JP6378918B2

JP6378918B2 - チアゾリジン誘導体又はその塩を有効成分とするＰｉｍ阻害剤

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Publication number: JP6378918B2
Application number: JP2014075512A
Authority: JP
Inventors: 淳博安倍; 理之前; 竜太山崎; 諭一澤口; 卓弥杉本; 俊雄笹井; 西山　裕之; 裕之西山; 正人長岡; 健松▲崎▼; 晃伸栗田; 良松井; 貴秀重山
Original assignee: Yakult Honsha Co Ltd
Current assignee: Yakult Honsha Co Ltd
Priority date: 2013-04-03
Filing date: 2014-04-01
Publication date: 2018-08-22
Anticipated expiration: 2034-04-01
Also published as: JP2014210769A

Description

本発明は、Ｐｉｍキナーゼ阻害（以下、Ｐｉｍ阻害という）作用を有し、抗がん剤等の医薬として有用な化合物又はその塩及びそれを含有する医薬に関する。

プロテインキナーゼは、細胞内や細胞間での情報伝達の制御に重要な役割を果たしており、がんをはじめとする様々な疾患に関与している。近年では、上皮細胞増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）チロシンキナーゼ阻害剤のゲフィチニブやエルロチニブ、Ｂｃｒ−Ａｂｌチロシンキナーゼ阻害剤のイマチニブや、多種類のプロテインキナーゼを阻害するソラフェニブなど、プロテインキナーゼを標的とした阻害剤が分子標的治療薬としてがんの治療分野で広く臨床使用されており、高い有効性が示されている。ヒトのプロテインキナーゼは５００種類以上あるとも言われており、今後も新しいがん分子標的治療薬の開発を目的としたターゲットとして大きな可能性を秘めているものと考えられる。

Ｐｉｍ−１は、細胞周期の進行やアポトーシスを制御する種々の細胞内因子をリン酸化することにより、細胞の生存や増殖を正に制御するセリン・スレオニンキナーゼである。例えば、Ｐｉｍ−１は、アポトーシス促進因子であるＢＡＤをリン酸化することにより不活性化し、抗アポトーシス因子として働くことが知られている。また、Ｐｉｍ−１は、細胞周期の進行を正に制御するＣＤＣ２５ＡやＣＤＣ２５Ｃをリン酸化することによりホスファターゼ活性を上昇させるとともに、細胞周期の進行を負に制御するｐ２１をリン酸化することにより不活性化させて、細胞周期の進行を加速させることが報告されている。さらにＰｉｍ−１は、蛋白質の合成制御因子である４Ｅ−ＢＰ１をリン酸化することにより蛋白合成を増加させ、細胞の増殖を促進させることが知られている。Ｐｉｍ−１には、相同性の高いＰｉｍ−２とＰｉｍ−３の２種類のアイソザイムが知られているが、これらについてもＰｉｍ−１と同様に、上記の機能を部分的に共有していると考えられている。

以上のように、Ｐｉｍ−１、Ｐｉｍ−２およびＰｉｍ−３は、細胞の生存や増殖に関わる様々な因子の活性制御に関与しており、がんなどの細胞の異常増殖を特徴とする疾患に深く関与していると考えられている。実際に、Ｐｉｍは、急性骨髄性白血病をはじめとする血液がんや、前立腺がんをはじめとする固形がんなど、種々のがんの進展に関与していることが報告されている（非特許文献１〜５）。また、血管新生（非特許文献６）や化学療法における抗がん剤に対する耐性（非特許文献７）にも関与することが示唆されており、Ｐｉｍはがん治療において魅力的な分子標的と考えられ、それを阻害する化合物は新しいがんの治療薬として期待される。さらに、Ｐｉｍの関与はがん以外の領域にも及んでいる。例えば、Ｐｉｍは、炎症性サイトカインの作用を増強させるとともに、産生量を増加させることが報告されており（非特許文献８）、関節リウマチなどの炎症性疾患の治療を目的とした分子標的になり得ると考えられる。
これまでに幾つかのＰｉｍ阻害剤が報告されている（非特許文献９〜１２）。

Hammerman PS et al., Blood, 105, 4477-83 (2005) Amson R et al., Proc Natl Acad Sci U S A, 86, 8857-61 (1989) Nieborowska-Skorska M et al., Blood, 99, 4531-9 (2002) Dhanasekaran SM et al., Nature, 412, 822-6 (2001) Ellwood-Yen K et al., Cancer Cell, 4, 223-38 (2003) Zhang P et al., J Cell Physiol, 220, 82-90 (2009) Xie Y et al., Mol Pharmacol, 78, 310-18 (2010) Yang J et al., Immunology, 131, 174-82 (2010) Mumenthaler SM et al., Mol Cancer Ther, 8, 2882-93 (2009) Li Y-Y et al., Int J Cancer, 127, 474-84 (2010) Holder S et al., Mol Cancer Ther, 6, 163-72 (2007) Blanco-Aparicio C et al., Cancer Lett, 300, 145-53(2011)

