TWI815439B - 醯胺衍生物及其應用 - Google Patents
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Abstract
本發明涉及醯胺衍生物及其在醫藥上的應用，具體而言涉及式(I)的醯胺衍生物或者其藥學上可接受的鹽或其所有的立體異構物、互變異構物及其氘代物，以及包含上述化合物的藥物組合物，上述化合物或組合物可作為NLRP3抑制劑，式(I)中各取代基的定義與說明書的定義相同。
Description
本發明涉及藥物化學領域，具體涉及醯胺衍生物或者其藥學上可接受的鹽或其所有的立體異構物、互變異構物及其氘代物，包含上述化合物的藥物組合物以及在其製備NLRP3抑制劑的用途。
核苷酸結合寡聚化結構域(nucleotide-binding oligomerization domain，NOD)的類NOD受體(NOD-Like Receptors，NLRs)是哺乳動物內細胞內一類位於細胞質的模式識別受體(Pattern Recognition receptors，PRRs)，在先天性免疫應答中起著十分重要的作用。NLRs是一組具有訊號轉導功能的胞質蛋白，廣泛參與機體的炎症應答反應。NLRs家族包括NODs、NALPs(NLRPs)、CIITA(NLRA)與IPAF(NLRC)，其中NLRPs和NLRC亞家族是類NOD受體(NLRs)主要的兩種類型，NLRPs可分為NLRP1、NLRP3、NLRP6、NLRP7和NLRP12等炎性小體(inflammasome)成員。NLRP3炎性小體是一種多蛋白複合體，是由NLRP3蛋白本身、半胱天冬酶-1以及凋亡相關斑點類蛋白(apoptosis-associated speck-like protein containing CARD，縮寫為ASC)組成，它能夠識別多種病原微生物及應激相關內源性訊號分子。經典的NLRP3炎性小體活化由兩種訊號共同刺激激活，第一訊號激活TLR4(Toll like receptor4)訊號通
路，促進核轉錄因子κB入核，誘導IL-1β和IL-18等前體的產生。第二訊號促進NLRP3/ASC/pro-caspase-1複合體形成，即在被激活時與含有半胱天冬酶活化和募集結構域的凋亡相關斑點類蛋白(ASC，Apoptosis-Associated Specklike Protein containing a CARD)聚合，ASC再與cysteine protease caspase-1相互作用形成稱為炎性體的複合物，前體形式的半胱天冬酶(pro-caspase-1)自剪切成活化形式，(Wen,H.,Miao,E.A.& Ting,J.P.Mechanisms of NOD-like receptor-associated inflammasome activation.Immunity 39,432-441(2013))活化的半胱天冬酶-1(caspase-1)切割前體形式的促炎細胞因子IL-1β和IL-18，使其轉化為活性形式的IL-1β和IL-18並釋放到胞外，募集炎症細胞聚集，擴大炎症反應。ASC斑點類蛋白還可以募集並活化胱天蛋白酶-8(caspase-8)，切割前體形式的IL-Iβ和IL-18使其轉變為成熟形式並引發細胞凋亡。非經典的NLRP3炎性小體活化不依賴於TLR4訊號通路活化，它是由半胱天冬酶-11直接識別胞內的LPS，啟動NLRP3炎性小體活化，促進Gasdermin D的活化與釋放從而介導細胞死亡。(Lamkanfi,M.& Dixit,V.M.Mechanisms and functions of inflammasomes.Cell 157,1013-1022(2014))。
NLRP3炎症小體異常活化與遺傳性CAPS疾病穆克爾-韋爾斯症候群(muckle-Wells syndrome，縮寫為mWS)、家族性寒冷性自身炎性症候群、新生兒發病多系統炎性疾病、阿茲海默症、帕金森、非酒精性脂肪肝、動脈粥狀硬化、哮喘、腎病、腸炎、腫瘤、痛風、神經退行性疾病、糖尿病和肥胖等多種炎症性疾病的發生過程密切相關。
當前治療NLRP3相關疾病藥物包括重組IL-1受體拮抗劑anakinra、中和IL-1β抗體canakinumab和可溶性IL-1受體誘捕劑rilonacept，以
上均是生物製品。近年Rebecca C Coll等報導了一種新的磺醯脲類小分子NLRP3抑制劑化合物MCC950，以納莫耳級抑制NLRP3炎症體活性，其他小分子化合物顯示可抑制NLRP3炎性小體，如：格列本脲、小白菊素(parthenolide)、3,4-亞甲基二氧基-β-硝基苯乙烯(He,Y.et al.3,4-Methylenedioxy-β-nitrostyrene inhibits NLRP3 inflammasome activation by blocking assembly of the inflammasome.J.Biol.Chem.289,1142-1150(2014))和二甲基亞碸(DMSO)。然而上述藥物或者小分子尚存在特異性不高或者活性較差等問題。因此，有必要開發新一代的具備高特異性及高活性的小分子NLRP3抑制劑，用於治療由NLRP3突變導致的自身免疫病。
本發明的目的是提供新型醯胺衍生物或者其藥學上可接受的鹽或其所有的立體異構物、互變異構物及其氘代物，其藥物組合物以及其在製備NLRP3抑制劑的用途。
本發明的一個或多個實施方式提供式(I)的化合物或者其藥學上可接受的鹽或其所有的立體異構物、互變異構物及其氘代物：
其中
Q為5元雜芳基，所述5元雜芳基包含1、2或3個選自N、O和S的雜原子，所述5元雜芳基任選地被1個Rq取代；Rq為氰基或者C1-6烷基；L為C1-6烷基，所述C1-6烷基任選被1或多個OH取代；W為O或NH；Y1、Y2各自獨立地為-(CRaRb)-；Ra、Rb各自獨立地為H或C1-6烷基；C1、C2各自獨立地為3至5元環烷基；各個R相同或不同，各自獨立地為C1-6烷基，所述C1-6烷基任選地被1、2或3個鹵素取代；R1、R2各自獨立地為H或鹵素；G1、G2、G3各自獨立地為N或CH；m為0、1或2。
在一個或多個實施方式中，本發明的化合物具有式(II)的結構：
其中Q為呋喃基、噻唑基或噻吩基，且所述Q任選地被1個氰基取代；W為O或NH；Y1、Y2各自獨立地為-CH1-或-CH(CH3)-；
G1、G2、G3各自獨立地為N或CH；R為-CH3或-CF3；m為0、1或2；n為1或2。
在一個或多個實施方式中：
為
或
為
或
W選自O或者NH；在一個或多個實施方式中：Q選自呋喃基、噻唑基或者噻吩基；W選自O或者NH；Y1、Y2選自-CH(CH3)-；G1、G2、G3各自獨立選自CH；n選自1。
在一個或多個實施方式中，本發明的化合物為：
本發明的一個或多個實施方式提供藥物組合物，所述藥物組合物包含本發明的化合物或者其藥學上可接受的鹽或其所有的立體異構物、互變異構物及其氘代物以及一種或多種藥學上可接受的載體和/或賦形劑。
本發明的一個或多個實施方式提供本發明的化合物或者其藥學上可接受的鹽或其所有的立體異構物、互變異構物及其氘代物或者本發明的藥物組合物在製備用於治療炎性疾病、自身免疫疾病、心血管系統疾病、癌症、腎系統疾病、胃腸道疾病、呼吸系統疾病、內分泌系統疾病或中樞神經系統疾病的藥物中用途。
本申本發明的一個或多個實施方式提供本發明的化合物或者其藥學上可接受的鹽或其所有的立體異構物、互變異構物及其氘代物或者本發明的藥物組合物在製備用於治療隱熱蛋白相關週期症候群(CAPS)、穆克爾-韋爾斯症候群(MWS)、家族性寒冷性自身炎性症候群(FCAS)、新生兒發病多系統炎性疾病(NOMID)、家族性地中海熱(FMF)、非酒精性脂肪性肝炎、酒精性肝病、移
植物抗宿主病、多發性硬化(MS)、類風濕性關節炎、1型糖尿病、2型糖尿病、牛皮癬、阿茲海默症、動脈粥狀硬化、痛風或慢性腎疾病的藥物中用途。
本發明的一個或多個實施方式提供本發明的化合物或者其藥學上可接受的鹽或其所有的立體異構物、互變異構物及其氘代物或者本發明的藥物組合物在製備NLRP3抑制劑中的用途。
本發明的一個或多個實施方式提供通式(I’)所示的化合物或者其立體異構物：
其中：Q選自5元雜芳基，所述的雜芳基可以含有1至3個選自N、O或者S的雜原子，所述的雜芳基可被0個或者1個Rq取代；Rq選自氰基；L選自C1-6烷基，所述的烷基任選進一步被1個或者多個OH取代基所取代；W選自O或者NH；Y1、Y2選自-(CRaRb)-；Ra、Rb各自獨立選自H或者C1-6烷基；C1、C2各自獨立選自3至5元環烷基；
R可以相同或者不同，各自獨立選自C1-6烷基，所述的烷基可以進一步被1至3個鹵素取代；R1、R2各自獨立選自H或者鹵素；G1、G2、G3各自獨立選自N或者CH；m選自0、1或者2。
在一個或多個實施方式中，本發明的化合物選自通式(II’)所示的化合物：
其中：Q選自呋喃基、噻唑基或者噻吩基，且所述的Q進一步可被氰基取代；W選自O或者NH；Y1、Y2選自-CH2-或者-CHCH3-；G1、G2、G3各自獨立選自N或者CH；R選自-CH3或者-CF3；m選自0、1或者2；n選自1或者2。
在一個或多個實施方式中，其中：
選自
或者
選自
或者
W選自O或者NH。
在一個或多個實施方式中，本發明的化合物選自以下結構之一：
或者
本發明的一個或多個實施方式提供藥物組合物，所述藥物組合物包含本發明的化合物或其立體異構物和一種或者多種藥學上可接受的載體和/或賦形劑。
本發明的一個或多個實施方式提供本發明的藥物組合物或者本發明的化合物或其立體異構物在製備NLRP3抑制劑中的用途。
在一個或多個實施方式中，與NLRP3相關的疾病包括：炎性疾病、自身免疫疾病、心血管系統疾病、癌症、腎系統疾病、胃腸道疾病、呼吸系統疾病、內分泌系統疾病或者中樞神經系統疾病。
在一個或多個實施方式中，與NLRP3相關的疾病包括：隱熱蛋白相關週期症候群(CAPS)、穆克爾-韋爾斯症候群(MWS)、家族性寒冷性自身炎性症候群(FCAS)、新生兒發病多系統炎性疾病(NOMID)、家族性地中海熱(FMF)、非酒精性脂肪性肝炎、酒精性肝病、移植物抗宿主病、多發性硬化(MS)、類風濕性關節炎、1型糖尿病、2型糖尿病、牛皮癬、阿茲海默症、動脈粥狀硬化、痛風、慢性腎疾病。
一個或多個實施方式提供本發明的化合物或者其藥學上可接受的鹽或其所有的立體異構物、互變異構物及其氘代物和組合物，其用作藥物。
一個或多個實施方式提供本發明的化合物或者其藥學上可接受的鹽或其所有的立體異構物、互變異構物及其氘代物和組合物，其用於治療與NLRP3相關的疾病的方法。
一個或多個實施方式提供本發明的化合物或者其藥學上可接受的鹽或其所有的立體異構物、互變異構物及其氘代物和組合物，其用作NLRP3抑制劑。
一個或多個實施方式提供本發明的化合物或者其藥學上可接受的鹽或其所有的立體異構物、互變異構物及其氘代物和組合物，其用於治療炎性
疾病、自身免疫疾病、心血管系統疾病、癌症、腎系統疾病、胃腸道疾病、呼吸系統疾病、內分泌系統疾病或中樞神經系統疾病的方法。
一個或多個實施方式提供本發明的化合物或者其藥學上可接受的鹽或其所有的立體異構物、互變異構物及其氘代物和組合物，其用於治療隱熱蛋白相關週期症候群(CAPS)、穆克爾-韋爾斯症候群(MWS)、家族性寒冷性自身炎性症候群(FCAS)、新生兒發病多系統炎性疾病(NOMID)、家族性地中海熱(FMF)、非酒精性脂肪性肝炎、酒精性肝病、移植物抗宿主病、多發性硬化(MS)、類風濕性關節炎、1型糖尿病、2型糖尿病、牛皮癬、阿茲海默症、動脈粥狀硬化、痛風或慢性腎疾病的方法。
一個或多個實施方式提供治療/預防與NLRP3相關的疾病的方法，其包括將本發明的化合物或者其藥學上可接受的鹽或其所有的立體異構物、互變異構物及其氘代物或者本發明的組合物給予有此需要的對象。
