JP2016515101A - 新規スルホンアミドtrpa1受容体アンタゴニスト - Google Patents
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Abstract
本発明は化学式(I)で示される化合物を開示する。化学式(I)で示されるこれらの化合物はTRPA1アンタゴニストであり、疼痛およびTRPA1受容体の阻害により改善するその他の症状の治療用の医薬組成物の有効成分として有用である。
Description
本発明は、新規スルホンアミドまたはシクロプロピルスルホンアミド部分、および可能な場合、これらの薬学的に許容可能な塩類と共に、これらを含有する製剤により特徴づけられるTRPA1アンタゴニストに関する。本発明の医薬組成物は、疼痛、肺疾患、およびTRPA1受容体の阻害により改善するその他の症状の治療に有用である。
TRPA1(ANKTM1、p.120)は、一過性受容体ポテンシャル(TRP)スーパーファミリーに属する非選択性カチオンチャネルである。TRPA1は、培養されたヒト肺繊維芽細胞中で形質転換感受性mRNAとしてまず確認された(Jaquemar,et al.、J.Bio.Chem.,1999,274,7325−7333)。その後の研究では、TRPA1が内耳の有毛細胞はもちろん、後根、三叉および下神経節の知覚ニューロンでも高発現したことを示した(Story et al.,Cell,2003,112,819−829;Corey et al.,Nature,2004,432,23730;Nagata et al.,J.Neurosci.,2005,25,4052−4061;Diogenes et al.,J.Dent.Res.,2007,86,550−555).知覚ニューロンにおいて、TRPA1発現は、TRPV1、CGRP、および物質P等のペプチド作動性痛覚受容器のマーカーで共局在化する小径ニューロンで最も多い(前出のStory et al.;Bautista et al.,PNAS、2005,102,12248−12252;Nagata et al.,J.Neurosci.,2005,25,4052−4061;Diogenes et al.,J.Dent.Res.,2007,86,550−555)。
TRPA1が小径の痛覚受容器で発現するという所見により、このチャネルが疼痛感覚に関与している可能性が示唆された。実際、多くの追加観察結果がこの示唆を裏付けている。例えば、TRPA1発現はNGF等の炎症メディエーター(Diogenes et al.,J.Dent.Res.,2007,86,550−555)、およびおよびその後の神経損傷または炎症(Obata et al.,J.Clin.Invest.2005、115,2393−2401;Frederick et al.,Biochem.Biophys.Res.Commun.,2007,358,1058−1064)により増加した。損傷および炎症部位で放出される強力な発痛ペプチドであるブラジキニンは、Gタンパク質結合BK2受容体を介してTRPA1を活性化する(Bandell et al.、Neuron、2004、41、849−857)。さらに、TRPA1は、マスタードオイル(AITC)、シンナムアルデヒド、アクロレイン、アリシン、およびホルマリン等の、それ自体で動物やヒトで疼痛を誘発する様々な辛味または刺激性化合物により活性化される(前述のBandell et al.;Namer et al.,Neuroreport,2005,16,955−959;Bautista et al.,Cell,2006,124,1269−1282;FuJita et al.,Br.J.Pharmacol,2007,151,153−160;Mcnamara et al.,PNAS,2007,104,13525−13530)。
最終的には、TRPA1はまた、侵害性冷刺激によっても活性化され(Bandell et al.,Neuron,2004,41,849−857;Jordt et al.,Nature,2004,427,260−265;Nagata et al.,J.Neurosci.,2005,25,4052−4061)、TRPA1アンチセンスオリゴデオキシヌクレオチドの髄腔内投与は、神経損傷誘発性冷異痛症のみならず炎症も抑制する(Obata et al.,J.Clin.Invest.,2005,115,2393−2401)。同様に、マスタードオイルおよびブラジキニン誘発性急性疼痛および痛覚過敏は、TRPA1−/−マウスで消失した(前出のBautista et al.;Kwan et al.,Neuron,2006,50,277−289)。
TRPA1受容体はまた、気道障害においても役割を果たす。タバコ煙水抽出物(CSE)による処理は、TRPA1形質移入細胞でのCa2の流入を増加させ、隔離したモルモットの気道組織からの神経ペプチドの放出を促進する。さらにまた、このCSEの後根神経節ニューロンでのCa2+流入に対する効果は、TRPA1欠乏マウスでは消失した。これらのデータは、慢性閉塞性肺疾患(COPD)等のCSE誘発性疾病の病理発生におけるTRPA1の役割を示唆している(Andre et al.,J.Clin.Invest.,2008,118,2574−2582)。
最近のデータは、マウスの喘息モデルにおける炎症および気管支過敏症でのこのTRPA1チャネルの役割を強調した。その他の研究では、TRPA1刺激物質の吸引がモルモットおよびボランティアのヒト被験者で咳反射を誘発したという証拠を示した(Facchinetti and Patacchini,The Open Drug Discovery J.2010,2,71−80)。TRPA1アンタゴニストがCOPD、喘息および慢性咳の治療のための新規薬物として登場することもありうる。
TRPA1はまた、膀胱および尿道尿路上皮、上皮および尿路上皮の神経線維、尿路上皮下空間、筋層、および血管周囲でも確認された(Du et al.、Urology、2008、72、450−455;およびRade et al.、Biochem.Pharmacol.、2006、72、104−114;Gratzke et al.、Eur.Urology、2008、Apr 30 e−pub;Streng et al.、Eur.Urology、2008、53、391−400)。TRPA1の発現は、膀胱出口閉塞症を有する患者の膀胱粘膜で増加する(Du et al.,Urology,2008,72,450−455)。TRPA1の活性化は、排尿頻度を増加させ、排尿量を減少させる(前出のStreng et al.)。
シクロホスファミド(例えば、アクロレイン)の反応性代謝物質による、膀胱でのTRPA1活性化は、化学療法薬(上記Bautista et al.)の使用を伴うこともある膀胱炎の原因である可能性がある。TRPA1はまた、結腸求心路(colonic afferent)で発現して、実験的大腸炎の誘発後に上方制御(発現増加)され、TRPA1アンチセンスオリゴヌクレオチドが、結腸拡張に対する大腸炎起因の痛覚過敏を抑制する(Yang et al.、Neurosci Lett.、2008、440、237−241)。これらのデータは、不安定膀胱、尿失禁、膀胱炎、および大腸炎等の内臓痛および機能障害の病理発生におけるTRPA1の役割を示唆している。
本発明は、化学式(I)を有するTRPA1阻害剤に関する。
ただし、式中
Ar1は、
i)0、1、2または3つの置換基Raで置換されたフェニル;または
ii)1または2つの置換基Raで適宜置換された5−または6員環の単環式の芳香族複素環で、Raはそれぞれ独立に、ハロゲン、−C1‐4アルキル、−OC1‐4アルキル、−CN、−CF3、−OCF3、−NO2、−C(O)C1‐4アルキル、または−CO2Hである。
Ar2は、
i)0、1、2または3つの置換基Rbで置換されたフェニルで、Rbはそれぞれ独立に、ハロゲン、−C1‐4アルキル、−C(O)NRcRd、−OC1‐4アルキル、−OC0‐4アルキルCF3、−CN、−CF3、−OCF2H、−NO2、−NRcRd、−S(O)0‐2C1‐4アルキル、−C(O)C1‐4アルキル、S(O)(O)NH2、−(CH2)0‐2−モルホリニル、ピペリジン−1−イル、またはメチルで適宜置換されたピペラジニル、あるいは隣接する炭素原子の2つの置換基Rbが−O(CH2)1‐2O−を形成する;あるいは
ii)0、1または2つの置換基Reで置換されたピリジルで、Reはそれぞれ独立に、ハロゲン、−C1‐4アルキル、−OC1‐4アルキル、−CF3、−NRcRdまたは4−モルホリニルから選択され;あるいは
iii)1つの置換基Rfで適宜置換された二環式の9〜11員環の芳香族複素環でRfは−C1‐4アルキルである。
RcおよびRdはそれぞれ独立に、Hまたは−C1‐4アルキルから選択され;
R1はH、C1‐4アルキル−O−C1‐4アルキル、またはハロゲンで適宜置換されたC1‐4アルキル;
R2、R3、R4、およびR5はそれぞれ独立に、H、ハロゲン、または−C1‐4アルキルであり;
nは0または1であり、nが1の場合、C1とC2との結合は単結合であり、nが0の場合、C1とC2との結合は二重結合であり;
Y1、Y2、およびY3はそれぞれ独立に、CH、またはNで;
R6は、以下のi)〜vii)のいずれかである:
i)H、−C1‐4アルキル、−CF3、−ORZ、または-NRhRiで、Rhが以下のa)〜d)から選択される:
a)H、−C0‐4アルキルCF3、−C1‐4アルキル−N(CH3)2、飽和C3‐7シクロアルキル、または−C1‐4アルキル−単環式のヘテロアリール環;
b)OHで適宜置換された−C1‐5アルキル;
c)ヘテロシクロアルキルが−C1‐4アルキルで適宜置換された−C1‐4アルキル−ヘテロシクロアルキル;あるいは
d)フェニルが1または2つのRJ部分で適宜置換された-C0‐4アルキル−フェニルから選択される。
ただしRjはそれぞれ独立に、ハロゲン、−OC1‐4アルキル、
RZは−C1‐4アルキル、−C1‐4アルキルCF3、または−C1‐4アルキル−ヘテロシクロアルキルである。
ii)−NRkRiおよび−OHで適宜置換された−C1‐4アルキルからなる群から選択される部分で適宜置換された1−ピロリジニル;
iii)−C1‐4アルキル、−C(O)NH2、−CO2C1‐4アルキル、または−C0‐4アルキル−フェニルで適宜置換された1−ピペジニル;
iv)−C1‐5アルキル、−OC1‐4アルキル、−C0‐4アルキルピリジル、−C0‐4アルキル−1−メチル−ピペリジン−4−イル、−C0‐4アルキルNRkRiまたは−C0‐4アルキル−フェニル、1または2つの置換基RT+で適宜置換された前述のフェニルで適宜置換されたピペラジニル;ただし各RT置換基は、ハロゲン、−OCF3、−C1‐4アルキル、−OC1‐4アルキル、−CO2C1‐4アルキル、−C(O)C1‐4アルキル、および−C0‐4アルキルNRkRiからなる群から選択され、あるいは隣接する炭素原子で2つのRT置換基が−O(CH2)1‐2O−を形成しており;
v)ハロゲン、−CF3、−OCF3で適宜置換されたフェニル;
vi)ピリジル;または
vii)モルホリン−イルである。
RkはH、−C1‐4アルキルまたは−C(O)1‐2C1‐4アルキル;
RiはHまたはC1‐4アルキルである。
Ar1は、
i)0、1、2または3つの置換基Raで置換されたフェニル;または
ii)1または2つの置換基Raで適宜置換された5−または6員環の単環式の芳香族複素環で、Raはそれぞれ独立に、ハロゲン、−C1‐4アルキル、−OC1‐4アルキル、−CN、−CF3、−OCF3、−NO2、−C(O)C1‐4アルキル、または−CO2Hである。
Ar2は、
i)0、1、2または3つの置換基Rbで置換されたフェニルで、Rbはそれぞれ独立に、ハロゲン、−C1‐4アルキル、−C(O)NRcRd、−OC1‐4アルキル、−OC0‐4アルキルCF3、−CN、−CF3、−OCF2H、−NO2、−NRcRd、−S(O)0‐2C1‐4アルキル、−C(O)C1‐4アルキル、S(O)(O)NH2、−(CH2)0‐2−モルホリニル、ピペリジン−1−イル、またはメチルで適宜置換されたピペラジニル、あるいは隣接する炭素原子の2つの置換基Rbが−O(CH2)1‐2O−を形成する;あるいは
ii)0、1または2つの置換基Reで置換されたピリジルで、Reはそれぞれ独立に、ハロゲン、−C1‐4アルキル、−OC1‐4アルキル、−CF3、−NRcRdまたは4−モルホリニルから選択され;あるいは
iii)1つの置換基Rfで適宜置換された二環式の9〜11員環の芳香族複素環でRfは−C1‐4アルキルである。
RcおよびRdはそれぞれ独立に、Hまたは−C1‐4アルキルから選択され;
R1はH、C1‐4アルキル−O−C1‐4アルキル、またはハロゲンで適宜置換されたC1‐4アルキル;
R2、R3、R4、およびR5はそれぞれ独立に、H、ハロゲン、または−C1‐4アルキルであり;
nは0または1であり、nが1の場合、C1とC2との結合は単結合であり、nが0の場合、C1とC2との結合は二重結合であり;
Y1、Y2、およびY3はそれぞれ独立に、CH、またはNで;
R6は、以下のi)〜vii)のいずれかである:
i)H、−C1‐4アルキル、−CF3、−ORZ、または-NRhRiで、Rhが以下のa)〜d)から選択される:
a)H、−C0‐4アルキルCF3、−C1‐4アルキル−N(CH3)2、飽和C3‐7シクロアルキル、または−C1‐4アルキル−単環式のヘテロアリール環;
b)OHで適宜置換された−C1‐5アルキル;
c)ヘテロシクロアルキルが−C1‐4アルキルで適宜置換された−C1‐4アルキル−ヘテロシクロアルキル;あるいは
d)フェニルが1または2つのRJ部分で適宜置換された-C0‐4アルキル−フェニルから選択される。
ただしRjはそれぞれ独立に、ハロゲン、−OC1‐4アルキル、
RZは−C1‐4アルキル、−C1‐4アルキルCF3、または−C1‐4アルキル−ヘテロシクロアルキルである。
ii)−NRkRiおよび−OHで適宜置換された−C1‐4アルキルからなる群から選択される部分で適宜置換された1−ピロリジニル;
iii)−C1‐4アルキル、−C(O)NH2、−CO2C1‐4アルキル、または−C0‐4アルキル−フェニルで適宜置換された1−ピペジニル;
iv)−C1‐5アルキル、−OC1‐4アルキル、−C0‐4アルキルピリジル、−C0‐4アルキル−1−メチル−ピペリジン−4−イル、−C0‐4アルキルNRkRiまたは−C0‐4アルキル−フェニル、1または2つの置換基RT+で適宜置換された前述のフェニルで適宜置換されたピペラジニル;ただし各RT置換基は、ハロゲン、−OCF3、−C1‐4アルキル、−OC1‐4アルキル、−CO2C1‐4アルキル、−C(O)C1‐4アルキル、および−C0‐4アルキルNRkRiからなる群から選択され、あるいは隣接する炭素原子で2つのRT置換基が−O(CH2)1‐2O−を形成しており;
v)ハロゲン、−CF3、−OCF3で適宜置換されたフェニル;
vi)ピリジル;または
vii)モルホリン−イルである。
RkはH、−C1‐4アルキルまたは−C(O)1‐2C1‐4アルキル;
RiはHまたはC1‐4アルキルである。
1つの非対称炭素が化学式(I)の化合物に存在する場合、このような化合物は光学的に活性な形態または光学異性体の混合物の形態、例えば、ラセミ混合物の形態で存在していてもよい。本発明は、すべての光学異性体およびラセミ混合物等のそれらの混合物を含む。
本発明のさらなる態様において、塩基性窒素を有する化学式Iの化合物は、薬学的に許容可能な塩、特に酸付加塩の形態で調製してもよい。
医薬品で使用するには、化学式Iの化合物の塩類は、非毒性で薬学的に許容可能な塩類となる。しかしながら、その他の塩類は 、本発明による化合物またはそれらの非毒性の薬学的に許容可能な塩類の調製に有用であるかもしれない。本発明の化合物の好適な薬学的に許容可能な塩類として、例えば、本発明による化合物の溶液を、塩酸、硫酸、硝酸、マレイン酸、クエン酸、酒石酸、リン酸、p−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸等の薬学的に許容可能な酸の溶液と混合することで生成できる付加塩が挙げられる。本発明の化合物の好ましい薬学的に許容可能な塩は、無機酸の塩である。
このような塩類は、化学式Iで示される好適な化合物の遊離塩基形を1つまたはそれ以上の当量の適切な酸と、その塩が不溶な溶媒または媒体中で、あるいは真空下で除去される水等の溶媒中で反応させる等、従来手段により生成できる。
本発明はまた、上記化学式Iの化合物のN−オキシドをその範囲に含む。一般に、このようなN−オキシドは各種利用可能な窒素原子で形成される。これらのN−オキシドは、化学式Iの化合物を好適な溶剤中で過酸化物と反応させる等、従来手段により生成できる。本発明は、上記化学式Iの化合物のプロドラッグをその範囲に含む。一般に、このようなプロドラッグは、必要な化学式Iの化合物に生体内で容易に変換可能な化学式Iの化合物の機能性誘導体となる。好適なプロドラッグ誘導体の選択および調製のための従来手順は、例えば、“Design of Prodrugs”,Ed.H.Bundgaard、Elsevier,1985に記載されている。プロドラッグは、この活性薬物を放出するために体内での変換を要し、この親薬物分子よりも向上した送達性を有する生物学的に活性な物質の薬理学的に不活性誘導体(「親薬物」または「親分子」)であってもよい。この生体内での変換は、例えば、、カルボン酸、リン酸または硫酸エステルの化学的または酵素的加水分解、あるいは影響を受けやすい官能部分の還元または酸化といった、ある種の代謝プロセスの結果として起こってもよい。
5−または6員環の単環式の芳香族複素環の例として、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソキサゾール、チアジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアジンが挙げられる。
二環式の9〜11員環の芳香族複素環の例は、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソキサゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾトリアゾール、ベンゾチアジアゾール、ベンゾオキサジアゾール、キノリン、イソキノリン、ナフチリジン、キノキサリン、フタラジン、シンノリン、インドール、インダゾール、イミダゾピリジン、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ジヒドロベンゾフラン、ベンゾアゼピン、ベンゾジアゼピンである。
−C1‐4アルキル−単環式ヘテロアリール環の例は、C1‐4アルキル置換フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソキサゾール、チアジアゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジンである。
−C1‐4アルキル−ヘテロシクロアルキルの例は、C1‐4アルキル置換テトラヒドロフラン、ピランである。
一実施形態において、各Yl 、Y2はCHであり、Y3はNである。
別の実施形態において、各Yl 、Y2、およびY3はCHである。
特定の実施形態において、各Yl、Y2、およびY3は上記に定義されたとおりであり、
Ar1は:
i)1つの置換基Raで置換されたフェニルで、Raはハロゲン、好ましくは−Clまたは−F、あるいは−C1−4アルキル、好ましくはメチル;
ii)1つの置換基Raで適宜置換されたチエニル環で、Raはハロゲン、好ましくは−Cl;
Ar2は:
i)1つの置換基Rbで置換されたフェニルで、Rbは−OC0−4アルキルCF3、好ましくはOCF3、あるいはRbは−CF3;
R1はH、あるいはハロゲン、好ましくはH、メチルまたはエチルで適宜置換されたC1‐4アルキル;R2、R3、R4、およびR5はそれぞれ独立に、Hまたは−C1‐4アルキル、好ましくはHまたはメチル;
R6は:
i)H;
ii)1−ピロリジニル;
iii)−CF3または−OCF3で適宜置換されたフェニル;
iv)モルホリン−イル.
Ar1は:
i)1つの置換基Raで置換されたフェニルで、Raはハロゲン、好ましくは−Clまたは−F、あるいは−C1−4アルキル、好ましくはメチル;
ii)1つの置換基Raで適宜置換されたチエニル環で、Raはハロゲン、好ましくは−Cl;
Ar2は:
i)1つの置換基Rbで置換されたフェニルで、Rbは−OC0−4アルキルCF3、好ましくはOCF3、あるいはRbは−CF3;
R1はH、あるいはハロゲン、好ましくはH、メチルまたはエチルで適宜置換されたC1‐4アルキル;R2、R3、R4、およびR5はそれぞれ独立に、Hまたは−C1‐4アルキル、好ましくはHまたはメチル;
R6は:
i)H;
ii)1−ピロリジニル;
iii)−CF3または−OCF3で適宜置換されたフェニル;
iv)モルホリン−イル.
化学式Iの化合物の例は以下のとおりである。:
2−[エチル−(4−フルオロフェニル)スルホニル−アミノ]−N−[[2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メチル]プロプ−2−エナミド;
2−[(4−フルオロフェニル)スルホニル−メチル−アミノ]−N−[[2−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−4−ピリジル]メチル]プロプ−2−エナミド;
2−[(4−フルオロフェニル)スルホニル−エチル−アミノ]−N−[[2−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−4−ピリジル]メチル]プロプ−2−エナミド;
2−[(4−クロロフェニル)スルホニル−メチル−アミノ]−N−[[2−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−4−ピリジル]メチル]プロプ−2−エナミド;
2−[(4−クロロフェニル)スルホニル−エチル−アミノ]−N−[[2−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−4−ピリジル]メチル]プロプ−2−エナミド;
2−(メチル(p−トリルスルホニル)アミノ)−N−[[2−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−4−ピリジル]−メチル]プロプ−2−エナミド;
2−[(5−クロロ−2−チエニル)スルホニル−エチル−アミノ]−N−[[2−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−4−ピリジル]メチル]プロプ−2−エナミド;
2−[エチル−(4−フルオロフェニル)スルホニル−アミノ]−N−[[3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−フェニル]−メチル]プロプ−2−エナミド;
2−[(4−クロロフェニル)スルホニル−メチル−アミノ]−N−[[3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−フェニル]メチル]プロプ−2−エナミド;
2−[(4−クロロフェニル)スルホニル−エチル−アミノ]−N−[[3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−フェニル]メチル]プロプ−2−エナミド;
2−[エチル−(4−フルオロフェニル)スルホニル−アミノ]−N−[[3−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−フェニル]メチル]プロプ−2−エナミド;
2−[(5−クロロ−2−チエニル)スルホニル−エチル−アミノ]−N−[[2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メチル]プロプ−2−エナミド;
2−[(4−クロロフェニル)スルホニル−メチル−アミノ]−N−[[2−ピロリジン−1−イル−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メチル]プロプ−2−エナミド;
2−[(4−クロロフェニル)スルホニル−エチル−アミノ]−N−[[2−ピロリジン−1−イル−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メチル]プロプ−2−エナミド;
2−[(5−クロロ−2−チエニル)スルホニル−エチル−アミノ]−N−[[2−ピロリジン−1−イル−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メチル]プロプ−2−エナミド;
2−[(4−クロロフェニル)スルホニル−メチル−アミノ]−N−[[2−モルホリノ−6−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−4−ピリジル]メチル]プロプ−2−エナミド;
2−[(4−クロロフェニル)スルホニル−エチル−アミノ]−N−[[2−モルホリノ−6−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−4−ピリジル]メチル]プロプ−2−エナミド;
2−[エチル−(4−フルオロフェニル)スルホニル−アミノ]−N−[[2−ピロリジン−1−イル−6−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−4−ピリジル]メチル]プロプ−2−エナミド;
N−[[2,6−ビス[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メチル]−2−[(4−クロロフェニル)−スルホニル−エチル−アミノ]プロプ−2−エナミド;
N−[[2,6−ビス[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−4−ピリジル]メチル]−2−[(4−クロロフェニル)−スルホニル−メチル−アミノ]プロプ−2−エナミド;
(Z)−2−[(4−フルオロフェニル)スルホニル−メチル−アミノ]−N−[[2−[4−(トリフルオロメトキシ)−フェニル]−4−ピリジル]メチル]ブタ−2−エナミド(「ブタ」は英語表記で「but」とされるもの。以下同じ。);
(Z)−2−[エチル−(4−フルオロフェニル)スルホニル−アミノ]−N−[[2−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−4−ピリジル]メチル]ブタ−2−エナミド;
(Z)−2−[(4−クロロフェニル)スルホニル−メチル−アミノ]−N−[[3−[4−(トリフルオロメチル)−フェニル]−フェニル]メチル]ブタ−2−エナミド;
(Z)−2−[(4−クロロフェニル)スルホニル−エチル−アミノ]−N−[[3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−フェニル]メチル]ブタ−2−エナミド;
1−[エチル−(4−フルオロフェニル)スルホニル−アミノ]−N−[[2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メチル]シクロプロパンカルボキサミド;
1−[エチル−(4−フルオロフェニル)スルホニル−アミノ]−N−[[2−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−4−ピリジル]メチル]シクロプロパンカルボキサミド;
1−[(4−クロロフェニル)スルホニル−エチル−アミノ]−N−[[2−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−4−ピリジル]メチル]シクロプロパンカルボキサミド;
1−[(5−クロロ−2−チエニル)スルホニル−エチル−アミノ]−N−[[2−[4−(トリフルオロメトキシ)−フェニル]−4−ピリジル]メチル]シクロプロパンカルボキサミド;
1−[エチル−(4−フルオロフェニル)スルホニル−アミノ]−N−[[3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−フェニル]メチル]シクロプロパンカルボキサミド;
1−[(4−クロロフェニル)スルホニル−エチル−アミノ]−N−[[3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−フェニル]メチル]シクロプロパンカルボキサミド;
1−[エチル−(4−フルオロフェニル)スルホニル−アミノ]−N−[[3−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−フェニル]メチル]シクロプロパンカルボキサミド;
1−[(4−フルオロフェニル)スルホニルアミノ]−N−[[2−ピロリジン−1−イル−6−[4−(トリフルオロメチル)−フェニル]−4−ピリジル]メチル]シクロプロパンカルボキサミド;
1−[(4−フルオロフェニル)スルホニルアミノ]−N−[[2−ピロリジン−1−イル−6−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−4−ピリジル]メチル]シクロプロパンカルボキサミド;
1−[(5−クロロ−2−チエニル)スルホニル−エチル−アミノ]−N−[[2−ピロリジン−1−イル−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メチル]シクロプロパンカルボキサミド;
2−[(3,4−ジフルオロフェニル)スルホニル−エチル−アミノ]−N−[[2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メチル]プロプ−2−エナミド;
2−[(3−ジフルオロフェニル)スルホニル−エチル−アミノ]−N−[[2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メチル]プロプ−2−エナミド;
N−[[2−ジメチルアミノ−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メチル]−2−[エチル−(4−フルオロフェニル)スルホニル−アミノ]プロプ−2−エナミド;
2−[エチル−(4−フルオロフェニル)スルホニル−アミノ]−N−[[2−ピロリジン−1−イル−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メチル]プロプ−2−エナミド;
2−[(5−クロロ−2−チエニル)スルホニル−エチル−アミノ]−N−[[2−ジメチルアミノ−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メチル]プロプ−2−エナミド;
2−[エチル−(4−フルオロフェニル)スルホニル−アミノ]−N−[[2−メトキシ−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メチル]プロプ−2−エナミド;
N−[[2−ジメチルアミノ−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メチル]−2−(エチル(2−チエニルスルホニル)アミノ)プロプ−2−エナミド;
2−[エチル−(4−フルオロフェニル)スルホニル−アミノ]−N−[[2−モルホリノ−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メチル]プロプ−2−エナミド;
2−[(5−クロロ−2−チエニル)スルホニル−エチル−アミノ]−N−[[2−モルホリノ−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メチル]プロプ−2−エナミド;
2−[エチル−(4−フルオロフェニル)スルホニル−アミノ]−N−[[2−イソプロポキシ−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メチル]プロプ−2−エナミド;
N−[[2−ジメチルアミノ−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メチル]−1−[エチル−(4−フルオロフェニル)スルホニル−アミノ]シクロプロパンカルボキサミド;
1−[(5−クロロ−2−チエニル)スルホニル−エチル−アミノ]−N−[[2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メチル]シクロプロパンカルボキサミド;
1−[(5−クロロ−2−チエニル)スルホニル−エチル−アミノ]−N−[[3−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]フェニル]メチル]シクロプロパンカルボキサミド;
1−[エチル−(4−フルオロフェニル)スルホニル−アミノ]−N−[[2−メトキシ−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メチル]シクロプロパンカルボキサミド;
1−[エチル−(4−フルオロフェニル)スルホニル−アミノ]−N−[[2−イソプロポキシ−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メチル]シクロプロパンカルボキサミド;
1−[(5−クロロ−2−チエニル)スルホニル−エチル−アミノ]−N−[[2−メトキシ−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メチル]シクロプロパンカルボキサミド;
1−[エチル−(4−フルオロフェニル)スルホニル−アミノ]−N−[[2−ピロリジン−1−イル−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メチル]シクロプロパンカルボキサミド;
N−[[2−エトキシ−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メチル]−1−[エチル−(4−フルオロフェニル)スルホニル−アミノ]シクロプロパンカルボキサミド;
1−[(5−クロロ−2−チエニル)スルホニル−エチル−アミノ]−N−[[2−エトキシ−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メチル]シクロプロパンカルボキサミド;
2−[エチル−(4−フルオロフェニル)スルホニル−アミノ]−N−[[1−オキシド−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリジン−1−イウム−4−イル]メチル]プロプ−2−エナミド;
2−[(5−クロロ−2−チエニル)スルホニル−エチル−アミノ]−N−[[3−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]フェニル]メチル]プロプ−2−エナミド;
2−[(4−フルオロフェニル)スルホニル−メチル−アミノ]−N−[[2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メチル]プロプ−2−エナミド;
1−[(4−フルオロフェニル)スルホニル−メチル−アミノ]−N−[[3−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]フェニル]メチル]シクロプロパンカルボキサミド;
1−[(4−フルオロフェニル)スルホニル−メチル−アミノ]−N−[[3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]フェニル]メチル]シクロプロパンカルボキサミド;
1−[(5−クロロ−2−チエニル)スルホニル−エチル−アミノ]−N−[[3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]フェニル]メチル]シクロプロパンカルボキサミド;
1−[エチル−(4−フルオロフェニル)スルホニル−アミノ]−N−[[4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−ピリジル]メチル]シクロプロパンカルボキサミド;
1−[エチル−(4−フルオロフェニル)スルホニル−アミノ]−N−[[2−ピロリジン−1−イル−6−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−4−ピリジル]メチル]シクロプロパンカルボキサミド;
1−[エチル−(4−フルオロフェニル)スルホニル−アミノ]−N−[[2−モルホリノ−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メチル]シクロプロパンカルボキサミド;
N−[[2−[4−(シクロプロピルメチル)ピペラジン−1−イル]−6−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−4−ピリジル]メチル]−2−[エチル−(4−フルオロフェニル)スルホニル−アミノ]プロプ−2−エナミド;
N−[[2−[4−(シクロプロピルメチル)ピペラジン−1−イル]−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メチル]−1−[エチル−(4−フルオロフェニル)スルホニル−アミノ]シクロプロパンカルボキサミド;
1−[(5−クロロ−2−チエニル)スルホニル−エチル−アミノ]−N−[[2−[4−(シクロプロピルメチル)ピペラジン−1−イル]−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メチル]シクロプロパンカルボキサミド;
N−[[2−(4−シクロヘキシルピペラジン−1−イル)−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メチル]−1−[エチル−(4−フルオロフェニル)スルホニル−アミノ]シクロプロパンカルボキサミド;および
1−[(5−クロロ−2−チエニル)スルホニル−エチル−アミノ]−N−[[2−(4−シクロヘキシルピペラジン−1−イル)−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メチル]シクロプロパンカルボキサミド。
2−[エチル−(4−フルオロフェニル)スルホニル−アミノ]−N−[[2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メチル]プロプ−2−エナミド;
2−[(4−フルオロフェニル)スルホニル−メチル−アミノ]−N−[[2−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−4−ピリジル]メチル]プロプ−2−エナミド;
2−[(4−フルオロフェニル)スルホニル−エチル−アミノ]−N−[[2−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−4−ピリジル]メチル]プロプ−2−エナミド;
2−[(4−クロロフェニル)スルホニル−メチル−アミノ]−N−[[2−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−4−ピリジル]メチル]プロプ−2−エナミド;
2−[(4−クロロフェニル)スルホニル−エチル−アミノ]−N−[[2−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−4−ピリジル]メチル]プロプ−2−エナミド;
2−(メチル(p−トリルスルホニル)アミノ)−N−[[2−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−4−ピリジル]−メチル]プロプ−2−エナミド;
2−[(5−クロロ−2−チエニル)スルホニル−エチル−アミノ]−N−[[2−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−4−ピリジル]メチル]プロプ−2−エナミド;
2−[エチル−(4−フルオロフェニル)スルホニル−アミノ]−N−[[3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−フェニル]−メチル]プロプ−2−エナミド;
2−[(4−クロロフェニル)スルホニル−メチル−アミノ]−N−[[3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−フェニル]メチル]プロプ−2−エナミド;
2−[(4−クロロフェニル)スルホニル−エチル−アミノ]−N−[[3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−フェニル]メチル]プロプ−2−エナミド;
2−[エチル−(4−フルオロフェニル)スルホニル−アミノ]−N−[[3−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−フェニル]メチル]プロプ−2−エナミド;
2−[(5−クロロ−2−チエニル)スルホニル−エチル−アミノ]−N−[[2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メチル]プロプ−2−エナミド;
2−[(4−クロロフェニル)スルホニル−メチル−アミノ]−N−[[2−ピロリジン−1−イル−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メチル]プロプ−2−エナミド;
2−[(4−クロロフェニル)スルホニル−エチル−アミノ]−N−[[2−ピロリジン−1−イル−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メチル]プロプ−2−エナミド;
2−[(5−クロロ−2−チエニル)スルホニル−エチル−アミノ]−N−[[2−ピロリジン−1−イル−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メチル]プロプ−2−エナミド;
2−[(4−クロロフェニル)スルホニル−メチル−アミノ]−N−[[2−モルホリノ−6−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−4−ピリジル]メチル]プロプ−2−エナミド;
2−[(4−クロロフェニル)スルホニル−エチル−アミノ]−N−[[2−モルホリノ−6−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−4−ピリジル]メチル]プロプ−2−エナミド;
2−[エチル−(4−フルオロフェニル)スルホニル−アミノ]−N−[[2−ピロリジン−1−イル−6−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−4−ピリジル]メチル]プロプ−2−エナミド;
N−[[2,6−ビス[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メチル]−2−[(4−クロロフェニル)−スルホニル−エチル−アミノ]プロプ−2−エナミド;
N−[[2,6−ビス[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−4−ピリジル]メチル]−2−[(4−クロロフェニル)−スルホニル−メチル−アミノ]プロプ−2−エナミド;
(Z)−2−[(4−フルオロフェニル)スルホニル−メチル−アミノ]−N−[[2−[4−(トリフルオロメトキシ)−フェニル]−4−ピリジル]メチル]ブタ−2−エナミド(「ブタ」は英語表記で「but」とされるもの。以下同じ。);
(Z)−2−[エチル−(4−フルオロフェニル)スルホニル−アミノ]−N−[[2−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−4−ピリジル]メチル]ブタ−2−エナミド;
(Z)−2−[(4−クロロフェニル)スルホニル−メチル−アミノ]−N−[[3−[4−(トリフルオロメチル)−フェニル]−フェニル]メチル]ブタ−2−エナミド;
(Z)−2−[(4−クロロフェニル)スルホニル−エチル−アミノ]−N−[[3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−フェニル]メチル]ブタ−2−エナミド;
1−[エチル−(4−フルオロフェニル)スルホニル−アミノ]−N−[[2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メチル]シクロプロパンカルボキサミド;
1−[エチル−(4−フルオロフェニル)スルホニル−アミノ]−N−[[2−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−4−ピリジル]メチル]シクロプロパンカルボキサミド;
1−[(4−クロロフェニル)スルホニル−エチル−アミノ]−N−[[2−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−4−ピリジル]メチル]シクロプロパンカルボキサミド;
1−[(5−クロロ−2−チエニル)スルホニル−エチル−アミノ]−N−[[2−[4−(トリフルオロメトキシ)−フェニル]−4−ピリジル]メチル]シクロプロパンカルボキサミド;
1−[エチル−(4−フルオロフェニル)スルホニル−アミノ]−N−[[3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−フェニル]メチル]シクロプロパンカルボキサミド;
1−[(4−クロロフェニル)スルホニル−エチル−アミノ]−N−[[3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−フェニル]メチル]シクロプロパンカルボキサミド;
1−[エチル−(4−フルオロフェニル)スルホニル−アミノ]−N−[[3−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−フェニル]メチル]シクロプロパンカルボキサミド;
1−[(4−フルオロフェニル)スルホニルアミノ]−N−[[2−ピロリジン−1−イル−6−[4−(トリフルオロメチル)−フェニル]−4−ピリジル]メチル]シクロプロパンカルボキサミド;
1−[(4−フルオロフェニル)スルホニルアミノ]−N−[[2−ピロリジン−1−イル−6−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−4−ピリジル]メチル]シクロプロパンカルボキサミド;
1−[(5−クロロ−2−チエニル)スルホニル−エチル−アミノ]−N−[[2−ピロリジン−1−イル−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メチル]シクロプロパンカルボキサミド;
2−[(3,4−ジフルオロフェニル)スルホニル−エチル−アミノ]−N−[[2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メチル]プロプ−2−エナミド;
2−[(3−ジフルオロフェニル)スルホニル−エチル−アミノ]−N−[[2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メチル]プロプ−2−エナミド;
N−[[2−ジメチルアミノ−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メチル]−2−[エチル−(4−フルオロフェニル)スルホニル−アミノ]プロプ−2−エナミド;
2−[エチル−(4−フルオロフェニル)スルホニル−アミノ]−N−[[2−ピロリジン−1−イル−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メチル]プロプ−2−エナミド;
2−[(5−クロロ−2−チエニル)スルホニル−エチル−アミノ]−N−[[2−ジメチルアミノ−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メチル]プロプ−2−エナミド;
2−[エチル−(4−フルオロフェニル)スルホニル−アミノ]−N−[[2−メトキシ−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メチル]プロプ−2−エナミド;
N−[[2−ジメチルアミノ−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メチル]−2−(エチル(2−チエニルスルホニル)アミノ)プロプ−2−エナミド;
2−[エチル−(4−フルオロフェニル)スルホニル−アミノ]−N−[[2−モルホリノ−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メチル]プロプ−2−エナミド;
2−[(5−クロロ−2−チエニル)スルホニル−エチル−アミノ]−N−[[2−モルホリノ−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メチル]プロプ−2−エナミド;
2−[エチル−(4−フルオロフェニル)スルホニル−アミノ]−N−[[2−イソプロポキシ−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メチル]プロプ−2−エナミド;
N−[[2−ジメチルアミノ−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メチル]−1−[エチル−(4−フルオロフェニル)スルホニル−アミノ]シクロプロパンカルボキサミド;
1−[(5−クロロ−2−チエニル)スルホニル−エチル−アミノ]−N−[[2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メチル]シクロプロパンカルボキサミド;
1−[(5−クロロ−2−チエニル)スルホニル−エチル−アミノ]−N−[[3−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]フェニル]メチル]シクロプロパンカルボキサミド;
1−[エチル−(4−フルオロフェニル)スルホニル−アミノ]−N−[[2−メトキシ−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メチル]シクロプロパンカルボキサミド;
1−[エチル−(4−フルオロフェニル)スルホニル−アミノ]−N−[[2−イソプロポキシ−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メチル]シクロプロパンカルボキサミド;
1−[(5−クロロ−2−チエニル)スルホニル−エチル−アミノ]−N−[[2−メトキシ−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メチル]シクロプロパンカルボキサミド;
1−[エチル−(4−フルオロフェニル)スルホニル−アミノ]−N−[[2−ピロリジン−1−イル−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メチル]シクロプロパンカルボキサミド;
N−[[2−エトキシ−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メチル]−1−[エチル−(4−フルオロフェニル)スルホニル−アミノ]シクロプロパンカルボキサミド;
1−[(5−クロロ−2−チエニル)スルホニル−エチル−アミノ]−N−[[2−エトキシ−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メチル]シクロプロパンカルボキサミド;
2−[エチル−(4−フルオロフェニル)スルホニル−アミノ]−N−[[1−オキシド−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリジン−1−イウム−4−イル]メチル]プロプ−2−エナミド;
2−[(5−クロロ−2−チエニル)スルホニル−エチル−アミノ]−N−[[3−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]フェニル]メチル]プロプ−2−エナミド;
2−[(4−フルオロフェニル)スルホニル−メチル−アミノ]−N−[[2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メチル]プロプ−2−エナミド;
1−[(4−フルオロフェニル)スルホニル−メチル−アミノ]−N−[[3−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]フェニル]メチル]シクロプロパンカルボキサミド;
1−[(4−フルオロフェニル)スルホニル−メチル−アミノ]−N−[[3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]フェニル]メチル]シクロプロパンカルボキサミド;
1−[(5−クロロ−2−チエニル)スルホニル−エチル−アミノ]−N−[[3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]フェニル]メチル]シクロプロパンカルボキサミド;
1−[エチル−(4−フルオロフェニル)スルホニル−アミノ]−N−[[4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−ピリジル]メチル]シクロプロパンカルボキサミド;
1−[エチル−(4−フルオロフェニル)スルホニル−アミノ]−N−[[2−ピロリジン−1−イル−6−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−4−ピリジル]メチル]シクロプロパンカルボキサミド;
1−[エチル−(4−フルオロフェニル)スルホニル−アミノ]−N−[[2−モルホリノ−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メチル]シクロプロパンカルボキサミド;
N−[[2−[4−(シクロプロピルメチル)ピペラジン−1−イル]−6−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−4−ピリジル]メチル]−2−[エチル−(4−フルオロフェニル)スルホニル−アミノ]プロプ−2−エナミド;
N−[[2−[4−(シクロプロピルメチル)ピペラジン−1−イル]−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メチル]−1−[エチル−(4−フルオロフェニル)スルホニル−アミノ]シクロプロパンカルボキサミド;
1−[(5−クロロ−2−チエニル)スルホニル−エチル−アミノ]−N−[[2−[4−(シクロプロピルメチル)ピペラジン−1−イル]−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メチル]シクロプロパンカルボキサミド;
N−[[2−(4−シクロヘキシルピペラジン−1−イル)−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メチル]−1−[エチル−(4−フルオロフェニル)スルホニル−アミノ]シクロプロパンカルボキサミド;および
1−[(5−クロロ−2−チエニル)スルホニル−エチル−アミノ]−N−[[2−(4−シクロヘキシルピペラジン−1−イル)−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メチル]シクロプロパンカルボキサミド。
化学式(I)の化合物は、一般的な手順、一般化学式(i)の化合物を対応するアミン(ii)と、酸性官能活性化剤、好ましくはシアノホスホン酸ジエチル(DEPC)の存在下で以下の反応式1に示されるように反応させることで、調製できるアミド類である。
反応式1
第一の好ましい実施形態によると、本発明は化学式(IA)の化合物に関する
ただし式中、
Ar1は、
i)0、1、2または3つの置換基Raで置換されたフェニル;あるいは
ii)1または2つの置換基Raで適宜置換された5〜6員環の単環式の芳香族複素環で、Raはそれぞれ独立に、ハロゲン、−C1‐4アルキル、−OC1‐4アルキル、−CN、−CF3、−OCF3、−NO2、−C(O)C1‐4アルキル、または−CO2Hであり;
Ar2は:
i)0、1、2、または3つの置換基Rbで置換されたフェニルで、各Rbはそれぞれ独立に、ハロゲン、−C1‐4アルキル、−C(O)NRcRd、−OC1‐4アルキル、−OC0‐4アルキルCF3、−CN、−CF3、−CF2H、−NO2、−NRcRd、−S(O)0‐2C1‐4アルキル、−C(O)C1‐4アルキル、S(O)(O)NH2、−(CH2)0‐2−モルホリニル、ピペリジン−1−イル、メチルで適宜置換されたピペラジニル、あるいは隣接する炭素原子で2つの置換基Rbが−O(CH2)1‐2O−を形成しており;
ii)0、1、または2つの置換基Reで置換されたピリジルで、各Reはそれぞれ独立に、ハロゲン、−C1‐4アルキル、−OC1‐4アルキル、−CF3、−NRcRd、または4−モルホリニルから選択され;あるいは
iii)1つの置換基Rfで適宜置換された、二環式の9〜11員環で、Rfは−C1‐4アルキルであり;
RcおよびRdはそれぞれ独立に、Hまたは−C1‐4アルキルから選択され;
R1は、H、C1‐4アルキル−O−C1‐4アルキル、またはハロゲンで適宜置換されたC1‐4アルキルであり;
R2およびR3はそれぞれ独立に、H、ハロゲン、または−C1‐4アルキル;
各Yl、Y2、およびY3はそれぞれ独立に、CHまたはN;
R6は
i)H、−C1‐4アルキル、−CF3、−ORZ、または−NRHRi;
ただし、RHは以下のa)〜d)から選択される
a)H、−C0‐4アルキルCF3、−C1‐4アルキル−N(CH3)2、飽和C3‐7シクロアルキル、または−C1‐4アルキル−単環式のヘテロアリール環;
b)OHで適宜置換された−C1‐5アルキル;
c)ヘテロシクロアルキルが−C1‐4アルキルで適宜置換された、−C1‐4アルキル−ヘテロシクロアルキル:または
d)フェニルが1つまたは2つのRJ部分で適宜置換された、−C0‐4アルキル−フェニル;ここで、各RJはそれぞれ独立に、ハロゲン、−OC1‐4アルキル、
RZは、−C1‐4アルキル、−C1‐4アルキルCF3、または−C1‐4アルキル−ヘテロシクロアルキル;
ii)−NRkRiおよび−C1‐4アルキル、−OHで適宜置換された前述の−C1‐4アルキルからなる群から選択される部分で適宜置換された1−ピロリジニル;
iii)−C1‐4アルキル、−C(O)NH2、−CO2C1‐4アルキル、または−C0‐4アルキル−フェニルで適宜置換された1−ピペリジニル;
iv)−C1‐5アルキル、−OC1‐4アルキル、−C0‐4アルキルピリジル、−C0‐4アルキル−1−メチル−ピペリジン−4−イル、−C0‐4アルキルNRkRi、またはフェニルが1または2つの置換基RTで適宜置換された−C0‐4アルキル−フェニルで適宜置換されたピぺラジニルであり、各置換基RTは、ハロゲン、−OCF3、−C1‐4アルキル、−OC1‐4アルキル、−CO2C1‐4アルキル、−C(O)C1‐4アルキル、および−C0‐4アルキルNRkRiからなる群から選択、あるいは隣接する炭素原子で2つの置換基RTが−O(CH2)1‐2O−を形成しており;
v)ハロゲン、−CF3、−OCF3で適宜置換されたフェニル;
vi)ピリジル;
vii)モルホリン−イル;
Rkは、H、−C1‐4アルキル、または−C(O)1‐2C1‐4アルキル;
Riは、HまたはC1‐4アルキルである。
一実施形態において、化学式(IA)の化合物における各Yl、Y2はCHであり、Y3はNである。
Ar1は、
i)0、1、2または3つの置換基Raで置換されたフェニル;あるいは
ii)1または2つの置換基Raで適宜置換された5〜6員環の単環式の芳香族複素環で、Raはそれぞれ独立に、ハロゲン、−C1‐4アルキル、−OC1‐4アルキル、−CN、−CF3、−OCF3、−NO2、−C(O)C1‐4アルキル、または−CO2Hであり;
Ar2は:
i)0、1、2、または3つの置換基Rbで置換されたフェニルで、各Rbはそれぞれ独立に、ハロゲン、−C1‐4アルキル、−C(O)NRcRd、−OC1‐4アルキル、−OC0‐4アルキルCF3、−CN、−CF3、−CF2H、−NO2、−NRcRd、−S(O)0‐2C1‐4アルキル、−C(O)C1‐4アルキル、S(O)(O)NH2、−(CH2)0‐2−モルホリニル、ピペリジン−1−イル、メチルで適宜置換されたピペラジニル、あるいは隣接する炭素原子で2つの置換基Rbが−O(CH2)1‐2O−を形成しており;
ii)0、1、または2つの置換基Reで置換されたピリジルで、各Reはそれぞれ独立に、ハロゲン、−C1‐4アルキル、−OC1‐4アルキル、−CF3、−NRcRd、または4−モルホリニルから選択され;あるいは
iii)1つの置換基Rfで適宜置換された、二環式の9〜11員環で、Rfは−C1‐4アルキルであり;
RcおよびRdはそれぞれ独立に、Hまたは−C1‐4アルキルから選択され;
R1は、H、C1‐4アルキル−O−C1‐4アルキル、またはハロゲンで適宜置換されたC1‐4アルキルであり;
R2およびR3はそれぞれ独立に、H、ハロゲン、または−C1‐4アルキル;
各Yl、Y2、およびY3はそれぞれ独立に、CHまたはN;
R6は
i)H、−C1‐4アルキル、−CF3、−ORZ、または−NRHRi;
ただし、RHは以下のa)〜d)から選択される
a)H、−C0‐4アルキルCF3、−C1‐4アルキル−N(CH3)2、飽和C3‐7シクロアルキル、または−C1‐4アルキル−単環式のヘテロアリール環;
b)OHで適宜置換された−C1‐5アルキル;
c)ヘテロシクロアルキルが−C1‐4アルキルで適宜置換された、−C1‐4アルキル−ヘテロシクロアルキル:または
d)フェニルが1つまたは2つのRJ部分で適宜置換された、−C0‐4アルキル−フェニル;ここで、各RJはそれぞれ独立に、ハロゲン、−OC1‐4アルキル、
RZは、−C1‐4アルキル、−C1‐4アルキルCF3、または−C1‐4アルキル−ヘテロシクロアルキル;
ii)−NRkRiおよび−C1‐4アルキル、−OHで適宜置換された前述の−C1‐4アルキルからなる群から選択される部分で適宜置換された1−ピロリジニル;
iii)−C1‐4アルキル、−C(O)NH2、−CO2C1‐4アルキル、または−C0‐4アルキル−フェニルで適宜置換された1−ピペリジニル;
iv)−C1‐5アルキル、−OC1‐4アルキル、−C0‐4アルキルピリジル、−C0‐4アルキル−1−メチル−ピペリジン−4−イル、−C0‐4アルキルNRkRi、またはフェニルが1または2つの置換基RTで適宜置換された−C0‐4アルキル−フェニルで適宜置換されたピぺラジニルであり、各置換基RTは、ハロゲン、−OCF3、−C1‐4アルキル、−OC1‐4アルキル、−CO2C1‐4アルキル、−C(O)C1‐4アルキル、および−C0‐4アルキルNRkRiからなる群から選択、あるいは隣接する炭素原子で2つの置換基RTが−O(CH2)1‐2O−を形成しており;
v)ハロゲン、−CF3、−OCF3で適宜置換されたフェニル;
vi)ピリジル;
vii)モルホリン−イル;
Rkは、H、−C1‐4アルキル、または−C(O)1‐2C1‐4アルキル;
Riは、HまたはC1‐4アルキルである。
一実施形態において、化学式(IA)の化合物における各Yl、Y2はCHであり、Y3はNである。
別の実施形態において、化学式(IA)の化合物における、各Y1、Y2、およびY3はCHであり、特定の実施形態において、化学式(IA)の化合物における各Yl、Y2およびY3は上記に定義されたとおりであり、
Ar1は:
i)1つの置換基Raで置換されたフェニルで、Raはハロゲン、好ましくは−Clまたは−F、あるいは−C1‐4アルキル、好ましくはメチル;
ii)1つの置換基Raで適宜置換されたチエニル環で、Raはハロゲン、好ましくは−Clであり;
Ar2は:
i)1つの置換基Rbで置換されたフェニルで、Rbは−OC0‐4アルキルCF3、好ましくはOCF3、あるいはRbは−CF3であり;
R1はHまたはハロゲンで適宜置換されたC1‐4アルキルであり、好ましくはH、メチル、またはエチルであり;
R2、R3、R4、およびR5はそれぞれ独立に、H、または−C1‐4アルキル、好ましくは、Hまたはメチルであり;
R6は:
i)H;
ii)1−ピロリジニル;
iii)−CF3または−OCF3で適宜置換されたフェニル;
iv)モルホリン−イルである。
Ar1は:
i)1つの置換基Raで置換されたフェニルで、Raはハロゲン、好ましくは−Clまたは−F、あるいは−C1‐4アルキル、好ましくはメチル;
ii)1つの置換基Raで適宜置換されたチエニル環で、Raはハロゲン、好ましくは−Clであり;
Ar2は:
i)1つの置換基Rbで置換されたフェニルで、Rbは−OC0‐4アルキルCF3、好ましくはOCF3、あるいはRbは−CF3であり;
R1はHまたはハロゲンで適宜置換されたC1‐4アルキルであり、好ましくはH、メチル、またはエチルであり;
R2、R3、R4、およびR5はそれぞれ独立に、H、または−C1‐4アルキル、好ましくは、Hまたはメチルであり;
R6は:
i)H;
ii)1−ピロリジニル;
iii)−CF3または−OCF3で適宜置換されたフェニル;
iv)モルホリン−イルである。
化学式(IA)の化合物の例は以下のとおりである:
2−[エチル−(4−フルオロフェニル)スルホニル−アミノ]−N−[[2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メチル]プロプ−2−エナミド;
2−[(4−フルオロフェニル)スルホニル−メチル−アミノ]−N−[[2−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−4−ピリジル]メチル]プロプ−2−エナミド;
2−[(4−フルオロフェニル)スルホニル−エチル−アミノ]−N−[[2−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−4−ピリジル]メチル]プロプ−2−エナミド;
2−[(4−クロロフェニル)スルホニル−メチル−アミノ]−N−[[2−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−4−ピリジル]メチル]プロプ−2−エナミド;
2−[(4−クロロフェニル)スルホニル−エチル−アミノ]−N−[[2−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−4−ピリジル]メチル]プロプ−2−エナミド;
2−(メチル(p−トリルスルホニル)アミノ)−N−[[2−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−4−ピリジル]−メチル]プロプ−2−エナミド;
2−[(5−クロロ−2−チエニル)スルホニル−エチル−アミノ]−N−[[2−[4−(トリフルオロメトキシ)−フェニル]−4−ピリジル]メチル]プロプ−2−エナミド;
2−[エチル−(4−フルオロフェニル)スルホニル−アミノ]−N−[[3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−フェニル]−メチル]プロプ−2−エナミド;
2−[(4−クロロフェニル)スルホニル−メチル−アミノ]−N−[[3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−フェニル]メチル]プロプ−2−エナミド;
2−[(4−クロロフェニル)スルホニル−エチル−アミノ]−N−[[3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−フェニル]メチル]プロプ−2−エナミド;
2−[エチル−(4−フルオロフェニル)スルホニル−アミノ]−N−[[3−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−フェニル]メチル]プロプ−2−エナミド;
2−[(5−クロロ−2−チエニル)スルホニル−エチル−アミノ]−N−[[2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メチル]プロプ−2−エナミド;
2−[(4−クロロフェニル)スルホニル−メチル−アミノ]−N−[[2−ピロリジン−1−イル−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メチル]プロプ−2−エナミド;
2−[(4−クロロフェニル)スルホニル−エチル−アミノ]−N−[[2−ピロリジン−1−イル−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メチル]プロプ−2−エナミド;
2−[(5−クロロ−2−チエニル)スルホニル−エチル−アミノ]−N−[[2−ピロリジン−1−イル−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メチル]プロプ−2−エナミド;
2−[(4−クロロフェニル)スルホニル−メチル−アミノ]−N−[[2−モルホリノ−6−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−4−ピリジル]メチル]プロプ−2−エナミド;
2−[(4−クロロフェニル)スルホニル−エチル−アミノ]−N−[[2−モルホリノ−6−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−4−ピリジル]メチル]プロプ−2−エナミド;
2−[エチル−(4−フルオロフェニル)スルホニル−アミノ]−N−[[2−ピロリジン−1−イル−6−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−4−ピリジル]メチル]プロプ−2−エナミド;
N−[[2,6−ビス[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メチル]−2−[(4−クロロフェニル)−スルホニル−エチル−アミノ]プロプ−2−エナミド;
N−[[2,6−ビス[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−4−ピリジル]メチル]−2−[(4−クロロフェニル)−スルホニル−メチル−アミノ]プロプ−2−エナミド;
(Z)−2−[(4−フルオロフェニル)スルホニル−メチル−アミノ]−N−[[2−[4−(トリフルオロメトキシ)−フェニル]−4−ピリジル]メチル]ブタ−2−エナミド;
(Z)−2−[エチル−(4−フルオロフェニル)スルホニル−アミノ]−N−[[2−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−4−ピリジル]メチル]ブタ−2−エナミド;
(Z)−2−[(4−クロロフェニル)スルホニル−メチル−アミノ]−N−[[3−[4−(トリフルオロメチル)−フェニル]−フェニル]メチル]ブタ−2−エナミド;
(Z)−2−[(4−クロロフェニル)スルホニル−エチル−アミノ]−N−[[3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−フェニル]メチル]ブタ−2−エナミド;
2−[(3,4−ジフルオロフェニル)スルホニル−エチル−アミノ]−N−[[2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メチル]プロプ−2−エナミド;
2−[(3−ジフルオロフェニル)スルホニル−エチル−アミノ]−N−[[2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メチル]プロプ−2−エナミド;
N−[[2−ジメチルアミノ−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メチル]−2−[エチル−(4−フルオロフェニル)スルホニル−アミノ]プロプ−2−エナミド;
2−[エチル−(4−フルオロフェニル)スルホニル−アミノ]−N−[[2−ピロリジン−1−イル−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メチル]プロプ−2−エナミド;