しかしながら、これまで報告されているＰｉｍ阻害剤のＰｉｍ阻害作用及び具体的な薬理作用は十分なものでなく、さらに強力なＰｉｍ阻害剤が望まれている。
従って、本発明の課題は、優れたＰｉｍ阻害作用を有し、医薬として有用な化合物を提供することにある。

そこで本発明者は、種々のチアゾリジン誘導体を合成し、そのＰｉｍ阻害作用を検討してきたところ、下記一般式（１）で表されるチアゾリジン骨格と二置換アミノ基、又は置換基を有していてもよい窒素含有飽和複素環式基とを有する化合物が、優れたＰｉｍ阻害作用を示し、かつ強いがん細胞増殖抑制作用等の優れた薬理作用を有することを見出し、本発明を完成した。

すなわち、本発明は、一般式（１）

（式中、Ｘは、Ｏ又はＳを示し；
Ｒ³は、水素原子又はＣ_1-6アルキル基を示し；
Ｚ¹、Ｚ²、Ｚ³、Ｚ⁴、Ｚ⁵及びＺ⁶は、それぞれ独立してＣＨ又はＮを示し；
Ｙは、置換基を有していてもよい２価のＣ_6-14芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい２価のＣ_6-14芳香族炭化水素−Ｃ_1-10脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい２価のＣ_6-14芳香族炭化水素−Ｏ−基、置換基を有していてもよい２価のＣ_6-14芳香族炭化水素−Ｏ−Ｃ_1-10脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよいＮ、Ｓ及びＯから選ばれるヘテロ原子を１〜４個有する２価の単環性若しくは二環性の芳香族複素環式基、置換基を有していてもよいＮ、Ｓ及びＯから選ばれるヘテロ原子を１〜４個有する２価の単環性若しくは二環性の芳香族複素環−Ｃ_1-10脂肪族炭化水素基、又は置換基を有していてもよいＮ、Ｓ及びＯから選ばれるヘテロ原子を１〜４個有する２価の単環性若しくは二環性の芳香族複素環−Ｏ−Ｃ_1-10脂肪族炭化水素基を示し；
Ａｍは、二置換アミノ基、又は置換基を有していてもよい窒素含有飽和複素環式基を示し；
Ａｍの置換基は、アミノ基、Ｃ_1-10アルキル基、Ｃ_3-6シクロアルキル基、Ｃ_1-6アルコキシ−Ｃ_1-6アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ_1-6アルキル基、ヒドロキシ基、ピペリジニル基、モルホリニル基、シアノ−Ｃ_1-6アルキル基、Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニル基、Ｃ_1-6アシルオキシ−Ｃ_1-6アルキル基、ジＣ_1-6アルキルアミノ基及びジＣ_1-6アルキルアミノ−Ｃ_1-6アルキル基から選ばれる１〜５個であり；
Ｒ¹及びＲ²は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、ジＣ_1-6アルキルアミノ基、フェニル基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ_1-6アルコキシ基、トリフルオロメチル基、Ｃ_1-6チオアルコキシ基、又はトリクロロメチル基を示す。（ただし、ＸがＯ、Ｚ¹、Ｚ²、Ｚ³、Ｚ⁵及びＺ⁶がＣＨ、Ｚ⁴がＮ、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³が水素原子、Ｙがフェニレン基、Ａｍがピペラジン−１−イル基である化合物、ＸがＯ、Ｚ¹、Ｚ²、Ｚ³、Ｚ⁵及びＺ⁶がＣＨ、Ｚ⁴がＮ、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³が水素原子、Ｙがピリジン−２，５−ジイル基、Ａｍがピペラジン−１−イル基である化合物、ＸがＯ、Ｚ¹、Ｚ²、Ｚ³、Ｚ⁵及びＺ⁶がＣＨ、Ｚ⁴がＮ、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³が水素原子、Ｙがピリジン−２，５−ジイル基、Ａｍが４−メチルピペラジン−１−イル基である化合物、及びＸがＯ、Ｚ¹、Ｚ²、Ｚ³、Ｚ⁵及びＺ⁶がＣＨ、Ｚ⁴がＮ、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³が水素原子、Ｙがピリジン−２，５−ジイル基、Ａｍがモルホリン−４−イル基である化合物を除く。）
で表されるチアゾリジン誘導体又はその塩を提供するものである。