一個或多個實施方式提供治療/預防疾病的方法，其包括將本發明的化合物或者其藥學上可接受的鹽或其所有的立體異構物、互變異構物及其氘代物或者本發明的組合物給予有此需要的對象，所述疾病為治療炎性疾病、自身免疫疾病、心血管系統疾病、癌症、腎系統疾病、胃腸道疾病、呼吸系統疾病、內分泌系統疾病或中樞神經系統疾病。
一個或多個實施方式提供治療/預防疾病的方法，其包括將本發明的化合物或者其藥學上可接受的鹽或其所有的立體異構物、互變異構物及其氘代物或者本發明的組合物給予有此需要的對象，所述疾病為隱熱蛋白相關週期症候群(CAPS)、穆克爾-韋爾斯症候群(MWS)、家族性寒冷性自身炎性症候群(FCAS)、新生兒發病多系統炎性疾病(NOMID)、家族性地中海熱(FMF)、非酒
精性脂肪性肝炎、酒精性肝病、移植物抗宿主病、多發性硬化(MS)、類風濕性關節炎、1型糖尿病、2型糖尿病、牛皮癬、阿茲海默症、動脈粥狀硬化、痛風或慢性腎疾病。
一個或多個實施方式提供抑制NLRP3的方法，其包括將本發明的化合物或者其藥學上可接受的鹽或其所有的立體異構物、互變異構物及其氘代物或者本發明的組合物給予有此需要的對象。
除非有相反的陳述，在說明書和申請專利範圍中使用的術語具有下述含義。
本發明所述基團和化合物中所涉及的碳、氫、氧、硫、氮或F、Cl、Br、I均包括它們的同位素情況，及本發明所述基團和化合物中所涉及的碳、氫、氧、硫或氮任選進一步被一個或多個它們對應的同位素所替代，其中碳的同位素包括12C、13C和14C，氫的同位素包括氕(H)、氘(D，又叫重氫)、氚(T，又叫超重氫)，氧的同位素包括16O、17O和18O，硫的同位素包括32S、33S、34S和36S，氮的同位素包括14N和15N，氟的同位素包括17F和19F，氯的同位素包括35Cl和37Cl，溴的同位素包括79Br和81Br。
「烷基」是指1至20個碳原子的直鍊或支鏈飽和脂肪族烴基，優選為1至8個(例如1、2、3、4、5、6、7、8個)碳原子的烷基，更優選為1至6個碳原子的烷基，進一步優選為1至4個碳原子的烷基。非限制性實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、新丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基及其各種支鏈異構物；當烷基被取代基時，可以任選進一步被1個或者多個取代基所取代。
「烷氧基」是指烷基中至少1個碳原子被氧原子取代所形成的基團。非限制性實例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基、環丙氧基和環丁氧基。所述的烷基定義與上文所述的烷基定義相同。
「烯基」是指含有1至10個(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10個)碳-碳雙鍵，由2至20個碳原子組成的直鍊或者支鏈不飽和脂肪族烴基，優選2至12個(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12個)碳原子的烯基，更優選2至8個碳原子的烯基，進一步優選2至6個碳原子的烯基。非限制性實例包括乙烯基、丙烯-2-基、丁烯-2-基、丁烯-2-基、戊烯-2-基、戊烯-4-基、己烯-2-基、己烯-3基、庚烯-2-基、庚烯-3-基、庚烯-4-基、辛烯-3-基、壬烯-3-基、癸烯-4-基和十一烯-3-基。所述的烯基可以任選進一步被1個或者多個取代基所取代。
「炔基」是指含有1至10個(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10個)碳-碳叁鍵，由2至20個碳原子組成的直鍊或者支鏈不飽和脂肪族烴基，優選2至12個(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12個)碳原子的炔基，更優選2至8個碳原子的炔基，進一步優選2至6個碳原子的炔基。非限制性實例包括乙炔基、丙炔-1-基、丙炔-2-基、丁炔-1-基、丁炔-2-基、丁炔-3-基、3,3-二甲基丁炔-2-基、戊炔-1-基、戊炔-2-基、己炔-1-基、1-庚炔-1-基、庚炔-3-基、庚炔-4-基、辛炔-3-基、壬炔-3-基、癸炔-4-基、十一炔-3-基、十二炔-4-基。所述的炔基可以任選進一步被一至多個取代基所取代。
「芳基」是指是指取代的或未取代的芳香環，其可以是5至8元(例如5、6、7、8元)的單環、5至12元(例如5、6、7、8、9、10、11、12元)雙
環或者10至15元(例如10、11、12、13、14、15元)三環體系，其可以是橋環或者螺環，非限制性實例包括苯基、萘基。所述的芳基可以任選進一步被1個或者多個取代基所取代。
「雜芳基」是指取代的或未取代的芳香環，其可以是3至8元(例如3、4、5、6、7、8元)的單環、5至12元(例如5、6、7、8、9、10、11、12元)雙環或者10至15元(例如10、11、12、13、14、15元)三環體系，且包含1至6個(例如1、2、3、4、5、6個)選自N、O或S的雜原子，優選5至8元雜芳基，雜芳基的環中選擇性取代的1至4個(例如1、2、3、4個)N、S可被氧化成各種氧化態。雜芳基可以連接在雜原子或者碳原子上，雜芳基可以是橋環或者螺環，非限制性實例包括環吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡喃基、吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、咪唑基、哌啶基苯並咪唑基、苯並吡啶基、吡咯並吡啶基。雜芳基任選進一步被1個或多個取代基所取代。
「碳環基」或「碳環」是指飽和或者不飽和的芳香環或者非芳香環。當為芳香環時，其定義與上文芳基的定義相同；當為非芳香環時，其可以是3至10元(例如3、4、5、6、7、8、9、10元)的單環、4至12元(例如4、5、6、7、8、9、10、11、12元)雙環或者10至15元(例如10、11、12、13、14、15元)三環體系，可以是橋環或者螺環，非限制性實例包括環丙基、環丁基、環戊基、1-環戊基-1-烯基、1-環戊基-2-烯基、1-環戊基-3-烯基、環己基、1-環己基-2-烯基、1-環己基-3-烯基、環己烯基、環己二烯基、環庚基、環辛基、環壬基、環癸基、環十一烷基、環十二烷基、
。所述的「碳環基或「碳環」任選進一步被1個或者多個取代基所取代。
「雜環基」或「雜環」是指飽和或不飽和的芳香性雜環或者非芳香性雜環，當為芳香性雜環時，其定義與上文「雜芳基」定義相同；當為非芳香性雜環時，其可以是3至10元(例如3、4、5、6、7、8、9、10元)的單環、4至12元(例如4、5、6、7、8、9、10、11、12元)雙環或者10至15元(例如10、11、12、13、14、15元)三環體系，且包含1至4個(例如1、2、3、4個)選自N、O或S的雜原子，優選3至8元雜環基。「雜環基」或「雜環」的環中選擇性取代的1至4個(例如1、2、3、4個)N、S可被氧化成各種氧化態；「雜環基」或「雜環」可以連接在雜原子或者碳原子上；「雜環基」或「雜環」可以為橋環或者螺環。「雜環基」或「雜環」的非限制性實例包括環氧乙基、環氧丙基、氮雜環丙基、氧雜環丁基、氮雜環丁基、硫雜環丁基、1,3-二氧戊環基、1,4-二氧戊環基、1,3-二氧六環基、氮雜環庚基、氧雜環庚基、硫雜環庚基、氧氮雜卓基、二氮雜卓基、硫氮雜卓基、吡啶基、哌啶基、高哌啶基、呋喃基、噻吩基、吡喃基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、哌嗪基、高哌嗪基、咪唑基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、噻噁烷基、1,3-二噻烷基、二氫呋喃基、二噻戊環基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫吡喃基、四氫噻喃基、四氫吡咯基、四氫咪唑基、四氫噻唑基、四氫吡喃基、苯並咪唑基、苯並吡啶基、吡咯並吡啶基、苯並二氫呋喃基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、二氫吲哚基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二氧雜環己基、1,3-二氧戊基、吡唑啉基、二噻烷基、二噻茂烷基、二氫噻吩基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、1,2,3,4-四氫異喹啉基、3-氮雜雙環[3.1.0]己基、3-氮雜雙環[4.1.0]庚基、氮雜雙環[2.2.2]己基、3H-吲哚基喹嗪基、N-吡啶基尿素、1,1-二氧硫代嗎啉基、氮雜二環[3.2.1]辛烷基、氮雜二環[5.2.0]壬烷基、氧雜三環[5.3.1.1]十二烷基、氮雜金剛烷基和氧雜螺[3.3]
庚烷基。所述的「雜環基」或「雜環」可以任選進一步被1個或者多個取代基所取代。
「環烷基」是指飽和的環烴基，其環可以為3至10元(例如3、4、5、6、7、8、9、10元)的單環、4至12元(例如4、5、6、7、8、9、10、11、12元)雙環或者10至20元(例如10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20元)多環體系，環碳原子優選3至10個碳原子，進一步優選3至8個碳原子。環烷基非限制性實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環丙烯基、環丁烯基、環戊烯基、環己烯基、環庚烯基、1,5-環辛二烯基、1,4-環己二烯基和環庚三烯基等。當環烷基被取代時，可以任選進一步被1個或者多個取代基所取代。
「雜環烷基」是指取代的或未取代的飽和非芳香環基，其可以是3至8元(例如3、4、5、6、7、8元)的單環、4至12元(例如4、5、6、7、8、9、10、11、12元)雙環或者10至15元(例如10、11、12、13、14、15元)三環體系，且包含1、2或3個選自N、O或S的雜原子，優選3至8元雜環基。「雜環烷基」的環中選擇性取代的1、2或3個N、S可被氧化成各種氧化態；「雜環烷基」可以連接在雜原子或者碳原子上；「雜環烷基」可以為橋環或者螺環。「雜環烷基」非限制性實例包括環氧乙基、氮雜環丙基、氧雜環丁基、氮雜環丁基、1,3-二氧戊環基、1,4-二氧戊環基、1,3-二氧六環基、氮雜環庚基、哌啶基、哌叮基、嗎啉基、硫代嗎啉基、1,3-二噻烷基、四氫呋喃基、四氫吡咯基、四氫咪唑基、四氫噻唑基、四氫吡喃基、氮雜二環[3.2.1]辛烷基、氮雜二環[5.2.0]壬烷基、氧雜三環[5.3.1.1]十二烷基、氮雜金剛烷基和氧雜螺[3.3]庚烷基。
