JP5910976B2

JP5910976B2 - 精神神経疾患又は悪性腫瘍に関する化合物及び医薬組成物

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Publication number: JP5910976B2
Application number: JP2014528176A
Authority: JP
Inventors: 正敏萩原; 博小野木; 勲喜井; 孝充細谷; 有人隅田
Original assignee: Kyoto University; Tokyo Medical and Dental University NUC; KinoPharma Inc
Current assignee: Kyoto University; Tokyo Medical and Dental University NUC; KinoPharma Inc
Priority date: 2012-07-30
Filing date: 2013-07-30
Publication date: 2016-04-27
Anticipated expiration: 2033-07-30
Also published as: CA3006139A1; ES2820553T3; JPWO2014021337A1; US20150225421A1; CA2880487C; CN104520303B; CN106986865A; US9745323B2; CN106986865B; CN104520303A; AU2013297476A1; CA2880487A1; AU2013297476B2; EP2881397A4; US10017524B2; CA3006139C; WO2014021337A1; EP2881397B1; US20170355715A1; EP2881397A1

Description

本開示は、精神神経疾患又は悪性腫瘍に関する化合物及び医薬組成物、それらの使用、それらを用いた精神神経疾患又は悪性腫瘍の予防、改善、進行抑制及び／又は治療方法に関する。

蛋白質リン酸化酵素（キナーゼ）は、細胞内情報伝達に必須であり、それらの発現異常あるいは活性異常は、様々な疾患を惹起することが知られている。そのため、様々なリン酸化酵素が創薬標的因子として着目され、標的のリン酸化酵素に特異的なインヒビターの探索が世界中で行われている。

例えば、リン酸化酵素であるＣｌｋ１及びＣｌｋ４のリン酸化活性を阻害できるベンゾチアゾール誘導体（特許文献１）やリン酸化酵素であるＤＹＲＫのリン酸化活性を阻害できるベンゾチアゾール誘導体（特許文献２）が開示されている。

米国公開特許第2005/0171026号国際公開第2010/010797号

本開示は、一態様において、精神神経疾患又は悪性腫瘍に関する化合物及び医薬組成物、それらの使用、又は、それらを用いた精神神経疾患又は悪性腫瘍の予防、改善、進行抑制及び／又は治療方法を提供する。

本開示は、一態様において、下記一般式（Ｉ）で表される化合物若しくはそのプロドラッグ又はその製薬上許容される塩に関する。
［式（Ｉ）において、Ｒ¹及びＲ²は、それぞれ独立して、水素原子又はＣ_1-6炭化水素鎖であり、Ｒ³は、
であり、Ｚは、ａ及びｂで印をつけた原子と共に、１つのベンゼン環、１つの複素芳香族環、１つ以上のベンゼン環が縮合した芳香族環、１つ以上の複素芳香族環が縮合した複素芳香族環、１つ以上のベンゼン環と１つ以上の複素芳香族環とが縮合した混合縮合多環、及び、環状脂肪族からなる群から選択される環を形成し、前記環は水素原子、ハロゲン原子又はＣ_1-6アルキル基である置換基を１つ以上有してもよく、Ｒ⁴は、水素原子、ハロゲン原子又はＣ_1-6アルキル基である。］

本開示は、その他の態様において、
で表される化合物若しくはそのプロドラッグ又はその製薬上許容される塩に関する。

本開示は、その他の態様において、下記一般式（ＩＩＩ）で表される化合物若しくはそのプロドラッグ又はその製薬上許容される塩に関する。
［式（ＩＩＩ）において、Ｒ⁷及びＲ⁸は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１―６の直鎖若しくは分枝若しくは環状のアルキル基である。］

本開示は、その他の態様において、一般式（Ｉ）又は（ＩＩＩ）で表される化合物若しくはそのプロドラッグ又はその製薬上許容される塩、それを含む医薬組成物に関する。また、本開示は、その他の態様において、精神神経疾患又は悪性腫瘍の予防、改善、進行抑制、及び／又は、治療のための、一般式（Ｉ）又は（ＩＩＩ）で表される化合物若しくはそのプロドラッグ又はその製薬上許容される塩、それを含む医薬組成物、その使用、及び、それを用いた予防、改善、進行抑制、及び／又は、治療の方法に関する。

本開示は、その他の態様において、下記一般式（ＩＩ）で表される化合物若しくはそのプロドラッグ又はその製薬上許容される塩に関する。
［式（ＩＩ）において、Ｘ及びＹは、それぞれ独立して、Ｓ又はＮＨであり、Ｒ⁵は、
であり、Ｚは、ａ及びｂで印をつけた原子と共に、１つのベンゼン環、１つの複素芳香族環、１つ以上のベンゼン環が縮合した芳香族環、１つ以上の複素芳香族環が縮合した複素芳香族環、１つ以上のベンゼン環と１つ以上の複素芳香族環とが縮合した混合縮合多環、及び、環状脂肪族からなる群から選択される環を形成し、前記環は水素原子、ハロゲン原子又はＣ_1-6アルキル基である置換基を１つ以上有してもよく、Ｒ⁶は、水素原子、ハロゲン原子又はＣ_1-6アルキル基である。］

本開示は、その他の態様において、一般式（ＩＩ）で表される化合物若しくはそのプロドラッグ又はその製薬上許容される塩、それを含む医薬組成物に関する。また、本開示は、その他の態様において、精神神経疾患又は悪性腫瘍の予防、改善、進行抑制、及び／又は、治療のための、一般式（ＩＩ）で表される化合物若しくはそのプロドラッグ又はその製薬上許容される塩、それを含む医薬組成物、その使用、及び、それを用いた予防、改善、進行抑制、及び／又は、治療の方法に関する。

図１は、評価系培養細胞に対し、tau蛋白質の212番目のトレオニン残基のリン酸化を特異的に認識する抗体（上段）及びtau蛋白質を特異的に認識する抗体（下段）を用いたウエスタンブロッティングを行った結果の一例である。図２は、１０μＭの化合物存在下でtau蛋白質及びDYRK1A蛋白質の双方を発現誘導した評価系培養細胞について、tau蛋白質の212番目のトレオニン残基のリン酸化を特異的に認識する抗体を用いたウエスタンブロッティングを行った結果の一例である。図３は、化合物１の経口吸収性を評価した結果の一例を示すグラフである。図４は、０．３〜１０μＭの化合物存在下でtau蛋白質及びDYRK1A蛋白質の双方を発現誘導した前記培養細胞について、tau蛋白質の212番目のトレオニン残基のリン酸化を特異的に認識する抗体を用いたウエスタンブロッティングを行った結果の一例である。図５は、ストレス負荷の前に予め化合物を投薬し（100mg/kg）、ストレス負荷の後に脳組織を摘出し、tau蛋白質の212番目のトレオニン残基のリン酸化の程度を、化合物１、及び２投与群と化合物非投与群との間でwestern-blotにより比較・評価した結果の一例である。図６は、化合物１及び２の経口投与後の血漿中濃度及び脳組織内濃度を測定した結果の一例である。図７は、１０μＭの化合物存在下でtau蛋白質及びDYRK1A蛋白質の双方を発現誘導した評価系培養細胞について、tau蛋白質の212番目のトレオニン残基のリン酸化を特異的に認識する抗体を用いたウエスタンブロッティングを行った結果（化合物６，９，１５）の一例である。図８は、１０μＭの化合物存在下でtau蛋白質及びDYRK1A蛋白質の双方を発現誘導した評価系培養細胞について、tau蛋白質の212番目のトレオニン残基のリン酸化を特異的に認識する抗体を用いたウエスタンブロッティングを行った結果（化合物３，１１，１２）の一例である。図９は、１０μＭの化合物存在下でtau蛋白質及びDYRK1A蛋白質の双方を発現誘導した評価系培養細胞について、tau蛋白質の212番目のトレオニン残基のリン酸化を特異的に認識する抗体を用いたウエスタンブロッティングを行った結果（化合物１０，１３，１４）の一例である。図１０は、ダウン症由来の急性巨核芽球性白血病細胞CMK11-5に対する化合物の増殖抑制効果を評価した結果の一例を示す。Alamar blue を用いた蛍光強度による検出により細胞数を算出した。図１１は、ダウン症由来の急性巨核芽球性白血病細胞J425に対する化合物の増殖抑制効果を評価した結果の一例を示す。Alamar blue を用いた蛍光強度による検出により細胞数を算出した。図１２は、ダウン症由来の急性巨核芽球性白血病細胞KPAM1に対する化合物の増殖抑制効果を評価した結果の一例を示す。Alamar blue を用いた蛍光強度による検出により細胞数を算出した。図１３は、Retinoblastoma細胞株WERIに対する化合物の増殖抑制効果を評価した結果の一例を示す。Alamar blue を用いた蛍光強度による検出により細胞数を算出した。図１４は、ヒト肺腺癌由来細胞株（PC-9）に対する化合物２、３、１１及び１２の増殖抑制効果を顕微鏡観察した結果の一例である。図１５は、ヒト肺腺癌由来細胞株（PC-9-GR-step）に対する化合物２、３、１１及び１２の増殖抑制効果を顕微鏡観察した結果の一例である。図１６は、ヒト肺腺癌由来細胞株（PC-9-GR-high）に対する化合物２、３、１１及び１２の増殖抑制効果を顕微鏡観察した結果の一例である。図１７は、ヒト乳癌細胞（triple-negative）の細胞株（MDA-MB-453）に対する化合物の増殖抑制効果を、細胞接着させて培養した場合と、接着を抑制して培養した場合で評価した結果の一例を示す。Alamar blue を用いた蛍光強度による検出により細胞数を算出した。図１８は、ヒト乳癌細胞（triple-negative）の細胞株（MDA-MB-468）に対する化合物の増殖抑制効果を、細胞接着させて培養した場合と、接着を抑制して培養した場合で評価した結果の一例を示す。Alamar blue を用いた蛍光強度による検出により細胞数を算出した。図１９は、化合物２について、記憶・学習障害是正作用を評価した結果を示す。図１９Ａは試験8日目（training trial 1）から１２日目（training trial 5）の間に実施したreference memoryの結果を示す。図１９Ｂは試験13日目のプローブテストの結果を示す。

［一般式（Ｉ）で表される化合物］
本開示は、一又は複数の実施形態において、下記一般式（Ｉ）で表される化合物若しくはそのプロドラッグ又はその製薬上許容される塩に関する。
［式（Ｉ）において、Ｒ¹及びＲ²は、それぞれ独立して、水素原子又はＣ_1-6炭化水素鎖であり、Ｒ³は、
であり、Ｚは、ａ及びｂで印をつけた原子と共に、１つのベンゼン環、１つの複素芳香族環、１つ以上のベンゼン環が縮合した芳香族環、１つ以上の複素芳香族環が縮合した複素芳香族環、１つ以上のベンゼン環と１つ以上の複素芳香族環とが縮合した混合縮合多環、及び、環状脂肪族からなる群から選択される環を形成し、前記環は水素原子、ハロゲン原子又はＣ_1-6アルキル基である置換基を１つ以上有してもよく、Ｒ⁴は、水素原子、ハロゲン原子又はＣ_1-6アルキル基である。］

本開示において「プロドラッグ」は、一又は複数の実施形態において、生体内で容易に加水分解され、式（Ｉ）で表される化合物を再生するものが挙げられ、例えばカルボキシル基を有する化合物であればそのカルボキシル基がアルコキシカルボニル基となった化合物、アルキルチオカルボニル基となった化合物、又はアルキルアミノカルボニル基となった化合物が挙げられる。また、例えばアミノ基を有する化合物であれば、そのアミノ基がアルカノイル基で置換されアルカノイルアミノ基となった化合物、アルコキシカルボニル基により置換されアルコキシカルボニルアミノ基となった化合物、アシロキシメチルアミノ基となった化合物、又はヒドロキシルアミンとなった化合物が挙げられる。また例えば水酸基を有する化合物であれば、その水酸基が前記アシル基により置換されてアシロキシ基となった化合物、リン酸エステルとなった化合物、又はアシロキシメチルオキシ基となった化合物が挙げられる。これらのプロドラッグ化に用いる基のアルキル部分としては後述するアルキル基が挙げられ、そのアルキル基は置換（例えば炭素原子数１〜６のアルコキシ基等により）されていてもよい。一又は複数の実施形態において、例えばカルボキシル基がアルコキシカルボニル基となった化合物を例にとれば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルなどの低級（例えば炭素数１〜６）アルコキシカルボニル、メトキシメトキシカルボニル、エトキシメトキシカルボニル、２−メトキシエトキシカルボニル、２−メトキシエトキシメトキシカルボニル、ピバロイロキシメトキシカルボニルなどのアルコキシ基により置換された低級（例えば炭素数１〜６）アルコキシカルボニルが挙げられる。

本開示において「Ｃ_1-6炭化水素鎖」とは、炭素数１〜６個の脂肪族炭化水素から任意の水素原子を１個除いて誘導される一価の基をいう。炭化水素鎖は、一又は複数の実施形態において、直鎖構造でも分岐鎖構造でも環状構造でもよく、アルキル基、アルケニル基、フェニル基、又はシクロアルキル基が挙げられる。本開示において「Ｃ_1-6アルキル基」は、一又は複数の実施形態において、メチル基、エチル基、１−プロピル基、２−プロピル基、２−メチル−１−プロピル基、２−メチル−２−プロピル基、１−ブチル基、２−ブチル基、１−ペンチル基、２−ペンチル基、３−ペンチル基、２−メチル−１−ブチル基、３−メチル−１−ブチル基、２−メチル−２−ブチル基、３−メチル−２−ブチル基、２，２−ジメチル−１−プロピル基、１−へキシル基、２−へキシル基、３−へキシル基、２−メチル−１−ペンチル基、３−メチル−１−ペンチル基、４−メチル−１−ペンチル基、２−メチル−２−ペンチル基、３−メチル−２−ペンチル基、４−メチル−２−ペンチル基、２−メチル−３−ペンチル基、３−メチル−３−ペンチル基、２，３−ジメチル−１−ブチル基、３，３−ジメチル−１−ブチル基、２，２−ジメチル−１−ブチル基、２−エチル−１−ブチル基、３，３−ジメチル−２−ブチル基、２，３−ジメチル−２−ブチル基等が挙げられる。

本開示において「複素環」とは、環を構成する原子中に１〜２個のヘテロ原子を含有し、環中に二重結合を含んでいてもよく、非芳香族性の環又は芳香族性の環を意味する。本開示において「複素芳香環」とは、芳香族性の複素環を意味する。本開示において「ヘテロ原子」とは、硫黄原子、酸素原子又は窒素原子を意味する。

本開示において「環状脂肪族」とは、環状構造を有する脂肪族を意味する。環状脂肪族の基としては、例えば、炭素数３〜１０個の環状脂肪族基が挙げられ、複数の環から構成される縮環構造を有する環状脂肪族基であってもよい。具体的には例えば、炭素数３〜１０のシクロアルキル基、環状エーテル基、デカヒドロナフチル基及びアダマンチル基等が挙げられる。炭素数３〜１０個の環状脂肪族基の具体例としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基等が挙げられる。

本開示において「製薬上許容される塩」とは、薬理上及び／又は医薬上許容される塩を含有し、例えば、無機酸塩、有機酸塩、無機塩基塩、有機塩基塩、酸性又は塩基性アミノ酸塩などが挙げられる。

前記無機酸塩の好ましい例としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩などが挙げられ、有機酸塩の好ましい例としては、例えば酢酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、ステアリン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩などが挙げられる。

前記無機塩基塩の好ましい例としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、アンモニウム塩などが挙げられる。前記有機塩基塩の好ましい例としては、例えばジエチルアミン塩、ジエタノールアミン塩、メグルミン塩、Ｎ，Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン塩などが挙げられる。

前記酸性アミノ酸塩の好ましい例としては、例えばアスパラギン酸塩、グルタミン酸塩などが挙げられる。前記塩基性アミノ酸塩の好ましい例としては、例えばアルギニン塩、リジン塩、オルニチン塩などが挙げられる。

本開示において「化合物の塩」には、化合物が大気中に放置されることにより、水分を吸収して形成されうる水和物が包含され得る。また、本開示において「化合物の塩」には、化合物が他のある種の溶媒を吸収して形成されうる溶媒和物も包含され得る。

一般式（Ｉ）中、Ｒ¹は、一又は複数の実施形態において、Ｃ_1-6アルキル基であり、さらなる一又は複数の実施形態において、メチル基、エチル基、又はプロピル基である。一般式（Ｉ）中、Ｒ²は、一又は複数の実施形態において、Ｃ_1-6アルキル基であり、さらなる一又は複数の実施形態において、メチル基である。一般式（Ｉ）中、Ｒ³は、一又は複数の実施形態において、
である。Ｚは、一又は複数の実施形態において、ａ及びｂで印をつけた原子と共に、１つのベンゼン環を形成する。一般式（Ｉ）中、Ｒ⁴は、一又は複数の実施形態において、水素原子である。

前記一般式（Ｉ）で表される化合物は、一又は複数の実施形態において、
で表される化合物である。

前記一般式（Ｉ）で表される化合物は、一又は複数の実施形態において、下記一般式（ＩＩＩ）で表される化合物である。
［式（ＩＩＩ）において、Ｒ⁷及びＲ⁸は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１―６の直鎖若しくは分枝若しくは環状のアルキル基である。］

Ｒ⁷及びＲ⁸における炭素数１―６の直鎖又は分枝のアルキル基としては、一又は複数の実施形態において、メチル基、エチル基、１−プロピル基、２−プロピル基、２−メチル−１−プロピル基、２−メチル−２−プロピル基、１−ブチル基、２−ブチル基、１−ペンチル基、２−ペンチル基、３−ペンチル基、２−メチル−１−ブチル基、３−メチル−１−ブチル基、２−メチル−２−ブチル基、３−メチル−２−ブチル基、２，２−ジメチル−１−プロピル基、１−へキシル基、２−へキシル基、３−へキシル基、２−メチル−１−ペンチル基、３−メチル−１−ペンチル基、４−メチル−１−ペンチル基、２−メチル−２−ペンチル基、３−メチル−２−ペンチル基、４−メチル−２−ペンチル基、２−メチル−３−ペンチル基、３−メチル−３−ペンチル基、２，３−ジメチル−１−ブチル基、３，３−ジメチル−１−ブチル基、２，２−ジメチル−１−ブチル基、２−エチル−１−ブチル基、３，３−ジメチル−２−ブチル基、２，３−ジメチル−２−ブチル基等が挙げられる。また、Ｒ⁷及びＲ⁸における炭素数１―６の環状アルキル基としては、一又は複数の実施形態において、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルが挙げられる。

前記一般式（ＩＩＩ）で表される化合物は、一又は複数の実施形態において、下記一般式で表される化合物である。なお、Ｒ⁷及びＲ⁸は、それぞれ独立して、上記定義のとおりである。

前記一般式（ＩＩＩ）の一又は複数の実施形態において、Ｒ⁷及びＲ⁸は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１―６の直鎖若しくは分枝のアルキル基である。

