KR20170031097A - 항암제로서 작용화되고 치환된 인돌 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 항-트로포미오신 화합물, 이들의 제조 공정, 및 본 발명의 화합물을 사용하여 증식성 질환(바람직하게 암)과 같은 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.

Description

항암제로서 작용화되고 치환된 인돌{FUNCTIONALISED AND SUBSTITUTED INDOLES AS ANTI-CANCER AGENTS}
본 발명은 대략 증식성 질환, 예컨대 암 및 다양한 퇴행성 질환, 예컨대 골관절염, 죽상 동맥경화증, 심장 질환, 및 염증성 장 질환에 대한 치료제로서의 약제에 관한 것이다. 특히 본 발명은 아릴 및/또는 알킬 치환된 인돌 화합물을 포함하는 약제에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 질환 또는 장애, 예컨대 증식성 장애(바람직하게 암)의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 화합물의 제조 공정에 관한 것이다.
본 명세서 내의 임의의 선행 기술에 대한 참조는 이 선행 기술이 임의의 관할권 내에서 통상의 일반 지식의 일부를 형성하거나, 이 선행 기술이 당업자에 의해 이해되고/되거나, 적절한 것으로 간주되고/되거나, 선행 기술의 다른 부분과 조합될 것으로 합리적으로 예상될 수 있다는 것을 인정하거나 제시하는 것이 아니다.
수천명의 사람들이 암으로 사망하며, 암은 미국에서 두번째로 큰 사망 원인이다. 매우 다양한 암의 치료 및 예방에 있어서 유의적 돌파구가 마련되어 왔다. 예를 들어, 유방암 환자들은 조기 검진 프로그램과 더불어 다양한 외과적 기술의 혜택을 받았다. 그러나, 이들은 흔히 신체적으로, 그리고 정서적으로 쇠약해지는 것으로 판명된다. 또한, 수술 및 후속의 화학요법을 받은 환자들은 흔히 그들의 질환의 재발을 경험한다.
암 세포를 특이적으로 공격하는 잠재적인 새로운 방법은 주로 액틴으로 이루어진 암 세포의 세포 골격 시스템(cellular skeletal system)의 붕괴를 통한 것이다. 액틴 세포골격은 세포 분열 및 세포 이동에 밀접하게 관련된다. 그러나, 액틴은 종양 세포의 세포골격 및 근육 근절의 액틴 필라멘트로서 중요한 역할을 담당한다. 상이한 역할이지만 구조적으로 유사하다는 것은, 원치 않는 표적외 부작용(off-target side effect)으로 인해, 액틴이 약물 개발에 있어서 어려운 표적이 되게 한다.
본 발명은 상기 언급된 문제 중 하나 이상을 다루고/다루거나 요법(예를 들어, 암 요법)의 개선을 제공하는 것을 추구하며, 일 실시양태에서는 항-트로포미오신 화합물을 제공한다.
본 발명의 제1 태양에는, 일반식 (I)의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 그의 약물 또는 전구약물이 제공된다:
Figure pct00001
(I)
상기 식에서
R1 및 R2는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고;
R3은 N(R7)2 또는 3- 내지 7-원 카보사이클릭 환이며, 여기에서 1 내지 3개의 환 탄소 원자는 임의로 S, N, O, NH, 또는 NR7로 대체될 수 있고, 여기에서 환은 R7에 의해 임의로 치환될 수 있으며;
R4 및 R5는 독립적으로
Figure pct00002
또는 5- 또는 6-원 카보사이클릭 환이고, 여기에서 1 내지 3개의 환 탄소 원자는 임의로 S, N, O, NH, 또는 NR8 로 대체될 수 있으며, 여기에서 환은 R8에 의해 임의로 치환될 수 있고;
R6은 C1-C6 알킬 기, C2-C6 알켄 기, 또는 5 내지 10개의 환 탄소 원자를 가진 모노사이클릭 또는 비사이클릭 카보사이클릭 환이며, 여기에서 1 또는 2개의 환 탄소 원자는 임의로 S, O, N, NH, 또는 NR7 로 대체될 수 있고, 여기에서 환은 임의로R8로 치환될 수 있거나, R6은
Figure pct00003
이며;
X1은 존재하지 않거나 1 내지 10개의 탄소 원자를 가진 알킬 기, 또는 2 내지 10개의 탄소 원자를 가진 알켄일 기이고;
X2, X3, 및 X4는 독립적으로 존재하지 않거나 S, O, NH, NHR7, C(O), C(O)NH, 1 내지 10개의 탄소 원자를 가진 알킬 기, 2 내지 10개의 탄소 원자를 가진 알켄 기, CH(R7)CHC(R7)C(O), (CH2)0-5C(R7)C(R7)(CH2)0-5, 및 5- 또는 6-원 카보사이클릭 환으로 구성된 그룹 중에서 선택되고, 여기에서 1 내지 3개의 환 탄소 원자는 S, N, O, NH, 또는 NR7에 의해 임의로 대체될 수 있으며;
X5는 O, NH, NR7, 또는 S이고;
R7은 H, C1-C6 알킬, (CH2)1- 5OMe, CF3, CN, 또는 OCF3이며;
R8는 H, OH, 알킬(예를 들어, C1-C6 알킬), 알켄일(예를 들어, C2-C6 알켄일), 할로, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 또는 R4, R5, 또는 R6의 2개의 인접 탄소 원자에 융합된 디옥솔란 환이다.
X1은 1 내지 10개의 탄소 원자(예를 들어, 1 내지 5개의 탄소 원자)를 가진 알킬 기일 수 있다.
R3은 N(R7)2 또는 4-, 5-, 6-, 또는 7-원 카보사이클릭 환(예를 들어, 사이클로알킬)일 수 있으며, 여기에서 1 내지 3개의 환 탄소 원자는 S, N, O, NH, 또는 NR7에 의해 임의로 대체될 수 있고, 여기에서 환은 R7에 의해 임의로 치환될 수 있다.
R1 및 R2는 독립적으로 C1-C6 알킬일 수 있다(예를 들어, R1은, 예를 들어 CH3 또는 CH2CH3이고, R2는, 예를 들어 CH3 또는 CH2CH3일 수 있음).
X2, X3, 및 X4는 S, O, NH, NHR7, C(O), C(O)NH, 1 내지 10개의 탄소 원자(예를 들어, 1 내지 5개의 탄소 원자)를 가진 알킬 기, CH(R7)CHC(R7)C(O), (CH2)0-5C(R7)C(R7)(CH2)0-5, 및 5-원 카보사이클릭 환(예를 들어, 아릴)으로 구성된 그룹 중에서 독립적으로 선택될 수 있고, 여기에서 1 내지 3개의 환 탄소 원자(예를 들어, 1 또는 2개의 환 탄소 원자)는 S, N, O, NH, 또는 NR7(예를 들어, N 및/또는 O)에 의해 임의로 대체될 수 있다.
R4 및 R5는 독립적으로 5- 또는 6-원 아릴 또는 사이클로알킬 기일 수 있으며, 여기에서 1 내지 3개의 환 탄소 원자는 임의로 S, N, O, NH, 또는 NR8 로 대체될 수 있고, 여기에서 환은 R8에 의해 임의로 치환될 수 있다.
R6은 C1-C6 알킬 기(예를 들어, CH3 또는 CH2CH3), 또는 6 내지 10개의 환 탄소 원자를 가진 모노사이클릭 또는 비사이클릭 아릴 기로서, 여기에서 1 또는 2개의 환 탄소 원자는 임의로 S, O, N, NH, 또는 NR7 로 대체될 수 있고, 여기에서 환은 임의로 R8로 치환될 수 있다. R6은
Figure pct00004
일 수 있다.
일 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 그의 약물 또는 전구약물은 하기와 같다:
Figure pct00005
(I)
상기 식에서
Figure pct00006
R1 및 R2 = H, CH3
X1 = (CH2)1-5
X2, X3, 및 X4 = O, NH, NR7, C(O), C(O)NH, (CH2)0-5, CH(R7)CHC(R7)C(O), (CH2)0-5C(R7)C(R7)(CH2)0-5, 피라졸, 이소옥사졸
X5 = O, NH, NR7
R7 = H, CH3, (CH2)1- 5CH3, (CH2)1- 5OMe, CF3, CN, OCF3
R8 = H, OH, 알킬, 할로, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 또는 R4, R5, 또는 R6의 2개의 인접 탄소 원자에 융합된 디옥솔란 환이다.
R1 및 R2 는 양자 모두 CH3 또는 CH2CH3일 수 있다.
X1은 1 내지 5개의 탄소 원자를 가진 알킬 기(예를 들어, CH2, (CH2)2, 또는 (CH2)3)일 수 있다.
R3 은 4-, 5-, 6-, 또는 7-원 사이클로알킬 기일 수 있으며, 여기에서 1 내지 3개의 환 탄소 원자는 S, N, O, NH, 또는 NR7에 의해 임의로 대체될 수 있고, 여기에서 환은 R7에 의해 임의로 치환될 수 있으며, 예를 들어,
Figure pct00007
또는
Figure pct00008
이다.
R3은 6-원 사이클로알킬 기일 수 있으며, 여기에서 1 내지 3개의 환 탄소 원자는 S, N, O, NH, 또는 NR7에 의해 임의로 대체될 수 있고, 여기에서 환은 R7에 의해 임의로 치환될 수 있으며, 예를 들어,
Figure pct00009
이다.
X5는 NH 또는 NR7일 수 있다. R7은 C1-C6 알킬(예를 들어, CH3 또는 CH2CH3)일 수 있다.
X2는 1 내지 10개의 탄소 원자를 가진 알킬 기, O, 또는 NH일 수 있다. X2는 (CH2)1-5(예를 들어, CH2, (CH2)2, 또는 (CH2)3)일 수 있다.
R4는 5- 또는 6-원 아릴 기일 수 있으며, 여기에서 1 내지 3개의 환 탄소 원자는 임의로 S, N, O, NH, 또는 NR8로 대체될 수 있고, 여기에서 환은 R8에 의해 임의로 치환될 수 있으며, 예를 들어,
Figure pct00010
이다.
R8은 H일 수 있다.
X3은 C(O)일 수 있다.
R5는 5- 또는 6-원 사이클로알킬 기일 수 있으며, 여기에서 1 내지 3개의 환 탄소 원자는 임의로 S, N, O, NH, 또는 NR8로 대체될 수 있고, 여기에서 환은 R8에 의해 임의로 치환될 수 있으며, 예를 들어,
Figure pct00011
이다.
X4는 1 내지 5개의 탄소 원자를 가진 알킬 기(예를 들어, CH2, (CH2)2, 또는 (CH2)3)일 수 있다.
R6은 9 또는 10개의 환 탄소 원자를 가진 비사이클릭 아릴 기일 수 있으며, 여기에서 1 또는 2개의 환 탄소 원자는 임의로 S, O, N, NH, 또는 NR7로 대체될 수 있고, 여기에서 환은 임의로 R8로 치환될 수 있다. R6은
Figure pct00012
, 및
Figure pct00013
중에서 선택될 수 있다.
R8은 H, 알콕시, 할로, 및 R6의 2개의 인접 탄소 원자에 융합된 디옥살란 환 중에서 선택될 수 있다. R8은 알콕시(예를 들어, OCH3 또는 OCH2CH3)일 수 있다. R8은 할로(예를 들어, 불소)일 수 있다.
바람직하게, 본 발명의 제1 태양의 화합물은 하기 구조에서 예시된다:
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
일 실시양태에서, 화합물은
(3-((2,3-디메틸-1-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필)-1H-인돌-5-일)메틸)페닐)(4-(4-플루오로펜에틸)피페라진-1-일)메탄온
(3-((2,3-디메틸-1-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필)-1H-인돌-5-일)메틸)페닐)(4-(4-메톡시펜에틸)피페라진-1-일)메탄온
(4-(2-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)에틸)피페라진-1-일)(3-((2,3-디메틸-1-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필)-1H-인돌-5-일)메틸)페닐)메탄온
(3-((2,3-디메틸-1-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필)-1H-인돌-5-일)메틸)페닐)(4-(3-플루오로펜에틸)피페라진-1-일)메탄온
(3-((2,3-디메틸-1-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필)-1H-인돌-5-일)메틸)페닐)(4-(3-메톡시펜에틸)피페라진-1-일)메탄온
(3-((2,3-디메틸-1-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필)-1H-인돌-5-일)메틸)페닐)(4-펜에틸피페라진-1-일)메탄온
(3-((2,3-디메틸-1-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필)-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)(4-(4-플루오로펜에틸)피페라진-1-일)메탄온
(3-((2,3-디메틸-1-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필)-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)(4-(4-메톡시펜에틸)피페라진-1-일)메탄온
(4-(2-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)에틸)피페라진-1-일)(3-((2,3-디메틸-1-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필)-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)메탄온
(3-((2,3-디메틸-1-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필)-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)(4-(3-플루오로펜에틸)피페라진-1-일)메탄온
(3-((2,3-디메틸-1-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필)-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)(4-(3-메톡시펜에틸)피페라진-1-일)메탄온
(3-((2,3-디메틸-1-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필)-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)(4-펜에틸피페라진-1-일)메탄온
(3-((2,3-디메틸-1-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필)-1H-인돌-5-일)아미노)페닐)(4-(4-플루오로펜에틸)피페라진-1-일)메탄온
(3-((2,3-디메틸-1-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필)-1H-인돌-5-일)아미노)페닐)(4-(4-메톡시펜에틸)피페라진-1-일)메탄온
(4-(2-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)에틸)피페라진-1-일)(3-((2,3-디메틸-1-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필)-1H-인돌-5-일)아미노)페닐)메탄온
(3-((2,3-디메틸-1-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필)-1H-인돌-5-일)아미노)페닐)(4-(3-플루오로펜에틸)피페라진-1-일)메탄온
(3-((2,3-디메틸-1-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필)-1H-인돌-5-일)아미노)페닐)(4-(3-메톡시펜에틸)피페라진-1-일)메탄온
(3-((2,3-디메틸-1-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필)-1H-인돌-5-일)아미노)페닐)(4-펜에틸피페라진-1-일)메탄온
(4-((2,3-디메틸-1-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필)-1H-인돌-5-일)메틸)페닐)(4-(4-플루오로펜에틸)피페라진-1-일)메탄온
(4-((2,3-디메틸-1-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필)-1H-인돌-5-일)메틸)페닐)(4-(4-메톡시펜에틸)피페라진-1-일)메탄온
(4-(2-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)에틸)피페라진-1-일)(4-((2,3-디메틸-1-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필)-1H-인돌-5-일)메틸)페닐)메탄온
(4-((2,3-디메틸-1-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필)-1H-인돌-5-일)메틸)페닐)(4-(3-플루오로펜에틸)피페라진-1-일)메탄온
(4-((2,3-디메틸-1-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필)-1H-인돌-5-일)메틸)페닐)(4-(3-메톡시펜에틸)피페라진-1-일)메탄온
(4-((2,3-디메틸-1-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필)-1H-인돌-5-일)메틸)페닐)(4-펜에틸피페라진-1-일)메탄온
(4-((2,3-디메틸-1-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필)-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)(4-(4-플루오로펜에틸)피페라진-1-일)메탄온
(4-((2,3-디메틸-1-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필)-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)(4-(4-메톡시펜에틸)피페라진-1-일)메탄온
(4-(2-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)에틸)피페라진-1-일)(4-((2,3-디메틸-1-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필)-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)메탄온
(4-((2,3-디메틸-1-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필)-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)(4-(3-플루오로펜에틸)피페라진-1-일)메탄온
(4-((2,3-디메틸-1-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필)-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)(4-(3-메톡시펜에틸)피페라진-1-일)메탄온
(4-((2,3-디메틸-1-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필)-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)(4-펜에틸피페라진-1-일)메탄온
(4-((2,3-디메틸-1-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필)-1H-인돌-5-일)아미노)페닐)(4-(4-플루오로펜에틸)피페라진-1-일)메탄온
(4-((2,3-디메틸-1-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필)-1H-인돌-5-일)아미노)페닐)(4-(4-메톡시펜에틸)피페라진-1-일)메탄온
(4-(2-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)에틸)피페라진-1-일)(4-((2,3-디메틸-1-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필)-1H-인돌-5-일)아미노)페닐)메탄온
(4-((2,3-디메틸-1-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필)-1H-인돌-5-일)아미노)페닐)(4-(3-플루오로펜에틸)피페라진-1-일)메탄온
(4-((2,3-디메틸-1-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필)-1H-인돌-5-일)아미노)페닐)(4-(3-메톡시펜에틸)피페라진-1-일)메탄온
(4-((2,3-디메틸-1-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필)-1H-인돌-5-일)아미노)페닐)(4-펜에틸피페라진-1-일)메탄온
(3-((2,3-디메틸-1-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필)-1H-인돌-5-일)메틸)페닐)(4-(2-(나프탈렌-2-일)에틸)피페라진-1-일)메탄온
3-((2,3-디메틸-1-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필)-1H-인돌-5-일)메틸)페닐)(4-(2-(6-메톡시나프탈렌-2-일)에틸)피페라진-1-일)메탄온
(3-((2,3-디메틸-1-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필)-1H-인돌-5-일)메틸)페닐)(4-(2-(나프탈렌-1-일)에틸)피페라진-1-일)메탄온
(3-((2,3-디메틸-1-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필)-1H-인돌-5-일)메틸)페닐)(4-(2-(7-메톡시나프탈렌-1-일)에틸)피페라진-1-일)메탄온
(3-((2,3-디메틸-1-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필)-1H-인돌-5-일)메틸)페닐)(4-(2-(퀴놀린-6-일)에틸)피페라진-1-일)메탄온
(4-((2,3-디메틸-1-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필)-1H-인돌-5-일)메틸)페닐)(4-(2-(나프탈렌-2-일)에틸)피페라진-1-일)메탄온
(4-((2,3-디메틸-1-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필)-1H-인돌-5-일)메틸)페닐)(4-(2-(6-메톡시나프탈렌-2-일)에틸)피페라진-1-일)메탄온
(4-((2,3-디메틸-1-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필)-1H-인돌-5-일)메틸)페닐)(4-(2-(나프탈렌-1-일)에틸)피페라진-1-일)메탄온
(4-((2,3-디메틸-1-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필)-1H-인돌-5-일)메틸)페닐)(4-(2-(7-메톡시나프탈렌-1-일)에틸)피페라진-1-일)메탄온
(4-((2,3-디메틸-1-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필)-1H-인돌-5-일)메틸)페닐)(4-(2-(퀴놀린-6-일)에틸)피페라진-1-일)메탄온
(3-((2,3-디메틸-1-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필)-1H-인돌-5-일)메틸)페닐)(4-(2-(퀴놀린-7-일)에틸)피페라진-1-일)메탄온
(4-((2,3-디메틸-1-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필)-1H-인돌-5-일)메틸)페닐)(4-(2-(퀴놀린-7-일)에틸)피페라진-1-일)메탄온.
제2 태양에서 본 발명은 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제, 또는 부형제와 함께 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물 및 약제학적 조성물은 증식성 질환의 치료 또는 예방에 적합할 수 있다. 따라서, 다른 태양에서 본 발명은, 본 발명의 제1 태양에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 본 발명의 제2 태양에 따른 약제학적 조성물의 유효량을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상 내의 증식성 질환의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다.
추가의 태양에서 본 발명은, 본 발명의 제1 태양에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 본 발명의 제2 태양에 따른 약제학적 조성물의, 증식성 질환의 치료 또는 예방을 위한 의약품의 제조에 있어서의 용도에 관한 것이다.
추가의 태양에서 본 발명은, 본 발명의 제1 태양에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 본 발명의 제2 태양에 따른 약제학적 조성물의, 대상 내의 증식성 질환의 치료 또는 예방을 위한 용도에 관한 것이다.
추가의 태양에서 본 발명은, 대상 내의 증식성 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 본 발명의 제1 태양에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 본 발명의 제2 태양에 따른 약제학적 조성물에 관한 것이다.
하나 이상의 바람직한 실시양태에서, 증식성 질환은 암, 바람직하게 고형 종양이다. 다양한 바람직한 실시양태에서, 암은 유방암, 폐암, 전립선암, 난소암, 자궁암 뇌암, 피부암, 결장암, 및 방광암으로 구성된 그룹 중에서 선택된다.
본 발명의 맥락에서 '유효량'은 치료 받는 대상에서 목적하는 치료적 효과 또는 약리학적 효과를 생성시키기에 충분한 양임을, 당업자는 이해할 것이다.
추가의 태양에서 본 발명은, 본 발명의 제1 태양에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 본 발명의 제2 태양에 따른 약제학적 조성물의 유효량을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상 내의 고형 종양의 재발을 완전히 예방하거나 부분적으로 예방하는 방법에 관한 것이다.
다른 태양에서 본 발명은, 본 발명의 제1 태양에 따른 화합물 또는 본 발명의 제2 태양에 따른 약제학적 조성물의, 고형 종양의 재발을 완전히 예방하거나 부분적으로 예방하기 위한 의약품의 제조에 있어서의 용도에 관한 것이다.
추가의 태양에서 본 발명은, 본 발명의 제1 태양에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 본 발명의 제2 태양에 따른 약제학적 조성물의, 대상 내의 고형 종양의 재발을 완전히 예방하거나 부분적으로 예방하기 위한 용도에 관한 것이다.
추가의 태양에서 본 발명은, 대상 내의 고형 종양의 재발의 완전한 예방 또는 부분적 예방에 사용하기 위한, 본 발명의 제1 태양에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 본 발명의 제2 태양에 따른 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물 및 약제학적 조성물은 염증성 질환 또는 장애의 치료 또는 예방에 적합할 수 있다. 따라서, 다른 태양에서 본 발명은, 본 발명의 제1 태양에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 본 발명의 제2 태양에 따른 약제학적 조성물의 유효량을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상 내의 염증성 질환 또는 장애의 치료 방법에 관한 것이다.
추가의 태양에서 본 발명은, 본 발명의 제1 태양에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 본 발명의 제2 태양에 따른 약제학적 조성물의, 염증성 질환 또는 장애의 치료를 위한 의약품의 제조에 있어서의 용도에 관한 것이다.
추가의 태양에서 본 발명은, 본 발명의 제1 태양에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 본 발명의 제2 태양에 따른 약제학적 조성물의, 대상 내의 염증성 질환 또는 장애의 치료를 위한 용도에 관한 것이다.
추가의 태양에서 본 발명은, 대상 내의 염증성 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위한, 본 발명의 제1 태양에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 본 발명의 제2 태양에 따른 약제학적 조성물에 관한 것이다.
염증성 질환 또는 장애는 골관절염, 염증성 장 질환(예를 들어, 궤양성 대장염 및 크론병), 궤양성 직장염, 원위부 대장염(distal colitis), 자가면역 장애(예를 들어, SLE, 류머티스성 관절염, 사구체 신염), 천식 또는 폐 염증을 수반하는 질환, 또는 심혈관 장애(예를 들어, 죽상 동맥경화증, 고혈압, 및 지질 이상(lipid dyscrasia))일 수 있다.
화학식 (I)의 화합물은 단독으로, 또는 하나 이상의 다른 약제(예를 들어, 화학요법제 또는 항-염증제)와 조합하여, 예를 들어, 조합 요법의 일부로서 요법에 사용할 수 있다.
다른 태양에서 본 발명은, 하기 단계들을 포함하는, 화학식 (I)의 화합물의 제조 공정에 관한 것이다:
Figure pct00031
반응식 1
다른 태양에서 본 발명은, 하기 단계들을 포함하는, 화학식 (I)의 화합물의 제조 공정에 관한 것이다:
Figure pct00032
반응식 2
다른 태양에서 본 발명은, 하기 단계들을 포함하는, 화학식 (I)의 화합물의 제조 공정에 관한 것이다:
Figure pct00033
반응식 3
이전의 단락들에 기재된 본 발명의 추가의 태양 및 태양의 추가의 실시양태는 첨부된 도면을 참조하여 실시예를 통해 제공된 하기 상세한 설명으로부터 자명해질 것이다.
실시양태의 상세한 설명
본 발명은 일반식 (I)의 화합물이 트로포미오신을 효과적으로 저해하며, 이는 증식성 질환, 특히 암의 치료에 예상외의 개선을 유발한다는 의외의 발견을 기반으로 한다. 액틴 세포골격의 발생에는 다수의 부수적인 제어 및 조절 단백질이 관련된다. 암 세포의 세포골격과 연계된 액틴 조절 단백질의 동정 및 특이적 표적화는 원치 않는 부작용이 없는 암 특이적 약물을 개발할 기회를 제공한다.
액틴 필라멘트는 구상 액틴 단백질 단량체의 중합을 통해 구성된다. 액틴 단량체는 극성이며, 한쪽 단부는 양전하를 지니고 다른 한쪽 단부는 음전하를 지닌다. 따라서 액틴 필라멘트는 모든 액틴 단백질이 한 방향으로 정렬되어 있다. 이들 필라멘트는 그들과 연계된 2차 코일 단백질(secondary coiled protein), 트로포미오신을 가진다. 트로포미오신은 액틴 필라멘트의 작용의 조절에 필수적인 역할을 한다. 구조적으로 액틴 필라멘트는 트로포미오신 이량체가 액틴 필라멘트의 알파 나선 그루브 내에 위치하는 중합체성 액틴 단량체로 구성되어 단일중합체를 형성한다. 40종 초과의 포유류 트로포미오신 동형이 존재하며, 이들 각각은 특이적 액틴 필라멘트를 조절한다. 암 세포의 세포골격을 조절하는 트로포미오신의 특이적 동형이 존재하며; 이 상호작용의 붕괴는 암 세포를 특이적으로 치료하는 기반을 제공한다.
I. 정의
하기의 것들은 본 발명의 상세한 설명을 이해하는 데에 도움이 될 수 있는 당업계에 사용되는 용어의 일부 정의이다. 이들은 일반적 정의로서 의도되며, 어떠한 방식으로도 본 발명의 범위를 그들 용어만으로 제한해서는 안되고, 하기 상세한 설명의 더 양호한 이해를 위해 제시된다
문맥상 다른 방식이 요구되거나 구체적으로 그 반대를 언급하지 않는 한, 단수형 정수, 단계, 또는 요소로서 본 명세서에 인용된 본 발명의 정수, 단계, 또는 요소는 인용된 정수, 단계, 또는 요소의 단수형 및 복수형 양자 모두를 명확하게 포괄한다.
본 명세서에 기재된 본 발명은 구체적으로 기재된 것들 외의 변형 및 개질을 허용할 수 있음을, 당업자는 인정할 것이다. 본 발명은 이러한 모든 변형 및 개질을 포함한다는 것을 이해해야 한다. 본 발명은 또한, 개별적으로 또는 집합적으로, 본 명세서에 언급되거나 표시된 모든 단계, 특징, 조성물, 및 화합물, 및 상기 단계, 특징, 조성물, 및 화합물 중 임의의 2개 이상의 임의의 조합 및 모든 조합을 포함한다.
용어 "포함하는" 및 "포괄하는"은, 달리 언급되지 않는 한 본 명세서에서 그들의 개방형 비-제한적 의미로 사용된다.
본 명세서 전반에 걸쳐 사용되는 용어 "임의로 치환된"은 기가 하나 이상의 비-수소 치환체 기로 추가로 치환 또는 융합되거나(폴리사이클릭 시스템을 형성하도록) 그렇지 않을 수 있음을 나타낸다. 특정 작용기에 대해 화학적으로 존립가능한 임의의 적합한 치환체는 당업자에게 자명할 것이다. 전형적인 임의의 치환체는 C1-C4 알킬, C2-C4 알켄일, OH, 할로겐, O(C1-C4 알킬), NRaRb(여기에서 Ra 및 Rb는 H, C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택됨), CONH2, SH, S(C1-C3 알킬), -CH2-O(C1-3　알킬), C6-10 아릴, -CH2-페닐, 하이드록실-(C1-3　알킬), 및 할로-(C1-3　알킬)을 포함한다. 현재 바람직한 임의의 치환체는 C1-3 알킬, C1-3 알콕시, -CH2-(C1- 3)알콕시, C6-10 아릴, -CH2-페닐, 할로겐, OH, 하이드록시-(C1- 3)알킬, 및 할로-(C1- 3)알킬, 예를 들어, CF3, CH2CF3를 포함한다.
"아실"은 알킬-CO- 기를 의미하며, 여기에서 알킬 기는 본 명세서에 기재된 바와 같다. 아실의 예는 아세틸 및 벤조일을 포함한다. 알킬 기는 C1-C6 알킬, C1-C4 알킬, 또는 C1-C3 알킬 기일 수 있다. 기는 말단 기 또는 가교 기일 수 있다.
기 또는 기의 일부로서의 "알킬"은 1-12개의 탄소 원자, 또는 1-10개의 탄소 원자, 또는 1-6개의 탄소 원자, 또는 1-4개의 탄소 원자, 또는 1-3개의 탄소 원자를 가진 직선형 또는 분지형 지방족 탄화수소 기를 지칭한다. 따라서, 예를 들어, 용어 알킬은 메틸, 에틸, 1-프로필, 이소프로필, 1-부틸, 2-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 아밀, 1,2-디메틸프로필, 1,1-디메틸프로필, 펜틸, 이소펜틸, 헥실, 4-메틸펜틸, 1-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 2,2-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 1,2,2-트리메틸프로필, 1,1,2-트리메틸프로필, 2-에틸펜틸, 3-에틸펜틸, 헵틸, 1-메틸헥실, 2,2-디메틸펜틸, 3,3-디메틸펜틸, 4,4-디메틸펜틸, 1,2-디메틸펜틸, 1,3-디메틸펜틸, 1,4-디메틸펜틸, 1,2,3-트리메틸부틸, 1,1,2-트리메틸부틸, 1,1,3-트리메틸부틸, 5-메틸헵틸, 1-메틸헵틸, 옥틸, 노닐, 데실 등을 포함하나 이로 제한되지 않는다. 기는 말단 기 또는 가교 기일 수 있다.
기 또는 기의 일부로서의 "알켄일"은 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하며 직선형 또는 분지형일 수 있는 지방족 탄화수소 기, 예컨대 직쇄(normal chain) 내에 2-12개의 탄소 원자, 또는 2-6개의 탄소 원자, 또는 2-4개의 탄소 원자를 가진 기를 나타낸다. 기는 직쇄 내에 복수의 이중 결합을 함유할 수 있으며, 각각의 이중 결합에 대한 배향은 독립적으로 시스 또는 트랜스, E 또는 Z이다. 예시적인 알켄일 기는 에텐일, 비닐, 알릴, 1-메틸비닐, 1-프로펜일, 2-프로펜일, 2-메틸-1-프로펜일, 2-메틸-1-프로펜일, 1-부텐일, 2-부텐일, 3-부텐틸, 1,3-부타디엔일, 1-펜텐일, 2-펜텐틸, 3-펜텐일, 4-펜텐일, 1,3-펜타디엔일, 2,4-펜타디엔일, 1,4-펜타디엔일, 3-메틸-2-부텐일, 1-헥센일, 2-헥센일, 3-헥센일, 1,3-헥사디엔일, 1,4-헥사디엔일, 2-메틸펜텐일, 1-헵텐일, 2-헵텐틸, 3-헵텐일, 1-옥텐일, 1-노넨일, 1-데센일 등을 포함하나 이로 제한되지 않는다. 기는 말단 기 또는 가교 기일 수 있다.