また本発明は、上記一般式（１）で表されるチアゾリジン誘導体又はその塩を有効成分とするＰｉｍ阻害剤を提供するものである。
また本発明は、上記一般式（１）で表されるチアゾリジン誘導体又はその塩を含有する医薬を提供するものである。

一般式（１）で表されるチアゾリジン誘導体又はその塩は、一般式（１）中のＡｍの構造に特徴があり、優れたＰｉｍ阻害作用を有し、かつがん細胞増殖抑制作用、アポトーシス誘導作用等を有し、Ｐｉｍの働きに起因する種々の疾患、例えばがん、関節リウマチ等の予防及び治療薬として有用である。

本発明のチアゾリジン誘導体は、上記一般式（１）で表され、Ａｍで示される基が二置換アミノ基、又は置換基を有していてもよい窒素含有飽和複素環式基である点に特徴がある。
一般式（１）中、Ｘは、Ｏ又はＳを示し、Ｐｉｍ阻害効果、がん細胞増殖抑制効果等より特にＯであるのが好ましい。また、一般式（１）中、Ｒ³は水素原子又はＣ_1-6アルキル基を示し、特に水素原子であるのが好ましい。

一般式（１）中、Ｚ¹〜Ｚ⁶を含む縮合二環は芳香族環である。また、Ｚ¹〜Ｚ⁶はＣＨ又はＮであるが、Ｚ¹〜Ｚ⁶の１〜３個がＮであり、残余がＣＨであるのが好ましい。また、一般式（１）中のＺ¹〜Ｚ⁶を含む環としては、次式（Ａ−１）から（Ａ−１４）から選ばれる環がより好ましい。

(式中、Ｒ¹及びＲ²は前記と同じ)

一般式（１）中、Ｙは、置換基を有していてもよい２価のＣ_6-14芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい２価のＣ_6-14芳香族炭化水素−Ｃ_1-10脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい２価のＣ_6-14芳香族炭化水素−Ｏ−基、置換基を有していてもよい２価のＣ_6-14芳香族炭化水素−Ｏ−Ｃ_1-10脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよいＮ、Ｓ及びＯから選ばれるヘテロ原子を１〜４個有する２価の単環性若しくは二環性の芳香族複素環式基、置換基を有していてもよいＮ、Ｓ及びＯから選ばれるヘテロ原子を１〜４個有する２価の単環性若しくは二環性の芳香族複素環−Ｃ_1-10脂肪族炭化水素基、又は置換基を有していてもよいＮ、Ｓ及びＯから選ばれるヘテロ原子を１〜４個有する２価の単環性若しくは二環性の芳香族複素環−Ｏ−Ｃ_1-10脂肪族炭化水素基を示す。
前記の２価のＣ_6-14芳香族炭化水素基としては、フェニレン基、ナフチレン基等が挙げられる。

前記の２価のＣ_1-10脂肪族炭化水素基としては、炭素数１〜１０の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基、炭素数２〜１０の直鎖又は分岐鎖のアルケニレン基、炭素数２〜１０の直鎖又は分岐鎖のアルキニレン基、炭素数３〜１０のシクロアルキレン基等が挙げられる。より具体的には、メチレン基、エチレン基、ｎ−プロピレン基、イソプロピレン基、ｎ−ブチレン基、ｎ−ペンチレン基、ｎ−ヘキシレン基等の炭素数１〜１０のアルキレン基；エテニレン基、プロペニレン基等の炭素数２〜１０のアルケニレン基；エチニレン基、プロピニレン基、ヘキシニレン等の炭素数２〜１０のアルキニレン基；シクロプロピレン基、シクロブチレン基、シクロペンチレン基、シクロヘキシレン基等の炭素数３〜１０のシクロアルキレン基が挙げられる。

前記のＮ、Ｓ及びＯから選ばれるヘテロ原子を１〜４個有する２価の単環性又は二環性の芳香族複素環式基における、単環性の芳香族複素環式基としては、５〜６員のものが好ましい。これら単環性又は二環性の芳香族複素環式基の具体例としては、ピロリル基、フリル基、チエニル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、インドリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、テトラゾリル基等が挙げられ、特にチエニル基、チアゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾオキサゾリル基が好ましい。