前記一般式（ＩＩＩ）で表される化合物は、一又は複数の実施形態において、
で表される化合物である。

［精神神経疾患又は悪性腫瘍の予防、改善、進行抑制、及び／又は、治療］
一般式（Ｉ）又は（ＩＩＩ）で表される化合物若しくはそのプロドラッグ又はその製薬上許容される塩が精神神経疾患又は悪性腫瘍の予防、改善、進行抑制、及び／又は、治療に効果を示す。そのメカニズムは以下のように推定される。すなわち、一般式（Ｉ）又は（ＩＩＩ）で表される化合物又はその製薬上許容される塩は、タウ（tau）蛋白質の異常リン酸化を抑制でき、加えてアミロイド前駆体蛋白質（APP）のリン酸化を抑制することによりアミロイドベータ（Ab）ペプチドの産生を抑制でき、それにより、精神神経疾患の予防、改善、進行抑制、及び／又は、治療しうると推定される。さらに、そのリン酸化酵素活性阻害効果により悪性腫瘍を予防、改善、進行抑制、及び／又は、治療しうると推定される。但し、本開示はこの推定に限定して解釈されなくてもよい。また、一般式（Ｉ）又は（ＩＩＩ）で表される化合物若しくはそのプロドラッグ又はその製薬上許容される塩は、一又は複数の実施形態において、脳内移行性及び経口吸収性を発揮する。それにより、より効果的に精神神経疾患又は悪性腫瘍を予防、改善、進行抑制、及び／又は、治療しうる。

本開示における「精神神経疾患」は、限定されない一又は複数の実施形態において、ダウン症候群、アルツハイマー病、又は、ダウン症候群において発症しうるアルツハイマー病が挙げられる。

本開示における「悪性腫瘍」は、限定されない一又は複数の実施形態において、脳腫瘍、グリオブラストーマ、膵管がん、横紋筋肉腫、肺がん、すい臓がん、大腸がん、皮膚がん、前立腺がん、乳がん、又は、卵巣がんが挙げられる。

また、本開示における「悪性腫瘍」は、限定されないその他の一又は複数の実施形態において、既存薬耐性悪性腫瘍である。本開示における「悪性腫瘍」のさらなる実施形態は、レセプター型チロシンキナーゼ活性を抑制又は阻害することにより予防、改善、進行抑制、及び／又は、治療ができると知られ又は今後知られる悪性腫瘍である。また、本開示における「悪性腫瘍」のさらなる実施形態は、上皮成長因子受容体（EGFR）チロシンキナーゼ活性を抑制又は阻害することにより予防、改善、進行抑制、及び／又は、治療ができると知られ又は今後知られる悪性腫瘍である。さらに、本開示における「悪性腫瘍」のさらなる実施形態は、レセプター型チロシンキナーゼ若しくは上皮成長因子受容体（EGFR）チロシンキナーゼの活性を阻害する薬剤では予防、改善、進行抑制、及び／又は、治療の有意な効果は見られないと知られている又は今後知られる悪性腫瘍である。またさらに、本開示における「悪性腫瘍」のさらなる実施形態は、ゲフィチニブでは予防、改善、進行抑制、及び／又は、治療の有意な効果は見られないと知られ又は今後知られる悪性腫瘍である。本開示にかかる一般式（Ｉ）及び／又は（ＩＩ）及び／又は（ＩＩＩ）で表される化合物又はその製薬上許容される塩は、限定されない一又は複数の実施形態において、レセプター型チロシンキナーゼ若しくは上皮成長因子受容体（EGFR）チロシンキナーゼの安定性に関与し、これらを不安定化するものと考えられ、この効果により悪性腫瘍を予防、改善、進行抑制、及び／又は、治療しうると推定される。但し、本開示はこの推定に限定して解釈されない。

本開示は、一又は複数の実施形態において、精神神経疾患又は悪性腫瘍の予防、改善、進行抑制、及び／又は、治療のための前記一般式（Ｉ）又は（ＩＩＩ）で表される化合物若しくはそのプロドラッグ又はその製薬上許容される塩に関する。本開示は、一又は複数の実施形態において、前記一般式（Ｉ）又は（ＩＩＩ）で表される化合物若しくはそのプロドラッグ又はその製薬上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物に関する。また、本開示は、一又は複数の実施形態において、精神神経疾患又は悪性腫瘍の予防、改善、進行抑制、及び／又は、治療のための医薬組成物であって、前記一般式（Ｉ）又は（ＩＩＩ）で表される化合物若しくはそのプロドラッグ又はその製薬上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物（以下、「本開示にかかる医薬組成物Ｉ」ともいう。）に関する。さらに、本開示は、一又は複数の実施形態において、精神神経疾患又は悪性腫瘍の予防、改善、進行抑制、及び／又は、治療のための医薬組成物を製造するための前記一般式（Ｉ）又は（ＩＩＩ）で表される化合物若しくはそのプロドラッグ又はその製薬上許容される塩の使用に関する。

本開示において「医薬組成物」は、一又は複数の実施形態において、周知の製剤技術を適用し、投与形態に適した剤形とすることができる。その投与形態としては、これらに限定されないが、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、丸剤、トローチ剤、シロップ剤、液剤等の剤形による経口投与が挙げられる。或いは、注射剤、液剤、エアゾール剤、座剤、貼布剤、パップ剤、ローション剤、リニメント剤、軟膏剤、点眼剤等の剤形による非経口投与を挙げることができる。これらの製剤は、これらに限定されないが、賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、安定化剤、矯味矯臭剤、希釈剤などの添加剤を用いて周知の方法で製造されうる。

前記賦形剤としては、これらに限定されないがデンプン、バレイショデンプン、トウモロコシデンプン等のデンプン、乳糖、結晶セルロース、リン酸水素カルシウム等を挙げることができる。前記コーティング剤としては、これらに限定されないが、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、セラック、タルク、カルナウバロウ、パラフィン等を挙げることができる。前記結合剤としては、これらに限定されないが、ポリビニルピロリドン、マクロゴール及び前記賦形剤と同様の化合物を挙げることができる。前記崩壊剤としては、これらに限定されないが、前記賦形剤と同様の化合物及びクロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、架橋ポリビニルピロリドンのような化学修飾されたデンプン・セルロース類を挙げることができる。前記安定化剤としては、これらに限定されないが、メチルパラベン、プロピルパラベンのようなパラオキシ安息香酸エステル類；クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコールのようなアルコール類；塩化ベンザルコニウム；フェノール、クレゾールのようなフェエノール類；チメロサール；デヒドロ酢酸；及びソルビン酸を挙げることができる。前記矯味矯臭剤としては、これらに限定されないが、通常使用される、甘味料、酸味料、香料等を挙げることができる。

また、液剤の製造には、溶媒として、これらに限定されないが、エタノール、フェノール、クロロクレゾール、精製水、蒸留水等を使用することができ、必要に応じて界面活性剤又は乳化剤等も使用できる。前記界面活性剤又は乳化剤としては、これらに限定されないが、ポリソルベート８０、ステアリン酸ポリオキシル４０、ラウロマクロゴール等を挙げることができる。

本開示にかかる医薬組成物Ｉの使用方法は、症状、年齢、投与方法等により異なりうる。使用方法は、これらに限定されないが、有効成分である前記一般式（Ｉ）又は（ＩＩＩ）で表される化合物の体内濃度が１００ｎＭ〜１ｍＭの間のいずれかになるように、間欠的若しくは持続的に、経口、経皮、粘膜下、皮下、筋肉内、血管内、脳内、又は腹腔内に投与することができる。限定されない実施形態として、経口投与の場合、対象（ヒトであれば成人）に対して１日あたり、前記一般式（Ｉ）又は（ＩＩＩ）で表される化合物に換算して、下限として０．０１ｍｇ（好ましくは０．１ｍｇ）、上限として、２０００ｍｇ（好ましくは５００ｍｇ、より好ましくは１００ｍｇ）を１回又は数回に分けて、症状に応じて投与することが挙げられる。限定されない実施形態として、静脈内投与の場合には、対象（ヒトであれば成人）に対して１日当たり、下限として０．００１ｍｇ（好ましくは０．０１ｍｇ）、上限として、５００ｍｇ（好ましくは５０ｍｇ）を１回又は数回に分けて、症状に応じて投与することが挙げられる。

本開示は、一又は複数の実施形態において、精神神経疾患又は悪性腫瘍の予防、改善、進行抑制、及び／又は、治療の方法であって、前記一般式（Ｉ）又は（ＩＩＩ）で表される化合物若しくはそのプロドラッグ又はその製薬上許容される塩を対象に投与することを含む方法に関する。前記一般式（Ｉ）又は（ＩＩＩ）で表される化合物若しくはそのプロドラッグ又はその製薬上許容される塩の投与は、一又は複数の実施形態において、前述の医薬組成物Ｉの使用方法に準じることができる。対象としては、ヒト、ヒト以外の動物が挙げられる。

すなわち、本開示は以下の一又は複数の実施形態に関しうる；
［Ａ１］下記一般式（Ｉ）で表される化合物若しくはそのプロドラッグ又はその製薬上許容される塩；
［式（Ｉ）において、Ｒ¹及びＲ²は、それぞれ独立して、水素原子又はＣ_1-6炭化水素鎖であり、Ｒ³は、
であり、Ｚは、ａ及びｂで印をつけた原子と共に、１つのベンゼン環、１つの複素芳香族環、１つ以上のベンゼン環が縮合した芳香族環、１つ以上の複素芳香族環が縮合した複素芳香族環、１つ以上のベンゼン環と１つ以上の複素芳香族環とが縮合した混合縮合多環、及び、環状脂肪族からなる群から選択される環を形成し、前記環は水素原子、ハロゲン原子又はＣ_1-6アルキル基である置換基を１つ以上有してもよく、Ｒ⁴は、水素原子、ハロゲン原子又はＣ_1-6アルキル基である。］
［Ａ２］
で表される化合物若しくはそのプロドラッグ又はその製薬上許容される塩；
［Ａ３］
下記一般式（ＩＩＩ）で表される化合物若しくはそのプロドラッグ又はその製薬上許容される塩；
［式（ＩＩＩ）において、Ｒ⁷及びＲ⁸は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１―６の直鎖若しくは分枝若しくは環状のアルキル基である。］
［Ａ４］
で表される化合物若しくはそのプロドラッグ又はその製薬上許容される塩；
［Ａ５］［Ａ１］から［Ａ４］のいずれかに記載の化合物若しくはそのプロドラッグ又はその製薬上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物；
［Ａ６］精神神経疾患又は悪性腫瘍の予防、改善、進行抑制、及び／又は、治療のための医薬組成物であって、［Ａ１］から［Ａ４］のいずれかに記載の化合物若しくはそのプロドラッグ又はその製薬上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物；
［Ａ７］精神神経疾患又は悪性腫瘍の予防、改善、進行抑制、及び／又は、治療のための［Ａ１］から［Ａ４］に記載の化合物若しくはそのプロドラッグ又はその製薬上許容される塩；
［Ａ８］精神神経疾患又は悪性腫瘍の予防、改善、進行抑制、及び／又は、治療のための医薬組成物を製造するための［Ａ１］から［Ａ４］に記載の化合物若しくはそのプロドラッグ又はその製薬上許容される塩の使用；
［Ａ９］精神神経疾患又は悪性腫瘍の予防、改善、進行抑制、及び／又は、治療の方法であって、下記一般式（Ｉ）で表される化合物若しくはそのプロドラッグ又はその製薬上許容される塩を対象に投与することを含む方法；
［式（Ｉ）において、Ｒ¹及びＲ²は、それぞれ独立して、水素原子又はＣ_1-6炭化水素鎖であり、Ｒ³は、
であり、Ｚは、ａ及びｂで印をつけた原子と共に、１つのベンゼン環、１つの複素芳香族環、１つ以上のベンゼン環が縮合した芳香族環、１つ以上の複素芳香族環が縮合した複素芳香族環、１つ以上のベンゼン環と１つ以上の複素芳香族環とが縮合した混合縮合多環、及び、環状脂肪族からなる群から選択される環を形成し、前記環は水素原子、ハロゲン原子又はＣ_1-6アルキル基である置換基を１つ以上有してもよく、Ｒ⁴は、水素原子、ハロゲン原子又はＣ_1-6アルキル基である。］
［Ａ１０］精神神経疾患又は悪性腫瘍の予防、改善、進行抑制、及び／又は、治療の方法であって、
で表される化合物若しくはそのプロドラッグ又はその製薬上許容される塩を対象に投与することを含む方法；
［Ａ１１］精神神経疾患又は悪性腫瘍の予防、改善、進行抑制、及び／又は、治療の方法であって、下記一般式（ＩＩＩ）で表される化合物若しくはそのプロドラッグ又はその製薬上許容される塩を対象に投与することを含む方法；
［式（ＩＩＩ）において、Ｒ⁷及びＲ⁸は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１―６の直鎖若しくは分枝若しくは環状のアルキル基である。］
［Ａ１２］精神神経疾患又は悪性腫瘍の予防、改善、進行抑制、及び／又は、治療の方法であって、
で表される化合物若しくはそのプロドラッグ又はその製薬上許容される塩を対象に投与することを含む方法；
［Ａ１３］精神神経疾患が、ダウン症候群、アルツハイマー病、及び／又はダウン症候群において発症しうるアルツハイマー病である、［Ａ１］から［Ａ１２］のいずれかに記載の化合物若しくはそのプロドラッグ若しくはその塩、医薬組成物、使用、又は方法。
［Ａ１４］悪性腫瘍が、脳腫瘍、グリオブラストーマ、膵管がん、横紋筋肉腫、肺がん、すい臓がん、大腸がん、皮膚がん、前立腺がん、乳がん、及びは、卵巣がんからなる群から選択される悪性腫瘍である、［Ａ１］から［Ａ１２］のいずれかに記載の化合物若しくはそのプロドラッグ若しくはその塩、医薬組成物、使用、又は方法。
［Ａ１５］悪性腫瘍が、既存薬耐性悪性腫瘍、レセプター型チロシンキナーゼ活性を抑制又は阻害することにより予防、改善、進行抑制、及び／又は、治療ができると知られ又は今後知られる悪性腫瘍、上皮成長因子受容体（EGFR）チロシンキナーゼ活性を抑制又は阻害することにより予防、改善、進行抑制、及び／又は、治療ができると知られ又は今後知られる悪性腫瘍、レセプター型チロシンキナーゼ若しくは上皮成長因子受容体（EGFR）チロシンキナーゼの活性を阻害する薬剤では予防、改善、進行抑制、及び／又は、治療の有意な効果は見られないと知られている又は今後知られる悪性腫瘍、並びに、ゲフィチニブでは予防、改善、進行抑制、及び／又は、治療の有意な効果は見られないと知られ又は今後知られる悪性腫瘍からなる群から選択される悪性腫瘍である、［Ａ１］から［Ａ１２］のいずれかに記載の化合物若しくはそのプロドラッグ若しくはその塩、医薬組成物、使用、又は方法。

［一般式（ＩＩ）で表される化合物］
本開示は、一又は複数の実施形態において、下記一般式（ＩＩ）で表される化合物若しくはそのプロドラッグ又はその製薬上許容される塩に関する。
［式（ＩＩ）において、Ｘ及びＹは、それぞれ独立して、Ｓ又はＮＨであり、Ｒ⁵は、
であり、Ｚは、ａ及びｂで印をつけた原子と共に、１つのベンゼン環、１つの複素芳香族環、１つ以上のベンゼン環が縮合した芳香族環、１つ以上の複素芳香族環が縮合した複素芳香族環、１つ以上のベンゼン環と１つ以上の複素芳香族環とが縮合した混合縮合多環、及び、環状脂肪族からなる群から選択される環を形成し、前記環は水素原子、ハロゲン原子又はＣ_1-6アルキル基である置換基を１つ以上有してもよく、Ｒ⁶は、水素原子、ハロゲン原子又はＣ_1-6アルキル基である。］

一般式（ＩＩ）中、Ｘは、Ｓ又はＮＨであり、一又は複数の実施形態において、Ｓである。一般式（ＩＩ）中、Ｙは、Ｓ又はＮＨである。一般式（ＩＩ）中、Ｒ⁵は、一又は複数の実施形態において、
である。Ｚは、一又は複数の実施形態において、ａ及びｂで印をつけた原子と共に、１つのベンゼン環を形成する。一般式（ＩＩ）中、Ｒ⁶は、一又は複数の実施形態において、水素原子である。

前記一般式（ＩＩ）で表される化合物は、一又は複数の実施形態において、
で表される化合物である。

［精神神経疾患又は悪性腫瘍の予防、改善、進行抑制、及び／又は、治療］
一般式（ＩＩ）で表される化合物若しくはそのプロドラッグ又はその製薬上許容される塩が精神神経疾患又は悪性腫瘍の予防、改善、進行抑制、及び／又は、治療に効果を示す。そのメカニズムは以下のように推定される。すなわち、一般式（ＩＩ）で表される化合物又はその製薬上許容される塩は、タウ蛋白質（Ｔａｕ）の異常リン酸化を抑制でき、加えてアミロイド前駆体蛋白質（APP）のリン酸化を抑制することによりアミロイドベータ（Aβ）ペプチドの産生を抑制でき、それにより、精神神経疾患の予防、改善、進行抑制、及び／又は、治療しうると推定される。さらに、そのリン酸化酵素活性阻害効果により悪性腫瘍を予防、改善、進行抑制、及び／又は、治療しうると推定される。但し、本開示はこの推定に限定して解釈されなくてもよい。また、一般式（ＩＩ）で表される化合物若しくはそのプロドラッグ又はその製薬上許容される塩は、一又は複数の実施形態において、脳内移行性及び経口吸収性を発揮する。それにより、より効果的に精神神経疾患又は悪性腫瘍を予防、改善、進行抑制、及び／又は、治療しうる。

本開示は、一又は複数の実施形態において、精神神経疾患又は悪性腫瘍の予防、改善、進行抑制、及び／又は、治療のための前記一般式（ＩＩ）で表される化合物若しくはそのプロドラッグ又はその製薬上許容される塩に関する。本開示は、一又は複数の実施形態において、前記一般式（ＩＩ）で表される化合物又はその製薬上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物に関する。また、本開示は、一又は複数の実施形態において、精神神経疾患又は悪性腫瘍の予防、改善、進行抑制、及び／又は、治療のための医薬組成物であって、前記一般式（ＩＩ）で表される化合物又はその製薬上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物（以下、「本開示にかかる医薬組成物ＩＩ」ともいう。）に関する。さらに、本開示は、一又は複数の実施形態において、精神神経疾患又は悪性腫瘍の予防、改善、進行抑制、及び／又は、治療のための医薬組成物を製造するための前記一般式（ＩＩ）で表される化合物若しくはそのプロドラッグ又はその製薬上許容される塩の使用に関する。

本開示にかかる医薬組成物ＩＩの使用方法は、症状、年齢、投与方法等により異なりうる。使用方法は、これらに限定されないが、有効成分である前記一般式（ＩＩ）で表される化合物の体内濃度が１００ｎＭ〜１ｍＭの間のいずれかになるように、間欠的若しくは持続的に、経口、経皮、粘膜下、皮下、筋肉内、血管内、脳内、又は腹腔内に投与することができる。限定されない実施形態として、経口投与の場合、対象（ヒトであれば成人）に対して１日あたり、前記一般式（ＩＩ）で表される化合物に換算して、下限として０．０１ｍｇ（好ましくは０．１ｍｇ）、上限として、２０００ｍｇ（好ましくは５００ｍｇ、より好ましくは１００ｍｇ）を１回又は数回に分けて、症状に応じて投与することが挙げられる。限定されない実施形態として、静脈内投与の場合には、対象（ヒトであれば成人）に対して１日当たり、下限として０．００１ｍｇ（好ましくは０．０１ｍｇ）、上限として、５００ｍｇ（好ましくは５０ｍｇ）を１回又は数回に分けて、症状に応じて投与することが挙げられる。

