되고, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 4 내지 6원의 헤테로시클로알킬은 하이드록시, 할로, CN, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, CONR8R9, 4 내지 6원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(4 내지 6원의 헤테로시클로알킬), NHCOC1-C6 알킬, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), NHCO(4 내지 6원의 헤테로시클로알킬), 및 NHCOC2-C6 알키닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 것인, 화합물.
  291. 제88항 및 제274항 내지 제290항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R6은 독립적으로 C1-C6 알킬, 할로, C3-C7 시클로알킬, 및 C6-C10 아릴로 구성된 군으로부터 선택되는 것인, 화합물.
  292. 제88항 및 제274항 내지 제291항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R6은 독립적으로 메틸, 이소프로필, 시클로프로필, 플루오로, 및 페닐로 구성된 군으로부터 선택되는 것인, 화합물.
  293. 제88항 및 제274항 내지 제292항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R7은 독립적으로 C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, CN, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, CO-C1-C6 알킬, CONR8R9, 및 4 내지 6원의 헤테로시클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되고, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 4 내지 6원의 헤테로시클로알킬은 하이드록시, 할로, CN, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, CONR8R9, 4 내지 6원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(4 내지 6원의 헤테로시클로알킬), NHCOC1-C6 알킬, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), NHCO(4 내지 6원의 헤테로시클로알킬), 및 NHCOC2-C6 알키닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 것인, 화합물.
  294. 제88항 및 제274항 내지 제293항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R7은 독립적으로 C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, 할로, 및 C6-C10 아릴로 구성된 군으로부터 선택되는 것인, 화합물.
  295. 제88항 및 제274항 내지 제294항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R7은 독립적으로 메틸, 이소프로필, 시클로프로필, 플루오로, 및 페닐로 구성된 군으로부터 선택되는 것인, 화합물.
  296. 제88항 및 제274항 내지 제278항 중 어느 한 항에 있어서, 임의로 치환된 고리 A"은 티오페닐(예를 들어, 2-티오페닐)이고; R1은 하이드록실 또는 옥소로 임의로 치환된 C1-C6 알킬(예를 들어, 메틸 또는 2-하이드록시-2-프로필)이고; R2"은 메틸인 것인, 화합물.
  297. 제88항, 제274항 내지 제278항, 및 제296항 중 어느 한 항에 있어서, 치환된 고리 B'은
    Figure pct02866
    이고; 각각의 R6은 독립적으로 C1-C6 알킬(예를 들어, 이소프로필)로부터 선택되고; 각각의 R7은 독립적으로 할로(예를 들어, 플루오로)로부터 선택되고; p는 0 또는 1인 것인, 화합물.
  298. 제1항 내지 제297항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 수소인 화합물.
  299. 제1항 내지 제297항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 CHO인 화합물.
  300. 제88항에 있어서, 화학식 AA의 화합물은 화학식 AA-5의 화합물
    [화학식 AA-5]
    Figure pct02867
    인 것인, 화합물.
  301. 제88항 또는 제300항에 있어서,
    Figure pct02868
    는
    Figure pct02869
    인 화합물.
  302. 제88항 또는 제300항에 있어서,
    Figure pct02870
    는
    Figure pct02871
    인 화합물.
  303. 제88항 및 제300항 내지 제302항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 독립적으로, 하나 이상의 하이드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 하나 이상의 할로, 옥소, C1-C6 알콕시, 또는 NR8R9로 임의로 치환된 C1-C6 알킬; 하나 이상의 하이드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬, 또는 NR8R9로 임의로 치환된 C3-C7 시클로알킬(C1-C6 알콕시 또는 C1-C6 알킬은 또한, 1 내지 3개의 하이드록시, 할로, NR8R9, 또는 옥소로 임의로 치환됨); 하나 이상의 하이드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, 또는 NR8R9로 임의로 치환된 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬(C1-C6 알콕시 또는 C1-C6 알킬은 또한, 1 내지 3개의 하이드록시, 할로, NR8R9, 또는 옥소로 임의로 치환됨); C1-C6 할로알킬; C1-C6 알콕시; C1-C6 할로알콕시; 할로; CN; CO-C1-C6 알킬; CO-C6-C10 아릴; CO(5 내지 10원의 헤테로아릴); CO2C1-C6 알킬; CO2C3-C8 시클로알킬; OCOC1-C6 알킬; OCOC6-C10 아릴; OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴); OCO(3 내지 7원의 헤테로시클로알킬); C6-C10 아릴; 5 내지 10원의 헤테로아릴; NH2; NHC1-C6 알킬; N(C1-C6 알킬)2; CONR8R9; SF5; S(O2)NR11R12; S(O)C1-C6 알킬; 및 S(O2)C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 화합물.