一般式（１）中、Ｙとしては、置換基を有していてもよい２価のＣ_6-14芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい２価のＣ_6-14芳香族炭化水素−Ｃ_1-10脂肪族炭化水素基、又は置換基を有していてもよいＮ、Ｓ及びＯから選ばれるヘテロ原子を１〜４個有する２価の単環性若しくは二環性の芳香族複素環式基がより好ましい。
また、Ｙとしては、置換基を有していてもよい２価のＣ_6-14芳香族炭化水素基、又は置換基を有していてもよい２価のＣ_6-14芳香族炭化水素−Ｃ_1-10脂肪族炭化水素基がさらに好ましい。
また、具体的には、Ｙとしては、置換基を有していてもよいフェニレン基、置換基を有していてもよい２価のフェニレン−Ｃ_1-10アルキレン基、置換基を有していてもよい２価のピリジル基、置換基を有していてもよい２価のチアゾリル基、又は置換基を有していてもよい２価のベンゾチアゾリル基がさらに好ましく、置換基を有していてもよいフェニレン基、又は置換基を有していてもよい２価のフェニレン−Ｃ_1-10アルキレン基が特に好ましい。

Ｙ上に置換し得る基としては、ハロゲン原子、アルキル基、ハロゲノアルキル基、アルコキシ基、ハロゲノアルコキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、チオアルコキシ基、ハロゲノチオアルコキシ基等が挙げられる。これらの置換基のうち、ハロゲン原子、Ｃ_1-6アルキル基、ハロゲノＣ_1-6アルキル基、Ｃ_1-6アルコキシ基、ハロゲノＣ_1-6アルコキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ_1-6チオアルコキシ基、ハロゲノＣ_1-6チオアルコキシ基が好ましい。これらの置換基の好ましい具体例としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、トリフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメチルチオ基、シアノ基、ニトロ基、メチル基、エチル基、イソプロピル基、メトキシ基等が挙げられる。なお、これらの置換基は、Ｙ上に１〜５個有していてもよい。

また、Ｙ上の置換基は、ハロゲン原子、Ｃ_1-6アルキル基、ハロゲノＣ_1-6アルキル基、Ｃ_1-6アルコキシ基、ハロゲノＣ_1-6アルコキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ_1-6チオアルコキシ基、及びハロゲノＣ_1-6チオアルコキシ基から選ばれる１〜３個が好ましい。
また、Ｙ上の置換基は、がん細胞増殖抑制作用の点から、ハロゲン原子、及びＣ_1-6アルキル基から選ばれる１〜３個がさらに好ましい。

さらに、本発明化合物（１）においては、がん細胞増殖抑制作用が優れる点から、Ｙ上にハロゲン原子、及びＣ_1-6アルキル基から選ばれる１〜３個が置換していてもよい２価のＣ_6-14芳香族炭化水素基、２価のＣ_6-14芳香族炭化水素−Ｃ_1-10脂肪族炭化水素基、又はＮ、Ｓ及びＯから選ばれるヘテロ原子を１〜４個有する２価の単環性若しくは二環性の芳香族複素環式基がより好ましい。
さらにまた、前記の置換基が置換していてもよい２価のＣ_6-14芳香族炭化水素基、又は２価のＣ_6-14芳香族炭化水素−Ｃ_1-10脂肪族炭化水素基がさらに好ましい。
さらには、前記の置換基が置換していてもよいフェニレン基、２価のフェニレン−Ｃ_1-10アルキレン基、２価のピリジル基、２価のチアゾリル基、又は２価のベンゾチアゾリル基がさらに好ましく、前記の置換基が置換していてもよいフェニレン基、又は２価のフェニレン−Ｃ_1-10アルキレン基が特に好ましい。

一般式（１）中、Ａｍは、二置換アミノ基、又は置換基を有していてもよい窒素含有飽和複素環式基を示し；
Ａｍの置換基は、アミノ基、Ｃ_1-10アルキル基、Ｃ_3-6シクロアルキル基、Ｃ_1-6アルコキシ−Ｃ_1-6アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ_1-6アルキル基、ヒドロキシ基、ピペリジニル基、モルホリニル基、シアノ−Ｃ_1-6アルキル基、Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニル基、Ｃ_1-6アシルオキシ−Ｃ_1-6アルキル基、ジＣ_1-6アルキルアミノ基及びジＣ_1-6アルキルアミノ−Ｃ_1-6アルキル基から選ばれる１〜５個である。
また、Ａｍは、置換基を有していてもよい窒素含有飽和複素環式基がより好ましい。

二置換アミノ基の好ましい例としては、ジＣ_1-6アルキルアミノ基、（ジＣ_1-6アルキルアミノ−Ｃ_1-6アルキル）（Ｃ_1-6アルキル）アミノ基、ジ（Ｃ_1-6アルコキシ−Ｃ_1-6アルキル）アミノ基等が挙げられ、具体的には、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、（エチル）（n-プロピル）アミノ基、（ジメチルアミノエチル）（メチル）アミノ基、（ジエチルアミノエチル）（メチル）アミノ基、（ジエチルアミノエチル）（エチル）アミノ基等が挙げられる。