2−[(5−クロロ−2−チエニル)スルホニル−エチル−アミノ]−N−[[2−ジメチルアミノ−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メチル]プロプ−2−エナミド;
2−[エチル−(4−フルオロフェニル)スルホニル−アミノ]−N−[[2−メトキシ−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メチル]プロプ−2−エナミド;
N−[[2−ジメチルアミノ−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メチル]−2−(エチル(2−チエニルスルホニル)アミノ)プロプ−2−エナミド;
2−[エチル−(4−フルオロフェニル)スルホニル−アミノ]−N−[[2−モルホリノ−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メチル]プロプ−2−エナミド;
2−[(5−クロロ−2−チエニル)スルホニル−エチル−アミノ]−N−[[2−モルホリノ−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メチル]プロプ−2−エナミド;
2−[エチル−(4−フルオロフェニル)スルホニル−アミノ]−N−[[2−イソプロポキシ−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メチル]プロプ−2−エナミド;
2−[エチル−(4−フルオロフェニル)スルホニル−アミノ]−N−[[1−オキシド−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリジン−1−イウム−4−イル]メチル]プロプ−2−エナミド;
2−[(5−クロロ−2−チエニル)スルホニル−エチル−アミノ]−N−[[3−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]フェニル]メチル]プロプ−2−エナミド;
2−[(4−フルオロフェニル)スルホニル−メチル−アミノ]−N−[[2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メチル]プロプ−2−エナミド;および
N−[[2−[4−(シクロプロピルメチル)ピペラジン−1−イル]−6−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−4−ピリジル]メチル]−2−[エチル−(4−フルオロフェニル)スルホニル−アミノ]プロプ−2−エナミドである。
2−[エチル−(4−フルオロフェニル)スルホニル−アミノ]−N−[[2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メチル]プロプ−2−エナミド;
2−[(4−フルオロフェニル)スルホニル−メチル−アミノ]−N−[[2−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−4−ピリジル]メチル]プロプ−2−エナミド;
2−[(4−フルオロフェニル)スルホニル−エチル−アミノ]−N−[[2−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−4−ピリジル]メチル]プロプ−2−エナミド;
2−[(4−クロロフェニル)スルホニル−メチル−アミノ]−N−[[2−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−4−ピリジル]メチル]プロプ−2−エナミド;
2−[(4−クロロフェニル)スルホニル−エチル−アミノ]−N−[[2−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−4−ピリジル]メチル]プロプ−2−エナミド;
2−(メチル(p−トリルスルホニル)アミノ)−N−[[2−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−4−ピリジル]−メチル]プロプ−2−エナミド;
2−[(5−クロロ−2−チエニル)スルホニル−エチル−アミノ]−N−[[2−[4−(トリフルオロメトキシ)−フェニル]−4−ピリジル]メチル]プロプ−2−エナミド;
2−[エチル−(4−フルオロフェニル)スルホニル−アミノ]−N−[[3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−フェニル]−メチル]プロプ−2−エナミド;
2−[(4−クロロフェニル)スルホニル−メチル−アミノ]−N−[[3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−フェニル]メチル]プロプ−2−エナミド;
2−[(4−クロロフェニル)スルホニル−エチル−アミノ]−N−[[3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−フェニル]メチル]プロプ−2−エナミド;
2−[エチル−(4−フルオロフェニル)スルホニル−アミノ]−N−[[3−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−フェニル]メチル]プロプ−2−エナミド;
2−[(5−クロロ−2−チエニル)スルホニル−エチル−アミノ]−N−[[2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メチル]プロプ−2−エナミド;
2−[(4−クロロフェニル)スルホニル−メチル−アミノ]−N−[[2−ピロリジン−1−イル−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メチル]プロプ−2−エナミド;
2−[(4−クロロフェニル)スルホニル−エチル−アミノ]−N−[[2−ピロリジン−1−イル−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メチル]プロプ−2−エナミド;
2−[(5−クロロ−2−チエニル)スルホニル−エチル−アミノ]−N−[[2−ピロリジン−1−イル−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メチル]プロプ−2−エナミド;
2−[(4−クロロフェニル)スルホニル−メチル−アミノ]−N−[[2−モルホリノ−6−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−4−ピリジル]メチル]プロプ−2−エナミド;
2−[(4−クロロフェニル)スルホニル−エチル−アミノ]−N−[[2−モルホリノ−6−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−4−ピリジル]メチル]プロプ−2−エナミド;
2−[エチル−(4−フルオロフェニル)スルホニル−アミノ]−N−[[2−ピロリジン−1−イル−6−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−4−ピリジル]メチル]プロプ−2−エナミド;
N−[[2,6−ビス[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メチル]−2−[(4−クロロフェニル)−スルホニル−エチル−アミノ]プロプ−2−エナミド;
N−[[2,6−ビス[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−4−ピリジル]メチル]−2−[(4−クロロフェニル)−スルホニル−メチル−アミノ]プロプ−2−エナミド;
(Z)−2−[(4−フルオロフェニル)スルホニル−メチル−アミノ]−N−[[2−[4−(トリフルオロメトキシ)−フェニル]−4−ピリジル]メチル]ブタ−2−エナミド;
(Z)−2−[エチル−(4−フルオロフェニル)スルホニル−アミノ]−N−[[2−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−4−ピリジル]メチル]ブタ−2−エナミド;
(Z)−2−[(4−クロロフェニル)スルホニル−メチル−アミノ]−N−[[3−[4−(トリフルオロメチル)−フェニル]−フェニル]メチル]ブタ−2−エナミド;
(Z)−2−[(4−クロロフェニル)スルホニル−エチル−アミノ]−N−[[3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−フェニル]メチル]ブタ−2−エナミド;
2−[(3,4−ジフルオロフェニル)スルホニル−エチル−アミノ]−N−[[2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メチル]プロプ−2−エナミド;
2−[(3−ジフルオロフェニル)スルホニル−エチル−アミノ]−N−[[2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メチル]プロプ−2−エナミド;
N−[[2−ジメチルアミノ−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メチル]−2−[エチル−(4−フルオロフェニル)スルホニル−アミノ]プロプ−2−エナミド;
2−[エチル−(4−フルオロフェニル)スルホニル−アミノ]−N−[[2−ピロリジン−1−イル−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メチル]プロプ−2−エナミド;
2−[(5−クロロ−2−チエニル)スルホニル−エチル−アミノ]−N−[[2−ジメチルアミノ−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メチル]プロプ−2−エナミド;
2−[エチル−(4−フルオロフェニル)スルホニル−アミノ]−N−[[2−メトキシ−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メチル]プロプ−2−エナミド;
N−[[2−ジメチルアミノ−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メチル]−2−(エチル(2−チエニルスルホニル)アミノ)プロプ−2−エナミド;
2−[エチル−(4−フルオロフェニル)スルホニル−アミノ]−N−[[2−モルホリノ−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メチル]プロプ−2−エナミド;
2−[(5−クロロ−2−チエニル)スルホニル−エチル−アミノ]−N−[[2−モルホリノ−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メチル]プロプ−2−エナミド;
2−[エチル−(4−フルオロフェニル)スルホニル−アミノ]−N−[[2−イソプロポキシ−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メチル]プロプ−2−エナミド;
2−[エチル−(4−フルオロフェニル)スルホニル−アミノ]−N−[[1−オキシド−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリジン−1−イウム−4−イル]メチル]プロプ−2−エナミド;
2−[(5−クロロ−2−チエニル)スルホニル−エチル−アミノ]−N−[[3−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]フェニル]メチル]プロプ−2−エナミド;
2−[(4−フルオロフェニル)スルホニル−メチル−アミノ]−N−[[2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メチル]プロプ−2−エナミド;および
N−[[2−[4−(シクロプロピルメチル)ピペラジン−1−イル]−6−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−4−ピリジル]メチル]−2−[エチル−(4−フルオロフェニル)スルホニル−アミノ]プロプ−2−エナミドである。
第二の好ましい実施形態によると、本発明は化学式(IB)の化合物に関する。
ただし式中、
Ar1は:
i)0、1、2または3つの置換基Raで置換されたフェニル;あるいは
ii)1または2つの置換基Raで適宜置換された5−または6員環の単環式の芳香族複素環で、Raはそれぞれ独立に、ハロゲン、−C1‐4アルキル、−OC1‐4アルキル、−CN、−CF3、−OCF3、−NO2、−C(O)C1‐4アルキル、または−CO2H;
Ar2は:
i)0、1、2または3つの置換基Rbで置換されたフェニルで、各Rbはそれぞれ独立に、ハロゲン、−C1‐4アルキル、−C(O)NRcRd、−OC1‐4アルキル、−OC0‐4アルキルCF3、−CN、−CF3、−OCF2H、−NO2、−NRcRd、−S(O)0‐2C1‐4アルキル、−C(O)C1‐4アルキル、S(O)(O)NH2、−(CH2)0‐2−モルホリニル、ピペリジン−1−イル、メチルで適宜置換されたピペラジニル、あるいは隣接する炭素原子で2つの置換基Rbが−O(CH2)1‐2O−を形成しており;
ii)0、1、または2つの置換基Reで置換されたピリジルで、各Reはそれぞれ独立に、ハロゲン、−C1‐4アルキル、−OC1−4アルキル、−CF3、−NRcRd、または4−モルホリニルから選択;あるいは
iii)1つの置換基Rfで適宜置換された二環式の9〜11員環の芳香族複素環で、Rfは−C1‐4アルキル;
RcおよびRdはそれぞれ独立に、Hまたは−C1‐4アルキルから選択され;
R1は、H、C1‐4アルキル−O−C1‐4アルキル、またはハロゲンで適宜置換されたC1‐4アルキルであり;
R2、R3、R4、およびR5はそれぞれ独立に、H、ハロゲン、または−C1‐4アルキルであり;
各Y1、Y2およびY3はそれぞれ独立に、CHまたはNであり;
R6は
i)H、−C1‐4アルキル、−CF3、−ORZ、または−NRHRiで、RHは以下のa)〜d)から選択される:
a)H、−C0‐4アルキルCF3、−C1‐4アルキル−N(CH3)2、飽和C3‐7シクロアルキル、または−C1‐4アルキル−単環式のヘテロアリール環;
b)OHで適宜置換された−C1‐5アルキル;
c)ヘテロシクロアルキルが−C1‐4アルキルで置換された、−C1‐4アルキル−ヘテロシクロアルキル:あるいは
d)フェニルが1または2つのRJ部分で適宜置換された−C0‐4アルキル−フェニルで、各RJはそれぞれ独立に、ハロゲン、−OC1‐4アルキル、
RZは、−C1‐4アルキル、−C1‐4アルキルCF3、または−C1‐4アルキル−ヘテロシクロアルキルであり;
ii)−NRkRiと、−OHで適宜置換された−C1‐4アルキルとからなる群から選択される部分で適宜置換された1−ピロリジニル;
iii)−C1‐4アルキル、−C(O)NH2、−CO2C1‐4アルキル、または−C0‐4アルキル−フェニルで適宜置換された1−ピペリジニル;
iv)−C1‐5アルキル、−OC1‐4アルキル、−C0‐4アルキルピリジル、−C0‐4アルキル−1−メチル−ピペリジン−4−イル、−C0‐4アルキルNRkRi、またはフェニルが1または2つのRT置換基で適宜置換された−C0−4アルキル−フェニルで適宜置換されたピペラジニルで、各RT置換基は、ハロゲン、−OCF3、−C1‐4アルキル、−OC1‐4アルキル、−CO2C1‐4アルキル、−C(O)C1‐4アルキル、および−C0‐4アルキルNRkRiからなる群から選択、あるいは隣接する炭素原子で2つのRT置換基が−O(CH2)1‐2O−を形成しており;
v)ハロゲンおよび/またはCF3で適宜置換されたフェニル;
vi)ピリジル;
vii)モルホリン−イル;
Rkは、H、−C1‐4アルキルまたは−C(O)1‐2 C1‐4アルキル;
Riは、HまたはC1‐4アルキルである。
Ar1は:
i)0、1、2または3つの置換基Raで置換されたフェニル;あるいは
ii)1または2つの置換基Raで適宜置換された5−または6員環の単環式の芳香族複素環で、Raはそれぞれ独立に、ハロゲン、−C1‐4アルキル、−OC1‐4アルキル、−CN、−CF3、−OCF3、−NO2、−C(O)C1‐4アルキル、または−CO2H;
Ar2は:
i)0、1、2または3つの置換基Rbで置換されたフェニルで、各Rbはそれぞれ独立に、ハロゲン、−C1‐4アルキル、−C(O)NRcRd、−OC1‐4アルキル、−OC0‐4アルキルCF3、−CN、−CF3、−OCF2H、−NO2、−NRcRd、−S(O)0‐2C1‐4アルキル、−C(O)C1‐4アルキル、S(O)(O)NH2、−(CH2)0‐2−モルホリニル、ピペリジン−1−イル、メチルで適宜置換されたピペラジニル、あるいは隣接する炭素原子で2つの置換基Rbが−O(CH2)1‐2O−を形成しており;
ii)0、1、または2つの置換基Reで置換されたピリジルで、各Reはそれぞれ独立に、ハロゲン、−C1‐4アルキル、−OC1−4アルキル、−CF3、−NRcRd、または4−モルホリニルから選択;あるいは
iii)1つの置換基Rfで適宜置換された二環式の9〜11員環の芳香族複素環で、Rfは−C1‐4アルキル;
RcおよびRdはそれぞれ独立に、Hまたは−C1‐4アルキルから選択され;
R1は、H、C1‐4アルキル−O−C1‐4アルキル、またはハロゲンで適宜置換されたC1‐4アルキルであり;
R2、R3、R4、およびR5はそれぞれ独立に、H、ハロゲン、または−C1‐4アルキルであり;
各Y1、Y2およびY3はそれぞれ独立に、CHまたはNであり;
R6は
i)H、−C1‐4アルキル、−CF3、−ORZ、または−NRHRiで、RHは以下のa)〜d)から選択される:
a)H、−C0‐4アルキルCF3、−C1‐4アルキル−N(CH3)2、飽和C3‐7シクロアルキル、または−C1‐4アルキル−単環式のヘテロアリール環;
b)OHで適宜置換された−C1‐5アルキル;
c)ヘテロシクロアルキルが−C1‐4アルキルで置換された、−C1‐4アルキル−ヘテロシクロアルキル:あるいは
d)フェニルが1または2つのRJ部分で適宜置換された−C0‐4アルキル−フェニルで、各RJはそれぞれ独立に、ハロゲン、−OC1‐4アルキル、
RZは、−C1‐4アルキル、−C1‐4アルキルCF3、または−C1‐4アルキル−ヘテロシクロアルキルであり;
ii)−NRkRiと、−OHで適宜置換された−C1‐4アルキルとからなる群から選択される部分で適宜置換された1−ピロリジニル;
iii)−C1‐4アルキル、−C(O)NH2、−CO2C1‐4アルキル、または−C0‐4アルキル−フェニルで適宜置換された1−ピペリジニル;
iv)−C1‐5アルキル、−OC1‐4アルキル、−C0‐4アルキルピリジル、−C0‐4アルキル−1−メチル−ピペリジン−4−イル、−C0‐4アルキルNRkRi、またはフェニルが1または2つのRT置換基で適宜置換された−C0−4アルキル−フェニルで適宜置換されたピペラジニルで、各RT置換基は、ハロゲン、−OCF3、−C1‐4アルキル、−OC1‐4アルキル、−CO2C1‐4アルキル、−C(O)C1‐4アルキル、および−C0‐4アルキルNRkRiからなる群から選択、あるいは隣接する炭素原子で2つのRT置換基が−O(CH2)1‐2O−を形成しており;
v)ハロゲンおよび/またはCF3で適宜置換されたフェニル;
vi)ピリジル;
vii)モルホリン−イル;
Rkは、H、−C1‐4アルキルまたは−C(O)1‐2 C1‐4アルキル;
Riは、HまたはC1‐4アルキルである。
一実施形態において、化学式(IB)の化合物の各Yl、Y2はCHであり、Y3はNである。
別の実施形態において、化学式(IB)の化合物の各Yl、Y2およびY3はCHである。
別の実施形態において、化学式(IB)の化合物の各Yl、Y2およびY3は上記に定義されたとおりであり、
Ar1は:
i)1つの置換基Raで置換されたフェニルで、Raはハロゲン、好ましくは−Clまたは−F、あるいは−C1‐4アルキル、好ましくはメチル;
ii)1つの置換基Raで適宜置換されたチエニル環で、Raはハロゲン、好ましくは−Cl;
Ar2は:
i)1つの置換基Rbで置換されたフェニルで、Rbは-OC0−4アルキルCF3、好ましくはOCF3、あるいはRbは−CF3;
R1はHまたはハロゲンで適宜置換されたC1‐4アルキルであり、好ましくは、H、メチル、またはエチル;
R2、R3、R4、およびR5はそれぞれ独立に、H、または−C1‐4アルキル、好ましくは、Hまたはメチル;
R6は:
i)H;
ii)1−ピロリジニル;
iii)−CF3または−OCF3で適宜置換されたフェニル;
iv)モルホリン−イルである。
Ar1は:
i)1つの置換基Raで置換されたフェニルで、Raはハロゲン、好ましくは−Clまたは−F、あるいは−C1‐4アルキル、好ましくはメチル;
ii)1つの置換基Raで適宜置換されたチエニル環で、Raはハロゲン、好ましくは−Cl;
Ar2は:
i)1つの置換基Rbで置換されたフェニルで、Rbは-OC0−4アルキルCF3、好ましくはOCF3、あるいはRbは−CF3;
R1はHまたはハロゲンで適宜置換されたC1‐4アルキルであり、好ましくは、H、メチル、またはエチル;
R2、R3、R4、およびR5はそれぞれ独立に、H、または−C1‐4アルキル、好ましくは、Hまたはメチル;
R6は:
i)H;
ii)1−ピロリジニル;
iii)−CF3または−OCF3で適宜置換されたフェニル;
iv)モルホリン−イルである。
化学式(IB)の化合物の例は以下のとおりである。
1−[エチル−(4−フルオロフェニル)スルホニル−アミノ]−N−[[2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メチル]シクロプロパンカルボキサミド;
1−[エチル−(4−フルオロフェニル)スルホニル−アミノ]−N−[[2−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−4−ピリジル]メチル]シクロプロパンカルボキサミド;
1−[(4−クロロフェニル)スルホニル−エチル−アミノ]−N−[[2−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−4−ピリジル]メチル]シクロプロパンカルボキサミド;
1−[(5−クロロ−2−チエニル)スルホニル−エチル−アミノ]−N−[[2−[4−(トリフルオロメトキシ)−フェニル]−4−ピリジル]メチル]シクロプロパンカルボキサミド;
1−[エチル−(4−フルオロフェニル)スルホニル−アミノ]−N−[[3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−フェニル]−メチル]シクロプロパンカルボキサミド;
1−[(4−クロロフェニル)スルホニル−エチル−アミノ]−N−[[3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−フェニル]メチル]シクロプロパンカルボキサミド;
1−[エチル−(4−フルオロフェニル)スルホニル−アミノ]−N−[[3−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−フェニル]メチル]シクロプロパンカルボキサミド;
1−[(4−フルオロフェニル)スルホニルアミノ]−N−[[2−ピロリジン−1−イル−6−[4−(トリフルオロメチル)−フェニル]−4−ピリジル]メチル]シクロプロパンカルボキサミド;
1−[(4−フルオロフェニル)スルホニルアミノ]−N−[[2−ピロリジン−1−イル−6−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−4−ピリジル]メチル]シクロプロパンカルボキサミド;
1−[(5−クロロ−2−チエニル)スルホニル−エチル−アミノ]−N−[[2−ピロリジン−1−イル−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メチル]シクロプロパンカルボキサミド;
N−[[2−ジメチルアミノ−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メチル]−1−[エチル−(4−フルオロフェニル)スルホニル−アミノ]シクロプロパンカルボキサミド;
1−[(5−クロロ−2−チエニル)スルホニル−エチル−アミノ]−N−[[2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メチル]シクロプロパンカルボキサミド;
1−[(5−クロロ−2−チエニル)スルホニル−エチル−アミノ]−N−[[3−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]フェニル]メチル]シクロプロパンカルボキサミド;
1−[エチル−(4−フルオロフェニル)スルホニル−アミノ]−N−[[2−メトキシ−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メチル]シクロプロパンカルボキサミド;
1−[エチル−(4−フルオロフェニル)スルホニル−アミノ]−N−[[2−イソプロポキシ−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メチル]シクロプロパンカルボキサミド;
1−[(5−クロロ−2−チエニル)スルホニル−エチル−アミノ]−N−[[2−メトキシ−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メチル]シクロプロパンカルボキサミド;
1−[エチル−(4−フルオロフェニル)スルホニル−アミノ]−N−[[2−ピロリジン−1−イル−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メチル]シクロプロパンカルボキサミド;
N−[[2−エトキシ−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メチル]−1−[エチル−(4−フルオロフェニル)スルホニル−アミノ]シクロプロパンカルボキサミド;
1−[(5−クロロ−2−チエニル)スルホニル−エチル−アミノ]−N−[[2−エトキシ−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メチル]シクロプロパンカルボキサミド;
1−[(4−フルオロフェニル)スルホニル−メチル−アミノ]−N−[[3−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]フェニル]メチル]シクロプロパンカルボキサミド;
1−[(4−フルオロフェニル)スルホニル−メチル−アミノ]−N−[[3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]フェニル]メチル]シクロプロパンカルボキサミド;
1−[(5−クロロ−2−チエニル)スルホニル−エチル−アミノ]−N−[[3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]フェニル]メチル]シクロプロパンカルボキサミド;
1−[エチル−(4−フルオロフェニル)スルホニル−アミノ]−N−[[4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−ピリジル]メチル]シクロプロパンカルボキサミド;
1−[エチル−(4−フルオロフェニル)スルホニル−アミノ]−N−[[2−ピロリジン−1−イル−6−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−4−ピリジル]メチル]シクロプロパンカルボキサミド;
1−[エチル−(4−フルオロフェニル)スルホニル−アミノ]−N−[[2−モルホリノ−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メチル]シクロプロパンカルボキサミド;
N−[[2−[4−(シクロプロピルメチル)ピペラジン−1−イル]−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メチル]−1−[エチル−(4−フルオロフェニル)スルホニル−アミノ]シクロプロパンカルボキサミド;
1−[(5−クロロ−2−チエニル)スルホニル−エチル−アミノ]−N−[[2−[4−(シクロプロピルメチル)ピペラジン−1−イル]−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メチル]シクロプロパンカルボキサミド;
N−[[2−(4−シクロヘキシルピペラジン−1−イル)−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メチル]−1−[エチル−(4−フルオロフェニル)スルホニル−アミノ]シクロプロパンカルボキサミド;
1−[(5−クロロ−2−チエニル)スルホニル−エチル−アミノ]−N−[[2−(4−シクロヘキシルピペラジン−1−イル)−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メチル]シクロプロパンカルボキサミド。
1−[エチル−(4−フルオロフェニル)スルホニル−アミノ]−N−[[2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メチル]シクロプロパンカルボキサミド;
1−[エチル−(4−フルオロフェニル)スルホニル−アミノ]−N−[[2−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−4−ピリジル]メチル]シクロプロパンカルボキサミド;
1−[(4−クロロフェニル)スルホニル−エチル−アミノ]−N−[[2−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−4−ピリジル]メチル]シクロプロパンカルボキサミド;
1−[(5−クロロ−2−チエニル)スルホニル−エチル−アミノ]−N−[[2−[4−(トリフルオロメトキシ)−フェニル]−4−ピリジル]メチル]シクロプロパンカルボキサミド;
1−[エチル−(4−フルオロフェニル)スルホニル−アミノ]−N−[[3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−フェニル]−メチル]シクロプロパンカルボキサミド;
1−[(4−クロロフェニル)スルホニル−エチル−アミノ]−N−[[3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−フェニル]メチル]シクロプロパンカルボキサミド;
1−[エチル−(4−フルオロフェニル)スルホニル−アミノ]−N−[[3−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−フェニル]メチル]シクロプロパンカルボキサミド;
1−[(4−フルオロフェニル)スルホニルアミノ]−N−[[2−ピロリジン−1−イル−6−[4−(トリフルオロメチル)−フェニル]−4−ピリジル]メチル]シクロプロパンカルボキサミド;
1−[(4−フルオロフェニル)スルホニルアミノ]−N−[[2−ピロリジン−1−イル−6−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−4−ピリジル]メチル]シクロプロパンカルボキサミド;
1−[(5−クロロ−2−チエニル)スルホニル−エチル−アミノ]−N−[[2−ピロリジン−1−イル−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メチル]シクロプロパンカルボキサミド;
N−[[2−ジメチルアミノ−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メチル]−1−[エチル−(4−フルオロフェニル)スルホニル−アミノ]シクロプロパンカルボキサミド;
1−[(5−クロロ−2−チエニル)スルホニル−エチル−アミノ]−N−[[2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メチル]シクロプロパンカルボキサミド;
1−[(5−クロロ−2−チエニル)スルホニル−エチル−アミノ]−N−[[3−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]フェニル]メチル]シクロプロパンカルボキサミド;
1−[エチル−(4−フルオロフェニル)スルホニル−アミノ]−N−[[2−メトキシ−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メチル]シクロプロパンカルボキサミド;
1−[エチル−(4−フルオロフェニル)スルホニル−アミノ]−N−[[2−イソプロポキシ−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メチル]シクロプロパンカルボキサミド;
1−[(5−クロロ−2−チエニル)スルホニル−エチル−アミノ]−N−[[2−メトキシ−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メチル]シクロプロパンカルボキサミド;
1−[エチル−(4−フルオロフェニル)スルホニル−アミノ]−N−[[2−ピロリジン−1−イル−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メチル]シクロプロパンカルボキサミド;
N−[[2−エトキシ−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メチル]−1−[エチル−(4−フルオロフェニル)スルホニル−アミノ]シクロプロパンカルボキサミド;
1−[(5−クロロ−2−チエニル)スルホニル−エチル−アミノ]−N−[[2−エトキシ−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メチル]シクロプロパンカルボキサミド;
1−[(4−フルオロフェニル)スルホニル−メチル−アミノ]−N−[[3−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]フェニル]メチル]シクロプロパンカルボキサミド;
1−[(4−フルオロフェニル)スルホニル−メチル−アミノ]−N−[[3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]フェニル]メチル]シクロプロパンカルボキサミド;
1−[(5−クロロ−2−チエニル)スルホニル−エチル−アミノ]−N−[[3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]フェニル]メチル]シクロプロパンカルボキサミド;
1−[エチル−(4−フルオロフェニル)スルホニル−アミノ]−N−[[4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−ピリジル]メチル]シクロプロパンカルボキサミド;
1−[エチル−(4−フルオロフェニル)スルホニル−アミノ]−N−[[2−ピロリジン−1−イル−6−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−4−ピリジル]メチル]シクロプロパンカルボキサミド;
1−[エチル−(4−フルオロフェニル)スルホニル−アミノ]−N−[[2−モルホリノ−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メチル]シクロプロパンカルボキサミド;
N−[[2−[4−(シクロプロピルメチル)ピペラジン−1−イル]−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メチル]−1−[エチル−(4−フルオロフェニル)スルホニル−アミノ]シクロプロパンカルボキサミド;
1−[(5−クロロ−2−チエニル)スルホニル−エチル−アミノ]−N−[[2−[4−(シクロプロピルメチル)ピペラジン−1−イル]−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メチル]シクロプロパンカルボキサミド;
N−[[2−(4−シクロヘキシルピペラジン−1−イル)−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メチル]−1−[エチル−(4−フルオロフェニル)スルホニル−アミノ]シクロプロパンカルボキサミド;
1−[(5−クロロ−2−チエニル)スルホニル−エチル−アミノ]−N−[[2−(4−シクロヘキシルピペラジン−1−イル)−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メチル]シクロプロパンカルボキサミド。
化学式(IA)および(IB)の化合物は、標準的な手順、一般化学式(IIa)または(IIb)の化合物を対応するアミン(III)と、例えばDEPC等の酸官能性活性剤の存在下で以下の反応式2のように反応させることで調製できるアミド類である。
反応式2
試薬:DEPC、THF
化学式(IIa)または(IIb)の化合物および化学式(III)の化合物は、本実施例および本実施例に付随する反応図3〜7に示されるように、確立済みの手順に従って調製することのできる既知の化合物である。
化学式(IIa)または(IIb)の化合物および化学式(III)の化合物は、本実施例および本実施例に付随する反応図3〜7に示されるように、確立済みの手順に従って調製することのできる既知の化合物である。
本発明の組成物
本発明はまた、本発明の化合物を含有する医薬組成物を提供する。この医薬組成物は、1つまたはそれ以上の非毒性の薬学的に許容可能な担体と共に製剤できる本発明の化合物を含む。
本発明はまた、本発明の化合物を含有する医薬組成物を提供する。この医薬組成物は、1つまたはそれ以上の非毒性の薬学的に許容可能な担体と共に製剤できる本発明の化合物を含む。
本発明の医薬組成物を、経口、直腸に、非経口に、大槽内に、膣内に、腹腔内に、局所的に(粉末、軟膏、または滴剤等により)、口腔内で、あるいは口腔または鼻腔スプレーとして、ヒトおよびその他の哺乳動物に投与することができる。
薬学的に許容可能な担体として機能する物質のいくつかの例として、これらには限らないが、乳糖、ブドウ糖、およびショ糖等の糖類;これらには限らないが、トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプン等のデンプン類;これらには限らないが、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロース等のセルロースおよびその誘導体;トラガント末;モルト(麦芽);ゼラチン;タルク;これらには限らないが、ココアバターおよび坐剤用ワックス類等の賦形剤;これらには限らないが、ピーナツ油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油、および大豆油等の油類;プロピレングリコール等のグリコール類;これらには限らないが、オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル等のエステル;寒天;これらには限らないが、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム等の緩衝剤;アルギン酸;発熱性物質除去水;等張生理食塩水;リンゲル液;これらには限らないが、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム等のその他の非毒性の適合潤滑剤や、着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味料、着香料および芳香剤、保存料および酸化防止剤はもちろん、エチルアルコール、およびリン酸緩衝液もまた、この調合剤の判断によれば、この組成物中に存在させることができる。
非経口注入用の本発明の医薬組成物は、使用直前における無菌の注入可能な溶液または分散液への再調製(再構成)のための無菌粉末はもちろん、薬学的に許容可能な無菌の水性または非水溶液、分散液、懸濁液、または乳濁液を含む。好適な水性および非水性の担体、希釈剤、溶剤または賦形剤(ビヒクル)の例として、水、エタノール、多価アルコール類(グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど)、植物油(オリーブ油等)、注入可能な有機エステル類(オレイン酸エチル等)、および好適なこれらの混合物が挙げられる。適切な流動性は、例えば、レシチン等のコーティング物質の使用、分散液の場合必要な粒径の維持、および界面活性剤の使用により維持できる。
これらの組成物は、保存料、湿潤剤、乳化剤、および分散剤等の補助剤を含有していてもよい。微生物活動の予防は、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などの様々な抗菌および抗真菌剤を含有させることで確保できる。また、糖類、塩化ナトリウム等の等張剤を含有することも望ましい。この注入可能な薬学的形態の持続的吸収は、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチン等の吸収を遅らせる薬剤を含有させることによりもたらされる。
場合によっては、薬物の当該効果を持続させるために、皮下または筋肉内注射での薬物吸収を遅らせることが望ましい。このことは、水溶解性に乏しい結晶性または非晶質物質の懸濁液を使用することで実現できる。従ってこの薬物の吸収速度は溶解速度に依存し、さらには結晶の大きさや結晶性形に依存することになりうる。あるいは、非経口投与された薬物形態の遅延化吸収は、この薬物を油状ビヒクルに溶解または懸濁することで実現することができる。
注入可能なデポ形は、ポリラクチド−ポリグリコリド等の生分解性ポリマー中にこの薬物のミクロカプセル化マトリックスを形成することにより作成される。薬物のポリマーに対する比および使用する特定ポリマーの性質により、薬物放出速度を制御できる。その他の生分解性ポリマーの例として、ポリオルトエステルおよびポリ酸無水物が挙げられる。デポ注入可能な製剤はまた、この薬物を、体組織に適合するリポソームまたはミクロ乳濁液中に封入しても調製される。
この注入可能な製剤を、例えば、細菌保持フィルターによるろ過、あるいは無菌の水またはその他の無菌の注入可能な媒体に、溶解または分散できる無菌の固体組成物の形態の滅菌剤を使用直前に配合することで滅菌できる。
経口投与のための固体剤形として、カプセル、錠剤、丸剤、粉末、および顆粒が挙げられる。このような固体剤形において活性化合物は、少なくとも1つの不活性で、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウム等の薬学的に許容可能な賦形剤または担体、および/または、a)デンプン類、乳糖、ショ糖、ブドウ糖、マンニトール、およびケイ酸等の充填剤または増量剤;b)カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖およびアラビアゴム等の結合剤;c)グリセリン等の湿潤剤;d)アガーアガー、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のケイ酸塩類および炭酸ナトリウム等の崩壊剤;e)パラフィン等の緩溶解剤;f)第4級アンモニウム化合物等の吸収促進剤;g)セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセリン等の湿潤剤;h)カオリンおよびベントナイト粘土等の吸収剤、およびi)タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびこれらの混合物等の潤滑材と混合されてもよい。カプセル、錠剤および丸剤の場合、剤形は緩衝剤も含む。
同様な種類の固体組成物はまた、高分子量ポリエチレングリコールなどや乳糖またはラクトース等の担体を用いたソフトおよびハードタイプのゼラチンカプセル内の充填剤としても使用できる。
錠剤、糖衣錠、カプセル、丸剤、および顆粒の固体剤形を、腸溶コーティング等のコーティングおよびシェルおよびその他の薬学的製剤技術分野で良く知られるコーティングで調製することができる。これらは乳白剤を適宜含有していてもよく、この有効成分のみを放出、あるいは好ましくは、腸管のある部分で、適宜、遅延的に放出するような組成物のものでもよい。使用可能な包理組成物の実施例として、ポリマー物質およびワックス類が挙げられる。
これらの活性化合物はまた、適切である場合、1つまたはそれ以上のこの上述の担体と共にミクロカプセル化された形態であってもよい。
経口投与用の液体剤形として、薬学的に許容可能な乳濁液、溶液、懸濁液、シロップ剤、およびエリキシル剤が挙げられる。これらの活性化合物に加え、液体剤形として、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油類(特に、綿実油、ピーナツ油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油)、グリセリン、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール類およびソルビタン脂肪酸エステル、およびこれらの混合物といった、水またはその他の溶剤、可溶化剤および乳化剤等の当該技術分野で一般に使用される不活性な希釈剤を含んでいてもよい。
不活性な希釈剤のほか、内服組成物はまた、湿潤剤、乳化剤や懸濁化剤、甘味料、着香料、および芳香剤等の補助剤も含有していてもよい。
この活性化合物に加え、懸濁液は、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール、およびソルビタンエステル類、ミクロ結晶性セルロース、水酸化アルミニウム酸化物、ベントナイト、アガーアガー、トラガント、およびこれらの混合物等の懸濁化剤を含んでいてもよい。
直腸内または膣内投与の組成物は、好ましくは、本発明の化合物を、好適な非刺激性担体、または室温では固体であるが体温で液体であり、そのため直腸または膣腔で溶けて、活性化合物を放出する、ココアバター、ポリエチレングリコールまたは坐剤用ワックス等の担体と混合することで調製できる坐剤である。
本発明の化合物を、リポソームの形で投与することもできる。当該技術分野で知られるように、リポソームは一般に、リン脂質またはその他の脂質物質から誘導される。リポソームは、水性媒体に分散されたモノまたはマルチラメラ水和型液体結晶により生成される。リポソーム生成可能な、無毒性の、生理学的に許容可能で代謝可能な脂質のいずれもを使用できる。このリポソーム形態の本組成物は、本発明の化合物に加えて、安定化剤、保存料、賦形剤などを含有してもよい。この好ましい脂質は、別個または共に使用される、天然および合成リン脂質およびホスファチジルコリン(レシチン)である。
リポソームの生成法は、当該技術分野で既知である。例えば、Prescott,Ed.、Methods in Cell Biology,Volume XIV,Academic Press,New York,N.Y.(1976),p.33 et Seq.を参照。
本発明化合物の局所投与用の剤形として、粉末、スプレー、軟膏、および吸入剤が挙げられる。この活性化合物を、無菌条件で、薬学的に許容可能な担体、および各種必要な保存料、緩衝剤、または必要な場合噴霧剤と混合してもよい。眼科用製剤、眼用軟膏、粉末、および溶液もまた、本発明の範囲内にあると考えられる。
以下に列挙する疼痛症状において、好適な指示用量は、約0.1mg〜2000mg/日、好ましくは約5mg〜1000mg/日である。この化合物を、1〜4回/日の投与計画で投与できる。
治療での使用に必要な化学式Iの化合物の量は、選択される特定の化合物または組成物のみならず、投与経路、治療する病状の性質、および患者の年齢および状態にもより変わるものであることは理解できるであろう。
本発明の薬剤は、様々な起源または病因の疼痛を治療するためのTRPA1受容体アンタゴニスト、および炎症反応、疾病、または症状の治療のための抗炎症剤として有用である。これらは、炎症性疼痛の治療、痛覚過敏の治療、特に重度の慢性疼痛の治療に有用である。これらは、例えば、糖尿病性神経障害、化学療法誘発性神経障害、および帯状疱疹後の神経痛等の神経障害性疼痛症状の治療に有用であり;「非疼痛性」神経障害、複合性局所疼痛症候群、ガン疼痛と呼ばれることの多い癌腫に随伴する疼痛、脊髄または脳幹損傷による疼痛等の中枢神経系疼痛、腰痛、坐骨神経痛および強直性脊椎炎、例えば、火傷に随伴または外科的処置後といった外傷の結果起こる炎症の治療に、例えば術後鎮痛剤として、また例えば骨関節炎およびリウマチ性関節炎の治療用といった、多様な起源の炎症性疼痛の治療用に有用である。
TRPA1の活性に関連する疼痛のその他の形態は、頭痛、歯痛、骨盤痛、偏頭痛、乳房痛、および内臓痛である。
TRPA1が関与する疾患(障害)は疼痛に限らない。このような疾病として:神経関連の疾病、例えば、神経障害、神経損傷、および脳卒中;過敏性腸症候群;胃腸障害、例えば、胃食道逆流症、クローン病;呼吸器疾患、例えば、喘息、慢性閉塞性肺疾患、咳;尿失禁;過敏性膀胱;皮膚病、例えば、乾癬、皮膚炎;心臓疾患、例えば、心筋虚血;発毛関連の障害、例えば、男性型多毛症、脱毛症;鼻炎;膵炎;外陰部痛;精神障害、例えば、不安症または恐怖症;肥満がある。
本発明の化合物は、強力な鎮痛作用および潜在的な抗炎症活性を有し、これらの薬学的な製剤は、糖尿病性神経障害および帯状疱疹後神経痛、尿失禁、COPD、および咳等の特に神経障害性疼痛症状を緩和または治療するものと考えられる。
本発明を以下の実施例により説明する。
実施例
市販化合物はすべて販売業者から購入し、さらに精製することなく使用した。反応経過を薄層クロマトグラフィによりシリカゲル(Merck社製コート済みF254プレート)でモニタリングし、スポットをUV光で検査し、水性KMnO4で可視化した。フラッシュクロマトグラフィをMerck社製シリカゲル(230−240メッシュ)を用いて実施した。1H−NMRスペクトルを、バリアン400MHz分光器またはバリアン200MHzでTMSを内部標準として用いて記録した。質量スペクトルを水−マイクロマスZMD分光器で得た。
市販化合物はすべて販売業者から購入し、さらに精製することなく使用した。反応経過を薄層クロマトグラフィによりシリカゲル(Merck社製コート済みF254プレート)でモニタリングし、スポットをUV光で検査し、水性KMnO4で可視化した。フラッシュクロマトグラフィをMerck社製シリカゲル(230−240メッシュ)を用いて実施した。1H−NMRスペクトルを、バリアン400MHz分光器またはバリアン200MHzでTMSを内部標準として用いて記録した。質量スペクトルを水−マイクロマスZMD分光器で得た。
略称:TEA(トリエチルアミン)、DMF(ジメチルホルムアミド)、DEPC(シアノホスホン酸ジエチル)、テトラキスPd(テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(O))、DME(ジメトキシエタン)、XPhos(2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル)。
実施例1:2−[エチル−(4−フルオロフェニル)スルホニル−アミノ]−N−[[2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メチル]プロプ−2−エナミド
メチル(2S)−2−[(4−フルオロフェニル)スルホニルアミノ]−3−ヒドロキシ−プロパノエート(化合物2A)の合成
L−セリン−メチルエステル塩酸塩[1](5g、32.13ミリモル)のCH2Cl2(100ml)懸濁液をTEA(1.1モル当量、4.9ml)と共に加え、この混合物を室温で10分間撹拌した。その後、4−フルオロベンゼンスルホニルクロリド(1モル当量、6.26g)および追加量のTEA(1.1モル当量)を加え、この結果得られた溶液を50°Cで6時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物に水を加え(100ml)、最後にこの水相を酢酸エチル(3x40ml)で抽出した。この混合有機相をNa2SO4で乾燥し、減圧蒸留した。この残留物をエチルエーテルで再結晶化し、化合物2Aを白色固体(7.10g、収率80%)として得た。1HNMR(DMSO、200MHz)δ3.48(s、3H)、3.53(m、2H)、3.86(t、1H)、5.07(t、1H)、7.41(m、2H)、7.83(m、2H)、8.33(bs、1H)。
L−セリン−メチルエステル塩酸塩[1](5g、32.13ミリモル)のCH2Cl2(100ml)懸濁液をTEA(1.1モル当量、4.9ml)と共に加え、この混合物を室温で10分間撹拌した。その後、4−フルオロベンゼンスルホニルクロリド(1モル当量、6.26g)および追加量のTEA(1.1モル当量)を加え、この結果得られた溶液を50°Cで6時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物に水を加え(100ml)、最後にこの水相を酢酸エチル(3x40ml)で抽出した。この混合有機相をNa2SO4で乾燥し、減圧蒸留した。この残留物をエチルエーテルで再結晶化し、化合物2Aを白色固体(7.10g、収率80%)として得た。1HNMR(DMSO、200MHz)δ3.48(s、3H)、3.53(m、2H)、3.86(t、1H)、5.07(t、1H)、7.41(m、2H)、7.83(m、2H)、8.33(bs、1H)。
メチル(2S)−2−[エチル−(4−フルオロフェニル)スルホニル−アミノ]−3−ヒドロキシ−プロパノエート(化合物3B)の合成
2A(1g、3.6ミリモル)のDMF(15ml)溶液を無水K2CO3(1.4モル当量、0.7g)と共に加え、数分後、2−ヨードエタン(1.2モル当量、0.45ml)を加えて、この混合物を50°Cで5時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物に水を加え(80ml)、その水相を酢酸エチルで抽出した(3x30ml)。この混合有機相をNa2SO4で乾燥し、減圧蒸留して化合物3Bを淡黄色油(1.1g、定量的収率)として得た。1HNMR(DMSO、200MHz)δ1.13(t、3H、J=8)、3.29(q、2H)、3.41(s、3H)、3.79(m、2H)、4.53(t、1H)、5.14(t、1H)、7.41(t、2H、J=10)、7.86(m、2H)。
2A(1g、3.6ミリモル)のDMF(15ml)溶液を無水K2CO3(1.4モル当量、0.7g)と共に加え、数分後、2−ヨードエタン(1.2モル当量、0.45ml)を加えて、この混合物を50°Cで5時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物に水を加え(80ml)、その水相を酢酸エチルで抽出した(3x30ml)。この混合有機相をNa2SO4で乾燥し、減圧蒸留して化合物3Bを淡黄色油(1.1g、定量的収率)として得た。1HNMR(DMSO、200MHz)δ1.13(t、3H、J=8)、3.29(q、2H)、3.41(s、3H)、3.79(m、2H)、4.53(t、1H)、5.14(t、1H)、7.41(t、2H、J=10)、7.86(m、2H)。
2−[エチル−(4−フルオロフェニル)スルホニル−アミノ]プロプ−2−エン酸(化合物4B)の合成
化合物3B(1.1g、3.6ミリモル)のジオキサン(25ml)溶液を20%NaOH水溶液(20ml)と共に加え、この混合物を80°Cで4時間加熱した。この有機溶媒を減圧下で除去し、この水相を10%HClで酸性化し、CH2Cl2で抽出した(3x30ml)。この混合有機相をNa2SO4で乾燥し、減圧蒸留させた後、得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィ(100%酢酸エチル)で精製して、化合物4Bを白色固体(0.7g、収率66%)として得た。1HNMR(DMSO、200MHz)δ1.12(t、3H)、3.29(q、2H)、5.69(s、1H)、6.32(s、1H)、7.39(m、2H)、7.89(m、2H)、12.9(bs、1H)。
化合物3B(1.1g、3.6ミリモル)のジオキサン(25ml)溶液を20%NaOH水溶液(20ml)と共に加え、この混合物を80°Cで4時間加熱した。この有機溶媒を減圧下で除去し、この水相を10%HClで酸性化し、CH2Cl2で抽出した(3x30ml)。この混合有機相をNa2SO4で乾燥し、減圧蒸留させた後、得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィ(100%酢酸エチル)で精製して、化合物4Bを白色固体(0.7g、収率66%)として得た。1HNMR(DMSO、200MHz)δ1.12(t、3H)、3.29(q、2H)、5.69(s、1H)、6.32(s、1H)、7.39(m、2H)、7.89(m、2H)、12.9(bs、1H)。
2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリジン−4−カルボニトリル(化合物20A)の合成
2−クロロピリジン−4−カルボニトリル[19](2.96g、21,35ミリモル)を100mlのジメトキシエタンに溶解した。この溶液を70mlの水と共に加えた後、炭酸水素ナトリウム(3当量、5.38g)、[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ボロン酸(1.2当量、4.87g)、および上記混合物を室温で5分間撹拌した。この混合物を脱気し、アルゴン下に置いた。触媒量のテトラキスPdを添加し、この混合物を100°Cで一晩加熱した。この溶剤を蒸発させ、この結果得られた残留物を酢酸エチルで溶解した後、水および塩水で洗浄した。この有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。この粗製物を酢酸エチルおよび石油エーテルから結晶化して、ベージュ色の固体を得た。(2.5g、収率47%)
2−クロロピリジン−4−カルボニトリル[19](2.96g、21,35ミリモル)を100mlのジメトキシエタンに溶解した。この溶液を70mlの水と共に加えた後、炭酸水素ナトリウム(3当量、5.38g)、[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ボロン酸(1.2当量、4.87g)、および上記混合物を室温で5分間撹拌した。この混合物を脱気し、アルゴン下に置いた。触媒量のテトラキスPdを添加し、この混合物を100°Cで一晩加熱した。この溶剤を蒸発させ、この結果得られた残留物を酢酸エチルで溶解した後、水および塩水で洗浄した。この有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。この粗製物を酢酸エチルおよび石油エーテルから結晶化して、ベージュ色の固体を得た。(2.5g、収率47%)
[2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メタンアミン(化合物21A)の合成
50mlのジエチルエーテルに溶解したニトリル化合物20A(3g、12ミリモル)をLiAlH4(912mg、2当量)のジエチルエーテル(80ml)混合物に滴下し、0°Cで撹拌した。その後、この混合物を室温で一晩撹拌した。過剰のLiAlH4を0°Cで水を添加することで失活させ、生成した固体をろ過およびジエチルエーテルで洗浄し、このろ液をNa2SO4で乾燥し、蒸発乾固して2.5gのアミンを黄色油として得た。このアミンを精製することなく以下の工程で使用した。
50mlのジエチルエーテルに溶解したニトリル化合物20A(3g、12ミリモル)をLiAlH4(912mg、2当量)のジエチルエーテル(80ml)混合物に滴下し、0°Cで撹拌した。その後、この混合物を室温で一晩撹拌した。過剰のLiAlH4を0°Cで水を添加することで失活させ、生成した固体をろ過およびジエチルエーテルで洗浄し、このろ液をNa2SO4で乾燥し、蒸発乾固して2.5gのアミンを黄色油として得た。このアミンを精製することなく以下の工程で使用した。
実施例1における2−[エチル−(4−フルオロフェニル)スルホニル−アミノ]−N−[[2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メチル]プロプ−2−エナミドの調製
酸(化合物4B)(273.28mg、1ミリモル)を10mlのTHFに溶解し、この溶液に室温にてDEPC(1.1当量、0.15ml)および[2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メタンアミン(化合物21A)(1.1当量、277.5mg)を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌し、その後蒸発した。この残留物を酢酸エチル(30ml)に溶解し、水(1x20ml)および塩水で洗浄した。この有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。この粗製物のクロマトカラム(酢酸エチル:石油エーテル=1:1)による精製により、100mgの白色固体を得た。収率=19%。1HNMR(DMSO、400MHz)δ1.09(3H、t、J=7.2Hz)、3.39(2H、q、J=6.8Hz)、4.48(2H、d、J=6Hz)、5.15(1H、s)、6.14(1H、s)、7.36(1H、dd、J=4.8Hz、J'=1.2Hz)、7.47(2H、t、J=8.8Hz)、7.84(4H、m)、8.01(1H、s)、8.30(2H、d、J=8Hz)、8.64(1H、dd、J=5.2Hz、J'=0.8Hz)、8.89(1H、bt)[M+1]508.7(C24H21F4N3O3Sには507.50となる必要がある)。
酸(化合物4B)(273.28mg、1ミリモル)を10mlのTHFに溶解し、この溶液に室温にてDEPC(1.1当量、0.15ml)および[2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メタンアミン(化合物21A)(1.1当量、277.5mg)を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌し、その後蒸発した。この残留物を酢酸エチル(30ml)に溶解し、水(1x20ml)および塩水で洗浄した。この有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。この粗製物のクロマトカラム(酢酸エチル:石油エーテル=1:1)による精製により、100mgの白色固体を得た。収率=19%。1HNMR(DMSO、400MHz)δ1.09(3H、t、J=7.2Hz)、3.39(2H、q、J=6.8Hz)、4.48(2H、d、J=6Hz)、5.15(1H、s)、6.14(1H、s)、7.36(1H、dd、J=4.8Hz、J'=1.2Hz)、7.47(2H、t、J=8.8Hz)、7.84(4H、m)、8.01(1H、s)、8.30(2H、d、J=8Hz)、8.64(1H、dd、J=5.2Hz、J'=0.8Hz)、8.89(1H、bt)[M+1]508.7(C24H21F4N3O3Sには507.50となる必要がある)。
実施例2:2−[(4−フルオロフェニル)スルホニル−メチル−アミノ]−N−[[2−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−4−ピリジル]メチル]プロプ−2−エナミド
メチル(2S)−2−[(4−フルオロフェニル)スルホニル−メチル−アミノ]−3−ヒドロキシ−プロパノエート(化合物3A)の合成
化合物2A(2g、7.2ミリモル)のDMF(20ml)溶液を無水K2CO3(1.5モル当量、1.49g)と共に、そして数分後ヨードメタン(1.2モル当量、0.8ml)を加え、この混合物を50°Cで12時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物に水を加え(100ml)、その水相を酢酸エチルで抽出した(3x40ml)。この混合有機相をNa2SO4で乾燥および減圧蒸留し、化合物3Aを淡黄色油として得た(2.3g、定量的収率)。1HNMR(DMSO、200MHz)δ2.82(s、3H)、3.50(s、3H)、3.69(m、3H)、4.60(t、1H、J=6)、5.12(t、1H、J=6.1)、7.44(m、2H)、7.83(m、2H)。
化合物2A(2g、7.2ミリモル)のDMF(20ml)溶液を無水K2CO3(1.5モル当量、1.49g)と共に、そして数分後ヨードメタン(1.2モル当量、0.8ml)を加え、この混合物を50°Cで12時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物に水を加え(100ml)、その水相を酢酸エチルで抽出した(3x40ml)。この混合有機相をNa2SO4で乾燥および減圧蒸留し、化合物3Aを淡黄色油として得た(2.3g、定量的収率)。1HNMR(DMSO、200MHz)δ2.82(s、3H)、3.50(s、3H)、3.69(m、3H)、4.60(t、1H、J=6)、5.12(t、1H、J=6.1)、7.44(m、2H)、7.83(m、2H)。
2−[(4−フルオロフェニル)スルホニル−メチル−アミノ]プロプ−2−エン酸(化合物4A)の合成
化合物3A(2.3g、7.2ミリモル)のジオキサン(35ml)溶液を20%>NaOH水溶液(20ml)と共に加え、この混合物を50°Cで2時間加熱した。有機溶媒を減圧下で除去し、その水相を10%HClで酸性化した。生成した固体をろ取し、水で洗浄(2x20ml)および乾燥して化合物4Aを白色固体として得た(1.05g、収率51%)。1HNMR(DMSO、200MHz)δ2.92(s、3H)、5.57(s、1H)、6.09(s、1H)、7.50(m、2H)、7.85(m、2H)、13.01(bs、1H)。
化合物3A(2.3g、7.2ミリモル)のジオキサン(35ml)溶液を20%>NaOH水溶液(20ml)と共に加え、この混合物を50°Cで2時間加熱した。有機溶媒を減圧下で除去し、その水相を10%HClで酸性化した。生成した固体をろ取し、水で洗浄(2x20ml)および乾燥して化合物4Aを白色固体として得た(1.05g、収率51%)。1HNMR(DMSO、200MHz)δ2.92(s、3H)、5.57(s、1H)、6.09(s、1H)、7.50(m、2H)、7.85(m、2H)、13.01(bs、1H)。
2−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピリジン−4−カルボニトリル(化合物20B)の合成
化合物19(2.5g、18ミリモル)のDME(90ml)溶液を4−トリフルオロメトキシフェニルボロン酸(1.1モル当量、4.46g)およびNaHCO3(3モル当量、4.66g)の水(50ml)懸濁液と共に加えた。この混合物を真空下で脱気した後、テトラキスPdを添加し(触媒量)、この反応物を100℃の不活性雰囲気下で12時間撹拌した、溶媒を減圧下で除去し、水をその残留物に加えた(100ml)。この水相を酢酸エチル(3x50ml)で希釈し、この混合有機層を塩水(100ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を真空下で蒸発して、化合物20Bを淡黄色結晶として得た(収率96%、4.6g、17.4ミリモル)。1HNMR(DMSO、200MHz)δ7.5(dd、2H、J=2)、7.84(dd、1H、J=1.8)、8.31(d、2H、J=9.8)、8.54(d、1H、J=2)、8.93(dd、1H、J=1.9)。
化合物19(2.5g、18ミリモル)のDME(90ml)溶液を4−トリフルオロメトキシフェニルボロン酸(1.1モル当量、4.46g)およびNaHCO3(3モル当量、4.66g)の水(50ml)懸濁液と共に加えた。この混合物を真空下で脱気した後、テトラキスPdを添加し(触媒量)、この反応物を100℃の不活性雰囲気下で12時間撹拌した、溶媒を減圧下で除去し、水をその残留物に加えた(100ml)。この水相を酢酸エチル(3x50ml)で希釈し、この混合有機層を塩水(100ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を真空下で蒸発して、化合物20Bを淡黄色結晶として得た(収率96%、4.6g、17.4ミリモル)。1HNMR(DMSO、200MHz)δ7.5(dd、2H、J=2)、7.84(dd、1H、J=1.8)、8.31(d、2H、J=9.8)、8.54(d、1H、J=2)、8.93(dd、1H、J=1.9)。
[2−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−4−ピリジル]メタンアミン(化合物21B)の合成
少量のニトリル化合物20B(3g、11.3ミリモル)のジエチルエーテル(30ml)溶液をLiAlH4(0.9g、2モル当量)のジエチルエーテル(35ml)混合物に加え、0°Cで撹拌した。この添加完了後、この混合物を室温で一晩撹拌した、過剰のLiAlH4を0℃で少量の水(30ml)を加えることで失活させ、この生成した固体をろ過して有機ろ液を分離し、塩水(50ml)で洗浄およびNa2SO4で乾燥した。この有機相を減圧蒸留して化合物21Bを黄色油として得た(3.1g、定量的収率)。1HNMR(DMSO、200MHz)δ308(s、2H)、3.8(bs、2H)、7.33(dd、1H、J=1.8)、7.47(dd、2H、J=2)、7.96(s、1H)、8.20(dd、2H、J=1.8)、8.57(dd、1H、J=1.2)。
少量のニトリル化合物20B(3g、11.3ミリモル)のジエチルエーテル(30ml)溶液をLiAlH4(0.9g、2モル当量)のジエチルエーテル(35ml)混合物に加え、0°Cで撹拌した。この添加完了後、この混合物を室温で一晩撹拌した、過剰のLiAlH4を0℃で少量の水(30ml)を加えることで失活させ、この生成した固体をろ過して有機ろ液を分離し、塩水(50ml)で洗浄およびNa2SO4で乾燥した。この有機相を減圧蒸留して化合物21Bを黄色油として得た(3.1g、定量的収率)。1HNMR(DMSO、200MHz)δ308(s、2H)、3.8(bs、2H)、7.33(dd、1H、J=1.8)、7.47(dd、2H、J=2)、7.96(s、1H)、8.20(dd、2H、J=1.8)、8.57(dd、1H、J=1.2)。
実施例2における2−[(4−フルオロフェニル)スルホニル−メチル−アミノ]−N−[[2−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−4−ピリジル]メチル]プロプ−2−エナミドの調製
酸4A(0.26g、1ミリモル)のTHF(25ml)溶液をDEPC(0.18ml、1.3モル当量)と共に加え、この混合物を室温で約5分間撹拌した。その後[2−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−4−ピリジル]メタンアミン(化合物21B)(0.27g、1.1モル当量)および触媒量のTEAを加えた。この反応混合物をその後室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、その残留物を酢酸エチル(30ml)に懸濁し、水(50ml)および塩水で洗浄した。この分離した有機相を、Na2SO4で乾燥後、減圧蒸留させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィ(酢酸エチル:石油エーテル=8:2)で精製し、ジエチルエーテル/石油エーテルの混合物での結晶化後、淡黄色固体(0.1g)を得た。収率=23%、1HNMR(DMSO、200MHz)δ2.95(3H、s)、4.49(d、2H、J=6Hz),5.10(s、1H)、5.88(s、1H)、7.35(dd、1H)、7.47(m、4H)、7.48(m、2H)、7.96(s、1H)、8.21(dd、2H)、8.61(d、1H、J=4Hz)、8.94(t、1H);[M+1]509.47(C23H19F4N3O4Sとなるには509.10であることが必要)。