  304. 제88항 및 제300항 내지 제302항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 독립적으로, 하나 이상의 하이드록실, 할로, 또는 NR8R9로 임의로 치환된 C1-C6 알킬로 구성된 군으로부터 선택되는 것인, 화합물.
  305. 제88항 및 제300항 내지 제302항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일; 1,2-디하이드록시-2-프로필; 메틸; 에틸; 디플루오로메틸; 이소프로필; 2-하이드록시-2-프로필; 하이드록시메틸; 1-하이드록시에틸; 2-하이드록시에틸; 1-하이드록시-2-프로필; 1-하이드록시-1-시클로프로필; 1-하이드록시-1-시클로부틸; 1-하이드록시-1-시클로펜틸; 1-하이드록시-1-시클로헥실; 모르폴리닐; 1,3-디옥솔란-2-일; COCH3; COCH2CH3; 2-메톡시-2-프로필; (디메틸아미노)메틸; (메틸아미노)메틸; 1-(디메틸아미노)에틸; 플루오로; 클로로; 페닐; 피리딜; 피라졸릴; S(O2)CH3; 및 S(O2)NR11R12로 구성된 군으로부터 선택되는 것인, 화합물.
  306. 제88항 및 제300항 내지 제305항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 메틸; 에틸; 디플루오로메틸; 2-하이드록시-2-프로필; 하이드록시메틸; 1,2-디하이드록시-2-프로필; (디메틸아미노)메틸; (메틸아미노)메틸; 및 플루오로로 구성된 군으로부터 선택되는 것인, 화합물.
  307. 제88항 및 제300항 내지 제305항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 2-하이드록시-2-프로필 또는 1,2-디하이드록시-2-프로필인 것인, 화합물.
  308. 제88항 및 제300항 내지 제305항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 플루오로인 것인, 화합물.
  309. 제88항 및 제300항 내지 제308항 중 어느 한 항에 있어서, R2"은 F인 것인, 화합물.
  310. 제88항 및 제300항 내지 제308항 중 어느 한 항에 있어서, R2"은 메틸인 것인, 화합물.
  311. 제88항 및 제300항 내지 제310항 중 어느 한 항에 있어서, o=2이고 p=0인 화합물.
  312. 제88항 및 제300항 내지 제311항 중 어느 한 항에 있어서, 치환된 고리 B는
    Figure pct02872
    인 화합물.
  313. 제88항 및 제300항 내지 제312항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R6'은 독립적으로 비 분지 C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, CN, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, CO-C1-C6 알킬, CONR8R9, 및 4 내지 6원의 헤테로시클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되고, 비 분지 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 4 내지 6원의 헤테로시클로알킬은 하이드록시, 할로, CN, 옥소, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, CONR8R9, 4 내지 6원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(4 내지 6원의 헤테로시클로알킬), NHCOC1-C6 알킬, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), NHCO(4 내지 6원의 헤테로시클로알킬), 및 NHCOC2-C6 알키닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 것인, 화합물.
  314. 제88항 및 제300항 내지 제313항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R6'은 독립적으로 비 분지 C1-C6 알킬 및 C3-C7 시클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되는 것인, 화합물.
  315. 제88항 및 제300항 내지 제310항 중 어느 한 항에 있어서, o=2이고 p=2인 화합물.
  316. 제88항, 제300항 내지 제310항, 및 제315항 중 어느 한 항에 있어서, 치환된 고리 B는
    Figure pct02873
    인 화합물.