當上文所述的「烷基」、「烷氧基」、「烯基」、「炔基」、「芳基」、「雜芳基」、「碳環基」、「碳環」、「雜環基」、「雜環」、「環烷基」、「雜環烷基」或者「雜環基」被取代時，可以選進一步被0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或者10個選自F、Cl、Br、I、羥基、巰基、硝基、氰基、氨基、C1-6烷基氨基、=O、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、-NRq4Rq5、=NRq6、-C(=O)OC1-6烷基、-OC(=O)C1-6烷基、-C(=O)NRq4Rq5、C3-8環烷基、C3-8雜環烷基、C6-10芳基、C5-10雜芳基、-C(=O)OC6-10芳基、-OC(=O)C6-10芳基、-OC(=O)C5-10雜芳基、-C(=O)OC5-10雜芳基、-OC(=O)C3-8雜環烷基、-C(=O)OC3-8雜環烷基、-OC(=O)C3-8環烷基、-C(=O)OC3-8環烷基、-NHC(=O)C3-8雜環烷基、-NHC(=O)C6-10芳基、-NHC(=O)C5-10雜芳基、-NHC(=O)C3-8環烷基、-NHC(=O)C3-8雜環烷基、-NHC(=O)C2-6烯基或者-NHC(=O)C2-6炔基的取代基所取代，且其中所述的取代基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8環烷基、C3-8雜環烷基、C6-10芳基、C5-10雜芳基、-NHC(=O)C6-10芳基、-NHC(=O)C5-10雜芳基、-NHC(=O)C3-8雜環烷基或者-NHC(=O)C3-8環烷基任選進一步被1至3個選自OH、F、Cl、Br、I、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-NRq4Rq5或者=O的取代基所取代；Rq1選自C1-6烷基、C1-6烷氧基或者C6-10芳基；Rq2、Rq3選自H或者C1-6烷基；其中，Rq4、Rq5選自H、C1-6烷基、-NH(C=NRq1)NRq2Rq3、-S(=O)2NRq2Rq3、-C(=O)Rq1或者-C(=O)NRq2Rq3，其中所述的C1-6烷基任選進一步被1個或者多個選自OH、F、Cl、Br、I、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C6-10芳基、C5-10雜芳基、C3-8環烷基或者C3-8雜環烷基的取代基所取代；或者Rq4與Rq5及N原子形成一個3至8元雜環，所述雜環可以含有1個或者多個選自N、O或者S的雜原子。
鹵素包括F、Cl、Br和I。
「藥學上可接受的鹽」或者「其藥學上可接受的鹽」是指本發明化合物保持游離酸或者游離鹼的生物有效性和特性，且所述的游離酸通過與無毒的無機鹼或者有機鹼，所述的游離鹼通過與無毒的無機酸或者有機酸反應獲得的鹽。
「藥物組合物」是指一種或多種本發明所述化合物、其藥學上可接受的鹽或前藥和其它化學組分形成的混合物，其中，「其它化學組分」是指藥學上可接受的載體、賦形劑和/或一種或多種其它治療劑。
「載體」是指不會對生物體產生明顯刺激且不會消除所給予化合物的生物活性和特性的材料。
「賦形劑」是指加入到藥物組合物中以促進化合物給藥的惰性物質。非限制性實例包括碳酸鈣、磷酸鈣、糖、澱粉、纖維素衍生物(包括微晶纖維素)、明膠、植物油、聚乙二醇類、稀釋劑、成粒劑、潤滑劑、粘合劑和崩解劑。
「立體異構物」是指由分子中原子在空間上排列方式不同所產生的異構物，包括順反異構物、對映異構物和構象異構物。
「任選」或「任選地」或「選擇性的」或「選擇性地」是指隨後所述的事件或狀況可以但未必發生，該描述包括其中發生該事件或狀況的情況及其中未發生的情況。例如，「選擇性地被烷基取代的雜環基」是指該烷基可以但未必存在，該描述包括其中雜環基被烷基取代的情況，及其中雜環基未被烷基取代的情況。
以下實施例詳細說明本發明的技術方案，但本發明的保護範圍包括但是不限於此。
化合物的結構是通過核磁共振(NMR)和/或質譜(MS)來確定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的單位給出。NMR的測定是用(Bruker Avance III 400和Bruker Avance 300)核磁儀，測定溶劑為氘代二甲基亞碸(dMSO-d6)，氘代氯仿(CDCl3)，氘代甲醇(CD3OD)，內標為四甲基矽烷(TMS)；MS的測定用(Agilent 6120B(ESI)和Agilent 6120B(APCI))；HPLC的測定使用Agilent 1260DAD高壓液相色譜儀(Zorbax SB-C18 100×4.6mm,3.5μM)；薄層層析矽膠板使用煙台黃海HSGF254或青島GF254矽膠板，薄層色譜法(TLC)使用的矽膠板採用的規格是0.15mm-0.20mm，薄層層析分離純化產品採用的規格是0.4mm-0.5mm；柱層析一般使用煙台黃海矽膠200-300目矽膠為載體；本發明的己知起始原料可以採用或按照本領域已知的方法來合成，或可購買於泰坦科技、安耐吉化學、上海德默、成都科龍化工、韶遠化學科技、百靈威科技等公司；氮氣氛是指反應瓶連接一個約1L容積的氮氣氣球；氫氣氛是指反應瓶連接一個約1L容積的氫氣氣球；氫化反應通常抽真空，充入氫氣，反覆操作3次；
實施例中無特殊說明，反應在氮氣氛下進行；實施例中無特殊說明，溶液是指水溶液；實施例中無特殊說明，反應的溫度為室溫，室溫最適宜的反應溫度，為20℃-30℃；DCM：二氯甲烷；EA：乙酸乙酯；HCl：鹽酸；THF：四氫呋喃；DME：N,N-二甲基甲醯胺；PE：石油醚；TLC：薄層色譜；SFC：超臨界流體色譜法；NCS：N-氯代丁二醯亞胺；Pd(dppf)Cl2：[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀；AD-mix-β：氫化奎尼定1,4-二氮雜萘二基醚混合物；(dHQD)2AQN：氫化奎尼定(蒽醌-1,4-二基)二醚。
中間體1
2,6-雙((S)-1-環丙基乙基)苯胺(中間體1)
2,6-Bis((S)-1-cyclopropylethyl)aniline
第一步：
2,6-雙(1-環丙基乙烯基)苯胺(1c)
2,6-Bis(1-cyclopropylvinyl)aniline
在250mL的三口燒瓶中，加入1a(10.0g,40mmol)和1,4二氧六環(150mL)，加入2-(1-環丙基乙烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷1b(17.1g,88mmol)，30mL水溶解碳酸銫(39.1g，120mmol)加入到250mL三口瓶中，氮氣保護常溫活化10分鐘，加入[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(2.9g，4mmol)；加料完畢後，升至100℃反應5h，TLC監測反應完全，冷卻至室溫。於冰水浴加入水(50mL)，稀鹽酸(10mL，2N)淬滅反應。減壓濃縮部分反應液，然後加入乙酸乙酯(100mL×3)萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓移除有機溶劑，粗產品通過柱層析(100% PE)純化得1c，淡黃色油狀物(4.7g，收率52.2%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.07(d,2H),6.70-6.64(m,1H),5.50(s,2H),5.13(d,2H)，5.03(d,2H),1.37-1.32(m,2H)，0.48-0.43(m,2H)，0.33-0.29(m,2H)，0.13-0.09(m，2H)，0.03-0.01(m,2H)。
第二步：
2,6-雙((S)-1-環丙基乙基)苯胺(中間體1)
2,6-Bis((S)-1-cyclopropylethyl)aniline
在250mL的氫化釜中，依次加入1c(1.0g,4.4mmol)，[(S)-(-)-2,2'-雙(二苯基)-1,1'聯萘]釕(185.2mg，0.22mmol)和二氯甲烷(50mL)，通入氫氣(1.5MPa)，過夜反應16h，TLC監測反應完全，濃縮後通過柱層析(PE：EA=80：1)純化得中間體1，淡黃色固體(500mg，收率50%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.07(d,2H),6.70-6.63(m,1H),5.69(s,2H),5.13(d,2H)，5.03(d,2H)，2.71-2.67(m,2H)，1.20(dd,6H),1.02-0.98(m,2H),0.50-0.46(m,2H),0.39-0.35(m,2H),0.15-0.11(m,2H),0.09-0.01(m,2H)。
LC-MS m/z(ESI)=230.15[M+1]。
中間體2
2,6-雙((R)-1-環丙基乙基)苯胺(中間體2)
2,6-Bis((R)-1-cyclopropylethyl)aniline
在250mL的氫化釜中，依次加入1c(1.0g,4.4mol)，[(R)-(-)-2,2'-雙(二苯基)-1,1'聯萘]釕(185.2mg，0.22mmol)和二氯甲烷(50mL)，通入氫氣(15
MPa)，過夜反應16h，TLC監測反應完全，濃縮後通過柱層析(PE：EA=80：1)純化得中間體2，淡黃色固體(500mg，收率50%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.09(d,2H),6.68-6.63(m,1H),5.71(s,2H),5.15(d,2H)，5.03(d,2H)，2.73-2.68(m,2H)，1.20(dd,6H),1.02-0.99(m,2H),0.50-0.44(m,2H),0.39-0.33(m，2H),0.16-0.10(m，2H),0.09-0.01(m,2H)。
LC-MS m/z(ESI)=230.15[M+1]。
中間體3
2-((R)-1-環丙基乙基)-6-((S)-1-環丙基乙基)苯胺(中間體3)
2-((R)-1-cyclopropylethyl)-6-((S)-1-cyclopropylethyl)aniline
第一步：
(2-氨基-3-溴苯基)(環丙基)甲酮(3b)
(2-Amino-3-bromophenyl)(cyclopropyl)methanone
向1L三口瓶中加入3a(20g，116.27mmol)，並加入DCE(250mL)溶解，在氮氣保護和冰浴(0℃)下，緩慢滴加三氯化硼(139.5mL，1M)甲苯溶液，滴加完畢後約10min溶液會變澄清，然後在加入無水三氯化鋁(18.6g，139.52mmol)，室溫攪拌約10min溶液會變黃色澄清，在冰浴(0℃)下加入環丙腈(13.2mL，174.40mmol)，加入完畢後移至100℃回流蒸出甲苯溶劑，蒸完後繼續100℃反應約6h，點板(PE：EA=10：1)有產物生成，冰浴下緩慢加入50mL的水，加熱至80℃，反應液變澄清後停止加熱，冷卻至室溫後用DCM(300mL×3)萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，柱層析得到3b(7.5g，27%收率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.96(dd,1H),7.58(dd,1H),6.59(t,1H),2.69-2.52(m,1H),1.23-1.16(m,2H),1.04-0.94(m,2H)。
LC-MS m/z(ESI)=239.99[M+1]。
第二步：
2-溴-6-(1-環丙基乙烯基)苯胺(3c)
2-Bromo-6-(1-cyclopropylvinyl)aniline
向250mL三口瓶中加入甲基三苯基溴化膦(33.5g，93.71mmol)和叔丁醇鉀(10.5g，93.71mmol)在氮氣保護和冰浴(0℃)下加入THF(100mL)攪40min，用少量THF溶解3b(7.5g，31.24mmol)再加入到三口瓶中攪拌10min，然後移至室溫反應4h，用TLC監測(PE：EA=10：1)，反應結束後反應液用水(50mL)淬滅，然後用EA(100mL×3)萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮柱層析純化得到3c(6.8g，收率91%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.31(dd,1H),6.85(dd,1H),6.51(t,1H),5.22(s,2H),4.86(d,1H),4.73(s,1H),1.67-1.59(m,1H),0.74-0.65(m,2H),0.45-0.32(m,2H)。