窒素含有飽和複素環式基としては、窒素原子を１又は２個有し、さらに酸素原子又は硫黄原子を有していてもよい５員〜７員の飽和複素環式基が挙げられる。当該飽和複素環式基の好ましい例としては、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、１,１-ジオキシドチオモルホリニル基、ホモピペラジニル基、ケトピペラジニル基、ジケトピペラジニル基等が挙げられる。このうち、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、１,１-ジオキシドチオモルホリニル基、ホモピペラジニル基等が好ましく、ピペリジニル基、又はピペラジニル基がさらに好ましい。

Ａｍの置換基の好ましい例としてはアミノ基、Ｃ_1-10アルキル基、Ｃ_3-6シクロアルキル基、Ｃ_1-6アルコキシ−Ｃ_1-6アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ_1-6アルキル基、Ｃ_1-6アシルオキシ−Ｃ_1-6アルキル基、ジＣ_1-6アルキルアミノ基等が挙げられる。さらに置換基の具体例としては、アミノ基、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、tert−ブチル基、n-ペンチル基、n-へキシル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、メトキシエチル基、エトキシエチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル基、ジメチルアミノ基等が挙げられる。
また、Ａｍ上の置換基は、がん細胞増殖抑制作用の点から、アミノ基、Ｃ_1-10アルキル基、Ｃ_3-6シクロアルキル基、及びヒドロキシ−Ｃ_1-6アルキル基がより好ましく、アミノ基、Ｃ_2-6アルキル基、及びヒドロキシ−Ｃ_2-4アルキル基がさらに好ましく、Ｃ_2-4アルキル基が特に好ましい。また、アルキル基は直鎖であることが特に好ましい。

さらに、本発明化合物（１）においては、がん細胞増殖抑制作用が優れる点から、Ａｍは、置換基を有していてもよい窒素含有飽和複素環式基が好ましく、当該置換基が、アミノ基、Ｃ_1-10アルキル基、Ｃ_3-6シクロアルキル基、Ｃ_1-6アルコキシ−Ｃ_1-6アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ_1-6アルキル基、Ｃ_1-6アルコキシキル−Ｃ_1-6アルキル基、及びジＣ_1-6アルキルアミノ基から選ばれる１〜５個であることが好ましい。また、Ａｍは、置換基を有していてもよいピペリジニル基、又は置換基を有していてもよいピペラジニル基が好ましく、当該置換基が、アミノ基、Ｃ_1-10アルキル基、Ｃ_3-6シクロアルキル基、Ｃ_1-6アルコキシ−Ｃ_1-6アルキル基、及びヒドロキシ−Ｃ_1-6アルキル基から選ばれる１〜５個であることが好ましく、アミノ基、Ｃ_2-6アルキル基、及びヒドロキシ−Ｃ_2-4アルキル基から選ばれる１〜５個であることがさらに好ましく、Ｃ_2-4アルキル基から選ばれる１〜５個であることが特に好ましい。

Ｒ¹及びＲ²は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、ジアルキルアミノ基、フェニル基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ_1-6アルコキシ基、トリフルオロメチル基、Ｃ_1-6チオアルコキシ基、又はトリクロロメチル基を示す。より好ましいＲ¹及びＲ²は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_1-6アルキル基、ジＣ_1-6アルキルアミノ基、フェニル基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ_1-6アルコキシ基、Ｃ_1-6チオアルコキシ基、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基である。より具体的には、水素原子、メチル基、エチル基、メトキシ基、ジメチルアミノ基、フェニル基、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基が挙げられる。

一般式（１）中、ＸがＯ又はＳであり；
Ｒ³が水素原子であり；
Ｚ¹−Ｚ⁶を含む環が（Ａ−１）、（Ａ−２）、（Ａ−３）、（Ａ−４）、（Ａ−５）、（Ａ−６）、（Ａ−７）、（Ａ−８）、（Ａ−９）、（Ａ−１０）、（Ａ−１１）（Ａ−１２）、（Ａ−１３）又は（Ａ−１４）であり；
Ｙが、置換基を有していてもよい２価のＣ_6-14芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい２価のＣ_6-14芳香族炭化水素−Ｃ_1-10脂肪族炭化水素基、又は置換基を有していてもよいＮ、Ｓ及びＯから選ばれるヘテロ原子を１〜４個有する２価の単環性若しくは二環性の芳香族複素環式基であり、より好ましくは置換基を有していてもよい２価のＣ_6-14芳香族炭化水素基、又は置換基を有していてもよい２価のＣ_6-14芳香族炭化水素−Ｃ_1-10脂肪族炭化水素基であり、さらに好ましくは置換基を有していてもよいフェニレン基、置換基を有していてもよい２価のフェニレン−Ｃ_1-10アルキレン基、置換基を有していてもよい２価のピリジル基、置換基を有していてもよい２価のチアゾリル基、又は置換基を有していてもよい２価のベンゾチアゾリル基であり、そのＹ上の置換基が、ハロゲン原子、Ｃ_1-6アルキル基、ハロゲノＣ_1-6アルキル基、Ｃ_1-6アルコキシ基、ハロゲノＣ_1-6アルコキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ_1-6チオアルコキシ基、及びハロゲノＣ_1-6チオアルコキシ基から選ばれる１〜３個であり；
Ａｍが、置換基を有していてもよい窒素含有飽和複素環式基であり、より好ましくは置換基を有していてもよいピペリジニル基、又は置換基を有していてもよいピペラジニル基であり、当該置換基が、アミノ基、Ｃ_1-10アルキル基、Ｃ_3-6シクロアルキル基、及びヒドロキシ−Ｃ_1-6アルキル基から選ばれる１〜５個であるチアゾリジン誘導体又はその塩がより好ましい。