本開示は、一又は複数の実施形態において、精神神経疾患又は悪性腫瘍の予防、改善、進行抑制、及び／又は、治療の方法であって、前記一般式（ＩＩ）で表される化合物若しくはそのプロドラッグ又はその製薬上許容される塩を対象に投与することを含む方法に関する。前記一般式（ＩＩ）で表される化合物若しくはそのプロドラッグ又はその製薬上許容される塩の投与は、一又は複数の実施形態において、前述の医薬組成物ＩＩの使用方法に準じることができる。対象としては、ヒト、ヒト以外の動物が挙げられる。

すなわち、本開示は以下の一又は複数の実施形態に関しうる；
［Ｂ１］下記一般式（ＩＩ）で表される化合物若しくはそのプロドラッグ又はその製薬上許容される塩；
［式（ＩＩ）において、Ｘ及びＹは、それぞれ独立して、Ｓ又はＮＨであり、Ｒ⁵は、
であり、Ｚは、ａ及びｂで印をつけた原子と共に、１つのベンゼン環、１つの複素芳香族環、１つ以上のベンゼン環が縮合した芳香族環、１つ以上の複素芳香族環が縮合した複素芳香族環、１つ以上のベンゼン環と１つ以上の複素芳香族環とが縮合した混合縮合多環、及び、環状脂肪族からなる群から選択される環を形成し、前記環は水素原子、ハロゲン原子又はＣ_1-6アルキル基である置換基を１つ以上有してもよく、Ｒ⁶は、水素原子、ハロゲン原子又はＣ_1-6アルキル基である。］
［Ｂ２］
で表される化合物若しくはそのプロドラッグ又はその製薬上許容される塩；
［Ｂ３］［Ｂ１］又は［Ｂ２］に記載の化合物若しくはそのプロドラッグ又はその製薬上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物；
［Ｂ４］精神神経疾患又は悪性腫瘍の予防、改善、進行抑制、及び／又は、治療のための医薬組成物であって、［Ｂ１］又は［Ｂ２］に記載の化合物若しくはそのプロドラッグ又はその製薬上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物；
［Ｂ５］精神神経疾患又は悪性腫瘍の予防、改善、進行抑制、及び／又は、治療のための［Ｂ１］又は［Ｂ２］に記載の化合物若しくはそのプロドラッグ又はその製薬上許容される塩；
［Ｂ６］精神神経疾患又は悪性腫瘍の予防、改善、進行抑制、及び／又は、治療のための医薬組成物を製造するための［Ｂ１］又は［Ｂ２］に記載の化合物若しくはそのプロドラッグ又はその製薬上許容される塩の使用；
［Ｂ７］精神神経疾患又は悪性腫瘍の予防、改善、進行抑制、及び／又は、治療の方法であって、下記一般式（ＩＩ）で表される化合物若しくはそのプロドラッグ又はその製薬上許容される塩を対象に投与することを含む方法；
［式（ＩＩ）において、Ｘ及びＹは、それぞれ独立して、Ｓ又はＮＨであり、Ｒ⁵は、
であり、Ｚは、ａ及びｂで印をつけた原子と共に、１つのベンゼン環、１つの複素芳香族環、１つ以上のベンゼン環が縮合した芳香族環、１つ以上の複素芳香族環が縮合した複素芳香族環、１つ以上のベンゼン環と１つ以上の複素芳香族環とが縮合した混合縮合多環、及び、環状脂肪族からなる群から選択される環を形成し、前記環は水素原子、ハロゲン原子又はＣ_1-6アルキル基である置換基を１つ以上有してもよく、Ｒ⁶は、水素原子、ハロゲン原子又はＣ_1-6アルキル基である。］
［Ｂ８］精神神経疾患又は悪性腫瘍の予防、改善、進行抑制、及び／又は、治療の方法であって、
で表される化合物若しくはそのプロドラッグ又はその製薬上許容される塩を対象に投与することを含む方法；
［Ｂ９］精神神経疾患が、ダウン症候群、アルツハイマー病、及び／又はダウン症候群において発症しうるアルツハイマー病である、［Ｂ１］から［Ｂ８］のいずれかに記載の化合物若しくはそのプロドラッグ若しくはその塩、医薬組成物、使用、又は方法。
［Ｂ１０］悪性腫瘍が、脳腫瘍、グリオブラストーマ、膵管がん、横紋筋肉腫、肺がん、すい臓がん、大腸がん、皮膚がん、前立腺がん、乳がん、及び、卵巣がんからなる群から選択される悪性腫瘍である、［Ｂ１］から［Ｂ８］のいずれかに記載の化合物若しくはそのプロドラッグ若しくはその塩、医薬組成物、使用、又は方法。
［Ｂ１１］悪性腫瘍が、既存薬耐性悪性腫瘍、レセプター型チロシンキナーゼ活性を抑制又は阻害することにより予防、改善、進行抑制、及び／又は、治療ができると知られ又は今後知られる悪性腫瘍、上皮成長因子受容体（EGFR）チロシンキナーゼ活性を抑制又は阻害することにより予防、改善、進行抑制、及び／又は、治療ができると知られ又は今後知られる悪性腫瘍、レセプター型チロシンキナーゼ若しくは上皮成長因子受容体（EGFR）チロシンキナーゼの活性を阻害する薬剤では予防、改善、進行抑制、及び／又は、治療の有意な効果は見られないと知られている又は今後知られる悪性腫瘍、並びに、ゲフィチニブでは予防、改善、進行抑制、及び／又は、治療の有意な効果は見られないと知られ又は今後知られる悪性腫瘍からなる群から選択される悪性腫瘍である、［Ｂ１］から［Ｂ８］のいずれかに記載の化合物若しくはそのプロドラッグ若しくはその塩、医薬組成物、使用、又は方法。

以下、実施例により本開示をさらに詳細に説明するが、これらは例示的なものであって、本開示はこれら実施例に制限されるものではない。なお、本開示中に引用された文献は、すべて本開示の一部として組み入れられる。

製造例１：化合物１の製造
化合物１を以下のように製造した。

N-(3-メトキシフェニル)ピバラミド (1a)の合成
アルゴン雰囲気下、m-アニシジン（m-anisidine）（21.9 mL, 195 mmol, 商用品）と炭酸ナトリウム一水和物（sodium carbonate monohydrate）（62.0 g, 500 mmol, 商用品）の酢酸エチル（EtOAc）（300 mL）と精製水（860 mL）の混合溶液に対して、0 ℃下、塩化ピバロイル（pivaloyl chloride）（25.0 mL, 205 mmol, 商用品）をゆっくりと滴下した。0 ℃で1時間攪拌した後、有機層を分離し、水層を酢酸エチル（EtOAc）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣を、酢酸エチル（EtOAc）を用いて再結晶することで、N-(3-メトキシフェニル)ピバラミド（N-(3-methoxyphenyl)pivalamide）（化合物1a）（40.2 g, 194 mmol, 99.5%）を無色の固体として得た。
TLC R_f = 0.50 (n-hexane/EtOAc = 6/1)

N-[2-(2-ヒドロキシエチル)-3-メトキシフェニル]ピバラミド(1b)の合成
アルゴン雰囲気下、化合物1a（30.0 g, 145 mmol）のテトラヒドロフラン（THF）（400 mL, 脱水, 商用品）溶液に対して、0 ℃下、n-ブチルリチウム（nBuLi）（2.6 M in THF, 111 mL, 289 mmol, 商用品）をゆっくりと滴下した。0 ℃に保ちながら2時間攪拌した後、エチレンオキシド（ethylene oxide）（1.3 M エーテル溶液, 175 mL, 228 mmol, 商用品）をゆっくりと加え、0 ℃で1時間攪拌した。室温まで昇温した後、さらに2時間攪拌した。減圧濃縮し、飽和塩化アンモニウム水溶液（sat. NH₄Cl aq.）を加え、混合物を酢酸エチル（EtOAc）（100 mL x 4）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣を、酢酸エチル（EtOAc）を用いて再結晶することで、N-[2-(2-ヒドロキシエチル)-3-メトキシフェニル]ピバラミド（N-[2-(2-hydroxyethyl)-3-methoxyphenyl]pivalamide）（化合物1b）（28.1 g, 112 mmol, 77.1%）を無色の固体として得た。
TLC R_f = 0.40 (n-hexane/EtOAc = 3/1)

4-アミノ-2,3-ジヒドロベンソフラン (1c)の合成
化合物1b（4.10 g, 16.3 mmol）を臭化水素酸（HBr）（48% aqueous, 20.0 mL, 商用品）に溶解し、混合溶液を110 ℃で16時間加熱攪拌した。室温まで放冷した後、0 ℃下、水酸化ナトリウムの顆粒を少量ずつ加え、pHを9付近に調節した。混合物を酢酸エチル（EtOAc）（50 mL x 4）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧濃縮し、得られた残渣を中圧カラムクロマトグラフィー（Smart Flash EPCLC W-Prep 2XY system）（n-hexane/EtOAc = 1/1）により精製し、4-アミノ-2,3-ジヒドロベンソフラン（4-amino-2,3-dihydrobenzofuran）（化合物1c）（1.49 g, 11.0 mmol, 67.6%）を無色の固体として得た。
TLC R_f = 0.30 (n-hexane/EtOAc = 1/1)
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ(6.94 (dd, J = 8.4, 8.4 Hz, 1H), 6.28 (dd, J = 0.4, 7.6 Hz, 1H), 6.23 (dd, J = 0.4, 7.6 Hz, 1H), 4.59 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.60 (brs, 2H), 3.02 (t, J = 8.4 Hz, 2H)。

4-アセチルアミノ-2,3-ジヒドロベンソフラン (1d)の合成
化合物1c（2.00 g, 14.8 mmol）を無水酢酸（acetic anhydride）（15.0 mL, 商用品）に溶解し、混合溶液を室温で16時間攪拌した。反応終了後、混合物を減圧濃縮し、得られた茶色の固体を酢酸エチル（EtOAc）を用いて再結晶を行い、4-アセチルアミノ-2,3-ジヒドロベンソフラン（4-acetylamino-2,3-dihydrobenzofuran）（化合物1d）（2.10 g, 11.9 mmol, 80.1%）を無色の固体として得た。
TLC R_f = 0.15 (n-hexane/EtOAc = 1/1)
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.18 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.04 (brs, 1H), 6.62 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.59 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.13 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.18 (s, 3H)。

4-アセチルアミノ-5-ブロモ-2,3-ジヒドロベンソフラン (1e)の合成
化合物1d（2.10 g, 11.9 mmol）のジクロロメタン（dichloromethane）（50 mL, 脱水, 商用品）溶液に対して、N-ブロモスクシイミド（N-bromosuccinimide）（2.31 g, 13.0 mmol，商用品）を−78 ℃下、少量ずつ加え、10時間かけて室温まで昇温した。反応終了後、混合物を減圧濃縮し、得られた残渣を中圧カラムクロマトグラフィー（Smart Flash EPCLC W-Prep 2XY system）（n-hexane/EtOAc = 1/1）により精製し、4-アセチルアミノ-5-ブロモ-2,3-ジヒドロベンソフラン（4-acetylamino-5- bromo-2,3-dihydrobenzofuran）（化合物1e）（1.76 g, 6.87 mmol, 57.8%）を無色の固体として得た。なお、この際、¹H NMRの解析から、ジブロモ体1e'と考えられる生成物（TLC R_f = 0.15 (n-hexane/EtOAc = 1/1)）の副成が確認された。
TLC R_f = 0.25 (n-hexane/EtOAc = 1/1)
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.29 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.11 (brs, 1H), 6.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.60 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.22 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 2.23 (s, 3H)

5-ブロモ-4-チオアセチルアミノ-2,3-ジヒドロベンソフラン (1f)の合成
化合物1e（1.76 g, 6.87 mmol）とローソン試薬（Lawesson's reagent）（1.01 g, 2.50 mmol, 商用品）をトルエン（toluene）（25 mL, 脱水, 商用品）に溶解し、16時間加熱還流した。室温まで放冷した後、混合物を減圧濃縮し、中圧カラムクロマトグラフィー（Smart Flash EPCLC W-Prep 2XY system）（n-hexane/EtOAc = 1/1）により精製し、5-ブロモ-4-チオアセチルアミノ-2,3-ジヒドロベンソフラン（5-bromo-4-thioacetylamino-2,3-dihydrobenzofuran）（化合物1f）（1.86 g, 6.83 mmol, 99.5%）を薄茶色の固体として得た。
TLC R_f = 0.35 (n-hexane/EtOAc = 1/1)
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) for a mixture of two rotamers (70 : 30) δ 8.85 (brs, 0.3H), 8.33 (brs, 0.7H), 7.41 (d, J = 8.8 Hz, 0.3H), 7.36 (d, J = 8.4 Hz, 0.7H), 6.73 (d, J = 8.8 Hz, 0.3H), 6.69 (d, J = 8.4 Hz, 0.7H), 4.69−4.59 (m, 2H), 3.19−3.27 (m, 2H), 2.76 (s, 2.1H), 2.36 (s, 0.9H)。

2-メチル-7,8-ジヒドロベンゾフロ[4,5-d]チアゾール (1g)の合成
アルゴン雰囲気下、トリスジベンジリデンアセトン（Pd₂(dba)₃）（237 mg, 0.259 mmol, 商用品）、(2-ビフェニル)-ジ-tert-ブチルホスフィン (2-biphenyl)-di-tert-butylphosphine (JohnPhos, 154 mg, 0.516 mmol, 商用品)、炭酸セシウム（Cs₂CO₃）（2.50 g, 7.67 mmol, 商用品）にジオキサン（dioxane）（30 mL, 脱水, 商用品）を加え、10分間攪拌した。この懸濁液に対して、化合物1f（1.40 g, 5.14 mmol）のジオキサン溶液（20 mL, 脱水, 商用品）を加えた後、16時間加熱還流した。室温まで放冷した後、混合物を減圧濃縮し、得られた残渣を中圧カラムクロマトグラフィー（Smart Flash EPCLC W-Prep 2XY system）により精製し、2-メチル-7,8-ジヒドロベンゾフロ[4,5-d]チアゾール（2-methyl-7,8-dihydrobenzofuro[4,5-d]thiazole）（化合物1g）（780 mg, 4.08 mmol, 79.2%）を薄黄色の固体として得た。
TLC R_f = 0.25 (n-hexane/EtOAc = 1/1)
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.63 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.51 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 2.75 (s, 3H)。

1-エチル-2-メチル-7,8-ジヒドロベンゾフロ[4,5-d]チアゾ-1-リウムヨージド (1h)の合成
化合物1g（182 mg, 0.952 mmol）をヨードエタン（EtI）(3.0 mL, 商用品)に溶解し、混合溶液を130 ℃（アルミヒートブロック温度）で82時間加熱攪拌した。室温まで放冷した後、ヨードエタンを減圧留去し、析出した固体を桐山ロートを用いて濾取した。ロート上で固体を酢酸エチル（3 mL × 4）を用いて洗浄した後、減圧下で乾燥し、1-エチル-2-メチル-7,8-ジヒドロベンゾフロ[4,5-d]チアゾ-1-リウムヨージド（1-ethyl-2-methyl-7,8-dihydrobenzofuro[4,5-d]thiazol-1-ium iodide）（化合物1h）（327 mg, 0.942 mmol, 98.9%）を薄黄色の固体として得た。
TLC a tailing spot R_f = 0.25 (CH₂Cl₂/MeOH = 5/1)
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.00 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.17 (s, 3H), 7.27 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.82 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.76 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.86 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 1.59 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。

(Z)-1-[1-エチル-7,8-ジヒドロベンゾフロ[4,5-d]チアゾル-2(1H)-イリデン]プロパン-2-オン（化合物１）の合成
アルゴン雰囲気下、化合物1h（150 mg, 0.432 mmol）のピリジン（pyridine）（4.0 mL, 商用品）溶液に対して、0 ℃下、塩化アセチル（61 μL, 0.86 mmol, 商用品）を加えた。室温に昇温した後、混合物を5時間攪拌した。反応終了後、塩酸（0.25 M, 25 mL）を加え、酢酸エチル（EtOAc）（3 mL x 4）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣を中圧カラムクロマトグラフィー（Smart Flash EPCLC W-Prep 2XY system）（n-hexane/EtOAc = 1/1）により精製し、(Z)-1-[1-エチル-7,8-ジヒドロベンゾフロ[4,5-d]チアゾル-2(1H)-イリデン]プロパン-2-オン（(Z)-1-[1-ethyl-7,8-dihydrobenzofuro[4,5-d]thiazol- 2(1H)-ylidene]propan-2-one）（化合物1）（57.9 mg, 0.222 mmol, 51.3%）を薄黄色の固体として得た。この固体をアセトニトリル（acetonitirile）による再結晶を行うことによって、薄黄色の結晶が得られた。
TLC R_f = 0.25 (n-hexane/EtOAc = 1/1)
mp 226−227 ℃
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.29 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.84 (s, 1H), 4.65 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 4.12 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.55 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.40 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。

製造例２：化合物２の製造
化合物２を以下のように製造した。

1-(2-アミノ-3-ブロモ-6-メトキシフェニル)-2-クロロエタノン（化合物2b）の合成
三塩化ホウ素（BCl₃）（1 M ヘキサン溶液, 540 mL, 0.540 mol）のジクロロメタン（dichloromethane）（540 mL）溶液に対して、2-ブロモ-5-メトキシ-フェニルアミン（化合物2a）（2-bromo-5-methoxyphenylamine）（100 g, 0.495 mol）のジクロロメタン（500 mL）溶液を0 ℃下、ゆっくりと滴下した。得られた黒色の反応溶液を0 ℃下、30分間撹拌し、クロロアセトニトリル（chloroacetonitrile）（76 mL, 1.2 mol）と塩化アルミニウム（AlCl₃）（72 g, 0.54 mol）を加え、室温で1時間撹拌した後、一晩加熱環流した。反応終了後、0 ℃下に氷冷し、塩酸（2 M, 100 mL）を加え、さらに塩酸（5 M, 200 mL）を加えた後、室温で1時間撹拌した。有機層を集めた後、水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮することで、1-(2-アミノ-3-ブロモ-6-メトキシ-フェニル)-2-クロロ-エタノン（1-(2-amino-3-bromo-6-methoxyphenyl)-2-chloroethanone）（化合物2b）（138 g, 0.495 mol, 100%）を暗緑色の固体として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.46 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.74 (brs, 2H), 6.11 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.75 (s, 2H), 3.88 (s, 3H)。

4-アミノ-5-ブロモ-ベンゾフラン-3-オン（化合物2c）の合成
塩化アルミニウム（AlCl₃）（100 g, 0.75 mol）のジクロロメタン（dichloromethane）（400 mL, 脱水）の懸濁液に対して、化合物2b（70 g, 0.25 mol）のジクロロメタン（dichloromethane）（300 mL）溶液をゆっくりと滴下した後、12時間加熱環流した。反応終了後、0 ℃に氷冷し、塩酸（2 M）をゆっくりと滴下した後、メタノールとジクロロメタンを加え、有機層を集めた。水層をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、4-アミノ-5-ブロモ-ベンゾフラン-3-オン（4-amino-5-bromo-benzofuran-3-one）（化合物2c）（30 g, 0.13 mol, 53%）を緑褐色の固体として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.78 (brs, 2H), 4.63 (s, 2H)。