  317. 제88항, 제300항 내지 제310항, 제315항, 및 제316항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R6'은 독립적으로 비 분지 C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, CN, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, CO-C1-C6 알킬, CONR8R9, 및 4 내지 6원의 헤테로시클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되고, 비 분지 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 4 내지 6원의 헤테로시클로알킬은 하이드록시, 할로, CN, 옥소, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, CONR8R9, 4 내지 6원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(4 내지 6원의 헤테로시클로알킬), NHCOC1-C6 알킬, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), NHCO(4 내지 6원의 헤테로시클로알킬), 및 NHCOC2-C6 알키닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 것인, 화합물.
  318. 제88항, 제300항 내지 제310항, 및 제315항 내지 제317항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R6'은 독립적으로 비 분지 C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, 할로, 및 C6-C10 아릴로 구성된 군으로부터 선택되는 것인, 화합물.
  319. 제88항, 제300항 내지 제310항, 및 제315항 내지 제317항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R6'은 독립적으로 메틸, 시클로프로필, 플루오로, 및 페닐로 구성된 군으로부터 선택되는 것인, 화합물.
  320. 제88항, 제300항 내지 제310항, 및 제315항 내지 제319항 중 어느 한 항에 있어서, 존재하는 경우 각각의 R7'은 비 분지 C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, CN, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, CO-C1-C6 알킬, CONR8R9, 및 4 내지 6원의 헤테로시클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되고, 비 분지 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 4 내지 6원의 헤테로시클로알킬은 하이드록시, 할로, CN, 옥소, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, CONR8R9, 4 내지 6원의 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), OCO(4 내지 6원의 헤테로시클로알킬), NHCOC1-C6 알킬, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원의 헤테로아릴), NHCO(4 내지 6원의 헤테로시클로알킬), 및 NHCOC2-C6 알키닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 것인, 화합물.
  321. 제88항, 제300항 내지 제310항, 및 제315항 내지 제320항 중 어느 한 항에 있어서, 존재하는 경우 각각의 R7'은 독립적으로 비 분지 C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, 할로, 및 C6-C10 아릴로 구성된 군으로부터 선택되는 것인, 화합물.
  322. 제88항, 제300항 내지 제310항, 및 제315항 내지 제321항 중 어느 한 항에 있어서, 존재하는 경우 각각의 R7'은 독립적으로 메틸, 시클로프로필, 플루오로, 및 페닐로 구성된 군으로부터 선택되는 것인, 화합물.
  323. 제88항, 제300항 내지 제310항, 및 제315항 내지 제322항 중 어느 한 항에 있어서, 인접한 원자 상의 R6'과 R7'의 한 쌍은, 이들을 연결하는 원자와 함께, 독립적으로 적어도 하나의 C4-C8 탄소환 고리 또는 1 또는 2개의 헤테로원자 및/또는 O, NH, NR13, S, S(O), 및 S(O)2로부터 독립적으로 선택되는 헤테로기를 함유하는 적어도 하나의 5 내지 8원의 복소환 고리를 형성하고, 탄소환 고리 또는 복소환 고리는 하이드록시, 하이드록시메틸, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, CH2NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환되는 것인, 화합물.
  324. 제88항, 제300항 내지 제310항, 및 제315항 내지 제322항 중 어느 한 항에 있어서, 인접한 원자 상의 R6'과 R7'의 한 쌍은, 이들을 연결하는 원자와 함께, 독립적으로 적어도 하나의 C4-C8 탄소환 고리를 형성하고, 탄소환 고리는 하이드록시, 하이드록시메틸, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, CH2NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환되는 것인, 화합물.
  325. 제323항 또는 제324항에 있어서, C4-C8 탄소환 고리는 하나 이상의 옥소, CH3, 또는 하이드록시로 임의로 치환된 C5 탄소환 고리인 화합물.
  326. 제325항에 있어서, C5 탄소환 고리는 1개의 CH3으로 치환되는 것인, 화합물.
  327. 제325항에 있어서, C5 탄소환 고리는 같은 자리에서 2개의 CH3으로 치환되는 것인, 화합물.
  328. 제323항 또는 제324항에 있어서, C4-C8 탄소환 고리는 C7 탄소환 고리이고, C7 탄소환 고리는 이환 스피로환이고, 이환 스피로환은 5원의 고리 및 3원의 고리를 포함하는 것인, 화합물.
