JPH06500071A - 新規化合物類 - Google Patents

Abstract

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Description

【発明の詳細な説明】 新規化合物類 本発明は、薬理学的活性をもつ新規化合物類、及びその製造方法、及びこれらの 化合物を含有する薬学的組成物、これらの化合物及び組成物の医薬への使用に関 するものである。

１９８７年１月２３日にストラスプールのルイ　パスツール大学に提出された“ Ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｉｏｎ　Ａ　Ｌ”Ｅｔｕｄｅ、Ｄｅｓ　［ｎｈｉｂｉｔｅｕ ｒｓ　Ｄｅ　Ｐｈｏｓ−ｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅｓ’　と題するＭｉｃｈｅ ｌ　ＭａｒｉＶｅｔのフランス語論文には次の化合物が記述されている。

現在ある種の新規化合物類が強力かっ選択的なボスポジニスラーゼ（ＩＶ）抑制 活性を有し、またサイクリックＡＭＰレベルを上げることが発見されている。こ られ化合物類はまたＴＮＦ生成を抑制する。

かかる次第で、本発明は式（Ｉ）の化合物を提供するものである。

Ｒ１は未置換または１−３個のふっ素で置換された一ＣＨ，−または−ＣＨ２Ｃ Ｈｓであり： ＸはＯまたは５（０）、（ここで５＝０−２）であり；Ｒ３は場合により１−３ のメチル基または１個のエチル基により置換されたＣ４−Ｃ＠の環式アルキルニ ーＣＨｚ−シクロペンチル、−ＣＨｔ−シクロプロピル、３−テトラヒドロフラ ニル、Ｃ＋−ｖアルキル、１−３個のふっ素で置換されたＣＨ，またはＣＨｔＣ Ｈｓ　ニー（Ｃｕｔ）ｎ　ＣＣ００（ＣＨｔ）　ＣＨ３Ｃ式中、ｎは２−４で、 ｇは０−２）であり； Ｒ１は下記式（ａ）の部分を表す： 〔式中、Ｒ１及びＲ３はそれぞれ水素を表し、またはＲ１とＲ，とで−緒に結合 を表し： Ｂは〉Ｃ＝０、＞Ｃ＝Ｓまたは＞ＣＨ−Ｒ，（ここでＲ，はＨ１ＯＨ９Ｃ＋−ｓ アルコキシまたはＣ１−、チオアルコキシを表し；そして ｍとｒはそれぞれ独立に０または１−４の範囲の整数（ここでｍ＋ｒは２−４の 範囲の整数を表す）を表す〕　；ただしＲ１がメチル、Ｘが酸素、Ｒ１がメチル またはシクロペンチルの場合にＲ，はシクロベント−１，２−エン−３−オンを 表さないものとする。

適切にはＲ３はメチルを表す。

適切にはＲ１は置換されないＣ１−Ｃｓシクロアルキルを表す。

宥和にはＲ１はシクロペンチルまたはメチルでＸは酸素である。

適切にはＲ８は次の構造から選ばれる。

式中、Ｂ　ｌ；！　Ｃ＝　Ｏ、ｃｕｔ、−ＣＨｔＯＨまタハＣＨｔＯＣＨ＊　テ ある。

好ましくはＲ２は式ｂ）またはＣ）を育するものであり、そしてＢはカルボニル 、ＣＨ，ＯＨまたはＣＨ，ＯＣＨ，である。

適当な塩は製薬上許容される塩である。

式（Ｉ）の化合物のあるものには幾何学的及び（又は）立体異性体があることを 認識せねばならない。本発明には単一の幾何学的及び（又は）立体異性体、及び それらの混合物を含む。

これらの化合物はそれらのＰＤＥ　［Ｖ活性の効力により以下に述べる各種のア レルギー性および炎症性の病気の治療に有用である：すなわち喘息、慢性気管支 炎、アトピー性皮膚炎、尋麻疹、アレルギー性鼻カタル、アレルギー性結膜炎、 春季結膜炎、エオシン好性肉芽腫、乾癖、リュウマチ性関節炎、敗血症ショック 、潰瘍性大腸炎、クローン病、心筋および脳のレバーフュージョン傷害、慢性じ ん炎、内毒素ショック、成人呼吸困難症候群である。さらにＰＤＥ　［Ｖ抑制剤 は糖尿病の尿崩症の治療に有用である、（Ｋｉｄｎｅｙ　Ｉｎｔ、３７：３６２ ．１９９０；Ｋｉｄｎｅｙ　Ｉｎｔ、３５：４９４゜１９８９）。

これらの化合物はまた大脳の新陳代謝の抑制の結果に対して保護効果を有し、こ れらの化合物は一過性の局所貧血に伴うデーター取得もしくは回復を改善し、し たがって勉学、記憶、認識の機能傷害をともなう大脳脈管および神経細胞の退化 性不調（大脳の老衰、多種の梗塞痴呆症、アルツハイマータイプの老人性痴呆症 、年令にともなう記憶喪失、パーキンソン病によるある種の不調を含む）の治療 に有用である。

これらの化合物はまた神経保護活性を有することが示される。

これらの化合物はそれ故局所貧血の場合（心筋梗塞による大脳の局所貧血を含む ）や打撃に由来し、そして又外科手術から及び（又は）出産中に由来するような 大脳の局所貧血症状後の神経細胞退化に伴う不調の予防に有用である。その上、 この化合物による治療は局所貧血に伴う乱れた脳機能から由来する機能的不調の 治療に役立つことが示される。

これらの化合物はまた局所貧血の骨格筋肉における酸素圧力を増加させる活性が ある。

この性質は貧血している骨格筋肉を通して栄養のある血を増加させるので、間欠 的波付のような末梢脈管症の治療剤としての潜在的用途も考えられることを示す 。

これら化合物は人間あるいは人間以外の哺乳類の増殖する皮膚病の治療に役立つ 可能性がある。

ここで増殖性皮膚病という表現が使用される場合には良性及び感性の増殖性皮膚 病を意味し、それは表皮、真皮、あるいは付属器官での不完全な組織分化をとも なう細胞分裂の促進により特徴づけされる。これらの病気は次のものを含む：乾 癖、アトピー性皮膚炎、通常の皮膚炎、初期刺激物接触皮膚炎、アレルギー性接 触皮膚炎、皮膚の基底及び扁平細胞癌、葉状魚鱗癖、水泡型先天性魚鱗唐様紅皮 症、前悪性の太陽誘発性内皮症、非悪性角皮症、にきび、ヒトの脂漏性湿疹、及 び家畜のアトピー性皮膚炎と疹癖である。

本発明の化合物はまた腫瘍壊死因子（Ｔｕｍｏｒ　ＮｅｃｒｏｓｉｓＦａｃｔｏ ｒ：ＴＮＦ）　、血清の糖蛋白質の生成を抑制する。過剰のまたは不規則のＴＮ Ｐの生成は次にしめず多くの病気の仲介、感化に関係がある：それらはリュウマ チ性関節炎、リュウマチ性を椎炎、骨関節炎、痛風関節炎、その他の関節炎症状 ：　敗血症細菌性ショック、内毒素ショック、グラム陰性敗血症、中毒性ショッ ク症候群、成人呼吸困難症候群、大脳マラリャ、慢性肺炎、骨再吸収病、珪肺、 肺サルコイドーシス（ｓａｒｃｏｉｄｏｓｉｓ）　、レベルフュージョン傷害、 ゲラフッ対ホスト反応、同種移植拒絶熱、インフルエンザのような感染による筋 肉痛、感染または悪性に二次的な悪液質、急性免疫不全症候群（ａｃｕｔｅ　ｉ ｍｍｕｎｅ　ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ　ｓｙｎｄｒｏｍｅ：（ＡＩＤＳ））による 悪液質、ＡＩＤＳ（ＡＲＣ／ＡＩＤＳ関連複合体）ケロイド生成、廠痕組織生成 、クローン病、潰瘍性大腸炎またはパイレシス（ｐｙｒｅｓｉｓ）である。

ＴＮＦはヒトのＡＩＤＳ　（後天性免疫不全症候群：　ｈｕｍａｎ　ａｃｑｕｉ ｒｅｄｉｍｍｕｎｅ　ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ　ｓｙｎｄｒｏｍｅ）と種々な役割 で関係かある。

ＡＩＤＳは１９２８球にヒユーマン・イムノブフィシニシンシイ・ビールス（旧 ■）の感染を起こさせる。モノカイン（ｍｏｎｏｋｉｎｅｓ）特にＴＮＰは１９ ２８球の活性を維持する役割をすることで旧Ｖの１９２８球への感染に関係があ ることが発見されている。さらに一度活性のある１９２８球が旧■に感染すると 、１９２８球は旧Ｖ遺伝子の表現及び（又は）複製を受け入れることにより活性 状態を維持することをつげねばならない。モノカイン特胞と関係を持つことが発 見されている。それ故ｍｏｎｏｋｉｎｅ特にＴＮＦ生成の抑制によりＨＩＶに感 染した固体中での活性との干渉はＴ細胞の活性の維持の制限を助けそれにより旧 ■感染力の旧■感染による遺伝子の機能障害の進行の消失またはおくらせるまだ 感染していない細胞への旧Ｖ感染力を減少させる。クツパー（ｋｕｐｆｆｅｒ） 細胞、グリャル細胞のようなモノサイト（単核球）、マクロファージ＜＊食細胞 ）、および関連細胞は旧Ｖ惑染の維持にまた関係があった。Ｔ−細胞のようなこ れら細胞はビールス病の転写を目標とし、ビールス病の転写の水準は細胞の活性 状態に依存する。