4-アミノ-5-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-オール（化合物2d）の合成
化合物2c（140 g, 0.614 mol）のエタノール（EtOH）（3 L）溶液に対して、0 ℃下、水素化ホウ素ナトリウム（NaBH₄）（47 g, 1.2 mol）を加え、室温に昇温した後、一晩撹拌した。反応終了後、アセトン（acetone）を加え、室温で30分間撹拌し、減圧濃縮した後、水を加え、ジクロロメタンで抽出（1000 mL × 2）した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮することで、4-アミノ-5-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾフラン3-オール（4-amino-5-bromo-2,3-dihydrobenzofuran-3-ol）（化合物2d）を無色の固体として得た後、未精製のまま、次の反応に用いた。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.42 (brs, 1H), 4.64−4.60 (m, 1H), 4.42−4.39 (m, 3H), 1.81 (brs, 1H)。

4-アミノ-5-ブロモベンゾフラン（化合物2e）の合成
化合物2d（<0.614 mol）のアセトン（acetone）溶液に対して、塩酸（1 M, 100 mL）を加え、室温で30分間撹拌した後、減圧濃縮し、ジクロロメタンと水を加え希釈した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮することで、4-アミノ-5-ブロモベンゾフラン（4-amino-5-bromobenzofuran）（化合物2e）を黄色の固体として得た後、未精製のまま、次の反応に用いた。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.52 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.33−4.29 (brs, 2H)。

4-アセトアミノ-5-ブロモベンゾフラン（化合物2f）の合成
化合物2e（<0.614 mol）の無水酢酸（acetic anhydride）（1.5L）溶液を室温で2時間撹拌した。析出した無色の固体を濾過し、濾液を減圧濃縮した後、残渣を再結晶により精製した。濾過によって得られた固体と再結晶によって得られた固体を合わせて乾燥することで、4-アセトアミノ-5-ブロモベンゾフラン（4-acetamino-5-bromobenzofuran）（化合物2f）（120 g, 0.47 mol, 77%, for 3 steps）を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.56 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.49 (brs, 1H), 7.42 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 2.27 (s, 3H)。

4-(チオアセチル)アミノ-5-ブロモベンゾフラン（化合物2g）の合成
化合物2f（120 g, 0.472 mol）とローソン試薬（lawesson's reagent）（76 g, 0.19 mol）のトルエン（toluene）（2 L）溶液を、16時間加熱環流した。室温まで放冷後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで、4-(チオアセチル)アミノ-5-ブロモベンゾフラン（4-(thioacetyl)amino-5-bromobenzofuran）（化合物2g）（98 g, 0.36 mol, 77%）を薄黄色の固体として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 11.60 (brs, 1H), 8.01 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.56 (s, 2H), 6.77 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 2.66 (s, 3H)。

2-メチル-7,8-ベンゾフロ[4,5-d]チアゾール（化合物2h）の合成
窒素雰囲気下、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム（Pd₂(dba)₃）（33 g, 36 mmol）、XantPhos（9,9-dimethyl-4,5-bis(diphenylphosphino)xanthene）（41 g, 71 mmol）、炭酸セシウム（cesium carbonate）（234 g, 0.72 mol）のジオキサン（dioxane）（1.5 L）の懸濁液に対して、化合物2g（98 g, 0.36 mol）を加え、16時間加熱環流した。室温まで放冷後、減圧濃縮し、得られた残渣をフロリジル（florisil）による粗精製（EtOAc）を行った。得られた溶液を減圧濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、2-メチル-7,8-ベンゾフロ[4,5-d]チアゾール（2-methyl-7,8-benzofuro[4,5-d]thiazole）（化合物2h）（60 g, 0.32 mol, 88%）を黄色の固体として得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.73 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 2.90 (s, 3H)。

1-エチル-2-メチル-7,8-ベンゾフロ[4,5-d]チアゾ-1-リウムヨージド（化合物2i）の合成
化合物2h（50 g, 0.26 mol）のヨードエタン（iodoethane）（400 mL）溶液を、密栓し、オートクレーブ中、130 ℃で50時間加熱撹拌した。室温まで放冷した後、減圧濃縮することでヨードエタンを除き、得られた残渣を酢酸エチルで懸濁させた。この懸濁液を濾過し、酢酸エチルで洗浄することで、1-エチル-2-メチル-7,8-ベンゾフロ[4,5-d]チアゾ-1-リウムヨージド（1-ethyl-2-methyl-7,8-benzofuro[4,5-d]thiazol-1-ium iodide）（化合物2i）（66 g, 0.19 mol, 74%）を緑色の固体として得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.49 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.90 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.26 (s, 3H), 1.53 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。

(Z)-1-[1-エチル-7,8-ベンゾフロ[4,5-d]チアゾル-2(1H)-イリデン]プロパン-2-オン（化合物2）の合成
化合物2i（66 g, 0.19 mol）のアセトニトリル（actetonitrile）（250 mL）の懸濁液に対して、無水酢酸（acetic anhydride）（43 mL, 0.46 mol）、トリエチルアミン（triethylamine）（80 mL, 0.57 mol）を加え、3時間加熱環流した。室温まで放冷後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（petroleum ether/EtOAc = 1/1）により精製し、(Z)-1-[1-エチル-7,8-ベンゾフロ[4,5-d]チアゾル-2(1H)-イリデン]プロパン-2-オン（(Z)-1-[1-ethyl-7,8-benzofuro[4,5-d]thiazol-2(1H)-ylidene]propan-2-one）（化合物2）（42 g, 0.16 mol, 84%）を黄色の固体として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.71 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 8.8, 0.9 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 2.1, 0.9 Hz,1H), 5.92 (s, 1H), 4.27 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.47 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。

製造例３：化合物３の製造
化合物３を以下のように製造した。

4-ブロモ-5-メトキシ-2-メチルベンゾ[d]チアゾール（化合物3a）の合成
5-メトキシ-2-メチルベンゾ[d]チアゾール（5-methoxy-2-methylbenzo[d]thiazole）（5.54 g, 30.9 mmol, 商用品）のジクロロメタン（dichloromethane）（60 mL, 脱水, 商用品）溶液に対して、N-ブロモスクシイミド（N-bromosuccinimide）（6.05 g, 34.0 mmol，商用品）を0 ℃下、少量ずつ加え、室温で40時間撹拌した。反応終了後、チオ硫酸ナトリウム水溶液（5 mL）を加え、混合物をジクロロメタン（dichloromethane）で抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、中圧カラムクロマトグラフィー（Smart Flash EPCLC W-Prep 2XY system）（n-hexane/EtOAc = 5/1）により精製し、4-ブロモ-5-メトキシ-2-メチルベンゾ[d]チアゾール（4-bromo-5-methoxy-2-methylbenzo[d]thiazole）（化合物3a）（7.02 g, 27.2 mmol, 88.0%）を無色の固体として得られた。またこの際、¹H NMRより位置異性体と思われる6-ブロモ化体3a'（TLC R_f = 0.20 (n-hexane/EtOAc = 5/1)、約12%）の生成が確認された。
TLC R_f = 0.35 (n-hexane/EtOAc = 5/1)
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.68 (d, J = 9.0 Hz, 1H, aromatic), 7.02 (d, J = 9.0 Hz, 1H, aromatic), 3.98 (s, 3H, OCH₃), 2.87 (s, 3H, ArCH₃)。
¹³C NMR (126 MHz, CDCl₃) δ 169.7, 154.9, 153.1, 128.2, 120.3, 110.5, 104.7, 57.2, 20.5。

4-(2-クロロフェニル)-5-メトキシ-2-メチルベンゾ[d]チアゾール（化合物3b）の合成
アルゴン雰囲気下、化合物3a（516 mg, 2.00 mmol）、2-クロロフェニルボロン酸（2-chlorophenylboronic acid）（375 mg, 2.40 mmol, 商用品）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（tetrakis(triphenylphosphine)palladium）（116 mg, 0.100 mmol, 商用品）、炭酸ナトリウム一水和物（sodium carbonate monohydrate）（424 mg, 3.42 mmol, 商用品）のトルエン（toluene）（7.0 mL, 脱水, 商用品）、エタノール（ethanol）（7.0 mL, 脱水, 商用品）、H₂O（7.0 mL）溶液を、90 ℃で20時間加熱撹拌した。室温まで放冷した後、混合物をフロリジル（florisil）（75~150 μm，商用品）による粗精製を行った。得られた溶液を減圧濃縮し、中圧カラムクロマトグラフィー（Smart Flash EPCLC W-Prep 2XY system）（n-hexane/EtOAc = 5/1）により精製し、4-(2-クロロフェニル)-5-メトキシ-2-メチルベンゾ[d]チアゾール（4-(2-chlorophenyl)-5-methoxy-2-methylbenzo[d]thiazole）（化合物3b）（490 mg, 1.69 mmol, 84.5%）を薄黄色の油状物質として得た。
TLC R_f = 0.35 (n-hexane/EtOAc = 5/1)*
*TLC R_f = 0.45 (triple or quadruple development with n-hexane/EtOAc = 10/1), cf. TLC of 3a: R_f = 0.40 (triple or quadruple development with n-hexane/EtOAc = 10/1)
IR (KBr, cm^-1) 3404, 3057, 2937, 1459, 1395, 1275, 1216, 1100, 749, 642。
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.79 (d, J = 8.5 Hz, 1H, aromatic), 7.53−7.51 (m, 1H, aromatic), 7.39−7.33 (m, 3H, aromatic), 7.11 (d, J = 8.5 Hz, 1H, aromatic), 3.83 (s, 3H, OCH₃), 2.74 (s, 3H, hetArCH₃)。
¹³C NMR (126 MHz, CDCl₃) δ 168.2, 155.5, 153.3, 134.8, 134.4, 132.4, 129.4, 128.9, 128.2, 126.4, 121.8, 121.2, 110.0, 56.8, 20.5。

4-(2-クロロフェニル)-3-エチル-5-メトキシ-2-メチルベンゾ[d]チアゾ-3-リウムトリフラート（化合物3c）の合成
アルゴン雰囲気下、化合物3b（661 mg, 2.28 mmol）をエチルトリフラート（ethyl triflate）（2.0 mL, 商用品）に溶解し、混合溶液を50 ℃（バス温度）で17時間加熱撹拌した。室温まで放冷した後、析出した結晶を桐山ロートで濾過、n-ヘキサン（n-hexane）（3 mL x 4）で洗浄し、4-(2-クロロフェニル)-3-エチル-5-メトキシ-2-メチルベンゾ[d]チアゾ-3-リウムトリフラート（4-(2-chlorophenyl)-3-ethyl-5-methoxy-2-methylbenzo[d]thiazol-3-ium triflate）（化合物3c）（744 mg, 1.59 mmol, 69.7%）を薄橙色の固体として得た。
IR (KBr, cm^-1) 3404, 3057, 2937, 1459, 1395, 1275, 1216, 1100, 749, 642。
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.52 (d, J = 9.0 Hz, 1H, aromatic), 7.74−7.67 (m, 2H, aromatic), 7.61−7.50 (m, 3H, aromatic), 4.15−4.06 (m, 1H, NCH_gem-AA'CH₃), 3.98−3.90 (m, 1H, NCH_gem-AA'CH₃), 3.81 (s, 3H, OCH₃), 3.12 (s, 3H, hetArCH₃) 0.99 (t, J = 7.0 Hz, 3H, CH₂CH₃)。
¹³C NMR (126 MHz, DMSO-d₆) δ 179.0, 158.2, 138.6, 133.9, 132.7, 131.2, 130.7, 129.6, 127.5, 125.8, 121.9, 120.7 (q, J = 324 Hz), 116.1, 113.4, 57.2, 45.6, 17.3, 13.1。

(Z)-1-[4-(2-クロロフェニル)-3-エチル-5-メトキシベンゾ[d]チアゾール-2(3H)-イリデン]プロパン-2-オン（化合物3d）の合成
アルゴン雰囲気下、化合物3c（468 mg, 1.00 mmol）のアセトニトリル（MeCN）（10 mL, 脱水, 商用品）溶液に対して、室温でトリエチルアミン（triethylamine）（0.56 mL, 4.02 mmol, 商用品）と無水酢酸（acetic anhydride）（0.28 mL, 2.96 μmol, 商用品）を加えた。混合物を80 ℃で2.5時間攪拌した。反応終了後、蒸留水（約5 mL）を加え、ジクロロメタン（dichloromethane）（3 mL x 4）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した後、中圧カラムクロマトグラフィー（Smart Flash EPCLC W-Prep 2XY system）（n-hexane/EtOAc = 1/1）により精製し、(Z)-1-[4-(2-クロロフェニル)-3-エチル-5-メトキシベンゾ[d]チアゾール-2(3H)-イリデン]プロパン-2-オン（(Z)-1-[4-(2-chlorophenyl)-3-ethyl-5-methoxybenzo[d]thiazole-2(3H)-ylidene]propan-2-one）（化合物3d）(288 mg, 0.800 mmol, 80.0%)を薄黄色の固体として得た。
TLC R_f = 0.30 (n-hexane/EtOAc = 1/1)
IR (KBr, cm^-1) 2935, 2839, 1458, 1424, 1194, 1091, 1044, 969, 765。
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.55−7.50 (m, 2H, aromatic), 7.42−7.31 (m, 3H, aromatic), 6.84 (d, J = 9.0 Hz, 1H, aromatic), 5.78 (s, 1H, olefinic), 3.72 (s, 3H, OCH₃), 3.65−3.46 (m, 2H, CH₂CH₃), 2.21 (s, 3H, C(O)CH₃), 0.93 (t, J = 7.2 Hz, 3H, CH₂CH₃)。
¹³C NMR (126 MHz, CDCl₃) δ 191.1, 161.6, 156.8, 137.5, 135.3, 134.0, 132.2, 129.6, 129.4, 126.6, 122.3, 120.3, 112.9, 106.3, 90.7, 56.7, 41.9, 29.1, 11.9。

(Z)-1-[4-(2-クロロフェニル)-3-エチル-5-ヒドロキシベンゾ[d]チアゾール-2(3H)-イリデン]プロパン-2-オン（化合物3e）の合成
アルゴン雰囲気下、化合物3d（144 mg, 0.400 mmol）のジクロロメタン（dichloromethane）（4.0 mL, 脱水, 商用品）溶液に対して、0 ℃下、三臭化ホウ素（boron tribromide）（1.0 M ジクロロメタン溶液, 1.20 mL, 1.20 mmol, 商用品）を加え、室温まで昇温した後、混合物を5時間撹拌した。反応終了後、蒸留水（約5 mL）を加え、ジクロロメタン（dichloromethane）（3 mL x 4）と少量のメタノール（methanol）（約0.5 mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-hexane/EtOAc = 1/1）により精製し、(Z)-1-[4-(2-クロロフェニル)-3-エチル-5-ヒドロキシベンゾ[d]チアゾール-2(3H)-イリデン]プロパン-2-オン（(Z)-1-[4-(2-chlorophenyl)-3-ethyl-5-hydroxybenzo[d]thiazole-2(3H)-ylidene]propan-2-one）（化合物3e）(138 mg, 0.399 mmol, 99.8%)を黄色の固体として得た。
TLC R_f = 0.20 (n-hexane/EtOAc = 1/1, broad spot)
IR (KBr, cm^-1) 3118, 1473, 1420, 1287, 991, 814, 765。
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 9.62 (s, 1H, ArOH), 7.59 (d, J = 8.0 Hz, 1H, aromatic), 7.54 (d, J = 8.5 Hz, 1H, aromatic), 7.48−7.40 (m, 3H, aromatic), 6.80 (d, J = 8.5 Hz, 1H, aromatic), 5.93 (s, 1H, olefinic), 3.63−3.55 (m, 1H, CH_AA'-GemCH₃), 3.46−3.38 (m, 1H, CH_AA'-GemCH₃), 2.05 (s, 3H, C(O)CH₃), 0.81 (t, J = 7.0 Hz, 3H, CH₂CH₃)。
¹³C NMR (126 MHz, DMSO-d₆) δ 189.9, 160.4, 155.2, 137.4, 134.7, 134.4, 133.2, 130.4, 129.5, 127.5, 122.9, 116.9, 111.5, 111.0, 90.7, 41.7, 29.2, 12.1。

(Z)-1-[1-エチルベンゾ[2,3]ベンゾフロ[4,5-d]チアゾル-2(1H)-イリデン]プロパン-2-オン（化合物3）の合成
アルゴン雰囲気下、化合物3e（69.2 mg, 0.200 mmol）とチオフェン-2-カルボン酸銅(I)（copper(I) thiophene-2-carboxylate）（45.8 mg, 0.240 mmol, 商用品）のN,N-ジメチルアセトアミド（N,N-dimethylacetamide）（2 mL, 脱水, 商用品）溶液を、マイクロ波照射下、250 ℃で30分間加熱撹拌した。室温まで放冷した後、希塩酸（0.1 M, 3 mL）を加え、ジクロロメタン（dichloromethane）（3 mL x 4）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-hexane/EtOAc = 1/1）により精製し、(Z)-1-[1-エチルベンゾ[2,3]ベンゾフロ[4,5-d]チアゾル-2(1H)-イリデン]プロパン-2-オン（(Z)-1-(1-ethylbenzo[2,3]benzofuro[4,5-d]thiazol-2(1H)-ylidene)propan-2-one）（化合物3）（35.3 mg, 0.114 mmol, 57.0%）を薄茶色の固体として得た。
TLC R_f = 0.30 (n-hexane/EtOAc = 1/1)
mp 190−192 ℃
IR (KBr, cm^-1) 3058, 2987, 2931, 1346, 1203, 1011, 741, 647, 542。
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 8.07 (d, J = 8.5 Hz, 1H, aromatic), 7.67−7.64 (m, 2H, aromatic), 7.52 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H, aromatic), 7.46−7.39 (m, 2H, aromatic), 6.05 (s, 1H, olefinic), 4.69 (q, J = 7.0 Hz, 2H, CH₂CH₃), 2.30 (s, 3H, C(O)CH₃), 1.75 (t, J = 7.0 Hz, 3H, CH₂CH₃)。
¹³C NMR (126 MHz, CDCl₃) δ 191.1, 160.7, 156.7, 156.1, 135.2, 127.2, 123.3, 122.6, 121.4, 121.3, 121.1, 112.4, 109.3, 107.0, 90.2, 43.7, 29.1, 14.4。

製造例４：化合物４の製造
化合物４を以下のように製造した。

(Z)-5-[(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)メチレン]-2-チオキソチアゾリジン-4-オン（化合物4）の合成
アルゴン雰囲気下、2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルバルデヒド（296 mg, 2.00 mmol, 商用品）、酢酸アンモニウム（NH₄OAc）（77.0 mg, 1.00 mmol, 商用品）、ロダニン（rhodanine）（266 mg, 2.00 mmol, 商用品）のアセトニトリル（MeCN）（2 mL, 脱水, 商用品）溶液に、酢酸（AcOH）（120 μL, 2.10 mmol, 商用品）を室温にて添加し、混合物を3.5時間加熱還流した。室温まで放冷した後、析出した結晶を桐山ロートで濾過、水（3 mL x 4）、ジエチルエーテル（3 mL x 2）で洗浄し、(Z)-5-[(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)メチレン]-2-チオキソチアゾリジン-4-オン（(Z)-5-[(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)methylene]-2-thioxothiazolidin-4-one）（化合物4）（488 mg, 1.86 mmol, 92.7%）を黄色の固体として得た。
mp 247−248 ℃
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.70 (brs, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.63 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.25 (t, J = 8.4 Hz, 2H)。

製造例５：化合物５の製造
化合物５を以下のように製造した。

(Z)-5-[(ベンゾフラン-5-イル)メチレン]-2-チオキソチアゾリジン-4-オン（化合物5）の合成
アルゴン雰囲気下、ベンゾフラン-5-カルバルデヒド（146 mg, 1.00 mmol, J. Med. Chem., 2009, 52, 6270−6286. に従い合成）、酢酸アンモニウム（NH₄OAc）（38.5 mg, 0.500 mmol, 商用品）、ロダニン（rhodanine）（133 mg, 1.00 mmol, 商用品）のアセトニトリル（MeCN）（2 mL, 脱水, 商用品）溶液に、酢酸（AcOH）（60 μL, 1.1 mmol, 商用品）を室温にて添加し、混合物を2時間加熱還流した。室温まで放冷した後、析出した結晶を桐山ロートで濾過、水（3 mL x 4）、ジエチルエーテル（3 mL x 2）で洗浄し、(Z)-5-[(ベンゾフラン-5-イル)メチレン]-2-チオキソチアゾリジン-4-オン（(Z)-5-[(benzofuran-5-yl)methylene]-2-thioxothiazolidin-4-one）（化合物5）（212 mg, 0.812 mmol, 81.2%）を黄色の固体として得た。
mp 264−265 ℃
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.84 (brs, 1H), 8.13 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.81−7.78 (m, 2H), 7.61 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 2.0 Hz, 1H).