LC-MS m/z(ESI)=238.02[M+1]。
第三步：
(S)-2-溴-6-(1-環丙基乙基)苯胺(3d)
(S)-2-bromo-6-(1-cyclopropylethyl)aniline
在250mL的氫化釜中，依次加入3c(9.0g,37.98mmol)，[(S)-(-)-2,2'-雙(二苯基)-1,1'聯萘]釕(1.6g，1.9mmol)和二氯甲烷(90mL)，通入氫氣(1.2MPa)，過夜反應16h，TLC監測反應完全，濃縮後通過柱層析(PE：EA=80：1)純化得3d，淡黃色固體(6.3g，收率67.3%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.22(dd,1H),7.18(dd,1H),6.52(t,1H),4.91(s,2H),2.39-2.23(m,1H),1.16(d,3H),1.07-1.00(m,1H),0.57-0.45(m,2H),0.39-0.31(m,2H)。
LC-MS m/z(ESI)=240.03[M+1]。
第四步：
(S)-2-(1-環丙基乙基)-6-(1-環丙基乙烯基)苯胺(3e)
(S)-2-(1-cyclopropylethyl)-6-(1-cyclopropylvinyl)aniline
在250mL的三口燒瓶中，加入3d(0.4g，1.67mmol)和1,4二氧六環(10mL)，加入2-(1-環丙基乙烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷(0.48g，2.51mmol)，5mL水溶解碳酸銫(1.3g，4.19mmol)加入到50mL三口瓶中，
氮氣保護常溫活化10min，加入[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(62mg，0.08mmol)；加料完畢後，升至100℃反應2h，TLC監測反應完全，冷卻至室溫。於冰水浴加入水(20mL)，稀鹽酸(10mL，2N)淬滅反應。減壓濃縮部分反應液，然後加入乙酸乙酯(50mL×3)萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓移除有機溶劑，粗產品通過柱層析(PE：EA=10：0)純化得3e，淡黃色油狀物(371mg，收率98%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.09(dd,1H),6.65(dd,1H),6.56(t,1H),5.19(d,2H),4.80(d,1H),4.33(d,1H),2.30(dd,1H),1.69-1.56(m,1H),1.17(d,3H),1.09-0.97(m,1H),0.71-0.60(m,4H),0.39-0.29(m,4H)。
LC-MS m/z(ESI)=228.17[M+1]。
第五步：
2-((R)-1-環丙基乙基)-6-((S)-1-環丙基乙基)苯胺(中間體3)
2-((R)-1-cyclopropylethyl)-6-((S)-1-cyclopropylethyl)aniline
在250mL的氫化釜中，依次加入3e(1.5g,6.61mmol)，[(R)-(-)-2,2'-雙(二苯基)-1,1'聯萘]釕(5.5g，6.61mmol)和二氯甲烷(30mL)，通入氫氣(1.2MPa)，過夜反應16h，TLC監測反應完全，濃縮後通過柱層析(PE：EA=10：1)純化得中間體3(460mg，收率30.5%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.01(dd,1H),6.69(dd,1H),6.57(t,1H),4.35(s,2H),2.35-2.23(m,2H),1.15(d,6H),1.04-0.97(m,2H),0.54-0.43(m,4H),0.38-0.29(m,4H)。
LC-MS m/z(ESI)=230.18[M+1]。
中間體4
N-(叔丁基二甲基甲矽烷基)-4-(2-羥基丙-2-基)呋喃-2-磺醯亞胺醯胺(中間體4)
N-(tert-butyldimethylsilyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonimidamide
第一步：
呋喃-3-甲酸乙酯(4b)
Ethyl furan-3-carboxylate
冰浴下將化合物4a(50g，0.446mol)溶解於300mL無水乙醇中，緩慢滴加氯化亞碸(65mL，0.892mol)，滴加完畢後升溫到回流反應2h。TLC監控完全反應，減壓濃縮除去溶劑和過量的氯化亞碸後，加入水(200mL)、乙酸乙酯萃取(150mL×3)，合併有機相。有機相用飽和食鹽水洗滌(100mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，減壓除去溶劑，殘留物用矽膠柱色譜分離提純(乙酸乙酯：石油醚=1：50~1：10)得到化合物4b，淺棕色油狀物(38.1g，產率61%)。
第二步：
4-甲酸乙酯-2-磺醯氯呋喃(4c)
Ethyl furan-2-sulfonyl chloride-4-formate
室溫下將4b(22.00g，0.157mol)溶解於250mL DCM中，冰鹽浴降溫至-15℃，緩慢滴加磺醯氯(23.31g，0.173mol)並控制溫度不高於-10℃，滴加完畢，室溫下反應12h；冰鹽浴降溫至-15℃以下緩慢滴加吡啶(13.66g，0.173mol)後再分批次加入五氯化磷(36.00g，0.137mol)並控制溫度不超過-10℃，加完室溫反應2h。TLC監控反應完全，將反應液加入200mL冰水中淬滅，用EA萃取(200mL×3)，合併有機相。有機相用飽和食鹽水洗滌(100mL)，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮除去溶劑，得到化合物4c，棕色油狀物(33.00g，產率90%)，未純化直接投下一步。
第三步：
呋喃-2-磺醯胺-4-甲酸乙酯(4d)
Furan-2-sulfonamide-4-ethyl formate
室溫下將化合物4c(33.00g，0.138mol)，溶解於350mL丙酮中，室溫滴加飽和碳酸氫銨(49.74g，0.553mol)水溶液，室溫下反應3h，TLC監控反應完全。用EA萃取(200mL×3)，合併有機相。有機相用飽和食鹽水洗滌(100mL)，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮除去溶劑，得到化合物4d，棕色固體粉末(23g，產率77%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=8.64(s,1H),7.97(s,2H),7.13(s,1H),4.27(q,2H),1.28(t,3H)。
LC-MS m/z=219.2[M-1]。
第四步：
4-(2-羥基丙基)呋喃-2-磺醯胺(4e)
4-(2-Hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonamide
室溫下將化合物4d(23g，0.105mol)溶解於500mL乾燥的THF中，冰鹽浴降溫到-15℃，緩慢滴加甲基溴化鎂(140mL，0.418mol)並保持溫度不超過0℃，滴加完畢室溫下反應4h，TLC監控反應完全。將反應液倒入200mL冰水中淬滅，用EA萃取(200mL×3)，合併有機相。有機相用飽和食鹽水洗(100mL)，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮除去溶劑，殘留物用矽膠柱色譜分離提純(乙酸乙酯：石油醚=1：4~1：1)得到化合物4e，白色固體粉末(16g，產率76%)。
LC-MS m/z=205.2[M-1]。
第五步：
N-(叔丁基二甲基矽基)-4-(2-羥基丙基)呋喃-2-磺醯胺(4f)
N-(tert-butyldimethylsilyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonamide
室溫下將化合物4e(5.0g，24.39mmol)溶解於50mL乾燥的THF中，冰鹽浴降溫到-10℃，緩慢加入氫化鈉(0.9g，36.58mmol)控制溫度低於-10℃，再加入叔丁基二甲基氯矽烷(4.8g，31.70mmol)的THF(50ml)溶液，室溫下反應12h，TLC監控反應完全。將反應液倒入20mL冰水中淬滅，用EA萃
取(50mL×3)，合併有機相，有機相用飽和食鹽水洗(50mL)，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮除去溶劑，殘留物用矽膠柱色譜分離提純(乙酸乙酯：石油醚=1：2~2：1)得到化合物4f，白色固體(5.1g，產率66%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.85(s,1H),7.68(s,1H),6.93(s,1H),5.07(s,1H),1.38(s,6 H),0.88(s,9H),0.16(s,6H)。
LC-MS m/z=321.2[M+1]。
第六步：
N-(叔丁基二甲基矽基)-4-(2-羥丙基-2-基)呋喃-2-磺醯亞胺醯胺(中間體4)
N-(tert-butyldimethylsilyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonimidamide
在250mL三口瓶中，氮氣保護下，加入DCM(100mL)和三苯基二氯化膦(11.3g，33.86mmol)，冰浴降溫至0℃，緩慢滴加二異丙基乙胺(5.8g，45.16mmol)，滴加完畢恢復至室溫反應10min；反應體系降溫至0℃，滴加4f(3.6g，11.29mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液，滴加完畢保持0℃繼續反應30min，向反應體系通氨氣15min；恢復室溫反應2h；TLC監控完全反應，減壓濃縮除去溶劑，粗產品通過柱層析(石油醚：乙酸乙酯=2：1)純化得中間體4，白色固體(1.8g，產率50%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=7.56(s,1H),6.86(s,2H),6.73(s,1H),5.01(s,1H),1.37(s,6H),0.85(s,9H),0.03(s,3H),0.01(s,3H)。
LC-MS m/z=319.2[M+1]。
實施例1
N-(((2,6-雙((S)-1-環丙基乙基)苯基)氨基甲醯基)-4-(2-羥基丙烷-2-基)呋喃-2-磺醯胺(化合物1)
N-((2,6-bis((S)-1-cyclopropylethyl)phenyl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonamide
氮氣保護下，在100mL圓底燒瓶中，依次加入中間體1(110mg，0.5mmol)、四氫呋喃(10mL)、N,N-二異丙基乙胺(165μL，1.0mmol)和氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯(103μL，0.75mmol)，室溫反應1h。加水(10mL)淬滅，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓移除有機溶劑後，將其溶於四氫呋喃(10mL)，加入4e(82mg，0.4mmol)和氫化鈉(24mg，0.6mmol)，室溫反應2h。TLC監控完全反應，反應液加水(20mL)淬滅，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，有機相通過無水硫酸鈉乾燥，過濾，移除有機溶劑，粗產品通過中壓製備(乙腈：水=30：70)純化得化合物1，白色固體(130mg，收率56.5%，UPLC：99.9%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.17(s,1H),7.68(d,1H),7.63(d,2H),7.26(s,3H),6.95(s,1H),2.25-2.17(m,2H),1.35(s,6H),1.19-1.04(m,6H),0.98-0.90(m,2H),0.5-0.43(m,2H),0.21-0.14(m,2H),0.10-0.05(m,4H)。
LC-MS m/z(ESI)=461.20[M+1]。
實施例2
N-(((2,6-雙((S)-1-環丙基乙基)苯基)氨基甲醯基)-4-(2-羥基丙烷-2-基)呋喃-2-磺醯亞胺醯胺(化合物2-1和2-2)
N-((2,6-bis((S)-1-cyclopropylethyl)phenyl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonimidamide
第一步：
N-(((2,6-雙((S)-1-環丙基乙基)苯基)氨基甲醯基)-4-(2-羥基丙烷-2-基)呋喃-2-磺醯亞胺醯胺(化合物2)
N-((2,6-bis((S)-1-cyclopropylethyl)phenyl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonimidamide
氮氣保護下，在100mL圓底燒瓶中，依次加入中間體1(345mg，1.5mmol)、四氫呋喃(10mL)、N,N-二異丙基乙胺(534μL，3.0mmol)和氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯(234μL，1.65mmol)，室溫反應1h。加水(10mL)淬滅，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓移除有機溶劑後，將其溶於四氫呋喃(10mL)，加入中間體4(510mg，1.5mmol)和氫化鈉(54mg，2.25mmol)，室溫反應2h。加入四丁基氟化銨(4mL，1M)，室溫反應5h。TLC監控完全反應，反應液加水(20mL)淬滅，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，有機相通過無水硫酸鈉乾燥，過濾，移除有機溶劑，粗產品中壓製備(乙腈：水=40：60)純化得化合物2，白色固體(500mg，收率72.6%)。
第二步：
N-(((2,6-雙((S)-1-環丙基乙基)苯基)氨基甲醯基)-4-(2-羥基丙烷-2-基)呋喃-2-磺醯亞胺醯胺(化合物2-1和2-2)
N-((2,6-bis((S)-1-cyclopropylethyl)phenyl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonimidamide
化合物2(500mg)通過SFC拆分得到化合物2-1(212mg，收率42.4%，RT=1.723min，99.59% ee)和化合物2-2(221mg，收率44.2%，RT=2.335min，100% ee)。手性HPLC(AS)流動相：正己烷/乙醇=90/10；柱溫：35℃；
柱壓：80bar；流速：1mL/min；檢測器訊號通道：215nm@4.8nm；二極管陣列檢測器起止波長：200~400nm。
化合物2-1：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.13(s,1H),7.66(d,1H),7.63(d,2H),7.20(s,3H),6.95(s,1H),5.07(s,1H),2.21-2.17(m,2H),1.38(s,6H),1.15-1.04(m,6H),0.99-0.93(m,2H),0.5-0.46(m,2H),0.21-0.16(m,2H),0.13-0.09(m,4H)。
LC-MS m/z(ESI)=460.20[M+1]。
化合物2-2：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.15(s,1H),7.68(d,1H),7.65(d,2H),7.22(s,3H),6.95(s,1H),5.07(s,1H),2.21-2.15(m,2H),1.38(s,6H),1.13-1.04(m,6H),0.98-0.92(m,2H),0.5-0.46(m,2H),0.21-0.16(m,2H),0.13-0.09(m,4H)。
LC-MS m/z(ESI)=460.20[M+1]。
實施例3
N-(((2,6-雙((R)-1-環丙基乙基)苯基)氨基甲醯基)-4-(2-羥基丙烷-2-基)呋喃-2-磺醯胺(化合物3)
N-((2,6-bis((R)-1-cyclopropylethyl)phenyl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonamide
第一步：
N-(((2,6-雙((R)-1-環丙基乙基)苯基)氨基甲醯基)-4-(2-羥基丙烷-2-基)呋喃-2-磺醯胺(化合物3)
N-((2,6-bis((R)-1-cyclopropylethyl)phenyl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonamide
氮氣保護下，在100mL圓底燒瓶中，依次加入中間體2(115mg，0.5mmol)、四氫呋喃(10mL)、N,N-二異丙基乙胺(165μL，1.0mmol)和氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯(103μL，0.75mmol)，室溫反應1h。加水(10mL)淬滅，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓移除有機溶劑後，將其溶於四氫呋喃(10mL)，加入4e(82mg，0.4mmol)和氫化鈉(24mg，0.6mmol)，室溫反應2h。TLC監控完全反應，反應液加水(20mL)淬滅，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，有機相通過無水硫酸鈉乾燥，過濾，移除有機溶劑，粗產品通過中壓製備(乙腈：水=40：60)純化得化合物3，白色固體(110mg，收率47.8%，UPLC：99.52%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.17(s,1H),7.69(d,1H),7.63(d,2H),7.26(s,3H),6.95(s,1H),2.29-2.19(m,2H),1.39(s,6H),1.20-1.14(m,6H),0.98-0.90(m,2H),0.5-0.43(m,2H),0.21-0.14(m,2H),0.10-0.03(m,4H)。
LC-MS m/z(ESI)=461.20[M+1]。
實施例4
N-(((2,6-雙((R)-1-環丙基乙基)苯基)氨基甲醯基)-4-(2-羥基丙烷-2-基)呋喃-2-磺醯亞胺醯胺(化合物4-1和4-2)
N-((2,6-bis((R)-1-cyclopropylethyl)phenyl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonimidamide
第一步：
N-(((2,6-雙((R)-1-環丙基乙基)苯基)氨基甲醯基)-4-(2-羥基丙烷-2-基)呋喃-2-磺醯亞胺醯胺(化合物4)
N-((2,6-bis((R)-1-cyclopropylethyl)phenyl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonimidamide
氮氣保護下，在100mL圓底燒瓶中，依次加入中間體2(345mg，1.5mmol)、四氫呋喃(10mL)、N,N-二異丙基乙胺(534μL，3.0mmol)和氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯(234μL，1.65mmol)，室溫反應1h。加水(10mL)淬滅，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓移除有機溶劑後，將其溶於四氫呋喃(10mL)，加入中間體4(510mg，1.5mmol)和氫化鈉(54mg，2.25mmol)，室溫反應2h。加入四丁基氟化銨(4mL，1M)，室溫反應5h。TLC監控完全反應，反應液加水(20mL)淬滅，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，有機相通過無水硫酸鈉乾燥，過濾，移除有機溶劑，粗產品通過中壓製備純化(乙腈：水=40：60)得化合物4，白色固體(440mg，收率63.9%)。
第二步：
N-(((2,6-雙((R)-1-環丙基乙基)苯基)氨基甲醯基)-4-(2-羥基丙烷-2-基)呋喃-2-磺醯亞胺醯胺(化合物4-1和4-2)
N-((2,6-bis((R)-1-cyclopropylethyl)phenyl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonimidamide
化合物4(440mg)通過SFC拆分得到化合物4-1(205mg，收率46.6%，RT=1.664min,100% ee)和化合物4-2(197mg，收率44.8%，RT=2.341min,100% ee)。手性HPLC(AS)流動相：正己烷/乙醇=90/10；柱溫：35℃；柱壓：80bar；流速：1mL/min；檢測器訊號通道：215nm@4.8nm；二極管陣列檢測器起止波長：200~400nm。
化合物4-1：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.13(s,1H),7.66(d,1H),7.63(d,2H),7.20(s,3H),6.95(s,1H),5.07(s,1H),2.21-2.17(m,2H),1.38(s,
6H),1.15-1.04(m,6H),0.99-0.93(m,2H),0.5-0.46(m,2H),0.21-0.16(m,2H),0.13-0.09(m,4H)。
LC-MS m/z(ESI)=460.20[M+1]。
化合物4-2：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.15(s,1H),7.68(d,1H),7.65(d,2H),7.22(s,3H),6.95(s,1H),5.07(s,1H),2.21-2.15(m,2H),1.38(s,6H),1.13-1.04(m,6H),0.98-0.92(m,2H),0.5-0.46(m,2H),0.21-0.16(m,2H),0.13-0.09(m,4H)。
LC-MS m/z(ESI)=460.20[M+1]。
實施例5
N-((2-((R)-1-環丙基乙基)-6-((S)-1-環丙基乙基)苯基)氨基甲醯基)-4-(2-羥基丙烷-2-基)呋喃-2-磺醯胺(化合物5)