〔参照：　Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ　ｅｔ　ａｌ、、Ｔｈｅ　Ｉｍｍｕｎｏｐａｔｈ ｏｇｅｎｅｓｉｓ　ｏｆ旧■１ｎｆｅｃｔｉｏｎ、Ａｄｖａｎｃｅｓ　ｉｎ［ｍ ｍｕｎｏｌｏｇｙ、Ｖｏｌ、５７．（１９８９）　）　ｏ　ＴＮＦのようなモノ カインはモノサイト及び（又は）マクロファージでの旧Ｖ複製を活性化すること が示されている。（Ｓｅｅ　Ｐｏ１ｉ、ｅｔａｌ、、Ｐｒｏｃ、　Ｎａｔｌ、Ａ ｃａｄ、Ｓｃｉ、、８７：７８２−７８４　（１９９０））　、それ故モノカイ ンの生成または活性の抑制は先にＴ−細胞に対して述べたように旧Ｖ進行の制限 に役立つ。

モノカインは悪液質や筋肉の退化のようなある種の病気に伴う問題に関係がある ことが発見された。それ故ＴＮＦ生成の抑制によってのように旧Ｖに感染した固 体中でモノＩンの活性によりイ る干渉は力ヘキシャと筋肉退化のような問題を伴うモノカインで治療する病気の きびしさを軽減することにより旧Ｖに感染した患者の生活の質の向上にやくだり 。

本文中で使用される「サイトカインＪ　（ｃｙｔｏｋｉｎｅ）という用語は他の 細胞の機能に影響をあたえる任意の不明のポリペプチドを意味し、そして免疫性 または炎症性応答における細胞間の相互作用を緩和する分子である。サイトカイ ンは、どの細胞がそれらを生産するかに関係なく、モノカイン及びリンホカイン を包含するがそれに限られない。例えばモノカインは一般にマクロファージ及び （又は）モノサイトのような単核細胞により生産され、分泌されると言われてい るけれども、他の多くの細胞例えばナチュラルキラー細胞、線維芽細胞、好塩基 球、好中球、内皮細胞、脳星状膠細胞、骨髄基質細胞、表皮角化細胞及びβ−リ ンパ球もモノカイン類を生産する。リンホカインは一般にリンパ球細胞で生産さ れるといわれている。本発明のためのサイトカインの例はインターロイキン−１ （ＩＬ−１）　、インターロイキン−６（ＩＬ−６）、腫瘍壊死因子−アルファ （ＴＮＦα）および腫瘍壊死因子−ベータ−（ＴＮＦβ）を包含するがそれらに 限られない。

“ＴＮＦの生産抑制”という用語は ａ）ヒトの過剰なインビボ（ｉｎ　ｖｉｖｏ）ＴＮＦ水準を全細胞（モノサイト 又はマクロファージを包含するがそれに限定されない）によるＴＮＦのイン　ビ ボレリーズ（解放）の抑制により正常の水準またはそれ以下の水準への減少； ｂ）ヒトの過剰なイン　ビボＴＮＦ水準の翻訳上のまたは転写水準における正常 水準または正常水準以下への下方調整；あるいはＣ）翻訳後の結果として、ＴＮ Ｆの直接の合成の抑制による下方調整を意味する。

“ＴＮＦ仲介疾患または疾患状態”という用語は、ＴＮＦそれ自身の生成により 、あるいはＴＮＦが［Ｌ−１または［Ｌ−６のような（それには限らないカリ別 のサイトキンを解放されるようにすることにより、ＴＮＦが役割を演する任意の かつすべての病気状態を意味する。ＩＬ−１がたとえば主要な成分でその生成ま たは作用がＴＮＰの応答して悪化させもしくはかくされる病気状態はそれ故ＴＮ Ｆにより仲介される病気状態と考えられるであろう。

ＴＮＦの生成を抑制する一群の化合物の発見は過剰なまたは不規制のＴＮＦの生 成に関係のある病気への治療の試みを提供する。

それ故、本発明の化合物は過剰のまたは不規制のＴＮＦの生成により、悪化させ られまたはひきおこされるヒトの病気状態の予防的あるいは治療的処置に有用で ある。

式（Ｉ）の化合物は好ましくは薬学上許容される形態である。

薬学的には許容される形態とは就中、希釈剤や担体のような通常の薬学的添加剤 を除けば、薬学で許容できる純度水準をもち、通常の投薬レベルで毒性とみなさ れる物質を含まないことである。薬学的に許容される純度のレベルは一般的に通 常の薬学的添加剤を除いて、少なくとも５０％、好ましくは７５％、更に９０％ 、９５％以上である。

本発明は式（Ｉ）の化合物の製造方法をさらに提供するものであり、この方法は 式（■）： ■ （式中、Ｒ１・は式（Ｉ）に関して定義したＲ１を、あるいはＲ，に変換される 基を表し、そしてＲ１”は式（Ｉ）に関して定義したＲ２を、あるいはそれに変 換される基を表し、またＭ′″は対ディオンである）の化合物を、式（■）：Ｒ ，−Ｘ’　（Ｉ［） （式中、Ｒ２は式（１）に関して定義した通りであり、そしてＸ′は脱離基であ る）の化合物と反応させること、そしてその後で必要ならば、次の一つまたはそ れ以上の随意の工程：（ｉ）任意の基Ｒ１”をＲ１に、及び（または）Ｒ３１を Ｒ２に変換する； （ｎ）Ｒｓを相互変換する： （ｉｉ）式（Ｉ）の化合物を薬学的に許容できるその塩、またはその溶媒和化合 物に変換する工程を実施することを含む。

適切な対極イオンＭ＋はリチウム　イオンである。

適切な脱離基Ｘ′はエトキシ基またはイソプロポキシ基のようなアルコキシ基で ある。

式（ＩＩ）と式（Ｉ［［）の化合物の間の反応は所望する生成物の都合のよい生 成速度をあたえる適当な条件下、例えばｎ−へキサンまたはＴＨＦのような任意 の適当な不活性な溶媒中で任意の便宜的温度、一般には環境温度でかつ好ましく は不活性大気下で行うことができる。

Ｒ３の相互変換は有機化学技術の普通の操作で実施できる。例えば： ａ）Ｒ，の一つであるｌ−シクロへキス−１，２−エン−３−オン基は、無水エ タノールのような適当な溶媒中、加圧下例えば１−５バール、好ましくは２−３ バールの圧力下、炭素上バラジュウムのような適当な触媒を用いる接触水素添加 によって１、−シクロヘキサン基に変換できる。

ｂ）Ｒ，の一つである３−シクロベント−２−エン−１−オン基は、炭素上バラ ジュウムのような適当な触媒を用いてメタノールのような適当な溶媒中水酸化カ リウムのような塩基の存在下で接触水素添加により３−シクロペンタン−！−オ ン基とシクロペンタン−１−オール基とに変換できる（これらは常套手段により 分離される）。

ｃ）Ｒ，の一つである３−シクロベント−２−エン−１−オン基は、適当な還元 剤例えばジイソブチルアルミニュウム水素化物を用いてベンゼンのような不活性 溶媒中減圧下で還元することにより３−シクロベント−２−エン−１−オールに 変換できる。ｄ）Ｒ，の一つである３−シクロペン−２−エン−１−オン基は、 塩基の存在下例えばヨードメタンを使う普通のメチル化によって３−（ｌ−メト オキシ）シクロベントン−２−エン基に変換できる。

ｅ）Ｒｔの一つである２王−３−シクロペンタンー１−オール基はジエチルアゾ ジカルボキシレート、トリフェニルフォスフイン及び氷酢酸を用いてＴＨＦのよ うな不活性溶媒中でトランス配列に変換できる。

ｆ）Ｒ，の一つである３−シクロペンタン−１−オール基は例えばジメチル硫酸 、テトラブチルアンモニュウムブロマイドを水酸化ナトリウムのような適当な塩 基の存在下に使用する通常のメチル化により３−（メトキシ）シクロペンタン基 に変換できる。

式（ＩＩ）の化合物は、式（■）： （式中、Ｒ１”とＲ？とは式（ＩＩ）に関して定義した通りであり、そしてＹは 脱離基を表す）の化合物を金属イオンＭ◆源と反応させることにより造ることが できる。

金属イオンＭ＋の適切な源はアルキル金属化合物、特にブチルリチウムのような アルキルリチウム化合物である。

適切な脱離基Ｙは臭素のようなハロゲン原子である。

式（ＩＶ）の化合物と金属イオン源との反応は、都合よし１条件例えばｎ−へキ サンまたはＴＨＦのような不活性溶媒中、環境温度で、好ましくは不活性雰囲気 下で実施できる。

式（Ｉ）の化合物の製造方法の好ましい一面では、式（ＩＩ）の化合物は式（Ｉ Ｖ）の化合物と金属イオン源とからその場で調製され、その後式（Ｉ［）の化合 物と反応される。

式（ＩＶ）の化合物は式（Ｖ）： （式中、Ｒ＋’及びＹは式（ＩＶ）に関して定義された通りである）の化合物を 、式（■）： Ｒ，−Ｚ　（ＶＩ） （式中、Ｒ３は式（Ｉ［）に関して定義された通りであり、そしてＺはハロゲン 好ましくはブロム原子のような脱離基である）の化合物と反応させて造ることが できる。

式（Ｖ）及び（ＶＩ）の化合物間の反応は任意の適当な条件下で、例えば水性ま たは非水性条件で、適当には溶媒の還流温度のような昇温下、そして好ましくは 水酸化ナトリウムまたは炭酸カリウムのような塩基の存在下に実施できる。

好ましくはＲ１’はＲ１である。好ましくはＲ１・はＲ１である。

式（ＩＩ［）、（Ｖ）及び（ＶＩ）の化合物は既知の商業的にも利用される化合 物であるが、そのような化合物を調製するために使用される方法にしたがって製 造できる。

本発明の化合物は有用な薬学的活性を持つことはすでに述べた。

従って、本発明は非毒性の医薬上許容される量の式（Ｉ）の化合物と医薬上許容 される担体とを含む医薬組成物を提供する。

この活性化合物は適当な経路で投薬のため調合されるが、好ましい投与経路は治 療を必要とする不調に依存して決められ、また患者が自分で１回に服用する形態 によりかわる。有利には、この組成物は口、腸、局所、非経口、静脈、筋肉への 投薬または呼吸管を通しての投薬に適している。

