JP4782564B2 - アゾリジノン−ビニル縮合−ベンゼン誘導体 - Google Patents
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Description
式(I)、
式(Ic)、
5−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメチレン)−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン
5−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメチレン)−2−チオキソ−1,3−チアゾリジン−4−オン
5−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルメチレン)−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン
5−(2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イルメチレン)−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン
5−[(7−メトキシ−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)メチレン]−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン
5−[(9,10−ジオキソ−9,10−ジヒドロアントラセン−2−イル)メチレン]−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン
(5−[(2,2−ジフルオロ−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)メチレン]−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン
(5Z)−5−(1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−5−イルメチレン)−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン
5−(1−ベンゾフラン−5−イルメチレン)−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン
5−[(4−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−6−イル)メチレン]−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン
5−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメチレン)−2−イミノ−1,3−チアゾリジン−4−オン
5−キノリン−6−イルメチレン−チアゾリジン−2,4−ジオン
5−キノリン−6−イルメチレン−2−チオキソ−チアゾリジン−4−オン
2−イミノ−5−キノリン−6−イルメチレン−チアゾリジン−4−オン
5−(3−メチル−ベンゾ[d]イソオキサゾール−5−イルメチレン)−チアゾリジン−2,4−ジオン
5−(4−フェニル−キナゾリン−6−イルメチレン)−チアゾリジン−2,4−ジオン
5−(4−ジメチルアミノ−キナゾリン−6−イルメチレン)−チアゾリジン−2,4−ジオン
5−[(4−アミノキナゾリン−6−イル)メチレン]−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン
5−[(4−ピペリジン−1−イルキナゾリン−6−イル)メチレン]−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン
5−[(4−モルフォリン−4−イルキナゾリン−6−イル)メチレン]−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン
5−{[4−(ベンジルアミノ)キナゾリン−6−イル]メチレン}−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン
5−{[4−(ジエチルアミノ)キナゾリン−6−イル]メチレン}−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン
5−({4−[(ピリジン−2−イルメチル)アミノ]キナゾリン−6−イル}メチレン)−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン
5−({4−[(ピリジン−3−イルメチル)アミノ]キナゾリン−6−イル}メチレン)−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン
エチル1−{6−[(2,4−ジオキソ−1,3−チアゾリジン−5−イリデン)メチル]キナゾリン−4−イル}ピペリジン−3−カルボキシレート
エチル1−{6−[(2,4−ジオキソ−1,3−チアゾリジン−5−イリデン)メチル]キナゾリン−4−イル}ピペリジン−4−カルボキシレート
tert−ブチル1−{6−[(2,4−ジオキソ−1,3−チアゾリジン−5−イリデン)メチル]キナゾリン−4−イル}−L−プロリナート
5−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)キナゾリン−6−イル]メチレン}−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン
5−{[4−(4−ピリミジン−2−イルピペラジン−1−イル)キナゾリン−6−イル]メチレン}−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン
5−({4−[4−(4−フルオロフェニル)ピペリジン−1−イル]キナゾリン−6−イル}メチレン)−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン
5−{[4−(4−ベンジルピペリジン−1−イル)キナゾリン−6−イル]メチレン}−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン
5−({4−[4−(2−フェニルエチル)ピペリジン−1−イル]キナゾリン−6−イル}メチレン)−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン
5−{[4−(4−メチルピペリジン−1−イル)キナゾリン−6−イル]メチレン}−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン
5−{[4−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)キナゾリン−6−イル]メチレン}−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン
1−[6−(2,4−ジオキソ−チアゾリジン−5−イリデンメチル)−キナゾリン−4−イル]−ピペリジン−4−カルボン酸
1−[6−(2,4−ジオキソ−チアゾリジン−5−イリデンメチル)−キナゾリン−4−イル]−ピペリジン−3−カルボン酸
1−[6−(2,4−ジオキソ−チアゾリジン−5−イリデンメチル)−キナゾリン−4−イル]−ピロリジン−2−カルボン酸
5−(4−メチルアミノ−キナゾリン−6−イルメチレン)−チアゾリジン−2,4−ジオン
5−(4−メトキシ−キナゾリン−6−イルメチレン)−チアゾリジン−2,4−ジオン
2−イミノ−5−(4−メチルアミノ−キナゾリン−6−イルメチレン)−チアゾリジン−4−オン
2−イミノ−5−(4−ピペリジン−キナゾリン−6−イルメチレン)−チアゾリジン−4−オン
2−イミノ−5−(4−ジメチルアミノ−キナゾリン−6−イルメチレン)−チアゾリジン−4−オン
5−(2−メチル−2H−ベンゾトリアゾール−5−イルメチレン)−チアゾリジン−2,4−ジオン
5−(3−メチル−3H−ベンゾトリアゾール−5−イルメチレン)−チアゾリジン−2,4−ジオン
5−(3−エチル−3H−ベンゾイミダゾール−5−イルメチレン)−チアゾリジン−2,4−ジオン
5−{[1−(4−フェニルブチル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル]メチレン}−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン
5−[(1−プロプ−2−yn−1−イル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)メチレン]−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン
5−[(1−{2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)メチレン]−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン
5−({1−[2−(4−ヒドロキシフェニル)エチル]−1H−ベンズイミダゾール−6−イル}メチレン)−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン
メチル4−{6−[(2,4−ジオキソ−1,3−チアゾリジン−5−イリデン)メチル]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}シクロヘキサンカルボキシレート
5−({1−[2−(5−メトキシ−1H−インドール−3−イル)エチル]−1H−ベンズイミダゾール−6−イル}メチレン)−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン
5−({1−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−1H−ベンズイミダゾール−6−イル}メチレン)−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン
5−({1−[2−(3,4−ジメトキシフェニル)エチル]−1H−ベンズイミダゾール−6−イル}メチレン)−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン
5−({1−[2−(4−フェノキシフェニル)エチル]−1H−ベンズイミダゾール−6−イル}メチレン)−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン
5−({1−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−ベンズイミダゾール−6−イル}メチレン)−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン
4−{6−[(2,4−ジオキソ−1,3−チアゾリジン−5−イリデン)メチル]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}シクロヘキサンカルボン酸
5−[(1−イソブチル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)メチレン]−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン
5−({1−[2−(1,3−ベンゾジオキソール−4−イル)エチル]−1H−ベンズイミダゾール−6−イル}メチレン)−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン
5−({1−[2−(2−フェノキシフェニル)エチル]−1H−ベンズイミダゾール−6−イル}メチレン)−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン
5−{[1−(3,3−ジフェニルプロピル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル]メチレン}−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン
5−{[1−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル]メチレン}−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン
5−{[1−(3−フリルメチル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル]メチレン}−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン
5−[(1−プロピル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)メチレン]−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン
5−キノキサリン−6−イルメチレン−チアゾリジン−2,4−ジオン
5−キノキサリン−6−イルメチレン−2−チオキソ−チアゾリジン−4−オン
2−イミノ−5−キノキサリン−6−イルメチレン−チアゾリジン−4−オン