さらには、一般式（１）中、ＸがＯであり；
Ｒ³が水素原子であり；
Ｚ¹−Ｚ⁶を含む環が（Ａ−１）、（Ａ−２）、（Ａ−３）、（Ａ−４）、（Ａ−５）、（Ａ−６）、（Ａ−７）、（Ａ−８）、（Ａ−９）、（Ａ−１０）、（Ａ−１１）（Ａ−１２）、（Ａ−１３）又は（Ａ−１４）；
Ｙが、置換基を有していてもよいフェニレン基、置換基を有していてもよい２価のフェニレン−Ｃ_1-10アルキレン基、置換基を有していてもよい２価のピリジル基、置換基を有していてもよい２価のチアゾリル基、又は置換基を有していてもよい２価のベンゾチアゾリル基であり、より好ましくは置換基を有していてもよいフェニレン基、又は置換基を有していてもよい２価のフェニレン−Ｃ_1-10アルキレン基であり、そのＹ上の置換基が、ハロゲン原子、及びＣ_1-6アルキル基から選ばれる１〜３個であり；
Ａｍが、置換基を有していてもよいピペリジニル基、又は置換基を有していてもよいピペラジニル基であり、当該置換基が、アミノ基、Ｃ_1-10アルキル基、Ｃ_3-6シクロアルキル基、及びヒドロキシ−Ｃ_1-6アルキル基から選ばれる１〜５個であり、より好ましくはアミノ基、Ｃ_2-6アルキル基、及びヒドロキシ−Ｃ_2-4アルキル基から選ばれる１〜５個であり、さらに好ましくはＣ_2-4アルキル基から選ばれる１〜５個であるチアゾリジン誘導体又はその塩がさらに好ましい。

本発明化合物（１）の塩としては、塩酸、硫酸、臭化水素酸、硝酸等の無機酸塩、酢酸、クエン酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、メタンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸等の有機酸塩が挙げられ、塩酸塩、メタンスルホン酸塩、硫酸塩が好ましい。

さらに、本発明化合物（１）又はその塩には水和物等の溶媒和物が含まれる。本発明化合物には、二重結合の存在により異性体があるが、Ｚ体、Ｅ体のいずれも含まれる。また、本発明化合物に不斉炭素原子が含まれる場合、それらの光学異性体及びラセミ体も含まれる。

一般式（１）で表される化合物（本発明化合物（１））のうち、Ｐｉｍ阻害作用やがん細胞増殖抑制作用の強さ、代謝安定性の高さ等の理由から特に好ましい化合物は次のとおりである。