本発明の組成物は錠剤、カプセル、袋、薬びん、粉末、顆粒、ひし形錠剤、座薬 、再構成可能な粉末、または経口あるいは殺菌非経口溶液もしくは懸濁液のよう な液体製剤である。局所調合物も適当な場合に考えられる。

投薬の一貫性を得るために組成は単位投与量の形になっていることが好ましい。

経口投薬のための単位服用量投与形態は、錠剤かカプセルか良く、そして結合剤 、例えばシロップ、アカシャ、ゼラチン、ソルビトール、トラガントゴムまたは ポリビニルピロリドン：増量剤、例えばラクトース、蔗糖、とうもろこし澱粉、 りん酸カルシウム、ソルビトールまたはグリセリン、錠剤形成用潤滑剤例えばマ グネシウム：ステアレード：崩壊剤例えば澱粉、ポリビニルピロリドン、ナトリ ウムスターチグリコレートまたは微結晶セルロース；あるいはナトリウムラウレ ルサルフエートのような医薬上許容される湿潤剤のような賦形剤を含有し得る。

固体の経口用組成物は配合、充填、錠剤化等の常法で製造される。多量の増量剤 を使用してそれらの組成物中に活性剤を分布させるために反復混合操作が使用さ れる。

そのような操作は勿論常套技術である。錠剤は通常の製薬手段上よく知られた方 法に従って、腸溶コーテングの場合特にコーティングされる。

経口用液体調剤はたとえばエマルジョン、シロップまたはチンキの形で造られ、 あるいは使用前に水その他の適宜の媒質で再構成するための固形物として提供さ れる。これらの液剤は、たとえばソルビトール、シロップ、メチルセルローズ、 ゼラチン、ヒドロキシエチルセルローズ、カルボキシメチルセルローズ、アルミ ニウム　ステアレート　ゲル、水添された食用脂肪などの懸濁剤；例えばレシチ ン、ソルビタン　モノオレエートまたはアカシアなどの乳化剤：非水性媒質類（ 食用油を包含しうる）は、例えばアーモンド油、分留されたココナツツ油、グリ セリン、プロピレン　グリコールまたはエチルアルコールのエステルのような油 状エステル類；また例えばメチルあるいはプロピル　ｐ−ヒドロキシベンゾエー トまたはソルビン酸のような保存剤：そして所望ならば通常の香料、着色剤を含 むことができる。

組成物はまた、呼吸器系への投薬のために、スヌッフ（ｓｎｕｆｆ）またはエア ゾール、もしくは噴霧器用溶液として、あるいはまた体内吹入れ用微粉末、単独 にまたは乳糖のような担体と一緒にして適宜つかわれる。この場合活性化合物の 粒子は５０ミクロンより小さい直径、たとえば０．１−５０ミクロン、好ましく は１０ミクロン未満、例えば１−１０ミクロン、■−５ミクロン、または２−５ ミクロンの直径を存することが適当である。

適当な場合には少量の抗ぜんそく剤や気管支拡張剤たとえば交感神経擬制（ｓｙ ｍｐａｔｈｏｍｉｍｅｔｉｃ）アミン類、即ちイソエサリン、イソエサリン、サ ルブタモール、フェニルエフリン及びエフェドリンなど；セオフィリン及びアミ ノフィリンのようなキサンシン誘導体、及びプレドニソロンのようなコルチコス テロイド類、ならびにＡＣＴＨのような刺激剤は包含できる。

非経口投薬では、流動体単位供給形は本化合物と滅菌ベヒクルを使用して造られ 、そして使用濃度によってベヒクル（媒質）中に懸濁または溶解される。溶液を 製造する場合、本化合物は注射用水に溶解され、次いで適当なバイアル（小ガラ スびん）またはアンプル中に充填し密封する前に、濾過滅菌されることができる 。

局部麻酔剤、保存剤、緩衝剤のような補助薬を媒質中に溶解させることは育益で ある。安定度を増すために本組成物はバイアル中に充填後冷凍しまた真空で水を 除去できる。非経口懸濁物は本化合物が溶解の代りに媒質中に懸濁され、殺菌が 濾過でできないことを除けば実質上同一方法で造られる。本化合物は殺菌された 媒質に懸濁させる前にエチレン　オキサイドに曝して殺菌できる。本組成物に界 面活性剤、湿潤剤を含ませることは化合物の均一分布を容易にするのに役立つ。

本組成物は０．１％−９９重量％、好ましくは１０−６０重量％の活性物質を含 有できるが、投薬方法で異なる。

式（１）の化合物は通常の局所用賦形剤と組合わせて局所用調合物として投薬も できる。

局所調合物は、たとえば軟膏、クリームまたはローション、飽和されたドレッシ ング、ゲル、ゲルスチック、スプレー及びエアゾールとして造られ、また防腐剤 のような適当な通常の添加物、薬物浸透を助ける溶媒、及び軟膏やクリーム中の 軟化剤を含有てきる。この調合物はクリームまたは軟膏のベースやローションの ためのアルコールまたはオレイルアルコールのような相客性の通常の担体を含有 することができる。

式（１）の化合物類を使用できる適当な、クリーム、ローション、ゲル、スチッ ク、軟膏、スプレー゛またはエアゾール調合物は、たとえば医薬及び化粧品の標 準的教科書「ハリース・コスメチコロジイ」、「レミントンス・ファーマシュー チカル・サイエンス」及び「ブリティッシュ・アンド・ＵＳ　ファルマコボエイ アスＪ　（Ｈａｒｒｙ’ｓ　Ｃｏｓｍｅｔｉｃｏｌｌｏｇｙ（Ｌｅｏｎａｒｄ　 Ｈｉｌｌ　Ｂｏｏｋｓ）。

ＲｅｍｍＲｅｍｍ１ｎ’ｓ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　５ｃｉｅｎｃｅ、 およびＢｒ１ｔｉｓｈ　ａｎｄＵＳＰｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａｓ）に記載され ているように、技術上周知の通常の調合物である。

式（Ｉ）の化合物は調合物に対して約０．５−２０重量％、好ましくは約１−１ ０％、例えば２−５％含まれる。

本発明は動物（人間も含めて）のホスホジェステラーゼ■を抑制する方法を構成 するもので、その方法は式（Ｉ）化合物の有効量を必要な場合に動物に投与する ことからなる。

本発明はまた人間を含む哺乳類の復帰可能な空路傷害（ｒｅｒｖ−ｅｒｓｉｂｌ ｅ　ａｉｒｗａｙ　ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｏｎ）及び喘息の治療方法を提供するも のであり、その方法はそのような治療が必要な場合に式（Ｉ）の化合物の有効量 を哺乳類に投薬することからなる。

本発明はさらに、学習、記憶、認識の機能傷害と関連する大脳血管の不調及び（ 又は）神経細胞の退化による不ｌｉ（老衰、多岐梗塞痴呆症及びアルツハイマー タイプの老人性痴呆症を含む）の人間を含めた哺乳類における治療方法で、式（ Ｉ）の化合物の有効で無毒な量を必要な患者に投薬することからなる治療方法を 提供する。

さらに本発明はアレルギーと炎症性の病気の治療に当たり、式（Ｉ）の化合物の 有効量を必要な患者に投薬することからなる治療方法を提供する。

さらに本発明は人間を含む哺乳類の末梢血管の病気の治療に当たり、式（Ｉ）の 化合物の有効で非毒性量を患者に投薬することからなる治療方法を提供する。

さらに次の局面として、本発明は哺乳類、特に人間の局所貧血結果に伴う神経細 胞の退化に関連する諸不調の予防法を提供するが、その方法は式（Ｉ）の化合物 の有効で非毒性の量を患者に投薬することからなる。

さらに別個のしかし関連のある局面として、局所貧血の結果より起きる不調は、 言語、運動、感覚の不調、社会順応性およびその他の局所貧血後の期間に関連す る行動の不調などの局所貧血の結果に伴う乱れた脳機能に由来する諸機能不調を 包含する。

別の局面では、本発明は人間を含む哺乳類の増殖性皮膚病の治療に当たり、式（ Ｉ）の化合物の有効量を治療に必要な哺乳類に投薬することからなる方法を提供 する。

別の局面では、本発明は人間を含む哺乳類における腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）の生 成抑制に当たり、その治療に必要な式（Ｉ）または（Ｉ′）の化合物の有効量を 処置の必要な哺乳類に投薬することからなる抑制方法を提供する。

本発明はまた、人間を含む哺乳類のＴＮＦにより仲介された症状を、式（Ｉ）ま たは（工′）の化合物の有効量を予防的に投薬することによって防止する方法を 提供する。

式（Ｉ′）の化合物類は１−（３，４−ジメトキシフェニル）−シクロベントー １，２−エン−３−オン及び１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシル ）−フェニル）−シクロベント−１，２−エン−３−オンであることが評価され るべきである。

さらに別の局面では、本発明は式（Ｉ）の化合物の活性な治療上の物質としての 使用を提供する。

別の局面では、本発明は学習、記憶、認識の機能傷害に関連する大脳血管及び神 経細胞退化の諸不調（大脳の老衰、多岐梗塞痴呆症及びアルツハイマータイプの 老人性痴呆症を含む）及び（又は）局所貧血症状、及び（又は）末梢血管症、及 び（又は）増殖性皮膚病及び（又は）復帰可能性空中傷害、及び（又は）喘息に 由来する諸不調の治療用医薬の製造のため、式（Ｉ）の化合物の使用を提供する 。

別の局面において、本発明は式（Ｉ）または（工′）の化合物を、腫瘍壊死因子 （ＴＮＦ）の生成の抑制及びＴＮＦで仲介された症状の防止のための薬剤の製造 に使用することを提供する。