"알켄일옥시"는 -O- 알켄일 기를 지칭하며, 여기에서 알켄일은 본 명세서에 정의된 바와 같다. 바람직한 알켄일옥시 기는 C2-C12 알켄일옥시 기이다. 기는 말단 기 또는 가교 기일 수 있다.
용어 "알킬옥시" 및 "알콕시"는 동의어이며 -O-알킬 기를 지칭하고, 여기에서 알킬은 본 명세서에 정의된다. 현재 바람직한 알콕시 기는 C1-6 알콕시 또는 C1-4　알콕시 또는 C1-3 알콕시이다. 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, sec-부톡시, tert-부톡시 등을 포함하나 이로 제한되지 않는다. 기는 말단 기 또는 가교 기일 수 있다.
"알킬아미노"는, 명시되지 않는 한, 모노-알킬아미노 및 디알킬아미노 양자 모두를 포함한다. "모노-알킬아미노"는 -NH-알킬 기를 의미하며, 여기에서 알킬은 상기 정의된 바와 같다. "디알킬아미노"는 -N(알킬)2 기를 의미하며, 여기에서 각각의 알킬은 동일하거나 상이할 수 있고 각각 알킬에 대해 본 명세서에 정의된 바와 같다. 알킬 기는 C1-C6 알킬 기일 수 있다. 기는 말단 기 또는 가교 기일 수 있다.
기 또는 기의 일부로서의 "알킨일"은 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하고 직선형 또는 분지형일 수 있는 지방족 탄화수소 기를 의미하며, 직쇄 내에 2-12개의 탄소 원자 또는 2-6개의 탄소 원자 또는 2-4개의 탄소 원자를 가질 수 있다. 예시적인 구조는 에틴일 및 프로핀일을 포함하나 이로 제한되지 않는다. 기는 말단 기 또는 가교 기일 수 있다.
"알킨일옥시"는 -O-알킨일 기를 지칭하며, 여기에서 알킨일은 본 명세서에 정의된 바와 같다. 현재 바람직한 알킨일옥시 기는 C2-C6 알킨일옥시 기, C2-C4 알킨일옥시이다. 기는 말단 기 또는 가교 기일 수 있다.
기 또는 기의 일부로서의 "아릴"은 (i) 환 당 5-18개의 원자를 가질 수 있는 임의로 치환된 모노사이클릭, 또는 융합된 폴리사이클릭, 방향족 카보사이클(환 원자가 모두 탄소인 환 구조)(현재 바람직한 아릴 기는 환 당 6-14개의 원자, 또는 더욱 바람직하게 환 당 6-10개의 원자를 가짐. 아릴 기의 예는 페닐, 나프틸, 페난트릴 등을 포함함); (ii) 페닐과 C5-7 사이클로알킬 또는 C5-7 사이클로알켄일 기가 함께 융합되어 사이클릭 구조를 형성하는 임의로 치환된 부분적으로 포화된 비사이클릭 방향족 카보사이클릭 부분, 예컨대 테트라하이드로나프틸, 인데닐, 또는 인다닐을 나타낸다. 기는 말단 기 또는 가교 기일 수 있다.
"사이클로알켄일"은 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 비-방향족 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 환 시스템을 의미하며 환 당 5-10개의 탄소 원자를 가질 수 있다. 예시적인 모노사이클릭 사이클로알켄일 환은 사이클로펜텐일, 사이클로헥센일, 또는 사이클로헵텐일을 포함한다. 사이클로알켄일 기는 하나 이상의 치환체 기에 의해 치환될 수 있다. 기는 말단 기 또는 가교 기일 수 있다.
"사이클로알킬"은, 달리 명시되지 않는 한, 환 당 3 내지 9개의 탄소를 함유할 수 있는 포화되거나 부분적으로 포화된, 모노사이클릭 또는 융합 폴리사이클릭 또는 스피로 폴리사이클릭, 카보사이클, 예컨대 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 등을 지칭한다. 이는 사이클로프로필 및 사이클로헥실과 같은 모노사이클릭 시스템, 데칼린과 같은 비사이클릭 시스템, 및 아다만탄과 같은 폴리사이클릭 시스템을 포함한다. 기는 말단 기 또는 가교 기일 수 있다.
본 명세서에 사용되는 용어 "카보사이클릭 환"은 탄소-기반의 환 시스템을 지칭한다. 이는 본 명세서에 정의된 바와 같이 아릴, 사이클로알켄일, 사이클로알킬, 및 헤테로아릴 기를 포함하도록 의도된다.
용어 "할로겐" 또는 "할로"는 동의어이며, 불소, 염소, 브롬, 또는 요오드를 지칭한다.
"헤테로아릴"은 단독으로 또는 기의 일부로서 방향족 환 내의 환 원자로서 하나 이상의 헤테로원자를 가지며 환 원자의 나머지는 탄소 원자인 방향족 환(예컨대 5- 또는 6-원 방향족 환)을 함유하는 기를 지칭한다. 적합한 헤테로원자는 질소, 산소, 및 황을 포함한다. 헤테로아릴의 예는 티오펜, 벤조티오펜, 벤조푸란, 벤즈이미다졸, 벤즈옥사졸, 벤조티아졸, 벤즈이소티아졸, 나프토[2,3-b]티오펜, 푸란, 이소인돌리진, 잔톨렌, 페녹사틴, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 인돌, 이소인돌, 1H-인다졸, 퓨린, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 프탈라진, 나프티리딘, 퀴녹살린, 신놀린, 카바졸, 페난트리딘, 아크리딘, 페나진, 티아졸, 이소티아졸, 페노티아진, 옥사졸, 이소옥사졸, 푸라잔, 페녹사진, 2-, 3-, 또는 4-피리딜, 2-, 3-, 4-, 5-, 또는 8-퀴놀릴, 1-, 3-, 4-, 또는 5-이소퀴놀리닐 1-, 2-, 또는 3-인돌릴, 및 2-, 또는 3-티에닐을 포함한다. 기는 말단 기 또는 가교 기일 수 있다.
본 명세서에 사용되는 용어 "헤테로원자" 또는 "헤테로-"와 같은 변형은 O, N, NH, 및 S를 지칭한다.
개시된 실시양태의 소정의 화합물은 단일 입체이성체, 라세미체, 및/또는 거울상 이성체(enantiomer) 및/또는 부분입체 이성체(diastereomer)의 혼합물로서 존재할 수 있다. 이러한 모든 단일 입체이성체, 라세미체, 및 그의 혼합물은 기재되고 청구된 주제의 범위 내에 있도록 의도된다.
부가적으로, 적용가능한 경우, 화학식 (I)은 화합물의 용매화된 형태와 더불어 용매화되지 않은 형태를 포함하도록 의도된다. 따라서, 화학식 (I)은 수화된 형태 또는 용매화된 형태와 더불어 비-수화된 형태 및 비-용매화된 형태를 포함하는 표시된 구조를 나타내는 화합물을 포함한다.
용어 "약제학적으로 허용되는 염"은, 타당한 의학적 판단의 범위 내에서, 과도한 독성, 자극성, 알러지 반응 등이 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉시켜 사용하기에 적합하고, 합리적인 유익성/위험성 비에 상응하는 염을 지칭한다. 약제학적으로 허용되는 염은 당업계에 주지되어 있다. 약제학적으로 허용되는 염은 문헌[M. Berge et al., J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66:1-19]에 상세히 기재되어 있다. 염은 본 발명의 화합물의 최종 단리 및 정제 중에 원위치 제조되거나 유리 염기 작용을 적합한 유기산과 반응시킴으로써 별도로 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 적합한 산 부가 염은 무기산 또는 유기산으로부터 제조될 수 있다. 이러한 무기산의 예는 염산, 브롬산, 요오드산, 질산, 탄산, 황산, 및 인산이다. 적절한 유기산은 지방족, 사이클로지방족, 방향족, 헤테로사이클릭 카복실산 및 설폰산 부류의 유기산 중에서 선택될 수 있으며, 그의 예는 포름산, 아세트산, 프로피온산, 석신산, 글리콜산, 글루콘산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 글루코론산, 푸마르산, 말레산, 피루브산, 알킬 설폰산, 아릴설폰산, 아스파르트산, 글루탐산, 벤조산, 안트라닐산, 메실산, 살리실산, p-하이드록시벤조산, 페닐아세트산, 만델산, 암본산, 파모산, 판토텐산, 설파닐산, 사이클로헥실아미노설폰산, 스테아르산, 알겐산, β-하이드록시부티르산, 갈락타르산, 및 갈락투론산이다. 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 적합한 염기 부가 염은 리튬, 소듐, 포타슘, 마그네슘, 칼슘, 알루미늄, 및 아연으로부터 제조된 금속 염, 및 콜린, 디에탄올아민, 모폴린과 같은 유기 염기로부터 제조된 유기 염을 포함한다. 대안적으로, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민(N-메틸글루카민), 프로카인으로부터 제조된 유기 염, 암모늄 염, 테트라메틸암모늄 염과 같은 4차 염, 글리신 및 아르기닌과의 염과 같은 아미노산 부가 염이다. 고체인 화합물의 경우, 본 발명의 화합물, 약제, 및 염은 상이한 결정형 또는 결정다형으로 존재할 수 있으며, 이들 모두는 본 발명 및 명시된 화학식의 범위 내에 있도록 의도됨을, 당업자는 이해할 것이다.
"전구약물"은 대사작용성 수단에 의해(예를 들어, 가수분해, 환원, 또는 산화에 의해) 본 발명의 화합물로 생체내에서 전환가능한 화합물을 의미한다. 예를 들어, 하이드록실 기를 함유하는 본 발명의 화합물의 에스테르 전구약물은 가수분해에 의해 생체내에서 모 분자로 전환가능할 수 있다. 적합한 에스테르는, 예를 들어, 아세테이트, 시트레이트, 락테이트, 타르트레이트, 말로네이트, 옥살레이트, 살리실레이트, 프로피오네이트, 석시네이트, 푸마레이트, 말레에이트, 메틸렌-비스-β-하이드록시나프토에이트, 제스티세이트(gestisate), 이세티오네이트, di-p-톨루오일타르트레이트, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트, 사이클로헥실설파메이트, 및 퀴네이트이다.
"치료하기", "치료", 및 "요법"은 치료 요법, 예방 요법, 및 예방적 요법을 지칭하기 위해 본 명세서에 사용된다. 따라서, 본 개시의 문맥에서 용어 "치료하기"는 암 또는 그의 연계된 증상의 중증도의 치료, 개선, 또는 완화를 포함한다.
"예방하기" 또는 "예방"은 암의 발병의 예방, 또는 본 발명의 화합물 또는 약제학적 조성물의 투여 후에 그것이 발생한 경우에는 암의 중증도의 완화를 의미한다. 이는 위험이 있는 개체에서 임상적으로 명백한 원치 않는 세포 증식의 개시를 전체적으로 예방하거나 원치 않는 빠른 세포 증식의 전임상적으로 명백한 단계의 개시를 예방한다. 이 정의는 또한, 악성 세포의 전이의 예방 또는 악성 세포의 진행의 저지 또는 역전을 포함하도록 의도된다.
용어 "치료적으로 유효한" 또는 "약리학적으로 유효한"은, 다른 요법과 전형적으로 연계된 불리한 부작용을 피하면서 각각의 약제 단독의 처리에 걸쳐 질환 중증도 및 발병률에 있어서의 개선의 목표를 달성할 각각의 약제의 양을 수식하도록 의도된다.
"약제학적 담체, 희석제, 또는 부형제"는 적합한 수용성 유기 담체, 관용적인 용매, 분산 매질, 충전제, 고체 담체, 코팅, 항균제 및 항진균제, 등장제 및 흡수 지연제를 포함하는 임의의 생리학적 완충(즉, 약 pH 7.0 내지 7.4) 매질을 포함하나 이로 제한되지 않는다. 적합한 수용성 유기 담체는 식염, 덱스트로스, 옥수수 오일, 디메틸설폭사이드, 및 젤라틴 캡슐을 포함하나 이로 제한되지 않는다. 다른 관용적인 첨가제는 락토스, 만니톨, 옥수수 전분, 감자 전분, 결합제, 예컨대 결정질 셀룰로스, 셀룰로스 유도체, 아카시아, 젤라틴, 붕해제, 예컨대 소듐 카복시메틸-셀룰로스, 및 윤활제, 예컨대 활석 또는 마그네슘 스테아레이트를 포함한다.
"대상"은 임의의 인간 또는 비-인간 동물을 포함한다. 따라서, 인간 치료용으로 유용함에 부가하여, 본 발명의 화합물은 개, 고양이, 말, 소, 양, 및 돼지와 같은, 그러나 이로 제한되지 않는 반려 동물 및 가축을 포함하는 포유류의 수의과 치료에도 유용할 수 있다.
본 명세서의 문맥에서 용어 "투여하기", 및 "투여하다" 및 "투여"를 포함하는 그 용어의 변형은, 임의의 적절한 수단에 의해 유기체 또는 표면에 본 발명의 화합물 또는 조성물을 접촉시키거나, 적용하거나, 전달하거나, 제공하는 단계를 포함한다.
II. 본 발명의 화합물의 합성
본 발명은 본 명세서에 정의된 바와 같은 일반식 (I)의 작용화된 인돌 화합물, 및 치료제로서의 이러한 화합물의 용도에 관한 것이다.
일반식 (I)의 화합물, 또는 그의 염, 수화물, 또는 용매화물은 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 화학식 (I)의 화합물의 제조를 위한 일반적 합성 반응식은 하기 기재되어 있다.
화학식 (I)의 화합물의 제조를 위한 현재 바람직한 합성 경로의 제1 단계는 다수의 연결 기 중 하나와 인돌 스캐폴드의 결찰이다. C 또는 O 기와 연결된 화합물에 사용되는 특이적 조건을 반응식 4에 나타낸다.
Figure pct00034
반응식 4
다음 단계는 반응식 5에 나타낸 바와 같은 치환된 인돌의 N-알킬화이다. 대안적으로, 연결 기의 결찰 전에 N-알킬화를 수행할 수 있다.
Figure pct00035
반응식 5
반응식 6에 나타낸 바와 같이 N-연결 화합물에 특이적 조건을 사용하여, N-알킬화 인돌을 다수의 연결 기와 추가로 결찰할 수 있다.
Figure pct00036
반응식 6
반응식 4-6에 상기 기재된 방법은 높은 수율, 입체화학의 제어, 적은 합성 단계, 및 대규모 제조에서 처리할 수 있는 반응 조건을 포함하는 하나 이상의 이점을 제공할 수 있다.
상기 기재된 방법은 단순히 대표적인 것이며, 당업자에게 자명할 일상적인 개질 및 변형은 본 명세서에 개시된 발명의 넓은 범위 및 영역 내에 들어간다.
III. 본 발명의 화합물을 사용하는 치료 방법
본 발명에 따른 일반식 (I)의 화합물 및 그의 약제학적 조성물은 증식성 질환, 바람직하게 암의 치료 또는 예방에 사용할 수 있다. 본 발명의 화합물 및 조성물은, 예를 들어, 유방암, 폐암, 전립선암, 난소암, 자궁암 뇌암, 피부암, 결장암, 및 방광암과 같은 고형 종양을 포함하나 이로 제한되지 않는 매우 다양한 암(종양)의 치료에 유용할 수 있다.
유리하게, 본 발명의 화합물은 우월한 약제학적 특성, 예컨대 암 세포와 같은 증식성 세포 상에서 과발현될 수 있는 글루쿠로닐 트랜스페라아제 및 다른 수용화 트랜스페라아제(water solubilizing transferase), 예컨대 설파아제를 통한 접합(conjugation)에 대한 개선된 내성을 보유할 수 있다. 이는 우월한 약제학적 특성, 예컨대 감소된 접합 및 제거를 통해 향상된 약동력학적 프로파일을 유리하게 부여할 수 있다.
본 발명의 화합물의 전달에 적합한 약제학적 조성물 및 그의 제조 방법은 당업자에게 용이하게 자명할 것이다. 이러한 조성물 및 그의 제조 방법은, 예를 들어, 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 19th Edition, Mack Publishing Company, 1995]에서 확인할 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 약제학적 조성물은 경구, 정맥내, 비내, 직장, 비경구, 피하, 근육내, 국소 투여되거나, 치료하고자 하는 조직 또는 부위에 유효량의 활성 약제를 전달하는 임의의 수단에 의해 투여될 수 있다. 상이한 장애를 치료하기 위해 상이한 투여량이 필요할 수 있음이 인정될 것이다. 약제의 유효량은 종양성 세포 계수, 성장, 또는 크기의 통계적으로 유의한 감소를 유발하는 양이다. 본 발명의 약제에 반응성인 종양성 장애는 유방암을 포함하나 이로 제한되지 않는다.
본 발명의 화합물 또는 약제학적 조성물의 투여형 및 양은 공지의 치료 또는 예방 용법을 참조함으로써 용이하게 확립할 수 있다
예를 들어, 화합물 및 약제학적 조성물은 경구, 주사제, 직장, 비경구, 피하, 정맥내, 또는 근육내 전달용으로 제형화될 수 있다. 특정 제형 유형의 비-제한적인 예는 정제, 캡슐, 당의정, 산제, 과립제, 주사제, 앰플, 바이알, 즉시 사용형(ready-to-use) 용액 또는 현탁액, 동결건조된 재료, 좌제, 및 임플란트를 포함한다. 정제 또는 캡슐과 같은 고체 제형은 임의의 수의 상기 기재된 약제학적으로 허용되는 적합한 부형제 또는 담체를 함유할 수 있다.
정맥내, 근육내, 피하, 또는 복강내 투여의 경우, 하나 이상의 화합물을 바람직하게 수용자의 혈액과 등장성인 멸균 수용액과 조합할 수 있다. 이러한 제형은 소듐 클로라이드 또는 글리신과 같은 생리학적으로 상용성인 물질을 함유하고 생리학적 조건과 상용성인 완충 pH를 나타내는 물에 고체 활성 성분을 용해시켜 수용액을 제조하고 상기 용액을 멸균화함으로써 제조할 수 있다. 적합한 제형은 사이클로덱스트린(예를 들어, 덱솔브(Dexolve)로서 구매가능한 설포부틸-에테르-베타-사이클로덱스트린, 또는 SBECD, 또는 캡티솔(Captisol)로서 공지된 제형화 보조제)을 포함할 수 있다. 제형은 밀봉 앰플 또는 바이알과 같은 단위 또는 다용량 용기 내에 존재할 수 있다.
투여되는 치료적으로 유효한 화합물의 양, 및 본 발명의 화합물 및/또는 약제학적 조성물로 질환 상태를 치료하기 위한 투여 용법은 대상의 연령, 체중, 성별, 및 의학적 상태, 질환의 중증도, 투여의 경로 및 빈도, 채택된 특정 화합물, 원치 않는 증식 세포의 위치와 더불어 치료되는 개체의 약동력학적 특성을 포함하는 다양한 인자에 따라 달라지므로, 광범위하게 변동될 수 있다. 화합물을 전신적이 아니라 국소적으로, 그리고 치료용이 아니라 예방용으로 투여하는 경우, 투여량은 일반적으로 더 낮을 것이다. 이러한 치료는 치료하는 의사가 필요하다고 판단하는 기간 동안 필요한 빈도로 투여될 수 있다. 투여할 저해제의 투여 용법 또는 치료적 유효량은 각각의 개체에 대해 최적화가 필요할 수 있음을, 당업자는 인정할 것이다. 약제학적 조성물은 활성 성분을 약 0.1 내지 2000 mg의 범위, 바람직하게 약 0.5 내지 500 mg의 범위, 가장 바람직하게 약 1 내지 200 mg의 범위로 함유할 수 있다. 약 0.01 내지 100 mg/kg 체중, 바람직하게 약 0.1 내지 약 50 mg/kg 체중의 일일 용량이 적절할 수 있다. 일일 용량은 일 당 1 내지 4 용량으로 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 상기 기재된 약제학적 담체, 희석제, 또는 부형제와 함께 투여될 수 있다. 대안적으로, 또는 이에 부가하여, 화합물을 다른 약제, 예를 들어, 화학요법제 또는 면역 자극 약물 또는 치료제와 조합하여 투여할 수 있다.
본 발명의 화합물 및 하나 이상의 다른 약제의 사용을 정의함에 있어서 용어 "조합 요법" 또는 "보완 요법(adjunct therapy)"은, 약물 조합의 유익한 효과를 제공할 용법에서 각각의 약제를 순차적 방식으로 투여하는 것을 포괄하도록 의도되며, 또한 예컨대 고정 비의 이들 활성 약제를 가진 단일 제형으로, 또는 각각의 약제의 다중의 별도 제형으로, 이들 약제를 실질적으로 동시 방식으로 병용투여하는 것을 포괄하도록 의도된다.
본 발명의 다양한 실시양태에 따라 하나 이상의 일반식 (I)의 화합물을 하나 이상의 다른 치료제와 조합하여 제형화하거나 투여할 수 있다. 따라서, 본 발명의 다양한 실시양태에 따라, 하나 이상의 일반식 (I)의 화합물이 수술 및/또는 다른 공지의 치료 또는 치료제, 예컨대 다른 항암제, 특히, 화학요법제, 방사선요법제, 및/또는 보조제 또는 예방제와의 조합 치료 용법에 포함될 수 있다.
상업적 용도로 입수가능한 다수의 항종양제가 임상 평가 및 전임상 개발 중에 있으며, 이들은 조합 약물 화학요법에 의한 암 또는 다른 종양 형성의 치료에 선택될 수 있을 것이다. 이러한 항종양제는 몇몇 주요 범주, 즉, 항생형 약제(antibiotic-type agent), 알킬화제, 대사길항제, 호르몬제, 면역학적 약제(immunological agent), 인터페론형 약제, 및 기타 약제의 범주 내에 들어간다. 대안적으로, 다른 항종양제, 예컨대 메탈로매트릭스 프로테아제 저해제(metallomatrix proteases inhibitor)를 사용할 수 있다. 당업자는 조합 요법에 사용할 수 있는 적합한 약제를 인식할 것이다. 적합한 약제는, 예를 들어, 문헌[Merck Index, An Encyclopaedia of Chemicals, Drugs and Biologicals, 12th Ed., 1996]에 열거되어 있으며, 그의 전체 내용은 원용에 의해 본 명세서에 포함된다.
조합 용법은 각각의 경우에 적절한 바와 같이 함께 투여되거나 순차적으로 투여되거나 이격되어 투여되는 활성 약제를 포함할 수 있다. 본 발명의 화합물을 포함하는 활성 약제의 조합은 상승적일 수 있다.
일반식 (I)의 화합물의 병용투여는 일반식 (I)의 화합물이 화학요법제 또는 다른 항암제와 동일한 단위 용량 중에 존재함으로써 이루어질 수 있거나, 일반식　(I)의 화합물 및 화학요법제 또는 다른 항암제가 동일하거나 유사한 시간에 투여되는 개별적이고 별개인 단위 용량 중에 존재할 수 있다. 순차적 투여는 필요에 따라 임의의 순서일 수 있으며, 특히 누적 효과 또는 상승적 효과를 목적으로 하는 경우, 제2 화합물 또는 후기 화합물이 투여될 때 제1 화합물 또는 초기 화합물의 진행중인 생리학적 효과가 현존할 것을 필요로 할 수 있다.
도 1은 화합물 (A) 3504, (B) 3507, 및 (C) 3516으로 처리한 SK-N-SH 신경모세포종 세포 내의 액틴 필라멘트의 영상화 및 정량화이다. 세포를 488-아토-팔로딘(488-Atto-Phallodin) 및 DAPI로 염색하여 각각 액틴 필라멘트 번들 및 핵을 가시화하였다. 상부 패널에는 대조군(비히클 단독), 5 μM, 및 10 μM로 처리된 세포로부터의 대표적인 그레이 스케일 면역형광(grey scale immunofluorescent) 영상을 나타낸다. 중간 패널(확대된 삽도는 하부 패널)은 선형 특징 정량화(linear feature quantitation)와 세포 영상의 오버레이(overlay)를 나타낸다. 채색된 선은 검출된 액틴 필라멘트를 표시한다. 세포 갯수, 필라멘트 갯수/세포, 및 필라멘트 갯수/세포 면적(μM2)의 정량화 또한 나타낸다. 각각의 약물 처리군을 대조군에 비교하는 일원 ANNOVA-다중 비교를 사용하여 통계적 분석을 수행하였다. **** p<0.0001, **** p<0.001, *** p<0.01, ** p<0.1.
도 2는 화합물 (A) 3504, (B) 3507, 및 (C) 3516로 처리한 SK-N-SH 신경모세포종 세포 내의 액틴 필라멘트의 영상화 및 정량화이다. 세포를 γ9d(양 다클론, 1:100)으로 염색한 후에 488-접합된 2차(1:1000) 및 DAPI에 의해 염색하여 각각 Tpm3.1 함유 필라멘트 번들 및 핵을 가시화하였다. 상부 패널에는 대조군(비히클 단독), 5 μM, 및 10 μM로 처리된 세포로부터의 대표적인 그레이 스케일 면역형광 영상을 나타낸다. 중간 패널(확대된 삽도는 하부 패널)은 선형 특징 정량화와 세포 영상의 오버레이를 나타낸다. 채색된 선은 검출된 액틴 필라멘트를 표시한다. 세포 갯수, 필라멘트 갯수/세포, 및 필라멘트 갯수/세포 면적(μM2)의 정량화 또한 나타낸다. 각각의 약물 처리군을 대조군에 비교하는 일원 ANNOVA-다중 비교를 사용하여 통계적 분석을 수행하였다. **** p<0.0001, **** p<0.001, *** p<0.01, ** p<0.1.
도 3은 Tpm3.1-조절된 액틴-필라멘트 해중합(depolymerisation) 동력학에 대한 화합물 3507의 영향이다. (A 및 B) 포화량(10　μM)의 Tpm3.1의 존재 또는 부재 하에 F-액틴 완충액(100 mM NaCl, 10　mM 트리스-HCl pH　7.0, 2 mM MgCl2, 1 mM EGTA, 0.2 mM CaCl2, 0.2 mM ATP, 0.5　mM DTT, 0.01%(v/v) NaN3) 내로 12배 희석된 6 μM 액틴 필라멘트(35% 피렌 표지됨)의 해중합 시간 경로. F-액틴 및 Tpm3.1의 최종 농도는 각각 0.5 μM 및 0.83 μM이었다. F-액틴과 혼합하기 전에 Tpm3.1을 50 μM 3507 또는 1%(v/v) DMSO와 함께 사전-인큐베이션하였다. 해중합 데이터는 초기 형광 값에 대해 정규화된다. (C 및 D) 화합물 4015 또는 4093의 존재 하의 F-액틴 단독 또는 Tpm3.1/F-액틴에 대한 해중합의 초기 속도(V0). 해중합의 초기 속도는 최초 3600 s로부터 결정되었으며, 선형 회귀 모델에 적합되었다. 데이터는 평균 ± SEM을 나타내며, n>6 반복실험으로부터 평균하였다. **** p < 0.0001.
도 4에서는 신경모세포종(CHLA-20)의 옆구리 이종이식(flank xenograft) 모델에서 화합물 3507/30% w/v 덱솔브-7을 18 일 동안 150　mg/kg으로 매일 IP 투여하였다. 매 2-3 일마다 종양 부피를 측정하였다.
도 5에서는 흑색종(A375)의 옆구리 이종이식 모델에서 화합물 3507/30% w/v 덱솔브-7을 14 일 동안 60 mg/kg으로 주 2회 IV 투여하였다. 매 2-3 일마다 종양 부피를 측정하였다. ** p<0.01.
이제 실시예를 참조하여 본 발명의 실시양태가 더 상세하게 논의될 것이며, 이는 예시를 위해 제공될 뿐이고 어떠한 방식으로도 본 발명의 범위에 대한 제한으로 간주되어서는 안된다.
실시예
반응식 7. 화합물 3501-3506의 일반적 합성
Figure pct00037
단계 1: 2 ,3-디메틸-1H-인돌-5- 카브알데히드의 제조
건조 THF(50 mL) 중의 5-브로모-2,3-디메틸-1H-인돌(5.0 g, 22.42 mmol)의 교반 중인 용액에 t-BuLi(44.8 mL, 67.20 mmol)을 -78 ℃에서 첨가하였다. 생성되는 반응 혼합물을 동일한 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, -78 ℃에서 반응 매스(reaction mass)에 건조 DMF(5.0 mL, 65.00 mmol)를 첨가하였다. 추가의 2 시간 동안 온도를 유지하였다. 시재료가 완전히 소모된 후에, -40 ℃에서 포화 암모늄 클로라이드 용액으로 반응 매스를 켄칭(quenching)하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 합하여 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하여 미정제(crude) 산물을 수득하였다. 용출액으로서 석유 에테르 중의 20-25% 에틸 아세테이트를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 미정제 화합물을 정제하여 황색 고체(3.0 g, 77%)로서 2,3-디메틸-1H-인돌-5-카브알데히드를 얻었다. LCMS: m/z 174.0 [M+H]+.
단계 2 및 3: 메틸 3-((2,3-디메틸-1H-인돌-5-일) 메틸 ) 벤조에이트의 제조
건조 1,4-디옥산(100　mL) 중의 2,3-디메틸-1H-인돌-5-카브알데히드(5.0 g, 28.9 mmol)의 교반 중인 용액에 토실 하이드라진(5.36 g, 28.9 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 온도를 80 ℃로 증가시키고 2 시간 동안 유지한 후에 0 ℃로 냉각시켰다.
반응 매스 중의 미정제 2,3-디메틸-5-((1-토실-2λ2-디아자닐)메틸)-1H-인돌에 K2CO3(5.96 g, 43.2 mmol) 및 (3-(메톡시카보닐)페닐)보론산(5.18 g, 28.8 mmol)을 첨가하였다. 반응 온도를 110 ℃로 상승시키고 4 시간 동안 유지하였다. 시재료가 완전히 소모된 후에, 반응 매스를 농축하고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 합하여 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하여 미정제 산물을 수득하였다. 용출액으로서 석유 에테르 중의 20-25% 에틸 아세테이트를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 미정제 화합물을 정제하여 갈색 고체(4.0　g, 47%)로서 메틸 3-((2,3-디메틸-1H-인돌-5-일)메틸)벤조에이트를 얻었다. LCMS: m/z 294.38 [M+H]+.
단계 4: 3 -((2,3-디메틸-1H-인돌-5-일) 메틸 )벤조산의 제조
메틸 3-((2,3-디메틸-1H-인돌-5-일)메틸)벤조에이트(4.0 g, 13.60 mmol)를 THF:H2O:MeOH(6:2:2) 혼합물에 용해시켰다. LiOH.H2O(1.14 g, 27.20　mmol)를 0 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반되도록 하였다. 시재료가 완전히 소모된 후에, 반응 매스를 농축하고, 이어서 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 수성 층을 수집하고 0　℃에서 포화 시트르산 용액으로 산성화하였다. 얻어진 고체를 여과하고 진공 중에 건조시켜 갈색 고체(2.9 g, 77%)로서 3-((2,3-디메틸-1H-인돌-5-일)메틸)벤조산을 수득하였다. LCMS: m/z 280.39 [M+H]+.
단계 5: (3-((2,3-디메틸-1H-인돌-5-일) 메틸 )페닐)(4-(4- 플루오로펜에틸 )피페라진-1-일)메탄온의 제조
DMF(5 mL) 중의 3-((2,3-디메틸-1H-인돌-5-일)메틸)벤조산(300 mg, 1.08 mmol)의 교반 중인 용액에 DIPEA(0.5 mL)를 첨가한 후에 10　분 동안 교반하고, 이어서 HATU(817.6 mg, 2.150 mmol)를 첨가하고 30 분 동안 교반하였다. 반응 매스를 0 ℃로 냉각시키고 1-(4-플루오로펜에틸)피페라진(246.2 mg, 1.183 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 시재료가 완전히 소모된 후에, 반응 혼합물을 얼음물에 부었다. 생성되는 침전을 여과에 의해 수집하고 건조시켜 (3-((2,3-디메틸-1H-인돌-5-일)메틸)페닐)(4-(4-플루오로펜에틸)피페라진-1-일)메탄온(300 mg, 60%)을 수득하였다. LCMS: m/z 470.23 [M+H]+.
이 방법을 통해 제조된 다른 유사체들:
3-((2,3-디메틸-1H-인돌-5-일)메틸)페닐)(4-(4-메톡시펜에틸)피페라진-1-일)메탄온(58%). LCMS: m/z 482.47[M+H]+.
(4-(2-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)에틸)피페라진-1-일)(3-((2,3-디메틸-1H-인돌-5-일)메틸)페닐)메탄온(56%). LCMS: m/z 496.48 [M+H]+.
(3-((2,3-디메틸-1H-인돌-5-일)메틸)페닐)(4-(3-플루오로펜에틸)피페라진-1-일)메탄온(70%). LCMS: m/z 470.32 [M+H]+.
3-((2,3-디메틸-1H-인돌-5-일)메틸)페닐)(4-(3-메톡시펜에틸)피페라진-1-일)메탄온(72%). LCMS: m/z 482.41 [M+H]+.
3-((2,3-디메틸-1H-인돌-5-일)메틸)페닐)(4-펜에틸피페라진-1-일)메탄온(62%). LCMS: m/z 452.23 [M+H]+.
단계 6-1: (3-((2,3-디메틸-1-(3- 클로로프로필 )-1H-인돌-5-일) 메틸 )페닐)(4-(4-플루오로펜에틸)피페라진-1-일)메탄온의 제조
DMF(4 mL) 중의 (3-((2,3-디메틸-1H-인돌-5-일)메틸)페닐)(4-(4-플루오로펜에틸)피페라진-1-일)메탄온(300 mg, 0.6389 mmol)의 교반 중인 용액에 NaH(30.6 mg, 1.2779 mmol)를 0 ℃에서 나누어 첨가하였다. 반응 혼합물을 30 분 동안 실온으로 가온되도록 하였다. 브로모클로로프로판(0.13　mL, 1.2779 mmol)을 0 ℃에서 적가하고 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반되도록 하였다. 시재료가 완전히 소모된 후에, 얼음 냉각된 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 이어서 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하여 미정제 산물을 수득하였다. 용출액으로서 에틸 아세테이트를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 미정제 화합물을 정제하여 갈색 고무질 액체(200 mg, 57%)로서 (3-((2,3-디메틸-1-(3-클로로프로필)-1H-인돌-5-일)메틸)페닐)(4-(4-플루오로펜에틸)피페라진-1-일)메탄온을 수득하였다. LCMS: m/z 546.0 [M+H]+.
이 방법을 통해 제조된 다른 유사체들:
(3-((2,3-디메틸-1-(3-클로로프로필)-1H-인돌-5-일)메틸)페닐)(4-(4-메톡시펜에틸)피페라진-1-일)메탄온(50%). LCMS: m/z 558.0 [M+H]+.
(4-(2-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)에틸)피페라진-1-일)(3-((1-(3-클로로프로필)-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일)메틸)페닐)메탄온(58%). LCMS: m/z 572.0 [M+H]+.
(3-((2,3-디메틸-1-(3-클로로프로필)-1H-인돌-5-일)메틸)페닐)(4-(3-플루오로펜에틸)피페라진-1-일)메탄온(43%). LCMS: m/z 546.39 [M+H]+.
(3-((2,3-디메틸-1-(3-클로로프로필)-1H-인돌-5-일)메틸)페닐)(4-(3-메톡시펜에틸)피페라진-1-일)메탄온(43%). LCMS: m/z 558.45 [M+H]+.
(3-((2,3-디메틸-1-(3-클로로프로필)-1H-인돌-5-일)메틸)페닐)(4-펜에틸피페라진-1-일)메탄온(45%). LCMS: m/z 528.31 [M+H]+.
단계 6-2: 화합물 3501 , (3-((2,3-디메틸-1-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필)-1H-인돌-5-일)메틸)페닐)(4-(4-플루오로펜에틸)피페라진-1-일)메탄온의 제조
아세토니트릴(5 mL) 중의 (3-((2,3-디메틸-1-(3-클로로프로필)-1H-인돌-5-일)메틸)페닐)(4-(4-플루오로펜에틸)피페라진-1-일)메탄온(200 mg, 0.366　mmol)의 교반 중인 용액에 실온에서 소듐 요오다이드(137.1 mg, 0.9155 mmol) 및 소듐 카보네이트(116.4 mg, 1.0986 mmol)를 첨가한 후에 N-메틸피페라진(91.70 mg, 0.9155 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 16 시간 동안 75 ℃로 가열하였다. 시재료가 완전히 소모된 후에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트(60 mL)로 희석하고, 물 및 염수 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하여 미정제 산물을 수득하였다. 용출액으로서 5% 메탄올-CH2Cl2를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 미정제 화합물을 정제하여 연황색 고무질 고체(43 mg, 19%)로서 (3-((2,3-디메틸-1-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필)-1H-인돌-5-일)메틸)페닐)(4-(4-플루오로펜에틸)피페라진-1-일)메탄온(화합물 3501)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ 7.37-7.30 (m, 2H), 7.28-7.22 (m, 4H), 7.19-7.13 (m, 2H), 7.09 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 6.91 (br d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.09-4.02 (m, 4H), 3.66-3.46 (m, 4H), 2.71 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.64-2.15 (m, 22H), 2.14 (s, 3H), 1.81-1.71 (m, 2H). LCMS: m/z 610.56 [M+H]+.
