HRP20041207A2 - Azolidinone-vinyl fused-benzene derivatives - Google Patents
Azolidinone-vinyl fused-benzene derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HRP20041207A2 HRP20041207A2 HR20041207A HRP20041207A HRP20041207A2 HR P20041207 A2 HRP20041207 A2 HR P20041207A2 HR 20041207 A HR20041207 A HR 20041207A HR P20041207 A HRP20041207 A HR P20041207A HR P20041207 A2 HRP20041207 A2 HR P20041207A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- thiazolidin
- dione
- alkyl
- ylmethylene
- benzofuran
- Prior art date
Links
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 title claims description 38
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 151
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 134
- -1 C1-C6-alkylacylamino Chemical group 0.000 claims description 128
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 48
- 102000003993 Phosphatidylinositol 3-kinases Human genes 0.000 claims description 44
- 108090000430 Phosphatidylinositol 3-kinases Proteins 0.000 claims description 44
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 41
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 34
- 150000001555 benzenes Chemical class 0.000 claims description 34
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 30
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 28
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 27
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 25
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 24
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 21
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 20
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 18
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 18
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 15
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 13
- 239000001257 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 13
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 claims description 12
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 claims description 12
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 12
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 claims description 12
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 claims description 11
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 claims description 11
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims description 11
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 claims description 11
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 10
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims description 10
- 230000004913 activation Effects 0.000 claims description 10
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 10
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims description 10
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 208000004852 Lung Injury Diseases 0.000 claims description 9
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 9
- 208000037979 autoimmune inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 9
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 9
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 9
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 9
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 claims description 9
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 claims description 9
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 claims description 8
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 8
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 8
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 claims description 8
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 claims description 8
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 8
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 8
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 claims description 8
- 231100000515 lung injury Toxicity 0.000 claims description 8
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 8
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004739 (C1-C6) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 7
- 208000014674 injury Diseases 0.000 claims description 7
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 claims description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 7
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 7
- 125000004738 (C1-C6) alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims description 6
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001951 carbamoylamino group Chemical group C(N)(=O)N* 0.000 claims description 6
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 6
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 6
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 6
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 claims description 5
- 210000004413 cardiac myocyte Anatomy 0.000 claims description 5
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 5
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004546 quinazolin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 5
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 claims description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 claims description 5
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010002199 Anaphylactic shock Diseases 0.000 claims description 4
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 4
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 claims description 4
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 206010007572 Cardiac hypertrophy Diseases 0.000 claims description 4
- 208000006029 Cardiomegaly Diseases 0.000 claims description 4
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 claims description 4
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims description 4
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 claims description 4
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 claims description 4
- 206010069363 Traumatic lung injury Diseases 0.000 claims description 4
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 claims description 4
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 claims description 4
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 claims description 4
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 4
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 claims description 4
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 claims description 4
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims description 4
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims description 4
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 4
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 claims description 4
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 claims description 4
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 claims description 4
- 206010061989 glomerulosclerosis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 claims description 4
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims description 4
- VGXXRKWSXPSDRJ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[6-[(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-ylidene)methyl]-3-oxo-1,4-benzoxazin-4-yl]acetate Chemical compound C1=C2N(CC(=O)OC)C(=O)COC2=CC=C1C=C1SC(=O)NC1=O VGXXRKWSXPSDRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 201000002793 renal fibrosis Diseases 0.000 claims description 4
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 4
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 claims description 4
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 claims description 4
- 230000008733 trauma Effects 0.000 claims description 4
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 claims description 4
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- VKOBZTOMBQFTCE-UHFFFAOYSA-N 5-[(9,10-dioxoanthracen-2-yl)methylidene]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound S1C(=O)NC(=O)C1=CC1=CC=C(C(=O)C=2C(=CC=CC=2)C2=O)C2=C1 VKOBZTOMBQFTCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZYQLEKGOHXTQQV-UHFFFAOYSA-N 5-[[3-[(1-methylpyrazol-4-yl)methyl]benzimidazol-5-yl]methylidene]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound C1=NN(C)C=C1CN1C2=CC(C=C3C(NC(=O)S3)=O)=CC=C2N=C1 ZYQLEKGOHXTQQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LYCJSKMMPUTDPB-UHFFFAOYSA-N 5-[[3-[3-(1,3-dihydroisoindol-2-yl)-3-oxoprop-1-enyl]-1-benzofuran-5-yl]methylidene]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound C1C2=CC=CC=C2CN1C(=O)C=CC(C1=C2)=COC1=CC=C2C=C1SC(=O)NC1=O LYCJSKMMPUTDPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GOMKPRBRDNLNLL-UHFFFAOYSA-N 5-[[3-[3-(2,5-dihydropyrrol-1-yl)-3-oxoprop-1-enyl]-1-benzofuran-5-yl]methylidene]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound C1C=CCN1C(=O)C=CC(C1=C2)=COC1=CC=C2C=C1SC(=O)NC1=O GOMKPRBRDNLNLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XQXBKDDIAMPMFW-UHFFFAOYSA-N 5-[[3-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)-3-oxoprop-1-enyl]-1-benzofuran-5-yl]methylidene]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound C1CN(C)CCN1C(=O)C=CC(C1=C2)=COC1=CC=C2C=C1C(=O)NC(=O)S1 XQXBKDDIAMPMFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DAYRVYVBQJJEPT-UHFFFAOYSA-N 5-[[3-[3-(azepan-1-yl)-3-oxoprop-1-enyl]-1-benzofuran-5-yl]methylidene]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound C1CCCCCN1C(=O)C=CC(C1=C2)=COC1=CC=C2C=C1SC(=O)NC1=O DAYRVYVBQJJEPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000005947 C1-C6 alkylsulfonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical group [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 3
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 claims description 3
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 claims description 3
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 claims description 3
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 3
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 claims description 3
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims description 3
- RXNJZKACLJTSSW-UHFFFAOYSA-N n-cycloheptyl-3-[5-[(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-ylidene)methyl]-1-benzofuran-3-yl]prop-2-enamide Chemical compound C=1OC2=CC=C(C=C3C(NC(=O)S3)=O)C=C2C=1C=CC(=O)NC1CCCCCC1 RXNJZKACLJTSSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JJCPMWJNUVZDPD-UHFFFAOYSA-N n-cyclohexyl-3-[5-[(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-ylidene)methyl]-1-benzofuran-3-yl]-n-methylprop-2-enamide Chemical compound C=1OC2=CC=C(C=C3C(NC(=O)S3)=O)C=C2C=1C=CC(=O)N(C)C1CCCCC1 JJCPMWJNUVZDPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NDWZVFNHEJJMCO-UHFFFAOYSA-N n-cyclohexyl-3-[5-[(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-ylidene)methyl]-1-benzofuran-3-yl]prop-2-enamide Chemical compound C=1OC2=CC=C(C=C3C(NC(=O)S3)=O)C=C2C=1C=CC(=O)NC1CCCCC1 NDWZVFNHEJJMCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000006726 (C1-C5) alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006833 (C1-C5) alkylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004845 (C1-C6) alkylsulfonylamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- ABADUMLIAZCWJD-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxole Chemical compound C1OC=CO1 ABADUMLIAZCWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BZTQMDHFQPOFGX-UHFFFAOYSA-N 5-[[3-[3-(azetidin-1-yl)-3-oxoprop-1-enyl]-1-benzofuran-5-yl]methylidene]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound C1CCN1C(=O)C=CC(C1=C2)=COC1=CC=C2C=C1SC(=O)NC1=O BZTQMDHFQPOFGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N sulfanilamide Chemical compound NC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000006296 sulfonyl amino group Chemical group [H]N(*)S(*)(=O)=O 0.000 claims description 2
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 claims description 2
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 claims 2
- HGUFODBRKLSHSI-UHFFFAOYSA-N 2,3,7,8-tetrachloro-dibenzo-p-dioxin Chemical compound O1C2=CC(Cl)=C(Cl)C=C2OC2=C1C=C(Cl)C(Cl)=C2 HGUFODBRKLSHSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JKTCBAGSMQIFNL-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrofuran Chemical compound C1CC=CO1 JKTCBAGSMQIFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DEIFICYYTDWYJG-UHFFFAOYSA-N C(=O)(O)CC=1OC2=C(C1)C=CC(=C2)C=C2C(NC(S2)=O)=O.CC=2OC1=C(C2)C=CC(=C1)C=C1C(NC(S1)=O)=O.N1=C2C(=NO1)C=C(C=C2)C=C2C(NC(S2)=O)=O Chemical compound C(=O)(O)CC=1OC2=C(C1)C=CC(=C2)C=C2C(NC(S2)=O)=O.CC=2OC1=C(C2)C=CC(=C1)C=C1C(NC(S1)=O)=O.N1=C2C(=NO1)C=C(C=C2)C=C2C(NC(S2)=O)=O DEIFICYYTDWYJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZHYGAYKZLOVZOI-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)(C)OC(=O)N1C=COC2=C1C=C(C=C2)C=C2C(NC(S2)=O)=O.C(C)(=O)N2CCOC1=C2C=C(C=C1)C=C1C(NC(S1)=O)=O Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)N1C=COC2=C1C=C(C=C2)C=C2C(NC(S2)=O)=O.C(C)(=O)N2CCOC1=C2C=C(C=C1)C=C1C(NC(S1)=O)=O ZHYGAYKZLOVZOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CDIUVADVTQFFQS-UHFFFAOYSA-N C(C)OC(CCC1=COC2=C1C=C(C=C2)C=C2C(NC(S2)=O)=O)=O.C2(CCCC2)NC(C=CC2=COC1=C2C=C(C=C1)C=C1C(NC(S1)=O)=O)=O Chemical compound C(C)OC(CCC1=COC2=C1C=C(C=C2)C=C2C(NC(S2)=O)=O)=O.C2(CCCC2)NC(C=CC2=COC1=C2C=C(C=C1)C=C1C(NC(S1)=O)=O)=O CDIUVADVTQFFQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LGEQFNAPNYMLBF-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)C1CCN(CC1)C1=NC=NC2=CC=C(C=C12)C=C1C(NC(S1)=O)=O.FC1=CC=C(C=C1)C1CCN(CC1)C1=NC=NC2=CC=C(C=C12)C=C1C(NC(S1)=O)=O Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)C1CCN(CC1)C1=NC=NC2=CC=C(C=C12)C=C1C(NC(S1)=O)=O.FC1=CC=C(C=C1)C1CCN(CC1)C1=NC=NC2=CC=C(C=C12)C=C1C(NC(S1)=O)=O LGEQFNAPNYMLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YLCXULNDVQSSNL-UHFFFAOYSA-N C(CCC)N1C(COC2=C1C=C(C=C2)C=C2C(NC(S2)=O)=O)=O.C(C2=CC=CC=C2)NC(CN2C(COC1=C2C=C(C=C1)C=C1C(NC(S1)=O)=O)=O)=O Chemical compound C(CCC)N1C(COC2=C1C=C(C=C2)C=C2C(NC(S2)=O)=O)=O.C(C2=CC=CC=C2)NC(CN2C(COC1=C2C=C(C=C1)C=C1C(NC(S1)=O)=O)=O)=O YLCXULNDVQSSNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NZFIAGQGMHREDE-UHFFFAOYSA-N C1(CCC1)NC(C=CC1=COC2=C1C=C(C=C2)C=C2C(NC(S2)=O)=O)=O.O=C2SC(C(N2)=O)=CC=2C=CC1=C(C(=CO1)C=CC(=O)N(CCO)CC)C2 Chemical compound C1(CCC1)NC(C=CC1=COC2=C1C=C(C=C2)C=C2C(NC(S2)=O)=O)=O.O=C2SC(C(N2)=O)=CC=2C=CC1=C(C(=CO1)C=CC(=O)N(CCO)CC)C2 NZFIAGQGMHREDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OCGJZPAJFUKMSF-UHFFFAOYSA-N C1OCC2=C1C=CC(=C2)C=C/2C(NC(S2)=O)=O.FC2(OC1=C(O2)C=CC(=C1)C=C1C(NC(S1)=O)=O)F Chemical compound C1OCC2=C1C=CC(=C2)C=C/2C(NC(S2)=O)=O.FC2(OC1=C(O2)C=CC(=C1)C=C1C(NC(S1)=O)=O)F OCGJZPAJFUKMSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZRHKXBVNSSSMHN-UHFFFAOYSA-N CN(C1=NC=NC2=CC=C(C=C12)C=C1C(NC(S1)=O)=O)C.C1(=CC=CC=C1)C1=NC=NC2=CC=C(C=C12)C=C1C(NC(S1)=O)=O.CC1=NOC2=C1C=C(C=C2)C=C2C(NC(S2)=O)=O Chemical compound CN(C1=NC=NC2=CC=C(C=C12)C=C1C(NC(S1)=O)=O)C.C1(=CC=CC=C1)C1=NC=NC2=CC=C(C=C12)C=C1C(NC(S1)=O)=O.CC1=NOC2=C1C=C(C=C2)C=C2C(NC(S2)=O)=O ZRHKXBVNSSSMHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VMHIBFIGZHDNBP-UHFFFAOYSA-N COC1=CC(=CC2=C1OCO2)C=C2C(NC(S2)=O)=O.O2CCC1=C2C=CC(=C1)C=C1C(NC(S1)=O)=O Chemical compound COC1=CC(=CC2=C1OCO2)C=C2C(NC(S2)=O)=O.O2CCC1=C2C=CC(=C1)C=C1C(NC(S1)=O)=O VMHIBFIGZHDNBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VGNFGJMHMFMKHD-UHFFFAOYSA-N ClC=1OC2=C(C1)C=C(C=C2)C=C2C(NC(S2)=O)=O.C(C2=CC=CC=C2)N2C(COC1=C2C=C(C=C1)C=C1C(NC(S1)=O)=O)=O Chemical compound ClC=1OC2=C(C1)C=C(C=C2)C=C2C(NC(S2)=O)=O.C(C2=CC=CC=C2)N2C(COC1=C2C=C(C=C1)C=C1C(NC(S1)=O)=O)=O VGNFGJMHMFMKHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IRVQWKVVNPJXKJ-UHFFFAOYSA-N FC=1OC2=C(C1)C=CC(=C2)C=C2C(NC(S2)=O)=O.BrC2C(OC1=C2C=CC(=C1)C=C1C(NC(S1)=O)=O)F Chemical compound FC=1OC2=C(C1)C=CC(=C2)C=C2C(NC(S2)=O)=O.BrC2C(OC1=C2C=CC(=C1)C=C1C(NC(S1)=O)=O)F IRVQWKVVNPJXKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000034486 Multi-organ failure Diseases 0.000 claims 1
- 208000010718 Multiple Organ Failure Diseases 0.000 claims 1
- RDZSJHVACNXCJF-UHFFFAOYSA-N N1(CCCCC1)C1=NC=NC2=CC=C(C=C12)C=C1C(NC(S1)=O)=O.NC1=NC=NC2=CC=C(C=C12)C=C1C(NC(S1)=O)=O Chemical compound N1(CCCCC1)C1=NC=NC2=CC=C(C=C12)C=C1C(NC(S1)=O)=O.NC1=NC=NC2=CC=C(C=C12)C=C1C(NC(S1)=O)=O RDZSJHVACNXCJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- USMJSWAJVLEQDF-UHFFFAOYSA-N N1=C(N=CC=C1)N1CCN(CC1)C1=NC=NC2=CC=C(C=C12)C=C1C(NC(S1)=O)=O.CN1CCN(CC1)C1=NC=NC2=CC=C(C=C12)C=C1C(NC(S1)=O)=O Chemical compound N1=C(N=CC=C1)N1CCN(CC1)C1=NC=NC2=CC=C(C=C12)C=C1C(NC(S1)=O)=O.CN1CCN(CC1)C1=NC=NC2=CC=C(C=C12)C=C1C(NC(S1)=O)=O USMJSWAJVLEQDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AHRKMNULRMIQQP-UHFFFAOYSA-N N1=C2C(=NS1)C=C(C=C2)C=C2C(NC(S2)=O)=O.C2(=CC=CC=C2)C#CC2=COC1=C2C=C(C=C1)C=C1C(NC(S1)=O)=O.NC1=NOC2=C1C=C(C=C2)C=C2C(NC(S2)=O)=O Chemical compound N1=C2C(=NS1)C=C(C=C2)C=C2C(NC(S2)=O)=O.C2(=CC=CC=C2)C#CC2=COC1=C2C=C(C=C1)C=C1C(NC(S1)=O)=O.NC1=NOC2=C1C=C(C=C2)C=C2C(NC(S2)=O)=O AHRKMNULRMIQQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZINDQDRGHAWZQE-UHFFFAOYSA-N N1=CC=CC2=CC(=CC=C12)C=C1C(NC(S1)=S)=O.N1=CC=CC2=CC(=CC=C12)C=C1C(NC(S1)=O)=O.O1COC2=C1C=CC(=C2)C=C2C(NC(S2)=N)=O Chemical compound N1=CC=CC2=CC(=CC=C12)C=C1C(NC(S1)=S)=O.N1=CC=CC2=CC(=CC=C12)C=C1C(NC(S1)=O)=O.O1COC2=C1C=CC(=C2)C=C2C(NC(S2)=N)=O ZINDQDRGHAWZQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XQPJPXHZIGPRQI-UHFFFAOYSA-N O1CCNC2=C1C=CC(=C2)C=C2C(NC(S2)=O)=O.C(C)(C)(C)OC(=O)N2CCOC1=C2C=C(C=C1)C=C1C(NC(S1)=O)=O Chemical compound O1CCNC2=C1C=CC(=C2)C=C2C(NC(S2)=O)=O.C(C)(C)(C)OC(=O)N2CCOC1=C2C=C(C=C1)C=C1C(NC(S1)=O)=O XQPJPXHZIGPRQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CKEZYJWVPQIHFA-UHFFFAOYSA-N O=C1SC(C(N1)=O)=CC=1C=C2C(=NC=NC2=CC1)N1C(CCC1)C(=O)O.O=C1SC(C(N1)=O)=CC=1C=C2C(=NC=NC2=CC1)N1CC(CCC1)C(=O)O Chemical compound O=C1SC(C(N1)=O)=CC=1C=C2C(=NC=NC2=CC1)N1C(CCC1)C(=O)O.O=C1SC(C(N1)=O)=CC=1C=C2C(=NC=NC2=CC1)N1CC(CCC1)C(=O)O CKEZYJWVPQIHFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FNGLKBFGCHXSRS-UHFFFAOYSA-N O=C1SC(C(N1)=O)=CC=1C=C2C(=NC=NC2=CC1)N1CCC(CC1)C(=O)O.OC1CCN(CC1)C1=NC=NC2=CC=C(C=C12)C=C1C(NC(S1)=O)=O Chemical compound O=C1SC(C(N1)=O)=CC=1C=C2C(=NC=NC2=CC1)N1CCC(CC1)C(=O)O.OC1CCN(CC1)C1=NC=NC2=CC=C(C=C12)C=C1C(NC(S1)=O)=O FNGLKBFGCHXSRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000037883 airway inflammation Diseases 0.000 claims 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000029744 multiple organ dysfunction syndrome Diseases 0.000 claims 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 claims 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 141
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 127
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 99
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 97
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 90
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 76
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 71
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 62
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 57
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 52
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 51
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 46
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 45
- ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1CSC(=O)N1 ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 40
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 38
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 36
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 32
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 29
- 108091007960 PI3Ks Proteins 0.000 description 26
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 25
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 20
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 19
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 18
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 17
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 17
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 17
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 16
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 16
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 16
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 15
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 14
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 13
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 13
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 13
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 12
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 11
- 150000003905 phosphatidylinositols Chemical class 0.000 description 11
- WGUXKJORMMSHLS-UHFFFAOYSA-N 3-[5-[(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-ylidene)methyl]-1-benzofuran-3-yl]prop-2-enoic acid Chemical compound C1=C2C(C=CC(=O)O)=COC2=CC=C1C=C1SC(=O)NC1=O WGUXKJORMMSHLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229940123464 Thiazolidinedione Drugs 0.000 description 10
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 10
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 10
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 10
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 9
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 9
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 9
- QDLHCMPXEPAAMD-QAIWCSMKSA-N wortmannin Chemical compound C1([C@]2(C)C3=C(C4=O)OC=C3C(=O)O[C@@H]2COC)=C4[C@@H]2CCC(=O)[C@@]2(C)C[C@H]1OC(C)=O QDLHCMPXEPAAMD-QAIWCSMKSA-N 0.000 description 9
- QDLHCMPXEPAAMD-UHFFFAOYSA-N wortmannin Natural products COCC1OC(=O)C2=COC(C3=O)=C2C1(C)C1=C3C2CCC(=O)C2(C)CC1OC(C)=O QDLHCMPXEPAAMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 8
- SATCULPHIDQDRE-UHFFFAOYSA-N piperonal Chemical compound O=CC1=CC=C2OCOC2=C1 SATCULPHIDQDRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N triton Chemical compound [3H+] GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N 0.000 description 8
- 125000006527 (C1-C5) alkyl group Chemical group 0.000 description 7
- LLLBDLDNTMMZHL-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran-5-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=C2OC=CC2=C1 LLLBDLDNTMMZHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- DXAJRAVETMRQSY-UHFFFAOYSA-N 5-(3,4-dihydro-2h-1,4-benzoxazin-6-ylmethylidene)-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound S1C(=O)NC(=O)C1=CC1=CC=C(OCCN2)C2=C1 DXAJRAVETMRQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 7
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 7
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229960004132 diethyl ether Drugs 0.000 description 7
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 7
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 7
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 7
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 7
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 7
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 7
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 7
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 7
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- HYMJHROUVPWYNQ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-1,3-thiazol-4-one Chemical compound NC1=NC(=O)CS1 HYMJHROUVPWYNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229930193140 Neomycin Natural products 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 6
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 6
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N beta-alanine Chemical compound NCCC(O)=O UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 230000006870 function Effects 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960004927 neomycin Drugs 0.000 description 6
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 6
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 description 6
- UGOIXUFOAODGNI-UHFFFAOYSA-N quinoxaline-6-carbaldehyde Chemical compound N1=CC=NC2=CC(C=O)=CC=C21 UGOIXUFOAODGNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000004044 response Effects 0.000 description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N trimethyl orthoformate Chemical compound COC(OC)OC PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KBMGNXIWTMFCBO-UHFFFAOYSA-N 4-chloroquinazoline-6-carbaldehyde Chemical compound C1=C(C=O)C=C2C(Cl)=NC=NC2=C1 KBMGNXIWTMFCBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- SDGWAUUPHUBJNQ-UHFFFAOYSA-N 5-(1,3-benzodioxol-5-ylmethylidene)-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound S1C(=O)NC(=O)C1=CC1=CC=C(OCO2)C2=C1 SDGWAUUPHUBJNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GVSAVOSXGQHQMR-UHFFFAOYSA-N 5-(1,3-dioxolan-2-yl)-1-benzofuran Chemical compound O1CCOC1C1=CC=C(OC=C2)C2=C1 GVSAVOSXGQHQMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 5
- VNQABZCSYCTZMS-UHFFFAOYSA-N Orthoform Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C(N)=C1 VNQABZCSYCTZMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UBXIJOJXUFYNRG-RJKBCLGNSA-N PIP[3'](17:0/20:4(5Z,8Z,11Z,14Z)) Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(=O)O[C@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCC)COP(O)(=O)O[C@H]1C(O)C(O)C(O)[C@@H](OP(O)(O)=O)C1O UBXIJOJXUFYNRG-RJKBCLGNSA-N 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 5
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 5
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 5
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 5
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 5
- 150000003906 phosphoinositides Chemical class 0.000 description 5
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 5
- VUAOIXANWIFYCU-UHFFFAOYSA-N quinoline-6-carbaldehyde Chemical compound N1=CC=CC2=CC(C=O)=CC=C21 VUAOIXANWIFYCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 5
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 5
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 5
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 5
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 5
- GPWNWKWQOLEVEQ-UHFFFAOYSA-N 2,4-diaminopyrimidine-5-carbaldehyde Chemical compound NC1=NC=C(C=O)C(N)=N1 GPWNWKWQOLEVEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JHKKTXXMAQLGJB-UHFFFAOYSA-N 2-(methylamino)phenol Chemical compound CNC1=CC=CC=C1O JHKKTXXMAQLGJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PWQOMNPTXJBYIY-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-1-benzofuran-5-carbaldehyde Chemical compound C1=C(C=O)C=C2C(Br)=COC2=C1 PWQOMNPTXJBYIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BWIVCCKWCJQICK-UHFFFAOYSA-N 5-[(3-methyl-1-benzofuran-5-yl)methylidene]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound C1=C2C(C)=COC2=CC=C1C=C1SC(=O)NC1=O BWIVCCKWCJQICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AYOVPQORFBWFNO-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-1-benzofuran Chemical compound BrC1=CC=C2OC=CC2=C1 AYOVPQORFBWFNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- CZQHHVNHHHRRDU-UHFFFAOYSA-N LY294002 Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C=C(N3CCOCC3)OC2=C1C1=CC=CC=C1 CZQHHVNHHHRRDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 4
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 4
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N dess–martin periodinane Chemical compound C1=CC=C2I(OC(=O)C)(OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(=O)C2=C1 NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical group O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KIWUVOGUEXMXSV-UHFFFAOYSA-N rhodanine Chemical compound O=C1CSC(=S)N1 KIWUVOGUEXMXSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FEMLPDPJKINFGA-UHFFFAOYSA-N (3-fluoro-4-nitrophenyl)methanol Chemical compound OCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(F)=C1 FEMLPDPJKINFGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NBDXRZMYFGKJGX-UHFFFAOYSA-N (4-bromo-3-ethyl-2-formylphenyl) ethaneperoxoate Chemical compound CCC1=C(Br)C=CC(OOC(C)=O)=C1C=O NBDXRZMYFGKJGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SQWZFLMPDUSYGV-POHAHGRESA-N (5Z)-5-(quinoxalin-6-ylmethylidene)-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound S1C(=O)NC(=O)\C1=C\C1=CC=C(N=CC=N2)C2=C1 SQWZFLMPDUSYGV-POHAHGRESA-N 0.000 description 3
- QMDIZIDCORWBJK-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-2-(1,3-dichloropropan-2-yloxy)propane Chemical compound ClCC(CCl)OC(CCl)CCl QMDIZIDCORWBJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WAYCQEPIQNTRDJ-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydro-2-benzofuran-5-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=C2COCC2=C1 WAYCQEPIQNTRDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VPKXUXMJVPZFBB-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydro-2-benzofuran-5-ylmethanol Chemical compound OCC1=CC=C2COCC2=C1 VPKXUXMJVPZFBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- USZYCTNSRWEVRG-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-ylidene)methyl]quinazolin-4-yl]piperidine-3-carboxylic acid Chemical compound C1C(C(=O)O)CCCN1C(C1=C2)=NC=NC1=CC=C2C=C1C(=O)NC(=O)S1 USZYCTNSRWEVRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HMVJBYPOWGAYQA-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-ylidene)methyl]quinazolin-4-yl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C1CC(C(=O)O)CCN1C(C1=C2)=NC=NC1=CC=C2C=C1C(=O)NC(=O)S1 HMVJBYPOWGAYQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004293 19F NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- KXRYNWDCFUKVNN-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromo-2-formylphenoxy)acetic acid Chemical compound OC(=O)COC1=CC=C(Br)C=C1C=O KXRYNWDCFUKVNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YIMUBPFNKKIYLI-UHFFFAOYSA-N 2-[6-[(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-ylidene)methyl]-1-benzofuran-2-yl]acetic acid Chemical compound C1=C2OC(CC(=O)O)=CC2=CC=C1C=C1SC(=O)NC1=O YIMUBPFNKKIYLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NPEGASUEJJHVNU-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-(quinoxalin-6-ylmethylidene)-1,3-thiazol-4-one Chemical compound S1C(N)=NC(=O)C1=CC1=CC=C(N=CC=N2)C2=C1 NPEGASUEJJHVNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FVOUNWVKBRQXQY-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-[[4-(dimethylamino)quinazolin-6-yl]methylidene]-1,3-thiazol-4-one Chemical compound C1=C2C(N(C)C)=NC=NC2=CC=C1C=C1SC(=N)NC1=O FVOUNWVKBRQXQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZHIVWNHWCZCDRB-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-[[4-(methylamino)quinazolin-6-yl]methylidene]-1,3-thiazol-4-one Chemical compound C1=C2C(NC)=NC=NC2=CC=C1C=C1SC(=N)NC1=O ZHIVWNHWCZCDRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MJNZTUVRRREFTO-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-(1,3-dioxolan-2-yl)-1-benzofuran Chemical compound C=1C=C2OC(Cl)=CC2=CC=1C1OCCO1 MJNZTUVRRREFTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZBSKXOLIJQSHQE-UHFFFAOYSA-N 3-[5-[(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-ylidene)methyl]-1-benzofuran-3-yl]propanoic acid Chemical compound C1=C2C(CCC(=O)O)=COC2=CC=C1C=C1SC(=O)NC1=O ZBSKXOLIJQSHQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UQYYIXGRQZJGBS-UHFFFAOYSA-N 3-amino-1,2-benzoxazole-5-carbaldehyde Chemical compound C1=C(C=O)C=C2C(N)=NOC2=C1 UQYYIXGRQZJGBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SIUZKPVKUNBZHQ-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-2-fluoro-1-benzofuran-5-carbaldehyde Chemical compound C1=C(C=O)C=C2C(Br)=C(F)OC2=C1 SIUZKPVKUNBZHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GHLNAIOPLKGQBB-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethylamino)quinazoline-6-carbaldehyde Chemical compound C1=C(C=O)C=C2C(N(C)C)=NC=NC2=C1 GHLNAIOPLKGQBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SNMFIYKCKOAVPZ-UHFFFAOYSA-N 4-(methylamino)quinazoline-6-carbaldehyde Chemical compound C1=C(C=O)C=C2C(NC)=NC=NC2=C1 SNMFIYKCKOAVPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BDBLLWHZWCBDAR-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzene-1,3-dicarboxylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1C(O)=O BDBLLWHZWCBDAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DBJMEBUKQVZWMD-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-1,4-benzoxazin-3-one Chemical compound C1=CC=C2N(C)C(=O)COC2=C1 DBJMEBUKQVZWMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YJRQBOOMJGYUPI-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-2,3-dihydro-1,4-benzoxazine Chemical compound C1=CC=C2N(C)CCOC2=C1 YJRQBOOMJGYUPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WJHBKMPLXRGBGM-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-2,3-dihydro-1,4-benzoxazine-7-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=C2N(C)CCOC2=C1 WJHBKMPLXRGBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OCJFXVHDIVAONP-UHFFFAOYSA-N 4-nitroisophthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(O)=O)=C1 OCJFXVHDIVAONP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WARFZQDQEUGANF-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-1h-quinazoline-6-carboxylic acid Chemical compound N1C=NC(=O)C2=CC(C(=O)O)=CC=C21 WARFZQDQEUGANF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KAMHXBWHEVDEGY-UHFFFAOYSA-N 5-(1,3-dioxolan-2-yl)-2-fluoro-1-benzofuran Chemical compound C=1C=C2OC(F)=CC2=CC=1C1OCCO1 KAMHXBWHEVDEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NPTXQAMCGAYYGR-UHFFFAOYSA-N 5-(1,3-dioxolan-2-yl)-2-methyl-1-benzofuran Chemical compound C=1C=C2OC(C)=CC2=CC=1C1OCCO1 NPTXQAMCGAYYGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MKNDZUJYBNJSDL-UHFFFAOYSA-N 5-(1-benzofuran-5-ylmethylidene)-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound S1C(=O)NC(=O)C1=CC1=CC=C(OC=C2)C2=C1 MKNDZUJYBNJSDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CUJCHVKOAKXLJG-UHFFFAOYSA-N 5-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-ylmethylidene)-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound S1C(=O)NC(=O)C1=CC1=CC=C(OCCO2)C2=C1 CUJCHVKOAKXLJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IVEFTHZHRMYYFV-UHFFFAOYSA-N 5-(2,3-dihydro-1-benzofuran-5-ylmethylidene)-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound S1C(=O)NC(=O)C1=CC1=CC=C(OCC2)C2=C1 IVEFTHZHRMYYFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CBNBVOIOQAFDLQ-UHFFFAOYSA-N 5-(quinolin-6-ylmethylidene)-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound S1C(=O)NC(=O)C1=CC1=CC=C(N=CC=C2)C2=C1 CBNBVOIOQAFDLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZFGAUFCQRUSRCF-UHFFFAOYSA-N 5-(quinolin-6-ylmethylidene)-2-sulfanylidene-1,3-thiazolidin-4-one Chemical compound O=C1NC(=S)SC1=CC1=CC=C(N=CC=C2)C2=C1 ZFGAUFCQRUSRCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HVUGGQCADGERCQ-UHFFFAOYSA-N 5-(quinoxalin-6-ylmethylidene)-2-sulfanylidene-1,3-thiazolidin-4-one Chemical compound O=C1NC(=S)SC1=CC1=CC=C(N=CC=N2)C2=C1 HVUGGQCADGERCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KGZBNNGNYFFNJK-UHFFFAOYSA-N 5-[(2-bromo-3-methyl-1-benzofuran-5-yl)methylidene]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound C1=C2C(C)=C(Br)OC2=CC=C1C=C1SC(=O)NC1=O KGZBNNGNYFFNJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XQDJNFJCFSKDBY-UHFFFAOYSA-N 5-[(2-chloro-1-benzofuran-5-yl)methylidene]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound C=1C=C2OC(Cl)=CC2=CC=1C=C1SC(=O)NC1=O XQDJNFJCFSKDBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VRUPOBLKXUKQDP-UHFFFAOYSA-N 5-[(2-fluoro-1-benzofuran-6-yl)methylidene]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound C1=C2OC(F)=CC2=CC=C1C=C1SC(=O)NC1=O VRUPOBLKXUKQDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BOTCJKWHHMZYTP-UHFFFAOYSA-N 5-[(2-methyl-1-benzofuran-6-yl)methylidene]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound C1=C2OC(C)=CC2=CC=C1C=C1SC(=O)NC1=O BOTCJKWHHMZYTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XCTUXFBGWKZLKW-UHFFFAOYSA-N 5-[(3-amino-1,2-benzoxazol-5-yl)methylidene]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound C1=C2C(N)=NOC2=CC=C1C=C1SC(=O)NC1=O XCTUXFBGWKZLKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKSTZMDNLAWUAF-UHFFFAOYSA-N 5-[(3-bromo-1-benzofuran-5-yl)methylidene]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound C1=C2C(Br)=COC2=CC=C1C=C1SC(=O)NC1=O OKSTZMDNLAWUAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FNXXGRQAPGGAPH-UHFFFAOYSA-N 5-[(3-bromo-2-fluoro-2,3-dihydro-1-benzofuran-6-yl)methylidene]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound C=1C=C2C(Br)C(F)OC2=CC=1C=C1SC(=O)NC1=O FNXXGRQAPGGAPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GTBLSJSETTWPNA-UHFFFAOYSA-N 5-[(3-ethylbenzimidazol-5-yl)methylidene]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound C1=C2N(CC)C=NC2=CC=C1C=C1SC(=O)NC1=O GTBLSJSETTWPNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YUYJFDHNJDDNEA-UHFFFAOYSA-N 5-[(3-methyl-1,2-benzoxazol-5-yl)methylidene]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound C1=C2C(C)=NOC2=CC=C1C=C1SC(=O)NC1=O YUYJFDHNJDDNEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HVJWQLAGCAWLJK-UHFFFAOYSA-N 5-[(3-methylbenzotriazol-5-yl)methylidene]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound C1=C2N(C)N=NC2=CC=C1C=C1SC(=O)NC1=O HVJWQLAGCAWLJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XZXHEPUCOSCUKQ-UHFFFAOYSA-N 5-[(4-acetyl-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-6-yl)methylidene]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound C1=C2N(C(=O)C)CCOC2=CC=C1C=C1SC(=O)NC1=O XZXHEPUCOSCUKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QOLLCAZLWWDXLC-UHFFFAOYSA-N 5-[(4-benzyl-3-oxo-1,4-benzoxazin-6-yl)methylidene]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound S1C(=O)NC(=O)C1=CC1=CC=C(OCC(=O)N2CC=3C=CC=CC=3)C2=C1 QOLLCAZLWWDXLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CBDJLBBSPKHEJP-UHFFFAOYSA-N 5-[(4-butyl-3-oxo-1,4-benzoxazin-6-yl)methylidene]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound C1=C2N(CCCC)C(=O)COC2=CC=C1C=C1SC(=O)NC1=O CBDJLBBSPKHEJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KTZAPRYDZSOKAY-UHFFFAOYSA-N 5-[(4-methoxyquinazolin-6-yl)methylidene]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound C1=C2C(OC)=NC=NC2=CC=C1C=C1SC(=O)NC1=O KTZAPRYDZSOKAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTCRUMNIQBEDBB-UHFFFAOYSA-N 5-[(4-methyl-3-oxo-1,4-benzoxazin-6-yl)methylidene]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound C1=C2N(C)C(=O)COC2=CC=C1C=C1SC(=O)NC1=O RTCRUMNIQBEDBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HVBJANAUDWZMBV-UHFFFAOYSA-N 5-[(4-phenylquinazolin-6-yl)methylidene]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound S1C(=O)NC(=O)C1=CC1=CC=C(N=CN=C2C=3C=CC=CC=3)C2=C1 HVBJANAUDWZMBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UVCSZOHMIIPEJK-UHFFFAOYSA-N 5-[(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)methylidene]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound C=1C=2OCOC=2C(OC)=CC=1C=C1SC(=O)NC1=O UVCSZOHMIIPEJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YUZRPSXQHLQEOI-UHFFFAOYSA-N 5-[[3-(2-phenylethynyl)-1-benzofuran-5-yl]methylidene]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound S1C(=O)NC(=O)C1=CC1=CC=C(OC=C2C#CC=3C=CC=CC=3)C2=C1 YUZRPSXQHLQEOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DRMTYTVBJIOHJK-UHFFFAOYSA-N 5-[[3-(3-oxo-3-piperidin-1-ylprop-1-enyl)-1-benzofuran-5-yl]methylidene]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound C1CCCCN1C(=O)C=CC(C1=C2)=COC1=CC=C2C=C1SC(=O)NC1=O DRMTYTVBJIOHJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WRRMZUCLGGPBGP-UHFFFAOYSA-N 5-[[3-(3-oxo-3-piperidin-1-ylpropyl)-1-benzofuran-5-yl]methylidene]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound C1CCCCN1C(=O)CCC(C1=C2)=COC1=CC=C2C=C1SC(=O)NC1=O WRRMZUCLGGPBGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JMUILHLLEBRPIH-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-(dimethylamino)quinazolin-6-yl]methylidene]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound C1=C2C(N(C)C)=NC=NC2=CC=C1C=C1SC(=O)NC1=O JMUILHLLEBRPIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DUDJLNYHPUAQID-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-(methylamino)quinazolin-6-yl]methylidene]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound C1=C2C(NC)=NC=NC2=CC=C1C=C1SC(=O)NC1=O DUDJLNYHPUAQID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MJMAINZAZNHEJX-UHFFFAOYSA-N 6-(hydroxymethyl)-4h-1,4-benzoxazin-3-one Chemical compound O1CC(=O)NC2=CC(CO)=CC=C21 MJMAINZAZNHEJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 3
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 3
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091006027 G proteins Proteins 0.000 description 3
- 102000030782 GTP binding Human genes 0.000 description 3
- 108091000058 GTP-Binding Proteins 0.000 description 3
- 101000914514 Homo sapiens T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Proteins 0.000 description 3
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 3
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 3
- 108010008211 N-Formylmethionine Leucyl-Phenylalanine Proteins 0.000 description 3
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100027213 T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Human genes 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 3
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 3
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 3
- 229940000635 beta-alanine Drugs 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 3
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- PRQROPMIIGLWRP-BZSNNMDCSA-N chemotactic peptide Chemical compound CSCC[C@H](NC=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 PRQROPMIIGLWRP-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 3
- 230000035605 chemotaxis Effects 0.000 description 3
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 3
- NKDDWNXOKDWJAK-UHFFFAOYSA-N dimethoxymethane Chemical compound COCOC NKDDWNXOKDWJAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- SDEAIJIHIHVROI-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(5-formyl-1-benzofuran-3-yl)prop-2-enoate Chemical compound C1=C(C=O)C=C2C(C=CC(=O)OCC)=COC2=C1 SDEAIJIHIHVROI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YKEWNJRDWWFEKL-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[5-[(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-ylidene)methyl]-1-benzofuran-3-yl]propanoate Chemical compound C1=C2C(CCC(=O)OCC)=COC2=CC=C1C=C1SC(=O)NC1=O YKEWNJRDWWFEKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- VFQRXXONGCAZMY-UHFFFAOYSA-N methyl 1-methylbenzotriazole-5-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C2N(C)N=NC2=C1 VFQRXXONGCAZMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MAAVUXWJWSJSQD-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methylbenzotriazole-5-carboxylate Chemical compound C1=C(C(=O)OC)C=CC2=NN(C)N=C21 MAAVUXWJWSJSQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLBPCSGRMFOKIN-UHFFFAOYSA-N methyl 5-(1,3-dioxolan-2-yl)-1-benzofuran-2-carboxylate Chemical compound C=1C=C2OC(C(=O)OC)=CC2=CC=1C1OCCO1 NLBPCSGRMFOKIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WIGHEBLITVQPJU-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-2-[6-[(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-ylidene)methyl]-3-oxo-1,4-benzoxazin-4-yl]acetamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNC(=O)CN(C1=C2)C(=O)COC1=CC=C2C=C1SC(=O)NC1=O WIGHEBLITVQPJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 3
- 125000002868 norbornyl group Chemical group C12(CCC(CC1)C2)* 0.000 description 3
- 229950006098 orthocaine Drugs 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 3
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 3
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 3
- RDRCTBWRBXVSIY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 6-[(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-ylidene)methyl]-1,4-benzoxazine-4-carboxylate Chemical compound C1=C2N(C(=O)OC(C)(C)C)C=COC2=CC=C1C=C1SC(=O)NC1=O RDRCTBWRBXVSIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RUIBTNKXFPJXJR-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 6-formyl-2,3-dihydro-1,4-benzoxazine-4-carboxylate Chemical compound C1=C(C=O)C=C2N(C(=O)OC(C)(C)C)CCOC2=C1 RUIBTNKXFPJXJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 3
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 3
- JLPIFFCNKDHNMZ-WTKPLQERSA-N (5z)-2-amino-5-(1,3-benzodioxol-5-ylmethylidene)-1,3-thiazol-4-one Chemical compound S1C(N)=NC(=O)\C1=C\C1=CC=C(OCO2)C2=C1 JLPIFFCNKDHNMZ-WTKPLQERSA-N 0.000 description 2
- NGCBEAPNPMOYEM-WTKPLQERSA-N (5z)-5-(1,3-benzodioxol-5-ylmethylidene)-2-sulfanylidene-1,3-thiazolidin-4-one Chemical compound O=C1NC(=S)S\C1=C/C1=CC=C(OCO2)C2=C1 NGCBEAPNPMOYEM-WTKPLQERSA-N 0.000 description 2
- RSRLVLFCAJZNON-WMZJFQQLSA-N (5z)-5-(1,3-dihydro-2-benzofuran-5-ylmethylidene)-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound S1C(=O)NC(=O)\C1=C\C1=CC=C(COC2)C2=C1 RSRLVLFCAJZNON-WMZJFQQLSA-N 0.000 description 2
- 125000004502 1,2,3-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004529 1,2,3-triazinyl group Chemical group N1=NN=C(C=C1)* 0.000 description 2
- 125000001399 1,2,3-triazolyl group Chemical group N1N=NC(=C1)* 0.000 description 2
- 125000004504 1,2,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001376 1,2,4-triazolyl group Chemical group N1N=C(N=C1)* 0.000 description 2
- 125000004506 1,2,5-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1Cl RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HKWJHKSHEWVOSS-OMDJCSNQSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycero-3-phospho-(1D-myo-inositol-3,4-bisphosphate) Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)COP(O)(=O)O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](OP(O)(O)=O)[C@H]1O HKWJHKSHEWVOSS-OMDJCSNQSA-N 0.000 description 2
- SZPQTEWIRPXBTC-KFOWTEFUSA-N 1,2-dipalmitoyl-sn-glycero-3-phospho-(1'D-myo-inositol-3'-phosphate) Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)COP(O)(=O)O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](OP(O)(O)=O)[C@H]1O SZPQTEWIRPXBTC-KFOWTEFUSA-N 0.000 description 2
- 125000001781 1,3,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DXKNRFFXNXVNMR-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-ylidene)methyl]quinazolin-4-yl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCN1C(C1=C2)=NC=NC1=CC=C2C=C1C(=O)NC(=O)S1 DXKNRFFXNXVNMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CNWINRVXAYPOMW-FCNJXWMTSA-N 1-stearoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phospho-1D-myo-inositol 4,5-biphosphate Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(=O)O[C@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)COP(O)(=O)O[C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](OP(O)(O)=O)[C@H](OP(O)(O)=O)[C@H]1O CNWINRVXAYPOMW-FCNJXWMTSA-N 0.000 description 2
- ISGZMHOADUFYNZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dibromo-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-carbaldehyde Chemical compound C1=C(C=O)C=C2C(Br)C(Br)OC2=C1 ISGZMHOADUFYNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CWKXDPPQCVWXAG-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-6-carbaldehyde Chemical compound O1CCOC2=CC(C=O)=CC=C21 CWKXDPPQCVWXAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WEBVDBDZSOJGPB-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1-benzofuran-5-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=C2OCCC2=C1 WEBVDBDZSOJGPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ILQJRZODUAJSAA-UHFFFAOYSA-N 2-[6-[(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-ylidene)methyl]-3-oxo-1,4-benzoxazin-4-yl]acetic acid Chemical compound C1=C2N(CC(=O)O)C(=O)COC2=CC=C1C=C1SC(=O)NC1=O ILQJRZODUAJSAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWSGFSPSQGXVFI-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-(quinolin-6-ylmethylidene)-1,3-thiazol-4-one Chemical compound S1C(N)=NC(=O)C1=CC1=CC=C(N=CC=C2)C2=C1 GWSGFSPSQGXVFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RXUUSFIQZBHKMQ-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzotriazole-5-carbaldehyde Chemical compound C1=CC(C=O)=CC2=NN(C)N=C21 RXUUSFIQZBHKMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ALHZIMBGWLZHSC-UHFFFAOYSA-N 3-(2-phenylethynyl)-1-benzofuran-5-carbaldehyde Chemical compound C12=CC(C=O)=CC=C2OC=C1C#CC1=CC=CC=C1 ALHZIMBGWLZHSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RFHQLGKUWIPSJK-UHFFFAOYSA-N 3-[5-[(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-ylidene)methyl]-1-benzofuran-3-yl]-n-(pyridin-3-ylmethyl)prop-2-enamide Chemical compound C=1OC2=CC=C(C=C3C(NC(=O)S3)=O)C=C2C=1C=CC(=O)NCC1=CC=CN=C1 RFHQLGKUWIPSJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UOEYYZINJAEXJM-UHFFFAOYSA-N 3-[5-[(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-ylidene)methyl]-1-benzofuran-3-yl]-n-ethyl-n-(2-hydroxyethyl)prop-2-enamide Chemical compound C1=C2C(C=CC(=O)N(CCO)CC)=COC2=CC=C1C=C1SC(=O)NC1=O UOEYYZINJAEXJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RVYHKGGVVXARJG-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-1,2-benzoxazole-5-carbaldehyde Chemical compound C1=C(C=O)C=C2C(C)=NOC2=C1 RVYHKGGVVXARJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VKQWVARSTPOLED-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-1-benzofuran-5-carbaldehyde Chemical compound C1=C(C=O)C=C2C(C)=COC2=C1 VKQWVARSTPOLED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PNQUSXNGCIKIDZ-UHFFFAOYSA-N 3-methylbenzotriazole-5-carbaldehyde Chemical compound C1=C(C=O)C=C2N(C)N=NC2=C1 PNQUSXNGCIKIDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MOZTXPZQYHNCJW-UHFFFAOYSA-N 4-[6-[(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-ylidene)methyl]benzimidazol-1-yl]cyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound C1CC(C(=O)O)CCC1N1C2=CC(C=C3C(NC(=O)S3)=O)=CC=C2N=C1 MOZTXPZQYHNCJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JLUZBUSMBBJMPQ-UHFFFAOYSA-N 4-butyl-3-oxo-1,4-benzoxazine-6-carbaldehyde Chemical compound C1=C(C=O)C=C2N(CCCC)C(=O)COC2=C1 JLUZBUSMBBJMPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AXCBHANQMNSEIL-UHFFFAOYSA-N 4-methoxyquinazoline-6-carbaldehyde Chemical compound C1=C(C=O)C=C2C(OC)=NC=NC2=C1 AXCBHANQMNSEIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIDUAAXNWARCHV-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-3-oxo-1,4-benzoxazine-6-carbaldehyde Chemical compound C1=C(C=O)C=C2N(C)C(=O)COC2=C1 SIDUAAXNWARCHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RETVZDHLVRSSLE-UHFFFAOYSA-N 4-o-tert-butyl 6-o-methyl 2,3-dibromo-2,3-dihydro-1,4-benzoxazine-4,6-dicarboxylate Chemical compound O1C(Br)C(Br)N(C(=O)OC(C)(C)C)C2=CC(C(=O)OC)=CC=C21 RETVZDHLVRSSLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKCVTJZDCCIIF-UHFFFAOYSA-N 4-o-tert-butyl 6-o-methyl 2,3-dihydro-1,4-benzoxazine-4,6-dicarboxylate Chemical compound O1CCN(C(=O)OC(C)(C)C)C2=CC(C(=O)OC)=CC=C21 HQKCVTJZDCCIIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- URQMTVUNNHZDIJ-UHFFFAOYSA-N 4-phenylquinazoline-6-carbaldehyde Chemical compound C12=CC(C=O)=CC=C2N=CN=C1C1=CC=CC=C1 URQMTVUNNHZDIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XIPKPAMFQCWQNO-UHFFFAOYSA-N 5-(1,3-benzothiazol-6-ylmethylidene)-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound S1C(=O)NC(=O)C1=CC1=CC=C(N=CS2)C2=C1 XIPKPAMFQCWQNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VFXOODMBCVDUAK-UHFFFAOYSA-N 5-(2,1,3-benzothiadiazol-5-ylmethylidene)-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound S1C(=O)NC(=O)C1=CC1=CC2=NSN=C2C=C1 VFXOODMBCVDUAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BNFROMQPTMIJEO-UHFFFAOYSA-N 5-(2,1,3-benzoxadiazol-5-ylmethylidene)-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound S1C(=O)NC(=O)C1=CC1=CC2=NON=C2C=C1 BNFROMQPTMIJEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SRLVNYDXMUGOFI-UHFFFAOYSA-N 5-[(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-yl)methylidene]thiazolidine-2,4-dione Chemical compound C1=C2OC(F)(F)OC2=CC=C1C=C1SC(=O)NC1=O SRLVNYDXMUGOFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PNRDUOFHJXTXMI-UHFFFAOYSA-N 5-[(2-methylbenzotriazol-5-yl)methylidene]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound C=1C2=NN(C)N=C2C=CC=1C=C1SC(=O)NC1=O PNRDUOFHJXTXMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MFMXWJWCEUWCLZ-UHFFFAOYSA-N 5-[(3-fluoro-4-nitrophenyl)methylidene]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound C1=C(F)C([N+](=O)[O-])=CC=C1C=C1C(=O)NC(=O)S1 MFMXWJWCEUWCLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JBOKERDLLJMJFG-UHFFFAOYSA-N 5-[(3-prop-2-ynylbenzimidazol-5-yl)methylidene]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound S1C(=O)NC(=O)C1=CC1=CC=C(N=CN2CC#C)C2=C1 JBOKERDLLJMJFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQIHWCWASAMYFS-UHFFFAOYSA-N 5-[(3-propylbenzimidazol-5-yl)methylidene]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound C1=C2N(CCC)C=NC2=CC=C1C=C1SC(=O)NC1=O OQIHWCWASAMYFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HWSDKVAWHDWJIV-UHFFFAOYSA-N 5-[(4-aminoquinazolin-6-yl)methylidene]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound C1=C2C(N)=NC=NC2=CC=C1C=C1SC(=O)NC1=O HWSDKVAWHDWJIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLSXRMPTOQPTGE-UHFFFAOYSA-N 5-[(4-benzoyl-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-6-yl)methylidene]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)N(C1=C2)CCOC1=CC=C2C=C1SC(=O)NC1=O NLSXRMPTOQPTGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CGQVYNCGTTUTCA-UHFFFAOYSA-N 5-[(4-piperidin-1-ylquinazolin-6-yl)methylidene]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound S1C(=O)NC(=O)C1=CC1=CC=C(N=CN=C2N3CCCCC3)C2=C1 CGQVYNCGTTUTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PQBBDXNYLVEUFI-UHFFFAOYSA-N 5-[[3-(2-methylpropyl)benzimidazol-5-yl]methylidene]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound C1=C2N(CC(C)C)C=NC2=CC=C1C=C1SC(=O)NC1=O PQBBDXNYLVEUFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWYGUBJIEAROEC-UHFFFAOYSA-N 5-[[3-(3,3-diphenylpropyl)benzimidazol-5-yl]methylidene]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound S1C(=O)NC(=O)C1=CC1=CC=C(N=CN2CCC(C=3C=CC=CC=3)C=3C=CC=CC=3)C2=C1 KWYGUBJIEAROEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WZOVRXGKOKKUAR-UHFFFAOYSA-N 5-[[3-(4-phenylbutyl)benzimidazol-5-yl]methylidene]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound S1C(=O)NC(=O)C1=CC1=CC=C(N=CN2CCCCC=3C=CC=CC=3)C2=C1 WZOVRXGKOKKUAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MTPPLZXUSQABPA-UHFFFAOYSA-N 5-[[3-(furan-3-ylmethyl)benzimidazol-5-yl]methylidene]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound S1C(=O)NC(=O)C1=CC1=CC=C(N=CN2CC3=COC=C3)C2=C1 MTPPLZXUSQABPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DYJABCRPEQGIAT-UHFFFAOYSA-N 5-[[3-[(2-methoxyphenyl)methyl]benzimidazol-5-yl]methylidene]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound COC1=CC=CC=C1CN1C2=CC(C=C3C(NC(=O)S3)=O)=CC=C2N=C1 DYJABCRPEQGIAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VOZUQLRCNWDGFX-UHFFFAOYSA-N 5-[[3-[2-(1,3-benzodioxol-4-yl)ethyl]benzimidazol-5-yl]methylidene]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound S1C(=O)NC(=O)C1=CC1=CC=C(N=CN2CCC=3C=4OCOC=4C=CC=3)C2=C1 VOZUQLRCNWDGFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLQDDZBYGGMZJL-UHFFFAOYSA-N 5-[[3-[2-(2-phenoxyphenyl)ethyl]benzimidazol-5-yl]methylidene]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound S1C(=O)NC(=O)C1=CC1=CC=C(N=CN2CCC=3C(=CC=CC=3)OC=3C=CC=CC=3)C2=C1 NLQDDZBYGGMZJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WFNMBDIOBRLABY-UHFFFAOYSA-N 5-[[3-[2-(4-hydroxyphenyl)ethyl]benzimidazol-5-yl]methylidene]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1CCN1C2=CC(C=C3C(NC(=O)S3)=O)=CC=C2N=C1 WFNMBDIOBRLABY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SHPRSFCJDQTWFA-UHFFFAOYSA-N 5-[[3-[2-(4-phenoxyphenyl)ethyl]benzimidazol-5-yl]methylidene]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound S1C(=O)NC(=O)C1=CC1=CC=C(N=CN2CCC=3C=CC(OC=4C=CC=CC=4)=CC=3)C2=C1 SHPRSFCJDQTWFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XVOYYXIEYUCUOM-UHFFFAOYSA-N 5-[[3-[2-(5-methoxy-1h-indol-3-yl)ethyl]benzimidazol-5-yl]methylidene]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound C12=CC(OC)=CC=C2NC=C1CCN(C1=C2)C=NC1=CC=C2C=C1SC(=O)NC1=O XVOYYXIEYUCUOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LDZCZMJFFCQVKA-UHFFFAOYSA-N 5-[[3-[2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]ethyl]benzimidazol-5-yl]methylidene]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1CCN1C2=CC(C=C3C(NC(=O)S3)=O)=CC=C2N=C1 LDZCZMJFFCQVKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WXFXGUXKOVSEGQ-UHFFFAOYSA-N 5-[[3-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]benzimidazol-5-yl]methylidene]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1CN1C2=CC(C=C3C(NC(=O)S3)=O)=CC=C2N=C1 WXFXGUXKOVSEGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ADICJXRBOQESFX-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-(4-benzylpiperidin-1-yl)quinazolin-6-yl]methylidene]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound S1C(=O)NC(=O)C1=CC1=CC=C(N=CN=C2N3CCC(CC=4C=CC=CC=4)CC3)C2=C1 ADICJXRBOQESFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBKZGPYHDDVWQL-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-(4-hydroxypiperidin-1-yl)quinazolin-6-yl]methylidene]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound C1CC(O)CCN1C(C1=C2)=NC=NC1=CC=C2C=C1C(=O)NC(=O)S1 FBKZGPYHDDVWQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLEBEFXUTWVHPO-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-(4-methylpiperazin-1-yl)quinazolin-6-yl]methylidene]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound C1CN(C)CCN1C(C1=C2)=NC=NC1=CC=C2C=C1C(=O)NC(=O)S1 YLEBEFXUTWVHPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SAPPEKGZIFLKKP-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-(4-methylpiperidin-1-yl)quinazolin-6-yl]methylidene]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound C1CC(C)CCN1C(C1=C2)=NC=NC1=CC=C2C=C1C(=O)NC(=O)S1 SAPPEKGZIFLKKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTKBDFSGHXREGL-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-(4-pyrimidin-2-ylpiperazin-1-yl)quinazolin-6-yl]methylidene]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound S1C(=O)NC(=O)C1=CC1=CC=C(N=CN=C2N3CCN(CC3)C=3N=CC=CN=3)C2=C1 WTKBDFSGHXREGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OWOBQLAKGWHDBR-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-(benzylamino)quinazolin-6-yl]methylidene]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound S1C(=O)NC(=O)C1=CC1=CC=C(N=CN=C2NCC=3C=CC=CC=3)C2=C1 OWOBQLAKGWHDBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UWKZEVDKIPTLCP-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-(diethylamino)quinazolin-6-yl]methylidene]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound C1=C2C(N(CC)CC)=NC=NC2=CC=C1C=C1SC(=O)NC1=O UWKZEVDKIPTLCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YUEYSZGUORTEAS-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-(pyridin-2-ylmethylamino)quinazolin-6-yl]methylidene]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound S1C(=O)NC(=O)C1=CC1=CC=C(N=CN=C2NCC=3N=CC=CC=3)C2=C1 YUEYSZGUORTEAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KHQRCEFUKQRLKG-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-(pyridin-3-ylmethylamino)quinazolin-6-yl]methylidene]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound S1C(=O)NC(=O)C1=CC1=CC=C(N=CN=C2NCC=3C=NC=CC=3)C2=C1 KHQRCEFUKQRLKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NEVUIWYBPJXODB-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[4-(2-phenylethyl)piperidin-1-yl]quinazolin-6-yl]methylidene]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound S1C(=O)NC(=O)C1=CC1=CC=C(N=CN=C2N3CCC(CCC=4C=CC=CC=4)CC3)C2=C1 NEVUIWYBPJXODB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBWFYFHSIFEXMY-UHFFFAOYSA-N 9,10-dioxoanthracene-2-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C3=CC(C=O)=CC=C3C(=O)C2=C1 XBWFYFHSIFEXMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthine Chemical compound O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- NOTFZGFABLVTIG-UHFFFAOYSA-N Cyclohexylethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCCC1CCCCC1 NOTFZGFABLVTIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- 238000006646 Dess-Martin oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- UEXCJVNBTNXOEH-UHFFFAOYSA-N Ethynylbenzene Chemical group C#CC1=CC=CC=C1 UEXCJVNBTNXOEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHCLVCXQIBBOPH-UHFFFAOYSA-N Glycerol 2-phosphate Chemical compound OCC(CO)OP(O)(O)=O DHCLVCXQIBBOPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006000 Knoevenagel condensation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- WSLBJQQQZZTFBA-MLUQOLBVSA-N PIP[4'](17:0/20:4(5Z,8Z,11Z,14Z)) Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(=O)O[C@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCC)COP(O)(=O)OC1C(O)C(O)C(OP(O)(O)=O)[C@@H](O)C1O WSLBJQQQZZTFBA-MLUQOLBVSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M Superoxide Chemical compound [O-][O] OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000006044 T cell activation Effects 0.000 description 2
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N acetone d6 Chemical compound [2H]C([2H])([2H])C(=O)C([2H])([2H])[2H] CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 2
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 2
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 2
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 230000035578 autophosphorylation Effects 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzenecarboxaldehyde Natural products O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 description 2
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M benzyl(triethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 2
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 2
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 2
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 2
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 2
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004852 dihydrofuranyl group Chemical class O1C(CC=C1)* 0.000 description 2
- BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N diisopropylcarbodiimide Natural products CC(C)NC(=O)NC(C)C BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002013 dioxins Chemical class 0.000 description 2
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 2
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 2
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 2
- JULRRXQRIUXPKS-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-[6-[(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-ylidene)methyl]quinazolin-4-yl]piperidine-3-carboxylate Chemical compound C1C(C(=O)OCC)CCCN1C(C1=C2)=NC=NC1=CC=C2C=C1C(=O)NC(=O)S1 JULRRXQRIUXPKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MOXJCDYPMNAYNH-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-[6-[(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-ylidene)methyl]quinazolin-4-yl]piperidine-4-carboxylate Chemical compound C1CC(C(=O)OCC)CCN1C(C1=C2)=NC=NC1=CC=C2C=C1C(=O)NC(=O)S1 MOXJCDYPMNAYNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPGPVYGIFUFEHR-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(5-formyl-1-benzofuran-3-yl)propanoate Chemical compound C1=C(C=O)C=C2C(CCC(=O)OCC)=COC2=C1 CPGPVYGIFUFEHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HIOOMGYLPRXAIK-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[5-[(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-ylidene)methyl]-1-benzofuran-3-yl]prop-2-enoate Chemical compound C1=C2C(C=CC(=O)OCC)=COC2=CC=C1C=C1SC(=O)NC1=O HIOOMGYLPRXAIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940012017 ethylenediamine Drugs 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005946 imidazo[1,2-a]pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical group O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 description 2
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 2
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001434 methanylylidene group Chemical group [H]C#[*] 0.000 description 2
- HFMOUSVCCYNGFO-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(6-formyl-3-oxo-1,4-benzoxazin-4-yl)acetate Chemical compound C1=C(C=O)C=C2N(CC(=O)OC)C(=O)COC2=C1 HFMOUSVCCYNGFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CCROCSXSFACGHR-UHFFFAOYSA-N methyl 3,4-dihydro-2h-1,4-benzoxazine-6-carboxylate Chemical compound O1CCNC2=CC(C(=O)OC)=CC=C21 CCROCSXSFACGHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKMNDJWCXBAIKO-UHFFFAOYSA-N methyl 3-methylbenzotriazole-5-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C2N=NN(C)C2=C1 OKMNDJWCXBAIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPGYGHFVLMZWHI-UHFFFAOYSA-N methyl 3-oxo-4h-1,4-benzoxazine-6-carboxylate Chemical compound O1CC(=O)NC2=CC(C(=O)OC)=CC=C21 WPGYGHFVLMZWHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZFTPRYBXJRWOHZ-UHFFFAOYSA-N methyl 4-chloroquinazoline-6-carboxylate Chemical compound N1=CN=C(Cl)C2=CC(C(=O)OC)=CC=C21 ZFTPRYBXJRWOHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKKYSYOVHPLTKP-UHFFFAOYSA-N methyl 4-methoxyquinazoline-6-carboxylate Chemical compound N1=CN=C(OC)C2=CC(C(=O)OC)=CC=C21 JKKYSYOVHPLTKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 2
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 2
- KWJYSKGNOTYWLI-UHFFFAOYSA-N n-cyclobutyl-3-[5-[(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-ylidene)methyl]-1-benzofuran-3-yl]prop-2-enamide Chemical compound C=1OC2=CC=C(C=C3C(NC(=O)S3)=O)C=C2C=1C=CC(=O)NC1CCC1 KWJYSKGNOTYWLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JMRBDQRQZKRSDB-UHFFFAOYSA-N n-cyclopentyl-3-[5-[(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-ylidene)methyl]-1-benzofuran-3-yl]prop-2-enamide Chemical compound C=1OC2=CC=C(C=C3C(NC(=O)S3)=O)C=C2C=1C=CC(=O)NC1CCCC1 JMRBDQRQZKRSDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 2
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 2
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 125000001792 phenanthrenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3C=CC12)* 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940081310 piperonal Drugs 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 2
- 125000001042 pteridinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=NC=CN=C12)* 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 2
- YQEJIIUSNDZIGO-UHFFFAOYSA-N quinolin-6-ylmethanol Chemical compound N1=CC=CC2=CC(CO)=CC=C21 YQEJIIUSNDZIGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 2
- UTEQROVYZDJSOO-UHFFFAOYSA-N quinoxaline-6-carbonyl chloride Chemical compound N1=CC=NC2=CC(C(=O)Cl)=CC=C21 UTEQROVYZDJSOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000008844 regulatory mechanism Effects 0.000 description 2
- 230000019254 respiratory burst Effects 0.000 description 2
- QBERHIJABFXGRZ-UHFFFAOYSA-M rhodium;triphenylphosphane;chloride Chemical compound [Cl-].[Rh].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QBERHIJABFXGRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000008054 signal transmission Effects 0.000 description 2
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IACAHNBEKNUFKC-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 6-[(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-ylidene)methyl]-2,3-dihydro-1,4-benzoxazine-4-carboxylate Chemical compound C1=C2N(C(=O)OC(C)(C)C)CCOC2=CC=C1C=C1SC(=O)NC1=O IACAHNBEKNUFKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZEYVVALNTKSEEL-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 6-formyl-1,4-benzoxazine-4-carboxylate Chemical compound C1=C(C=O)C=C2N(C(=O)OC(C)(C)C)C=COC2=C1 ZEYVVALNTKSEEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001226 triphosphate Substances 0.000 description 2
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 2
- VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N (1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)-[6-[[3-(4-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]pyridin-3-yl]methanone Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=1COC(N=C1)=CC=C1C(=O)N1CCS(=O)(=O)CC1 VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSWUJMSTICZEEO-UHFFFAOYSA-N (2-acetyl-4-bromo-3-ethylphenyl) ethaneperoxoate Chemical compound CCC1=C(Br)C=CC(OOC(C)=O)=C1C(C)=O NSWUJMSTICZEEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHZDSSMEEPYADX-UHFFFAOYSA-N (4-chloroquinazolin-6-yl)methanol Chemical compound N1=CN=C(Cl)C2=CC(CO)=CC=C21 CHZDSSMEEPYADX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODSWEWMGSDLDEF-UHFFFAOYSA-N (4-chloroquinolin-6-yl)methanol Chemical compound N1=CC=C(Cl)C2=CC(CO)=CC=C21 ODSWEWMGSDLDEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004750 (C1-C6) alkylaminosulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006728 (C1-C6) alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- VLSDXINSOMDCBK-BQYQJAHWSA-N (E)-1,1'-azobis(N,N-dimethylformamide) Chemical compound CN(C)C(=O)\N=N\C(=O)N(C)C VLSDXINSOMDCBK-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- APQIUTYORBAGEZ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dibromoethane Chemical compound CC(Br)Br APQIUTYORBAGEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVSFPLJXSHRMHM-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzothiazole-6-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=C2N=CSC2=C1 AVSFPLJXSHRMHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMPZJACLHDWUFS-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzothiazole-6-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C2N=CSC2=C1 DMPZJACLHDWUFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2OC=NC2=C1 BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine Chemical compound C1CSCN1 OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUSDEZXZIZRFGC-UHFFFAOYSA-N 1-O-galloyl-3,6-(R)-HHDP-beta-D-glucose Natural products OC1C(O2)COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC1C(O)C2OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 TUSDEZXZIZRFGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPVPVOVAJDRRAK-UHFFFAOYSA-N 1-methylbenzotriazole-5-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=C2N(C)N=NC2=C1 IPVPVOVAJDRRAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical group C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STVDCFOBQWMSHN-UHFFFAOYSA-N 2,1,3-benzoxadiazole-5-carbaldehyde Chemical compound C1=C(C=O)C=CC2=NON=C21 STVDCFOBQWMSHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGERGLKEDUUSAP-UHFFFAOYSA-N 2,2-difluoro-1,3-benzodioxole-5-carbaldehyde Chemical compound C1=C(C=O)C=C2OC(F)(F)OC2=C1 GGERGLKEDUUSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYHXGXCGESYPCW-UHFFFAOYSA-M 2,2-diphenylacetate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)[O-])C1=CC=CC=C1 PYHXGXCGESYPCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WQXQMCGJIJSOSX-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1,4-benzoxazine-4,6-dicarboxylic acid Chemical compound O1CCN(C2=C1C=CC(=C2)C(=O)O)C(=O)O WQXQMCGJIJSOSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000143 2-carboxyethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- MOFRJTLODZILCR-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-5-formylbenzonitrile Chemical compound FC1=CC=C(C=O)C=C1C#N MOFRJTLODZILCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOJDHYZTFHESMH-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3-oxo-4h-1,4-benzoxazine-6-carbaldehyde Chemical compound C1=C(C=O)C=C2NC(=O)C(C)OC2=C1 HOJDHYZTFHESMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 2-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HDECRAPHCDXMIJ-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(Cl)(=O)=O HDECRAPHCDXMIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WAPQHBBEWPVBTO-UHFFFAOYSA-N 2-methylquinoline-6-carbaldehyde Chemical compound C1=C(C=O)C=CC2=NC(C)=CC=C21 WAPQHBBEWPVBTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- YUCAWERYTVMQIV-UHFFFAOYSA-N 2h-quinoxaline-1-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=C2N(C=O)CC=NC2=C1 YUCAWERYTVMQIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEPQHYHFVUKYGB-UHFFFAOYSA-N 3-[5-[(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-ylidene)methyl]-1-benzofuran-3-yl]-n-piperidin-1-ylprop-2-enamide Chemical compound C=1OC2=CC=C(C=C3C(NC(=O)S3)=O)C=C2C=1C=CC(=O)NN1CCCCC1 LEPQHYHFVUKYGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVZBIQSKLXJFNX-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-4-nitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(F)=C1 WVZBIQSKLXJFNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTTUTIFWDAMIX-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-4-nitrobenzoic acid Chemical compound CC1=CC(C(O)=O)=CC=C1[N+]([O-])=O XDTTUTIFWDAMIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRDCVMSNCBAMAM-UHFFFAOYSA-N 3-prop-2-ynoxyprop-1-yne Chemical compound C#CCOCC#C HRDCVMSNCBAMAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKTYXVDYIKIYJP-UHFFFAOYSA-N 3h-dioxole Chemical class C1OOC=C1 XKTYXVDYIKIYJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLXRDHRGVIXTCF-UHFFFAOYSA-N 4-benzyl-3-oxo-1,4-benzoxazine-6-carbaldehyde Chemical compound C12=CC(C=O)=CC=C2OCC(=O)N1CC1=CC=CC=C1 DLXRDHRGVIXTCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNRDOWNTGKEPAM-UHFFFAOYSA-N 4-chloroquinazoline-6-carboxylic acid Chemical compound N1=CN=C(Cl)C2=CC(C(=O)O)=CC=C21 WNRDOWNTGKEPAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- PZXZWXSGNJWGAU-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-4h-benzotriazole-5-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(C)C2=NN=NC2=C1 PZXZWXSGNJWGAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWIZYSNKFVIVQL-UHFFFAOYSA-N 4-o-tert-butyl 6-o-methyl 1,4-benzoxazine-4,6-dicarboxylate Chemical compound O1C=CN(C(=O)OC(C)(C)C)C2=CC(C(=O)OC)=CC=C21 NWIZYSNKFVIVQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSRLVLFCAJZNON-UHFFFAOYSA-N 5-(1,3-dihydro-2-benzofuran-5-ylmethylidene)-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound S1C(=O)NC(=O)C1=CC1=CC=C(COC2)C2=C1 RSRLVLFCAJZNON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVGOGHSJTSKOGI-UHFFFAOYSA-N 5-[(4-morpholin-4-ylquinazolin-6-yl)methylidene]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound S1C(=O)NC(=O)C1=CC1=CC=C(N=CN=C2N3CCOCC3)C2=C1 PVGOGHSJTSKOGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JESPRIQNQZLEOS-UHFFFAOYSA-N 5-[[3-(3-morpholin-4-yl-3-oxoprop-1-enyl)-1-benzofuran-5-yl]methylidene]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound C1COCCN1C(=O)C=CC(C1=C2)=COC1=CC=C2C=C1SC(=O)NC1=O JESPRIQNQZLEOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPVNPVWABKOYSQ-UHFFFAOYSA-N 5-[[3-(ethylamino)-4-nitrophenyl]methylidene]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(NCC)=CC(C=C2C(NC(=O)S2)=O)=C1 GPVNPVWABKOYSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDQCPOGBOUSGOP-UHFFFAOYSA-N 5-[[3-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]benzimidazol-5-yl]methylidene]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN1C2=CC(C=C3C(NC(=O)S3)=O)=CC=C2N=C1 FDQCPOGBOUSGOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJWKFHGVIFMQMU-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[4-(4-fluorophenyl)piperidin-1-yl]quinazolin-6-yl]methylidene]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1CCN(C=2C3=CC(C=C4C(NC(=O)S4)=O)=CC=C3N=CN=2)CC1 OJWKFHGVIFMQMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXWAMQQROAARFK-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-amino-3-(ethylamino)phenyl]methylidene]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound C1=C(N)C(NCC)=CC(C=C2C(NC(=O)S2)=O)=C1 FXWAMQQROAARFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKKSTJKBKNCMRV-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C(Br)C=C1C=O MKKSTJKBKNCMRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUSGKJVEGQPVNM-UHFFFAOYSA-N 6-formyl-1,4-benzoxazine-4-carboxylic acid Chemical compound C(=O)C=1C=CC2=C(N(C=CO2)C(=O)O)C1 XUSGKJVEGQPVNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOFRBHZYZCIOJO-UHFFFAOYSA-N 7-methoxy-1,3-benzodioxole-5-carbaldehyde Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC2=C1OCO2 LOFRBHZYZCIOJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 8-(3-methyl-1-benzothiophen-5-yl)-N-(4-methylsulfonylpyridin-3-yl)quinoxalin-6-amine Chemical compound CS(=O)(=O)C1=C(C=NC=C1)NC=1C=C2N=CC=NC2=C(C=1)C=1C=CC2=C(C(=CS2)C)C=1 CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N Acrylamide Chemical compound NC(=O)C=C HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000007469 Actins Human genes 0.000 description 1
- 108010085238 Actins Proteins 0.000 description 1
- 235000001674 Agaricus brunnescens Nutrition 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- BWKDAAFSXYPQOS-UHFFFAOYSA-N Benzaldehyde glyceryl acetal Chemical compound O1CC(O)COC1C1=CC=CC=C1 BWKDAAFSXYPQOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004342 Benzoyl peroxide Substances 0.000 description 1
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000043139 CK2 family Human genes 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091007958 Class I PI3Ks Proteins 0.000 description 1
- 108091007959 Class II PI3Ks Proteins 0.000 description 1
- 108010078546 Complement C5a Proteins 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- HECLRDQVFMWTQS-UHFFFAOYSA-N Dicyclopentadiene Chemical compound C1C2C3CC=CC3C1C=C2 HECLRDQVFMWTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 239000004097 EU approved flavor enhancer Substances 0.000 description 1
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001263 FEMA 3042 Substances 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003688 G-Protein-Coupled Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000045 G-Protein-Coupled Receptors Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920002527 Glycogen Polymers 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N Hexa-Ac-myo-Inositol Natural products CC(=O)OC1C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C1OC(C)=O SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 102000005755 Intercellular Signaling Peptides and Proteins Human genes 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229910010084 LiAlH4 Inorganic materials 0.000 description 1
- SPAGIJMPHSUYSE-UHFFFAOYSA-N Magnesium peroxide Chemical compound [Mg+2].[O-][O-] SPAGIJMPHSUYSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M Methanesulfonate Chemical compound CS([O-])(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N N-[(1S)-2-(dimethylamino)-1-phenylethyl]-6,6-dimethyl-3-[(2-methyl-4-thieno[3,2-d]pyrimidinyl)amino]-1,4-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazole-5-carboxamide Chemical compound C1([C@H](NC(=O)N2C(C=3NN=C(NC=4C=5SC=CC=5N=C(C)N=4)C=3C2)(C)C)CN(C)C)=CC=CC=C1 AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910020700 Na3VO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 101100030361 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) pph-3 gene Proteins 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHKPMDVKEWFWQR-UHFFFAOYSA-N O=C1SC(C(N1)=O)=CC=1C=CC2=C(N(CCO2)C(=O)O)C1 Chemical compound O=C1SC(C(N1)=O)=CC=1C=CC2=C(N(CCO2)C(=O)O)C1 DHKPMDVKEWFWQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012828 PI3K inhibitor Substances 0.000 description 1
- 102000038030 PI3Ks Human genes 0.000 description 1
- 229910019213 POCl3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N Pd(PPh3)4 Substances [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRBQNJMCXXYXIU-PPKXGCFTSA-N Penta-digallate-beta-D-glucose Natural products OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)OC=2C(=C(O)C=C(C=2)C(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)O2)OC(=O)C=2C=C(OC(=O)C=3C=C(O)C(O)=C(O)C=3)C(O)=C(O)C=2)O)=C1 LRBQNJMCXXYXIU-PPKXGCFTSA-N 0.000 description 1
- 108700020962 Peroxidase Proteins 0.000 description 1
- 102000003992 Peroxidases Human genes 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 102100036052 Phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate 3-kinase catalytic subunit gamma isoform Human genes 0.000 description 1
- 101710096503 Phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate 3-kinase catalytic subunit gamma isoform Proteins 0.000 description 1
- 102000013353 Phosphoinositide Phosphatases Human genes 0.000 description 1
- 108010090786 Phosphoinositide Phosphatases Proteins 0.000 description 1
- 102000004160 Phosphoric Monoester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090000608 Phosphoric Monoester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 102000009097 Phosphorylases Human genes 0.000 description 1
- 108010073135 Phosphorylases Proteins 0.000 description 1
- 108010020346 Polyglutamic Acid Proteins 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 239000004614 Process Aid Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004278 Receptor Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000873 Receptor Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 229910006124 SOCl2 Inorganic materials 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000006859 Swern oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000012317 TBTU Substances 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010017842 Telomerase Proteins 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 1
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 1
- CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 208000038016 acute inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006022 acute inflammation Effects 0.000 description 1
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 150000003838 adenosines Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000007854 aminals Chemical class 0.000 description 1
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229940040526 anhydrous sodium acetate Drugs 0.000 description 1
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000005251 aryl acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 230000005784 autoimmunity Effects 0.000 description 1
- UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N benethamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCC1=CC=CC=C1 UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 229940045348 brown mixture Drugs 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 108010015046 cell aggregation factors Proteins 0.000 description 1
- 230000012292 cell migration Effects 0.000 description 1
- 230000009087 cell motility Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000033077 cellular process Effects 0.000 description 1
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 230000010002 chemokinesis Effects 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940099352 cholate Drugs 0.000 description 1
- BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N cholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L chromic acid Substances O[Cr](O)(=O)=O KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N cinnamic acid Chemical compound OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 230000000139 costimulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- WACQKHWOTAEEFS-UHFFFAOYSA-N cyclohexane;ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O.C1CCCCC1 WACQKHWOTAEEFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003436 cytoskeletal effect Effects 0.000 description 1
- 210000004292 cytoskeleton Anatomy 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 229950006137 dexfosfoserine Drugs 0.000 description 1
- UGFDIXXDKBKDSR-UHFFFAOYSA-N di(propan-2-yl)aluminum Chemical compound CC(C)[Al]C(C)C UGFDIXXDKBKDSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043237 diethanolamine Drugs 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000006471 dimerization reaction Methods 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- LKHYFCSSVZVVNF-UHFFFAOYSA-N ethyl hexanoate;sodium Chemical compound [Na].CCCCCC(=O)OCC LKHYFCSSVZVVNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019264 food flavour enhancer Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 229940050411 fumarate Drugs 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N furo[3,4-b]pyrazine-5,7-dione Chemical compound C1=CN=C2C(=O)OC(=O)C2=N1 AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRBQNJMCXXYXIU-QWKBTXIPSA-N gallotannic acid Chemical compound OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)OC=2C(=C(O)C=C(C=2)C(=O)OC[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)O2)OC(=O)C=2C=C(OC(=O)C=3C=C(O)C(O)=C(O)C=3)C(O)=C(O)C=2)O)=C1 LRBQNJMCXXYXIU-QWKBTXIPSA-N 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 229940096919 glycogen Drugs 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000005253 heteroarylacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 102000034345 heterotrimeric G proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091006093 heterotrimeric G proteins Proteins 0.000 description 1
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 230000006054 immunological memory Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 230000008611 intercellular interaction Effects 0.000 description 1
- 230000004073 interleukin-2 production Effects 0.000 description 1
- 230000031146 intracellular signal transduction Effects 0.000 description 1
- 230000004068 intracellular signaling Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000005990 isobenzothienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 1
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N limonene Chemical compound CC(=C)C1CCC(C)=CC1 XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002514 liquid chromatography mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium;hydroxide;hydrate Chemical compound [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HTBVGZAVHBZXMS-UHFFFAOYSA-N lithium;tris[(2-methylpropan-2-yl)oxy]alumane Chemical compound [Li].[Al+3].CC(C)(C)[O-].CC(C)(C)[O-].CC(C)(C)[O-] HTBVGZAVHBZXMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 230000037353 metabolic pathway Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- AXLHVTKGDPVANO-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoate Chemical compound COC(=O)C(N)CNC(=O)OC(C)(C)C AXLHVTKGDPVANO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPOORPXTWPJSHE-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(methylamino)quinazoline-6-carboxylate Chemical compound C1=C(C(=O)OC)C=C2C(NC)=NC=NC2=C1 OPOORPXTWPJSHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEGLVXVTWCHDOE-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[6-[(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-ylidene)methyl]benzimidazol-1-yl]cyclohexane-1-carboxylate Chemical compound C1CC(C(=O)OC)CCC1N1C2=CC(C=C3C(NC(=O)S3)=O)=CC=C2N=C1 UEGLVXVTWCHDOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGAFXSKTJPIZMQ-UHFFFAOYSA-N methyl 4-chloroquinoline-6-carboxylate Chemical compound N1=CC=C(Cl)C2=CC(C(=O)OC)=CC=C21 LGAFXSKTJPIZMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNCWCTBHZCBXGL-UHFFFAOYSA-N methyl 4-hydroxy-3-nitrobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C([N+]([O-])=O)=C1 GNCWCTBHZCBXGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHYUAAFTBDDJOA-UHFFFAOYSA-N methyl 4-methyl-4h-benzotriazole-5-carboxylate Chemical compound CC1C(C(=O)OC)=CC=C2N=NN=C21 MHYUAAFTBDDJOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIIMLMYYRCGGRE-UHFFFAOYSA-N methyl 4h-benzotriazole-5-carboxylate Chemical compound C1C(C(=O)OC)=CC=C2N=NN=C21 OIIMLMYYRCGGRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBWFJXLKRAFEDI-UHFFFAOYSA-N methyl cyanoformate Chemical compound COC(=O)C#N OBWFJXLKRAFEDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001047 methyl salicylate Drugs 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003226 mitogen Substances 0.000 description 1
- 230000003990 molecular pathway Effects 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- RLKHFSNWQCZBDC-UHFFFAOYSA-N n-(benzenesulfonyl)-n-fluorobenzenesulfonamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1S(=O)(=O)N(F)S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 RLKHFSNWQCZBDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,2-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(S(O)(=O)=O)C(S(=O)(=O)O)=CC=C21 YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical group 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000027450 oncoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108091008819 oncoproteins Proteins 0.000 description 1
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 239000007968 orange flavor Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- WXHIJDCHNDBCNY-UHFFFAOYSA-N palladium dihydride Chemical compound [PdH2] WXHIJDCHNDBCNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000013415 peroxidase activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- 239000002935 phosphatidylinositol 3 kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940043441 phosphoinositide 3-kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 230000000865 phosphorylative effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000010318 polygalacturonic acid Substances 0.000 description 1
- 229920002643 polyglutamic acid Polymers 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 230000030786 positive chemotaxis Effects 0.000 description 1
- 230000023603 positive regulation of transcription initiation, DNA-dependent Effects 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000009696 proliferative response Effects 0.000 description 1
- TVDSBUOJIPERQY-UHFFFAOYSA-N prop-2-yn-1-ol Chemical compound OCC#C TVDSBUOJIPERQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006410 propenylene group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- LBHVMIUQRGWXEV-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one;styrene Chemical class O=C1CCCN1.C=CC1=CC=CC=C1 LBHVMIUQRGWXEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- JGQDBVXRYDEWGM-UHFFFAOYSA-N quinoxaline-6-carboxylic acid Chemical compound N1=CC=NC2=CC(C(=O)O)=CC=C21 JGQDBVXRYDEWGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 230000008521 reorganization Effects 0.000 description 1
- PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N rhodamine B Chemical compound [Cl-].C=12C=CC(=[N+](CC)CC)C=C2OC2=CC(N(CC)CC)=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1C(O)=O PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000003345 scintillation counting Methods 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N simurosertib Chemical compound N1N=CC(C=2SC=3C(=O)NC(=NC=3C=2)[C@H]2N3CCC(CC3)C2)=C1C XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 1
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 235000013599 spices Nutrition 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 235000015523 tannic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940033123 tannic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920002258 tannic acid Polymers 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- MUAFYADBGOSSKP-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 6-(hydroxymethyl)-1,4-benzoxazine-4-carboxylate Chemical compound C1=C(CO)C=C2N(C(=O)OC(C)(C)C)C=COC2=C1 MUAFYADBGOSSKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- SFLXUZPXEWWQNH-UHFFFAOYSA-K tetrabutylazanium;tribromide Chemical compound [Br-].[Br-].[Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SFLXUZPXEWWQNH-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003555 thioacetals Chemical class 0.000 description 1
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical class CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 102000027257 transmembrane receptors Human genes 0.000 description 1
- 108091008578 transmembrane receptors Proteins 0.000 description 1
- 125000004953 trihalomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- IHIXIJGXTJIKRB-UHFFFAOYSA-N trisodium vanadate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-][V]([O-])([O-])=O IHIXIJGXTJIKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 230000028973 vesicle-mediated transport Effects 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000011995 wilkinson's catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
- 125000001834 xanthenyl group Chemical group C1=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3C(C12)* 0.000 description 1
- 229940075420 xanthine Drugs 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/426—1,3-Thiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/498—Pyrazines or piperazines ortho- and peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinoxaline, phenazine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/538—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Virology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hematology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Polje izuma
Ovaj izum se odnosi na uporabu derivata azolidinon-vinil fuzioniranog benzena formule (I) za tretman i/ili profilaksu autoimunih poremećaja i/ili upalnih bolesti, kardiovaskularnih bolesti, neurodegenerativnih bolesti, bakterijskih ili viralnih infekcija, bolesti bubrega, agregacije krvnih pločica (trombocita), raka, stanja odbacivanja presatka ili ozljeda pluća. Specifično, ovaj izum se odnosi na supstituirane derivate azolidinon-vinil fuzioniraniog benzena za modulaciju, posebice inhibiciju aktivnosti ili funkcije kinaza iz obitelji fosfo-inozitid-3'OH kinaza, PI3K, posebice kinaze PI3Kγ.
Osnova izuma
Stanična plazmina membrana može se shvatiti kao veliko skladište sekundarnih glasnika koje se može sagledati u mnoštvu putova signalnog prijenosa. Što se tiče funkcije i regulacije efektorskih enzima u fosfolipidnim signalnim putovima, ovi enzimi stvaraju sekunradne glasnike iz sadržaja membranskih fosfolipida (kinaza PI3 klase I (tj. PI3Kgama)) koji su dvojno specifični enzimi kinaze, što znači da pokazuju obje aktivnosti: lipidno kinaznu (fofsorilacija fosfo-inozitida) i proteinsko kinaznu aktivnost, a pokazuju i da su sposobne za fosforilaciju drugih proteinskih supstrata, uključujući auto-fosforilaciju kao jedan unutar molekularni regulatorni mehanizam. Ovi enzimi fosfolipidnog signaliziranja su aktivirani kao odgovor na mnoštvo izvan-staničnih signala poput čimbenika rasta, mitogena, hormona integrina (interakcije stanica-stanica), citokina, virusa i neurotransmitera kao što je opisano u Shemi 1 koja slijedi te također i pomoću unutar-stanične isprepletene regulacije pomoću drugih signalnih molekula (unakrsno-signaliziranje, gdje originalni signal može aktivirati neke paralelne putove koje u drugom koraku prenose signale na PI3K pomoću intra-staničnih signalnih događaja), poput malih GTP-a, kinaza ili fosfataza na primjer.
Inozitolni fosfolipidni (fosfoinozitidi) unutar-stanični signalni putovi počinju s vezivanjem signalne molekule (izvan-stanični ligandi, stimulatori, dimerizacija receptora, transaktivacija pomoću heterolognih receptora (tj. receptora za tirozin kinaze)) za G-protein koji je spojen s transmembranskim receptorom koji je integriran unutar plazmine membrane.
PI3K prevodi membranski fosfolipid PIP(4,5)2 u PIP(3,4,5)3 koji pak nadalje može biti preveden u drugi 3'-fosforilirani oblik fosfoinozitida pomoću 5'-specifičnih fosfo-inozitid fosfataza, te na taj način enzimatska aktivnost PI3K rezultira ili izravno ili posredno u nastanak dvaju 3'-fosfoinozitidnih supstrata koji funkcioniraju kao drugi glasnici u unutar-staničnom prijenosu signala (Trends Biochem Sci. 22(7) p.267-72 (1997) od Vanhaesebroeck B i sur., Chem Rev. 101(8) p.2365-80 (2001) od Leslie N.R i sur. (2001); Annu Rev Cell Dev Biol. 17 p.615-75 (2001) od Katso R. i sur. i Cell Mol Life Sci. 59(5) p.761-79 (2002) od Toker A. i sur.). Višestruki izooblici PI3K koji su kategorizirani pomoću njihovih katalitičkih podjedinica, na osnovu njihove regulacije s pomoću odgovarajućih regulatornih podjedinica, ali i ekspresijskih obrazaca te signalnih specifičnih funkcija (p110α, β, δ i γ) ostvaruju ove enzimatske reakcije (Exp Cell Res. 25(1) p.239-54 (1999) od Vanhaesebroeck B. i Annu Rev Cell Dev Biol. 17 p.615-75 (2001) od Katso R. i sur.).