経口投与のための各投薬単位は適当には１−１０■／ｋｇ好ましくは１０−３０ ■を含有し、非経口の各投薬単位では０．０１−１００■の式（Ｉ）の化合物ま たは遊離塩基として換算される医薬上許容されるその塩を含有する。鼻よりの投 薬単位は適切には１−４００μｇ、好ましくは１０−２００μｇ／人を含有する 。

−日の経口投薬量は適当には約０．　Ｏｌ−４０■／　ｋｇの式（Ｉ）の化合物 またはその遊離塩基として換算される医薬的に許容される塩である。−日の非経 口投薬量は適当には約０．００１−４０■／ｋｇで、鼻よりの投与と経口吸入で は約１０−約１２００μｇ／人の日量が適切である。活性成分は抗炎症活性を示 すに十分に１−６回／日の投与がよい。

例えば約０．００１■／ｋｇ−４０■／ｋｇの式（Ｉ）の化合物又はその医薬上 許容される塩で遊離塩基換算量である。

式（１）′の化合物の投薬量と摂取法について前述した通りである。

本発明の化合物は症状を抑え、または改善するために正常またはそれより下のレ ベルでＴＮＦの生成を抑制する充分な量で投与される。

“医薬掌上許容できる“という用語は人間用と獣医薬用の両方に適当な物質であ ることを包含している。

発明を実施するための最良の形態 次に、実施例で本発明の説明する。次の製造法は式（Ｉ）の化合物の中間体の製 造法を説明する。

例！ ５　ｇ　（０，０２３０１０１）の４−プロモーベラトール（市販）を２５０− のｎ−ヘキサンに溶解し、窒素雰囲気で室温で１５−のブチルリチウム（１５％ ｎ−へキサン溶液、０．０３５ｍｏｌ）で処理した。２時間かきまぜた後、２０ ｍ１の乾燥テトラヒドロフラン中２．４ｇ（０，０２３ｍｏｌ）の１−エトキシ −シクロベント−１，２−ｘシー３−オンを加え、室温で３時間かきまぜた。

それから混合物を氷水に注ぎ、有機層を分離して水で３回洗い、無水硫酸ソーダ （Ｎａ２ＳＯ４）上で乾燥し蒸発し固化した。残留物は少量のメチレンクロライ ド（１０ｍＮ）に溶解させた。約１０−のジエチルエーテルを加えて、１０−１ ５−の石油エーテル（４ｏ／８０）を加えると生成物が沈澱した。

収量０．９ｇ　（１８％）　、ｍ、ｐｔ、１５２°Ｃ分子量二２１８．２５　分 子式Ｃ，，Ｈ，，Ｏ８ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　（＋）ｐＨ１）２．４５　−２． ７　ｍ　２Ｈ ２，９−３，１５ｍ　２Ｈ ３，９３ｓ　６Ｈ ６，４７ｔ　ＩＨ ６，８−７，４ｍ　３ｇ 例２ 表題の化合物は次の中間物を用いて例１と同様に造られる：１　ｇ　（０，００ ３７ｍｏｌ）４−ブロモ−２−シクロペンチルオキシ−１−メトキシベンゼン： ３．２　ｍＪ（０，００４７ｍｏｌ）ＢｕＬｉのｎ−ヘキサン（溶液）；０．４ ７ｇ（０，５ｄ、０．Ｏ０３７ｍｏｌ）　１−エトキシシクロベント−１，２− エン−３−オン。

粗生成物はクロロフォルム−メタノール混合物（９５：５）を溶離液として用い て厚層クロマトグラフで純粋にした。

収量０．０８ｇ（９％）、ｍ、ｐｔ、５１℃分子量２７２．３４　分子式Ｃ１□ Ｈ！。０゜ＮＭＲＣＤＣ１，（ｐｐａ＋）　： １．３−２．３　ｍ　１２Ｈ ２，４５−２，７ｍ　２Ｈ ２，９−３，１５ｍ　２Ｈ ３・９　ｓ　３Ｈ ６，４５ｔ　ＩＨ ６，８−７，４ｍ　３ｇ 例３ 表題の化合物は次の中間物を用いて例２と同様に造られた。

２．７ｇ（０，０１ｍｏｌ）　４−ブロモ−２−シクロペントキシ−１−メト７ 　ｍｌ　（０，０１５ｍｏｌ）ＢｕＬｉのｎ−ヘキサン（溶液）：それと１．４ ｇ１　（０，０１ｍｏｌ）の１−エトキシ−１，２−シクロヘキセン−３−オン を３０−のｎ−ヘキサンに溶かしたもの。反応はアルゴン雰囲気でおこなった。

収量１．１ｇ　（３８％）ｍ、ｐｔ、８５℃分子量２８６．３７　分子式Ｃ０Ｈ ｚｔＯｓ、Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣＩｓ）　ｐｐ＋ｎ１．６５−２．９　ｍ　１４Ｈ ３，８８ｓ　３Ｈ ４，６−４，９５ｍ　ＩＨ ６，３８ｍ　ＩＨ ６，７５−７，２ｍ　３　Ｈ 例４ １−　（３，４−ジメトキシフェニル）−シクロへキス−１，２−エン−３−オ ン 表題の化合物は例３に従って造られた。しかしこの反応の反応時間は室温で２日 かかった。（２時間のかわりに）粗化合物はさらに中圧クロマトグラフ用いて純 粋にした。（シリカゲル６０Ａ、５気圧、　２５＋Ｊ／ｍｉｎ、　ＣＨＣｌ５） 。

次の中間物が用いられた： ４５ｇ（０，２１ｍｏｌ）　４−ブロモ−ベラトロール；１３５　ｒｒｄ！　Ｂ ｕＬｉ（１５％のｎ−へキサン溶液）と；２５ｍＪ（０，２１ｍｏｌ）　１−ｚ トキシシクロへキス−１，２−エン−３−オン。

収量５．２ｇ　（１０％）　ｍ、　ｐ　ｔ、　１２４℃２４℃分子量２３２８　 分子式〇１４Ｈ＋５ＯｚＮ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣ１ｚ）　ＰＰｌｌＩ２．０−２．３ ５　ｍ　２Ｈ ２，３５−２，６ｍ　２Ｈ ２，６−２，９ｍ　２Ｈ ３，９１ｓ　６Ｈ ６，４−ｓｌＨ ６，８−７，３ｍ　３ｇ 例５ 例３の化合物を０．４ｇ（０，ＯＯ１４ｍｏｌ）を５０ｍｊの絶対エタノールに 溶かし、０．０４ｇのＰｄ−Ｃ触媒（木炭上にバラジュウム）をアルゴン雰囲気 下に加え、混合物を室温で６時間３バールの水素で水添した。それから触媒を濾 過して真空下で溶媒を除く。粗沈澱は厚層クロマトグラフ（シリカゲル）でクロ ロフォルムを使って表題の生成物を精製して油としてえた。

分子量２７４．４０　分子式Ｃ＋Ｊｔ＠０＊Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣＩｓ）　ｐｐｍ １．１−２．８　ｍ　１９Ｈ ３，８１−ｓ、３Ｈ ４，６−４，９ｍ　ＩＨ ６，６−６，９５ｎ　３Ｈ 例６ １．２−ジメトキシ−４−シクロへキシル−ベンゼンこの化合物は次の中間体使 用して実施例５と同様に造った。

２　ｇ　（０，００８６ｍｏｌ）の実施例４の化合物を５ｏｒＡＩの絶対エタノ ール中で２ｇのＰｄ−木炭　触媒で水素添加した。水素添加は２．２気圧で８時 間行い、収量、　０．０６ｇ　（１，１％）８表題の生成物は油で得られた。

分子量２２０．１３　分子式Ｃ１４Ｈ８゜０゜Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣＩｓ）　ｐｐ ｍ １．０−２．７　ｍ　ＩＩＨ ３，８５及び３．８７　２ｘｓ　６Ｈ ６，６５−７，９５ｍ　３　Ｈ 例７ ４−ブロモ−２−シクロペンチルオキシ−１−メトキシベンゼン（製造法４）　 （９，５０ｇ、３５．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（７０＋ｎ／）溶液に アルゴン雰囲気下で一７８°Ｃでｎ−ブチルリチウム（２，５Ｍ溶液の１５ｍ１ 　、３７．５ｍｍｏ　ｌ）を−滴ずつ滴下した。その結果できた混合物を一７８ °Ｃで１．２５時間かきまぜ、テトラヒドロフラン（２０ｆｎｆりの３−イソプ ロポキシ−２−シクロペンタン（４，９５ｇ、　３５．３ｍｍｏｌ）の冷却され た溶液（０℃）に−滴ずつ加えた。添加終了後、反応混合物を室温まで暖め１． ５時間かきまぜた。塩化水素酸（０，６Ｎ溶液、　７（７）を反応混合物に加え 、２．５時間かきまぜた。反応混合物を水に注ぎメチレンクロライドで抽出した （４回）。化合した有機物の抽出物を乾燥して（硫酸チレンクロライド：エーテ ル：ヘキサン＝１：４：５）をつかいフラッシュクロマトグラフで精製した。メ チレンクロライド／エーテル／ヘキサンによる再結晶で針状結晶を得た（Ｈ７） （５，５ｇ、　６３％）：ｍ、ｐ、１３６−１３７℃分析：　Ｃ＋７Ｈｚ。０． の計算値：　Ｃ７４，９７，Ｈ７，４０：測定値二Ｃ７４，９６，Ｈ７，３２゜ 例８及び９ ３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロベント−２− エン−１−オン（２，５ｇ、　９．１８ｍｍｏ　ｌ）のメタノール（２００ｍｌ ）の溶液に５０％水酸化カリウム水溶液を４滴いれて活性炭（２，２ｇ）上パラ ジウム１０％触媒を加えた、それを６０ｐｓｉで５時間水素添加した。生成物を セライト床を通して濾過し減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラ フで４０％エーテル／へキサンで溶出してケトン（Ｈ８）　（１，７５ｇ、７０ ％）＝ｍ、ｐ、　７９．５−８０°Ｃを得た。