5−ベンゾチアゾール−6−イルメチレン−チアゾリジン−2,4−ジオン
5−(3−メチル−ベンゾフラン−5−イルメチレン)−チアゾリジン−2,4−ジオン
5−(2−ブロモ−3−メチル−ベンゾフラン−5−イルメチレン)−チアゾリジン−2,4−ジオン
5−(3−ブロモ−ベンゾフラン−5−イルメチレン)−チアゾリジン−2,4−ジオン
3−[5−(2,4−ジオキソ−チアゾリジン−5−イリデンメチル)−ベンゾフラン−3−イル]−アクリル酸エチルエステル
3−[5−(2,4−ジオキソ−チアゾリジン−5−イリデンメチル)−ベンゾフラン−3−イル]−アクリル酸
5−[3−(3−オキソ−3−ピペリジン−1−イル−プロペニル)−ベンゾフラン−5−イルメチレン]−チアゾリ−ジン−2,4−ジオン
メチル1−((3−{5−[(2,4−ジオキソ−1,3−チアゾリジン−5−イリデン)メチル]−1−ベンゾフラン−3−イル}プロプ−2−エノイル)プロリナート
メチル1−((3−{5−[(2,4−ジオキソ−1,3−チアゾリジン−5−イリデン)メチル]−1−ベンゾフラン−3−イル}プロプ−2−エノイル)−D−プロリナート
(5−({3−[(3−オキソ−3−ピロリジン−1−イルプロプ−1−エン−1−イル]−1−ベンゾフラン−5−イル}メチレン)−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン
5−({3−[3−モルフォリン−4−イル−3−オキソプロプ−1−エン−1−イル]−1−ベンゾフラン−5−イル}メチレン)−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン
メチル1−(3−{5−[(2,4−ジオキソ−1,3−チアゾリジン−5−イリデン)メチル]−1−ベンゾフラン−3−イル}プロプ−2−エノイル)−L−プロリナート
N−シクロヘキシル−3−{5−[(2,4−ジオキソ−1,3−チアゾリジン−5−イリデン)メチル]−1−ベンゾフラン−3−イル}−N−メチルアクリルアミド
3−{5−[(2,4−ジオキソ−1,3−チアゾリジン−5−イリデン)メチル]−1−ベンゾフラン−3−イル}−N−エチル−N−(2−ヒドロキシエチル)アクリルアミド
N−シクロブチル−3−{5−[(2,4−ジオキソ−1,3−チアゾリジン−5−イリデン)メチル]−1−ベンゾフラン−3−イル}アクリルアミド
5−({3−[3−アゼチジン−1−イル−3−オキソプロプ−1−エン−1−イル]−1−ベンゾフラン−5−イル}メチレン)−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン
5−({3−[3−(1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)−3−オキソプロプ−1−エン−1−イル]−1−ベンゾフラン−5−イル}メチレン)−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン
5−({3−[3−アゼパン−1−イル−3−オキソプロプ−1−エン−1−イル]−1−ベンゾフラン−5−イル}メチレン)−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン
3−{5−[(2,4−ジオキソ−1,3−チアゾリジン−5−イリデン)メチル]−1−ベンゾフラン−3−イル}−N−ピペリジン−1−イルアクリルアミド
3−{5−[(2,4−ジオキソ−1,3−チアゾリジン−5−イリデン)メチル]−1−ベンゾフラン−3−イル}−N−(ピリジン−3−イルメチル)アクリルアミド
N−シクロヘキシル−3−{5−[(2,4−ジオキソ−1,3−チアゾリジン−5−イリデン)メチル]−1−ベンゾフラン−3−イル}アクリルアミド
5−({3−[3−(4−メチルピペラジン−1−イル)−3−オキソプロプ−1−エン−1−イル]−1−ベンゾフラン−5−イル}メチレン)−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン
N−シクロヘプチル−3−{5−[(2,4−ジオキソ−1,3−チアゾリジン−5−イリデン)メチル]−1−ベンゾフラン−3−イル}アクリルアミド
5−({3−[3−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)−3−オキソプロプ−1−エン−1−イル]−1−ベンゾフラン−5−イル}メチレン)−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン
N−シクロペンチル−3−{5−[(2,4−ジオキソ−1,3−チアゾリジン−5−イリデン)メチル]−1−ベンゾフラン−3−イル}アクリルアミド
3−[5−(2,4−ジオキソ−チアゾリジン−5−イリデンメチル)−ベンゾフラン−3−イル]−プロピオン酸エチルエステル
3−[5−(2,4−ジオキソ−チアゾリジン−5−イリデンメチル)−ベンゾフラン−3−イル]−プロピオン酸
5−[3−(3−オキソ−3−ピペリジン−1−イル−プロピル)−ベンゾフラン−5−イルメチレン]−チアゾール−イジン−2,4−ジオン
6−(2,4−ジオキソ−チアゾリジン−5−イリデンメチル)−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル
5−(3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメチレン)−チアゾリジン−2,4−ジオン
5−(4−ベンゾイル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメチレン)−チアゾリジン−2,4−ジオン
5−(4−アセチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメチレン)−チアゾリジン−2,4−ジオン
6−(2,4−ジオキソ−チアゾリジン−5−イリデンメチル)−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル
[6−(2,4−ジオキソ−チアゾリジン−5−イリデンメチル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]−オキサジン−4−イル]−酢酸メチルエステル
N−ベンジル−2−[6−(2,4−ジオキソ−チアゾリジン−5−イリデンメチル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル]−アセトアミド
5−(4−ブチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメチレン)−チアゾリ−ジン−2,4−ジオン
5−(4−ベンジル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメチレン)−チアゾリジン−2,4−ジオン
5−(2−クロロ−ベンゾフラン−5−イルメチレン)−チアゾリジン−2,4−ジオン
5−(3−アミノ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−5−イルメチレン)−チアゾリジン−2,4−ジオン
5−(3−フェニルエチニル−ベンゾフラン−5−イルメチレン)−チアゾリジン−2,4−ジオン
5−ベンゾ[1,2,5]チアジアゾール−5−イルメチレン−チアゾリジン−2,4−ジオン
5−ベンゾ[1,2,5]オキサジアゾール−5−イルメチレン−チアゾリジン−2,4−ジオン
5−(2−メチル−ベンゾフラン−6−イルメチレン)−チアゾリジン−2,4−ジオン
5−(2−カルボキシメチル−ベンゾフラン−6−イルメチレン)−チアゾリジン−2,4−ジオン
5−(3−ブロモ−2−フルオロ−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−6−イルメチレン)−チアゾリジン−2,4−ジオン
5−(2−フルオロ−ベンゾフラン−6−イルメチレン)−チアゾリジン−2,4−ジオン
から成る群が挙げられる。
式(II−a)、
Aは非置換または置換ジオキソール、非置換または置換ジオキシン、非置換または置換ジヒドロフラン、非置換または置換(ジヒドロ)フラニル、非置換または置換(ジヒドロ)オキサジニル、非置換または置換オキサジノイル、非置換または置換ピリジニル、非置換または置換イソオキサゾリル、非置換または置換オキサゾリル非置換または置換(ジヒドロ)ナプタレニル、非置換または置換ピリミジニル、非置換または置換トリアゾリル、非置換または置換イミダゾリル、非置換または置換ピラジニル、非置換または置換チアゾリル、非置換または置換チアジアゾリル、非置換または置換オキサジアゾリルから成る群より選択され、
R2はH、ハロゲン、アシル、アミノ、非置換または置換C1〜C6−アルキル、非置換または置換C2〜C6−アルケニル、非置換または置換C2〜C6−アルキニル、非置換または置換C1〜C6−アルキルカルボキシ、非置換または置換C1〜C6−アルキルアシル、非置換または置換C1〜C6−アルキルアルコキシカルボニル、非置換または置換C1〜C6−アルキルアミノカルボニル、非置換または置換C1〜C6−アルキルアシルオキシ、非置換または置換C1〜C6−アルキルアシルアミノ、非置換または置換C1〜C6−アルキルウレイド、非置換または置換C1〜C6−アルキルカルバメート、非置換または置換C1〜C6−アルキルアミノ、非置換または置換C1〜C6−アルキルアルコキシ、非置換または置換C1〜C6−アルキルスルファニル、非置換または置換C1〜C6−アルキルスルフィニル、非置換または置換C1〜C6−アルキルスルホニル、非置換または置換C1〜C6−アルキルスルホニルアミノアリール、非置換または置換アリール、非置換または置換C3〜C8−シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル、非置換または置換C1〜C6−アルキルアリール、非置換または置換C2〜C6−アルケニル−アリール、非置換または置換C2〜C6−アルキニルアリール、カルボキシ、シアノ、ヒドロキシ、C1−C6−アルコキシ、ニトロ,アシルアミノ、ウレイド、スルホニルアミノ、スルファニル,またはスルホニルを含むまたはそれらから成る群より選択される。)の新規チアゾリジンジオン−ビニル縮合−ベンゼン誘導体にある。
式(III)、
R1およびR2は上で定義されたとおりであり、破線は任意の二重結合の存在を表す。)の新規チアゾリジノン−ビニル縮合−ベンゼン誘導体、ならびにその幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオマーなどのその光学活性形態、およびそのラセミ化合物形態、ならびにその薬学的に許容可能な塩および薬学的に活性誘導体にある。
式(IV)、(V)、および(VI)、
R1は水素、ハロゲン、シアノ、C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、アシル、アルコキシカボニルから成る群より選択され、一方R2は上で定義されたとおりである。)の化合物を含む。具体的実施態様では、R2はアミノ部分である。
スキーム5
スキーム6
スキーム7
スキーム8
乾燥DMF(200mL)中の5−ブロモサリチルアルデヒド(50g、0.248mol)、エチルブロモアセテート(42g、0.248mol)、およびK2CO3(68g、0.49mol)の混合物を室温で12h撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を水で希釈した。混合物をジエチルエーテル(4×200mL)で抽出し、鹹水で洗浄し濃縮して粗エチル−2−ホルミル−4−ブロモフェノキシアセテート(64g、90%)を固形物として得た。
エチル−2−ホルミル−4−ブロモフェノキシアセテート(60g、0.209mol)、LiOH(7.5g、0.31mol)、THF(250mL)、および水(100mL)の混合物を室温で24h撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を1.5NのHClでpH=2に酸性化した。得られた固形沈殿物を濾過し乾燥させて、4−ブロモ−2−ホルミルフェノキシ酢酸(50g、94%)を得た。
100℃において酢酸(250mL)中の2−ホルミル−4−ブロモフェノキシ酢酸(50g、0.192mol)、酢酸ナトリウム(100g、1.21mol)混合物に、無水酢酸(100mL)を3hかけて分割して添加した。次に反応混合物を20h還流した。蒸留によって溶剤を除去し、残渣を3NのHCl(500mL)で希釈して2h還流した。次に反応混合物を真空下で濃縮し、生成物を石油エーテル(3×200mL)で抽出した。有機層を10%NaHCO3溶液で洗浄し、蒸発させて5−ブロモ−1−ベンゾフラン(15g、40%)を淡黄色の液体として得た。
窒素雰囲気下で乾燥THF(2.5mL)中の5−ブロモ−1−ベンゾフラン(0.5g)、Mg(0.92g、0.038mol)、I2(1結晶)混合物を30min還流した。これにI2の色が消えたらすぐに、25mLの乾燥THF中の5−ブロモ−1−ベンゾフラン(4.5g)溶液を添加し、さらに2h還流した。次に反応混合物を−40℃に冷却して乾燥DMF(3.6g)を滴下して添加し、緩慢に12h室温に加温した。次に反応混合物を0℃に冷却し、3NのHClでpH=2に酸性化して30min撹拌した。次に反応混合物を水(500mL)で希釈し、酢酸エチル(2×200mL)で抽出し、鹹水で洗浄して乾燥した。溶剤を真空下で除去し、カラムクロマトグラフィーによってシリカゲル上で精製し(石油エーテル/CH2Cl2)、5−ホルミル−1−ベンゾフラン(2g、54%)を液体として得た。LC−MS:M/Z ESI:1.47min、147.34(M+1)。