  329. 제300항에 있어서, 치환된 고리 B"은
    Figure pct02874
    이고; q는 0, 1, 또는 2이고; r은 0, 1, 또는 2이고; 각각의 Y 및 Z는 독립적으로 C1-C6 알킬(예를 들어, 메틸) 및 하이드록시로부터 선택되거나; 또는 두 개의 Y가 동일한 탄소에 부착되는 경우, 두 개의 Y는 이들이 부착되는 탄소와 함께 시클로프로필 고리를 형성하거나; 또는 두 개의 Z가 동일한 탄소에 부착되는 경우, 두 개의 Z는 이들이 부착되는 탄소와 함께 시클로프로필 고리를 형성하는 것인, 화합물.
  330. 제300항에 있어서, 치환된 고리 B"은
    Figure pct02875
    이고; R7'은 C1-C6 알킬(예를 들어, 메틸 또는 에틸), C6-C10 아릴(예를 들어, 페닐), 및 C3-C10 시클로알킬(예를 들어, 시클로프로필)로부터 선택되고; p는 0, 1, 또는 2이고; q는 0, 1, 또는 2이고; 각각의 Y는 독립적으로 C1-C6 알킬(예를 들어, 메틸) 및 하이드록시로부터 선택되거나; 또는 두 개의 Y가 동일한 탄소에 부착되는 경우, 두 개의 Y는 이들이 부착되는 탄소와 함께 시클로프로필 고리를 형성하는 것인, 화합물.
  331. 아래의 화합물로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물:
    Figure pct02876
    Figure pct02877
    Figure pct02878
    Figure pct02879
    Figure pct02880
    Figure pct02881
    Figure pct02882
    Figure pct02883
    Figure pct02884
    Figure pct02885
    Figure pct02886
    Figure pct02887
    Figure pct02888
    Figure pct02889
    Figure pct02890
    Figure pct02891
    Figure pct02892
    Figure pct02893
    Figure pct02894
    Figure pct02895
    Figure pct02896
    Figure pct02897
    Figure pct02898
    Figure pct02899

    및 이의 제약상 허용 가능한 염.
  332. 표 1C의 화합물로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물 및 이의 제약상 허용 가능한 염.
  333. 표 1D의 화합물로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물 및 이의 제약상 허용 가능한 염.
  334. 표 1E 또는 표 1F(예를 들어, 표 1E; 예를 들어, 표 1F)의 화합물로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물 및 이의 제약상 허용 가능한 염.
  335. 제1항 내지 제330항 중 어느 한 항에 있어서, S(=O)(NHR3)=N- 모이어티의 황은 (S) 입체화학을 갖는 화합물.
  336. 제1항 내지 제330항 중 어느 한 항에 있어서, S(=O)(NHR3)=N- 모이어티의 황은 (R) 입체화학을 갖는 화합물.
  337. 제1항 내지 제336항 중 어느 한 항의 화합물 또는 염, 및 제약상 허용 가능한 하나 이상의 부형제를 포함하는 제약 조성물.
  338. NLRP3 활성을 조절하는 방법으로서, NLRP3을 제1항 내지 제336항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제337항의 제약 조성물의 유효량과 접촉시키는 단계를 포함하는 방법.
  339. 제338항에 있어서, 조절은 NLRP3을 길항시키는 것을 포함하는 방법.
  340. 제338항 또는 제339항에 있어서, 시험관 내에서 수행되는 방법.
  341. 제338항 내지 제340항에 있어서, NLRP3을 포함하는 하나 이상의 세포를 포함하는 샘플을 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하는 방법.
  342. 제338항, 제339항, 및 제341항 중 어느 한 항에 있어서, 생체 내에서 수행되는 방법.
  343. 제342항에 있어서, NLRP3 신호전달이 질환의 병리 및/또는 증상 및/또는 진행에 기여하는 질환을 앓는 대상체에게 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  344. 제343항에 있어서, 대상체는 인간인, 방법.
  345. 대사 장애인 질환, 장애, 또는 병태를 치료하는 방법으로서, 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에게 제1항 내지 제336항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제337항의 제약 조성물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  346. 제345항에 있어서, 대사 장애는 제2형 당뇨병, 죽상동맥경화증, 비만, 또는 통풍인, 방법.