이 방법을 통해 제조된 다른 유사체들:
화합물 3502, (3-((2,3-디메틸-1-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필)-1H-인돌-5-일)메틸)페닐)(4-(4-메톡시펜에틸)피페라진-1-일)메탄온(34%).
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.41-7.37 (m, 2H), 7.25 (br s, 1H), 7.23-7.19 (m, 2H), 7.15-7.07 (m, 3H), 6.92 (br d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.11 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.08 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.72 (br s, 2H), 3.46 (br s, 2H), 2.79-2.20 (m, 24H), 2.18 (s, 3H), 1.88 (quintet, J = 6.8 Hz, 2H). LCMS: m/z 622.58 [M+H]+.
화합물 3503, (4-(2-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)에틸)피페라진-1-일)(3-((2,3-디메틸-1-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필)-1H-인돌-5-일)메틸)페닐)메탄온(18%).
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.42-7.33 (m, 2H), 7.27-7.22 (m, 2H), 7.20 (br d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.14 (br s, 1H), 6.92 (dd, J = 8.0 Hz, 1.2 Hz, 1H), 6.83-6.77 (m, 2H), 6.65 (dd, J = 8.4 Hz,1.2 Hz, 1H), 5.90 (s, 2H), 4.13 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.08 (s, 2H), 3.71 (br s, 2H), 3.34 (br s, 2H), 2.77 (br s, 4H), 2.70-2.65 (m, 2H), 2.59-2.47 (m, 11H), 2.36 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.25 (br s, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.89 (quintet, J = 6.9 Hz, 2H). LCMS: m/z 636.54 [M+H]+.
화합물 3504, (3-((2,3-디메틸-1-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필)-1H-인돌-5-일)메틸)페닐)(4-(3-플루오로펜에틸)피페라진-1-일)메탄온(12%).
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.40-7.34 (m, 2H), 7.33-7.18 (m, 4H), 7.15 (br s, 1H), 7.06-6.96 (m, 2H), 6.96-6.87 (m, 2H), 4.12-4.08 (m, 4H), 3.71 (br s, 2H), 3.38 (br s, 2H), 2.81-2.71 (m, 2H), 2.71-2.47 (m, 10H), 2.46-2.21 (m, 12H), 2.32 (s, 3H), 1.87 (quintet, J = 6.9 Hz, 2H). LCMS: m/z 610.6 [M+H]+.
화합물 3505, (3-((2,3-디메틸-1-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필)-1H-인돌-5-일)메틸)페닐)(4-(3-메톡시펜에틸)피페라진-1-일)메탄온(12%).
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ 7.35-7.32 (m, 2H), 7.28-7.25 (m, 2H), 7.21-7.13 (m, 3H), 6.91 (br d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.82-6.72 (m, 3H), 4.09-4.03 (m, 4H), 3.73 (s, 3H), 3.53 (br s, 2H), 3.25 (br s, 2H), 2.74-2.61 (m, 4H), 2.47-2.15 (m, 20H), 2.14 (s, 3H), 1.82-1.71 (m, 2H). LCMS: m/z 622.58 [M+H]+.
화합물 3506, (3-((2,3-디메틸-1-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필)-1H-인돌-5-일)메틸)페닐)(4-펜에틸피페라진-1-일)메탄온(12%).
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ 7.42-7.08 (m, 11H), 6.94-6.89 (m, 1H), 4.11-4.01 (m, 4H), 3.62-3.43 (m, 4H), 2.76-2.67 (m, 2H), 2.63-2.10 (m, 25H), 1.91-1.81 (m, 2H). LCMS: m/z 592.58 [M+H]+.
반응식 8. 화합물 3507-3512의 일반적 합성
Figure pct00038
단계 1: 5 - 메톡시 -2,3-디메틸-1H- 인돌의 제조
아세트산(150 mL) 중의 4-메톡시 하이드라진 하이드로클로라이드(15.00 g, 85.89 mmol)의 교반 중인 용액에 2-부탄온(11.93 mL, 128.8 mmol)을 첨가한 후, 80 ℃에서 1.5 시간 동안 가열하였다. 시재료가 완전히 소모된 후에, 회전 증발기를 통해 아세트산을 제거하고 포화 NaHCO3 용액을 사용하여 반응 매스를 염기성화하였다. 생성되는 회색 침전을 여과에 의해 수집하고 1 시간 동안 건조시켰다. 용출액으로서 석유 에테르 중의 20% 에틸 아세테이트를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 미정제 화합물을 정제하여 회색 고체(8.8 g, 59%)로서 5-메톡시-2,3-디메틸-1H-인돌을 수득하였다. LCMS: m/z 176.23 [M+H]+.
단계 2: 2 ,3-디메틸-1H-인돌-5-올의 제조
DCM(50 mL) 중의 5-메톡시-2,3-디메틸-1H-인돌의 교반 중인 용액에 BBr3(12.18 mL, 128.40 mmol)를 0 ℃에서 첨가하였다. 온도를 0-5 ℃에서 2 시간 동안 유지하였다. 시재료가 완전히 소모된 후에, 반응 혼합물을 포화 NaHCO3로 염기성화한 후에 CH2Cl2로 추출하였다. 유기 층을 염수 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하여 미정제 산물을 수득하였다. 용출액으로서 석유 에테르 중의 20-50 % 에틸 아세테이트를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 미정제 화합물을 정제하여 미색 고체(8.2 g, 100%)로서 2,3-디메틸-1H-인돌-5-올을 수득하였다. LCMS: m/z 162.08 [M+H]+.
단계 3: tert-부틸 5- 하이드록시 -2,3-디메틸-1H-인돌-1- 카복실레이트의 제조
아세토니트릴(72 mL) 중의 2,3-디메틸-1H-인돌-5-올(7.20 g, 44.7 mmol)의 교반 중인 용액에, Boc-무수물(29.2 g, 134 mmol) 및 DMAP(0.55　g, 4.472 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 매스를 실온에서 밤새 교반하였다. 시재료가 완전히 소모된 후에, 아세토니트릴을 감압 하에 증발시켜 N-Boc-5-하이드록시인돌 및 N,O-디-Boc-보호 화합물(8.2 g, 51.42　mmol) 양자 모두의 미정제 혼합물을 수득하였다. 혼합물을 메탄올(828 mL)에 재용해시키고, K2CO3(21.3 g, 154.2 mmol)를 첨가하고, 생성되는 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후에, 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고, 아세트산(10　mL)을 첨가하고, 혼합물을 10 분 동안 교반하였다. 반응 매스를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하여 미정제 산물을 수득하였다. 석유 에테르 중의 20% 에틸 아세테이트로 용출시키는 100-200 메쉬 실리카 겔 상에서 미정제 화합물을 정제하여 갈색 액체(9.5 g, 72%)로서 tert -부틸 5-하이드록시-2,3-디메틸-1H-인돌-1-카복실레이트를 수득하였다. LCMS: m/z 262.40 [M+H]+.
단계 4: tert -부틸 5-(3-( 메톡시카보닐 ) 페녹시 )-2,3-디메틸-1H-인돌-1- 카복실레이트의 제조
DCM(100 mL) 중의 tert -부틸 5-하이드록시-2,3-디메틸-1H-인돌-1-카복실레이트(7.00 g, 26.7 mmol)의 교반 중인 용액에 (3-(메톡시카보닐)페닐)보론산(14.4 g, 80.361 mmol)을 첨가하였다. 이어서 Cu(OAc)2(12.16　g, 66.96 mmol)를 첨가한 후, NEt3(18.5 ml, 133.93 mmol)를 첨가하고 시스템을 산소 기체로 4 시간 동안 퍼지하였다. 전체 반응 매스를 산소 분위기 하에 밤새 교반하였다. 시재료가 완전히 소모된 후에, 셀라이트의 베드를 통해 반응 매스를 여과하였다. 여액을 물로 희석하고 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하여 미정제 산물을 수득하였다. 석유 에테르 중의 10% 에틸 아세테이트로 용출시키는 100-200 메쉬 실리카 겔 상에서 미정제 화합물을 정제하여 갈색 액체(8.2 g, 77%)로서 tert -부틸 5-(3-(메톡시카보닐)페녹시)-2,3-디메틸-1H-인돌-1-카복실레이트를 수득하였다. LCMS: m/z 396.43 [M+H]+.
단계 5: 3 -((2,3-디메틸-1H-인돌-5-일) 옥시 )벤조산의 제조
THF(100 mL) 및 물(100 mL) 중의 tert -부틸 5-(3-(메톡시카보닐)페녹시)-3-메틸-1H-인돌-1-카복실레이트(8.20 g, 20.8 mmol)의 교반 중인 용액에 LiOH.H2O(17.4 g, 415 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 시재료가 완전히 소모된 후에, THF를 감압 하에 증발시키고, 반응 매스를 0 ℃로 냉각시키고, 1 N HCl로 산성화한 후(pH 1까지), 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하여 미정제 산물을 수득하였다. n-펜탄으로 분쇄하여 미색 고체(5.0 g, 86%)로서 순수한 3-((2,3-디메틸-1H-인돌-5-일)옥시)벤조산을 수득하였다. LCMS: m/z 282.2 [M+H]+.
단계 6: (3-((2,3-디메틸-1H-인돌-5-일) 옥시 )페닐)(4-(4- 플루오로펜에틸 )피페라진-1-일)메탄온의 제조
DMF(3 mL) 중의 3-((2,3-디메틸-1H-인돌-5-일)옥시)벤조산(0.25　g, 0.88 mmol)의 교반 중인 용액에 DIPEA(0.70 mL, 4.44 mmol)를 첨가하였다. 10　분의 교반 후에, HATU(0.50 g, 1.33 mmol)를 첨가하고 혼합물을 추가의 30 분 동안 실온에서 교반하였다. 반응 매스를 0 ℃로 냉각시키고, 1-(4-플루오로펜에틸)피페라진(0.32 g, 1.33 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 시재료가 완전히 소모된 후에, 반응 혼합물을 얼음물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하여 미정제 산물을 수득하였다. 석유 에테르 중의 30% 에틸 아세테이트로 용출시키는 100-200 메쉬 실리카 상에서 미정제 화합물을 정제하여 황색 고체(410 mg, 97%)로서 (3-((2,3-디메틸-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)(4-(4-플루오로펜에틸)피페라진-1-일)메탄온을 얻었다. LCMS: m/z 472.52 [M+H]+.
이 방법을 통해 제조된 다른 유사체들:
(3-((2,3-디메틸-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)(4-(4-메톡시펜에틸)피페라진-1-일)메탄온(92%). LCMS: m/z 484.56 [M+H]+.
(4-(2-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)에틸)피페라진-1-일)(3-((2,3-디메틸-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)메탄온(97%). LCMS: m/z 498.50 [M+H]+.
(3-((2,3-디메틸-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)(4-(3-플루오로펜에틸)피페라진-1-일)메탄온(71%). LCMS: m/z 472.55 [M+H]+.
(3-((2,3-디메틸-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)(4-(3-메톡시펜에틸)피페라진-1-일)메탄온(92%). LCMS: m/z 484.56 [M+H]+.
(3-((2,3-디메틸-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)(4-펜에틸피페라진-1-일)메탄온(89%). LCMS: m/z 454.47 [M+H]+.
단계 7-1: (3-((1-(3- 클로로프로필 )-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일) 옥시 )페닐)(4-(4-플루오로펜에틸)피페라진-1-일)메탄온의 제조
DMF(5 mL) 중의 (3-((2,3-디메틸-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)(4-(4-플루오로펜에틸)피페라진-1-일)메탄온(0.41 g, 0.88 mmol)의 교반 중인 용액에 KOtBu(0.29 g, 4.434 mmol)를 0 ℃에서 나누어 첨가하였다. 혼합물을 30 분 동안 실온으로 가온되도록 하였다. 여기에 브로모클로로프로판(0.43 mL, 4.43 mmol)을 0 ℃에서 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고 3 시간 동안 교반하였다. 시재료가 완전히 소모된 후에, 얼음-냉각된 물을 첨가하고 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하여 미정제 산물을 수득하였다. 용출액으로서 석유 에테르 중의 5% 에틸 아세테이트를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 미정제 산물을 정제하여 갈색 고무질 고체(130 mg, 27%)로서 (3-((1-(3-클로로프로필)-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)(4-(4-플루오로펜에틸)피페라진-1-일)메탄온을 수득하였다. LCMS: m/z 548.59 [M+H]+.
이 방법을 통해 제조된 다른 유사체들:
(3-((1-(3-클로로프로필)-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)(4-(4-메톡시펜에틸)피페라진-1-일)메탄온(64%). LCMS: m/z 560.53 [M+H]+.
(4-(2-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)에틸)피페라진-1-일)(3-((1-(3-클로로프로필)-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)메탄온(74%). LCMS: m/z 574.89 [M+H]+.
(3-((1-(3-클로로프로필)-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)(4-(3-플루오로펜에틸)피페라진-1-일)메탄온(39%). LCMS: m/z 548.55 [M+H]+.
(3-((1-(3-클로로프로필)-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)(4-(3-메톡시펜에틸)피페라진-1-일)메탄온(57%) LCMS: m/z 560.53 [M+H]+.
(3-((1-(3-클로로프로필)-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)(4-펜에틸피페라진-1-일)메탄온(43%) LCMS: m/z 530.41 [M+H]+.
단계 7-2: 화합물 3507 , (3-((2,3-디메틸-1-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필)-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)(4-(4-플루오로펜에틸)피페라진-1-일)메탄온의 제조
아세토니트릴(10 mL) 중의 (3-((1-(3-클로로프로필)-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)(4-(4-플루오로펜에틸)피페라진-1-일)메탄온(250 mg, 0.455　mmol)의 교반 중인 용액에 실온에서 소듐 요오다이드(170 mg, 1.137 mmol) 및 소듐 카보네이트(241 mg, 2.27 mmol)를 첨가한 후에 N-메틸피페라진(182 mg, 1.82 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 16 시간 동안 75 ℃로 가열하였다. 시재료가 완전히 소모된 후에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트(30 mL)로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하여 미정제 산물을 수득하였다. 용출액으로서 5% 메탄올-CH2Cl2를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 미정제 화합물을 정제하여 미색 고체(87 mg, 31%)로서 (3-((2,3-디메틸-1-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필)-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)(4-(4-플루오로펜에틸)피페라진-1-일)메탄온(화합물 3507)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ 7.42 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 7.8　Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 8.4 Hz, 6.0 Hz, 2H), 7.12-7.06 (m, 3H), 7.02-6.96 (m, 2H), 6.81 (dd, J = 8.7 Hz, 2.1 Hz, 1H), 6.76 (br s, 1H), 4.12 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.57 (br s, 2H), 3.33 (br s, 2H), 2.72-2.14 (m, 26H), 2.13 (s, 3H), 1.85-1.74 (m, 2H). LCMS: m/z 621.54 [M+H] +.
이 방법에 의해 제조된 다른 유사체들:
화합물 3508, (3-((2,3-디메틸-1-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필)-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)(4-(4-메톡시펜에틸)피페라진-1-일)메탄온(6%).
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ 7.43 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 7.5　Hz, 1H), 7.14-7.08 (m, 3H), 7.04-6.96 (m, 2H), 6.86-6.79 (m, 3H), 6.77 (br s, 1H), 4.12 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.51 (br s, 4H), 2.70-2.15 (m, 24H), 2.13 (s, 3H), 1.88-1.74 (m, 2H). LCMS: m/z 624.65 [M+H] +.
화합물 3509, (4-(2-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)에틸)피페라진-1-일)(3-((2,3-디메틸-1-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필)-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)메탄온(35%).
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.41-7.33 (m, 2H), 7.15-7.00 (m, 3H), 6.85-6.79 (m, 2H), 6.73-6.60 (m, 2H), 6.65 (br d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.89 (s, 2H), 4.16 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.81-3.51 (m, 2H), 3.53-3.37 (m, 2H), 2.72-2.64 (m, 2H), 2.61-2.42 (m, 10H), 2.42-2.25 (m, 12H), 2.17 (s, 3H), 1.94 (quintet, J = 6.9 Hz, 2H). LCMS: m/z 638.48 [M+H]+.
화합물 3510, (3-((2,3-디메틸-1-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필)-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)(4-(3-플루오로펜에틸)피페라진-1-일)메탄온(41%).
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.42-7.32 (m, 2H), 7.28 (td, J = 7.8 Hz, 6.0　Hz, 1H), 7.09 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.07-6.87 (m, 5H), 6.84-6.78 (m, 2H), 4.17 (t, J = 6.9　Hz, 2H), 3.70 (br s, 2H), 3.43 (br s, 2H), 2.83-2.77 (m, 2H), 2.64-2.32 (m, 19H), 2.31 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.91 (quintet, J = 6.9 Hz, 2H). LCMS: m/z 612.51 [M+H]+.
화합물 3511, (3-((2,3-디메틸-1-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필)-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)(4-(3-메톡시펜에틸)피페라진-1-일)메탄온(15%).
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ 77.38 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.7　Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.4 Hz, 6.6 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.08-7.00 (m, 2H), 6.83-6.72 (m, 5H), 4.16 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.71 (br s, 2H), 3.43 (br s, 2H), 2.73 (dd, J = 9.6 Hz, 6.6 Hz, 2H), 2.63-2.29 (m, 19H), 2.28 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.90 (quintet, J = 7.2 Hz, 2H). LCMS: m/z 624.49 [M+H]+.
화합물 3512, (3-((2,3-디메틸-1-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필)-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)(4-펜에틸피페라진-1-일)메탄온(60%).
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ 7.43 (d, J = 8.7 HZ, 1H), 7.38 (t, J = 7.5　Hz, 1H), 7.32-7.16 (m, 5H), 7.13 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.03-6.96 (m, 2H), 6.82 (dd, J = 8.4　Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.77 (br s, 1H), 4.12 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.54 (br s, 4H), 3.03-2.18 (m, 24H), 2.14 (s, 3H), 1.88-1.64 (m, 2H). LCMS: m/z 594.52 [M+H]+.
반응식 9. 화합물 3513-3518의 일반적 합성
Figure pct00039
단계 1: (3- 니트로페닐 )(4- 펜에틸피페라진 -1-일) 메탄온의 제조
DMF(10　mL) 중의 3-니트로벤조산(1.0 g, 5.9 mmol)의 교반 중인 용액에 DIPEA(1.97 mL, 11.3 mmol)를 첨가하였다. 10 분 동안 교반한 후에 HATU(4.55　g, 11.97 mmol)를 첨가하고 혼합물을 추가의 30　분 동안 실온에서 교반하였다. 반응 매스를 0 ℃로 냉각시키고, 1-펜에틸피페라진(1.1 mL, 5.8　mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터하였다. 시재료가 완전히 소모된 후에, 반응 혼합물을 얼음물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축하였다. 용출액으로서 5% 메탄올-CH2Cl2를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 미정제 화합물을 정제하여 갈색 고체(1.5 g, 74%)로서 (3-니트로페닐)(4-펜에틸피페라진-1-일)메탄온을 수득하였다.
이 방법에 의해 제조된 다른 유사체들:
(4-(4-플루오로펜에틸)피페라진-1-일)(3-니트로페닐)메탄온(94%)
(4-(4-메톡시펜에틸)피페라진-1-일)(3-니트로페닐)메탄온(70%)
(4-(2-(벤조 [d][1,3]디옥솔-5-일)에틸)피페라진-1-일)(3-니트로페닐)메탄온(31%)
(4-(3-플루오로펜에틸)피페라진-1-일)(3-니트로페닐)메탄온(64%)
(4-(3-메톡시펜에틸)피페라진-1-일)(3-니트로페닐)메탄온(49%)
단계 2: (3- 아미노페닐 )(4- 펜에틸피페라진 -1-일) 메탄온의 제조
에탄올 및 물(1:1, 각각 15 mL) 중의 (3-니트로페닐)(4-펜에틸피페라진-1-일)메탄온(1.50 g, 4.42 mmol)의 교반 중인 용액에 Fe 분말(1.23 g, 22.1 mmol) 및 NH4Cl(475 mg, 8.88 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 60 ℃로 가열하였다. 시재료가 완전히 소모된 후에, 셀라이트를 통해 반응 혼합물을 여과하고 에탄올을 증발시켰다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하고 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하여 미정제 산물을 제공하였다. 용출액으로서 6% 메탄올-CH2Cl2를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 미정제 화합물을 정제하여 갈색 고체(1.0 g, 73%)로서 (3-아미노페닐)(4-펜에틸피페라진-1-일)메탄온을 수득하였다.
이 방법에 의해 제조된 다른 유사체들:
(3-아미노페닐)(4-(4-플루오로펜에틸)피페라진-1-일)메탄온(70%)
(3-아미노페닐)(4-(4-메톡시펜에틸)피페라진-1-일)메탄온(45%)
(3-아미노페닐)(4-(2-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)에틸)피페라진-1-일)메탄온(41%)
(3-아미노페닐)(4-(3-플루오로펜에틸)피페라진-1-일)메탄온(89%)
(3-아미노페닐)(4-(3-메톡시펜에틸)피페라진-1-일)메탄온(52%)
단계 3: 5 - 브로모 -1-(3- 클로로프로필 )-2,3-디메틸-1H- 인돌의 제조
DMF(50 mL) 중의 5-브로모-2,3-디메틸-1H-인돌(5.00 g, 22.3 mmol)의 교반 중인 용액에 NaH(1.80 g, 44.6 mmol)를 0 ℃에서 나누어 첨가하였다. 혼합물을 30 분 동안 실온으로 가온되도록 하였다. 여기에 브로모클로로프로판(11.68 mL, 111.6 mmol)을 0 ℃에서 적가하고 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반되도록 하였다. 시재료가 완전히 소모된 후에, 얼음-냉각된 물을 첨가하고 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하여 미정제 산물을 제공하였다. 용출액으로서 석유-에테르 중의 5% 에틸 아세테이트를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 미정제 화합물을 정제하여 분홍색 고체(2.6 g, 40%)로서 5-브로모-1-(3-클로로프로필)-2,3-디메틸-1H-인돌을 수득하였다. LCMS: m/z 302.10 [M+H]+.
단계 4: 5 - 브로모 -2,3-디메틸-1-(3-(4- 메틸피페라진 -1-일)프로필)-1H- 인돌의 제조
아세토니트릴(20 mL) 중의 5-브로모-1-(3-클로로프로필)-2,3-디메틸-1H-인돌(9.00 g, 29.9 mmol)의 교반 중인 용액에 실온에서 소듐 요오다이드(11.2 g, 74.7 mmol), 소듐 카보네이트(7.93 g, 74.7 mmol)에 이어서 N-메틸피페라진(7.40 g, 74.7　mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 16 시간 동안 75　℃로 가열하였다. 시재료가 완전히 소모된 후에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트(60 mL)로 희석하고, 물 및 염수 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하여 미정제 산물을 수득하였다. 용출액으로서 5% 메탄올-CH2Cl2를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 미정제 화합물을 정제하여 미색 고체(3.2 g, 30%)로서 5-브로모-2,3-디메틸-1-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필)-1H-인돌을 수득하였다. LCMS: m/z 365.98 [M+H]+.
단계 5: 화합물 3513 , (3-((2,3-디메틸-1-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필)-1H-인돌-5-일)아미노)페닐)(4-(4-플루오로펜에틸)피페라진-1-일)메탄온의 제조
1,4-디옥산(3 mL) 중의 5-브로모-2,3-디메틸-1-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필)-1H-인돌(100 mg, 0.273 mmol)의 교반 중인 용액에 (3-아미노페닐)(4-(4-플루오로펜에틸)피페라진-1-일)메탄온(120 mg, 0.355 mmol) 및 NaOtBu(78 mg, 0.82 mmol)를 첨가하였다. 아르곤을 사용하여 10 분 동안 반응 혼합물을 탈기시켰다. Pd2(dba)3(17 mg, 0.019 mmol) 및 데이브-포스(Dave-Phos)(16 mg, 0.041 mmol)를 첨가하고 시스템을 아르곤으로 10 분 동안 다시 탈기시켰다. 반응 혼합물을 16 시간 동안 90 ℃로 가열하였다. 시재료가 완전히 소모된 후에, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 셀라이트를 통해 여과하였다. 유기 층을 물 및 염수 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하여 미정제 산물을 수득하였다. CH2Cl2 중의 5% 메탄올로 용출시키는 분취용-TLC를 사용함으로써 미정제 화합물을 정제하여 연황색 고체(50 mg, 15%)로서 (3-((2,3-디메틸-1-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필)-1H-인돌-5-일)아미노)페닐)(4-(4-플루오로펜에틸)피페라진-1-일)메탄온(화합물 3513)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.29 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.26-7.12 (m, 4H), 7.05-6.95 (m, 3H), 6.93 (dd, J = 8.7 Hz, 1.8 Hz, 1H), 6.82 (br s, 1H), 6.67 (br d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.16 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.72 (br s, 2H), 3.51 (br s, 2H), 2.89-2.66 (m, 6H), 2.66-2.42 (m, 13H), 2.42-2.24 (m, 5H), 2.18 (s, 3H), 1.92 (quintet, J = 6.9 Hz, 2H). LCMS: m/z 611 [M+H]+.
이 방법에 의해 제조된 다른 유사체들:
화합물 3514, (3-((2,3-디메틸-1-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필)-1H-인돌-5-일)아미노)페닐)(4-(4-메톡시펜에틸)피페라진-1-일)메탄온(43%).