分析：計算値：　Ｃ＋Ｊｔｔ（ｈ　：　Ｃ７４，４２，Ｈ８，０８実測値：　Ｃ ７４，６１，Ｈ８，０７゜シス構造優位の相当するアルコール（Ｈ９）も単離し た。

（０，３５ｇ、１４％）。

分析：計算値：　Ｃ＋ＪｔａＯｓ　：　Ｃ７３，８８、Ｈ８，７５実測値：　Ｃ ７３，３７，Ｈ８，４８゜例１０ ３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シ３−（３−シクロ ペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロベント−２−エン−１−オン（ ２７５ｍｇ、　１．０１ｍｍｏｌ）　（Ｅ　７　）のベンゼン溶液に０℃でアル ゴン雰囲気でジイソブチルアルミニュウムハイドリッド（ＩＭ、　１．５ｍｉ’ 、　１．５ｍｍｏｌ）のトルエン溶液を加えて、０°Ｃて１時間かきまぜた。混 合物をメタノール（５−）で処理しエーテル（１００ｄ）中にそそぎ、減圧下で 濃縮した。

粗製物を５５■のケトンで同様な反応で処理して、５：３，５：ｌのヘキサン／ エーテル／メチレンクロライドで溶出させ固体を得た。ヘキサン／エーテルで再 結晶して表題の化合物を得た。

（９２ｎｇ、　２７．７％）　：ｍ、　ｐ、　１０５−１０７℃；さらに母液か ら１５０■を回収した。

分析：計算値：　Ｃ＋Ｊ＊Ｊｓ　：　Ｃ７４，４２，Ｈ８，０８実測値：　Ｃ７ ４，４２，Ｈ８，１０。

例１１ ３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−１−シクロベント −２−エン−１−オル（１５０■、　０．５５ｍｍｏｌ）（ＥＩＯ）をアルゴン 雰囲気下で粉末の水酸化カリウム懸濁液（８９％、１３８■、２．２ｍｍｏｌ） に加えた。それを室温で３時間かきまぜ水に注ぎエーテルで抽出した。

エーテル抽出物を３回洗い乾燥して（硫酸ソーダ）減圧下で濃縮した。

フラッシュクロマトグラフで精製し、２：１のヘキサン／エーテルで溶出して表 題の化合物を油として得た。（１２０■、７６％）分析＝Ｃ１，Ｈ２１０，の計 算値：　Ｃ７４，９７，Ｈ８，３９実測値：　Ｃ７５，５９，Ｈ８，１３゜例１ ２ ３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−シクロペンタン− １−オル（シス優位、１６０　■、０．５８ｍｍｏｌ）（Ｈ９）を新しい蒸留し たテトラヒドロフラン（５ｍｊ）に溶かしジエチルアゾジカルボキシレート（９ ６マイクロ１，０．５８ｍｍｏｌ）、トリフェニルフォスフイン（１５２＋ｏｇ 、　０．５８ｍｍｏｌ）と氷酢酸（３５マイクロ１．０．６１ｍｍｏｌ）とアル ゴン雰囲気下で室温で２４時間激しくかきまぜた。減圧で液体を除去しフラッシ ュクロマトグラフで精製し、２：ｌのヘキサン／エーテルで溶出してトラシスア セテートを油として得た（１３３■、７２％）。この油（１３３■。

０．４２ｍｍｏｌ）メタノール（２ｉ）に溶かし水酸化カリウム（８９％。

５２■、　０．８２ｍｍｏｌ）を水（０，３ｄ）に溶かしたもので１時間処理し た。

混合物をエーテルと水に分別しエーテルは乾燥（炭酸カリウム）し、溶媒は真空 で除去した。フラッシュクロマトグラフで精製して１：１のヘキサン／エーテル で溶出して表題の化合物を油として得た。（８９■、　５５．６％）例１３ ３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−１−シクロペンタ ン−１−オル（シス優位、　１３０＋ｎｇ　、　０．４７ｍｍｏ　１）（Ｂ９） メチレンクロライド（５−）に溶かし水酸化ソーダ水溶液（５０％、０．２ｍｔ ’）　、テトラブチルアンモニウムブロマイド（３■）とジメチル硫酸（０，１ Ｔｎｌ、　１．０５ｍｍｏｌ）とともにアルゴン雰囲気下に激しくかきまぜた。

その混合物にさらに水酸化ソーダ水溶液（０，２ｍｔ’）　、テトラブチルアン モニウムブロマイド（３■）とジメチル硫酸（０，１ｍｔ’）を加えて室温で２ ４時間かきまぜた。

さらに７２時間後、水に注ぎメチレンクロライドで抽出した。

抽出物を乾燥して（硫酸ソーダ）、減圧で濃縮した。フラッシュクロマトグラフ で精製し１．５　：　ｌのエーテル／ヘキサンで溶出して表題の化合物を油で得 た。

分析＝Ｃ１，Ｈ□Ｏｓ　＋　１　／　８　ＨｔＯ計算値：　Ｃ７３，８７，Ｈ９ ，０４実測値：　Ｃ７３，５１，Ｈ８，６７゜製造Ｉ この化合物については次の文献に記載されている。

Ｐａｔｙ、Ｑｕｅｌｅｔ、Ｂ１．［５］　１１　（１９４４）　５０５．５０９ ２０ｇ（０，１ｍｏｌ）の１−メトキシ−２−ヒドロキシ−４−ブロモ−ベンゼ ン（製造法１）を４０ｄのエタノールに溶解した。それから２１ｇ（０，１４ｍ ｏｌ）のシクロペンチルブロマイドと５．５ｇのＮａＯＨを６．６艷の水を溶か したものを加えて１３時間還流させた。その後、溶媒を真空で除去して残留物を メチレンクロライドとまぜてｌＮのＮａＯＨで４回洗い、有機溶媒を真空で除去 すると表題の油状生成物を得た。収量：　１８２ｇ　（６７％）。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣＩｓ）　（ｐｐｍ）　：１．４−２．１５　ｍ　８Ｈ ３，７８−ｓ　３Ｈ ４，５５−４，９ｍ　Ｉ　Ｈ ６，５５−７，１＝ｍ　３Ｈ ５−ブロモ−２−ベンズアルデヒド（３２，２５１ｇ、　０．１５ｍｏｌ）のメ タノール溶液に過酸化水素（３０％水溶液３８−）と濃硫酸（７−９０、１３ｍ ｏｌ）を加えた。その溶液を７０°Ｃに３時間加熱し室温まで冷却した。６０時 間かきまぜをっずけて、減圧で濃縮した。残留物をエーテルと水の間で分別して 有機抽出物をわずかな酸性の水で３回あらい乾燥した（硫酸マグネシュウム）。

溶媒を真空で除くとオレンジ色の固体（３０，６ｇ）を得た、これはさらに精製 することなく使用された。

５−ブロモ−２−メトキシフェノール（３０，６ｇ、　０．１５ｍｏｌ）　（製 造法３）をＮ、　Ｎ−ジメチルフォルムアミド（１３０ｄ）に溶かしアルゴン雰 囲気下で炭酸カリウム（２３，０ｇ、０．１７ｍｏｌ）とシクロペンチルブロマ イド（１８ｍＮ、０．１８ｍｏｌ）を加えた。さらに混合物を９０℃に２０時間 加熱した。その間に追加の炭酸カリウム（５，６ｇ。

０、０４＋ｎｏｌ）とシクロペンチルブロマイド（３ｍｌ、　０．０３ｍｏｌ） を加えた。９０°Ｃにさらに１６時間加熱後、反応混合物を冷却し減圧下で濃縮 した。残留物はエーテルと水で分別した。有機抽出物を水溶性で３回洗い乾燥し た（硫酸マグネシュウム）。抽出液を真空で除き残留物をフラッシュクロマトグ ラフで精製し、３％のエーテル／ヘキサンで溶出して青黄色の油を得た（２９． ８ｇ、　７３％）。

Ａｒｃｈ、　Ｊ、　Ｒ，Ｓ、　ａｎｄ　Ｎｅｗｓｈｏｌｍｅ、　Ｅ、　Ａ、　ｉ ｎ　Ｂｉｏｃｈｅｍ、　Ｊ、　１５８．６０３゜（１９７６）に記載された手順 が使用された。

赤血球はクエン酸ナトリウム（１６ｍＭ：　０．７’／−血液）で抗凝固処理さ れた血液から５’ｕｆｆ　ｃｏａｔを除去する遠心分離をくりかえし得られ、イ ソトニックバッファー（成分ｍｌＪ：ＮａＣ１１３，７、ＫＣＩ　４　、ＣａＣ １ｔ　−２Ｌ０１．８、Ｎａ！ＨＰＯ４’　１２Ｈｔ００．８　、ＮａＨｔＰＯ ｎＯ，２Ｍｇ５Ｏ＋・７Ｈｚ　０　０．７；ヘーペス（Ｈｅｐｅｓ）３．４；ｐ Ｈ７，４）。

ホスホジェステラーゼは赤血球を４倍量のりん酸塩バッファー　７ｍＭ、　・ｐ Ｈ７，４と混合し、続いて超音波振動（３ｘ　１０ｓｅｃ；１００Ｗ）を戴けた 後４２００ｘ　ｇで３０分間遠心分離することによって抽出された。