製造例６：化合物６の製造
化合物６を以下のように製造した。

(Z)-5-[(ジベンゾフラン-2-イル)メチレン]-2-チオキソチアゾリジン-4-オン（化合物6）の合成
アルゴン雰囲気下、ジベンゾフラン-2-カルバルデヒド（196 mg, 0.999 mmol, Eur. J. Med. Chem. 2011, 46, 4827−4833. に従い合成）、酢酸アンモニウム（NH₄OAc）（38.5 mg, 0.499 mmol, 商用品）、ロダニン（rhodanine）（133 mg, 0.999 mmol, 商用品）のアセトニトリル（MeCN）（脱水, 2 mL, 商用品）溶液に、酢酸（AcOH）（57 μL, 1.0 mmol, 商用品）を室温にて添加し、混合物を2時間加熱還流した。室温まで放冷した後、析出した結晶を桐山ロートで濾過、水（3 mL x 4）、ジエチルエーテル（3 mL x 2）で洗浄し、(Z)-5-[(ジベンゾフラン-2-イル)メチレン]-2-チオキソチアゾリジン-4-オン（(Z)-5-(dibenzo[b,d]furan-2-ylmethylene)-2-thioxothiazolidin-4-one）（化合物6）（351 mg, >0.999 mmol, >100%, 純度約85%）を薄黄色の固体として得た。
mp 287−288 ℃
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.85 (brs, 1H, NH), 8.37 (s, 1H, aromatic), 8.29 (d, J = 7.2 Hz, 1H, aromatic), 7.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H, aromatic), 7.82 (s, 1H, olefinic), 7.80−7.74 (m, 2H, aromatic), 7.60 (dd, J = 8.4, 0.8 Hz, 1H, aromatic), 7.45 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H, aromatic)。

製造例７：化合物７の製造
化合物７を以下のように製造した。

(Z)-5-[(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)メチレン]-2-イミノチアゾリジン-4-オン（化合物7）の合成
アルゴン雰囲気下、2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルバルデヒド（296 mg, 2.00 mmol, 商用品）、酢酸アンモニウム（NH₄OAc）（77.0 mg, 1.00 mmol, 商用品）、シュードチオヒダントイン（pseudothiohydantoin）（232 mg, 2.00 mmol, 商用品）のアセトニトリル（MeCN）（2 mL, 脱水, 商用品）溶液に、酢酸（AcOH）（120 μL, 2.10 mmol, 商用品）を室温にて添加し、混合物を6時間加熱還流した。室温まで放冷した後、析出した結晶を桐山ロートで濾過、水（3 mL x 4）、ジエチルエーテル（3 mL x 2）で洗浄し、(Z)-5-[(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)メチレン]-2-イミノチアゾリジン-4-オン（(Z)-5-[(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)methylene]-2-iminothiazolidin-4-one）（化合物7）（468 mg, 1.90 mmol, 95.1%）を薄黄色の固体として得た。
mp 280 ℃ (dec)
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.33 (brs, 1H), 9.07 (brs, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.36 (dd, J = 7.2, 0.8 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.62 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.26 (t, J = 7.2 Hz, 2H)。

製造例８：化合物８の製造
化合物８を以下のように製造した。

(Z)-5-[(ベンゾフラン-5-イル)メチレン]-2-イミノチアゾリジン-4-オン（化合物8）の合成
アルゴン雰囲気下、ベンゾフラン-5-カルバルデヒド（146 mg, 1.00 mmol, J. Med. Chem., 2009, 52, 6270−6286. に従い合成）、酢酸アンモニウム（NH₄OAc）（38.5 mg, 0.500 mmol, 商用品）、シュードチオヒダントイン（pseudothiohydantoin）（133 mg, 1.00 mmol, 商用品）のアセトニトリル（MeCN）（2 mL, 脱水, 商用品）溶液に、酢酸（AcOH）（60 μL, 1.1 mmol, 商用品）を室温にて添加し、混合物を2時間加熱還流した。室温まで放冷した後、析出した結晶を桐山ロートで濾過、水（3 mL x 4）、ジエチルエーテル（3 mL x 2）で洗浄し、 (Z)-5-[(ベンゾフラン-5-イル)メチレン]-2-イミノチアゾリジン-4-オン（(Z)-5-[(benzofuran-5-yl)methylene]-2-iminothiazolidin-4-one）（化合物8）（94.8 mg, 0.389 mmol, 38.9%）を薄黄色の固体として得た。
mp 250 ℃ (dec)
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.43 (brs, 1H), 9.17 (brs, 1H), 8.13 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.79−7.76 (m, 2H), 7.59 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 2.0 Hz, 1H)。

製造例９：化合物９の製造
化合物９を以下のように製造した。

(Z)-5-[(ジベンゾフラン-5-イル)メチレン]-2-イミノチアゾリジン-4-オン（化合物9）の合成
アルゴン雰囲気下、ジベンゾフラン-2-カルバルデヒド（196 mg, 0.999 mmol, Eur. J. Med. Chem. 2011, 46, 4827−4833. に従い合成）、酢酸アンモニウム（NH₄OAc）（38.5 mg, 0.499 mmol, 商用品）、シュードチオヒダントイン（pseudothiohydantoin）（133 mg, 1.15 mmol, 商用品）のアセトニトリル（MeCN）（脱水, 2 mL, 商用品）溶液に、酢酸（AcOH）（57 μL, 1.0 mmol，商用品）を室温にて添加し、混合物を2時間加熱還流した。室温まで放冷した後、析出した結晶を桐山ロートで濾過、水（3 mL x 4）、ジエチルエーテル（3 mL x 2）で洗浄し、(Z)-5-[(ジベンゾフラン-5-イル)メチレン]-2-イミノチアゾリジン-4-オン（(Z)-5-(dibenzo[b,d]furan-2-ylmethylene)-2-iminothiazolidin-4-one）（化合物9）（263 mg, 0.894 mmol, 89.5%, 純度約85%）を薄黄色の固体として得た。
mp 290−291 ℃ (dec).
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.43 (brs, 1H, NH), 9.17 (brs, 1H, NH), 8.35 (s, 1H, aromatic), 8.17 (d, J = 6.8 Hz, 1H, aromatic), 7.85 (d, J = 7.2 Hz, 1H, aromatic), 7.77 (s, 1H, olefinic), 7.75−7.71 (m, 2H, aromatic), 7.58 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H, aromatic), 7.46 (dd, J = 8.0, 0.8 Hz, 1H, aromatic)。

製造例１０：化合物１０の製造
化合物１０を以下のように製造した。

2-(2-クロロ-4,5-ジメチルフェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン（化合物10a）の合成
アルゴン雰囲気下、(1,5-シクロオクタジエン)(メトキシ)イリジウム(I)二量体（(1,5-cyclooctadiene)(methoxy)iridium(I) dimer）（331 mg, 0.499 mmol, 商用品）、4,4'-ジ-tert-ブチルビピリジン（4,4'-di-tert-butyl bipyridine）（268 mg, 0.999 mmol, 商用品）、ビス(ピナコラート)ジボロン（bis(pinacolato)diboron）（3.81 g, 15.0 mmol, 商用品）のテトラヒドロフラン（THF）（脱水, 30 mL, 商用品）溶液に4-クロロ-1,2-ジメチルベンゼン（4-chloro-1,2-dimethylbenzene）（1.30 mL, 9.68 mmol, 商用品）を加え、4時間加熱環流した。室温まで放冷後、混合物をフロリジル（florisil）（75−150 μm，商用品）による粗精製（n-hexane/AcOEt = 20/1）を行った。得られた溶液を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-hexane/EtOAc = 20/1）により精製をし、2-(2-クロロ-4,5-ジメチルフェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン（2-(2-chloro-4,5-dimethylphenyl)-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane）（化合物10a）(1.99 g, 7.47 mmol, 77.1%)を無色の液体として得た。
TLC R_f = 0.40 (n-hexane/EtOAc = 20/1)
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.45 (s, 1H, aromatic), 7.13 (s, 1H, aromatic), 2.23 (s, 3H, ArCH₃), 2.21 (s, 3H, ArCH₃), 1.36 (s, 12H, (CH₃)₂C−C(CH₃)₂)。

4-(2-クロロ-4,5-ジメチルフェニル)-5-メトキシ-2-メチルベンゾ[d]チアゾール（化合物10b）の合成
アルゴン雰囲気下、化合物3a（141 mg, 0.546 mmol）、化合物10a（159 mg, 0.596 mmol）、酢酸パラジウム（Pd(OAc)₂）（5.6 mg, 0.025 mmol, 商用品）、(2-ビフェニル)ジシクロヘキシルホスフィン（(2-biphenyl)dicyclohexylphosphine）（17.5 mg, 49.9 μmol, 商用品）、リン酸三カリウム・水和物（tri-potassium phosphate n-hydrate）（265 mg, 0.992 mmol, 商用品）のジオキサン（dioxane）（脱水, 5.0 mL, 商用品）、精製水（0.5 mL）の混合溶液を14.5時間、90 ℃で加熱撹拌した。室温まで放冷後、水（5 mL）を加え、酢酸エチル（5 mL x 4）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、混合物を減圧濃縮し、中圧カラムクロマトグラフィー（Smart Flash EPCLC W-Prep 2XY system）（n-hexane/AcOEt = 5/1）により精製し、4-(2-クロロ-4,5-ジメチルフェニル)-5-メトキシ-2-メチルベンゾ[d]チアゾール（4-(2-chloro-4,5-dimethylphenyl)-5-methoxy-2-methylbenzo[d]thiazole）（化合物10b）(106 mg, 0.334 mmol, 61.1%)を無色の固体として得た。
TLC R_f = 0.40 (n-hexane/EtOAc = 5/1)
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.77 (d, J = 8.8 Hz, 1H, aromatic), 7.31 (s, 1H, aromatic), 7.16 (s, 1H, aromatic), 7.11 (d, J = 8.8, 1H, aromatic), 3.84 (s, 3H, OCH₃), 2.75 (s, 3H, hetArCH₃), 2.30 (s, 3H, ArCH₃), 2.28 (s, 3H, ArCH₃)。

4-(2-クロロ-4,5-ジメチルフェニル)-3-エチル-5-メトキシ-2-メチルベンゾ[d]チアゾ-3-リウムトリフラート（化合物10c）の合成
アルゴン雰囲気下、化合物10b（106 mg, 0.334 mmol）のエチルトリフラート（EtOTf）(0.5 mL, 商用品)の懸濁液を50 ℃（オイルバス温度）で2.5時間加熱攪拌した。室温まで放冷した後、析出した結晶を桐山ロートで濾過、n-ヘキサン（n-hexane）（3 mL x 4）で洗浄し、4-(2-クロロ-4,5-ジメチルフェニル)-3-エチル-5-メトキシ-2-メチルベンゾ[d]チアゾ-3-リウムトリフラート（4-(2-chloro-4,5-dimethylphenyl)-3-ethyl-5-methoxy-2-methylbenzo[d]thiazol-3-ium triflate）（化合物10c）（156 mg, 0.315 mmol, 94.2%）を無色の固体として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.06 (d, J = 8.8 Hz, 1H, aromatic), 7.42 (d, J = 8.8 Hz, 1H, aromatic), 7.32 (s, 1H, aromatic), 7.27 (s, 1H, aromatic), 4.28 (q, J = 7.2 Hz, 2H, CH₂CH₃), 3.86 (s, 3H, OCH₃), 3.19 (s, 3H, hetArCH₃), 2.35 (s, 3H, ArCH₃), 2.30 (s, 3H, ArCH₃), 1.14 (t, J = 7.2 Hz, 3H, CH₂CH₃)。

(Z)-1-(2-クロロ-4,5-ジメチルフェニル)-3-エチル-5-メトキシベンゾ[d]チアゾール-2(3H)-イリデン)プロパン-2-オン（化合物10d）の合成
アルゴン雰囲気下、化合物10c（149 mg, 0.300 mmol）の塩化メチレン（dichloromethane）（脱水, 3.0 mL, 商用品）溶液に対して、−78 ℃下、トリエチルアミン（triethylamine）（167 μL, 1.20 mmol, 商用品）と塩化アセチル（acetyl chloride）（64 μL, 0.90 μmol, 商用品）を加えた。室温に昇温した後、混合物を1時間攪拌した。反応終了後、水（約 3 mL）を加え、塩化メチレン（3 mL x 4）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した後、中圧カラムクロマトグラフィー（Smart Flash EPCLC W-Prep 2XY system）（n-hexane/EtOAc = 1/1）により精製し、 (Z)-1-(2-クロロ-4,5-ジメチルフェニル)-3-エチル-5-メトキシベンゾ[d]チアゾール-2(3H)-イリデン)プロパン-2-オン（(Z)-1-(2-chloro-4,5-dimethylphenyl)-3-ethyl-5-methoxybenzo[d]thiazole-2(3H)-ylidene）propan-2-one）（化合物10d）（74.8 mg, 0.193 mmol, 64.3%）を黄色の固体として得た。
TLC R_f = 0.35 (n-hexane/EtOAc = 1/1)
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 1H, aromatic), 7.28 (s, 1H, aromatic), 7.06 (s, 1H, aromatic), 6.82 (d, J = 8.8 Hz, 1H, aromatic), 5.77 (s, 1H, olefinic), 3.72 (s, 3H, OCH₃), 3.62−3.49 (m, 2H, CH₂CH₃), 2.32 (s, 3H, ArCH₃), 2.26 (s, 3H, ArCH₃), 2.21 (s, 3H, C(O)CH₃), 0.95 (t, J = 7.2 Hz, 3H, CH₂CH₃)。

(Z)-1-(2-クロロ-4,5-ジメチルフェニル)-3-エチル-5-ヒドロキシベンゾ[d]チアゾール-2(3H)-イリデン)プロパン-2-オン（化合物10e）の合成
アルゴン雰囲気下、化合物10d（74.8 mg, 0.193 mmol）の塩化メチレン（dichloromethane）（脱水、2.0 mL、商用品）溶液に対して、0 ℃下、三臭化ホウ素（boron tribromide）（1.0 M塩化メチレン溶液, 0.58 mL, 0.58 mmol, 商用品）を加えた。室温に昇温した後、混合物を5時間攪拌した。反応終了後、0 ℃下で水（約 2 mL）を加え、塩化メチレン（2 mL x 4）と少量のメタノール（methanol）（約0.3 mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した後、得られた固体を桐山ロートで濾過、冷メタノール（3 mL x 4）で洗浄し、(Z)-1-(2-クロロ-4,5-ジメチルフェニル)-3-エチル-5-ヒドロキシベンゾ[d]チアゾール-2(3H)-イリデン)プロパン-2-オン（(Z)-1-(2-chloro-4,5-dimethylphenyl)-3-ethyl-5-hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-ylidene）propan-2-one）（化合物10e）（56.2 mg, 0.150 mmol, 77.9%）を橙色の固体として得た。
TLC R_f = 0.20 (CH₂Cl₂/MeOH = 20/1)
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.53 (s, 1H, ArOH), 7.50 (d, J = 8.4, 1H, aromatic), 7.35 (s, 1H, aromatic), 7.20 (s, 1H, aromatic), 6.78 (d, J = 8.4 Hz, 1H, aromatic), 5.91 (s, 1H, olefinic), 3.66−3.56 (m, 1H, CH_AA'-GemCH₃), 3.51−3.41 (m, 1H, CH_AA'-GemCH₃), 2.29 (s, 3H, ArCH₃), 2.23 (s, 3H, ArCH₃), 2.06 (s, 3H, C(O)CH₃), 0.84 (t, J = 6.8 Hz, 3H, CH₂CH₃)。

(Z)-1-(9-クロロ-1-エチルベンゾ[2,3]ベンゾフロ[4,5-d]チアゾル-2(1H)-イリデン)プロパン-2-オン（化合物10）の合成
アルゴン雰囲気下、化合物10e（52.5 mg, 0.140 mmol）とチオフェン-2-カルボン酸銅(I)（copper(I) thiophene-2-carboxylate）（32.0 mg, 0.168 mmol, 商用品）のN,N-ジメチルアセトアミド（N,N-dimethylacetamide）（1.4 mL, 脱水, 商用品）溶液を、マイクロ波照射下、250 ℃で30分間加熱撹拌した。室温まで放冷した後、塩酸（1 M, 0.2 mL）を加え、ジクロロメタン（dichloromethane）（2 mL x 4）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した後、中圧カラムクロマトグラフィー（Smart Flash EPCLC W-Prep 2XY system）（n-hexane/EtOAc = 1/1）により精製し、(Z)-1-(9-クロロ-1-エチルベンゾ[2,3]ベンゾフロ[4,5-d]チアゾル-2(1H)-イリデン)プロパン-2-オン（(Z)-1-(8,9-dimethyl-1-ethylbenzo[2,3]benzofuro[4,5-d]thiazol-2(1H)-ylidene)propan-2-one）（化合物10）（25.8 mg, 76.5 μmol, 54.6%）を褐色の固体として得た。
TLC R_f = 0.40 (n-hexane/EtOAc = 1/1)
mp 263−265 ℃
IR (KBr cm^-1) 3074, 2977, 2941, 1607, 1506, 1489, 1330, 1316, 1115, 975, 863, 802, 777。
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.72 (s, 1H, aromatic), 7.54 (d, J = 8.5 Hz, 1H, aromatic), 7.38 (s, 1H, aromatic), 7.35 (d, J = 8.5 Hz, 1H, aromatic), 6.00 (s, 1H, olefinic), 4.60 (q, 2H, J = 6.5 Hz, CH₂CH₃), 2.41 (s, 6H, ArCH₃×2), 2.29 (s, 3H, C(O)CH₃), 1.70 (t, J = 6.5 Hz, 3H, CH₂CH₃)。
¹³C NMR (126 MHz, CDCl₃) δ 190.9, 160.7, 156.6, 154.9, 136.7, 134.9, 131.5, 122.9, 121.0, 120.2, 118.8, 112.6, 109.3, 106.9, 90.0, 43.5, 29.0, 20.6, 20.4, 14.3。