Evolucijski konzervirani izooblici p110 α i β su sveobuhvatno eksprimirani, dok δ i γ su više specifično eksprimirani u hematopoetskom staničnom sustavu, glatkim mišićnim stanicama, miocitima i endotelijalnim stanicama (Trends Biochem Sci. 22(7) p.267-72 (1997) od Vanhaesebroeck B i sur.). Njihova ekspresija također može biti regulirana i na inducibilni način u ovisnosti o staniC1-, tipu tkiva te stimulusu kao i o kontekstu bolesti.
Do sada je identificirano devet PI3K iz sisavaca, a podijeljeni su u tri glavne klase (I, II i III) na osnovu homologije sekvenci, strukture, veznih partnera, načinu djelovanja te preferenciji supstrata u uvjetima in vitro. PI3K klase I mogu fosforilirati fosfatidilinozitol (PI), fosfatidilinozitol-4-fosfat i fosfatidilinozitol-4,5-bifosfat (PIP2) kako bi nastao fosfatidilinozitol-3-fosfat (PIP), fosfatidilinozitol-3,4-bifosfat i fosfatidilinozitol-3,4-trifosfat. PI3K klase II fosforiliraju PI i fosfatidilinozitol-4-fosfat. PI3K klasa III mogu jedino fosforilirati PI (Trends Biochem Sci. 22(7) p.267-72 (1997) od Vanhaesebroeck B i sur., Exp Cell Res. 25(1) p.239-54 (1999) od Vanhaesebroeck B. i Chem Rev. 101(8) p.2365-80 (2001) od Leslie N.R i sur. (2001)). Reakcije koje se odvijaju pomoću G-proteina ostvaruju aktivaciju fosfoinozitid 3'OH-kinaze pomoću malih GTP-a poput Gβγ i Ras, a kao posljedica PI3K signaliziranje ima središnju ulogu u uspostavljanju te koordiniranju stanične polarnosti i dinamičke organizacije citoskeletona – što sve skupa osigurava pokretačku snagu koja prisiljava stanice da se kreču.
[image]
Shema 1
Kao što je ilustrirano u Shemi 1, Fosfoinozitid 3-kinaza (PI3K) je uključena u fosforilaciji Fosfatidilinozitola (PtdIns) na trećem ugljiku u inozitolnom prstenu. Fosforilacija PtdIns na 3,4,5-trifosfatu (PtdIns(3,4,5)P3), PtdIns(3,4)P2 i PtdIns(3)P djeluje kao drugi glasnik u mnoštvo putova koji prijenose signale, uključujući i one neophodne za staničnu proliferaciju, staničnu diferencijaciju, stanični rast, staničnu veličinu, stanično preživljenje, apoptozu, adheziju, staničnu pokretljivost, staničnu migraciju, kemotaksiju, invaziju, citoskeletne preraspodjele, promijene staničnog oblika, promet vezikulama i metaboličke putove (Ann Rev Cell Dev Biol. 17 p.615-75 (2001) od Katso i sur. i Mol Med Today 6(9) p.347-57 (2000) od Stein R.C). Kemotaksija – izravno kretanje stanice prema koncentracijskom gradijentu na osnovu kemijske privlačnosti, također još poznata kao kemokineza prisutna je u puno važnih bolesti poput upale/auto-imunosti, neurodegeneracije, angiogeneze, invazije/metastaze i zacjeljivanje rana (Immunol Today 21(6) p.260-4 (2000) od Wyman NP i sur.; Science 287(5455) p.1049-53 (2000) od Hirsch i sur.; FASEB J 15(11) p.2019-21 (2001) od Hirsch i sur. i Nat Immunol. 2(2) p. 108-15 (2001) od Gerard C. i sur.).
Najnovije spoznaje koje se zasnivaju na genetičkom pristupu te farmakološkim pomagalima otvorile su dublji pogled u signaliziranje i molekularne putove koji omogućavaju kemotaksiju kao odgovor koji proizlazi od aktiviranja G-proteina (nakon pojave kemoprivlačnosti) koji su povezani s receptorima PI3-kinaze, a koji su odgovorni za ove fosforilacijske signalne produkte, a što je prvobitno bilo identificirano kao aktivnost povezana s viralnom onkoproteinima te receptorom za tirozin kinazu za čimbenike rasta koji fosforiliraju fosfatidilinozitol (PI) te njegove fosforilirane derivate na 3'-hidroksilu iz inozitolnog prstena (Panayotou i sur., Trends Cell Biol. 2 p.358-60 (1992)). Međutim, najnovije biokemijske studije otkrivaju da su PI3 kinaze klase I (tj. izooblik PI3Kγ klase IB) dvojno-specifični kinazni enzimi, što znači da pokazuju obje aktivnosti: lipidnu kinaznu aktivnost (fosforilaciju fosfo-inozitida) kao i protein kinaznu aktivnost, pokazuju da su sposobne fosforilirati druge proteinske supstrate, uključujući auto-fosforilaciju kao intra-molekularni regulatorni mehanizam.
Dakle stoga se vjeruje da je aktivnost PI3-kinaze uključena u golemom broju staničnih odgovora uključujući i stanični rast, diferencijaciju i apoptozu (Parker i sur., Current Biology, 5 p.577-99 (1995), Yao i sur., Science, 267 p.2003-05 (1995)).
PI3-kinaza čini se da je uključena u brojnim aspektima aktivacije leukocita. Za PI3-kinaznu aktivnost povezanu s p85 pokazano je da je fizički vezana s citoplazmatskom domenom CD28 koji je važna kostimulativna molekula aktivacije T-stanica kao odgovor na antigen (Pages i sur., Nature, 369 p,327-29 (1994); Rudd, Immunity 4 p.527-34 (1996)). Aktivacija T stanica kroz CD28 snižuje prag za aktiviranje pomoću antigena te povećava razmjer proliferacijskog odgovora. Ovi učinci su povezani kako bi povećali transkripciju brojnih gena uključujući i interleukina-2 (IL2), što je važan čimbenik rasta T stanica (Fraser i sur., Science, 251 p.313-16 (1991)). Mutacija CD28 koja uzrokuje da molekula dulje interagira s PI3-kinazom dovodi do nemogućnost iniciranja nastanka IL2, što sugerira ulogu PI3-kinaze u aktivaciji T stanica. PI3Kγ je identificirana kao mediator za regulaciju aktivnosti JNK koja je ovisna od G beta-gama, a sami G beta-gama su podjedinice heterotrimernim G proteinima (J. Biol. Chem. 273(5) p.2505-8 (1998). Stanični procesi u kojima PI3K imaju esencijalnu ulogu uključuju supresiju apoptoze, reorganizaciju aktinskog skeletona, rast srčanih miocita, stimulaciju sinteze glikogena pomoću inzulina, rano sazrijevanje neutrofila koje je posredovano pomoću TNFα te nastanak superoksida i konačno migracije leukocita i adheziju za endotelne stanice. Nedavno (Immunity 16(3) p.441-51 (2002)) je pokazano da PI3Kγ prenosi upalne signale kroz različite receptore koji su spojeni s G(i) proteinima te ima središnju ulogu u mastocitima, stimulira u slučaju leukocita, a imunologija uključuje citokine, kemokine, adenozine, protutijela, integrine, agregacijske čimbenike, čimbenike rasta, viruse ili hormone na primjer (J.Cell. Sci. 114(Pt 16) p.2903-10 (2001) od Lawlor MA i sur., Immunity 16(3) p.441-51 (2002) od Laffargue M. i sur. i Curr.Opinion Cell Biol. 14(2) p.203-13 (2002) od Stephens L. i sur.).
Specifični inhibitori protiv pojedinačnih članova obitelji enzima osiguravaju neprocjenljive alate za otkrivanje funkcije svakog enzima. Dva spoja, LY294002 i vortmanin (nadalje u tekstu) u širokoj su uporabi kao inhibitori PI3-kinaze. Ovi spojevi nisu specifični inhibitori PI3K, jer ne mogu praviti razliku između četiri pojedinačnih članova klase I PI3-kinaza. Na primjer, vrijednosti IC50 vortmanina protiv svakog pripadnika klase I PI3-kinaza su u rasponu od 1-10 nM. Slično, IC50 vrijednosti za LY294002 protiv svake od ovih PI3-kinaza su oko 15-20 μM (Fruman i sur., An. Rev. Biochem., 67 p.481-507 (1998)), također 5-10 mikroM za CK2 protein kinazu te pokazuju nekakvu inhibitornu aktivnost protiv fosforilaza. Vortmanin je metabolit gljiva koji nepovratno inhibira aktivnost PI3K kovalentnim vezanjem na katalitičku domenu ovoga enzima. Inhibicija aktivnosti PI3K pomoću vortmanina eliminira subsekventne stanične odgovore na izvanstanične čimbenike. Na primjer, odgovor neutrofila na kemokine fMet-Leu-Phe (fMLP) stimuliranjem PI3K te sintetiziranjem PtdIns (3, 4, 5)P3. Ova sinteza korelira s aktivacijom naglog rasta respiratora uključenih u uništavanju invazivnih mikroorganizama pomoću neutrofila. Tretman neutrofila s vortmaninon sprječava odgovor naglog rasta respiratora koji je induciran s fMLP (Thelen i sur., PNAS 91 p.4960-64 (1994)). Uistinu, ovi eksperimenti s vortmaninom, kao i podaci iz drugih eksperimenata, pokazuju da aktivnost PI3K u stanicama hematopoetske linije, posebice neutrofila, monocita i drugih tipova leukocita, je uključena u mnogo imunoloških odgovora koji se ne zasnivanju na imunološkom pamćenju, a koji su povezani s akutnim i kroničnim upalama.
[image]
LY294002 Vortmanin
Na osnovu studija koje koriste vortmanin, postoji uvid da je funkcija PI3-kinaze također potrebna za neke aspekte leukocitnog signaliziranja preko receptora koji su spojeni s G proteinima (Thalen i sur., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 91 p.4960-64 (1994)). Štoviše, pokazano je da vortmanin i LY294002 blokiraju migraciju neutrofila te oslobađanje superoksida. Međutim, onoliko koliko ove komponente ne razlikuju različite izoblike PI3K, ostaje nejasno koji pojedinačni izooblik PI3K ili izooblici su uključeni u ovim fenomenima.
Derivati azolidinon-vinil benzena - koji obvezno imaju ostatak benzoimidazola - opisani su u WO 02/051409. Smatra se da spojevi inhibiraju telomerazu te da su značajno korisni u tretmanu raka.
Sažetak izuma
Ovaj izum se odnosi na uporabu derivata azolidinon-vinila fuzioniranog benzena s formulom (I)
[image] (I)
gdje A, X, Y, Z, n, R1 i R2 su detaljno opisani u objašnjenju koje slijedi, kao i na njihove farmaceutski prihvatljive soli, za pripremu farmaceutskih pripravaka za tretman i/ili profilaksu autoimunih bolesti i/ili upalnih bolesti, kardiovaskularnih bolesti, neurodegenrativnih bolesti, bakterijskih ili viralnih infekcija, bubrežnih bolesti, stanja agregacije krvnih pločica, raka, transplantacijskih komplikacija, odbacivanje usatka ili ozljeda pluća. Spojevi iz ovoga izuma su inhibitori Fosfato-inozitidnih 3-kinaza (PI3K), posebice Fosfatoinozitridnih 3-kinaza gama (PI3Kγ).
Opis izuma:
Pokazano je da su spojevi iz ovoga izuma modulatori Fosfatoinozitidnih 3-kinaza (PI3K), posebice Fosfatoinozitidnih 3-kinaza γ (PI3Kγ). Kada je enzim fosfatoinozitidna 3-kinaza (PI3K) inhibiran pomoću spojeva iz ovoga izuma, PI3K nije u stanju obavljati svoju enzimatsku aktivnost, svoje biološke i/ili farmakološke učinke. Spojevi ovoga izuma su stoga korisni u tratmanu te prevenciji autoimunih poremećaja i/ili upalnih bolesti, kardiovaskularnih bolesti, neurodegenrativnih bolesti, bakterijskih ili viralnih infekcija, bolesti bubrega, stanja agregacije krvnih pločica, raka, transplantacijskih komplikacija, odbacivanja usatka ili plućnih ozljeda.
Slijedeći paragrafi osiguravaju definicije različitih kemijskih ostataka koji čine spojeve prema ovom izumu te su namijenjeni uniformnoj uporabi preko specifikacija i zahtjeva osim u slučaju kada je drugačije naznačeno te kada uspostavljena definicija osigurava šire poimanje.
"C1-C6-alkil" se odnosi na monovalentnu alkilnu skupinu koja ima 1 do 6 ugljikovih atoma. Ovaj termin obuhvaća skupine poput metilne, etilne, n-propilne, izoproline, n-butilne, izobutilne, tert-butilne, n-pentilne, n-heksilne i sl.
"Aril" se odnosi na nezasićenu aromatsku karbocikličku skupinu koja ima 6 do 14 ugljikovih atoma koji imaju jedan prsten (na primjer fenil) ili višestruke kondenzirane prstene (kao naftil). Poželjni aril uključuje fenil, naftil, fenantrenil i sl.
"C1-C6-alkil aril" se odnosi na C1-C6-alkil skupine koje imaju jedan arilni supstituent, uključujući benzil, fenetil i sl.
"Heteroaril" se odnosi na monocikličke heteroaromatične ili bicikličke ili tricikličke heteroaromatičke skupine sa spojenim prstenima. Pojedinačni primjeri heteroaromatičkih skupina uključuju ponekad supstituirani piridil, pirolil, furil, tienil, imidazolil, oksazolil, izooksazolil, tiazolil, izotiazolil, pirazolil, 1,2,3-triazolil, 1,2,4-triazolil, 1,2,3-oksadiazolil, 1,2,4-oksadiazolil, 1,2,5-oksadiazolil, 1,3,4-oksadiazolil, 1,3,4-triazinil, 1,2,3-triazinil, benzofuril, [2,3-dihidro]benzofuril, izobenzofuril, benzotienil, benzotriazolil, izobezotienil, indolil, izoindolil, 3H-indolil, benzimidazolil, imidazo[1,2-a]piridil, benzotiazolil, benzoksazolil, kinolizinil, kinozolinil, ptalazinil, kinoksalinil, cinolinil, naftiridinil, pirido[3,4-b]piridil, pirido[3,2-b]piridil, pirido[4,3-b]piridil, kinolil, izokinolil, tetrazolil, 5,6,7,8-tetrahidrokinolil, 5,6,7,8-tetrahidroizokinolil, purinil, pteridinil, karbazolil, ksantenuil ili benzokinolil.
"C1-C6-alkil heteroaril" se odnosi na C1-C6-alkilne skupine koje imaju heteroaril kao supstituent uključujući 2-furilmetil, 2-tienilmetil, 2-(1H-indol-3-il)etil i sl.
"C2-C6-alkenil" se odnosi na alkenilne skupine koje poželjno imaju od 2 do 6 ugljikovih atoma te imaju najmanje 1 do 2 mjesta alkenilne nezasićenosti. Poželjno je da alkenilne skupine uključuju etenil (-CH=CH2), n-2-propenil (alkil, -CH2CH=CH2) i sl.
"C2-C6-alkenil aril" se odnosi na C2-C6-alkenil skupine koje imaju arilni supstituent uključujući 2-fenilvinil i sl.
"C2-C6-alkenil heteroaril" se odnosi na C2-C6-alkenilne skupine koje imaju heteroarilni supstituent uključujući i 2-(3-piridinil)vinil i sl.
"C2-C6-alkinil" se odnosi na alkinilne skupine koje najpoželjnije imaju od 2 do 6 ugljikovih atoma te koje imaju najmanje 1-2 mjesta alkinilne nezasićenosti, a poželjne alkinilne skupine uključuju etinil (-C≡CH), propargil (-CH2C≡CH) i sl.
"C2-C6-alkinil aril" se odnosi na C2-C6-alkinilne skupine koje imaju arilni supstituent uključujući feniletinil i sl.
"C2-C6-alkinil heteroaril" se odnosi na C2-C6-alkinilne skupine koje imaju heteroarilni supstituent uključujući 2-tieniletinil i sl.
"C3-C8-cikloalkil" se odnosi na zasićene karbocikličke skupine od 3 do 8 ugljikovih atoma koje imaju jedan prsten (kao cikloheksil) ili višestruke kondenzirane prstene (kao norbornil). Poželjni cikloalkili uključuju ciklopentil, cikloheksil, norbornil i sl.
"Heterocikloalkil" se odnosi na C3-C8-cikloalkilne skupine prema ranijoj definiciji u kojima je najviše 3 atoma ugljika zamijenjeno s heteroatomima koji su izabrani iz skupine koja se sastoji od O, S, NR, R, a koji su definirani kao vodik ili metil. Poželjni heterocikloalkil uključuje pirolidin, piperidin, piperazin, 1-metilpiperazin, morfolin i sl.
"C1-C6-alkil cikloalkil" se odnosi na C1-C6-alkilne skupine koje imaju cikloalkilni supstituent uključujući cikloheksilmetil, ciklopentilpropil i sl.
"C1-C6-alkil heterocikloalkil" se odnosi na C1-C6-akilne skupine koje imaju heterocikloalkilni supstituent uključujući 2-(1-pirolidinil)etil, 4-morfolinilmetil, (1-metil-4-piperidinil)metil i sl.
"Karboksi" se odnosi na skupinu -C(O)OH.
"C1-C6-alkil karboksi" se odnosi na C1-C6-alkilne skupine koje imaju karboksi supstituent uključujući 2-karboksietil i sl.
"Acil" se odnosi na skupinu -C(O)R gdje R uključuje "C1-C6-alkil", "aril", "heteroaril", "C1-C6-alkil aril" ili "C1-C6-alkil heteroaril".
"C1-C6-alkil acil" se odnosi na C1-C6-alkilne skupine koje imaju acilni supstituent uključujući 2-acetiletil i sl.
"Aril acil" se odnosi na skupine koje imaju acilni susptituent uključujući 2-acetilfenil i sl.
"Heteroaril acil" se odnosi na heteroarilne skupine koje imaju acilni supstituent uključujući 2-acetilpiridil i sl.
"C3-C8-(hetero)cikloalkil acil" se odnosi na 3 do 8-člane cikloalkilne ili heterocikloalkilne skupine koje imaju acilni supstituent.
"Aciloksi" se odnosi na skupinu –OC(O)R gdje R uključuje H, "C1-C6-alkil", "C2-C6-alkenil", "C2-C6-alkinil", "C3-C8-cikloalkil", heterocikloalkil"heterocikloalkil", "aril", "heteroaril", "C1-C6-alkil aril" ili "C1-C6-alkil heteroaril", "C2-C6-alkenil aril", "C2-C6-alkenil heteroaril", "C2-C6-alkinil aril", "C2-C6-alkinilheteroaril", "C1-C6-alkil cikloalkil", "C1-C6-alkil heterocikloalkil".
"C1-C6-alkil aciloksi" se odnosi na C1-C6-alkilne skupine koje imaju aciloksi supstituent uključujući i 2-(acetiloksi)etil i sl.
"Alkoksi" se odnosi na skupinu –O-R gdje R uključuje "C1-C6-alkil" ili "aril" ili "hetero-aril" ili "C1-C6-alkil aril" ili "C1-C6-alkil heteroaril". Poželjne alkoksi skupine uključuju na primjer metoksi, etoksi, fenoksi i sl.
"C1-C6-alkil alkoksi" se odnosi na C1-C6-alkilne skupine koje imaju alkoksi supstituenta uključujući 2-etoksietil i sl.
"Alkoksikarbonil" se odnosi na skupinu –C(O)OR gdje R uključuje H, "C1-C6-alkil" ili "aril" ili "heteroaril" ili "C1-C6-alkil aril" ili "C1-C6-alkil heteroaril".
"C1-C6-alkil alkoksikarbonil" se odnosi na C1-C5-alkilne skupine koje imaju alkoksikarbonilni supstituent uključujući 2-(benziloksikarbonil)etil i sl.
"Aminokarbonil" se odnosi na skupinu –C(O)NRR' gdje svaki R, R' neovisno uključuje vodik ili C1-C6-alkil ili aril ili heteroaril ili "C1-C6-alkil aril" ili "C1-C6-alkil hetero-aril".
"C1-C6-alkil aminokarbonil" se odnosi na C1-C6-alkilne skupine koje imaju aminokarbonilni supstituent uključujući 2-(dimetilaminokarbonil)etil i sl.
"Acilamino" se odnosi na skupinu -NRC(O)R' gdje svaki R, R' neovisno je vodik, "C1-C6-alkil", "C2-C6-alkenil", "C2-C6-alkinil", "C3-C8-cikloalkil", "heterocikloalkil", "aril", "heteroaril", "C1-C6-alkil aril" ili "C1-C6-alkil heteroaril", "C2-C6-alkenil aril", "C2-C6-alkenil heteroaril", "C2-C6-alkinil aril", "C2-C6-alkinilheteroaril", "C1-C6-alkil cikloalkil", "C1-C6-alkil heterocikloalkil".
"C1-C6-alkil acilamino" se odnosi na C1-C6-alkilne skupine koje imaju acilamino supstituent uključujući 2-(propionilamino)etil i sl.
"Ureido" se odnosi na skupinu –NRC(O)NR'R'' gdje svaki R, R', R'' je neovisno vodik, "C1-C6-alkil", "C2-C6-alkenil", "C2-C6-alkinil", "C3-C8-cikloalkil", "heterocikloalkil", "aril", "heteroaril", "C1-C6-alkil aril" ili "C1-C6-alkil heteroaril", "C2-C6-alkenil aril", "C2-C6-alkenil heteroaril", "C2-C6-alkinil aril", "C2-C6-alkinilheteroaril", "C1-C6-alkil cikloalkil", "C1-C6-alkil heterocikloalkil" te gdje R' i R'' skupa s dušikovim atomom na kojem su vezani mogu ponekad oblikovati 3-8-člani heterocikloalkilni prsten.
"C1-C6-alkil ureido" se odnosi na C1-C6-alkilne skupine koje imaju ureido supstituent uključujući i 2-(N'-metilureido)etil i sl.
"Karbamat" se odnosi na skupinu –NRC(O)OR' gdje svaki R, R' je neovisno vodik, "C1-C6-alkil", "C2-C6-alkenil", "C2-C6-alkinil", "C3-C8-cikloalkinil", "heterocikloalkil", "aril", "heteroaril", "C1-C6-alkil aril" ili "C1-C6-alkil heteroaril", "C2-C6-alkenil aril", "C2-C6-alkenil heteroaril", "C2-C6-alkinil aril", "C2-C6-alkinilheteroaril", "C1-C6-alkil cikloalkil", "C1-C6-alkil heterocikloalkil".
"Amino" se odnosi na skupinu –NRR' gdje svaki R,R' je neovisno vodik ili "C1-C6-alkil" ili "aril" ili "heteroaril" ili "C1-C6-alkil aril" ili "C1-C6-alkil heteroaril" ili "cikloalkil" ili "heterocikloalkil" te gdje R i R' skupa s dušikovim atomom za kojeg su vezani, mogu ponekad oblikovati 3-8-članog heterocikličkog prstena.
"C1-C6-alkil amino" se odnosi na C1-C5-alkilne skupine koje imaju amino supstituent uključujući 2-(1-pirolidinil)etil i sl.
"Amonij" se odnosi na pozitivno nabijenu skupinu -N+RR'R'' gdje svaki R, R', R'' je neovisno "C1-C6-alkil" ili "C1-C6-alkil aril" ili "C1-C6-alkil heteroaril" ili "cikloalkil" ili "heterocikloalkil" te gdje R i R' skupa s dušikovim atomom za kojeg su vezani, mogu ponekad oblikovati 3-8-člani heterocikloalkilni prsten.
"C1-C6-alkil amonij" se odnosi na C1-C6-alkilne skupine koje imaju amonijski supstituent uključujući 2-(1-pirolidinil)etil i sl.
"Halogen" se odnosi na fluorne, klorne, bromne i jodne atome.
"Sulfoniloksi" se odnosi na skupinu -OSO2-R gdje je R izabran iz H, "C1-C6-alkil", "C1-C6-alkil" supstituiran s halogenima, kao -OSO2-CF3 skupina, "C2-C6-alkenil", "C2-C6-alkinil", "C3-C8-cikloalkil", "heterocikloalkil", "aril", "heteroaril", "C1-C6-alkil aril" ili "C1-C6-alkl heteroaril", "C2-C6-alkenil aril", "C2-C6-alkenil heteroaril", "C2-C6-alkinil aril", "C2-C6-alkinilheteroaril", "C1-C6-alkil cikloalkil", "C1-C6-alkil heterocikloalkil".
"C1-C6-alkil sulfoniloksi" se odnosi na C1-C5-alkilne skupine koje imaju sulfoniloksilni supstituent uključujući i 2-(metilsulfoniloksi)etil i sl.
"Sulfonil" se odnosi na skupinu "-SO2-R" gdje je R izabran iz H, "aril", "heteroaril", "C1-C6-alkil", "C1-C6-alkil" supstituiran s halogenima kao -SO2-CF3 skupina, "C2-C6-alkenil", "C2-C6-alkinil", "C3-C8-cikloalkil", "heterocikloalkil", "aril", "heteroaril", "C1-C6-alkil aril" ili "C1-C6-alkil heteroaril", "C2-C6-alkenil aril", C2-C6-alkenil heteroaril", "C2-C6-alkinil aril", "C2-C6-alkinilheteroaril", "C1-C6-alkil cikloalkil", "C1-C6-alkil heterocikloalkil".
"C1-C6-alkil sulfonil" se odnosi na C1-C5-alkilne skupine koje imaju sulfonilni supstituent uključujući 2-(metilsulfonil)etil i sl.
"Sulfinil" se odnosi na skupinu "-S(O)-R" gdje R je izabran iz H, "C1-C6-alkil", "C1-C6-alkil" supstituiran s halogenima kao -SO-CF3 skupina, "C2-C6-alkenil", "C2-C6-alkinil", "C3-C8-cikloalkil", "heterocikloalkil", "aril", "heteroaril", "C1-C6-alkil aril" ili "C1-C6-alkil heteroaril", "C2-C6-alkenil aril", "C2-C6-alkenil heteroaril", "C2-C6-alkinil aril", "C2-C6-alkinilheteroaril", "C1-C6-alkil cikloalkil", "C1-C6-alkil heterocikloalkil".
"C1-C6-alkil sulfinil" se odnosi na C1-C5-alkilne skupine koje imaju sulfinil kao supstituent uključujući 2-(metilsulfinil)etil i sl.
"Sulfanil" se odnosi na skupine -S-R gdje R uključuje H, "C1-C6-alkil", "C1-C6-alkil" supstituiran s halogenima kao -SO-CF3 skupina, "C2-C6-alkenil", "C2-C6-alkinil", "C3-C8-cikloalkil", "heterocikloalkil", "aril", "heteroaril", "C1-C6-alkil aril" ili "C1-C6-alkil heteroaril", "C2-C6-alkenil aril, "C2-C6-alkenil heteroaril", "C2-C6-alkinil aril", "C2-C6-alkinilheteroaril", "C1-C6-alkil cikloalkil", "C1-C6-alkil heterocikloalkil". Poželjne sulfanilne skupine uključuju metilsulfanil, etilsulfanil i sl.
"C1-C6-alkil sulfanil" se odnosi na C1-C5-alkilne skupine koja imaju sulfanilne supstituente uključujući 2-(etilsulfanil)etil i sl.
"Sulfonilamino" se odnosi na skupinu -NRSO2-R' gdje svaki R, R' uključuje neovisno vodik, "C1-C6-alkil", "C2-C6-alkenil", "C2-C6-alkinil", "C3-C8-cikloalkil", "heterocikloalkil", "aril", "heteroaril", "C1-C6-alkil aril" ili "C1-C6-alkil heteroaril", "C2-C6-alkenil aril", "C2-C6-alkenil heteroaril", "C2-C6-alkinil aril", "C2-C6-alkinilheteroaril", "C1-C6-alkil cikloalkil", "C1-C6-alkil heterocikloalkil".
"C1-C6-alkil sulfonilamino" se odnosi na C1-C5-alkilne skupine koje imaju sulfonilamino susptituenta uključujući 2-(etilsulfonilamino)etil i sl.
"Aminosulfonil" se odnosi na skupinu –SO2-NRR' gdje svaki R, R' uključuje neovisno vodik, "C1-C6-alkil", "C2-C6-alkenil", "C2-C6-alkinil", "C3-C8-cikloalkil", "heterocikloalkil", "aril", "heteroaril", "C1-C6-alkil aril" ili "C1-C6-alkil heteroaril", "C2-C6-alkenil aril", "C2-C6-alkenil heteroaril", "C2-C6-alkinil aril", "C2-C6-alkinilheteroaril", "C1-C6-alkil cikloalkil", "C1-C6-alkil heterocikloaril".
"C1-C6-alkil aminosulfonil" se odnosi na C1-C6-alkilne skupine koje imaju aminosulfonilni supstituent uključujući 2-(cikloheksilaminosulfonil)etil i sl.
"Supstituiran i nesupstituiran": Osim ako nije drugačije naznačeno u definiciji svakog pojedinačnog supstituenta, ovaj termin obuhvaća skupine poput "alkil", "alkenil", "alkinil", "aril" i "heteroaril" i sl. skupine koje ponekad mogu biti supstituirane s 1 do 5 supstituenata izabranih iz skupine koja obuhvaća "C1-C6-alkil", "C2-C6-alkenil", "C2-C6-alkinil", "cikloalkil", "heterocikloalkil", "C1-C6-alkil aril", "C1-C6-alkil heteroaril", "C1-C6-alkil cikloalkil", "C1-C6-alkil heterocikloalkil", "amino", "amonij", "acil", "aciloksi", "acilamino", "aminokarbonil", "alkoksikarbonil", "ureido", "aril", "karbamat", "heteroaril", "sulfinil", "sulfonil", "alkoksi", "sulfanil", "halogen", "karboksi", trihalometil, cijano, hidroksi, merkapto, nitro i sl. Alternativno, spomenuta supstitucija može također obuhvaćati situacije kada susjedni supstituenti posjeduju sposobnost zatvaranja u prsten, posebice kada su bliski finkcionalni supstituenti uključeni tako da oblikuju na primjer laktame, laktone, cikličke anhidride, ali također i acetale, tioacetale, aminale oblikovane zatvaranjem prstena kao na primjer s namjerom dobivanja zaštitnih skupina.
"Farmaceutski prihvatljive kationske soli ili kompleksi" trebao bi definirati takve soli kao alkalne metalne soli (kao natrijeve i kalijeve), alkalne zemne metalne soli (kao kalcijeve ili magnezijeve), aluminijske soli, amonijeve soli i soli s organskim aminima kao s metilaminom, dimetilaminom, trimetilaminom, etilaminom, trietilaminom, morfolinom, N-Me-D-glukaminom, N,N'-bis(fenilmetil)-1,2-etandiaminom, etanolaminom, dietanolaminom, etilendiaminom, N-metilmorfolinom, piperidinom, benzatinom (N,N'-dibenziletilendiaminom), kolinom, etilen-diaminom, megluminom (N-metilglukaminom), benetaminom (N-benzilfenetilaminom), dietilaminom, piperazinom, trometaminom (2-amino-2-hidroksimetil-1,3-propandiolom), prokainom kao i s aminima formule –NR,R',R'' gdje R, R', R'' su neovisno vodik, alkil ili benzil. Posebice poželjne soli su natrijeve ili kalijeve soli.
"Farmaceutski prihvatljive soli ili kompleksi" se odnose na soli ili komplekse spojeva koji su nadalje izlistani u ovom izumu, a koji zadržavaju poželjnu biološku aktivnost. Primjeri takvih soli uključuju, ali time nisu ograničeni, kisele dodatne soli oblikovane s anorganskim kiselinama (kao klorna kiselina, hidrobromna kiselina, sumporna kiselina, fosforna kiselina, dušična kiselina i sl.), te soli oblikovane s organskim kiselinama poput octene kiseline, oksalne kiseline, tartarne kiseline, sukcinske kiseline, malične kiseline, fumarne kiseline, maleične kiseline, askorbinske kiseline, benzoične kiseline, tanične kiseline, pamoične kiseline, alginične kiseline, poliglutamične kiseline, naftalen sulfonične kiseline, naftalen disulfonične kiseline i poli-galakturonske kiseline. Spomenuti spojevi mogu također biti administrirani kao farmaceutski prihvatljive kvarterne soli poznate stručnjacima, a koje specifično uključuju kvarternu amonijevu sol formule –NR,R',R''+Z- gdje R, R', R'' su neovisno vodik, alkil ili benzil, C1-C6-alkil, C2-C6-alkenil, C2-C6-alkinil, C1-C6-alkil aril, C1-C6-alkil heteroaril, cikloalkil, heterocikloalkil, a Z je ion suprotnoga predzanka uključujući klorid, bromid, jodid, -O-alkil, toluensulfonat, metilsulfonat, sulfonat, fosfat ili karboksilat (kao benzoat, sukcinat, acetat, glikolat, maleat, malat, fumarat, citrat, tartarat, askorbat, cinamoat, mandeloat i difenilacetat).
"Farmaceutski aktivan derivat" se odnosi na bilo koji spoj koji nakon administracije pacijentu je sposoban izravno ili neizravno osigurati onu aktivnost koja je ovdje razotkrivena.
"Enantiomerni višak" (ee) se odnosi na produkte koje su dobiveni pomoću asimetrične sinteze kao sinteza koja uključuje ne-racemične početne materijale i/ili reagente ili sintezu koja obuhvaća najmanje jedan korak koji selekcionira enatiomare, gdje je dobiveni višak jednog enantiomera u količini od najmanje 52% ee.
Opća formula (I) prema ovom izumu također obuhvaća svoje tautomere, svoje geometrijske izomere, svoje ponekad aktivne oblike enentiomera, dijastereoizomere te svoje racemičke oblike, kao i njihove farmaceutski prihvatljive soli. Poželjne farmaceutski prihvatljive soli s formulom iz ovog izuma su kisele dodatne soli s farmaceutski prihvatljivim solima poput klorovodika, bromovodika, sulfata ili bisulfata, fosfata ili hidrogen fosfata, acetata, benzoata, sukcinata, fumarata, maleata, laktata, citrata, tartarata, glukonata, metansulfonata, benzensulfonata te para-toluensulfonatnih soli.
Spojevi iz ovoga izuma mogu se dobiti kao E/Z izomernu mješavinu ili kao esencijalno čiste E-izomere ili Z izomere. E/Z izomerizam poželjno se odnosi na vinilni ostatak koji povezuje fenil s azolidinonskim ostatkom. U specifičnoj izvedbi, spojevi formule (I) su Z-izomeri.
Prvi aspekt ovoga izuma se odnosi na uporabu spojeva formule (I)
[image] (I)
kao i na njihove geometrijske izomere, njihove optički aktivne oblike enentiomera, dijastereoizomere te njihove racemičke oblike, kao i na farmaceutski prihvatljive soli te njihove farmaceutski aktivne derivate za pripremu lijeka za profilaksu i/ili tretman autoimunih bolesti i/ili upalnih bolesti, kardiovaskularnih bolesti, neurodegenerativnih bolesti, bakterijskih ili virusnih infekcija, agregacije krvnih pločica, raka, transplantacijskih komplikacija zbog reakcija odbacivanja, odbacivanja usatka ili ozljeda pluća.
U poželjnoj izvedbi, ovi spojevi su korisni za tretman i/ili profilaksu autoimunih bolesti ili upalnih bolesti poput multipne skleroze, psorijaze, reumatoidnog artritisa, sistemske lupus erithematoze, upalne bolesti crijeva, upale pluća, tromboze ili infekcije/upale mozga poput meningitisa ili encefalitisa.
U drugoj poželjnoj izvedbi prema izumu, ovi spojevi su korisni za tretman i/ili profilaksu neurodegenerativnih bolesti uključujući multipnu sklerozu, Alzheimer-ovu bolest, Huntington-ovu bolest, traume CNS-a, kapi ili ishemičnih stanja.
U poželjnoj izvedbi prema izumu, ovi spojevi su korisni za tretman i/ili profilaksu kardiovaskularnih bolesti poput ateroskleroze, srčane hipertrofije, disfunkcije srčanih miocita, povećanog krvnog tlaka ili vazokonstrikcije.
U drugoj poželjnoj izvedbi prema ovom izumu, ovi spojevi su korisni za tretman i/ili profilaksu kroničnih bolesti plućnog začepljenja, fibrotičkog anafilaktičkog šoka, psorijaze, alergijskih bolesti, astme, kapi ili ishemičnih stanja, ishemije-reperfuzije, agregacije/aktivacije krvnih pločica, atrofije/hipertorfije skeletnih mišića, angažiranja leukocita u kanceroznom tkivu, angiogeneze, invazivne metastaze, posebice melanoma, Karposi-jevog sarkoma, akutnih i kroničnih bakterijskih i virusnih infekcija, sepsa, trasplantacijskih komplikacija zbog reakcija odbacivanja, odbacivanje usatka, glomerularne skleroze, glomerularnog nefritisa, pregresivne renalne fibroze, endotelijalnih i epitelijalnih ozljeda u plućima ili općenito upala plućnih putova.
Supstituenti s formulom (I) definirani su kako slijedi:
A je nesupstituirana ili susptituirana 5-8-člana heterociklička skupina ili susptituirana ili nesuspstituirana karbociklička skupina.
Spomenuta karbociklička skupina može biti fuzionirana s nesupstituiranim ili supstituiranim arilom, nesusptituiranim ili suspstituiranim heteroarilom, nesusptituiranim ili suspstituiranim cikloalkilom ili nesusptituiranim ili suspstituiranim heterocikloalkilom.
Takve heterocikličke ili karbocikličke skupine sadrže aril, heteroaril, cikloalkil te heterocikloalkil, uključujući fenil, fenantrenil, ciklopentil, cikloheksil, norbornil, pirolidin, piperidin, piperazin, 1-metilpiperazin, morfolin, pirolil, furanil, tienil, imidazolil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, izotiazolil, pirazolil, 1,2,3-triazolil, 1,2,4-triazolil, 1,2,3-oksadiazolil, 1,2,4-oksadiazolil, 1,2,5-oksadiazolil, 1,3,4-oksadiazolil, 1,3,4-triazinil, 1,2,3-triazinil, benzofuranil, [2,3-dihidro]benzofuril, izobenzofuril, benzotienil, benzotriazolil, izobenzotienil, indolil, izoindolil, 3H-indolil, benzimidazolil, imidazo[1,2-a]piridil, benzotiazolil, benzoksazolil, kinolizinil, kinazolinil, ptalazinil, kinoksalinil, cinolinil, naftiridinil, pirido[3,4-b]piridil, pirido[3,2-b]piridil, pirido[4,3-b]piridil, kinolil, izokinolil, tetrazolil, 5,6,7,8-tetrahidrokinolil, 5,6,7,8-tetrahidroizokinolil, pirinil, pteridinil, karbazolil, ksantenil ili benzokinolil.
Daljnji primjeri heterocikličkih ili karbocikličkih skupina A uključuju nesupstituirani ili supstituirani dioksol, nesupstituirani ili supstituirani dioksin, nesupstituirani ili supstituirani dihidrofuran, nesupstituirani ili supstituirani (dihidro) furanil, nesupstituirani ili supstituirani (dihidro)oksazinil, nesupstituirani ili supstituirani oksazinoil, nesupstituirani ili supstituirani piridinil, nesupstituirani ili supstituirani izooksazolil, nesupstituirani ili supstituirani oksazolil, nesupstituirani ili supstituirani (dihidro)naftalenil, nesupstituirani ili supstituirani pirimidinil, nesupstituirani ili supstituirani triazolil, nesupstituirani ili supstituirani imidazolil, nesupstituirani ili supstituirani pirazinil, nesupstituirani ili supstituirani tiazolil, nesupstituirani ili supstituirani tiadiazolil, nesupstituirani ili supstituirani oksadiazolil.
X je S, O ili NH, a poželjno je da je S.
Y1 i Y2 su međusobno neovisno izabrani iz skupine koje se sastoji od S, O ili -NH, poželjno je da su O.
Z je S ili O, poželjno je da je O.
R1 je izabran iz skupine koja se sastoji ili obuhvaća H, CN, karboksi, acil, C1-C6-alkoksi, halogen, hidroksi, aciloksi, supstituiranu ili nesupstituiranu C1-C6-alkil karboksi, supstituiranu ili nesupstituiranu C1-C6-alkil alkoksi, supstituiranu ili nesupstituiranu C1-C6-alkil alkoksi, alkoksikarbonil, supstituiranu ili nesupstituiranu C1-C6-alkil alkoksikarbonil, aminokarbonil, supstituiranu ili nesupstituiranu C1-C6-alkil aminokarbonil, acilamino, supstituiranu ili nesupstituiranu C1-C6-alkil acilamino, ureido, supstituiranu ili nesupstituiranu C1-C6-alkil ureido, amino, supstituiranu ili nesupstituiranu C1-C6-alkil amino, amonij, sulfoniloksi, supstituiranu ili nesupstituiranu C1-C6-alkil sulfoniloksi, sulfonil, supstituiranu ili nesupstituiranu C1-C6-alkil sulfonil, sulfinil, supstituiranu ili nesupstituiranu C1-C6-alkil sulfinil, sulfanil, supstituiranu ili nesupstituiranu C1-C6-alkil sulfanil, sulfanilamino, supstituiranu ili nesupstituiranu C1-C6-alkil sulfanilamino skupinu ili karbamat. U specifičnoj izvedbi R1 je H.
R2 je izabran iz skupine koja obuhvaća ili se sastoji od H, halogena, acila, amino, supstituirane ili nesupstituirane C1-C6-alkil, supstituirane ili nesupstituirane C2-C6-alkenil, supstituirane ili nesupstituirane C2-C6-alkinil, supstituirane ili nesupstituirane C1-C6-alkil karboksi, supstituirane ili nesupstituirane C1-C6-alkil acil, supstituirane ili nesupstituirane C1-C6-alkil alkoksikarbonil, supstituirane ili nesupstituirane C1-C6-alkil aminokarbonil, supstituirane ili nesupstituirane C1-C6-alkil aciloksi, supstituirane ili nesupstituirane C1-C6-alkil acilamino, supstituirane ili nesupstituirane C1-C6-alkil ureido, supstituirane ili nesupstituirane C1-C6-alkil karbamat, supstituirane ili nesupstituirane C1-C6-alkil amino, supstituirane ili nesupstituirane C1-C6-alkil alkoksi, supstituirane ili nesupstituirane C1-C6-alkil sulfanil, supstituirane ili nesupstituirane C1-C6-alkil sulfanil, supstituirane ili nesupstituirane C1-C6-alkil sulfonil, supstituirane ili nesupstituirane C1-C6-alkil sulfonilaminoaril skupine, supstituiranog ili nesupstituiranog arila, supstituirane ili nesupstituirane C3-C8-cikloalkil ili heterocikloalkil, supstituirane ili nesupstituirane C1-C6-alkil aril, supstituirane ili nesupstituirane C2-C6-alkenil-aril, supstituirane ili nesupstituirane C2-C6-alkinil aril skupine, karboksi, cijano, hidroksi, C1-C6-alkoksi, nitro, acilamino, ureido, sulfonilamino, sulfanil ili sulfonil.
n je cijeli broj 0, 1 ili 2, a poželjno je da n bude 0 ili 1. Još je poželjnije da je n = 0.
Sukladno specifičnoj izvedbi ovoga izuma, R1 i R2 su oba H.
U drugoj specifičnoj izvedbi prema izumu, X je S, Y1 i Y2 su oba O, R1 i R2 su kako je ranije definirano, a n je 0.
Daljnji posebice poželjni aspekt ovoga izuma se odnosi na uporabu derivata tiazolidinedion-vinil fuzioniranog benzena s formulama (Ia), (Ib, (Ic) i (Id) za pripremu lijeka za profilaksu i/ili tretmana autoimunih poremećaja i/ili upalnih bolesti, kardiovaskularnih bolesti, neurodegerativnih bolesti, bakterijskih ili virusnih infekcija, bolesti bubrega, agregacije krvnih pločica, raka, transplantacijskih komplikacija zbog reakcija odbacivanja, stanja odbacivanje usatka ili plućnih ozljeda:
[image] (Ia)
R1, R2, Y1, Z i n u formuli (Ia) su definirani ranije.
G u formuli (Ia) je nesupstituirani ili supstituirani C1-C5-alkilen (kao metilen, etilen, propilen i sl) ili nesupstituirana ili supstituirana C1-C5-alkenilenska skupina (kao metin (-CH=), -CH=CH- skupina, propenilenska skupina i sl).
W i V u formuli (Ia) su svaki zasebno izabrani između O, S, -NR3 gdje R3 je H ili nesupstituirana ili supstituirana C1-C6 alkilna skupina, m i o su svaki zasebno 0 ili 1; o je cijeli broj od 1 do 4 a q je cijeli broj od 0 do 4.
Još poželjniji spojevi formule (Ia) su oni gdje je G C1-C4 alkilen, što daje spojeve s formulom (Ib) (p = 1, 2, 3 ili 4, a poželjno je da je 1 ili 2).