1gのベンゾキサゾールを20mlのTHFに溶解した。窒素下で撹拌しながら0.9gのNaBH4を添加した。懸濁液を0℃に冷却し、5mlのTHFに溶解した0.86mlの酢酸を緩慢に添加して反応温度を5℃未満に保った。反応を0℃で30分間さらに室温で12時間撹拌した。反応混合物を再度0℃に冷却し、50mlの飽和NH4Cl溶液を注意深く添加した。相が分離され、水性層をEtOAcで2回抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させて濾過した。溶剤除去により0.97gの純粋な2−(N−メチルアミノ)−フェノールが得られた。
1gの2−(N−メチルアミノ)−フェノールをクロロホルムに溶解し、続いて10mlの水中の飽和NaHCO3を添加した。この懸濁液に、アセトン中の1gの2−クロロアセチル塩化物溶液を激しく撹拌しながら緩慢に添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。層が分離した。有機層を水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。溶剤を蒸発させた後、赤色油を30mlのDMF中に取り込んで1gのK2CO3を添加し、スラリーをさらに2時間70℃に加熱した。環化に続いてTLCを行った。200mlのEtOAcを添加して、有機層を0.1NのHClで3回、鹹水で5回洗浄した。残った有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過した。EtOAcを減圧下で除去し、1.45gの純粋な4−メチル−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オンを得た。
1gのAlCl3を10mlのDCMに懸濁し、0.5mlのニトロメタンを添加してAlCl3を溶解し、溶液を0℃に冷却した。DCMに溶解した4−メチル−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン(0.5g、3.06mmol)を上の溶液に添加し、0℃で15分間撹拌した。この溶液に、0.36mlのDCM中のビス−クロロメチル−メチルエーテルをさらに添加した。反応を0℃で15分間、そして室温で3h撹拌した。次に粗反応混合物を氷の上に注いで層が分離され、有機相をNaHCO3と鹹水で洗浄した。MgSO4上での乾燥および濾過後、溶剤を蒸発させて0.43gの粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィーにより、EtOAcおよびシクロヘキサンを溶出剤として使用して暗色油を精製し、0.2g(37%)の4−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−カルバルデヒドを無色固形物として得た。
HPLC:2.07min。LC−MS:M/Z ESI:1.31min、192.28(M+1)。
0.97gの2−(N−メチルアミノ)−フェノールを50mlアセトンに溶解し、続いて水に溶解した2gのK2CO3を添加した。この懸濁液に、アセトン中の2.66gのジブロモエタン溶液を緩慢に添加した。反応混合物を還流させながら22時間撹拌した。アセトンを蒸発させて200mlのEtOAcを添加し、有機層を0.1NのHClで3回、そして鹹水で3回洗浄した。残った有機層をMgSO4上で乾燥させて濾過した。EtOAcを減圧下で除去し、1gの純粋な4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジを得た。
4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジンをアルゴン下で200μlのDMFに溶解した。POCl3をアルゴン下で添加した。反応を加熱し、バイアルを90℃で75分間閉じた。1mlの水中のNaAcを添加して撹拌すると褐色油が形成した。油をDCMで抽出した。有機層を鹹水で洗浄して乾燥させ、乾くまで蒸発させて0.18g(76%)の4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−7−カルバルデヒドを無色固形物として得た。
LC−MS:M/Z ESI:1.37min、178.35(M+1)。
還流冷却器付き丸底フラスコ内に、10mlのエタノール中の1.0gの3−プロプ−2−イニルオキシ−プロピンおよび2.08gのプロパルギルアルコールを入れ、続いて9.8mgのトリス(トリフェニルホスフィン)塩化ロジウム(ウィルキンソン触媒)を室温で添加した。反応を70℃に加熱すると反応の色が急速に黄色になった。室温で1日間の撹拌後、TLC分析は出発原料の完全な転換を示した。溶剤を蒸発させてDCMで希釈し、H2Oで抽出してMgSO4上で乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィーにより、8/2シクロヘキサン/AcOEtを移動相として使用して褐色混合物を精製し、(1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル)−メタノールを無色の純粋な固形物(0.92g、60%)として得た。
(1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル)−メタノール(440mg、2.9mmol)を20mlのDCMに溶解した。1,1,1−トリアセトキシ−1,1−ジヒドロ−1,2−ベンズヨードキソール−3(1H)−オン(デス−マーティン試薬)(1.3g、3.2mmol)を添加して、反応を室温で4h撹拌した。反応混合物をエーテルで希釈して、1NのNaOHで2回、H2Oで2回抽出し、MgSO4上で乾燥させた。粗生成物は十分に純粋であり、さらに精製することなく使用した。HPLC:2.00min。LC−MS:M/Z ESI:1.50min、149.18(M+1)。
5gのメチルキノリン−6−カルボキシレートを乾燥THFに溶解した。−20℃においてアルゴン下で、THF中1MのLiAlH4(2当量)を添加した。溶液をその温度で1h撹拌した。イソプロパノールを緩慢に添加し、粗生成物をセライトを通して濾過し、DCMで洗浄した。濃縮により3.6g(85%)の純粋なアルコールが得られた。
HPLC:1.10min。LC−MS:M/Z ESI:0.91min、160.43(M+1)。
2gのキノリン−6−イル−メタノールをDCMに溶解した。15gのMnO2を添加して、反応混合物を5h撹拌した。粗生成物をセライトを通して濾過し、何度もDCMで洗浄した。濃縮により1.85g(93%)の純粋なアルデヒドが得られた。
HPLC:0.8min。LC−MS:M/Z ESI:1.07min、158.37(M+1)。1H NMR(DMSO−d6)δ10.19(s、1H)、9.06(t、J=3Hz、1H)、8.6〜8.66(m、2H)、8.15(s、2H)、7.68(dd、J=3Hz、9Hz、1H)。
中間体6:3−メチル−ベンゾ[d]イソオキサゾール−5−カルバルデヒドの調製
3−メチル−4−ニトロ安息香酸(150g、0.825mol)、ピリジン(1.5L)、および水の混合物(1.5L)を加熱して還流した。熱い反応混合物にKMnO4(10mol)を小分けして添加し、72h還流した。熱い反応混合物をセライトを通して濾過し、熱水で洗浄した。濾液を真空下で濃縮して残渣を水(750mL)で希釈し、0℃で濃HClで酸性化した。得られた固形物を濾過して水で洗浄し、真空下で乾燥して4−ニトロイソフタル酸(98g、56%)を得た。
TLC、クロロホルム/メタノール、7:3、Rf=0.2
メタノール(5L)中の4−ニトロイソフタル酸(98g、0.457mol)溶液にPd/C(20%)を添加し、室温で4h水素化した。反応混合物をセライトを通して濾過し、濾液を真空下で濃縮して4−アミノイソフタル酸(72g、87%)を固形物として得た。
TLC、クロロホルム/メタノール、7:3、Rf=0.4
4−アミノイソフタル酸(17g、0.093mol)およびホルムアミド(85mL)の混合物を180℃で5h加熱した。反応混合物をを室温に冷却してアセトンを添加した。このようにして得られた固形沈殿物を2h撹拌し、濾過し乾燥させて4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−6−カルボン酸(11g、61%)を得た。
TLC、クロロホルム/メタノール、8:2、Rf=0.25
5℃において乾燥メタノール(800mL)中の4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−6−カルボン酸(24g、0.126mol)溶液に塩化チオニル(37g)を添加し、次に80℃で5h還流した。反応混合物を真空下で濃縮し、粗生成物を酢酸エチル(250mL)に取り込んだ。有機層を10%の水性NaHCO3、水、鹹水で洗浄し、乾燥させた。溶剤を真空下で除去し、4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−6−メチルカルボキシレート(24g、92%)を固形物として得た。
TLC、クロロホルム/メタノール、8:2、Rf=0.6
4−オキソ−3,4−ジヒドロキノリン−6−メチルカルボキシレート(12g、0.058mol)および塩化ホスホリル(180mL)の混合物を加熱して7h還流した。過剰な塩化ホスホリルを蒸発させて、粗生成物を酢酸エチル(250mL)に取り込んだ。有機層を10%水性NaHCO3溶液、水、鹹水で洗浄して乾燥した。溶剤を真空下で除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーによってシリカゲル上で精製し(石油エーテル中30%の酢酸エチル)、メチル−4−クロロキナゾリン−6−カルボキシレート(4.5g、34%)を固形物として得た。
TLC、石油エーテル/EtOAc、1:1、Rf=0.65
LC−MS:M/Z ESI:1.50min、223.19(M+1)。1H NMR(DMSO−d6)δ8.66(d、J=1.9Hz、1H)、8.39(s、1H)、8.30(dd、J=0.6Hz、8.5Hz、1H)、7.79(d、J=8.5Hz、1H)、3.90(s、3H)。
HPLC:2.3min。LC−MS:M/Z ESI:1.19min、219.17(M+1)。
中間体9:4−メチルアミノ−キナゾリン−6−カルボン酸メチルエステルの調製
HPLC:1.41min。LC−MS:M/Z ESI:1.24min、189.31(M+1)。
HPLC:1.3min。LC−MS:M/Z ESI:0.90min、188.34(M+1)。
−25℃において、乾燥THF(35mL)中のメチル−4−クロロキナゾリン−6−カルボキシレート(3.5g、0.015mol)溶液に、DIBAL−H(4.4g,0.031mol)を添加し、2h撹拌して−25℃から室温にした。反応混合物を−10℃に冷却し、10%の水性NaHCO3(9mL)でクエンチした。反応混合物を酢酸エチル(100mL)で抽出し、水および鹹水で洗浄して乾燥させた。溶剤を真空下で除去し、4−クロロキノリン−6−イルメタノール(2g、66%)を得た。
TLC、クロロホルム/メタノール、8:2、Rf=0.35
乾燥CH2Cl2(100mL)中の4−クロロキナゾリン−6−イル−メタノール(3.5g、0.018mol)溶液にデス−マーティンペルヨージナン(8.4g、0.019mol)を添加し、室温で30min撹拌した。反応混合物を10%の水性NaHCO3(75mL)、水、鹹水で洗浄し、乾燥させた。溶剤を真空下で除去し、4−クロロキナゾリン−6−カルボキサルデヒド(3g、88%)を淡黄色固形物として得た。
TLC、クロロホルム/メタノール、9:1、Rf=0.6
HPLC:2.68min。LC−MS:M/Z ESI:1.25min、235.30(M+1)。
HPLC:0.91min。LC−MS:M/Z ESI:1.23min、202.33(M+1)。1H NMR(CDCl3):δ10.19(s、1H)、8.70(s、1H)、8.50(d、J=3Hz、1H)、8.15(dd、J=3Hz、9Hz、1H)、7.88(d、J=9Hz、1H)。
0℃において1gのベンゾトリアゾール−5−カルボン酸メチルエステル(5.64mmol)を20mlのDMFに溶解した。0℃においてこの溶液に1当量のNaH(60%)を添加した。混合物を0℃で30min撹拌し、801mgのメチルヨウ化物(1当量)を緩慢に添加し、得られた反応混合物を室温で2h撹拌した。EtOAcを添加して有機層を鹹水および水で何度も洗浄し、MgSO4上で乾燥させて濾過して、1gの粗メチル−ベンゾトリアゾール−5−カルボン酸メチルエステルを3種の異なる位置異性体として得た。EtOAc/CH3:7を溶出剤として使用して、シリカゲル上で分離を実施した。
HPLC:1.88min。1H NMR(DMSO−d6)δ10.12(s、1H)、8.65(s、1H)、8.06(d、J=9Hz、1H)、7.85(d、J=9Hz、1H)、4.57(s、3H)。
HPLC:1.49min。1H NMR(DMSO−d6)δ10.18(s、1H)、8.54(s、1H)、8.20(d、J=9Hz、1H)、7.88(d、J=9Hz、1H)、4.41(s、3H)。