製造例１１：化合物１１の製造
化合物１１を以下のように製造した。

4-(2-クロロ-4-メチルフェニル)-5-メトキシ-2-メチルベンゾフロ[d]チアゾール（化合物11a）の合成
アルゴン雰囲気下、化合物3a（285 mg, 1.10 mmol）、（2-クロロ-4-メチルフェニル）ボロン酸（(2-chloro-4-methylphenyl)boronic acid）（226 mg, 1.33 mmol, 商用品）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（tetrakis(triphenylphosphine)palladium）（63.6 mg, 55.0 μmol, 商用品）、炭酸ナトリウム一水和物（sodium carbonate monohydrate）（233 mg, 1.88 mmol, 商用品）のトルエン（toluene）（脱水, 4 mL, 商用品）、エタノール（EtOH）（脱水, 4 mL, 商用品）、精製水（4 mL）の混合溶液を2.5時間、90 ℃で加熱撹拌した。室温まで放冷後、混合物を減圧濃縮し、中圧カラムクロマトグラフィー（Smart Flash EPCLC W-Prep 2XY system）（n-hexane/AcOEt = 5/1）により精製することで、4-(2-クロロ-4-メチルフェニル)-5-メトキシ-2-メチルベンゾフロ[d]チアゾール（4-(2-chloro-4-methylphenyl)-5-methoxy-2-methylbenzo[d]thiazole）（化合物11a）（188 mg, 0.619 mmol, 56.3%）を無色の固体として得た。
TLC R_f = 0.40 (n-hexane/EtOAc = 5/1)
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.77 (d, J = 8.8 Hz, 1H, aromatic), 7.35 (d, J = 0.8 Hz, 1H, aromatic), 7.27 (d, J = 7.6 Hz, 1H, aromatic), 7.17 (d, J = 7.6, 0.8 Hz, 1H, aromatic), 7.10, (d, J = 8.8 Hz, 1H, aromatic), 3.83 (s, 3H, OCH₃), 2.74 (s, 3H, hetArCH₃), 2.40 (s, 3H, ArCH₃)。

4-(2-クロロ-4-メチルフェニル)3-エチル-5-メトキシ-2-メチルベンゾ[d]チアゾ-3-リウムトリフラート（化合物11b）の合成
アルゴン雰囲気下、化合物11a（606 mg, 1.99 mmol）のエチルトリフラート（EtOTf）(約 1 mL, 商用品)の懸濁液を50 ℃（オイルバス温度）で13.5時間加熱攪拌した。室温まで放冷した後、析出した結晶を桐山ロートで濾過、n-ヘキサン（n-hexane）（3 mL x 4）で洗浄し、4-(2-クロロ-4-メチルフェニル)3-エチル-5-メトキシ-2-メチルベンゾ[d]チアゾ-3-リウムトリフラート（4-(2-chloro-4-methylphenyl)-3-ethyl-5-methoxy-2-methylbenzo[d]thiazol-3-ium triflate）（化合物11b）（899 mg, 1.87 mmol, 93.7%）を薄黄色の固体として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.09 (d, J = 9.2 Hz, 1H, aromatic), 7.44−7.41 (m, 3H, aromatic), 7.28 (d, J = 9.2 Hz, 1H, aromatic), 4.28 (q, 2H, J = 7.2 Hz, CH₂CH₃), 3.85 (s, 3H, OCH₃), 3.18 (s, 3H, hetArCH₃), 2.46 (s, 3H, ArCH₃), 1.13 (t, J = 7.2 Hz, 3H, CH₂CH₃)。

(Z)-1-(4-(2-クロロ-4-メチルフェニル)-3-エチル-5-メトキシベンゾ[d]チアゾール-2(3H)-イリデン)プロパン-2-オン（化合物11c）の合成
アルゴン雰囲気下、化合物11b（145 mg, 0.301 mmol）の塩化メチレン（dichloromethane）（脱水、3.0 mL, 商用品）溶液に対して、−78 ℃下、トリエチルアミン（triethylamine）（170 μL, 1.22 mmol, 商用品）と塩化アセチル（acetyl chloride）（64 μL, 0.90 μmol, 商用品）を加え、室温に昇温した後、混合物を1.5時間攪拌した。反応終了後、水（約 5 mL）を加え、塩化メチレン（3 mL x 4）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した後、中圧カラムクロマトグラフィー（Smart Flash EPCLC W-Prep 2XY system）（n-hexane/EtOAc = 1/1）により精製し、(Z)-1-(4-(2-クロロ-4-メチルフェニル)-3-エチル-5-メトキシベンゾ[d]チアゾール-2(3H)-イリデン)プロパン-2-オン（(Z)-1-(4-(2-chloro-4-methylphenyl)-3-ethyl-5-methoxybenzo[d]thiazole-2(3H)-ylidene)propan-2-one）（化合物11c）（54.3 mg, 0.145 mmol, 48.2%）を黄色の固体として得た。
TLC R_f = 0.30 (n-hexane/EtOAc = 1/1)
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H, aromatic), 7.34 (s, 1H, aromatic), 7.21−7.14 (m, 2H, aromatic), 6.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H, aromatic), 5.78 (s, 1H, olefinic), 3.72 (s, 3H, OCH₃), 3.65−3.48 (m, 2H, CH₂CH₃), 2.43 (s, 3H, C(O)CH₃), 2.21 (s, 3H, ArCH₃), 0.95 (t, J = 7.2 Hz, 3H, CH₂CH₃)。

(Z)-1-[4-(2-クロロ-4-メチルフェニル)-3-エチル-5-ヒドロキシベンゾ[d]チアゾール-2(3H)-イリデン]プロパン-2-オン（化合物11d）の合成
アルゴン雰囲気下、化合物11c（37.4 mg, 0.100 mmol）の塩化メチレン（dichloromethane）（脱水, 1.0 mL, 商用品）溶液に対して、0 ℃下、三臭化ホウ素（boron tribromide）（1.0 M塩化メチレン溶液, 0.30 mL, 0.30 mmol, 商用品）を加えた。室温に昇温した後、混合物を1.5時間攪拌した。反応終了後、0 ℃下で水（約 5 mL）を加え、塩化メチレン（3 mL x 4）と少量のメタノール（methanol）（約0.5 mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮することで、(Z)-1-[4-(2-クロロ-4-メチルフェニル)-3-エチル-5-ヒドロキシベンゾ[d]チアゾール-2(3H)-イリデン]プロパン-2-オン（(Z)-1-[4-(2-chloro-4-methylphenyl)-3-ethyl-5-hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-ylidene]propan-2-one）（化合物11d）を黄色の固体として得た後、未精製のまま、次の反応に用いた。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.55 (s, 1H, ArOH), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H, aromatic), 7.42 (s, 1H, aromatic), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 1H, aromatic), 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 1H, aromatic), 6.79 (d, J = 8.4 Hz, 1H, aromatic), 5.92 (s, 1H, olefinic), 3.67−3.57 (m, 1H, CH_AA'-GemCH₃), 3.53−3.41 (m, 1H, CH_AA'-GemCH₃), 2.38 (s, 3H, ArCH₃), 2.06 (s, 3H, C(O)CH₃), 0.83 (t, J = 7.2 Hz, 3H, CH₂CH₃)。

(Z)-1-(1-エチル-8-メチルベンゾ[2,3]ベンゾフロ[4,5-d]チアゾル-2(1H)-イリデン)プロパン-2-オン（化合物11）の合成
アルゴン雰囲気下、化合物11d（<0.100 mmol）とチオフェン-2-カルボン酸銅(I)（copper(I) thiophene-2-carboxylate）（22.9 mg, 0.120 mmol、商用品）のN,N-ジメチルアセトアミド（N,N-dimethylacetamide）（1.0 mL, 脱水, 商用品）溶液を、マイクロ波照射下、250 ℃で30分間加熱撹拌した。室温まで放冷した後、塩酸（1 M, 0.2 mL）を加え、ジクロロメタン（dichloromethane）（3 mL x 4）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-hexane/EtOAc = 1/1）により精製し、(Z)-1-(1-エチル-8-メチルベンゾ[2,3]ベンゾフロ[4,5-d]チアゾル-2(1H)-イリデン)プロパン-2-オン（(Z)-1-(1-ethyl-8-methylbenzo[2,3]benzofuro[4,5-d]thiazol-2(1H)-ylidene)propan-2-one）（化合物11）（13.2 mg, 40.8 μmol, 40.8% in 2 steps）を薄茶色の固体として得た。
TLC R_f = 0.25 (n-hexane/EtOAc = 1/1)
mp 204−205 ℃
IR (KBr, cm^-1) 3062, 2970, 2360, 1606, 1470, 1187, 1014, 805, 723。
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.90 (d, J = 8.5 Hz, 1H, aromatic), 7.60 (d, J = 8.0 Hz, 1H, aromatic), 7.45 (s, 1H, aromatic), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H, aromatic), 7.21, (d, J = 8.5 Hz, 1H, aromatic), 6.04 (s, 1H, olefinic), 4.66 (q, J = 7.0 Hz, 2H, CH₂CH₃), 2.55 (s, 3H, ArCH₃), 2.30 (s, 3H, C(O)CH₃), 1.72 (t, J = 7.0 Hz, 3H, CH₂CH₃)。
¹³C NMR (126 MHz, CDCl₃) δ 191.1, 160.7, 156.6, 156.5, 137.9, 134.9, 124.6, 122.1, 121.2, 120.5, 118.6, 112.5, 109.3, 107.0, 90.1, 43.6, 29.1, 21.6, 14.3。

製造例１２：化合物１２の製造
化合物１２を以下のように製造した。

4-(2-クロロ-5-メチルフェニル)-5-メトキシ-2-メチルベンゾフロ[d]チアゾール（化合物12a）の合成
アルゴン雰囲気下、化合物3a（521 mg, 2.02 mmol）、（2-クロロ-5-メチルフェニル）ボロン酸（(2-chloro-5-methylphenyl)boronic acid）（409 mg, 2.40 mmol, 商用品）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（tetrakis(triphenylphosphine)palladium）（116 mg, 0.100 mmol, 商用品）、炭酸ナトリウム一水和物（sodium carbonate monohydrate）（424 mg, 3.42 mmol, 商用品）のトルエン（toluene）（脱水, 7 mL, 商用品）、エタノール（EtOH）（脱水, 7 mL, 商用品）、精製水（7 mL）の混合溶液を90 ℃で7時間加熱環流した。室温まで放冷後、混合物を減圧濃縮し、中圧カラムクロマトグラフィー（Smart Flash EPCLC W-Prep 2XY system）（n-hexane/EtOAc = 5/1）により精製することで、4-(2-クロロ-5-メチルフェニル)-5-メトキシ-2-メチルベンゾフロ[d]チアゾール（4-(2-chloro-5-methylphenyl)-5-methoxy-2-methylbenzo[d]thiazole）（化合物12a）（399 mg, 1.31 mmol, 65.0%）を無色の固体として得た。
TLC R_f = 0.40 (n-hexane/EtOAc = 5/1)
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.77 (d, J = 8.8 Hz, 1H, aromatic), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H, aromatic), 7.18−7.12 (m, 2H, aromatic), 7.10 (d, J = 8.8 Hz, 1H, aromatic), 3.83 (s, 3H, OCH₃), 2.74 (s, 3H, hetArCH₃), 2.37 (s, 3H, ArCH₃)。

4-(2-クロロ-5-メチルフェニル)-3-エチル-5-メトキシ-2-メチルベンゾ[d]チアゾ-3-リウムトリフラート（化合物12b）の合成
アルゴン雰囲気下、化合物12a（399 mg, 1.31 mmol）をエチルトリフラート（EtOTf）(1 mL, 商用品)に溶解し、混合溶液を50 ℃（オイルバス温度）で14時間加熱攪拌した。室温まで放冷した後、析出した結晶を桐山ロートで濾過、n-ヘキサン（n-hexane）（約3 mL x 4）で洗浄し、4-(2-クロロ-5-メチルフェニル)-3-エチル-5-メトキシ-2-メチルベンゾ[d]チアゾ-3-リウムトリフラート（4-(2-chloro-5-methylphenyl)-3-ethyl-5-methoxy-2-methylbenzo[d]thiazol-3-ium triflate）（化合物12b）（584 mg, 1.21 mmol, 92.5%）を無色の固体として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.08 (d, J = 9.2 Hz, 1H, aromatic), 7.45−7.41 (m, 2H, aromatic), 7.34−7.26 (m, 2H, aromatic), 4.31−4.21 (m, 2H, NCH₂CH₃), 3.86 (s, 3H, OCH₃), 3.18 (s, 3H, hetArCH₃), 2.41 (s, 3H, ArCH₃), 1.13 (t, J = 7.2 Hz, 3H, NCH₂CH₃)。

(Z)-1-(4-(2-クロロ-5-メチルフェニル)-3-エチル-5-メトキシベンゾ[d]チアゾール-2(3H)-イリデン)プロパン-2-オン（化合物12c）の合成
アルゴン雰囲気下、化合物12b（584 mg, 1.21 mmol）の塩化メチレン（dichloromethane）（脱水, 12 mL, 商用品）溶液に対して、−78 ℃下、トリエチルアミン（triethylamine）（670 μL, 4.81 mmol, 商用品）と塩化アセチル（acetyl chloride）（260 μL, 3.66 μmol, 商用品）を加えた。室温に昇温した後、混合物を30分間攪拌した。反応終了後、水（約15 mL）を加え、塩化メチレン（約10 mL x 4）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した後、中圧カラムクロマトグラフィー（Smart Flash EPCLC W-Prep 2XY system）（n-hexane/EtOAc = 1/1）より精製し、(Z)-1-(4-(2-クロロ-5-メチルフェニル)-3-エチル-5-メトキシベンゾ[d]チアゾール-2(3H)-イリデン)プロパン-2-オン（(Z)-1-(4-(2-chloro-5-methylphenyl)-3-ethyl-5-methoxybenzo[d]thiazole-2(3H)-ylidene)propan-2-one）（化合物12c）（335 mg, 0.896 mmol, 74.0%）を黄色の固体として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H, aromatic), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H, aromatic), 7.19 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H, aromatic), 7.12 (d, J = 0.8 Hz, 1H, aromatic), 6.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H, aromatic), 5.78 (s, 1H, olefinic), 3.73 (s, 3H, OCH₃), 3.60−3.47 (m, 2H, NCH₂CH₃), 2.37 (s, 3H, ArCH₃), 2.22 (s, 3H, C(O)CH₃), 0.95 (t, J = 7.2 Hz, 3H, NCH₂CH₃)。

(Z)-1-(4-(2-クロロ-5-メチルフェニル)-3-エチル-5-ヒドロキシベンゾ[d]チアゾール-2(3H)-イリデン)プロパン-2-オン（化合物12d）の合成
アルゴン雰囲気下、化合物12c（277 mg, 0.741 mmol）の塩化メチレン（dichloromethane）（脱水, 7.5 mL, 商用品）溶液に対して、0 ℃下、三臭化ホウ素（boron tribromide）（2.2 mL, 2.2 mmol、商用品）を加え、室温に昇温した後、混合物を4.5時間攪拌した。反応終了後、0 ℃下で水（約10 mL）を加え、塩化メチレン（約5 mL x 4）と少量のメタノール（methanol）（約0.5 mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-hexane/EtOAc = 1/1）により精製し、(Z)-1-(4-(2-クロロ-5-メチルフェニル)-3-エチル-5-ヒドロキシベンゾ[d]チアゾール-2(3H)-イリデン)プロパン-2-オン（(Z)-1-(4-(2-chloro-5-methylphenyl)-3-ethyl-5-hydroxybenzo[d]thiazole-2(3H)-ylidene)propan-2-one）（化合物12d）（220 mg, 0.611 mmol, 82.5%）を黄褐色の固体として得た。
TLC R_f = 0.30 (CH₂Cl₂/MeOH = 20/1)
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.57 (s, 1H, ArOH), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H, aromatic), 7.45 (d, J = 8.8 Hz, 1H, aromatic), 7.28−7.26 (m, 2H, aromatic), 6.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H, aromatic), 5.92 (s, 1H, olefinic), 3.63−3.56 (m, 1H, NCH_gem-AA'CH₃), 3.47−3.39 (m, 1H, NCH_gem-AA'CH₃), 2.32 (s, 3H, ArCH₃), 2.06 (s, 3H, C(O)CH₃), 0.83 (t, J = 6.8 Hz, 3H, NCH₂CH₃)。

(Z)-1-(1-エチル-9-メチルベンゾ[2,3]ベンゾフロ[4,5-d]チアゾル-2(1H)-イリデン)プロパン-2-オン（化合物12）の合成
アルゴン雰囲気下、化合物12d（144 mg, 0.400 mmol）とチオフェン-2-カルボン酸銅(I)（copper(I) thiophene-2-carboxylate）（91.5 mg, 0.480 mmol, 商用品）のN,N-ジメチルアセトアミド（N,N-dimethylacetamide）（20 mL, 脱水, 商用品）溶液を、マイクロ波照射下、250 ℃で30分間加熱撹拌した。室温まで放冷した後、希塩酸（0.1 M, 0.4 mL）を加え、ジクロロメタン（dichloromethane）（約10 mL x 4）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-hexane/EtOAc = 1/1）によって精製を行い、(Z)-1-(1-エチル-9-メチルベンゾ[2,3]ベンゾフロ[4,5-d]チアゾル-2(1H)-イリデン)プロパン-2-オン（(Z)-1-(1-ethyl-9-methylbenzo[2,3]benzofuro[4,5-d]thiazol-2(1H)-ylidene)propan-2-one）（化合物12）（96.4 mg, 0.298 mmol, 74.5%）を茶色の固体として得た。
TLC R_f = 0.30 (n-hexane/EtOAc = 1/1)
mp 191−192 ℃
IR (KBr, cm^-1) 3357, 2973, 2921, 2360, 1610, 1360, 1193, 1013, 803。
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.84 (s, 1H, aromatic), 7.63 (d, J = 8.5 Hz, 1H, aromatic), 7.54 (d, J = 8.5 Hz, 1H, aromatic), 7.43 (d, J = 8.5 Hz, 1H, aromatic), 7.34, (d, J = 8.5 Hz, 1H, aromatic), 6.05 (s, 1H, olefinic), 4.68 (q, 2H, J = 7.0 Hz, CH₂CH₃), 2.56 (s, 3H, ArCH₃), 2.31 (s, 3H, C(O)CH₃), 1.75 (t, J = 7.0 Hz, 3H, CH₂CH₃)。
¹³C NMR (126 MHz, CDCl₃) δ 191.1, 160.8, 156.9, 154.4, 135.2, 132.5, 128.2, 122.7, 121.2, 121.1, 120.9, 111.8, 109.3, 107.0, 90.2, 43.7, 29.1, 22.0, 14.4。

製造例１３：化合物１３の製造
化合物１３を以下のように製造した。

4-(2,4-ジクロロフェニル)-5-メトキシ-2-メチルベンゾフロ[d]チアゾール（化合物13a）の合成
アルゴン雰囲気下、化合物3a（3.26 g, 12.6 mmol）、（2,4-ジクロロフェニル）ボロン酸（(2,4-dichlorophenyl)boronic acid）（3.40 g, 17.8 mmol, 商用品）、酢酸パラジウム（Pd(OAc)₂）（135 mg, 0.601 mmol, 商用品）、(2-ビフェニル)ジシクロヘキシルホスフィン（(2-biphenyl)dicyclohexylphosphine）（421 mg, 1.20 mmol, 商用品）、リン酸三カリウム・n水和物（tri-potassium phosphate n-hydrate）（5.10 g, 19.1 mmol, 商用品）のジオキサン（dioxane）（脱水, 120 mL, 商用品）、精製水（12 mL）の混合溶液を16時間、90 ℃で加熱撹拌した。室温まで放冷後、水（50 mL）と飽和食塩水（50 mL）を加え、酢酸エチル（100 mL x 4）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、混合物を減圧濃縮し、中圧カラムクロマトグラフィー（Smart Flash EPCLC W-Prep 2XY system）（n-hexane/AcOEt = 5/1）により精製し、4-(2,4-ジクロロフェニル)-5-メトキシ-2-メチルベンゾフロ[d]チアゾール（4-(2,4-dichlorophenyl)-5-methoxy-2-methylbenzo[d]thiazole）（化合物13a）（4.08 g, 12.6 mmol, quantitative）を橙褐色の固体として得た。
TLC R_f = 0.45 (n-hexane/EtOAc = 5/1)
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.71 (d, J = 8.8 Hz, 1H, aromatic), 7.50 (s, 1H, aromatic), 7.29 (s, 2H, aromatic), 7.02 (d, J = 8.8 Hz, 1H, aromatic), 3.75 (s, 3H, OCH₃), 2.66 (s, 3H, hetArCH₃)。