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 7.88 (br s, 1H), 7.32 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.13-7.09 (m, 3H), 6.91 (br d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 8.8　Hz, 2.0 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.60 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.08 (t, J = 6.8　Hz, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.52 (br s, 4H), 2.66 (dd, J = 8.8 Hz, 6.8 Hz, 2H), 2.46-2.11 (m, 22H), 1.78 (quintet, J = 6.8 Hz, 2H). LCMS: m/z 623.17 [M+H]+.
화합물 3515, (4-(2-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)에틸)피페라진-1-일)(3-((2,3-디메틸-1-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필)-1H-인돌-5-일)아미노)페닐)메탄온(28%).
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ 7.91 (br s, 1H), 7.32 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.91 (br d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 8.4 Hz, 1.5 Hz, 1H), 6.83-6.75 (m, 3H), 6.66 (dd, J = 8.1 Hz, 1.5 Hz, 1H), 6.60 (br d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.95 (s, 2H), 4.08 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.51 (br s, 4H), 2.69-2.59 (m, 2H), 2.48-2.14 (m, 22H), 2.13 (s, 3H), 1.82-1.72 (m, 2H). LCMS: m/z 637.49 [M+H]+.
화합물 3516, (3-((2,3-디메틸-1-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필)-1H-인돌-5-일)아미노)페닐)(4-(3-플루오로펜에틸)피페라진-1-일)메탄온(22%).
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 7.90 (br s, 1H), 7.35-7.27 (m, 2H), 7.17 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.11-7.04 (m, 2H), 7.00 (td, J = 8.4 Hz, 2.0　Hz, 1H), 6.91 (br d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 8.4 Hz, 2.1 Hz, 1H), 6.80 (br　s, 1H), 6.60 (br d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.08 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.51 (br s, 4H), 2.75 (dd, J = 8.4 Hz, 7.2 Hz, 2H), 2.58-2.52 (m, 2H), 2.49-2.16 (m, 20H), 2.13 (s, 3H), 1.81-1.72 (m, 2H). LCMS: m/z 611.18 [M+H]+.
화합물 3517, (3-((2,3-디메틸-1-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필)-1H-인돌-5-일)아미노)페닐)(4-(3-메톡시펜에틸)피페라진-1-일)메탄온(21%).
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 7.91 (br s, 1H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.20-7.14 (m, 2H), 7.13 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 8.4 Hz, 1.2 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 8.8 Hz, 2.0 Hz, 1H), 6.71-6.62 (m, 4H), 6.60 (br d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.08 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.54 (br s, 4H), 2.73-2.68 (m, 2H), 2.53-2.15 (m, 22H), 2.13 (s, 3H), 1.82-1.72 (m, 2H). LCMS: m/z 623.1 [M+H]+.
화합물 3518, (3-((2,3-디메틸-1-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필)-1H-인돌-5-일)아미노)페닐)(4-펜에틸피페라진-1-일)메탄온(13%).
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 7.90 (br s, 1H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.30-7.11 (m, 7H), 6.92 (br d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.87 (br s, J = 8.4 Hz, 1H), 6.81 (br s, 1H), 6.60 (br d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.09 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.52 (br s, 4H), 2.75-2.68 (m, 2H), 2.63-2.14 (m, 22H), 2.13 (s, 3H), 1.84-1.73 (m, 2H). LCMS: m/z 593.55 [M+H]+.
반응식 10. 화합물 3519- 3524의 일반적 합성
Figure pct00040
단계 1 및 2: 메틸 4-((2,3-디메틸-1H-인돌-5-일) 메틸 ) 벤조에이트의 제조
건조 1,4-디옥산(50　mL) 중의 2,3-디메틸-1H-인돌-5-카브알데히드(2.0 g, 11.50 mmol)의 교반 중인 용액에 토실 하이드라진(2.14 g, 11.50 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 온도를 80 ℃로 상승시키고 2 시간 동안 유지하였다.
반응 매스 중의 미정제 2,3-디메틸-5-((1-토실-2λ2-디아자닐)메틸)-1H-인돌에 K2CO3(2.38 g, 17.20 mmol) 및 (4-(메톡시카보닐)페닐)보론산(2.07 g, 11.50 mmol)을 80 ℃에서 첨가하였다. 반응 온도를 110 ℃로 상승시키고 4 시간 동안 유지하였다. 시재료가 완전히 소모된 후에, 반응 매스를 농축하고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 합하여 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하여 미정제 산물을 수득하였다. 용출액으로서 석유 에테르 중의 20-25% 에틸 아세테이트를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 미정제 화합물을 정제하여 갈색 고체(1.5 g, 45%)로서 메틸 4-((2,3-디메틸-1H-인돌-5-일)메틸)벤조에이트를 얻었다. LCMS: m/z 294.41 [M+H]+.
단계 3: 4 -((2,3-디메틸-1H-인돌-5-일) 메틸 )벤조산의 제조
THF:H2O:MeOH(6:2:2) 혼합물 중의 메틸 4-((2,3-디메틸-1H-인돌-5-일)메틸)벤조에이트(3.0　g, 10.20 mmol)의 용액에 LiOH.H2O(1.28　g, 30.70　mmol)를 0 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16　시간 동안 교반되도록 하였다. 시재료가 완전히 소모된 후에, 반응 매스를 농축하고, 이어서 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 수성 층을 수집하고 0 ℃에서 포화 시트르산 용액으로 산성화하였다. 그렇게 얻어진 침전을 여과에 의해 수집하고 진공 중에 건조시켜 갈색 고체(1.8 g, 63%)로서 4-((2,3-디메틸-1H-인돌-5-일)메틸)벤조산을 수득하였다. LCMS: m/z 280.39 [M+H]+.
단계 4: (4-((2,3-디메틸-1H-인돌-5-일) 메틸 )페닐)(4- 펜에틸피페라진 -1-일)메탄온의 제조
DMF(5 mL) 중의 4-((2,3-디메틸-1H-인돌-5-일)옥시)벤조산(250　mg, 0.896 mmol)의 교반 중인 용액에 DIPEA(0.5 mL)를 첨가하였다. 10 분 동안 교반한 후, HATU(511.0 mg, 1.3440 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 반응 매스를 0 ℃로 냉각시키고, 1-펜에틸피페라진(187.5 mg, 0.9856 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 시재료가 완전히 소모된 후에, 반응 혼합물을 얼음물에 부었다. 그렇게 얻어진 침전을 여과에 의해 수집하고 건조시켜 미색 고체(300　mg, 74%)로서 (4-((2,3-디메틸-1H-인돌-5-일)메틸)페닐)(4-펜에틸피페라진-1-일)메탄온을 제공하였다. LCMS: m/z 452.34 [M+H]+.
이 방법에 의해 제조된 다른 유사체들
(4-((2,3-디메틸-1H-인돌-5-일)메틸)페닐)(4-(4-플루오로펜에틸)피페라진-1-일)메탄온(74%). LCMS: m/z 470.1 [M+H]+.
(4-((2,3-디메틸-1H-인돌-5-일)메틸)페닐)(4-(4-메톡시펜에틸)피페라진-1-일)메탄온(70%). LCMS: m/z 482.0 [M+H]+.
(4-(2-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)에틸)피페라진-1-일)(4-((2,3-디메틸-1H-인돌-5-일)메틸)페닐)메탄온(79%). LCMS: m/z 496.0 [M+H]+.
(4-((2,3-디메틸-1H-인돌-5-일)메틸)페닐)(4-(3-플루오로펜에틸)피페라진-1-일)메탄온(65%). LCMS: m/z 470.32 [M+H]+.
(4-((2,3-디메틸-1H-인돌-5-일)메틸)페닐)(4-(3-메톡시펜에틸)피페라진-1-일)메탄온(67%). LCMS: m/z 482.28 [M+H]+.
단계 5-1: (4-((1-(3- 클로로프로필 )-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일) 메틸 )페닐)(4-펜에틸피페라진-1-일)메탄온의 제조
DMF(4 mL) 중의 (4-((2,3-디메틸-1H-인돌-5-일)메틸)페닐)(4-펜에틸피페라진-1-일)메탄온(200 mg, 0.4428 mmol)의 교반 중인 용액에 NaH(21.2 mg, 0.8857 mmol)를 0 ℃에서 나누어 첨가하였다. 혼합물을 30 분 동안 실온으로 가온되도록 하였다. 여기에 브로모클로로프로판(0.10 mL, 0.8857　mmol)을 0 ℃에서 적가하고 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반되도록 하였다. 시재료가 완전히 소모된 후에, 얼음-냉각된 물을 반응 혼합물에 첨가한 후, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하여 미정제 산물을 수득하였다. 용출액으로서 에틸 아세테이트를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 미정제 화합물을 정제하여 갈색 고무질 고체(150 mg, 64%)로서 (4-((1-(3-클로로프로필)-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일)메틸)페닐)(4-펜에틸피페라진-1-일)메탄온을 수득하였다. LCMS: m/z 528.34 [M+H]+.
이 방법에 의해 제조된 다른 유사체들:
4-((1-(3-클로로프로필)-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일)메틸)페닐)(4-(4-플루오로펜에틸)피페라진-1-일)메탄온(57%). LCMS: m/z 546.33 [M+H]+.
4-((1-(3-클로로프로필)-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일)메틸)페닐)(4-(4-메톡시펜에틸)피페라진-1-일)메탄온(65%). LCMS: m/z 558.41 [M+H]+.
(4-(2-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)에틸)피페라진-1-일)(4-((1-(3-클로로프로필)-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일)메틸)페닐)메탄온(43%). LCMS: m/z 572.34 [M+H]+.
4-((1-(3-클로로프로필)-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일)메틸)페닐)(4-(3-플루오로펜에틸)피페라진-1-일)메탄온(65%). LCMS: m/z 546.33 [M+H]+.
4-((1-(3-클로로프로필)-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일)메틸)페닐)(4-(4-플루오로펜에틸)피페라진-1-일)메탄온(78%). LCMS: m/z 558.36 [M+H]+.
단계 5-2: 화합물 3524 , (4-((2,3-디메틸-1-(3-(4- 메틸피페라진 -1-일)프로필)-1H-인돌-5-일)메틸)페닐)(4-펜에틸피페라진-1-일)메탄온의 제조
아세토니트릴(5 mL) 중의 (4-((1-(3-클로로프로필)-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일)메틸)페닐)(4-펜에틸피페라진-1-일)메탄온(150 mg, 0.284 mmol)의 교반 중인 용액에 실온에서 소듐 요오다이드(85.1 mg, 0.568 mmol) 및 소듐 카보네이트(90.3 mg, 0.852 mmol)를 첨가한 후, N-메틸피페라진(71.1 mg, 0.710 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 16 시간 동안 75　℃로 가열하였다. 시재료가 완전히 소모된 후에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트(40 mL)로 희석하고, 물 및 염수 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하여 미정제 산물을 수득하였다. 용출액으로서 5% 메탄올-CH2Cl2를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 미정제 화합물을 정제하여 미색 고체(37 mg, 22%)로서 (4-((2,3-디메틸-1-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필)-1H-인돌-5-일)메틸)페닐)(4-펜에틸피페라진-1-일)메탄온(화합물 3524)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ 7.36-7.12 (m, 11H), 6.91 (br d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.07 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.01 (s, 2H), 3.52 (br s, 4H), 2.75-2.69 (m, 2H), 2.61-2.56 (m, 2H), 2.47-2.15 (m, 20H), 2.14 (s, 3H), 1.82-1.69 (m, 2H). LCMS: m/z 592.58 [M+H]+.
이 방법에 의해 제조된 다른 유사체들:
화합물 3519, (4-((2,3-디메틸-1-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필)-1H-인돌-5-일)메틸)페닐)(4-(4-플루오로펜에틸)피페라진-1-일)메탄온(6%).
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.36 (br s, 4H), 7.29-7.22 (m, 4H), 7.03 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 6.94 (br d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.19 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.08 (s, 2H), 3.71 (br s, 4H), 3.20-2.64 (m, 18H), 2.36 (br s, 6H), 2.19 (s, 3H), 1.99-1.88 (m, 2H). LCMS: m/z 610.56 [M+H]+.
화합물 3520, (4-((2,3-디메틸-1-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필)-1H-인돌-5-일)메틸)페닐)(4-(4-메톡시펜에틸)피페라진-1-일)메탄온(23%).
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.32-7.23 (m, 6H), 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.92 (br d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.07 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.01 (br　s, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.52 (br s, 4H), 3.28-3.21 (m, 2H), 2.52-2.18 (m, 22H), 2.14 (s, 3H), 1.82-1.71 (m, 2H). LCMS: m/z 622.54 [M+H]+.
화합물 3521, (4-(2-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)에틸)피페라진-1-일)(4-((2,3-디메틸-1-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필)-1H-인돌-5-일)메틸)페닐)메탄온(18%).
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.32 (br s, 4H), 7.27-7.20 (m, 2H), 6.93 (dd, J = 9.0, 2.1 Hz, 1H), 6.73-6.63 (m, 3H), 5.88 (s, 2H), 4.17 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 4.07 (s, 2H), 3.73 (br s, 4H), 2.99-2.34 (m, 24H), 2.19 (s, 3H), 1.96-1.87 (m, 2H). LCMS: m/z 636.54 [M+H]+.
화합물 3522, (4-((2,3-디메틸-1-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필)-1H-인돌-5-일)메틸)페닐)(4-(3-플루오로펜에틸)피페라진-1-일)메탄온(15%).
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.35-7.23 (m, 7H), 7.11-7.04 (m, 2H), 7.04-6.95 (m, 1H), 6.91 (br d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.07 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 4.01 (s, 2H), 3.51 (br s, 4H), 2.79-2.68 (m, 2H), 2.57-2.16 (m, 22H), 2.14 (s, 3H), 1.82-1.71 (m, 2H). LCMS: m/z 610.53 [M+H]+.
화합물 3523, (4-((2,3-디메틸-1-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필)-1H-인돌-5-일)메틸)페닐)(4-(3-메톡시펜에틸)피페라진-1-일)메탄온(화합물 23)(20%).
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.33-7.22 (m, 6H), 7.17 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.92 (br d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.81-6.72 (m, 3H), 4.16-4.01 (m, 4H), 3.76 (s, 3H), 3.53 (br s, 4H), 2.82-2.20 (m, 21H), 2.18 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.81-1.68 (m, 2H). LCMS: m/z 622.54 [M+H]+.
반응식 11. 화합물 3525- 3530의 일반적 합성
Figure pct00041
단계 1: tert-부틸 5-(4-( 메톡시카보닐 ) 페녹시 )-2,3-디메틸-1H-인돌-1- 카복실레이트의 제조
CH2Cl2(70 mL) 중의 tert-부틸 5-하이드록시-2,3-디메틸-1H-인돌-1-카복실레이트(6.80 g, 26.0 mmol)의 교반 중인 용액에 (4-(메톡시카보닐) 페닐) 보론산(14.0 g, 78.1 mmol)을 첨가한 후, Cu(OAc)2(11.8 g, 65.1 mmol) 및 TEA(34.0 mL, 260 mmol)를 첨가하였다. 시스템을 산소 기체로 4 시간 동안 퍼지하였다. 전체 반응 매스를 산소 분위기 하에 밤새 교반하였다. 시재료가 완전히 소모된 후에, 셀라이트 베드를 통해 반응 매스를 여과하였다. 여액을 물로 희석하고 CH2Cl2로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하여 미정제 산물을 수득하였다. 석유 에테르 중의 10% 에틸 아세테이트로 용출시키는 100-200 메쉬 실리카 겔 상에서 미정제 화합물을 정제하여 갈색 액체(6.50 g, 63%)로서 목적 산물 tert-부틸 5-(4-(메톡시카보닐)페녹시)-2,3-디메틸-1H-인돌-1-카복실레이트를 얻었다. LCMS: m/z 396.3 [M+H]+.
단계 2: 4 -((2,3-디메틸-1H-인돌-5-일) 옥시 )벤조산의 제조
THF(75 mL), 물(75　mL), 및 메탄올(75 mL) 중의 tert-부틸 5-(4-(메톡시카보닐)페녹시)-2,3-디메틸-1H-인돌-1-카복실레이트(6.50 g, 16.5 mmol)의 교반 중인 용액에 LiOH.H2O(13.8 g, 329 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 시재료가 완전히 소모된 후에, THF를 감압 하에 증발시켰다. 반응 매스를 0 ℃로 냉각시키고, 1 N HCl로 산성화한 후(pH 1), 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하여 미정제 산물을 수득하였다. n-펜탄으로 분쇄하여 순수한 4-((2,3-디메틸-1H-인돌-5-일)옥시)벤조산(4.00 g, 86%)을 수득하였다. LCMS: m/z 282.34 [M+H]+.
단계 3: (4-((2,3-디메틸-1H-인돌-5-일) 옥시 )페닐)(4-(4-플루오로펜에틸)피페라진-1-일)메탄온의 제조
DMF(3 mL) 중의 4-((2,3-디메틸-1H-인돌-5-일)옥시)벤조산(300　mg, 1.06 mmol)의 교반 중인 용액에 DIPEA(0.93 mL, 5.33 mmol)를 첨가하였다 10 분 동안 교반한 후, HATU(0.6 g, 1.59 mmol)를 첨가하고, 이어서 추가로 30 분 동안 실온에서 교반하였다. 반응 매스를 0 ℃로 냉각시키고, 1-(4-플루오로펜에틸)피페라진(0.40 g, 1.59 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 시재료가 완전히 소모된 후에, 반응 혼합물을 얼음물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하여 미정제 산물을 수득하였다. 석유 에테르 중의 30% 에틸 아세테이트로 용출시키는 100-200 메쉬 실리카 상에서 미정제 화합물을 정제하여 점착성 갈색 고체(450 mg, 89%)로서 (4-((2,3-디메틸-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)(4-(4-플루오로펜에틸)피페라진-1-일)메탄온을 얻었다. LCMS: m/z 472.52 [M+H]+.
이 방법에 의해 제조된 다른 유사체들:
(4-((2,3-디메틸-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)(4-(4-메톡시펜에틸)피페라진-1-일)메탄온(77%). LCMS: m/z 484.50 [M+H]+.
((4-(2-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)에틸)피페라진-1-일)(4-((2,3-디메틸-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)메탄온(87%). LCMS: m/z 498.56 [M+H]+.
(4-((2,3-디메틸-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)(4-(3-플루오로펜에틸)피페라진-1-일)메탄온(22%). LCMS: m/z 472.52 [M+H]+.
(4-((2,3-디메틸-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)(4-(3-메톡시펜에틸)피페라진-1-일)메탄온(99%). LCMS: m/z 484.56 [M+H]+.
(4-((2,3-디메틸-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)(4-펜에틸피페라진-1-일)메탄온(23%). LCMS: m/z 454.53 [M+H]+.
단계 4-1: (4-((1-(3- 클로로프로필 )-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일) 옥시 )페닐)(4-(4-플루오로펜에틸)피페라진-1-일)메탄온의 제조
DMF(5 mL) 중의 (4-((2,3-디메틸-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)(4-(4-플루오로펜에틸)피페라진-1-일)메탄온(445 mg, 0.944 mmol)의 교반 중인 용액에 NaH(75.0 mg, 1.88 mmol)를 0 ℃에서 나누어 첨가하였다. 혼합물을 30 분 동안 실온으로 가온되도록 하였다. 여기에 브로모클로로프로판(0.19 mL, 1.88 mmol)을 0 ℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 시재료가 완전히 소모된 후에, 얼음-냉각된 물을 첨가하고 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하여 미정제 산물을 수득하였다. 용출액으로서 석유 에테르 중의 5% 에틸 아세테이트를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 미정제 화합물을 정제하여 갈색 고무질 고체(340 mg, 66%)로서 (4-((1-(3-클로로프로필)-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)(4-(4-플루오로펜에틸)피페라진-1-일)메탄온을 수득하였다. LCMS: m/z 548.52 [M+H]+.
이 방법에 의해 제조된 다른 유사체들:
(4-((1-(3-클로로프로필)-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)(4-(4-메톡시펜에틸)피페라진-1-일)메탄온(62%). LCMS: m/z 560.93 [M+H]+.
(4-(2-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)에틸)피페라진-1-일)(4-((1-(3-클로로프로필)-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)메탄온(61%). LCMS: m/z 574.92 [M+H]+.
(4-((1-(3-클로로프로필)-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)(4-(3-플루오로펜에틸)피페라진-1-일)메탄온(62%). LCMS: m/z 548.32 [M+H]+.
(4-((1-(3-클로로프로필)-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)(4-(3-메톡시펜에틸)피페라진-1-일)메탄온(60%). LCMS: m/z 560.93 [M+H]+.
(4-((1-(3-클로로프로필)-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)(4-펜에틸피페라진-1-일)메탄온(67%). LCMS: m/z 530.57 [M+H]+.
단계 4-2: 화합물 3525 , (4-((2,3-디메틸-1-(3-(4- 메틸피페라진 -1-일)프로필)-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)(4-(4-플루오로펜에틸)피페라진-1-일)메탄온의 제조
아세토니트릴(4 mL) 중의 (4-((1-(3-클로로프로필)-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)(4-(4-플루오로펜에틸)피페라진-1-일)메탄온(335 mg, 0.610　mmol)의 교반 중인 용액에 실온에서 소듐 요오다이드(229 mg, 1.52 mmol) 및 소듐 카보네이트(194 mg, 1.83 mmol)를 첨가한 후, N-메틸피페라진(153　mg, 1.52 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 16 시간 동안 75 ℃로 가열하였다. 시재료의 완료 후에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트(30 mL)로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하여 미정제 산물을 수득하였다. 용출액으로서 5% 메탄올-CH2Cl2를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 미정제 화합물을 정제하여 미색 고체(56 mg, 15%)로서 (4-((2,3-디메틸-1-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필)-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)(4-(4-플루오로펜에틸)피페라진-1-일)메탄온(화합물 3525)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.38-7.34 (m, 3H), 7.22 (dd, J = 8.4 Hz, 5.2　Hz, 2H), 7.09 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.98 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.80 (dd, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz, 1H), 4.20 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.63 (br s, 4H), 2.87-2.76 (m, 2H), 2.75-2.34 (m, 22H), 2.18 (s, 3H), 1.94 (quintet, J = 6.8 Hz, 2H). LCMS: m/z 612.54 [M+H]+.
이 방법에 의해 제조된 다른 유사체들:
화합물 3526, 4-((2,3-디메틸-1-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필)-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)(4-(4-메톡시펜에틸)피페라진-1-일)메탄온(18%).
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.38-7.33 (m, 3H), 7.12 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.86-6.77 (m, 3H), 4.19 (t, J = 6.6　Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.63 (br s, 4H), 2.80-2.71 (m, 2H), 2.66-2.29 (m, 19H), 2.28 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.98-1.87 (m, 2H). LCMS: m/z 624.6 [M+H]+.
화합물 3527, (4-(2-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)에틸)피페라진-1-일)(4-((2,3-디메틸-1-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필)-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)메탄온(9%).
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 3H), 7.10 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.82 (dd, J = 8.8 Hz, 2.0 Hz, 1H), 6.74-6.66 (m, 3H), 5.88 (s, 2H), 4.23 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.66 (br s, 4H), 2.95-2.40 (m, 21H), 2.39 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.99-1.91 (m, 2H). LCMS: m/z 638.52 [M+H] +.
화합물 3528, 4-((2,3-디메틸-1-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필)-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)(4-(3-플루오로펜에틸)피페라진-1-일)메탄온(25%).
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.40-7.33 (m, 3H), 7.27 (td, J = 8.1 Hz, 6.0　Hz, 1H), 7.09 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.07-6.85 (m, 5H), 6.81 (dd, J = 8.7 Hz, 2.4　Hz, 1H), 4.20 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.64 (br s, 4H), 2.87-2.47 (m, 16H), 2.47-2.34 (m, 8H), 2.18 (s, 3H), 1.94 (quintet, J = 7.2 Hz, 2H). LCMS: m/z 612.51 [M+H]+.
화합물 3529, 4-((2,3-디메틸-1-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필)-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)(4-(3-메톡시펜에틸)피페라진-1-일)메탄온(26%).