[image] (Ib)
Specifičnu pod-skupinu spojeva s formulom (Ib) čine spojevi koji imaju formulu (Ic), gdje su W, R1, Y1 kako je ranije definirano; specifično R1 može biti nesupstituirana ili supstituirana C1-C4-alkilna skupina ili nesupstituirana ili supstituirana C1-C5-alkenilna skupina, karboksi, cijano, C1-C4-alkoksi, nitro, acilamino, ureido.
[image] (Ic)
Još jedna specifična pod-skupina spojeva s formulom (Ia) su spojevi gdje V, W i Y1 su svi O, što daje spojeve s formulom (Id).
[image] (Id)
U poželjnoj izvedbi formula (Ia), (Ib) ili (Id), n je 0, m je 1, p je 1 ili 2, o je 0, q je 1, a R1 i R2 su kako je ranije definirano.
U daljnjoj izvedbi formula (Ia), (Ib) ili (Id), m je 1, n je 0, p je 1 ili 2, q je 0, o je 1, a R1 i R2 su kako je ranije definirano, a posebice R1 je halogen ili vodikov atom.
U drugoj specifičnoj izvedbi formula (Ia), (Ib) ili (Id), p je 1 ili 2, q je 0, m je 0, n je 1, a R1 i R2 su kako je ranije definirano.
Spojevi iz ovoga izuma pogodni su za modulaciju, posebice za inhibiranje aktivnosti fosfatoinozitid 3-kinaze (PI3K), posebice fosfatoinozitid 3-kinaze (PI3Kγ). Stoga se vjeruje da spojevi iz ovoga izuma su također korisni za tretman i/ili prevenciju poremećaja čija je osnova u PI3K, posebice PI3Kγ. Spomenuti tretman uključuje modulaciju - posebice inhibiciju ili negativnu regulaciju - fosfatoinozitid 3-kinaza.
Slijedeći spojevi nisu uključeni formulom (I):
[image]
(TE) (JA)
R1 je niži alkil ili aralkil, a R2 je H ili halogen. Spojevi TE su razotkriveni u JP 55 045648 kao međuprodukt spojeva bez bilo kakve biološke aktivnosti, dok JA je spomenut u Journal of Medicinal Chemistry (1998), 41(18), 3515-3529 kao neaktivan u testu "naticanja šape".
Spojevi ovoga izuma uključuju posebice one spojeve iz skupine koja se sastoji od:
5-(1,3-benzodioksol-5-ilmetilen)-1,3-tiazolidin-2,4-dion
5-(1,3-benzodioksol-5-ilmetilne)-2-tiokso-1,3-tiazolidin-4-on
5-(2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-ilmetilen)-1,3-tiazolidin-2,4-dion
5-(2,3-dihidro-1-benzofuran-5-ilmetilen)-1,3-tiazolidin-2,4-dion
5-[(7-metoksi-1,3-benzodioksol-5-il)metilen]-1,3-tiazolidin-2,4-dion
5-[(9,10-diokso-9,10-dihidroantracen-2-il)metilen]-1,3-tiazolidin-2,4-dion
(5-[(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)metilen]-1,3-tiazolidin-2,4-dion
(5Z)-5-(1,3-dihidro-2-benzofuran-5-ilmetilen)-1,3-tiazolidin-2,4-dion
5-(1-benzofuran-5-ilmetilen)-1,3-tiazolidin-2,4-dion
5-[(4-metil-3-okso-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoksazin-6-il)metilen]-1,3-tiazolidin-2,4-dion
5-(1,3-benzodioksol-5-ilmetilen)-2-imino-1,3-tiazolidin-4-on
5-Kinolin-6-ilmetilen-tiazolidin-2,4-dion
5-Kinolin-6-ilmetilen-2-tiokso-tiazolidin-4-on
2-Imido-5-kinolin-6-ilmetilen-tiazolidin-4-on
5-(3-Metil-benzo[d]izoksazol-5-ilmetilen)-tiazolidin-2,4-dion
5-(4-Fenil-kinazolin-6-ilmetilen)-tiazolidin-2,4-dion
5-(4-Dimetilamino-kinazolin-6-ilmetilen)-tiazolidin-2,4-dion
5-[(4-aminokinazolin-6-il)metilen]-1,3-tiazolidin-2,4-dion
5-[(4-piperidin-1-ilkinazolin-6-il)metilen]-1,3-tiazolidin-2,4-dion
5-[(4-morfolin-4-likinazolin-6-il)metilen]-1,3-tiazolidin-2,4-dion
5-{[4-(benzilamino)kinazolin-6-il]metilen}-1,3-tiazolidin-2,4-dion
5-{[4-(dietilamino)kinazolin-6-il]metilen}-1,3-tiazolidin-2,4-dion
5-({4-[(piridin-2-ilmetil)amino]kinazolin-6-il}metilen)-1,3-tiazolidin-2,4-dion
5-({4-[(piridin-3-ilmetil)amino]kinazolin-6-il}metilen)-1,3-tiazolidin-2,4-dion
etil 1-{6-[(2,4-diokso-1,3-tiazolidin-5-iliden)metil]kinazolin-4-il}piperidin-3-karboksilat
etil 1-{6-[(2,4-diokso-1,3-tiazolidin-5-iliden)metil]kinazolin-4-il}piperidin-4-karboksilat
tert-butil 1-{6-[(2,4-diokso-1,3-tiazolidin-5-iliden)metil]kinazolin-4-il}-1-prolinat
5-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)kinazolin-6-il]metilen}-1,3-tiazolidin-2,4-dion
5-{[4-(4-pirimidin-2-ilpiperazin-1-il)kinazolin-6-il]metilen}-1,3-tiazolidin-2,4-dion
5-({4-[4-(4-fluorofenil)piperidin-1-il]kinazolin-6-il}metilen)-1,3-tiazolidin-2,4-dion
5-{[4-(4-benzilpiperidin-1-il)kinazolin-6-il]metilen}-1,3-tiazolidin-2,4-dion
5-({4-[4-(2-feniletil)piperidin-1-il]kinazolin-6-il}metilen)-1,3-tiazolidin-2,4-dion
5-{[4-(4-metilpiperidin-1-il)kinazolin-6-il]metilen}-1,3-tiazolidin-2,4-dion
5-{[4-(4-hidroksipiperidin-1-il)kinazolin-6-il]metilen}-1,3-tiazolidin-2,4-dion
1-[6-(2,4-Diokso-tiazolidin-5-ilidenmetil)-kinazolin-4-il]piperidin-4-karboksilna kiselina
1-[6-(2,4-Diokso-tiazolidin-5-ilidenmetil)-kinazolin-4-il]-piperidin-3-karboksilna kiselina
1-[6-(2,4-Diokso-tiazolidin-5-ildenmetil)-kinazolin-4-il]-pirolidin-2-karboksilna kiselina
5-(4-Metilamino-kinazolin-6-ilmetilen)-tiazolidin-2,4-dion
5-(4-Metoksi-kinazolin-6-ilmetilen)-tiazolidin-2,4-dion
2-Imino-5-(4-metilamino-kinazolin-6-ilmetilen)-tiazolidin-4-on
2-Imino-5-(4-piperidin-kinazolin-6-ilmetilen)-tiazolidin-4-on
2-Imino-5-(4-dimetilamino-kinazolin-6-ilmetilen)-tiazolidin-4-on
5-(2-Metil-2H-benzotriazol-5-ilmetilen)-tiazolidin-2,4-dion
5-(3-Metil-3H-benzotriazol-5-ilmetilen)-tiazolidin-2,4-dion
5-(3-Etil-3H-benzoimidazol-5-ilmetilen)-tiazolidin-2,4-dion
5-{[1-(4-fenilbutil)-1H-benzimidazol-6-il]metilen}-1,3-tiazolidin-2,4-dion
5-[(1-prop-2-in-1-il-1H-benzimidazol-6-il)metilen]-1,3-tiazolidin-2,4-dion
5-[(1-{2-[4-(trifluorometil)fenil]etil}-1H-benzimidazol-6-il)metilen]-1,3-tiazolidin-2,4-dion
5-({1-[2-(4-hidroksifenil)etil]-1H-benzimidazol-6-il}metilen)-1,3-tiazolidin-2,4-dion
metil 4-{6-[(2,4-diokso-1,3-tiazolidin-5-iliden)metil]-1H-benzimidazol-1-il} cikloheksankarboksilat
5-({1-[2-(5-metoksi-1H-indol-3-il)etil]-1H-benzimidazol-6-il}metilen)-1,3-tiazolidin-2,4-dion
5-({1-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)metil]-1H-benzimidazol-6-il}metilen)-1,3-tiazolidin-2,4-dion
5-({1-[2-(3,4-dimetoksifenil)etil]-1H-benzimidazol-6-il}metilen-1,3-tiazolidin-2,4-dion
5-({1-[2-(4-fenoksifenil)etil]-1H-benzimidazol-6-il}metilen)-1,3-tiazolidin-2,4-dion
5-({1-[4-(trifuorometil)benzil]-1H-benzimidazol-6-il}metilen)-1,3-tiazolidin-2,4-dion
4-{6-[(2,4-diokso-1,3-tiazolidin-5-iliden)metil]-1H-benzimidazol-1-il} cikloheksankarbokslilna kiselina
5-[(1-izobutil-1H-benzimidazol-6-il)metilen]-1,3-tiazolidin-2,4-dion
5-({1-[2-(1,3-benzodioksol-4-il)etil]-1H-benzimidazol-6-il}metilen)-1,3-tiazolidin-2,4-dion
5-({1-[2-(2-fenoksifenil)etil]-1H-benzimidazol-6-il}metilen)-1,3-tiazolidin-2,4-dion
5-{[1-(3,3-difenilpropil)-1H-benzimidazol-6-il]metilen}-1,3-tiazolidin-2,4-dion
5-{[1-(2-metoksibenzil)-1H-benzimidazol-6-il]metilen}-1,3-tiazolidin-2,4-dion
5-{[1-(3-furilmetil)-1H-benzimidazol-6-il]metilen}-1,3-tiazolidin-2,4-dion
5-[(1-propil-1H-benzimidazol-6-il)metilen]-1,3-tiazolidin-2,4-dion
5-Kinoksalin-6-ilmetilen-tiazolidin-2,4-dion
5-Kinoksalin-6-ilmetilen-2-tiokso-tiazolidin-4-on
2-Imino-5-kinoksalin-6-ilmetilen-tiazolidin-4-on
5-Benzotizol-6-ilmetilen-tiazolidin-2,4-dion
5-(3-Metil-benzofuran-5-ilmetilen)-tiazolidin-2,4-dion
5-(2-Bromo-3-metil-benzofuran-5-ilmetilen)-tiazolidin-2,4-dion
5-(3-bromo-benzofuran-5-ilmetilen)-tiazolidin-2,4-dion
etil ester 3-[5-(2,4-Diokso-tiazolidin-5-ilidenmetil)-benzofuran-3-il]-akrilne kiseline
3-[5-(2,4-Diokso-tiazolidin-5-ilidenmetil)-benzofuran-3-il]akrilna kiselina
5-[3-(3-Okso-3-piperidin-1-il-propenil)-benzofuran-5-ilmetilen]-tiazolidin-2,4-dion
Metil 1-((3-{5-[(2,4-diokso-1,3-tiazolidin-5-iliden)metil]-1-benzofuran-3-il}prop-2-enoil)prolinat
Metil 1-((3-{5-[(2,4-diokso-1,3-tiazolidin-5-iliden)metil]-1-benzofuran-3-il}prop-2-enoil)-D-prolinat
(5-({3-[(3-okso-3-pirolidin-1-ilprop-1-en-1-il]-1-benzofuran-5-il}metilen)-1,3-tiazolidin-2,4-dion
5-({3-[3-morfolin-4-il-3-oksoprop-1-en-1-il]-1-benzofuran-5-il}metilen)-1,3-tiazolidin-2,4-dion
Metil 1-(3-{5-[(2,4-diokso-1,3-tiazolidin-5-iliden)metil]-1-benzofuran-3-il}prop-2-enoil)-1-prolinat
N-cikloheksil-3-{5-[(2,4-diokso-1,3-tiazolidin-5-iliden)metil]-1-benzofuran-3-il}-N-metilakrilamid
3-{5-[(2,4-diokso-1,3-tiazolidin-5-iliden)metil]-1-benzofuran-3-il}-N-etil-N-(2-hidroksietil)akrilamid
N-ciklobutil-3-{5-[(2,4-diokso-1,3-tiazolidin-5-iliden)metil]-1-benzofuran-3-il}akrilamid
5-({3-[3-azetidin-1-il-3-oksoprop-1-en-1-il]-1-benzofuran-5-il}metilen)-1,3-tiazolidin-2,4-dion
5-({3-[3-(1,3-dihidro-2H-izoindol-2-il)-3-oksoprop-1-en-1-il]-1-benzofuran-5-il}metilen)-1,3-tiazolidin-2,4-dion
5-({3-[3-azepan-1-il-3-oksoprop-1-en-1-il]-1-benzofuran-5-il}metilen)-1,3-tiazolidin-2,4-dion
3-{5-[(2,4-diokso-1,3-tiazolidin-5-iliden)metil]-1-benzofuran-3-il}-N-piperidin-1-ilakrilamid
3-{5-[(2,4-diokso-1,3-tiazolidin-5-iliden)metil]-1-benzofuran-3-il}-N-(piridin-3-ilmetil)akrilamid
N-cikloheksil-3-{5-[(2,4-diokso-1,3-tiazolidin-5-iliden)metil]-1-benzofuran-3-il}akrilamid
5-({3-[3-(4-metilpiperazin-1-il)-3-oksoprop-1-en-1-il]-1-benzofuran-5-il}metilen)-1,3-tiazolidin-2,4-dion
N-cikloheptil-3-{5-[(2,4-diokso-1,3-tiazolidin-5-iliden)metil]-1-benzofuran-3-il}akrilamid
5-({3-[3-(2,5-dihidro-1H-pirol-1-il)-3-oksoprop-1-en-1-il]-1-benzofuran-5-il}metilen)-1,3-tiazolidin-2,4-dion
N-ciklopentil-3-{5-[(2,4-diokso-1,3-tiazolidin-5-iliden)metil]-1-benzofuran-3-il}akrilamid
etil ester 3-[5-(2,4-Diokso-tiazolidin-5-ilidenmetil)-benzofuran-3-il]-propionske kiseline
3-[5-(2,4-Diokso-tiazolidin-5-ilidenmetil)-benzofuran-3-il]-propionska kiselina
5-[3-(3-Okso-3-piperidin-1-il-propil)-benzofuran-5-ilmetilen]-tiazolidin-2,4-dion
tert-butil ester 6-(2,4-Diokso-tiazolidin-5-ilidenmetil)-2,3-dihidro-benzo[1,4]oksazin-4-karboksilne kiseline
5-(3,4-Dihidro-2H-benzo[1,4]oksazin-6-ilmetilen)-tiazolidin-2,4-dion
5-(4-Benzol-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oksazin-6-ilmetilen)-tiazolidin-2,4-dion
5-(4-Acetil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oksazin-6-ilmetilen)-tiazolidin-2,4-dion
tert-butil ester 6-(2,4-Diokso-tiazolidin-5-ilidenmetil)-benzo[1,4]oksazin-4-karboksilne kiseline
metil ester [6-(2,4-Diokso-tiazolidin-5-ilidenmetil)-3-okso-2,3-dihidro-benzo[1,4]-oksazin-4-il]-octene kiseline
N-Benzil-2-[6-(2,4-diokso-tiazolidin-5-ilidenmetil)-3-okso-2,3-dihidro-benzo[1,4]oksazin-4-il]-acetamid
5-(4-Butil-3-okso-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oksazin-6-ilmetilen)-tiazolidin-2,4-dion
5-(4-Benzil-3-okso-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oksazin-6-ilmetilen)-tiazolidin-2,4-dion
5-(2-Kloro-benzofuran-5-ilmetilen)-tiazolidin-2,4-dion
5-(3-Amino-benzo[d]izoksazol-5-ilimetilen)-tiazolidin-2,4-dion
5-(3-Feniletinil-benzofuran-5-ilmetilen)-tiazolidin-2,4-dion
5-Benzo[1,2,5]tiadiazol-5-ilmetilen-tiazolidin-2,4-dion
5-Benzo[1,2,5]oksadiazol-5-ilmetilen-tiazolidin-2,4-dion
5-(2-Metil-benzofuran-6-ilmetilen)-tiazolidin-2,4-dion
5-(2-Karboksimetil-benzofuran-6-ilmetilen)-tiazolidin-2,4-dion
5-(3-Bromo-2-fluoro-2,3-dihidro-benzofuran-6-ilmetilen)-tiazolidin-2,4-dion
5-(2-Fluoro-benzofuran-6-ilmetilen)-tiazolidin-2,4-dion
Daljnji aspekt ovoga izuma se sastoji u novim derivatima tiazolidindion-vinil fuzioniranog benzila s formulom (II-a)
[image] (II-a)
A je izabran iz skupine koja se sastoji od nesupstituiranog ili supstituiranog dioksola, nesupstituiranog ili supstituiranog dioksina, nesupstituiranog ili supstituiranog dihidrofurana, nesupstituiranog ili supstituiranog (dihidro) furanila, nesupstituiranog ili supstituiranog (dihidro)oksazinila, nesupstituiranog ili supstituiranog oksazinoila, nesupstituiranog ili supstituiranog piridinila, nesupstituiranog ili supstituiranog izooksazolila, nesupstituiranog ili supstituiranog oksazolila, nesupstituiranog ili supstituiranog (dihidro)neftelenila, nesupstituiranog ili supstituiranog pirimidinila, nesupstituiranog ili supstituiranog triazolila, nesupstituiranog ili supstituiranog imidazolila, nesupstituiranog ili supstituiranog pirazinila, nesupstituiranog ili supstituiranog tiazolila, nesupstituiranog ili supstituiranog tiadiazolila, nesupstituiranog ili supstituiranog oksadiazolila.
R2 je izabran iz skupine koja se sastoji ili obuhvaća H, halogen, acil, amino, nesupstituiranog ili supstituiranog C1-C6-alkila, nesupstituiranog ili supstituiranog C2-C6-alkenila, nesupstituiranog ili supstituiranog C1-C6-alkinila, nesupstituiranog ili supstituiranog C1-C6-alkil karboksi, nesupstituiranog ili supstituiranog C1-C6-alkil acila, nesupstituiranog ili supstituiranog C1-C6-alkil alkoksikarbonila, nesupstituiranog ili supstituiranog C1-C6-alkil aminokarbonila, nesupstituiranog ili supstituiranog C1-C6-alkil aciloksi, nesupstituiranog ili supstituiranog C1-C6-alkil acilamino, nesupstituiranog ili supstituiranog C1-C6-alkil ureido, nesupstituiranog ili supstituiranog C1-C6-alkil karbamata, nesupstituiranog ili supstituiranog C1-C6-alkil amino, nesupstituiranog ili supstituiranog C1-C6-alkil alkoksi, nesupstituiranog ili supstituiranog C1-C6-alkil sulfanila, nesupstituiranog ili supstituiranog C1-C6-alkil sulfinila, nesupstituiranog ili supstituiranog C1-C6-alkil sulfonila, nesupstituiranog ili supstituiranog C1-C6-alkil sulfonilaminoarila, nesupstituiranog ili supstituiranog arila, nesupstituiranog ili supstituiranog C3-C8-cikloalkila ili heterocikloalkila, nesupstituiranog ili supstituiranog C1-C6-alkil arila, nesupstituiranog ili supstituiranog C2-C6-alkenil-arila, nesupstituiranog ili supstituiranog C2-C6-alkinil arila, karboksi, cijano, hidroksi, C1-C6-alkoksi, nitro, acilamino, ureido, sulfonilamino, sulfanil ili sulfonil.
Još specifičniji novi derivati tiazolidinon-vinil fuzioniranog benzena s formulom (II)
[image] (II)
kao i njihovi geometrijski izomeri, njihovi optički aktivni oblici kao enantiomeri, dijastereoizomeri te njihovi racemički oblici, kao i farmaceutski prihvatljive soli te njihovi farmaceutski aktivni derivati gdje Y1, Z, R1, R2 su kako je ranije definirano, a n je 0 ili 1.
U specifičnoj izvedbi R1 je nesupstituirani ili supstituirani C1-C6-alkil, nesupstituirani ili supstituirani C1-C6-alkil aril, nesupstituirani ili supstituirani aril, nesupstituirani ili supstituirani C3-C8-cikloalkil ili -heterocikloalkil, nesupstituirani ili supstituirani C1-C6-alkil aril, nesupstituirani ili supstituirani C2-C6-alkenil-aril, nesupstituirani ili supstituirani C2-C6-alkinil aril.
U drugoj poželjnoj izvedbi prema izumu Y1 je O.
Drugi aspekt ovoga izuma se odražava u novim derivatima tiazolidinon-vinila fuzioniranog benzena s formulom (III)
[image]
kao i njihovi geometrijski izomeri, njihovi optički aktivni oblici kao enantiomeri, dijastereoizomeri te njihovi racemički oblici, kao i farmaceutski prihvatljive soli te njihovi farmaceutski aktivni derivati gdje R1 i R2 su kako je ranije definirano (isprekidana crta predstavlja moguće prisustvo dvostruke veze).
Druga izvedba obuhvaća spojeve s formulama (IV), (V) i (VI):
[image]
R1 je izabran iz skupine koja se sastoji od vodika, halogena, cijano, C1-C6-alkila, C1-C6-alkoksi, acila, alkoksi karbonila, dok R2 je kako je ranije definirano. U specifičnoj izvedbi R2 je amino ostatak.
Drugi aspekt ovoga izuma je uporaba novih spojeva s formulama (II), (II-a), (III), (IV), (V) ili (VI) kao lijekove.
Drugi aspekt ovoga izuma je farmaceutski pripravak koji se sastoji od najmanje jednog derivat tiazolidinon-vinil fuzioniranog benzena prema formulama (II), (III), (IV), (V) ili (VI) te njegovog farmaceutski prihvatljivog nosača, razrjeđivača ili ekscipijenta.
Drugi aspekt izuma je uporaba spojeva prema formulama (II), (III), (IV), (V) ili (VI) za pripremanje lijeka za profilaksu i/ili tretman bolesti uzrokovane pomoću PI3 kinaze, posebice PI3 kinaze γ.
Specifične bolesti su one koje su izabrane iz skupine koja se sastoji ili obuhvaća autoimune poremećaje i/ili upalne bolesti, kardiovaskularne bolesti, neurodegenerativne bolesti, bakterijske ili virusne infencije, bolesti bubrega, agregaciju krvnih pločica, rak, transplantacijske komplikacije uzrokovane reakcijama odbacivana, odbacivanje usatka ili ozljeda pluća.
U poželjnoj izvedbi, spomenuti spojevi su korisni za tretman i/ili profilaksu autoimunih poremećaja ili upalnih bolesti poput multipne skleroze, psorijaze, rumatoidnog artritisa, sistemske lupus eritematoze, upalne bolesti crijeva, upale pluća, tromboze ili infekcije/upale mozga poput mengitisa ili encefalitisa.
U drugoj poželjnoj izvedbi prema izumu, ovi spojevi su korisni za tretman i/ili profilaksu neurodegenerativnih bolesti uključujući i multipnu sklerozu, Alzheimer-ovu bolest, Huntington-ovu bolest, traume CNS-a, kapi ili ishemičnih stanja.
U posebno poželjnoj izvedbi prema izumu, ovi spojevi su korisni za tretman i/ili profilakse kardiovaskularnih bolesti poput ateroskleroze, srčane hipertrofije, disfunkcije kardijalnih miocita, povišenog krvnog tlaka ili vazokonstrikcije.
U drugoj posebno poželjnoj izvedbi ovoga izuma, ovi spojevi su korisni za tretman i/ili profilaksu kroničnih obstruktivnih plućnih bolesti, fibroze anafilaktičkog šoka, psorijaze, alergijskih bolesti, astme, kapi ili ishemičkih uvjeta, ishemije-reperfuzije, agregacije/aktivacije krvnih pločica, atrofije/hipertorfije skeletnih mišića, angažiranje leukocita u kanceroznim tkivima, invazivne metastaze, posebice malanom, Karposi-jevog sindroma, akutnih ili kroničnih baktarijskih ili virusnih infekcija, sepse, transplantacijskih komplikacija zbog reakcija odbacivanja, odbacivanja usatka, glomeruloznih skleroza, glomeruloznog nefritisa, progresivne bubrežne fibroze, endotelijalnih i epitalijalnih ozljeda u plućima ili općenito upala plućnih putova.
Sukladno ovoga izuma, spojevi s formulom (II), (II-a), (III), (IV), (V) ili (VI) su pogodni za modulaciju, posebno za inhibiciju aktivnosti PI3 kinaze te posebice aktivnosti PI3Kγ.
Još jedan cilj ovoga izuma je proces za pripremu derivata azolidinon-vinil fuzioniranog benzena s formulama (I), (Ia), (Ib), (Ic) ili (Id), ali također i derivata tiazolidinon-vinil fuzionizanog benzena s formulama (II), (II-a), (III), (IV), (V) ili (VI).
Derivati azolidinon-vinil fuzioniranog benzena koji su predstavljeni u ovom izumu mogu se prirediti iz lako dostupnih početnih materijala koristeći se slijedećom općenitom metodom te procedurama. Treba se shvatiti da kada su tipični ili poželjni eksperimentalni uvrijeti navedeni (kao reakcijska temperatura, vrijeme, količina reagenta, otapala i sl.), ostali eksperimentalni uvrijeti se također mogu primijeniti osim ako nije drugačije navedeno. Optimalni reakcijski uvrijeti mogu varirati s obzirom na pojedinačne reaktante ili otapala koja se koriste, ali takvi uvrijeti mogu biti određeni od samog stručnjaka, koji se koristi rutinskom optimizacijskom procedurom.
U procesima koji su ilustrirani u slijedećim shemama R1, R2, G, V, W, Y1, Y2, Z, m, n, o, p i q su kako je definirano u ranijem opisu.
Općenito, derivati azolidinon-vinila fuzioniranog benzena prema općenitoj formuli (I) mogu se dobiti pomoću nekoliko pristupa za sintezu, koristeći se komijskim protokolima topljive-faze i krute-faze (Brummond i sur., J.O.C., 64, 1723-1726 (1999)), ili pomoću konvencionalnih metoda ili pomoću tehnika koje se baziraju na mikrovalovima.
Shema 1
[image]
Shema 2
[image]
U prvom koraku, približno ekvimolarne količine aldehidnog reaktanta P1 (P1a) te spoja 2 (posebice tiazolidinedion ili rodanin P3) se griju u prisutnosti slabe baze (poželjno je) kako bi se osigurao odgovarajući olefin s formulom (Ia). U prvom koraku, P1a se može zamijeniti s prekursorima P1b i P1c kako bi se dobili konačni spojevi (Ib) i (Ic) kako je opisano u ranijem tekstu.
[image]
P1b P1c
Posebno poželjni procesi prema izumu ilustrirani su pomoću slijedećih shema 3 i 4 u kojima se spojevi s formulama (II) i (III) mogu dobiti koristeći se istom reakcijom koja je ranije spomenuta.
Shema 3
[image]
Shema 4
[image]
Dok se ovaj korak može provesti u odsutnosti otapala na temperaturi koja je dovoljno visoka da uzrokuje bar djelomično taljenje reakcijske smjese, poželjno je da se provodi u prisutnosti inertnog otapala. Poželjan temperaturni raspon se proteže od oko 100°C do 250°C, a posebno je poželjna temperatura od oko 120°C do 200°C. Primjeri takvih otapala za spomenutu reakciju uključuju otapala poput dimetoksimetan, ksilen, toluen, o-diklorobenzen i sl. Primjeri pogodnih blagih baza za spomenutu reakciju su alkalni metali ili alkalne zemne soli slabih kiselina poput (C1-C12)-alkil karboksilne kiseline i benzoičke kiseline, alkalnih metala i alkalnih zemnih karbonata te bikarbonata poput kalcij karbonata, magnezij karbonata, kalij bikarbonata i sekundarnih amina kao pirimidin, morfolin kao i tercijarni amini poput piridin, trietilamin, diizopropiletilamin, N-metilmorfolin, N-etilpiperidin, N-metilpiperidin i sl. Posebno poželjne slabe baze su natrij acetat ili piperidin poradi ekonomičnosti te učinkovitosti.
U takvoj tipičnoj reakciji (Tietze i sur., "The Knoevenagel reaction", p.341 ff., Pergamon Press, Oxford 1991, Eds.: Trost B.M., Fleming I.) aldehidni početni materijal P1a te ostali početni spojevi (kao tiazolidinedion) P3 su pomiješani u približno ekvimolarnim količinama s 0.5 naprema jedan ekvivalent piperidina u dimetoksimetanu ili sličnom otapalu te grijane na temperaturi između 120 i 200°C kod koje temperature reakcija je skoro gotova u roku od 15 minuta do 3 sata. Željeni olefin s formulom (Ia) tada je izoliran flitracijom, a u slučaju kada precipitira iz rekacijske smjese zbog hlađenja na primjer, izolira se miješanjem s vodom nakon čega slijedi filtracija kako bi se odbio grubi produkt koji se pročišćava ukoliko je poželjno, ili pomoću kristalizacije ili pomoću standardnih kromatografskih metoda.
Alternativno, spojevi s formulom (Ia) mogu se tipično dobiti miješanjem ekvimolarnih količina tiazolidinediona P3 s aldehidom P1 te s bezvodnim natrij acetatom u suvišku od oko 2-4 puta, a mješavina je grijana na temperaturi koja je dovoljno visoka da dođe do taljenja, a na kojoj temperaturi reakcija je uglavnom gotova u roku od 5 do 60 minuta.
Poželjno je da se spomenuta reakcija provodi u kiselom mediju poput octene kiseline u prisutnosti natrij acetata ili beta-alanina.
Gore opisane reakcije mogu se provesti alternativno u uvjetima mikrovalova kao izvor grijanja. Tipično aldehidni početni materijal P1 i tiazolidinedion P3 su pomiješani u približno ekvimolarnim količinama s 0.5 do jedan ekvivalent piperidina u dimetoksimetanu ili sličnom otapalu te sve je grijano na temperaturi između 140°C i 240°C kod koje temperature reakcija je gotovo okončana u trajanju od 3 do 10 minuta.
Farmaceutski prihvatljive kationske soli spojeva iz ovoga izuma su jednostavne za prirediti reakcijom između kiselih oblika te odgovarajućih baza, uobičajeno u jednom ekvivalentu, u ko-otapalu. Tipične baze su natrij hidroksid, natrij metoksid, natrij etoksid, natrij hidrid, kalij hidroksid, kalij metoksid, magnezij hidroksid, kalcij hidroksid, benzatin, kolin, dietanolamin, etilendiamin, meglumin, benetamin, dietilamin, piperazin i trometamin. Sol je izolirana koncentriranjem do suhoće ili dodavanjem ne-otapala. U nekim slučajevima, soli se mogu prirediti miješanjem otopine kiseline s otopinom kationa (natrij etilheksanoat, magnezij oleat), koristeći se s otapalom u kojemu poželjna kationska sol precipitira ili se može izolirati na neki drugi način, koncentriranjem ili dodavanjem ne-otapala.
Derivati 2,4-azolidinona P3 su komercijalno dostupni iz različitih izvora. Aldehidi s formulom P1a priređuju se pomoću mnoštva poznatih metoda, primjerice započinjući iz odgovarajućeg alkilnog estera karboksilne kiseline ili karboksilne kiseline pomoću oksido-redukcije, koristeći se standardnim tehnikama kako bi se reducirao alkilni ester karboksilne kiseline ili karboksilna kiselina do benzoičkih alkohola s litij aluminij hidridom, diizopropilaluminijem i sl. te konačno re-oksidira odgovarajući benzoički alkohol do odgovarajućeg aldehida pomoću blage oksidacije s reagentima kao magnezij dioksid, kromna kiselina, Dess-Martin-ov reganet ili Swern-ovom oksidacijom ili pod uvjetima koji mogu proizvesti aldehide iz primarnih alkohola. Alternativan put može biti takav da podrazumijeva izravnu redukciju odgovarajućeg alkalnog estera karboksilne kiseline ili karboksilne kiseline do odgovarajućeg aldehida koristeći se DIBAL-om kod niskih temperatura ili bilo koje druge tehnike poznate u polju.
Shema 5
[image]
Alternativan način za pripremu odgovarajućih aldehida je selektivna redukcija nitrilnog ostatka na odgovarajućem aldehidu koristeći se poznatim metodama poput DIBAL i sl. Drugi način za dobivanje aldehida s formulom P1a je selektivna redukcija odgovarajućeg acil klorida koristeći Litijaluminij-tri-tert-butoksihidridom (Cha J.S., Brown H.C., J.O.C 1993, 58, p.4732-34). Drugi alternativni način za proizvodnju odgovarajućih aldehida je reakcija odgovarajućih derivati benzena u reakciji tipa Friedl-Crafts gdje supstrat P4, kako je prikazano u shemi 5, reagira s 1,1-diklorometilmetil eterom u prisutnosti Lewis-ove kiseline poput titanij tetraklorida ili aluminij triklorida ili bilo koje odgovarajuće Lewis-ove kiseline koja je pogodna za takav tip reakcije.
Sukladno posebno poželjnog procesa iz ovoga izuma, kako je opisano u literaturi (Petrov O.I., Kalcheva V.B., Antonova A.T., Collect Czech. Chem. Commun, 62, p.494-7 (1997)) te ilustrirano u Shemi 6 koja slijedi, reaktant P2 može se dobiti započinjući s P5 u reakciji s 1,1-diklormetilmetil eterom kako je ranije opisano.
Shema 6
[image]
Prema jednom drugom posebno poželjnom procesu iz ovoga izuma, koji je ilustriran u Shemi 7 koja slijedi, reaktant P6 se može dobiti započinjući s P7 u reakciji s DMF u prisutnosti magnezija ili n-butil-litija ili bilo koje druge metode poznate stručnjaku.
Shema 7
[image]
Prema drugom još poželjnijem procesu iz ovoga izuma, koji je ilustriran u Shemi 8 koja slijedi, reaktant P6 može se dobiti započinjući s P9 u reakciji n-butillitijem ili LDA u prisutnosti odgovarajućeg elektrolita R1-X ili bilo kojom drugom metodom koja je poznata stručnjaku. Ova metoda se može ponoviti za P8 kako bi se dobio odgovarajući P6.
Shema 8
[image]
Slično, zasićeni prekursori P6 se mogu dobiti u reakciji "u jednoj zdjeli" koristeći P9 i odgovarajuće elektrolite R1-X i R2-X kako je prikazano u Shemi 9.
Shema 9
[image]
Ukoliko predstavljene opće sintetičke metode nisu primjenljive u svrhu dobivanja spojeva prema formuli (I) i/ili neophodnih međuprodukata za sintezu spojeva s formulom (I), tada se trebaju koristiti pogodne preparacijske metode koje su poznate stručnjacima. Općenito, sintetički putovi za pojedinačni spoj s formulom (I) ovisit će o specifičnim supstituentima svake molekule te o lakoći dobivanja neophodnih međuprodukata; ponovno vrijedi da će ti čimbenici biti cijenjeni od strane stručnjaka.
Za sve metode zaštite te uklanjanja zaštite vidi Philip J. Kocienski, "Protecting Groups", Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1994 te Theodora W. Green i Peter G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley Interscience, 3rd Edition 1999.
Spojevi iz ovoga izuma mogu se izolirati skupa s molekulama otapala pomoću kristalizacije uhlapljivanjem iz odgovarajućeg otapala. Framaceutski prihvatljive adicijske kisele soli spojeva iz ovoga izuma koji sadrže bazični centar, mogu se prirediti i pomoću konvencionalnih metoda. Na primjer, otopina slobodne baze može se tretirati s pogodnom kiselinom, ili s nerazrijeđenom ili u pogodnoj otopini, a rezultirajuća sol se izolira ili pomoću filtracije ili uhlapljivanjem u uvjetima vakuuma iz reakcijskog otapala. Farmaceutski prihvatljive adicijske bazne soli mogu se dobiti na sličan način i to tretiranjem otopine spoja iz ovoga izuma s odgovarajućom bazom. Oba tipa soli mogu se oblikovati ili biti interkonvertirane koristeći se tehnikama izmjene iona na smoli.
Kada se primjenjuju kao farmaceutici, derivati azolidinedion-vinil fuzioniranog benzena iz ovoga izuma tipično se administriraju u obliku farmaceutskog pripravka. Tako, farmaceutski pripravci koji sadrže spoj iz ovoga izuma, farmaceutski prihvatljivi nosač, razrjeđivač ili ekscipijent također potpadaju u okvire ovoga izuma. Stručnjak treba biti svjestan cijelog mnoštva takvih nosača, razrjeđivača ili ekscipijenata koji su pogodni za formuliranje u farmaceutski pripravak.
Spojevi iz ovoga izuma, skupa s konvencionalnim dodatkom, nosačem, razrjeđivačem ili ekscipijentom mogu biti priređeni u obliku farmaceutskih pripravaka te jediničnih doza koji iz toga proizlaze, a takav pripravak može biti u obliku krutine, poput tableta ili ispunjenih kapsula, ili u obliku tekućine kao što su suspenzije, emulzije, eliksiri ili kapsule ispunjene sa spomenutim tekućinama a sve je namijenjeno za oralnu uporabu, ili u obliku sterilnih otopina koje se mogu injektirati parenteralno (uključujući subkutanu uporabu). Takvi farmaceutski pripravci te jedinični dozni oblici mogu obuhvaćati sastojke u konvencionalnim razmjerima, s ili bez dodatnih aktivnih spojeva ili principa, a takvi jedinični dozni oblici mogu sadržavati bilo koju odgovarajuću učinkovitu količinu aktivnog sastojka koja je razmjerna s namjenskim dnevnim doznim režimom koji se treba primjenjivati.
Farmaceutski pripravci koji sadrže derivate azolidinedion-vinil fuzioniranog benzena iz ovoga izuma mogu se prirediti na način koji je dobro poznat u farmaceutskoj struci te obuhvaća najmanje jedan aktivan spoj. Općenito, spojevi iz ovoga izuma se administriraju u farmaceutski učinkovitim količinama. Količinu spoja koji se daje tipično određuje liječnik, a u skladu s relevantnim okolnostima, izabranim putom administracije, samog spoja koji se daje, dobi, težini, odgovora samog pacijenta, uznapredovalosti pacijentovih simptoma i sl.
Farmaceutski spojevi iz ovoga izuma mogu se davati preko mnoštva ruta uključujući i oralno, rektalno, transdermalno, subkutano, intravenozno, intramišićno te intranazalno. Pripravci za oralnu administraciju mogu biti u obliku masivnih tekućih otopina ili suspenzija ili kao prah u velikoj količini. Uobičajenije je, međutim, da su pripravci predstavljeni u jediničnim dozama kako bi se osiguralo točno doziranje. Pojam "jedinični dozni oblici" se odnosi na fizički odvojene jedinice pogodne za pojedinačno doziranje ljudi te drugih sisavaca, a svaka jedinica se sastoji od unaprijed određene količine aktivnog materijala koja je sračunata tako da uzrokuje željeni terapeutski učinak, a sve skupa s odgovarajućim farmaceutskim ekscipijentom. Tipični jedinični dozni oblici uključuju unaprijed ispunjene, unaprijed izmjerene ampule ili šprice s tekućim pripravkom ili pilule, tablete, kapsule ili sl. u slučaju da se radi o krutim pripravcima. U takvim pripravcima, derivat tiazolidinedion-vinil fuzioniranog benzena je uobičajeno manje zastupljena komponenta (od oko 0.1 do oko 50% težine, a poželjnije je bude od oko 1 do oko 40% težine), a ostatak otpada na različite prijenosnike ili nosače te procesnih pomagala koja koriste u oblikovanju željenog doznog oblika.
Tekući oblici koji su pogodni za oralnu administraciju mogu uključivati odgovarajuće vodene ili bezvodne prijenosnike s puferima, suspendirajuće agense ili agense koji se prepisuju na recepte, kolorante, začine i sl. Kruti oblici mogu uključivati, na primjer bilo koji od slijedećih sastojaka, ili spojeva slične prirode: veznika poput mikrokristalične celuloze, gumi tragakanta ili želatine; ekscipijenta poput škroba ili laktoze, agensa za dizintegraciju kao alginska kiselina, Primogel, ili kukuruzni škrob; lubrikanta poput magnezij stearata; sredstva koja olakšavaju prolaz kroz grlo poput koloidnog silikon dioksida; zaslađivaće poput saharoze ili saharina; poboljšivaće okusa poput peperminta, metil salicilata ili okus naranče.
Pripravci koji se mogu injektirati se tipično baziraju na sterilnoj fiziološkoj otopini koja se može injektirati, ili pak na fiziološkoj otopini koja je puferirana s fosfatom ili na bilo koji drugi nosač koji se može injektirati, a koji je poznat stručnjacima. Kako je ranije spomenuto, derivati tiazolidinedion-vinil fuzioniranog benzena s formulom (I) u takvim pripravcima su tipično manje zastupljena komponenta, često u rasponu između 0.05 do 10% težine, dok je ostatak nosač koji se može injektirati i sl.
Gore opisane komponente za oralnu administraciju ili komponente koje se mogu injektirati su rijetko reprezentativni. Daljnji materijali kao i tehnike procesiranja i sve ostalo je navedeno u Dijelu 5 u Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th Edition, 2000, Merck Publishing Company, Easton, Pennsylvania, što je ovdje navedeno referencom.
Spojevi iz ovoga izuma mogu također biti administrirani u obliku formulacija sa zadržanim ispuštanjem ili preko sustava za zadržano otpuštanje lijeka. Opis reprezentativnih sustava za zadržano ispuštanje također se mogu pronaći u materijalima koji su opisani u Remington's Pharmaceutical Sciences.
U tekstu koji slijedi ovaj izum će biti ilustriran preko nekoliko primjera koji se ne trebaju shvatiti kao bilo kakvo ograničenje okvira ovoga izuma. Slijedeće kratice se koriste u daljnjem tekstu koji opisuje primjere: min (minuta), hr (sat), g (gram), mmol (milimol), t.t. (točka taljenja), eq (ekvivalenti), ml (mililitar), μl (mikrolitar), ACN (acetonitril), Boc (bitoksikarbonil), Cbz (karboksibenzil), CDCl3 (deuterirani kloroform), cHex (cikloheksan), dba (dibenzildenaceton), DCM (diklorometan), DEAD (dietilazodikarboksilat), DIC (dizopropilkarbodiimid), DIEA (diizopropiletilamin), DMAP (4-dimetilaminopiridin), DME (dimetoksietan), DMF (dimetilformamid), DMSO (dimetilsulfoksid), DMSO-d6 (deuterirani dimetilsulfoksid), EDC (1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidroklorid), EtOAc (etilacetat), Et2O (dietileter), Fmoc (9-fluorenilmetoksi-karbonil), HOBt (1-hidroksibenzotriazol), K2CO3 (kalij karbonat), MgSO4 (magnezij sulfat), MsCl (metilsulfonilklorid), MTBE (tert-butilmetileter), NaH (natrij hidrid), NaHCO3 (natrij bikarbonat), nBuLi (n-butillitij), PCC (piridinij klorokromat), PE (petrolej eter), QCI (tetrabutilamonij klorid), st (sobna temperatura), TBTU (O-benzotriazolil-N,N,N',N'-tetrametiluronij-tetrafluoroborat), TEA (trietilamin), TFA (trifluorooctena kiselina), THF (tetrahidrofuran), TMOF (trimetilortoformat), TMAD (N,N,N',N'-tetrametilazodikaboksamid), TosCl (toluensulfonilklorid).