（１）5-((4-(3-フルオロ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)キナゾリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン (化合物１)
（２）5-((4-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)キナゾリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物２）
（３）5-((4-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)キナゾリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオンメタンスルホナート（化合物３）
（４）5-((4-(3-フルオロ-4-(4-プロピルピペラジン-1-イル)フェニル)キナゾリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物４）
（５）5-((4-(3-フルオロ-4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)フェニル)キナゾリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物５）
（６）5-((4-(3-メチル-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)キナゾリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物６）
（７）5-((4-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-メチルフェニル)キナゾリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物７）
（８）5-((4-(3-メチル-4-(4-プロピルピペラジン-1-イル)フェニル)キナゾリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物８）
（９）5-((4-(4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)-3-メチルフェニル)キナゾリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物９）
（１０）5-((4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)キナゾリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物１０）
（１１）5-((4-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル)キナゾリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物１１）
（１２）5-((4-(4-(4-プロピルピペラジン-1-イル)フェニル)キナゾリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物１２）
（１３）5-((4-(4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)フェニル)キナゾリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物１３）
（１４）5-((4-(4-(4-ブチルピペラジン-1-イル)フェニル)キナゾリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物１４）
（１５）5-((4-(4-(4-シクロペンチルピペラジン-1-イル)フェニル)キナゾリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物１５）
（１６）5-((4-(4-(4-ペンチルピペラジン-1-イル)フェニル)キナゾリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物１６）
（１７）5-((4-(4-(4-ヘキシルピペラジン-1-イル)フェニル)キナゾリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物１７）
（１８）5-((4-(4-(4-シクロヘキシルピペラジン-1-イル)フェニル)キナゾリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物１８）
（１９）5-((4-(3-クロロ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)キナゾリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物１９）
（２０）5-((4-(3-クロロ-4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル)キナゾリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物２０）
（２１）5-((4-(3-クロロ-4-(4-プロピルピペラジン-1-イル)フェニル)キナゾリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物２１）
（２２）5-((4-(4-(4-ブチルピペラジン-1-イル)-3-クロロフェニル)キナゾリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物２２）
（２３）5-((4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)キノリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物２３）
（２４）5-((4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)キノリン-6-イル)メチレン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オン（化合物２４）
（２５）5-((4-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)キノリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物２５）
（２６）5-((4-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)キノリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオンメタンスルホナート（化合物２６）
（２７）5-((4-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)-2-(トリフルオロメチル)キノリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物２７）
（２８）5-((8-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)キノリン-2-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物２８）
（２９）5-((8-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)キノリン-2-イル)メチレン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オン（化合物２９）
（３０）5-((4-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)シンノリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物３０）

（３１）5-((5-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)キノリン-3-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物３１）
（３２）5-((5-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)イソキノリン-3-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物３２）
（３３）5-((4-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)-2-メチルキナゾリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物３３）
（３４）5-((4-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)キナゾリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物３４）
（３５）5-((4-(2-(4-エチルピペラジン-1-イル)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)キナゾリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物３５）
（３６）5-((4-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物３６）
（３７）5-((4-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-ニトロフェニル)キナゾリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物３７）
（３８）5-((4-(6-(4-エチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)キナゾリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物３８）
（３９）5-((4-(6-(4-プロピルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)キナゾリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物３９）
（４０）5-((4-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)-3-ニトロキノリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物４０）
（４１）5-((2-メチル-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)キナゾリン-６-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物４１）
（４２）5-((2-メチル-4-(3-メチル-4-(4-プロピルピペラジン-1-イル)フェニル)キナゾリン-６-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物４２）
（４３）5-((4-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メチルキナゾリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物４３）
（４４）5-((2-エチル-4-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)キナゾリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物４４）
（４５）5-((4-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)-8-フルオロ-2-メチルキナゾリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物４５）
（４６）5-((4-(3-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル)キナゾリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物４６）
（４７）5-((4-(3-(4-プロピルピペラジン-1-イル)フェニル)キナゾリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物４７）
（４８）5-((4-(4-((3R,5S)-4-エチル-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)キナゾリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物４８）
（４９）5-((4-(4-((3R,5S)-3,5-ジメチル-4-プロピルピペラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)キナゾリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物４９）
（５０）5-((4-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-2-フルオロフェニル)キナゾリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物５０）
（５１）5-((4-(3-エチル-4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル)キナゾリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物５１）
（５２）5-(6-((2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデン)メチル)キナゾリン-4-イル)-2-(4-エチルピペラジン-1-イル)ベンゾニトリル（化合物５２）
（５３）5-(6-((2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデン)メチル)キナゾリン-4-イル)-2-(4-プロピルピペラジン-1-イル)ベンゾニトリル（化合物５３）
（５４）2-(4-ブチルピペラジン-1-イル)-5-(6-((2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデン)メチル)キナゾリン-4-イル)ベンゾニトリル（化合物５４）
（５５）5-((4-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物５５）
（５６）2-(4-(4-(6-((2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデン)メチル)キナゾリン-4-イル)-2-フルオロフェニル)ピペラジン-1-イル)エチルアセテート（化合物５６）
（５７）5-((4-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル)-2-メチルキナゾリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物５７）
（５８）5-((4-(3-クロロ-4-(4-ペンチルピペラジン-1-イル)フェニル)キナゾリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物５８）
（５９）5-((4-(3-クロロ-4-(4-ヘキシルピペラジン-1-イル)フェニル)キナゾリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物５９）
（６０）5-((4-(3-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)キナゾリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物６０）