HPLC:1.49min。LC−MS:M/Z ESI:1.07min、162.32(M+1)。1H NMR(DMSO−d6)δ10.13(s、1H)、8.70(s、1H)、8.05(s、2H)、4.36(s、3H)。
氷冷したTHF(10mL)中のNaBH4(204mg、5.4mmol、2当量)懸濁液に、THF(10mL)中の3−フルオロ4−ニトロ安息香酸(500mg、2.7mmol、1当量)を30分間かけて滴下して添加した。次にBF3−Et2O(7.3mmol、2.7当量)を30分間かけて滴下して添加した。溶液を室温で一晩撹拌した。1NのHClを滴下して添加し、NaBH4過剰をクエンチングした。溶剤を真空中で除去し、残渣をDCMに溶解し、水、鹹水で洗浄した。次に有機層をMgSO4上で乾燥させ、溶剤を真空中で除去し、425mgの3−フルオロ4−ニトロベンジルアルコール(92%収率)を得た。化合物を次のステップで、さらに精製することなく使用した。
1H NMR:δ=(400MHz、CDCl3):7.97(m、1H)、7.28(m、1H)、7.18(m、1H)、4.75(m、2H)。
3−フルオロ4−ニトロベンジルアルコール(116mg、0.68mmol、1当量)をDCM(10ml)に溶解してMnO2(580mg、6.73mmol、10当量)で処理し、懸濁液を室温で一晩撹拌した。セライトを使用してMnO2を懸濁液から濾し去り、溶剤を蒸発させて対応するアルデヒドを白色固形物(66%収率)として得た。
1H NMR:δ=(400MHz、CDCl3):9.98(s、1H、CHO)、8.08(m、1H、ArH)、7.78(m、2H、ArH)。
酢酸(5mL)中の3−フルオロ4−ニトロベンジルアルデヒド(280mg、1.65mmol、1当量)、チアゾリジン−ジオン(193mg、1.65mmol、1当量)、およびβ−アラニン(95mg、1.1mmol、0.65当量)の混合物を100℃で一晩撹拌した。冷却した反応混合物を水に添加して1時間撹拌した。沈殿した生成物を濾過して水で洗浄し、乾燥させて最終生成物を黄色/オレンジ固形物(77%収率)として得た。
1H NMR:δ=(400MHz、(CD3)2CO):8.0(m、1H、ArH)、7.68(m、2H、ArH)、7.53(s、1H、CH=C)。
5−(3−フルオロ−4−ニトロ−ベンジリデン)−チアゾリジン−2,4−ジオン(200mg、0.75mmol、1当量)をDME(6mL)およびTEA(208μL、1.5mmol、2当量)に溶解し、エチルアミン(2当量)溶液を添加した。反応混合物を60℃で一晩振盪した。溶剤を真空中で除去し、残渣を酢酸エチルに溶解し、10%塩化アンモニウム水溶液で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、溶剤を蒸発させて対応するアニリン誘導体を赤色油として得て、これを次のステップでさらに精製することなく使用した。
撹拌したTHF中の5−(3−エチルアミノ−4−ニトロ−ベンジリデン)−チアゾリジン−2,4−ジオン溶液に、ヒドロ亜硫酸ナトリウム(3当量)水溶液、続いてK2CO3水溶液を緩慢に添加した。反応混合物を一晩還流した。THFを真空中で除去し、残渣を酢酸エチルで抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥させて、溶剤を蒸発させ、対応するアニリン誘導体を得て、それをさらに精製することなく使用した。
1Lの三つ口フラスコに、500mlのTHF中のキノキサリン−6−カルボン酸(20.2g)を入れた。この溶液に、塩化チオニル(42ml、5当量)を緩慢に添加した。反応を機械的に撹拌し、加温して還流し、続いてHPLCを実施して、サンプルをNH4OHでクエンチングした。3hの還流後に出発原料は存在せず、溶剤を減圧下で除去して、SOCl2をトルエンで3回排除した。固形物を100mlのEtOAcに懸濁し、濾過して23.47gのベージュ色の固形物を得た。
HPLC:1.114min。1H NMR(DMSO−d6)δ9.01〜7.40(m、5H)。
アルゴン下で1Lの三つ口フラスコ内に、600mlのDME中の塩化キノキサリン−6−カルボニルを入れた。この溶液にリチウムトリ−tert−ブトキシアルミノ水和物(1当量)を−78℃で1.5hかけて添加した。反応をその温度に5h保った。次に氷を添加し、反応をAcOEで希釈してセライト上で濾過した。2つの層が分離され、有機相を飽和NaHCO3で洗浄して溶剤を蒸発させると、キノキサリン−6−カルバルデヒドが73%の収率で黄色がかった固形物として得られた。
HPLC:1.49min。LC−MS:M/Z ESI:0.81min、159.37(M+1)。1H NMR(CDCl3)δ10.28(s、1H)、8.97(s、2H)、8.61(s、1H)、8.27(q、6Hz、9Hz、2H)。
HPLC:1.92min。LC−MS:M/Z ESI:0.97min、164.27(M+1)。1H NMR(DMSO−d6)δ10.1(s、1H)、9.60(s、1H)、8.60(s、1H)、8.20(m、1H)、8.10(d、1H)。
LC−MS:M/Z ESI:1.55min、161.34(M+1)。1H NMR(DMSO−d6)δ10.1(s、1H)、8.21(d、J=1.5Hz1H)、7.92(d、J=1.3Hz、1H)、7.88−7.84(dd、J=1.6Hz、1H)、7.73−7.71(d、J=8.5Hz、1H)、2.25(s、3H)。
中間体1(2g、13.7mmol)を10mlのCHCl3に溶解し、−10℃に冷却した。これにCHCl3中のBr2溶液(1.55当量、c=4.162mol/l)を添加した。反応混合物は暗色になり、室温になるまで1h放置した。HPLCは臭素の完全な付加を示した。溶剤および残った臭素を減圧下で蒸発させて、赤みがかった油(4.1g=90%)を得て、それを次のステップでさらに精製することなく使用した。
HPLC:3.43min
乾燥エタノール(15mL)中の2,3−ジブロモ−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−カルバルデヒド(4.1g)溶液に、乾燥エタノール(14mL)中のKOH(2.2当量)溶液を添加し、70℃で1h還流した。反応混合物を冷却し、水で希釈してEtOAc(3×50mL)で抽出した。有機層を水、鹹水で洗浄し、乾燥させた。溶剤を真空下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc99.5:0.5)で精製し、標題化合物を淡黄色固形物として得た(2.91g(純度80%)、収率=78%)。
HPLC:3.35min。1H NMR(DMSO−d6、300MHz)δ10.12(s、1H)、8.47(s、1H)、8.14(d、J=1.5Hz、1H)、7.97(dd、J=8.6、1.5Hz、1H)、7.87(d、J=8.6Hz、1H)。
HPLC:4.71min。1H NMR(DMSO−d6)δ10.14(s、1H)、8.64(s、1H)、8.38(s、1H)、7.97(dd、J=1.5Hz、8.3Hz、1H)、7.90(d、J=8.6Hz、1H)、7.65(m、2H)、7.46(m、3H)。
HPLC:3.69min。1H NMR(DMSO−d6)δ10.15(s、1H)、8.70(s、2H)、7.97(d、J=9Hz 1H)、7.88(s、1H)、7.82(s、1H)、6.76(d、J=15Hz、1H)、4.23(q、J=6Hz、12Hz、2H)、1.28(t、J=9Hz、3H)。
MeOH(860ml、20容量)中の3−ニトロ−4−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル(43g、218mmol)を含有する2000mlの三つ口フラスコに、水中の炭素上パラジウム(水10ml中に2g)を添加した。アンモニウムホルミエート(68.76g、5当量)を撹拌しながら一度に添加した。2〜3分後に懸濁液を観察し、温度を20℃〜30℃に上昇させた。氷浴を使用して反応混合物を20℃に冷却し、反応を20℃で40分間、完了(黄色が消える)まで撹拌した。反応混合物をシリカプラグ上で濾過し、MeOHで洗浄して濾液を真空下で濃縮し、緑色油を得て、それを酢酸エチル(400ml)中に取り込んだ。有機相を水で2回洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し濃縮してクリーム色の固形物m=31.35g(86%)を得た。
LC−MS:M/Z ESI:0.81min、168.37(M+1)
室温においてN2下で、無水DMF(630ml、20容量)中の3−アミノ−4−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル(31.35g、187mmol)を含有する2000mlの三つ口フラスコに、K2CO3(103g、4当量)を一度に添加し、続いて1,2ジブロモエタン(65ml、4当量)を一度に添加した。反応混合物を70℃で12h撹拌した。温度が室温に下がるまで放置して、pH=8になるまで1NのHClを添加し、ジエチルエーテル(3×200ml)を使用して、抽出を行った。有機相を水(2×200ml)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させて濃縮し、固形物と共に赤褐色油を得て、それをジエチルエーテル(450ml)およびTHF(50ml)に再度取り込み、濾過して白色固形物を除去した。濾液に1NのHClを添加し、ジエチルエーテル(130ml)を添加して、懸濁液を室温で5分間撹拌し、濾過して27.6gの粗生成物を得た。水性相を再度で酢酸エチルで抽出し、さらに6.23gの生成物を得た。合わせた分画(32g)をEtOH(420ml、13容量)から再結晶させて、濾過、乾燥後に白色粉末(19.47g(遊離塩基16.37g))を収率=40%で得た。
HPLC:1.954min。LC−MS:M/Z ESI:1.27min、194.45(M+1)。
室温においてN2下で、THF(145ml、10容量)中の懸濁液中の3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−カルボン酸メチルエステル*塩酸塩を含有する500mlの三つ口フラスコに、DIEA(27ml、2.5当量)を一度に添加して、部分的可溶化が観察された。Boc無水物/(16.4g、1.2当量)を一度に添加して、反応を65℃で5日間撹拌した。その間に、何回かに分けて少量ずつ0.2当量のBoc2OおよびDIEAを添加した。THFを真空下で除去し、残渣を150mlのDCM中に取り込んだ。有機相を飽和NaHCO3溶液、次に鹹水で洗浄した。MgSO4上での乾燥、濾過後、揮発分を真空下で除去し、残渣をEtOH(80ml)から再結晶させて、クリーム色の結晶(14.8g、76%)を得た。
HPLC:4.038min。1H NMR(CDCl3)δ8.49(s、1H)、7.68(dd、J=3Hz、9Hz、1H)、6.89(d、J=9Hz、1H)、4.30(q、J=3Hz、9Hz、2H)、3.89(m、5H)、1.62(s、9H)。
HPLC:3.727min。LC−MS:M/Z ESI:1.81min、264.34(M+1)。1H NMR(DMSO−d6)δ9.83(s、1H)、8.35(s、1H)、7.53(d、J=6Hz、1H)、7.05(d、J=9Hz、1H)、4.31(t、J=3Hz、2H)、3.83(t、J=6Hz、2H)、1.50(s、9H)。
乾燥炭素テトラ塩化物(20ml)中の2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4,6−ジカルボン酸4−tert−ブチルエステル6−メチルエステル(500mg、1.7mmol)溶液に、N−ブロモスクシンイミド(667mg、3.75mmol)および触媒的量の過酸化ベンゾイルを添加した。得られた混合物を撹拌し、バルブ灯(100W)で加熱して、45min還流させた。混合物を冷却させて、スクシンイミドを濾し去った。濾液を蒸発させて、次のステップで使用するのに十分に純粋な油(767mg、99%)を得た。
HPLC:3.978min。
室温においてアセトン(14ml)中で、先行するステップからの2,3−ジブロモ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4,6−ジカルボン酸4−tert−ブチルエステル6−メチルエステル(767mg、1.7mmol)をNaI(1.27g、8.5mmol)と共に2h撹拌した。溶剤を除去し、EtOAc、水、および1Mのチオ硫酸ナトリウムを添加した。相分離後、有機層を鹹水で洗浄した。溶剤を濃縮し、CH/EtOAc7:3を使用してシリカゲル上で粗生成物を精製し、無色の油(456mg、92%)を得た。
HPLC:4.386min。
ステップIV:6−ホルミル−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル
ステップIIIおよびIVは、中間体5の合成に従って実施した。
HPLC:3.388min。
5〜10℃においてメタノール(1.5L)中の3−アミノ−4−ヒドロキシ安息香酸(100g、0.65mol)溶液に、塩化チオニル(233g、1.96mol)を撹拌しながら滴下して添加し、65℃で16h還流させた。過剰メタノールおよび塩化チオニルを蒸発させて除去し、粗生成物を酢酸エチル(500mL)に溶解した、有機層を5%NaHCO3水溶液、水、鹹水で洗浄し、乾燥させた。溶剤を真空下で除去して、メチル−3−アミノ−4−ヒドロキシベンゾエート(105g、95%)を得た。