4-(2,4-ジクロロフェニル)-3-エチル-5-メトキシ-2-メチルベンゾ[d]チアゾ-3-リウムトリフラート（化合物13b）の合成
アルゴン雰囲気下、化合物13a（3.89 mg, 12.0 mmol）のエチルトリフラート（EtOTf）(5.5 mL, 商用品)の懸濁液を50 ℃（オイルバス温度）で19.5時間加熱攪拌した。室温まで放冷した後、析出した結晶を桐山ロートで濾過、n-ヘキサン（n-hexane）（3 mL x 4）で洗浄し、4-(2,4-ジクロロフェニル)-3-エチル-5-メトキシ-2-メチルベンゾ[d]チアゾ-3-リウムトリフラート（4-(2,4-dichlorophenyl)-3-ethyl-5-methoxy-2-methylbenzo[d]thiazol-3-ium triflate）（化合物13b）（5.50 g, 10.9 mmol, 91.2%）を灰色の固体として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.12 (d, J = 9.2 Hz, 1H, aromatic), 7.58 (d, J = 2.4 Hz, 1H, aromatic), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H, aromatic), 7.48−7.41 (m, 2H, aromatic), 7.28 (d, J = 9.2 Hz, 1H, aromatic), 4.27 (q, J = 7.2 Hz, 2H, CH₂CH₃), 3.85 (s, 3H, OCH₃), 3.16 (s, 3H, hetArCH₃), 1.14 (t, J = 7.2 Hz, 3H, CH₂CH₃)。

(Z)-1-(4-(2,4-ジクロロフェニル)-3-エチル-5-メトキシベンゾ[d]チアゾール-2(3H)-イリデン)プロパン-2-オン（化合物13c）の合成
アルゴン雰囲気下、化合物13b（5.50 g, 10.9 mmol）の塩化メチレン（dichloromethane）（脱水, 110 mL, 商用品）溶液に対して、−78 ℃下、トリエチルアミン（triethylamine）（6.10 mL, 43.8 mmol, 商用品）と塩化アセチル（acetyl chloride）（2.30 mL, 32.3 μmol, 商用品）を加えた。室温に昇温した後、混合物を1.5時間攪拌した。反応終了後、水（約 50 mL）を加え、塩化メチレン（50 mL x 4）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した後、中圧カラムクロマトグラフィー（Smart Flash EPCLC W-Prep 2XY system）（n-hexane/EtOAc = 1/1）により精製し、(Z)-1-(4-(2,4-ジクロロフェニル)-3-エチル-5-メトキシベンゾ[d]チアゾール-2(3H)-イリデン)プロパン-2-オン（(Z)-1-(4-(2,4-dichlorophenyl)-3-ethyl-5-methoxybenzo[d]thiazole-2(3H)-ylidene)propan-2-one）（化合物13c）（2.54 g, 6.44 mmol, 59.1%）を黄色の固体として得た。
TLC R_f = 0.30 (n-hexane/EtOAc = 1/1)
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.55 (d, J = 6.4 Hz, 1H, aromatic), 7.54 (s, 1H, aromatic), 7.37 (d, J = 6.4 Hz, 1H, aromatic), 7.27 (d, J = 6.4 Hz, 1H, aromatic), 6.83 (d, J = 6.4 Hz, 1H, aromatic), 5.80 (s, 1H, olefinic), 3.72 (s, 3H, OCH₃), 3.64−3.48 (m, 2H, CH₂CH₃), 2.23 (s, 3H, C(O)CH₃), 0.97 (t, J = 5.6 Hz, 3H, CH₂CH₃)。

(Z)-1-(4-(2,4-ジクロロフェニル)-3-エチル-5-ヒドロキシベンゾ[d]チアゾール-2(3H)-イリデン)プロパン-2-オン（化合物13d）の合成
アルゴン雰囲気下、化合物13c（2.54 g, 6.44 mmol）の塩化メチレン（dichloromethane）（脱水、65 mL、商用品）溶液に対して、0 ℃下、三臭化ホウ素（boron tribromide）（1.0 M塩化メチレン溶液, 18.5 mL, 18.5 mmol, 商用品）を加えた。室温に昇温した後、混合物を3時間攪拌した。反応終了後、0 ℃下で水（約 50 mL）を加え、塩化メチレン（30 mL x 4）と少量のメタノール（methanol）（約2 mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた固体を桐山ロートで濾過、冷メタノール（3 mL x 4）で洗浄し、(Z)-1-(4-(2,4-ジクロロフェニル)-3-エチル-5-ヒドロキシベンゾ[d]チアゾール-2(3H)-イリデン)プロパン-2-オン（(Z)-1-(4-(2,4-dichlorophenyl)-3-ethyl-5-hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-ylidene)propan-2-one）（化合物13d）（1.73 g, 4.55 mmol, 70.6%）を黄色の固体として得た。
TLC R_f = 0.20 (CH₂Cl₂/MeOH = 20/1)
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.72 (s, 1H, ArOH), 7.78 (d, J = 1.2 Hz, 1H, aromatic), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 1H, aromatic), 7.52 (brs, 2H, aromatic), 6.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H, aromatic), 5.96 (s, 1H, olefinic), 3.70−3.60 (m, 1H, CH_AA'-GemCH₃), 3.50−3.41 (m, 1H, CH_AA'-GemCH₃), 2.07 (s, 3H, C(O)CH₃), 0.85 (t, J = 6.8 Hz, 3H, CH₂CH₃)。

(Z)-1-(8-クロロ-1-エチルベンゾ[2,3]ベンゾフロ[4,5-d]チアゾル-2(1H)-イリデン)プロパン-2-オン（化合物13）の合成
アルゴン雰囲気下、化合物13d（152 mg, 0.400 mmol）とチオフェン-2-カルボン酸銅(I)（copper(I) thiophene-2-carboxylate）（91.5 mg, 0.480 mmol, 商用品）のN,N-ジメチルアセトアミド（N,N-dimethylacetamide）（20 mL, 脱水, 商用品）溶液を、マイクロ波照射下、250 ℃で30分間加熱撹拌した。室温まで放冷した後、塩酸（1 M, 0.8 mL）を加え、ジクロロメタン（dichloromethane）（10 mL x 4）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した後、中圧カラムクロマトグラフィー（Smart Flash EPCLC W-Prep 2XY system）（n-hexane/EtOAc = 1/1）により精製し、(Z)-1-(8-クロロ-1-エチルベンゾ[2,3]ベンゾフロ[4,5-d]チアゾル-2(1H)-イリデン)プロパン-2-オン（(Z)-1-(8-chloro-1-ethylbenzo[2,3]benzofuro[4,5-d]thiazol-2(1H)-ylidene)propan-2-one）（化合物13）（82.6 mg, 0.240 mmol, 60.1%）を黄色の固体として得た。
TLC R_f = 0.35 (n-hexane/EtOAc = 1/1)
mp 224−225 ℃
IR (KBr, cm^-1) 3066, 2970, 2928, 1607, 1589, 1270, 1125, 600, 500。
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.92 (d, J = 9.0 Hz, 1H, aromatic), 7.64 (s, 1H, aromatic), 7.63 (dd, J = 9.0, 1.5 Hz, 1H, aromatic), 7.41 (d, J = 8.5 Hz, 1H, aromatic), 7.37 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H, aromatic), 6.04 (s, 1H, olefinic), 4.61 (q, J = 7.5 Hz, 2H, CH₂CH₃), 2.30 (s, 3H, C(O)CH₃), 1.71 (t, J = 7.5 Hz, 3H, CH₂CH₃)。
¹³C NMR (126 MHz, CDCl₃) δ 191.3, 160.6, 157.0, 156.3, 135.0, 132.8, 123.8, 123.1, 121.8, 121.4, 120.1, 112.8, 108.6, 106.9, 90.4, 43.6, 29.1, 14.3。

製造例１４：化合物１４の製造
化合物１４を以下のように製造した。

4-(2,5-ジクロロフェニル)-5-メトキシ-2-メチルベンゾフロ[d]チアゾール（化合物14a）の合成
アルゴン雰囲気下、化合物3a（3.10 g, 12.0 mmol）、（2,5-ジクロロフェニル）ボロン酸（(2,5-dichlorophenyl)boronic acid）（3.26 g, 17.1 mmol, 商用品）、酢酸パラジウム（Pd(OAc)₂）（135 mg, 0.601 mmol, 商用品）、(2-ビフェニル)ジシクロヘキシルホスフィン（(2-biphenyl)dicyclohexylphosphine）（421 mg, 1.20 mmol, 商用品）、リン酸三カリウム・水和物（tri-potassium phosphate n-hydrate）（6.40 g, 24.0 mmol, 商用品）のジオキサン（dioxane）（脱水, 120 mL, 商用品）、精製水（12 mL）の混合溶液を8.5時間、90 ℃で加熱撹拌した。室温まで放冷後、水（50 mL）と飽和食塩水（50 mL）を加え、酢酸エチル（100 mL x 4）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、混合物を減圧濃縮し、中圧カラムクロマトグラフィー（Smart Flash EPCLC W-Prep 2XY system）（n-hexane/AcOEt = 5/1）により精製し、4-(2,5-ジクロロフェニル)-5-メトキシ-2-メチルベンゾフロ[d]チアゾール（4-(2,5-dichlorophenyl)-5-methoxy-2-methylbenzo[d]thiazole）（化合物14a）（3.61 g, 11.1 mmol, 92.8%）を茶色の固体として得た。
TLC R_f = 0.45 (n-hexane/EtOAc = 5/1)
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.80 (d, J = 8.8 Hz, 1H, aromatic), 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 1H, aromatic), 7.37 (d, J = 2.4 Hz, 1H, aromatic), 7.30 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H, aromatic), 7.10, (d, J = 8.8 Hz, 1H, aromatic), 3.84 (s, 3H, OCH₃), 2.75 (s, 3H, hetArCH₃)。

4-(2,5-ジクロロフェニル)-3-エチル-5-メトキシ-2-メチルベンゾ[d]チアゾ-3-リウムトリフラート（化合物14b）の合成
アルゴン雰囲気下、化合物14a（3.61 mg, 11.1 mmol）のエチルトリフラート（EtOTf）(10 mL, 商用品)の懸濁液を50 ℃（オイルバス温度）で11.5時間加熱攪拌した。室温まで放冷した後、析出した結晶を桐山ロートで濾過、n-ヘキサン（n-hexane）（3 mL x 4）で洗浄し、4-(2,5-ジクロロフェニル)-3-エチル-5-メトキシ-2-メチルベンゾ[d]チアゾ-3-リウムトリフラート（4-(2,5-dichlorophenyl)-3-ethyl-5-methoxy-2-methylbenzo[d]thiazol-3-ium triflate）（化合物14b）（4.98 g, 9.91 mmol, 89.3%）を薄茶色の固体として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.18 (d, J = 7.2 Hz, 1H, aromatic), 7.53−7.43 (m, 4H, aromatic), 4.32−4.17 (m, 2H, CH₂CH₃), 3.86 (s, 3H, OCH₃), 3.18 (s, 3H, hetArCH₃), 1.16 (t, J = 7.2 Hz, 3H, CH₂CH₃)。

(Z)-1-(4-(2,5-ジクロロフェニル)-3-エチル-5-メトキシベンゾ[d]チアゾール-2(3H)-イリデン)プロパン-2-オン（化合物14c）の合成
アルゴン雰囲気下、化合物14b（1.26 g, 2.51 mmol）の塩化メチレン（dichloromethane）（脱水, 25 mL, 商用品）溶液に対して、−78 ℃下、トリエチルアミン（triethylamine）（1.40 mL, 10.0 mmol, 商用品）と塩化アセチル（acetyl chloride）（530 μL, 7.45 μmol, 商用品）を加えた。室温に昇温した後、混合物を30分間攪拌した。反応終了後、水（約 5 mL）を加え、塩化メチレン（20 mL x 4）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した後、中圧カラムクロマトグラフィー（Smart Flash EPCLC W-Prep 2XY system）（n-hexane/EtOAc = 1/1）により精製し、(Z)-1-(4-(2,5-ジクロロフェニル)-3-エチル-5-メトキシベンゾ[d]チアゾール-2(3H)-イリデン)プロパン-2-オン（(Z)-1-(4-(2,5-dichlorophenyl)-3-ethyl-5-methoxybenzo[d]thiazole-2(3H)-ylidene)propan-2-one）（化合物14c）（545 mg, 1.38 mmol, 55.1%）を黄色の固体として得た。
TLC R_f = 0.30 (n-hexane/EtOAc = 1/1)
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.54 (d, J = 7.6 Hz, 1H, aromatic), 7.45 (d, J = 8.8 Hz, 1H, aromatic), 7.39−7.33 (m, 2H, aromatic), 6.82 (d, J = 8.8 Hz, 1H, aromatic), 5.80 (s, 1H, olefinic), 3.73 (s, 3H, OCH₃), 3.64−3.45 (m, 2H, CH₂CH₃), 2.22 (s, 3H, C(O)CH₃), 0.99 (t, J = 7.2 Hz, 3H, CH₂CH₃)。

(Z)-1-(4-(2,5-ジクロロフェニル)-3-エチル-5-ヒドロキシベンゾ[d]チアゾール-2(3H)-イリデン)プロパン-2-オン（化合物14d）の合成
アルゴン雰囲気下、化合物14c（805 mg, 2.04 mmol）の塩化メチレン（dichloromethane）（脱水、20 mL、商用品）溶液に対して、0 ℃下、三臭化ホウ素（boron tribromide）（1.0 M塩化メチレン溶液, 6.0 mL, 6.0 mmol, 商用品）を加えた。室温に昇温した後、混合物を2.5時間攪拌した。反応終了後、0 ℃下で水（約 5 mL）を加え、塩化メチレン（3 mL x 4）と少量のメタノール（methanol）（約0.5 mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した後、中圧カラムクロマトグラフィー（Smart Flash EPCLC W-Prep 2XY system）（CH₂Cl₂/MeOH = 20/1）によって精製を行い、(Z)-1-(4-(2,5-ジクロロフェニル)-3-エチル-5-ヒドロキシベンゾ[d]チアゾール-2(3H)-イリデン)プロパン-2-オン（(Z)-1-(4-(2,5-dichlorophenyl)-3-ethyl-5-hydroxybenzo[d]thiazol-2(3H)-ylidene)propan-2-one）（化合物14d）（740 mg, 1.95 mmol, 95.4%）を薄黄色の固体として得た。
TLC R_f = 0.20 (CH₂Cl₂/MeOH = 20/1)
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.72 (s, 1H, ArOH), 7.64−7.62 (m, 2H, aromatic), 7.57−7.53 (m, 2H, aromatic), 6.81 (d, J = 8.8 Hz, 1H, aromatic), 5.95 (s, 1H, olefinic), 3.68−3.58 (m, 1H, CH_AA'-GemCH₃), 3.47−3.30 (m, 1H, CH_AA'-GemCH₃), 2.07 (s, 3H, C(O)CH₃), 0.87 (t, J = 6.8 Hz, 3H, CH₂CH₃)。

(Z)-1-(9-クロロ-1-エチルベンゾ[2,3]ベンゾフロ[4,5-d]チアゾル-2(1H)-イリデン)プロパン-2-オン（化合物14）の合成
アルゴン雰囲気下、化合物14d（152 mg, 0.400 mmol）とチオフェン-2-カルボン酸銅(I)（copper(I) thiophene-2-carboxylate）（91.5 mg, 0.480 mmol, 商用品）のN,N-ジメチルアセトアミド（N,N-dimethylacetamide）（20 mL, 脱水, 商用品）溶液を、マイクロ波照射下、250 ℃で30分間加熱撹拌した。室温まで放冷した後、塩酸（1 M, 0.8 mL）を加え、ジクロロメタン（dichloromethane）（10 mL x 4）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した後、中圧カラムクロマトグラフィー（Smart Flash EPCLC W-Prep 2XY system）（n-hexane/EtOAc = 1/1）により精製し、(Z)-1-(9-クロロ-1-エチルベンゾ[2,3]ベンゾフロ[4,5-d]チアゾル-2(1H)-イリデン)プロパン-2-オン（(Z)-1-(9-chloro-1-ethylbenzo[2,3]benzofuro[4,5-d]thiazol-2(1H)-ylidene)propan-2-one）（化合物14）（103 mg, 0.300 mmol, 74.9%）を橙褐色の固体として得た。
TLC R_f = 0.40 (n-hexane/EtOAc = 1/1)
mp 231−232 ℃
IR (KBr cm^-1) 3099, 2962, 2360, 1485, 1201, 1013, 809, 773。
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.99 (d, J = 2.0 Hz, 1H, aromatic), 7.65 (d, J = 8.5 Hz, 1H, aromatic), 7.56 (d, J = 8.5 Hz, 1H, aromatic), 7.47 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H, aromatic), 7.41, (d, J = 8.5 Hz, 1H, aromatic), 6.05 (s, 1H, olefinic), 4.59 (q, 2H, J = 7.2 Hz, CH₂CH₃), 2.30 (s, 3H, C(O)CH₃), 1.74 (t, J = 7.5 Hz, 3H, CH₂CH₃)。
¹³C NMR (126 MHz, CDCl₃) δ 191.3, 160.6, 157.3, 154.4, 135.2, 128.7, 127.2, 122.7, 122.5, 121.9, 121.7, 113.2, 108.4, 107.0, 90.4, 43.7, 29.1, 14.4。

製造例１５：化合物１５の製造
化合物１５を以下のように製造した。

アルゴン雰囲気下、ジベンゾフラン-2-カルバルデヒド（196 mg, 0.999 mmol, Eur. J. Med. Chem. 2011, 46, 4827−4833. に従い合成）、酢酸アンモニウム（NH₄OAc）（38.5 mg, 0.499 mmol, 商用品）、チオヒダントイン（thiohydantoin）（133 mg, 1.15 mmol, 商用品）のアセトニトリル（MeCN）（脱水, 2 mL, 商用品）溶液に、酢酸（AcOH）(57 μL, 1.0 mmol, 商用品)を室温にて添加し、混合物を2時間加熱還流した。室温まで放冷した後、析出した結晶を桐山ロートで濾過、水（3 mL x 4）、ジエチルエーテル（3 mL x 2）で洗浄し、(Z)-5-[(ジベンゾフラン-2-イル)メチレン]-2-チオキソイミダゾリジン-4-オン（(Z)-5-(dibenzo[b,d]furan-2-ylmethylene)-2-thioxoimidazolidin-4-one）(化合物15) (261 mg, 0.887 mmol, 88.8%, 純度約90%)を無色の固体として得た。
mp 291−292 ℃
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.40 (brs, 1H, NH), 12.25 (brs, 1H, NH), 8.58 (d, J = 1.6 Hz, 1H, aromatic), 8.20 (d, J = 7.6 Hz, 1H, aromatic), 7.84 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H, aromatic), 7.75−7.71 (m, 2H, aromatic), 7.59−7.54 (m, 1H, aromatic), 7.49−7.44 (m, 1H, aromatic), 6.67 (s, 1H, olefinic)。