酸4A(0.26g、1ミリモル)のTHF(25ml)溶液をDEPC(0.18ml、1.3モル当量)と共に加え、この混合物を室温で約5分間撹拌した。その後[2−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−4−ピリジル]メタンアミン(化合物21B)(0.27g、1.1モル当量)および触媒量のTEAを加えた。この反応混合物をその後室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、その残留物を酢酸エチル(30ml)に懸濁し、水(50ml)および塩水で洗浄した。この分離した有機相を、Na2SO4で乾燥後、減圧蒸留させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィ(酢酸エチル:石油エーテル=8:2)で精製し、ジエチルエーテル/石油エーテルの混合物での結晶化後、淡黄色固体(0.1g)を得た。収率=23%、1HNMR(DMSO、200MHz)δ2.95(3H、s)、4.49(d、2H、J=6Hz),5.10(s、1H)、5.88(s、1H)、7.35(dd、1H)、7.47(m、4H)、7.48(m、2H)、7.96(s、1H)、8.21(dd、2H)、8.61(d、1H、J=4Hz)、8.94(t、1H);[M+1]509.47(C23H19F4N3O4Sとなるには509.10であることが必要)。
実施例3:2−[(4−フルオロフェニル)スルホニル−エチル−アミノ]−N−[[2−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−4−ピリジル]メチル]プロプ−2−エナミド
実施例3における2−[(4−フルオロフェニル)スルホニル−エチル−アミノ]−N−[[2−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−4−ピリジル]メチル]プロプ−2−エナミドの調製
酸4B(0.25g、1ミリモル)のTHF(20ml)溶液をDEPC(0.17ml、1.3モル当量)と共に加え、この混合物を室温で約5分間撹拌した。その後[2−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−4−ピリジル]メタンアミン(化合物21B)(0.27g、1.1モル当量)および触媒量のTEAを加えた後、この反応混合物を室温で一晩撹拌し、溶媒を減圧下で除去後、残留物を酢酸エチル(30ml)に懸濁し、水(50ml)および塩水で洗浄した。この分離した有機相をNa2SO4で乾燥後、減圧蒸留し、残留物をフラッシュクロマトグラフィ(7:3酢酸エチル:石油エーテル)で精製し、ジエチルエーテル/石油エーテルの混合物からの結晶化後、淡橙色(ペールオレンジ色)の固体(0.12g)を得た。
淡黄色固体。収率=30%、1HNMR(DMSO、200MHz)δ1.08(t、3H、J=6.8Hz)、3.40(q、2H)、4.48(d、2H、J=6)、5.15(s、1H)、6.14(s、1H)、7.29(d、1H)、7.43(m、4H)、7.86−7.88(m、3H)、8.21(d、2H)、8.58(d、1H)、8.85(t、1H);[M+1]523.50(C24H21F4N3O4Sには523.14となることが必要)。
酸4B(0.25g、1ミリモル)のTHF(20ml)溶液をDEPC(0.17ml、1.3モル当量)と共に加え、この混合物を室温で約5分間撹拌した。その後[2−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−4−ピリジル]メタンアミン(化合物21B)(0.27g、1.1モル当量)および触媒量のTEAを加えた後、この反応混合物を室温で一晩撹拌し、溶媒を減圧下で除去後、残留物を酢酸エチル(30ml)に懸濁し、水(50ml)および塩水で洗浄した。この分離した有機相をNa2SO4で乾燥後、減圧蒸留し、残留物をフラッシュクロマトグラフィ(7:3酢酸エチル:石油エーテル)で精製し、ジエチルエーテル/石油エーテルの混合物からの結晶化後、淡橙色(ペールオレンジ色)の固体(0.12g)を得た。
淡黄色固体。収率=30%、1HNMR(DMSO、200MHz)δ1.08(t、3H、J=6.8Hz)、3.40(q、2H)、4.48(d、2H、J=6)、5.15(s、1H)、6.14(s、1H)、7.29(d、1H)、7.43(m、4H)、7.86−7.88(m、3H)、8.21(d、2H)、8.58(d、1H)、8.85(t、1H);[M+1]523.50(C24H21F4N3O4Sには523.14となることが必要)。
実施例4:2−[(4−クロロフェニル)スルホニル−メチル−アミノ]−N−[[2−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−4−ピリジル]メチル]プロプ−2−エナミド
メチル(2S)−2−[(4−クロロフェニル)スルホニルアミノ]−3−ヒドロキシ−プロパノエート(化合物2C)の合成
L−セリン−メチルエステル塩酸塩(5g、32.13ミリモル)のCH2Cl2(100ml)懸濁液をTEA(1.1モル当量、4.9ml)と共に加え、この混合物を室温で10分間撹拌した。その後、4−クロロベンゼンスルホニルクロリド(1モル当量、6.81g)および追加のTEA(1.1モル当量)を加え、この溶液を50℃で5時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、水をこの残留物(100ml)に加え、その水相を酢酸エチルで抽出した(3x40ml)。この混合有機相をNa2SO4で乾燥し、減圧蒸留した。この残留物をエチルエーテルから再結晶化し、化合物2Cを白色固体として得た(8.6g、収率91%)。1HNMR(DMSO、200MHz)δ3.51(s、3H)、3.60(m、2H)、3.91(t、1H)、5.17(t、1H)、7.50(d、2H、J=8)、7.89(d、2H、J=7.8))、8.35(bs、1H)。
L−セリン−メチルエステル塩酸塩(5g、32.13ミリモル)のCH2Cl2(100ml)懸濁液をTEA(1.1モル当量、4.9ml)と共に加え、この混合物を室温で10分間撹拌した。その後、4−クロロベンゼンスルホニルクロリド(1モル当量、6.81g)および追加のTEA(1.1モル当量)を加え、この溶液を50℃で5時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、水をこの残留物(100ml)に加え、その水相を酢酸エチルで抽出した(3x40ml)。この混合有機相をNa2SO4で乾燥し、減圧蒸留した。この残留物をエチルエーテルから再結晶化し、化合物2Cを白色固体として得た(8.6g、収率91%)。1HNMR(DMSO、200MHz)δ3.51(s、3H)、3.60(m、2H)、3.91(t、1H)、5.17(t、1H)、7.50(d、2H、J=8)、7.89(d、2H、J=7.8))、8.35(bs、1H)。
メチル(2S)−2−[(4−クロロフェニル)スルホニル−メチル−アミノ]−3−ヒドロキシ−プロパノエート(化合物3C)の合成
化合物2C(8.5g、28ミリモル)のDMF(30ml)溶液を無水K2CO3(1.5モル当量、5.99g)と共に加え、数分後、ヨードメタン(1.2モル当量、3.21ml)を加え、この混合物を50℃で12時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、水をこの残留物(150ml)に加え、その水相を酢酸エチルで抽出した(3x60ml)。この混合有機相をNa2SO4で乾燥および減圧蒸留し、化合物3Cを淡黄色油として得た(8.6g、収率97%)。1HNMR(DMSO、200MHz)δ2.88(s、3H)、3.52(s、3H)、3.66(m、2H)、4.02(q、1H、J=6)、4.602(t、1H、J=6.1)、5.11(t、1H)、7.64(d、2H)、7.76(d、2H)。
化合物2C(8.5g、28ミリモル)のDMF(30ml)溶液を無水K2CO3(1.5モル当量、5.99g)と共に加え、数分後、ヨードメタン(1.2モル当量、3.21ml)を加え、この混合物を50℃で12時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、水をこの残留物(150ml)に加え、その水相を酢酸エチルで抽出した(3x60ml)。この混合有機相をNa2SO4で乾燥および減圧蒸留し、化合物3Cを淡黄色油として得た(8.6g、収率97%)。1HNMR(DMSO、200MHz)δ2.88(s、3H)、3.52(s、3H)、3.66(m、2H)、4.02(q、1H、J=6)、4.602(t、1H、J=6.1)、5.11(t、1H)、7.64(d、2H)、7.76(d、2H)。
2−[(4−クロロフェニル)スルホニル−メチル−アミノ]プロプ−2−エン酸(化合物4C)の合成
化合物3C(8.5g、27.6ミリモル)のジオキサン(20ml)溶液を20%NaOH水溶液(30ml)と共に加え、この混合物を80℃で5時間加熱した。有機溶媒を減圧下で除去し、その水相を10%HClで酸性化しCH2Cl2で抽出した(3x50ml)。この混合有機相をNa2SO4で乾燥および減圧蒸留し、化合物4Cを淡黄色潮解性固体として得た(4.3g、収率62%)。1HNMR(DMSO、200MHz)δ2.91(s、3H)、5.58(s、1H)、6.09(s、1H)、7.72−7.60(m、4H)、13.05(bs、1H)。
化合物3C(8.5g、27.6ミリモル)のジオキサン(20ml)溶液を20%NaOH水溶液(30ml)と共に加え、この混合物を80℃で5時間加熱した。有機溶媒を減圧下で除去し、その水相を10%HClで酸性化しCH2Cl2で抽出した(3x50ml)。この混合有機相をNa2SO4で乾燥および減圧蒸留し、化合物4Cを淡黄色潮解性固体として得た(4.3g、収率62%)。1HNMR(DMSO、200MHz)δ2.91(s、3H)、5.58(s、1H)、6.09(s、1H)、7.72−7.60(m、4H)、13.05(bs、1H)。
実施例4における2−[(4−クロロフェニル)スルホニル−メチル−アミノ]−N−[[2−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−4−ピリジル]メチル]プロプ−2−エナミドの調製
酸4C(0.50g、1.8ミリモル)のTHF(30ml)溶液をDEPC(0.35ml、1.3モル当量)と共に加え、この混合物を室温で数分間撹拌した。その後[2−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−4−ピリジル]メタンアミン(化合物21B)(0.53g、1.1モル当量)および触媒量のTEAを加えた後、この反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチルに懸濁し、および水および塩水で洗浄した。この分離した有機相を無水Na2SO4で乾燥し、減圧蒸留させた。この残留物をフラッシュクロマトグラフィ(酢酸エチル:石油エーテル=7:3)で精製して淡黄色粘性油を得た(0.17g)。収率=18%、1HNMR(DMSO、200MHz)δ2.98(s、3H)、4.22(d、2H)、5.08(s、1H)、5.85(s、1H)、7.4(m、3H)、7.65(dd、4H、J=8)、7.95(s、1H)、8.2(d、2H)、8.58(d、1H)、8.95(t、1H);[M+1]525.93(C23H19ClF3N3O4Sには525.07となる必要がある)。
酸4C(0.50g、1.8ミリモル)のTHF(30ml)溶液をDEPC(0.35ml、1.3モル当量)と共に加え、この混合物を室温で数分間撹拌した。その後[2−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−4−ピリジル]メタンアミン(化合物21B)(0.53g、1.1モル当量)および触媒量のTEAを加えた後、この反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチルに懸濁し、および水および塩水で洗浄した。この分離した有機相を無水Na2SO4で乾燥し、減圧蒸留させた。この残留物をフラッシュクロマトグラフィ(酢酸エチル:石油エーテル=7:3)で精製して淡黄色粘性油を得た(0.17g)。収率=18%、1HNMR(DMSO、200MHz)δ2.98(s、3H)、4.22(d、2H)、5.08(s、1H)、5.85(s、1H)、7.4(m、3H)、7.65(dd、4H、J=8)、7.95(s、1H)、8.2(d、2H)、8.58(d、1H)、8.95(t、1H);[M+1]525.93(C23H19ClF3N3O4Sには525.07となる必要がある)。
実施例5:2−[(4−クロロフェニル)スルホニル−エチル−アミノ]−N−[[2−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−4−ピリジル]メチル]プロプ−2−エナミド
エチル(2S)−2−[(4−クロロフェニル)スルホニル−エチル−アミノ]−3−ヒドロキシ−プロパノエート(化合物3D)の合成
化合物2C(1.65g、5.6ミリモル)をDMF(15ml)に溶解し、K2CO3(1.1当量、854mg)およびヨードエタン(1.1当量、0.63ml)と共に加え、この反応物を室温で一晩撹拌した。この反応物を酢酸エチルで希釈し、水で数回、最後に塩水で洗浄した。この有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。この未精製の残留物をエチルエーテルおよび石油エーテルで結晶化して精製することにより1.6gの半固体を得た。収率=88%。1HNMR(DMSO、200MHz)δ1.00(3H、d、J=6.2Hz)、3.32(3H、s)、3.34(2H、m)、3.75(2H、m)、4.42(1H、t)、5.08(1H、bs)、7.62(2H、m)、7.76(2H、m)
化合物2C(1.65g、5.6ミリモル)をDMF(15ml)に溶解し、K2CO3(1.1当量、854mg)およびヨードエタン(1.1当量、0.63ml)と共に加え、この反応物を室温で一晩撹拌した。この反応物を酢酸エチルで希釈し、水で数回、最後に塩水で洗浄した。この有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。この未精製の残留物をエチルエーテルおよび石油エーテルで結晶化して精製することにより1.6gの半固体を得た。収率=88%。1HNMR(DMSO、200MHz)δ1.00(3H、d、J=6.2Hz)、3.32(3H、s)、3.34(2H、m)、3.75(2H、m)、4.42(1H、t)、5.08(1H、bs)、7.62(2H、m)、7.76(2H、m)
2−[(4−クロロフェニル)スルホニル−エチル−アミノ]プロプ−2−エン酸(化合物4D)の合成
THF(20ml)および水(5ml)に溶解した化合物3D(1.4g、4.45ミリモル)をLiOH・H2O(3当量、560mg)と共に加え、およびこの反応物を室温で3時間撹拌した。この反応物を真空下で濃縮した。水を加え、および10%HClをこの酸の沈殿が生じるまで加えた。この酸を酢酸エチルで抽出し、有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥および真空下で濃縮して、1.3gの白色固体を得た。収率=95%。1HNMR(DMSO、200MHz)δ1.17(3H、t、J=7.8Hz)、3.32(2H、m)、3.76(2H、m)、4.42(1H、t)、5.08(1H、bs)、7.61(2H、m)、7.82(2H、m)、12.85(1H,bs)。ピリジン(10ml)に溶解したこの中間体の酸(1.23g、4ミリモル)を塩化アセチル(1.4当量、0.45ml)と共に0℃で滴下し、その後この反応物を室温で5時間撹拌した。この反応を10%HClを加えて停止させた後、酢酸エチルで抽出した。この有機相を水で2回、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物をジエチルエーテルおよび石油エーテルで結晶化させて、500mgのベージュ色の固体を得た。収率=43%。1HNMR(DMSO、200MHz)δ1.00(3H、t、J=7.2Hz)、3.40(2H、m)、5.72(1H,S)、6.33(1H、s)、7.72(4H、m)、13.00(1H、bs)
THF(20ml)および水(5ml)に溶解した化合物3D(1.4g、4.45ミリモル)をLiOH・H2O(3当量、560mg)と共に加え、およびこの反応物を室温で3時間撹拌した。この反応物を真空下で濃縮した。水を加え、および10%HClをこの酸の沈殿が生じるまで加えた。この酸を酢酸エチルで抽出し、有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥および真空下で濃縮して、1.3gの白色固体を得た。収率=95%。1HNMR(DMSO、200MHz)δ1.17(3H、t、J=7.8Hz)、3.32(2H、m)、3.76(2H、m)、4.42(1H、t)、5.08(1H、bs)、7.61(2H、m)、7.82(2H、m)、12.85(1H,bs)。ピリジン(10ml)に溶解したこの中間体の酸(1.23g、4ミリモル)を塩化アセチル(1.4当量、0.45ml)と共に0℃で滴下し、その後この反応物を室温で5時間撹拌した。この反応を10%HClを加えて停止させた後、酢酸エチルで抽出した。この有機相を水で2回、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物をジエチルエーテルおよび石油エーテルで結晶化させて、500mgのベージュ色の固体を得た。収率=43%。1HNMR(DMSO、200MHz)δ1.00(3H、t、J=7.2Hz)、3.40(2H、m)、5.72(1H,S)、6.33(1H、s)、7.72(4H、m)、13.00(1H、bs)
実施例5における2−[(4−クロロフェニル)スルホニル−エチル−アミノ]−N−[[2−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−4−ピリジル]メチル]プロプ−2−エナミドの調製
酸4D(221.45mg、1ミリモル)を10mlのTHFに溶解し、室温でDEPC(1.1当量、0.15ml)および[2−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−4−ピリジル]メタンアミン(化合物21B)(1.1当量、295mg)をこの溶液に加えた。この混合物を室温で一晩撹拌し、その後蒸発させた。この残留物を酢酸エチル(30ml)に溶解し、水(1x20ml)および塩水で洗浄した。この有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。この粗製物をクロマトカラム(酢酸エチル:石油エーテル=3:7)で精製して、100mgの白色固体を得た。収率=18.5%。1HNMR(DMSO、400MHz)δ1.08(3H、t)、3.40(2H、q)、4.42(2H、d)、5.20(1H、s)、6.08(1H、s)、7.23(1H、d)、7.45(2H、d)、7.72(4H、dd)、7.85(1H、s)、8.20(2H、d)、8.60(1H、d)、8.74(1H、bt)[M+1]540.1(C24H21ClF3N3O4Sとなるには539.95であることが必要)。
酸4D(221.45mg、1ミリモル)を10mlのTHFに溶解し、室温でDEPC(1.1当量、0.15ml)および[2−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−4−ピリジル]メタンアミン(化合物21B)(1.1当量、295mg)をこの溶液に加えた。この混合物を室温で一晩撹拌し、その後蒸発させた。この残留物を酢酸エチル(30ml)に溶解し、水(1x20ml)および塩水で洗浄した。この有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。この粗製物をクロマトカラム(酢酸エチル:石油エーテル=3:7)で精製して、100mgの白色固体を得た。収率=18.5%。1HNMR(DMSO、400MHz)δ1.08(3H、t)、3.40(2H、q)、4.42(2H、d)、5.20(1H、s)、6.08(1H、s)、7.23(1H、d)、7.45(2H、d)、7.72(4H、dd)、7.85(1H、s)、8.20(2H、d)、8.60(1H、d)、8.74(1H、bt)[M+1]540.1(C24H21ClF3N3O4Sとなるには539.95であることが必要)。
実施例6:2−(メチル(p−トリルスルホニル)アミノ)−N−[[2−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−4−ピリジル]メチル]プロプ−2−エナミド
メチル(2S)−3−ヒドロキシ−2−(p−トリルスルホニルアミノ)プロパノエート(化合物2E)の合成
L−セリン−メチルエステル塩酸塩[1](5g、32.13ミリモル)のCH2Cl2(150ml)懸濁液をTEA(1.1モル当量、4.92ml)と共に加え、この混合物を室温で10分間撹拌した。その後、p−トリルベンゼンスルホニルクロリド(1モル当量、6.14g)および追加量のTEA(1.1モル当量)を加え、この溶液を50℃で5時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、この残留物に水を加え(150ml)、その水相を酢酸エチル(3x50ml)で抽出した。この混合有機相をNa2SO4で乾燥および減圧蒸留し、化合物2Eを白色固体として得た(8.10g、収率90%)。
1HNMR(DMSO、200MHz)δ2.37(s、3H)、3.44(s、3H)、3.50(m、2H)、3.81(t、1H)、5.04(t、1H、J=5.8)、7.38(d、2H、J=8)、7.66(d、2H、J=7.9)、8.15(bd、1H)。
L−セリン−メチルエステル塩酸塩[1](5g、32.13ミリモル)のCH2Cl2(150ml)懸濁液をTEA(1.1モル当量、4.92ml)と共に加え、この混合物を室温で10分間撹拌した。その後、p−トリルベンゼンスルホニルクロリド(1モル当量、6.14g)および追加量のTEA(1.1モル当量)を加え、この溶液を50℃で5時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、この残留物に水を加え(150ml)、その水相を酢酸エチル(3x50ml)で抽出した。この混合有機相をNa2SO4で乾燥および減圧蒸留し、化合物2Eを白色固体として得た(8.10g、収率90%)。
1HNMR(DMSO、200MHz)δ2.37(s、3H)、3.44(s、3H)、3.50(m、2H)、3.81(t、1H)、5.04(t、1H、J=5.8)、7.38(d、2H、J=8)、7.66(d、2H、J=7.9)、8.15(bd、1H)。
メチル(2S)−3−ヒドロキシ−2−(メチル(p−トリルスルホニル)アミノ)プロパノエート(化合物3E)の合成
化合物2E(2g、7.35ミリモル)のDMF(15ml)溶液を無水K2CO3(1.5モル当量、1.52g)と共に加え、数分後、ヨードメタン(1.2モル当量、0.81ml)を加え、この混合物を50℃で一晩加熱した。溶媒を減圧下で除去し、この残留物に水を加え(120ml)、その水相を酢酸エチルで抽出した(3x50ml)。これらの混合有機相をNa2SO4で乾燥および減圧蒸留し、化合物3Eを淡黄色油として得た(2.1g、定量的収率)。1HNMR(DMSO、200MHz)δ2.38(s、3H)、2.87(s、3H)、3.64(s、3H)、3.70(t、2H)、4.58(t、1H)、5.11(t、1H)、7.40(d、2H、J=8)、7.61(d、2H、J=8)。
化合物2E(2g、7.35ミリモル)のDMF(15ml)溶液を無水K2CO3(1.5モル当量、1.52g)と共に加え、数分後、ヨードメタン(1.2モル当量、0.81ml)を加え、この混合物を50℃で一晩加熱した。溶媒を減圧下で除去し、この残留物に水を加え(120ml)、その水相を酢酸エチルで抽出した(3x50ml)。これらの混合有機相をNa2SO4で乾燥および減圧蒸留し、化合物3Eを淡黄色油として得た(2.1g、定量的収率)。1HNMR(DMSO、200MHz)δ2.38(s、3H)、2.87(s、3H)、3.64(s、3H)、3.70(t、2H)、4.58(t、1H)、5.11(t、1H)、7.40(d、2H、J=8)、7.61(d、2H、J=8)。
2−(メチル(p−トリルスルホニル)アミノ)プロプ−2−エン酸(化合物4E)の合成
化合物3E(1.4g、4.87ミリモル)のジオキサン(30ml)溶液を20%NaOH水溶液(30ml)と共に加え、およびこの混合物を60℃で一晩加熱した。この有機溶媒を減圧下で除去し、その水相を10%HClで酸性化し、CH2Cl2で抽出した(3x50ml)。これらの混合有機相をNa2SO4で乾燥および減圧蒸留し、化合物4Eを淡黄色固体として得た(0.8g、収率65%)。1HNMR(DMSO、200MHz)δ2.81(s、3H)、2.88(s、3H)、5.46(s、1H)、6.02(s、2H)、7.41(d、2H、J=7.8)、7.66(d、2H、H=8)、13.01(bs、1H)。
化合物3E(1.4g、4.87ミリモル)のジオキサン(30ml)溶液を20%NaOH水溶液(30ml)と共に加え、およびこの混合物を60℃で一晩加熱した。この有機溶媒を減圧下で除去し、その水相を10%HClで酸性化し、CH2Cl2で抽出した(3x50ml)。これらの混合有機相をNa2SO4で乾燥および減圧蒸留し、化合物4Eを淡黄色固体として得た(0.8g、収率65%)。1HNMR(DMSO、200MHz)δ2.81(s、3H)、2.88(s、3H)、5.46(s、1H)、6.02(s、2H)、7.41(d、2H、J=7.8)、7.66(d、2H、H=8)、13.01(bs、1H)。
実施例6における2−(メチル(p−トリルスルホニル)アミノ)−N−[[2−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−4−ピリジル]メチル]プロプ−2−エナミドの調製
酸4E(0.57g、2.2ミリモル)のTHF(30ml)溶液をDEPC(0.43ml、1.3モル当量)と共に加え、この混合物を室温で約5分間撹拌した。その後[2−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−4−ピリジル]メタンアミン(化合物21B)(0.66g、1.1モル当量)と触媒量のTEAを加えた後、この反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、この残留物を酢酸エチルに懸濁させ、水および塩水で洗浄した。この分離した有機相を減圧蒸留させ、この残留物をフラッシュクロマトグラフィ(酢酸エチル:石油エーテル=7:3)で精製し、ジエチルエーテル/石油エーテルの混合物で結晶化させた後、淡黄色固体(0.27g)を得た。収率=25%、1HNMR(DMSO、200MHz)δ2.48(s、3H)、2.86(s、3H)、4.49(d、2H、J=6)、5.00(s、1H)、5.85(s、1H)、7.35(d、1H)、7.42(m、4H)、7.71(d、2H、J=8.2)、7.97(s、1H)、8.21(dd、2H、J=2.2)、8.61(d、1H、J=4)、8.90(t、1H);[M+1]505.51(C24H22F3N3O4Sとなるには505.12であることが必要)。
酸4E(0.57g、2.2ミリモル)のTHF(30ml)溶液をDEPC(0.43ml、1.3モル当量)と共に加え、この混合物を室温で約5分間撹拌した。その後[2−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−4−ピリジル]メタンアミン(化合物21B)(0.66g、1.1モル当量)と触媒量のTEAを加えた後、この反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、この残留物を酢酸エチルに懸濁させ、水および塩水で洗浄した。この分離した有機相を減圧蒸留させ、この残留物をフラッシュクロマトグラフィ(酢酸エチル:石油エーテル=7:3)で精製し、ジエチルエーテル/石油エーテルの混合物で結晶化させた後、淡黄色固体(0.27g)を得た。収率=25%、1HNMR(DMSO、200MHz)δ2.48(s、3H)、2.86(s、3H)、4.49(d、2H、J=6)、5.00(s、1H)、5.85(s、1H)、7.35(d、1H)、7.42(m、4H)、7.71(d、2H、J=8.2)、7.97(s、1H)、8.21(dd、2H、J=2.2)、8.61(d、1H、J=4)、8.90(t、1H);[M+1]505.51(C24H22F3N3O4Sとなるには505.12であることが必要)。
実施例7:2−[(5−クロロ−2−チエニル)スルホニル−エチル−アミノ]−N−[[2−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−4−ピリジル]メチル]プロプ−2−エナミド
メチル(2S)−2−[(5−クロロ−2−チエニル)スルホニルアミノ]−3−ヒドロキシ−プロパノエート(化合物5)の合成
塩化メチレン(200ml)に溶解したL−セリンメチルエステル塩酸塩(5g、32.13ミリモル)をTEA(2当量、8.95ml)と共に、そして一度に5−クロロチオフェン−2−スルホニルクロリド(1.0当量、6.97g)を加えた。この反応を還流させて4時間行った。溶媒を蒸発させ、この粗製物を酢酸エチル(100ml)に溶解し、水(1x80ml)および塩水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。この粗製残留物をジエチルエーテルおよび石油エーテルで結晶化することで精製して、10gの白色生成物を得た。収率=93%。1HNMR(DMSO、200MHz)δ2.81(2H、q、J=7.2Hz)、3.52(3H、s)、3.92(1H、t)、5.06(1H、bs)、7.24(1H、dd、J=4.2Hz)、7.45(1H、dd、J=4Hz)、8.92(1H、bs)
塩化メチレン(200ml)に溶解したL−セリンメチルエステル塩酸塩(5g、32.13ミリモル)をTEA(2当量、8.95ml)と共に、そして一度に5−クロロチオフェン−2−スルホニルクロリド(1.0当量、6.97g)を加えた。この反応を還流させて4時間行った。溶媒を蒸発させ、この粗製物を酢酸エチル(100ml)に溶解し、水(1x80ml)および塩水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。この粗製残留物をジエチルエーテルおよび石油エーテルで結晶化することで精製して、10gの白色生成物を得た。収率=93%。1HNMR(DMSO、200MHz)δ2.81(2H、q、J=7.2Hz)、3.52(3H、s)、3.92(1H、t)、5.06(1H、bs)、7.24(1H、dd、J=4.2Hz)、7.45(1H、dd、J=4Hz)、8.92(1H、bs)
メチル(2S)−2−[(5−クロロ−2−チエニル)スルホニル−エチル−アミノ]−3−ヒドロキシ−プロパノエート(化合物6)の合成
DMF(100ml)に溶解した化合物5(10g、30ミリモルをK2CO3(1.1当量、4.56g)およびヨードエタン(1.1当量、3.16ml)と共に加え、この反応物を室温で一晩撹拌した。この反応物を酢酸エチルで希釈し、水で数回、最後に塩水で洗浄した。この有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。この粗製物残部をエチルエーテルおよび石油エーテルにより結晶化して精製することで10gの半固体を得た。収率=93%。1HNMR(DMSO、200MHz)δ1.17(3H、t、J=7Hz)、3.40(2H、q)、3.54(3H、s)、3.80(2H、t、J=5.8Hz)、4.50(1H、t)、5.00(1H、bt)、7.28(1H、dd、J=4Hz、J’=lHz)、7.57(1H、dd、J=4.2Hz、J’=1Hz)。
DMF(100ml)に溶解した化合物5(10g、30ミリモルをK2CO3(1.1当量、4.56g)およびヨードエタン(1.1当量、3.16ml)と共に加え、この反応物を室温で一晩撹拌した。この反応物を酢酸エチルで希釈し、水で数回、最後に塩水で洗浄した。この有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。この粗製物残部をエチルエーテルおよび石油エーテルにより結晶化して精製することで10gの半固体を得た。収率=93%。1HNMR(DMSO、200MHz)δ1.17(3H、t、J=7Hz)、3.40(2H、q)、3.54(3H、s)、3.80(2H、t、J=5.8Hz)、4.50(1H、t)、5.00(1H、bt)、7.28(1H、dd、J=4Hz、J’=lHz)、7.57(1H、dd、J=4.2Hz、J’=1Hz)。
2−[(5−クロロ−2−チエニル)スルホニル−エチル−アミノ]プロプ−2−エン酸(化合物7)の合成
と水(50ml)とTHF(100ml)に溶解した化合物6(10g、28ミリモル)をLiOH・H2O(3当量、3.52g)と共に加え、この反応物を室温で3時間撹拌した。この反応物を真空下で濃縮した。水を加え、10%HClをこの酸の沈殿が生じるまで加えた。酸を酢酸エチルで抽出し、その有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥および真空下で濃縮して、8gの白色固体を得た。収率=81.5%。1HNMR(DMSO、200MHz)δ1.17(3H、t、J=5.6Hz)、3.35(2H、q)、4.04(2H、q、J=7Hz)、4.39(1H、t)、5.96(1H、bs)、7.26(1H、dd、J=4Hz、J’=0.6Hz)、7.55(1H、dd、J=3.8Hz、J’=0.4Hz)、12.98(1H、bs)。ピリジン(10ml)に溶解したこの中間体の酸(2.45g、7ミリモル)を塩化アセチル(1.4当量、0.8ml)と共に0°Cで加えた後、この反応物を室温で5時間撹拌した。この反応を10%HClを加えて停止させた後、酢酸エチルで抽出した。この有機相を2回水でそして塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。この粗生成物をジエチルエーテルおよび石油エーテルで結晶化させ、1gのベージュ色の固体を得た。収率=43%。1HNMR(DMSO、200MHz)δ1.04(3H、t、J=7.4Hz)、3.44(2H、q)、5.82(1H、s)、6.39(1H、s)、7.31(1H、d、J=4.2Hz)、7.55(1H、d、J=4Hz)、13.05(1H、bs)
と水(50ml)とTHF(100ml)に溶解した化合物6(10g、28ミリモル)をLiOH・H2O(3当量、3.52g)と共に加え、この反応物を室温で3時間撹拌した。この反応物を真空下で濃縮した。水を加え、10%HClをこの酸の沈殿が生じるまで加えた。酸を酢酸エチルで抽出し、その有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥および真空下で濃縮して、8gの白色固体を得た。収率=81.5%。1HNMR(DMSO、200MHz)δ1.17(3H、t、J=5.6Hz)、3.35(2H、q)、4.04(2H、q、J=7Hz)、4.39(1H、t)、5.96(1H、bs)、7.26(1H、dd、J=4Hz、J’=0.6Hz)、7.55(1H、dd、J=3.8Hz、J’=0.4Hz)、12.98(1H、bs)。ピリジン(10ml)に溶解したこの中間体の酸(2.45g、7ミリモル)を塩化アセチル(1.4当量、0.8ml)と共に0°Cで加えた後、この反応物を室温で5時間撹拌した。この反応を10%HClを加えて停止させた後、酢酸エチルで抽出した。この有機相を2回水でそして塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。この粗生成物をジエチルエーテルおよび石油エーテルで結晶化させ、1gのベージュ色の固体を得た。収率=43%。1HNMR(DMSO、200MHz)δ1.04(3H、t、J=7.4Hz)、3.44(2H、q)、5.82(1H、s)、6.39(1H、s)、7.31(1H、d、J=4.2Hz)、7.55(1H、d、J=4Hz)、13.05(1H、bs)
実施例7における2−[(5−クロロ−2−チエニル)スルホニル−エチル−アミノ]−N−[[2−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−4−ピリジル]メチル]プロプ−2−エナミドの調製
酸(化合物7)(665mg、2ミリモル)を10mlのTHFに溶解し、室温でDEPC(1.1当量、0.3ml)および[2−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−4−ピリジル]メタンアミン(化合物21B)(1.1当量、590mg)をこの溶液に加えた。この混合物を室温で一晩撹拌し、その後蒸発した。残留物を酢酸エチル(30ml)に溶解し、水(1x20ml)および塩水で洗浄した。この有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。この粗製物をクロマトカラム(酢酸エチル:石油エーテル=3:7)で精製して、200mgの淡黄色固体を得た。収率=18.3%。1HNMR(DMSO、200MHz)δ1.12(3H、t、J=7Hz)、3.47(2H、q、J=7.2Hz)、4.48(2H、d、J=6Hz)、5.41(1H、s)、6.25(1H、s)、7.28(2H、m)、7.48(2H、d、J=7.8Hz)、7.60(1H、d、J=4.2Hz)、7.90(1H、bs)、8.19(2H、dd、J=6.8Hz)、8.61(1H、d、J=5Hz)、8.89(1H、bt)[M+1]546.1(C22H19ClF3N3O4S2となるには545.98であることが必要)。
酸(化合物7)(665mg、2ミリモル)を10mlのTHFに溶解し、室温でDEPC(1.1当量、0.3ml)および[2−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−4−ピリジル]メタンアミン(化合物21B)(1.1当量、590mg)をこの溶液に加えた。この混合物を室温で一晩撹拌し、その後蒸発した。残留物を酢酸エチル(30ml)に溶解し、水(1x20ml)および塩水で洗浄した。この有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。この粗製物をクロマトカラム(酢酸エチル:石油エーテル=3:7)で精製して、200mgの淡黄色固体を得た。収率=18.3%。1HNMR(DMSO、200MHz)δ1.12(3H、t、J=7Hz)、3.47(2H、q、J=7.2Hz)、4.48(2H、d、J=6Hz)、5.41(1H、s)、6.25(1H、s)、7.28(2H、m)、7.48(2H、d、J=7.8Hz)、7.60(1H、d、J=4.2Hz)、7.90(1H、bs)、8.19(2H、dd、J=6.8Hz)、8.61(1H、d、J=5Hz)、8.89(1H、bt)[M+1]546.1(C22H19ClF3N3O4S2となるには545.98であることが必要)。
実施例8:2−[エチル−(4−フルオロフェニル)スルホニル−アミノ]−N−[[3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]フェニル]メチル]プロプ−2−エナミド
[3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]フェニル]メタンアミン(化合物23A)の合成
3−ブロモベンジルアミン塩酸塩(化合物22)(1g、4.49ミリモル)のDME(50ml)懸濁液を、水(30ml)に懸濁させたNaHCO3(3モル当量、1.13g)と4−トリフルオロメチルフェニルボロン酸(1.2モル当量、1.0g)と共に加えた。この混合物を真空下で脱気した後、テトラキスPdを加え(触媒量)、この反応物を100℃で不活性雰囲気下で12時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物に水を加えた(80ml)。この水相を酢酸エチル(3x40ml)で抽出し、この混合有機層を塩水(50ml)で洗浄およびNa2SO4で乾燥した。この溶媒を真空下で蒸発させ、化合物23Aを薄茶色油として得た(1.5g、定量的収率)。
1HNMR(DMSO、400MHz)δ1.86(bs、2H)、3.79(s、2H)、7.39(d、1H)、7.44(t、1H)、7.56(d、1H)、7.71(s、1H)、7.82(d、2H)、7.90(d、2H)。
3−ブロモベンジルアミン塩酸塩(化合物22)(1g、4.49ミリモル)のDME(50ml)懸濁液を、水(30ml)に懸濁させたNaHCO3(3モル当量、1.13g)と4−トリフルオロメチルフェニルボロン酸(1.2モル当量、1.0g)と共に加えた。この混合物を真空下で脱気した後、テトラキスPdを加え(触媒量)、この反応物を100℃で不活性雰囲気下で12時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物に水を加えた(80ml)。この水相を酢酸エチル(3x40ml)で抽出し、この混合有機層を塩水(50ml)で洗浄およびNa2SO4で乾燥した。この溶媒を真空下で蒸発させ、化合物23Aを薄茶色油として得た(1.5g、定量的収率)。
1HNMR(DMSO、400MHz)δ1.86(bs、2H)、3.79(s、2H)、7.39(d、1H)、7.44(t、1H)、7.56(d、1H)、7.71(s、1H)、7.82(d、2H)、7.90(d、2H)。
実施例8における2−[エチル−(4−フルオロフェニル)スルホニル−アミノ]−N−[[3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]フェニル]メチル]プロプ−2−エナミドの調製
酸4B(0.30g、1.1ミリモル)のTHF(20ml)溶液をDEPC(0.22ml、1.3モル当量)と共に加え、この混合物を室温で10分間撹拌した。その後[3−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]フェニル]メタンアミン(化合物23A)(0.303g、1.1モル当量)および触媒量のTEAを加えた後、この反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、この残留物を酢酸エチル(45ml)に懸濁し、水(50ml)および塩水で洗浄し.この分離した有機相を無水Na2SO4で乾燥および減圧蒸留させた。この残留物をフラッシュクロマトグラフィ(酢酸エチル:石油エーテル=3:7)で精製して白色固体を得た(0.11g)。収率=22%。1HNMR(DMSO、200MHz)δ1.089(t、3H)、3.38(m、2H)、4.46(d、2H、J=4.2)、5.16(s、1H)、6.09(s、1H)、7.35(d、1H)、7.43(m、3H)、7.60(d、1H)、7.69(s、1H)、7.78(d、2H)、7.88(m、4H)、8.79(bs、1H)。[M+1]506.51(C25H22F4N2O3Sとなるには506.12であることが必要)。
酸4B(0.30g、1.1ミリモル)のTHF(20ml)溶液をDEPC(0.22ml、1.3モル当量)と共に加え、この混合物を室温で10分間撹拌した。その後[3−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]フェニル]メタンアミン(化合物23A)(0.303g、1.1モル当量)および触媒量のTEAを加えた後、この反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、この残留物を酢酸エチル(45ml)に懸濁し、水(50ml)および塩水で洗浄し.この分離した有機相を無水Na2SO4で乾燥および減圧蒸留させた。この残留物をフラッシュクロマトグラフィ(酢酸エチル:石油エーテル=3:7)で精製して白色固体を得た(0.11g)。収率=22%。1HNMR(DMSO、200MHz)δ1.089(t、3H)、3.38(m、2H)、4.46(d、2H、J=4.2)、5.16(s、1H)、6.09(s、1H)、7.35(d、1H)、7.43(m、3H)、7.60(d、1H)、7.69(s、1H)、7.78(d、2H)、7.88(m、4H)、8.79(bs、1H)。[M+1]506.51(C25H22F4N2O3Sとなるには506.12であることが必要)。
実施例9:2−[(4−クロロフェニル)スルホニル−メチル−アミノ]−N−[[3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]フェニル]メチル]プロプ−2−エナミド
実施例9における2−[(4−クロロフェニル)スルホニル−メチル−アミノ]−N−[[3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]フェニル]メチル]プロプ−2−エナミドの調製
酸4C(827mg、3ミリモル)を10mlのTHFに溶解し、室温でDEPC(1.1当量、0.5ml)および[3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]フェニル]メタンアミン23A(1.1当量、835mg)をこの溶液に加えた。この混合物を室温で一晩撹拌し、その後蒸発させた。残留物を酢酸エチル(30ml)に溶解し、水(1x20ml)および塩水で洗浄した。この有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。この粗製物をクロマトカラム(酢酸エチル:石油エーテル=3:7)で精製して、200mgのベージュ色の固体を得た。収率=13%。1HNMR(DMSO、200MHz)δ2.93(3H、s)、4.44(2H、d、J=5.8Hz)、5.13(1H、s)、5.85(1H、s)、7.76(12H、m)、8.82(1H、bt)[M+1]509.1(C24H20ClF3N2O3Sとなるには508.94であることが必要)。
酸4C(827mg、3ミリモル)を10mlのTHFに溶解し、室温でDEPC(1.1当量、0.5ml)および[3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]フェニル]メタンアミン23A(1.1当量、835mg)をこの溶液に加えた。この混合物を室温で一晩撹拌し、その後蒸発させた。残留物を酢酸エチル(30ml)に溶解し、水(1x20ml)および塩水で洗浄した。この有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。この粗製物をクロマトカラム(酢酸エチル:石油エーテル=3:7)で精製して、200mgのベージュ色の固体を得た。収率=13%。1HNMR(DMSO、200MHz)δ2.93(3H、s)、4.44(2H、d、J=5.8Hz)、5.13(1H、s)、5.85(1H、s)、7.76(12H、m)、8.82(1H、bt)[M+1]509.1(C24H20ClF3N2O3Sとなるには508.94であることが必要)。
実施例10:2−[(4−クロロフェニル)スルホニル−エチル−アミノ]−N−[[3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]フェニル]メチル]プロプ−2−エナミド
実施例10における2−[(4−クロロフェニル)スルホニル−エチル−アミノ]−N−[[3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]フェニル]メチル]プロプ−2−エナミドの調製
酸4D(869mg、3ミリモル)を10mlのTHFに溶解し、室温でDEPC(1.1当量、0.5ml)および[3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]フェニル]メタンアミン(化合物23A)(1.1当量、835mg)をこの溶液に加えた。この混合物を室温で一晩撹拌し、その後蒸発した。この残留物を酢酸エチル(30ml)に溶解し、水(1x20ml)および塩水で洗浄した。この有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。この粗製物をクロマトカラム(酢酸エチル:石油エーテル=3:7)で精製することで、200mgのベージュ色の固体を得た。収率=13%。1HNMR(DMSO、200MHz)δ1.06(3H、t、J=7Hz)、3.39(2H、q、J=7Hz)、4.44(2H、d、J=6Hz)、5.20(1H、s)、6.10(1H、s)、7.40(1H、d)、7.46(1H、t、J=7.6Hz)、7.76(10H、m)、8.79(1H、bt)[M+1]523.1(C25H22ClF3N2O3Sとなるには522.97であることが必要)。
酸4D(869mg、3ミリモル)を10mlのTHFに溶解し、室温でDEPC(1.1当量、0.5ml)および[3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]フェニル]メタンアミン(化合物23A)(1.1当量、835mg)をこの溶液に加えた。この混合物を室温で一晩撹拌し、その後蒸発した。この残留物を酢酸エチル(30ml)に溶解し、水(1x20ml)および塩水で洗浄した。この有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。この粗製物をクロマトカラム(酢酸エチル:石油エーテル=3:7)で精製することで、200mgのベージュ色の固体を得た。収率=13%。1HNMR(DMSO、200MHz)δ1.06(3H、t、J=7Hz)、3.39(2H、q、J=7Hz)、4.44(2H、d、J=6Hz)、5.20(1H、s)、6.10(1H、s)、7.40(1H、d)、7.46(1H、t、J=7.6Hz)、7.76(10H、m)、8.79(1H、bt)[M+1]523.1(C25H22ClF3N2O3Sとなるには522.97であることが必要)。
実施例11:2−[エチル−(4−フルオロフェニル)スルホニル−アミノ]−N−[[3−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]フェニル]メチル]プロプ−2−エナミド
[3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]フェニル]メタンアミン(化合物23B)の合成
3−ブロモベンジルアミン塩酸塩(化合物22)(1g、4.49ミリモル)のDME(50ml)懸濁液を水(30ml)に懸濁したNaHCO3(3モル当量、1.13g)と4−トリフルオロメトキシ フェニルボロン酸(1.2モル当量、1.11g)と共に加えた。この混合物を真空下で脱気した後、テトラキスPdを加え(触媒量)、この反応物を100℃不活性雰囲気下で12時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、この残留物に水を加えた(80ml)。この水相を酢酸エチルで抽出し(3x40ml)、この混合有機層を塩水(50ml)で洗浄およびNa2SO4で乾燥した。この溶媒を真空下で蒸発させ、化合物23Bを薄茶色油として得た(1.5g、定量的収率)。
1HNMR(DMSO、200MHz)δ3.80(bs、2H)、3.77(s、2H)、7.42(m、2H)、7.52(d、1H)、7.68(s、1H)、7.79(d、2H)、7.89(d、2H)
3−ブロモベンジルアミン塩酸塩(化合物22)(1g、4.49ミリモル)のDME(50ml)懸濁液を水(30ml)に懸濁したNaHCO3(3モル当量、1.13g)と4−トリフルオロメトキシ フェニルボロン酸(1.2モル当量、1.11g)と共に加えた。この混合物を真空下で脱気した後、テトラキスPdを加え(触媒量)、この反応物を100℃不活性雰囲気下で12時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、この残留物に水を加えた(80ml)。この水相を酢酸エチルで抽出し(3x40ml)、この混合有機層を塩水(50ml)で洗浄およびNa2SO4で乾燥した。この溶媒を真空下で蒸発させ、化合物23Bを薄茶色油として得た(1.5g、定量的収率)。
1HNMR(DMSO、200MHz)δ3.80(bs、2H)、3.77(s、2H)、7.42(m、2H)、7.52(d、1H)、7.68(s、1H)、7.79(d、2H)、7.89(d、2H)
実施例11における2−[エチル−(4−フルオロフェニル)スルホニル−アミノ]−N−[[3−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]フェニル]メチル]プロプ−2−エナミドの調製
酸4B(0.35g、1.28ミリモル)のTHF(25ml)溶液をDEPC(0.25ml、1.3モル当量)と共に加え、この混合物を室温で10分間撹拌した。その後[3−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]フェニル]メタンアミン23B(0.376g、1.1モル当量)および触媒量のTEAを加え、その後この反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、酢酸エチル(3x25ml)で抽出および塩水で洗浄(1x40ml)し、残留物に水(40ml)を加えた。分離した有機相をNa2SO4で無水化して蒸発乾固させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィ(酢酸エチル:石油エーテル=1:1)で精製し、エチルエーテルで再結晶化後、白色固体を得た(0.15g)。収率=24%。1HNMR(DMSO、200MHz)δ1.08(t、3H、J=8)、3.37(q、2H、J=7.5)、4.44(d、2H、J06.1)、5.16(s、1H)、6.09(s、1H)、7.32(d、1H)、7.46(m、5H)、7.53(d、1H)、7.62(s、1H)、7.76(dd、2H)、7.86(m、2H)、8.78(t、1H);[M+1]522.51(C25H22F4N2O4Sとなるには522.12であることが必要)。
酸4B(0.35g、1.28ミリモル)のTHF(25ml)溶液をDEPC(0.25ml、1.3モル当量)と共に加え、この混合物を室温で10分間撹拌した。その後[3−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]フェニル]メタンアミン23B(0.376g、1.1モル当量)および触媒量のTEAを加え、その後この反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、酢酸エチル(3x25ml)で抽出および塩水で洗浄(1x40ml)し、残留物に水(40ml)を加えた。分離した有機相をNa2SO4で無水化して蒸発乾固させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィ(酢酸エチル:石油エーテル=1:1)で精製し、エチルエーテルで再結晶化後、白色固体を得た(0.15g)。収率=24%。1HNMR(DMSO、200MHz)δ1.08(t、3H、J=8)、3.37(q、2H、J=7.5)、4.44(d、2H、J06.1)、5.16(s、1H)、6.09(s、1H)、7.32(d、1H)、7.46(m、5H)、7.53(d、1H)、7.62(s、1H)、7.76(dd、2H)、7.86(m、2H)、8.78(t、1H);[M+1]522.51(C25H22F4N2O4Sとなるには522.12であることが必要)。
実施例12:2−[(5−クロロ−2−チエニル)スルホニル−エチル−アミノ]−N−[[2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メチル]プロプ−2−エナミド
実施例12における2−[(5−クロロ−2−チエニル)スルホニル−エチル−アミノ]−N−[[2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メチル]プロプ−2−エナミドの調製
酸7(295.76mg、1ミリモル)を10mlのTHFに溶解し、室温でDEPC(1.1当量、0.15ml)および[2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メタンアミン(化合物21A)(1.1当量、277.5mg)をこの溶液に加えた。この混合物を室温で一晩撹拌し、その後蒸発した。残留物を酢酸エチル(30ml)に溶解し、水(1x20ml)および塩水で洗浄した。この有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。この粗製物をクロマトカラム(酢酸エチル:石油エーテル=1:1)で精製して、100mgのベージュ色の固体を得た。収率=18.8%。1HNMR(DMSO、200MHz)δ1.12(3H、t、J=7Hz)、3.47(2H、q)、4.48(2H、d、J=6.4Hz)、5.41(1H、s)、6.25(1H、s)、7.34(2H、m)、7.59(1H、d、J=4Hz)、7.84(2H、d、J=8Hz)、7.98(1H、bs)、8.28(2H、d、J=8Hz)、8.63(1H、d、J=5Hz)、8.91(1H、bt)[M+1]530.1(C22H19ClF3N3O3S2となるには529.98であることが必要)。
酸7(295.76mg、1ミリモル)を10mlのTHFに溶解し、室温でDEPC(1.1当量、0.15ml)および[2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メタンアミン(化合物21A)(1.1当量、277.5mg)をこの溶液に加えた。この混合物を室温で一晩撹拌し、その後蒸発した。残留物を酢酸エチル(30ml)に溶解し、水(1x20ml)および塩水で洗浄した。この有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。この粗製物をクロマトカラム(酢酸エチル:石油エーテル=1:1)で精製して、100mgのベージュ色の固体を得た。収率=18.8%。1HNMR(DMSO、200MHz)δ1.12(3H、t、J=7Hz)、3.47(2H、q)、4.48(2H、d、J=6.4Hz)、5.41(1H、s)、6.25(1H、s)、7.34(2H、m)、7.59(1H、d、J=4Hz)、7.84(2H、d、J=8Hz)、7.98(1H、bs)、8.28(2H、d、J=8Hz)、8.63(1H、d、J=5Hz)、8.91(1H、bt)[M+1]530.1(C22H19ClF3N3O3S2となるには529.98であることが必要)。
実施例13:2−[(4−クロロフェニル)スルホニル−メチル−アミノ]−N−[[2−ピロリジン−1−イル−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メチル]プロプ−2−エナミド
2−クロロ−6−ピロリジン−1−イル−ピリジン−4−カルボニトリル(化合物25A)の合成
2,6−ジクロロピリジン−4−カルボニトリル(化合物24)(4g、23.5ミリモル)の無水エタノール(10ml)溶液をピロリジン(1.15ml、1モル当量)と共に加え、この混合物を70℃で6時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、この残留物に水を加え、この水相を酢酸エチル(3x40ml)で抽出した。この混合有機層を塩水(1x60ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥および蒸発させ、化合物25Aを淡黄色潮解性固体として得た(4.2g、20ミリモル、収率87%)。1HNMR(DMSO、400MHz)δ2.00(m、4H)、3.42(m、4H)、6.39(s、1H)、6.61(s、1H)。
2,6−ジクロロピリジン−4−カルボニトリル(化合物24)(4g、23.5ミリモル)の無水エタノール(10ml)溶液をピロリジン(1.15ml、1モル当量)と共に加え、この混合物を70℃で6時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、この残留物に水を加え、この水相を酢酸エチル(3x40ml)で抽出した。この混合有機層を塩水(1x60ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥および蒸発させ、化合物25Aを淡黄色潮解性固体として得た(4.2g、20ミリモル、収率87%)。1HNMR(DMSO、400MHz)δ2.00(m、4H)、3.42(m、4H)、6.39(s、1H)、6.61(s、1H)。
2−ピロリジン−1−イル−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリジン−4−カルボニトリル(化合物26A)の合成(Bertelotら、PCT出願WO2010/141805Al)
ニトリル25A(2.1g、10.3ミリモル)、4−トリフルオロメチルフェニルボロン酸(2.15g、1.1モル当量)、酢酸パラジウム(45mg、0.02モル当量)、炭酸セシウム(6.5g、2モル当量)、およびXPhos(190mg、0.04モル当量)を混合し、窒素雰囲気下に置き、ジオキサン(10ml)を加えた。この混合物を100°Cで一晩加熱した。冷却後、この混合物をセライトパッドでろ過し、ジオキサン(2x20ml)で洗浄および減圧下で濃縮した。この残留物をフラッシュクロマトグラフィ(石油エーテル:酢酸エチル=9.5:0.5)で精製して化合物26Aを淡黄色半固体として得た(2.8g、収率85%)。1HNMR(DMSO、200MHz)δ1.93(m、4H)、3.45(m、4H)、6.91(s、1H)、7.55(s、1H)、7.82(d、2H、J=8)、8.26(d、2H、J=8.1)。
ニトリル25A(2.1g、10.3ミリモル)、4−トリフルオロメチルフェニルボロン酸(2.15g、1.1モル当量)、酢酸パラジウム(45mg、0.02モル当量)、炭酸セシウム(6.5g、2モル当量)、およびXPhos(190mg、0.04モル当量)を混合し、窒素雰囲気下に置き、ジオキサン(10ml)を加えた。この混合物を100°Cで一晩加熱した。冷却後、この混合物をセライトパッドでろ過し、ジオキサン(2x20ml)で洗浄および減圧下で濃縮した。この残留物をフラッシュクロマトグラフィ(石油エーテル:酢酸エチル=9.5:0.5)で精製して化合物26Aを淡黄色半固体として得た(2.8g、収率85%)。1HNMR(DMSO、200MHz)δ1.93(m、4H)、3.45(m、4H)、6.91(s、1H)、7.55(s、1H)、7.82(d、2H、J=8)、8.26(d、2H、J=8.1)。
[2−ピロリジン−1−イル−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メタンアミン(化合物27A)の合成
少量のニトリル26A(2.8g、8.8ミリモル)のジエチルエーテル(30ml)溶液を、0℃で撹拌したLiAlH4(0.67g、2モル当量)のジエチルエーテル(30ml)混合物に加えた。この添加完了後、この混合物を室温で一晩撹拌した。過剰のLiAlH4 少量の水(30ml)を加えて0℃で失活させ、この生成した固体をろ過して、有機ろ液を分離し、塩水(50ml)で洗浄およびNa2SO4で乾燥した。この有機相を減圧蒸留して、化合物27Aを淡黄色油として得た(2.8g、収率87%)。1HNMR(DMSO、200MHz)δ1.91(m、4H)、2.20(bs、2H)、3.37(m、4H)、3.70(s、2H)、6.48(s、1H)、7.20(s、1H)、7.78(d、2H、J=8)、8.23(d、2H、J=8)。
少量のニトリル26A(2.8g、8.8ミリモル)のジエチルエーテル(30ml)溶液を、0℃で撹拌したLiAlH4(0.67g、2モル当量)のジエチルエーテル(30ml)混合物に加えた。この添加完了後、この混合物を室温で一晩撹拌した。過剰のLiAlH4 少量の水(30ml)を加えて0℃で失活させ、この生成した固体をろ過して、有機ろ液を分離し、塩水(50ml)で洗浄およびNa2SO4で乾燥した。この有機相を減圧蒸留して、化合物27Aを淡黄色油として得た(2.8g、収率87%)。1HNMR(DMSO、200MHz)δ1.91(m、4H)、2.20(bs、2H)、3.37(m、4H)、3.70(s、2H)、6.48(s、1H)、7.20(s、1H)、7.78(d、2H、J=8)、8.23(d、2H、J=8)。
実施例13における2−[(4−クロロフェニル)スルホニル−メチル−アミノ]−N−[[2−ピロリジン−1−イル−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メチル]プロプ−2−エナミドの調製
酸4C(0.40g、1.45ミリモル)のTHF(20ml)溶液をDEPC(0.28ml、1.3モル当量)と共に加え、この混合物を室温で数分間撹拌した。その後[2−ピロリジン−1−イル−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メタンアミン27A(0.51g、1.1モル当量)および触媒量のTEAを加え、その後この反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、酢酸エチル(3x25ml)で抽出および塩水で洗浄(1x40ml)した残留物に水を加えた。この分離した有機相をNa2SO4で乾燥および蒸発乾固し、残留物をフラッシュクロマトグラフィ(酢酸エチル:石油エーテル=1:1)で精製してエチルエーテルで結晶化後、白色固体(0.18g)を得た。収率=22%。1HNMR(DMSO、200MHz)δ1.95(m、4H)、2.95(s、3H)、3.46(m、4H)、4.36(d、2H)、5.12(s、1H)、5.86(s、1H)、6.52(s、1H)、7.22(s、1H)、7.73(d、2H、JO 7.9)、7.82−7.79(m、5H)、8.26(d、2H、J=7.8)、8.85(t、1H);[M+1]579.03(C27H26ClF3N4O3Sとなるには578.13であることが必要)。
酸4C(0.40g、1.45ミリモル)のTHF(20ml)溶液をDEPC(0.28ml、1.3モル当量)と共に加え、この混合物を室温で数分間撹拌した。その後[2−ピロリジン−1−イル−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メタンアミン27A(0.51g、1.1モル当量)および触媒量のTEAを加え、その後この反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、酢酸エチル(3x25ml)で抽出および塩水で洗浄(1x40ml)した残留物に水を加えた。この分離した有機相をNa2SO4で乾燥および蒸発乾固し、残留物をフラッシュクロマトグラフィ(酢酸エチル:石油エーテル=1:1)で精製してエチルエーテルで結晶化後、白色固体(0.18g)を得た。収率=22%。1HNMR(DMSO、200MHz)δ1.95(m、4H)、2.95(s、3H)、3.46(m、4H)、4.36(d、2H)、5.12(s、1H)、5.86(s、1H)、6.52(s、1H)、7.22(s、1H)、7.73(d、2H、JO 7.9)、7.82−7.79(m、5H)、8.26(d、2H、J=7.8)、8.85(t、1H);[M+1]579.03(C27H26ClF3N4O3Sとなるには578.13であることが必要)。
実施例14:2−[(4−クロロフェニル)スルホニル−エチル−アミノ]−N−[[2−ピロリジン−1−イル−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メチル]プロプ−2−エナミド
実施例14における2−[(4−クロロフェニル)スルホニル−エチル−アミノ]−N−[[2−ピロリジン−1−イル−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メチル]プロプ−2−エナミドの調製
酸4D(289.74mg、1ミリモル)を10mlのTHFに溶解し、室温でDEPC(1.1当量、0.15ml)および[2−ピロリジン−1−イル−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メタンアミン(化合物27A)(1.1当量、353.47mg)をこの溶液に加えた。この混合物を室温で一晩撹拌し、その後蒸発した。この残留物を酢酸エチル(30ml)に溶解し、水(1x20ml)および塩水で洗浄した。この有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。この粗製物をクロマトカラム(酢酸エチル:石油エーテル=3:7)で精製して140mgの淡黄色固体を得た。収率=23.6%。1HNMR(DMSO、200MHz)δ1.09(3H、t)、1.91(4H、m)、3.38(6H、m)、4.40(2H、d)、5.17(1H、s)、6.11(1H、d)、6.34(1H、s)、7.19(1H、s)、7.78(6H、m)、8.28(2H、d)、8.80(1H、bt)[M+1]593.9(C28H28ClF3N4O3Sとなるには593.06であることが必要)。
酸4D(289.74mg、1ミリモル)を10mlのTHFに溶解し、室温でDEPC(1.1当量、0.15ml)および[2−ピロリジン−1−イル−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メタンアミン(化合物27A)(1.1当量、353.47mg)をこの溶液に加えた。この混合物を室温で一晩撹拌し、その後蒸発した。この残留物を酢酸エチル(30ml)に溶解し、水(1x20ml)および塩水で洗浄した。この有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。この粗製物をクロマトカラム(酢酸エチル:石油エーテル=3:7)で精製して140mgの淡黄色固体を得た。収率=23.6%。1HNMR(DMSO、200MHz)δ1.09(3H、t)、1.91(4H、m)、3.38(6H、m)、4.40(2H、d)、5.17(1H、s)、6.11(1H、d)、6.34(1H、s)、7.19(1H、s)、7.78(6H、m)、8.28(2H、d)、8.80(1H、bt)[M+1]593.9(C28H28ClF3N4O3Sとなるには593.06であることが必要)。
実施例15:2−[(5−クロロ−2−チエニル)スルホニル−エチル−アミノ]−N−[[2−ピロリジン−1−イル−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メチル]プロプ−2−エナミド
実施例15における2−[(5−クロロ−2−チエニル)スルホニル−エチル−アミノ]−N−[[2−ピロリジン−1−イル−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メチル]プロプ−2−エナミドの調製