Primjeri:
Slijedeći spojevi su bili sintetizirani prema ranije spomenutim metodama:
Primjer Ime
1 5-(1,3-benzodioksol-5-ilmetilen)-1,3-tiazolidin-2,4-dion
2 5-(1,3-benzodioksol-5-ilmetilen)-2-tiokso-1,3-tiazolidin-4-on
3 5-(2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-ilmetilen)-1,3-tiazolidin-2,4-dion
4 5-(2,3-dihidro-1-benzofuran-5-ilmetilen)-1,3-tiazolidin-2,4-dion
5 5-[(7-metoksi-1,3-benzodioksol-5-il)metilen]-1,3-tiazolidin-2,4-dion
6 5-[(9,10-diokso-9,10-dihidroantracen-2-il)metilen]-1,3-tiazolidin-2,4-dion
7 (5-[(2,2,difuoro-1,3-benzodioksol-5-il)metilen]-1,3-tiazolidin-2,4-dion
8 (5Z)-5-(1,3-dihidro-2-benzofuran-5-ilmetilen)-1,3-tiazolidin-2,4-dion
9 5-(1-benzofuran-5-ilmetilen)-1,3- tiazolidin-2,4-dion
10 5-[(4-metil-3-okso-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoksazin-6-il)metilen]-1,3-tiazolidin-2,4-dion
11 5-(1,3-benzodioksol-5-ilmetilen)-2-imino-1,3-tiazolidin-2,4-dion
12 5-Kinolin-6-ilmetilen-tiazolidin-2,4-dion
13 5-Kinolin-6-ilmetilen-2-tiokso-tiazolidin-4-on
14 2-Imino-5-kinolin-6-ilmetilen-tiazolidin-4-on
15 5-(3-Metil-benzo[d]izoksazol-5-ilmetilen)-tiazolidin-2,4-dion
16 5-(4-Fenil-kinazolin-6-ilmetilen)-tiazolidin-2,4-dion
17 5-(4-Dimetilamino-kinazolin-6-ilmetilen)-tiazolidin-2,4-dion
18 5-[(4-aminokinazolin-6-il)metilen]-1,3-tiazolidin-2,4-dion
19 5-[(4-piperidin-1-ilkinazolin-6-il)metilen]-1,3-tiazolidin-2,4-dion
20 5-[(4-morfolin-4-ilkinazolin-6-il)metilen]-1,3-tiazolidin-2,4-dion
21 5-{[4-(benzilamino)kinazolin-6-il]metilen}-1,3-tiazolidin-2,4-dion
22 5-{[4-(dietilamino)kinazolin-6-il]metilen}-1,3-tiazolidin-2,4-dion
23 5-({4-[(piridin-2-ilmetil)amino]kinazolin-6-il}metilen)-1,3-tiazolidin-2,4-dion
24 5-({4-[(piridin-3-ilmetil)amino]kinazolin-6-il}metilen)-1,3-tiazolidin-2,4-dion
25 etil 1-{6-[(2,4-diokso-1,3-tiazolidin-5-iliden)metil]kinazolin-4-il}piperidin-3-karboksilat
26 etil 1-{6-[(2,4-diokso-1,3-tiazolidin-5-iliden)metil]kinazolin-4-il}piperidin-4-karboksilat
27 tert-butil 1-{6-[(2,4-diokso-1,3-tiazolidin-5-iliden)metil]kinazolin-4-il}-1-prolinat
28 5-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)kinazolin-6-il]metilen}-1,3-tiazolidin-2,4-dion
29 5-{[4-(4-pirimidin-2-ilpiperazin-1-il)kinazolin-6-il]metilen}-1,3-tiazolidin-2,4-dion
30 5-({4-[4-(4-fluorofenil)piperidin-1-il]kinazolin-6-il}metilen-1,3-tiazolidin-2,4-dion
31 5-{[4-(4-benzilpiperidin-1-il)kinazolin-6-il]metilen}-1,3-tiazolidin-2,4-dion
32 5-({4-[4-(2-feniletil)piperidin-1-il]kinazolin-6-il}metilen)-1,3-tiazolidin-2,4-dion
33 5-{[4-(4-metilpiperidin-1-il)kinazolin-6-il]metilen}-1,3-tiazolidin-2,4-dion
34 5-{[4-(4-hidroksipiperidin-1-il)kinazolin-6-il]metilen}-1,3-tiazolidin-2,4-dion
35 1-[6-(2,4-Diokso-tiazolidin-5-ilidenmetil)-kinazolin-4-il]-piperidin-4-karboksilna kiselina
36 1-[6-(2,4-Diokso-tiazolidin-5-ilidenmetil)-kinazolin-4-il]-piperidin-3-karboksilna kiselina
37 1-[6-(2,4-Diokso-tiazolidin-5-ildenmetil)-kinazolin-4-il]-pirolidin-2-karboksilna kiselina
38 5-(4-Metilamino-kinazolin-6-ilmetilen)-tiazolidin-2,4-dion
39 5-(4-Metoksi-kinazolin-6-ilmetilen)-tiazolidin-2,4-dion
40 2-Imino-5-(4-metilamino-kinazolin-6-ilmetilen)-tiazolidin-4-on
41 2-Iminio-5-(4-piperidin-kinazolin-6-ilmetilen)-tiazolidin-4-on
42 2-Imino-5-(4-dimetilamino-kinazolin-6-ilmetilen)-tiazolidin-4-on
43 5-(2-Metil-2H-benzotriazol-5-ilmetilen)-tiazolidin-2,4-dion
44 5-(3-Metil-3H-benzotriazol-5-ilmetilen)-tiazolidin-2,4-dion
45 5-(3-Etil-3H-benzoimidazol-5-ilmetilen)-tiazolidin-2,4-dion
46 5-{[1-(4-fenilbutil)-1H-benzimidazol-6-il]metilen}-1,3-tiazolidin-2,4-dion
47 5-[(1-prop-2-in-1-il-1H-benzimidazol-6-il)metilen]-1,3-tiazolidin-2,4-dion
48 5-[(1-{2-[4-(trifluorometil)fenil]etil}-1H-benzimidazol-6-il)metilen]-1,3-tiazolidin-2,4-dion
49 5-({1-[2-(4-hidroksifenil)etil]-1H-benzimidazol-6-il}metilen)-1,3-tiazolidin-2,4-dion
50 metil 4-{6-[(2,4-diokso-1,3-tiazolidin-5-iliden)metil]-1H-benzimidazol-1-il}cikloheksankarboksilat
51 5-({1-[2-(5-metoksi-1H-indol-3-il)etil]-1H-benzimidazol-6-il}metilen)-1,3-tiazolidin-2,4-dion
52 5-({1-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)metil]-1H-benzimidazol-6-il}metilen)-1,3-tiazolidin-2,4-dion
53 5-({1-[2-(3,4-dimetoksifenil)etil]-1H-benzimidazol-6-il}metilen)-1,3-tiazolidin-2,4-dion
54 5-({1-[2-(4-fenoksifenil)etil]-1H-benzimidazol-6-il}metilen)-1,3-tiazolidin-2,4-dion
55 5-({1-[4-(trifluorometil)benzil]-1H-benzimidazol-6-il}metilen)-1,3-tiazolidin-2,4-dion
56 4-{6-[(2,4-diokso-1,3-tiazolidin-5-iliden)metil]-1H-benzimidazol-1-il}cikloheksankarboksilna kiselina
57 5-[(1-izobutil-1H-benzimidazol-6-il)metilen]-1,3-tiazolidin-2,4-dion
58 5-({1-[2-(1,3-benzodioksol-4-il)etil]-1H-benzimidazol-6-il}metilen)-1,3-tiazolidin-2,4-dion
59 5-({1-[2-(2-fenoksifenil)etil]-1H-benzimidazol-6-il}metilen)-1,3-tiazolidin-2,4-dion
60 5-{[1-(3,3-difenilpropil)-1H-benzimidazol-6-il]metilen}-1,3-tiazolidin-2,4-dion
61 5-{[1-(2-metoksibenzil)-1H-benzimidazol-6-il]metilen}-1,3-tiazolidin-2,4-dion
62 5-{[1-(3-furilmetil)-1H-benzimidazol-6-il]metilen}-1,3-tiazolidin-2,4-dion
63 5-[(1-propil-1H-benzimidazol-6-il)metilen]-1,3-tiazolidin-2,4-dion
64 5-Kinoksalin-6-ilmetilen-tiazolidin-2,4-dion
65 5-Kinoksalin-6-ilmetilen-2-tiokso-tiazolidin-4-on
66 2-Imino-5-kinoksalin-6-ilmetilen-tiazolidin-4-on
67 5-Benzotiazol-6-ilmetilen-tiazolidin-2,4-dion
68 5-(3-Metil-benzofuran-5-ilmetilen)-tiazolidin-2,4-dion
69 5-(2-Bromo-3-metil-benzofuran-5-ilmetilen)-tiazolidin-2,4-dion
70 5-(3-bromo-benzofuran-5-ilmetilen)-tiazolidin-2,4-dion
71 etil ester 3-[5-(2,4-Diokso-tiazolidin-5-ildenmetil)-benzofuran-3-il]-akrilne kiseline
72 3-[5-(2,4-Diokso-tiazolidin-5-ilidenmetil)-benzofuran-3-il]-akrilna kiselina
73 5-[3-(3-Okso-3-piperidin-1-il-propenil)-benzofuran-5-ilmetilen]-tiazolidin-2,4-dion
74 Metil 1-((3-{5-[(2,4-diokso-1,3-tiazolidin-5-iliden)metil]-1-benzofuran-3-il}prop-2-enoil)prolinat
75 Metil 1-((3-{5-[(2,4-diokso-1,3-tiazolidin-5-iliden)metil]-1-benzofuran-3-il}prop-2-enoil)-D-prilinat
76 (5-({3-[(3-okso-3-pirolidin-1-ilprop-1-en-1-il]-1-benzofuran-5-il}metilen)-1,3-tiazolidin-2,4-dion
77 5-({3-[3-morfolin-4-il-3-oksoprop-1-en-1-il]-1-benzofuran-5-il}metilen)-1,3-tiazolidin-2,4-dion
78 Metil 1-(3-{5[(2,4-diokso-1,3-tiazolidin-5-iliden)metil]-1-benzofuran-3-il}prop-2-enoil)-1-prolinat
79 N-cikloheksil-3-{5-[(2,4-diokso-1,3-tiazolidin-5-iliden)metil]-1-benzofuran-3-il}-N-metilakrilamid
80 3-{5-[(2,4-diokso-1,3-tiazolidin-5-iliden)metil]-1-benzofuran-3-il}-N-etil-N-(2-hidroksietil)akrilamid
81 N-ciklobutil-3-{5-[(2,4-diokso-1,3-tiazolidin-5-iliden)metil]-1-benzofuran-3-il}akrilamid
82 5-({3-[3-azetidin-1-il-3-oksoprop-1-en-1-il]-1-benzofuran-5-il}metilen)-1,3-tiazolidin-2,4-dion
83 5-({3-[3-(1,3-dihidro-2H-izoindol-2-il)-3-oksoprop-1-en-1-il]-1-benzofuran-5-il}metilen)-1,3-tiazolidin-2,4-dion
84 5-({3-[3-azepan-1-il-3-oksoprop-1-en-1-il]-benzofuran-5-il}metilen)-1,3-tiazolidin-2,4-dion
85 3-{5-[(2,4-diokso-1,3-tiazolidin-5-iliden)metil]-1-benzofuran-3-il}-N-piperidin-1-ilakrilamid
86 3-{5-[(2,4-diokso-1,3-tiazolidin-5-iliden)metil]-1-benzofuran-3-il}-N-(piridin-3-ilmetil)akrilamid
87 N-cikloheksil-3-{5-[(2,4-diokso-1,3-tiazolidin-5-iliden)metil]-1-benzofuran-3-il}akrilamid
88 5-({3-[3-(4-metilpiperazin-1-il)-3-oksoprop-1-en-1-il]-1-benzofuran-5-il}metilen)-1,3-tiazolidin-2,4-dion
89 N-cikloheptil-3-{5-[(2,4-diokso-1,3-tiazolidin-5-iliden)metil]-1-benzofuran-3-il}akrilamid
90 5-({3-[3-(2,5-dihidro-1H-pirol-1-il)-3-oksoprop-1-en-1-il]-1-benzofuran-5-il}metilen)-1,3-tiazolidin-2,4-dion
91 N-ciklopentil-3-{5-[(2,4-diokso-1,3-tiazolidin-5-iliden)metil]-1-benzofuran-3-il}akrilamid
92 etil ester 3-[5-(2,4-Diokso-tiazolidin-5-ilidenmetil)-benzofuran-3-il]-propionske kiseline
93 3-[5-(2,4-Diokso-tiazolidin-5-ilidenmetil)-benzofuran-3-il]-propionska kiselina
94 5-[3-(3-Okso-3-piperidin-1-il-propil)-benzofuran-5-ilmetilen]-tiazolidin-2,4-dion
95 tert-butil ester 6-(2,4-Diokso-tiazolidin-5-ilidenmetil)-2,3-dihidro-benzo[1,4]oksazin-4-karboksilne kiseline
96 5-(3,4-Dihidro-2H-benzo[1,4]oksazin-6-ilmetilen)-tiazolidin-2,4-dion
97 5-(4-Benzoil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oksazin-6-ilmetilen)-tiazolidin-2,4-dion
98 5-(4-Acetil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oksazin-6-ilmetilen)-tiazolidin-2,4-dion
99 tert-butil ester 6-(2,4-Diokso-tiazolidin-5-ilidenmetil)-benzo[1,4]oksazin-4-karboksilne kiseline
100 metil ester [6-(2,4-Diokso-tiazolidin-5-ilidenmetil)-3-okso-2,3-dihidro-benzo[1,4]-oksazin-4-il]-octene kiseline
101 N-Benzil-2-[6-(2,4-diokso-tiazolidin-5-ilidenmetil)-3-okso-2,3-dihidro-benzo[1,4]oksazin-4-il]-acetamid
102 5-(4-Butil-3-okso-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oksazin-6-ilmetilen)-tiazolidin-2,4-dion
103 5-(4-Benzil-3-okso-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oksazin-6-ilmetilen)-tiazolidin-2,4-dion
104 5-(2-Kloro-benzofuran-5-ilmetilen)-tiazolidin-2,4-dion
105 5-(3-Amino-benzo[d]izoksazol-5-ilmetilen)-tiazolidin-2,4-dion
106 5-(3-Feniletinil-benzofuran-5-ilmetilen)-tiazolidin-2,4-dion
107 5-Benzo[1,2,5]tiadiazol-5-ilmetilen-tiazolidin-2,4-dion
108 5-Benzo[1,2,5]oksadiazol-5-ilmetilen-tiazolidin-2,4-dion
109 5-(2-Metil-benzofuran-6-ilmetilen)tiazolidin-2,4-dion
110 5-(2-Karboksimetil-benzofuran-6-ilmetilen)-tiazolidin-2,4-dion
111 5-(3-Bromo-2-fluoro-2,3-dihidro-benzofuran-6-ilmetilen)-tiazolidin-2,4-dion
112 5-(2-Fluoro-benzofuran-6-ilmetilen)-tiazolidin-2,4-dion
Slijedeći međuprodukti, aldehidi, mogu se nabaviti komercijalno: 2,2-Difluoro-1,3-benzodioksol-5-karboksaldehid, 1,3-Benzodioksol-5-karboksaldehid, 1,4-Benzodioksan-6-karboksaldehid, 9,10-Diokso-9,10-dihidro-antracen-2-karbaldehid, 2,3-Dihidro-benzo[b]furan-5-karboksaldehid, 3-Metoksi-4,5-metilendioksibenzaldehid.
Tiazolidinedion i Rodanin su komercijalno dostupni. Međuprodukti aldehidi sintetizirani su prema protokolu koji je ranije spomenut.
Podaci iz HPLC, NMR i MS koji su navedeni u daljnjim primjerima bili su dobiveni kako slijedi: HPLC: kolona Waters Symmetry C8 50 x 4.6 mm, Uvjeti: MeCN/H2O, 5 do 100% (8 min), maksimalne vrijednosti kod 230-400 nm; Maseni spektar: PE-SCIEX API 150 EX (APCI i ESI), LC/MS spektar: Waters ZMD (ES); 1H-NMR: Bruker DPX-300MHz.
Pročišćavanja su bila izvedena kako slijedi: Preparativni sustav HPLC Waters Perp LC 4000 opremljen s kolonama Prep Nova-Pak®HR C186 μm 60A, 40x30mm (do 100mg) ili 40x300 mm (do 1g). Sva pročišćavanja su bila izvedena u gradijentu MeCN/H2O 0.09% TFA.
Međuprodukt 1: Priprema 5-formil-1-benzofurana
[image]
Korak I: Etil-2-formil-4-bromofenoksi acetat:
Mješavina 5-bromosalicilaldehida (50g, 0.248mol), etilbromoacetata (42g, 0.248mol) i K2CO3 (68g, 0.49mol) u suhom DMF (200ml) bila je miješana na ST u trajanju od 12h. Reakcijska mješavina je filtrirana, a filtrat je razrijeđen s vodom. Mješavina je ekstrahirana s dietileterom (4x200ml), oprana sa slanom otopinom te koncentrirana kako bi nastao grubi etil-2-formil-4-bromofenoksi acetat (64g, 90%) kao krutina.
Korak II: 4-Bromo-2-formilfenoksi octena kiselina:
Mješavina etil-2-formil-4-bromofenoksi acetata (60g, 0.209mol), LiOH (7.5g, 0.31mol), THF (250mL) te vode (100mL) bila je miješana na ST u trajanju od 24h. Reakcijska mješavina je koncentrirana pod smanjenim tlakom, a ostatak je zakiseljen s 1.5N HCl do pH=2. Kruti precipitat koji je dobiven, filtriran je te osušen kako bi nastala 4-bromo-2-formilfenoksi octena kiselina (50g, 94%).
Korak III: 5-Bromo-1-benzofuran:
Mješavini 2-formil-4-bromofenoksi octene kiseline (50g, 0.192mol), natrij acetata (100g, 1.21mol) u octenoj kiselini (250mL) na 100°C dodan je octeni anhidrid (100mL) tijekom razdoblja od 3h. Reakcijska mješavina bila je tada refluksirana u trajanju od 20h. Otapalo je odstranjeno destilacijom, a ostatak je razrijeđen s 3N HCl (500mL) te refluksiran u trajanju od 20h. Reakcijska mješavina tada je koncentrirana pod vakuumom a produkt je ekstraktiran s pomoću pet. eterom (3x200mL). Organski sloj je opran s 10%-tnom otopinom NaHCO3 te uhlapljen kako bi nastao 5-bromo-1-benzofuran (15g, 40%) u obliku blijedo žute tekućine.
Korak IV: 5-Formil-1-benzofuran (P1a u shemi 2 za primjer 9):
Mješavina 5-bromo-1-benzofuran (0.5g), Mg (0.92g, 0.038mol), I2 (1 kristal) u suhom THF (2.5mL) u atmosferi N2 bila je refluksirana u trajanju od 30 min. Ovome je dodana otopina 5-bromo-1-benzofurana (4.5g) u 25mL suhog THF odmah nakon što je boja od I2 nestala te sve je refluksirano dodatnih 2h. Reakcijska mješavina tada je ohlađena do -40°C, nakon čega joj je dodan suhi DMF (3.6g) kao po kap uz polagano grijanje do ST u trajanju od 12h. Reakcijska mješavina je tada ohlađena do 0°C te zakiseljena s 3N HCl do pH=2 i miješana u trajanju od 30 min. Reakcijska mješavina je tada razrijeđena s vodom (500mL), ekstrahirana s etilacetatom (2x200mL), oprana sa slanom otopinom te osušena. Otapalo je odstranjeno pod vakuumom i pročišćeno kolonsklom kromatografijom kroz silikonski gel (pet. eter/CH2Cl2) kako bi nastao 5-formil-1-benzofuran (2g, 54%) kao tekućina. LC-MS: M/Z ESI: 1.47 min, 147.34 (M+1).
Međuprodukt 2: Priprema 4-Metil-3-okso-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oksazin-6-karbaldehida
[image]
Korak I: 2-(N-metilamino)-fenol:
1g benzoksazola je otopljen u 20 ml THF. 0.9g NaBH4 je dodano u atmosferi dušika te sve je miješano. Suspenzija je ohlađena do 0°C, nakon čega je polagano dodano 0.86 ml octene kiseline otopljene u 5ml THF, održavajući reakcijsku temperaturu ispod 5°C. Sve je miješano na 0°C u trajanju od 30 min daljnjih 12 sati na sobnoj temperaturi. Reakcijska mješavina je tada ponovno ohlađena do 0°C, a 50ml zasićene otopine NH4Cl je dodano vrlo pažljivo. Faze su razdvojene, a vodeni sloj je ekstrahiran dva puta s EtOAc.
Združeni organski slojevi su oprani sa slanom otopinom, osušeni su preko MgSO4 te filtrirani. Odstranjivanje otapala je priskrbilo 0.97g čistog 2-(N-metilamino)-fenola.
Korak II: 4-Metil-4H-benzo[1,4]oksazin-3-on
1g 2-(N-metilamino)-fenola bio je otopljen u kloroformu, nakon čega je dodano 10ml zasićenog NaHCO3 u vodi. Ovoj suspenziji je polagano, ali uz jako miješanje dodana otopina od 1g 2-kloroacetilklorida u acetonu. Reakcijska mješavina je miješana u trajanju od 2 sata na sobnoj temperaturi. Slojevi su odvojeni. Organski sloj je opran s vodom i osušen preko Na2SO4. Nakon uhlapljivanja otapala, crveno ulje je otopljeno u 30 ml DMF, a 1g K2CO3 je dodan, nakon čega je gusta smjesa grijana na 70°C dodatnih 2 sata. Kristalizacija je praćena s TLC. 200 ml EtOAc je dodano, a organski sloj je bio opran 3x s 0.1N HCl te 5x sa slanom otopinom. Ostatak organskog sloja bio je osušen preko MgSO4 te filtriran. EtOAc je bio odstranjen pod smanjenim tlakom što priskrbljuje 1.45g čistog 4-metil-4H-benzo[1,4]oksazin-3-ona.
Korak III: 4-Metil-3-okso-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oksazin-6-
1g AlCl3 je bio suspendiran u 10 ml DCM, dodano je 0.5 ml nitrometana kako bi se AlCl3 otopino, a otopina je hlađena do 0°C. 4-Metil-4H-benzo[1,4]oksazin-3-on (0.5g, 3.06 mmol) otopljen u DCM je dodan spomenutoj otopini te sve je miješano u trajanju od 15 minuta na 0°C. Ovoj otopini je dalje dodano 0.36ml bis-klorometil-metiletera u DCM. Reakcija je miješana na 0°C u trajanju od 15 minuta na sobnoj temperaturi u trajanju od 3h. Gruba reakcijska mješavina tada je izlivena preko leda, slojevi su odvojeni, a organska faza je oprana s NaHCO3 te sa slanom otopinom. Nakon sušenja preko MgSO4 te filtracije, otapalo je uhlapljeno što je priskrbilo 0.43g grubog produkta. Tamno ulje je pročišćeno flash kromatografijom koristeći se EtOAc i cikloheksanom kao eluentima što priskrbljuje 0.2g (37%) 4-metil-3-okso-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oksazin-6-karbaldehida u obliku bezbojne krutine.
HPLC: 2.07 min. LC-MS: M/Z ESI: 1.31 min, 192.28 (M+1).
Međuprodukt 3: Priprema 4-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oksazin-7-karbaldehida
[image]
Korak I: 4-Metil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oksazin
0.97g 2-(N-metilamino)-fenola otopljeno je u 50ml acetona, nakon čega je dodano 2g K2CO3 koji je otopljen u vodi. Ovoj suspenziji je polagano dodavana otopina 2.66g dibromoetana u acetonu. Reakcijska mješavina je miješana u trajanju od 22 sata pod refluksom. Aceton je uhlapljen, 200ml EtOAc je dodano, a organski sloj je opran 3x s 0.1N HCl te 3x sa slanom otopinom. Ostatak organskog sloja je osušen preko MgSO4 te filtriran. EtOAc je odstranjen pod smanjenim tlakom što priskrbljuje 1g čistog 4-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oksazina.
Korak II: 4-Metil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oksazin-7-karbaldehid
4-Metil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oksazina otopljeno je u 200ml DMF u atmosferi Argona. POCl3 je dodan također u atmosferi Argona. Reakcija je bila grijana u zatvorenoj posudi na 90°C u trajanju 75min. 1ml NaAc u vodi je dodano te sve je miješano dok se ne oblikuje smeđe ulje. Ulje je bilo ekstrahirano s DCM. Organski sloj je opran sa slanom otopinom, osušen te uhlapljen do suhoće što priskrbljuje 0.18g (76%) 4-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oksazin-7-karbaldehida u obliku bezbojne krutine.
LC-MS: M/Z ESI: 1.37 min, 178.35 (M+1).
Međuprodukt 4: Priprema 1,3-Dihidroizobenzofuran-5-karbaldehida
[image]
Korak I (1,3-Dihidro-izobenzofuran-5-ul)-metanol
U boci s okruglim dnom u uvjetima kondenzora pod refluksom, dodano je 1.0g 3-Prop-2-iniloksi-propina i 2.08g propargilnog alkohola u 10ml etanola, nakon čega je dodano 9.8mg tris(trifenilfosfin)rodij klorida (Wilkinson-ov katalizator) na sobnoj temperaturi. Reakcija je ugrijana do 70°C sve dok boja reakcijske smjese naglo ne postane žuta. Nakon 1 dana miješanja na s.t., TLC analiza je pokazala potpunu konverziju materijala koji se miješa. Otapalo je uhlapljeno, razrijeđeno s DCM te ekstrahirano s H2O, osušeno preko MgSO4. Smeđa mješavina je pročišćena flash kromatografijom koristeći se smjesom cikloheksan / AcOEt u omjeru 8/2 kao mobilna faza što priskrbljuje (1,3-Dihidro-izobenzofuran-5-il)metanol u obliku bezbojne čiste krutine (0.92g, 60%).
Korak II: 1,3-Dihidroizobenzofuran-5-karbaldehid
(1,3-Dihidro-izobenzofuran-5-il)-metanol (440mg, 2.9mmol) je otopljen u 20 ml DCM. 1,1,1-Triacetoksi-1,1-dihidro-1,2-benziodoksol-3(1H)-on (Dess-Martin-ov reagent) (1.3g, 3.2mmol) je dodan, a reakcija je miješana na s.t. u trajanju od 4h. Reakcijska mješavina je razrijeđena s eterom te ekstrahirana 2x s NaOH 1N, 2x s H2O te osušena preko MgSO4. Grubi produkt je bio zadovoljavajuće čist te ga se koristilo bez daljnjeg pročišćavanja.
HPLC: 2.00 min. LC-MS: M/Z ESI: 1.50 min, 149.18 (M+1).
Međuprodukt 5: Priprema Kinolin-6-karbaldehida
[image]
Korak I: Kinolin-6-il-metanol
5g metil kiniolin-6-karbaldehida otopljeno je u THF. U atmosferi Argona dodan je LiAlH4 1M u THF (2 eq.) na -20°C. Otopina je miješana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1h.
Izopropanol je polagano dodan, a grubi produkt je filtriran kroz celit i opran s DCM. Koncentriranje je dalo 3.6 g (85%) čistog alkohola.
HPLC: 1.10 min. LC-MS: M/Z ESI: 0.91 min, 160.43 (M+1).
Korak II: Kinolin-6-karbaldehid
2g kinolin-6-il-metanola je otopljeno u DCM. 15g MnO2 je dodano, a reakcijska smjesa je miješana u trajanju od 5h. Grubi produkt je filtriran kroz celit te opran temeljito s DCM. Koncentriranje je dalo 1.85g (93%) čistog alkohla.
HPLC: 0.8 min. LC-MS: M/Z ESI: 1.07 min, 158.37 (M+1), 1H NMR (DMSO-d6) δ 10.19 (s, 1H), 9.06 (t, J=3Hz, 1H), 8.6-8.66 (m, 2H), 8.15 (s, 2H), 7.68 (dd, J=3Hz, 9Hz, 1H).
Slijedeći međuprodukti su sintetizirani koristeći se s pogodnim početnim materijalima:
Međuprodukt 6: Priprema 3-Metil-benzo[d]izoksazol-5-karbaldehida
[image]
HPLC: 2.06 min. LC-MS: M/Z ESI: 1.26 min, 162.31 (M+1). 1H NMR (DMSO-d6) δ 10.10 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.16 (d, J=12Hz, 1H), 8.15 (s, 2H), 7.90 (d, J=9Hz, 1H), 2.63 (s, 3H).
Međuprodukt 7: Priprema metil estera 4-Kloro-kinazolin-6-karboksilne kiseline
[image]
Korak I: 4-Nitro izoftalna kiselina
Mješavina 3-metil-4-nitrobenzoične kiseline (150g, 0.825mol), piridina (1.5L) i vode (1.5L) je bila grijana do refluksa. Vrućoj reakcijskoj smjesi dodan je KMnO4 (10mol) dio po dio te sve je držano pod refluksom u trajanju od 72h. Vruća reakcijska smjesa je bila filtrirana kroz celit te oprana s vrućom vodom. Filtrat je bio koncentriran pod vakuumom, ostatak je bio razrijeđen s vodom (750mL) te zakiseljen s konc. HCl na 0°C. Dobivena krutina je filtrirana, oprana s vodom te osušena pod vakuumom kako bi se dobila 4-nitro izoftalna kiselina (98g, 56%).
TLC, Kloroform/Metanol, 7:3, Rf=0.2
Korak II: 4-Amino izoftalna kiselina
Otopini 4-nitro izoftalne kiseline (98g, 0.457mol) u metanolu (5L) dodan je Pd/C (20%), a sve je hidrogenirano na ST u trajanju od 4h. Reakcijska mješavina je filtrirana kroz celit, a filtrat je koncentriran pod vakuumom kako bi nastala 4–amino izoftalna kiselina (72g, 87%) kao krutina.
TLC, Kloroform/Metanol, 7:3, Rf=0.4
Korak III: 4-Okso-3,4-dihidrokinazolin-6-karboksilna kiselina
Mješavina 4-amino izoftalne kiseline (17g, 0.093mol) i formamida (85mL) je grijana na 180°C u trajanju od 5h. Reakcijska mješavina je ohlađena na RT, a onda je dodan aceton. Kruti precipitat dobiven na taj način je miješan daljnjih 2h, filtriran te osušen kako bi nastala 4-okso-3,4-dihidrokinazolin-6-karboksilna kiselina (11g, 61%).
TLC, Kloroform/Metanol, 8:2, Rf=0.25
Korak IV: 4-Okso-3,4-dihidrokinazolin-6-metil karbaldehid
Otopini 4-okso-3,4-dihidrokinazolin-6-karboksilne kiseline (24g, 0.126mol) u suhom metanolu (800mL) dodan je tionilklorid (37g) na 5°C te sve je refluksirano na 80°C u trajanju od 5h. Reakcijska mješavina je koncentrirana pod vakuumom, a grubi produkt je otopljen u etilacetatu (250mL). Organski sloj je opran s 10% vodenog NaHCO3, vodom, slanom otopinom i osušen. Otapalo je odstranjeno pod vakuumom kako bi nastao 4-okso-3,4-dihidrokinazolin-6-metil karboksilat (24g, 92%) u obliku krutine.
TLC, Kloroform/Metanol, 8:2, Rf=0.6
Korak V: Metil-4-klorokinazolin-6-karboksilat
Mješavina 4-okso-3,4-dihidrokinolin-6-metil karboksilata (12g, 0.058mol) i fosforilklorida (180mL) je bila grijana do refluksa u trajanju od 7h. Višak fosforilklorida je odstranjen destilacijom, a grubi produkt je otopljen u etil acetatu (250mL). Organski sloj je opran s 10% vodenom otopinom NaHCO3, vodom, salnom otopinom te osušen. Otapalo je odstranjeno pod vakuumom, a grubi produkt je pročišćen kolonskom kromatografijom preko silikonskog gela (30% etilacetat u pet. eteru) kako bi nastao metil-4-klorokinazolin-6-karbaldehid (4.5g, 34%) kao krutina.
TLC, pet. eter/EtOAc, 1:1, Rf=0.65
LC-MS: M/Z ESI: 1.50 min, 223.19 (M+1). 1H NMR (DMSO-d6) δ 8.66 (d, J=1.9Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.30 (dd, J=0.6Hz, 8.5Hz, 1H), 7.79 (d, J=8.5Hz, 1H), 3.90 (s, 3H).
Međuprodukt 8: Priprema metil estera 4-Metoksi-kinazolin-6-karboksilne kiseline
[image]
200 mg metil-4-klorokinolin-6-karboksilata je miješano u 5 ml MeOH u prisutnosti 1eq. DIEA na 60°C u trajanju od 24h. MeOH je uhlapljen, a grubi ostatak je otopljen u EtOAc te opran s NH4Cl što priskrbljuje bijelu krutinu koja je dovoljno čista za slijedeći korak.
HPLC: 2.3 min. LC-MS: M/Z ESI: 1.19 min, 219.17 (M+1).
Slijedeći međuprodukt je bio sintetiziran sukladno sintezi međuprodukta 8:
Međuprodukt 9: Priprema metil estera 4-Metilamino-kinazolin-6-karboksilne kiseline
[image]
HPLC: 1.12 min. LC-MS: M/Z ESI: 1.06 min, 218.31 (M+1)
Međuproduktm 10: Priprema 4-Metoksi-kinazolin-6-karbaldehida
[image]
Ovaj međuprodukt je pripremljen sukladno sintezi međuprodukta 5 započinjući s metil esterom 4-Metoksi-kinazolin-6-karboksilne kiseline.
HPLC: 1.41 min. LC-MS: M/Z ESI: 1.24 min, 189.31 (M+1).
Međuprodukt 11: Priprema 4-Metilamino-kinazolin-6-karbaldehida
[image]
Ovaj međuprodukt je pripremljen sukladno sintezi međuprodukta 5 započinjući s metil esterom 4-Metilamino-kinazolin-6-karboksilne kiseline.
HPLC: 1.3 min. LC-MS: M/Z ESI: 0.90 min, 188.34 (M+1).
Međuprodukt 12: Priprema 4-Kloro-kinazolin-6-karbaldehida
[image]
Korak I: 4-Klorokinazolin-6-il metanol
Otopini metil-4-klorokinazolin-6-karboksilata (3.5g, 0.015mol) u suhom THF (35mL) na -25°C dodano je DIBAL-H (4.4g, 0.031mol), a sve je miješano na -25°C do ST u trajanju od 2h. Reakcijska mješavina je ohlađena do -10°C te ugašena s 10% vodenim NaHCO3 (9mL). Reakcijska mješavina je ekstrahirana s etilacetatom (100mL), oprana s vodom, slanom otopinom te osušena. Otapalo je odstranjeno pod vakuumom kako bi nastao 4-klorokinolin-6-il metanol (2g, 66%).
TLC, Kloroform/Metanol, 8:2, Rf=0.35
Korak II: 4-Klorokinazolin-6-karbaldehid
Otopini 4-klorokinazilin-6-il-metanola (3.5g, 0.018mol) u suhom CH2Cl2 (100mL) dodan je Dess-Martin-ov perjodinan (8.4g, 0.019mol), a sve je miješano na ST u trajanju od 30min. Reakcijska mješavina je oprana s 10% vodenim NaHCO3 (75mL), vodom, slanom otopinom te osušena. Otapalo je odstranjeno pod vakuumom kako bi nastao 4-klorokinazolin-6-karbaldehid (3g, 88%) kao blijedo žuta krutina.
TLC, Kloroform/Metanol, 9:1, Rf=0.6
Međuprodukt 13: Priprema 4-Fenil-kinazolin-6-karbaldehida
[image]
4-Kloro-kinazolin-6-karbaldehid (50mg, 0.2mmol), Pd(PPh3)4 (13mg, 0.01mmol), fenilburonska kiselina (63mg, 0.52mmol) i natrij karbonat (zas. otop: 50μl) bili su grijani u toluenu na 100°C u trajanju od 12h. Nakon uhlapljivanja otapala, ostatak je otopljen u etil acetatu te opran sa slanom otopinom dva puta. Organska faza je tada koncentrirana, a grubi materijal je pročišćen na silikonskom gelu koristeći se DCM/EtOH 95:5 kao eluente kako bi nastalo 50mg (82%) željenog spoja s čistoćom od 85%.
HPLC: 2.68 min. LC-MS: M/Z ESI: 1.25 min, 235.30 (M+1).
Međuprodukt 14: Priprema 4-Dimetilamino-kinazolin-6-karbaldehida
[image]
4-Kloro-kinazolin-6-karbaldehid (200mg, 1mmol) bio je otopljen u 10ml dioksana. Ovoj otopini je dodana otapana dimetilamina u vodi (5eq.). Mješavina je bila miješana tijekom 2h na s.t. Uhlapljivanje otapala te provođenje preostalog amina u uvjetima visokog tlaka priskrbilo je čisti 4-Dimetilamino-kinazolin-6-karbaldehid u obliku žute krutine, koji je bio korišten za slijedeći korak bez daljnjeg pročišćavanja (190mg = 91%).
HPLC: 0.91 min. LC-MS: M/Z ESI: 1.23 min, 202.33 (M+1). 1H NMR (CDCl3): δ 10.19 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.50 (d, J=3Hz, 1H), 8.15 (dd, J=3Hz, 9Hz, 1H), 7.88 (d, J=9Hz, 1H).
Slijedeći međuprodukti su bili sintetizirani na sličan način koristeći pogodne amine kao nukleofile.
[image]
Međuprodukti 32: Priprema metil estera Metil-benzotriazol-5-karboksilne kiseline
1g metil estera Benzotriazol-5-karboksilne kiseline (5.64mmol) otopljena je u 20ml DMF na 0°C. Ovoj otopini je dodan 1 eq. NaH (60%) na 0°C. Mješavina je miješana u trajanju od 30min na 0°C, nakon čega je polagano dodano 801 mg (1eq.) Metiljodida, a nastala reakcijska mješavina je bila miješana u trajanju od 2h na s.t. EtOAc je dodan, a organski sloj je temeljito opran sa slanom otopinom i vodom, osušen preko MgSO4 te filtriran kako bi se dobio 1g grubog metil estera Metil-benzotriazol-5-karboksilne kiseline u obliku tri različita regio-izomera. Odvajanje je bilo provedeno na silikonskom gelu koristeći EtOAc/CH 3:7 kao eluente.
Međuprodukt 32a: metil ester 2-Metil-2H-benzotriazol-5-karboksilne kiseline
[image]
Metil ester 2-Metil-2H-benzotriazol-5-karboksilne kiseline eluiran je kao prva frakcija (250mg, 22%). HPLC: 2.32 min. 1H NMR (DMSO-d6) δ 8.56 (s, 1H), 8.02 (d, J=9Hz, 1H), 7.93 (d, J=9Hz, 1H), 4.55 (s, 3H), 3.90 (s, 1H).
Međuprodukt 32b: metil ester 3-Metil-3H-benzotriazol-5-karboksilne kiseline
[image]
Metil ester 3-Metil-3H-benzotirazol-5-karboksilne kiseline eluiran je kao 2. Frakcija (130mg, 12%). HPLC: 2.03 min. 1H NMR (DMSO-d6) δ 8.56 (s, 1H), 8.13 (d, J=6Hz, 1H), 7.93 (d, J=9Hz, 1H), 4.39 (s, 3H), 3.92 (s, 3H).
Međuprodukt 32c: metil ester1-Metil-1H-benzotriazol-5-karboksilne kiseline
[image]
Metil ester 1-Metil-1H-benzotriazol-5-karboksline kiseline eluiran je kao 3. Frakcija (135mg, 12%). HPLC: 2.03 min. 1H NMR (DMSO-d6) δ 8.62 (s, 1H), 8.11 (d, J=9Hz, 1H), 7.97(d, 9Hz, 1H), 4.35 (s, 3H), 3.90 (s, 3H).
Međuprodukt 33: 2-Metil-2H-benzotriazol-5-karbaldehid
[image]
Ovaj međuprodukt je sintetiziran sukladno sintezi međuprodukta 5 koristeći se s metil esterom 2-Metil-2H-benzotriazol-5-karboksilne kiseline (međuprodukt 32a) kao početna točka.
HPLC: 1.88 min. 1H NMR (DMSO-d6) δ 10.12 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.06 (d, J=9Hz, 1H), 7.85 (d, J=9Hz, 1H), 4.57 (s, 3H).
Međuprodukt 34: 3-Metil-3H-benzotriazol-5-karbaldehid
[image]
Ovaj međuprodukt je sintetiziran sukladno sintezi međuprodukta 5 koristeći metil ester 3-Metil-3H-benzotriazol-5-karboksilne kiseline (međuprodukt 32b) kao početnu točku.
HPLC: 1.49 min. 1H NMR (DMSO-d6) δ 10.18 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.20 (d, J=9Hz, 1H), 7.88(d, J=9Hz, 1H), 4.41 (s, 3H).
Međuprodukt 35: 1-Metil-1H-benzotriazol-5-karbaldehid
[image]
Ovaj međuprodukt je sintetiziran sukladno sintezi međuprodukta 5 koristeći metil ester 1-Metil-1H-benzotriazol-5-karboksilne kiseline kao početnu točku (međuprodukt 32c).
HPLC: 1.49min. LC-MS: M/Z ESI: 1.07 min, 162.32 (M+1). 1H NMR (DMSO-d6) δ 10.13 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.05 (s, 2H), 4.36 (s, 3H).
Međuprodukt 36: 5-(4-Amino-3-etilamino-benziliden)-triazolidin-2,4-dion
[image]
Korak I: 3-Fluoro 4-nitro bezil alkohol (Bioorg. Med. Chem. 7, 1999, 2647)
Ledeno hladnoj suspenziji NaBH4 (204mg, 5.4mmol, 2eq.) u THF (10mL) kap po kap je dodana 3-fuoro 4-nitro benzoična kiselina (500mg, 2.7mmol, 1eq.) u THF (10mL) preko 30 minuta. BF3-Et2O (7.3mmol, 2.7eq.) je tada dodan kap po kap u razdoblju od 30 minuta. Otopina je miješana na sobnoj temperaturi preko noći. 1N HCl je dodan kap po kap kako bi se ugasio suvišak NaBH4. Otapalo je odstranjeno in vacuo, a ostatak je otopljen u DCM, opran s vodom i sa slanom otopinom. Organski sloj je tada osušen preko MgSO4 a otapalo je odstranjeno in vacuo kako bi nastalo 425 mg 3-fluoro 4-nitro benzilnog alkohola (prinos od 92%). Spoj je korišten u slijedećem koraku bez pročišćavanja.
1H NMR: δ=(400 MHz, CDCl3): 7.97 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.18 (m, 1H), 4.75 (m, 2H).
Korak II: 3-Fluoro 4-nitro benzil aldehid
3-fuoro 4-nitro benzilni alkohol (116mg, 0.68mmol, 1eq.) je otopljen u DCM (10ml) te tretiran s MnO2 (580mg, 6.73mmol, 10eq.), a suspenzija je miješana na sobnoj temperaturi preko noći. MnO2 je odfiltriran iz suspenzije koristeći se celitom, a otapalo je uhlapljeno kako bi nastao odgovarajući aldehid kao bijela krutina (prinos od 66%).
1H NMR: δ=(400 MHz, CDCl3): 9.98 (s, 1H, CHO), 8.08 (m, 1H, ArH), 7.78 (m, 2H, ArH).
Korak III: 5-(3-Fluoro-4-nitro-benziliden)-tiazolidin-2,4-dion (J. Med. Chem. 37, 2, 1994, 322)
Mješavina 3-fluoro 4-nitro benzil aldehida (280mg, 1.65mmol, 1eq.), tiazolidin-diona (193mg, 1.65mmol, 1eq.) i β-alanina (95mg, 1.1mmol, 0.65eq.) u octenoj kiselini (5mL) je miješana preko noći na 100°C. Ohlađenoj reakcijskoj mješavini je dodana voda, a sve je miješano još 1 sat. Precipitirani produkt je filtriran, opran s vodom i osušen kako bi nastao konačan produkt u obliku žute/narančaste krutine (prinos od 77%).
1H NMR: δ=(400 MHz, (CD3)2CO): 8.0 (m, 1H, ArH), 7.68 (m, 2H, ArH), 7.53 (s, 1H, CH=H).
Korak IV: 5-)3-Etilamino-4-nitro-benziliden)-tiazolidin-2,4-dion
5-(3-Fluoro-4-nitro-benziliden)-tiazolidin-2,4-dion (200mg, 0.75mmol, 1eq.) otopljen je u DME (6mL) i TEA (208μL, 1.5mmol, 2eq.), nakon čega je dodana otopina etilamina (2eq.). Reakcijska mješavina je potresana na 60°C preko noći. Otapalo je odstranjeno in vacuo, a ostatak je otopljen u etil acetatu i opran s vodenom otopinom 10% amonij klorida. Organski sloj je osušen na Na2SO4, a otapalo je uhlapljeno kako bi nastao odgovarajući derivat u obliku crvenog ulja, koje je korišteno u slijedećem koraku bez pročišćavanja.
Korak V: 5-(3-Etilamino-4-amino-benzilidien)-tiazolidin-2,4-dion
Promiješanoj otopini 5-(3-Etilamino-4-nitro-benziliden)-tiazolidin-2,4-diona u THF, polagano je dodana otopina natrij hidrosulfata (3 eq.) u vodi, nakon čega je dodana vodena otopina K2CO3. Reakcijska mješavina je refluksirana preko noći. THF je odstranjen in vacuo, a ostatak je ekstrahiran s etil acetatom. Organski sloj je osušen na Na2SO4, a otapalo je uhlapljeno kako bi nastao odgovarajući derivat anilina, koji je nadalje korišten bez dodatnog pročišćavanja.
Slijedeći međuprodukti su sintetizirani na sličan način koristeći odgovarajuće amine kao nukleofile kako je opisano u koraku IV za međuprodukt 36. Na taj način dobiveni 3-alkilamino-4-nitro-benzilidin)-tiazolidin-2,4-dioni bili su reducirani kako je opisano u koraku V za međuprodukt 36 dajući 3-alkilamino-4-amino-beziliden)-tiazolidin-2,4-dione.
[image]
Međuprodukt 55: Kinoksalin-6-karbaldehid
[image]
Korak I: Kinoksalin-6-karbonil klorid
U boci s tri grla od 1l stavljena je Kinoksalin-6-karboksilna kiselina (20.2 g) u 500 ml THF. Ovoj otopini je polagano dodan tionilklorid (42ml, 5eq.). Reakcijska smjesa koja se miješa mehanički ugrijana je do refluksa, a nakon toga uzorak je ugašen pomoću HPLC s NH4OH. Nakon 3h pod refluksom više nije preostao materijal za miješanje, otapalo je odstranjeno pod smanjenim tlakom, a SOCl2 je istjeran s toluenom 3 puta. Krutina je suspendirana u 100 ml EtOAc te filtrirana kako bi se dobilo 23.47g bež kritine.
HPLC: 1.114 min. 1H NMR (DMSO-d6) δ 9.01-7.40 (m, 5H).