N-((2-((R)-1-cyclopropylethyl)-6-((S)-1-cyclopropylethyl)phenyl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonamide
氮氣保護下，在100mL圓底燒瓶中，依次加入中間體3(115mg，0.5mmol)、四氫呋喃(10mL)、N,N-二異丙基乙胺(165μL，1.0mmol)和氯甲酸
-2,2,2-三氯乙酯(103μL，0.75mmol)，室溫反應1h。加水(10mL)淬滅，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓移除有機溶劑後，將其溶於四氫呋喃(10mL)，加入4e(125mg，0.5mmol)和氫化鈉(24mg，0.6mmol)，室溫反應2h。TLC監控完全反應，反應液加水(20mL)淬滅，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，有機相通過無水硫酸鈉乾燥，過濾，移除有機溶劑，粗產品通過中壓製備純化(乙腈：水=30：70)得化合物5，白色固體(100mg，收率16.2%)。
通過中壓製備得到化合物5(100mg，收率26.5%，RT=2.197min,97.04% ee)。手性HPLC(AS)流動相：正己烷/乙醇=90/10；柱溫：35℃；柱壓：80bar；流速：1mL/min；檢測器訊號通道：215nm@4.8nm；二極管陣列檢測器起止波長：200~400nm。
1H NMR(40MHz,DMSO-d6)δ=7.39(d,1H),7.37(d,2H),7.14(t,1H),6.67(s,1H),6.64(d,1H),5.82(s,1H),3.38(s,1H),1.78-1.74(m,2H),1.39(d,6H),1.19(d,6H),0.75(q,2H),0.66-0.56(m,4H),0.24-0.13(m,4H)。
LC-MS m/z(ESI)=461.20[M+1]。
實施例6
N-(((2-((R)-1-環丙基乙基)-6-((S)-1-環丙基乙基)苯基)氨基甲醯基)-4-(2-羥基丙烷-2-基)呋喃-2-磺醯亞胺醯胺(化合物6-1和6-2)
N-((2-((R)-1-cyclopropylethyl)-6-((S)-1-cyclopropylethyl)phenyl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonimidamide
第一步：
N-(((2-((R)-1-環丙基乙基)-6-((S)-1-環丙基乙基)苯基)氨基甲醯基)-4-(2-羥基丙烷-2-基)呋喃-2-磺醯亞胺醯胺(化合物6)
N-((2,6-bis((R)-1-cyclopropylethyl)phenyl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonimidamide
氮氣保護下，在100mL圓底燒瓶中，依次加入中間體3(345mg，1.5mmol)、四氫呋喃(10mL)、N,N-二異丙基乙胺(534μL，3.0mmol)和氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯(234μL，1.65mmol)，室溫反應1h。加水(10mL)淬滅，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓移除有機溶劑後，將其溶於四氫呋喃(10mL)，加入中間體4(510mg，1.5mmol)和氫化鈉(54mg，2.25mmol)，室溫反應2h。加入四丁基氟化銨(4mL,1M)，室溫反應5h。TLC監控完全反應，反應液加水(20mL)淬滅，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，有機相通
過無水硫酸鈉乾燥，過濾，移除有機溶劑，粗產品通過中壓製備(乙腈：水=40：60)純化得化合物6，白色固體(440mg，收率63.9%)。
第二步：
N-(((2-((R)-1-環丙基乙基)-6-((S)-1-環丙基乙基)苯基)氨基甲醯基)-4-(2-羥基丙烷-2-基)呋喃-2-磺醯亞胺醯胺(化合物6-1和6-2)
N-((2-((R)-1-cyclopropylethyl)-6-((S)-1-cyclopropylethyl)phenyl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonimidamide
化合物6通過SFC拆分得到化合物6-1(185mg，收率20.9%，RT=2.333min，100% ee)和化合物6-2(176mg，收率21.2%，RT=1.709min，100% ee)。手性HPLC(AS)流動相：正己烷/乙醇=90/10；柱溫：35℃；柱壓：80bar；流速：1mL/min；檢測器訊號通道：215nm@4.8nm；二極管陣列檢測器起止波長：200~400nm。
化合物6-1：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.05(s,1H),7.51(d,2H),7.45(d,1H)7.01(t,1H),6.60(d,1H),5.84(s,1H),3.27(s,1H),2.71-2.67(m,2H),1.35(d,6H),1.23(d,6H),1.01(q,2H),0.54-0.49(m,4H),0.44-0.40(m,4H)。
LCMS m/z(ESI)=460.22[M+1]。
化合物6-2：1H NMR(40MHz,DMSO-d6)δ 9.10(s,1H),7.49(d,2H),7.43(d,1H),7.02(t,1H),6.81(d,1H),6.00(s,1H),3.37(s,1H),2.73-2.68(m,2H),1.40(d,6H),1.25(d,6H),0.99(q,2H),5.55-0.50(m,4H),0.46-0.41(m,4H)。
LCMS m/z(ESI)=460.22[M+1]。
實施例7：
N-(((4,6-雙(R)-1-環丙基乙基)嘧啶-5-基)氨基甲醯基)-4-(2-羥基丙烷-2-基)呋喃-2-磺醯胺(化合物7)
N-((4,6-bis((R)-1-cyclopropylethyl)pyrimidin-5-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonamide
第一步：
4,6-雙(1-環丙基乙烯基)嘧啶-5-胺(7B)
4,6-Bis(1-cyclopropylvinyl)pyrimidin-5-amine
氮氣保護下，在250mL三口燒瓶中，依次加入化合物7A(3.26g，20mmol)、2-(1-環丙基乙烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷(8g，42mmol)和1，4二氧六環(50mL)，加入碳酸銫(15.8g，50mmol)，催化劑[1,1'-雙(二苯基
膦基)二茂鐵]二氯化鈀(1.48g，2mmol)，95℃升溫回流反應5h，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，有機相通過無水硫酸鈉乾燥，過濾，移除有機溶劑，過柱(PE：EA=5：1)，得產物化合物7B(700mg，16%)。
LC-MS m/z(ESI)=227.14[M+1]。
第二步：
4,6-雙((R)-1-環丙基乙基)嘧啶-5-胺(7C)
4,6-Bis((R)-1-cyclopropylethyl)pyrimidin-5-amine
在500mL高壓釜中，加入化合物7B(700mg，3.08mmol)和二氯甲烷(50mL)，加入催化劑[(R)-2,2'_雙(二苯基膦)-1,11-聯萘]二乙酸酸釕(247mg，0.25mmol)，加完後將高壓釜裝置擰緊密封，用氫氣置換3次，充入氫氣，高壓釜上的壓力表壓力顯1.2(MPa)，室溫下反應5h。減壓濃縮除去溶劑，粗產品通過柱層析(PE：EA=5：1)純化得化合物7C，淡黃色油狀物(520mg，收率72%)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ=8.59(s,1H),5.82(s,2H),2.68-2.63(m,2H),1.22(d,6H),1.02-0.98(m,2H),0.50-0.4(m,2H),0.39-0.35(m,2H),0.15-0.11(m,2H),0.09-0.01(m,2H)。
LC-MS m/z(ESI)=231.17[M+1]。
第三步：
N-(((4,6-雙(R)-1-環丙基乙基)嘧啶-5-基)氨基甲醯基)-4-(2-羥基丙烷-2-基)呋喃-2-磺醯胺(化合物7)
N-((4,6-bis((R)-1-cyclopropylethyl)pyrimidin-5-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonamide
氮氣保護下，在100mL圓底燒瓶中，依次加入化合物7C(115mg，0.5mmol)、四氫呋喃(10mL)、N,N-二異丙基乙胺(165μL，1.0mmol)和氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯(103μL，0.75mmol)，室溫反應1h。加水(10mL)淬滅，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓移除有機溶劑後，將其溶於四氫呋喃(10mL)，加入4e(82mg，0.4mmol)和氫化鈉(24mg，0.6mmol)，室溫反應2h。TLC監控完全反應，反應液加水(20mL)淬滅，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，有機相通過無水硫酸鈉乾燥，過濾，移除有機溶劑，粗產品通過中壓製備(乙腈：水=30：70)純化得化合物7，白色固體(85mg，收率36.9%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.91(s,1H),8.53(s,1H),7.66(s,1H),6.96(s,1H),5.07(s,1H),2.30-2.25(m,2H),1.38(s,6H),1.17-1.15(m,6H),1.07-1.04(m,2H),0.46-0.40(m,2H),0.20-0.15(m,2H),0.13-0.09(m,2H),0.08-0.01(m,2H)。
LC-MS m/z(ESI)=463.19[M+1]。
實施例8：
N-(((4,6-雙(-1-環丙基乙基)嘧啶-5-基)氨基甲醯基)-4-(2-羥基丙烷-2-基)呋喃-2-磺醯胺基(化合物8)
N-((4,6-bis(1-cyclopropylethyl)pyrimidin-5-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropam-2-yl)furam-2-sulfonimidamide