乾燥CHCl3(1.5L)中のメチル−3−アミノ−4−ヒドロキシベンゾエート(105g、0.62mol)およびベンジルトリエチルアンモニウム塩化物(142g、0.62mol)の混合物に、NaHCO3(211g、2.5mol)を撹拌しながら添加した。反応混合物を−5℃に冷却し、乾燥CHCl3(350mL)中のクロロアセチル塩化物(85g、0.75mol)を同じ温度で1.5hかけて添加した。次に反応混合物を55℃で16h加熱した。溶剤を真空下で除去し、水(3L)を添加して固形物を濾し取った。固形生成物を乾燥させエタノールから再結晶させて、メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−6−カルボキシレート(108g、83%)を得た。
乾燥CH2Cl2(500mL)中のメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−6−カルボキシレート(30g、0.145mol)溶液を−78℃に冷却して、DIBAL−H(51g、0.36mol)を45minかけて添加し、次に同じ温度で14h撹拌した。反応混合物を1.5NのHClでクエンチングし、固形生成物を濾し取った。固形物化合物真空下で乾燥し、6−(ヒドロキシメチル)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン(18g、69%)を得た。
乾燥DMF(250mL)中の6−(ヒドロキシメチル)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン(18g、0.1mol)溶液に、イミダゾール(13.7g、0.2mol)を添加して0℃で30min撹拌した。上の反応混合物に、TBDMSiCl(23g、0.15mol)を小分けして添加し、室温で4h撹拌した。反応混合物を水で希釈し、得られた固形物を濾し取った。固形物を真空下で乾燥し、TBDMS−6−(ヒドロキシメチル)2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン(24.5g、83%)を得た。
0℃において、乾燥DMF(15mL)中のNaH(0.3g、0.01mol)懸濁液に、TBDMS−6−(ヒドロキシメチル)2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン(2g、0.0068mol)を撹拌しながら添加し、室温で2h撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、メチルクロロアセテート(1g、0.0088mol)を添加して室温で12h撹拌した。反応混合物をさらに0℃に冷却し、1.5NのHCl溶液50mlを添加して室温で12h撹拌した。反応混合物を水(200mL)で希釈し、酢酸エチル(3×150mL)で抽出した。合わせた有機層を10%NaHCO3溶水液、鹹水で洗浄し、乾燥した。溶剤を真空下で除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(CHCl3/メタノール、99.5:0.5)によりシリカゲル上で精製して、メチル−[6−(ヒドロキシメチル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル]アセテート(1.2g、70%)を得た。
N2下で、乾燥CH2Cl2(100mL)中のPCC(4.2g、0.019mol)およびセライト(4g)混合物を0℃に冷却し、CH2Cl2(30mL)中のメチル−[6−(ヒドロキシメチル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル]アセテート(1.2g、0.0048mol)溶液を緩慢に添加した。反応混合物を室温で2h撹拌し、セライトを通してCH2Cl2(50mL)で洗浄し、濃縮して粗生成物を得て、それをシリカゲル上で精製し1.05g(87%)を得た。
LC−MS:M/Z ESI:1.15min、250.41(M+1)。1H NMR(DMSO−d6)δ9.88(s、1H)、7.65−7.60(m、2H)、7.24(d、J=8.1Hz、1H)、4.85(d、J=9.9Hz、4H)、3.71(s、3H)。
LC−MS:M/Z ESI:1.60min、234.35(M+1)。1H NMR(DMSO−d6)δ7.66(d、J=0.7Hz、1H)、7.58(dd、J=1.7Hz、8.1Hz、1H)、7.18(d、J=8.2Hz、1H)、4.77(s、2H)、3.96(t、J=7.3Hz、1H)、1.61〜1.51(m、3H)、1.97〜1.27(m、3H)、0.91(t、J=7.3Hz、3H)。
1H NMR(DMSO−d6)δ9.78(s、1H)、7.58(dd、J=1.5Hz、7.9Hz、1H)、7.47(d、J=1.9Hz、7.40〜7.18(m、6H)、5.22(s、2H)、4.95(s、2H)、3.3(d、J=7.2Hz、1H)。
ベンゾフラン−5−カルバルデヒド(150mg、1.03mmol)、エチレングリコール(230μl、4当量)、トリメチルオルトホルマート(123μl、1.1当量)、および三臭化テトラブチルアンモニウム(49mg、0.1当量)の混合物を室温で一晩撹拌した。いくらかの出発原料がTLCによって検出できた。しかし反応混合物を飽和NaHCO3溶液中に注いで、生成物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し濃縮して粗生成物を得て、それをフラッシュクロマトグラフィーにより、シクロヘキサン/酢酸エチル20:0.75を溶剤として使用して精製した。標題化合物が36%の収率(70mg)で得られた。
LC−MS:M/Z ESI:1.51min、191.30(M+1)。
5−[1,3]ジオキソラン−2−イル−ベンゾフラン(50mg、0.26mmol)をTHF(2mL)に溶解し、溶液を−78℃に冷却した。ブチルリチウム(180μl、1.1当量)を滴下して添加した。この混合物を25℃で30min撹拌した。次に反応混合物−78℃に冷却し、1mLのTHFに溶解したNCS(39mg、1.1当量)を反応混合物に滴下して添加した。−78℃で1時間半後、少量の出発原料みが検出できた。温度を一晩、室温に緩慢に増大させた。水および酢酸エチルを混合物に添加して、水性層を3回抽出した。合わせた有機相をMgSO4上で乾燥させ、濾過し蒸発させて、次のステップで使用するのに十分に純粋な2−クロロ−5−[1,3]ジオキソラン−2−イル−ベンゾフラン(48.1mg、81%)を得た。
LC−MS:M/Z ESI:1.77min、225.23(M+1)。
HPLC:1.81min。LC−MS:M/Z ESI:1.78min、272.32(M+1)。
HPLC:1.36min。LC−MS:M/Z ESI:1.40min、242.32(M+1)。
HPLC:3.53min。LC−MS:M/Z ESI:1.68min、247.25(M+1)。
LC−MS:M/Z ESI:1.71min、205.34(M+1)。
LC−MS:M/Z ESI:1.54min、249.26(M+1)および1.88min、407.20(M+1、二量体)。
LC−MS:M/Z ESI:1.56min。HPLC=3.11min(99.34%)。1H NMR:(DMSO−d6)δ9.94(s、1H)、8.09(d、1H、3J=1.8Hz)、7.99(dd、1H、3J=8.4、1.8Hz)、7.38(d、1H、3J=8.4Hz)、6.87(d、1H、2JH-F=59Hz)、6.01(d、1H、3JH-F=15.1Hz).19F NMR:(DMSO−d6)δ−114.80、−114.88。
HPLC:3.48min。LC−MS:M/Z ESI:1.31min、248.12(M−1)。NMR(parent):1H NMR(DMSO−d6)δ12.5(br.s、1H)、7.71(s、1H)、7.06〜7.16(m、3H)、6.12(s、2H)。
パラレル合成装置クエスト(Quest)210TM内に対応するアルデヒドを入れ、それにDME(2ml/試験管)中のピペリジン(17.9mg/試験管)および2,4−チアゾリジンジオン(49.2mg/試験管)の混合物を添加した。反応を120℃で3h撹拌し、次に撹拌しながら室温に冷却した。2mlのH2Oを添加した。沈殿した化合物を下方マニホールドを通じて濾し去った。残った透明溶液の容積を減らし、続いて水を添加した。このようにして形成された固形物を濾過して、少量のDMEで洗浄し、純粋な縮合生成物を得た。
LC−MS:M/Z ESI:1.46min、266.00(M+1)、264.08(M−1)。NMR(parent):1H NMR(DMSO−d6)δ13.75(br.s、1H)、7.58(s、1H)、7.08〜7.18(m、3H)、6.14(s、2H)。
HPLC:2.58min。LC−MS:M/Z ESI:1.32min、262.16(M−1)。1H NMR:(DMSO−d6)δ12.52(br.s、1H)、7.68(s、1H,)、7.09(dd、2H、J=1.9、7.1)、7.00(d、1H、J=9.0Hz)、4.36〜4.22(m、4H)。
HPLC:3.27min。LC−MS:M/Z ESI:1.37min、246.18(M−1)。1H NMR:(DMSO−d6)δ9.80(br.s、1H)、7.37(s、1H)、7.25(d、1H、J=8.3)、7.21(s、1H)、6.80(d、1H、J=8.3Hz)、4.54(t、2H、J=8.85)、3.19(t、2H、J=8.85)。
HPLC:3.57min。LC−MS:M/Z ESI:1.30min、278.07(M−1)。1H NMR:(DMSO−d6)δ12.63(br.s、1H)、7.78(s、1H)、7.65(s、1H)、7.57(d、1H、J=8.5Hz)、7.45(dd、2H、J=0.8、7.6)。
HPLC:4.12min。LC−MS:M/Z ESI:1.50min、334.09(M−1)。
HPLC:3.85min。LC−MS(10min):M/Z ESI:3.15min、284.11(M−1)。1H NMR:(DMSO−d6)δ12.63(br.s、1H)、7.78(s、1H)、7.65(s、1H)、7.57(d、1H、J=8.5Hz)、7.45(dd、2H、J=0.8、7.6)。
HPLC:2.89min。LC−MS:M/Z ESI:1.20min、246.20(M−1)。1H NMR:(DMSO−d6)δ12.60(br.s、1H)、7.80(s、1H)、7.56〜7.42(m、2H)、5.03(s、4H)。
HPLC:3.54min。LC−MS:M/Z ESI:1.47min、244.20(M−1)。1H NMR:(DMSO−d6)δ12.58(br.s、1H)、8.10(d、1H、J=2.2Hz)、7.92(s、2H)、7.74(d、1H、J=8.6Hz)、7.57(d、1H、J=8.6Hz)、7.07(s、1H)。
HPLC:2.79min。LC−MS:M/Z ESI:1.19min、289.22(M−1)。1H NMR:(DMSO−d6)δ12.58(br.s、1H)、7.81(s、1H)、7.41(s、1H)、7.13〜7.26(d、2H)、4.74(s、2H)、2.99(s、3H)。
HPLC:2.29min。LC−MS:M/Z ESI:1.21min、247.25(M−1)。
HPLC:1.445min。LC−MS:M/Z ESI:1.17min、257.21(M+1)。1H NMR:(DMSO−d6)δ8.88(d、J=6Hz、1H)、8.40(d、J=9Hz、1H)、8.07〜7.90(m、3H)、7.55(q、J=6Hz、9Hz、1H)、7.45(s、1H)。
HPLC:2.05min。LC−MS:M/Z ESI:1.25min、273.14(M+1)。1H NMR:(DMSO−d6)δ14.00(br.s、1H)、8.97(d、J=2.3Hz、1H)、8.23(d、J=9Hz、1H)、8.10(d、J=9Hz、1H)、7.95(d、J=9Hz、1H)、7.79(s、1H)、7.61(q、J=3Hz、9Hz、1H)。
HPLC:1.16min。LC−MS:M/Z ESI:1.10min、256.18(M+1)。1H NMR:(DMSO−d6)δ12.58(br.s、1H)、8.84(s、1H)、8.37(d、J=6Hz、1H)、8.02〜7.86(m、3H)、7.52(q、J=6Hz、9Hz、1H)、7.26(s、1H)、7.02(b.s、1H)。
HPLC:2.99min。LC−MS:M/Z ESI:1.30min、259.17(M−1)。1H NMR:(DMSO−d6)δ12.58(br.s、1H)、8.08(s、1H)、7.95(s、1H)、7.85(s、2H)、2.59(s、3H)。
HPLC:3.45min。LC−MS:M/Z ESI:1.25min、334.15(M+1)。1H NMR:(DMSO−d6)δ12.74(br.s、1H)、9.43(s、1H)、8.24(m、2H)、8.00〜7.86(m、2H)、7.72〜7.66(m、5H)。
HPLC:1.47min。LC−MS:M/Z ESI:1.26min、301.26(M+1)。1H NMR:(DMSO−d6)δ8.81(s、1H)、8.54(s、1H)、8.16〜7.95(m、3H)、7.13〜7.26(d、2H)、3.63(s、6H)。