すべての上澄物は抽出媒体に希釈しサンプルをとり調整６時間以内１にホスホジ ェステラーゼの活性について上記文献記載の放射線化学法を使用して評価された 。

ホスホジェステラーゼ（赤血球） 阻 １４、　を 式Ｉの化合物の生物学的活性はつぎのテストで証明する。

Ｉ　ＰＤＢイソチーム（Ｉｓｏｚｙｍｅｓ）の単離化合物のホスホジェステラー ゼ抑制活性と選択性は５個のＰＤＥイソチームの組をつかって決定される。これ らＰＤＨの特性は表１に示した異なるイソチーム源とした組織はつぎのちのであ る： りＰＤＥＩａ、犬歯トラチェーリス（ｃａｎｉｎｅ　ｔｒａｃｈｅａｌｉｓ）； ２）　ＰＤモノサイト、　ＰＤＥｓＩａ、　Ｉｂ、　ｒｅ及び■は標準クロマト グラフ技術をつかって一部精製した。（Ｔｏｒｐｈｙ　ａｎｄ　Ｃ１ｅｓｌｉｎ ｓｋｉ、Ｍｏ１．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、３７：２０６−２１４．１９９０参照） 、ＰＤＥ　ＩＶはアニオン交換とヘパリン−セファロース（ｈｅｐａｒｉｎ−Ｓ ｅｐｈａｒｏｓｅ）クロマトグラフィーを続けて使用してＫｉｎｅｔｉｃ均質ま で精製した（Ｗｈｉｔｅ　ｅｔ　ａｌ、、ＦＡＩＳＥＢＪ、４：１９８７　１９ ９０参照）。

表Ｉ　ＰＤＨイソチームの特性島 ピーク　イソチーム１　Ｋ　、　（ｍｕＭ）ＣＡＭＰ　ｃｃλ（Ｐ Ｉ　ａ　ｃＧＮＭＰ　−５ｐｅｃｉｆｉｃ　１３５　４ＩｂＣａ’、／カルモデ ユリンー刺戟　５０゜・５０５ ＩｃＣａ”、／カルモデユリンー刺戟 ｍ　ｃＧＭＰ−抑制　０．４８ Ｗ　Ｒｏ　２０−１７２４−抑制　４３８ａデータ：上記Ｔｏｒｐｈｙ　ａｎｄ 　Ｃ１ｅｓｌｉｎｓｋｉから採用。

ｂ学名命名法＋Ｂｅａｖｏ、Ａｄｖ、５ｅｃｏｎｄ　Ｍｅｓｓｅｎｇｅｒ　Ｐｈ ｏｓｐｈｏｐｒｏｔｅｉｎＲｅｓ、　２２：　１−３８．１９８８．から採用。

ＩＩ　ＰＤＥの分析試験 ホスホジェステラーゼの活性はＴｏｒｐｈｙ　ａｎｄ　Ｃ１ｅｓｌｉｎｓｋｉ。

Ｍｏｌ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　３７：２０６−２１４．１９９０に記載され ているとおりに試験をされる。反応は０．１−のつぎの濃度（最終）の標準混合 物で行われる：　５０ｍＭ　トリス（Ｔｒｉｓ）　−ＨＣｌバッフｙ　−（ｐＨ ７，５）、　５ｍＭＭｇＣＩｚ、５０℃Ｍ　［”Ｃ１−５’　ＡＭＰＣ約４００ ｄｐｍ／ｎｍｏｌｅ）をキャリヤーとしてまた精製物の回復の決定のために、１ ｇＭ　［”Ｈ］　−ｃＡＭＰ（約２０００ｄｐｍ／ｐｍｏｌｅ）、酵素ベヒクル または種々の濃度のテスト化合物を含んでいる。

反応は酵素または基質のいずれかで始められ、３０℃で実施される。反応は１０ ０°Ｃの加熱ブロックに反応器を１分間入れることで終わる。

環状ヌクレオチド基質を５′−ヌクレオチド生成物から分離するために、最初に ０．　ＩＭＮａＣｌを含むＯ，ＩＭのヘーペス　バッフｙ−（ｐＨ８，５）０． ５　ｍｌを各サンプルに加える。その後全サンプルは、ポリアクリルアミド−ボ ロネートゲルのカラム［０，７Ｘ１０ｃｍビオラドロ中ビオラド　アフィ・ゲル ６０１０の０．５ｇ（Ｂｉｏｒａｄ：登録商標名）エコノーカラム１にかけられ るが、カラムはＯ，ＩＭヘーペス１０．ＩＭ　ＮａＣｌバッファー（ｐＨ８，５ ）で平衡を保たれた。未反応の環状ヌクレオチドは平衡保持のバッファー８ｍ＆ ’で溶離される。

５′−モノホスフェート生成物は１０ｙｄのシンチレーションカクテルをいれた シンチレーションバイアル中に０．２５Ｍ醋酸１０ｍ１’で溶離される。

［１４Ｃ１５’　ＡＭＰ担体によって測定された［”Ｈ］　５　’−ＡＭＰの回 収は８０−９０％である。すべての分析試験は最初の基質の２０％未満が加水分 解される反応の線上範囲で実施される。

環状Ｇλ（Ｐの加水分解は上に述べたと同じやり方で基質とじて［’）Ｉ］ｃＧ ＭＰで分析される。

［’Ｈ］ｃＧＭＰはＰＤＥＩａ、Ｉｂ及びＩｃのための基質として用いられる。

［り旧ｃＡＭＰはＰＤＥ　Ｎ及び■のための基質として用いられる。

本発明の化合物のＩＣ，。、の領域は０．５−４０℃Ｍである。

ＩＩＩ　Ｕ−９３７細胞におけるｃＡＭＰの蓄積そこなわれていない組織中のｃ ＡＭＰの蓄積を増加させる選択されたＰＤＥ　ＩＶの抑制剤の能力はＵ　−９３ ７細胞、多量のＰＤＥ　ＩＶを持つことが示されたヒトのモノサイト細胞のライ ンを用いて評価１　される。約２×ｌＯ“の細胞が、１ｏｕＪｌの容量のクレブ ス−リンゲル（Ｋｒｅｂｓ−Ｒｉｎｇｅｒ）バッファー（ｐＨ７，５）中、（ｍ Ｍで；ＣａＣ１−ｚ、　１　：ヘーペス、５：　グルコーズ、１．１；ＮａＣ１ ，１１８：ＫＣｌ、４．６：ＮａＨＣＯｓ、２４゜９；に）１．ＰＯ，、１；Ｂ ＳＡ、　ｏ、　２ｇｇ／ｒｎｌを含有する）３７℃でインキュベートされる。細 胞はＰＧＥ　２（０，１ｇＭ）のしきい値濃度を加える前に種、々の濃度のテス ト化合物（ＰＤＥ抑制剤）で１分間処理する。ＰＧＥ２の烏加４分後、１００μ ｌの１７．５％ＨＣｌ０．で反応を停止させ１５０μｌのＩＭＫ、ＣＯ□で中和 する。５５０μｍの酢酸ナトリウムバッファー（ｐＨ６，８）を中和された溶液 に加える。浸透化された細胞及び細胞の破片は遠心分離（１８００ｘｇ　、　５ 分間）で溶解部分から分離される。上澄物は商業的に利用できるキット（Ｄｕｐ ｏｎｔ／Ｎｅｗ　Ｅｎｇｌａｎｄ　Ｎｕｃｌｅａｒ、　Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、Ｍ Ａ）を用いたラジオ・イムノ・アッセイでｃＡＭＰについて分析される。テスト 化合物の効果はすべての実験の標準として使用されるロリブラム（ｒｏｌｉｐｒ ａｍ）ラセミ体のそれと比較される。データはＥＣｓ。のｃＡＩＪＰ蓄積の増加 と、テスト化合物の１０℃Ｍにより生産されるロリプラムの最大応答との両者で 表される。本発明の化合物のＥＣ６゜は０．５−＞１０℃Ｍの領域にある。

式（Ｉ）化合物によるヒトのモノサイトのインビトロＴＮＦ生産式（Ｉ）と式（ 工′）の化合物の、ヒトのモノサイトによるインビトロＴＮＦ生産についての効 果は次のやり方を使って調べられた。

ヒトの抹消血液モノサイトは血液銀行のバッフイ　コートまたは血小板フェレシ ス残留物より単離され精製されたが、その操作はＣｏ１ｏｔｔａ、Ｒ，ｅｔ　ａ ｌ、、Ｊ　Ｉｍｍｕｎｏｌ、、１３２（２）：９３６（１９８４）ｌ：よった。

モノサイトはｌＸｌ０″細胞／−培地／凹みの密度で２４個の凹みのマルチ皿に 置かれた。細胞は１時間付着され、その後上澄物は吸引され、次いで１％の子牛 の胎児の血清とペニシリンとストレプトマイシンとをｌθ単位／１１ＬＩ含有す る。！−の新しい培地（ＲＰＭ［−１６４０（Ｗｈｉｔａｋｅｒ　Ｂｉｏｍｅｄ ｉｃａｌ　Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、Ｗｈｉｔａｋｅｒ、ＣＡ））が添加された。細胞 は１ｎＭ−１０℃Ｍの投与範囲でテスト化合物の存在するものと、しないもので ４５分間インキュベートされた（培地の最終溶媒濃度が０．５％ジメチルスルホ ｉ゛キサイド１０．５％エタノールとなるようなジメチルスルホキサイド／エタ ノール中で化合物は可溶化された。）。バクチリアル　リポポリサッカライド（ Ｂ、ｃｏｌｉ　０５５：Ｂ５（ＬｐＳ］　Ｓｉｇｍａ　Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ　Ｃ ｏ、製）は次いで１０ｍ１のフォスフェートバッファーの塩水（ＰＢＳ）中１０ ０１ｇで添加され、培養基５％ＣＯ，インキュベーター中で３７℃で１６−１８ 時間インキュベートされた。インキュベーション期間の最後に、細胞から培地上 澄物を除去し、毎分３０００回転（ｒｐｍ）で遠心分離し細胞の破砕物を除去し 、次いで下記に述べるラジオイムノアッセイを用いて、０．０５ｍｊ’の上澄物 のＴＮＦ活性が評価された。

セクションｎ　：　ＴＮＦ活性のラジオイムノアッセイ法Ｒ験用ハフ　’７７− １；Ｌ　Ｏ，０１Ｍ　ＮａＰＯ４，０，１５Ｍ　ＮａＣ１，０，０２５Ｍ　ＥＤ ＴＡ、及び０．１　％　ｓｏｄｉｕｍ　ａｚｉｄｅ（ｐＨ７，４）がらなうた。