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.40-7.33 (m, 3H), 7.17 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.82-6.71 (m, 4H), 4.19 (t, J = 7.2　Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.63 (br s, 4H), 2.86-2.49 (m, 16H), 2.43-2.32 (m, 5H), 2.32 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.00-1.88 (m, 2H). LCMS: m/z 624.52 [M+H]+.
화합물 3530, 4-((2,3-디메틸-1-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필)-1H-인돌-5-일)옥시)페닐)(4-펜에틸피페라진-1-일)메탄온(12%).
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 3H), 7.29-7.14 (m, 5H), 7.09 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.81 (dd, J = 9.2 Hz, 2.4 Hz, 1H), 4.21 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.63 (br s, 4H), 2.99-2.72 (m, 6H), 2.72-2.46 (m, 13H), 2.46-2.32 (m, 5H), 2.18 (s, 3H), 1.95 (quintet, J = 6.8 Hz 2H). LCMS: m/z 594.52 [M+H]+.
반응식 12. 화합물 3531-3536의 일반적 합성
Figure pct00042
단계 1: (4-(3- 메톡시펜에틸 )피페라진-1-일)(4- 니트로페닐 ) 메탄온의 제조
DMF(10 mL) 중의 1-(3-메톡시펜에틸)피페라진 하이드로클로라이드(500　mg, 2.99 mmol)의 교반 중인 용액에 HATU(2.27 g, 5.98 mmol), DIPEA(2.47　mL, 14.9 mmol), 및 4-니트로벤조산(930 mg, 3.59 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 시재료가 완전히 소모된 후에, 반응 혼합물을 얼음물에 녹이고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축하였다. 용출액으로서 5% 메탄올-CH2Cl2를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 미정제 산물을 정제하여 갈색 고체(1.0 g, 90%)로서 (4-(3-메톡시펜에틸)피페라진-1-일)(4-니트로페닐)메탄온을 수득하였다. LCMS: m/z 370.0 [M+H]+.
이 방법에 의해 제조된 다른 유사체들:
(4-(4-플루오로펜에틸)피페라진-1-일)(4-니트로페닐)메탄온(100%)
(4-(4-메톡시펜에틸)피페라진-1-일)(4-니트로페닐)메탄온(72%)
(4-(2-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)에틸)피페라진-1-일)(4-니트로페닐)메탄온(27%)
(4-(3-플루오로펜에틸)피페라진-1-일)(4-니트로페닐)메탄온(68%)
(4-니트로페닐)(4-펜에틸피페라진-1-일)메탄온(75%)
단계 2: (4- 아미노페닐 )(4-(3- 메톡시펜에틸 )피페라진-1-일) 메탄온의 제조
에탄올 및 물(1:1, 각각 10 mL) 중의 (4-(3-메톡시펜에틸)피페라진-1-일)(4-니트로페닐)메탄온(900 mg, 2.43 mmol)의 교반 중인 용액에 Fe 분말(300 mg, 12.16 mmol) 및 NH4Cl(325　mg, 6.08 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 60 ℃로 가열하였다. 시재료가 완전히 소모된 후에, 셀라이트를 통해 반응 혼합물을 여과하고 에탄올을 증발시켰다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하고 에틸 아세테이트 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하여 미정제 산물을 제공하였다. 용출액으로서 6% 메탄올-DCM을 사용하는 플래시 컬럼에 의해 미정제 화합물을 정제하여 갈색 고체(300 mg, 41%)로서 (4-아미노페닐)(4-(3-메톡시펜에틸)피페라진-1-일)메탄온을 수득하였다. LCMS: m/z 340.0 [M+H]+.
이 방법에 의해 제조된 다른 유사체들:
(4-아미노페닐)(4-(4-플루오로펜에틸)피페라진-1-일)메탄온(72%)
(4-아미노페닐)(4-(4-메톡시펜에틸)피페라진-1-일)메탄온(42%)
(4-아미노페닐)(4-(2-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)에틸)피페라진-1-일)메탄온(43%)
(4-아미노페닐)(4-(3-플루오로펜에틸)피페라진-1-일)메탄온(100%)
(4-아미노페닐)(4-펜에틸피페라진-1-일)메탄온(74%)
단계 3: 화합물 3531 , (4-((2,3-디메틸-1-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필)-1H-인돌-5-일)아미노)페닐)(4-(4-플루오로펜에틸)피페라진-1-일)메탄온의 제조
1,4-디옥산(3 mL) 중의 5-브로모-2,3-디메틸-1-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필)-1H-인돌(100 mg, 0.273 mmol)의 교반 중인 용액에 (4-아미노페닐)(4-(4-플루오로펜에틸)피페라진-1-일)메탄온(120 mg, 0.355 mmol) 및 NaOtBu(78 mg, 0.82 mmol)를 첨가하였다. 아르곤을 사용하여 반응 혼합물을 10 분 동안 탈기시켰다. Pd2(dba)3(17 mg, 0.019 mmol) 및 데이브-포스(16 mg, 0.041 mmol)를 첨가하고 아르곤을 사용하여 10 분 동안 혼합물을 다시 탈기시켰다. 반응 혼합물을 16 시간 동안 90 ℃로 가열하였다. 시재료가 완전히 소모된 후에, 에틸 아세테이트를 사용하여 반응 혼합물을 희석하고 셀라이트를 통해 여과하였다. 유기 층을 물 및 염수 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하여 미정제 산물을 수득하였다. CH2Cl2 중의 5% 메탄올로 용출시키는 분취용 TLC를 사용함으로써 미정제 화합물을 정제하여 연황색 고체(20 mg, 21%)로서 (4-((2,3-디메틸-1-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필)-1H-인돌-5-일)아미노)페닐)(4-(4-플루오로펜에틸)피페라진-1-일)메탄온(화합물 3531)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ 8.11 (br s, 1H), 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 8.4 Hz, 5.7 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.15 (br s, 1H), 7.09 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 6.92-6.83 (m, 3H), 4.10 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.51 (br s, 4H), 2.78-2.70 (m, 2H), 2.64-2.15 (m, 22H), 2.14 (s, 3H), 1.85-1.76 (m, 2H). LCMS: m/z 611.53 [M+H]+.
이 방법에 의해 제조된 다른 유사체들:
화합물 3532, (4-((2,3-디메틸-1-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필)-1H-인돌-5-일)아미노)페닐)(4-(4-메톡시펜에틸)피페라진-1-일)메탄온(42%).
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ 8.12 (br s, 1H), 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.17-7.10 (m, 3H), 6.92-6.80 (m, 5H), 4.10 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.50 (br s, 4H), 2.77-2.56 (m, 6H), 2.48-2.19 (m, 18H), 2.14 (s, 3H), 1.86-1.75 (m, 2H). LCMS: m/z 623.51 [M+H]+.
화합물 3533, (4-(2-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)에틸)피페라진-1-일)(4-((2,3-디메틸-1-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필)-1H-인돌-5-일)아미노)페닐)메탄온(18%).
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 8.12 (br s, 1H), 7.33 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.92-6.76 (m, 5H), 6.67 (br d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.95 (s, 2H), 4.09 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.50 (br s, 4H), 2.69-2.61 (m, 2H), 2.47-2.17 (m, 22H), 2.14 (s, 3H), 1.85-1.73 (m, 2H). LCMS: m/z 637.47 [M+H]+.
화합물 3534, (4-((2,3-디메틸-1-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필)-1H-인돌-5-일)아미노)페닐)(4-(3-플루오로펜에틸)피페라진-1-일)메탄온(11%).
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ 8.11 (br s, 1H), 7.37-7.26 (m, 2H), 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.13-7.05 (m, 2H), 7/00 (td, J = 8.7 Hz, 2.1　Hz, 1H), 6.93-6.79 (m, 3H), 4.09 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.50 (br s, 4H), 2.81-2.72 (m, 2H), 2.61-2.53 (m, 2H), 2.48-2.29 (m, 15H), 2.27-2.10 (m, 8H), 1.84-1.72 (m, 2H). LCMS: m/z 611.53 [M+H]+.
화합물 3535, (4-((2,3-디메틸-1-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필)-1H-인돌-5-일)아미노)페닐)(4-(3-메톡시펜에틸)피페라진-1-일)메탄온(30%).
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.90 (br s, 1H), 7.35-7.12 (m, 5H), 7.00-6.85 (m, 3H), 6.83-6.72 (m, 3H), 4.20 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.71 (br s, 3H), 3.15-2.89 (m, 4H), 2.89-2.41 (m, 17H), 2.37 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.03-1.89 (m, 2H). LCMS: m/z 623.51 [M+H]+.
화합물 3536, (4-((2,3-디메틸-1-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필)-1H-인돌-5-일)아미노)페닐)(4-(4-메톡시펜에틸)피페라진-1-일)메탄온(10%).
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 8.11 (br s, 1H), 7.41-7.09 (m, 9H), 6.96-6.77 (m, 3H), 4.09 (br s, 2H), 3.50 (br s, 4H), 2.78-2.70 (m, 2H), 2.63-2.50 (m, 9H), 2.39-2.09 (m, 16H), 1.83-1.74 (m, 2H). LCMS: m/z 593.55 [M+H]+.
반응식 13. 화합물 3537-3540의 일반적 합성
Figure pct00043
단계 1: 2 -(6- 메톡시나프탈렌 -2-일)에탄-1-올의 제조
THF(100 mL) 중의 LiAlH4(789 mg, 13.9 mmol)의 혼합물에 2-(6-메톡시나프탈렌-2-일)아세트산(3.00 g, 13.9 mmol)을 0 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 이 온도에서 10 분 동안 교반한 후, 반응 매스를 천천히 실온으로 가온하고 2 시간 동안 교반하였다. TLC에 의해 결정할 때 시재료가 완전히 소모된 후에, 반응 혼합물을 0 ℃에서 에틸 아세테이트(3 mL) 및 포화 암모늄 클로라이드 용액(20 mL)으로 켄칭하고, 여과하고 농축하여 백색 고체(2.5　g, 95%)로서 2-(6-메톡시나프탈렌-2-일)에탄-1-올을 제공하였다.
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ 7.89-7.80 (m, 3H), 7.71 (br s, 1H), 7.51-7.38 (m, 3H), 4.67 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 3.70 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 2.89 (t, J = 6.9 Hz, 2H).
이 방법에 의해 제조된 다른 유사체들:
2-(나프탈렌-2-일)에탄-1-올(77%)
2-(나프탈렌-1-일)에탄-1-올(86%)
2-(7-메톡시나프탈렌-1-일)에탄-1-올(85%)
단계 2: 2 -(2- 브로모에틸 )나프탈렌의 제조
DCM(100 mL) 중의 2-(나프탈렌-2-일)에탄-1-올(5.20 g, 30.2 mmol)의 용액에 CBr4(10.99 g, 33.21 mmol) 및 PPh3(8.70 g, 33.2 mmol)를 0 ℃에서 나누어 첨가하였다. 반응 혼합물을 10 분 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 상승시키고 2 시간 동안 유지하였다. TLC에 의해 결정할 때 시재료가 완전히 소모된 후에, 얼음-냉각된 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 이어서 이를 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 합하여 물로 세척한 후, 염수 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하여 미정제 산물을 수득하였다. 용출액으로서 석유 에테르 중의 10-15% 에틸 아세테이트를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 미정제 화합물을 정제하여, 황색 액체(5.2 g, 71%)로서 2-(2-브로모에틸)나프탈렌을 제공하였다.
이 방법에 의해 제조된 다른 유사체들:
2-(2-브로모에틸)-6-메톡시나프탈렌(79%)
1-(2-브로모에틸)나프탈렌(73%)
1-(2-브로모에틸)-7-메톡시나프탈렌(78%)
단계 3: tert -부틸 4-(2-(나프탈렌-2-일)에틸)피페라진-1- 카복실레이트의 제조
DMF(60 mL) 중의 N-Boc 피페라진(4.94 g, 26.6 mmol)의 용액에 K2CO3(6.11 g, 44.3 mmol), 2-(2-브로모에틸)나프탈렌(5.2 g, 22.1　mmol), 및 NaI(3.31 g, 22.1 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 12 시간 동안 80 ℃로 가열하였다. TLC에 의해 결정할 때 시재료가 완전히 소모된 후에, 얼음-냉각된 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 이어서 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 합하여 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하여 미정제 산물을 수득하였다. 용출액으로서 석유 에테르 중의 40-50% 에틸 아세테이트를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 미정제 화합물을 정제하여 갈색 고무질 고체(7.0 g, 93%)로서 tert-부틸 4-(2-(나프탈렌-2-일)에틸)피페라진-1-카복실레이트를 제공하였다. LCMS: m/z 341.35 [M+H]+.
이 방법에 의해 제조된 다른 유사체들:
tert-부틸 4-(2-(6-메톡시나프탈렌-2-일)에틸)피페라진-1-카복실레이트(58%)
tert-부틸 4-(2-(나프탈렌-1-일)에틸)피페라진-1-카복실레이트(46%)
tert-부틸 4-(2-(7-메톡시나프탈렌-1-일)에틸)피페라진-1-카복실레이트(74%)
tert-부틸 4-(2-(퀴놀린-6-일)에틸)피페라진-1-카복실레이트
단계 4: 1 -(2-(나프탈렌-2-일)에틸)피페라진 하이드로클로라이드의 제조
DCM(70 mL) 중의 tert-부틸 4-(2-(나프탈렌-2-일)에틸)피페라진-1-카복실레이트(7.00 g, 20.6 mmol)의 교반 중인 용액에 1,4-디옥산/HCl(10.3　mL, ~4 M)을 0 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 10 분 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 상승시키고, 이를 12 시간 동안 유지하였다. TLC에 의해 결정할 때 시재료가 완전히 소모된 후에, 반응 매스를 농축하고, 디에틸 에테르를 첨가하고 혼합물을 여과하여 갈색 고체(6.0　g, 89%)로서 1-(2-(나프탈렌-2-일)에틸)피페라진 하이드로클로라이드를 수득하였다. LCMS: m/z 241.29 [(M-HCl)+H]+.
이 방법에 의해 제조된 다른 유사체들:
1-(2-(6-메톡시나프탈렌-2-일)에틸)피페라진 하이드로클로라이드(91%)
1-(2-(나프탈렌-1-일)에틸)피페라진 하이드로클로라이드(68%)
1-(2-(7-메톡시나프탈렌-1-일)에틸)피페라진 하이드로클로라이드(74%)
단계 5: (3-((2,3-디메틸-1H-인돌-5-일) 메틸 )페닐)(4-(2-(나프탈렌-2-일)에틸)피페라진-1-일)메탄온의 제조
DMF(5 mL) 중의 3-((2,3-디메틸-1H-인돌-5-일)메틸)벤조산(250 mg, 0.896 mmol) 및 DIPEA(0.5 mL)의 교반 중인 용액에 HATU(511.0 mg, 1.344 mmol)를 0 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 30　분 동안 실온에서 교반하였다. 이어서 1-(2-(나프탈렌-2-일)에틸)피페라진 하이드로클로라이드(273　mg, 0.986 mmol)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터하였다. 시재료가 완전히 소모된 후에, 반응 혼합물을 얼음물에 부었다. 생성되는 침전을 여과에 의해 수집하고 건조시켰다. 용출액으로서 CH2Cl2 중의 5% 메탄올을 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 미정제 화합물을 정제하여 갈색 고체(0.40 g, 86%)로서 (3-((2,3-디메틸-1H-인돌-5-일)메틸)페닐)(4-(2-(나프탈렌-2-일)에틸)피페라진-1-일)메탄온을 얻었다 . LCMS: m/z 517.55 [M+H]+.
이 방법에 의해 제조된 다른 유사체들:
(3-((2,3-디메틸-1H-인돌-5-일)메틸)페닐)(4-(2-(6-메톡시나프탈렌-2-일)에틸)피페라진-1-일)메탄온(63%)
(3-((2,3-디메틸-1H-인돌-5-일)메틸)페닐)(4-(2-(나프탈렌-1-일)에틸)피페라진-1-일)메탄온(63%)
(3-((2,3-디메틸-1H-인돌-5-일)메틸)페닐)(4-(2-(7-메톡시나프탈렌-1-일)에틸)피페라진-1-일)메탄온(61%)
단계 6-1: (3-((1-(3- 클로로프로필 )-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일) 메틸 )페닐)(4-(2-(6-메톡시나프탈렌-2-일)에틸)피페라진-1-일)메탄온의 제조
DMF(7 mL) 중의 (3-((2,3-디메틸-1H-인돌-5-일)메틸)페닐)(4-(2-(6-메톡시나프탈렌-2-일)에틸)피페라진-1-일)메탄온(680 mg, 1.22 mmol)의 교반 중인 용액에 NaH(102 mg, 2.56 mmol)를 0 ℃에서 나누어 첨가하였다. 혼합물을 30 분 동안 실온으로 가온되도록 하였다. 브로모클로로프로판(1.20 mL, 6.49 mmol)을 0 ℃에서 적가하고 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반되도록 하였다. 시재료가 완전히 소모된 후에, 얼음-냉각된 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 이어서 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하여 미정제 산물을 수득하였다. 용출액으로서 에틸 아세테이트를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 미정제 화합물을 정제하여 갈색 고무질 고체(250 mg, 42%)로서 (3-((1-(3-클로로프로필)-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일)메틸)페닐)(4-(2-(6-메톡시나프탈렌-2-일)에틸)피페라진-1-일)메탄온을 수득하였다. LCMS: m/z 608.3 [M+H]+.
이 방법에 의해 제조된 다른 유사체들:
(3-((1-(3-클로로프로필)-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일)메틸)페닐)(4-(2-(나프탈렌-2-일)에틸)피페라진-1-일)메탄온(98%)
(3-((1-(3-클로로프로필)-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일)메틸)페닐)(4-(2-(나프탈렌-1-일)에틸)피페라진-1-일)메탄온(66%)
(3-((1-(3-클로로프로필)-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일)메틸)페닐)(4-(2-(7-메톡시나프탈렌-1-일)에틸)피페라진-1-일)메탄온(44%)
단계 6-2: 화합물 3537 , (3-((2,3-디메틸-1-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필)-1H-인돌-5-일)메틸)페닐)(4-(2-(나프탈렌-2-일)에틸)피페라진-1-일)메탄온의 제조
아세토니트릴(5 mL) 중의 (3-((1-(3-클로로프로필)-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일)메틸)페닐)(4-(2-(나프탈렌-2-일)에틸)피페라진-1-일)메탄온(150 mg, 0.284 mmol)의 교반 중인 용액에 실온에서 소듐 요오다이드(85.09 mg, 0.5680　mmol) 및 소듐 카보네이트(90.31 mg, 0.8520 mmol)를 첨가한 후에 N-메틸피페라진(71.10 mg, 0.7100 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 16 시간 동안 75　℃로 가열하였다. 시재료가 완전히 소모된 후에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트(40 mL)로 희석하였다. 혼합물을 물 및 염수 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 용출액으로서 5% 메탄올-CH2Cl2를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 미정제 화합물을 정제하여 연황색 고체(35 mg, 11%)로서 (3-((2,3-디메틸-1-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필)-1H-인돌-5-일)메틸)페닐)(4-(2-(나프탈렌-2-일)에틸)피페라진-1-일)메탄온(화합물 3537)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.05 (br d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 7.5　Hz, 1.5 Hz, 1H), 7.75 (br d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.57-7.32 (m, 6H), 7.34-7.18 (m, 3H), 7.09 (br s, 1H), 6.90 (dd, J = 8.1 Hz, 1.5 Hz, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.93 (t, J = 6.9　Hz, 2H), 3.73 (br s, 2H), 3.28-3.20 (m, 4H), 2.68-2.10 (m, 25H), 1.77 (quintet, J = 6.9 Hz, 2H). LCMS: m/z 642.54 [M+H]+.
이 방법에 의해 제조된 다른 유사체들:
화합물 3538, (3-((2,3-디메틸-1-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필)-1H-인돌-5-일)메틸)페닐)(4-(2-(6-메톡시나프탈렌-2-일)에틸)피페라진-1-일)메탄온(23%).
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ 7.84 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.70 (br d, J = 7.5　Hz, 1H), 7.38-7.14 (m, 10H), 6.90 (br d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.07-3.98 (m, 4H), 3.89 (s, 3H), 3.61 (br s, 2H), 3.33 (br s, 2H), 3.21-3.12 (m, 2H), 2.65-2.11 (m, 25H), 1.76-1.64 (m, 2H). LCMS: m/z 672.57 [M+H]+.
화합물 3539, (3-((2,3-디메틸-1-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필)-1H-인돌-5-일)메틸)페닐)(4-(2-(나프탈렌-1-일)에틸)피페라진-1-일)메탄온(22%).
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.05 (br d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.88 (br d, J = 7.2　Hz, 1H), 7.76 (br d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.58-7.33 (m, 6H), 7.26-7.15 (m, 3H), 7.09 (br s, 1H), 6.91 (br d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.93 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.74 (br　s, 2H), 3.25-3.19 (m, 4H), 2.59-2.15 (m, 19H), 2.14 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.78 (quintet, J = 6.9 Hz, 2H). LCMS: m/z 642.54 [M+H]+.
화합물 3540, (3-((2,3-디메틸-1-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필)-1H-인돌-5-일)메틸)페닐)(4-(2-(7-메톡시나프탈렌-1-일)에틸)피페라진-1-일)메탄온(5%).
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ 7.76-7.68 (m, 2H), 7.63 (br s, 1H), 7.37-7.31 (m, 3H), 7.29-7.23 (m, 3H), 7.19-7.10 (m, 3H), 6.91 (br d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.10-3.98 (m, 4H), 3.84 (s, 3H), 3.58 (br s, 4H), 2.88-2.79 (m, 2H), 2.63-2.11 (m, 25H), 1.81-1.68 (m, 2H). LCMS: m/z 672.53 [M+H]+.
반응식 14. 화합물 3542-3545의 일반적 합성
Figure pct00044
단계 1: (4-((2,3-디메틸-1H-인돌-5-일) 메틸 )페닐)(4-(2-(나프탈렌-2-일)에틸)피페라진-1-일)메탄온의 제조
DMF(5 mL) 중의 4-((2,3-디메틸-1H-인돌-5-일)메틸)벤조산(250 mg, 0.896 mmol), DIPEA(0.45　mL, 2.68 mmol)의 교반 중인 용액에 HATU(680 mg, 1.79 mmol)를 0 ℃에서 첨가하였다. 1-(2-(나프탈렌-2-일)에틸)피페라진 하이드로클로라이드(276 mg, 0.997 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터하였다. 시재료가 완전히 소모된 후에, 반응 혼합물을 얼음 물에 붓고 에틸 아세테이트를 사용하여 추출하였다. 유기 층을 합하여 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하여 미정제 산물을 수득하였다. 용출액으로서 CH2Cl2 중의 5% 메탄올을 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 미정제 화합물을 정제하여 갈색 고체(400 mg, 86%)로서 (4-((2,3-디메틸-1H-인돌-5-일)메틸)페닐)(4-(2-(나프탈렌-2-일)에틸)피페라진-1-일)메탄온을 제공하였다. LCMS: m/z 502.24 [M+H]+.
이 방법에 의해 제조된 다른 유사체들:
(4-((2,3-디메틸-1H-인돌-5-일)메틸)페닐)(4-(2-(6-메톡시나프탈렌-2-일)에틸)피페라진-1-일)메탄온(92%)
(4-((2,3-디메틸-1H-인돌-5-일)메틸)페닐)(4-(2-(나프탈렌-1-일)에틸)피페라진-1-일)메탄온(90%)
(4-((2,3-디메틸-1H-인돌-5-일)메틸)페닐)(4-(2-(7-메톡시나프탈렌-1-일)에틸)피페라진-1-일)메탄온(90%)
단계 2-1: (4-((1-(3- 클로로프로필 )-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일) 메틸 )페닐)(4-(2-(나프탈렌-2-일)에틸)피페라진-1-일)메탄온의 제조
DMF(6 mL) 중의 (4-((2,3-디메틸-1H-인돌-5-일)메틸)페닐)(4-(2-(나프탈렌-2-일)에틸)피페라진-1-일)메탄온(150 mg, 0.290 mmol)의 교반 중인 용액에 NaH(15 mg, 0.63 mmol)를 0 ℃에서 나누어 첨가하였다. 혼합물을 30 분 동안 실온으로 가온되도록 하였다. 여기에 브로모클로로프로판(0.15 mL, 1.5 mmol)을 0 ℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 시재료가 완전히 소모된 후에, 얼음-냉각된 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 이어서 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하여 미정제 산물을 수득하였다. 용출액으로서 에틸 아세테이트를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 미정제 화합물을 정제하여 황색 액체(170 mg, 98%)로서 (4-((1-(3-클로로프로필)-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일)메틸)페닐)(4-(2-(나프탈렌-2-일)에틸)피페라진-1-일)메탄온을 수득하였다. LCMS: m/z 578.43 [M+H]+.
이 방법에 의해 제조된 다른 유사체들:
(4-((1-(3-클로로프로필)-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일)메틸)페닐)(4-(2-(6-메톡시나프탈렌-2-일)에틸)피페라진-1-일)메탄온(42%)
(4-((1-(3-클로로프로필)-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일)메틸)페닐)(4-(2-(나프탈렌-1-일)에틸)피페라진-1-일)메탄온(36%)
(4-((1-(3-클로로프로필)-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일)메틸)페닐)(4-(2-(7-메톡시나프탈렌-1-일)에틸)피페라진-1-일)메탄온(44%)
단계 6-2: 화합물 3542 , (4-((2,3-디메틸-1-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필)-1H-인돌-5-일)메틸)페닐)(4-(2-(나프탈렌-2-일)에틸)피페라진-1-일)메탄온의 제조
아세토니트릴(5 mL) 중의 (4-((1-(3-클로로프로필)-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일)메틸)페닐)(4-(2-(나프탈렌-2-일)에틸)피페라진-1-일)메탄온(170 mg, 0.284 mmol)의 교반 중인 용액에 실온에서 소듐 요오다이드(88.09 mg, 0.58 mmol) 및 소듐 카보네이트(155 mg, 1.47 mmol)를 첨가한 후, N-메틸피페라진(117　mg, 1.17 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 16 시간 동안 75 ℃로 가열하였다. 시재료가 완전히 소모된 후에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트(40 mL)로 희석하고, 물로 세척한 후에 염수 용액으로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하여 미정제 산물을 수득하였다. 용출액으로서 5% 메탄올-DCM을 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 미정제 화합물을 정제하여 황색 점착성 액체(25 mg, 14%)로서 (4-((2,3-디메틸-1-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필)-1H-인돌-5-일)메틸)페닐)(4-(2-(나프탈렌-2-일)에틸)피페라진-1-일)메탄온(화합물 3524)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.07 (br d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.85 (br d, J = 7.6　Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 7.2 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.53-7.44 (m, 2H), 7.41-7.31 (m, 6H), 7.24 (br s, 1H), 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 8.4 Hz, 1.6 Hz, 1H), 4.13 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.07 (s, 2H), 3.82 (br s, 2H), 3.59 (br s, 2H), 3.32-3.25 (m, 2H), 2.77-2.35 (m, 14H), 2.34 (s, 3H), 2.31 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.89 (quintet, J = 6.8 Hz, 2H). LCMS: m/z 642.57 [M+H]+.