HPLC:1.43min。LC−MS:M/Z ESI:1.15min、385.20(M+1)。
HPLC:1.50min。LC−MS:M/Z ESI:1.10min、385.40(M+1)。
HPLC:1.43min。LC−MS:M/Z ESI:1.10min、371.30(M+1)。
HPLC:1.43min。LC−MS:M/Z ESI:1.03min、287.19(M+1)。1H NMR:(DMSO−d6)δ11.97(br.s、1H)、8.53(br.s、2H)、8.37(s、1H)、7.92(d、J=8Hz、1H)、7.76(s、2H)、3.03(s、3H)。
HPLC:2.57min。LC−MS:M/Z ESI:1.12min、288.20(M+1)。1H NMR:(DMSO−d6)δ12.74(br.s、1H)、8.86(s、1H)、8.32(s、1H)、8.11(m、1H)、8.03〜7.98(m、2H)、4.18(s、3H)。
HPLC:2.43min。LC−MS:M/Z ESI:1.07min、286.14(M+1)。
HPLC:1.78min。LC−MS:M/Z ESI:1.40min、340.26(M+1)。1H NMR:(DMSO−d6)δ8.76(s、1H)、8.18(s、1H)、8.16(d、J=6Hz、1H)、7.88(d、J=9Hz、1H)、7.80(s、1H)、4.09(s、4H)、1.80(s、6H)。
HPLC:1.32min。LC−MS(10min):M/Z ESI:1.54min、300.23(M+1)。1H NMR:(DMSO−d6)δ8.82(s、1H)、8.53(s、1H)、8.16(d、J=9Hz、1H)、7.87(t、J=9Hz、2H)、3.65(s、6H)。
HPLC:2.68min。1H NMR:(DMSO−d6)δ12.58(br.s、1H)、7.98(s、1H)、7.92(d、J=9Hz、1H)、7.62(d、J=6Hz、1H)、7.43(s、1H)、4.48(s、3H)。
HPLC:2.35min。LC−MS:M/Z ESI:1.22min、259.23(M−1)。1H NMR:(DMSO−d6)δ12.58(br.s、1H)、8.17(d、J=9Hz、1H)、8.07(s、1H)、7.62(d、J=6Hz、1H)、7.47(s、1H)、4.33(s、3H)。
HPLC:1.71min。LC−MS:M/Z ESI:0.82min、274.21(M+1)。
HPLC:2.48min。LC−MS:M/Z ESI:1.01min、256.20(M−1)。1H NMR:(DMSO−d6)δ12.58(br.s、1H)、8.93(d、J=9Hz、2H)、8.18(s、1H)、8.10(d、J=9Hz、1H)、8.03(d、J=9Hz、1H)、7.51(s、1H)。
HPLC:3.10min。LC−MS:M/Z ESI:1.17min、272.13(M−1)。1H NMR:(DMSO−d6)δ12.00(br.s、1H)、9.02(s、2H)、8.31(s、1H)、8.21(d、J=9Hz、1H)、8.04(d、J=9Hz、1H)、7.90(s、1H)。
HPLC:1.97min。LC−MS:M/Z ESI:1.02min、255.19(M−1)。1H NMR:(DMSO−d6)δ9.57〜9.30(b.d、J=81Hz、2H)、9.00(s、2H)、8.26〜8.07(m、3H)、7.84(s、1H)。
HPLC:2.85min。LC−MS:M/Z ESI:1.06min、261.11(M−1)。1H NMR:(DMSO−d6)δ12.58(br.s、1H)、9.39(s、1H)、8.27(s、1H)、8.11(d、J=9Hz、1H)、7.70(d、J=9Hz、1H)、7.42(s、1H)。
HPLC:1.47min。LC−MS:M/Z ESI:1.15min、257.21(M−1)。1H NMR:(DMSO−d6)δ12.50(br.s、1H)、8.87(d、J=6Hz、1H)、8.38(d、J=9Hz、1H)、8.07(t、J=12Hz、2H)、7.92(d、J=9Hz、1H)、7.53(q、J=6Hz、12Hz、1H)、7.45(s、1H)。
LC−MS:M/Z ESI:1.69min、339.8(M+1)。1H NMR:(DMSO−d6)δ12.50(br.s、1H)、7.93(s、1H)、7.82(s、1H)、7.72(d、J=6Hz、1H)、7.54(d、J=6Hz、1H)、2.20(s、3H)。
HPLC:3.92min。LC−MS:M/Z ESI:1.57min、325.17(M+1)。1H NMR:(DMSO−d6)δ12.60(br.s、1H)、8.42(s、1H)、8.00(s、1H)、7.85(d、J=23Hz、1H)、7.76(s、1H)、7.63(d、J=23Hz、1H)。
HPLC:4.00min。LC−MS:M/Z ESI:1.60min、342.20(M−1)。1H NMR:(DMSO−d6)δ12.50(br.s、1H)、8.63(s、1H)、8.42(s、1H)、8.08(s、1H)、7.83(m、2H)、7.62(s、1H)、4.22(q、J=6Hz、9Hz、2H)、1.28(t、J=9Hz、3H)。
HPLC:3.25min.LC−MS:M/Z ESI:1.01min、314.11(M−1)。1H NMR:(DMSO−d6)δ8.22(s、1H)、8.03(s、1H)、7.58(dd、J=9Hz、33Hz、2H)、7.43(s、1H)、7.25(d、J=18Hz、1H)、7.07(s、1H)。
HPLC:3.91min。LC−MS:M/Z ESI:1.58min、383.22(M+1)。1H NMR:(DMSO−d6)δ8.46(s、1H)、8.19(s、1H)、7.71〜7.51(m、4H)、7.23(d、J=15Hz、1H)、3.73(d、J=48Hz、2H)、1.51(d、J=36Hz、3H)。
HPLC:3.94mn。LC−MS:M/Z ESI:2.87min、346.15(M+1)。1H NMR:(DMSO−d6)δ12.58(br.s、1H)、7.92(d、J=6Hz、3H)、7.72(d、J=9Hz、1H)、7.53(d、J=9Hz、1H)、4.03(q、J=9Hz、15Hz、2H)、2.94(t、J=9Hz、2H)、2.73(t、J=6Hz、2H)、1.14(t、J=6Hz)。
HPLC:3.09min。LC−MS(10min):M/Z ESI:1.19min、316.14(M−1)。1H NMR:(DMSO−d6)δ12.58(br.s、1H)、12.22(b.s、1H)、7.93(d、J=12Hz、3H)、7.70(d、J=9Hz、1H)、7.54(d、J=9Hz、1H)、2.91(t、J=9Hz、2H)、2.65(t、6Hz、2H)。
HPLC:3.783min。LC−MS:M/Z ESI:1.46min、385.14(M+1)。1H NMR:(DMSO−d6)δ12.66(br.s、1H)、8.06(s、3H)、8.01(s、1H)、7.79(s、1H)、3.50〜1.60(m、14H)。
HPLC:2.52min。LC−MS:M/Z ESI:min、261.21(M−Boc−1)。
HPLC:2.56min。LC−MS:M/Z ESI:1.14min、261.24(M−1)。1H NMR:(DMSO−d6)δ12.58(br.s、1H)、7.57(s、1H)、6.78(s、3H)、4.17(t、J=3Hz、2H)、3.28(t、J=6Hz、2H)。
HPLC:4.57min。LC−MS:M/Z ESI:2.11min、364.91(M−1)。
HPLC:2.65min。LC−MS:M/Z ESI:1.12min、305.24(M+1)。1H NMR:(DMSO−d6)δ12.58(br.s、1H)、8.30(bs、1H)、7.71(s、1H)、7.35(d、J=9Hz、1H)、7.05(d、J=9Hz、1H)、4.33(t、J=6Hz、2H)、4.00(t、J=6Hz、2H)。
HPLC:4.23min。LC−MS:M/Z ESI:1.82min、359.16(M−1)。1H NMR:(DMSO−d6)δ12.50(br.s、1H)、7.63(d、J=3Hz、2H)、7.31(d、J=3Hz、1H)、6.95(d、J=6Hz、1H)、6.30(s、2H)。
HPLC:2.83min。LC−MS:M/Z ESI:1.20min、347.25(M−1)。1H NMR:(DMSO−d6)δ12.58(br.s、1H)、7.76(s、1H)、7.36(s、1H)、7.20(m、2H)、4.82(d、J=15Hz、4H)、3.71(s、3H)。
HPLC:3.06min。LC−MS:M/Z ESI:1.27min、424.21(M+1)。
HPLC:3.67min。LC−MS:M/Z ESI:1.49min、331.23(M−1)。1H NMR:(DMSO−d6)δ12.58(br.s、1H)、7.85(s、1H)、7.43(s、1H)、7.24(d、J=6Hz、1H)、7.15(d、J=9Hz、1H)、4.73(s、2H)、3.91(t、J=3Hz、2H)、1.57、(m、2H)、1.36(m、2H)、0.91(t、J=9Hz、3H)。
HPLC:3.67min。LC−MS:M/Z ESI:1.46min、365.17(M−1)。1H NMR:(DMSO−d6)δ12.58(br.s、1H)、7.68(s、1H)、7.38−7.22(m、8H)、5.24(s、2H)、4.97(s、2H)。
HPLC:3.84min。LC−MS:M/Z ESI:1.62min、278.12(M−1)。1H NMR:(DMSO−d6)δ7.90〜7.75(M、2H)、7.68(d、j=9Hz、1H)、7.52(d、J=9Hz、1H)、7.09(s、1H)。
HPLC:2.45min。LC−MS:M/Z ESI:0.97min、260.17(M−1)。1H NMR:(DMSO−d6)δ12.60(br.s、1H)、8.01(s、1H)、7.85(s、1H)、7.60(d、J=9Hz、1H)、6.67(s、1H)。
HPLC:4.82min。LC−MS:M/Z ESI:2.02min、344.18(M−1)。1H NMR:(DMSO−d6)δ12.58(br.s、1H)、8.49(s、1H)、7.92(s、1H)、7.72(d、J=9Hz、1H)、7.62(m、3H)、7.45(m、4H)。
HPLC:3.03min。LC−MS:M/Z ESI:1.14min、262.11(M−1)。1H NMR:(DMSO−d6)δ12.58(br.s、1H)、8.11(m、2H)、7.90(d、J=9Hz、1H)、7.47(s、1H)。
HPLC:3.02min。LC−MS:M/Z ESI:1.17min、246.17(M−1)。1H NMR:(DMSO−d6)δ12.58(br.s、1H)、8.07(m、2H)、7.82(d、J=9Hz、1H)、7.40(s、1H)。
HPLC:3.65min、90.75%。LC−MS:M/Z ESI:1.65min、258.21(M−1)。1H NMR:(DMSO−d6)δ12.45(sl、1H)、7.88(s、1H)、7.77(d、1H、J=1.5Hz)、7.64(d、1H、J=8.6Hz)、7.47(dd、1H、J=8.6、1.5Hz)、6.69(s、1H)、2.37(s、3H)。
HPLC:3.32min、92.06%。LC−MS:M/Z ESI:1.51min、302.19(M−1)。1H NMR:(DMSO−d6)δ12.52(sl、1H)、7.97(d、1H、J=1.5Hz)、7.82(m、3H)、7.69(dd、1H、J=8.6、1.5Hz)、3.90(s、3H)。
HPLC:3.66min、92.37%。LC−MS:M/Z ESI:1.56min、343.09(M−1)。1H NMR:(DMSO−d6)δ12.82(sl、1H)、8.00(d、1H、J=1.8Hz)、7.88(dd、1H、J=8.5、1.8Hz)、7.55(d、1H、J=8.5Hz)、7.03(d、1H、2JH-F=59.5Hz)、6.20(d、1H、3JH-F=15.3Hz)。19F NMR:(DMSO−d6)δ−114.66。
HPLC:3.67min、99.47%。LC−MS:M/Z ESI:1.51min、262.14(M−1)。1H NMR:(DMSO−d6)δ12.04(sl、1H)、7.89(d、1H、J=1.5Hz)、7.83(d、1H、J=1.5Hz)、7.73(d、1H、J=8.6Hz)、7.55(dd、1H、J=8.6、1.5Hz)、6.47(d、1H、3JH-F=6.4Hz)。19F NMR:(DMSO−d6)δ−111.28、−112.18。
以下の調合物実施例は、制限を意図しない、本発明に従った代表的医薬品組成物を例証する。
式(I)の化合物を乾燥粉末として乾燥ゼラチンバインダーとおよそ1:2の重量比で混合した。微量のステアリン酸マグネシウムを潤滑剤として添加した。混合物を錠剤プレス内で、240〜270mgの錠剤(錠剤あたり80〜90mgの活性アゾリジノン化合物)に形成した。
式(I)の化合物を乾燥粉末としておよそ1:1の重量比で澱粉希釈剤と混合した。混合物を250mgカプセルに充填した(カプセルあたり125mgの活性アゾリジノン化合物)。
式(I)の化合物(1250mg)、ショ糖(1.75g)、およびキサンタンガム(4mg)を混合し、No.10メッシュのU.S.篩いを通して、次にあらかじめ調製した微晶質セルロースおよびナトリウムカルボキシメチルセルロース(11:89、50mg)の水溶液に混合した。ナトリウムベンゾエート(10mg)、香料、および着色剤を水で希釈し、撹拌しながら添加した。次に十分な水を添加して総容量5mLを得た。