酸7(295.76mg、1ミリモル)を10mlのTHFに溶解し、室温でDEPC(1.1当量、0.15ml)および[2−ピロリジン−1−イル−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メタンアミン(化合物27A)(1.1当量、353.47mg)をこの溶液に加えた。この混合物を室温で一晩撹拌し、その後蒸発した。残留物を酢酸エチル(30ml)に溶解し、水(1x20ml)および塩水で洗浄した。その有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。この粗製物をクロマトカラム(酢酸エチル:石油エーテル=3:7)で精製し、150mgの淡黄色固体を得た。収率=25%。1HNMR(DMSO、200MHz)δ1.07(3H、t)、1.94(4H、m)、3.41(6H、m)、4.37(2H、d)、5.39(1H、s)、6.21(1H、s)、6.31(1H、s)、7.20(1H、s)、7.34(1H、d、J=4.2Hz)、7.57(1H、d、J=4Hz)、7.91(2H、d)、8.48(2H、d)、8.75(1H、bt)[M+1]599.9(C26H26ClF3N4O3S2となるには599.09であることが必要)。
酸7(295.76mg、1ミリモル)を10mlのTHFに溶解し、室温でDEPC(1.1当量、0.15ml)および[2−ピロリジン−1−イル−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メタンアミン(化合物27A)(1.1当量、353.47mg)をこの溶液に加えた。この混合物を室温で一晩撹拌し、その後蒸発した。残留物を酢酸エチル(30ml)に溶解し、水(1x20ml)および塩水で洗浄した。その有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。この粗製物をクロマトカラム(酢酸エチル:石油エーテル=3:7)で精製し、150mgの淡黄色固体を得た。収率=25%。1HNMR(DMSO、200MHz)δ1.07(3H、t)、1.94(4H、m)、3.41(6H、m)、4.37(2H、d)、5.39(1H、s)、6.21(1H、s)、6.31(1H、s)、7.20(1H、s)、7.34(1H、d、J=4.2Hz)、7.57(1H、d、J=4Hz)、7.91(2H、d)、8.48(2H、d)、8.75(1H、bt)[M+1]599.9(C26H26ClF3N4O3S2となるには599.09であることが必要)。
実施例16:2−[(4−クロロフェニル)スルホニル−メチル−アミノ]−N−[[2−モルホリノ−6−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−4−ピリジル]メチル]プロプ−2−エナミド
2−クロロ−6−モルホリノ−ピリジン−4−カルボニトリル(化合物25B)の合成
2,6−ジクロロピリジン−4−カルボニトリル(化合物24)(4g、23.13ミリモル)を100mlのエタノールに溶解した。この溶液にTEA(1当量、3.22ml)、モルホリン(1当量、2ml)を加え、この混合物を70℃で4時間撹拌した。(TLC:酢酸エチル/石油エーテル=3/7)。この溶媒を蒸発し、この残留物を酢酸エチルで溶解、水および塩水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。この粗製物を酢酸エチルおよび石油エーテルで結晶化し、ベージュ色の固体を得た。(4.6g、収率89%)1HNMR(DMSO、400MHz)δ3.58(4H、m)、3.64(4H、m)、7.10(1H、s)、7.32(1H、s)
2,6−ジクロロピリジン−4−カルボニトリル(化合物24)(4g、23.13ミリモル)を100mlのエタノールに溶解した。この溶液にTEA(1当量、3.22ml)、モルホリン(1当量、2ml)を加え、この混合物を70℃で4時間撹拌した。(TLC:酢酸エチル/石油エーテル=3/7)。この溶媒を蒸発し、この残留物を酢酸エチルで溶解、水および塩水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。この粗製物を酢酸エチルおよび石油エーテルで結晶化し、ベージュ色の固体を得た。(4.6g、収率89%)1HNMR(DMSO、400MHz)δ3.58(4H、m)、3.64(4H、m)、7.10(1H、s)、7.32(1H、s)
2−モルホリノ−6−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピリジン−4−カルボニトリル26Dの合成
カルボニトリル25B(2.3g、10.28ミリモル)を80mlのジメトキシエタンに溶解した。この溶液に40mlの水、炭酸水素ナトリウム(3当量、2.6g)、[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ボロン酸(1.2当量、2.54g)を加え、この混合物を室温で5分間撹拌した。この混合物を脱気しアルゴン下に置いた。触媒量のテトラキスPdを加え、この混合物を100℃で一晩加熱した。その溶剤を蒸発し、この残留物を酢酸エチルで溶解し、水および塩水で洗浄した。この有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。この粗製物を酢酸エチルおよび石油エーテルで結晶化し、ベージュ色の固体を得た。(2.0g、収率55.5%)1HNMR(DMSO、400MHz)δ3.61(4H、m)、3.72(4H、m)、7.20(1H、s)、7.79(1H、s)、7.82(2H、d、J=8Hz)、8.35(2H、d、J=8Hz)
カルボニトリル25B(2.3g、10.28ミリモル)を80mlのジメトキシエタンに溶解した。この溶液に40mlの水、炭酸水素ナトリウム(3当量、2.6g)、[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ボロン酸(1.2当量、2.54g)を加え、この混合物を室温で5分間撹拌した。この混合物を脱気しアルゴン下に置いた。触媒量のテトラキスPdを加え、この混合物を100℃で一晩加熱した。その溶剤を蒸発し、この残留物を酢酸エチルで溶解し、水および塩水で洗浄した。この有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。この粗製物を酢酸エチルおよび石油エーテルで結晶化し、ベージュ色の固体を得た。(2.0g、収率55.5%)1HNMR(DMSO、400MHz)δ3.61(4H、m)、3.72(4H、m)、7.20(1H、s)、7.79(1H、s)、7.82(2H、d、J=8Hz)、8.35(2H、d、J=8Hz)
[2−モルホリノ−6−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−4−ピリジル]メタンアミン(化合物27D)の合成
50mlのジエチルエーテルに溶解したニトリル26D(2g、5.7ミリモル)を、LiAlH4(434mg、2当量)の0℃で撹拌したジエチルエーテル(60ml)混合物に滴下した。その後この混合物を室温で一晩撹拌した。過剰のLiAlH4を0℃で水を加えて失活させ、この生成した固体をろ過、ジエチルエーテルで洗浄し、このろ液をNa2SO4で乾燥し蒸発乾固して1.3gのアミン27Dを黄色油として得た。収率=65%。1HNMR(DMSO、400MHz)δ3.30(2H、bs)、3.51(4H、m)、3.76(6H、m)、6.80(1H、s)、7.29(1H、s)、7.42(2H、d、J=8Hz)、8.18(2H、dd)
50mlのジエチルエーテルに溶解したニトリル26D(2g、5.7ミリモル)を、LiAlH4(434mg、2当量)の0℃で撹拌したジエチルエーテル(60ml)混合物に滴下した。その後この混合物を室温で一晩撹拌した。過剰のLiAlH4を0℃で水を加えて失活させ、この生成した固体をろ過、ジエチルエーテルで洗浄し、このろ液をNa2SO4で乾燥し蒸発乾固して1.3gのアミン27Dを黄色油として得た。収率=65%。1HNMR(DMSO、400MHz)δ3.30(2H、bs)、3.51(4H、m)、3.76(6H、m)、6.80(1H、s)、7.29(1H、s)、7.42(2H、d、J=8Hz)、8.18(2H、dd)
実施例16における2−[(4−クロロフェニル)スルホニル−メチル−アミノ]−N−[[2−モルホリノ−6−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−4−ピリジル]メチル]プロプ−2−エナミドの調製
酸4C(0.40g、1.45ミリモル)のTHF(25ml)溶液をDEPC(0.28ml、1.3モル当量)と共に加え、この混合物を室温で約5分間撹拌した。その後[2−モルホリノ−6−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−4−ピリジル]メタンアミン27D(0.56g、1.1モル当量)および触媒量のTEAを加え、その後この反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチルに懸濁し、水および塩水で洗浄した。Na2SO4で乾燥後、その分離した有機相を減圧蒸留し、この残留物をフラッシュクロマトグラフィ(酢酸エチル:石油エーテル=7:3)で精製して、ジエチルエーテル/石油エーテルの混合物で結晶化した後、淡黄色固体(0.24g)を得た。収率=36%。1HNMR(DMSO、200MHz)δ2.95(s、3H)、3.55(m、4H)、3.70(m、4H)、4.40(d、2H、J=6)、5.12(s、1H)、5.87(s、1H)、6.82(s、1H)、7.29(s、1H)、7.43(d、2H、J=8.2)、7.83−7.74(m、4H)、8.17(d、2H、J=8)、8.86(t、1H);[M+1]611.03(C27H26ClF3N4O5Sとなるには610.13であることが必要)。
酸4C(0.40g、1.45ミリモル)のTHF(25ml)溶液をDEPC(0.28ml、1.3モル当量)と共に加え、この混合物を室温で約5分間撹拌した。その後[2−モルホリノ−6−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−4−ピリジル]メタンアミン27D(0.56g、1.1モル当量)および触媒量のTEAを加え、その後この反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチルに懸濁し、水および塩水で洗浄した。Na2SO4で乾燥後、その分離した有機相を減圧蒸留し、この残留物をフラッシュクロマトグラフィ(酢酸エチル:石油エーテル=7:3)で精製して、ジエチルエーテル/石油エーテルの混合物で結晶化した後、淡黄色固体(0.24g)を得た。収率=36%。1HNMR(DMSO、200MHz)δ2.95(s、3H)、3.55(m、4H)、3.70(m、4H)、4.40(d、2H、J=6)、5.12(s、1H)、5.87(s、1H)、6.82(s、1H)、7.29(s、1H)、7.43(d、2H、J=8.2)、7.83−7.74(m、4H)、8.17(d、2H、J=8)、8.86(t、1H);[M+1]611.03(C27H26ClF3N4O5Sとなるには610.13であることが必要)。
実施例17:2−[(4−クロロフェニル)スルホニル−エチル−アミノ]−N−[[2−モルホリノ−6−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−4−ピリジル]メチル]プロプ−2−エナミド
実施例17における2−[(4−クロロフェニル)スルホニル−エチル−アミノ]−N−[[2−モルホリノ−6−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−4−ピリジル]メチル]プロプ−2−エナミドの調製
酸4D(289.74mg、1ミリモル)を10mlのTHFに溶解し、室温でDEPC(1.1当量、0.15ml)および[2−モルホリノ−6−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−4−ピリジル]メタンアミン27D(1.1当量、388mg)をこの溶液に加えた。この混合物を室温で一晩撹拌し、その後蒸発した。この残留物を酢酸エチル(30ml)に溶解し、水(1x20ml)および塩水で洗浄した。この有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。この粗製物をクロマトカラム(酢酸エチル:石油エーテル=3:7)で精製して140mgの淡黄色固体を得た。収率=22%。1HNMR(DMSO、400MHz)δ1.15(3H、t)、3.38(2H、q)、3.50(4H、m)、3.70(4H、m)、4.40(2H、d)、5.20(1H、s)、6.18(1H、s)、6.80(1H、s)、7.20(1H、s)、7.42(2H、d)、7.76(2H、d)、7.82(2H、d)、8.18(2H、d)、8.89(1H、bt)[M+1]626.9(C28H28ClF3N4O5Sとなるには625.06であることが必要)。
酸4D(289.74mg、1ミリモル)を10mlのTHFに溶解し、室温でDEPC(1.1当量、0.15ml)および[2−モルホリノ−6−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−4−ピリジル]メタンアミン27D(1.1当量、388mg)をこの溶液に加えた。この混合物を室温で一晩撹拌し、その後蒸発した。この残留物を酢酸エチル(30ml)に溶解し、水(1x20ml)および塩水で洗浄した。この有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。この粗製物をクロマトカラム(酢酸エチル:石油エーテル=3:7)で精製して140mgの淡黄色固体を得た。収率=22%。1HNMR(DMSO、400MHz)δ1.15(3H、t)、3.38(2H、q)、3.50(4H、m)、3.70(4H、m)、4.40(2H、d)、5.20(1H、s)、6.18(1H、s)、6.80(1H、s)、7.20(1H、s)、7.42(2H、d)、7.76(2H、d)、7.82(2H、d)、8.18(2H、d)、8.89(1H、bt)[M+1]626.9(C28H28ClF3N4O5Sとなるには625.06であることが必要)。
実施例18:2−[エチル−(4−フルオロフェニル)スルホニル−アミノ]−N−[[2−ピロリジン−1−イル−6−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−4−ピリジル]メチル]プロプ−2−エナミド
2−ピロリジン−1−イル−6−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピリジン−4−カルボニトリル26Cの合成
ニトリル25A(2.58g、12.5ミリモル)のDME(90ml)溶液を4−トリフルオロメトキシ フェニルボロン酸(2.64g、1.0モル当量)およびNaHCO3(3.15g、3モル当量)と共に加え、水(45ml)に懸濁した。この混合物を真空下で脱気した後、テトラキスPd(触媒量)を加え、この反応物を100℃不活性雰囲気下で12時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、この残留物に水を加えた(80ml)。この水相を酢酸エチル(3x60ml)で抽出し、この混合有機層を塩水(80ml)で洗浄およびNa2SO4で乾燥した。この溶媒を真空下で蒸発し、化合物26Cを潮解性黄色固体を得た(3.2g、9.6ミリモル、収率77%)。1HNMR(DMSO、400MHz)δ1.85(m、4H)、3.42(m、4H)、6.38(s、1H)、7.08(s、1H)、7.38(d、2H、J=8)、8.05(d、2H、J=8)。
ニトリル25A(2.58g、12.5ミリモル)のDME(90ml)溶液を4−トリフルオロメトキシ フェニルボロン酸(2.64g、1.0モル当量)およびNaHCO3(3.15g、3モル当量)と共に加え、水(45ml)に懸濁した。この混合物を真空下で脱気した後、テトラキスPd(触媒量)を加え、この反応物を100℃不活性雰囲気下で12時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、この残留物に水を加えた(80ml)。この水相を酢酸エチル(3x60ml)で抽出し、この混合有機層を塩水(80ml)で洗浄およびNa2SO4で乾燥した。この溶媒を真空下で蒸発し、化合物26Cを潮解性黄色固体を得た(3.2g、9.6ミリモル、収率77%)。1HNMR(DMSO、400MHz)δ1.85(m、4H)、3.42(m、4H)、6.38(s、1H)、7.08(s、1H)、7.38(d、2H、J=8)、8.05(d、2H、J=8)。
[2−ピロリジン−1−イル−6−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−4−ピリジル]メタンアミン27Cの合成
少量のニトリル26C(1.1g、3.3ミリモル)のジエチルエーテル(30ml)溶液を、LiAlH4(0.25g、2モル当量)の0℃で撹拌したジエチルエーテル(30ml)混合物に加えた。この添加完了後、この混合物を室温で一晩撹拌した。過剰のLiAlH4を少量の水(30ml)を加えて0℃で失活させ、この生成した固体をろ過し、この有機ろ液を分離し、塩水(50ml)で洗浄およびNa2SO4で乾燥した。この有機相を減圧蒸留させ、この残留物をフラッシュクロマトグラフィ(酢酸エチル:メタノール=7:3)で精製して化合物27Cを淡黄色油として得た(0.87g、収率77%)。1HNMR(DMSO、400MHz)δ1.97(m、4H)、3.48(m、4H)、3.68(s、2H)、4.15(bs、2H)、6.44(s、1H)、7.15(s、1H)、7.43(d、2H、J=8)、8.17(d、2H、J=8)。
少量のニトリル26C(1.1g、3.3ミリモル)のジエチルエーテル(30ml)溶液を、LiAlH4(0.25g、2モル当量)の0℃で撹拌したジエチルエーテル(30ml)混合物に加えた。この添加完了後、この混合物を室温で一晩撹拌した。過剰のLiAlH4を少量の水(30ml)を加えて0℃で失活させ、この生成した固体をろ過し、この有機ろ液を分離し、塩水(50ml)で洗浄およびNa2SO4で乾燥した。この有機相を減圧蒸留させ、この残留物をフラッシュクロマトグラフィ(酢酸エチル:メタノール=7:3)で精製して化合物27Cを淡黄色油として得た(0.87g、収率77%)。1HNMR(DMSO、400MHz)δ1.97(m、4H)、3.48(m、4H)、3.68(s、2H)、4.15(bs、2H)、6.44(s、1H)、7.15(s、1H)、7.43(d、2H、J=8)、8.17(d、2H、J=8)。
実施例18における2−[エチル−(4−フルオロフェニル)スルホニル−アミノ]−N−[[2−ピロリジン−1−イル−6−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−4−ピリジル]メチル]プロプ−2−エナミドの調製
酸4B(0.21g、0.76ミリモル)のTHF(20ml)溶液をDEPC(0.15ml、1.3モル当量)と共に加え、この混合物を室温で約5分間撹拌した。その後[2−ピロリジン−1−イル−6−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−4−ピリジル]メタンアミン27C(0.29g、1.1モル当量)および触媒量のTEAを加え、その後この反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチル(30ml)に懸濁し、水(50ml)および塩水で洗浄した。Na2SO4で乾燥後、分離した有機相を減圧蒸留し、この残留物をフラッシュクロマトグラフィ(石油エーテル:酢酸エチル=7:3)で精製し、ジエチルエーテルで再結晶化後、白色固体を得た(0.10g、収率22%)。1HNMR(DMSO、200MHz)δ1.08(t、3H、J=6.8Hz)、1.94(m、4H)、3.39(m、2H)、3.44(m、4H)、4.37(d、2H、J=6)、5.13(s、1H)、6.11(s、1H)、6.42(s、1H)、7.11(s、1H)、7.46−7.38(m、4H)、7.87(m、2H)、8.17(d、2H、J=9.6)、8.77(t、1H);[M+1]592.60(C28H28F4N4O4Sとなるには592.17であることが必要)。
酸4B(0.21g、0.76ミリモル)のTHF(20ml)溶液をDEPC(0.15ml、1.3モル当量)と共に加え、この混合物を室温で約5分間撹拌した。その後[2−ピロリジン−1−イル−6−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−4−ピリジル]メタンアミン27C(0.29g、1.1モル当量)および触媒量のTEAを加え、その後この反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチル(30ml)に懸濁し、水(50ml)および塩水で洗浄した。Na2SO4で乾燥後、分離した有機相を減圧蒸留し、この残留物をフラッシュクロマトグラフィ(石油エーテル:酢酸エチル=7:3)で精製し、ジエチルエーテルで再結晶化後、白色固体を得た(0.10g、収率22%)。1HNMR(DMSO、200MHz)δ1.08(t、3H、J=6.8Hz)、1.94(m、4H)、3.39(m、2H)、3.44(m、4H)、4.37(d、2H、J=6)、5.13(s、1H)、6.11(s、1H)、6.42(s、1H)、7.11(s、1H)、7.46−7.38(m、4H)、7.87(m、2H)、8.17(d、2H、J=9.6)、8.77(t、1H);[M+1]592.60(C28H28F4N4O4Sとなるには592.17であることが必要)。
実施例19:N−[[2,6−ビス[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メチル]−2−[(4−クロロフェニル)スルホニル−エチル−アミノ]プロプ−2−エナミド
2,6−ビス[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリジン−4−カルボニトリル(化合物28A)の合成
2−6−ジクロロピリジン−4−カルボニトリル(化合物24)(3.7g、21,35ミリモル)を100mlのジメトキシエタンに溶解した。この溶液に70mlの水、炭酸水素ナトリウム(3当量、5.38g),[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ボロン酸(2.4当量、9.74g)を加え、この混合物を室温で5分間撹拌した。この混合物を脱気し、アルゴン下に置いた。触媒量のテトラキスPdを加え、この混合物を100℃で一晩加熱した。溶剤を蒸発させ、この残留物を酢酸エチルで溶解、水および塩水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。この粗製物を酢酸エチルおよび石油エーテルで結晶化して化合物28Aをベージュ色の固体として得た。(2.5g、収率30%)
2−6−ジクロロピリジン−4−カルボニトリル(化合物24)(3.7g、21,35ミリモル)を100mlのジメトキシエタンに溶解した。この溶液に70mlの水、炭酸水素ナトリウム(3当量、5.38g),[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ボロン酸(2.4当量、9.74g)を加え、この混合物を室温で5分間撹拌した。この混合物を脱気し、アルゴン下に置いた。触媒量のテトラキスPdを加え、この混合物を100℃で一晩加熱した。溶剤を蒸発させ、この残留物を酢酸エチルで溶解、水および塩水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。この粗製物を酢酸エチルおよび石油エーテルで結晶化して化合物28Aをベージュ色の固体として得た。(2.5g、収率30%)
[2,6−ビス[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メタンアミン29Aの合成
50mlのジエチルエーテルに溶解したニトリル28A(4.7g、12ミリモル)を、LiAlH4(912mg、2当量)の0℃で撹拌したジエチルエーテル(80ml)混合物に滴下した。その後この混合物を室温で一晩撹拌した。過剰のLiAlH4を0℃で水を加えて失活させ、生成した固体をろ過、ジエチルエーテルで洗浄およびろ液をNa2SO4で乾燥し蒸発乾固して、2.5gのアミン29Aを黄色固体として得た。あ収率=52%。1HNMR(DMSO、400MHz)δ2.25(2H、bs)、3.90(2H、s)、7.90(4H、d、J=8Hz)、8.11(2H、s)、8.40(4H、d、J=8Hz)
50mlのジエチルエーテルに溶解したニトリル28A(4.7g、12ミリモル)を、LiAlH4(912mg、2当量)の0℃で撹拌したジエチルエーテル(80ml)混合物に滴下した。その後この混合物を室温で一晩撹拌した。過剰のLiAlH4を0℃で水を加えて失活させ、生成した固体をろ過、ジエチルエーテルで洗浄およびろ液をNa2SO4で乾燥し蒸発乾固して、2.5gのアミン29Aを黄色固体として得た。あ収率=52%。1HNMR(DMSO、400MHz)δ2.25(2H、bs)、3.90(2H、s)、7.90(4H、d、J=8Hz)、8.11(2H、s)、8.40(4H、d、J=8Hz)
実施例19におけるN−[[2,6−ビス[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メチル]−2−[(4−クロロフェニル)スルホニル−エチル−アミノ]プロプ−2−エナミドの調製
酸4D(289.74mg、1ミリモル)を10mlのTHFに溶解し、室温でDEPC(1.1当量、0.15ml)および[2,6−ビス[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メタンアミン29A(1.1当量、400mg)をこの溶液に加えた。この混合物を室温で一晩撹拌し、その後蒸発した。残留物を酢酸エチルに溶解し(30ml)、水(1x20ml)および塩水で洗浄した。この有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。この粗製物をクロマトカラム(酢酸エチル:石油エーテル=3:7)で精製して、140mgの白色固体を得た。収率=21%。1HNMR(DMSO、400MHz)δ1.25(3H、t)、3.40(2H、q)、4.60(2H、d)、5.18(1H、s)、6.18(1H、s)、7.70(2H、d)、7.82(2H、d)、7.86(4H、d)、8.02(2H、s)、8.40(4H、d)、8.89(1H、bt)[M+1]668.9(C31H24ClF6N3O3Sとなるには668.05であることが必要)。
酸4D(289.74mg、1ミリモル)を10mlのTHFに溶解し、室温でDEPC(1.1当量、0.15ml)および[2,6−ビス[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メタンアミン29A(1.1当量、400mg)をこの溶液に加えた。この混合物を室温で一晩撹拌し、その後蒸発した。残留物を酢酸エチルに溶解し(30ml)、水(1x20ml)および塩水で洗浄した。この有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。この粗製物をクロマトカラム(酢酸エチル:石油エーテル=3:7)で精製して、140mgの白色固体を得た。収率=21%。1HNMR(DMSO、400MHz)δ1.25(3H、t)、3.40(2H、q)、4.60(2H、d)、5.18(1H、s)、6.18(1H、s)、7.70(2H、d)、7.82(2H、d)、7.86(4H、d)、8.02(2H、s)、8.40(4H、d)、8.89(1H、bt)[M+1]668.9(C31H24ClF6N3O3Sとなるには668.05であることが必要)。
実施例20:N−[[2,6−ビス[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−4−ピリジル]メチル]−2−[(4−クロロフェニル)スルホニル−メチル−アミノ]プロプ−2−エナミド
2,6−ビス[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピリジン−4−カルボニトリル28Bの合成
化合物24(4.0g、19.4ミリモル)のDME(120ml)溶液を4−トリフルオロメトキシフェニルボロン酸(1.1モル当量、4.2g)およびNaHCO3(3モル当量、4.9g)と共に加え、水(90ml)に懸濁した。この混合物を真空下で脱気した後、触媒量のテトラキスPdを加え、この反応物を100℃不活性雰囲気下で12時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、この残留物に水を加えた(100ml)。この水相を酢酸エチルで抽出し(3x60ml)、この混合有機層を塩水(80ml)で洗浄およびNa2SO4で乾燥した。この溶媒を真空下で蒸発させ、ジエチルエーテル/石油エーテルで再結晶化後、化合物28Bを濃黄色固体として得た(収率68%、5.4g、13.8ミリモル)。1HNMR(DMSO、400MHz)δ7.53(d、4H、J=7.8)、8.38(d、4H、J=7.9)、8.48(s、2H)。
化合物24(4.0g、19.4ミリモル)のDME(120ml)溶液を4−トリフルオロメトキシフェニルボロン酸(1.1モル当量、4.2g)およびNaHCO3(3モル当量、4.9g)と共に加え、水(90ml)に懸濁した。この混合物を真空下で脱気した後、触媒量のテトラキスPdを加え、この反応物を100℃不活性雰囲気下で12時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、この残留物に水を加えた(100ml)。この水相を酢酸エチルで抽出し(3x60ml)、この混合有機層を塩水(80ml)で洗浄およびNa2SO4で乾燥した。この溶媒を真空下で蒸発させ、ジエチルエーテル/石油エーテルで再結晶化後、化合物28Bを濃黄色固体として得た(収率68%、5.4g、13.8ミリモル)。1HNMR(DMSO、400MHz)δ7.53(d、4H、J=7.8)、8.38(d、4H、J=7.9)、8.48(s、2H)。
[2,6−ビス[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−4−ピリジル]メタンアミン29Bの合成
少量のニトリル28B(2.0g、5.1ミリモル)のジエチルエーテル(40ml)溶液を、LiAlH4(0.39g、2モル当量)の0℃で撹拌したジエチルエーテル(50ml)混合物に加えた。この添加完了後、この混合物を室温で一晩撹拌した。過剰のLiAlH4を0℃で少量の水(40ml)を加えて失活させ、生成した固体をろ過して有機ろ液を分離し、塩水(50ml)で洗浄およびNa2SO4で乾燥した。この有機相を減圧蒸留して化合物29Bを淡橙色(ペールオレンジ色)の油として得た(収率83%、1.67g、4.2ミリモル)。1HNMR(DMSO、400MHz)δ3.321(bs、2H)、4.01(s、2H)、7.50(d、4H、J=7.9)、7.98(s、2H)、8.31(d、4H、J=8)。
少量のニトリル28B(2.0g、5.1ミリモル)のジエチルエーテル(40ml)溶液を、LiAlH4(0.39g、2モル当量)の0℃で撹拌したジエチルエーテル(50ml)混合物に加えた。この添加完了後、この混合物を室温で一晩撹拌した。過剰のLiAlH4を0℃で少量の水(40ml)を加えて失活させ、生成した固体をろ過して有機ろ液を分離し、塩水(50ml)で洗浄およびNa2SO4で乾燥した。この有機相を減圧蒸留して化合物29Bを淡橙色(ペールオレンジ色)の油として得た(収率83%、1.67g、4.2ミリモル)。1HNMR(DMSO、400MHz)δ3.321(bs、2H)、4.01(s、2H)、7.50(d、4H、J=7.9)、7.98(s、2H)、8.31(d、4H、J=8)。
実施例20におけるN−[[2,6−ビス[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−4−ピリジル]メチル]−2−[(4−クロロフェニル)スルホニル−メチル−アミノ]プロプ−2−エナミドの調製
酸4C(0.50g、1.8ミリモル)のTHF(30ml)溶液をDEPC(0.35ml、1.3モル当量)と共に加え、この混合物を室温で数分間撹拌した。その後[2,6−ビス[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−4−ピリジル]メタンアミン(化合物29B)(0.66g、1.1モル当量)および触媒量のTEAを加え、その後この反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物に水を加え、酢酸エチル(3x30ml)で抽出および塩水で洗浄(1x50ml)した。分離した有機相をNa2SO4で乾燥、蒸発乾固し、この残留物をフラッシュクロマトグラフィ(酢酸エチル:石油エーテル=6:4)で精製して、ジエチルエーテルで結晶化後、白色固体(0.22g)を得た。収率=18%、1HNMR(DMSO、400MHz)δ2.96(s、3H)、4.55(d、2H、J=4)、5.13(s、1H)、5.90(s、1H)、7.49(d、4H)、7.25(d、2H)、7.79(d、2H)、7.96(s、2H)、8.31(d、4H、J=6.8)、9.00(t、1H);[M+1]686.02(C30H22ClF6N3O5Sとなるには685.08であることが必要)。
酸4C(0.50g、1.8ミリモル)のTHF(30ml)溶液をDEPC(0.35ml、1.3モル当量)と共に加え、この混合物を室温で数分間撹拌した。その後[2,6−ビス[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−4−ピリジル]メタンアミン(化合物29B)(0.66g、1.1モル当量)および触媒量のTEAを加え、その後この反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物に水を加え、酢酸エチル(3x30ml)で抽出および塩水で洗浄(1x50ml)した。分離した有機相をNa2SO4で乾燥、蒸発乾固し、この残留物をフラッシュクロマトグラフィ(酢酸エチル:石油エーテル=6:4)で精製して、ジエチルエーテルで結晶化後、白色固体(0.22g)を得た。収率=18%、1HNMR(DMSO、400MHz)δ2.96(s、3H)、4.55(d、2H、J=4)、5.13(s、1H)、5.90(s、1H)、7.49(d、4H)、7.25(d、2H)、7.79(d、2H)、7.96(s、2H)、8.31(d、4H、J=6.8)、9.00(t、1H);[M+1]686.02(C30H22ClF6N3O5Sとなるには685.08であることが必要)。
実施例21:(Z)−2−[(4−フルオロフェニル)スルホニル−メチル−アミノ]−N−[[2−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−4−ピリジル]メチル]ブタ−2−エナミド
メチル(2S)−2−[(4−フルオロフェニル)スルホニルアミノ]−3−ヒドロキシ−ブタノエート(化合物)9Aの合成
塩化メチレン(200ml)に溶解したL−スレオニンメチルエステル塩酸塩(化合物8)(4.8g、28.33ミリモル)をTEA(2当量、7.89ml)、そして一度に4−フルオロベンゼンスルホニルクロリド(1.0当量、28.79ミリモル、5.6g)に溶解した。この反応物を4時間還流させた。溶媒を蒸発し、この粗製物を酢酸エチル(100ml)に溶解し、水(1x80ml)および塩水で洗浄した。この有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。この粗製残留物をジエチルエーテルおよび石油エーテルで結晶化して精製し、7.45gの白色生成物9Aを得た。収率=90%。1HNMR(DMSO、200MHz)δ1.01(3H、d、J=6.2Hz)、3.39(3H、s)、3.78(1H、bs)、3.96(1H、m)、4.93(1H、d、J=5.6Hz)、7.39(2H、m)、7.83(2H、m)、8.12(1H、bs)
塩化メチレン(200ml)に溶解したL−スレオニンメチルエステル塩酸塩(化合物8)(4.8g、28.33ミリモル)をTEA(2当量、7.89ml)、そして一度に4−フルオロベンゼンスルホニルクロリド(1.0当量、28.79ミリモル、5.6g)に溶解した。この反応物を4時間還流させた。溶媒を蒸発し、この粗製物を酢酸エチル(100ml)に溶解し、水(1x80ml)および塩水で洗浄した。この有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。この粗製残留物をジエチルエーテルおよび石油エーテルで結晶化して精製し、7.45gの白色生成物9Aを得た。収率=90%。1HNMR(DMSO、200MHz)δ1.01(3H、d、J=6.2Hz)、3.39(3H、s)、3.78(1H、bs)、3.96(1H、m)、4.93(1H、d、J=5.6Hz)、7.39(2H、m)、7.83(2H、m)、8.12(1H、bs)
メチル(2S)−2−[メチル−(4−フルオロフェニル)スルホニル−アミノ]−3−ヒドロキシ−ブタノエート(化合物10A)の合成
DMF(15ml)に溶解した化合物9A(5.5g、19ミリモル)をK2CO3(1.1当量、2.75g)およびヨウ化メチル(1.1当量、1.94ml)と共に加え、この反応物を室温で一晩撹拌した。この反応物を酢酸エチルで希釈し、数回水でそして最後に塩水で洗浄した。この有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。この粗製残留物をエチルエーテルおよび石油エーテルで結晶化して精製することで、5gの化合物10Aを半固体として得た。収率=86%。1HNMR(DMSO、200MHz)δ1.10(3H、d、J=6.2Hz)、2.94(3H、s)、3.46(3H、s)、4.22(1H、q、J=6.4Hz)、4.39(1H、d、J=5.2Hz)、5.16(1H、d、J=3.2Hz)、7.40(2H、m)、7.82(2H、m)
DMF(15ml)に溶解した化合物9A(5.5g、19ミリモル)をK2CO3(1.1当量、2.75g)およびヨウ化メチル(1.1当量、1.94ml)と共に加え、この反応物を室温で一晩撹拌した。この反応物を酢酸エチルで希釈し、数回水でそして最後に塩水で洗浄した。この有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。この粗製残留物をエチルエーテルおよび石油エーテルで結晶化して精製することで、5gの化合物10Aを半固体として得た。収率=86%。1HNMR(DMSO、200MHz)δ1.10(3H、d、J=6.2Hz)、2.94(3H、s)、3.46(3H、s)、4.22(1H、q、J=6.4Hz)、4.39(1H、d、J=5.2Hz)、5.16(1H、d、J=3.2Hz)、7.40(2H、m)、7.82(2H、m)
(Z)−2−[メチル−(4−フルオロフェニル)スルホニル−アミノ]ブタ−2−エン酸(化合物11A)の合成
THF(30ml)および水(10ml)に溶解した化合物10A(4.576g、15ミリモル)をLiOH・H2O(3当量、1.88g)と共に加え、この反応物を室温で3時間撹拌した。この反応物を真空下で濃縮した。水を加え、その後10%HClをこの酸の沈殿が生じるまで加えた。この酸を酢酸エチルで抽出し、有機相を塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥および真空下で濃縮して、4gの白色固体を得た。収率=93%。1HNMR(DMSO、200MHz)δ1.08(3H、t、J=7Hz)、2.95(3H、s)、4.02(1H、q)、4.26(1H、bs)、5.08(1H、bs)、7.43(2H、m)、7.85(2H、m)、12.84(1H、bs)。ピリジン(10ml)に溶解したこの中間体の酸(2g、9.7ミリモル)を塩化アセチル(1.4当量、1.1ml)と共に0℃で滴下し、続いてこの反応物を室温で5時間撹拌した。この反応を10%HClを加えて停止し、その後酢酸エチルで抽出した。有機相を2回水で、そして塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。この粗生成物をジエチルエーテルおよび石油エーテルで結晶化し、1gのベージュ色の固体を得た。収率=50%。1HNMR(DMSO、200MHz)δ1.76(3H、d、J=7Hz)、2.95(3H、s)、7.04(1H、q、J=7Hz)、7.45(2H、m)、7.83(2H、m)、12.74(1H、bs)
THF(30ml)および水(10ml)に溶解した化合物10A(4.576g、15ミリモル)をLiOH・H2O(3当量、1.88g)と共に加え、この反応物を室温で3時間撹拌した。この反応物を真空下で濃縮した。水を加え、その後10%HClをこの酸の沈殿が生じるまで加えた。この酸を酢酸エチルで抽出し、有機相を塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥および真空下で濃縮して、4gの白色固体を得た。収率=93%。1HNMR(DMSO、200MHz)δ1.08(3H、t、J=7Hz)、2.95(3H、s)、4.02(1H、q)、4.26(1H、bs)、5.08(1H、bs)、7.43(2H、m)、7.85(2H、m)、12.84(1H、bs)。ピリジン(10ml)に溶解したこの中間体の酸(2g、9.7ミリモル)を塩化アセチル(1.4当量、1.1ml)と共に0℃で滴下し、続いてこの反応物を室温で5時間撹拌した。この反応を10%HClを加えて停止し、その後酢酸エチルで抽出した。有機相を2回水で、そして塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。この粗生成物をジエチルエーテルおよび石油エーテルで結晶化し、1gのベージュ色の固体を得た。収率=50%。1HNMR(DMSO、200MHz)δ1.76(3H、d、J=7Hz)、2.95(3H、s)、7.04(1H、q、J=7Hz)、7.45(2H、m)、7.83(2H、m)、12.74(1H、bs)
実施例21における(Z)−2−[メチル−(4−フルオロフェニル)スルホニル−アミノ]−N−[[2−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−4−ピリジル]メチル]ブタ−2−エナミドの調製
酸11A(515mg、2.5ミリモル)を10mlのTHFに溶解し、室温でDEPC(1.1当量、0.38ml)および[2−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−4−ピリジル]メタンアミン(化合物21B)(1.1当量、737mg)をこの溶液に加えた。この混合物を室温で一晩撹拌し、その後蒸発した。この残留物を酢酸エチル(30ml)に溶解し、水(1x20ml)および塩水で洗浄した。この有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。この粗製物をクロマトカラム(1:1酢酸エチル:石油エーテル)で精製して、200mgの淡黄色固体を得た。収率=15%。1HNMR(DMSO、200MHz)δ1.74(3H、d,J=7.4Hz)、3.06(3H、s)、4.40(2H、d、J=6Hz)、6.83(1H、q、J=7Hz)、7.44(5H、m)、7.83(3H、m)、8.18(2H、d、J=8.2Hz)、8.59(1H、d、J=5.2Hz)、8.70(1H、bt)[M+1]524.3(C24H21F4N3O4Sとなるには523.50であることが必要)。
酸11A(515mg、2.5ミリモル)を10mlのTHFに溶解し、室温でDEPC(1.1当量、0.38ml)および[2−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−4−ピリジル]メタンアミン(化合物21B)(1.1当量、737mg)をこの溶液に加えた。この混合物を室温で一晩撹拌し、その後蒸発した。この残留物を酢酸エチル(30ml)に溶解し、水(1x20ml)および塩水で洗浄した。この有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。この粗製物をクロマトカラム(1:1酢酸エチル:石油エーテル)で精製して、200mgの淡黄色固体を得た。収率=15%。1HNMR(DMSO、200MHz)δ1.74(3H、d,J=7.4Hz)、3.06(3H、s)、4.40(2H、d、J=6Hz)、6.83(1H、q、J=7Hz)、7.44(5H、m)、7.83(3H、m)、8.18(2H、d、J=8.2Hz)、8.59(1H、d、J=5.2Hz)、8.70(1H、bt)[M+1]524.3(C24H21F4N3O4Sとなるには523.50であることが必要)。
実施例22:(Z)−2−[エチル−(4−フルオロフェニル)スルホニル−アミノ]−N−[[2−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−4−ピリジル]メチル]ブタ−2−エナミド
メチル(2S)−2−[エチル−(4−フルオロフェニル)スルホニル−アミノ]−3−ヒドロキシ−ブタノエート(化合物10B)の合成
DMF(10ml)に溶解した化合物9A(1g、3.0ミリモル)をK2CO3(1.1当量、456mg)およびヨードエタン(1.1当量、0.316ml)と共に添加し、この反応物を室温で一晩撹拌した。この反応物を酢酸エチルで希釈し、数回水で、そして最後に塩水で洗浄した。この有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。この粗製残留物をエチルエーテルおよび石油エーテルで結晶化して精製することにより、895mgの半固体を得た。収率=93%。1HNMR(DMSO、200MHz)δ1.13(3H、d、J=6.2Hz)、1.26(3H、t、J=7Hz)、3.32(3H、s)、3.41(2H、q、J=7.8Hz)、4.02(1H、bs)、4.23(1H、m)、5.13(1H、d、J=4.6Hz)、7.42(2H、m)、7.84(2H、m)
DMF(10ml)に溶解した化合物9A(1g、3.0ミリモル)をK2CO3(1.1当量、456mg)およびヨードエタン(1.1当量、0.316ml)と共に添加し、この反応物を室温で一晩撹拌した。この反応物を酢酸エチルで希釈し、数回水で、そして最後に塩水で洗浄した。この有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。この粗製残留物をエチルエーテルおよび石油エーテルで結晶化して精製することにより、895mgの半固体を得た。収率=93%。1HNMR(DMSO、200MHz)δ1.13(3H、d、J=6.2Hz)、1.26(3H、t、J=7Hz)、3.32(3H、s)、3.41(2H、q、J=7.8Hz)、4.02(1H、bs)、4.23(1H、m)、5.13(1H、d、J=4.6Hz)、7.42(2H、m)、7.84(2H、m)
(Z)−2−[エチル−(4−フルオロフェニル)スルホニル−アミノ]ブタ−2−エン酸(化合物11B)の合成
水(5ml)およびTHF(10ml)に溶解した化合物10B(895mg、2.8ミリモル)をLiOH・H2O(3当量、352mg)と共に加え、この反応物を室温で3時間撹拌した。この反応物を真空下で濃縮した。水を加え、10%HClをこの酸の沈殿が生じるまで加えた。酸を酢酸エチルで抽出し、この有機相を塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥および真空下で濃縮して、770mgの白色固体を得た。収率=96%。1HNMR(DMSO、200MHz)δ1.00(3H、t、J=7.2Hz)、1.17(3H、t、J=7Hz)、3.34(2H、q、J=7.8Hz)、4.02(1H、m)、4.21(1H、bs)、5.13(1H、bs)、7.43(2H、m)、7.85(2H、m)、12.84(1H、bs)。ピリジン(10ml)に溶解したこの中間体の酸(1.6g、7ミリモル)を0℃で塩化アセチル(1.4当量、0.8ml)と共に滴下し、この反応物をその後室温で5時間撹拌した。この反応を10%HClを加えて停止し、続いて酢酸エチルで抽出した。有機相を2回水で、そして塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。この粗生成物をジエチルエーテルおよび石油エーテルで結晶化して、650mgの化合物11Bをベージュ色の固体として得た。収率=32%。1HNMR(DMSO、200MHz)δ1.00(3H、t、J=7.4Hz)、1.80(3H、d J=7.2Hz)、3.47(2H、m)、7.18(1H、q、J=6.6Hz)、7.43(2H、m)、7.83(2H、m)、12.64(1H、bs)
水(5ml)およびTHF(10ml)に溶解した化合物10B(895mg、2.8ミリモル)をLiOH・H2O(3当量、352mg)と共に加え、この反応物を室温で3時間撹拌した。この反応物を真空下で濃縮した。水を加え、10%HClをこの酸の沈殿が生じるまで加えた。酸を酢酸エチルで抽出し、この有機相を塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥および真空下で濃縮して、770mgの白色固体を得た。収率=96%。1HNMR(DMSO、200MHz)δ1.00(3H、t、J=7.2Hz)、1.17(3H、t、J=7Hz)、3.34(2H、q、J=7.8Hz)、4.02(1H、m)、4.21(1H、bs)、5.13(1H、bs)、7.43(2H、m)、7.85(2H、m)、12.84(1H、bs)。ピリジン(10ml)に溶解したこの中間体の酸(1.6g、7ミリモル)を0℃で塩化アセチル(1.4当量、0.8ml)と共に滴下し、この反応物をその後室温で5時間撹拌した。この反応を10%HClを加えて停止し、続いて酢酸エチルで抽出した。有機相を2回水で、そして塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。この粗生成物をジエチルエーテルおよび石油エーテルで結晶化して、650mgの化合物11Bをベージュ色の固体として得た。収率=32%。1HNMR(DMSO、200MHz)δ1.00(3H、t、J=7.4Hz)、1.80(3H、d J=7.2Hz)、3.47(2H、m)、7.18(1H、q、J=6.6Hz)、7.43(2H、m)、7.83(2H、m)、12.64(1H、bs)
実施例22における(Z)−2−[エチル−(4−フルオロフェニル)スルホニル−アミノ]−N−[[2−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−4−ピリジル]メチル]ブタ−2−エナミドの調製
酸11B(574mg、2ミリモル)を10mlのTHFに溶解し、室温でDEPC(1.1当量、0.3ml)および[2−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−4−ピリジル]メタンアミン(化合物21B)(1.1当量、590mg)をこの溶液に加えた。この混合物を室温で一晩撹拌し、その後蒸発した。この残留物を酢酸エチル(30ml)に溶解し、水(1x20ml)および塩水で洗浄した。この有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。この粗製物をクロマトカラム(酢酸エチル:石油エーテル=1:1)で精製して、195mgの白色固体を得た。収率=18%。1HNMR(DMSO、200MHz)δ1.00(3H、t、J=7.2Hz)、1.46(3H、d、J=7.4Hz)、3.43(2H、q、J=7Hz)、4.40(2H、d、J=6Hz)、6.83(1H、q、J=7Hz)、7.25(1H、dd、J=6.4Hz)、7.42(4H、m)、7.85(3H、m)、8.18(2H、d、J=8.2Hz)、8.60(1H、d、J=5Hz)、8.74(1H、bt)[M+1]538.1(C25H23F4N3O4Sとなるには537.53であることが必要)。
酸11B(574mg、2ミリモル)を10mlのTHFに溶解し、室温でDEPC(1.1当量、0.3ml)および[2−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−4−ピリジル]メタンアミン(化合物21B)(1.1当量、590mg)をこの溶液に加えた。この混合物を室温で一晩撹拌し、その後蒸発した。この残留物を酢酸エチル(30ml)に溶解し、水(1x20ml)および塩水で洗浄した。この有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。この粗製物をクロマトカラム(酢酸エチル:石油エーテル=1:1)で精製して、195mgの白色固体を得た。収率=18%。1HNMR(DMSO、200MHz)δ1.00(3H、t、J=7.2Hz)、1.46(3H、d、J=7.4Hz)、3.43(2H、q、J=7Hz)、4.40(2H、d、J=6Hz)、6.83(1H、q、J=7Hz)、7.25(1H、dd、J=6.4Hz)、7.42(4H、m)、7.85(3H、m)、8.18(2H、d、J=8.2Hz)、8.60(1H、d、J=5Hz)、8.74(1H、bt)[M+1]538.1(C25H23F4N3O4Sとなるには537.53であることが必要)。
実施例23:(Z)−2−[(4−クロロフェニル)スルホニル−メチル−アミノ]−N−[[3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]フェニル]メチル]ブタ−2−エナミド
メチル(2S)−2−[(4−クロロフェニル)スルホニルアミノ]−3−ヒドロキシ−ブタノエート(化合物9C)の合成
塩化メチレン(200ml)に溶解したL−スレオニンメチルエステル塩酸塩(化合物8)(4.8g、28.33ミリモル)をTEA(2当量、7.89ml)と共に、そして一度に4−クロロベンゼンスルホニルクロリド(1.0当量、5.97g)を加えた。この反応物を4時間還流した。溶媒を蒸発させ、粗製物を酢酸エチル(100ml)に溶解し、水(1x80ml)および塩水で洗浄した。この有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。この粗製残留物をジエチルエーテルおよび石油エーテルで結晶化して精製することで、9.6gの白色生成物を得た。収率=98%。1HNMR(DMSO、200MHz)δ1.00(3H、d、J=6.4Hz)、3.40(3H、s)、3.78(1H、d、J=4Hz)、3.95(1H、m)、4.96(1H、d、J=5.6Hz)、7.64(2H、m)、7.77(2H、m)、8.12(1H、bs)
塩化メチレン(200ml)に溶解したL−スレオニンメチルエステル塩酸塩(化合物8)(4.8g、28.33ミリモル)をTEA(2当量、7.89ml)と共に、そして一度に4−クロロベンゼンスルホニルクロリド(1.0当量、5.97g)を加えた。この反応物を4時間還流した。溶媒を蒸発させ、粗製物を酢酸エチル(100ml)に溶解し、水(1x80ml)および塩水で洗浄した。この有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。この粗製残留物をジエチルエーテルおよび石油エーテルで結晶化して精製することで、9.6gの白色生成物を得た。収率=98%。1HNMR(DMSO、200MHz)δ1.00(3H、d、J=6.4Hz)、3.40(3H、s)、3.78(1H、d、J=4Hz)、3.95(1H、m)、4.96(1H、d、J=5.6Hz)、7.64(2H、m)、7.77(2H、m)、8.12(1H、bs)
メチル(2S)−2−[メチル−(4−クロロフェニル)スルホニル−アミノ]−3−ヒドロキシ−ブタノエート(化合物10C)の合成
DMF(10ml)に溶解した化合物9C(3、8.7ミリモル)を、K2CO3(1.1当量、1.3)およびヨウ化メチル(1.1当量、0.88ml)と共に加え、この反応物を室温で一晩撹拌した。この反応物を酢酸エチルで希釈し、数回水で、そして最後に塩水で洗浄した。この有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。この粗製残留物をエチルエーテルおよび石油エーテルで結晶化することにより精製して、2.85gの化合物10Cを半固体として得た。収率=93.7%。1HNMR(DMSO、200MHz)δ1.08(3H、d、J=6.4Hz)、2.94(3H、s)、3.46(3H、s)、4.22(1H、q)、4.41(1H、d)、5.20(1H、d)、7.65(2H、m)、7.74(2H、m)
DMF(10ml)に溶解した化合物9C(3、8.7ミリモル)を、K2CO3(1.1当量、1.3)およびヨウ化メチル(1.1当量、0.88ml)と共に加え、この反応物を室温で一晩撹拌した。この反応物を酢酸エチルで希釈し、数回水で、そして最後に塩水で洗浄した。この有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。この粗製残留物をエチルエーテルおよび石油エーテルで結晶化することにより精製して、2.85gの化合物10Cを半固体として得た。収率=93.7%。1HNMR(DMSO、200MHz)δ1.08(3H、d、J=6.4Hz)、2.94(3H、s)、3.46(3H、s)、4.22(1H、q)、4.41(1H、d)、5.20(1H、d)、7.65(2H、m)、7.74(2H、m)
(Z)−2−[メチル−(4−クロロフェニル)スルホニル−アミノ]ブタ−2−エン酸(化合物11C)の合成
水(10ml)およびTHF(30ml)に溶解した化合物10C(2.85g、8.15ミリモル)をLiOH・H2O(3当量、1.03g)と共に加え、この反応物を室温で3時間撹拌した。この反応物を真空下で濃縮した。水を加え、その後10%HClをこの酸の沈殿を生じるまで加えた。この酸を酢酸エチルで抽出し、この有機相を塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥および真空下で濃縮して、2.5gの白色固体を得た。収率=91%。1HNMR(DMSO、200MHz)δ1.08(3H、t、J=7Hz)、2.73(3H、s)、4.02(1H、q)、4.26(1H、bs)、5.02(1H、bs)、7.63(2H、m)、7.79(2H、m)、12.09(1H、bs)ピリジン(10ml)に溶解したこの中間体の酸(2.5g、7.45ミリモル)を0℃で塩化アセチル(1.4当量、0.83ml)と共に滴下し、続いてこの反応物を50℃で5時間撹拌した。この反応を10%HClを加えて停止し、その後酢酸エチルで抽出した。有機相を2回水で、そして塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。この粗生成物をジエチルエーテルおよび石油エーテルで結晶化して、870mgの化合物11Cをベージュ色の固体として得た。収率=40%。1HNMR(DMSO、200MHz)δ1.77(3H、d、J=7.2Hz)、3.32(3H、s)、7.04(1H、q、J=6.8Hz)、7.64(2H、m)、7.77(2H、m)、12.74(1H、bs)
水(10ml)およびTHF(30ml)に溶解した化合物10C(2.85g、8.15ミリモル)をLiOH・H2O(3当量、1.03g)と共に加え、この反応物を室温で3時間撹拌した。この反応物を真空下で濃縮した。水を加え、その後10%HClをこの酸の沈殿を生じるまで加えた。この酸を酢酸エチルで抽出し、この有機相を塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥および真空下で濃縮して、2.5gの白色固体を得た。収率=91%。1HNMR(DMSO、200MHz)δ1.08(3H、t、J=7Hz)、2.73(3H、s)、4.02(1H、q)、4.26(1H、bs)、5.02(1H、bs)、7.63(2H、m)、7.79(2H、m)、12.09(1H、bs)ピリジン(10ml)に溶解したこの中間体の酸(2.5g、7.45ミリモル)を0℃で塩化アセチル(1.4当量、0.83ml)と共に滴下し、続いてこの反応物を50℃で5時間撹拌した。この反応を10%HClを加えて停止し、その後酢酸エチルで抽出した。有機相を2回水で、そして塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。この粗生成物をジエチルエーテルおよび石油エーテルで結晶化して、870mgの化合物11Cをベージュ色の固体として得た。収率=40%。1HNMR(DMSO、200MHz)δ1.77(3H、d、J=7.2Hz)、3.32(3H、s)、7.04(1H、q、J=6.8Hz)、7.64(2H、m)、7.77(2H、m)、12.74(1H、bs)
実施例23における(Z)−2−[(4−クロロフェニル)スルホニル−メチル−アミノ]−N−[[3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]フェニル]メチル]ブタ−2−エナミドの調製
酸11C(868mg、3ミリモル)を10mlのTHFに溶解し、室温でDEPC(1.1当量、0.5ml)および[3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]フェニル]メタンアミン(化合物23A)(1.1当量、837mg)をこの溶液に加えた。この混合物を室温で一晩撹拌し、その後蒸発した。残留物を酢酸エチル(30ml)に溶解し、水(1x20ml)および塩水で洗浄した。この有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。この粗製物をクロマトカラム(酢酸エチル:石油エーテル=3:7)で精製し、200mgの淡黄色固体を得た。収率=13%。1HNMR(DMSO、200MHz)δ1.47(3H、d、J=7Hz)、3.01(3H、s)、4.27(2H、d、J=6.2Hz)、6.68(1H、q)、7.60(12H、m)、8.64(1H、bt)[M+1]523.2(C25H22ClF3N2O3Sとなるには522.97であることが必要)。
酸11C(868mg、3ミリモル)を10mlのTHFに溶解し、室温でDEPC(1.1当量、0.5ml)および[3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]フェニル]メタンアミン(化合物23A)(1.1当量、837mg)をこの溶液に加えた。この混合物を室温で一晩撹拌し、その後蒸発した。残留物を酢酸エチル(30ml)に溶解し、水(1x20ml)および塩水で洗浄した。この有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。この粗製物をクロマトカラム(酢酸エチル:石油エーテル=3:7)で精製し、200mgの淡黄色固体を得た。収率=13%。1HNMR(DMSO、200MHz)δ1.47(3H、d、J=7Hz)、3.01(3H、s)、4.27(2H、d、J=6.2Hz)、6.68(1H、q)、7.60(12H、m)、8.64(1H、bt)[M+1]523.2(C25H22ClF3N2O3Sとなるには522.97であることが必要)。
実施例24:(Z)−2−[(4−クロロフェニル)スルホニル−エチル−アミノ]−N−[[3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]フェニル]メチル]ブタ−2−エナミド
メチル(2S)−2−[エチル−(4−クロロフェニル)スルホニル−アミノ]−3−ヒドロキシ−ブタノエート(化合物10D)の合成
DMF(15ml)に溶解した化合物9C(3g、8.94ミリモル)をK2CO3(1.1当量、1.36g)およびヨードエタン(1.1当量、1ml)と共に加え、この反応物を室温で一晩撹拌した。この反応物を酢酸エチルで希釈し、数回水で、そして最後に塩水で洗浄した。この有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。この粗製残留物をエチルエーテルおよび石油エーテルで結晶化して精製することにより、2.8gの半固体を得た。収率=97%。1HNMR(DMSO、200MHz)δ1.00(3H、d、J=6.2Hz)、1.26(3H、t、J=7Hz)、3.32(3H、s)、3.34(2H、m)、4.02(1H、bs)、4.23(1H、m)、5.14(1H、d、J=4.4Hz)、7.62(2H、m)、7.76(2H、m)
DMF(15ml)に溶解した化合物9C(3g、8.94ミリモル)をK2CO3(1.1当量、1.36g)およびヨードエタン(1.1当量、1ml)と共に加え、この反応物を室温で一晩撹拌した。この反応物を酢酸エチルで希釈し、数回水で、そして最後に塩水で洗浄した。この有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。この粗製残留物をエチルエーテルおよび石油エーテルで結晶化して精製することにより、2.8gの半固体を得た。収率=97%。1HNMR(DMSO、200MHz)δ1.00(3H、d、J=6.2Hz)、1.26(3H、t、J=7Hz)、3.32(3H、s)、3.34(2H、m)、4.02(1H、bs)、4.23(1H、m)、5.14(1H、d、J=4.4Hz)、7.62(2H、m)、7.76(2H、m)
(Z)−2−[エチル−(4−クロロフェニル)スルホニル−アミノ]ブタ−2−エン酸(化合物11D)の合成
THF(20ml)および水(5ml)に溶解した化合物10D(2.08g、6.2ミリモル)をLiOH・H2O(3当量、783mg)と共に加え、この反応物を室温で3時間撹拌した。この反応物を真空下で濃縮した。水を加え、10%HClをこの酸の沈殿が生じるまで加えた。この酸を酢酸エチルで抽出し、この有機相を塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥および真空下で濃縮して、1.75gの白色固体を得た。収率=88%。1HNMR(DMSO、200MHz)δ1.02(3H、t、J=6.4Hz)、1.17(3H、t、J=7Hz)、3.31(2H、m)、4.02(1H、m)、4.21(1H、bs)、5.13(1H、bs)、7.63(2H、m)、7.78(2H、m)、12.88(1H、bs)。ピリジン(10ml)に溶解したこの中間体の酸(1.75g、5.44ミリモル)を0℃で塩化アセチル(1.4当量、0.6ml)と共に滴下し、この反応物をその後室温で5時間撹拌した。この反応を10%HCl加えて停止し、その後酢酸エチルで抽出した。この有機相を2回水で、そして塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。この粗生成物をジエチルエーテルおよび石油エーテルで結晶化して、600mgの化合物11Dをベージュ色の固体として得た。収率=36%。1HNMR(DMSO、200MHz)δ1.00(3H、t、J=7.2Hz)、1.80(3H、d、J=7Hz)、3.45(2H、m)、7.20(1H、q)、7.63(2H、d、J=8.6Hz)、7.76(2H、d、J=8.6Hz)、12.64(1H、bs)
THF(20ml)および水(5ml)に溶解した化合物10D(2.08g、6.2ミリモル)をLiOH・H2O(3当量、783mg)と共に加え、この反応物を室温で3時間撹拌した。この反応物を真空下で濃縮した。水を加え、10%HClをこの酸の沈殿が生じるまで加えた。この酸を酢酸エチルで抽出し、この有機相を塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥および真空下で濃縮して、1.75gの白色固体を得た。収率=88%。1HNMR(DMSO、200MHz)δ1.02(3H、t、J=6.4Hz)、1.17(3H、t、J=7Hz)、3.31(2H、m)、4.02(1H、m)、4.21(1H、bs)、5.13(1H、bs)、7.63(2H、m)、7.78(2H、m)、12.88(1H、bs)。ピリジン(10ml)に溶解したこの中間体の酸(1.75g、5.44ミリモル)を0℃で塩化アセチル(1.4当量、0.6ml)と共に滴下し、この反応物をその後室温で5時間撹拌した。この反応を10%HCl加えて停止し、その後酢酸エチルで抽出した。この有機相を2回水で、そして塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。この粗生成物をジエチルエーテルおよび石油エーテルで結晶化して、600mgの化合物11Dをベージュ色の固体として得た。収率=36%。1HNMR(DMSO、200MHz)δ1.00(3H、t、J=7.2Hz)、1.80(3H、d、J=7Hz)、3.45(2H、m)、7.20(1H、q)、7.63(2H、d、J=8.6Hz)、7.76(2H、d、J=8.6Hz)、12.64(1H、bs)
(Z)−2−[(4−クロロフェニル)スルホニル−エチル−アミノ]−N−[[3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]フェニル]メチル]ブタ−2−エナミド 実施例24の調製
酸11D(600mg、1.97ミリモル)を10mlのTHFに溶解し、室温でDEPC(1.1当量、0.3ml)および[3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]フェニル]メタンアミン(化合物23A)(1.1当量、550mg)をこの溶液に加えた。この混合物を室温で一晩撹拌し、その後蒸発した。この残留物を酢酸エチル(30ml)に溶解し、水(1x20ml)および塩水で洗浄した。この有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。この粗製物をクロマトカラム(酢酸エチル:石油エーテル=3:7)で精製することで、150mgの白色固体を得た。収率=14%。1HNMR(DMSO、200MHz)δ0.98(3H、t、J=7.2Hz)、1.53(3H、d、J=7.4Hz)、3.36(2H、q、J=7Hz)、4.28(2H、d、J=6Hz)、6.80(1H、q、J=7Hz)、7.8(12H、m)、8.60(1H、bt)[M+1]537.1(C26H24ClF3N2O3Sとなるには536.99であることが必要)。
酸11D(600mg、1.97ミリモル)を10mlのTHFに溶解し、室温でDEPC(1.1当量、0.3ml)および[3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]フェニル]メタンアミン(化合物23A)(1.1当量、550mg)をこの溶液に加えた。この混合物を室温で一晩撹拌し、その後蒸発した。この残留物を酢酸エチル(30ml)に溶解し、水(1x20ml)および塩水で洗浄した。この有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。この粗製物をクロマトカラム(酢酸エチル:石油エーテル=3:7)で精製することで、150mgの白色固体を得た。収率=14%。1HNMR(DMSO、200MHz)δ0.98(3H、t、J=7.2Hz)、1.53(3H、d、J=7.4Hz)、3.36(2H、q、J=7Hz)、4.28(2H、d、J=6Hz)、6.80(1H、q、J=7Hz)、7.8(12H、m)、8.60(1H、bt)[M+1]537.1(C26H24ClF3N2O3Sとなるには536.99であることが必要)。
実施例25:1−[エチル−(4−フルオロフェニル)スルホニル−アミノ]−N−[[2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メチル]シクロプロパンカルボキサミド
メチル 1−[(4−フルオロフェニル)スルホニルアミノ]シクロプロパンカルボキシレート(化合物13A)の合成