  347. 중추 신경계 질환인 질환, 장애, 또는 병태를 치료하는 방법으로서, 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에게 제1항 내지 제336항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제337항의 제약 조성물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  348. 제347항에 있어서, 중추 신경계 질환은 알츠하이머병, 다발성 경화증, 근위축성 축삭경화증, 또는 파킨슨병인, 방법.
  349. 폐 질환인 질환, 장애, 또는 병태를 치료하는 방법으로서, 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에게 제1항 내지 제336항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제337항의 제약 조성물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  350. 제349항에 있어서, 폐 질환은 천식, COPD, 또는 특발성 폐섬유증인, 방법.
  351. 간 질환인 질환, 장애, 또는 병태를 치료하는 방법으로서, 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에게 제1항 내지 제336항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제337항의 제약 조성물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  352. 제351항에 있어서, 간 질환은 NASH 증후군, 바이러스성 간염, 또는 간경변인, 방법.
  353. 췌장 질환인 질환, 장애, 또는 병태를 치료하는 방법으로서, 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에게 제1항 내지 제336항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제337항의 제약 조성물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  354. 제353항에 있어서, 췌장 질환은 급성 췌장염 또는 만성 췌장염인, 방법.
  355. 신장 질환인 질환, 장애, 또는 병태를 치료하는 방법으로서, 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에게 제1항 내지 제336항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제337항의 제약 조성물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  356. 제355항에 있어서, 신장 질환은 급성 신부전 또는 만성 신부전인, 방법.
  357. 장 질환인 질환, 장애, 또는 병태를 치료하는 방법으로서, 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에게 제1항 내지 제336항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제337항의 제약 조성물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  358. 제357항에 있어서, 장 질환은 크론병 또는 궤양성 대장염인, 방법.
  359. 피부 질환인 질환, 장애, 또는 병태를 치료하는 방법으로서, 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에게 제1항 내지 제336항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제337항의 제약 조성물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  360. 제359항에 있어서, 피부 질환은 건선인, 방법.
  361. 근골격계 질환인 질환, 장애, 또는 병태를 치료하는 방법으로서, 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에게 제1항 내지 제336항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제337항의 제약 조성물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  362. 제361항에 있어서, 근골격계 질환은 경피증인, 방법.
  363. 혈관 장애인 질환, 장애, 또는 병태를 치료하는 방법으로서, 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에게 제1항 내지 제336항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제337항의 제약 조성물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  364. 제363항에 있어서, 혈관 장애는 거대세포 동맥염인, 방법.
  365. 뼈의 장애인 질환, 장애, 또는 병태를 치료하는 방법으로서, 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에게 제1항 내지 제336항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제337항의 제약 조성물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  366. 제365항에 있어서, 뼈의 장애는 골관절염, 골다공증, 또는 골화석증 장애인, 방법.
  367. 안 질환인 질환, 장애, 또는 병태를 치료하는 방법으로서, 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에게 제1항 내지 제336항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제337항의 제약 조성물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  368. 제367항에 있어서, 안 질환은 녹내장 또는 황반변성인, 방법.
  369. 바이러스 감염으로 인한 질환인 질환, 장애, 또는 병태를 치료하는 방법으로서, 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에게 제1항 내지 제336항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제337항의 제약 조성물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  370. 제369항에 있어서, 바이러스 감염으로 인한 질환은 HIV 또는 AIDS인, 방법.
  371. 자가면역 질환인 질환, 장애, 또는 병태를 치료하는 방법으로서, 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에게 제1항 내지 제336항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제337항의 제약 조성물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  372. 제371항에 있어서, 자가면역 질환은 류마티스 관절염, 전신 홍반 루프스, 자가면역성 갑상선염, 애디슨병, 악성 빈혈, 암 및 노화인, 방법.
  373. 암 또는 노화인 질환, 장애, 또는 병태를 치료하는 방법으로서, 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에게 제1항 내지 제336항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제337항의 제약 조성물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  374. 골수형성이상증후군(MDS); 비소세포 폐암, 예컨대 NLRP3의 돌연변이 또는 과발현을 갖는 환자의 비소세포 폐암; 급성 림프구성 백혈병(ALL), 예컨대 글루코코르티코이드 치료에 내성이 있는 환자의 ALL; 랑게르한스세포 조직구증(LCH); 다발성 골수종; 전골수성 백혈병; 급성 골수성 백혈병(AML); 만성 골수성 백혈병(CML); 위암; 및 폐암 전이로부터 선택되는 암인 질환, 장애, 또는 병태를 치료하는 방법으로서, 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에게 제1항 내지 제336항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제337항의 제약 조성물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  375. 제374항에 있어서, 암은 MDS인, 방법.