氮氣保護下，在100mL圓底燒瓶中，依次加入化合物7C(345mg，1.5mmol)、四氫呋喃(10mL)、N,N-二異丙基乙胺(534μL，3.0mmol)和氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯(234μL，1.65mmol)，室溫反應1h。加水(10mL)淬滅，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓移除有機溶劑後，將其溶於四氫呋喃(10mL)，加入中間體4(510mg，1.5mmol)和氫化鈉(54mg，2.25mmol)，室溫反應2h。加入三乙胺氫氟酸鹽(484mg，3mmol)，室溫反應5h。TLC監控完全反應，反應液加水(20mL)淬滅，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，有機相通過無水硫酸鈉乾燥，過濾，移除有機溶劑，粗產品通過中壓製備(乙腈：水=40：60)純化得化合物8，白色固體(520mg，收率75.3%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.91(s,1H),8.53(s,1H),8.44(s,1H),7.66(s,1H),6.96(s,1H),5.07(s,1H),2.30-2.25(m,2H),1.38(s,6H),1.17-1.12(m,6H),1.07-1.02(m,2H),0.46-0.39(m,2H),0.20-0.17(m,2H),0.13-0.08(m,2H),0.07-0.02(m,2H)。
LC-MS m/z(ESI)=462.21[M+1]。
實施例9：
N-(((3,5-雙(環丁基甲基)吡啶-4-基)氨基甲醯基)-4-(2-羥基丙烷-2-基)呋喃-2-磺醯胺(化合物9-1和9-2)
N-((3,5-bis(cyclobutylmethyl)pyridin-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonimidamide
第一步：
3,5-雙(環丁基甲基)吡啶-4-胺(9B)
3,5-Bis(cyclobutylmethyl)pyridin-4-amine
在100mL三口瓶中，依次加入化合物9A(1.0g，6.13mmol)、環丁基甲基三氟硼酸鉀(4.3g，24.54mmol)、碳酸鉀(5.1g，36.78mmol)、Ruphos Pd-G3(775mg，0.919mmol)和甲苯/水混合溶劑(40mL/10mL)，升溫回流反應5h，TLC檢測反應結束，冷至室溫，加水淬滅，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，無水硫酸鈉乾
燥，過濾，減壓移除有機溶劑，粗產物通過柱層析(EA：PE=1：20~1：5)純化得化合物9B，淡黃色油狀物(1g，收率36%)。
第二步：
N-(((3,5-雙(環丁基甲基)吡啶-4-基)氨基甲醯基)-4-(2-羥基丙烷-2-基)呋喃-2-磺醯胺(化合物9)
N-((3,5-bis(cyclobutylmethyl)pyridin-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonimidamide
氮氣保護下，在100mL圓底燒瓶中，依次加入化合物9B(345mg，1.5mmol)、四氫呋喃(10mL)、N,N-二異丙基乙胺(534μL，3.0mmol)和氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯(234μL，1.65mmol)，室溫反應1h。加水(10mL)淬滅，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓移除有機溶劑後，將其溶於四氫呋喃(10mL)，加入中間體4(510mg，1.5mmol)和氫化鈉(54mg，2.25mmol)，室溫反應2h。加入三乙胺氫氟酸鹽(484mg，3mmol)，室溫反應5h。TLC監控完全反應，反應液加水(20mL)淬滅，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，有機相通過無水硫酸鈉乾燥，過濾，移除有機溶劑，粗產品通過中壓製備(乙腈：水=30：70)純化得化合物9，白色固體(260mg，收率56.5%)。
LC-MS m/z(ESI)=461.21[M+1]。
第三步：
N-(((3,5-雙(環丁基甲基)吡啶-4-基)氨基甲醯基)-4-(2-羥基丙烷-2-基)呋喃-2-磺醯胺(化合物9-1和9-2)
N-((3,5-bis(cyclobutylmethyl)pyridin-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonimidamide
化合物9(260mg)通過SFC拆分得到化合物9-1(110mg，收率38.6%，RT=5.535min，100% ee)和化合物9-2(115mg，收率41.8%，RT=6.397min，100% ee)。手性HPLC(AS)流動相：正己烷/乙醇=90/10；柱溫：35℃；柱壓：80bar；流速：1mL/min；檢測器訊號通道：215nm@4.8nm；二極管陣列檢測器起止波長：200~400nm。
LC-MS m/z(ESI)=461.21[M+1]。
化合物9-1：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.55(s,1H),8.11(s,2H),7.68(s,1H),7.64(s,1H),6.98(s,1H),5.07(s,1H),2.59(d,4H),2.49(s,2H)1.99-1.82(m,4H),1.76(tt,4H),1.69-1.55(m,4H),1.38(s,6H)。
化合物9-2：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.51(s,1H),8.13(s,2H),7.67(s,1H),7.62(s,1H),6.98(s,1H),5.09(s,1H),2.59(d,4H),2.49(s,2H),1.99-1.85(m,4H),1.78(tt,4H),1.69-1.55(m,4H),1.38(s,6H)。
實施例10：
N-(((2,6-雙(環丁基甲基)苯基)氨基甲醯基)-3-氰基-5-(2-羥基丙烷-2-基)噻吩-2-磺醯胺(化合物10)
N-((2,6-bis(cyclobutylmethyl)phenyl)carbamoyl)-3-cyano-5-(2-hydroxypropan-2-yl)thiophene-2-sulfonamide
第一步：
4-溴-5-氨磺醯基噻吩-2-羧酸甲酯(10B)
Methyl 4-bromo-5-sulfamoylthiophene-2-carboxylate
在0℃下分批加入化合物10A(30.0g，135.70mmol)的氯磺酸(44.67mL，678.52mmol)和氯化亞碸(14.78mL，203.56mmol)的混合物。將混合物在0℃攪拌20分鐘後置於50℃反應1小時。反應結束，冷至室溫，在0℃下滴加入碳酸氫銨水和丙酮溶液400mL(1：1)，攪拌過夜。TLC檢測反應結束，過濾，固體用乙酸乙酯(100mL)洗滌，水相乙酸乙酯(200mL)萃取，合併有機相，濃縮得深色油狀物。經二氯甲烷(200mL)打漿純化得化合物10B，淺黃色固體(28g，產率68.74%)。
LC-MS m/z(ESI)=299.89[M+1]。
第二步：
3-溴-5-(2-羥基丙-2-基)噻吩-2-磺醯胺(10C)
3-Bromo-5-(2-hydroxypropan-2-yl)thiophene-2-sulfonamide
室溫下將化合物10B(28g，93.29mol)溶解於500mL乾燥的THF中，冰鹽浴降溫到-15℃，緩慢滴加甲基溴化鎂(155.48mL，466.45mol)並保持溫度不超過0℃，滴加完畢室溫下反應4h，TLC監控反應完全。將反應液倒入200mL冰水中淬滅，用EA萃取(200mL×3)，合併有機相。有機相用飽和食鹽水洗(100mL)，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮除去溶劑，殘留物通過柱層析(乙酸乙酯：石油醚=1：20~1：10)純化得化合物10C，白色固體粉末(18g，產率64.28%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=7.79(s,2H),7.07(s,1H),5.87(s,1H),1.48(s,6H)；LC-MS m/z(ESI)=299.89[M+1]。
第三步：
3-氰基-5-(丙-1-烯-2-基)噻吩-2-磺醯胺(10D)
3-Cyano-5-(prop-1-en-2-yl)thiophene-2-sulfonamide
氮氣保護下，在50mL圓底燒瓶中，將化合物10C(4.0g，13.33mmol)和氰化亞銅(1.43g,15.99mmol)溶於N,N二甲基甲醯胺(40mL)中，150℃反應4小時，TLC監測反應完全，將反應液倒入碳酸氫鈉飽和溶液(100mL)，乙酸乙酯(50mL×10)萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓移除有機溶劑，殘留
物通過柱層析(石油醚：乙酸乙酯=10：1~1：5)純化得化合物10D，淡黃色固體(1.0g，產率30.47%)。
LC-MS m/z(ESI)=247.0[M+1]。
第四步：
N-(((3,5-雙(環丁基甲基)吡啶-4-基)氨基甲醯基)-3-氰基-5-(2-羥基丙烷-2-基)呋喃-2-磺醯胺(化合物10)
N-((3,5-bis(cyclobutylmethyl)pyridin-4-yl)carbamoyl)-3-cyano-5-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonamide
氮氣保護下，在100mL圓底燒瓶中，依次加入化合物9B(115mg，0.5mmol)、四氫呋喃(10mL)、N,N-二異丙基乙胺(178μL，1.0mmol)和氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯(78μL，0.6mmol)，室溫反應1h。加水(10mL)淬滅，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓移除有機溶劑後，將其溶於四氫呋喃(10mL)，加入化合物10D(124mg，1.5mmol)和氫化鈉(18mg，2.25mmol)，室溫反應2h。加入三乙胺氫氟酸鹽(161mg,1mmol)，室溫反應5h。TLC監控完全反應，反應液加水(20mL)淬滅，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，有機相通過無水硫酸鈉乾燥，過濾，移除有機溶劑，粗產品通過中壓製備(乙腈：水=25：75)純化得化合物10，白色固體(25mg，收率10.9%，UPLC：90.53%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.13(s,2H),7.67(s,1H),7.62(s,1H),6.98(s,1H),5.09(s,1H),2.59(d,4H),2.49(s,2H)1.99-1.85(m,4H),1.78(tt,4H),1.69-1.55(m,4H),1.38(s,6H)。
LC-MS m/z(ESI)=462.21[M+1]。
實施例11：
N-(((3,5-雙(環丁基甲基)吡啶-4-基)氨基甲醯基)-3-氰基-4-(2-羥基丙烷-2-基)噻吩-2-磺醯胺(化合物11)
N-((3,5-bis(cyclobutylmethyl)pyridin-4-yl)carbamoyl)-3-cyano-4-(2-hydroxypropan-2-yl)thiophene-2-sulfonamide
第一步：
4-溴噻吩-3-羧酸乙酯(11B)
Ethyl 4-bromothiophene-3-carboxylate