実験例１：tau蛋白質リン酸化抑制活性の評価
製造例で合成した化合物について、tau蛋白質のリン酸化に対する抑制活性を下記の培養細胞を用いた評価系にて評価した。

［評価系］
評価系に使用する培養細胞として、tau蛋白質及びDYRK1A蛋白質をそれぞれ別個に発現誘導可能であり、かつ、DYRK1A蛋白質の活性依存的にtau蛋白質のリン酸価が評価可能な培養細胞を使用した。図１は、当該培養細胞に対するtau蛋白質の212番目のトレオニン残基のリン酸化を特異的に認識する抗体（上段）及びtau蛋白質を特異的に認識する抗体（下段）を用いたウエスタンブロッティングの結果の一例を示す。図１に示すとおり、当該培養細胞内では、tau蛋白質及びDYRK1A蛋白質がそれぞれ別個に発現可能であり、また、tau蛋白質は、DYRK1A蛋白質が存在することによりリン酸化が促進される。したがって、tau蛋白質及びDYRK1A蛋白質の双方を発現誘導し、tau蛋白質の212番目のトレオニン残基のリン酸化の程度を評価することで、tau蛋白質リン酸化抑制活性が評価できる。

［評価結果］
上記評価系に１０μＭの化合物１、４、６−９を加え、tau蛋白質のリン酸化をtau蛋白質の212番目のトレオニン残基のリン酸化を特異的に認識する抗体により検出した。その結果の一例を図２に示す。図２は、１０μＭの化合物存在下でtau蛋白質及びDYRK1A蛋白質の双方を発現誘導した前記培養細胞について、tau蛋白質の212番目のトレオニン残基のリン酸化を特異的に認識する抗体を用いたウエスタンブロッティングを行った結果の一例を示す。なお、「control」は、化合物を加えない場合の結果を示す。対照化合物A−Cは、tau蛋白質のリン酸化阻害抑制効果がない対照化合物である。図２に示すとおり、化合物１、６、７、及び８は、強力なtau蛋白質リン酸化抑制効果を示した。また、化合物４及び９もtau蛋白質リン酸化抑制効果を示した。

実験例２：脳内移行性の評価
化合物１について、下記条件で脳内移行性を評価した。その結果、血漿中濃度１３．５μＭの場合に、脳脊髄液中濃度１．８８μＭという結果を得た。すなわち、化合物１について脳内移行性が確認された。
［脳内移行性評価条件］
使用動物：wister rat ♂8週齢（約300 g）、尾静脈投与
投与溶媒：20 % PPG / 8 % tween80 / saline（2 ml / head）
化合物投与量：2 mg / head
採材時間：血漿：投与3分後脳脊髄液：投与7 分後
分析試料：下大静脈から採血後の血漿、および、脳脊髄液

実験例３：経口吸収性の評価
化合物１について、下記条件で経口吸収性を評価した。その結果の一例を図３に示す。図３に示すとおり、化合物１の経口吸収性が確認された。
［脳内移行性評価条件］
使用動物：B6J マウス ♂7週齢、経口投与
投与溶媒：5% アラビアゴム
化合物投与量：100 mg / kg
分析試料：下大静脈から採血後の血漿

実験例４：tau蛋白質リン酸化抑制活性の評価
化合物１及び２について、tau蛋白質のリン酸化に対する抑制活性を実施例１と同様に評価した。その結果の一例を図４に示す。
図４は、図に示す濃度（０．３〜１０μＭ）の化合物存在下でtau蛋白質及びDYRK1A蛋白質の双方を発現誘導した前記培養細胞について、tau蛋白質の212番目のトレオニン残基のリン酸化を特異的に認識する抗体を用いたウエスタンブロッティングを行った結果の一例を示す。なお、「control」は、化合物を加えない場合の結果を示す。図４に示すとおり、化合物１及び２は、強力なtau蛋白質リン酸化抑制効果を示した。なお、in vitroでのDYRK1A阻害能（IC50）は、化合物１が４９ｎＭ、化合物２が４０ｎＭであった。

実験例５：脳内におけるtau蛋白質リン酸化抑制活性の評価
化合物１及び２について、脳内におけるtau蛋白質のリン酸化に対する抑制活性を評価した。マウスにストレス（氷冷水中で水浴、5分間）を与えることでtau蛋白質のリン酸化を誘導する系を用いた。その結果の一例を図５に示す。
図５は、ストレス負荷の前に予め化合物を投薬し（100mg/kg）、ストレス負荷の後に脳組織を摘出し、western-blotで評価した結果の一例である。図５に示すとおり、ストレス誘導時におけるtau蛋白質のリン酸化が、化合物１及び２で抑制可能であることがin vivoで確認された。

実験例６：経口吸収性及び脳内移行性の評価
化合物１及び２について、下記条件で経口吸収性と脳内移行性を評価した。その結果の一例を図６及び表１に示す。
［脳内移行性評価条件］
使用動物：ICR マウス ♂7週齢、経口投与
投与溶媒：0.5% カルボキシメチルセルロース
化合物投与量：100 mg / kg
分析試料：下大静脈から採血後の血漿及び脳組織
図６及び表１は、化合物１及び２の経口投与後の血漿中濃度及び脳組織内濃度を測定した結果の一例である。図６及び表１に示すとおり、化合物１及び２について、経口吸収性が認められ、かつ、脳内移行性が確認された。

実験例７：tau蛋白質リン酸化抑制活性の評価
化合物３、６、９〜１５について、tau蛋白質のリン酸化に対する抑制活性を実験例１と同様に評価した。その結果の一例を図７〜９に示す。図７には化合物６、１５及び９の結果を、図８には化合物３，１１及び１２の結果を、図９には化合物１３、１４及び１０の結果の一例をそれぞれ示す。図７〜９に示されるように、化合物３、６、９〜１５の化合物は、tau蛋白質リン酸化抑制効果を示した。

実験例８：がん細胞増殖抑制効果の評価
ダウン症由来の急性巨核芽球性白血病（AMKL）細胞に対する化合物１〜３、６、９及び１５の増殖抑制効果を評価した。具体的には、２４ウェルプレートに細胞を播種し、所定濃度の化合物を添加し、５日間培養後、Alamar blue を用いた蛍光強度による検出により細胞数を算出した。なお、化合物を含む培地は、毎日交換した。その結果の一例を図１０〜１２に示す。図１０は、ダウン症由来の急性巨核芽球性白血病（AMKL）細胞CMK11-5に対する増殖抑制効果の結果の一例である。図１０に示されるように、全ての評価化合物において優れたがん細胞増殖抑制効果が認められた。図１１は、ダウン症由来の急性巨核芽球性白血病（AMKL）細胞J425に対する増殖抑制効果の結果の一例である。図１１に示されるように、特に化合物１〜３、６、９において優れたがん細胞増殖抑制効果が認められた。図１２は、ダウン症由来の急性巨核芽球性白血病（AMKL）細胞KPAM1に対する増殖抑制効果の結果の一例である。図１２に示されるように、特に化合物３において優れたがん細胞増殖抑制効果が認められた。

実験例９：がん細胞増殖抑制効果の評価
Retinoblastoma（網膜芽細胞腫）細胞株WERIに対する化合物１〜３、６，９及び１５の増殖抑制効果を実験例８と同様に評価した。その結果の一例を図１３に示す。図１３に示されるように、特に化合物１及び３においてがん細胞増殖抑制効果が認められた。

実験例１０：がん細胞増殖抑制効果の評価
ヒト肺腺癌由来細胞株（PC-9）に対する化合物２、３、１１及び１２の増殖抑制効果を実験例８と同様におこない、その結果の培養細胞を顕微鏡観察した。それら結果を図１４〜１６に示す。図１４はPC-9株、図１５はPC-9を基としたEGFR inhibitor(gefitinib)-resistant sub- linesであるPC-9-GR-step株、図１６はPC-9-GR-high株の結果の一例である。図１４〜１６に示すとおり、特に化合物３、１２はがん細胞に対して優れた細胞死誘導活性を示した。

実験例１１：がん細胞増殖抑制効果の評価
ヒト乳癌細胞（triple-negative）の２種類の細胞株（MDA-MB-453及びMDA-MB-468）に対する化合物３、６、９及び１５の増殖抑制効果を実験例８と同様に評価するのに加え、対象の細胞を細胞接着させないで培養した場合の効果を併せて確認した。MDA-MB-453の結果を図１７に、MDA-MB-468を図１８に示す。図１７及び１８に示すとおり、特に化合物３及び化合物１５は足場非依存的な増殖抑制効果を示した。

実験例１２：記憶・学習障害是正作用の評価
化合物２について、記憶・学習障害是正作用を評価した。本評価では、マウスの脳室内にamyloid-βペプチドを投与し、記憶・学習障害を誘発する評価系を用いた（Maurice et al., 1996）。マウスはSwiss mouse 6週齡 ♂ を用い、各群n=12で試験を行った。amyloid-βペプチド(25-35、配列：Gly-Ser-Asn-Lys-Gly-Ala-Ile-Ile-Gly-Leu-Met)、もしくはコントロールペプチドであるscrambled amyloid-β(25-35、配列：Ala-Lys-Ile-Gly-Asn-Ser-Ile-Gly-Leu-Met-Gly)を蒸留水で溶解し、溶解したそれぞれのペプチド溶液を３７度で４日間インキュベートした。

投薬に用いる化合物２は、DMSOに溶解した後、0.5%のメチルセルロースで希釈することにより10mg/mL溶液を作成した。試験初日から試験12日目までは100mg/kgの容量で化合物２溶液、もしくは溶媒を一日二回投与した。加えて、試験初日は化合物２、もしくは溶媒投薬の１時間後に、インキュベート後のそれぞれのペプチド溶液をマウス１匹あたり９ｎｍｏｌの量、マウスの脳室内へ投与した。

試験8日目から１２日目の間はreference memoryを評価するために、直径１４０cm、高さ４０cmの円形プール、直径１０cmのプラットフォームを使用して一日3回の水迷路を実施した。試験13日目はプローブテストとして、前述の円形プールを使用し、プラットフォームが無い状態で60秒間、マウスの行動を記録した。記録時には、前日までプラットフォームがあった場所を含む円の1/4領域にマウスが滞在した総時間を記録した。
その結果の一例を図１９に示す。

図１９Ａは試験8日目（training trial 1）から１２日目（training trial 5）の間に実施したreference memoryの結果を示す。左の図にはコントロールペプチドであるscrambled amyloid-β/溶媒投与群をプロットした。中央図には左図の結果の実線のみを残し、amyloid-β/溶媒投与群をプロットした。右図には中央図の結果の実線、破線のみを残し、amyloid-β/化合物２投与群をプロットした。結果、中央図のamyloid-β/溶媒投与群では、左図のscrambled amyloid-β/溶媒投与群に比べ、日を重ねてもプラットフォームへの到達時間が長く必要であること、即ち記憶・学習能力が低下している結果を得た。一方、右図のamyloid-β/化合物２投与群では、中央図のamyloid-β/溶媒投与群に比べ、日を重ねるにつれてプラットフォームへの到達時間が短くなること、即ちamyloid-β投与により生じる記憶・学習能力の低下が化合物２の投薬により是正されている結果を得た。

図１９Ｂは試験13日目のプローブテストの結果を示す。結果、amyloid-β/溶媒投与群では、コントロールであるscrambled amyloid-β/溶媒投与群に比べ、プラットフォーム周辺における滞在時間が減少していること、即ち、記憶・学習能力が低下している結果を得た。一方、amyloid-β/化合物２投与群では、amyloid-β/溶媒投与群に比べ、プラットフォーム周辺における滞在時間が増加し、scrambled amyloid-β/溶媒投与群とほぼ同じ値となる結果を得た。即ちamyloid-β投与により生じる記憶・学習能力が化合物２の投薬により是正されている結果を得た。

本実験例の結果から、化合物２はamyloid-β投与により生じる記憶・学習能力の低下を是正する効果を有することがin vivoで確認された。

Claims

下記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその製薬上許容される塩。
［式（Ｉ）において、Ｒ¹及びＲ²は、それぞれ独立して、水素原子又はＣ_1-6炭化水素鎖であり、Ｒ³は、
であり、Ｚは、ａ及びｂで印をつけた原子と共に、１つのベンゼン環、１つの複素芳香族環、１つ以上のベンゼン環が縮合した芳香族環、１つ以上の複素芳香族環が縮合した複素芳香族環、１つ以上のベンゼン環と１つ以上の複素芳香族環とが縮合した混合縮合多環、及び、環状脂肪族からなる群から選択される環を形成し、前記環は水素原子、ハロゲン原子又はＣ_1-6アルキル基である置換基を１つ以上有してもよく、Ｒ⁴は、水素原子、ハロゲン原子又はＣ_1-6アルキル基である。］
で表される化合物又はその製薬上許容される塩。
下記一般式（ＩＩＩ）で表される化合物又はその製薬上許容される塩。
［式（ＩＩＩ）において、Ｒ⁷及びＲ⁸は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１―６の直鎖若しくは分枝若しくは環状のアルキル基である。］
で表される化合物又はその製薬上許容される塩。
請求項１から４のいずれかに記載の化合物又はその製薬上許容される塩を有効成分として含有する、医薬組成物。
精神神経疾患又は悪性腫瘍の予防、改善、進行抑制、及び／又は、治療のための医薬組成物であって、請求項１から４のいずれかに記載の化合物又はその製薬上許容される塩を有効成分として含有する、医薬組成物。
精神神経疾患又は悪性腫瘍の予防、改善、進行抑制、及び／又は、治療のための請求項１から４のいずれかに記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
精神神経疾患又は悪性腫瘍の予防、改善、進行抑制、及び／又は、治療のための医薬組成物を製造するための請求項１から４のいずれかに記載の化合物又はその製薬上許容される塩の使用。
精神神経疾患又は悪性腫瘍の予防、改善、進行抑制、及び／又は、治療の方法であって、下記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその製薬上許容される塩を対象（但し、ヒトを除く）に投与することを含む、方法。
［式（Ｉ）において、Ｒ¹及びＲ²は、それぞれ独立して、水素原子又はＣ_1-6炭化水素鎖であり、Ｒ³は、
であり、Ｚは、ａ及びｂで印をつけた原子と共に、１つのベンゼン環、１つの複素芳香族環、１つ以上のベンゼン環が縮合した芳香族環、１つ以上の複素芳香族環が縮合した複素芳香族環、１つ以上のベンゼン環と１つ以上の複素芳香族環とが縮合した混合縮合多環、及び、環状脂肪族からなる群から選択される環を形成し、前記環は水素原子、ハロゲン原子又はＣ_1-6アルキル基である置換基を１つ以上有してもよく、Ｒ⁴は、水素原子、ハロゲン原子又はＣ_1-6アルキル基である。］
精神神経疾患又は悪性腫瘍の予防、改善、進行抑制、及び／又は、治療の方法であって、
で表される化合物又はその製薬上許容される塩を対象（但し、ヒトを除く）に投与することを含む、方法。
精神神経疾患又は悪性腫瘍の予防、改善、進行抑制、及び／又は、治療の方法であって、下記一般式（ＩＩＩ）で表される化合物又はその製薬上許容される塩を対象（但し、ヒトを除く）に投与することを含む、方法。
［式（ＩＩＩ）において、Ｒ⁷及びＲ⁸は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１―６の直鎖若しくは分枝若しくは環状のアルキル基である。］
精神神経疾患又は悪性腫瘍の予防、改善、進行抑制、及び／又は、治療の方法であって、
で表される化合物又はその製薬上許容される塩を対象（但し、ヒトを除く）に投与することを含む、方法。
下記一般式（ＩＩ）で表される化合物又はその製薬上許容される塩を有効成分として含有する、医薬組成物。
［式（ＩＩ）において、Ｘ及びＹは、それぞれ独立して、Ｓ又はＮＨであり、Ｒ⁵は、
であり、Ｚは、ａ及びｂで印をつけた原子と共に、１つのベンゼン環、１つの複素芳香族環、１つ以上のベンゼン環が縮合した芳香族環、１つ以上の複素芳香族環が縮合した複素芳香族環、１つ以上のベンゼン環と１つ以上の複素芳香族環とが縮合した混合縮合多環、及び、環状脂肪族からなる群から選択される環を形成し、前記環は水素原子、ハロゲン原子又はＣ_1-6アルキル基である置換基を１つ以上有してもよく、Ｒ⁶は、水素原子、ハロゲン原子又はＣ_1-6アルキル基である。］
で表される化合物又はその製薬上許容される塩を有効成分として含有する、医薬組成物。
下記一般式（ＩＩ）で表される化合物（但し、
で表される化合物を除く）又はその製薬上許容される塩。
［式（ＩＩ）において、Ｘ及びＹは、それぞれ独立して、Ｓ又はＮＨであり、Ｒ⁵は、
であり、Ｚは、ａ及びｂで印をつけた原子と共に、１つのベンゼン環、１つの複素芳香族環、１つ以上のベンゼン環が縮合した芳香族環、１つ以上の複素芳香族環が縮合した複素芳香族環、１つ以上のベンゼン環と１つ以上の複素芳香族環とが縮合した混合縮合多環、及び、環状脂肪族からなる群から選択される環を形成し、前記環は水素原子、ハロゲン原子又はＣ_1-6アルキル基である置換基を１つ以上有してもよく、Ｒ⁶は、水素原子、ハロゲン原子又はＣ_1-6アルキル基である。］
で表される化合物又はその製薬上許容される塩。
精神神経疾患又は悪性腫瘍の予防、改善、進行抑制、及び／又は、治療のための、請求項１３又は１４に記載の医薬組成物。
精神神経疾患又は悪性腫瘍の予防、改善、進行抑制、及び／又は、治療のための医薬組成物を製造するための、請求項１３又は１４で定義される化合物又はその製薬上許容される塩の使用。
精神神経疾患又は悪性腫瘍の予防、改善、進行抑制、及び／又は、治療の方法であって、下記一般式（ＩＩ）で表される化合物又はその製薬上許容される塩を対象（但し、ヒトを除く）に投与することを含む、方法。
［式（ＩＩ）において、Ｘ及びＹは、それぞれ独立して、Ｓ又はＮＨであり、Ｒ⁵は、
であり、Ｚは、ａ及びｂで印をつけた原子と共に、１つのベンゼン環、１つの複素芳香族環、１つ以上のベンゼン環が縮合した芳香族環、１つ以上の複素芳香族環が縮合した複素芳香族環、１つ以上のベンゼン環と１つ以上の複素芳香族環とが縮合した混合縮合多環、及び、環状脂肪族からなる群から選択される環を形成し、前記環は水素原子、ハロゲン原子又はＣ_1-6アルキル基である置換基を１つ以上有してもよく、Ｒ⁶は、水素原子、ハロゲン原子又はＣ_1-6アルキル基である。］
精神神経疾患又は悪性腫瘍の予防、改善、進行抑制、及び／又は、治療の方法であって、
で表される化合物又はその製薬上許容される塩を対象（但し、ヒトを除く）に投与することを含む、方法。