  376. 제374항에 있어서, 암은 비소 폐암인, 방법.
  377. 제374항에 있어서, 암은 급성 림프구성 백혈병인, 방법.
  378. 제374항에 있어서, 암은 LCH인, 방법.
  379. 제374항에 있어서, 암은 다발성 골수종인, 방법.
  380. 제374항에 있어서, 암은 전골수성 백혈병인, 방법.
  381. 제374항에 있어서, 암은 급성 골수성 백혈병(AML)인, 방법.
  382. 제374항에 있어서, 암은 만성 골수성 백혈병(CML)인, 방법.
  383. 제374항에 있어서, 암은 위암인, 방법.
  384. 제374항에 있어서, 암은 폐암 전이인, 방법.
  385. 제338항 내지 제384항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체에게 치료적 유효량의 항-TNFα제를 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  386. 제385항에 있어서, 대상체에게 항-TNFα제를 투여하기 전에 대상체에게 NLRP3 길항제가 투여되는, 방법.
  387. 제385항에 있어서, 대상체에게 NLRP3 길항제를 투여하기 전에 대상체에게 항-TNFα제가 투여되는, 방법.
  388. 제385항에 있어서, NLRP3 길항제 및 항-TNFα제가 실질적으로 동시에 대상체에게 투여되는, 방법.
  389. 제385항에 있어서, NLRP3 길항제 및 항-TNFα제가 단일 투여 형태로 함께 제형화되는, 방법.
  390. 제1항에 있어서,
    m = 0, 1, 또는 2;
    n = 0, 1, 또는 2;
    o = 1 또는 2;
    p = 0, 1, 2, 또는 3; 여기서, o와 p의 합은 1 내지 4이고;
    여기서
    A는 피라졸릴이고,
    B는 피리디닐인 화합물.
  391. 제390항에 있어서, A는 1 또는 2개의 R1로 임의로 치환되고 1 또는 2개의 R2로 임의로 치환된 피라졸릴인 화합물.
  392. 제390항에 있어서, A는 1개의 R1로 임의로 치환되고 1 또는 2개의 R2로 임의로 치환된 피라졸릴인 화합물.
  393. 제390항에 있어서, A는 1 또는 2개의 R1로 임의로 치환되고 1개의 R2로 임의로 치환된 피라졸릴인 화합물.
  394. 제390항 내지 제393항 중 어느 한 항에 있어서, B는 피리딘-4-일인 화합물.
  395. 제390항 내지 제394항 중 어느 한 항에 있어서, B는
    Figure pct02900
    인 화합물.
  396. 제390항 내지 제395항 중 어느 한 항에 있어서, B는
    Figure pct02901
    이고;
    R6은 C1-C6 알킬(예를 들어, 메틸, 에틸, 또는 이소프로필) 및 C3-C10 시클로알킬(예를 들어, 시클로프로필)로부터 선택되고; R7은 C1-C6 알킬(예를 들어, 메틸, 에틸, 또는 이소프로필), C1-C6 할로알킬(예를 들어, 트리플루오로메틸) 및 C3-C10 시클로알킬(예를 들어, 시클로프로필 또는 시클로부틸)로부터 선택되거나; 또는 R6 및 R7은 이들을 연결하는 원자와 함께 독립적으로 하나 이상의 C1-C6 알킬(예를 들어, 메틸)로 임의로 치환된 C5 탄소환 고리를 형성하고; q는 0, 1, 또는 2이고; 각각의 Y는 독립적으로 C1-C6 알킬(예를 들어, 메틸)로부터 선택되거나; 또는 두 개의 Y가 동일한 탄소에 부착되는 경우, 두 개의 Y는 이들이 부착되는 탄소와 함께 시클로프로필 고리를 형성하는 것인, 화합물.

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