冰浴下將化合物11A(25g,120.77mmol)溶解於300mL無水乙醇中，緩慢滴加氯化亞碸(22g,0.181mol)，滴加完畢後升溫到回流反應2h。TLC監控完全反應，減壓濃縮除去溶劑和過量的氯化亞碸後，加入水(200mL)、乙
酸乙酯萃取(150mL×3)，合併有機相。有機相用飽和食鹽水洗滌(100mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，減壓除去溶劑，殘留物用矽膠柱色譜分離提純(乙酸乙酯：石油醚=1：50~1：10)得到化合物11B，淺棕色油狀物(23.1g，產率81.6%)。
第二步：
4-溴-5-氨磺醯基噻吩-3-羧酸乙酯(11C)
Ethyl 4-bromo-5-sulfamoylthiophene-3-carboxylate
室溫下將化合物11B(10g，42.55mol)溶解於250mL DCM中，冰鹽浴降溫至-15℃，緩慢滴加磺醯氯(5.9g，51.06mol)並控制溫度不高於-10℃，滴加完畢，室溫下反應12h；冰鹽浴降溫至-15℃以下緩慢滴加吡啶(4.4g，55.32mmol)後再分批次加入五氯化磷(12.4g，59.57mmol)並控制溫度不超過-10℃，加完室溫反應2h。TLC監控反應完全，將反應液加入200mL冰水中淬滅，用EA萃取(200mL×3)，合併有機相。有機相用飽和食鹽水洗滌(100mL)，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮除去溶劑，得到中間態粗產物，並溶解於350mL丙酮中，室溫滴加飽和碳酸氫銨(33.6g，425.5mol)水溶液，室溫下反應3h，TLC監控反應完全。用EA萃取(200mL×3)，合併有機相。有機相用飽和食鹽水洗滌(100mL)，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮除去溶劑，得到化合物11C，棕色固體粉末(10.2g，產率76.2%)。
LC-MS m/z(ESI)=314.0[M+1]。
第三步：
3-溴-4-(2-羥基丙-2-基)噻吩-2-磺醯胺(11D)
3-Bromo-4-(2-hydroxypropan-2-yl)thiophene-2-sulfonamide
室溫下將化合物11C(10g，31.84mol)溶解於500mL乾燥的THF中，冰鹽浴降溫到-15℃，緩慢滴加甲基溴化鎂(43mL，127.4mmol)並保持溫度不超過0℃，滴加完畢室溫下反應4h，TLC監控反應完全。將反應液倒入200mL冰水中淬滅，用EA萃取(200mL×3)，合併有機相。有機相用飽和食鹽水洗(100mL)，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮除去溶劑，殘留物用(乙酸乙酯：石油醚=1：20~1：10)得到化合物11D，白色固體粉末(18g，產率64.28%)。
LC-MS m/z(ESI)=299.93[M+1]。
第四步：
3-氰基-4-(2-羥基丙-2-基)噻吩-2-磺醯胺(11E)
3-Cyano-4-(2-hydroxypropan-2-yl)thiophene-2-sulfonamide
氮氣保護下，在50mL圓底燒瓶中，將化合物11D(4.0g，13.33mmol)和氰化亞銅(1.43g,15.99mmol)溶於N,N二甲基甲醯胺(40mL)中，150oC反應4h，TLC監測反應完全，將反應液倒入碳酸氫鈉飽和溶液(100mL)，乙酸乙酯(50mL×10)萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓移除有機溶劑，殘留物通過柱層析(石油醚：乙酸乙酯=10：1~1：5)純化得化合物11E，淡黃色固體(1.0g，產率30.47%)。
LC-MS m/z(ESI)=247.1[M+1]。
第五步：
N-(((3,5-雙(環丁基甲基)吡啶-4-基)氨基甲醯基)-3-氰基-4-(2-
羥基丙烷-2-基)噻吩-2-磺醯胺(化合物11)
N-((3,5-bis(cyclobutylmethyl)pyridin-4-yl)carbamoyl)-3-cyano-4-(2-hydroxypropan-2-yl)thiophene-2-sulfonimidamide
氮氣保護下，在100mL圓底燒瓶中，依次加入化合物9B(115mg，0.5mmol)、四氫呋喃(10mL)、N,N-二異丙基乙胺(178μL，1.0mmol)和氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯(78μL，0.6mmol)，室溫反應1h。加水(10mL)淬滅，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓移除有機溶劑後，將其溶於四氫呋喃(10mL)，加入化合物11E(124mg，1.5mmol)和氫化鈉(18mg，2.25mmol)，室溫反應2h。加入三乙胺氫氟酸鹽(161mg,1mmol)，室溫反應5h。TLC監控完全反應，反應液加水(20mL)淬滅，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，有機相通過無水硫酸鈉乾燥，過濾，移除有機溶劑，粗產品通過中壓製備(乙腈：水=25：75)純化得化合物11，白色固體(25mg，收率10.9%，UPLC：90.53%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.13(s,2H),7.67(s,1H),7.62(s,1H),6.98(s,1H),5.09(s,1H),2.59(d,4H),2.49(s,2H)1.99-1.85(m,4H),1.78(tt,4H),1.69-1.55(m,4H),1.38(s,6H)。
LC-MS m/z(ESI)=462.21[M+1]。
1.THP-1細胞培養
將人單核細胞系THP-1(ATCC® TIB-202TM)培養於含10% FBS、1mM丙酮酸、0.05mM β-巰基乙醇和1%雙抗的RPMI-1640培養基，培養條件為37℃，5% CO2。
2.THP-1細胞凋亡檢測
通過細胞計數，按照每孔50000個THP-1細胞接種於96孔板，加入20nM PMA，在37℃下，用5%濃度的CO2誘導48小時。棄培養基，加入100μL含1μg/mL濃度的LPS的無血清RPMI-1640培養基。加入5μL化合物或溶劑對照，由最高劑量10μM開始，3倍梯度稀釋，共設置10個梯度濃度。在37℃下，用5%濃度的CO2孵育3小時。孵育結束後，300g離心5分鐘，棄培養基，進行凋亡分析(Caspase-Glo® 1 Inflammasome Assay kit)詳細步驟參考試劑盒說明書進行。利用GraphPad Prism7.0軟件計算IC50，結果如下表所示。
注：A
0.1uM，0.1uM<B
0.5uM，0.5uM<C
1uM，1uM<D
5uM，5uM<E
10uM，F>10uM。對照例1和對照例2為專利WO2021093820的化合物92-1和92-2，並按照其製備方法得到。
結果表明：本發明的化合物能有效抑制人單核細胞系THP-1的凋亡。
3.人PBMC IL-1β釋放分析
取來自健康供體的人類靜脈全血的血液5mL置於Li-heparin試管中。使用PBMC分離(sigma,10771-100mL)試劑盒分離PBMC後，加入含10% FBS的RPMI-1640培養基重懸細胞，並將其稀釋到2×106個/mL，置於培養皿中於37℃，5% CO2培養箱中過夜培養。次日，加入含10ng/mL LPS的培養基，在培養箱中孵育3小時。以密度為1×105個/孔，將細胞鋪於96孔板。每孔加入25μL化合物或溶劑對照，由最高劑量10μM開始，3倍梯度稀釋，共設置8個梯度濃度，孵育0.5小時。每孔加入25μL終濃度5mM ATP，孵育1小時。孵育結束後，1500rpm離心20分鐘，收集上清液利用ELISA(BD,Human IL-1β ELISA Set II,Cat#557953)法檢測IL-1β的表達量。利用GraphPad Prism7.0軟件計算IC50。
結果表明：本發明化合物可以顯著抑制人PBMC IL-1β的釋放。其中化合物3的IC50=14.2nM。
4.人PBMC TNFα釋放分析
取來自健康供體的人類靜脈全血的血液5mL置於Li-heparin試管中。使用PBMC分離(sigma,10771-100mL)試劑盒分離PBMC後，加入含10% FBS的RPMI-1640培養基重懸細胞，並將其稀釋到2×106個/mL，置於培養皿中於37℃，5% CO2培養箱中過夜培養。次日，按照1×105個/孔，將細胞接種於
96孔板中。隨後，每孔加入25μL化合物或溶劑對照，由最高劑量10μM開始，5倍梯度稀釋，共設置9個梯度濃度，在37℃，5%濃度的CO2孵育24小時。每孔加入25μL終濃度100ng/mL的LPS。每孔加入25μL終濃度5mM ATP，孵育1.5小時。孵育結束後，1500rpm離心20分鐘，收集上清液利用ELISA(BD,Human TNFα ELISA Set II,Cat#555212)法檢測TNFα的表達量。利用GraphPad Prism7.0軟件計算IC50。
結果表明，本發明化合物對LPS誘導PBMC產生的TNFα表達量無下調作用。
本發明說明書對具體實施方案進行了詳細描述，本領域通常知識者應認識到，上述實施方案是示例性的，不能理解為對本發明的限制，對於本領域通常知識者來說，在不脫離本發明原理的前提下，通過對本發明進行若干改進和修飾，這些改進和修飾獲得技術方案也落在本發明的申請專利範圍的保護範圍內。
Claims (8)
- 一種如式(II)所示之化合物或者其藥學上可接受的鹽或其所有的立體異構物、互變異構物及其氘代物：
- 如請求項1所述的化合物或者其藥學上可接受的鹽或其所有的立體異構物、互變異構物及其氘代物，其中為
或
為
或
W為O或NH。
- 如請求項1所述的化合物或者其藥學上可接受的鹽或其所有的立體異構物、互變異構物及其氘代物，其中：Q選自呋喃基、噻唑基或者噻吩基；W選自O或者NH；Y1、Y2選自-CH(CH3)-；G1、G2、G3各自獨立選自CH；n選自1。
- 如請求項1或2所述的化合物或者其藥學上可接受的鹽或其所有的立體異構物、互變異構物及其氘代物，所述化合物為：
- 一種藥物組合物，所述藥物組合物包含如請求項1至4中任一項所述的化合物或者其藥學上可接受的鹽或其所有的立體異構物、互變異構物及其氘代物以及一種或多種藥學上可接受的載體和/或賦形劑。
- 一種如請求項1至4中任一項所述的化合物或者其藥學上可接受的鹽或其所有的立體異構物、互變異構物及其氘代物或者如請求項5所述的藥物組合物在製備用於治療炎性疾病、自身免疫疾病、心血管系統疾病、癌症、腎系統疾病、胃腸道疾病、呼吸系統疾病、內分泌系統疾病或中樞神經系統疾病的藥物中用途。
- 一種如請求項1至4中任一項所述的化合物或者其藥學上可接受的鹽或其所有的立體異構物、互變異構物及其氘代物或者如請求項5所述的藥物組合物在製備用於治療隱熱蛋白相關週期症候群(CAPS)、穆克爾-韋爾斯症候群(MWS)、家族性寒冷性自身炎性症候群(FCAS)、新生兒發病多系統炎性疾病(NOMID)、家族性地中海熱(FMF)、非酒精性脂肪性肝炎、酒精性肝病、移植物抗宿主病、多發性硬化(MS)、類風濕性關節炎、1型糖尿病、2型糖尿病、牛皮癬、阿茲海默症、動脈粥狀硬化、痛風或慢性腎疾病的藥物中用途。
- 一種如請求項1至4中任一項所述的化合物或者其藥學上可接受的鹽或其所有的立體異構物、互變異構物及其氘代物或者如請求項5所述的藥物組合物在製備NLRP3抑制劑中的用途。
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