Korak I: Kinoksalin-6-karbaldehid
U boci s tri grla od 1l u atmosferi argona stavljen je Kinoksalin-6-karbonil klorid u 600ml DME. Ovoj otopini dodan je litij tri-tert-butoksialuminohidride (1 eq.) na -78°C u trajanju od oko 1.5 h. Reakcija je provođena na toj temperaturi u trajanju od 5h. Nakon toga je dodan led, a reakcija je razrijeđena s AcOEt te filtrirana preko celita. Dva sloja su odvojena, a ogranska faza je bila oprana s NaHCO3. Zas. Kinoksalin-6-karbaldehid je dobiven nakon uhlapljivanja otapala u prinosu od 73% u obliku žućkaste krutine.
HPLC: 1.49 min. LC-MS: M/Z ESI: 0.81 min, 159.37(M+1). 1H NMR (CDCl3) δ 10.28 (s, 1H), 8.97 (s, 2H), 8.61 (s, 1H), 8.27 (q, 6Hz, 9Hz, 2H).
Međuprodukt 56: Benzotiazol-6-karbaldehid
[image]
Ovaj međuprodukt je sintetiziran kao i u postupku sinteze međuprodukta 55 počinjući s Benzotiazol-6-karboksilnom kiselinom. Ukupni prinos je 38%.
HPLC: 1.92 min, LC-MS: M/Z ESI: 0.97 min, 164.27 (M+1). 1H NMR (DMSO-d6) δ 10.1 (s, 1H), 9.60 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.20 (m, 1H), 8.10 (d, 1H).
Međuprodukt 57: 3-Metil-benzofuran-5-karbaldehid
[image]
Ovaj međuprodukt je dobiven istom rutom kao i međuprodukt 1 koristeći Etil-2-acetil-4-bromofenoksi acetat kao početni materijal. Ukupni prinos je 50%.
LC-MS: M/Z ESI: 1,55 min, 161.34 (M+1). 1H NMR (DMSO-d6) δ 10.1 (s, 1H), 8.21 (d, J=1.5Hz 1H), 7.92 (d, J=1.3Hz, 1H), 7.88-7.84(dd, J=1.6Hz, 1H), 7.73-7.71 (d, J=8.5Hz, 1H), 2.25 (s, 3H).
Međuprodukt 58: 3-Bromo-benzofuran-5-karbaldehid
[image]
Korak I: 2,3-Dibromo-2,3-dihidro-benzofuran-5-karbaldehid
Međuprodukt 1 (2g, 13.7mmol) je otopljen u 10ml CHCl3 te ohlađen do -10°C. Ovoj otopini je dodana otopina Br2 u CHCl3 (1.55 eq., c=4.162mol/l). Reakcijska mješavina je ostavljena u tamnom dok se ne ugrije na s.t. tijekom 1h. HPLC je pokazala kompletnu adiciju bromina. Otapalo te preostali bromin su uhlapljeni pod smanjenim tlakom što dovodi do nastanka crvenkastog ulja (4.1g = 90%), koje je korišteno u slijedećem koraku bez daljnjeg pročišćavanja.
HPLC: 3.43 min.
Korak II: 3-Bromo-1-benzofuran-5-karbaldehid
Otopini 2,3-dibromo-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-karbaldehida (4.1g) u suhom etanolu (15mL) dodana je otopina KHO (2.2 eq.) u suhom etanolu (14mL) te refluksirana na 70°C u trajanju od 1h. Reakcijska mješavina je ohlađena, razrijeđena s vodom te ekstrahirana s EtOAc (3x50mL). Organski sloj je opran s vodom, sa slanom otopinom te je osušen. Otapalo je odstranjeno pod vakuumom, a ostatak je pročišćen pomoću flash kromatografije (pet. eter/EtOAc 99.5:0.5) kako bi nastao spomenuti spoj u obliku blijedo žute krutine (2.91g (80%čisto), prinos=78%).
HPLC: 3.35 min, 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz), δ 10.12 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.14 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.97 (dd, J=8.6, 1.5 Hz, 1H), 7.87 (d, J=8.6 Hz, 1H).
Međuprodukt 59: 3-Feniletinil-benzofuran-5-karbaldehid
[image]
U tamnoj boci je otopljen 3-Bromo-1-benzofuran-5-karbaldehid (1g, 4.4mmol) u bezvodnom THF (50 ml). Ovome su dodani paladij(II) klorid (160mg, 0.2mmol), TEA (2.81mL, 5eq.), CuI (40mg, 0.2mmol) i Fenilacetilen (897mg, 8.8mmol) u prisutnosti Argon Bis (trifenilfosfin). Reakcija je grijana na 55°C u razdoblju od 2 dana. Grubi produkt je filtriran kroz celit te pročišćen na silikagelu koristeći cikloheksan-etil acetat (7-3) kao eluent što priskrbljuje 680mg (prinos: 56%)
HPLC: 4.71 min. 1H NMR (DMSO-d6) δ 10.14 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.97 (dd, J=1.5Hz, 8.3Hz, 1H), 7.90 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.46 (m, 3H).
Međuprodukt 60: etil estar 3-(5-Formil-benzofuran-3-il)-akrilne kiseline
[image]
U zataljenoj boci je otopljen 3-Bromo-1-benzofurna-5-karbaldehid (500mg, 2.22mmol) u 7 ml ACN. Ovoj otopini su dodani PPh3 (1.16g, 4.44mmol), Pd(II)acetat (500mg, 2.2mmol), Et3N (073mL, 5.55mmol) te konačno etil ester akrilne kiseline (2.41ml, 22mmol). Boca je zataljena, a reakcija je grijana na 120°C u trajanju od jednog sata. Grubi produkt je filtriran na celitu kako bi se odstranile neorganska zagađenja. Otapala su uhlapljen, a grubi produkt je pročišćen kromatografski pomoću silikagala koristeći cikloheksan-AcOEt 95-5 do 50-50. Dobivena je blijedo žuta krutina (400mg, prinos:42%).
HPLC: 3.69 min. 1H NMR (DMSO-d6) δ 10.15 (s, 1H), 8.70 (s, 2H), 7.97 (d, J=9Hz 1H), 7.88 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 6.76 (d, J=15Hz, 1H), 4.23 (q, J=6Hz, 12Hz, 2H), 1.28 (t, J=9Hz, 3H).
Međuprodukt 61: 4-tert-butil ester 6-metilester 2,3-Dihidro-benzo[1,4]oksazin-4,6-dikarboksilne kiseline
[image]
Korak I: Metil ester 3-Amino-4-hidroksi-benzoične kiseline
U bocu s tri grla od 2000ml koja sadrži metil ester 3-Nitro-4-hidroksi-benzoične kiseline (43g, 218mmol) u MeOH (860ml, 20volumena), dodan je pajadij na ugljiku u vodi (2g u 10ml vode). Amonij formijat (68.76g, 5eq.) je dodan odjedanput uz miješanje. Nakon 2 do 3 minute nastala je suspenzija čija je temperatura podignuta od 20°C na 30°C. Kako bi se reakcijska smjesa ohladila do 20°C korištena je hladna kupka, a smjesa je bila miješana na 20°C u trajanju od 40minuta do završetka reakcije (gubitak žute boje). Reakcijska smjesa je filtrirana na silika gelu, isprana s MeOH, a filtrat je koncentriran pod vakuumom kako bi nastalo zeleno ulje koje je otopljeno u etil acetatu (400ml). Organska faza je oprana dva puta s vodom, osušena preko MgSO4, filtrirana i koncentrirana kako bi nastala kremasta krutina m=31.35g (86%).
LC-MS: M/Z ESI: 0.81 min, 168.37 (M+1)
Korak II: Metil ester*hidroklorid 3,4-Dihidro-2H-benzo[1,4]oksazin-6-karboksilne kiseline
U bocu s tri grla od 2000ml u uvjetima N2 koja sadrži metil ester 3-Amino-4-hidroksi-benzoične kiseline (31.35g, 187mmol) u bezvodnom DMF (630ml; 20volumena) na ST odjedanput je dodan K2CO3 (103g, 4eq.), nakon čega je opet odjedanput dodan 1,2dibromoetan (65ml, 4eq.). Reakcijska mješavina je miješana na 70°C u trajanju od 12h. Temperatura je spuštena ispod ST, a 1N HCl (pH=8) je dodan, a ekstrakcija je provedena koristeći dietil eter (3*200ml). Organska faza je oprana s vodom (2*200ml), osušena preko MgSO4 te koncentrirana kako bi nastalo smeđe ulje s krutinom, koji su otopljeni ponovno u dietil eteru (450ml) i THF (50ml) i filtrirano kako bi se odstranila bijela krutina. Filtratu je dodana 1N HCl i dietil eter (130ml), suspenzija je bila miješana na ST u trajanju od 5 minuta te filtrirana kako bi nastalo 27.6g grubog produkta. Vodena faza je ponovno ekstrahirana s etil acetatom kako bi nastalo dodatnih 6.23g produkta. Kombinirane frakcije (32g) su rekristalizirane iz EtOH (420ml; 13volumena) kako bi, nakon filtracije i sušenja, nastao bijeli prah (19.47g (16.37g slobodna faza)), prinos = 40%.
HPLC: 1.954 min. LC-MS: M/Z ESI: 1.27 min, 194.45 (M+1).
Korak III: 4-tert-butil ester 6-metil ester 2,3-Dihidro-benzo[1,4]oksazin-4,6-dikarboksilne kiseline
Boci s tri grla od 500ml koja sadrži metil ester*hidroklorid 3,4-Dihidro-2H-benzo[1,4]oksazin-6-karbokslilne kiseline u suspenziji u THF (145ml; 10 volumena) u uvjetima N2, na ST odjedanput je dodan DIEA (27ml, 2.5eq.), nakon čega je nastala djelomična solubilizacija. Boc anhidrid /(16.4g, 1.2eq.) je dodan odjedanput, a reakcija je miješana na 65°C u trajanju od 5 dana. Tijekom toga vremena nekoliko malih obroka 0.2 eq. Boc2O i DIEA je dodano. THF je odstranjen pod vakuumom, a ostatak je otopljen u DCM 150ml. Organska faza je oprana s zasićenom otopinom NaHCO3, a onda sa slanom otopinom. Nakon sušenja preko MgSO4 i filtracije, tvari koje lako hlape su odstranjene pod vakuumom, a ostatak je rekristaliziran iz EtOH (80ml) kako bi nastali kremasti kristali (14.8g, 76%).
HPLC: 4.038 min. 1H NMR (CDCl3) δ 8.49 (s, 1H), 7.68 (dd, J=3Hz, 9Hz, 1H), 6.89 (d, J=9Hz, 1H), 4.30 (q, J=3Hz, 9Hz, 2H), 3.89 (m, 5H), 1.62 (s, 9H).
Međuprodukt 62: tert-butil ester 6-Formil-2,3-dihidro-benzo[1,4]oksazin-4-karboksilne kiseline
[image]
Ovaj međuprodukt je dobiven preko oksido-redukcije kako je opisano za međuprodukt 5.
HPLC: 3.727 min. LC-MS: M/Z ESI: 1.81 min, 264.34 (M+1). 1H NMR (DMSO-d6) δ 9.83 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.53 (d, J=6Hz, 1H), 7.05 (d, J=9Hz, 1H), 4.31 (t, J=3Hz, 2H), 3.83 (t, J=6Hz, 2H), 1.50 (s, 9H).
Međuprodukt 63: tert-butil ester 6-Formil-benzo[1,4]oksazin-4-karboksilne kiseline
[image]
Korak I: 4-tert-butil ester 6-metil ester 2,3-Dibromo-2,3-dihidro-benzo[1,4]oksazin-4,6-dikarboksline kiseline
Otopini 4-tert-butil ester 6-metil ester 2,3-Dihidro-benzo[1,4]oksazin-4,6-dikarboksline kiseline (500mg, 1.7mmol) u suhom ugljik tetraklodiru (20ml) je dodan N-Bromosukcinimid (667mg, 3.75mmol) i katalitička količina benzoilperoksida. Tako nastala mješavina je miješana te grijana s bulp lampom (100W) pod refulksom u trajanju od 45min. Mješavina je ostavljena da se ohladi, a onda je sukcinimid odfiltriran. Filtrat je uhlapljen kako bi nastalo ulje (767mg, 99%) dovoljno čisto da se može koristiti u slijedećem koraku.
HPLC: 3.978 min
Korak II: 4-tert-butil ester 6-metil ester Benzo[1,4]oksazin-4,6-dikarboksilne kiseline
4-tert-butil ester 6-metil ester 2,3-Dibromo-2,3-dihidro-benzo[1,4]oksazin-4,6-dikarboksilne kiseline (767mg, 1.7mmol) iz prethodnog koraka bio je miješan u acetonu (14ml) na ST u trajanju od 2h s NaI (1.27g, 8.5mmol). Otapalo je odstranjeno, a EtOAc, voda i 1M natrij tiosulfat su dodani. Nakon odvajanja faza, organski sloj je opran sa slanom otopinom. Otapalo je koncentrirano, a grubi produkt je pročišćen na silika gelu koristeći CH/EtOAc 7:3 kako bi nastalo bezbojno ulje (456mg, 92%).
HPLC: 4.368 min.
Korak III: tert-butil ester 6-Hidroksimetil-benzo[1,4]oksazin-4-karboksilne kiseline
Korak IV: tert-butil ester 6-Formil-benzo[1,4]oksazin-4-karboksilne kiseline
Korak III i IV su bili provedeni sukladno sintezi međuprodukta 5.
HPLC: 3.388 min.
Međuprodukt 64: metil ester (6-Formil-3-okso-2,3-dihidro-benzo[1,4]oksazin-4-il)-octene kiseline
[image]
Korak I: Metil-3-amino-4-hidroksibenzoat
Otopini 3-amino-4-hidroksibenzoične kiseline (100g, 0.65mol) u metanolu (1,5L) dodan je tionilklorid (233g, 1.96mol) kap po kap na 5-10°C uz miješanje te sve je ostavljeno do refluksa na 65°C u trajanju od 16h. Višak metanola i tionilklorida je izdestiliran, a grubi produkt je otopljen u etilacetatu (500mL). Organski sloj je opran s 5% vodenom otopinom NaHCO3, s vodom, sa slanom otopinom te osušen. Otapalo je odstranjeno pod vakuumom kako bi nastao metil-3-amino-4-hidroksibenzoat (105g, 95%).
Korak II: Metil-3-okso-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoksazin-6-karboksilat
Mješavini metil-3-amino-4-hidroksibenzoata (105g, 0.62mol) i benziltrietilamonij klorida (142g, 0.62mol) u suhom CHCl3 (1.5L) dodan je NaHCO3 (211g, 2.5mol) uz miješanje. Reakcijska mješavina je ohlađena do -5°C, dodan je kloroacetilklorid (85g, 0.75mol) u suhom CHCl3 (350mL) tijekom razdoblja od 1.5h na istoj temperaturi. Reakcijska mješavina je grijana do 55°C u trajanju od 16h. Otapalo je odstranjeno pod vakuumom, dodana je voda (3L), a krutina je odfiltrirana. Kruti produkt je osušen te rekristaliziran iz etanola kako bi nastao metil-3-okso-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoksazin-6-karbaldehid (108g, 83%).
Korak III: 6-(Hidroksimetil)-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-on
Otopina metil-3-okso-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoksazin-6-karboksilata (30g, 0.145mol) u suhom CH2Cl2 (500mL) je ohlađena do -78°C pa joj je dodan DIBAL-H (51g, 0.36mol) u razdoblju od 45min, a tada je sve miješano na sobnoj temperaturi slijedećih 14h. Reakcijska mješavina je ugašena s 1.5 HCl, a kruti produkt je odfiltriran. Kruti spoj je osušen pod vakuumom kako bi nastao 6-(hidroksimetil)-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-on (18g, 69%).
Korak IV: TBDMS-6-(hidroksimetil)-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-on
Otopini 6-(hidroksimetil)-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-on (18g, 0.1mol) u suhom DMF (250mL) dodan je imidazol (13.7g, 0.2mol) te sve je miješano na 0°C oko 30min. Ovoj reakcijskoj mješavini je dodan TBDMSiCl (23g, 0.15mol) u obrocima te sve je miješano na ST oko 4h. Reakcijska mješavina je razrijeđena s vodom, a krutina je odfiltrirana. Krutina je osušena pod vakuumom kako bi nastao TBDMS-6-(hidroksimetil)2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-on (24g, 83%).
Korak V: Metil-[6-(hidroksimetil)-3-okso-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoksazin-4-il]acetat
Suspenziji NaH (0.3g, 0.01mol) u suhom DMF (15mL) dodan je TBDMS-6-(hidroksimetil)2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-on (2g, 0.0068mol) na 0°C uz miješanje, a miješanje je nastavljeno na ST daljnjih 2h. Reakcijska mješavina je otopljena do 0°C, dodan je metilkloroacetat (1g, 0.0088mol) te sve je miješano na ST daljnjih 12h. Reakcijska mješavina je dalje ohlađena do 0°C, dodano je 50mL 1.5N otopine HCl te sve je miješano na ST daljnjih 12h. Reakcijska mješavina je razrijeđena s vodom (200mL), ekstrahirana s etilacetatom (3x150mL). Spojeni organski sloj je opran s 10% vodenom otopinom NaHCO3, sa slanom otopinom te osušen. Otapalo je odstranjeno pod vakuumom, a grubi produkt je pročišćen kolonskom kromatografijom na silika galu (CHCl3/Metanol, 99.5:0.5) kako bi nastao metil-[6-(hidroksimetil)-3-okso-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoksazin-4-il]acetat (1.2g, 70%).
Korak VI: Metil-[6-(Formil)-3-okso-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoksazin-4-il]acetat
Mješavina PCC (4.2g, 0.019mol) i celita (4g) u suhom CH2Cl2 (100mL) ohlađena je do 0°C, a onda je polagano dodana otopina metil-[6-(hidroksimetil)-3-okso-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoksazin-4-il]acetata (1.2g, 0.0048mol) u CH2Cl2 (30mL) pod N2. Reakcijska mješavina je miješana na ST u trajanju od 2h, provedena kroz celit, oprana s CH2Cl2 (50mL) te koncentrirana kako bi nastao grubi produkt, koji je pročišćen na silika gelu što priskrbljuje 1.05g (87%).
LC-MS: M/Z ESI: 1.15 min, 250.41 (M+1). 1H NMR (DMSO-d6) δ 9.88 (s, 1H), 7.65-7.60 (m, 2H), 7.24 (d, J=8.1Hz, 1H), 4.85 (d, J=9.9Hz, 4H), 3.71 (s, 3H).
Međuprodukt 65: 4-Butil-3-okso-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oksazin-6-karbaldehid
[image]
Ovaj međuprodukt je sintetiziran sukladno sintezi međuprodukta 2. Ukupni prinos je 33%.
LC-MS: M/Z ESI: 1.60 min, 234.35 (M+1). 1H NMR (DMSO-d6) δ 7.66 (d, J=0.7Hz, 1H), 7.58 (dd, J=1.7Hz, 8.1Hz, 1H), 7.18 (d, J=8.2Hz, 1H), 4.77 (s, 2H), 3.96 (t, J=7.3Hz, 1H), 1.61-1.51 (m, 3H), 1.97-1.27 (m, 3H), 0.91 (t, J=7.3Hz, 3H).
Međuprodukt 66: 4-Benzil-3-okso-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oksazin-6-karbaldehid
[image]
Ovaj međuprodukt je sintetiziran sukladno sintezi međuprodukta 2. Ukupni prinos je 29%.
1H NMR (DMSO-d6) δ 9.78 (s, 1H), 7.58 (dd, J=1.5Hz, 7.9Hz, 1H), 7.47 (d, J=1.9Hz, 7.40-7.18 (m, 6H), 5.22 (s, 2H), 4.95 (s, 2H), 3.3 (d, J=7.2Hz, 1H).
Međuprodukt 67: 2-Kloro-5-[1,3]dioksolan-2-il-benzofuran
[image]
Korak I: 5-[1,3]Dioksolan-2-il-benzofuran
Mješavina benzofuran-5-karbaldehida (150mg, 1.03mmol), etilen glikola (230μl, 4eq), trimetil ortoformijata (123μl, 1.1eq) i tetrabutilamonij tribromida (49mg, 0.1 eq) miješana je na sobnoj temperaturi preko noći. Neki od početnih materijala mogu biti otkriveni pomoću TLC. Međutim, reakcijska mješavina je izlivena u zasićenu otopinu NaHCO3, a produkt je ekstrahiran s etil acetatom. Spojeni organski slojevi su osušeni preko bezvodnog natrij sulfata, flitrirani te koncentrirani kako bi nastao grubi produkt, koji je pročišćen flash kromatografijom koristeći cikloheksan/etil acetat 20:0.75 kao otapala. Spomenuti spojevi su bili dobiveni s prinosom od 36% (70 mg).
LC-MS: M/Z ESI: 1.51 min, 191.30 (M+1).
Korak II: 2-Kloro-5-[1,3]dioksolan-2-il-benzofuran
5-[1,3]Dioksolan-2-il-benzofuran (50mg, 0.26mmol) je otopljen u THF (2 mL), a otopina je ohlađena do -78°C. Butil litij (180μL, 1.1eq.) je dodan kap po kap. Mješavina je miješana 30 min na 25°C. Tada je reakcijska mješavina ohlađena do -78°C, nakon čega je dodan NCS (39mg, 1.1eq.) otopljen u 1 mL THF kap po kap. Nakon 1h30 na -78°C samo mala količina početnog materijala se je mogla razabrati. Temperatura je povećana polagano do sobne preko noći. Voda i etil acetat su dodani mješavini, a vodeni sloj je ekstrahiran 3 puta. Spojene organske faze su osušene preko MgSO4, filtrirane te uhlapljene kako bi nastao 2-Kloro-5-[1,3]dioksolan-2-il-benzofuran (48.1 mg, 81%) koji je dovoljno čist da se koristi u slijedećem koraku.
LC-MS: M/Z ESI: 1.77 min, 225,23 (M+1).
Međuprodukt 68: 3-Amino-benzo[d]izoksazol-5-karbaldehid
[image]
Smola tipa Keiser oxime (Novabiochem 01-64-0188) (250mg) oprana je s DCM i THF (3 puta 5min), dodano je 2ml THF, nakon čega je dodano 300μl kalij-tert.butoksiba (1M u THF, 1.2eq.) na s.t. Smola koja je promijenila boju u narančastu potresana je u Quest210TM u trajanju od 15'. 2-Fluoro-5-formil-benzonitril (75mg, 2eq.) u 1ml THF je dodan, a reakcija je grijana na 55°C u trajanju od 12h. Smola je oprana s DCM, MeOH, vodom (sa svakim 2 x po 5minuta) i MeOH (4 x 5min). Smola je osušena na 40°C uz protok Argona u trajanju od 30' prije rezanja.
Osušena smola tretirana je s TFA/5N HCl 4:1 (2.5 ml) u trajanju od 2h na 55°C. Otopina je sakupljena u jažicama od po 20ml, a smola je oprana dva puta s 4ml DCM. Sakupljene frakcije bile su uhlapljene s Genevac HT4 do suhoće što priskrbljuje: 37 mg (92%) čistog 3-Amino-benzo[d]izoksazol-5-karbaldehda.
HPLC: 1.47 min. LC-MS: M/Z ESI: 0.82 min, 163.26 (M+1).
Međuprodukt 69: metil ester 4-Piridin-1-il-kinazolin-6-karboksilne kiseline
[image]
Ovaj međuprodukt je priređen sukladno sintezi međuprodukta 8 započinjući s metil esterom 4-Kloro-kinazolin-6-karboksilne kiseline (međuprodukt 7).
HPLC: 1.81 min. LC-MS: M/Z ESI: 1.78 min, 272.32(M+1).
Međuprodukt 70: 4-Piridin-1-il-kinazolin-6-karbaldehid
[image]
Ovaj međuprodukt je priređen sukladno sintezi međuprodukta 5 započinjući s metil esterom 4-Piridin-kinazolin-6-karboksilne kiseline (međuprodukt 71).
HPLC: 1.36 min. LC-MS: M/Z ESI: 1.40 min, 242.32(M+1).
Međuprodukt 71: etil ester 3-(5-Formil-benzofuran-3-il)-propionske kiseline
[image]
100mg etil estera 3-(5-Formil-benzofuran-3-il)-akrilne kiseline (međuprodukt 62) otopljeno je u EtOAc u prisutnosti Paladija na karkoalu i Argona. Ovome je spojen H2-balon, a hidrogenacija je bila provođena oko 12h. Paladij je odfiltriran, a otapala su uhlapljena što priskrbljuje čisti spomenuti spoj (80mg, 80%).
HPLC: 3.53 min. LC-MS: M/Z ESI: 1.68 min, 247.25 (M+1).
Međuprodukt 72: 2-Metil-5-[1,3]dioksolan-2-il-benzofuran
[image]
5-[1,3]Dioksolan-2-il-benzofuran (50mg, 0.26mmol) je otopljen u THF (2 mL), a otopina je bila ohlađena do -78°C. Butil litij (180μL, 1.1eq.) je dodan kap po kap. Ova mješavina je miješana 30 min na 25°C. Tada je reakcijska mješavina ohlađena do -78°C, nakon čega je dodan jodometan (18.1 μL, 1.1eq.) otopljen u 1 mL THF kap po kap. Temperatura je povećana polagano do sobne temperature preko noći. Unatoč tomu što je nešto početnog materijala bilo otkriveno, voda i etil acetat su dodani mješavini, a vodeni sloj je ekstrahiran 3 puta. Spojene organske faze su bile osušene preko MgSO4, filtrirane te uhlapljene kako bi nastao 2-metil-5-[1,3]dioksolan-2-il-benzofuran (41.2 mg, 70%) koji je dovoljno čist da se koristi u slijedećem koraku.
LC-MS: M/Z ESI: 1.71 min, 205.34 (M+1).
Međuprodukt 73: metil ester 5-[1,3]Dioksolan-2-il-benzofuran-2-karboksilne kiseline
[image]
5-[1,3]Dioksolan-2-il-benzofuran (50mg, 0.26mmol) je otopljen u THF (2 mL), a otopina je ohlađena do -78°C. Butil litij (180μL, 1.1eq.) je dodan kap po kap. Ova mješavina je miješana 30 min na 25°C. Tada je reakcijska mješavina ohlađena do -78°C pa je kap po kap dodan metil cijanoformijat (23 μL, 1.1eq.) otopljen u 1 mL THF. Nakon 1h30 samo male količine početnog materijala su bile primjetljive, a dva glavna spoja su nastala (očekivano produkt/dimer 73:27). Temperatura je povećana polagano do sobne temperature preko noći. Voda i etil acetat su dodani mješavini, a vodeni sloj je ekstrahiran 3 puta. Spojene organske faze su osušene preko MgSO4, filtrirane te uhlapljene kako bi nastao metil ester 5-[1,3]Dioksolan-2-il-benzofuran-2-karboksline kiseline (31.9 mg, 44%) pomiješan s dimerom (očekivani produkt/dimer 46:54). Mješavina je u idućem koraku korištena izravno.
LC-MS: M/Z ESI: 1.54 min, 249.26 (M+1) i 1.88 min, 407.20 (M+1, Dimer).
Međuprodukt 74: 3-Bromo-2-fluoro-benzofuran-5-karbaldehid
[image]
Benzofuran-5-karbaldehid (100 mg, 0.68 mmol) u eteru (1 mL) dodan je u hladnu otopinu (-78°C) NBS (158 mg, 1.3 eq) i paladij poli(hidrogen fluorid) 70% (0.850 mL) u eteru (4 mL) u polipropienskoj tubi. Reakcija je ostavljena da se ugrije do sobne temperature. Reakcijska mješavina je izlivena u ledenu vodu te ekstrahirana s eterom. Eterska faza je oprana s vodenim bikarbonatom, osušena preko natrij sulfata, filtrirana te uhlapljena kako bi nastao 3-bromo-2-fluoro-benzofuran-5-karbaldehid (141.6 mg). Pročišćena je na povratnoj fazi HPLC (gradijent otapala H2O/CH3CN 0.1% TFA) što nam priskrbljuje spomenuti spoj (62 mg, 37%), koji je korišten u slijedećem koraku.
LC-MS: M/Z ESI: 1,56 min. HPLC=3.11 min (99.34%). 1H NMR: (DMSO-d6) δ 9.94 (s, 1H), 8.09 (d, 1H, 3J=1.8 Hz), 7.99 (dd, 1H, 3J=8.4, 1.8 Hz), 7.38 (d, 1H, 3J=8.4 Hz), 6.87 (d, 1H, 2JH-F=59 Hz), 6.01 (d, 1H, 3JH-F=15.1 Hz). 19F NMR: (DMSO-d6) δ -114.80, -114.88.
Međuprodukt 75: 2-Fluoro-5-[1,3]dioksolan-2-il-benzofuran
[image]
5-[1,3]Dioksolan-2-il-benzofuran (50mg, 0.26mmol) je otopljen u THF (2 mL), a otopina je ohlađena do -78°C. Butil litij (180μL, 1.1eq.) je dodan kap po kap. Ova mješavina je miješana 30 min na 25°C. Tada je reakcijska mješavina ohlađena do -78°C, nakon čega je kap po kap dodan N-fluorodibenzensulfonamid (91 mg, 1.1eq.) otopljen u 1 mL THF. Mješavina je miješana preko noći na temperaturi između -78°C i sobne temperature. Voda i etil acetat su dodani mješavini, a vodeni sloj je ekstrahiran 3 puta. Spojene organske faze su osušene preko MgSO4, filtrirane i uhlapljene kako bi nastao 2-Fluoro-5-[1,3]dioksolan-2-il-benzofuran (75 mg) pomiješan s nusproduktima. Međutim, bio je dovoljno čist da ga se može koristiti u slijedećem koraku.
Slijedeći primjeri su bili sintetizirani:
Primjer 1: Priprema 5-(1,3-benzodioksol-5-ilmetilen)-1,3-tiazolidin-2,4-diona
[image]
U bocu od 100ml s okruglim dnom stavljeno je 20g tiazolidina, 15.6g piperonala i 7.7g beta-alanina u 80ml octene kiseline. Reakcija je miješana 3h na 100°C, a tada je polagano ohlađena do sobne temperature, sve dok se željeni kondenzacijski produkt nije kristalizirao. Kristali su filtrirani, oprani s octenom kiselinom (st.) te vodom, a onda rekristalizirani iz DME (25ml) što priskrbljuje 28g (84%) čistog 5-(1,3-benzodioksol-5-ilmetilen)-1,3-tiazolidin-2,4-diona. Odgovarajuća kalijeva sol je bila dobivena preko slijedeće rute: 5-(1,3-benzodioksol-5-ilemtilen)-1,3-tiazolidin-2,4-dion je suspendiran u THF, nakon čega je dodana 1N otopina KOH u vodi (1.0 eq.). Dobivena je bistra otopina koja nakon liofolizacije daje čistu kalijevu sol 5-(1,3-benzodioksol-5-ilmetilen)-1,3-tiazolidin-2,4-diona.
HPLC: 3.48 min. LC-MS: M/Z ESI: 1.31 min, 248.12 (M+1). NMR (roditelj): 1H NMR (DMS-d6) δ 12.5 (br. s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.06-7.16 (m, 3H), 6.12 (s, 2H).
U slučajevima kada konačni produkti ne kristaliziraju iz reakcijske otopine, dodaju se male količine vode, što dovodi do precipitacije željenih kondenzacijskih produkata.
Kruti precipitirani produkt iz reakcijske smjese koji je dovoljno čist, ili koji je bio kristaliziran iz odgovarajućeg otapala poput DME, metanola, EtOAc ili pročišćen flash-kromatografijom koristeći EtOAc, cikloheksanskim mješavinama kao eluentima.
Alternativno, konačni produkti mogu biti sintetizirani paralelno sukladno slijedećem protokolu:
U paralelnom sintisajzeru Quest 210TM stavljen je odgovarajući aldehid, kome je dodana mješavina piperidina (17.9 mg/po tubici) i 2,4-tiazolidinediona (49.2 mg/po tubici) u DME (2ml/po tubici). Reakcijske smjese su miješane u trajanju od 3h na 120°C, a tada su ohlađene na sobnu temperaturu uz potresanje. 2ml H2O je dodano. Ovi spojevi, koji su precipitirali, bili su odfiltrirani ručno i manjom snagom. Ostatku bistrih otopina je smanjen volumen, nakon čega im je dodana voda. Tako nastale krutine su filtrirane te oprane s malom količinom DME, što dovodi do nastanka čistih kondenzacijskih produkata.
Primjer 2: Priprema 5-(1,3-benzodioksol-5-ilmetilen)-2-tiokso-1,3-tiazolidin-4-ona
[image]
U posudici od 24ml stavljen je 1g komercijalno dostupnog rodamina, 1.3g piperonala i 0.5ml TEA u 10ml DME. Reakcija je bila miješana u trajanju od 5h na 120°C, a tada je ohlađena do sobne temperature nakon čega konačan produkt precipitira. Krutina je bila filtrirana te oprana s DME što priskrbljuje 1.6 g (80%) narančastog praha.
LC-MS: M/Z ESI: 1.46 min, 266.00 (M+1), 264.08 (M-1). NMR (roditelj): 1H NMR (DMSO-d6) δ 13.75 (br. s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.08-7.18 (m, 3H), 6.14 (s, 2H).
Primjer 3: Priprema 5-(2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-ilmetilen)-1,3-tiazolidin-2,4-diona
[image]
Navedeni spoj je dobiven tako da je slijedna općenita metoda kako je opisano u Primjeru 1, započinjući od 2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-karbaldehida i 1,3-tiazolidin-2,4-diona,
HPLC: 2.58 min. LC-MS: M/Z ESI: 1.32 min, 262.16 (M-1). 1H NMR: (DMSO-d6) δ 12.52 (br. s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.09 (dd, 2H, J = 1.9, 7.1), 7.00 (d, 1H, J = 9.0Hz), 4.36-4.22 (m, 4H).
Primjer 4: Priprema 5-(2,3-dihidro-1-benzofuran-5-ilmetilen)-1,3-tiazolidin-2,4-diona
[image]
Navedeni spoj je dobiven na osnovu općenite metode koja je opisana u Primjeru 1, započinjući od 2,3-dihidro-1-benzofuran-5-karbaldehida i 1,3-tiazolidin-2,4-diona.
HPLC: 3.27 min. LC-MS: M/Z ESI: 1.37 min, 246.18 (M-1). 1H NMR: (DMSO-d6) δ 9.80 (br. s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.25 (d, 1H, J = 8.3), 7.21 (s, 1H), 6.80 (d, 1H, J = 8.3Hz), 4.54 (t, 2H, J = 8.85), 3.19 (t, 2H, J = 8.85)
Primjer 5: Priprema 5-[(7-metoksi-1,3-benzodioksol-5-il)metilen]-1,3-tiazolidin-2,4-diona
[image]
Navedeni spoj je dobiven sukladno općenitoj metodi koja je opisana u Primjeru 1, započinjući sa 7-metoksi-1,3-benzodioksol-5-il)karbaldehidom i 1,3-tiazolidin-2,4-dionom.
HPLC: 3.57 min. LC-MS: M/Z ESI: 1.30 min, 278.07 (M-1). 1H NMR: (DMSO-d6) δ 12.63 (br. s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.57 (d, 1H, J = 8.5Hz), 7.45 (dd, 2H, J = 0.8, 7.6).
Primjer 6: Priprema 5-[(9.10-diokso-9,10-dihidroantracen-2-il)metilen]-1,3-tiazolidin-1,4-diona
[image]
Nevedeni spoj je dobiven sukladno općenitoj metodu koja je opisana u Primjeru 1, započinjući od (9,10-diokso-9,10-dihidroantracen-2-il)karbaldehida i 1,3-tiazolidin-2,4-diona.
HPLC: 4.12 min. LC-MS: M/Z ESI: 1.50 min, 334.09 (M-1).
Primjer 7: Priprema (5-[(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)metilen]-1,3-tiazolidin-2,4-diona
[image]
Navedeni spoj je dobiven sukladno općenitoj metodi koja je opisana u Primjeru 1, započinjući od (2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)karbaldehida i 1,3-tiazolidin-2,4-diona.
HPLC: 3.85 min. LC-MS (10 min): M/Z ESI: 3.15 min, 284.11 (M-1). 1H NMR: (DMSO-d6) δ 12.63 (br. s, 1H), 7.78 (s, 1H,), 7.65 (s, 1H), 7.57 (d, 1H, J = 8.5Hz), 7.45 (dd, 2H, J = 0.8, 7.6)
Primjer 8: Priprema 5-(1,3-dihidro-2-benzofuran-5-ilmetilen)-1,3-tiazolidin-2,4-diona
[image]
Neuvedeni spoj je dobiven sukladno postupku koji je opisan u Primjeru 1, započinjući od 1,3-dihidro-2-benzofuran-5-karbaldehida (međuprodukt 4) i 1,3-tiazolidin-2,4-diona.
HPLC: 2.89 min. LC-MS: M/Z ESI: 1.20 min, 246.20 (M-1). 1H NMR: (DMSO-d6) δ 12.60 (br. s, 1H), 7.80 (s, 1H,), 7.56-7.42 (m, 2H), 5.03 (s, 4H)
Primjer 9: Priprema 5-(1-benzofuran-5-ilmetilen)-1,3-tiazolidin-2,4-diona
[image]
Navedeni spoj je dobiven slijedeći opću metodu koja je opisana u Primjeru 1, započinjući od 1-benzofuran-5-karbaldehida (međuprodukt 1) te 1,3-tiazolidin-2,4-diona.
HPLC: 3.54 min. LC-MS: M/Z ESI: 1.47 min, 244.20 (M-1). 1H NMR: (DMSO-d6) δ 12.58 (br. s, 1H), 8.10 (d, 1H, J = 2.2Hz), 7.92 (s, 2H), 7.74 (d, 1H, J = 8.6Hz), 7.57 (d, 1H, J = 8.6Hz), 7.07 (s, 1H)
Primjer 10: Priprema 5-[(4-metil-3-okso-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoksazin-6-il)metilen]-1,3-tiazolidin-2,4-diona
[image]
Navedeni spoj je dobiven slijedeći opću metodu koja je opisana u Primjeru 1, započinjući od [(4-metil-3-okso-3,4-dihidro-2H-1,4-benzooksan-6-il)karbaldehida (međuprodukt 2) te 1,3-tiazolidin-2,4-diona.
HPLC: 2.79 min. LC-MS: M/Z ESI: 1.19 min, 289.22 (M-1). 1H NMR: (DMSO-d6) δ 12.58 (br. s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.13-7.26 (d, 2H), 4.74 (s, 2H), 2.99 (s, 3H)
Primjer 11: Priprema 5-(1,3-benzodioksol-5-ilmetilen)-2-imino-1,3-tiazolidin-4-ona
[image]
Navedeni spoj je dobiven slijedeći opću metodu koja je opisana u Primjeru 1, započinjući od 1,3-benzodioksol-5-karbaldehida i 2-imino-1,3-tiazolidin-4-ona.
HPLC: 2.29 min. LC-MS: M/Z ESI: 1.21 min, 247.25 (M-1).
Primjer 12: Priprema 5-Kinolin-6-ilmetilen-tiazolidin-2,4-diona
[image]
Navedeni spoj je dobiven slijedeći opću metodu koja je opisana u Primjeru 1, započinjući od kinolin-6-karbaldehida (međuprodukt 5) i 1,3-tiazolidin-2,4-diona.
HPLC: 1.445 min. LC-MS: M/Z ESI: 1.17 min, 257.21 (M+1). 1H NMR: (DMSO-d6) δ 8.88 (d, J=6Hz, 1H), 8.40 (d, J=9Hz, 1H), 8.07-7.90 (m, 3H), 7.55 (q, J=6Hz, 9Hz, 1H), 7.45 (s, 1H).
Primjer 13: 5-Kinolin-6-ilmetilen-2-tiokso-tiazolidin-4-on
[image]
Navedeni spoj je dobiven slijedeći opću metodu koja je opisana u Primjeru 1, započinjući od kinolin-6-karbaldehida (međuprodukt 5) i rodanina.
HPLC: 2.05 min. LC-MS: M/Z ESI: 1.25 min, 273.14 (M+1). 1H NMR: (DMSO-d6) δ 14.00 (br. s, 1H), 8.97 (d, J=2.3Hz, 1H), 8.23 (d, J=9Hz, 1H), 8.10 (d, J=9Hz, 1H), 7.95 (d, J=9Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.61 (q, J=3Hz, 9Hz, 1H).
Primjer 14: 2-Imino-5-kinolin-6-ilmetilen-tiazolidin-4-on
[image]
Navedeni spoj je dobiven slijedeći opću metodu koja je opisana u Primjeru 1, započinjući od kinolin-6-karbaldehida (međuprodukt 5) i 2-imino-1,3-tiazolidin-4-ona.
HPLC: 1.16 min. LC-MS: M/Z ESI: 1.10 min, 256.18 (M+1). 1H NMR: (DMSO-d6) δ 12.58 (br. s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.37 (d, J=6Hz, 1H), 8.02-7.86 (m, 3H), 7.52 (q, J=6Hz, 9Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.02 (b. s, 1H).
Primjer 15: 5-(3-Metil-benzo[d]izoksazol-5-ilmetilen)-tiazolidin-2,4-dion
[image]
Navedeni spoj je dobiven slijedeći opću metodu koja je opisana u Primjeru 1, započinjući od 3-Metil-benzo[d]izoksazol-5-karbaldehida (međuprodukt 6) i 1,3-tiazolidin-2,4-diona.
HPLC: 2.99 min. LC-MS: M/Z ESI: 1.30 min, 259.17 (M-1). 1H NMR: (DMSO-d6) δ 12.58 (br. s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.85 (s, 2H), 2.59 (s, 3H).
Primjer 16: 5-(4-Fenil-kinazolin-6-ilmetilen)-tiazolidin-2,4-dion
[image]
Navedeni spoj je dobiven slijedeći opću metodu koja je opisana u Primjeru 1, započinjući od 4-Fenil-kinazolin-6-karbaldehida (međuprodukt 13) i 1,3-tiazolidin-2,4-diona.
HPLC: 3.45 min. LC-MS: M/Z ESI: 1.25 min, 334.15 (M+1). 1H NMR: (DMSO-d6) δ 12.74 (br. s, 1H), 9.43 (s, 1H), 8.24 (m, 2H), 8.00-7.86 (m, 2H), 7.72-7.66 (m, 5H).
Primjer 17: 5-(4-Dimetilamino-kinazolin-6-ilmetilen)-tiazolidin-2,4-dion
[image]
Navedeni spoj je dobiven slijedeći opću metodu koja je opisana u Primjeru 1, započinjući od 4-Dimetilamino-kinazolin-6-karbaldehida (međuprodukt 14) i 1,3-tiazolidin-2,4-diona.
HPLC: 1.47 min. LC-MS: M/Z ESI: 1.26 min. 301.26 (M+1). 1H NMR: (DMSO-d6) δ 8.81 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.16-7.95 (m, 3H), 7.13-7.26 (d, 2H), 3.63 (s, 6H).
Slijedeći primjeri su sintetizirani kako je opisano u Primjerima 1 i 17, započinjući od međuprodukata 15 do 31 i 1,3-tiazolidin-2,4-diona
[image]
Primjer 35: 1-[6-(2,4-Diokso-tiazolidin-5-ilidenmetil)-kinazolin-4-il]-piperidin-4-karboksilna kiselina
[image]
50 mg Etil 1-{6-[(2,4-diokso-1,3-tiazolidin-5-ilden)metil]kinazolin-4-il}piperidin-4-karboksilat (primjer 26) je otopljen u 2ml otopine THF/vode (1/1). Nekoliko kapi 5N NaOH je dodano, a reakcijska smjesa je miješana u trajanju od 12h na sobnoj temperaturi. Nakon završetka reakcije, otapala su uhlapljena, a navedeni spoj je precipitiran u dietileteru kao žuta krutina (40mg, 82%).
HPLC: 1.43 min. LC-MS: M/Z ESI: 1.15 min, 385.20 (M+1).
Primjer 36: 1-[6-(2,4-Diokso-tiazolidin-5-ilidenmetil)-kinazolin-4-il]-piperidin-3-karboksilna kiselina
[image]
Navedeni spoj je dobiven slijedeći općenitu metodu koja je opisana u Primjeru 35.
HPLC: 1.50 min. LC-MS: M/Z ESI: 1.10 min, 385.40 (M+1).
Primjer 37: 1-[6-(2,4-Diokso-tiazolidin-5-ilidenmetil)-kinazolin-4-il]-pirolidin-2-karboksilna kiselina
[image]
10 mg tert-butil 1-{6-[(2,4-diokso-1,3-tiazolidin-5-iliden)metil]kinazolin-4-il}-1-prolinat (primjer 27) je miješan u 25% (TFA/DCM) otopini u trajanju od 12h na sobnoj temperaturi. Otapala su uhlapljena pod vakuumom, a očekivani spoj je precipitiran s dietil eterom kako bi nastala čista 1-[6-(2,4-Diokso-tiazolidin-5-ilidenmetil)-kinazolin-4-il]-pirolidin-2-karboksilna kiselina (7 mg, 81%).
HPLC: 1.43 min. LC-MS: M/Z ESI: 1.10 min, 371.30 (M+1).
Primjer 38: 5-(4-Metilamino-kinazolin-6-ilmetilen)-tiazolidin-2,4-dion
[image]
Navedeni spoj je dobiven slijedeći opću metodu koja je opisana u Primjeru 1, započinjući od 4-metilamino-kinazolin-6-karbaldehida (međuprodukt 11) i 1,3-tiazolidin-2,4-diona.