メチル−1−アミノシクロプロパンカルボキシレート塩酸塩(化合物12)(0.6g、3.96ミリモル)のCH2Cl2(60ml)懸濁液をTEA(1.1モル当量、0.6ml)と共に加え、この混合物を室温で10分間撹拌した。その後、4−フルオロベンゼンスルホニルクロリド(1モル当量、0.77g)および追加量のTEA(1.1モル当量)を加え、この溶液を60℃で一晩加熱した。溶媒を減圧下で除去し、この残留物に水を加え(100ml)およびこの水相を酢酸エチルで抽出した(3x40ml)。これらの混合有機相をNa2SO4で乾燥および減圧蒸留し、化合物13Aを透明の油として得た(1.07g、収率99%)。1HNMR(DMSO、200MHz)δ1.17(m、2H)、1.27(m、2H)、3.32(s、3H)、7.46(t、2H、J=9)、7.80(m、2H)、8.78(bs、1H)。
メチル−1−アミノシクロプロパンカルボキシレート塩酸塩(化合物12)(0.6g、3.96ミリモル)のCH2Cl2(60ml)懸濁液をTEA(1.1モル当量、0.6ml)と共に加え、この混合物を室温で10分間撹拌した。その後、4−フルオロベンゼンスルホニルクロリド(1モル当量、0.77g)および追加量のTEA(1.1モル当量)を加え、この溶液を60℃で一晩加熱した。溶媒を減圧下で除去し、この残留物に水を加え(100ml)およびこの水相を酢酸エチルで抽出した(3x40ml)。これらの混合有機相をNa2SO4で乾燥および減圧蒸留し、化合物13Aを透明の油として得た(1.07g、収率99%)。1HNMR(DMSO、200MHz)δ1.17(m、2H)、1.27(m、2H)、3.32(s、3H)、7.46(t、2H、J=9)、7.80(m、2H)、8.78(bs、1H)。
メチル−1−[エチル−(4−フルオロフェニル)スルホニル−アミノ]シクロプロパンカルボキシレート(化合物14A)の合成
化合物13A(1g、3.67ミリモル)のDMF(15ml)溶液を無水K2CO3(1.5モル当量、0.76g)と共に加え、数分後、2−ヨードエタン(1.2モル当量、0.45ml)を加え、この混合物を50℃で12時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、この残留物に水を加え(60ml)、この水相を酢酸エチルで抽出した(3x30ml)。これらの混合有機相をNa2SO4で乾燥、減圧蒸留し、化合物14Aを淡黄色油として得た(1.1g、収率98%)。1HNMR(DMSO、200MHz)δ1.095(t、3H、J=8)、4.43(bs、4H)、2.88(s、3H)、3.32(m、2H)、7.42(t、2H、J=8.2)、7.87(m、2H)。
化合物13A(1g、3.67ミリモル)のDMF(15ml)溶液を無水K2CO3(1.5モル当量、0.76g)と共に加え、数分後、2−ヨードエタン(1.2モル当量、0.45ml)を加え、この混合物を50℃で12時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、この残留物に水を加え(60ml)、この水相を酢酸エチルで抽出した(3x30ml)。これらの混合有機相をNa2SO4で乾燥、減圧蒸留し、化合物14Aを淡黄色油として得た(1.1g、収率98%)。1HNMR(DMSO、200MHz)δ1.095(t、3H、J=8)、4.43(bs、4H)、2.88(s、3H)、3.32(m、2H)、7.42(t、2H、J=8.2)、7.87(m、2H)。
1−[エチル−(4−フルオロフェニル)スルホニル−アミノ]シクロプロパンカルボン酸(化合物15A)の合成
化合物14A(1.3g、4.33ミリモル)のジオキサン(40ml)溶液を10%NaOH水溶液(20ml)と共に加え、この混合物を50℃で一晩加熱した。この有機溶媒を減圧下で除去し、この水相を10%HClで酸性化した。この生成した固体をろ取し、水で洗浄し(2x20ml)て乾燥し、化合物15Aを白色固体として得た(1.0g、収率81%)。1HNMR(DMSO、200MHz)δ1.10(t、3H、J=7.2)、1.65(bs、4H)、7.39(m、2H)、7.84(m、2H)、12.90(bs、1H)。
化合物14A(1.3g、4.33ミリモル)のジオキサン(40ml)溶液を10%NaOH水溶液(20ml)と共に加え、この混合物を50℃で一晩加熱した。この有機溶媒を減圧下で除去し、この水相を10%HClで酸性化した。この生成した固体をろ取し、水で洗浄し(2x20ml)て乾燥し、化合物15Aを白色固体として得た(1.0g、収率81%)。1HNMR(DMSO、200MHz)δ1.10(t、3H、J=7.2)、1.65(bs、4H)、7.39(m、2H)、7.84(m、2H)、12.90(bs、1H)。
実施例25における1−[エチル−(4−フルオロフェニル)スルホニル−アミノ]−N−[[2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メチル]シクロプロパンカルボキサミドの調製
酸15A(303mg、1ミリモル)を5mlのTHFに溶解し、室温でDEPC(1.1当量、0.17ml)および[2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メタンアミン(化合物21A)(1.1当量、277.5mg)をこの溶液に加えた。この混合物を室温で一晩撹拌し、その後蒸発した。この残留物を酢酸エチル(30ml)に溶解し、水(1x20ml)および塩水で洗浄した。この有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。この粗製物をクロマトカラム(酢酸エチル:石油エーテル=1:1)で精製して、140mgの白色固体を得た。収率=26.8%。1HNMR(DMSO、400MHz)δ1.09(2H、bs)、1.23(3H、t、J=7.2Hz)、1.40(2H、bs)、3.40(2H、q、J=6.8Hz)、4.41(2H、bs)、7.26(1H、dd)、7.42(2H、t、J=8.8Hz)、7.87(4H、m)、7.98(1H、bs)、8.30(3H、bd)、8.64(1H、dd、J=4.8Hz)[M+1]521.9(C25H23F4N3O3Sとなるには521.53であることが必要)。
酸15A(303mg、1ミリモル)を5mlのTHFに溶解し、室温でDEPC(1.1当量、0.17ml)および[2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メタンアミン(化合物21A)(1.1当量、277.5mg)をこの溶液に加えた。この混合物を室温で一晩撹拌し、その後蒸発した。この残留物を酢酸エチル(30ml)に溶解し、水(1x20ml)および塩水で洗浄した。この有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。この粗製物をクロマトカラム(酢酸エチル:石油エーテル=1:1)で精製して、140mgの白色固体を得た。収率=26.8%。1HNMR(DMSO、400MHz)δ1.09(2H、bs)、1.23(3H、t、J=7.2Hz)、1.40(2H、bs)、3.40(2H、q、J=6.8Hz)、4.41(2H、bs)、7.26(1H、dd)、7.42(2H、t、J=8.8Hz)、7.87(4H、m)、7.98(1H、bs)、8.30(3H、bd)、8.64(1H、dd、J=4.8Hz)[M+1]521.9(C25H23F4N3O3Sとなるには521.53であることが必要)。
実施例26:1−[エチル−(4−フルオロフェニル)スルホニル−アミノ]−N−[[2−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−4−ピリジル]メチル]シクロプロパンカルボキサミド
実施例26における1−[エチル−(4−フルオロフェニル)スルホニル−アミノ]−N−[[2−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−4−ピリジル]メチル]シクロプロパンカルボキサミドの調製
酸15A(0.5g、1.7ミリモル)のTHF(30ml)溶液をDEPC(0.34ml、1.3モル当量)と共に加え、この混合物を室温で約5分間撹拌した。その後[2−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−4−ピリジル]メタンアミン(化合物21B)(0.51g、1.1モル当量)および触媒量のTEAを加え、その後この反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチル(40ml)に懸濁し、水(50ml)および塩水で洗浄した。この分離した有機相をNa2SO4で乾燥および減圧下蒸発させ、その残留物をフラッシュクロマトグラフィ(酢酸エチル:石油エーテル=7:3)で精製して、ジエチルエーテルで結晶化したのち白色固体(0.18g)を得た。収率=30%。1HNMR(DMSO、200MHz)δ1.09(bs、2H)、1.22(t、3H、J=8)、1.26(bs、2H)、3.41(bs、2H)、4.43(d、2H、J=6);7.27(d、1H、J=4)、7.46−7.42(m、4H)、7.90(m、3H)、8.23(m、3H)、8.61(d、1H、J=5.2)。[M+1]537.53(C25H23F4N3O4Sとなるには537.13であることが必要)。
酸15A(0.5g、1.7ミリモル)のTHF(30ml)溶液をDEPC(0.34ml、1.3モル当量)と共に加え、この混合物を室温で約5分間撹拌した。その後[2−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−4−ピリジル]メタンアミン(化合物21B)(0.51g、1.1モル当量)および触媒量のTEAを加え、その後この反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチル(40ml)に懸濁し、水(50ml)および塩水で洗浄した。この分離した有機相をNa2SO4で乾燥および減圧下蒸発させ、その残留物をフラッシュクロマトグラフィ(酢酸エチル:石油エーテル=7:3)で精製して、ジエチルエーテルで結晶化したのち白色固体(0.18g)を得た。収率=30%。1HNMR(DMSO、200MHz)δ1.09(bs、2H)、1.22(t、3H、J=8)、1.26(bs、2H)、3.41(bs、2H)、4.43(d、2H、J=6);7.27(d、1H、J=4)、7.46−7.42(m、4H)、7.90(m、3H)、8.23(m、3H)、8.61(d、1H、J=5.2)。[M+1]537.53(C25H23F4N3O4Sとなるには537.13であることが必要)。
実施例27:1−[(4−クロロフェニル)スルホニル−エチル−アミノ]−N−[[2−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−4−ピリジル]メチル]シクロプロパンカルボキサミド
メチル−1−[(4−クロロフェニル)スルホニルアミノ]シクロプロパンカルボキシレート(化合物13B)の合成
塩化メチレン(20ml)に溶解したメチル−1−アミノシクロプロパンカルボキシレート塩酸塩(化合物12)(500mg、3.298ミリモル)にTEA(2当量、1ml)を共に、そして一度に4−クロロベンゼンスルホニルクロリド(1.0当量、765mg)を加えた。この反応物を4時間還流させた。溶媒を蒸発させ、粗製物を酢酸エチル(50ml)に溶解し、水(1x30ml)および塩水で洗浄した。この有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。粗製残留物をジエチルエーテルおよび石油エーテルで結晶化して精製することにより、800mgのこの白色生成物13Bを得た。収率=84%。1HNMR(DMSO、200MHz)δ1.16(2H、m)、1.30(2H、m)、3.32(3H、s)、7.70(4H、m)、8.87(1H、bs)
塩化メチレン(20ml)に溶解したメチル−1−アミノシクロプロパンカルボキシレート塩酸塩(化合物12)(500mg、3.298ミリモル)にTEA(2当量、1ml)を共に、そして一度に4−クロロベンゼンスルホニルクロリド(1.0当量、765mg)を加えた。この反応物を4時間還流させた。溶媒を蒸発させ、粗製物を酢酸エチル(50ml)に溶解し、水(1x30ml)および塩水で洗浄した。この有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。粗製残留物をジエチルエーテルおよび石油エーテルで結晶化して精製することにより、800mgのこの白色生成物13Bを得た。収率=84%。1HNMR(DMSO、200MHz)δ1.16(2H、m)、1.30(2H、m)、3.32(3H、s)、7.70(4H、m)、8.87(1H、bs)
メチル 1−[(4−クロロフェニル)スルホニル−エチル−アミノ]シクロプロパンカルボキシレート(化合物14B)の合成
DMF(10ml)に溶解した化合物13B(800mg、2.76ミリモル)をK2CO3(1.1当量、420mg)およびヨードエタン(1.1当量、0.3ml)と共に加え、この反応物を室温で一晩撹拌した。この反応物を酢酸エチルで希釈し、数回水で、最後に塩水で洗浄した。この有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。この粗製残留物をエチルエーテルおよび石油エーテルで結晶化して精製することにより、750mgの化合物14Bを半固体として得た。収率=85.5%。1HNMR(DMSO、200MHz)δ1.096(3H、t、J=7.2Hz)、1.17(2H、m)、1.43(2H、bs)、3.34(2H、m)、3.43(3H、s)、7.68(2H、m)、7.79(2H、m)
DMF(10ml)に溶解した化合物13B(800mg、2.76ミリモル)をK2CO3(1.1当量、420mg)およびヨードエタン(1.1当量、0.3ml)と共に加え、この反応物を室温で一晩撹拌した。この反応物を酢酸エチルで希釈し、数回水で、最後に塩水で洗浄した。この有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。この粗製残留物をエチルエーテルおよび石油エーテルで結晶化して精製することにより、750mgの化合物14Bを半固体として得た。収率=85.5%。1HNMR(DMSO、200MHz)δ1.096(3H、t、J=7.2Hz)、1.17(2H、m)、1.43(2H、bs)、3.34(2H、m)、3.43(3H、s)、7.68(2H、m)、7.79(2H、m)
1−[(4−クロロフェニル)スルホニル−エチル−アミノ]シクロプロパンカルボン酸(化合物15B)の合成
THF(10ml)および水(5ml)に溶解した化合物14B(750mg、2.36ミリモル)をLiOH・H2O(3当量、297mg)と共に加え、この反応物を室温で3時間撹拌した。この反応を真空下で濃縮した。水を加え、10%HClをこの酸の沈殿が生じるまで加えた。この酸を酢酸エチルで抽出し、この有機相を塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥および真空下で濃縮して、650mgの化合物15Bを白色固体として得た。収率=90%。1HNMR(DMSO、200MHz)δ1.06(3H、t、J=7.2Hz)、1.38(2H、m)、1.35(2H、bs)、3.33(2H、bm)、7.43(2H、m)、7.77(2H、m)、12.46(1H、bs)
THF(10ml)および水(5ml)に溶解した化合物14B(750mg、2.36ミリモル)をLiOH・H2O(3当量、297mg)と共に加え、この反応物を室温で3時間撹拌した。この反応を真空下で濃縮した。水を加え、10%HClをこの酸の沈殿が生じるまで加えた。この酸を酢酸エチルで抽出し、この有機相を塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥および真空下で濃縮して、650mgの化合物15Bを白色固体として得た。収率=90%。1HNMR(DMSO、200MHz)δ1.06(3H、t、J=7.2Hz)、1.38(2H、m)、1.35(2H、bs)、3.33(2H、bm)、7.43(2H、m)、7.77(2H、m)、12.46(1H、bs)
実施例27における1−[(4−クロロフェニル)スルホニル−エチル−アミノ]−N−[[2−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−4−ピリジル]メチル]シクロプロパンカルボキサミドの調製
酸15B(303mg、1ミリモル)を5mlのTHFに溶解し、室温でDEPC(1.1当量、0.17ml)および[2−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−4−ピリジル]メタンアミン(化合物21B)(1.1当量、295mg)をこの溶液に加えた。この混合物を室温で一晩撹拌し、その後蒸発した。残留物を酢酸エチル(30ml)に溶解し、水(1x20ml)および塩水で洗浄した。この有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。この粗製物をクロマトカラム(3:7酢酸エチル:石油エーテル)で精製して100mgの白色固体を得た。収率=18%。1HNMR(DMSO、200MHz)δ1.12(2H、bs)、1.22(3H、t、J=7.2Hz)、1.40(2H、bs)、3.40(2H、q、J=4.8Hz)、4.41(2H、d、J=5.4Hz)、7.26(1H、dd、J=3.8Hz)、7.49(2H、d、J=8Hz)、7.65(2H、dd、J=8.6Hz)、7.84(2H、dd、J=6.8Hz、J’=1.6Hz)、7.90(1H、bs)、8.20(2H、dd、J=6.8Hz、J’=1.8Hz)、8.28(1H、t)、8.59(1H、d、J=5.2Hz)[M+1]553.9(C25H23ClF3N3O4Sとなるには553.98であることが必要)。
酸15B(303mg、1ミリモル)を5mlのTHFに溶解し、室温でDEPC(1.1当量、0.17ml)および[2−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−4−ピリジル]メタンアミン(化合物21B)(1.1当量、295mg)をこの溶液に加えた。この混合物を室温で一晩撹拌し、その後蒸発した。残留物を酢酸エチル(30ml)に溶解し、水(1x20ml)および塩水で洗浄した。この有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。この粗製物をクロマトカラム(3:7酢酸エチル:石油エーテル)で精製して100mgの白色固体を得た。収率=18%。1HNMR(DMSO、200MHz)δ1.12(2H、bs)、1.22(3H、t、J=7.2Hz)、1.40(2H、bs)、3.40(2H、q、J=4.8Hz)、4.41(2H、d、J=5.4Hz)、7.26(1H、dd、J=3.8Hz)、7.49(2H、d、J=8Hz)、7.65(2H、dd、J=8.6Hz)、7.84(2H、dd、J=6.8Hz、J’=1.6Hz)、7.90(1H、bs)、8.20(2H、dd、J=6.8Hz、J’=1.8Hz)、8.28(1H、t)、8.59(1H、d、J=5.2Hz)[M+1]553.9(C25H23ClF3N3O4Sとなるには553.98であることが必要)。
実施例28:1−[(5−クロロ−2−チエニル)スルホニル−エチル−アミノ]−N−[[2−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−4−ピリジル]メチル]シクロプロパンカルボキサミド
メチル 1−[(5−クロロ−2−チエニル)スルホニルアミノ]シクロプロパンカルボキシレート(化合物16)の合成
メチル−1−アミノシクロプロペンカルボキシレート塩酸塩(化合物12)(1g、1.43ミリモル)のCH2Cl2(100ml)懸濁液をTEA(1.1モル当量、1.01ml)と共に加え、この混合物を室温で10分間撹拌した。その後、5−クロロ−チオフェン−2−スルホニルクロリド(1モル当量、1.43g)および追加量のTEA(1.1モル当量)を加え、この溶液を50℃で一晩加熱した。溶媒を減圧下で除去し、この残留物に水を加え(100ml)、その水相を酢酸エチルで抽出した(3x50ml)。これらの混合有機相をNa2SO4で乾燥および減圧蒸留して、淡橙色(ペールオレンジ色)の油を得た(定量的収率)。1HNMR(DMSO、200MHz)δ1.23(m、2H)、1.35(m、2H)、1.98(s、3H)、7.23(d、1H、J=4)、7.73(d、1H、J=3.9)、9.12(bs、1H)。
メチル−1−アミノシクロプロペンカルボキシレート塩酸塩(化合物12)(1g、1.43ミリモル)のCH2Cl2(100ml)懸濁液をTEA(1.1モル当量、1.01ml)と共に加え、この混合物を室温で10分間撹拌した。その後、5−クロロ−チオフェン−2−スルホニルクロリド(1モル当量、1.43g)および追加量のTEA(1.1モル当量)を加え、この溶液を50℃で一晩加熱した。溶媒を減圧下で除去し、この残留物に水を加え(100ml)、その水相を酢酸エチルで抽出した(3x50ml)。これらの混合有機相をNa2SO4で乾燥および減圧蒸留して、淡橙色(ペールオレンジ色)の油を得た(定量的収率)。1HNMR(DMSO、200MHz)δ1.23(m、2H)、1.35(m、2H)、1.98(s、3H)、7.23(d、1H、J=4)、7.73(d、1H、J=3.9)、9.12(bs、1H)。
メチル 1−[(5−クロロ−2−チエニル)スルホニル−エチル−アミノ]シクロプロパンカルボキシレート(化合物17)の合成
化合物16(2g、6.7ミリモル)のDMF(20ml)溶液を無水K2CO3(1.5モル当量、1.4g)と共に加え、数分後、2−ヨードエタン(1.2モル当量、0.84ml)を加え、この混合物を50℃で4時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、この残留物に水を加え(100ml)、水相を酢酸エチルで抽出した(3x50ml)。これらの混合有機相をNa2SO4で乾燥および減圧蒸留し、化合物17を淡黄色油として得た(2.1g、収率95%)。1HNMR(DMSO、200MHz)δ1.18(m、2H)、1.25(t、3H)、1.37(m、2H)、1.98(s、3H)、3.45(m、2H)、7.28(d、1H、J=4)、7.78(d、1H、J=3.9)
化合物16(2g、6.7ミリモル)のDMF(20ml)溶液を無水K2CO3(1.5モル当量、1.4g)と共に加え、数分後、2−ヨードエタン(1.2モル当量、0.84ml)を加え、この混合物を50℃で4時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、この残留物に水を加え(100ml)、水相を酢酸エチルで抽出した(3x50ml)。これらの混合有機相をNa2SO4で乾燥および減圧蒸留し、化合物17を淡黄色油として得た(2.1g、収率95%)。1HNMR(DMSO、200MHz)δ1.18(m、2H)、1.25(t、3H)、1.37(m、2H)、1.98(s、3H)、3.45(m、2H)、7.28(d、1H、J=4)、7.78(d、1H、J=3.9)
1−[(5−クロロ−2−チエニル)スルホニル−エチル−アミノ]シクロプロパンカルボン酸(化合物18)の合成
化合物17(2.1g、6.5ミリモル)のジオキサン(20ml)溶液を10%NaOH水溶液(20ml)と共に加え、この混合物を50℃で一晩加熱した。この有機溶媒を減圧下で除去し、その水相を10%HClで酸性化した。この生成した固体をろ取し、水で洗浄(2x20ml)および乾燥して、化合物18を淡黄色固体として得た(1.6g、収率85%)。1HNMR(DMSO、200MHz)δ1.13(t、3H、J=7.4)、1.39(bs、4H)、3.36(m、2H)、7.25(d、2H、J=4.1)、7.52(d、2H、H=4))、12.90(bs、1H)。
化合物17(2.1g、6.5ミリモル)のジオキサン(20ml)溶液を10%NaOH水溶液(20ml)と共に加え、この混合物を50℃で一晩加熱した。この有機溶媒を減圧下で除去し、その水相を10%HClで酸性化した。この生成した固体をろ取し、水で洗浄(2x20ml)および乾燥して、化合物18を淡黄色固体として得た(1.6g、収率85%)。1HNMR(DMSO、200MHz)δ1.13(t、3H、J=7.4)、1.39(bs、4H)、3.36(m、2H)、7.25(d、2H、J=4.1)、7.52(d、2H、H=4))、12.90(bs、1H)。
実施例28における1−[(5−クロロ−2−チエニル)スルホニル−エチル−アミノ]−N−[[2−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−4−ピリジル]メチル]シクロプロパンカルボキサミドの調製
酸18(0.50g、1.62ミリモル)のTHF(25ml)溶液をDEPC(0.32ml、1.3モル当量)と共に加え、この混合物を室温で10分間撹拌した。その後[2−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−4−ピリジル]メタンアミン(化合物21B)(0.47g、1.1モル当量)および触媒量のTEAを加え、その後この反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、水(40ml)をこの残留物に加え、酢酸エチル(3x25ml)で抽出および塩水で洗浄した(1x40ml)。この分離した有機相をNa2SO4で乾燥しおよび蒸発乾固し、この残留物をフラッシュクロマトグラフィ(酢酸エチル:石油エーテル=1:1)で精製して淡黄色油(0.31g)を得た。収率=35%。1HNMR(DMSO、200MHz)δ1.22(t、3H)、1.40(bs、2H)、1.61(bs、2H)、4.16(q、2H)、4.42(d、2H、J=6.1)、7.26(m、2H)、7.46(d、2H、J=8)、7.6(dd、1H)、7.87(s、1H)、8.21(d、2H、J=7.9)、8.25(t、1H)、8.60(d、1H、J=4);[M+1]560.01(C23H21ClF3N3O4S2となるには559.06であることが必要)。
酸18(0.50g、1.62ミリモル)のTHF(25ml)溶液をDEPC(0.32ml、1.3モル当量)と共に加え、この混合物を室温で10分間撹拌した。その後[2−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−4−ピリジル]メタンアミン(化合物21B)(0.47g、1.1モル当量)および触媒量のTEAを加え、その後この反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、水(40ml)をこの残留物に加え、酢酸エチル(3x25ml)で抽出および塩水で洗浄した(1x40ml)。この分離した有機相をNa2SO4で乾燥しおよび蒸発乾固し、この残留物をフラッシュクロマトグラフィ(酢酸エチル:石油エーテル=1:1)で精製して淡黄色油(0.31g)を得た。収率=35%。1HNMR(DMSO、200MHz)δ1.22(t、3H)、1.40(bs、2H)、1.61(bs、2H)、4.16(q、2H)、4.42(d、2H、J=6.1)、7.26(m、2H)、7.46(d、2H、J=8)、7.6(dd、1H)、7.87(s、1H)、8.21(d、2H、J=7.9)、8.25(t、1H)、8.60(d、1H、J=4);[M+1]560.01(C23H21ClF3N3O4S2となるには559.06であることが必要)。
実施例29:1−[エチル−(4−フルオロフェニル)スルホニル−アミノ]−N−[[3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]フェニル]メチル]シクロプロパンカルボキサミド
実施例29における1−[エチル−(4−フルオロフェニル)スルホニル−アミノ]−N−[[3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]フェニル]メチル]シクロプロパンカルボキサミドの調製
酸15A(0.30g、1.45ミリモル)のTHF(20ml)溶液をDEPC(0.21ml、1.3モル当量)と共に加え、この混合物を室温で数分間撹拌した。その後[3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]フェニル]メタンアミン(化合物23A)(0.29g、1.1モル当量)および触媒量のTEAを加え、その後この反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物に水を加え、これを酢酸エチル(3x25ml)で抽出および塩水で洗浄(1x40ml)した。この分離した有機相をNa2SO4で乾燥および蒸発乾固し、この残留物をフラッシュクロマトグラフィ(酢酸エチル:石油エーテル=7:3)で精製し、エチルエーテルで結晶化して白色固体を得た(0.13g).収率=25%。1HNMR(DMSO、200MHz)δ1.055(t、2H)、1.17(t、3H、J=7)、1.28(bs、2H)、3.43(q、2H)、4.29(d、2H、J=6)、7.25(d、2H)、7.40(m、3H)、7.47(m、3H)、7.87−7.83(m、4H)、8.15(t、1H);[M+1]520.54(C26H24F4N2O3Sとなるには520.14であることが必要)。
酸15A(0.30g、1.45ミリモル)のTHF(20ml)溶液をDEPC(0.21ml、1.3モル当量)と共に加え、この混合物を室温で数分間撹拌した。その後[3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]フェニル]メタンアミン(化合物23A)(0.29g、1.1モル当量)および触媒量のTEAを加え、その後この反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物に水を加え、これを酢酸エチル(3x25ml)で抽出および塩水で洗浄(1x40ml)した。この分離した有機相をNa2SO4で乾燥および蒸発乾固し、この残留物をフラッシュクロマトグラフィ(酢酸エチル:石油エーテル=7:3)で精製し、エチルエーテルで結晶化して白色固体を得た(0.13g).収率=25%。1HNMR(DMSO、200MHz)δ1.055(t、2H)、1.17(t、3H、J=7)、1.28(bs、2H)、3.43(q、2H)、4.29(d、2H、J=6)、7.25(d、2H)、7.40(m、3H)、7.47(m、3H)、7.87−7.83(m、4H)、8.15(t、1H);[M+1]520.54(C26H24F4N2O3Sとなるには520.14であることが必要)。
実施例30:1−[(4−クロロフェニル)スルホニル−エチル−アミノ]−N−[[3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]フェニル]メチル]シクロプロパンカルボキサミド
実施例30における1−[(4−クロロフェニル)スルホニル−エチル−アミノ]−N−[[3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]フェニル]メチル]シクロプロパンカルボキサミドの調製
酸15B(303mg、1ミリモル)を5mlのTHFに溶解し、室温でDEPC(1.1当量、0.17ml)および[3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]フェニル]メタンアミン(化合物23A)(1.1当量、276mg)をこの溶液に加えた。この混合物を室温で一晩撹拌し、その後蒸発した。残留物を酢酸エチル(30ml)に溶解し、水(1x20ml)および塩水で洗浄した。この有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。この粗製物をクロマトカラム(酢酸エチル:石油エーテル=3:7)で精製し、90mgの白色固体を得た。収率=17%。1HNMR(DMSO、200MHz)δ1.11(2H、bm)、1.18(3H、t、J=7Hz)、1.38(2H、bs)、3.40(2H、bm)、4.38(2H、d、J=5.8Hz)、7.30(1H、dd)、7.46(1H、t、J=7.6Hz)、7.64(4H、m)、7.85(6H、m)、7.90(1H、bs)、8.10(1H、t)[M+1]537.3(C26H24ClF3N2O3Sとなるには536.99であることが必要)。
酸15B(303mg、1ミリモル)を5mlのTHFに溶解し、室温でDEPC(1.1当量、0.17ml)および[3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]フェニル]メタンアミン(化合物23A)(1.1当量、276mg)をこの溶液に加えた。この混合物を室温で一晩撹拌し、その後蒸発した。残留物を酢酸エチル(30ml)に溶解し、水(1x20ml)および塩水で洗浄した。この有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。この粗製物をクロマトカラム(酢酸エチル:石油エーテル=3:7)で精製し、90mgの白色固体を得た。収率=17%。1HNMR(DMSO、200MHz)δ1.11(2H、bm)、1.18(3H、t、J=7Hz)、1.38(2H、bs)、3.40(2H、bm)、4.38(2H、d、J=5.8Hz)、7.30(1H、dd)、7.46(1H、t、J=7.6Hz)、7.64(4H、m)、7.85(6H、m)、7.90(1H、bs)、8.10(1H、t)[M+1]537.3(C26H24ClF3N2O3Sとなるには536.99であることが必要)。
実施例31:1−[エチル−(4−フルオロフェニル)スルホニル−アミノ]−N−[[3−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]フェニル]メチル]シクロプロパンカルボキサミド
実施例31における1−[エチル−(4−フルオロフェニル)スルホニル−アミノ]−N−[[3−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]フェニル]メチル]シクロプロパンカルボキサミドの調製
酸15A(0.30g、1.8ミリモル)のTHF(20ml)溶液をDEPC(0.21ml、1.3モル当量)と共に加え、この混合物を室温で10分間撹拌した。その後[3−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]フェニル]メタンアミン(化合物23B)(0.308g、1.1モル当量)および触媒量のTEAを加え、その後この反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、この残留物を酢酸エチル(45ml)に懸濁し、水(50ml)および塩水で洗浄した。この分離した有機相を無水Na2SO4で乾燥および減圧蒸留させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィ(酢酸エチル:石油エーテル=1:1)で精製して白色固体を得た(0.15g)。収率=28%。1HNMR(DMSO、200MHz)δ1.08(m、2H)、1.20(t、3H、J=8)、1.38(bs、2H)、3.42(q、2H)、4.38(d、2H、J=5.6)、7.27(d、1H、J=4)、7.46−7.39(m、6H)、7.55(d、1H)、7.59(s、1H)、7.78(m、2H)、7.87(m、2H)、8.08(t、1H)。[M+1]536.54(C26H24F4N2O4Sとなるには536.14であることが必要)。
酸15A(0.30g、1.8ミリモル)のTHF(20ml)溶液をDEPC(0.21ml、1.3モル当量)と共に加え、この混合物を室温で10分間撹拌した。その後[3−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]フェニル]メタンアミン(化合物23B)(0.308g、1.1モル当量)および触媒量のTEAを加え、その後この反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、この残留物を酢酸エチル(45ml)に懸濁し、水(50ml)および塩水で洗浄した。この分離した有機相を無水Na2SO4で乾燥および減圧蒸留させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィ(酢酸エチル:石油エーテル=1:1)で精製して白色固体を得た(0.15g)。収率=28%。1HNMR(DMSO、200MHz)δ1.08(m、2H)、1.20(t、3H、J=8)、1.38(bs、2H)、3.42(q、2H)、4.38(d、2H、J=5.6)、7.27(d、1H、J=4)、7.46−7.39(m、6H)、7.55(d、1H)、7.59(s、1H)、7.78(m、2H)、7.87(m、2H)、8.08(t、1H)。[M+1]536.54(C26H24F4N2O4Sとなるには536.14であることが必要)。
実施例32:1−[(4−フルオロフェニル)スルホニルアミノ]−N−[[2−ピロリジン−1−イル−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メチル]シクロプロパンカルボキサミド
1−[(4−フルオロフェニル)スルホニルアミノ]シクロプロパンカルボン酸(化合物15C)の合成
THF(10ml)および水(5ml)を溶解した化合物13A(645mg、2.36ミリモル)をLiOH・H2O(3当量、297mg)と共に加え、この反応物を室温で3時間撹拌した。この反応を真空下で濃縮した。水を加え、10%HClをこの酸の沈殿が生じるまで加えた。この酸を酢酸エチルで抽出し、この有機相を塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥および真空下で濃縮して600mgの化合物15Cを白色固体として得た。収率=98%。1HNMR(DMSO、200MHz)δ1.38(2H、m)、1.35(2H、bs)、7.42(2H、m)、7.80(2H、m)、8.80(1H、bs)、12.46(1H、bs)
THF(10ml)および水(5ml)を溶解した化合物13A(645mg、2.36ミリモル)をLiOH・H2O(3当量、297mg)と共に加え、この反応物を室温で3時間撹拌した。この反応を真空下で濃縮した。水を加え、10%HClをこの酸の沈殿が生じるまで加えた。この酸を酢酸エチルで抽出し、この有機相を塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥および真空下で濃縮して600mgの化合物15Cを白色固体として得た。収率=98%。1HNMR(DMSO、200MHz)δ1.38(2H、m)、1.35(2H、bs)、7.42(2H、m)、7.80(2H、m)、8.80(1H、bs)、12.46(1H、bs)
実施例32における1−[(4−フルオロフェニル)スルホニルアミノ]−N−[[2−ピロリジン−1−イル−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メチル]シクロプロパンカルボキサミドの調製
酸15C(0.50g、1.75ミリモル)のTHF(25ml)溶液をDEPC(0.34ml、1.3モル当量)と共に加え、この混合物を室温で5分間撹拌した。その後[2−ピロリジン−1−イル−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メタンアミン(化合物27A)(0.61g、1.1モル当量)および触媒量のTEAを加え、その後この反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、水(40ml)を残留物に加え、これを酢酸エチルで抽出(3x25ml)および塩水(1x40ml)で洗浄した。この分離した有機相をNa2SO4で乾燥および蒸発乾固し、残留物をフラッシュクロマトグラフィ(酢酸エチル:石油エーテル=1:1)で精製しエチルエーテル/石油エーテルの混合物で結晶化した後、淡橙色(ペールオレンジ色)の固体を得た(0.21g)。収率=22%。1HNMR(DMSO、200MHz)δ0.71(m、2H)、1.09(m、2H9、1.96(m、4H)、3.38(m、4H)、4.18(d、2H、J=6.1)、6.33(s、1H)、6.46(s、1H)、7.47−7.38(m、4H)、7.88−7.80(m、4H)、8.37(t、1H)、8.71(bs、1H);[M+1]562.58(C27H26F4N4O3Sとなるには562.16であることが必要)。
酸15C(0.50g、1.75ミリモル)のTHF(25ml)溶液をDEPC(0.34ml、1.3モル当量)と共に加え、この混合物を室温で5分間撹拌した。その後[2−ピロリジン−1−イル−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メタンアミン(化合物27A)(0.61g、1.1モル当量)および触媒量のTEAを加え、その後この反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、水(40ml)を残留物に加え、これを酢酸エチルで抽出(3x25ml)および塩水(1x40ml)で洗浄した。この分離した有機相をNa2SO4で乾燥および蒸発乾固し、残留物をフラッシュクロマトグラフィ(酢酸エチル:石油エーテル=1:1)で精製しエチルエーテル/石油エーテルの混合物で結晶化した後、淡橙色(ペールオレンジ色)の固体を得た(0.21g)。収率=22%。1HNMR(DMSO、200MHz)δ0.71(m、2H)、1.09(m、2H9、1.96(m、4H)、3.38(m、4H)、4.18(d、2H、J=6.1)、6.33(s、1H)、6.46(s、1H)、7.47−7.38(m、4H)、7.88−7.80(m、4H)、8.37(t、1H)、8.71(bs、1H);[M+1]562.58(C27H26F4N4O3Sとなるには562.16であることが必要)。
実施例33:1−[(4−フルオロフェニル)スルホニルアミノ]−N−[[2−ピロリジン−1−イル−6−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−4−ピリジル]メチル]シクロプロパンカルボキサミド
実施例33における1−[(4−フルオロフェニル)スルホニルアミノ]−N−[[2−ピロリジン−1−イル−6−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−4−ピリジル]メチル]シクロプロパンカルボキサミドの調製
酸15C(260mg、1ミリモル)を5mlのTHFに溶解し、室温でDEPC(1.1当量、0.17ml)および[2−ピロリジン−1−イル−6−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−4−ピリジル]メタンアミン(化合物27C)(1.1当量、371mg)をこの溶液に加えた。この混合物を室温で一晩撹拌し、その後蒸発した。この残留物を酢酸エチル(30ml)に溶解し、水(1x20ml)および塩水で洗浄した.この有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。この粗製物をクロマトカラム(酢酸エチル:石油エーテル=3:7)で精製して130mgの白色固体を得た。収率=22%。1HNMR(DMSO、200MHz)δ0.71(2H、bm)、1.08(2H、bm)、1.92(4H、m)、3.47(4H、m)、4.29(2H、d、J=5.6Hz)、6.41(1H、s)、7.09(1H、s)、7.45(4H、m)、7.82(2H、m)、8.17(2H、d、J=9Hz)、8.38(1H、t)、8.71(1H、bs)[M+1]579.4(C27H26F4N4O4Sとなるには578.58であることが必要)。
酸15C(260mg、1ミリモル)を5mlのTHFに溶解し、室温でDEPC(1.1当量、0.17ml)および[2−ピロリジン−1−イル−6−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−4−ピリジル]メタンアミン(化合物27C)(1.1当量、371mg)をこの溶液に加えた。この混合物を室温で一晩撹拌し、その後蒸発した。この残留物を酢酸エチル(30ml)に溶解し、水(1x20ml)および塩水で洗浄した.この有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。この粗製物をクロマトカラム(酢酸エチル:石油エーテル=3:7)で精製して130mgの白色固体を得た。収率=22%。1HNMR(DMSO、200MHz)δ0.71(2H、bm)、1.08(2H、bm)、1.92(4H、m)、3.47(4H、m)、4.29(2H、d、J=5.6Hz)、6.41(1H、s)、7.09(1H、s)、7.45(4H、m)、7.82(2H、m)、8.17(2H、d、J=9Hz)、8.38(1H、t)、8.71(1H、bs)[M+1]579.4(C27H26F4N4O4Sとなるには578.58であることが必要)。
実施例34:1−[(5−クロロ−2−チエニル)スルホニル−エチル−アミノ]−N−[[2−ピロリジン−1−イル−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メチル]シクロプロパンカルボキサミド
実施例34における1−[(5−クロロ−2−チエニル)スルホニル−エチル−アミノ]−N−[[2−ピロリジン−1−イル−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メチル]シクロプロパンカルボキサミドの調製
酸18(0.24g、0.76ミリモル)のTHF(20ml)溶液をDEPC(0.15ml、1.3モル当量)と共に加え、この混合物を室温で数分間撹拌した。その後[2−ピロリジン−1−イル−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メタンアミン(化合物27A)(0.27g、1.1モル当量)および触媒量のTEAを加え、その後この反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチルに懸濁し、水(1x50ml)および塩水で洗浄した。Na2SO4で乾燥後、この分離した有機相を減圧下蒸発し、この残留物をフラッシュクロマトグラフィ(酢酸エチル:石油エーテル=1:1)で精製し、エチルエーテル/石油エーテルの混合物で結晶化した後、淡黄色固体を得た(0.18g)。収率=38%。1HNMR(DMSO、200MHz)δ0.86(t、3H)、1.21(m、4H)、1.91(m、4H)、3.42(m、6H)、4.21(d、2H、J=6.2)、6.26(s、1H)、6.45(s、1H)、7.27(d、1H、J=4)、7.58(d、1H、J=3.8)、7.82(d、2H、J=7.8)、8.21(d、2H、J=8.1)、8.41(t、1H);[M+1]613.11(C27H28ClF3N4O3S2となるには612.12であることが必要)。
酸18(0.24g、0.76ミリモル)のTHF(20ml)溶液をDEPC(0.15ml、1.3モル当量)と共に加え、この混合物を室温で数分間撹拌した。その後[2−ピロリジン−1−イル−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メタンアミン(化合物27A)(0.27g、1.1モル当量)および触媒量のTEAを加え、その後この反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチルに懸濁し、水(1x50ml)および塩水で洗浄した。Na2SO4で乾燥後、この分離した有機相を減圧下蒸発し、この残留物をフラッシュクロマトグラフィ(酢酸エチル:石油エーテル=1:1)で精製し、エチルエーテル/石油エーテルの混合物で結晶化した後、淡黄色固体を得た(0.18g)。収率=38%。1HNMR(DMSO、200MHz)δ0.86(t、3H)、1.21(m、4H)、1.91(m、4H)、3.42(m、6H)、4.21(d、2H、J=6.2)、6.26(s、1H)、6.45(s、1H)、7.27(d、1H、J=4)、7.58(d、1H、J=3.8)、7.82(d、2H、J=7.8)、8.21(d、2H、J=8.1)、8.41(t、1H);[M+1]613.11(C27H28ClF3N4O3S2となるには612.12であることが必要)。
実施例35:2−[(3,4−ジフルオロフェニル)スルホニル−エチル−アミノ]−N−[[2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メチル]プロプ−2−エナミド
メチル(2S)−2−[(3,4−ジフルオロフェニル)スルホニルアミノ]−3−ヒドロキシ−プロパノエート(化合物2G)の合成
L−セリン−メチルエステル塩酸塩(1.5g、9.5ミリモル)のCH2Cl2(70ml)懸濁液をTEA(1.1モル当量、1.45ml)と共に加え、この混合物を室温で10分間撹拌した。その後、3,4−ジフルオロベンゼンスルホニルクロリド(1モル当量、2.0g)および追加量のTEA(1.1モル当量)を加え、この溶液を60℃で一晩加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物に水を加え(100ml)、この水相を酢酸エチルで抽出した(3x40ml)。これらの再混合有機相をNa2SO4で乾燥し、減圧蒸留させた。この残留物をエチルエーテルで再結晶化して、化合物2Gを淡橙色(ペールオレンジ色)の固体として得た(2.85g、収率94%)。1HNMR(DMSO、200MHz)δ3.45(s、3H)、3.54(m、2H)、3.95(m、1H)、5.01(t、1H)、7.66(m、2H)、7.88(m、1H)、8.46(d、1H、J=8)。
L−セリン−メチルエステル塩酸塩(1.5g、9.5ミリモル)のCH2Cl2(70ml)懸濁液をTEA(1.1モル当量、1.45ml)と共に加え、この混合物を室温で10分間撹拌した。その後、3,4−ジフルオロベンゼンスルホニルクロリド(1モル当量、2.0g)および追加量のTEA(1.1モル当量)を加え、この溶液を60℃で一晩加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物に水を加え(100ml)、この水相を酢酸エチルで抽出した(3x40ml)。これらの再混合有機相をNa2SO4で乾燥し、減圧蒸留させた。この残留物をエチルエーテルで再結晶化して、化合物2Gを淡橙色(ペールオレンジ色)の固体として得た(2.85g、収率94%)。1HNMR(DMSO、200MHz)δ3.45(s、3H)、3.54(m、2H)、3.95(m、1H)、5.01(t、1H)、7.66(m、2H)、7.88(m、1H)、8.46(d、1H、J=8)。
メチル(2S)−2−[(3,4−ジフルオロフェニル)スルホニル−エチル−アミノ]−3−ヒドロキシ−プロパノエート(化合物3G)の合成
化合物2G(2.85g、8.8ミリモル)のDMF(20ml)溶液を無水K2CO3(1.5モル当量、1.83g)と共に加え、数分後、2−ヨードエタン(1.2モル当量、1.09ml)を加え、この混合物を50℃で12時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、この残留物に水を加え(150ml)、この水相を酢酸エチルで抽出した(3x60ml)。これらの再混合有機相をNa2SO4で乾燥および減圧蒸留し、化合物3Gを淡黄色油として得た(2.8g、収率90%)。1HNMR(DMSO、200MHz)δ1.15(m、3H)、1.98(s、3H)、3.08(m、2H)、4.04(q、2H、J=8)、4.58(t、1H)、5.15(bm、1H)、7.71(m、2H)、7.94(m、1H)。
化合物2G(2.85g、8.8ミリモル)のDMF(20ml)溶液を無水K2CO3(1.5モル当量、1.83g)と共に加え、数分後、2−ヨードエタン(1.2モル当量、1.09ml)を加え、この混合物を50℃で12時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、この残留物に水を加え(150ml)、この水相を酢酸エチルで抽出した(3x60ml)。これらの再混合有機相をNa2SO4で乾燥および減圧蒸留し、化合物3Gを淡黄色油として得た(2.8g、収率90%)。1HNMR(DMSO、200MHz)δ1.15(m、3H)、1.98(s、3H)、3.08(m、2H)、4.04(q、2H、J=8)、4.58(t、1H)、5.15(bm、1H)、7.71(m、2H)、7.94(m、1H)。
2−[エチル−(3,4−ジフルオロフェニル)スルホニル−アミノ]プロプ−2−エン酸(化合物4G)の合成
化合物3G(2.8g、7.9ミリモル)のジオキサン(30ml)溶液を20% NaOH水溶液(20ml)と共に加え、この混合物を80℃で5時間加熱した。有機溶媒を減圧下で除去し、この水相を10%HClで酸性化し、CH2Cl2で抽出した(3x30ml)。これらの再混合有機相をNa2SO4を用いて無水化し、減圧蒸留させ、その後この結果得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィ(100%酢酸エチル)で精製して化合物4Gを白色固体として得た(1g、収率44%)。1HNMR(DMSO、200MHz)δ1.07(t、3H)、3.42(q、2H)、5.78(s、1H)、6.36(s、1H)、7.67(m、2H)、7.87(m、1H)、13.02(bs、1H)。
化合物3G(2.8g、7.9ミリモル)のジオキサン(30ml)溶液を20% NaOH水溶液(20ml)と共に加え、この混合物を80℃で5時間加熱した。有機溶媒を減圧下で除去し、この水相を10%HClで酸性化し、CH2Cl2で抽出した(3x30ml)。これらの再混合有機相をNa2SO4を用いて無水化し、減圧蒸留させ、その後この結果得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィ(100%酢酸エチル)で精製して化合物4Gを白色固体として得た(1g、収率44%)。1HNMR(DMSO、200MHz)δ1.07(t、3H)、3.42(q、2H)、5.78(s、1H)、6.36(s、1H)、7.67(m、2H)、7.87(m、1H)、13.02(bs、1H)。
実施例35における2−[エチル−(3,4−ジフルオロフェニル)スルホニル−アミノ]−N−[[2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メチル]プロプ−2−エナミドの調製
酸4G(500mg、1.7ミリモル)を20mlのTHFに溶解し、室温でDEPC(1.3当量、0.34ml)および[2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メタンアミン(化合物21A)(1.1当量、476mg)をこの溶液に加えた。この混合物を室温で一晩撹拌し、その後蒸発した。残留物を酢酸エチル(30ml)に溶解し、水(1x20ml)および塩水で洗浄した。この有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。この粗製物をクロマトカラム(酢酸エチル:石油エーテル=1:1)で精製し、120mgの白色固体を得た。収率=24%。1HNMR(DMSO、200MHz)δ1.09(3H、t、J=7.2Hz)、3.45(2H、q、J=6.8Hz)、4.51(2H、d、J=6Hz)、5.31(1H、s)、6.17(1H、s)、7.38(1H、dd、J=4.8Hz、J’=1.2Hz)、7.68(2H、t、J=8.8Hz)、7.83(d、3H)、8.02(s、1H)、8.32(d、2H、J=7.8)、8.67(d、1H、J=5.8)、8.93(t、1H)。[M+1]525.11(C24H20F5N3O3Sとなるには524.98であることが必要)。
酸4G(500mg、1.7ミリモル)を20mlのTHFに溶解し、室温でDEPC(1.3当量、0.34ml)および[2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メタンアミン(化合物21A)(1.1当量、476mg)をこの溶液に加えた。この混合物を室温で一晩撹拌し、その後蒸発した。残留物を酢酸エチル(30ml)に溶解し、水(1x20ml)および塩水で洗浄した。この有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。この粗製物をクロマトカラム(酢酸エチル:石油エーテル=1:1)で精製し、120mgの白色固体を得た。収率=24%。1HNMR(DMSO、200MHz)δ1.09(3H、t、J=7.2Hz)、3.45(2H、q、J=6.8Hz)、4.51(2H、d、J=6Hz)、5.31(1H、s)、6.17(1H、s)、7.38(1H、dd、J=4.8Hz、J’=1.2Hz)、7.68(2H、t、J=8.8Hz)、7.83(d、3H)、8.02(s、1H)、8.32(d、2H、J=7.8)、8.67(d、1H、J=5.8)、8.93(t、1H)。[M+1]525.11(C24H20F5N3O3Sとなるには524.98であることが必要)。
実施例36:2−[(3−ジフルオロフェニル)スルホニル−エチル−アミノ]−N−[[2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メチル]プロプ−2−エナミド
メチル(2S)−2−[(3−フルオロフェニル)スルホニルアミノ]−3−ヒドロキシ−プロパノエート(化合物2F)の合成
L−セリン−メチルエステル塩酸塩(1.6g、10.3ミリモル)のCH2Cl2(70ml)懸濁液をTEA(1.1モル当量、1.6ml)と共に加え、この混合物を室温で10分間撹拌した。その後、3−フルオロベンゼンスルホニルクロリド(1モル当量、2.0g)および追加量のTEA(1.1モル当量)を加え、この溶液を60℃で一晩加熱した。溶媒を減圧下で除去し、この残留物に水を加え(100ml)、水相を酢酸エチルで抽出した(3x40ml)。これらの再混合有機相をNa2SO4で乾燥および減圧蒸留した。残留物をエチルエーテルで再結晶化し、化合物2Fを淡黄色固体として得た(2.80g、収率95%)。1HNMR(DMSO、200MHz)δ3.41(s、3H)、3.48(m、2H)、4.01(m、1H)、5.20(t、1H)、7.58(m、2H)、7.81(m、2H)、8.52(d、1H、J=8)。
L−セリン−メチルエステル塩酸塩(1.6g、10.3ミリモル)のCH2Cl2(70ml)懸濁液をTEA(1.1モル当量、1.6ml)と共に加え、この混合物を室温で10分間撹拌した。その後、3−フルオロベンゼンスルホニルクロリド(1モル当量、2.0g)および追加量のTEA(1.1モル当量)を加え、この溶液を60℃で一晩加熱した。溶媒を減圧下で除去し、この残留物に水を加え(100ml)、水相を酢酸エチルで抽出した(3x40ml)。これらの再混合有機相をNa2SO4で乾燥および減圧蒸留した。残留物をエチルエーテルで再結晶化し、化合物2Fを淡黄色固体として得た(2.80g、収率95%)。1HNMR(DMSO、200MHz)δ3.41(s、3H)、3.48(m、2H)、4.01(m、1H)、5.20(t、1H)、7.58(m、2H)、7.81(m、2H)、8.52(d、1H、J=8)。
メチル(2S)−2−[(3−フルオロフェニル)スルホニル−エチル−アミノ]−3−ヒドロキシ−プロパノエート(化合物3F)の合成
化合物2F(3.0g、10.8ミリモル)のDMF(15ml)溶液を無水K2CO3(1.5モル当量、2.24g)と共に加え、数分後、2−ヨードエタン(1.2モル当量、1.33ml)を加え、この混合物を50℃で12時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、この残留物に水を加え(150ml)、その水相を酢酸エチルで抽出した(4x50ml)。これらの再混合有機相をNa2SO4で乾燥および減圧蒸留し、化合物3Fを淡橙色(ペールオレンジ色)の粘性油として得た(3.2g、収率95%)。1HNMR(DMSO、200MHz)δ1.15(m、3H)、2.00(s、3H)、3.79(q、2H、J=8)、4.06(t、1H)、4.59(t、1H)、5.18(m、2H)、7.94(m、4H)。
化合物2F(3.0g、10.8ミリモル)のDMF(15ml)溶液を無水K2CO3(1.5モル当量、2.24g)と共に加え、数分後、2−ヨードエタン(1.2モル当量、1.33ml)を加え、この混合物を50℃で12時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、この残留物に水を加え(150ml)、その水相を酢酸エチルで抽出した(4x50ml)。これらの再混合有機相をNa2SO4で乾燥および減圧蒸留し、化合物3Fを淡橙色(ペールオレンジ色)の粘性油として得た(3.2g、収率95%)。1HNMR(DMSO、200MHz)δ1.15(m、3H)、2.00(s、3H)、3.79(q、2H、J=8)、4.06(t、1H)、4.59(t、1H)、5.18(m、2H)、7.94(m、4H)。
2−[エチル−(3−フルオロフェニル)スルホニル−アミノ]プロプ−2−エン酸 (化合物4F)の合成
化合物3F(3.0g、9.8ミリモル)のジオキサン(30ml)溶液を20%NaOH水溶液(20ml)と共に加え、この混合物を80℃で5時間加熱した。有機溶媒を減圧下で除去し、この水相を10%HClで酸性化した。生成した固体を真空下でろ過、冷水(1x50ml)で洗浄および乾燥し、化合物4Fを白色固体として得た(650mg、収率25%)。1HNMR(DMSO、200MHz)δ1.11(t、3H、J=7.7)、3.43(q、2H)、5.78(s、1H)、6.36(s、1H)、7.69(m、2H)、7.84(m、2H)、12.98(bs、1H)。
化合物3F(3.0g、9.8ミリモル)のジオキサン(30ml)溶液を20%NaOH水溶液(20ml)と共に加え、この混合物を80℃で5時間加熱した。有機溶媒を減圧下で除去し、この水相を10%HClで酸性化した。生成した固体を真空下でろ過、冷水(1x50ml)で洗浄および乾燥し、化合物4Fを白色固体として得た(650mg、収率25%)。1HNMR(DMSO、200MHz)δ1.11(t、3H、J=7.7)、3.43(q、2H)、5.78(s、1H)、6.36(s、1H)、7.69(m、2H)、7.84(m、2H)、12.98(bs、1H)。
実施例36における2−[エチル−(3−フルオロフェニル)スルホニル−アミノ]−N−[[2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メチル]プロプ−2−エナミドの調製
酸4F(330mg、1.2ミリモル)を15mlのTHFに溶解し、室温でDEPC(1.3当量、0.23ml)および[2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メタンアミン(化合物21A)(1.1モル当量、335mg)をこの溶液に加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、その後蒸発した。残留物を酢酸エチル(30ml)に溶解し、水(1x20ml)および塩水で洗浄した。この有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。この粗製物をクロマトカラム(酢酸エチル:石油エーテル=1:1)で精製して100mgの白色固体を得た。収率=20%。1HNMR(DMSO、200MHz)δ1.09(3H、t、J=7.2Hz)、3.44(2H、q、J=6.8Hz)、4.50(2H、d、J=6Hz)、5.21(1H、s)、6.14(1H、s)、7.34(1H、dd、J=4.8)、7.65(m、4H)、7.81(d、2H、J=7.9)、8.01(s、1H)、8.31(d、2H、J=7.8)、8.65(d、1H、J=5.8)、8.92(t、1H)。[M+1]507.62(C24H21F4N3O3Sとなるには507.50であることが必要)。
酸4F(330mg、1.2ミリモル)を15mlのTHFに溶解し、室温でDEPC(1.3当量、0.23ml)および[2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メタンアミン(化合物21A)(1.1モル当量、335mg)をこの溶液に加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、その後蒸発した。残留物を酢酸エチル(30ml)に溶解し、水(1x20ml)および塩水で洗浄した。この有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。この粗製物をクロマトカラム(酢酸エチル:石油エーテル=1:1)で精製して100mgの白色固体を得た。収率=20%。1HNMR(DMSO、200MHz)δ1.09(3H、t、J=7.2Hz)、3.44(2H、q、J=6.8Hz)、4.50(2H、d、J=6Hz)、5.21(1H、s)、6.14(1H、s)、7.34(1H、dd、J=4.8)、7.65(m、4H)、7.81(d、2H、J=7.9)、8.01(s、1H)、8.31(d、2H、J=7.8)、8.65(d、1H、J=5.8)、8.92(t、1H)。[M+1]507.62(C24H21F4N3O3Sとなるには507.50であることが必要)。
実施例37:N−[[2−ジメチルアミノ−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メチル]−2−[エチル−(4−フルオロフェニル)スルホニル−アミノ]プロプ−2−エナミド
2−クロロ−6−(N,N’−ジメチルアミノ)−ピリジン−4−カルボニトリル(化合物25C)の合成
化合物24(1.5g、8.7ミリモル)をヘキサメチルホスホルアミド(1.56ml、1モル当量)と共に加え、この混合物を120℃で12時間加熱した。この反応物を冷却し、その後、水を加えた(300ml)。生成した固体をろ取し、水で3回洗浄し(3x30ml)その後乾燥して、化合物25Cを淡黄色固体として得た(1.28g、収率82%)。1HNMR(DMSO、200MHz)δ3.04(s、6H)、7.10(s、1H)、8.23(s、1H)。
化合物24(1.5g、8.7ミリモル)をヘキサメチルホスホルアミド(1.56ml、1モル当量)と共に加え、この混合物を120℃で12時間加熱した。この反応物を冷却し、その後、水を加えた(300ml)。生成した固体をろ取し、水で3回洗浄し(3x30ml)その後乾燥して、化合物25Cを淡黄色固体として得た(1.28g、収率82%)。1HNMR(DMSO、200MHz)δ3.04(s、6H)、7.10(s、1H)、8.23(s、1H)。
2−(N,N’−ジメチルアミノ)−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリジン−4−カルボニトリル(化合物26E)の合成
ニトリル25C(2.0g、11.1ミリモル)、4−トリフルオロメチルフェニルボロン酸(2.32g、1.1モル当量)、酢酸パラジウム(50mg、0.02モル当量)、炭酸セシウム(7.23g、2モル当量)、およびXPhos(210mg、0.04モル当量)を混合し、窒素雰囲気下に置き、ジオキサン(10ml)を加えた。この混合物を100℃で3時間加熱した。冷却後、この混合物をセライトパッドでろ過し、ジオキサン(2x20ml)で洗浄および減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィ(石油エーテル:酢酸エチル=9.5:0.5)で精製し、化合物26Eを淡黄色固体として得た(2.2g、収率68%)。1HNMR(DMSO、200MHz)δ3.13(s、6H)、7.12(s、1H)、7.58(s、1H)、7.82(d、2H、J=7.7)、8.30(d、2H、J=7.8)。
ニトリル25C(2.0g、11.1ミリモル)、4−トリフルオロメチルフェニルボロン酸(2.32g、1.1モル当量)、酢酸パラジウム(50mg、0.02モル当量)、炭酸セシウム(7.23g、2モル当量)、およびXPhos(210mg、0.04モル当量)を混合し、窒素雰囲気下に置き、ジオキサン(10ml)を加えた。この混合物を100℃で3時間加熱した。冷却後、この混合物をセライトパッドでろ過し、ジオキサン(2x20ml)で洗浄および減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィ(石油エーテル:酢酸エチル=9.5:0.5)で精製し、化合物26Eを淡黄色固体として得た(2.2g、収率68%)。1HNMR(DMSO、200MHz)δ3.13(s、6H)、7.12(s、1H)、7.58(s、1H)、7.82(d、2H、J=7.7)、8.30(d、2H、J=7.8)。
[2−(N,N’−ジメチルアミノ)−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メタンアミン(化合物27E)の合成
少量のニトリル26E(2.2g、7.6ミリモル)のジエチルエーテル(50ml)溶液を、LiAlH4(0.58g、2モル当量)の0℃で撹拌したジエチルエーテル(50ml)混合物に加えた。この添加完了後、この混合物を室温で一晩撹拌した。過剰のLiAlH4を少量の水(30ml)を加えて0℃で失活させ、生成した固体をろ過し、有機ろ液を分離し、塩水(50ml)で洗浄およびNa2SO4で乾燥した。この有機相を減圧蒸留し、化合物27Eを淡黄色油として得た(2.13g、収率95%)。1HNMR(DMSO、200MHz)δ3.08(s、6H)、3.97(s、2H)、6.66(s、1H)、7.24(s、1H)、7.77(d、2H、J=7.5)、8.24(d、2H、J=8)。
少量のニトリル26E(2.2g、7.6ミリモル)のジエチルエーテル(50ml)溶液を、LiAlH4(0.58g、2モル当量)の0℃で撹拌したジエチルエーテル(50ml)混合物に加えた。この添加完了後、この混合物を室温で一晩撹拌した。過剰のLiAlH4を少量の水(30ml)を加えて0℃で失活させ、生成した固体をろ過し、有機ろ液を分離し、塩水(50ml)で洗浄およびNa2SO4で乾燥した。この有機相を減圧蒸留し、化合物27Eを淡黄色油として得た(2.13g、収率95%)。1HNMR(DMSO、200MHz)δ3.08(s、6H)、3.97(s、2H)、6.66(s、1H)、7.24(s、1H)、7.77(d、2H、J=7.5)、8.24(d、2H、J=8)。
実施例37におけるN−[[2−ジメチルアミノ−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メチル]−2−[エチル−(4−フルオロフェニル)スルホニル−アミノ]プロプ−2−エナミドの調製
酸4B(830mg、3.0ミリモル)を25mlのTHFに溶解し、室温で、その後DEPC(1.3モル当量、0.59ml)および[2−(N,N’−ジメチルアミノ)−1−イル−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メタンアミン(化合物27E)(1.1モル当量、970mg)をこの溶液に加えた。この混合物を室温で一晩撹拌し、その後蒸発した。残留物に水を加え(100ml)、酢酸エチル(3x30ml)で抽出した。これらの有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固した。この残留物をクロマトカラム(酢酸エチル:石油エーテル=8:2)で精製して、260mgの白色固体を得た。収率=16%。1HNMR(DMSO、400MHz)δ1.06(t、3H、J=7.7)、3.07(s、6H)、3.38(q、2H、J=7.6)、4.38(d、2H、J=8)、5.10(s、1H)、6.10(s、1H)、6.59(s、1H)、7.21(s、1H)、7.47(m、2H)、7.78(d、2H、J=7.6)、7.84(m、2H)、8.23(d、2H、J=8)、8.79(t、1H)。[M+1]550.57(C26H26F4N4O3Sとなるには550.81であることが必要)。