ヒトの組かえＴＮＦ（ｒｈＴＮＰ）（Ｃｈｅｎ　ｅｔ、ａｌ、、Ｎａｔｕｒｅ、 　３３０：５８１−５８３（１９８７）の操作物）またはｒｈＴＮＰスタンダー ドに、ポリクロナール　ラビットアンチ−ｒｈＴＮＦＣＧｅｎｚｙｍｅ、Ｂｏｓ ｔｔｏｎ、ＭＡ）と８０００ｃｐｍの”’Ｉ−ＴＮＦとの１／９０００稀釈物を 加えて、最終容量４００μ！バツフアーとして４℃で１夜（１８時間）インキュ ベートさせた。正常のラビットの血清と山羊のアンチ・ラビット　［ｇＧ（Ｃａ ｌｂｉｏｈｅｍ　）はアンチ−ｒｈＴＮＦの最大沈澱物について、お互いに滴定 された。キャリヤーの正常のラビットの血清（１／２００）、山羊アンチ−ラビ ットＩｇＧ（１／４）と２５単位のヘパリン（Ｃａｌｂｉ　ｏｃｈｅｍ）の適当 な稀釈物が沈澱させられ、そしてこの複合物の２００μｌが試験管毎に添加され ４°Ｃで一晩インキユベートされた。試験管は２０００ｒｐ［１１で３０分間遠 心分離され、上澄物を注意深く吸引し、ついでベレットについた放射活性をＢｅ ｃｋｍａｎ　Ｇａｍｍａ　５５００カウンターで測定した。

ロジット・ログの直線変換のカーブを使用して計算した。サンプル中のＴＮＦ濃 度は１５７−２０．０００Ｐｇ／　ｍｌ範囲で直線的であった。

ｒｈＴＮＦスタンダードより読み取れた。

セクションｍ　：　ｒｈＴＮＦの放射性沃素化ｒｈＴＮＦの沃素化は修正クロラ ミン−Ｔ法（Ｆｒｏｌｉｋ　ｅｔ　ａｌ、　、　Ｊ、　Ｂｉｏｌ、ｃｈｅｍ、２ ５９：１０９９５−１１０００（１９８４）で行われた。簡単にいえば、５ｍｌ の２０ＭＭ　Ｔｒｉｓ　ｐＨ７，５中の５■のｒｈＴＮＦを１５−のｏ、　５Ｍ ＫＰＯ４と１０１ｄノキヤリヤーフリーの’　”　Ｉ（１００ｍＣｉ／ｍｌ　； 　（ＣＮ）とで希釈する。１５　反応を開始させるために、１００■／−（水性 ）クロラミン−Ｔの５ｍｌの分割分を加えた。室温で２分後、さらに５ｍｌの分 割分を加え、１．５分後に最後の５艷のクロラミン−Ｔを追加した。反応は１分 後に、２（７の５０＋ｎＭの重亜硫酸ナトリウム、１００ｍ１の１２０ｍＭ沃化 カリウム及び２００−の１．２　ｍｇ／ｍ／の尿素をつぎつぎ／　に加えて停止 された。内容物を混合し、次いで反応混合物はあらかじめ充填したセファデック スＧ−２５カラム（ＰＤ　１放射活性を含有するフラクシヨンは−２０”Ｃで集 めて貯えられた。

…Ｉ−ＴＮＰの比活性は８０−１００ｍＣ１／■プロテインであった。沃素化さ れたＴＮＦの生理学的活性はニール等のＬ９２９シトトキシティ分析はうによっ て測定され（Ｌ９２９　ｃｙｔｏｔｏｘｔｃｉｔｙ　ａｓｓａｙ　ｏｆ　Ｎｅａ ｌ−ｅｓ、　Ｍ、　Ｌ、　ｅｔ　ａｌ、、　ｆｕｒ、　Ｊ、　Ｃａｎ、　Ｃｌ１ ｎ、０ｎｃｏ　Ｉ　、　、２５（１）　：Ｉ３３−　ｆ３７（１９８９）参照） 、そしてラベルされないＴＮＦの生理学的活性の８゜ＴＮＦのレベルはまた基礎 的サンドイッチＥＬｆＳＡ分析試験法（Ｗｉｎｓｔｏｎｅ　ｅｔ　ａｌ、、　Ｃ ｎｒｒｅｎｔ　Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ　ｉｎ　Ａｌｏｌｅｃｕｌａｒ　ＢｉｏＩｏ ｇｙ、Ｐａｇｅｌｌ、２．１．Ａｕ５ｕｂｅｌ　ｅｔ　ａｌ、、Ｅｄ、　（１９ ８７）Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　ａｎｄ　５ｏｎｓ、ＮｅｗＹｏｒｋ、　ＵＳＡ参 照）の修正を使用して測定された。このＥＬＩＳ、％よ下記のねずみのモノクロ ナール　アンチ−ヒトＴＮＦ抗体をＷ１得抗体として、下記のポリクロナール　 ラビット　アンチ−ヒトＴＮＦを第二の抗体として使用した。検出のためにパー オキシダーゼ接合山羊抗体（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ　Ｍａｎｎｈｅｉｍ、　［ｎ ｄｉａｎｏｐｏｌｉｓ、　Ｉｎｄｉａ、　ＵＳＡ、　Ｃａｔａ１ｏｇ＃６０５２ ２２）が加えられ、つづいてパーオキシダーゼ用基質（１ｍｇ／ｍｌオルソフェ ニレンジアミン＋０．１％過酸化尿素）が添加された。サンプル中のＴＮＰレベ ルはＥ、ＣｏｌｉＣｏｌｌ（Ｓ　ＫｌｉｎｅＢｅｅｃｈａｍ　Ｐｈａｒｍａｃｅ −ｕｔｉｃａｌｓ、ｋｉｎｇ　ｏｆ　Ｐｒｕｓｓｉａ、ＰＡ、ＵＳＡから入手し た）中で生産された組かえひとＴＮＰを以て形成された標準曲線から計算された 。

セクションＶ：アンチーヒトＴＮＰ抗体の製造ヒトＴＮＦのモノクロナール抗体 はＫｏｈｌｅｒ　ａｎｄ　Ｍｉｌｌｓｔｅｉｎ、Ｎａｔｕｒｅ　２５６：４９５ （１９７５）、の方法の修正を使用して組かえヒトＴＮＦにより免疫されたＢＡ ＬＢ／ｅマウスのひ臓から造られた。前記Ｎａｔｕｒｅｔｔｐの全開示をここに 引用される。ポリクロナール　ラビットアンチ−ヒトＴＮＦ抗体はＮｅｗ　Ｚｅ ａｌａｎｄ（ＮＺＷ）ラビットの完全なＰｒｅｕｎｄの助剤中に乳化された組か えヒトＴＮＦを以て反復して免疫することにより造られた。（Ｄ　［ＦＣＯ，Ｉ 　Ｌ、　、　ＵＳＡ）。

Ｄ−ｇａｌ−感作マウスのエンドトキシンショック本発明の方法の化合物のテス トに使われたやり方は本質的にはＧａ１ａｎｏｓ　ｅｔ　ａｌ、、Ｐｒｏｃ、Ｎ ａｔｌ、Ａｃａｄ、Ｓ＋ｊ、ＵＳＡ、７６　：　５９３９−４３（１９７９）に 記載された通りであって、その開示はここに引用される。

簡単にいえば、Ｄ−ｇａｌ（Ｄ（＋）ガラクトサイダーゼ）が諸種の血統のマウ スをエンドトキシンの致命的効果に対し感作する。

Ｄ−ｇａｌ（３００−５００■／ｋｇ）静脈内（ｉ、　ｖ、　）の投薬は０．　 ｔｕｇのように低いリポポリサッカライド（ＬＰＳ）の投与に対してマウスを感 作する。簡単にいえば、チャールス・リバー・ラボラトリーズ（Ｓｔｏｎｅ　Ｒ ｉｄｇｅ、Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ、ＵＳＡ）からえられた６−１２週令の雄ｃ５７Ｂ Ｌ／６匹のマウスは０．２０−０．２５艷の発熱物のない塩水中にＤ（＋）　− ｇａｌ　（Ｓｉｇｍａ；５ＱＯａｇ／ｋｇ）と混合されたサルモネラ　チホサ（ Ｄｉｆｃｏ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｄｅｔｒｏｔｔ、Ｍｉｃｈｉｇａｎ、 ＵＳＡ）からのＬＰＳの０．１μｇを以て静脈内注射された。テスト化合物はＬ ＰＳ／Ｄ−ｇａｌのｉ、　Ｖ、注射の前後の色々な時間１５　に投薬された。こ のモデルでは対照動物は通常ＬＰＳ注射後５−６時間で死亡する、もっとも場合 によっては２４−４８時間の間に死亡が認められている。

ＴＮＦのプラズマ　レベルは基本的なサンドイッチＥＬｔＳＡ法の修正を用いて 測定される（Ｗｉｎｓｔｏｎ　ｅｔ　ａｌ、、ｃｕｒｒｅｎｔ　ｐｒｏｔｏｃｏ ｌｓ　ｉｎＭｏｌｅｃｕｌａｒ　Ｂｉｏｌｏｇ　、Ｐｇ、１１．２．１．Ａｕ５ ｕｂｅｌ　ｅｔ　ａｌ、、Ｅｄ、（１９８７）Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　ａｎｄ　 ５ｏｎｓ、　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ、ＵＳＡ）、Ｅｌｉｓａは獲得抗体としてハムス ターモノクロナール　アンチ−マウスＴＮＦ（Ｇｅｎｚｙｍｅ、　Ｂｏｓｔｏｎ 。