HPLC: 1.43 min. LC-MS: M/Z ESI: 1.03 min, 287.19 (M+1). 1H NMR: (DMSO-d6) δ 11.97 (br. s, 1H), 8.53 (br. s, 2H), 8.37 (s, 1H), 7.92 (d, J=8Hz, 1H), 7.76 (s, 2H), 3.03 (s, 3H)
Primjer 39: 5-(4-Metoksi-kinazolin-6-ilmetilen)-tiazolidin-2,4-dion
[image]
Navedeni spoj je dobiven slijedeći opću metodu koja je opisana u Primjeru 1, započinjući od 4-metoksi-kinazolin-6-karbaldehida (međuprodukt 10) i 1,3-tiazolidin-2,4-diona.
HPLC: 2.57 min. LC-MS: M/Z ESI: 1.12 min, 288.20 (M+1). 1H NMR: (DMSO-d6) δ 12.74 (br. s, 1H), 8.86 s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.11 (m, 1H), 8.03-7.98 (m, 2H), 4.18 (s, 3H)
Primjer 40: 2-Imino-5-(4-metilamino-kinazolin-6-ilmetilen)-tiazolidin-4-on
[image]
Navedeni spoj je dobiven slijedeći opću metodu koja je opisana u Primjeru 1, započinjući od 4-metilamino-kinazolin-6-karbaldehida (međuprodukt 11) i 2-imino-1,3-tiazolidin-4-ona.
HPLC: 2.43 min. LC-MS: M/Z ESI: 1-07 min, 286.14 (M+1).
Primjer 41: 2-Imino-5-(4-piperidin-kinazolin-6-ilmetilen)-tiazolidin-4-on
[image]
Navedeni spoj je dobiven slijedeći opću metodu koja je opisana u Primjeru 1, započinjući od 4-piperidin-kinazolin-6-karbaldehida (međuprodukt 72) i 2-imino-1,3-tiazolidin-4-ona.
HPLC: 1.78 min. LC-MS: M/Z ESI: 1.40 min, 340.26 (M+1). 1H NMR: (DMSO-d6) δ 8.76 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.16 (d, J=6Hz, 1H), 7.88 (d, J=9Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 4.09 (s, 4H), 1.80 (s, 6H).
Primjer 42: 2-Imino-5-(4-dimetilamino-kinazolin-6-ilmetilen)-tiazolidin-4-on
[image]
Navedeni spoj je dobiven slijedeći opću metodu koja je opisana u Primjeru 1, započinjući od 4-piperidin-kinazolin-6-karbaldehida (međuprodukt 14) i 2-imino-1,3-tiazolidin-4-ona.
HPLC: 1.32 min. LC-MS(10 min): M/Z ESI: 1.54 min, 300.23 (M+1). 1H NMR: (DMSO-d6) δ 8.82 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.16 (d, J=9Hz, 1H), 7.87 (t, J=9Hz, 2H), 3.65 (s, 6H).
Primjer 43: 5-(2-Metil-2H-benzotiazol-5-ilmetilen)-tiazolidin-2,4-dion
[image]
Navedeni spoj je dobiven slijedeći opću metodu koja je opisana u Primjeru 1, započinjući od 2-Metil-2H-benzotriazol-5-karbaldehida (međuprodukt 33) i tiazolidindiona.
HPLC: 2.68 min. 1H NMR: (DMSO-d6) δ 12.58 (br. s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.92 (d, J=9Hz, 1H), 7.62 (d, J=6Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 4.48 (s, 3H).
Primjer 44: 5-(3-Metil-3H-benzotriazol-5-ilmetilen)-tiazolidin-2,4-dion
[image]
Navedeni spoj je dobiven slijedeći opću metodu koja je opisana u Primjeru 1, započinjući od 3-Metil-3H-benzotriazol-5-karbaldehida (međuprodukt 34) i tiazolidindiona.
HPLC: 2.35 min. LC-MS: M/Z ESI: 1.22 min, 259.23 (M-1). 1H NMR: (DMSO-d6) δ 12.58 (br. s, 1H), 8.17 (d, J=9Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.62 (d, J=6Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 4.33 (s, 3H).
Primjer 45: 5-(3-Etil-3H-benzimidazol-5-ilmetilen)-tiazolidin-2,4-dion
[image]
5-(4-Amino-3-etilamino-benziliden)-tiazolidin-2,4-dion (50mg, 0.19mmol) (međuprodukt 36) je otopljen u formičkoj kiselini (5mL), a otopina je miješana na 100°C preko noći. Formička kiselina je tada odstranjena in vacuo. Grubi produkt je tada pročišćen pomoću kolone sa silika gelom kako bi nastao spomenuti spoj (35mg, 63%).
HPLC: 1.71 min. LC-MS: M/Z ESI: 0.82 min, 274.21 (M+1).
Slijedeći primjeri su sintetizirani kako je opisano u Primjeru 45, započinjući od međuprodukata 37 do 54 i 1,3-tiazolidin-2,4-diona.
[image]
Primjer 64: 5-Kinoksalin-6-ilmetilen-tiazolidin-2,4-dion
[image]
Navedeni spoj je dobiven slijedeći opću metodu koja je opisana u Primjeru 1, započinjući od kinoksalin-1-karbaldehida (međuprodukt 55) i tiazolidindiona.
HPLC: 2.48 min. LC-MS: M/Z ESI: 1.01 min, 256.20 (M-1). 1H NMR: (DMSO-d6) δ 12.58 (br. s, 1H), 8.93 (d, J=9Hz, 2H), 8.18 (s, 1H), 8.10 (d, J=9Hz, 1H), 8.03 (d, J=9Hz, 1H), 7.51 (s, 1H).
Primjer 65: 5-Kinoksalin-6-ilmetilen-2-tiokso-tiazolidin-4-on
[image]
Navedeni spoj je dobiven slijedeći opću metodu koja je opisana u Primjeru 1, započinjući od kinoksalin-6-karbaldehida (međuprodukt 55) i rodanina.
HPLC: 3.10 min. LC-MS: M/Z ESI: 1.17 min, 272.13 (M-1). 1H NMR: (DMSO-d6) δ 12.00 (br. s, 1H), 9.02 (s, 2H), 8.31 (s, 1H), 8.21 (d, J=9Hz, 1H), 8.04 (d, J=9Hz, 1H), 7-90 (s, 1H)
Primjer 66: 2-Imino-5-kinoksalin-6-ilmetilen-tiazolidin-4-on
[image]
Navedeni spoj je dobiven slijedeći opću metodu koja je opisana u Primjeru 1, započinjući od kinoksalin-6-karbaldehida (međuprodukt 55) i 2-imino-1,3-tiazolidin-4-ona.
HPLC: 1.97 min. LC-MS: M/Z ESI: 1.02 min, 255.19 (M-1). 1H NMR: (DMSO-d6) δ 9.57-9.30 (b. d, J=81Hz, 2H), 9.00 (s, 2H), 8.26-8.07 (m, 3H), 7.84 (s, 1H).
Primjer 67: 5-Benzotiazol-6-ilmetilen-tiazolidin-2,4-dion
[image]
Navedeni spoj je dobiven slijedeći opću metodu koja je opisana u Primjeru 1, započinjući od kinoksalin-6-karbaldehida (međuprodukt 56) i tiazolidindiona.
HPLC: 2.85 min. LC-MS: M/Z ESI: 1.06 min, 261.11 (M-1). 1H NMR: (DMSO-d6) δ 12.58 (br. s, 1H), 9.39 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.11 (d, J=9Hz, 1H), 7.70 (d, J=9Hz, 1H), 7.42 (s, 1H).
Primjer 68: 5-(3-Metil-benzofuran-5-ilmetilen)-tiazolidin-2,4-dion
[image]
Navedeni spoj je dobiven slijedeći opću metodu koja je opisana u Primjeru 1, započinjući od 3-Metil-benzofuran-5-karbaldehida (međuprodukt 57) i 1,3-tiazolidin-2,4-diona.
HPLC: 1.47 min. LC-MS: M/Z ESI: 1.15 min, 257.21 (M-1). 1H NMR: (DMSO-d6) δ 12.50 (br. s, 1H), 8.87 (d, J=6Hz, 1H), 8.38 (d, J=9Hz, 1H), 8.07 (t, J=12Hz, 2H), 7.92 (d, J=9Hz, 1H), 7.53 (q, J=6Hz, 12Hz, 1H), 7.45 (s, 1H).
Primjer 69: 5-(2-Bromo-3-metil-benzofuran-5-ilmetilen)-tiazolidin-2,4-dion
[image]
U bocu s tri grla od 25 ml stavljen je 5-(3-metil-benzofuran-5-ilmetilen)-tiazolidin-2,4-dion (100mg, 0.39mmol) (primjer 68) i Br2 (20 μl, 1eq.) u 2 ml AcOH na 0°C. Mješavina je ostavljena da se ugrije do sobne temperature. Nakon 2h na sobnoj temperaturi drugi ekvivalent Br2 je dodan. Nakon 3h reakcijska smjesa je odfiltrirana kako bi nastao žuti produkt koji je isti spoj iz naslova (87mg, 66%).
LC-MS: M/Z ESI: 1.69 min, 339.8 (M+1). 1H NMR: (DMSO-d6) δ 12.50 (br. s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.72 (d, J=6Hz, 1H), 7.54 (d, J=6Hz, 1H), 2.20 (s, 3H).
Primjer 70: 5-(3-bromo-benzofuran-5-ilmetilen)-tiazolidin-2,4-dion
[image]
Navedeni spoj je dobiven slijedeći opću metodu koja je opisana u Primjeru 1, započinjući od 3-Bromo-benzofuran-5-karbaldehida (međuprodukt 58) i 1,3-tiazolidin-2,4-diona.
HPLC: 3.92 min. LC-MS: M/Z ESI: 1.57 min, 325.17 (M+1). 1H NMR: (DMSO-d6) δ 12.60 (br. s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.85 (d, J=23Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.63 (d, J=23Hz, 1H).
Primjer 71: Etil ester 3-[5-(2,4-Diokso-tiazolidin-5-ilidenmetil)-benzofuran-3-il]-akrilne kiseline
[image]
Navedeni spoj je dobiven slijedeći opću metodu koja je opisana u Primjeru 1, započinjući od etil estera 3-(5-Formil-benzofuran-3-il)-akrilne kiseline (međuprodukt 60) i 1,3-tiazolidin-2,4-diona.
HPLC: 4.00min. LC-MS: M/Z ESI: 1.60 min, 342.20 (M-1). 1H NMR: (DMSO-d6) δ 12.50 (br. s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.83 (m, 2H), 7.62 (s, 1H), 4.22 (q, J=6Hz, 9Hz, 2H), 1.28 (t, J=9Hz, 3H).
Primjer 72: 3-[5-(2,4-Diokso-tiazolidin-5-ilidenmetil)-benzofuran-3-il]-akrilna kiselina
[image]
Etil ester 3-[5-(2,4-Diokso-tiazolidin-5-ilidenmetil)-benzofuran-3-il]-akrilne kiseline (205mg, 0.6mmol) (primjer 71) je otopljen u THF/vodi 4:2. Ovoj otopini je dodan 81mg (4eq.) LiOH.H2O uz miješanje. Reakcija je miješana daljnjih 15 sati. Otapala su uhlapljena, a ostatak je precipitiran s eterom. Krutina je oprana s 1N HCl te osušena kako bi priskrbila 170mg (90%) čiste 3-[5-(2,4-Diokso-tiazolidin-5-ilidenmetil)-benzofuran-3-il]-akrilne kiseline.
HPLC: 3.29 min. LC-MS: M/Z ESI: 1.01 min, 314.11 (M-1). 1H NMR: (DMSO-d6) δ 8.22 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.58 (dd, J=9Hz, 33Hz, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.25 (d, J=18 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H).
Primjer 73: 5-[3-(3-Okso-3-piperidin-1-il-propenil)-benzofuran-5-ilmetilen]-tiazolidin-2,4-dion
[image]
180 mg (0.57mmol) 3-[5-(2,4-Diokso-tiazolidin-5-ilidenmetil)-benzofuran-3-il]-akrilne kiseline (primjer 72) je suspendirano u THF (25ml). Ovoj otopini je dodan DIEA (2eq.) i piperidin (3eq.). Uz miješanje je dodan PyBOP (1.5 eq.). Nakon 30min reakcijska mješavina se izbistrila, a nakon dodatnog sata nastao je precipitat. Reakcijska mješavina je miješana preko noći. Precipitat je odfiltriran, opran s THF i 1N HCl što priskrbljuje navedeni spoj visoke čistoće.
HPLC: 3.91 min. LC-MS: M/Z ESI: 1.58 min, 383.22 (M+1). 1H NMR: (DMSO-d6) δ 8.46 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.71-7.51 (m, 4H), 7.23 (d, J=15Hz, 1H), 3.73 (d, J =48Hz, 2H), 1.51 (d, J=36Hz, 3H).
Slijedeći amidi su sintetizirani sukladno sintezi iz primjera 73.
[image]
Primjer 92: Etil ester 3-[5-(2,4-Diokso-tiazolidin-5-ilidenmetil)-benzofuran-3-il]-propionske kiseline
[image]
Navedeni spoj je dobiven slijedeći opću metodu koja je opisana u Primjeru 1, započinjući od etilestera 3-(5-Formil-benzofuran-3-il)-propionske kiseline (međuprodukt 71) i 1,3-tiazolidin-2,4-diona.
HPLC: 3.94min. LC-MS: M/Z ESI: 2.87min, 346.15 (M+1). 1H NMR: (DMSO-d6) δ 12.58 (br. s, 1H), 7.92 (d, J=6Hz, 3H), 7.72 (d, J=9Hz, 1H), 7.53 (d, J=9Hz, 1H), 4.03 (q, J=9Hz, 15Hz, 2H), 2.94 (t, J=9Hz, 2H), 2.73 (t, J=6Hz, 2H), 1.14 (t, J=6Hz).
Primjer 93: 3-[5-(2,4-Diokso-tiazolidin-5-ilidenmetil)-benzofuran-3-il]-propionska kiselina
[image]
Navedeni spoj je dobiven pomoću standardnih saponifikacijskih tehnika koje su opisane u primjeru 72 koristeći primjer 92 kao početni materijal.
HPLC: 3.09 min. LC-MS(10 min): M/Z ESI: 1.19min, 316.14 (M-1). 1H NMR: (DMSO-d6) δ 12.58 (br. s, 1H), 12.22 (b. s, 1H), 7.93 (d, J=12Hz, 3H), 7.70 (d, J=9Hz, 1H), 7.54 (d, J=9Hz, 1H), 2.91 (t, J=9Hz, 2H), 2.65 (t, 6Hz, 2H).
Primjer 94: 5-[3-(3-Okso-3-piperidin-1-il-propil)-benzofuran-5-ilmetilen]-tiazolidin-2,4-dion
[image]
Navedeni spoj je dobiven pomoću protokola za sintezu koji je opisan u primjeru 73 koristeći se primjerom 93 kao početnim materijalom
HPLC: 3.783 min. LC-MS: M/Z ESI: 1.46 min, 385.14 (M+1). 1H NMR: (DMSO-d6) δ 12.66 (br. s, 1H), 8.06 (s, 3H), 8.01 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 3.50-1.60 (m, 14H).
Primjer 95: Tert-butil ester 6-(2,4-Diokso-tiazolidin-5-ilidenmetil)-2,3-dihidro-benzo[1,4]oksazin-4-karboksilne kiseline
[image]
Navedeni spoj je dobiven slijedeći opću metodu koja je opisana u Primjeru 1, započinjući od tert-butil estera 6-Formil-2,3-dihidro-benzo[1,4]oksazin-4-karboksilne kiseline (međuprodukt 62) i 1,3-tiazolidin-2,4-diona.
HPLC: 2.52 min. LC-MS: M/Z ESI: min, 261.21 (M-Boc-1).
Primjer 96: 5-(3,4-Dihidro-2H-benzo[1,4]oksazin-6-ilmetilen)-tiazolidin-2,4-dion
[image]
100mg tert-butil estera 6-Formil-2,3-dihidro-benzo[1,4]oksazin-4-karboksilne kiseline (međuprodukt 62) tretirano je s 25% TFA/DCM u trajanju od 2h. Otapala su uhlapljena do suhoće, a preostao grubi produkt je korišten za reakciju po Knoevenagel-u kako je opisano u Primjeru 1 bez daljnjeg pročišćavanja dobivenog spoja u obliku žute krutine.
HPLC: 2.56 min. LC-MS: M/Z ESI: 1.14 min, 261.24 (M-1). 1H NMR: (DMSO-d6) δ 12.58 (br. s, 1H), 7.57 (s, 1H), 6.78 (s, 3H), 4.17 (t, J=3Hz, 2H), 3.28 (t, J=6Hz, 2H).
Primjer 97: 5-(4-Benzoil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oksazin-6-ilmetilen)-tiazolidin-2,4-dion
[image]
5-(3,4-Dihidro-2H-benzo[1,4]oksazin-6-ilmetilen)-tiazolidin-2,4-dion (primjer 96) (35mg, 0.13mmol) u 4ml bezvodnog THF tretiran je s benzoilkloridom (156μL, 10eq.) u prisutnosti DIEA (2eq.) u trajanju od 3h. Višak benzoilklorida je hidroliziran, dodan je EtOAc, a organska faza je oprana s NaHCO3 i slanom otopinom. Grubi produkt je pročišćen na silikagelu koristeći EtOAc/cikloheksan 3:7 kao eluente što priskrbljuje 14mg (35%) navedenog spoja.
HPLC: 4.57 min. LC-MS: M/Z ESI: 2.11 min, 364.91 (M-1).
Slijedeći primjer je sintetiziran na isti način kao što je opisano u primjeru 97.
Primjer 98: 5-(4-Acetil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oksazin-6-ilmetilen)-tiazolidin-2,4-dion
[image]
Prinos = 43mg (95%)
HPLC: 2.65 min. LC-MS: M/Z ESI: 1.12 min, 305.24 (M+1). 1H NMR: (DMSO-d6) δ 12.58 (br. s, 1H), 8.30 (b s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.35 (d, J=9Hz, 1H), 7.05 (d, J=9Hz, 1H), 4.33 (t, J=6Hz, 2H), 4.00 (t, J=6Hz, 2H).
Primjer 99: Tert-butil ester 6-(2,4-Diokso-tiazolidin-5-ilidenmetil)-benzo[1,4]oksazin-4-karboksilne kiseline
[image]
Navedeni spoj je dobiven slijedeći opću metodu koja je opisana u Primjeru 1, započinjući od tert-butil estera 6-Formil-benzo[1,4]oksazin-4-karboksilne kiseline (međuprodukt 63) i 1,3-tiazolidin-2,4-diona.
HPLC: 4.23 min. LC-MS: M/Z ESI: 1.82 min, 359.16 (M-1). 1H NMR: (DMSO-d6) δ 12.50 (br. s, 1H), 7.63 (d, J=3Hz, 2H), 7.31 (d, J=3Hz, 1H), 6.95 (d, J=6Hz, 1H), 6.30 (s, 2H).
Primjer 100: Metil ester [6-(2,4-Diokso-tiazolidin-5-ilidenmetil)-3-okso-2,3-dihidro-benzo[1,4]-oksazin-4-il]-octene kiseline
[image]
Navedeni spoj je dobiven slijedeći opću metodu koja je opisana u Primjeru 1, započinjući od metil estera (6-Formil-3-okso-2,3-dihidro-benzo[1,4]oksazin-4-il)-octene kiseline (međuprodukt 64) i 1,3-tiazolidin-2,4-diona.
HPLC: 2.83 min. LC-MS: M/Z ESI: 1.20 min, 347.25 (M-1). 1H NMR: (DMSO-d6) δ 12.58 (br. s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.20 (m, 2H), 4.82 (d, J=15Hz, 4H), 3.71 (s, 3H).
Primjer 101: N -Benzil-2-[6-(2,4-diokso-tiazolidin-5-ilidenmetil)-3-okso-2,3-dihidro-benzo[1,4]oksazin-4-il]-acetamid
[image]
Metil ester [6-(2,4-Diokso-tiazolidin-5-ilidenmetil)-3-okso-2,3-dihidro-benzo[1,4]-oksazin-4-il]-octene kiseline (195mg, 0.56mmol) (primjer 100) je saponificiran koristeći 2 eq. LiOH kako je opisano u primjeru 74 što nam priskrbljuje [6-(2,4-Diokso-tiazolidin-5-ilidenmetil)-3-okso-2,3-dihidro-benzo[1,4]oksazin-4-il]-octenu kiselinu. Tako dobivena kiselina (50mg, 0.15mmol) je otopljena u THF. HOBt (32mg, 1.5eq.), EDC (43mg, 1.5eq.), a benzilamin (25mg, 1.5eq.) su dodani uz miješanje. Reakcijska mješavina je miješana u trajanju od 15h na sobnoj temperaturi. Dodan je EtOAc, a organska faza je oprana s 1N HCl, NaHCO3 i slanom otopinom i to po tri puta sa svakom otopinom. Kruti ostatak nakon uhlapljivanja otapala je pročišćen na silika gelu koristeći DCM/EtOAc kao eluente kako bi nastao navedeni spoj kao bezbojni prah (35mg, 54%).
HPLC: 3.06 min. LC-MS: M/Z ESI: 1.27 min, 424.21 (M+1).
Primjer 102: 5-(4-Butil-3-okso-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oksazin-6-ilmetilen)-tiazolidin-2,4-dion
[image]
Navedeni spoj je dobiven slijedeći opću metodu koja je opisana u Primjeru 1, započinjući od 4-Butil-3-okso-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oksazin-6-karbaldehida (međuprodukt 65) i 1,3-tiazolidin-2,4-diona.
HPLC: 3.67 min. LC-MS: M/Z ESI: 1.49 min, 331.23 (M-1). 1H NMR: (DMSO-d6) δ 12.58 (br. s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.24 (d, J=6Hz, 1H), 7.15 (d, J=9Hz, 1H), 4.73 (s, 2H), 3.91 (t, J=3Hz, 2H), 1.57, (m, 2H), 1-36 (m, 2H), 0.91 (t, J=9Hz, 3H).
Primjer 103: 5-(4-Benzil-3-okso-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oksazin-6-ilmetilen)-tiazolidin-2,4-dion
[image]
Navedeni spoj je dobiven slijedeći opću metodu koja je opisana u Primjeru 1, započinjući od 4-Benzo-3-okso-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oksazin-6-karbaldehida (međuprodukt 66) i 1,3-tiazolidin-2,4-diona.
HPLC: 3.67 min. LC-MS: M/Z ESI: 1.46 min, 365.17 (M-1). 1H NMR: (DMSO-d6) δ 12.58 (br. s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.38-7.22 (m, 8H), 5.24 (s, 2H), 4.97 (s, 2H).
Primjer 104: 5-(2-Kloro-benzofuran-5-ilmetilen)-tiazolidin-2,4-dion
[image]
Navedeni spoj je dobiven slijedeći opću metodu koja je opisana u Primjeru 1, započinjući od 2-Kloro-5-[1,4]dioksolan-2-il-benzofurana (međuprodukt 67) i 1,3-tiazolidin-2,4-diona.
HPLC: 3.84 min. LC-MS: M/Z ESI: 1.62 min, 278.12 (M-1). 1H NMR: (DMSO-d6) δ 7.90-7.75 (M, 2H), 7.68 (d, j=9Hz, 1H), 7.52 (d, J=9Hz, 1H), 7.09 (s, 1H).
Primjer 105: 5-(3-Amino-benzo[d]izoksazol-5-ilmetilen)-tiazolidin-2,4-dion
[image]
Navedeni spoj je dobiven slijedeći opću metodu koja je opisana u Primjeru 1, započinjući od 3-Amino-benzo[d]izoksazol-5-karbaldehida (međuprodukt 68) i 1,3-tiazolidin-2,4-diona.
HPLC: 2.45 min. LC-MS: M/Z ESI: 0.97 min, 260.17 (M+1). 1H NMR: (DMSO-d6) δ 12.60 (br. s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.60 (d, J=9Hz, 1H), 6.67 (s, 1H).
Primjer 106: 5-(3-Feniletinil-benzofuran-5-ilmetilen)-tiazolidin-2,4-dion
[image]
Navedeni spoj je dobiven slijedeći opću metodu koja je opisana u Primjeru 1, započinjući od 3-Feniletinil-benzofuran-5-karbaldehida (međuprodukt 59) i 1,3-tiazolidin-2,4-diona.
HPLC: 4.82 min. LC-MS: M/Z ESI: 2.02 min, 344.18 (M-1). 1H NMR: (DMSO-d6) δ 12.58 (br. s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.72 (d, J=9Hz, 1H), 7.62 (m, 3H), 7.45 (m, 4H).
Primjer 107: 5-Benzo[1,2,5]tiadiazol-5-ilmetilen-tiazolidin-2,4-ion
[image]
Navedeni spoj je dobiven slijedeći opću metodu koja je opisana u Primjeru 1, započinjući od 2,1,3-Benzotiadiazol-5-karbaldehida i 1,3-tiazilidin-2,4-diona.
HPLC: 3.03 min. LC-MS: M/Z ESI: 1.14 min, 262.11 (M-1). 1H NMR (DMSO-d6) δ 12.58 (br. s, 1H), 8.11 (m, 2H), 7.90 (d, J=9Hz, 1H), 7.47 (s, 1H).
Primjer 108: 5-Benzo[1,2,5]oksadiazol-5-ilmetilen-tiazolidin-2,4-ion
[image]
Navedeni spoj je dobiven slijedeći opću metodu koja je opisana u Primjeru 1, započinjući od 2,1,3-Benzoksadiazol-5-karbaldehida i 1,3-tiazolidin-2,4-diona.
HPLC: 3.02 min. LC-MS: M/Z ESI: 1.17 min, 246.17 (M-1). 1H NMR: (DMSO-d6) δ 12.58 (br. s, 1H), 8.07 (m, 2H), 7.82 (d, J=9Hz, 1H). 7.40 (s, 1H).
Primjeri 109: 5-(2-Metil-benzofuran-6-ilmetilen)-tiazolidin-2,4-dion
[image]
Navedeni spoj je dobiven slijedeći opću metodu koja je opisana u Primjeru 1, započinjući od 2-Metil-5-[1,3]dioksolan-2-il-benzofurana (međuprodukt 72) i 1,3-tiazolidin-2,4-diona. Navedeni spoj je pročišćen u povratnoj fazi HPLC (gradijent otapala H2O/CH3CN 0.1% TFA).
HPLC: 3.65 min, 90.75%. LC-MS: M/Z ESI: 1.65 min, 258.21 (M-1). 1H NMR: (DMSO-d6) δ 12.45 (sl, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.77 (d, 1H, J=1.5 Hz), 7.64 (d, 1H, J=8.6 Hz), 7.47 (dd, 1H, J=8.6, 1.5 Hz), 6.69 (s, 1H), 2.37 (s, 3H).
Primjer 110: 5-(2-Karboksimetil-benzofuran-6-ilmetilen)-tiazolidin-2,4-dion
[image]
Navedeni spoj je dobiven slijedeći opću metodu koja je opisana u Primjeru 1, započinjući od metil estera 5-[1,3]Dioksolan-2-il-benzofuran-2-karboksilne kiseline (međuprodukt 73) i 1,3-tiazolidin-2,4-diona. Navedeni spoj je nakon toga pročišćen povratnom fazom HPLC (gradijent otapala H2O/CH3CN 0.1% TFA).
HPLC: 3.32 min, 92.06%. LC-MS: M/Z ESI: 1.51 min, 302.19 (M-1). 1H NMR: (DMSO-d6) δ 12.52 (sl, 1H), 7.97 (d, 1H, J=1.5 Hz), 7.82 (m, 3H), 7.69 (dd, 1H, J=8.6, 1.5 Hz), 3.90 (s, 3H).
Primjer 111: 5-(3-Bromo-2-fluoro-2,3-dihidro-benzofuran-6-ilmetilen)-tiazolidin-2,4-dion
[image]
Navedeni spoj je dobiven slijedeći opću metodu koja je opisana u Primjeru 1, započinjući od 3-Bromo-2-fluoro-benzofuran-5-karbaldehida (međuprodukta 74) i 1,3-tiazolidin-2,4-diona. Navedeni spoj je nakon toga pročišćen na povratnoj fazi HPLC (gradijent otapala H2O/CH3CN 0.1% TFA).
HPLC: 3.66 min, 92.37%. LC-MS: M/Z ESI: 1.56 min, 343.09 (M-1). 1H NMR (DMSO-d6) δ 12.82 (sl, 1H), 8.00 (d, 1H, J=1.8 Hz), 7.88 (dd, 1H, J=8.5, 1.8 Hz), 7.55 (d, 1H, J=8.5 Hz), 7.03 (d, 1H, 2JH-F=59.5 Hz), 6.20 (d, 1H, 3JH-F=15.3 Hz). 19F NMR: (DMSO-d6) δ-114.66.
Primjer 112: 5-(2-Fluoro-benzofuran-6-ilmetilen)-tiazolidin-2,4-dion
[image]
Navedeni spoj je dobiven slijedeći opću metodu koja je opisana u Primjeru 1, započinjući od 2-Fluoro-5-[1,3]dioksolan-2-il-benzofurana (međuprodukt 75) i 1,3-tiazolidin-2,4-diona. Nakon toga navedeni spoj je pročišćen na povratnoj fazi HPLC (gradijent otapala H2O/CH3CN 0.1% TFA).
HPLC: 3.67 min, 99.47%. LC-MS: M/Z ESI: 1.51 min, 262.14 (M-1). 1H NMR: (DMSO-d6) δ 12.04 (sl, 1H), 7.89 (d, 1H, J=1.5 Hz), 7.83 (d, 1H, J=1.5 Hz), 7.73 (d, 1H, J=8.6 Hz), 7.55 (dd, 1H, J=8.6, 1.5 Hz), 6.47 (d, 1H, 3JH-F=6.4 Hz). 19F NMR: (DMSO-d6) δ-111.28,-112.18.
Primjer 113: Priprema farmaceutskih pripravaka
Slijedeći primjeri pripravaka ilustriraju reprezentativne farmaceutske pripravke sukladne ovoga izuma, ali time nisu ograničeni ni na koji način.
Pripravak 1 - Tablete
Spoj s formulom (I) u obliku suhog praha pomiješan je sa suhim želatinoznim veznikom u težinskom omjeru od otprilike 1:2. Manja količina magnezij stearata je dodana kao lubrikant. Mješavina je oblikovana u tablete od po 240-270 mg (80-90 mg) aktivnog spoja azolidinona po tableti) u preši za tablete.
Pripravak 2 - Kapsule
Spoj s formulom (I) u obliku suhog praha je pomiješan s škrobnim razrjeđivačem u težinskom omjeru od otprilike 1:1. Mješavinom su napunjene kapsule od po 250 mg (125 mg aktivnog spoja azolidinona po kapsuli).
Pripravak 3 - Tekućina
Spoj s formulom (I) (1250 mg), saharoza (1.75 g) i ksantinska guma (4 mg) su pomiješani, propušteni kroz američko sito s otvorima s oznakom No. 10, a tada je sve pomiješano s prethodno priređenom otopinom mikrokristalične celuloze i natrij karboksimetil celuloze (11:89, 50 mg) u vodi. Natrij benzoat (10 mg), tvar umjetnog okusa i umjetna boja su razrijeđene s vodom te dodane uz miješanje. Tada je dodano dovoljno vode kako bi se dobio volumen od 5 mL.
Pripravak 4 - Tablete
Spoj s formulom (I) u obliku suhog praha pomiješan je sa suhim želatinoznim veznikom u težinskom omjeru od otprilike 1:2. Manja količina magnezij stearata je dodana kao lubrikant. Mješavina je oblikovana u 450-900 mg tableta (150-300 mg aktivnog spoja azolidinona) u preši za tablete.
Pripravak 5 - Injekcija
Spoj s formulom (I) je otopljen u puferiranoj slanoj otopini koja je u obliku vodenog medija koji se može injektirati u koncentraciji od otprilike 5 mg/ml.
Primjer 114: Biološki testovi
Spojevi iz ovoga izuma mogu biti podvrgnuti slijedećim testovima:
a) Test lipidne kinaze tipa High Throughput PI3K (vezni test):
Ovaj test kombinira test tehnologije scincilacijske blizine (SPA, Amersham) sa kapacitetom neomicina (polikationski antibiotik) vezanja fosfolipida s visokom specifičnošću i afinitatom. Test scincilacijske blizine se bazira na karakteristike izotopa koji slabo emitiraju (takvih poput 3H, 125I, 33P). Zrnca SPA s neomicinom omogućavaju detekciju fosforiliranih lipidnih supstrata nakon inkubacije s rekombinantnim PI3K i radioaktivnim ATP u istoj jažici, i to na način da dolazi do zarobljavanja fosfolipida na zrncima SPA kroz njihovo specifično vezanje za neomicin.
U 384 jažice MTP koje sadrže 5 μl testnog spoja s formulom (I) (solubiliziran u 6% DMSO; kako bi se postigle koncentracije od 100, 30, 10, 3, 1, 0.3, 0.1, 0.03, 0.01, 0.001 μM testnog spoja), dodani su slijedeći testni spojevi. 1) 5 μl (58 ng) Ljudskog rekombinantnog GST-PI3Kγ (u Hepes 40 mM, pH 7.4, DTT 1 mM i 5% etilenglikolu) 2) 10 μl lipidnih micela i 3) 10 μl pufera za Kinazu ([33P]γ-ATP 45μM/60nCi, MgCl2 30mM, DTT 1mM, β-Glicerofosfat 1mM, Na3VO4 100 μM, Na Kolat 0.3 % u Hepes 40 mM, pH 7.4). Nakon inkubacije na sobnoj temperaturi u trajanju od 180 minuta, uz pažljivo potresanje, reakcija je zaustavljena dodavanjem 60 μl otopine koja sadrži 100 μg zrnaca SPA koje su omotane s neomicinom PVT u PBS koji sadrži ATP 10mM i EDTA 5mM. Reakcija je nadalje inkubirana na sobnoj temperaturi u trajanju od 60 minuta uz lagano potresanje kako bi se omogućilo vezanje fosfolipida na zrnca SPA s neomicinom. Nakon precipitacije zrnaca SPA koja su omotana s neomicinom PVA u trajanju od 5 minuta na 1500 x g, radioaktivni PtdIns(3)P je kvantificiran scincilacijskim brojanjem u ravnom brojaču tipa Wallac MicroBetaTM.
Vrijednosti naznačene s obzirom na PI3Kγ odnose se na IC50 (μM), tj. na količinu koja je potrebna da se postigne inhibicija od 50% za spomenuti cilj. Spomenute vrijednosti pokazuju značajnu potencijal spojeva azolidinon-vinil fuzioniranog benzena s obzirom na PI3Kγ.
Testirani spojevi sukladno formuli (I) pokazuju inhibiciju (IC50) s obzirom na PI3Kγ od manje od 2 μM, a poželjnije je podjednako ili manje od 1 μM.
Primjeri inhibitorne aktivnosti za testirane spojeve 41, 61, 66, 73, 103, 107 i 110 su prikazani u Tablici 1.
[image]
Tablica 1: Vrijednosti IC50 derivata azolidinon-vinil fuzioniranog benzena s obzirom na PI3Kγ.
b) ELISA test na bazi stanica za praćenje inhibicije PI3K:
Mjerenje fosforilacije Akt/PKB u makrofagima nakon stimulacije s C5a:
Sirovi 264: Sirovi 264-7 makrofagi (uzgajani u DMEM-F12 podlozi koja je sadržavala 10% Fetalni teleći serum i antibiotike) su nacijepljeni otprilike 20000 stanica/po jažici u 96 MTP 24 h prije stimulacije stanica. Prije stimulacije s 50 nM Komplementa 5a (C5a; koji je dobro poznati kemokin koji stimulira korištene stanice) tijekom 5 minuta, a Stanice su izgladnjivane što se tiče seruma tijekom 2h te pretretirane s inhibitorima u trajanju od 20 minuta. Nakon stimulacije, stanice su fiksirane u 4% formaldehidu tijekom 20 minuta te oprane 3 puta u PBS koji sadrži 1% Triton X-100 (PBS/Triton). Endogene peroksidaze su blokirane na način da su stanice inkubirane 20 minuta u 0.6% H2O2 i 0.1% Natrij Azidu u PBS/Triton te oprane 3 puta u PBS/Triton. Stanice su tada blokirane na način da ih se inkubiralo 60 minuta s 10% fetalnim telećim serumom u PBS/Tritonu. Nakon toga, fosforilirani Akt/PKB su detektirani inkubacijom preko noći na 4°C s prvim protutijelom (protu fosfo Serin 473 Akt 1HC, Stanično Signaliziranje), razrijeđeni 800-puta u PBS/Tritonu, koji sadrži 5% goveđi serum albumin (BSA). Nakon 3 ispiranja u PBS/Tritonu, stanice su inkubirane tijekom 60 minuta s peroksidazom koja je konjugirana s kozjim-protu-zečjim protutijelom (1/400 razrjeđenje u PBS/Tritonu, koji sadrži 5% BSA), oprane 3 puta u PBS/Tritonu i 2 puta u PBS te je nastavljeno s inkubacijom u 100 μl otopine supstrata reagenta (R&D) tijekom 20 minuta.
Reakcija je stopirana dodavanjem 50 μl 1 M H2SO4, a apsorbancija je očitana na 450 nm.
Dobivene vrijednosti pokazuju postotak inhibicije AKT fosforilacije kao da je uspoređena s bazalnom razinom. Spomenute vrijednosti pokazuju jasan učinak spojeva azolidinon-vinil fuzioniranog benzena na aktivaciju AKT fosforilacije u makrofagima.
Spojevi iz primjera 1, 19, 66 i 107, kada se koriste u koncentraciji od 10μM, potpuno (oko 100%) inhibiraju C5a-uzrokovanu AKT fosforilaciju. Primjeri 17, 19 ili 73, kada se koriste kod koncentracije od 1μM, inhibiraju 95% C5a-uzrokovanu AKT-fosforilaciju.
Claims (36)
1. Uporaba spoja s formulom (I)
[image]
(I)
kao i njegovih geometrijskih izomera, njegovih aktivnih oblika poput enantiomera, dijastereoizomera te njihovi racemični oblici, kao i farmaceutski prihvatljivih soli i njihovih farmaceutski prihvatljivih derivata gdje
A je 5-8-člana heterociklička ili karbociklička skupina, gdje spomenuta karboksilna skupina može biti fuzionirana s arilom, heteroarilom, cikloalkilom ili heterocikloalkilom;
X je S, O ili NH;
Y1 i Y2 su neovisno S, O ili -NH;
Z je S ili O;
R1 je H, CN, karboksi, acil, C1-C6-alkoksi, halogen, hidroksi, aciloksi, C1-C6-alkil karboksi, C1-C6-alkil aciloksi, C1-C6-alkil alkoksi, alkoksikarbonil, C1-C6-alkil alkoksikarbonil, aminokarbonil, C1-C6-alkil aminokarbonil, acilamino, C1-C6-alkilacilamino, ureido, C1-C6-alkil ureido, amino, C1-C6-alkil amino, amonij, sulfoniloksi, C1-C6-alkil sulfoniloksi, sulfonil, C1-C6-alkil sulfonil, sulfinil, C1-C6-alkil sulfinil, sulfanil, C1-C6-alkil sulfanil, sulfonilamino, C1-C6-alkil sulfonilamino ili karbamat;
R2 je izabran iz skupine koja sadržava ili obuhvaća H, halogen, acil, amino, C1-C6-alkil, C2-C6-alkenil, C2-C6-alkinil, C1-C6-alkil karboksi, C1-C6-alkil acil, C1-C6-alkil alkoksikarbonil, C1-C6-alkil aminokarbonil, C1-C6-alkil aminokarbonil, C1-C6-alkil aciloksi, C1-C6-alkil acilamino, C1-C6-alkil ureido, C1-C6-alkil amino, C1-C6-alkil alkoksi, C1-C6-alkil sulfanil, C1-C6-alkil sulfinil, C1-C6-alkil sulfonil, C1-C6-alkil sulfonilaminoaril, aril, C3-C8-cikloalkil ili heterocikloalkil, C1-C6-alkil aril, C2-C6-alkenil-aril, C2-C6-alkinil aril, karboksi, cijano, hidroksi, C1-C6-alkoksi, nitro, acilamino, ureido, C1-C6-alkil karbamat, sulfonilamino, sulfanil ili sulfonil;
n je 0, 1 ili 2;
naznačena time, da je za priređivanje lijeka za profilaksu i/ili tretman autoimunih poremećaja i/ili upalnih bolesti, kardiovaskularnih bolesti, neurodegenerativnih bolesti, bakterijskih ili viralnih infekcija, bolesti bubrega, stanja agregacije krvnih pločica (trombocita), raka, odbacivanja usatka ili plućnih ozljeda;
s tom iznimkom da su slijedeći spojevi isključeni:
[image]
gdje R1 je niži alkil ili aralkil, a R2 je H ili halogen.
2. Uporaba spoja prema zahtjevu 1, naznačena time, da su spomenute bolesti izabrane iz skupine koja uključuje multipnu sklerozu, psorijazu, reumatoidni artritis, multipnu sklerozu, sistemski lupus erythematosis, bolest upale crijeva, upalu pluća, trombozu ili infekcije/upale mozga poput meningitisa ili encefalitisa.
3. Uporaba spoja prema zahtjevu 1, naznačena time, da su spomenute bolesti izabrane iz skupine koja uključuje Alzheimer-ovu bolest, Huntington-ovu bolest, traume CNS-a, kap ili ishemična stanja.
4. Uporaba soja prema zahtjevu 1, naznačena time, da su spomenute bolesti izabrane iz skupine koja uključuje aterosklerozu, srčanu hipertrofiju, disfunkciju srčanih miocita, povećani krvni tlak ili vazokonstrikciju.
5. Uporaba spoja prema zahtjevu 1, naznačena time, da su spomenute bolesti izabrane iz skupine koja uključuje bolest kroničnog začepljenja pluća, fibrozu anafilaktičkog šoka, psorijazu, alergijske bolesti, astmu, kap ili ishemična stanja, ishemiju-reperfusiju, agregaciju/aktivcaciju krvnih pločica, atrofiju/hipertrofiju skeletnih mišića, angažiranje leukocita u kanceroznom tkivu, pankreatitis, zatajenje više organa, angiogenezu, invazivnu metastazu, posebice melanom, Karposi-jev sarkom, akutne i kronične bakterijske i virusne infekcije, odbacivanje transplantacijskog usatka, glomerularnu sklerozu, glomerularni nefritis, progresivnu renalnu fibrozu, endotelijalne i epitelijalne ozlijede u plućima ili općenito upale dišnih putova.
6. Uporaba sukladno dosadašnjih zahtjeva, naznačena time, da Y1 i Y2 su oba kisik.
7. Uporaba prema bilo kojem od dosadašnjih zahtjeva, naznačena time, da je n 1 ili 2, a R1 i R2 su oba H.
8. Uporaba spojeva prema bilo kojem od prijašnjih zahtjeva, naznačena time, da je X zapravo S, Y1 i Y2 su oba O, R1 i R2 su kako je ranije definirano, a n je 0.
9. Uporaba prema bilo kojem od prijašnjih zahtjeva, naznačena time, da derivati tiazolidinon-vinil fuzioniranog benzena imaju formulu (Ia)
[image]
(Ia)
gdje Y1, R1, R2, Z i n su kako je ranije definirano;
V i W svaki zasebno su O, S ili -NH3 gdje R3 je H ili C1-C6 alkil;
G je C1-C5 alkilen ili C1-C5 alkenilna skupina;
o i m neovisno su 0 ili 1;
q je cijeli broj od 0 do 4.
10. Uporaba prema zahtjevu 9, naznačena time, da derivat tiazolidinon-vinil fuzioniranog benzena ima formulu (Ib)
[image]
(Ib)
gdje Y1, R1, R2, V, Z, W, m, n, o, q su kako je ranije definirano, a p je cijeli broj od 1 do 4.
11. Uporaba prema bilo kojem od zahtjeva 9 ili 10, naznačena time, da derivat tiazolidinon-vinil fuzioniranog benzena ima formulu (Ic)
[image]
(Ic)
gdje W je isto kao i R1, a Y1 je kako je ranije definirano.
12. Uporaba prema bilo kojem od zahtjeva 9 ili 10, naznačena time, da derivat tiazolidinon-vinil fuzioniranog benzena ima formulu (Id):
[image]
(Id)
gdje R1, R2, Z i n su kako je ranije definirano; o je 0 ili 1;
p je cijeli broj od 1 do 4, a q je cijeli broj od 0 do 4.
13. Uporaba spojeva prema bilo kojem od zahtjeva 9, 10 ili 12, naznačena time, da Z je O, m je 0, n je 1, p je 1 ili 2, q je 1, R1 i R2 su kako je ranije definirano.
14. Uporaba spojeva prema bilo kojem od zahtjeva 9, 10 ili 12, naznačana time, da m je 1, n je 0, p je 1 ili 2, q je 0, R1 i R2 su kako je ranije opisano.
15. Uporaba prema bilo kojem od zahtjeva 9, 10 i 12 do 14, naznačena time, da m je 0, n je 1, p je 1 ili 2, q je 0, R1 i R2 su kako je definirano u zahtjevu 1.
16. Uporaba prema bilo kojem od zahtjeva 9, 10 i 12 do 14, naznačena time, da R1 je halogen ili vodik.
17. Uporaba prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 16, naznačena time, da je namijenjena modulaciji, posebice inhibiciji aktivnosti kinaze PI3.