式(I)の化合物を乾燥粉末として乾燥ゼラチンバインダーとおよそ1:2の重量比で混合した。微量のステアリン酸マグネシウムを潤滑剤として添加した。混合物を錠剤プレス内で450〜900mgの錠剤に形成した(150〜300mgの活性アゾリジノン化合物)。
式(I)の化合物を緩衝滅菌生理食塩水注射可能水性媒体に、およそ5mg/mlの濃度で溶解した。
本発明の化合物に以下のアッセイを行った。
アッセイは、シンチレーション近接アッセイ技術(SPA、アマシャム(Amersham))と、ネオマイシン(ポリカチオン抗生物質)が高い親和性と選択性でリン脂質に結合する能力とを組み合わせる。シンチレーション近接アッセイは、弱放射性同位体(3H、125I、33Pなど)の特性に基づく。SPAビーズをネオマイシンで被覆することにより、同一ウェル内での組換えPI3Kおよび放射性ATPのインキュベーション後に、それらのネオマイシンに対する特異的結合を通じてSPAビーズに対する放射性リン脂質を捕捉することによって、リン酸化脂質基質の検出ができるようになる。
C5aによる刺激後のマクロファージ内のAkt/PKBリン酸化の測定:
Raw264:Raw264−7マクロファージ(10%ウシ胎児血清および抗生物質を含有するDMEM−F12培地で培養された)を細胞刺激の24h前に、96MTP内で細胞20000個/ウェルで播種した。50nMの補体5a(C5a、使用済み細胞を刺激する周知のケモカイン)による5分間の刺激の前に、細胞を2h血清飢餓状態にし、阻害剤で20分間前処理した。刺激後、細胞を4%ホルムアルデヒド内で20分間固定し、1%のTriton X−100を含有するPBS(PBS/Triton)で3回洗浄した。PBS/Triton中0.6%のH2O2および0.1%のナトリウムアジド中で20分間のインキュベーションにより、内在性ペルオキシダーゼをブロックし、PBS/Tritonで3回洗浄した。次に細胞をPBS/Triton中の10%ウシ胎児血清で60分間のインキュベーションによりブロックした。次に一晩4℃において、5%ウシ血清アルブミン(BSA)含有PBS/Triton中で800倍に希釈した第1の抗体(抗ホスホセリン473 AktIHC、細胞シグナル伝達)とのインキュベーションにより、リン酸化Akt/PKBを検出した。PBS/Tritonによる3回の洗浄後、細胞をペルオキシダーゼ接合ヤギ抗ウサギ抗体(PBS/Triton中1/400希釈、5%BSA含有)と共に60分間インキュベートし、PBS/Tritonで3回、PBSで2回洗浄し、さらに100μlの基質試薬溶液(R&D)中で20分間インキュベートした。50μlの1M H2SO4の添加によって反応を停止させ、450nmで吸光度を読み取った。
Claims (27)
- 式(I)、
Aはフラニル、ピリミジニル、イミダゾリル、ピラジニル、オキサジニル及びチアジアゾリルから成る群から選ばれる複素環であり、
XはSであり、
Y1およびY2はOであり、
ZはSまたはOであり、
R1はH、CN、カルボキシ、アシル、C1〜C6−アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アシルオキシ、C1〜C6−アルキルカルボキシ、C1〜C6−アルキルアシルオキシ、C1〜C6−アルキルアルコキシ、アルコキシカルボニル、C1〜C6−アルキルアルコキシカルボニル、アミノカルボニル、C1〜C6−アルキルアミノカルボニル、アシルアミノ、C1〜C6−アルキルアシルアミノ、ウレイド、C1〜C6−アルキルウレイド、アミノ、C1〜C6−アルキルアミノ、アンモニウム、スルホニルオキシ、C1〜C6−アルキルスルホニルオキシ、スルホニル、C1〜C6−アルキルスルホニル、スルフィニル、C1〜C6−アルキルスルフィニル、スルファニル、C1〜C6−アルキルスルファニル、スルホニルアミノ、C1〜C6−アルキルスルホニルアミノまたはカルバメートであり、
R2はH、ハロゲン、アシル、アミノ、C1〜C6−アルキル、C2〜C6−アルケニル、C2〜C6−アルキニル、C1〜C6−アルキルカルボキシ、C1〜C6−アルキルアシル、C1〜C6−アルキルアルコキシカルボニル、C1〜C6−アルキルアミノカルボニル、C1〜C6−アルキルアシルオキシ、C1〜C6−アルキルアシルアミノ、C1〜C6−アルキルウレイド、C1〜C6−アルキルアミノ、C1〜C6−アルキルアルコキシ、C1〜C6−アルキルスルファニル、C1〜C6−アルキルスルフィニル、C1〜C6−アルキルスルホニル、C1〜C6−アルキルスルホニルアミノアリール、アリール、C3〜C8−シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル、C1〜C6−アルキルアリール、C2〜C6−アルケニル−アリール、C2〜C6−アルキニルアリール、カルボキシ、シアノ、ヒドロキシ、C1〜C6−アルコキシ、ニトロ、アシルアミノ、ウレイド、C1〜C6−アルキルカルバメート、スルホニルアミノ、スルファニル及びスルホニルから成る群より選択され、
nは0、1または2である。)に従った化合物、またはその幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオマーとしてのその光学活性形態、またはそのラセミ化合物形態、またはその薬学的に許容可能な塩の使用であって、自己免疫障害または炎症性疾患、心臓血管性疾患、神経変性疾患、細菌またはウィルス感染症、腎臓疾患、血小板凝集、癌、移植片拒絶または肺外傷の予防または治療のための医薬品調製のための使用。 - 前記疾患が、多発性硬化症、乾癬、関節リウマチ、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、肺炎症、血栓症、あるいは髄膜炎または脳炎といった脳感染症/炎症を含む群の中から選択される、請求項1に記載の化合物の使用。
- 前記疾患が、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、CNS外傷、脳卒中または虚血性容態を含む群において選択される、請求項1に記載の化合物の使用。
- 前記疾患が、アテローム硬化、心肥大、心筋細胞機能不全、血圧上昇または血管収縮を含む群において選択される、請求項1に記載の化合物の使用。
- 前記疾患が、慢性閉塞性肺疾患、アナフィラキシーショック線維症、乾癬、アレルギー疾患、喘息、脳卒中または虚血性容態、虚血−再灌流、血小板凝集/活性化、骨格筋萎縮/肥大、癌組織における白血球動員、膵炎、多臓器不全、血管形成、浸潤転移、黒色腫、カポジ肉腫、急性および慢性細菌およびウィルス感染症、敗血症、移植片拒絶、糸球体硬化症、糸球体腎炎、進行性腎線維症、肺または一般の肺気道炎症における内皮および上皮傷害を含む群の中から選択される、請求項1に記載の化合物の使用。
- nが1または2で、R1およびR2がどちらもHである、請求項1〜5のいずれか1項に記載の使用。
- R1およびR2が請求項1で定義されたとおりであり、nが0である、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- PI3キナーゼ活性の阻害のための請求項1〜8のいずれか1項に記載の使用。
- 前記PI3キナーゼがPI3キナーゼγである、請求項9に記載の使用。
- 式(II−a)、
Aはフラニル、オキサジニル、ピリミジニル、イミダゾリル、ピラジニル、チアジアゾリルから成る群より選択され、
R2はH、ハロゲン、アシル、アミノ、C1〜C6−アルキル、C2〜C6−アルケニル、C2〜C6−アルキニル、C1〜C6−アルキルカルボキシ、C1〜C6−アルキルアシル、C1〜C6−アルキルアルコキシカルボニル、C1〜C6−アルキルアミノカルボニル、C1〜C6−アルキルアシルオキシ、C1〜C6−アルキルアシルアミノ、C1〜C6−アルキルウレイド、C1〜C6−アルキルカルバメート、C1〜C6−アルキルアミノ、C1〜C6−アルキルアルコキシ、C1〜C6−アルキルスルファニル、C1〜C6−アルキルスルフィニル、C1〜C6−アルキルスルホニル、C1〜C6−アルキルスルホニルアミノアリール、アリール、C3〜C8−シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル、C1〜C6−アルキルアリール、C2〜C6−アルケニル−アリール、C2〜C6−アルキニルアリール、カルボキシ、シアノ、ヒドロキシ、C1〜C6−アルコキシ、ニトロ、アシルアミノ、ウレイド、スルホニルアミノ、スルファニル及びスルホニルから成る群より選択される。)に従った、チアゾリジノン−ビニル縮合−ベンゼン誘導体。 - R1がC1〜C6−アルキル、C1〜C6−アルキルアリール、アリール、C3〜C8−シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル、C1〜C6−アルキルアリール、C2〜C6−アルケニル−アリールまたはC2〜C6−アルキニルアリールから成る群において選択される、請求項12に記載のチアゾリジノン−ビニル縮合−ベンゼン誘導体。
- 5−(1−ベンゾフラン−5−イルメチレン)−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン
5−(4−フェニル−キナゾリン−6−イルメチレン)−チアゾリジン−2,4−ジオン
5−(4−ジメチルアミノ−キナゾリン−6−イルメチレン)−チアゾリジン−2,4−ジオン
5−[(4−アミノキナゾリン−6−イル)メチレン]−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン
5−[(4−ピペリジン−1−イルキナゾリン−6−イル)メチレン]−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン
5−[(4−モルフォリン−4−イルキナゾリン−6−イル)メチレン]−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン
5−{[4−(ベンジルアミノ)キナゾリン−6−イル]メチレン}−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン
5−{[4−(ジエチルアミノ)キナゾリン−6−イル]メチレン}−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン
5−({4−[(ピリジン−2−イルメチル)アミノ]キナゾリン−6−イル}メチレン)−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン
エチル1−{6−[(2,4−ジオキソ−1,3−チアゾリジン−5−イリデン)メチル]キナゾリン−4−イル}ピペリジン−3−カルボキシレート
エチル1−{6−[(2,4−ジオキソ−1,3−チアゾリジン−5−イリデン)メチル]キナゾリン−4−イル}ピペリジン−4−カルボキシレート
tert−ブチル1−{6−[(2,4−ジオキソ−1,3−チアゾリジン−5−イリデン)メチル]キナゾリン−4−イル}−L−プロリナート
5−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)キナゾリン−6−イル]メチレン}−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン
5−{[4−(4−ピリミジン−2−イルピペラジン−1−イル)キナゾリン−6−イル]メチレン}−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン
5−({4−[4−(4−フルオロフェニル)ピペリジン−1−イル]キナゾリン−6−イル}メチレン)−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン
5−{[4−(4−ベンジルピペリジン−1−イル)キナゾリン−6−イル]メチレン}−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン
5−({4−[4−(2−フェニルエチル)ピペリジン−1−イル]キナゾリン−6−イル}メチレン)−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン
5−{[4−(4−メチルピペリジン−1−イル)キナゾリン−6−イル]メチレン}−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン
5−{[4−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)キナゾリン−6−イル]メチレン}−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン
1−[6−(2,4−ジオキソ−チアゾリジン−5−イリデンメチル)−キナゾリン−4−イル]−ピペリジン−4−カルボン酸
1−[6−(2,4−ジオキソ−チアゾリジン−5−イリデンメチル)−キナゾリン−4−イル]−ピペリジン−3−カルボン酸
1−[6−(2,4−ジオキソ−チアゾリジン−5−イリデンメチル)−キナゾリン−4−イル]−ピロリジン−2−カルボン酸
5−(4−メチルアミノ−キナゾリン−6−イルメチレン)−チアゾリジン−2,4−ジオン
5−(4−メトキシ−キナゾリン−6−イルメチレン)−チアゾリジン−2,4−ジオン