酸4B(830mg、3.0ミリモル)を25mlのTHFに溶解し、室温で、その後DEPC(1.3モル当量、0.59ml)および[2−(N,N’−ジメチルアミノ)−1−イル−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メタンアミン(化合物27E)(1.1モル当量、970mg)をこの溶液に加えた。この混合物を室温で一晩撹拌し、その後蒸発した。残留物に水を加え(100ml)、酢酸エチル(3x30ml)で抽出した。これらの有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固した。この残留物をクロマトカラム(酢酸エチル:石油エーテル=8:2)で精製して、260mgの白色固体を得た。収率=16%。1HNMR(DMSO、400MHz)δ1.06(t、3H、J=7.7)、3.07(s、6H)、3.38(q、2H、J=7.6)、4.38(d、2H、J=8)、5.10(s、1H)、6.10(s、1H)、6.59(s、1H)、7.21(s、1H)、7.47(m、2H)、7.78(d、2H、J=7.6)、7.84(m、2H)、8.23(d、2H、J=8)、8.79(t、1H)。[M+1]550.57(C26H26F4N4O3Sとなるには550.81であることが必要)。
実施例38:2−[エチル−(4−フルオロフェニル)スルホニル−アミノ]−N−[[2−ピロリジン−1−イル−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メチル]プロプ−2−エナミド
実施例38における2−[エチル−(4−フルオロフェニル)スルホニル−アミノ]−N−[[2−ピロリジン−1−イル−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メチル]プロプ−2−エナミドの調製
酸4B(0.15g、0.53ミリモル)のTHF(10ml)溶液をDEPC(0.10ml、1.3モル当量)と共に加え、この混合物を室温で数分間撹拌した。その後[2−ピロリジン−1−イル−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メタンアミン(化合物27A)(0.17g、1.1モル当量)および触媒量のTEAを加え、その後この反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物に水を加え、酢酸エチルで抽出(3x25ml)および塩水で洗浄(1x40ml)した。この分離した有機相をNa2SO4で乾燥し、蒸発乾固し、残留物をフラッシュクロマトグラフィ(酢酸エチル:石油エーテル=1:1)で精製して、エチルエーテルで結晶化した後、白色固体(90mg)を得た。収率=32%。1HNMR(DMSO、200MHz)δ1.092(t、3H、J=5.6)、1.95(m、4H)、3.4−3.46(m、6H)、4.39(d、2H、J=6)、5.13(s、1H)、6.12(s、1H)、6.47(s、1H)、7.20(s、1H)、7.51(t、2H、J=7.9)、7.80−7.90(m、4H)、8.27(d、2H、J=8.1)、8.78(bt、1H)。[M+1]576.28(C28H28F4N4O3Sとなるには576.60であることが必要)。
酸4B(0.15g、0.53ミリモル)のTHF(10ml)溶液をDEPC(0.10ml、1.3モル当量)と共に加え、この混合物を室温で数分間撹拌した。その後[2−ピロリジン−1−イル−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メタンアミン(化合物27A)(0.17g、1.1モル当量)および触媒量のTEAを加え、その後この反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物に水を加え、酢酸エチルで抽出(3x25ml)および塩水で洗浄(1x40ml)した。この分離した有機相をNa2SO4で乾燥し、蒸発乾固し、残留物をフラッシュクロマトグラフィ(酢酸エチル:石油エーテル=1:1)で精製して、エチルエーテルで結晶化した後、白色固体(90mg)を得た。収率=32%。1HNMR(DMSO、200MHz)δ1.092(t、3H、J=5.6)、1.95(m、4H)、3.4−3.46(m、6H)、4.39(d、2H、J=6)、5.13(s、1H)、6.12(s、1H)、6.47(s、1H)、7.20(s、1H)、7.51(t、2H、J=7.9)、7.80−7.90(m、4H)、8.27(d、2H、J=8.1)、8.78(bt、1H)。[M+1]576.28(C28H28F4N4O3Sとなるには576.60であることが必要)。
実施例39:2−[(5−クロロ−2−チエニル)スルホニル−エチル−アミノ]−N−[[2−ジメチルアミノ−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メチル]プロプ−2−エナミド
実施例39における2−[(5−クロロ−2−チエニル)スルホニル−エチル−アミノ]−N−[[2−ジメチルアミノ−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メチル]プロプ−2−エナミドの調製
酸71(0.16g、0.54ミリモル)のTHF(12ml)溶液をDEPC(0.10ml、1.3モル当量)と共に加え、この混合物を室温で数分間撹拌した。その後[2−(N,N’−ジメチルアミノ)−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メタンアミン(化合物27E)(0.175g、1.1モル当量)および触媒量のTEAを加え、その後この反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、この残留物に水を加え、酢酸エチルで抽出(3x20ml)および塩水で洗浄した(1x30ml)。分離した有機相をNa2SO4で乾燥および蒸発乾固し、この残留物をフラッシュクロマトグラフィ(酢酸エチル:石油エーテル=1:1)で精製して、エチルエーテルで結晶化後、白色固体(60mg)を得た。収率=19%。1HNMR(DMSO、200MHz)δ1.12(t、3H、J=7.2)、3.09(s、6H)、3.46(m、2H)、4.39(d、2H、J=6.5)、5.39(s、1H)、6.23(s、1H)、6.64(s、1H)、7.20(s、1H)、7.36(d、1H、J=4)、7.62(d、1H、J=3.9)、7.81(d、2H、J=7.8)、8.26(d、2H、J=7.9)、8.81(bt、1H)。[M+1]572.85(C24H24ClF3N4O3S2となるには573.05であることが必要)。
酸71(0.16g、0.54ミリモル)のTHF(12ml)溶液をDEPC(0.10ml、1.3モル当量)と共に加え、この混合物を室温で数分間撹拌した。その後[2−(N,N’−ジメチルアミノ)−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メタンアミン(化合物27E)(0.175g、1.1モル当量)および触媒量のTEAを加え、その後この反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、この残留物に水を加え、酢酸エチルで抽出(3x20ml)および塩水で洗浄した(1x30ml)。分離した有機相をNa2SO4で乾燥および蒸発乾固し、この残留物をフラッシュクロマトグラフィ(酢酸エチル:石油エーテル=1:1)で精製して、エチルエーテルで結晶化後、白色固体(60mg)を得た。収率=19%。1HNMR(DMSO、200MHz)δ1.12(t、3H、J=7.2)、3.09(s、6H)、3.46(m、2H)、4.39(d、2H、J=6.5)、5.39(s、1H)、6.23(s、1H)、6.64(s、1H)、7.20(s、1H)、7.36(d、1H、J=4)、7.62(d、1H、J=3.9)、7.81(d、2H、J=7.8)、8.26(d、2H、J=7.9)、8.81(bt、1H)。[M+1]572.85(C24H24ClF3N4O3S2となるには573.05であることが必要)。
実施例40:2−[エチル−(4−フルオロフェニル)スルホニル−アミノ]−N−[[2−メトキシ−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メチル]プロプ−2−エナミド
2−クロロ−6−メトキシ−ピリジン−4−カルボニトリル(化合物25F)の合成
化合物24(2.0g、11.6ミリモル)のメタノール(20ml)溶液をナトリウムメトキシド(628mg、1モル当量)と共に加え、この混合物を60℃で6時間加熱した。この反応物を冷却して蒸発乾固し、その後、水を加えた(300ml)。この水相を酢酸エチルで抽出し(3x25ml)、これらの再混合有機相を硫酸ナトリウムで乾燥および減圧蒸留し、化合物25Fを透明の粘性油として得た(1.95g、定量的収率)。1HNMR(DMSO、200MHz)δ3.80(s、3H)、7.17(s、1H)、7.90(s、1H)。
化合物24(2.0g、11.6ミリモル)のメタノール(20ml)溶液をナトリウムメトキシド(628mg、1モル当量)と共に加え、この混合物を60℃で6時間加熱した。この反応物を冷却して蒸発乾固し、その後、水を加えた(300ml)。この水相を酢酸エチルで抽出し(3x25ml)、これらの再混合有機相を硫酸ナトリウムで乾燥および減圧蒸留し、化合物25Fを透明の粘性油として得た(1.95g、定量的収率)。1HNMR(DMSO、200MHz)δ3.80(s、3H)、7.17(s、1H)、7.90(s、1H)。
2−メトキシ−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリジン−4−カルボニトリル(化合物26I)の合成
ニトリル化合物25F(2.3g、13.8ミリモル)、4−トリフルオロメチルフェニルボロン酸(2.61g、1.1モル当量)、酢酸パラジウム(62mg、0.02モル当量)、炭酸セシウム(8.97g、2モル当量)、およびXPhos(260mg、0.04モル当量)を混合し、窒素雰囲気下におき、ジオキサン(10ml)を加えた。この混合物を100℃で4時間加熱した。冷却後、この混合物をセライトパッドでろ過し、ジオキサンで洗浄(2x30ml)および減圧下で濃縮した。この残留物をフラッシュクロマトグラフィ(石油エーテル:酢酸エチル=9:1)で精製して化合物26Iを淡黄色固体として得た(840mg、収率25%)。1HNMR(DMSO、200MHz)δ4.03(s、3H)、7.46(s、1H)、7.90(d、2H、J=7.8)、8.17(s、1H)、8.40(d、2H、J=8)。
ニトリル化合物25F(2.3g、13.8ミリモル)、4−トリフルオロメチルフェニルボロン酸(2.61g、1.1モル当量)、酢酸パラジウム(62mg、0.02モル当量)、炭酸セシウム(8.97g、2モル当量)、およびXPhos(260mg、0.04モル当量)を混合し、窒素雰囲気下におき、ジオキサン(10ml)を加えた。この混合物を100℃で4時間加熱した。冷却後、この混合物をセライトパッドでろ過し、ジオキサンで洗浄(2x30ml)および減圧下で濃縮した。この残留物をフラッシュクロマトグラフィ(石油エーテル:酢酸エチル=9:1)で精製して化合物26Iを淡黄色固体として得た(840mg、収率25%)。1HNMR(DMSO、200MHz)δ4.03(s、3H)、7.46(s、1H)、7.90(d、2H、J=7.8)、8.17(s、1H)、8.40(d、2H、J=8)。
[2−メトキシ−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メタンアミン(化合物27I)の合成
少量の前述のニトリル化合物26I(420mg、1.5ミリモル)のジエチルエーテル(30ml)溶液を、LiAlH4(115mg、2モル当量)の0℃で撹拌したジエチルエーテル(20ml)混合物に加えた。この添加完了後、この混合物を室温で一晩撹拌した。過剰のLiAlH4を少量の水(30ml)を加えて0℃で失活させ、この生成した固体をろ過して有機ろ液を分離し、塩水(50ml)で洗浄およびNa2SO4で乾燥した。この有機相を減圧蒸留し、化合物27Iを淡黄色油として得た(370mg、収率88%)。1HNMR(DMSO、200MHz)δ4.13(s、3H)、4.22(s、2H)、7.56(s、1H)、7.88(d、2H、J=7.8)、8.26(s、1H)、8.51(d、2H、J=8)。
少量の前述のニトリル化合物26I(420mg、1.5ミリモル)のジエチルエーテル(30ml)溶液を、LiAlH4(115mg、2モル当量)の0℃で撹拌したジエチルエーテル(20ml)混合物に加えた。この添加完了後、この混合物を室温で一晩撹拌した。過剰のLiAlH4を少量の水(30ml)を加えて0℃で失活させ、この生成した固体をろ過して有機ろ液を分離し、塩水(50ml)で洗浄およびNa2SO4で乾燥した。この有機相を減圧蒸留し、化合物27Iを淡黄色油として得た(370mg、収率88%)。1HNMR(DMSO、200MHz)δ4.13(s、3H)、4.22(s、2H)、7.56(s、1H)、7.88(d、2H、J=7.8)、8.26(s、1H)、8.51(d、2H、J=8)。
実施例40の2−[エチル−(4−フルオロフェニル)スルホニル−アミノ]−N−[[2−メトキシ−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メチル]プロプ−2−エナミドの調製
酸4B(0.31g、1.1ミリモル)のTHF(20ml)溶液をDEPC(0.22ml、1.3モル当量)と共に加え、この混合物を室温で数分間撹拌した。その後[2−メトキシ−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メタンアミン(化合物27I)(0.36g、1.1モル当量)および触媒量のTEAを加え、その後この反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、この残留物に水を加え、これを酢酸エチルで摘出(3x30ml)および塩水で洗浄した(1x40ml)。この分離した有機相をNa2SO4で乾燥および蒸発乾固し、この残留物をフラッシュクロマトグラフィ(酢酸エチル:石油エーテル=1:1)で精製して、エチルエーテルで結晶化後、白色固体(180mg)を得た。収率=30%。1HNMR(DMSO、200MHz)δ1.08(t、3H、J=6)、3.39(m、2H)、3.95(s、3H)、4.45(d、2H、J=6.2)、5.14(s、1H)、6.13(s、1H)、6.79(s、1H)、7.47(t、2H、J=8.2)、7.64(s、1H)、7.85(m、4H)、8.31(d、2H、J=7.8)、8.84(bt、1H)。[M+1]537.05(C25H23F4N3O4Sとなるには537.53であることが必要)。
酸4B(0.31g、1.1ミリモル)のTHF(20ml)溶液をDEPC(0.22ml、1.3モル当量)と共に加え、この混合物を室温で数分間撹拌した。その後[2−メトキシ−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メタンアミン(化合物27I)(0.36g、1.1モル当量)および触媒量のTEAを加え、その後この反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、この残留物に水を加え、これを酢酸エチルで摘出(3x30ml)および塩水で洗浄した(1x40ml)。この分離した有機相をNa2SO4で乾燥および蒸発乾固し、この残留物をフラッシュクロマトグラフィ(酢酸エチル:石油エーテル=1:1)で精製して、エチルエーテルで結晶化後、白色固体(180mg)を得た。収率=30%。1HNMR(DMSO、200MHz)δ1.08(t、3H、J=6)、3.39(m、2H)、3.95(s、3H)、4.45(d、2H、J=6.2)、5.14(s、1H)、6.13(s、1H)、6.79(s、1H)、7.47(t、2H、J=8.2)、7.64(s、1H)、7.85(m、4H)、8.31(d、2H、J=7.8)、8.84(bt、1H)。[M+1]537.05(C25H23F4N3O4Sとなるには537.53であることが必要)。
実施例41:N−[[2−ジメチルアミノ−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メチル]−2−(エチル(2−チエニルスルホニル)アミノ)プロプ−2−エナミド
メチル(2S)−3−ヒドロキシ−2−(2−チエニルスルホニルアミノ)プロパノエート(化合物5H)の合成
L−セリン−メチルエステル塩酸塩(3.0g、19.3ミリモル)のCH2Cl2(80ml)懸濁液をTEA(1.1モル当量、2.9ml)で洗浄し、この混合物を室温で10分間撹拌した。その後、2−チオフェン−スルホニルクロリド(1モル当量、3.52g)および追加量のTEA(1.1モル当量)を加え、この溶液を60℃で一晩加熱した。溶媒を減圧下で除去し、この残留物に水を加え(100ml)、水相を酢酸エチルで抽出した(3x40ml)。これらの再混合有機相をNa2SO4で乾燥および減圧蒸留し、化合物5Hを白色固体として得た(4.9g、収率95%)。1HNMR(DMSO、200MHz)δ3.61(s、2H)、3.82(t、2H、J=6.3)、4.14(m、1H)、4.62(t、1H)、5.25(t、1H)、7.21(m、1H)、7.75(dd、1H、J=2.1)、7.96(dd、1H、J=1.9)、8.23(d、1H)。
L−セリン−メチルエステル塩酸塩(3.0g、19.3ミリモル)のCH2Cl2(80ml)懸濁液をTEA(1.1モル当量、2.9ml)で洗浄し、この混合物を室温で10分間撹拌した。その後、2−チオフェン−スルホニルクロリド(1モル当量、3.52g)および追加量のTEA(1.1モル当量)を加え、この溶液を60℃で一晩加熱した。溶媒を減圧下で除去し、この残留物に水を加え(100ml)、水相を酢酸エチルで抽出した(3x40ml)。これらの再混合有機相をNa2SO4で乾燥および減圧蒸留し、化合物5Hを白色固体として得た(4.9g、収率95%)。1HNMR(DMSO、200MHz)δ3.61(s、2H)、3.82(t、2H、J=6.3)、4.14(m、1H)、4.62(t、1H)、5.25(t、1H)、7.21(m、1H)、7.75(dd、1H、J=2.1)、7.96(dd、1H、J=1.9)、8.23(d、1H)。
メチル(2S)−2−(エチル(2−チエニルスルホニル)アミノ)−3−ヒドロキシ−プロパノエート(化合物6H)の合成
化合物5H(4.9g、18.6ミリモル)のDMF(20ml)溶液を無水K2CO3(1.5モル当量、3.85g)と共に加え、数分後、2−ヨードエタン(1.2モル当量、2.29ml)を加え、この混合物を50℃で12時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、この残留物に水を加え(150ml)、水相を酢酸エチルで抽出した(4x50ml)。これらの再混合有機相をNa2SO4で乾燥および減圧蒸留し、化合物6Hを淡黄色油として得た(2.13g、収率44%)。1HNMR(DMSO、200MHz)δ1.17(t、3H、J=6.2)、3.34(q、2H、J06.3)、3.49(s、2H)、3.76(t、2H、J=6.3)、4.04(m、1H)、4.50(t、1H)、5.18(t、1H)、7.18(m、1H)、7.65(dd、1H、J=2.1)、7.96(dd、1H、J=1.9)。
化合物5H(4.9g、18.6ミリモル)のDMF(20ml)溶液を無水K2CO3(1.5モル当量、3.85g)と共に加え、数分後、2−ヨードエタン(1.2モル当量、2.29ml)を加え、この混合物を50℃で12時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、この残留物に水を加え(150ml)、水相を酢酸エチルで抽出した(4x50ml)。これらの再混合有機相をNa2SO4で乾燥および減圧蒸留し、化合物6Hを淡黄色油として得た(2.13g、収率44%)。1HNMR(DMSO、200MHz)δ1.17(t、3H、J=6.2)、3.34(q、2H、J06.3)、3.49(s、2H)、3.76(t、2H、J=6.3)、4.04(m、1H)、4.50(t、1H)、5.18(t、1H)、7.18(m、1H)、7.65(dd、1H、J=2.1)、7.96(dd、1H、J=1.9)。
2−(エチル(2−チエニルスルホニル)アミノ)プロプ−2−エン酸(化合物7H)の合成
前述の化合物6H(2.13g、9.8ミリモル)のジオキサン(30ml)溶液を20%NaOH水溶液(20ml)と共に加え、この混合物を80℃で5時間加熱した。この有機溶媒を減圧下で除去し、この水相を10%HClで酸性化した。この生成した固体を真空ろ過し、冷水で洗浄(2x25ml)して乾燥し、化合物7Hを白色固体として得た(135mg、収率42%)。1HNMR(DMSO、200MHz)δ1.02(t、3H、J=7.7)、3.39(q、2H、J=6.3)、5.67(s、1H)、6.34(s、1H)、7.21(m、1H)、7.62(dd、1H、J=2.1)、8.00(dd、1H、J=1.9)、13.01(bs、1H)。
前述の化合物6H(2.13g、9.8ミリモル)のジオキサン(30ml)溶液を20%NaOH水溶液(20ml)と共に加え、この混合物を80℃で5時間加熱した。この有機溶媒を減圧下で除去し、この水相を10%HClで酸性化した。この生成した固体を真空ろ過し、冷水で洗浄(2x25ml)して乾燥し、化合物7Hを白色固体として得た(135mg、収率42%)。1HNMR(DMSO、200MHz)δ1.02(t、3H、J=7.7)、3.39(q、2H、J=6.3)、5.67(s、1H)、6.34(s、1H)、7.21(m、1H)、7.62(dd、1H、J=2.1)、8.00(dd、1H、J=1.9)、13.01(bs、1H)。
実施例41におけるN−[[2−ジメチルアミノ−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メチル]−2−(エチル(2−チエニルスルホニル)アミノ)プロプ−2−エナミドの調製
前述の酸7H(0.30g、1.15ミリモル)のTHF(20ml)溶液をDEPC(0.23ml、1.3モル当量)と共に加え、この混合物を室温で数分間撹拌した。その後[2−(N,N'−ジメチルアミノ)−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メタンアミン(化合物27E)(0.371g、1.1モル当量)および触媒量のTEAを加え、その後この反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、この残留物に水を加え、酢酸エチルで抽出(3x30ml)および塩水で洗浄した(1x40ml)。この分離した有機相をNa2SO4で乾燥し蒸発乾固して、この残留物をフラッシュクロマトグラフィ(酢酸エチル:石油エーテル=6:4)で精製して、エチルエーテルで結晶化後、白色固体を得た(0.22g)。収率=36%。1HNMR(DMSO、200MHz)δ1.12(t、3H、J=6)、3.09(s、6H)、3.44(m、2H)、4.40(d、2H、J=4.2)、5.15(s、1H)、6.21(s、1H)、6.66(s、1H)、7.27(m、2H)、7.68(dd、1H、J=1.8)、7.77(d、2H、J=7.9)、8.06(dd、1H、J=2.1)、8.27(d、2H、J=7.8)、8.78(bt、1H)。[M+1]538.02(C24H25F3N4O3S2となるには538.60であることが必要)。
前述の酸7H(0.30g、1.15ミリモル)のTHF(20ml)溶液をDEPC(0.23ml、1.3モル当量)と共に加え、この混合物を室温で数分間撹拌した。その後[2−(N,N'−ジメチルアミノ)−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メタンアミン(化合物27E)(0.371g、1.1モル当量)および触媒量のTEAを加え、その後この反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、この残留物に水を加え、酢酸エチルで抽出(3x30ml)および塩水で洗浄した(1x40ml)。この分離した有機相をNa2SO4で乾燥し蒸発乾固して、この残留物をフラッシュクロマトグラフィ(酢酸エチル:石油エーテル=6:4)で精製して、エチルエーテルで結晶化後、白色固体を得た(0.22g)。収率=36%。1HNMR(DMSO、200MHz)δ1.12(t、3H、J=6)、3.09(s、6H)、3.44(m、2H)、4.40(d、2H、J=4.2)、5.15(s、1H)、6.21(s、1H)、6.66(s、1H)、7.27(m、2H)、7.68(dd、1H、J=1.8)、7.77(d、2H、J=7.9)、8.06(dd、1H、J=2.1)、8.27(d、2H、J=7.8)、8.78(bt、1H)。[M+1]538.02(C24H25F3N4O3S2となるには538.60であることが必要)。
実施例42:2−[エチル−(4−フルオロフェニル)スルホニル−アミノ]−N−[[2−モルホリノ−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−pridyl]メチル]プロプ−2−エナミド
2−モルホリノ−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリジン−4−カルボニトリル(化合物26B)の合成
前述のニトリル化合物25B(3.2g、14.4ミリモル)、4−トリフルオロメチルフェニルボロン酸(3.01g、1モル当量)、酢酸パラジウム(65mg、0.02モル当量)、炭酸セシウム(9.38g、2モル当量)、およびXPhos(265mg、0.04モル当量)を混合し、窒素雰囲気下におき、ジオキサン(12ml)を加えた。この混合物を100℃で一晩加熱した。冷却後、この混合物をセライトパッドでろ過し、ジオキサン(2x30ml)で洗浄および減圧下で濃縮した。この残留物をフラッシュクロマトグラフィ(石油エーテル:酢酸エチル=7:3)で精製して化合物26Bを黄色固体として得た(1.33g、収率40%)。1HNMR(DMSO、400MHz)δ3.63(m、4H、J=1.9)、3.74(m、4H、J=2)、7.38(s、1H)、7.74(s、1H)、7.84(d、2H、J=8.1)、8.32(d、2H、J=8)。
前述のニトリル化合物25B(3.2g、14.4ミリモル)、4−トリフルオロメチルフェニルボロン酸(3.01g、1モル当量)、酢酸パラジウム(65mg、0.02モル当量)、炭酸セシウム(9.38g、2モル当量)、およびXPhos(265mg、0.04モル当量)を混合し、窒素雰囲気下におき、ジオキサン(12ml)を加えた。この混合物を100℃で一晩加熱した。冷却後、この混合物をセライトパッドでろ過し、ジオキサン(2x30ml)で洗浄および減圧下で濃縮した。この残留物をフラッシュクロマトグラフィ(石油エーテル:酢酸エチル=7:3)で精製して化合物26Bを黄色固体として得た(1.33g、収率40%)。1HNMR(DMSO、400MHz)δ3.63(m、4H、J=1.9)、3.74(m、4H、J=2)、7.38(s、1H)、7.74(s、1H)、7.84(d、2H、J=8.1)、8.32(d、2H、J=8)。
[2−モルホリノ−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メタンアミン(化合物27B)の合成
少量の上記ニトリル化合物26B(1.33g、4ミリモル)のジエチルエーテル(30ml)溶液を、LiAlH4(305mg、2モル当量)の0℃で撹拌したジエチルエーテル(20ml)混合物に加えた。添加完了後、この混合物を室温で一晩撹拌した。過剰のLiAlH4を少量の水(30ml)を加えて0℃で失活させ、生成した固体をろ過し、有機ろ液を分離し、塩水(50ml)で洗浄およびNa2SO4で乾燥した。この有機相を減圧蒸留し、化合物27Bを淡黄色油として得た(1.34g、定量的収率)。1HNMR(DMSO、200MHz)δ3.54(m、4H)、3.76(m、6H)、6.87(s、1H)、7.38(s、1H)、7.81(d、2H、J=8)、8.27(d、2H、J=7.9)。
少量の上記ニトリル化合物26B(1.33g、4ミリモル)のジエチルエーテル(30ml)溶液を、LiAlH4(305mg、2モル当量)の0℃で撹拌したジエチルエーテル(20ml)混合物に加えた。添加完了後、この混合物を室温で一晩撹拌した。過剰のLiAlH4を少量の水(30ml)を加えて0℃で失活させ、生成した固体をろ過し、有機ろ液を分離し、塩水(50ml)で洗浄およびNa2SO4で乾燥した。この有機相を減圧蒸留し、化合物27Bを淡黄色油として得た(1.34g、定量的収率)。1HNMR(DMSO、200MHz)δ3.54(m、4H)、3.76(m、6H)、6.87(s、1H)、7.38(s、1H)、7.81(d、2H、J=8)、8.27(d、2H、J=7.9)。
実施例42における2−[エチル−(4−フルオロフェニル)スルホニル−アミノ]−N−[[2−モルホリノ−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メチル]プロプ−2−エナミドの調製
酸4B(0.40g、1.46ミリモル)のTHF(20ml)溶液をDEPC(0.28ml、1.3モル当量)と共に加え、この混合物を室温で数分間撹拌した。その後[2−モルホリノ−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メタンアミン(化合物27B)(530mg、1.1モル当量)および触媒量のTEAを加え、その後この反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、この残留物に水を加え、酢酸エチルで抽出(3x30ml)および塩水で洗浄した(1x40ml)。この分離した有機相をNa2SO4で乾燥、蒸発乾固し、残留物をフラッシュクロマトグラフィ(酢酸エチル:石油エーテル=6:4)で精製して、エチルエーテルで結晶化後、白色固体を得た(95mg)。収率=12%。1HNMR(DMSO、200MHz)δ1.087(t、3H、J=7.8)、3.39(q、2H、J=7.6)、3.55(m、4H)、3.71(m、4H)、4.42(d、2H、J=6.2)、5.13(s、1H)、6.12(s、1H)、6.85(s、1H)、7.35(s、1H)、7.47(t、2H、J=8)、7.83−7.90(m、4H)、8.26(d、2H、J=8)、8.80(bt、1H)。[M+1]592.33(C28H28F4N4O4Sとなるには592.60であることが必要)。
酸4B(0.40g、1.46ミリモル)のTHF(20ml)溶液をDEPC(0.28ml、1.3モル当量)と共に加え、この混合物を室温で数分間撹拌した。その後[2−モルホリノ−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メタンアミン(化合物27B)(530mg、1.1モル当量)および触媒量のTEAを加え、その後この反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、この残留物に水を加え、酢酸エチルで抽出(3x30ml)および塩水で洗浄した(1x40ml)。この分離した有機相をNa2SO4で乾燥、蒸発乾固し、残留物をフラッシュクロマトグラフィ(酢酸エチル:石油エーテル=6:4)で精製して、エチルエーテルで結晶化後、白色固体を得た(95mg)。収率=12%。1HNMR(DMSO、200MHz)δ1.087(t、3H、J=7.8)、3.39(q、2H、J=7.6)、3.55(m、4H)、3.71(m、4H)、4.42(d、2H、J=6.2)、5.13(s、1H)、6.12(s、1H)、6.85(s、1H)、7.35(s、1H)、7.47(t、2H、J=8)、7.83−7.90(m、4H)、8.26(d、2H、J=8)、8.80(bt、1H)。[M+1]592.33(C28H28F4N4O4Sとなるには592.60であることが必要)。
実施例43:2−[(5−クロロ−2−チエニル)スルホニル−エチル−アミノ]−N−[[2−モルホリノ−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メチル]プロプ−2−エナミド
実施例43における2−[(5−クロロ−2−チエニル)スルホニル−エチル−アミノ]−N−[[2−モルホリノ−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メチル]プロプ−2−エナミドの調製
酸71(0.14g、0.47ミリモル)のTHF(15ml)溶液をDEPC(0.092ml、1.3モル当量)と共に加え、この混合物を室温で数分間撹拌した。その後[2−モルホリノ−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メタンアミン(化合物27B)(0.175g、1.1モル当量)および触媒量のTEAを加え、その後この反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、この残留物に水を加え、酢酸エチルで抽出(3x20ml)および塩水で洗浄した(1x30ml)。この分離した有機相をNa2SO4で乾燥、蒸発乾固し、この残留物をフラッシュクロマトグラフィ(酢酸エチル:石油エーテル=1/1)で精製して、エチルエーテルで結晶化後、白色固体(90mg)を得た。収率=32%。1HNMR(DMSO、200MHz)δ1.12(t、3H、J=7.2)、3.47(m、2H)、3.54(m、4H)、3.72(m、4H)、4.41(d、2H、J=6.2)、5.39(s、1H)、6.23(s、1H)、6.81(s、1H)、7.34(m、2H)、7.60(d、1H、J=4)、7.81(d、2H、J=8.1)、8.25(d、2H、J=8.2)、8.82(t、1H)。[M+1]614.98(C26H26ClF3N4O4S2となるには615.09であることが必要)。
酸71(0.14g、0.47ミリモル)のTHF(15ml)溶液をDEPC(0.092ml、1.3モル当量)と共に加え、この混合物を室温で数分間撹拌した。その後[2−モルホリノ−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メタンアミン(化合物27B)(0.175g、1.1モル当量)および触媒量のTEAを加え、その後この反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、この残留物に水を加え、酢酸エチルで抽出(3x20ml)および塩水で洗浄した(1x30ml)。この分離した有機相をNa2SO4で乾燥、蒸発乾固し、この残留物をフラッシュクロマトグラフィ(酢酸エチル:石油エーテル=1/1)で精製して、エチルエーテルで結晶化後、白色固体(90mg)を得た。収率=32%。1HNMR(DMSO、200MHz)δ1.12(t、3H、J=7.2)、3.47(m、2H)、3.54(m、4H)、3.72(m、4H)、4.41(d、2H、J=6.2)、5.39(s、1H)、6.23(s、1H)、6.81(s、1H)、7.34(m、2H)、7.60(d、1H、J=4)、7.81(d、2H、J=8.1)、8.25(d、2H、J=8.2)、8.82(t、1H)。[M+1]614.98(C26H26ClF3N4O4S2となるには615.09であることが必要)。
実施例44:2−[エチル−(4−フルオロフェニル)スルホニル−アミノ]−N−[[2−イソプロポキシ−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メチル]プロプ−2−エナミド
2−クロロ−6−イソプロポキシ−ピリジン−4−カルボニトリル(化合物25H)の合成
0℃で冷却した、NaH60%(05g、1.1モル当量)の2−イソプロパノール(15ml)混合物の少量を前記ニトリル化合物24(2g、11.6ミリモル)と共に加えた。その後、この反応混合物を60℃で5時間加熱した。水を加え(30ml)、この水相を酢酸エチルで抽出した(3x20ml)。これらの再混合有機相を硫酸ナトリウムで乾燥および減圧蒸留し、化合物25Hを淡黄色粘性油として得た(1.82g、収率80%)。
1HNMR(DMSO、200MHz)δ1.31(d、6H、J=4)、5.18(m、1\H)、6.71(s、1H)、7.36(s、1H)。
0℃で冷却した、NaH60%(05g、1.1モル当量)の2−イソプロパノール(15ml)混合物の少量を前記ニトリル化合物24(2g、11.6ミリモル)と共に加えた。その後、この反応混合物を60℃で5時間加熱した。水を加え(30ml)、この水相を酢酸エチルで抽出した(3x20ml)。これらの再混合有機相を硫酸ナトリウムで乾燥および減圧蒸留し、化合物25Hを淡黄色粘性油として得た(1.82g、収率80%)。
1HNMR(DMSO、200MHz)δ1.31(d、6H、J=4)、5.18(m、1\H)、6.71(s、1H)、7.36(s、1H)。
2−イソプロポキシ−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリジン−4−カルボニトリル(化合物26M)の合成
上記ニトリル化合物25H(1.25g、6.4ミリモル)、4−トリフルオロメチルフェニルボロン酸(1.34g、1モル当量)、酢酸パラジウム(29mg、0.02モル当量)、炭酸セシウム(4.16g、2モル当量)、およびXPhos(137mg、0.04モル当量)を混合し、窒素雰囲気下におき、ジオキサン(8ml)を加えた。この混合物を100℃で4時間加熱した。冷却後、この混合物をセライトパッドでろ過し、ジオキサンで洗浄(2x30ml)および減圧下で濃縮した。この残留物をフラッシュクロマトグラフィ(石油エーテル:酢酸エチル=9.5:0.5)で精製して化合物26Mを黄色固体として得た(0.65g、収率36%)。1HNMR(DMSO、200MHz)δ1.37(d、6H、J=3.9)、5.15(m、1H)、6.7(s、1H)、7.32(s、1H)、7.87(d、2H、J=7.8)、8.33(d、2H、J=8)。
上記ニトリル化合物25H(1.25g、6.4ミリモル)、4−トリフルオロメチルフェニルボロン酸(1.34g、1モル当量)、酢酸パラジウム(29mg、0.02モル当量)、炭酸セシウム(4.16g、2モル当量)、およびXPhos(137mg、0.04モル当量)を混合し、窒素雰囲気下におき、ジオキサン(8ml)を加えた。この混合物を100℃で4時間加熱した。冷却後、この混合物をセライトパッドでろ過し、ジオキサンで洗浄(2x30ml)および減圧下で濃縮した。この残留物をフラッシュクロマトグラフィ(石油エーテル:酢酸エチル=9.5:0.5)で精製して化合物26Mを黄色固体として得た(0.65g、収率36%)。1HNMR(DMSO、200MHz)δ1.37(d、6H、J=3.9)、5.15(m、1H)、6.7(s、1H)、7.32(s、1H)、7.87(d、2H、J=7.8)、8.33(d、2H、J=8)。
[2−イソプロポキシ−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メタンアミン(化合物27M)の合成
上記ニトリル化合物26M(0.65g、2.14ミリモル)のジエチルエーテル(30ml)溶液の少量を、LiAlH4(163mg、2モル当量)の0℃で撹拌したジエチルエーテル(20ml)混合物に加えた。この添加完了後、この混合物を室温で一晩撹拌した。過剰のLiAlH4を少量の水(30ml)を加えて0℃で失活させ、この生成した固体をろ過し、この有機ろ液を分離し、塩水で洗浄(40ml)およびNa2SO4で乾燥した。この有機相を減圧蒸留して、化合物27Mを黄色油として得た(0.56g、収率86%)。1HNMR(DMSO、400MHz)δ1.28(d、6H、J=5.8)、3.74(s、2H)、5.41(m、1H)、6.21(s、1H)、6.75(s、1H)、7.84(d、2H、J=7.8)、8.27(d、2H、J=8)。
上記ニトリル化合物26M(0.65g、2.14ミリモル)のジエチルエーテル(30ml)溶液の少量を、LiAlH4(163mg、2モル当量)の0℃で撹拌したジエチルエーテル(20ml)混合物に加えた。この添加完了後、この混合物を室温で一晩撹拌した。過剰のLiAlH4を少量の水(30ml)を加えて0℃で失活させ、この生成した固体をろ過し、この有機ろ液を分離し、塩水で洗浄(40ml)およびNa2SO4で乾燥した。この有機相を減圧蒸留して、化合物27Mを黄色油として得た(0.56g、収率86%)。1HNMR(DMSO、400MHz)δ1.28(d、6H、J=5.8)、3.74(s、2H)、5.41(m、1H)、6.21(s、1H)、6.75(s、1H)、7.84(d、2H、J=7.8)、8.27(d、2H、J=8)。
実施例44における2−[エチル−(4−フルオロフェニル)スルホニル−アミノ]−N−[[2−イソプロポキシ−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メチル]プロプ−2−エナミドの調製
上記の酸4B(300g、1.09ミリモル)のTHF(15ml)溶液をDEPC(0.21ml、1.3モル当量)と共に加え、この混合物を室温で数分間撹拌した。その後[2−イソプロポキシ−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メタンアミン(化合物27M)(370mg、1.1モル当量)および触媒量のTEAを加え、その後この反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、この残留物に水を加え、酢酸エチルで抽出(3x30ml)および塩水で洗浄した(1x40ml)。この分離した有機相をNa2SO4で乾燥、蒸発乾固し、この残留物をフラッシュクロマトグラフィ(酢酸エチル:石油エーテル=3/7)で精製して、エチルエーテルで結晶化後、白色固体(100mg)を得た。収率=18%。1HNMR(DMSO、400MHz)δ1.08(t、3H、J=7.4)、1.26(d、6H、J=6.2)、3.39(q、2H)、4.40(d、2H、J=7.9)、5.13(s、1H)、5.39(m、1H)、6.12(s、1H)、6.65(s、1H)、7.42(t、3H、J=4)、7.56(s、1H)、7.86(m、4H)、8.23(d、2H、J=8)、8.79(t、1H)。[M+1]565.02(C27H27F4N3O4Sとなるには565.58であることが必要)。
上記の酸4B(300g、1.09ミリモル)のTHF(15ml)溶液をDEPC(0.21ml、1.3モル当量)と共に加え、この混合物を室温で数分間撹拌した。その後[2−イソプロポキシ−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メタンアミン(化合物27M)(370mg、1.1モル当量)および触媒量のTEAを加え、その後この反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、この残留物に水を加え、酢酸エチルで抽出(3x30ml)および塩水で洗浄した(1x40ml)。この分離した有機相をNa2SO4で乾燥、蒸発乾固し、この残留物をフラッシュクロマトグラフィ(酢酸エチル:石油エーテル=3/7)で精製して、エチルエーテルで結晶化後、白色固体(100mg)を得た。収率=18%。1HNMR(DMSO、400MHz)δ1.08(t、3H、J=7.4)、1.26(d、6H、J=6.2)、3.39(q、2H)、4.40(d、2H、J=7.9)、5.13(s、1H)、5.39(m、1H)、6.12(s、1H)、6.65(s、1H)、7.42(t、3H、J=4)、7.56(s、1H)、7.86(m、4H)、8.23(d、2H、J=8)、8.79(t、1H)。[M+1]565.02(C27H27F4N3O4Sとなるには565.58であることが必要)。
実施例45:N−[[2−ジメチルアミノ−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メチル]−1−[エチル−(4−フルオロフェニル)スルホニル−アミノ]シクロプロパンカルボキサミド
実施例45におけるN−[[2−ジメチルアミノ−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メチル]−1−[エチル−(4−フルオロフェニル)スルホニル−アミノ]シクロプロパンカルボキサミドの調製
上述の酸15B(400mg、1.4ミリモル)を20mlのTHFに溶解し、室温で、その後DEPC(1.3モル当量、0.27ml)および[2−(N,N'−ジメチルアミノ)−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メタンアミン(化合物27E)(1.1モル当量、450mg)をこの溶液に加えた。この混合物を室温で一晩撹拌し、その後蒸発した。この残留物に水を加え(80ml)、酢酸エチルで抽出した(3x30ml)。これらの有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固した。この残留物をクロマトカラム(酢酸エチル:石油エーテル=8:2)で精製して、220mgの白色固体を得た。収率=28%。1HNMR(DMSO、200MHz)δ1.08(bs、2H)、1.22(t、3H、J=8.1)、1.26(bs、2H)、3.11(s、6H)、3.42(m、2H)、4.36(bd、2H)、6.63(s、1H)、7.2(s、1H)、7.42(t、2H、J=10)、7.88(m、4H)、8.27(m、3H)。[M+1]564.59(C27H28F4N4O3Sとなるには564.29であることが必要)。
上述の酸15B(400mg、1.4ミリモル)を20mlのTHFに溶解し、室温で、その後DEPC(1.3モル当量、0.27ml)および[2−(N,N'−ジメチルアミノ)−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メタンアミン(化合物27E)(1.1モル当量、450mg)をこの溶液に加えた。この混合物を室温で一晩撹拌し、その後蒸発した。この残留物に水を加え(80ml)、酢酸エチルで抽出した(3x30ml)。これらの有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固した。この残留物をクロマトカラム(酢酸エチル:石油エーテル=8:2)で精製して、220mgの白色固体を得た。収率=28%。1HNMR(DMSO、200MHz)δ1.08(bs、2H)、1.22(t、3H、J=8.1)、1.26(bs、2H)、3.11(s、6H)、3.42(m、2H)、4.36(bd、2H)、6.63(s、1H)、7.2(s、1H)、7.42(t、2H、J=10)、7.88(m、4H)、8.27(m、3H)。[M+1]564.59(C27H28F4N4O3Sとなるには564.29であることが必要)。
実施例46:1−[(5−クロロ−2−チエニル)スルホニル−エチル−アミノ]−N−[[2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メチル]シクロプロパンカルボキサミド
実施例46における1−[(5−クロロ−2−チエニル)スルホニル−エチル−アミノ]−N−[[2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メチル]シクロプロパンカルボキサミドの調製
上述の酸18(0.3g、1.09ミリモル)を15mlのTHFに溶解し、室温でDEPC(1.3当量、0.21ml)および[2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メタンアミン(化合物21A)(1.1モル当量、0.37g)をこの溶液に加えた。この混合物を室温で一晩撹拌し、その後蒸発した。この残留物を酢酸エチル(30ml)に溶解し、水(1x20ml)および塩水で洗浄した。この有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。この粗製物をクロマトカラム(酢酸エチル:石油エーテル=3:7)で精製して、100mgの白色固体を得た。収率=18%。1HNMR(DMSO、200MHz)δ1.24(m、5H)、1.35(m、2H)、3.45(m、2H)、4.44(d、2H、J=6.2)、7.26(m、3H)、6.61(d、1H、J=2.1)、7.88(d、2H、J=7.8)、7.94(s、1H)、8.31(d、3H、J=8)、8.64(d、1H、J=4.1)。[M+1]543.95(C23H21ClF3N3O3S2となるには544.01であることが必要)。
上述の酸18(0.3g、1.09ミリモル)を15mlのTHFに溶解し、室温でDEPC(1.3当量、0.21ml)および[2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メタンアミン(化合物21A)(1.1モル当量、0.37g)をこの溶液に加えた。この混合物を室温で一晩撹拌し、その後蒸発した。この残留物を酢酸エチル(30ml)に溶解し、水(1x20ml)および塩水で洗浄した。この有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。この粗製物をクロマトカラム(酢酸エチル:石油エーテル=3:7)で精製して、100mgの白色固体を得た。収率=18%。1HNMR(DMSO、200MHz)δ1.24(m、5H)、1.35(m、2H)、3.45(m、2H)、4.44(d、2H、J=6.2)、7.26(m、3H)、6.61(d、1H、J=2.1)、7.88(d、2H、J=7.8)、7.94(s、1H)、8.31(d、3H、J=8)、8.64(d、1H、J=4.1)。[M+1]543.95(C23H21ClF3N3O3S2となるには544.01であることが必要)。
実施例47:1−[(5−クロロ−2−チエニル)スルホニル−エチル−アミノ](トリフルオロメトキシ)フェニル]フェニル]メチル]シクロプロパンカルボキサミド
実施例47における1−[(5−クロロ−2−チエニル)スルホニル−エチル−アミノ]−N−[[3−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]フェニル]メチル]シクロプロパンカルボキサミドの調製
上述の酸18(0.20g、0.65ミリモル)のTHF(15ml)溶液をDEPC(0.13ml、1.3モル当量)と共に加え、この混合物を室温で10分間撹拌した。その後[3−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]フェニル]メタンアミン(化合物23B)(0.19g、1.1モル当量)および触媒量のTEAを加え、その後この反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチル(45ml)に懸濁し、水(40ml)および塩水で洗浄した。この分離した有機相を無水Na2SO4で乾燥し、減圧蒸留させた。この残留物をフラッシュクロマトグラフィ(酢酸エチル:石油エーテル=1:1)で精製して、白色固体を得た(0.2g)。収率=59%。1HNMR(DMSO、200MHz)δ1.23(m、5H)、1.41(m、2H)、3.36(m、2H)、4.39(d、2H、J=6.1)、7.25(m、2H)、7.45(m、4H)、7.57(m、2H)、7.79(d、2H、J=7.9)、8.09(t、1H)。[M+1]559.31(C24H22ClF3N2O4S2となるには559.02であることが必要)。
上述の酸18(0.20g、0.65ミリモル)のTHF(15ml)溶液をDEPC(0.13ml、1.3モル当量)と共に加え、この混合物を室温で10分間撹拌した。その後[3−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]フェニル]メタンアミン(化合物23B)(0.19g、1.1モル当量)および触媒量のTEAを加え、その後この反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチル(45ml)に懸濁し、水(40ml)および塩水で洗浄した。この分離した有機相を無水Na2SO4で乾燥し、減圧蒸留させた。この残留物をフラッシュクロマトグラフィ(酢酸エチル:石油エーテル=1:1)で精製して、白色固体を得た(0.2g)。収率=59%。1HNMR(DMSO、200MHz)δ1.23(m、5H)、1.41(m、2H)、3.36(m、2H)、4.39(d、2H、J=6.1)、7.25(m、2H)、7.45(m、4H)、7.57(m、2H)、7.79(d、2H、J=7.9)、8.09(t、1H)。[M+1]559.31(C24H22ClF3N2O4S2となるには559.02であることが必要)。
実施例48:1−[エチル−(4−フルオロフェニル)スルホニル−アミノ]−N−[[2−メトキシ−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メチル]シクロプロパンカルボキサミド
実施例48における1−[エチル−(4−フルオロフェニル)スルホニル−アミノ]−N−[[2−メトキシ−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メチル]シクロプロパンカルボキサミドの調製
上述の酸15B(0.2g、0.69ミリモル)のTHF(20ml)溶液をDEPC(0.135ml、1.3モル当量)と共に加え、この混合物を室温で数分間撹拌した。その後[2−メトキシ−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メタンアミン(化合物27I)(0.214g、1.1モル当量)および触媒量のTEAを加え、その後この反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、この残留物に水を加え、酢酸エチルで抽出し(3x30ml)および塩水で洗浄した(1x40ml)。この分離した有機相をNa2SO4で乾燥、蒸発乾固し、この残留物をフラッシュクロマトグラフィ(酢酸エチル:石油エーテル=1:1)で精製し、エチルエーテルで結晶化後、白色固体を得た(170mg)。収率=49%。1HNMR(DMSO、200MHz)δ1.08(m、2H)、1.22(t、3H、J=6.5)、1.25(m、2H)、3.42(m、2H)、3.96(s、3H)、4.39(d、2H、J=6.2)、6.75(s、1H)、7.41(t、2H、J=7.8)、7.61(s、1H)、7.91(m、4H)、8.32(m、3H)。[M+1]551.65(C26H25F4N3O4Sとなるには551.55であることが必要)。
上述の酸15B(0.2g、0.69ミリモル)のTHF(20ml)溶液をDEPC(0.135ml、1.3モル当量)と共に加え、この混合物を室温で数分間撹拌した。その後[2−メトキシ−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メタンアミン(化合物27I)(0.214g、1.1モル当量)および触媒量のTEAを加え、その後この反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、この残留物に水を加え、酢酸エチルで抽出し(3x30ml)および塩水で洗浄した(1x40ml)。この分離した有機相をNa2SO4で乾燥、蒸発乾固し、この残留物をフラッシュクロマトグラフィ(酢酸エチル:石油エーテル=1:1)で精製し、エチルエーテルで結晶化後、白色固体を得た(170mg)。収率=49%。1HNMR(DMSO、200MHz)δ1.08(m、2H)、1.22(t、3H、J=6.5)、1.25(m、2H)、3.42(m、2H)、3.96(s、3H)、4.39(d、2H、J=6.2)、6.75(s、1H)、7.41(t、2H、J=7.8)、7.61(s、1H)、7.91(m、4H)、8.32(m、3H)。[M+1]551.65(C26H25F4N3O4Sとなるには551.55であることが必要)。
実施例49:1−[エチル−(4−フルオロフェニル)スルホニル−アミノ]−N−[[2−イソプロポキシ−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メチル]シクロプロパンカルボキサミド
実施例49における1−[エチル−(4−フルオロフェニル)スルホニル−アミノ]−N−[[2−イソプロポキシ−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メチル]シクロプロパンカルボキサミドの調製
上述の酸15B(0.16g、0.55ミリモル)のTHF(15ml)溶液をDEPC(0.11ml、1.3モル当量)共に加え、この混合物を室温で数分間撹拌した。その後[2−イソプロポキシ−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メタンアミン(化合物27M)(0.19g、1.1モル当量)および触媒量のTEAを加え、その後この反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、この残留物に水を加え、酢酸エチルで抽出(3x30ml)し、塩水で洗浄した(1x40ml)。この分離した有機相をNa2SO4で乾燥しおよび蒸発乾固し、この残留物をフラッシュクロマトグラフィ(酢酸エチル:石油エーテル=1:1)で精製し、エチルエーテルで結晶化後、淡黄色固体を得た(100mg)。収率=31%。1HNMR(DMSO、200MHz)δ0.83(m、3H)、1.12(m、4H)、1.36(d、6H、J=6.1)、3.43(m、2H)、4.37(d、2H、J=6)、5.40(m、1H)、6.64(s、1H)、7.41(t、2H)、7.56(s、1H)、7.89(m、4H)、8.27(m、3H)[M+1]579.88(C28H29F4N3O4Sとなるには579.61であることが必要)。
上述の酸15B(0.16g、0.55ミリモル)のTHF(15ml)溶液をDEPC(0.11ml、1.3モル当量)共に加え、この混合物を室温で数分間撹拌した。その後[2−イソプロポキシ−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メタンアミン(化合物27M)(0.19g、1.1モル当量)および触媒量のTEAを加え、その後この反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、この残留物に水を加え、酢酸エチルで抽出(3x30ml)し、塩水で洗浄した(1x40ml)。この分離した有機相をNa2SO4で乾燥しおよび蒸発乾固し、この残留物をフラッシュクロマトグラフィ(酢酸エチル:石油エーテル=1:1)で精製し、エチルエーテルで結晶化後、淡黄色固体を得た(100mg)。収率=31%。1HNMR(DMSO、200MHz)δ0.83(m、3H)、1.12(m、4H)、1.36(d、6H、J=6.1)、3.43(m、2H)、4.37(d、2H、J=6)、5.40(m、1H)、6.64(s、1H)、7.41(t、2H)、7.56(s、1H)、7.89(m、4H)、8.27(m、3H)[M+1]579.88(C28H29F4N3O4Sとなるには579.61であることが必要)。
実施例50:1−[(5−クロロ−2−チエニル)スルホニル−エチル−アミノ]−N−[[2−メトキシ−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メチル]シクロプロパンカルボキサミド
実施例50における1−[(5−クロロ−2−チエニル)スルホニル−エチル−アミノ]−N−[[2−メトキシ−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メチル]シクロプロパンカルボキサミドの調製
上述の酸18(0.3g、0.97ミリモル)のTHF(15ml)溶液をDEPC(0.19ml、1.3モル当量)と共に加え、この混合物を室温で数分間撹拌した。その後[2−メトキシ−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メタンアミン(化合物27I)(0.22g、1.1モル当量)および触媒量のTEAを加え、その後この反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、この残留物に水を加え、酢酸エチルで抽出(3x30ml)および塩水で洗浄した(1x30ml)。この分離した有機相をNa2SO4で乾燥しおよび蒸発乾固し、この残留物をフラッシュクロマトグラフィ(酢酸エチル/石油エーテル=1:1)で精製して、エチルエーテルで結晶化後、白色固体(110mg)を得た.収率=26%。1HNMR(DMSO、400MHz)δ1.21(t、5H、J=6.2)、1.41(m、2H)、3.54(m、2H)、3.94(s、3H)、4.18(bs、2H)、6.70(s、1H)、7.25(d、1H、J=2.1)、7.57(d、2H、J=2.3)、7.84(d、2H、J=8)、8.27(m、3H)。[M+1]574.66(C24H23ClF3N3O4S2となるには574.04であることが必要)。
上述の酸18(0.3g、0.97ミリモル)のTHF(15ml)溶液をDEPC(0.19ml、1.3モル当量)と共に加え、この混合物を室温で数分間撹拌した。その後[2−メトキシ−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メタンアミン(化合物27I)(0.22g、1.1モル当量)および触媒量のTEAを加え、その後この反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、この残留物に水を加え、酢酸エチルで抽出(3x30ml)および塩水で洗浄した(1x30ml)。この分離した有機相をNa2SO4で乾燥しおよび蒸発乾固し、この残留物をフラッシュクロマトグラフィ(酢酸エチル/石油エーテル=1:1)で精製して、エチルエーテルで結晶化後、白色固体(110mg)を得た.収率=26%。1HNMR(DMSO、400MHz)δ1.21(t、5H、J=6.2)、1.41(m、2H)、3.54(m、2H)、3.94(s、3H)、4.18(bs、2H)、6.70(s、1H)、7.25(d、1H、J=2.1)、7.57(d、2H、J=2.3)、7.84(d、2H、J=8)、8.27(m、3H)。[M+1]574.66(C24H23ClF3N3O4S2となるには574.04であることが必要)。
実施例51:1−[エチル−(4−フルオロフェニル)スルホニル−アミノ]−N−[[2−ピロリジン−1−イル−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メチル]シクロプロパンカルボキサミド
実施例51における1−[エチル−(4−フルオロフェニル)スルホニル−アミノ]−N−[[2−ピロリジン−1−イル−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メチル]シクロプロパンカルボキサミドの調製
上述の酸15B(0.3g、1.04ミリモル)のTHF(15ml)溶液をDEPC(0.20ml、1.3モル当量)と共に加え、この混合物を室温で数分間撹拌した。その後[2−ピロリジン−1−イル−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メタンアミン(化合物27A)(0.36g、1.1モル当量)および触媒量のTEAを加え、その後この反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、この残留物に水を加え、酢酸エチルで抽出(3x35ml)および塩水で洗浄した(1x40ml)。この分離した有機相をNa2SO4で乾燥し、蒸発乾固し、この残留物をフラッシュクロマトグラフィ(酢酸エチル:石油エーテル=4:6)で精製し、エチルエーテルで結晶化後、白色固体を得た(105mg)。収率=18%。1HNMR(DMSO、200MHz)δ1.08(m、2H)、1.22(t、3H、J=6)、1.26(m、2H)、1.96(m、4H)、3.47(m、6H)、4.34(d、2H、J=6.3)、6.43(s、1H)、7.17(s、1H)、7.46(t、2H、J=8)、7.86(m、4H)、8.20(t、1H)、8.27(d、2H、J=8)。[M+1]590.11(C29H30F4N4O3Sとなるには590.63であることが必要)。
上述の酸15B(0.3g、1.04ミリモル)のTHF(15ml)溶液をDEPC(0.20ml、1.3モル当量)と共に加え、この混合物を室温で数分間撹拌した。その後[2−ピロリジン−1−イル−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メタンアミン(化合物27A)(0.36g、1.1モル当量)および触媒量のTEAを加え、その後この反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、この残留物に水を加え、酢酸エチルで抽出(3x35ml)および塩水で洗浄した(1x40ml)。この分離した有機相をNa2SO4で乾燥し、蒸発乾固し、この残留物をフラッシュクロマトグラフィ(酢酸エチル:石油エーテル=4:6)で精製し、エチルエーテルで結晶化後、白色固体を得た(105mg)。収率=18%。1HNMR(DMSO、200MHz)δ1.08(m、2H)、1.22(t、3H、J=6)、1.26(m、2H)、1.96(m、4H)、3.47(m、6H)、4.34(d、2H、J=6.3)、6.43(s、1H)、7.17(s、1H)、7.46(t、2H、J=8)、7.86(m、4H)、8.20(t、1H)、8.27(d、2H、J=8)。[M+1]590.11(C29H30F4N4O3Sとなるには590.63であることが必要)。
実施例52:N−[[2−エトキシ−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メチル]−1−[エチル−(4−フルオロフェニル)スルホニル−アミノ]シクロプロパンカルボキサミド
2−クロロ−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリジン−4−カルボニトリル(化合物25G)の合成
化合物24(2.5g、14.5ミリモル)の無水エタノール(30ml)溶液をナトリウムエトキシド(1.08mg、1.1モル当量)と共に加え、この混合物を60℃で一晩加熱した。この反応物を冷却し、蒸発乾固し、その後、水を加えた(300ml)。この水相を酢酸エチル(3x35ml)で抽出し、これらの再混合有機相を硫酸ナトリウムで乾燥および減圧蒸留し、化合物25Gを淡黄色油として得た(1.1g、収率45%)。1HNMR(DMSO、200MHz)δ1.23(t、3H、J=6.2)、4.24(q、2H、J=6.3)、7.07(s、1H)、7.38(s、1H)。
化合物24(2.5g、14.5ミリモル)の無水エタノール(30ml)溶液をナトリウムエトキシド(1.08mg、1.1モル当量)と共に加え、この混合物を60℃で一晩加熱した。この反応物を冷却し、蒸発乾固し、その後、水を加えた(300ml)。この水相を酢酸エチル(3x35ml)で抽出し、これらの再混合有機相を硫酸ナトリウムで乾燥および減圧蒸留し、化合物25Gを淡黄色油として得た(1.1g、収率45%)。1HNMR(DMSO、200MHz)δ1.23(t、3H、J=6.2)、4.24(q、2H、J=6.3)、7.07(s、1H)、7.38(s、1H)。
2−エトキシ−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリジン−4−カルボニトリル(化合物26L)の合成
上記ニトリル25G(1.1g、6.07ミリモル)、4−トリフルオロメチルフェニルボロン酸(1.15g、1モル当量)、酢酸パラジウム(27mg、0.02モル当量)、炭酸セシウム(3.95g、2モル当量)、およびXPhos(116mg、0.04モル当量)を混合し、窒素雰囲気下におき、ジオキサン(7ml)を加えた。この混合物を100℃で3時間加熱した。冷却後、この混合物をセライトパッドでろ過し、ジオキサンで洗浄(2x30ml)および減圧下で濃縮した。この残留物をフラッシュクロマトグラフィ(石油エーテル:酢酸エチル=9.5:0.5)で精製して化合物26Lを淡黄色固体として得た(620mg、収率40%)。1HNMR(DMSO、200MHz)δ1.38(t、3H、J=6.2)、4.5(q、2H、J=6.3)、7.40(s、1H)、7.89(d、2H、J=8)、8.14(s、1H)、8.36(d、2H、H=8)。
上記ニトリル25G(1.1g、6.07ミリモル)、4−トリフルオロメチルフェニルボロン酸(1.15g、1モル当量)、酢酸パラジウム(27mg、0.02モル当量)、炭酸セシウム(3.95g、2モル当量)、およびXPhos(116mg、0.04モル当量)を混合し、窒素雰囲気下におき、ジオキサン(7ml)を加えた。この混合物を100℃で3時間加熱した。冷却後、この混合物をセライトパッドでろ過し、ジオキサンで洗浄(2x30ml)および減圧下で濃縮した。この残留物をフラッシュクロマトグラフィ(石油エーテル:酢酸エチル=9.5:0.5)で精製して化合物26Lを淡黄色固体として得た(620mg、収率40%)。1HNMR(DMSO、200MHz)δ1.38(t、3H、J=6.2)、4.5(q、2H、J=6.3)、7.40(s、1H)、7.89(d、2H、J=8)、8.14(s、1H)、8.36(d、2H、H=8)。
[2−エトキシ−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メタンアミン(化合物27L)の合成
上述のニトリル26L(620mg、2.1ミリモル)のジエチルエーテル(20ml)少量の溶液を、LiAlH4(162mg、2モル当量)の0℃で撹拌したジエチルエーテル(20ml)混合物に加えた。この添加完了後、この混合物を室温で一晩撹拌した。過剰のLiAlH4を少量の水(30ml)を加えて0℃で失活させ、この生成した固体をろ過し、この有機ろ液を分離し、塩水(50ml)で洗浄およびNa2SO4で乾燥した。この有機相を減圧蒸留し、化合物27Lを淡黄色油として得た(650mg、定量的収率)。1HNMR(DMSO、200MHz)δ1.34(t、3H、J=6.2)、3.30(bs、2H)、4.44(q、2H、J=6.3)、6.80(s、1H)、7.64(s、1H)、7.85(d、2H、J=7.8)、8.30(d、2H、J=8)。
上述のニトリル26L(620mg、2.1ミリモル)のジエチルエーテル(20ml)少量の溶液を、LiAlH4(162mg、2モル当量)の0℃で撹拌したジエチルエーテル(20ml)混合物に加えた。この添加完了後、この混合物を室温で一晩撹拌した。過剰のLiAlH4を少量の水(30ml)を加えて0℃で失活させ、この生成した固体をろ過し、この有機ろ液を分離し、塩水(50ml)で洗浄およびNa2SO4で乾燥した。この有機相を減圧蒸留し、化合物27Lを淡黄色油として得た(650mg、定量的収率)。1HNMR(DMSO、200MHz)δ1.34(t、3H、J=6.2)、3.30(bs、2H)、4.44(q、2H、J=6.3)、6.80(s、1H)、7.64(s、1H)、7.85(d、2H、J=7.8)、8.30(d、2H、J=8)。