18. Uporaba prema zahtjevu 17, naznačena time, da je spomenuta kinaza PI3 zapravo kinaza PI3γ.
19. Derivat tiazolidinon-vinil fuzioniranog benzena s formulom (II-a), naznačen time, da je
[image]
(II-a)
A izabran iz skupine koja sadrži dioksol, dioksin, dihidrofuran, (dihidro) furanil, (dihidro)oksazinil, piridinil, izooksazolil, oksazolil (dihidro)naftalenil, pirimidinil, triazolil, imidazolil, pirazolil, pirazinil, tiazolidinil, tiadiazolil, osadiazolil;
R2 je izabran iz skupine koja se sastoji ili obuhvaća H, halogen, acil, amino, C1-C6-alkil, C2-C6-alkenil, C2-C6-alkinil, C1-C6-alkil karboksi, C1-C6-alkil acil, C1-C6-alkil alkoksikarbonil, C1-C6-alkil aminokarbonil, C1-C6-alkil aciloksi, C1-C6-alkil acilamino, C1-C6-alkil ureido, C1-C6-alkil karbamat, C1-C6-alkil amino, C1-C6-alkil alkoksi, C1-C6-alkil sulfanil, C1-C6-alkil sulfinil, C1-C6-alkil sulfonil, C1-C6-alkil sulfonilaminoaril, aril, C3-C8-cikloalkil ili heterocikloalkil, C1-C6-alkil aril, C2-C6-alkenil-aril, C2-C6-alkinil aril, karboksi, cijano, hidroksi, C1-C6-alkoksi, nitro, acilamino, ureido, sulfonilamino, sulfanil ili sulfonil.
20. Derivat tiazolidinon-vinil fuzioniranog benzena prema formuli (II)
[image]
(II)
kao i njegove geometrijske izomere, njegovi optički aktivni oblici kao enentiomeri, dijastereoizomeri i njihovi racemični oblici, kao i farmaceutski prihvatljive soli i njihovi farmaceutski aktivni derivati, naznačen time, da:
Z, Y1, R1, R2 su kako je ranije definirano, a n je 0 ili 1.
21. Derivat tiazolidinon-vinil fuzioniranog benzena prema zahtjevu 21, naznačen time, da Y1 je O.
22. Derivat tiazolidinon-vinil fuzioniranog benzena prema bilo kojem od zahtjeva 20 ili 21, naznačen time, da je R1 izabran iz skupine koja sadrži C1-C6-alkil, C1-C6-alkil aril, aril, C3-C8-cikloalkil ili heterocikloalkil, C1-C6-alkil aril, C2-C6-alkenil-aril ili C2-C6-alkinil aril.
23. Derivat tiazolidinon-vinil fuzioniranog benzena prema formuli (III)
[image]
kao i njegovi geometrijski izomeri, njegovi optički aktivni oblici kao enentiomeri, dijastereoizomeri i njihovi racemični oblici, kao i farmaceutski prihvatljive soli i njihovi farmaceutski aktivni derivati,
naznačen time, da R1 i R2 su kako je ranije definirano.
24. Derivat tiazolidinon-vinil fuzioniranog benzena prema formulama (IV), (V) i (VI),
[image]
naznačen time, da je R1 izabran iz skupine koja sadrži vodik, halogen, cijano, C1-C6-alkil, C1-C6-alkoksi, acil, alkoksi karbonil, dok R2 je kako je ranije definirano.
25. Derivat tiazolidinon-vinil fuzioniranog benzena prema bilo kojem od zahtjeva 19 do 24, naznačen time, da je izabrana iz skupine koja se sastoji od:
5-(1,3-benzodioksol-5-ilmetilen)-1,3-tiazolidin-2,4-dion
5-(1,3-benzodioksol-5-ilmetilne)-2-tiokso-1,3-tiazolidin-4-on
5-(2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-ilmetilen)-1,3-tiazolidin-2,4-dion
5-(2,3-dihidro-1-benzofuran-5-ilmetilen)-1,3-tiazolidin-2,4-dion
5-[(7-metoksi-1,3-benzodioksol-5-il)metilen]-1,3-tiazolidin-2,4-dion
5-[(9,10-diokso-9,10-dihidroantracen-2-il)metilen]-1,3-tiazolidin-2,4-dion
(5-[(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)metilen]-1,3-tiazolidin-2,4-dion
(5Z)-5-(1,3-dihidro-2-benzofuran-5-ilmetilen)-1,3-tiazolidin-2,4-dion
5-(1-benzofuran-5-ilmetilen)-1,3-tiazolidin-2,4-dion
5-[(4-metil-3-okso-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoksazin-6-il)metilen]-1,3-tiazolidin-2,4-dion
5-(1,3-benzodioksol-5-ilmetilen)-2-imino-1,3-tiazolidin-4-on
5-Kinolin-6-ilmetilen-tiazolidin-2,4-dion
5-Kinolin-6-ilmetilen-2-tiokso-tiazolidin-4-on
2-Imido-5-kinolin-6-ilmetilen-tiazolidin-4-on
5-(3-Metil-benzo[d]izoksazol-5-ilmetilen)-tiazolidin-2,4-dion
5-(4-Fenil-kinazolin-6-ilmetilen)-tiazolidin-2,4-dion
5-(4-Dimetilamino-kinazolin-6-ilmetilen)-tiazolidin-2,4-dion
5-[(4-aminokinazolin-6-il)metilen]-1,3-tiazolidin-2,4-dion
5-[(4-piperidin-1-ilkinazolin-6-il)metilen]-1,3-tiazolidin-2,4-dion
5-[(4-merofolin-4-ilkinazolin-6-il)metilen]-1,3-tiazolidin-2,4-dion
5-{[4-(benzilamino)kinazolin-6-il]metilen}-1,3-tiazolidin-2,4-dion
5-{[4-(dietilamino)kinazolin-6-il]metilen}-1,3-tiazolidin-2,4-dion
5-({4-[(piridin-2-ilmetil)amino]kinazolin-6-il}metilen)-1,3-tiazolidin-2,4-dion
5-({4-[(piridin-3-ilmetil)amino]kinazolin-6-il}metilen)-1,3-tiazolidin-2,4-dion
etil 1-{6-[(2,4-diokso-1,3-tiazolidin-5-iliden)metil]kinazolin-4-il}piperidin-3-karboksilat
etil 1-{6-[(2,4-diokso-1,3-tiazolidin-5-iliden)metil]kinazolin-4-il}piperidin-4-karboksilat
tert-butil 1-{6-[(2,4-diokso-1,3-tiazolidin-5-iliden)metil]kinazolin-4-il}-1-prolinat
5-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)kinazolin-6-il]metilen}-1,3-tiazolidin-2,4-dion
5-{[4-(4-pirimidin-2-ilpiperazin-1-il)kinazolin-6-il]metilen}-1,3-tiazolidin-2,4-dion
5-({4-[4-(4-fluorofenil)piperidin-1-il]kinazolin-6-il}metilen)-1,3-tiazolidin-2,4-dion
5-{[4-(4-benzilpiperidin-1-il)kinazolin-6-il]metilen}-1,3-tiazolidin-2,4-dion
5-({4-[4-(2-feniletil)piperidin-1-il]kinazolin-6-il}metilen)-1,3-tiazolidin-2,4-dion
5-{[4-(4-metilpiperidin-1-il)kinazolin-6-il]metilen}-1,3-tiazolidin-2,4-dion
5-{[4-(4-hidroksipiperidin-1-il)kinazolin-6-il]metilen}-1,3-tiazolidin-2,4-dion
1-[6-(2,4-Diokso-tiazolidin-5-ilidenmetil)-kinazolin-4-il]piperidin-4-karboksilna kiselina
1-[6-(2,4-Diokso-tiazolidin-5-ilidenmetil)-kinazolin-4-il]-piperidin-3-karboksilna kiselina
1-[6-(2,4-Diokso-tiazolidin-5-ilidenmetil)-kinazolin-4-il]-pirolidin-2-karboksilna kiselina
5-(4-Metilamino-kinazolin-6-ilmetilen)-tiazolidin-2,4-dion
5-(4-Metoksi-kinazolin-6-ilmetilen)-tiazolidin-2,4-dion
2-Imino-5-(4-metilamino-kinazolin-6-ilmetilen)-tiazolidin-4-on
2-Imino-5-(4-piperidin-kinazolin-6-ilmetilen)-tiazolidin-4-on
2-Imino-5-(4-dimetilamino-kinazolin-6-ilmetilen)-tiazolidin-4-on
5-(2-Metil-2H-benzotriazol-5-ilmetilen)-tiazolidin-2,4-dion
5-(3-Metil-3H-benzotriazol-5-ilmetilen)-tiazolidin-2,4-dion
5-(3-Etil-3H-benzoimidazol-5-ilmetilen)-tiazolidin-2,4-dion
5-{[1-(4-fenilbutil)-1H-benzimidazol-6-il]metilen}-1,3-tiazolidin-2,4-dion
5-[(1-prop-2-in-1-il-1H-benzimidazol-6-il)metilen]-1,3-tiazolidin-2,4-dion
5-[(1-{2-[4-(trifluorometil)fenil]etil}-1H-benzimidazol-6-il)metilen]-1,3-tiazolidin-2,4-dion
5-({1-[2-(4-hidroksifenil)etil]-1H-benzimidazol-6-il}metilen)-1,3-tiazolidin-2,4-dion
metil 4-{6-[(2,4-diokso-1,3-tiazolidin-5-iliden)metil]-1H-benzimidazol-1-il} cikloheksankarboksilat
5-({1-[2-(5-metoksi-1H-indol-3-il)etil]-1H-benzimidazol-6-il}metilen)-1,3-tiazolidin-2,4-dion
5-({1-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)metil]-1H-benzimidazol-6-il}metilen)-1,3-tiazolidin-2,4-dion
5-({1-[2-(3,4-dimetoksifenil)etil]-1H-benzimidazol-6-il}metilen-1,3-tiazolidin-2,4-dion
5-({1-[2-(4-fenoksifenil)etil]-1H-benzimidazol-6-il}metilen)-1,3-tiazolidin-2,4-dion
5-({1-[4-(trifuorometil)benzil]-1H-benzimidazol-6-il}metilen)-1,3-tiazolidin-2,4-dion
4-{6-[(2,4-diokso-1,3-tiazolidin-5-iliden)metil]-1H-benzimidazol-1-il} cikloheksankarboksilna kiselina
5-[(1-izobutil-1H-benzimidazol-6-il)metilen]-1,3-tiazolidin-2,4-dion
5-({1-[2-(1,3-benzodioksol-4-il)etil]-1H-benzimidazol-6-il}metilen)-1,3-tiazolidin-2,4-dion
5-({1-[2-(2-fenoksifenil)etil]-1H-benzimidazol-6-il}metilen)-1,3-tiazolidin-2,4-dion
5-{[1-(3,3-difenilpropil)-1H-benzimidazol-6-il]metilen}-1,3-tiazolidin-2,4-dion
5-{[1-(2-metoksibenzil)-1H-benzimidazol-6-il]metilen}-1,3-tiazolidin-2,4-dion
5-{[1-(3-furilmetil)-1H-benzimidazol-6-il]metilen}-1,3-tiazolidin-2,4-dion
5-[(1-propil-1H-benzimidazol-6-il)metilen]-1,3-tiazolidin-2,4-dion
5-Kinoksalin-6-ilmetilen-tiazolidin-2,4-dion
5-Kinoksalin-6-ilmetilen-2-tiokso-tiazolidin-4-on
2-Imino-5-kinoksalin-6-ilmetilen-tiazolidin-4-on
5-Benzotiazol-6-ilmetilen-tiazolidin-2,4-dion
5-(3-Metil-benzofuran-5-ilmetilen)-tiazolidin-2,4-dion
5-(2-Bromo-3-metil-benzofuran-5-ilmetilen)-tiazolidin-2,4-dion
5-(3-bromo-benzofuran-5-ilmetilen)-tiazolidin-2,4-dion
etil ester 3-[5-(2,4-Diokso-tiazolidin-5-ilidenmetil)-benzofuran-3-il]-akrilne kiseline
3-[5-(2,4-Diokso-tiazolidin-5-ilidenmetil)-benzofuran-3-il]akrilna kiselina
5-[3-(3-Okso-3-piperidin-1-il-propenil)-benzofuran-5-ilmetilen]-tiazolidin-2,4-dion
Metil 1-((3-{5-[(2,4-diokso-1,3-tiazolidin-5-iliden)metil]-1-benzofuran-3-il}prop-2-enoil)prolinat
Metil 1-((3-{5-[(2,4-diokso-1,3-tiazolidin-5-iliden)metil]-1-benzofuran-3-il}prop-2-enoil)-D-prolinat
(5-({3-[(3-okso-3-pirolidin-1-ilprop-1-en-1-il]-1-benzofuran-5-il}metilen)-1,3-tiazolidin-2,4-dion
5-({3-[3-morfolin-4-il-3-oksoprop-1-en-1-il]-1-benzofuran-5-il}metilen)-1,3-tiazolidin-2,4-dion
Metil 1-(3-{5-[(2,4-diokso-1,3-tiazolidin-5-iliden)metil]-1-benzofuran-3-il}prop-2-enoil)-1-prolinat
N-cikloheksil-3-{5-[(2,4-diokso-1,3-tiazolidin-5-iliden)metil]-1-benzofuran-3-il}-N-metilakrilamid
3-{5-[(2,4-diokso-1,3-tiazolidin-5-iliden)metil]-1-benzofuran-3-il}-N-etil-N-(2-hidroksietil)akrilamid
N-ciklobutil-3-{5-[(2,4-diokso-1,3-tiazolidin-5-iliden)metil]-1-benzofuran-3-il}akrilamid
5-({3-[3-azetidin-1-il-3-oksoprop-1-en-1-il]-1-benzofuran-5-il}metilen)-1,3-tiazolidin-2,4-dion
5-({3-[3-(1,3-dihidro-2H-izoindol-2-il)-3-oksoprop-1-en-1-il]-1-benzofuran-5-il}metilen)-1,3-tiazolidin-2,4-dion
5-({3-[3-azepan-1-il-3-oksoprop-1-en-1-il]-1-benzofuran-5-il}metilen)-1,3-tiazolidin-2,4-dion
3-{5-[(2,4-diokso-1,3-tiazolidin-5-iliden)metil]-1-benzofuran-3-il}-N-piperidin-1-ilakrilamid
3-{5-[(2,4-diokso-1,3-tiazolidin-5-iliden)metil]-1-benzofuran-3-il}-N-(piridin-3-ilmetil)akrilamid
N-cikloheksil-3-{5-[(2,4-diokso-1,3-tiazolidin-5-iliden)metil]-1-benzofuran-3-il}akrilamid
5-({3-[3-(4-metilpiperazin-1-il)-3-oksoprop-1-en-1-il]-1-benzofuran-5-il}metilen)-1,3-tiazolidin-2,4-dion
N-cikloheptil-3-{5-[(2,4-diokso-1,3-tiazolidin-5-iliden)metil]-1-benzofuran-3-il}akrilamid
5-({3-[3-(2,5-dihidro-1H-pirol-1-il)-3-oksoprop-1-en-1-il]-1-benzofuran-5-il}metilen)-1,3-tiazolidin-2,4-dion
N-ciklopentil-3-{5-[(2,4-diokso-1,3-tiazolidin-5-iliden)metil]-1-benzofuran-3-il}akrilamid
etil ester 3-[5-(2,4-Diokso-tiazolidin-5-ilidenmetil)-benzofuran-3-il]-propionske kiseline
3-[5-(2,4-Diokso-tiazolidin-5-ilidenmetil)-benzofuran-3-il]-propionska kiselina
5-[3-(3-Okso-3-piperidin-1-il-propil)-bentzofuran-5-ilmetilen]-tiazolidin-2,4-dion
tert-butil ester 6-(2,4-Diokso-tiazolidin-5-ilidenmetil)-2,3-dihidro-benzo[1,4]oksazin-4-karboksilne kiseline
5-(3,4-Dihidro-2H-benzo[1,4]oksazin-6-ilmetilen)-tiazolidin-2,4-dion
5-(4-Benzol-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oksazin-6-ilmetilen)-tiazolidin-2,4-dion
5-(4-Acetil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oksazin-6-ilmetilen)-tiazolidin-2,4-dion
tert-butil ester 6-(2,4-Diokso-tiazolidin-5-ilidenmetil)-benzo[1,4]oksazin-4-karboksline kiseline
metil ester [6-(2,4-Diokso-tiazolidin-5-ilidenmetil)-3-okso-2,3-dihidro-benzo[1,4]-oksazin-4-il]-octene kiseline
N-Benzil-2-[6-(2,4-diokso-tiazolidin-5-ilidenmetil)-3-okso-2,3-dihidro-benzo[1,4]oksazin-4-il]-acetamid
5-(4-Butil-3-okso-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oksazin-6-ilmetilen)-tiazolidin-2,4-dion
5-(4-Benzil-3-okso-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oksazin-6-ilmetilen)-tiazolidin-2,4-dion
5-(2-Kloro-benzofuran-5-ilmetilen)-tiazolidin-2,4-dion
5-(3-Amino-benzo[d]izoksazol-5-ilimetilen)-tiazolidin-2,4-dion
5-(3-Feniletinil-benzofuran-5-ilmetilen)-tiazolidin-2,4-dion
5-Benzo[1,2,5]tiadiazol-5-ilmetilen-tiazolidin-2,4-dion
5-Benzo[1,2,5]oksadiazol-5-ilmetilen-tiazolidin-2,4-dion
5-(2-Metil-benzofuran-6-ilmetilen)-tiazolidin-2,4-dion
5-(2-Karboksimetil-benzofuran-6-ilmetilen)-tiazolidin-2,4-dion
5-(3-Bromo-2-fluoro-2,3-dihidro-benzofuran-6-ilmetilen)-tiazolidin-2,4-dion
5-(2-Fluoro-benzofuran-6-ilmetilen)-tiazolidin-2,4-dion
26. Derivat tiazolidinon-vinil fuzioniranog benzena prema bilo kojem od zahtjeva 19 do 25, naznačen time, da se uporabljuje kao lijek.
27. Farmaceutski pripravak, naznačen time, da sadrži najmanje jedan derivat tiazolidinon-vinil fuzioniranog benzena prema biolo kojem od zahtjeva 19 do 25 te farmaceutski prihvatljivi nosač, razrjeđivač ili njegov ekscipijent.
28. Uporaba derivata tiazolidinon-vinil fuzioniranog benzena prema bilo kojem od zahtjeva 19 do 25, naznačena time, da se koristi za pripremu lijeka za profilaksu i/ili tretman autoimunih poremećaja i/ili upalnih bolesti, kardiovaskularnih bolesti, neurodegenerativnih bolesti, bakterijskih ili viralnih infekcija, bolesti bubrega, agregacije krvnih pločica, raka, odbacivanju usatka ili plućnih ozljeda.
29. Uporaba derivata tiazolidinon-vinil fuzioniranog benzena prema zahtjevu 28, naznačena time, da su spomenute bolesti izabrane iz skupine koja uključuje multipnu sklerozu, psorijazu, reumatoidni artritis, multipnu sklerozu, sistemski lupus erythematosis, bolest upaljenog crijeva, upalu pluća, trombozu ili infekcije/upale mozga poput meningitisa ili encefalitisa.
30. Uporaba derivata tiazolidinon-vinil fuzioniranog benzena prema zahtjevu 28, naznačena time, da su spomenute bolesti izabrane iz skupine koja obuhvaća Alzheimer-ovu bolest, Huntington-ovu bolest, traume CNS-a, kap ili ishemična stanja.
31. Uporaba derivata tiazolidinon-vinil fuzioniranog benzena prema zahtjevu 28, naznačena time, da su spomenite bolesti izabrane iz skupine koja obuhvaća aterosklerozu, srčanu hipertrofiju, disfunkciju srčanih miocita, povećani krvni tlak ili vazokonstrikciju.
32. Uporaba derivata tiazolidinon-vinil fuzioniranog benzena prema zahtjevu 28, naznačena time, da su spomenute bolesti izabrane iz skupine koja uključuje kroničnu bolest začepljenja pluća, fibrozu anafilaktičkog šoka, psorijazu, alergijske bolesti, astmu, kap ili ishemična stanja, ishemiju-reperfusiju, agregaciju/aktivaciju krvnih pločica, atrofuju/hipertorfiju skeletinih mišića, angažiranje leukocita u tumuroznom tkivu, angiogenezu, invazivnu metastazu, posebice melanom, Karposi-jev sarkom, akutne i kronične bakterijske i virusne infekcije, sepsu, transplantaciju, odbacivanje usatka, pankreatitis, otkazivanje više organa, glomerularnu sklerozu, glomerularni nefritis, progresivnu bubrežnu fibrozu, endotelne i epitelne ozlijede u plućima ili upalu općih dišnih putova.
33. Uporaba prema bilo kojem od zahtjeva od 28 do 32, naznačena time, da se primjenjuje u modulaciji, posebice inhibiciji aktivnosti PI3Kinaze.
34. Uporaba prema zahtjevu 33, naznačena time, da je spomenuta PI3Kinaza zapravo PI3Kinaza-γ.
35. Metoda za pripremanje derivata tiazolidinon-vinil fuzioniranog benzena s formulom (I) prema zahtjevu 20, naznačena time, da se sastoji od slijedećih koraka:
[image]
gdje R1, R2, Y1, Z i n su kako je ranije opisano.
36. Metoda za pripremu derivata tiazolidinon-vinil fuzioniranog benzena s formulom (II) prema zahtjevu 23, naznačena time, da se sastoji od slijedećih koraka:
[image]
gdje R1, R2 i Y1 su kako je ranije opisano.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP02100798 | 2002-07-10 | ||
US10/289,998 US20040092561A1 (en) | 2002-11-07 | 2002-11-07 | Azolidinone-vinyl fused -benzene derivatives |
PCT/EP2003/050302 WO2004007491A1 (en) | 2002-07-10 | 2003-07-10 | Azolidinone-vinyl fused-benzene derivatives |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HRP20041207A2 true HRP20041207A2 (en) | 2005-04-30 |
Family
ID=30116916
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HR20041207A HRP20041207A2 (en) | 2002-07-10 | 2004-12-23 | Azolidinone-vinyl fused-benzene derivatives |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US7846925B2 (hr) |
EP (1) | EP1549644A1 (hr) |
JP (2) | JP4782564B2 (hr) |
CN (1) | CN1681811B (hr) |
AU (1) | AU2003255528B2 (hr) |
BR (2) | BR0312752A (hr) |
CA (1) | CA2493843C (hr) |
EA (1) | EA011807B1 (hr) |
HK (1) | HK1077068A1 (hr) |
HR (1) | HRP20041207A2 (hr) |
IL (1) | IL166202A (hr) |
MX (1) | MXPA05000453A (hr) |
NO (1) | NO330862B1 (hr) |
PL (1) | PL374718A1 (hr) |
RS (1) | RS115904A (hr) |
WO (1) | WO2004007491A1 (hr) |
Families Citing this family (98)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6667300B2 (en) | 2000-04-25 | 2003-12-23 | Icos Corporation | Inhibitors of human phosphatidylinositol 3-kinase delta |
WO2004052373A1 (en) | 2002-12-06 | 2004-06-24 | Warner-Lambert Company Llc | Benzoxazin-3-ones and derivatives thereof as inhibitors of pi3k |
EP1581529A1 (en) * | 2002-12-20 | 2005-10-05 | Warner-Lambert Company | Benzoxazines and derivatives thereof as inhibitors of pi3ks |
WO2005007141A2 (en) | 2003-07-11 | 2005-01-27 | Proteologics, Inc. | Ubiquitin ligase inhibitors and methods related thereto |
CA2531140C (en) * | 2003-07-28 | 2013-06-18 | Applied Research Systems Ars Holding N.V. | 2-imino-4-(thio) oxo-5-polycyclovinylazolines for use as pi3 kinase inhibitors |
USRE43833E1 (en) | 2003-11-21 | 2012-11-27 | Actelion Pharmaceuticals Ltd. | Thiazolidin-4-one derivatives |
CN100567275C (zh) * | 2003-11-21 | 2009-12-09 | 埃科特莱茵药品有限公司 | 作为免疫抑制剂的5-(苯基-(z)-亚基)-噻唑烷-4-酮衍生物 |
JP2007523957A (ja) * | 2004-02-25 | 2007-08-23 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | 新規化学化合物 |
WO2005100331A2 (en) * | 2004-04-14 | 2005-10-27 | Ranbaxy Laboratories Limited | Antidiabetic agents |
USRE44638E1 (en) | 2004-05-13 | 2013-12-10 | Icos Corporation | Quinazolinones as inhibitors of human phosphatidylinositol 3-kinase delta |
US20060019975A1 (en) * | 2004-07-23 | 2006-01-26 | Pfizer Inc | Novel piperidyl derivatives of quinazoline and isoquinoline |
EP1786812B1 (en) * | 2004-09-03 | 2011-11-09 | Merck Serono SA | Pyridine methylene azolidinones and their use as phosphoinositide inhibitors |
US7253285B2 (en) * | 2004-09-17 | 2007-08-07 | Hoffmann-La Roche Inc. | Thiazolinone 4-monosubstituted quinolines |
US7241893B2 (en) * | 2004-09-17 | 2007-07-10 | Hoffman-La Roche Inc. | Thiazolinone 2-substituted quinolines |
CA2579279C (en) | 2004-10-07 | 2013-10-01 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Tricyclic thiazole derivatives as pi3 kinases |
US20090042773A1 (en) * | 2004-10-12 | 2009-02-12 | Reinhard Wetzker | P13 kinase gamma inhibitors for the treatment of anaemia |
AU2005293831B2 (en) * | 2004-10-14 | 2011-01-06 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Novel Azaindole thiazolinones as anti-cancer agents |
US7501428B2 (en) | 2004-10-14 | 2009-03-10 | Hoffmann-La Roche Inc. | Quinazoline thiazolinones |
BRPI0516488A (pt) * | 2004-10-14 | 2008-09-09 | Hoffmann La Roche | azolidinonas de 1,5-naftiridina tendo atividade antiproliferativa de cdk1 |
US7304074B2 (en) * | 2005-04-05 | 2007-12-04 | Hoffmann-La Roche Inc. | Substituted 1,5-naphthyridine azolinones |
EA015937B1 (ru) | 2005-08-26 | 2011-12-30 | Мерк Сероно С.А. | Производные пиразина и их применение в качестве ингибиторов pi3k |
CN101300047A (zh) * | 2005-09-07 | 2008-11-05 | 雪兰诺实验室有限公司 | Pi3k抑制剂用于子宫内膜异位症的治疗 |
MX2008003189A (es) * | 2005-09-07 | 2008-03-18 | Serono Lab | Inhibidores de fosfoinositido 3-cinasa para el tratamiento de endometriosis. |
KR100814109B1 (ko) | 2006-01-09 | 2008-03-14 | 한국생명공학연구원 | 로다닌 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로함유하는 약학적 조성물 |
US7517995B2 (en) | 2006-04-06 | 2009-04-14 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Thiazolyl-dihydro-cyclopentapyrazole |
US7691868B2 (en) | 2006-04-06 | 2010-04-06 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Thiazolyl-dihydro-quinazoline |
CL2007000995A1 (es) * | 2006-04-11 | 2008-06-27 | Smithkline Beecham Corp | Compuestos derivados de tiazolidinadiona; composicion farmaceutica; y uso para tratar uno o mas estados de enfermedad seleccionada entre trastornos autoinmunes, enfermedad inflamatoria, cardiovascular y neurodegenerativa entre otras. |
TWI498332B (zh) | 2006-04-26 | 2015-09-01 | Hoffmann La Roche | 作為pi3k抑制劑之嘧啶衍生物及相關製備方法、醫藥組合物、用途、套組及產物 |
EP2046333A4 (en) * | 2006-07-24 | 2010-09-15 | Glaxosmithkline Llc | THIOZOLIDINEDIONE DERIVATIVES AS INHIBITORS OF P13-KINASE |
US8912340B2 (en) | 2006-11-23 | 2014-12-16 | Actelion Pharmaceuticals Ltd. | Process for the preparation of 2-imino-thiazolidin-4-one derivatives |
MX2009005048A (es) | 2006-11-23 | 2009-05-25 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Nuevo proceso para la preparacion de derivados de 2-imino-tiazolidin-4-ona. |
WO2008070740A1 (en) | 2006-12-07 | 2008-06-12 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Phosphoinositide 3-kinase inhibitor compounds and methods of use |
EP2119702A4 (en) | 2007-01-31 | 2010-12-08 | Dainippon Sumitomo Pharma Co | amide derivative |
WO2008101979A1 (en) | 2007-02-22 | 2008-08-28 | Merck Serono S.A. | Quinoxaline compounds and use thereof |
US20080255115A1 (en) * | 2007-04-11 | 2008-10-16 | Michael Gerard Darcy | Thiazolidinedione derivatives as pi3 kinase inhibitors |
ITFI20070097A1 (it) * | 2007-04-20 | 2008-10-21 | Antonio Guarna | Molecole eterocicliche contenenti il nucleo della morfolina loro preparazione ed uso. |
JP2010526823A (ja) * | 2007-05-10 | 2010-08-05 | グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー | Pi3キナーゼ阻害物質としてのキノキサリン誘導体 |
PE20090717A1 (es) | 2007-05-18 | 2009-07-18 | Smithkline Beecham Corp | Derivados de quinolina como inhibidores de la pi3 quinasa |
WO2008148023A2 (en) * | 2007-05-23 | 2008-12-04 | Medical College Of Georgia Research Institute, Inc. | Compositions and methods for treating neurological disorders |
ES2401557T3 (es) | 2007-08-02 | 2013-04-22 | Amgen, Inc | Moduladores de Pl3 cinasas y métodos de uso |
CA2704711C (en) | 2007-09-24 | 2016-07-05 | Genentech, Inc. | Thiazolopyrimidine p13k inhibitor compounds and methods of use |
US7820665B2 (en) | 2007-12-19 | 2010-10-26 | Amgen Inc. | Imidazopyridazine inhibitors of PI3 kinase for cancer treatment |
SI2222675T1 (sl) | 2007-12-19 | 2013-12-31 | Genentech, Inc. | 5-anilinoimidazopiridini in postopki za uporabo |
KR20100099185A (ko) | 2007-12-21 | 2010-09-10 | 제넨테크, 인크. | 아자인돌리진 및 이용 방법 |
UY31952A (es) | 2008-07-02 | 2010-01-29 | Astrazeneca Ab | 5-metilideno-1,3-tiazolidina-2,4-dionas sustituidas como inhibidores de quinasa pim |
ES2674719T3 (es) | 2008-11-13 | 2018-07-03 | Gilead Calistoga Llc | Terapias para neoplasias hematológicas |
US9492449B2 (en) | 2008-11-13 | 2016-11-15 | Gilead Calistoga Llc | Therapies for hematologic malignancies |
MX2011008328A (es) | 2009-02-05 | 2011-11-04 | Immunogen Inc | Derivados novedosos de benzodiacepina. |
SG173155A1 (en) | 2009-02-12 | 2011-08-29 | Merck Serono Sa | 2-morpholino-pyrido[3,2-d]pyrimidines |
MX2011009167A (es) | 2009-03-12 | 2011-09-15 | Genentech Inc | Combinaciones de compuestos inhibidores de fosfoinositida 3-cinasa y agentes quimioterapeuticos para el tratamiento contra neoplasia hemotopoyeticas malignas. |
NZ595307A (en) | 2009-03-24 | 2013-11-29 | Gilead Calistoga Llc | Atropisomers of 2-purinyl-3-tolyl-quinazolinone derivatives and methods of use |
JP2012524126A (ja) | 2009-04-20 | 2012-10-11 | ギリアド カリストガ リミテッド ライアビリティ カンパニー | 固形腫瘍の治療方法 |
WO2010146059A2 (en) | 2009-06-16 | 2010-12-23 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Biomarkers for igf-1r inhibitor therapy |
EA201270184A1 (ru) | 2009-07-21 | 2012-08-30 | ГИЛИЭД КАЛИСТОГА ЭлЭлСи | Лечение расстройств печени ингибиторами pi3k |
AU2010299820A1 (en) | 2009-09-28 | 2012-04-19 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Benzoxepin PI3K inhibitor compounds and methods of use |
EP2492269A4 (en) | 2009-10-19 | 2013-08-07 | Taisho Pharmaceutical Co Ltd | aminothiazole |
WO2011049625A1 (en) | 2009-10-20 | 2011-04-28 | Mansour Samadpour | Method for aflatoxin screening of products |
CN105801550B (zh) | 2009-11-05 | 2019-06-14 | 理森制药股份公司 | 新型苯并吡喃激酶调节剂 |
CA2778174C (en) | 2009-11-13 | 2018-02-20 | Merck Serono S.A. | Tricyclic pyrazol amine derivatives as pi3k inhibitors |
ES2629170T3 (es) * | 2009-12-04 | 2017-08-07 | Senhwa Biosciences, Inc. | Pirazolopirimidinas y heterociclos relacionados como inhibidores de CK2 |
JP5841072B2 (ja) | 2010-02-10 | 2016-01-06 | イミュノジェン・インコーポレーテッド | Cd20抗体およびその使用 |
WO2011149841A1 (en) * | 2010-05-25 | 2011-12-01 | Janssen Pharmaceutica Nv | SUBSTITUTED THIAZOLIDINEDIONE INDAZOLES, INDOLES AND BENZOTRIAZOLES AS ESTROGEN-RELATED RECEPTOR-α MODULATORS |
NZ607060A (en) * | 2010-07-16 | 2015-02-27 | Piramal Entpr Ltd | Substituted imidazoquinoline derivatives as kinase inhibitors |
WO2012027495A1 (en) | 2010-08-27 | 2012-03-01 | University Of The Pacific | Piperazinylpyrimidine analogues as protein kinase inhibitors |
MX346635B (es) | 2011-02-15 | 2017-03-27 | Immunogen Inc | Derivados citotoxicos de la benzodiazepina. |
JP6118314B2 (ja) | 2011-05-04 | 2017-04-19 | ライゼン・ファーマシューティカルズ・エスアー | タンパク質キナーゼのモジュレーターとしての新規化合物 |
CN102432544B (zh) * | 2011-11-17 | 2014-05-21 | 天津医科大学 | 5-取代苄亚甲基咪唑烷-2,4-二酮类衍生物及其应用 |
AR090253A1 (es) | 2012-03-05 | 2014-10-29 | Gilead Calistoga Llc | Formas polimorficas de (s)-2-(1-(9h-purin-6-ilamino)propil)-5-fluor-3-fenilquinazolin-4(3h)-ona |
US8940742B2 (en) * | 2012-04-10 | 2015-01-27 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
CN104379163A (zh) | 2012-06-08 | 2015-02-25 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 用于治疗癌症的磷酸肌醇3激酶抑制剂化合物和化疗剂的突变选择性及组合 |
CN109970742A (zh) | 2012-07-04 | 2019-07-05 | 理森制药股份公司 | 选择性PI3Kδ抑制剂 |
US9745323B2 (en) | 2012-07-30 | 2017-08-29 | Kyoto University | Compound and pharmaceutical composition for neuropsychological disorder or malignant tumor |
RS60408B1 (sr) | 2012-08-17 | 2020-07-31 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Postupak za pripremanje (2z,5z)-5-(3-hloro-4-((r)-2,3-dihidroksipropoksi)benziliden)-2-(propilimino)-3-(o-tolil)tiazolidin-4-ona i međujedinjenja upotrebljena u pomenutom postupku |
EP2887965A1 (en) | 2012-08-22 | 2015-07-01 | ImmunoGen, Inc. | Cytotoxic benzodiazepine derivatives |
EP2961434A2 (en) | 2013-02-28 | 2016-01-06 | ImmunoGen, Inc. | Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents |
US9901647B2 (en) | 2013-02-28 | 2018-02-27 | Immunogen, Inc. | Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents |
JP6378918B2 (ja) * | 2013-04-03 | 2018-08-22 | 株式会社ヤクルト本社 | チアゾリジン誘導体又はその塩を有効成分とするPim阻害剤 |
WO2014194030A2 (en) | 2013-05-31 | 2014-12-04 | Immunogen, Inc. | Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents |
CN103396376B (zh) * | 2013-07-31 | 2016-08-10 | 杨文茂 | 一种抗菌抗癌活性化合物 |
EP3052485B1 (en) | 2013-10-04 | 2021-07-28 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
EA201690990A1 (ru) | 2013-12-20 | 2016-11-30 | Джилид Калистога Ллс | Способы получения ингибиторов фосфатидилинозитол-3-киназы |
AU2014364414A1 (en) | 2013-12-20 | 2016-06-30 | Gilead Calistoga Llc | Polymorphic forms of a hydrochloride salt of (S) -2-(1-(9H-purin-6-ylamino) propyl) -5-fluoro-3-phenylquinazolin-4 (3H) -one |
SG11201607705XA (en) | 2014-03-19 | 2016-10-28 | Infinity Pharmaceuticals Inc | Heterocyclic compounds for use in the treatment of pi3k-gamma mediated disorders |
WO2015161016A1 (en) * | 2014-04-17 | 2015-10-22 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Bicyclic cgrp receptor antagonists |
CA2952012A1 (en) | 2014-06-13 | 2015-12-17 | Gilead Sciences, Inc. | Phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors |
CN104230915B (zh) * | 2014-08-29 | 2016-08-17 | 南京大学 | 含噻唑烷二酮的苯基哌嗪衍生物及其制备方法与用途 |
US9708348B2 (en) | 2014-10-03 | 2017-07-18 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Trisubstituted bicyclic heterocyclic compounds with kinase activities and uses thereof |
AR104068A1 (es) | 2015-03-26 | 2017-06-21 | Hoffmann La Roche | Combinaciones de un compuesto inhibidor de fosfoinosítido 3-cinasa y un compuesto inhibidor de cdk4/6 para el tratamiento del cáncer |
EP3350183A1 (en) | 2015-09-14 | 2018-07-25 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Solid forms of isoquinolinone derivatives, process of making, compositions comprising, and methods of using the same |
WO2017161116A1 (en) | 2016-03-17 | 2017-09-21 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Isotopologues of isoquinolinone and quinazolinone compounds and uses thereof as pi3k kinase inhibitors |
WO2017214269A1 (en) | 2016-06-08 | 2017-12-14 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
EP3507305A1 (en) | 2016-09-02 | 2019-07-10 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Composition and methods of treating b cell disorders |
US20230030720A1 (en) | 2018-12-06 | 2023-02-02 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Cycloalkane-1,3-diamine derivative |
CN110330493B (zh) * | 2019-08-23 | 2020-07-24 | 广州麓鹏制药有限公司 | Pim激酶抑制剂、其制备方法、应用、药物及药物组合 |
US20230129364A1 (en) * | 2019-12-26 | 2023-04-27 | Yonsei University, University - Industry Foundation (UIF) | Pyrrolidine derivative, and pharmaceutical composition for preventing or treating beta-amyloid or tau protein-associated diseases containing same |
CN112266328B (zh) * | 2020-12-09 | 2023-11-03 | 郑州萃智医药科技有限公司 | 3-氟-4-硝基苯甲醛的合成路线及制备方法 |
CN115703771A (zh) * | 2021-08-06 | 2023-02-17 | 纳莹(上海)生物科技有限公司 | 一种荧光染料及其制备方法和用途 |
EP4173674A1 (en) * | 2021-10-26 | 2023-05-03 | Perha Pharmaceuticals | Imidazolone derivatives as inhibitors of protein kinases in particular dyrk1a, clk1 and/or clk4 |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5536429A (en) * | 1978-09-06 | 1980-03-14 | Hamari Yakuhin Kogyo Kk | Preparation of (+)-2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionic acid and its intermediate |
JPS5545648A (en) * | 1978-09-29 | 1980-03-31 | Teikoku Hormone Mfg Co Ltd | 2-formyldibenzazepin derivative and its preparation |
JPS6168472A (ja) * | 1984-09-12 | 1986-04-08 | Mitsui Toatsu Chem Inc | 不飽和ヒダントインの製造方法 |
WO1986007056A1 (en) * | 1985-05-21 | 1986-12-04 | Pfizer Inc. | Hypoglycemic thiazolidinediones |
JPS63230689A (ja) | 1987-03-18 | 1988-09-27 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | ベンゾオキサジン誘導体 |
IL106877A (en) * | 1992-09-10 | 1998-03-10 | Lilly Co Eli | Rodinin derivatives for use as drugs for the treatment of Alzheimer's disease |
AU4005299A (en) * | 1998-05-19 | 1999-12-06 | Regents Of The University Of California, The | Thiazolidine and oxazolidine derivatives for the treatment of acute myocardial infarction and inhibition of cardiomyocyte apoptosis |
JP2000095770A (ja) * | 1998-07-22 | 2000-04-04 | Toa Eiyo Ltd | N置換チアゾリジン誘導体及びそれを含有する医薬 |
AU6330999A (en) * | 1998-09-30 | 2000-04-17 | Roche Diagnostics Gmbh | Rhodanine derivatives for the treatment and prevention of metabolic bone disorders |
US6452014B1 (en) | 2000-12-22 | 2002-09-17 | Geron Corporation | Telomerase inhibitors and methods of their use |
-
2003
- 2003-07-10 RS YU115904A patent/RS115904A/sr unknown
- 2003-07-10 CA CA2493843A patent/CA2493843C/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-07-10 JP JP2005505076A patent/JP4782564B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2003-07-10 CN CN038214164A patent/CN1681811B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-07-10 US US10/520,621 patent/US7846925B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-07-10 PL PL03374718A patent/PL374718A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2003-07-10 MX MXPA05000453A patent/MXPA05000453A/es active IP Right Grant
- 2003-07-10 EP EP03763907A patent/EP1549644A1/en not_active Withdrawn
- 2003-07-10 BR BR0312752-4A patent/BR0312752A/pt not_active Application Discontinuation
- 2003-07-10 EA EA200500143A patent/EA011807B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-07-10 WO PCT/EP2003/050302 patent/WO2004007491A1/en active Application Filing
- 2003-07-10 AU AU2003255528A patent/AU2003255528B2/en not_active Ceased
- 2003-07-10 BR BR0312650-1A patent/BR0312650A/pt not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-12-23 HR HR20041207A patent/HRP20041207A2/hr not_active Application Discontinuation
-
2005
- 2005-01-09 IL IL166202A patent/IL166202A/en active IP Right Grant
- 2005-02-08 NO NO20050654A patent/NO330862B1/no not_active IP Right Cessation
- 2005-12-19 HK HK05111691.4A patent/HK1077068A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-05-20 US US12/469,092 patent/US20090306069A1/en not_active Abandoned
-
2011
- 2011-02-04 JP JP2011022894A patent/JP2011116762A/ja not_active Withdrawn
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP2011116762A (ja) | 2011-06-16 |
WO2004007491A1 (en) | 2004-01-22 |
BR0312752A (pt) | 2005-04-26 |
CN1681811B (zh) | 2010-05-26 |
NO20050654L (no) | 2005-03-15 |
AU2003255528A1 (en) | 2004-02-02 |
US7846925B2 (en) | 2010-12-07 |
BR0312650A (pt) | 2005-05-03 |
EA200500143A1 (ru) | 2005-08-25 |
RS115904A (en) | 2006-12-15 |
EA011807B1 (ru) | 2009-06-30 |
US20060122176A1 (en) | 2006-06-08 |
IL166202A (en) | 2012-02-29 |
JP4782564B2 (ja) | 2011-09-28 |
HK1077068A1 (en) | 2006-02-03 |
AU2003255528B2 (en) | 2009-07-16 |
US20090306069A1 (en) | 2009-12-10 |
CA2493843C (en) | 2012-04-17 |
CA2493843A1 (en) | 2004-01-22 |
JP2005538188A (ja) | 2005-12-15 |
PL374718A1 (en) | 2005-10-31 |
CN1681811A (zh) | 2005-10-12 |
EP1549644A1 (en) | 2005-07-06 |
IL166202A0 (en) | 2006-01-15 |
NO330862B1 (no) | 2011-08-01 |
MXPA05000453A (es) | 2005-03-23 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
HRP20041207A2 (en) | Azolidinone-vinyl fused-benzene derivatives | |
US20040092561A1 (en) | Azolidinone-vinyl fused -benzene derivatives | |
JP2006500327A (ja) | 精子の運動性を増大させるための化合物の使用 | |
CA2531140C (en) | 2-imino-4-(thio) oxo-5-polycyclovinylazolines for use as pi3 kinase inhibitors | |
ZA200701666B (en) | Pyridine méthylène azolidinones and use thereof phospho-inositide inhibitors | |
AU2005230416B2 (en) | Composition comprising a JNK inhibitor and cyclosporin | |
US6306874B1 (en) | Tyrosine kinase inhibitors | |
JP2008515955A (ja) | 貧血の治療のためのPI3キナーゼγ阻害剤 | |
RU2672910C2 (ru) | Гетероароматические соединения как модуляторы фосфоинозитид-3-киназы | |
JP2005528400A (ja) | チロシンキナーゼ活性を有する塩の固体形態 | |
KR101131649B1 (ko) | 아졸리디논-비닐 접합 벤젠 유도체 | |
ZA200500162B (en) | Azolidinone-vinyl fused-benzene derivatives | |
Gaillard et al. | Ruckle et al.(43) Pub. Date: May 13, 2004 | |
AU2004260836B2 (en) | 2-imino-4-(thio) oxo-5-poly cyclovinylazolines for use as P13 kinase ihibitors | |
PT1786812E (pt) | Azolidinonas de metileno piridina e uso dos seus inibidores fosfoinositídeos |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A1OB | Publication of a patent application | ||
ARAI | Request for the grant of a patent on the basis of the submitted results of a substantive examination of a patent application | ||
PPPP | Transfer of rights |
Owner name: LABORATOIRES SERONO SA, CH |
|
ODRP | Renewal fee for the maintenance of a patent |
Payment date: 20140616 Year of fee payment: 12 |
|
OBST | Application withdrawn |