5−(3−エチル−3H−ベンゾイミダゾール−5−イルメチレン)−チアゾリジン−2,4−ジオン
5−{[1−(4−フェニルブチル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル]メチレン}−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン
5−[(1−プロプ−2−イニ−1−イル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)メチレン]−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン
5−[(1−{2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)メチレン]−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン
5−({1−[2−(4−ヒドロキシフェニル)エチル]−1H−ベンズイミダゾール−6−イル}メチレン)−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン
メチル4−{6−[(2,4−ジオキソ−1,3−チアゾリジン−5−イリデン)メチル]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}シクロヘキサンカルボキシレート
5−({1−[2−(5−メトキシ−1H−インドール−3−イル)エチル]−1H−ベンズイミダゾール−6−イル}メチレン)−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン
5−({1−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−1H−ベンズイミダゾール−6−イル}メチレン)−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン
5−({1−[2−(3,4−ジメトキシフェニル)エチル]−1H−ベンズイミダゾール−6−イル}メチレン)−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン
5−({1−[2−(4−フェノキシフェニル)エチル]−1H−ベンズイミダゾール−6−イル}メチレン)−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン
5−({1−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−ベンズイミダゾール−6−イル}メチレン)−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン
4−{6−[(2,4−ジオキソ−1,3−チアゾリジン−5−イリデン)メチル]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}シクロヘキサンカルボン酸
5−[(1−イソブチル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)メチレン]−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン
5−({1−[2−(2−フェノキシフェニル)エチル]−1H−ベンズイミダゾール−6−イル}メチレン)−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン
5−{[1−(3,3−ジフェニルプロピル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル]メチレン}−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン
5−{[1−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル]メチレン}−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン
5−{[1−(3−フリルメチル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル]メチレン}−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン
5−[(1−プロピル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)メチレン]−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン
5−キノキサリン−6−イルメチレン−チアゾリジン−2,4−ジオン
5−(3−メチル−ベンゾフラン−5−イルメチレン)−チアゾリジン−2,4−ジオン
5−(2−ブロモ−3−メチル−ベンゾフラン−5−イルメチレン)−チアゾリジン−2,4−ジオン
5−(3−ブロモ−ベンゾフラン−5−イルメチレン)−チアゾリジン−2,4−ジオン
3−[5−(2,4−ジオキソ−チアゾリジン−5−イリデンメチル)−ベンゾフラン−3−イル]−アクリル酸エチルエステル
3−[5−(2,4−ジオキソ−チアゾリジン−5−イリデンメチル)−ベンゾフラン−3−イル]−アクリル酸
5−[3−(3−オキソ−3−ピペリジン−1−イル−プロペニル)−ベンゾフラン−5−イルメチレン]−チアゾリ−ジン−2,4−ジオン
メチル1−((3−{5−[(2,4−ジオキソ−1,3−チアゾリジン−5−イリデン)メチル]−1−ベンゾフラン−3−イル}プロプ−2−エノイル)プロリナート
メチル1−((3−{5−[(2,4−ジオキソ−1,3−チアゾリジン−5−イリデン)メチル]−1−ベンゾフラン−3−イル}プロプ−2−エノイル)−D−プロリナート
(5−({3−[(3−オキソ−3−ピロリジン−1−イルプロプ−1−エン−1−イル]−1−ベンゾフラン−5−イル}メチレン)−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン
5−({3−[3−モルフォリン−4−イル−3−オキソプロプ−1−エン−1−イル]−1−ベンゾフラン−5−イル}メチレン)−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン
メチル1−(3−{5−[(2,4−ジオキソ−1,3−チアゾリジン−5−イリデン)メチル]−1−ベンゾフラン−3−イル}プロプ−2−エノイル)−L−プロリナート
N−シクロヘキシル−3−{5−[(2,4−ジオキソ−1,3−チアゾリジン−5−イリデン)メチル]−1−ベンゾフラン−3−イル}−N−メチルアクリルアミド
3−{5−[(2,4−ジオキソ−1,3−チアゾリジン−5−イリデン)メチル]−1−ベンゾフラン−3−イル}−N−エチル−N−(2−ヒドロキシエチル)アクリルアミド
N−シクロブチル−3−{5−[(2,4−ジオキソ−1,3−チアゾリジン−5−イリデン)メチル]−1−ベンゾフラン−3−イル}アクリルアミド
5−({3−[3−アゼチジン−1−イル−3−オキソプロプ−1−エン−1−イル]−1−ベンゾフラン−5−イル}メチレン)−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン
5−({3−[3−(1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)−3−オキソプロプ−1−エン−1−イル]−1−ベンゾフラン−5−イル}メチレン)−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン
5−({3−[3−アゼパン−1−イル−3−オキソプロプ−1−エン−1−イル]−1−ベンゾフラン−5−イル}メチレン)−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン
3−{5−[(2,4−ジオキソ−1,3−チアゾリジン−5−イリデン)メチル]−1−ベンゾフラン−3−イル}−N−ピペリジン−1−イルアクリルアミド
3−{5−[(2,4−ジオキソ−1,3−チアゾリジン−5−イリデン)メチル]−1−ベンゾフラン−3−イル}−N−(ピリジン−3−イルメチル)アクリルアミド
N−シクロヘキシル−3−{5−[(2,4−ジオキソ−1,3−チアゾリジン−5−イリデン)メチル]−1−ベンゾフラン−3−イル}アクリルアミド
5−({3−[3−(4−メチルピペラジン−1−イル)−3−オキソプロプ−1−エン−1−イル]−1−ベンゾフラン−5−イル}メチレン)−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン
N−シクロヘプチル−3−{5−[(2,4−ジオキソ−1,3−チアゾリジン−5−イリデン)メチル]−1−ベンゾフラン−3−イル}アクリルアミド
5−({3−[3−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)−3−オキソプロプ−1−エン−1−イル]−1−ベンゾフラン−5−イル}メチレン)−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン
N−シクロペンチル−3−{5−[(2,4−ジオキソ−1,3−チアゾリジン−5−イリデン)メチル]−1−ベンゾフラン−3−イル}アクリルアミド
3−[5−(2,4−ジオキソ−チアゾリジン−5−イリデンメチル)−ベンゾフラン−3−イル]−プロピオン酸エチルエステル
3−[5−(2,4−ジオキソ−チアゾリジン−5−イリデンメチル)−ベンゾフラン−3−イル]−プロピオン酸
5−[3−(3−オキソ−3−ピペリジン−1−イル−プロピル)−ベンゾフラン−5−イルメチレン]−チアゾール−イジン−2,4−ジオン
6−(2,4−ジオキソ−チアゾリジン−5−イリデンメチル)−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル
5−(2−クロロ−ベンゾフラン−5−イルメチレン)−チアゾリジン−2,4−ジオン
5−(3−フェニルエチニル−ベンゾフラン−5−イルメチレン)−チアゾリジン−2,4−ジオン
5−ベンゾ[1,2,5]チアジアゾール−5−イルメチレン−チアゾリジン−2,4−ジオン
5−(2−メチル−ベンゾフラン−6−イルメチレン)−チアゾリジン−2,4−ジオン
5−(2−カルボキシメチル−ベンゾフラン−6−イルメチレン)−チアゾリジン−2,4−ジオン
5−(2−フルオロ−ベンゾフラン−6−イルメチレン)−チアゾリジン−2,4−ジオン
から成る群より選択される、請求項11〜15のいずれか1項に記載のチアゾリジノン−ビニル縮合−ベンゼン誘導体。 - 請求項11〜16のいずれか1項に記載のチアゾリジノン−ビニル縮合−ベンゼン誘導体を含有する、自己免疫障害および/または炎症性疾患、心臓血管性疾患、神経変性疾患、細菌またはウィルス感染症、腎臓疾患、血小板凝集、癌、移植片拒絶または肺外傷の予防および/または治療のための医薬品。
- 請求項11〜16のいずれか1項に記載の少なくとも1つのチアゾリジノン−ビニル縮合−ベンゼン誘導体およびその薬学的に許容可能なキャリア、希釈剤または賦形剤を含有する、自己免疫障害および/または炎症性疾患、心臓血管性疾患、神経変性疾患、細菌またはウィルス感染症、腎臓疾患、血小板凝集、癌、移植片拒絶または肺外傷の予防および/または治療のための医薬品組成物。
- 請求項11〜16のいずれか1項に記載のチアゾリジノン−ビニル縮合−ベンゼン誘導体の自己免疫障害および/または炎症性疾患、心臓血管性疾患、神経変性疾患、細菌またはウィルス感染症、腎臓疾患、血小板凝集、癌、移植片拒絶または肺外傷の予防および/または治療のための医薬品調製のための使用。
- 前記疾患が、多発性硬化症、乾癬、関節リウマチ、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、肺炎症、血栓症、あるいは髄膜炎または脳炎といった脳感染症/炎症を含む群において選択される、請求項19に記載のチアゾリジノン−ビニル縮合−ベンゼン誘導体の使用。
- 前記疾患が、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、CNS外傷、脳卒中または虚血性容態を含む群において選択される、請求項19に記載のチアゾリジノン−ビニル縮合−ベンゼン誘導体の使用。
- 前記疾患が、アテローム硬化、心肥大、心筋細胞機能不全、血圧上昇または血管収縮を含む群において選択される、請求項19に記載のチアゾリジノン−ビニル縮合−ベンゼン誘導体の使用。
- 前記疾患が、慢性閉塞性肺疾患、アナフィラキシーショック線維症、乾癬、アレルギー疾患、喘息、脳卒中または虚血性容態、虚血−再灌流、血小板凝集/活性化、骨格筋萎縮/肥大、癌組織における白血球動員、血管形成、浸潤転移、黒色腫、カポジ肉腫、急性および慢性細菌およびウィルス感染症、敗血症、移植、移植片拒絶、膵炎、多臓器不全、糸球体硬化症、糸球体腎炎、進行性腎線維症、肺または一般的肺気道炎症における内皮および上皮傷害を含む群において選択される、請求項19に記載のチアゾリジノン−ビニル縮合−ベンゼン誘導体の使用。
- PI3キナーゼ活性の阻害のための請求項19〜22のいずれか1項に記載の使用。
- 前記PI3キナーゼがPI3キナーゼ−γである、請求項24に記載の使用。
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