이 방법에 의해 제조된 다른 유사체들:
화합물 3543, (4-((2,3-디메틸-1-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필)-1H-인돌-5-일)메틸)페닐)(4-(2-(6-메톡시나프탈렌-2-일)에틸)피페라진-1-일)메탄온(12%).
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ 7.75-7.70 (m, 2H), 7.63 (br s, 1H), 7.34 (br　d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.31-7.23 (m, 7H), 7.12 (dd, J = 8.7 Hz, 2.1 Hz, 1H), 6.92 (br　d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.07 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.02 (br s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.50 (br　s, 4H), 2.89-2.81 (m, 2H), 2.64-2.58 (m, 2H), 2.51-2.13 (m, 23H), 1.75 (quintet, J = 6.6 Hz, 2H). LCMS: m/z 672.0 [M+H]+.
화합물 3544, (4-((2,3-디메틸-1-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필)-1H-인돌-5-일)메틸)페닐)(4-(2-(나프탈렌-1-일)에틸)피페라진-1-일)메탄온(33%).
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ 8.04 (br d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 7.5　Hz, 1.5 Hz, 1H), 7.77 (br d, 6.9 Hz, 1H), 7.58-7.45 (m, 2H), 7.44-7.37 (m, 2H), 7.31-7.23 (m, 6H), 6.92 (br d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.07 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.02 (br s, 2H), 3.55 (br s, 4H), 3.24-3.18 (m, 2H), 2.67-2.60 (m, 2H), 2.47-2.12 (m, 23H), 1.75 (quintet, J = 6.9 Hz, 2H). LCMS: m/z 642.1 [M+H]+.
화합물 3545, (4-((2,3-디메틸-1-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필)-1H-인돌-5-일)메틸)페닐)(4-(2-(7-메톡시나프탈렌-1-일)에틸)피페라진-1-일)메탄온(33%).
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ 7.84 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.70 (br d, J = 8.4　Hz, 1H), 7.36-7.23 (m, 7H), 7.20-7.15 (m, 3H), 6.90 (dd, J = 8.4 Hz, 1.6 Hz, 1H), 4.06-3.99 (m, 4H), 3.61 (br s, 4H), 3.18-3.11 (m, 2H), 2.63-2.11 (m, 25H), 1.71 (quintet, J = 7.2 Hz, 2H). LCMS: m/z 672.1 [M+H]+.
반응식 15. 화합물 3541 및 3546의 일반적 합성
Figure pct00045
단계 1: 메틸 2-(퀴놀린-6-일)아세테이트의 제조
메탄올(40 mL) 중의 2-(퀴놀린-6-일)아세트산(2.0 g, 11　mmol)의 용액에 진한 황산(0.2 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응 매스를 물에 붓고, 생성되는 용액을 포화 NaHCO3 용액으로 중화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 중에 증발시켜 메틸 2-(퀴놀린-6-일)아세테이트(1.8 g, 85%)를 제공하였다. LCMS: m/z 202.25 [M+H]+.
단계 2: 2 -(퀴놀린-6-일)에탄-1-올의 제조
THF(50 mL) 중의 LiAlH4(680 mg, 17.9 mmol)의 혼합물에 메틸 2-(퀴놀린-6-일)아세테이트(1.8 g, 8.9 mmol)를 0 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 10 분 동안 이 온도에서 교반한 후, 반응 매스를 천천히 실온으로 가온하고 4 시간 동안 교반하였다. TLC에 의해 결정할 때 시재료가 완전히 소모된 후에, 반응 혼합물을 0 ℃에서 에틸 아세테이트(3 mL) 및 포화 암모늄 클로라이드 용액(20 mL)으로 켄칭하고, 여과하고 농축하여 2-(퀴놀린-6-일)에탄-1-올(1.3 g, 84%)을 제공하였다. LCMS: m/z 174.28 [M+H]+.
단계 3: 2 -(퀴놀린-6-일)에틸 메탄설포네이트의 제조
디클로로메탄(25 mL) 중의 2-(퀴놀린-6-일)에탄-1-올(1.3 g, 7.5 mmol)의 용액에 트리에틸아민(5.2 mL, 38 mmol) 및 메탄설포닐 클로라이드(1.2　mL, 15 mmol)를 0 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 이 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. TLC에 의해 결정할 때 시재료가 완전히 소모된 후에, 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 2-(퀴놀린-6-일)에틸 메탄설포네이트(1.7 g, 미정제)를 제공하였으며, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.
단계 4: tert-부틸 4-(2-(퀴놀린-6-일)에틸)피페라진-1- 카복실레이트의 제조
DMF(60 mL) 중의 N-Boc 피페라진(1.3 g, 7.2 mmol)의 용액에 실온에서 K2CO3(1.49 g, 10.8 mmol) 및 2-(퀴놀린-6-일)에틸 메탄설포네이트(0.9 g, 3.6　mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 12 시간 동안 80 ℃로 가열하였다. TLC에 의해 결정할 때 시재료가 완전히 소모된 후에, 얼음-냉각된 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 이어서 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 합하여 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하여 미정제 산물을 수득하였다. 용출액으로서 석유 에테르 중의 40-50% 에틸 아세테이트를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 미정제 화합물을 정제하여 tert -부틸 4-(2-(퀴놀린-6-일)에틸)피페라진-1-카복실레이트(0.8　g, 66%)를 제공하였다. LCMS: m/z 342.05 [M+H]+.
단계 5: 6 -(2-(피페라진-1-일)에틸)퀴놀린 하이드로클로라이드의 제조
DCM(50 mL) 중의 tert -부틸 4-(2-(퀴놀린-6-일)에틸)피페라진-1-카복실레이트(800　mg, 2.3 mmol)의 교반 중인 용액에 1,4-디옥산/HCl(25　mL, ~4 M)을 0 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 10 분 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 상승시키고, 이를 12 시간 동안 유지하였다. TLC에 의해 결정할 때 시재료가 완전히 소모된 후에, 반응 매스를 농축하고, 디에틸 에테르를 첨가하고 혼합물을 여과하여 6-(2-(피페라진-1-일)에틸)퀴놀린 하이드로클로라이드(0.6　g, 미정제)를 수득하였다. LCMS: m/z 242.2 [(M-HCl)+H]+.
단계 6-1: 메틸 4-((1-(3- 클로로프로필 )-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일) 메틸 ) 벤조 에이트의 제조
DMF(10 mL) 중의 메틸 4-((2,3-디메틸-1H-인돌-5-일)메틸)벤조에이트(830 mg, 2.8 mmol)의 교반 중인 용액에 NaH(400 mg, 16.7 mmol)를 0 ℃에서 나누어 첨가하였다. 혼합물을 30 분 동안 실온으로 가온되도록 하였다. 여기에 브로모클로로프로판(0.6 g, 3.8 mmol)을 0 ℃에서 적가하고 반응 혼합물을 이 온도에서 2 시간 동안 교반되도록 하였다. 시재료가 완전히 소모된 후에, 얼음-냉각된 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 이어서 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하여 미정제 산물을 수득하였다. 미정제 화합물을 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸 4-((1-(3-클로로프로필)-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일)메틸)벤조에이트(380 mg, 36%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.93 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.30-7.27 (m, 3H), 7.20 (d, J = 8.0　Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 8.0 Hz, 1.6 Hz, 1H), 4.22 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.18 (s, 2H), 3.89 (s, 2H), 3.50 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.22-2.16 (m, 5H). LCMS: m/z 370.1 [M+H]+.
이 방법에 의해 제조된 다른 유사체:
메틸 3-((1-(3-클로로프로필)-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일)메틸)벤조에이트(32%).
단계 6-2: 메틸 4-((2,3-디메틸-1-(3-(4- 메틸피페라진 -1-일)프로필)-1H-인돌-5-일)메틸)벤조에이트의 제조
아세토니트릴(12 mL) 중의 메틸 4-((1-(3-클로로프로필)-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일)메틸)벤조에이트(380 mg, 1.0 mmol)의 교반 중인 용액에 실온에서 소듐 요오다이드(380 mg, 2.5 mmol) 및 소듐 카보네이트(270 mg, 2.5 mmol)를 첨가한 후, N-메틸피페라진(250 mg, 2.5 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 12 시간 동안 80 ℃로 가열하였다. 시재료가 완전히 소모된 후에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하여 미정제 산물을 수득하였다. 미정제 화합물을 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸 4-((2,3-디메틸-1-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필)-1H-인돌-5-일)메틸)벤조에이트(310 mg, 67%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.93 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.29-7.26 (m, 3H), 7.18 (d, J = 8.4　Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 8.4 Hz, 1.2 Hz, 1H), 4.12-4.07 (m, 4H), 3.89 (s, 3H), 2.82-2.31 (m, 16H), 2.20 (s, 3H), 1.92-1.85 (m, 2H). LCMS: m/z 434.3 [M+H]+.
이 방법에 의해 제조된 다른 유사체:
메틸 3-((2,3-디메틸-1-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필)-1H-인돌-5-일)메틸)벤조에이트(67%).
단계 7: 4 -((2,3-디메틸-1-(3-(4- 메틸피페라진 -1-일)프로필)-1H-인돌-5-일)메틸)벤조산의 제조
THF:H2O:MeOH(4:1:1, 5 mL) 중의 메틸 4-((2,3-디메틸-1-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필)-1H-인돌-5-일)메틸)벤조에이트(200 mg, 0.46 mmol)의 용액에 LiOH.H2O(38 mg, 0.91 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 12 시간 동안 교반하였다. 시재료가 완전히 소모된 후에, 반응 매스를 농축하고, 이어서 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 수성 층을 수집하고 0 ℃에서 포화 시트르산 용액으로 산성화하였다. 그렇게 얻어진 침전을 여과에 의해 수집하고 진공 중에 건조시켜 4-((2,3-디메틸-1-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필)-1H-인돌-5-일)메틸)벤조산(160 mg, 84%)을 수득하였다.
이 방법에 의해 제조된 다른 유사체:
3-((2,3-디메틸-1-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필)-1H-인돌-5-일)메틸)벤조산(75%). LCMS: m/z 420.3 [M+H]+
단계 8: 화합물 3541 , (3-((2,3-디메틸-1-(3-(4- 메틸피페라진 -1-일)프로필)-1H-인돌-5-일)메틸)페닐)(4-(2-(퀴놀린-6-일)에틸)피페라진-1-일)메탄온의 제조
피리딘(3 mL) 중의 3-((2,3-디메틸-1-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필)-1H-인돌-5-일)메틸)벤조산(90 mg, 0.21 mmol) 및 6-(2-(피페라진-1-일)에틸)퀴놀린 하이드로클로라이드(175 mg, 0.63 mmol)의 용액에 EDC.HCl(230 mg, 1.2　mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80　℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기 층을 물 및 염수로 세척한 후, 건조시켜 농축하고, 분취용 HPLC에 의해 정제하여 (3-((2,3-디메틸-1-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필)-1H-인돌-5-일)메틸)페닐)(4-(2-(퀴놀린-6-일)에틸)피페라진-1-일)메탄온(화합물 3541)(8 mg, 6%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.83 (m, 1H), 8.28 (br d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.79 (br s, 1H), 7.68-7.63 (m, 1H), 7.55-7.49 (m, 1H), 7.38-7.32 (m, 2H), 7.28-7.22 (m, 2H), 7.19-7.13 (m, 2H), 6.91 (br d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.09-4.00 (m, 4H), 3.41-3.19 (m, 4H), 2.97-2.89 (m, 2H), 2.64-2.59 (m, 2H), 2.39-2.08 (m, 23H), 1.77-1.69 (m, 2H). LCMS: m/z 643.4 [M+H]+.
이 방법에 의해 제조된 다른 유사체:
화합물 3546, (4-((2,3-디메틸-1-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필)-1H-인돌-5-일)메틸)페닐)(4-(2-(퀴놀린-6-일)에틸)피페라진-1-일)메탄온(2%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.83 (dd, J = 4.4 Hz, 2.0 Hz, 1H), 8.27 (br d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.78 (br s, 1H), 7.65 (dd, J = 8.8 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.4 Hz, 4.0 Hz, 1H), 7.31-7.24 (m, 6H), 6.91 (br d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.11-4.02 (m, 4H), 3.58 (br s, 4H), 2.97-2.91 (m, 2H), 2.68-2.61 (m, 2H), 2.50-2.11 (m, 20H), 1.85 (s, 3H), 1.79-1.72 (m, 2H). LCMS: m/z 643.4 [M+H]+.
단일요법으로서 항- 트로포미오신 화합물의 활성
본 발명의 화합물의 항증식 활성
컴퓨터상 모델링에 의해 트로포미오신 Tpm3.1 상의 결합 부위가 동정됨으로써, 본 발명의 대상인 일련의 트로포미오신 저해제가 산출되었다. 종양 세포 내의 Tpm3.1의 저해는 액틴 세포골격의 붕괴 및 궁극적으로 세포 사멸을 유발한다.
신경모세포종, 흑색종, 전립선암, 직장결장암, 비-소세포 폐암종, 및 삼중 음성 유방암의 대표적 암 세포의 증식을 저해하는 화합물 3501-3540 및 3542-3545의 능력을 평가하였다. 약술하면, 채택된 각각의 세포주에 대한 세포 성장 어세이로부터 계산된 사전-결정된 갯수의 세포를 그들 각각의 배양 배지에 접종하고(ATCC 배양 파라미터를 사용함 - http://www.atcc.org) 96-웰 배양 플레이트 내에서 24 시간 동안 37 ℃ 및 5% CO2에서 배양하였다. 일단 부착되면, 이어서 각각의 세포주를 증가하는 농도의 각각의 유사체에 노출시키고(표 1의 화합물의 경우 0.03, 0.3, 3, 및 30 μM; 표 2의 화합물의 경우 0.1, 0.3, 1, 3, 10, 및 30 μM), 추가의 72 시간 동안 배양하고, 추가의 30 분 동안 세포-타이터 발광 시약(cell-titre luminescent reagent)(100 ㎕/well)에 노출시켜 세포 생존도에 대해 평가하였다. 인비전(EnVision) 다중표지 판독기를 사용하여 발광을 포착하고 각각의 유사체 농도에 대한 데이터를 퍼센트로서 비처리 대조군에 대해 정규화하였다. 화합물 3501, 3503, 3505-08, 3512-18, 3520, 3522-24, 및 3531-36의 경우, 대조군의 % 대 농도의 반-로그 플롯을 작성하고 선형 회귀 분석을 사용하여 IC50을 결정하였다. 화합물 3502, 3504, 3509-11, 3519, 3521, 3525-30, 3537-40, 및 3542-45의 경우, 세포 생존도를 대조군(비히클 단독) 및 용량-반응 곡선에 대해 정규화하고, 그래프 패드 프리즘 6(Graph Pad Prism 6)(비선형 회귀 S자형 용량-반응 가변 기울기(nonlinear regression sigmoidal dose-response variable slope))을 사용하여 반수 최대 유효 농도(half maximal effective concentration)(EC50) 값을 결정하였다.
다양한 체세포 암(somatic cancer) 세포에 대한 본 발명의 화합물의 항증식 활성.
화합물 ID IC 50 / μM
신경모세포종 흑색종 전립선 직장결장 폐( NSLC ) 유방
SK-N- SH SK- Mel -28 DU145 PC3 CaCo2 A549 MDA -MB-231
3501 3.1 1.3 2.6 2.4 3.1 3.7 2.1
3503 2.1 1.0 2.1 2.4 3.4 1.4 1.0
3505 2.6 2.5 3.4 2.6 3.6 3.1 2.8
3506 3.7 1.3 3.2 2.1 2.7 3.0 1.9
3507 1.4 1.0 1.3 1.2 2.5 1.2 1.4
3508 1.7 1.6 3.1 2.4 3.1 1.8 1.8
3512 1.8 0.7 1.3 2.1 3.2 1.3 1.2
3513 3.3 3.4 3.8 4.0 3.1 3.3 3.6
3514 1.3 1.3 3.8 3.5 3.1 1.4 1.3
3515 3.4 2.7 4.0 4.9 4.6 4.3 3.3
3516 1.4 2.6 3.0 3.5 2.1 2.2 1.3
3517 4.5 3.7 7.1 21.1 >30 4.4 5.3
3518 2.3 2.4 3.2 4.1 2.5 3.0 2.1
3520 2.3 2.5 2.7 2.3 3.5 2.4 2.8
3522 2.0 1.0 2.4 2.5 3.0 1.6 1.3
3523 2.1 0.8 2.1 2.4 3.1 1.4 1.1
3524 1.4 1.1 1.8 0.9 1.7 0.9 1.1
3531 3.4 2.8 3.9 4.6 4.2 3.9 3.5
3532 2.3 2.7 4.0 4.2 3.1 2.2 1.9
3533 3.3 4.8 3.7 3.3 3.9 3.7 4.2
3534 1.4 1.2 1.4 2.8 3.2 1.5 1.6
3535 2.8 3.3 3.8 3.7 3.0 2.7 2.6
3536 2.9 2.7 3.6 4.3 12.9 3.1 2.5
다양한 체세포 암 세포에 대한 본 발명의 화합물의 항증식 활성.
화합물 ID IC 50 / μM
신경모세포종 흑색종 전립선 직장결장 폐( NSLC ) 유방
SK-N- SH SK- Mel -28 DU145 PC3 CaCo2 A549 MDA -MB-231
3502 4.6 2.6 4.9 5.4 5.8 5.0 4.9
3504 1.5 1.1 1.4 2.0 1.8 1.6 1.5
3509 5.3 5.1 5.9 6.9 5.2 4.7 5.0
3510 4.6 4.9 8.0 8.0 5.8 6.0 20.4
3511 2.1 6.5 3.3 2.6 3.5 2.6 19.3
3519 2.6 2.5 4.3 4.9 5.6 4.4 5.0
3521 4.2 4.1 5.7 6.3 6.0 5.9 6.6
3525 1.9 1.7 4.1 4.5 4.1 3.8 4.3
3526 4.8 4.8 9.0 15.6 5.3 3.0 13.4
3527 3.2 4.1 4.5 7.2 4.1 5.0 4.8
3528 4.3 3.8 5.2 7.3 4.6 6.6 5.9
3529 2.0 2.4 4.2 4.8 4.2 4.4 4.5
3530 1.6 3.9 4.5 4.8 4.3 2.4 2.1
3537 4.2 4.8 5.8 8.0 5.0 3.6 4.8
3538 4.8 3.3 4.2 3.9 5.7 4.3 3.6
3539 1.7 2.2 3.9 3.0 4.6 3.9 2.8
3540 1.7 1.9 4.6 2.3 4.0 5.0 2.3
3542 1.6 1.4 3.9 3.6 3.9 3.1 2.8
3543 1.6 2.0 1.7 1.8 1.5 1.5 1.3
3544 7.0 7.2 9.0 8.1 13.5 5.7 8.2
3545 2.1 3.2 3.6 3.0 3.1 4.2 2.3
흑색종, 전립선암, 백혈병, 및 신경모세포종의 대표적 세포주에서 화합물 3507의 항증식 활성을 추가로 평가하였다. 증가하는 농도의 화합물 3507에 72 시간 노출된 후의 세포 생존도를 MTS 생존도 어세이를 사용하여 측정하였다. 세포 생존도를 대조군(비히클 단독) 및 용량-반응 곡선에 대해 정규화하고, 그래프패드 프리즘 6을 사용하여 상대 저해 농도(IC50) 값을 결정하였다.
다양한 체세포 암 세포에 대한 화합물 3507의 항증식 활성.
암 유형 세포주 IC 50 / μM
흑색종 A2058 4.06
BL 5.83
D20 5.01
MM329 3.80
MM415 4.67
MM96L 3.27
SKMEL13 3.72
전립선 LNCaP 0.59
BPH-1 0.72
P4E6 0.87
백혈병 THP-1 0.80
HL-60 1.16
K562 0.95
신경모세포종 CHLA-20 6.90
CHP-134 7.20
CHLA-90 4.24
SK-N-Be(2) 5.47
액틴 세포골격에 대한 본 발명의 화합물의 영향
총 액틴 세포골격을 붕괴시키고(도 1) Tpm3.1-함유 액틴 필라멘트를 특이적으로 표적화하는(도 2) 화합물 3504, 3507, 및 3516의 능력을 시험관내에서 마이크로필라멘트 붕괴 어세이를 사용하여 평가하였다.
약술하면, 384 퍼킨 엘머 하이 콘텐트 이미징 "뷰"(384 Perkin Elmer High Content Imaging "View") 플레이트에 1800 세포/웰로 SK-N-SH 신경모세포종 세포를 접종하고, 처리 전에 24 시간 플레이트 다운(plate down)되도록 놓아 두었다. 이어서 세포를 0-40 μM의 시험 화합물(10 점 용량 반응에서 1:2 연속 희석)로 처리하였다. 처리 후 24 시간에, 4% w/v 파라포름알데히드(PBS)로 세포를 고정하고, 트리톤(Triton)-X-100으로 투과화하고, 488-아토-팔로딘 및 DAPI로 염색하여 액틴 필라멘트 번들 및 핵을 가시화하거나, γ9d(양 다클론, 1:100) 후에 488-접합된 2차(1:1000) 및 DAPI로 염색하여 Tpm3.1 함유 필라멘트 번들 및 핵을 각각 가시화하였다. 20x 대물렌즈를 사용하는 퍼킨 엘머 오페라(Perkin Elmer Opera) 공초점 현미경 상에서 단일 평면 영상을 얻었다. 조건 당 12개의 관찰 시야를 영상화하였다. 이어서 영상을 반출하고 CSIRO(문헌[Vindin et al., 2014])에 의해 개발된 선형 특징 검출 알고리즘(linear feature detection algorithm)을 사용하여 세포 내부의 액틴 필라멘트의 조직 및 갯수의 변화를 정량화하였다. 이 알고리즘은 세포 영상 내의 국소 화소 강도(local pixel intensity)에서 "능선(ridge line)" 또는 "피크"를 검출한다. 이들 "능선"은 액틴 필라멘트 번들에 상응하며 셀 당 필라멘트의 갯수를 정량화할 수 있도록 한다.
데이터는 화합물 3504, 3507, 및 3516이 총 액틴 세포골격 및 Tpm3.1-함유 액틴 필라멘트 양자 모두를 용량-의존적 방식으로 붕괴시킨다는 것을 입증한다.
본 발명의 화합물이 Tpm3.1 작용에 영향을 주었음을 입증하기 위하여, 양호하게 특성화된 피렌-기반의 액틴 필라멘트 해중합 어세이(문헌[Broschat, 1990]; 문헌[Kostyukova and Hitchcock, 2004])를 사용하여 Tpm3.1-조절된 액틴 필라멘트 해중합에 대한 화합물 3507의 영향을 평가하였다. 어세이의 간략한 개관 및 근거는 하기와 같다: 해중합을 촉진하기 위해, 피렌-표지된 액틴 필라멘트를 지정된 종점(0.5 μM, 문헌[Pollard et al., 1986]에 의해 정의된 바와 같음)의 임계 농도 미만으로 희석하였다. 액틴 단량체가 해리됨에 따라 시간 경과에 대해 형광의 감쇠를 측정하였다. Tpm3.1의 존재 하에 액틴 해중합의 속도가 유의적으로 감소한다는 것이 잘 규명되어 있다(문헌[Bonello 2013]). 그러므로, Tpm3.1 작용과 상호작용하며 영향을 주는 임의의 화합물은 액틴 해중합에 대한 Tpm3.1의 보호 효과를 무력화할 것이다.
모든 어세이에 대해 F-액틴 단독 및 Tpm3.1의 인간 상동체로 코팅된 F-액틴의 해중합을 비교 대조군으로 사용하였다. 약술하면, 필라멘트를 희석하기 전에 Tpm3.1을 F-액틴과 함께 20 분 동안 사전-인큐베이션하여, Tpm3.1 중합체의 적당한 어셈블리를 가능하게 하였다. 예상되는 바와 같이, 포화량의 Tpm3.1의 존재 하에, F-액틴 해중합의 초기 속도(V0)는 Tpm3.1-함유 액틴 필라멘트의 경우에 유의적으로 더 느렸다(도 3a 및 도 3c, p<0.0001).
이어서, 시험 화합물의 존재 하에 F-액틴 단독 및 Tpm3.1로 코팅된 F-액틴의 해중합을 측정하고 해중합의 초기 속도를 비교하였다. 앞서 기재된 바와 같이 액틴 필라멘트에 첨가하기 전에 Tpm3.1을 50 μM의 3507과 함께 사전-인큐베이션하였다. 액틴을 중합하고 보호하는 Tpm3.1의 능력은 화합물 3507의 존재 하에 훼손되었으며 해중합의 속도는 F-액틴과 유의적으로 상이하지 않았다(도 3b 및 도 3d). 이들 데이터는 화합물 3507이 Tpm3.1 작용과 상호작용하며 이를 훼손한다는 것을 입증한다.
사이토카인의 방출에 대한 본 발명의 화합물의 영향
사이토카인 TNF-α, IFN-γ, IL-6, IL-21, IL-17A, 및 IL-23의 방출을 저해하는 화합물 3507, 3520, 3534, 및 3538의 능력을 시험관내에서 평가하였다(표　4 및 표 5). 약술하면, 히스토파크(Histopaque) 밀도 구배 원심분리에 의해 인간 말초혈액으로부터 인간 말초혈액 단핵구(PBMC)를 단리하였다. 새로 단리한 PBMC를 96-웰 반분 영역 플레이트(half area plate)에 50,000 세포/웰로 접종하였다. PBMC에 시험 화합물을 투여한 후(10 μM, 1 μM, 및 0.1 μM로) 37 ℃ 및 5% CO2에서 2 시간 동안 인큐베이션하였다. 사이토카인 IFN-γ, IL-21, IL-17A, 및 IL-23의 방출을 자극하기 위해 PBMC를 50　ng/mL의 포볼 12-미리스테이트 13-아세테이트(PMA) 및 1 μg/mL의 이오노마이신으로 처리하고, TNF-α 및 IL-6의 방출을 자극하기 위해 PBMC를 그램-음성 박테리아로부터의 100 ng/mL의 리포폴리사카라이드(LPS)로 처리하였다. 이어서, PBMC를 37 ℃ 및 5% CO2에서 추가의 6 시간 동안 인큐베이션하고, 세포 상등액을 수집하고, 제조자의 설명서에 따라 균질 시간분해 형광(Homogenous Time Resolved Fluorescence; HTRF) 어세이를 실행하였다. 각각 615 nm 및 665 nm로 설정된 퍼킨 엘머 인비전 2104 마이크로플레이트 판독기를 사용하여 PBMC로부터의 사이토카인 방출을 포착하였다. 2 시간 시점에 PMA 및 이오노마이신 자극의 존재 또는 부재 하에 동일한 시험 화합물을 투여한 96-웰 플레이트 내에서 100,000개의 PBMC를 사용하는 유사한 조건 하에서의 세포독성의 분석에 의해, 발생한 임의의 경미한 세포 손실은 6회 실험 각각에서 관찰된 사이토카인 방출의 저해를 설명하기에 충분하지 않은 것으로 밝혀졌다.
다양한 사이토카인에 대한 본 발명의 화합물의 저해 활성.
% 저해
TNF -α IFN -γ IL-6
화합물 10 μM 1 μM 0.1 μM 10 μM 1 μM 0.1 μM 10 μM 1 μM 0.1 μM
3507 90 68 52 77 42 16 68 21 -9
3520 -14 -10 -8 4 0 1 3 -9 -10
3534 -12 5 2 85 39 23 48 21 13
3538 -7 -4 -10 86 58 24 -10 -13 -13
다양한 사이토카인에 대한 본 발명의 화합물의 저해 활성.
% 저해
IL-21 IL-17A IL-23
화합물 10 μM 1 μM 0.1 μM 10 μM 1 μM 0.1 μM 10 μM 1 μM 0.1 μM
3507 19 5 -6 13 4 2 20 0 -7
3520 -12 -13 -8 1 -7 -11 12 -1 -8
3534 11 -8 0 12 1 1 20 -1 -5
3538 11 8 1 86 42 21 30 -20 -19
화합물 3507의 용인성 및 생체내 효능
CHLA20 신경모세포종 이종이식 모델에서 화합물 3507의 생체내 효능을 평가하였다. 우측 옆구리에 1.0x107개의 종양 세포를 피하 주사함으로써 무흉선 누드 마우스에 CHLA20 종양을 형성하였다. 종양 부피가 ~200-400 mm3에 도달했을 때 동물 투여를 시작하였다. 동물(~n=5+)을 처리군 및 대조군으로 무작위 분할하였다. 화합물 3507을 30% w/v 캡티솔(사이클로덱스트린-함유 제형) 중의 150 mg/kg으로 복강내(IP) 주사에 의해 매일 투여하였다. 18 일의 치료 후에, 화합물 3507은 양호하게 용인되고 비히클 대조군에 비교하여 종양 성장을 유의적으로 지연시킨 것으로 확인되었다(도 4).
인간 흑색종(A375) 이종이식 모델에서 3507의 생체내 효능 또한 평가하였다. 동물의 우측 옆구리 영역에 대략 오백만개의 세포를 피하 주사함으로써 자성 Foxn-1 nu/nu 무흉선 마우스에 A375 종양을 형성하였다. 종양이 130-150 mm3에 도달했을 때, 모든 그룹의 평균 종양 부피가 동일하도록 동물을 4개의 그룹으로 무작위 배분하였다(n= 8 또는 12 동물/그룹). 그룹 1은 비히클(멸균수 중의 30% w/v 덱솔브-7)을 주 2회 정맥내 투여 받았고, 그룹 2에는 3507/덱솔브-7을 60 mg/kg으로 주 2회 정맥내 투여하였다. 종양 및 체중을 주 2 내지 3회 측정하였다. 부가적으로, 연구 기간 전체에 걸쳐 임상 상태에 대해 마우스를 매일 모니터하였다. 화합물 3507로 처리한 동물의 체중은 연구 기간 전체에 걸쳐 대조군과 유사하였으며, 이는 화합물 3507이 양호하게 용인되었음을 입증한다(도 5a). 신경모세포종 연구와 유사하게, 14 일의 처리 후에 화합물 3507은 흑색종 종양 성장을 비히클 대조군에 비교하여 ~ 60% 만큼 유의적으로 감소시킨 것으로 확인되었다(도 5b).
참고 논문
Broschat, K.O. (1990). Tropomyosin prevents depolymerisation of actin filaments from the pointed end. J Biol Chem 265, 21323-21329.
Kostyukova, A.S., and Hitchcock-DeGregori, S.E. (2004). Effect of the structure of the N terminus of tropomyosin on tropomodulin function. J Biol Chem 279, 5066-5071.
Pollard, T.D. (1986). Rate constants for the reactions of ATP- and ADP-actin with the ends of actin filaments. J Cell Biol 103, 2747-2754.　
Bonello, T.B (2013). Characterising the impact of tropomyosin　targeting　compounds in the actin cytoskeleton. Ph.D thesis, School of Medical Sciences, University of New South Wales, Australia
Vindin, H., Bischof, L., Gunning, P. & Stehn, J. Validation of an algorithm to quantify changes in actin cytoskeletal organization. J Biomol Screen 19, 354-368 (2014).
본 명세서에 개시되고 정의된 본 발명은, 본문 또는 도면으로부터 언급되거나 자명한 2개 이상의 개별적인 특징의 모든 대안적 조합에까지 연장된다는 것이 이해될 것이다. 이들 상이한 조합 모두는 본 발명의 다양한 대안적 태양을 구성한다.