実施例52におけるN−[[2−エトキシ−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メチル]−1−[エチル−(4−フルオロフェニル)スルホニル−アミノ]シクロプロパンカルボキサミドの調製
酸15B(260mg、0.91ミリモル)のTHF(20ml)溶液をDEPC(0.18ml、1.3モル当量)と共に加え、この混合物を室温で数分間撹拌した。その後[2−エトキシ−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メタンアミン(化合物27L)(300mg、1.1モル当量)および触媒量のTEAを加え、その後この反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、この残留物に水を加え、酢酸エチルで抽出(3x35ml)および塩水で洗浄した(1x40ml)。この分離した有機相をNa2SO4で乾燥、蒸発乾固し、この残留物をフラッシュクロマトグラフィ(酢酸エチル:石油エーテル=4:6)で精製し、エチルエーテルで結晶化後、白色固体を得た(120mg)。収率=23%。1HNMR(DMSO、200MHz)δ1.05(t、4H)、1.25(t、3H、J=6.3)、1.40(t、4H)、3.39(m、2H)、4.45(m、4H)、6.7(s、1H)、7.42(t、2H)、7.59(s、1H)、7.86(m、3H)、8.25(m、3H)。[M+1]565.42(C27H27F4N3O4Sとなるには565.58であることが必要)。
酸15B(260mg、0.91ミリモル)のTHF(20ml)溶液をDEPC(0.18ml、1.3モル当量)と共に加え、この混合物を室温で数分間撹拌した。その後[2−エトキシ−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メタンアミン(化合物27L)(300mg、1.1モル当量)および触媒量のTEAを加え、その後この反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、この残留物に水を加え、酢酸エチルで抽出(3x35ml)および塩水で洗浄した(1x40ml)。この分離した有機相をNa2SO4で乾燥、蒸発乾固し、この残留物をフラッシュクロマトグラフィ(酢酸エチル:石油エーテル=4:6)で精製し、エチルエーテルで結晶化後、白色固体を得た(120mg)。収率=23%。1HNMR(DMSO、200MHz)δ1.05(t、4H)、1.25(t、3H、J=6.3)、1.40(t、4H)、3.39(m、2H)、4.45(m、4H)、6.7(s、1H)、7.42(t、2H)、7.59(s、1H)、7.86(m、3H)、8.25(m、3H)。[M+1]565.42(C27H27F4N3O4Sとなるには565.58であることが必要)。
実施例53:1−[(5−クロロ−2−チエニル)スルホニル−エチル−アミノ]−N−[[2−エトキシ−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メチル]シクロプロパンカルボキサミド
実施例53における1−[(5−クロロ−2−チエニル)スルホニル−エチル−アミノ]−N−[[2−メトキシ−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メチル]シクロプロパンカルボキサミドの合成
酸18(281mg、0.90ミリモル)のTHF(20ml)溶液をDEPC(0.18ml、1.3モル当量)と共に加え、この混合物を室温で数分間撹拌した。その後[2−エトキシ−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メタンアミン(化合物27L)(300mg、1.1モル当量)および触媒量のTEAを加え、その後この反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、この残留物に水を加え、酢酸エチルで抽出(3x35ml)および塩水で洗浄した(1x40ml)。この分離した有機相をNa2SO4で乾燥しおよび蒸発乾固し、この残留物をフラッシュクロマトグラフィ(酢酸エチル:石油エーテル=4:6)で精製し、エチルエーテルで結晶化後、白色固体を得た(130mg)。収率=25%。1HNMR(DMSO、200MHz)δ1.23(m、4H)、1.4(m、6H)、3.41(m、2H)、4.41(m、4H)、6.67(s、1H)、7.27(d、1H、J=3.8)、7.58(m、2H)、7.86(d、2H、J=8)、8.28(m、3H)。[M+1]587.80(C25H25ClF3N3O4S2となるには588.06であることが必要)。
酸18(281mg、0.90ミリモル)のTHF(20ml)溶液をDEPC(0.18ml、1.3モル当量)と共に加え、この混合物を室温で数分間撹拌した。その後[2−エトキシ−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メタンアミン(化合物27L)(300mg、1.1モル当量)および触媒量のTEAを加え、その後この反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、この残留物に水を加え、酢酸エチルで抽出(3x35ml)および塩水で洗浄した(1x40ml)。この分離した有機相をNa2SO4で乾燥しおよび蒸発乾固し、この残留物をフラッシュクロマトグラフィ(酢酸エチル:石油エーテル=4:6)で精製し、エチルエーテルで結晶化後、白色固体を得た(130mg)。収率=25%。1HNMR(DMSO、200MHz)δ1.23(m、4H)、1.4(m、6H)、3.41(m、2H)、4.41(m、4H)、6.67(s、1H)、7.27(d、1H、J=3.8)、7.58(m、2H)、7.86(d、2H、J=8)、8.28(m、3H)。[M+1]587.80(C25H25ClF3N3O4S2となるには588.06であることが必要)。
実施例54:2−[エチル−(4−フルオロフェニル)スルホニル−アミノ]−N−[[1−オキシド−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリジン−1−イウム−4−イル]メチル]プロプ−2−エナミド
実施例54における2−[エチル−(4−フルオロフェニル)スルホニル−アミノ]−N−[[1−オキシド−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリジン−1−イウム−4−イル]メチル]プロプ−2−エナミドの調製
3−クロロ過安息香酸(1.5モル当量、100mg)を実施例1の化合物(200mg、0.39ミリモル)のCHCl3(10ml)溶液に加え、この混合物を室温で24時間撹拌した。その後、K2CO3の10%水溶液を加えてその有機相を洗浄し、その後Na2SO4で乾燥および減圧蒸留させた。この結果得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィ(酢酸エチル:石油エーテル=6:4)で精製して、白色固体を得た(60mg、収率29%)。1HNMR(DMSO、200MHz)δ1.09(3H、t、J=7.2Hz)、3.40(2H、q、J=6.8Hz)、4.40(2H、d、J=6Hz)、5.14(1H、s)、6.10(1H、s)、7.36(1H、dd、J=4.8Hz、J’=1.2Hz)、7.46(2H、t、J=8.8Hz)、7.63(1H、d、J =2.2Hz)、7.83(4H、m)、8.05(2H、d、J=8Hz)、8.34(1H、d、J=6.8Hz)、8.82(1H、bt)[M+1]524.6(C24H21F4N3O4Sとなるには523.50であることが必要)。
3−クロロ過安息香酸(1.5モル当量、100mg)を実施例1の化合物(200mg、0.39ミリモル)のCHCl3(10ml)溶液に加え、この混合物を室温で24時間撹拌した。その後、K2CO3の10%水溶液を加えてその有機相を洗浄し、その後Na2SO4で乾燥および減圧蒸留させた。この結果得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィ(酢酸エチル:石油エーテル=6:4)で精製して、白色固体を得た(60mg、収率29%)。1HNMR(DMSO、200MHz)δ1.09(3H、t、J=7.2Hz)、3.40(2H、q、J=6.8Hz)、4.40(2H、d、J=6Hz)、5.14(1H、s)、6.10(1H、s)、7.36(1H、dd、J=4.8Hz、J’=1.2Hz)、7.46(2H、t、J=8.8Hz)、7.63(1H、d、J =2.2Hz)、7.83(4H、m)、8.05(2H、d、J=8Hz)、8.34(1H、d、J=6.8Hz)、8.82(1H、bt)[M+1]524.6(C24H21F4N3O4Sとなるには523.50であることが必要)。
実施例55:2−[(5−クロロ−2−チエニル)スルホニル−エチル−アミノ]−N−[[3−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]フェニル]メチル]プロプ−2−エナミド
実施例55における2−[(5−クロロ−2−チエニル)スルホニル−エチル−アミノ]−N−[[3−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]フェニル]メチル]プロプ−2−エナミドの調製
酸71(665mg、2ミリモル)を10mlのTHFに溶解し、室温でDEPC(1.1当量、0.3ml)および[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]フェニル]メタンアミン(化合物23B)(1.1当量、590mg)をこの溶液に加えた。この混合物を室温で一晩撹拌し、その後蒸発した。この残留物を酢酸エチル(30ml)に溶解し、水(1x20ml)および塩水で洗浄した。この有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。この粗製物をクロマトカラム(酢酸エチル:石油エーテル=4:6)で精製して200mgの淡黄色固体を得た。収率=18.3%。1HNMR(DMSO、200MHz)δ1.09(3H、t、J=7Hz)、3.44(2H、q、J=7.2Hz)、4.43(2H、d、J=6Hz)、5.40(1H、s)、6.19(1H、s)、7.33(2H、m)、7.44(3H、m)、7.60(3H、m)、7.75(2H、dd、J=8.8Hz、J'=2.2Hz)、8.80(1H、bt)[M+1]545.1(C23H20ClF3N2O4S2となるには544.99であることが必要)。
酸71(665mg、2ミリモル)を10mlのTHFに溶解し、室温でDEPC(1.1当量、0.3ml)および[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]フェニル]メタンアミン(化合物23B)(1.1当量、590mg)をこの溶液に加えた。この混合物を室温で一晩撹拌し、その後蒸発した。この残留物を酢酸エチル(30ml)に溶解し、水(1x20ml)および塩水で洗浄した。この有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。この粗製物をクロマトカラム(酢酸エチル:石油エーテル=4:6)で精製して200mgの淡黄色固体を得た。収率=18.3%。1HNMR(DMSO、200MHz)δ1.09(3H、t、J=7Hz)、3.44(2H、q、J=7.2Hz)、4.43(2H、d、J=6Hz)、5.40(1H、s)、6.19(1H、s)、7.33(2H、m)、7.44(3H、m)、7.60(3H、m)、7.75(2H、dd、J=8.8Hz、J'=2.2Hz)、8.80(1H、bt)[M+1]545.1(C23H20ClF3N2O4S2となるには544.99であることが必要)。
実施例56:2−[(4−フルオロフェニル)スルホニル−メチル−アミノ]−N−[[2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メチル]プロプ−2−エナミド
実施例56における2−[(4−フルオロフェニル)スルホニル−メチル−アミノ]−N−[[2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メチル]プロプ−2−エナミドの調製
酸4A(260mg、1ミリモル)のTHF(25ml)溶液をDEPC(0.18ml、1.3モル当量)と共に加え、この混合物を室温で約5分間撹拌した。その後[2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メタンアミン(化合物21A)(1.1当量、277.5mg)を加えた。続いて、この反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、この残留物を酢酸エチル(30ml)に懸濁し、水(50ml)および塩水で洗浄した。この分離した有機相を、Na2SO4で無水化した後、減圧蒸留し、この残留物をフラッシュクロマトグラフィ(酢酸エチル:石油エーテル=1:1)で精製し、淡黄色固体を、(100mg)ジエチルエーテル/石油エーテルの混合物で結晶化後.収率=49%。1HNMR(DMSO、400MHz)δ2.93(3H、s)、4.48(d、2H、J=6Hz)、5.08(s、1H)、5.87(s、1H)、7.35(d、1H)、7.37(t、2H、J=8.8Hz)、7.82(m、4H)、8.03(s、1H)、8.28(d、2H、J=8.4Hz)、8.63(d、1H、J=5.2Hz)、8.95(bt、1H);[M+1]494.47(C23H19F4N3O3Sとなるには493.47であることが必要)。
酸4A(260mg、1ミリモル)のTHF(25ml)溶液をDEPC(0.18ml、1.3モル当量)と共に加え、この混合物を室温で約5分間撹拌した。その後[2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メタンアミン(化合物21A)(1.1当量、277.5mg)を加えた。続いて、この反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、この残留物を酢酸エチル(30ml)に懸濁し、水(50ml)および塩水で洗浄した。この分離した有機相を、Na2SO4で無水化した後、減圧蒸留し、この残留物をフラッシュクロマトグラフィ(酢酸エチル:石油エーテル=1:1)で精製し、淡黄色固体を、(100mg)ジエチルエーテル/石油エーテルの混合物で結晶化後.収率=49%。1HNMR(DMSO、400MHz)δ2.93(3H、s)、4.48(d、2H、J=6Hz)、5.08(s、1H)、5.87(s、1H)、7.35(d、1H)、7.37(t、2H、J=8.8Hz)、7.82(m、4H)、8.03(s、1H)、8.28(d、2H、J=8.4Hz)、8.63(d、1H、J=5.2Hz)、8.95(bt、1H);[M+1]494.47(C23H19F4N3O3Sとなるには493.47であることが必要)。
実施例57:1−[(4−フルオロフェニル)スルホニル−メチル−アミノ]−N−[[3−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]フェニル]メチル]シクロプロパンカルボキサミド
メチル 1−[メチル−(4−フルオロフェニル)スルホニル−アミノ]シクロプロパンカルボキシレート(化合物14A)の合成
化合物13A(1g、3.67ミリモル)のDMF(15ml)溶液を無水K2CO3(1.5モル当量、0.76g)と共に加え、数分後、2−ヨードメタン(1.2モル当量、0.81ml)を加え、この混合物を50℃で12時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、この残留物に水を加え(60ml)、この水相を酢酸エチルで抽出した(3x30ml)。これらの再混合有機相をNa2SO4で乾燥し、減圧蒸留して、化合物14Aを淡黄色油として得た(950mg、収率90%)。1HNMR(DMSO、200MHz)δ2.43(bs、4H)、2.88(s、3H)、2.9O(s、3H)、7.42(t、2H、J=8.2)、7.87(m、2H)。
化合物13A(1g、3.67ミリモル)のDMF(15ml)溶液を無水K2CO3(1.5モル当量、0.76g)と共に加え、数分後、2−ヨードメタン(1.2モル当量、0.81ml)を加え、この混合物を50℃で12時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、この残留物に水を加え(60ml)、この水相を酢酸エチルで抽出した(3x30ml)。これらの再混合有機相をNa2SO4で乾燥し、減圧蒸留して、化合物14Aを淡黄色油として得た(950mg、収率90%)。1HNMR(DMSO、200MHz)δ2.43(bs、4H)、2.88(s、3H)、2.9O(s、3H)、7.42(t、2H、J=8.2)、7.87(m、2H)。
1−[メチル−(4−フルオロフェニル)スルホニル−アミノ]シクロプロパンカルボン酸(化合物15A)の合成
化合物14A(1.3g、4.52ミリモル)のジオキサン(40ml)溶液を10%NaOH水溶液(20ml)と共に加え、この混合物を50℃で一晩加熱した。この有機溶媒を減圧下で除去し、この水相を10%HClで酸性化した.この生成した固体をろ取し、水で洗浄(2x20ml)および乾燥して、化合物15Aを白色固体として得た(1.0g、収率81%)。1HNMR(DMSO、200MHz)δ1.40(bs、4H)、2.91(s、3H)、7.42(m、2H)、7.80(m、2H)、12.60(bs、1H)。
化合物14A(1.3g、4.52ミリモル)のジオキサン(40ml)溶液を10%NaOH水溶液(20ml)と共に加え、この混合物を50℃で一晩加熱した。この有機溶媒を減圧下で除去し、この水相を10%HClで酸性化した.この生成した固体をろ取し、水で洗浄(2x20ml)および乾燥して、化合物15Aを白色固体として得た(1.0g、収率81%)。1HNMR(DMSO、200MHz)δ1.40(bs、4H)、2.91(s、3H)、7.42(m、2H)、7.80(m、2H)、12.60(bs、1H)。
実施例57における1−[(4−フルオロフェニル)スルホニル−メチル−アミノ]−N−[[3−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]フェニル]メチル]シクロプロパンカルボキサミドの調製
酸15A(350mg、1.28ミリモル)を5mlのTHFに溶解し、室温でDEPC(0.25ml、1.3モル当量)および[3−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]フェニル]メタンアミン(化合物23B)(0.376g、1.1モル当量)をこの溶液に加えた。この混合物を室温で一晩撹拌し、その後蒸発した。この残留物を酢酸エチル(30ml)に溶解し、および水で洗浄した(1x20ml)および塩水.この有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。この粗製物をクロマトカラム(酢酸エチル:石油エーテル=3:7)で精製して、100mgの白色固体を得た。収率=15%。1HNMR(DMSO、200MHz)δ1.09(2H、bs)、1.34(2H、bs)、3.00(3H、s)、4.35(2H、d、J=5.8Hz)、7.43(8H、m)、7.81(4H、m)、8.17(1H、bt);[M+1]523.9(C25H22F4N2O4Sとなるには522.51であることが必要)。
酸15A(350mg、1.28ミリモル)を5mlのTHFに溶解し、室温でDEPC(0.25ml、1.3モル当量)および[3−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]フェニル]メタンアミン(化合物23B)(0.376g、1.1モル当量)をこの溶液に加えた。この混合物を室温で一晩撹拌し、その後蒸発した。この残留物を酢酸エチル(30ml)に溶解し、および水で洗浄した(1x20ml)および塩水.この有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。この粗製物をクロマトカラム(酢酸エチル:石油エーテル=3:7)で精製して、100mgの白色固体を得た。収率=15%。1HNMR(DMSO、200MHz)δ1.09(2H、bs)、1.34(2H、bs)、3.00(3H、s)、4.35(2H、d、J=5.8Hz)、7.43(8H、m)、7.81(4H、m)、8.17(1H、bt);[M+1]523.9(C25H22F4N2O4Sとなるには522.51であることが必要)。
実施例58:1−[(4−フルオロフェニル)スルホニル−メチル−アミノ]−N−[[3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]フェニル]メチル]シクロプロパンカルボキサミド
実施例58における1−[(4−フルオロフェニル)スルホニル−メチル−アミノ]−N−[[3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]フェニル]メチル]シクロプロパンカルボキサミドの調製
酸15A(820mg、3ミリモル)を5mlのTHFに溶解し、室温でDEPC(1.1当量、0.5ml)および[3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]フェニル]メタンアミン(化合物23A)(1.1当量、835mg)をこの溶液に加えた。この混合物を室温で一晩撹拌し、その後蒸発した。この残留物を酢酸エチル(30ml)に溶解し、水(1x20ml)および塩水で洗浄した。この有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。この粗製物をクロマトカラム(酢酸エチル:石油エーテル=3:7)で精製して250mgの白色固体を得た。収率=16.5%。1HNMR(DMSO、400MHz)δ1.09(2H、bs)、1.32(2H、bs)、2.99(3H、s)、4.34(2H、d、J=5.8Hz)、7.35(4H、m)、7.58(2H、m)、7.80(4H、m)、7.87(2H、d、J=8Hz)、8.18(1H、bt);[M+1]507.9(C25H22F4N2O3Sとなるには506.51であることが必要)。
酸15A(820mg、3ミリモル)を5mlのTHFに溶解し、室温でDEPC(1.1当量、0.5ml)および[3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]フェニル]メタンアミン(化合物23A)(1.1当量、835mg)をこの溶液に加えた。この混合物を室温で一晩撹拌し、その後蒸発した。この残留物を酢酸エチル(30ml)に溶解し、水(1x20ml)および塩水で洗浄した。この有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。この粗製物をクロマトカラム(酢酸エチル:石油エーテル=3:7)で精製して250mgの白色固体を得た。収率=16.5%。1HNMR(DMSO、400MHz)δ1.09(2H、bs)、1.32(2H、bs)、2.99(3H、s)、4.34(2H、d、J=5.8Hz)、7.35(4H、m)、7.58(2H、m)、7.80(4H、m)、7.87(2H、d、J=8Hz)、8.18(1H、bt);[M+1]507.9(C25H22F4N2O3Sとなるには506.51であることが必要)。
実施例59:1−[(5−クロロ−2−チエニル)スルホニル−エチル−アミノ]−N−[[3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]フェニル]メチル]シクロプロパンカルボキサミド
実施例59における1−[(5−クロロ−2−チエニル)スルホニル−エチル−アミノ]−N−[[3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]フェニル]メチル]シクロプロパンカルボキサミドの調製
酸18(0.50g、1.62ミリモル)のTHF(25ml)溶液をDEPC(0.32ml、1.3モル当量)と共に加え、この混合物を室温で10分間撹拌した。[3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]フェニル]メタンアミン(化合物23A)(1.1当量、450mg)をこの溶液に加えた。この混合物を室温で一晩撹拌し、その後蒸発した。この残留物を酢酸エチル(30ml)に溶解し、水(1x20ml)および塩水で洗浄した。この有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。この粗製物をクロマトカラム(酢酸エチル:石油エーテル=3:7)で精製して、350mgの白色固体を得た。収率=40%。1HNMR(DMSO、200MHz)δ1.19(5H、m)、1.41(2H、bs)、3.39(2H、m)、4.38(2H、d、J=5.8Hz)、7.23(1H、dd、J=4Hz)、7.33(1H、d)、7.41(1H、t)、7.50(3H、m)、7.79(4H、dd、J=5.8Hz)、8.11(1H、bs);[M+1]544.9(C24H22ClF3N2O3S2となるには543.02であることが必要)。
酸18(0.50g、1.62ミリモル)のTHF(25ml)溶液をDEPC(0.32ml、1.3モル当量)と共に加え、この混合物を室温で10分間撹拌した。[3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]フェニル]メタンアミン(化合物23A)(1.1当量、450mg)をこの溶液に加えた。この混合物を室温で一晩撹拌し、その後蒸発した。この残留物を酢酸エチル(30ml)に溶解し、水(1x20ml)および塩水で洗浄した。この有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。この粗製物をクロマトカラム(酢酸エチル:石油エーテル=3:7)で精製して、350mgの白色固体を得た。収率=40%。1HNMR(DMSO、200MHz)δ1.19(5H、m)、1.41(2H、bs)、3.39(2H、m)、4.38(2H、d、J=5.8Hz)、7.23(1H、dd、J=4Hz)、7.33(1H、d)、7.41(1H、t)、7.50(3H、m)、7.79(4H、dd、J=5.8Hz)、8.11(1H、bs);[M+1]544.9(C24H22ClF3N2O3S2となるには543.02であることが必要)。
実施例60:1−[エチル−(4−フルオロフェニル)スルホニル−アミノ]−N−[[4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−ピリジル]メチル]シクロプロパンカルボキサミド
4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリジン−2−カルボニトリル(化合物20C)の合成
4−クロロピリジン−2−カルボニトリル(化合物19B)(2.0g、14.44ミリモル)を35mlのジオキサンに溶解した。この溶液を炭酸セシウム(6.8g)、[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ボロン酸(1.2当量、3.3g)および酢酸パラジウム/XPhos(80mg/280mg)と共にアルゴン雰囲気下で加えた。この混合物を100℃で4時間撹拌した。この反応物をセライトパッドでろ過、濃縮し、ジエチルエーテル/石油エーテルで結晶化して、ベージュ色の固体を得た(3.2g、12.85ミリモル、収率:89%)1HNMR(DMSO、400MHz)δ7.92(2H、dd、J=8.0Hz)、8.12(3H、m)、8.51(1H、dd)、8.39(1H、dd、J=5.2Hz)
4−クロロピリジン−2−カルボニトリル(化合物19B)(2.0g、14.44ミリモル)を35mlのジオキサンに溶解した。この溶液を炭酸セシウム(6.8g)、[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ボロン酸(1.2当量、3.3g)および酢酸パラジウム/XPhos(80mg/280mg)と共にアルゴン雰囲気下で加えた。この混合物を100℃で4時間撹拌した。この反応物をセライトパッドでろ過、濃縮し、ジエチルエーテル/石油エーテルで結晶化して、ベージュ色の固体を得た(3.2g、12.85ミリモル、収率:89%)1HNMR(DMSO、400MHz)δ7.92(2H、dd、J=8.0Hz)、8.12(3H、m)、8.51(1H、dd)、8.39(1H、dd、J=5.2Hz)
[4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−ピリジル]メタンアミン(化合物21C)の合成
50mlのジエチルエーテルに溶解した上記ニトリル化合物20C(3.2g、12.85ミリモル)を、LiAlH4(912mg、2当量)のジエチルエーテル(80ml)混合物に滴下し、0℃で撹拌した。その後、この混合物を室温で一晩撹拌した。過剰のLiAlH4を0℃で水を加えて失活させ、この生成した固体をろ過、ジエチルエーテルで洗浄し、このろ液をNa2SO4で乾燥および蒸発乾固して、2.5gのアミンを黄色油として得た。このアミンを以下の工程で精製せずに用いた。
50mlのジエチルエーテルに溶解した上記ニトリル化合物20C(3.2g、12.85ミリモル)を、LiAlH4(912mg、2当量)のジエチルエーテル(80ml)混合物に滴下し、0℃で撹拌した。その後、この混合物を室温で一晩撹拌した。過剰のLiAlH4を0℃で水を加えて失活させ、この生成した固体をろ過、ジエチルエーテルで洗浄し、このろ液をNa2SO4で乾燥および蒸発乾固して、2.5gのアミンを黄色油として得た。このアミンを以下の工程で精製せずに用いた。
実施例60における1−[エチル−(4−フルオロフェニル)スルホニル−アミノ]−N−[[4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−ピリジル]メチル]シクロプロパンカルボキサミドの調製
酸15B(0.5g、1.7ミリモル)のTHF(30ml)溶液をDEPC(0.34ml、1.3モル当量)と共に加え、この混合物を室温で約5分間撹拌した。その後[4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−ピリジル]メタンアミン21C(0.51g、1.18モル当量)および触媒量のTEAを加え、その後この反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、この残留物を酢酸エチル(40ml)に懸濁し、水(50ml)および塩水で洗浄した。この分離した有機相をNa2SO4で乾燥および減圧蒸留し、残留物をフラッシュクロマトグラフィ(酢酸エチル:石油エーテル=3:7)で精製し、ジエチルエーテルで結晶化後、白色固体を得た(0.18g)。収率=20%。1HNMR(DMSO、200MHz)δ1.11(bs、2H)、1.23(t、3H、J=8)、1.26(bs、2H)、3.41(bs、2H)、4.49(d、2H);7.44(m、2H)、7.66(dd、1H)、7.74(bs、1H)、7.90(m、4H)、8.02(d、2H、J=8)、8.26(bt、3H)、8.63(dd、1H、J=5.2)。[M+1]522.53(C25H23F4N3O3Sとなるには521.53であることが必要)。
酸15B(0.5g、1.7ミリモル)のTHF(30ml)溶液をDEPC(0.34ml、1.3モル当量)と共に加え、この混合物を室温で約5分間撹拌した。その後[4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−ピリジル]メタンアミン21C(0.51g、1.18モル当量)および触媒量のTEAを加え、その後この反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、この残留物を酢酸エチル(40ml)に懸濁し、水(50ml)および塩水で洗浄した。この分離した有機相をNa2SO4で乾燥および減圧蒸留し、残留物をフラッシュクロマトグラフィ(酢酸エチル:石油エーテル=3:7)で精製し、ジエチルエーテルで結晶化後、白色固体を得た(0.18g)。収率=20%。1HNMR(DMSO、200MHz)δ1.11(bs、2H)、1.23(t、3H、J=8)、1.26(bs、2H)、3.41(bs、2H)、4.49(d、2H);7.44(m、2H)、7.66(dd、1H)、7.74(bs、1H)、7.90(m、4H)、8.02(d、2H、J=8)、8.26(bt、3H)、8.63(dd、1H、J=5.2)。[M+1]522.53(C25H23F4N3O3Sとなるには521.53であることが必要)。
実施例61:1−[エチル−(4−フルオロフェニル)スルホニル−アミノ]−N−[[2−ピロリジン−1−イル−6−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−4−ピリジル]メチル]シクロプロパンカルボキサミド
実施例61における1−[エチル−(4−フルオロフェニル)スルホニル−アミノ]−N−[[2−ピロリジン−1−イル−6−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−4−ピリジル]メチル]シクロプロパンカルボキサミドの調製
酸15B(0.5g、1.7ミリモル)のTHF(30ml)溶液をDEPC(0.34ml、1.3モル当量)と共に加え、この混合物を室温で約5分間撹拌した。その後[4−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−2−ピリジル]メタンアミン(化合物27C)(0.61g、1.07モル当量)および触媒量のTEAを加え、その後この反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、この残留物を酢酸エチル(40ml)に懸濁し、水(50ml)および塩水で洗浄した。この分離した有機相をNa2SO4で乾燥および減圧蒸留し、この残留物をフラッシュクロマトグラフィ(酢酸エチル:石油エーテル=3:7)で精製し、ジエチルエーテルで結晶化後、白色固体を得た(0.18g)。収率=17%。1HNMR(DMSO、200MHz)δ1.13(bs、2H)、1.20(t、3H、J=8)、1.25(bs、2H)、3.46(bq、2H)、4.29(d、2H);6.44(s、1H)、7.12(s、1H)、7.42(m、4H)、7.96(m、2H)、8.13(m、3H)。[M+1]607.53(C29H30F4N4O4Sとなるには606.63であることが必要)。
酸15B(0.5g、1.7ミリモル)のTHF(30ml)溶液をDEPC(0.34ml、1.3モル当量)と共に加え、この混合物を室温で約5分間撹拌した。その後[4−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−2−ピリジル]メタンアミン(化合物27C)(0.61g、1.07モル当量)および触媒量のTEAを加え、その後この反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、この残留物を酢酸エチル(40ml)に懸濁し、水(50ml)および塩水で洗浄した。この分離した有機相をNa2SO4で乾燥および減圧蒸留し、この残留物をフラッシュクロマトグラフィ(酢酸エチル:石油エーテル=3:7)で精製し、ジエチルエーテルで結晶化後、白色固体を得た(0.18g)。収率=17%。1HNMR(DMSO、200MHz)δ1.13(bs、2H)、1.20(t、3H、J=8)、1.25(bs、2H)、3.46(bq、2H)、4.29(d、2H);6.44(s、1H)、7.12(s、1H)、7.42(m、4H)、7.96(m、2H)、8.13(m、3H)。[M+1]607.53(C29H30F4N4O4Sとなるには606.63であることが必要)。
実施例62:1−[エチル−(4−フルオロフェニル)スルホニル−アミノ]−N−[[2−モルホリノ−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メチル]シクロプロパンカルボキサミド
実施例62における1−[エチル−(4−フルオロフェニル)スルホニル−アミノ]−N−[[2−モルホリノ−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メチル]シクロプロパンカルボキサミドの調製
酸15B(0.5g、1.7ミリモル)のTHF(30ml)溶液をDEPC(0.34ml、1.3モル当量)と共に加え、この混合物を室温で約5分間撹拌した。その後[2−モルホリノ−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メタンアミン(化合物27D)(0.50g、1.04モル当量)および触媒量のTEAを加え、その後この反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、この残留物を酢酸エチル(40ml)に懸濁し、水(50ml)および塩水で洗浄した。この分離した有機相をNa2SO4で乾燥および減圧蒸留し、この残留物をフラッシュクロマトグラフィ(酢酸エチル:石油エーテル=1:1)で精製し、ジエチルエーテルで結晶化後、白色固体を得た(220mg)。収率=21%。1HNMR(DMSO、200MHz)δ1.10(bs、2H)、1.20(t、3H、J=8)、1.35(bs、2H)、3.46(bq、2H)、3.55(bt、4H)、3.74(bt、4H)、4.34(d、2H);6.81(s、1H)、7.39(m、3H)、7.86(m、4H)、8.23(bm、3H)。[M+1]607.81(C29H30F4N4O4Sとなるには606.63であることが必要)。
酸15B(0.5g、1.7ミリモル)のTHF(30ml)溶液をDEPC(0.34ml、1.3モル当量)と共に加え、この混合物を室温で約5分間撹拌した。その後[2−モルホリノ−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メタンアミン(化合物27D)(0.50g、1.04モル当量)および触媒量のTEAを加え、その後この反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、この残留物を酢酸エチル(40ml)に懸濁し、水(50ml)および塩水で洗浄した。この分離した有機相をNa2SO4で乾燥および減圧蒸留し、この残留物をフラッシュクロマトグラフィ(酢酸エチル:石油エーテル=1:1)で精製し、ジエチルエーテルで結晶化後、白色固体を得た(220mg)。収率=21%。1HNMR(DMSO、200MHz)δ1.10(bs、2H)、1.20(t、3H、J=8)、1.35(bs、2H)、3.46(bq、2H)、3.55(bt、4H)、3.74(bt、4H)、4.34(d、2H);6.81(s、1H)、7.39(m、3H)、7.86(m、4H)、8.23(bm、3H)。[M+1]607.81(C29H30F4N4O4Sとなるには606.63であることが必要)。
実施例63:N−[[2−[4−(シクロプロピルメチル)ピペラジン−1−イル]−6−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−4−ピリジル]メチル]−2−[エチル−(4−フルオロフェニル)スルホニル−アミノ]プロプ−2−エナミド
2−クロロ−6−[4−(シクロプロピルメチル)ピペラジン−1−イル]ピリジン−4−カルボニトリル(化合物25D)の合成
化合物24(2.5g、14.46ミリモル)の無水エタノール(10ml)溶液をTEA(2ml)および4−シクロプロピルメチルピペラジン(1.36ml、1モル当量)と共に加え、この混合物を50℃で一晩加熱した。溶媒を減圧下で除去し、この残留物に水を加え、水相を酢酸エチルで抽出した(3x40ml)。この再混合有機層塩水(1x60ml)で洗浄、Na2SO4で乾燥および蒸発して、化合物25Dを淡黄色固体として得た(2.4g、8.67ミリモル、収率60%)。1HNMR(DMSO、400MHz)δ0.08(m、2H)、0.46(m、2H)、0.84(m、1H)、2.20(d、2H、J=6.8Hz)、2.50(m、4H)、3.56(m、4H)、7.06(s、1H)、7.32(s、1H)。
化合物24(2.5g、14.46ミリモル)の無水エタノール(10ml)溶液をTEA(2ml)および4−シクロプロピルメチルピペラジン(1.36ml、1モル当量)と共に加え、この混合物を50℃で一晩加熱した。溶媒を減圧下で除去し、この残留物に水を加え、水相を酢酸エチルで抽出した(3x40ml)。この再混合有機層塩水(1x60ml)で洗浄、Na2SO4で乾燥および蒸発して、化合物25Dを淡黄色固体として得た(2.4g、8.67ミリモル、収率60%)。1HNMR(DMSO、400MHz)δ0.08(m、2H)、0.46(m、2H)、0.84(m、1H)、2.20(d、2H、J=6.8Hz)、2.50(m、4H)、3.56(m、4H)、7.06(s、1H)、7.32(s、1H)。
2−[4−(シクロプロピルメチル)ピペラジン−1−イル]−6−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピリジン−4−カルボニトリル(化合物26F)の合成
上記ニトリル化合物25D(2.4g、8.67ミリモル)、4−トリフルオロメトキシフェニルボロン酸(2.15g、1.1モル当量)、酢酸パラジウム(45mg)、炭酸セシウム(4.5g、2モル当量)、およびXPhos(190mg)を混合し、窒素雰囲気下におき、ジオキサン(10ml)を加えた。この混合物を100℃で一晩加熱した。冷却後、この混合物をセライトパッドでろ過し、ジオキサン(2x20ml)で洗浄および減圧下で濃縮した。この残留物を次工程でさらに精製することなく使用した。
上記ニトリル化合物25D(2.4g、8.67ミリモル)、4−トリフルオロメトキシフェニルボロン酸(2.15g、1.1モル当量)、酢酸パラジウム(45mg)、炭酸セシウム(4.5g、2モル当量)、およびXPhos(190mg)を混合し、窒素雰囲気下におき、ジオキサン(10ml)を加えた。この混合物を100℃で一晩加熱した。冷却後、この混合物をセライトパッドでろ過し、ジオキサン(2x20ml)で洗浄および減圧下で濃縮した。この残留物を次工程でさらに精製することなく使用した。
[2−[4−(シクロプロピルメチル)ピペラジン−1−イル]−6−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−4−ピリジル]メタンアミン(化合物27F)の合成
少量のニトリル化合物26F(2.5g、6.2ミリモル)のジエチルエーテル(30ml)溶液を、LiAlH4(0.67g)の0℃で撹拌されたジエチルエーテル(30ml)混合物に加えた。この添加完了後、この混合物を室温で一晩撹拌した。過剰のLiAlH4を少量の水(30ml)を加えて0℃で失活させ、この生成した固体をろ過、この有機ろ液を分離し、塩水(50ml)で洗浄およびNa2SO4で乾燥した。この有機相を減圧蒸留し、化合物27Gを淡黄色油として得た(2.0g、収率80%)。1HNMR(DMSO、200MHz)δ0.08(m、2H)、0.47(m、2H)、0.77(m、1H)、2.14(d、2H、J=6.6)、2.44(m、4H)、2.86(bs、2H)、3.45(m、4H)、3.65(s、2H)、6.86(s、1H)、7.18(s、1H)、7.88(d、2H、J=7.8)、8.24(d、2H、J=8.2)。
少量のニトリル化合物26F(2.5g、6.2ミリモル)のジエチルエーテル(30ml)溶液を、LiAlH4(0.67g)の0℃で撹拌されたジエチルエーテル(30ml)混合物に加えた。この添加完了後、この混合物を室温で一晩撹拌した。過剰のLiAlH4を少量の水(30ml)を加えて0℃で失活させ、この生成した固体をろ過、この有機ろ液を分離し、塩水(50ml)で洗浄およびNa2SO4で乾燥した。この有機相を減圧蒸留し、化合物27Gを淡黄色油として得た(2.0g、収率80%)。1HNMR(DMSO、200MHz)δ0.08(m、2H)、0.47(m、2H)、0.77(m、1H)、2.14(d、2H、J=6.6)、2.44(m、4H)、2.86(bs、2H)、3.45(m、4H)、3.65(s、2H)、6.86(s、1H)、7.18(s、1H)、7.88(d、2H、J=7.8)、8.24(d、2H、J=8.2)。
実施例63におけるN−[[2−[4−(シクロプロピルメチル)ピペラジン−1−イル]−6−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−4−ピリジル]メチル]−2−[エチル−(4−フルオロフェニル)スルホニル−アミノ]プロプ−2−エナミドの調製
酸4B(273.28mg、1ミリモル)のTHF(10ml)溶液をDEPC(0.15ml、1.1モル当量)と共に加え、この混合物を室温で約5分間撹拌した。その後[2−[4−(シクロプロピルメチル)ピペラジン−1−イル]−6−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−4−ピリジル]メタンアミン(化合物27F)(405mg、1.04モル当量)および触媒量のTEAを加え、その後この反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、この残留物を酢酸エチル(40ml)に懸濁し、水(50ml)および塩水で洗浄した。この分離した有機相をNa2SO4で乾燥および減圧蒸留し、この残留物をフラッシュクロマトグラフィ(酢酸エチル:メタノール=9:1)で精製し、ジエチルエーテルで結晶化後、白色固体(200mg)を得た。収率=30%。1HNMR(DMSO、200MHz)δ0.05(m、2H)、0.45(bm、2H)、0.82(m、1H)、1.08(t、3H)、2.17(d、2H、J=6.4)、3.34(bm、4H)、3.49(bm、4H)、4.43(d、2H、J=6.2)、5.13(s、1H);6.09(s、1H)、6.80(s、1H)、7.30(s、1H)、7.47(m、4H)、7.85(m、4H)、8.74(t、1H)。[M+1]662.90(C32H35F4N5O4Sとなるには661.71であることが必要)。
酸4B(273.28mg、1ミリモル)のTHF(10ml)溶液をDEPC(0.15ml、1.1モル当量)と共に加え、この混合物を室温で約5分間撹拌した。その後[2−[4−(シクロプロピルメチル)ピペラジン−1−イル]−6−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−4−ピリジル]メタンアミン(化合物27F)(405mg、1.04モル当量)および触媒量のTEAを加え、その後この反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、この残留物を酢酸エチル(40ml)に懸濁し、水(50ml)および塩水で洗浄した。この分離した有機相をNa2SO4で乾燥および減圧蒸留し、この残留物をフラッシュクロマトグラフィ(酢酸エチル:メタノール=9:1)で精製し、ジエチルエーテルで結晶化後、白色固体(200mg)を得た。収率=30%。1HNMR(DMSO、200MHz)δ0.05(m、2H)、0.45(bm、2H)、0.82(m、1H)、1.08(t、3H)、2.17(d、2H、J=6.4)、3.34(bm、4H)、3.49(bm、4H)、4.43(d、2H、J=6.2)、5.13(s、1H);6.09(s、1H)、6.80(s、1H)、7.30(s、1H)、7.47(m、4H)、7.85(m、4H)、8.74(t、1H)。[M+1]662.90(C32H35F4N5O4Sとなるには661.71であることが必要)。
実施例64:N−[[2−[4−(シクロプロピルメチル)ピペラジン−1−イル]−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メチル]−1−[エチル−(4−フルオロフェニル)スルホニル−アミノ]シクロプロパンカルボキサミド
2−[4−(シクロプロピルメチル)ピペラジン−1−イル]−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリジン−4−カルボニトリル(化合物26G)の合成
上記ニトリル化合物25D(2.4g、8.67ミリモル)、4−トリフルオロメチルフェニルボロン酸(2.05g、1.1モル当量)、酢酸パラジウム(45mg)、炭酸セシウム(4.5g、2モル当量)、およびXPhos(190mg)を混合し、窒素雰囲気下におき、ジオキサン(10ml)を加えた。この混合物を100℃で一晩加熱した。冷却後、この混合物をセライトパッドでろ過し、ジオキサン(2x20ml)で洗浄および減圧下で濃縮した。この残留物を次工程でさらに精製することなく使用した。
上記ニトリル化合物25D(2.4g、8.67ミリモル)、4−トリフルオロメチルフェニルボロン酸(2.05g、1.1モル当量)、酢酸パラジウム(45mg)、炭酸セシウム(4.5g、2モル当量)、およびXPhos(190mg)を混合し、窒素雰囲気下におき、ジオキサン(10ml)を加えた。この混合物を100℃で一晩加熱した。冷却後、この混合物をセライトパッドでろ過し、ジオキサン(2x20ml)で洗浄および減圧下で濃縮した。この残留物を次工程でさらに精製することなく使用した。
[2−[4−(シクロプロピルメチル)ピペラジン−1−イル]−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メタンアミン(化合物27G)の合成
ニトリル化合物26G(2.5g、6.7ミリモル)のジエチルエーテル(30ml)溶液を少量、LiAlH4(0.67g)の0℃で撹拌したジエチルエーテル(30ml)混合物に加えた。この添加完了後、この混合物を室温で一晩撹拌した。過剰のLiAlH4を少量の水(30ml)を加えて0℃で失活させ、この生成した固体をろ過してこの有機ろ液を分離し、塩水(50ml)で洗浄およびNa2SO4で乾燥した。この有機相を減圧蒸留し、化合物27Gを淡黄色油として得た(2.0g、収率80%)。1HNMR(DMSO、200MHz)δ0.00(m、2H)、0.37(m、2H)、0.77(m、1H)、2.14(d、2H、J=6.6)、2.44(m、4H)、2.80(bs、2H)、3.50(m、4H)、3.61(s、2H)、6.76(s、1H)、7.23(s、1H)、7.68(d、2H、J=8)、8.14(d、2H、J=8)。
ニトリル化合物26G(2.5g、6.7ミリモル)のジエチルエーテル(30ml)溶液を少量、LiAlH4(0.67g)の0℃で撹拌したジエチルエーテル(30ml)混合物に加えた。この添加完了後、この混合物を室温で一晩撹拌した。過剰のLiAlH4を少量の水(30ml)を加えて0℃で失活させ、この生成した固体をろ過してこの有機ろ液を分離し、塩水(50ml)で洗浄およびNa2SO4で乾燥した。この有機相を減圧蒸留し、化合物27Gを淡黄色油として得た(2.0g、収率80%)。1HNMR(DMSO、200MHz)δ0.00(m、2H)、0.37(m、2H)、0.77(m、1H)、2.14(d、2H、J=6.6)、2.44(m、4H)、2.80(bs、2H)、3.50(m、4H)、3.61(s、2H)、6.76(s、1H)、7.23(s、1H)、7.68(d、2H、J=8)、8.14(d、2H、J=8)。
実施例64におけるN−[[2−[4−(シクロプロピルメチル)ピペラジン−1−イル]−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メチル]−1−[エチル−(4−フルオロフェニル)スルホニル−アミノ]シクロプロパンカルボキサミドの調製
酸15B(0.5g、1.7ミリモル)のTHF(30ml)溶液をDEPC(0.34ml、1.3モル当量)と共に加え、この混合物を室温で約5分間撹拌した。その後[2−[4−(シクロプロピルメチル)ピペラジン−1−イル]−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メタンアミン(化合物27G)(636mg、1.04モル当量)および触媒量のTEAを加え、その後この反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、この残留物を酢酸エチル(40ml)に懸濁し、水(50ml)および塩水で洗浄した。この分離した有機相をNa2SO4で乾燥および減圧蒸留し、この残留物をフラッシュクロマトグラフィ(酢酸エチル:メタノール=9:1)で精製し、ジエチルエーテルで結晶化後、白色固体を得た(340mg)。収率=30%。1HNMR(DMSO、200MHz)δ0.40(m、2H)、0.63(bm、2H)、0.86(m、1H)、1.08(m、2H)、1.23(t、3H)、1.30(bm、2H)、3.06(bm、4H)、3.39(bm、4H)、3.64(bm、2H)、4.44(m、4H);6.92(s、1H)、7.44(m、3H)、7.86(m、4H)、8.26(bm、3H)[M+1]660.81(C33H37F4N5O3Sとなるには659.74であることが必要)。
酸15B(0.5g、1.7ミリモル)のTHF(30ml)溶液をDEPC(0.34ml、1.3モル当量)と共に加え、この混合物を室温で約5分間撹拌した。その後[2−[4−(シクロプロピルメチル)ピペラジン−1−イル]−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メタンアミン(化合物27G)(636mg、1.04モル当量)および触媒量のTEAを加え、その後この反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、この残留物を酢酸エチル(40ml)に懸濁し、水(50ml)および塩水で洗浄した。この分離した有機相をNa2SO4で乾燥および減圧蒸留し、この残留物をフラッシュクロマトグラフィ(酢酸エチル:メタノール=9:1)で精製し、ジエチルエーテルで結晶化後、白色固体を得た(340mg)。収率=30%。1HNMR(DMSO、200MHz)δ0.40(m、2H)、0.63(bm、2H)、0.86(m、1H)、1.08(m、2H)、1.23(t、3H)、1.30(bm、2H)、3.06(bm、4H)、3.39(bm、4H)、3.64(bm、2H)、4.44(m、4H);6.92(s、1H)、7.44(m、3H)、7.86(m、4H)、8.26(bm、3H)[M+1]660.81(C33H37F4N5O3Sとなるには659.74であることが必要)。
実施例65:1−[(5−クロロ−2−チエニル)スルホニル−エチル−アミノ]−N−[[2−[4−(シクロプロピルメチル)ピペラジン−1−イル]−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メチル]シクロプロパンカルボキサミド
実施例65における1−[(5−クロロ−2−チエニル)スルホニル−エチル−アミノ]−N−[[2−[4−(シクロプロピルメチル)ピペラジン−1−イル]−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メチル]シクロプロパンカルボキサミドの調製
酸18(463mg、1.5ミリモル)のTHF(30ml)溶液をDEPC(0.23ml、1.0モル当量)と共に加え、この混合物を室温で約5分間撹拌した。その後[2−[4−(シクロプロピルメチル)ピペラジン−1−イル]−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メタンアミン(化合物27G)(560mg、1.04モル当量)および触媒量のTEAを加え、その後この反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、この残留物を酢酸エチル(40ml)に懸濁し、水(50ml)および塩水で洗浄した。この分離した有機相をNa2SO4で乾燥および減圧蒸留し、この残留物をフラッシュクロマトグラフィ(酢酸エチル:メタノール=9:1)で精製し、ジエチルエーテルで結晶化後、白色固体を得た(220mg)。収率=21.5%。1HNMR(DMSO、200MHz)δ0.40(m、2H)、0.65(bm、2H)、0.94(m、1H)、1.12(m、2H)、1.28(t、3H)、1.40(bm、2H)、3.04(bm、4H)、3.39(bm、4H)、3.43(bm、2H)、3.44(m、4H);4.40(bm、4H)、6.87(s、1H)、7.30(m、2H)、7.60(d、1H、J=3.2)、7.82(d、2H、J=8.2)、8.25(bm、3H)。[M+1]682.98(C31H35ClF3N5O3S2となるには682.22であることが必要)。
酸18(463mg、1.5ミリモル)のTHF(30ml)溶液をDEPC(0.23ml、1.0モル当量)と共に加え、この混合物を室温で約5分間撹拌した。その後[2−[4−(シクロプロピルメチル)ピペラジン−1−イル]−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メタンアミン(化合物27G)(560mg、1.04モル当量)および触媒量のTEAを加え、その後この反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、この残留物を酢酸エチル(40ml)に懸濁し、水(50ml)および塩水で洗浄した。この分離した有機相をNa2SO4で乾燥および減圧蒸留し、この残留物をフラッシュクロマトグラフィ(酢酸エチル:メタノール=9:1)で精製し、ジエチルエーテルで結晶化後、白色固体を得た(220mg)。収率=21.5%。1HNMR(DMSO、200MHz)δ0.40(m、2H)、0.65(bm、2H)、0.94(m、1H)、1.12(m、2H)、1.28(t、3H)、1.40(bm、2H)、3.04(bm、4H)、3.39(bm、4H)、3.43(bm、2H)、3.44(m、4H);4.40(bm、4H)、6.87(s、1H)、7.30(m、2H)、7.60(d、1H、J=3.2)、7.82(d、2H、J=8.2)、8.25(bm、3H)。[M+1]682.98(C31H35ClF3N5O3S2となるには682.22であることが必要)。
実施例66:N−[[2−(4−シクロヘキシルピペラジン−1−イル)−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メチル]−1−[エチル−(4−フルオロフェニル)スルホニル−アミノ]シクロプロパンカルボキサミド
2−クロロ−6−[4−(シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル]ピリジン−4−カルボニトリル(化合物25E)の合成
化合物24(2.5g、14.46ミリモル)の無水エタノール(10ml)溶液をTEA(2ml)およびN−シクロヘキシルピペラジン(2.43g、1モル当量)と共に加え、この混合物を70℃で4時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、この残留物に水を加え、その水相を酢酸エチルで抽出した(3x40ml)。この再混合有機層塩水(1x60ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥および蒸発し、化合物25Eを淡黄色固体として得た(2.2g、7.2ミリモル、収率49%)。1HNMR(DMSO、200MHz)δ1.18(bm、4H)、1.59(bm、1H)、1.74(bm、4H)、2.26(bm、2H)、2.53(m、4H)、3.52(m、4H)、7.04(s、1H)、7.30(s、1H)。
化合物24(2.5g、14.46ミリモル)の無水エタノール(10ml)溶液をTEA(2ml)およびN−シクロヘキシルピペラジン(2.43g、1モル当量)と共に加え、この混合物を70℃で4時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、この残留物に水を加え、その水相を酢酸エチルで抽出した(3x40ml)。この再混合有機層塩水(1x60ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥および蒸発し、化合物25Eを淡黄色固体として得た(2.2g、7.2ミリモル、収率49%)。1HNMR(DMSO、200MHz)δ1.18(bm、4H)、1.59(bm、1H)、1.74(bm、4H)、2.26(bm、2H)、2.53(m、4H)、3.52(m、4H)、7.04(s、1H)、7.30(s、1H)。
2−[4−(シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル]−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリジン−4−カルボニトリル(化合物26E)の合成
上記ニトリル化合物25E(2.2g、7.2ミリモル)、4−トリフルオロメチルフェニルボロン酸(2.05g、1.1モル当量)、酢酸パラジウム(45mg)、炭酸セシウム(4.5g、2モル当量)、およびXPhos(190mg)を混合し、窒素雰囲気下におき、ジオキサン(10ml)を加えた。この混合物を100℃で一晩加熱した。冷却後、この混合物をセライトパッドでろ過し、ジオキサン(2x20ml)で洗浄および減圧下で濃縮した。この残留物は黄色油であった。1HNMR(DMSO、200MHz)δ1.14(bm、4H)、1.59(bm、1H)、1.75(bm、4H)、2.26(bm、2H)、2.58(m、4H)、3.62(m、4H)、7.33(s、1H)、7.66(s、1H)、7.82(d、2H、J=8.2)、8.28(d、2H、J=8.2)。
上記ニトリル化合物25E(2.2g、7.2ミリモル)、4−トリフルオロメチルフェニルボロン酸(2.05g、1.1モル当量)、酢酸パラジウム(45mg)、炭酸セシウム(4.5g、2モル当量)、およびXPhos(190mg)を混合し、窒素雰囲気下におき、ジオキサン(10ml)を加えた。この混合物を100℃で一晩加熱した。冷却後、この混合物をセライトパッドでろ過し、ジオキサン(2x20ml)で洗浄および減圧下で濃縮した。この残留物は黄色油であった。1HNMR(DMSO、200MHz)δ1.14(bm、4H)、1.59(bm、1H)、1.75(bm、4H)、2.26(bm、2H)、2.58(m、4H)、3.62(m、4H)、7.33(s、1H)、7.66(s、1H)、7.82(d、2H、J=8.2)、8.28(d、2H、J=8.2)。
[2−[4−(シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル]−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メタンアミン(化合物27E)の合成
少量のニトリル化合物26E(3.2g、7.7ミリモル)ジエチルエーテル(30ml)溶液を、LiAlH4(800mg)の0℃で撹拌したジエチルエーテル(30ml)混合物に加えた。この添加完了後、この混合物を室温で一晩撹拌した。過剰のLiAlH4を少量の水(30ml)を加えて0℃で失活させ、この生成した固体をろ過してこの有機ろ液を分離し、塩水(50ml)で洗浄およびNa2SO4で乾燥した。この有機相を減圧蒸留し、化合物27Eを淡黄色油として得た(1.76g、収率55%)。1HNMR(DMSO、200MHz)δ1.14(bm、4H)、1.52(bm、1H)、1.77(bm、4H)、2.26(bm、2H)、2.60(m、4H)、3.36(b、2H)、3.55(m、4H)、3.70(s、2H)、6.84(s、1H)、7.32(s、1H)、7.79(d、2H、J=8.2)、8.24(d、2H、J=8.2)。
少量のニトリル化合物26E(3.2g、7.7ミリモル)ジエチルエーテル(30ml)溶液を、LiAlH4(800mg)の0℃で撹拌したジエチルエーテル(30ml)混合物に加えた。この添加完了後、この混合物を室温で一晩撹拌した。過剰のLiAlH4を少量の水(30ml)を加えて0℃で失活させ、この生成した固体をろ過してこの有機ろ液を分離し、塩水(50ml)で洗浄およびNa2SO4で乾燥した。この有機相を減圧蒸留し、化合物27Eを淡黄色油として得た(1.76g、収率55%)。1HNMR(DMSO、200MHz)δ1.14(bm、4H)、1.52(bm、1H)、1.77(bm、4H)、2.26(bm、2H)、2.60(m、4H)、3.36(b、2H)、3.55(m、4H)、3.70(s、2H)、6.84(s、1H)、7.32(s、1H)、7.79(d、2H、J=8.2)、8.24(d、2H、J=8.2)。
実施例66におけるN−[[2−(4−シクロヘキシルピペラジン−1−イル)−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メチル]−1−[エチル−(4−フルオロフェニル)スルホニル−アミノ]シクロプロパンカルボキサミドの調製
酸15B(0.5g、1.7ミリモル)のTHF(30ml)溶液をDEPC(0.34ml、1.3モル当量)と共に加え、この混合物を室温で約5分間撹拌した。その後[2−[4−(シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル]−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メタンアミン(化合物27E)(712mg、1.04モル当量)および触媒量のTEAを加え、その後この反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、この残留物を酢酸エチル(40ml)に懸濁および水(50ml)および塩水で洗浄した。この分離した有機相をNa2SO4で乾燥および減圧蒸留し、この残留物をフラッシュクロマトグラフィ(酢酸エチル:メタノール=9:1)で精製し、ジエチルエーテルで結晶化後、白色固体を得た(140mg)。収率=20%。1HNMR(DMSO、200MHz)δ1.18(bm、9H)、1.83(bm、4H)、2.30(bm、1H)、2.59(bm、4H)、3.34(bm、2H)、3.57(bm、4H)、4.40(bd、2H)、6.82(s、1H)、7.34(m、3H)、7.83(m、4H)、8.21(bm、3H)。[M+1]688.41(C35H41F4N5O3Sとなるには687.79であることが必要)。
酸15B(0.5g、1.7ミリモル)のTHF(30ml)溶液をDEPC(0.34ml、1.3モル当量)と共に加え、この混合物を室温で約5分間撹拌した。その後[2−[4−(シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル]−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メタンアミン(化合物27E)(712mg、1.04モル当量)および触媒量のTEAを加え、その後この反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、この残留物を酢酸エチル(40ml)に懸濁および水(50ml)および塩水で洗浄した。この分離した有機相をNa2SO4で乾燥および減圧蒸留し、この残留物をフラッシュクロマトグラフィ(酢酸エチル:メタノール=9:1)で精製し、ジエチルエーテルで結晶化後、白色固体を得た(140mg)。収率=20%。1HNMR(DMSO、200MHz)δ1.18(bm、9H)、1.83(bm、4H)、2.30(bm、1H)、2.59(bm、4H)、3.34(bm、2H)、3.57(bm、4H)、4.40(bd、2H)、6.82(s、1H)、7.34(m、3H)、7.83(m、4H)、8.21(bm、3H)。[M+1]688.41(C35H41F4N5O3Sとなるには687.79であることが必要)。
実施例67:1−[(5−クロロ−2−チエニル)スルホニル−エチル−アミノ]−N−[[2−(4−シクロヘキシルピペラジン−1−イル)−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メチル]シクロプロパンカルボキサミド
実施例67における1−[(5−クロロ−2−チエニル)スルホニル−エチル−アミノ]−N−[[2−(4−シクロヘキシルピペラジン−1−イル)−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メチル]シクロプロパンカルボキサミドの調製
酸18(463mg、1.5ミリモル)のTHF(30ml)溶液をDEPC(0.23ml、1.0モル当量)と共に加え、この混合物を室温で約5分間撹拌した。その後[2−[4−(シクロプロピルメチル)ピペラジン−1−イル]−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メタンアミン(化合物27E)(628mg、1.04モル当量)および触媒量のTEAを加え、その後この反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、この残留物を酢酸エチル(40ml)に懸濁し、水(50ml)および塩水で洗浄した。この分離した有機相をNa2SO4で乾燥および減圧蒸留し、この残留物をフラッシュクロマトグラフィ(酢酸エチル:メタノール=9:1)で精製し、ジエチルエーテルで結晶化後、白色固体を得た(110mg)。収率=10%。1HNMR(DMSO、200MHz)δ1.15(bm、9H)、1.80(bm、4H)、2.35(bm、1H)、2.59(bm、4H)、3.37(bm、2H)、3.65(bm、4H)、4.45(bd、2H)、6.89(s、1H)、7.35(m、2H)、7.60(d、1H、J=3.4)、7.82(d、2H、J=8)、8.25(bm、3H)。[M+1]711.65(C33H39ClF3N5O3S2となるには710.27であることが必要)。
酸18(463mg、1.5ミリモル)のTHF(30ml)溶液をDEPC(0.23ml、1.0モル当量)と共に加え、この混合物を室温で約5分間撹拌した。その後[2−[4−(シクロプロピルメチル)ピペラジン−1−イル]−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メタンアミン(化合物27E)(628mg、1.04モル当量)および触媒量のTEAを加え、その後この反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、この残留物を酢酸エチル(40ml)に懸濁し、水(50ml)および塩水で洗浄した。この分離した有機相をNa2SO4で乾燥および減圧蒸留し、この残留物をフラッシュクロマトグラフィ(酢酸エチル:メタノール=9:1)で精製し、ジエチルエーテルで結晶化後、白色固体を得た(110mg)。収率=10%。1HNMR(DMSO、200MHz)δ1.15(bm、9H)、1.80(bm、4H)、2.35(bm、1H)、2.59(bm、4H)、3.37(bm、2H)、3.65(bm、4H)、4.45(bd、2H)、6.89(s、1H)、7.35(m、2H)、7.60(d、1H、J=3.4)、7.82(d、2H、J=8)、8.25(bm、3H)。[M+1]711.65(C33H39ClF3N5O3S2となるには710.27であることが必要)。
反応式3
試薬
試薬a:X−置換−ベンゼンスルホニルクロリド、TEA、CH2Cl2;
試薬a’:5−Z−チオフェン−2−スルホニルクロリド、TEA、CH2Cl2;
試薬b:ヨウ化アルキル、K2CO3、DMF;
試薬c:20%NaOH水溶液またはLiOH・H2O、THF/水−塩化アセチル、Pyr.