ＭＡ、　ＵＳＡ）を使用し、検出抗体としてポリクロナール　ラビットアンチー ムリンＴＮＦ（Ｇｅｎｚｙｍｅ、　Ｂｏｓ　ｔｏｎ、　ＭＡ、　ＵＳＡ）を使■ した。マウスサンプルＴＮＦレベルは組かえムリン（ねずみ）　ＴＮＦ（Ｇｅｎ ｚｙｍｅ、　Ｂｏｓｔｏｎ、　ＭＡ、　ＵＳＡ）で形成された標準曲線から計算 された。ＥＬ［ＳＡによっ°て決定されたＴＮＦレベルはＬ９２９バイオアッセ イ（Ｒｕｆｆ　ｅｔ　ａｔ、　、　Ｊ、　Ｉｍｍｕｎｏｌ、　１２５：１６７１ −１６７７（１９８０）参照）により検知されたレベルと相関し、上記バイオア ッセイの１単位の活性はＥＬ［ＳＡ　）ＴＮＦ　ノア０ピコグラム（ｐｇ）　ニ 相当した。ＥＬｒＳＡ　ハＴＮＰ　しベルを２５ｐｇ／−の低さまで検出した。

悶沿煽審謡失 一一−−＾峠−−−−・　ＰＣＴ／ＥＰ　９１１００６３７ｗ、、、ｌ−一−Ｐ Ｃ丁／！Ｐ　９１１００６３７フロントページの続き （５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，５識別記号　庁内整理番号Ａ６１Ｋ　３１／３４　 ＡＥＤ　９３６０−４ＣＣＯ７Ｃ４３／２３５　８６１９−４Ｈ４９／７５３　 Ｃ７４５７−４Ｈ ３１７／２２　７４１９−４Ｈ ３２３／２０　７４１９−４Ｈ Ｃ０７Ｄ　３０７／２０　７２５２−４Ｃ（７２）発明者　クリステンセン、ジ ーグフリート　ベンジャミン アメリカ合衆国　ペンシルベニア　１９１０３゜フィラデルフィア、レース　ス トリートＩ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 請求項１ 式（Ｉ）の化合物あるいはその医薬上に許容される塩：▲数式、化学式、表等が あります▼（Ｉ）式中： Ｒ１は未置換あるいは１−３個のふっ素で置換された−ＣＨ３あるいは−ＣＨ２ ＣＨ３であり； Ｘは０あるいはＳ（Ｏ）２、（ここでｓ＝０ｔｏ２）であり；Ｒ２はＣ４−Ｃ６ の環状アルキルで、場合により１−３個ノメチル基あるいは１個のエチル基によ り置換され；−ＣＨ２−シクロペンチル、−ＣＨ２−シクロプロピル、３−テト ラヒドロフラニル、Ｃ１−７アルキル、１−３個のふっ素で置換されたＣＨ３あ るいはＣＨ２ＣＨ２； −（ＣＨ２）ｎＣＯＯ（ＣＨ２）ｇＣＨ３、あるいは（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２） ｇＣＨ３（ここにｎは２−４で、■ｇは０−２）であり；Ｒ３は式（ａ）の部分 を表わす； ▲数式、化学式、表等があります▼（ａ）［式中、Ｒ４とＲ５はそれぞれ水素、 あるいはＲ４とＲ５とは一緒に結合を表わし； Ｂは＞Ｃ＝Ｏ、＞Ｃ＝Ｓあるいは＞ＣＨ−Ｒ６（ここでＲ６はＨ，ＯＨ、Ｃ１− ６アルコキシあるいはＣ１−６チオアルコキシを表わす）を表わし； そしてｍとｒはそれぞれ独立に０または１−４の範囲の整数（ここでｍ＋ｒは２ −４の範囲の整数を表わす）を表わす］；ただしＲ１がメチル、Ｘが酸素、Ｒ２ がメチルまたはシクロペンチルの場合にＲ３はシクロペント−１，２−エン−３ −オンを表わさないものとする。 請求項２ Ｒ１がメチル、Ｘは酸素をあらわす請求項１に記載の化合物。 請求項３ Ｒ２が未置換Ｃ４−６のシクロアルキルをあらわす請求項１または２に記載の化 合物。 請求項４ Ｒ２がシクロペンチルあるいはメチルを表わす請求項１−３のいずれか一つに記 載の化合物。 請求項５ Ｒ３が次ぎの構造から選ばれる； ▲数式、化学式、表等があります▼ｂ），▲数式、化学式、表等があります▼ｃ ），▲数式、化学式、表等があります▼ｄ），▲数式、化学式、表等があります ▼ｅ），▲数式、化学式、表等があります▼ｆ）（ここでＢはＣ＝Ｏ．ＣＨ２． ＣＨ２ＯＨあるいはＣＨ２ＯＣＨ３である）請求項１−４のいずれか一つに記載 の化合物。 請求項６ Ｒ３が式ｂ）あるいはｃ）のものであり、かつＢがカルボラニル、ＣＨ２ＯＨあ るいはＣＨ２ＯＣＨ３である請求項５に記載の化合物。 請求項７ １−（３，４−ジメトキシフェニル）−シクロペント−１，２−エン−３−オン 、 １−（３−（シクロペンチルオキシ−４−メトキシ）−フェニル）シクロペント −１，２−エン−３−オン、１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフ ェニル−シクロヘキス−１，２−エン−、３−オン、１−（３，４−ジメトキシ フェニル）−シクロヘキス−１，２−エン−３−オン、 １−メトキシ−２−シクロペンチルオキシ−４−シクロヘキシル−ベンゼン及び １，２−ジメトキシ−４−４−シクロヘキシル−ベンゼンからなる群から選択さ れる化合物。 請求項８ ３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロペント−２− エン−１−オン ３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロペンタン−１ −オン、 シス−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロペンタ ン−１−オル、 ３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロペント−２− エン−１−オル、 ３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−１−メトキシシク ロペント−２−エン、トランス−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキ シフェニル）−シクロペンタン−１−オル、及びシス−３−（３−シクロペンチ ルオキシ−４−メトキシフェニル）−１−メトキシシクロペンタンからなる群か ら選択される化合物。 請求項９ 式（ＩＩ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）（式中、Ｒ１■は請求項１に定義し た式（Ｉ）に関して定義したとおりのＲ１あるいはＲ１に変換可能な基を表わし 、そしてＲ２■は請求項１に定義した式に関して、定義したとおりのＲ２、ある いはそれに変換可能な基を表わし、Ｍ＋は対極イオンである）の化合物を式（Ｉ ＩＩ） Ｒ３−Ｘ′（ＩＩＩ） （式中、Ｒ３は請求項１に定義した式（Ｉ）に関して、定義したとおりであり、 Ｘ′は脱離基である）の化合物と反応させ、そしてその後必要ならば次ぎの随意 工程の一つまたはそれ以上の工程： （ｉ）任意の基Ｒ１■をＲ１および（又は）Ｒ２■をＲ２に変換（ｉｉ）Ｒ３の 相互変換、 （ｉｉｉ）式（Ｉ）の化合物を医薬上許容できるその塩またはその溶媒和化合物 に変換、 を実施することを含む、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を製造する方法。 請求項１０ 請求項１に定義された式（Ｉ）の化合物または医薬上許容される塩と医薬上許容 される担体との非毒性で医薬上許容される量を含む医薬組成物 請求項１１ 請求項１に定義された式（Ｉ）の化合物あるいはその医薬上許容される塩の有効 量を必要に応じて動物（人間を含む）に投薬することを含む人間を含む動物中の ホスホジエステラーゼＩＶを抑制する方法。 請求項１２ それは請求項１の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の有効量を治 療の必要な場合に哺乳類に投薬することを含む哺乳類（人間を含む）人間を含む 哺乳類の復帰可能な空中障害及びぜん息治療方法。 請求項１３ 人間を含む哺乳類における学習、記憶及び認識の機能障害に関連する大脳脈管の 不調及び（又は）神経細胞の退化不調（大脳の老衰、種々の梗塞性痴呆症、アル ツハイマータイプの老衰性痴呆症を含む）の治療方法において、請求項１に定義 された式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される有効かつ非毒性量を患者へ 投薬することを含む前記治療方法。 請求項１４ 請求項１に定義された式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の非毒性 で有効な量を患者に投薬することを含む、人間を含む哺乳類の末梢脈管の病気の 治療方法。 請求項１５ 請求項１に定義された式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の非毒性 で有効量を患者に投薬することを含む、哺乳類の特に人間の局所貧血結果にとも なう神経細胞の退化に関連する諸不調の予防の方法。 請求項１６ 人間をふくむ哺乳類の増殖性皮膚病の治療方法において、請求項１に定義された 式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の有効量を治療の必要な哺乳類 に投薬することを含む前記治療方法。 請求項１７ 式（Ｉ）または（Ｉ）′の化合物または医薬上許容されるその塩の有効量を治療 の必要な哺乳類（人間を含む）に投薬することを含む、人間を含む哺乳類におけ る腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）の生成を抑制する方法。 請求項１８ 式（Ｉ）または（Ｉ）′の化合物あるいはその医薬上許容される塩を予防的に投 薬することによって、人間を含む哺乳類におけるＴＮＦによる病気状態を必要な 場合阻止する方法。 請求項１９ 請求項１に定義された式（Ｉ）の化合物あるいはその医薬上許容される塩の有効 量を必要な患者に投薬することを含むアレルギー性および炎症性の病気の治療方 法。 請求項２０ 学習、記憶及び認識の機能障害に関連する大脳脈管と神経細胞の退化不調の（大 脳の老衰、種々の梗塞性痴呆症及びアルツハイマータイプの老人性痴呆症を含む ）及び（又は）局所的貧血結果に由来する不調及び（又は）末梢神経の病気、及 び（又は）増殖性皮膚病、及び（又は）復帰性空中障害及び（又は）ぜん息の治 療用医薬の製造のための、請求項１に定義された式（Ｉ）の化合物またはその医 薬上許容される塩の使用。 請求項２１ 腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）の生成の抑制及び（又は）ＴＮＦによって仲介される病 気状態の防止のための薬剤製造のため、式（Ｉ）または（Ｉ）′の化合物または その医薬上許容される塩の使用。