Claims (56)

  1. 화학식 (I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 약물 또는 전구약물:
    Figure pct00046
    (I)
    상기 식에서
    R1 및 R2는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고;
    R3은 N(R7)2 또는 3- 내지 7-원 카보사이클릭 환이며, 여기에서 1 내지 3개의 환 탄소 원자는 임의로 S, N, O, NH, 또는 NR7로 대체될 수 있고, 여기에서 환은 R7에 의해 임의로 치환될 수 있으며;
    R4 및 R5는 독립적으로
    Figure pct00047
    또는 5- 또는 6-원 카보사이클릭 환이고, 여기에서 1 내지 3개의 환 탄소 원자는 임의로 S, N, O, NH, 또는 NR8 로 대체될 수 있으며, 여기에서 환은 R8에 의해 임의로 치환될 수 있고;
    R6은 C1-C6 알킬 기, C2-C6 알켄 기, 또는 5 내지 10개의 환 탄소 원자를 가진 모노사이클릭 또는 비사이클릭 카보사이클릭 환이며, 여기에서 1 또는 2개의 환 탄소 원자는 임의로 S, O, N, NH, 또는 NR7 로 대체될 수 있고, 여기에서 환은 임의로R8로 치환될 수 있거나, R6은
    Figure pct00048
    이며;
    X1은 1 내지 10개의 탄소 원자를 가진 알킬 기, 또는 2 내지 10개의 탄소 원자를 가진 알켄 기이고;
    X2, X3, 및 X4는 독립적으로 존재하지 않거나 S, O, NH, NHR7, C(O), C(O)NH, 1 내지 10개의 탄소 원자를 가진 알킬 기, 2 내지 10개의 탄소 원자를 가진 알켄 기, CH(R7)CHC(R7)C(O), (CH2)0-5C(R7)C(R7)(CH2)0-5, 및 5- 또는 6-원 카보사이클릭 환으로 구성된 그룹 중에서 선택되고, 여기에서 1 내지 3개의 환 탄소 원자는 S, N, O, NH, 또는 NR7에 의해 임의로 대체될 수 있으며;
    X5는 O, NH, NR7, 또는 S이고;
    R7은 H, C1-C6 알킬, (CH2)1-5OMe, CF3, CN, 또는 OCF3이며;
    R8은 H, OH, 알킬, 알켄일, 할로, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 또는 R4, R5, 또는 R6의 2개의 인접 탄소 원자에 융합된 디옥솔란 환이다.
  2. 제1항에 있어서,
    X1이 1 내지 10개의 탄소 원자를 가진 알킬 기인 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R3이 N(R7)2 또는 4-, 5-, 6- 또는 7-원 카보사이클릭 환이며, 여기에서 1 내지 3개의 환 탄소 원자는 S, N, O, NH, 또는 NR7에 의해 임의로 대체될 수 있고, 여기에서 환은 R7에 의해 임의로 치환될 수 있는 화합물.
  4. 제3항에 있어서,
    카보사이클릭 환이 사이클로알킬 기인 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1 및 R2가 독립적으로 C1-C6 알킬인 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    X2, X3, 및 X4가 S, O, NH, NHR7, C(O), C(O)NH, 1 내지 10개의 탄소 원자를 가진 알킬 기, CH(R7)CHC(R7)C(O), (CH2)0-5C(R7)C(R7)(CH2)0-5, 및 5-원 카보사이클릭 환으로 구성된 그룹 중에서 독립적으로 선택되고 여기에서 1 내지 3개의 환 탄소 원자는 S, N, O, NH, 또는 NR7에 의해 임의로 대체될 수 있는 화합물.
  7. 제6항에 있어서,
    알킬 기가 1 내지 5개의 탄소 원자를 가지는 화합물.
  8. 제6항에 있어서,
    카보사이클릭 환이 아릴 기인 화합물.
  9. 제6항 또는 제8항에 있어서,
    카보사이클릭 환 내에서, 1 또는 2개의 환 탄소 원자가 S, N, O, NH, 또는 NR7에 의해 임의로 대체될 수 있는 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4 및 R5가 독립적으로 5- 또는 6-원 아릴 또는 사이클로알킬 기이며, 여기에서 1 내지 3개의 환 탄소 원자가 S, N, O, NH, 또는 NR8 로 임의로 대체될 수 있고, 여기에서 환이 R8에 의해 임의로 치환될 수 있는 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    R6이 C1-C6 알킬 기, 또는 6 내지 10개의 환 탄소 원자를 가진 모노사이클릭 또는 비사이클릭 아릴 기로서, 여기에서 1 또는 2개의 환 탄소 원자는 임의로 S, O, N, NH, 또는 NR7 로 대체될 수 있고, 여기에서 환은 임의로 R8로 치환될 수 있거나, R6이
    Figure pct00049
    인 화합물.
  12. 제11항에 있어서,
    C1-C6 알킬 기가 CH3 또는 CH2CH3인 화합물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
    화학식 (I)의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 그의 약물 또는 전구약물이 하기와 같은 화합물:

    Figure pct00050
    (I)
    상기 식에서
    Figure pct00051

    R1 및 R2 = H, CH3
    X1 = (CH2)1-5
    X2, X3, 및 X4 = O, NH, NR7, C(O), C(O)NH, (CH2)0-5, CH(R7)CHC(R7)C(O), (CH2)0-5C(R7)C(R7)(CH2)0-5, 피라졸, 이소옥사졸
    X5 = O, NH, NR7
    R7 = H, CH3, (CH2)1-5CH3, (CH2)1-5OMe, CF3, CN, OCF3
    R8 = H, OH, 알킬, 할로, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 또는 R4, R5, 또는 R6의 2개의 인접 탄소 원자에 융합된 디옥솔란 환이다.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1 및 R2가 양자 모두 CH3 또는 CH2CH3인 화합물.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
    X1 이 1 내지 5개의 탄소 원자를 가진 알킬 기인 화합물.
  16. 제15항에 있어서,
    X1이 CH2, (CH2)2, 또는 (CH2)3인 화합물.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3이 4-, 5-, 또는 6-원 사이클로알킬 기인 화합물.
  18. 제17항에 있어서,
    R3이

    Figure pct00052
    또는
    Figure pct00053
    인 화합물.
  19. 제17항에 있어서,
    R3이 6-원 사이클로알킬 기인 화합물.
  20. 제19항에 있어서,
    R3이
    Figure pct00054
    인 화합물.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서,
    X5가 NH 또는 NR7인 화합물.
  22. 제21항에 있어서,
    R7이 C1-C6 알킬인 화합물.
  23. 제22항에 있어서,
    R7이 CH3 또는 CH2CH3인 화합물.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서,
    X2가 1 내지 10개의 탄소 원자를 가진 알킬 기, O, 또는 NH인 화합물.
  25. 제24항에 있어서,
    X2가 (CH2)1-5인 화합물.
  26. 제25항에 있어서,
    X2가 CH2, (CH2)2, 또는 (CH2)3인 화합물.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4가 5- 또는 6-원 아릴 기이며, 여기에서 1 내지 3개의 환 탄소 원자가 S, N, O, NH, 또는 NR8 로 임의로 대체될 수 있고, 여기에서 환이 R8에 의해 임의로 치환될 수 있는 화합물.
  28. 제27항에 있어서,
    R4가
    Figure pct00055
    인 화합물.
  29. 제28항에 있어서,
    R8이 H인 화합물.
  30. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서,
    X3이 C(O)인 화합물.
  31. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서,
    R5가 5- 또는 6-원 사이클로알킬 기이며, 여기에서 1 내지 3개의 환 탄소 원자가 S, N, O, NH, 또는 NR8로 임의로 대체될 수 있고, 여기에서 환이 R8에 의해 임의로 치환될 수 있는 화합물.
  32. 제31항에 있어서,
    R5가

    Figure pct00056
    인 화합물.
  33. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서,
    X4가 1 내지 5개의 탄소 원자를 가진 알킬 기인 화합물.
  34. 제33항에 있어서,
    X4가 CH2, (CH2)2, 또는 (CH2)3인 화합물.
  35. 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서,
    R6이 9 또는 10개의 환 탄소 원자를 가진 비사이클릭 아릴 기이며, 여기에서 1 또는 2개의 환 탄소 원자가 S, O, N, NH, 또는 NR7로 임의로 대체될 수 있고, 여기에서 환이 R8로 임의로 치환될 수 있는 화합물.
  36. 제35항에 있어서,
    R6이
    Figure pct00057
    , 및
    Figure pct00058
    중에서 선택되는 화합물.
  37. 제35항 또는 제36항에 있어서,
    R8이 H, 알콕시, 할로, 및 R6의 2개의 인접 탄소 원자에 융합된 디옥살란 환 중에서 선택되는 화합물.
  38. 제37항에 있어서,
    R8이 알콕시인 화합물.
  39. 제38항에 있어서,
    R8이 OCH3 또는 OCH2CH3인 화합물.
  40. 제37항에 있어서,
    R8이 할로인 화합물.
  41. 제40항에 있어서,
    R8이 불소인 화합물.
  42. 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서,
    하기의 것들로 구성된 그룹 중에서 선택되는 화합물:
    Figure pct00059

    Figure pct00060

    Figure pct00061

    Figure pct00062

    Figure pct00063

    Figure pct00064

    Figure pct00065

    Figure pct00066

    Figure pct00067

    Figure pct00068

    Figure pct00069

    Figure pct00070

    Figure pct00071

    Figure pct00072

    Figure pct00073

    Figure pct00074

    Figure pct00075
  43. 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는, 증식성 질환의 치료 또는 예방을 위한 약제학적 조성물.
  44. 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 치료적 유효량을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 증식성 질환의 치료 또는 예방 방법.
  45. 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 따른 화합물의, 증식성 질환의 치료 또는 예방을 위한 용도.
  46. 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제43항의 약제학적 조성물의, 증식성 질환의 치료 또는 예방을 위한 의약품의 제조에 있어서의 용도.
  47. 증식성 질환이 암인, 제43항에 따른 약제학적 조성물, 제44항에 따른 방법, 또는 제45항 또는 제46항에 따른 용도.
  48. 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는, 고형 종양의 재발을 예방하기 위한 약제학적 조성물.
  49. 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 치료적 유효량을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 고형 종양의 재발을 예방하는 방법.
  50. 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 따른 화합물의, 고형 종양의 재발을 예방하기 위한 용도.
  51. 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제48항의 약제학적 조성물의, 고형 종양의 재발을 예방하기 위한 의약품의 제조에 있어서의 용도.
  52. 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는, 염증성 질환 또는 장애의 치료를 위한 약제학적 조성물.
  53. 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 치료적 유효량을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 염증성 질환 또는 장애의 치료 방법.
  54. 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 따른 화합물의, 염증성 질환 또는 장애의 치료를 위한 용도.
  55. 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제52항의 약제학적 조성물의, 염증성 질환 또는 장애의 치료를 위한 의약품의 제조에 있어서의 용도.
  56. 염증성 질환 또는 장애가 골관절염, 염증성 장 질환, 궤양성 직장염, 원위부 대장염(distal colitis), 자가면역 장애, 천식 및 폐 염증을 수반하는 질환, 및 심혈관 장애 중에서 선택되는, 제52항에 따른 약제학적 조성물, 제53항에 따른 방법, 또는 제54항 또는 제55항에 따른 용도.
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