試薬a:X−置換−ベンゼンスルホニルクロリド、TEA、CH2Cl2;
試薬a’:5−Z−チオフェン−2−スルホニルクロリド、TEA、CH2Cl2;
試薬b:ヨウ化アルキル、K2CO3、DMF;
試薬c:20%NaOH水溶液またはLiOH・H2O、THF/水−塩化アセチル、Pyr.
置換基
A:X=4−FおよびR=メチル;
B:X=4−FおよびR=エチル;
C:X=4−ClおよびR=メチル;
D:X=4−ClおよびR=エチル;
E:X=4−CH3およびR=メチル;
F:X=3−FおよびR=エチル;
G:X=3,4−ジフルオロおよびR=エチル。
5−7H:Z=H;
5−7I:Z=Cl。
2A、2Cおよび2Eについては、R=H。
A:X=4−FおよびR=メチル;
B:X=4−FおよびR=エチル;
C:X=4−ClおよびR=メチル;
D:X=4−ClおよびR=エチル;
E:X=4−CH3およびR=メチル;
F:X=3−FおよびR=エチル;
G:X=3,4−ジフルオロおよびR=エチル。
5−7H:Z=H;
5−7I:Z=Cl。
2A、2Cおよび2Eについては、R=H。
反応式4
試薬
試薬a:4−X−ベンゼンスルホニルクロリド、TEA、CH2Cl2;
試薬b:ヨウ化アルキル、K2CO3、DMF;
試薬c:LiOH・H2O、THF/水−塩化アセチル、ピリジン
試薬a:4−X−ベンゼンスルホニルクロリド、TEA、CH2Cl2;
試薬b:ヨウ化アルキル、K2CO3、DMF;
試薬c:LiOH・H2O、THF/水−塩化アセチル、ピリジン
置換基:
A:X=FおよびR=メチル;
B:X=FおよびR=エチル;
C:X=ClおよびR=メチル;
D:X=ClおよびR=エチル。
9Aおよび9Cについては、R=H.
A:X=FおよびR=メチル;
B:X=FおよびR=エチル;
C:X=ClおよびR=メチル;
D:X=ClおよびR=エチル。
9Aおよび9Cについては、R=H.
反応式5
試薬:
試薬a:4−フルオロ/クロロベンゼンスルホニルクロリド、TEA、CH2Cl2;試薬a´:4−クロロチオフェン−2−スルホニルクロリド、TEA、CH2Cl2
試薬b:2−ヨードエタン、K2CO3、DMF;
試薬c:10%NaOH水溶液またはLiOH・H2O、THF/水。
試薬a:4−フルオロ/クロロベンゼンスルホニルクロリド、TEA、CH2Cl2;試薬a´:4−クロロチオフェン−2−スルホニルクロリド、TEA、CH2Cl2
試薬b:2−ヨードエタン、K2CO3、DMF;
試薬c:10%NaOH水溶液またはLiOH・H2O、THF/水。
置換基
A:X=FおよびR=メチル;
B;X=FおよびR=エチル、
C;X=C1およびR=エチル。
15Dにおいて、X=F。
A:X=FおよびR=メチル;
B;X=FおよびR=エチル、
C;X=C1およびR=エチル。
15Dにおいて、X=F。
反応式6
試薬:
試薬a:4−X−フェニルボロン酸、テトラキスPd、NaHCO3、DME、水;
試薬b:LiAlH4、ジエチルエーテル、室温
試薬a:4−X−フェニルボロン酸、テトラキスPd、NaHCO3、DME、水;
試薬b:LiAlH4、ジエチルエーテル、室温
置換基:
19A:Y1=N、Y2=CH;
19B:Y1=CH、Y2=N;
20−21A:Y1=N、Y2=CH、X=−CF3;
20−21B:Y1=N、Y2=CH、X=−OCF3;
20−21C:Y1=CH、Y2=N、X=−CF3;
23A:X=CF3;
23B:X=−OCF3
19A:Y1=N、Y2=CH;
19B:Y1=CH、Y2=N;
20−21A:Y1=N、Y2=CH、X=−CF3;
20−21B:Y1=N、Y2=CH、X=−OCF3;
20−21C:Y1=CH、Y2=N、X=−CF3;
23A:X=CF3;
23B:X=−OCF3
反応式7
試薬:
試薬a:ピロリジン、モルホリン、N−シクロプロピルメチル−ピペラジン、N−シクロヘキシル−ピペラジン、ナトリウムエトキシド、エタノール、70°C;またはヘキサメチルジホスホルアミド、120°C、18H;またはナトリウムメトキシド、メタノール、60℃;または2−イソプロパノール、NaH60%、70℃。
試薬b:4−X−フェニルボロン酸、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、NaHCO3、DME、水または4−CF3−フェニルボロン酸、酢酸パラジウム、CSCO3、XPhos、ジオキサン、100°C;
試薬c:LiAlH4、ジエチルエーテル、室温
試薬a:ピロリジン、モルホリン、N−シクロプロピルメチル−ピペラジン、N−シクロヘキシル−ピペラジン、ナトリウムエトキシド、エタノール、70°C;またはヘキサメチルジホスホルアミド、120°C、18H;またはナトリウムメトキシド、メタノール、60℃;または2−イソプロパノール、NaH60%、70℃。
試薬b:4−X−フェニルボロン酸、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、NaHCO3、DME、水または4−CF3−フェニルボロン酸、酢酸パラジウム、CSCO3、XPhos、ジオキサン、100°C;
試薬c:LiAlH4、ジエチルエーテル、室温
置換基
25A: R=ピロリジン;
25B: R=モルホリン;
25C: R=N,N’−ジメチルアミノ;
25D: R=N−シクロプロピルメチル−ピペラジン;
25E: R=N−シクロヘキシル−ピペラジン;
25F: R=メトキシ;
25G: R=エトキシ;
25H: R=イソプロピルオキシ;
26−27A: R=ピロリジンおよびX=−CF3;
26−27B: R=モルホリンおよびX=−CF3;
26−27C: R=ピロリジンおよびX=−OCF3;
26−27D: R=モルホリンおよびR=−OCF3;
26−27E: R=N,N'−ジメチルアミノおよびX=−CF3;
26−27F: R=N−シクロプロピルメチル−ピペラジンおよびX=−OCF3;
26−27G: R=N−シクロプロピルメチル−ピペラジンおよびX=−CF3;
26−27H: R=N−シクロヘキシルピペラジンおよびR=−CF3;
26−27I: R=−OCH3およびX=−CF3;
26−27L: R=−OCH2CH3およびX=−CF3;
26−27M: R=イソプロピルオキシおよびX=−CF3;
28−29A: X=−CF3;28−29B、X=−OCF3。
25A: R=ピロリジン;
25B: R=モルホリン;
25C: R=N,N’−ジメチルアミノ;
25D: R=N−シクロプロピルメチル−ピペラジン;
25E: R=N−シクロヘキシル−ピペラジン;
25F: R=メトキシ;
25G: R=エトキシ;
25H: R=イソプロピルオキシ;
26−27A: R=ピロリジンおよびX=−CF3;
26−27B: R=モルホリンおよびX=−CF3;
26−27C: R=ピロリジンおよびX=−OCF3;
26−27D: R=モルホリンおよびR=−OCF3;
26−27E: R=N,N'−ジメチルアミノおよびX=−CF3;
26−27F: R=N−シクロプロピルメチル−ピペラジンおよびX=−OCF3;
26−27G: R=N−シクロプロピルメチル−ピペラジンおよびX=−CF3;
26−27H: R=N−シクロヘキシルピペラジンおよびR=−CF3;
26−27I: R=−OCH3およびX=−CF3;
26−27L: R=−OCH2CH3およびX=−CF3;
26−27M: R=イソプロピルオキシおよびX=−CF3;
28−29A: X=−CF3;28−29B、X=−OCF3。
薬理作用
薬物および試薬を以下に記載の企業から入手した:PF−4840154、イオノマイシン、ラミニン、ポリ−L−リジン、コラゲナーゼ、トリプシン、L−グルタミン、ペニシリン/ストレプトマイシン、DMEM、HBSS、マウス−NGF−7S、ARA−C、HEPES、Tween80、完全フロイントアジュバント(CFA)およびBSA(Sigma社、イタリア);FBSおよびHS(Gibco社、イタリア);フラ−2−アセトキシメチル−エステル(Vinci−Biochem社、イタリア)およびメチルセルロース(Fluka社、スイス)。PF−4840154、フラ−2−アセトキシメチル−エステル、イオノマイシン、および各種試験化合物のストック濃度(10mM)を100%DMSOで調製した。
薬物および試薬を以下に記載の企業から入手した:PF−4840154、イオノマイシン、ラミニン、ポリ−L−リジン、コラゲナーゼ、トリプシン、L−グルタミン、ペニシリン/ストレプトマイシン、DMEM、HBSS、マウス−NGF−7S、ARA−C、HEPES、Tween80、完全フロイントアジュバント(CFA)およびBSA(Sigma社、イタリア);FBSおよびHS(Gibco社、イタリア);フラ−2−アセトキシメチル−エステル(Vinci−Biochem社、イタリア)およびメチルセルロース(Fluka社、スイス)。PF−4840154、フラ−2−アセトキシメチル−エステル、イオノマイシン、および各種試験化合物のストック濃度(10mM)を100%DMSOで調製した。
A549細胞株におけるPF−4840154(1μM)−誘発性Ca2+ 蛍光測定
未変性ヒトTRPA1受容体を安定に発現しているヒト肺腺がん上皮細胞株(A549)を用いた。これらの細胞を、10%ウシ胎児血清(FBS)、ペニシリン(100IU/ml)、ストレプトマイシン(100mg/ml)、L−グルタミン(2mM)、炭酸水素ナトリウム(2.5g/L)、およびHEPES(24mM)を加えたイーグル最小必須培地(EMEM)からなる培地で培養した。細胞を37℃で5%CO2/加湿空気中で維持した。これらの実験のために、これれの細胞を16,000細胞/ウェルの密度で96ウェルの黒クリアボトムプレート中に播種した。24時間のインキュベーション後、これらの細胞を、2.5mMプロベネシド、3μΜのカルシウム感受性蛍光色素Fluo−4AM、および0.01%プルロニック酸を加えた培地に、30分間37℃で添加した。その後この添加溶液を吸引し、100μl/穴のアッセイ緩衝液:S2.5mMプロベネシドおよび500μΜブリリアントブラック(AldricH社)を加えたハンクス平衡塩溶液(HBSS)を加えた。リガンドのストック溶液(100mM)をジメチルスルホキシド(DMSO)で調製し、−20℃で保存した。実験に使用するためのリガンドの連続希釈をHBSS緩衝液中で行った。両プレート(細胞培養および化合物プレート)をフレックス・ステーションII(Molecular Device社、米国カリフォルニア州ユニオンシティ、郵便番号94587)中に載置後、蛍光強度変化を測定した。一連の作業における添加は50μl/ウェルの体積で実施した。アンタゴニストの種類の実験におけるこれらのウェルへの薬物拡散を促進するため、これらの検討を36.5°Cで実施し、3サイクルの混合(25μlを各ウェルで3回上下させる)をアンタゴニストのウェルへの注入直後に実施した。例示したすべての化合物について、単独で(残存するアゴニスト活性を扱うため)、および10μΜの初期濃度における阻害活性を扱うため、1μΜのPF−4840154に対して試験した。選択した実施例ついて、全ての阻害剤濃度に対する反応曲線を作成し、そのIC50値を計算した。
未変性ヒトTRPA1受容体を安定に発現しているヒト肺腺がん上皮細胞株(A549)を用いた。これらの細胞を、10%ウシ胎児血清(FBS)、ペニシリン(100IU/ml)、ストレプトマイシン(100mg/ml)、L−グルタミン(2mM)、炭酸水素ナトリウム(2.5g/L)、およびHEPES(24mM)を加えたイーグル最小必須培地(EMEM)からなる培地で培養した。細胞を37℃で5%CO2/加湿空気中で維持した。これらの実験のために、これれの細胞を16,000細胞/ウェルの密度で96ウェルの黒クリアボトムプレート中に播種した。24時間のインキュベーション後、これらの細胞を、2.5mMプロベネシド、3μΜのカルシウム感受性蛍光色素Fluo−4AM、および0.01%プルロニック酸を加えた培地に、30分間37℃で添加した。その後この添加溶液を吸引し、100μl/穴のアッセイ緩衝液:S2.5mMプロベネシドおよび500μΜブリリアントブラック(AldricH社)を加えたハンクス平衡塩溶液(HBSS)を加えた。リガンドのストック溶液(100mM)をジメチルスルホキシド(DMSO)で調製し、−20℃で保存した。実験に使用するためのリガンドの連続希釈をHBSS緩衝液中で行った。両プレート(細胞培養および化合物プレート)をフレックス・ステーションII(Molecular Device社、米国カリフォルニア州ユニオンシティ、郵便番号94587)中に載置後、蛍光強度変化を測定した。一連の作業における添加は50μl/ウェルの体積で実施した。アンタゴニストの種類の実験におけるこれらのウェルへの薬物拡散を促進するため、これらの検討を36.5°Cで実施し、3サイクルの混合(25μlを各ウェルで3回上下させる)をアンタゴニストのウェルへの注入直後に実施した。例示したすべての化合物について、単独で(残存するアゴニスト活性を扱うため)、および10μΜの初期濃度における阻害活性を扱うため、1μΜのPF−4840154に対して試験した。選択した実施例ついて、全ての阻害剤濃度に対する反応曲線を作成し、そのIC50値を計算した。
培養されたラット後根神経節ニューロンにおけるPF−4840154(10μM)−誘発性Ca2+蛍光測定
オスのSDラット(〜50g、Charles River社、イタリア)を致死麻酔を施し断頭した。後根神経節を除去し、コラゲナーゼ(2mg/ml)およびトリプシン(1mg/ml)に35分間37℃で移す前に冷ハンクス平衡塩溶液(HBSS)に入れた。10%ウシ胎児血清、10%ウマ血清、2mMのL−グルタミン、100U/mlのペニシリン、および100μg/mlストレプトマイシンを加えた冷DMEMに入れたこれらの神経節を、一連のシリンジ針(23gから25gまで)に数回通して単細胞に解離させた。これらの培地および神経節をろ過して細片を除去し、4mlのDMEM培地を注ぎ足し、遠心分離した(1100rpmで6分間)。この最終細胞ペレットをDMEM培地[100ng/mlマウス神経成長因子(マウス−NGF−7S)およびシトシン−B−D−アラビノフラノシド遊離塩基(ARA−C)2.5μΜ添加]中に再懸濁した。この細胞をポリ−L−リジン(8.3μΜ)−およびラミニン(5μM)コート済み25mmガラスカバースリップに蒔き、5%CO2および空気を存在させた加湿インキュベータで2日間37℃で保ち、その後以下の組成(mM)を有するCa2+ 緩衝溶液中にてフラ−2−アセトキシメチル−エステル(5μΜ)でpH7.4、37℃で40分間処理した:CaCl2 1.4、KC1 5.4,MgSO4 0.4、NaCl 135、D−ブドウ糖 5、BSA(0.1%)含有HEPES 10。その後、これらの細胞をこのCa2+ 緩衝溶液で2回洗浄し、ニコン顕微鏡Eclipse TE300のステージ上のチャンバーに移した。フラ−2−アセトキシメチル−エステルを340nMおよび380nMで励起させて、相対的な[Ca2+]i変化を動画像解析システム(ラボラトリーオートメーション2.0、RCS、Florence社、イタリア)で記録したF340/F380比により表示し、これらの細胞を本実験前に安定した蛍光に到達するよう放置した(少なくとも10分間)。較正曲線を、フラ−2−アセトキシメチル−エステル含有緩衝剤および遊離Ca2+の決定濃度を用いて設定した。その後、この較正曲線を、得られたをデータをF340/F380比から[Ca2+]i(nM)に変換するのに用いた。
オスのSDラット(〜50g、Charles River社、イタリア)を致死麻酔を施し断頭した。後根神経節を除去し、コラゲナーゼ(2mg/ml)およびトリプシン(1mg/ml)に35分間37℃で移す前に冷ハンクス平衡塩溶液(HBSS)に入れた。10%ウシ胎児血清、10%ウマ血清、2mMのL−グルタミン、100U/mlのペニシリン、および100μg/mlストレプトマイシンを加えた冷DMEMに入れたこれらの神経節を、一連のシリンジ針(23gから25gまで)に数回通して単細胞に解離させた。これらの培地および神経節をろ過して細片を除去し、4mlのDMEM培地を注ぎ足し、遠心分離した(1100rpmで6分間)。この最終細胞ペレットをDMEM培地[100ng/mlマウス神経成長因子(マウス−NGF−7S)およびシトシン−B−D−アラビノフラノシド遊離塩基(ARA−C)2.5μΜ添加]中に再懸濁した。この細胞をポリ−L−リジン(8.3μΜ)−およびラミニン(5μM)コート済み25mmガラスカバースリップに蒔き、5%CO2および空気を存在させた加湿インキュベータで2日間37℃で保ち、その後以下の組成(mM)を有するCa2+ 緩衝溶液中にてフラ−2−アセトキシメチル−エステル(5μΜ)でpH7.4、37℃で40分間処理した:CaCl2 1.4、KC1 5.4,MgSO4 0.4、NaCl 135、D−ブドウ糖 5、BSA(0.1%)含有HEPES 10。その後、これらの細胞をこのCa2+ 緩衝溶液で2回洗浄し、ニコン顕微鏡Eclipse TE300のステージ上のチャンバーに移した。フラ−2−アセトキシメチル−エステルを340nMおよび380nMで励起させて、相対的な[Ca2+]i変化を動画像解析システム(ラボラトリーオートメーション2.0、RCS、Florence社、イタリア)で記録したF340/F380比により表示し、これらの細胞を本実験前に安定した蛍光に到達するよう放置した(少なくとも10分間)。較正曲線を、フラ−2−アセトキシメチル−エステル含有緩衝剤および遊離Ca2+の決定濃度を用いて設定した。その後、この較正曲線を、得られたをデータをF340/F380比から[Ca2+]i(nM)に変換するのに用いた。
例示した化合物すべてについて、10μΜの濃度で、10μΜのPF−4840154によるカルシウムの取り込み誘発性に対して試験した。選択した実施例について、全阻害濃度に対する反応曲線を作成し、それぞれのIC50値を計算した。
ラットにおけるアゴニスト(PF−4840154)−誘発性機械的痛覚過敏
本方法を、アゴニスト(PF−4840154)−誘発性痛覚過敏応答に続いて、本発明に掲載されている本化合物の抗痛覚過敏効果を調べるために用いた。この活性は、経口投薬後のTRPA1受容体占有率を示すものである。詳しくは、体重70〜100gのオスのSDラット(Charles River社、イタリア)を用いた。これらの抗痛覚過敏効果について電気動力計を用いて調べた。PF−4840154(Sigma社、米国)を用いて、機械的痛覚過敏を誘発した。PF−4840154の局所的足底内注射を0.05nmol/50μl/足で実施することで、機械的刺激により誘発される、後足を引っ込める応答を低減させた。機械的刺激を基礎条件下で、および2.5%DMSOおよび30%Solutol(R)に溶解したアンタゴニストの経口投与後30、60、120、180および240分間後に誘発した。PF−4840154をラットの後足の足底表面にマイクロシリンジで注射する1時間前に、化合物をラットに経口投与(30μmol/kg/10ml)した。
本方法を、アゴニスト(PF−4840154)−誘発性痛覚過敏応答に続いて、本発明に掲載されている本化合物の抗痛覚過敏効果を調べるために用いた。この活性は、経口投薬後のTRPA1受容体占有率を示すものである。詳しくは、体重70〜100gのオスのSDラット(Charles River社、イタリア)を用いた。これらの抗痛覚過敏効果について電気動力計を用いて調べた。PF−4840154(Sigma社、米国)を用いて、機械的痛覚過敏を誘発した。PF−4840154の局所的足底内注射を0.05nmol/50μl/足で実施することで、機械的刺激により誘発される、後足を引っ込める応答を低減させた。機械的刺激を基礎条件下で、および2.5%DMSOおよび30%Solutol(R)に溶解したアンタゴニストの経口投与後30、60、120、180および240分間後に誘発した。PF−4840154をラットの後足の足底表面にマイクロシリンジで注射する1時間前に、化合物をラットに経口投与(30μmol/kg/10ml)した。
ラットにおけるオキサリプラチン−誘発性機械的痛覚過敏
Nassiniら(Pain、2011、152(7)、1621−31)により記載されている方法を若干変更して用いた。拘束したラットに、通常の生理食塩水に溶解したオキサリプラチン(2.5mg/kg)を単一回の静脈注射による急速投与で処置した。この手法は、注射3日後および注射後当日に著名な再現性のあるアロディニア挙動を引き起こすのに十分である。便宜上、化合物を30μmol/kgで経口投与した場合に、すべての急性実験を注射7日後実施した。
Nassiniら(Pain、2011、152(7)、1621−31)により記載されている方法を若干変更して用いた。拘束したラットに、通常の生理食塩水に溶解したオキサリプラチン(2.5mg/kg)を単一回の静脈注射による急速投与で処置した。この手法は、注射3日後および注射後当日に著名な再現性のあるアロディニア挙動を引き起こすのに十分である。便宜上、化合物を30μmol/kgで経口投与した場合に、すべての急性実験を注射7日後実施した。
結果
培養A549細胞株におけるPF−4840154(1μM)−誘発性Ca2+蛍光測定
PF−4840154(1μΜ)は、この大多数(95%)の培養細胞中で、TRPA1発現細胞として特定される、[Ca2+]を増加させた。すべての合成誘導体をまず最終濃度10μΜで試験し、その後、最も活性な化合物をさらに調べ、用いたこの実験的な条件下で50%阻害を引き起こす濃度として定義されるIC50を評価して、それぞれの効力を決定した。これらの化合物は、効果的にカルシウムの取り込みを阻害することができており、いくつかは80%〜100%のアゴニスト応答を含むこの試験濃度での阻害活性を示した。これら実施例 1〜67のうちのいくつかの誘導体はIC50値<50nMを示した。
培養A549細胞株におけるPF−4840154(1μM)−誘発性Ca2+蛍光測定
PF−4840154(1μΜ)は、この大多数(95%)の培養細胞中で、TRPA1発現細胞として特定される、[Ca2+]を増加させた。すべての合成誘導体をまず最終濃度10μΜで試験し、その後、最も活性な化合物をさらに調べ、用いたこの実験的な条件下で50%阻害を引き起こす濃度として定義されるIC50を評価して、それぞれの効力を決定した。これらの化合物は、効果的にカルシウムの取り込みを阻害することができており、いくつかは80%〜100%のアゴニスト応答を含むこの試験濃度での阻害活性を示した。これら実施例 1〜67のうちのいくつかの誘導体はIC50値<50nMを示した。
実施例1、7、10、11、12、14、15、34、37、38、39、40、43、44、50、51、53、55、および59の化合物の、PF−4840154誘発[Ca2+]i動員に対して計算したIC50値はそれぞれ、15、36、25、17、33、40、22、25、18、17、20、16、48、18、19、41、17、31、38nMであった。
表1は、化学式Iの例示化合物についてのA549細胞において得られたカルシウム分析データを示す。
(表1続き)
(表1続き)
初代培養の後根ラットニューロンにおけるPF−4840154(10μΜ)誘発性Ca2+蛍光測定
上述のように、選択した化合物を、ラット後根神経節ニューロンの初代培養におけるPF−4840154−誘発[Ca2+]i可動性に対する特異活性についても特性決定した。このアッセイで、実施例1、7、10、11、14、15、19および38についてのIC50はそれぞれ14、29、47 20、60、32、68nM、および14と評価された。
上述のように、選択した化合物を、ラット後根神経節ニューロンの初代培養におけるPF−4840154−誘発[Ca2+]i可動性に対する特異活性についても特性決定した。このアッセイで、実施例1、7、10、11、14、15、19および38についてのIC50はそれぞれ14、29、47 20、60、32、68nM、および14と評価された。
以下の表2は、化学式Iの選択された化合物のラット後根神経節ニューロンの初代培養で得られたカルシウム分析データを示す。
ラットにおけるアゴニスト(PF−4840154)誘発性機械的痛覚過敏
より強力なアンタゴニストを30μmol/kgでラットに経口投与し、それらの抗痛覚過敏活性を0.05nmol/50μl/足の投与量で足底に投与したPF−4840154に対して試験した。実施例1、4、5、7、10、11、14、15、19、26、30、37、38、50、51、53、および59では、それぞれ80、67、76、74、63、72、75、72、74、64、82、95、87、76、76、89、および111%の反転を示し、機械的異痛症の強くそして長期持続的な逆転を生じるPF−4840154を効果的に阻止できていた。
より強力なアンタゴニストを30μmol/kgでラットに経口投与し、それらの抗痛覚過敏活性を0.05nmol/50μl/足の投与量で足底に投与したPF−4840154に対して試験した。実施例1、4、5、7、10、11、14、15、19、26、30、37、38、50、51、53、および59では、それぞれ80、67、76、74、63、72、75、72、74、64、82、95、87、76、76、89、および111%の反転を示し、機械的異痛症の強くそして長期持続的な逆転を生じるPF−4840154を効果的に阻止できていた。
以下の表3は、PF−4840154誘発性痛覚過敏応答における、化学式Iを有する選択した実施例の抗痛覚過敏活性を示す。
ラットにおけるオキサリプラチン誘発性機械的痛覚過敏
より強力なアンタゴニストを、2.5mg/kgのオキサリプラチンの静脈注射7日後に、30μmol/kgでラットに経口投与し、それらの抗侵害受容効果を測定した。実施例 1、34、37、40、50、51、53、および59では、それぞれ97、71、82、103、82、65、83および67%の逆転を示して、強力かつ長期持続性の機械的異痛症の逆転を生じるオキサリプラチン効果を効果的に無効にすることができた。
より強力なアンタゴニストを、2.5mg/kgのオキサリプラチンの静脈注射7日後に、30μmol/kgでラットに経口投与し、それらの抗侵害受容効果を測定した。実施例 1、34、37、40、50、51、53、および59では、それぞれ97、71、82、103、82、65、83および67%の逆転を示して、強力かつ長期持続性の機械的異痛症の逆転を生じるオキサリプラチン効果を効果的に無効にすることができた。
以下の表4は、オキサリプラチン−誘発性機械的痛覚過敏における、化学式Iの選択された実施例の抗痛覚過敏活性を示す。
Claims (10)
- 化学式(I)で示される化合物であって、
Ar1は:
i)0、1、2、または3つの置換基Raで置換されたフェニル;または
ii)1つまたは2つ置換基Raで適宜置換された5−または6員環の単環式の芳香族複素環;ここでRaはそれぞれ独立にハロゲン、−C1‐4アルキル、−OC1‐4アルキル、−CN、−CF3、−OCF3、−NO2、−C(O)C1‐4アルキル、または−CO2H;
Ar2は:
i)0、1、2または3つの置換基Rbで置換されたフェニル;ここで、各Rbはそれぞれ独立に、ハロゲン、−C1‐4アルキル、−C(O)NRcRd、−OC1‐4アルキル、−OC0‐4アルキルCF3、−CN、−CF3、−OCF2H、−NO2、−NRcRd、−S(O)0‐2C1‐4アルキル、−C(O)C1‐4アルキル、S(O)(O)NH2、−(CH2)0‐2−モルホリニル、ピペリジン−1−イル、メチルで適宜置換されたピペラジニル、あるいは隣接する炭素原子の2つの置換基Rbで−O(CH2)1‐2O−を生成しており;
ii)0、1または2つの置換基Reで置換されたピリジル;ここで、各Reはそれぞれ独立に、ハロゲン、−C1‐4アルキル、−OC1‐4アルキル、−CF3、−NRcRd、または4−モルホリニルから選択されるものであり;あるいは
iii)1つの置換基RFで適宜置換された二環式の9〜11員環の芳香族複素環;ここで、RFは−C1‐4アルキル;
RcおよびRdはそれぞれ独立に、Hまたは−C1‐4アルキルから選択され;
R1はH、C1‐4アルキル−O−C1‐4アルキル、またはハロゲンで適宜置換されたC1‐4アルキル;
R2、R3、R4、およびR5はそれぞれ独立に、H、ハロゲンまたは−C1‐4アルキル;
nは0または1であり、nが1の場合、C1とC2との結合は単結合で、nが0の場合、C1とC2の結合は二重結合であり;
各Y1、Y2およびY3はそれぞれ独立に、CHまたはNであり;
R6は
i)H、−C1‐4アルキル、−CF3、−ORZまたは−NRHRiで、RHは以下のa)〜d)から選択され:
a)H、−C0‐4アルキルCF3、−C1‐4アルキル−N(CH3)2、飽和C3‐7シクロアルキル、または−C1‐4アルキル−単環式のヘテロアリール環;
b)OHで適宜置換された−C1‐5アルキル;
c)ヘテロシクロアルキルが−C1‐4アルキルで適宜置換された、−C1‐4アルキル−ヘテロシクロアルキル;あるいは
d)-C0‐4アルキル−フェニル、このフェニルは1つまたは2つのRJ部分で適宜置換されており;ここで、各RJはそれぞれ独立に、ハロゲン、−OC1‐4アルキル,
RZは−C1‐4アルキル、−C1‐4アルキルCF3、または−C1‐4アルキル−ヘテロシクロアルキル;
ii)−NRkRi、および−OHで適宜置換されている−C1‐4アルキルからなる群から選択される部分で適宜置換された1−ピロリジニル;
iii)−C1‐4アルキル、−C(O)NH2、−CO2C1‐4アルキル、または−C0‐4アルキル−フェニルで適宜置換された1−ピペリジニル;
iv)−C1‐5アルキル、−OC1‐4アルキル、−C0‐4アルキルピリジル、−C0‐4アルキル−1−メチル−ピペリジン−4−イル、−C0‐4アルキルNRkRi、またはフェニルが1つまたは2つの置換基RTで適宜置換された−C0‐4アルキル−フェニルで適宜置換されたピペラジニル;ここで、各置換基RTは、ハロゲン、−OCF3、−C1‐4アルキル、−OC1‐4アルキル、−CO2C1‐4アルキル、−C(O)C1‐4アルキル、および−CO1‐4アルキルNRkRiからなる群から選択され、あるいは隣接する炭素原子の2つのRT置換基が−O(CH2)1‐2O−を生成しており;
v)ハロゲン、−CF3、−OCF3で適宜置換されたフェニル;
vi)ピリジル;
vii)モルホリン−イル;
RkはH、−C1‐4アルキルまたは−C(O)1‐2C1‐4アルキル;
RiはHまたはC1‐4アルキルである化学式(I)で示される化合物、および
これらのN−オキシド類、異性体、光学異性体、ラセミ混合物、および薬学的に許容可能な塩類。 - 請求項1記載の 化学式(IA)で示される化合物において、
Ar1は:
i)0、1、2、または3つの置換基Raで置換されたフェニル;または
ii)1つまたは2つ置換基Ra適宜置換された5−6員環の単環式の芳香族複素環であり;ここでRaはそれぞれ独立に、ハロゲン、−C1‐4アルキル、−OC1‐4アルキル、−CN、−CF3、−OCF3、−NO2、−C(O)C1‐4アルキルまたは−CO2H;
Ar2は:
i)0、1、2または3つの置換基Rbで置換されたフェニル;ここで、各Rbはそれぞれ独立に、ハロゲン、−C1‐4アルキル、−C(O)NRcRd、−OC1‐4アルキル、−OC0‐4アルキルCF3、−CN、−CF3、−OCF2H、−NO2、−NRcRd、−S(O)0‐2C1‐4アルキル、−C(O)C1‐4アルキル、S(O)(O)NH2、−(CH2)0‐2−モルホリニル、ピペリジン−1−イル、メチルで適宜置換されたピペラジニル、または隣接する炭素原子の2つの置換基Rbが−O(CH2)1‐2O−を生成しており;
ii)0、1、または2つの置換基Reで置換されたピリジル;ここで、各Reはそれぞれ独立に、ハロゲン、−C1‐4アルキル、−OC1‐4アルキル、−CF3、−NRcRd、または4−モルホリニルから選択され;または
iii)1つの置換基RF適宜置換で適宜置換された、二環式の9〜11員環の芳香族複素環;ここで、RFは−C1‐4アルキル;
RcおよびRdはそれぞれ独立に、Hまたは−C1‐4アルキルから選択され;
R1は、H、C1‐4アルキル−O−C1‐4アルキル、またはハロゲンで適宜置換されたC1‐4アルキル;
R2およびR3およびはそれぞれ独立に、H、ハロゲン、または−C1‐4アルキル;
各Y1、Y2およびY3はそれぞれ独立に、CHまたはN;
R6は
i)H、−C1‐4アルキル、−CF3、−ORZ、または−NRHRi;
ここでRHは以下のa)〜d)から選択され:
a)H、−C0‐4アルキルCF3、−C1‐4アルキル−N(CH3)2、飽和C3‐7シクロアルキル、または−C1‐4アルキル−単環式のヘテロアリール環;
b)OHで適宜置換された−C1‐5アルキル;
c)ヘテロシクロアルキルが−C1‐4アルキルで適宜置換された、−C1‐4アルキル−ヘテロシクロアルキル;または
d)フェニルが1つまたは2つのRJ部分で適宜置換された−C0‐4アルキル−フェニル;ここで、各RJはそれぞれ独立に、ハロゲン、−OC1‐4アルキル,
RZは−C1‐4アルキル、−C1‐4アルキルCF3、または−C1‐4アルキル−ヘテロシクロアルキル;
ii)−NRkRiおよび−C1‐4アルキルからなる群から選択される部分で適宜置換された、1−ピロリジニルで、前記−C1‐4アルキルは−OHで適宜置換されており;
iii)−C1‐4アルキル、−C(O)NH2、−CO2C1‐4アルキル、または−C0‐4アルキル−フェニルで適宜置換された1−ピペリジニル;
iv)−C1‐5アルキル、−OC1‐4アルキル、−C0‐4アルキルピリジル、−C0‐4アルキル−1−メチル−ピペリジン−4−イル、−C0‐4アルキルNRkRi、またはフェニルが1つまたは2つの置換基RTで適宜置換された−C0‐4アルキル−フェニルで適宜置換されたピペラジニル;ここで、各RT置換基は、ハロゲン、−OCF3、−C1‐4アルキル、−OC1‐4アルキル、−CO2C1‐4アルキル、−C(O)C1‐4アルキル、および−C0‐4アルキルNRkRiからなる群から選択され、あるいは隣接する炭素原子の2つの置換基RTが−O(CH2)1‐2O−を生成しており;
v)ハロゲン、−CF3、−OCF3で適宜置換されたフェニル;
vi)ピリジル;
vii)モルホリン−イル;
RkはH、−C1‐4アルキルまたは−C(O)1−2C1‐4アルキル;
RiはHまたはC1‐4アルキルである化学式(IA)で示される化合物;および
これらのN−オキシド類、異性体、光学異性体、ラセミ混合物、および薬学的に許容可能な塩類。 - 請求項1記載の化学式(IB)の化合物において
ただし、式中
Ar1は:
i)0、1、2または3つの置換基で置換されたフェニルS Ra;または
ii)1または2つの置換基Ra適宜置換された5員環または6員環の単環式の芳香族複素環;ここでRaはそれぞれ独立的に、ハロゲン、−C1‐4アルキル、−OC1−4アルキル、−CN、−CF3、−OCF3、−NO2、−C(O)C1‐4アルキル、または−CO2H;
Ar2は:
i)0、1、2または3つの置換基Rbで置換されたフェニル;ここで、各Rbはそれぞれ独立に、ハロゲン、−C1‐4アルキル、−C(O)NRcRd、−OC1‐4アルキル、−OC0‐4アルキルCF3、−CN、−CF3、−OCF2H、−NO2、−NRcRd、−S(O)0‐2C1‐4アルキル、−C(O)C1‐4アルキル、S(O)(O)NH2、−(CH2)0‐2−モルホリニル、ピペリジン−1−イル、メチルで適宜置換されたピペラジニル、または隣接する炭素原子の2つの置換基Rbが−O(CH2)1‐2O−を形成しており;
ii)0、1、または2つの置換基Reで置換されたピリジル;ここで、各Reはそれぞれ独立に、ハロゲン、−C1‐4アルキル、−OC1‐4アルキル、−CF3、−NRcRd、または4−モルホリニルから選択され;あるいは
iii)1つの置換基RFで適宜置換された、二環式の9−11員環の芳香族複素環;ここで、RFは−C1‐4アルキル;
RcおよびRdはそれぞれ独立に、Hまたは−C1‐4アルキルから選択され;
R1は、H、C1‐4アルキル−O−C1‐4アルキル、またはハロゲンで適宜置換されたC1‐4アルキルであり;
R2、R3、R4、およびR5はそれぞれ独立に、H、ハロゲンまたは−C1‐4アルキルであり;
各Y1、Y2、およびY3は、それぞれ独立にCHまたはNであり;
R6は
i)H、−C1‐4アルキル、−CF3、−ORZ、または−NRHRi;
ここでRHは以下のa)〜d)から選択され;
a)H、−C0‐4アルキルCF3、−C1‐4アルキル−N(CH3)2、飽和C3‐7シクロアルキル、または−C1‐4アルキル−単環式のヘテロアリール環;
b)OHで適宜置換された−C1‐5アルキル;
c)ヘテロシクロアルキルが−C1‐4アルキルで適宜置換された、−C1‐4アルキル−ヘテロシクロアルキル;または
d)フェニルが1つまたは2つのRJ部分で適宜置換された、−C0‐4アルキル−フェニル;
ただし、各RJはそれぞれ独立に、ハロゲン、または−OC1‐4アルキル、RZは−C1‐4アルキル、−C1‐4アルキルCF3、または−C1‐4アルキル−ヘテロシクロアルキルであり;
ii)−NRkRi、および−C1‐4アルキル−がOHで適宜置換された−C1−4アルキルからなる群から選択される部分で適宜置換された1−ピロリジニル;
iii)−C1−4アルキル、−C(O)NH2、−CO2C1‐4アルキル、または−C0‐4アルキル−フェニルで適宜置換された1−ピペリジニル;
iv)-C1‐5アルキル、−OC1‐4アルキル、−C0‐4アルキルピリジル、−C0‐4アルキル−1−メチル−ピペリジン−4−イル、−C0‐4アルキルNRkRi、またはフェニルが1つまたは2つの置換基RTで適宜置換された−C0−4アルキル−フェニルで適宜置換されたピペラジニル;ここで、各置換基RTは、ハロゲン、−OCF3、−C1‐4アルキル、−OC1‐4アルキル、−CO2C1‐4アルキル、−C(O)C1‐4アルキル、および-C0‐4アルキルNRkRiからなる群から選択され、あるいは隣接する炭素原子の2つの置換基RTが−O(CH2)1‐2O−を形成しており;
v)ハロゲンまたはCF3で適宜置換されたフェニル;
vi)ピリジル;
vii)モルホリン−イル;
Rkは、H、−C1‐4アルキルまたは−C(O)1‐2C1−4アルキル;
Riは、HまたはC1‐4アルキル;である化学式(IB)で示される化合物、および
これらのN−オキシド類、異性体、光学異性体、ラセミ混合物、およびそれらの薬学的に許容可能な塩類。 - 前記各Y1、Y2はCHであり、Y3はNである、請求項1〜3に記載の化合物。
- 前記各Y1、Y2、およびY3はCHである、請求項1〜3に記載の化合物。
- 請求項4または5に記載の化合物において、前記Ar1は:
i)1つの置換基Raで置換されたフェニルで、Raはハロゲン、または−C1‐4アルキルであり;
ii)1つの置換基Raで適宜置換されたチエニル環で、Raはハロゲンであり;
前記Ar2は:
i)1つの置換基Rbで置換されたフェニルで、Rbは−OC0‐4アルキルCF3;
R1は、Hまたはハロゲンで適宜置換されたC1‐4アルキル;
R2、R3、R4、およびR5は、それぞれ独立に、Hまたは−C1‐4アルキル;
R6は:
i)H;
ii)1−ピロリジニル;
iii)−CF3または−OCF3で適宜置換されたフェニル;
iv)モルホリン−イルである、請求項4または5に記載の化合物。 - 以下のものから選択される請求項1〜6のいずれかに記載の化合物:すなわち、
2−[エチル−(4−フルオロフェニル)スルホニル−アミノ]−N−[[2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メチル]プロプ−2−エナミド;
2−[(4−フルオロフェニル)スルホニル−メチル−アミノ]−N−[[2−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−4−ピリジル]メチル]プロプ−2−エナミド;
2−[(4−フルオロフェニル)スルホニル−エチル−アミノ]−N−[[2−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−4−ピリジル]メチル]プロプ−2−エナミド;
2−[(4−クロロフェニル)スルホニル−メチル−アミノ]−N−[[2−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−4−ピリジル]メチル]プロプ−2−エナミド;
2−[(4−クロロフェニル)スルホニル−エチル−アミノ]−N−[[2−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−4−ピリジル]メチル]プロプ−2−エナミド;
2−(メチル(p−トリルスルホニル)アミノ)−N−[[2−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−4−ピリジル]メチル]プロプ−2−エナミド;
2−[(5−クロロ−2−チエニル)スルホニル−エチル−アミノ]−N−[[2−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−4−ピリジル]メチル]プロプ−2−エナミド;
2−[エチル−(4−フルオロフェニル)スルホニル−アミノ]−N−[[3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]フェニル]メチル]プロプ−2−エナミド;
2−[(4−クロロフェニル)スルホニル−メチル−アミノ]−N−[[3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]フェニル]メチル]プロプ−2−エナミド;
2−[(4−クロロフェニル)スルホニル−エチル−アミノ]−N−[[3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]フェニル]メチル]プロプ−2−エナミド;
2−[エチル−(4−フルオロフェニル)スルホニル−アミノ]−N−[[3−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]フェニル]メチル]プロプ−2−エナミド;
2−[(5−クロロ−2−チエニル)スルホニル−エチル−アミノ]−N−[[2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メチル]プロプ−2−エナミド;
2−[(4−クロロフェニル)スルホニル−メチル−アミノ]−N−[[2−ピロリジン−1−イル−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メチル]プロプ−2−エナミド;
2−[(4−クロロフェニル)スルホニル−エチル−アミノ]−N−[[2−ピロリジン−1−イル−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メチル]プロプ−2−エナミド;
2−[(5−クロロ−2−チエニル)スルホニル−エチル−アミノ]−N−[[2−ピロリジン−1−イル−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メチル]プロプ−2−エナミド;
2−[(4−クロロフェニル)スルホニル−メチル−アミノ]−N−[[2−モルホリノ−6−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−4−ピリジル]メチル]プロプ−2−エナミド;
2−[(4−クロロフェニル)スルホニル−エチル−アミノ]−N−[[2−モルホリノ−6−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−4−ピリジル]メチル]プロプ−2−エナミド;
2−[エチル−(4−フルオロフェニル)スルホニル−アミノ]−N−[[2−ピロリジン−1−イル−6−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−4−ピリジル]メチル]プロプ−2−エナミド;
N−[[2,6−ビス[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メチル]−2−[(4−クロロフェニル)スルホニル−エチル−アミノ]プロプ−2−エナミド;
N−[[2,6−ビス[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−4−ピリジル]メチル]−2−[(4−クロロフェニル)スルホニル−メチル−アミノ]プロプ−2−エナミド;
(Z)−2−[(4−フルオロフェニル)スルホニル−メチル−アミノ]−N−[[2−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−4−ピリジル]メチル]ブタ−2−エナミド;
(Z)−2−[エチル−(4−フルオロフェニル)スルホニル−アミノ]−N−[[2−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−4−ピリジル]メチル]ブタ−2−エナミド;
(Z)−2−[(4−クロロフェニル)スルホニル−メチル−アミノ]−N−[[3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]フェニル]メチル]ブタ−2−エナミド;
(Z)−2−[(4−クロロフェニル)スルホニル−エチル−アミノ]−N−[[3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]フェニル]メチル]ブタ−2−エナミド;
1−[エチル−(4−フルオロフェニル)スルホニル−アミノ]−N−[[2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メチル]シクロプロパンカルボキサミド;
1−[エチル−(4−フルオロフェニル)スルホニル−アミノ]−N−[[2−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−4−ピリジル]メチル]シクロプロパンカルボキサミド;
1−[(4−クロロフェニル)スルホニル−エチル−アミノ]−N−[[2−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−4−ピリジル]メチル]シクロプロパンカルボキサミド;
1−[(5−クロロ−2−チエニル)スルホニル−エチル−アミノ]−N−[[2−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−4−ピリジル]メチル]シクロプロパンカルボキサミド;
1−[エチル−(4−フルオロフェニル)スルホニル−アミノ]−N−[[3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]フェニル]メチル]シクロプロパンカルボキサミド;
1−[(4−クロロフェニル)スルホニル−エチル−アミノ]−N−[[3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]フェニル]メチル]シクロプロパンカルボキサミド;
1−[エチル−(4−フルオロフェニル)スルホニル−アミノ]−N−[[3−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]フェニル]メチル]シクロプロパンカルボキサミド;
1−[(4−フルオロフェニル)スルホニルアミノ]−N−[[2−ピロリジン−1−イル−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メチル]シクロプロパンカルボキサミド;
1−[(4−フルオロフェニル)スルホニルアミノ]−N−[[2−ピロリジン−1−イル−6−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−4−ピリジル]メチル]シクロプロパンカルボキサミド;
1−[(5−クロロ−2−チエニル)スルホニル−エチル−アミノ]−N−[[2−ピロリジン−1−イル−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メチル]シクロプロパンカルボキサミド;
2−[(3,4−ジフルオロフェニル)スルホニル−エチル−アミノ]−N−[[2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メチル]プロプ−2−エナミド;
2−[(3−ジフルオロフェニル)スルホニル−エチル−アミノ]−N−[[2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メチル]プロプ−2−エナミド;
N−[[2−ジメチルアミノ−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メチル]−2−[エチル−(4−フルオロフェニル)スルホニル−アミノ]プロプ−2−エナミド;
2−[エチル−(4−フルオロフェニル)スルホニル−アミノ]−N−[[2−ピロリジン−1−イル−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メチル]プロプ−2−エナミド;
2−[(5−クロロ−2−チエニル)スルホニル−エチル−アミノ]−N−[[2−ジメチルアミノ−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メチル]プロプ−2−エナミド;
2−[エチル−(4−フルオロフェニル)スルホニル−アミノ]−N−[[2−メトキシ−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メチル]プロプ−2−エナミド;
N−[[2−ジメチルアミノ−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メチル]−2−(エチル(2−チエニルスルホニル)アミノ)プロプ−2−エナミド;
2−[エチル−(4−フルオロフェニル)スルホニル−アミノ]−N−[[2−モルホリノ−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メチル]プロプ−2−エナミド;
2−[(5−クロロ−2−チエニル)スルホニル−エチル−アミノ]−N−[[2−モルホリノ−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メチル]プロプ−2−エナミド;
2−[エチル−(4−フルオロフェニル)スルホニル−アミノ]−N−[[2−イソプロポキシ−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メチル]プロプ−2−エナミド;
N−[[2−ジメチルアミノ−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メチル]−1−[エチル−(4−フルオロフェニル)スルホニル−アミノ]シクロプロパンカルボキサミド;
1−[(5−クロロ−2−チエニル)スルホニル−エチル−アミノ]−N−[[2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メチル]シクロプロパンカルボキサミド;
1−[(5−クロロ−2−チエニル)スルホニル−エチル−アミノ]−N−[[3−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]フェニル]メチル]シクロプロパンカルボキサミド;
1−[エチル−(4−フルオロフェニル)スルホニル−アミノ]−N−[[2−メトキシ−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メチル]シクロプロパンカルボキサミド;
1−[エチル−(4−フルオロフェニル)スルホニル−アミノ]−N−[[2−イソプロポキシ−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メチル]シクロプロパンカルボキサミド;
1−[(5−クロロ−2−チエニル)スルホニル−エチル−アミノ]−N−[[2−メトキシ−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メチル]シクロプロパンカルボキサミド;
1−[エチル−(4−フルオロフェニル)スルホニル−アミノ]−N−[[2−ピロリジン−1−イル−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メチル]シクロプロパンカルボキサミド;
N−[[2−エトキシ−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メチル]−1−[エチル−(4−フルオロフェニル)スルホニル−アミノ]シクロプロパンカルボキサミド;
1−[(5−クロロ−2−チエニル)スルホニル−エチル−アミノ]−N−[[2−エトキシ−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メチル]シクロプロパンカルボキサミド;
2−[エチル−(4−フルオロフェニル)スルホニル−アミノ]−N−[[1−オキシド−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリジン−1−イウム−4−イル]メチル]プロプ−2−エナミド;
2−[(5−クロロ−2−チエニル)スルホニル−エチル−アミノ]−N−[[3−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]フェニル]メチル]プロプ−2−エナミド;
2−[(4−フルオロフェニル)スルホニル−メチル−アミノ]−N−[[2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メチル]プロプ−2−エナミド;
1−[(4−フルオロフェニル)スルホニル−メチル−アミノ]−N−[[3−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]フェニル]メチル]シクロプロパンカルボキサミド;
1−[(4−フルオロフェニル)スルホニル−メチル−アミノ]−N−[[3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]フェニル]メチル]シクロプロパンカルボキサミド;
1−[(5−クロロ−2−チエニル)スルホニル−エチル−アミノ]−N−[[3−[4(トリフルオロメチル)フェニル]フェニル]メチル]シクロプロパンカルボキサミド;
1−[エチル−(4−フルオロフェニル)スルホニル−アミノ]−N−[[4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−ピリジル]メチル]シクロプロパンカルボキサミド;
1−[エチル−(4−フルオロフェニル)スルホニル−アミノ]−N−[[2−ピロリジン−1−イル−6−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−4−ピリジル]メチル]シクロプロパンカルボキサミド;
1−[エチル−(4−フルオロフェニル)スルホニル−アミノ]−N−[[2−モルホリノ−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メチル]シクロプロパンカルボキサミド;
N−[[2−[4−(シクロプロピルメチル)ピペラジン−1−イル]−6−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−4−ピリジル]メチル]−2−[エチル−(4−フルオロフェニル)スルホニル−アミノ]プロプ−2−エナミド;
N−[[2−[4−(シクロプロピルメチル)ピペラジン−1−イル]−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メチル]−1−[エチル−(4−フルオロフェニル)スルホニル−アミノ]シクロプロパンカルボキサミド;
1−[(5−クロロ−2−チエニル)スルホニル−エチル−アミノ]−N−[[2−[4−(シクロプロピルメチル)ピペラジン−1−イル]−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メチル]シクロプロパンカルボキサミド;
N−[[2−(4−シクロヘキシルピペラジン−1−イル)−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メチル]−1−[エチル−(4−フルオロフェニル)スルホニル−アミノ]シクロプロパンカルボキサミド;および
1−[(5−クロロ−2−チエニル)スルホニル−エチル−アミノ]−N−[[2−(4−シクロヘキシルピペラジン−1−イル)−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ピリジル]メチル]シクロプロパンカルボキサミドから選択される、請求項1〜6のいずれかに記載の化合物。 - 1つまたはそれ以上の請求項1〜7の化合物を有効成分として含む医薬組成物。
- TRPA1アンタゴニストとして用いるための請求項1〜7の化合物。
- 喘息、慢性咳、およびCOPD等の気道障害を含む、疼痛および炎症性疾病の治療に用いるための、請求項1〜7の化合物。
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Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2001512137A (ja) * | 1997-07-31 | 2001-08-21 | エラン・ファーマシューティカルズ・インコーポレーテッド | Vla−4により媒介される白血球の付着を阻害するジペプチド化合物 |
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WO2010141805A1 (en) * | 2009-06-05 | 2010-12-09 | Janssen Pharmaceutica Nv | Heterocyclic amides as modulators of trpa1 |
JP2015535836A (ja) * | 2012-09-27 | 2015-12-17 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲーF. Hoffmann−La Roche Aktiengesellschaft | 置換スルホンアミド化合物 |
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---|---|---|---|---|
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WO2008018544A1 (fr) * | 2006-08-10 | 2008-02-14 | Astellas Pharma Inc. | Composé de sulfonamide ou son sel |
WO2010141805A1 (en) * | 2009-06-05 | 2010-12-09 | Janssen Pharmaceutica Nv | Heterocyclic amides as modulators of trpa1 |
JP2015535836A (ja) * | 2012-09-27 | 2015-12-17 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲーF. Hoffmann−La Roche Aktiengesellschaft | 置換スルホンアミド化合物 |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
C.G.WERMUTH編, 『最新 創薬化学 上巻』, JPN6014041942, 15 August 1998 (1998-08-15), pages 235 - 271, ISSN: 0003768801 * |
野崎正勝ら, 創薬化学, vol. 第1版, JPN6012059719, 1 July 1995 (1995-07-01), pages 98 - 99, ISSN: 0003768802 * |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2015535836A (ja) * | 2012-09-27 | 2015-12-17 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲーF. Hoffmann−La Roche Aktiengesellschaft | 置換スルホンアミド化合物 |
JP2019525921A (ja) * | 2016-07-20 | 2019-09-12 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲーF. Hoffmann−La Roche Aktiengesellschaft | Trpa1モデュレーターとしてのスルホニルシクロアルキルカルボキサミド化合物 |
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