（６１）5-((4-(3-フルオロ-4-((3R,5S)-3,4,5-トリメチルピペラジン-1-イル)フェニル)キナゾリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物６１）
（６２）5-((4-(3-エチル-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)キナゾリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物６２）
（６３）5-(6-((2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデン)メチル)キナゾリン-4-イル)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾニトリル（化合物６３）
（６４）2-(4-シクロペンチルピペラジン-1-イル)-5-(6-((2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデン)メチル)キナゾリン-4-イル)ベンゾニトリル（化合物６４）
（６５）5-(6-((2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデン)メチル)キナゾリン-4-イル)-2-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)ベンゾニトリル（化合物６５）
（６６）5-((4-(4-(3,4-ジメチルピペラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)キナゾリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物６６）
（６７）5-((4-(4-(4-エチル-3-メチルピペラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)キナゾリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物６７）
（６８）5-((4-(3-フルオロ-4-(3-メチル-4-プロピルピペラジン-1-イル)フェニル)キナゾリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物６８）
（６９）5-((4-(3-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)キナゾリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物６９）
（７０）5-((4-(3-((4-エチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)キナゾリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物７０）
（７１）(R)-5-((4-(4-(3-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)キナゾリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物７１）
（７２）5-((4-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)-7-メトキシキナゾリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物７２）
（７３）5-((5-(3-フルオロ-4-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル)フェニル)キノリン-3-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物７３）
（７４）5-((5-(4-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル)-3-メチルフェニル)キノリン-3-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物７４）
（７５）5-((8-(3-フルオロ-4-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-1,5-ナフチリジン-2-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物７５）
（７６）5-((8-(4-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル)-3-メチルフェニル)-1,5-ナフチリジン-2-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物７６）
（７７）5-((4-(3-クロロ-4-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-2-メチルキナゾリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物７７）
（７８）5-((4-(3-フルオロ-4-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-2-メチルキナゾリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物７８）
（７９）5-((4-(3-フルオロ-4-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル)フェニル)キナゾリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物７９）
（８０）5-((4-(3-フルオロ-4-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル)フェニル)シンノリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物８０）
（８１）5-((4-(4-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル)-3-メチルフェニル)シンノリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物８１）
（８２）5-((4-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-メトキシフェニル)-2-メチルキナゾリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物８２）
（８３）5-((4-(3-クロロ-4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル)-2-メチルキナゾリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物８３）
（８４）5-((4-(3-フルオロ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-2-メチルキナゾリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物８４）
（８５）5-((4-(3-フルオロ-4-(4-プロピルピペラジン-1-イル)フェニル)-2-メチルキナゾリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物８５）
（８６）5-((4-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)チアゾール-5-イル)キナゾリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物８６）
（８７）5-((4-(2-(4-エチルピペラジン-1-イル)チアゾール-5-イル)キナゾリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物８７）
（８８）5-((4-(3-フルオロ-4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)-2-メチルキナゾリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオンハイドロクロライド（化合物８８）
（８９）5-((4-(4-(4-アミノピペリジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)キナゾリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオンハイドロクロライド（化合物８９）
（９０）(R)-5-((4-(4-(3-アミノピペリジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)キナゾリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオンハイドロクロライド（化合物９０）

（９１）5-((4-(3-フルオロ-4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)キナゾリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオンハイドロクロライド（化合物９１）
（９２）(R)-5-((4-(4-(3-アミノピペリジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)-2-メチルキナゾリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオンハイドロクロライド（化合物９２）
（９３）(S)-5-((4-(4-(3-アミノピペリジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)-2-メチルキナゾリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオンハイドロクロライド（化合物９３）
（９４）(R)-5-((4-(4-(3-アミノピロリジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)-2-メチルキナゾリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオンハイドロクロライド（化合物９４）
（９５）5-((2-メチル-4-(3-メチル-4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)キナゾリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオンハイドロクロライド（化合物９５）
（９６）(R)-5-((4-(4-(3-アミノピペリジン-1-イル)-3-メチルフェニル)-2-メチルキナゾリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオンハイドロクロライド (化合物９６)
（９７）5-((8-フルオロ-4-(3-メチル-4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)キナゾリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオンハイドロクロライド (化合物９７)
（９８）(R)-5-((4-(4-(3-アミノピペリジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオンハイドロクロライド (化合物９８)
（９９）(R)-5-((4-(4-(3-アミノピペリジン-1-イル)-3-メチルフェニル)ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオンハイドロクロライド (化合物９９)
（１００）(S)-5-((4-(4-(3-アミノピペリジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオンハイドロクロライド (化合物１００)
（１０１）5-((4-(3-クロロ-4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)-2-メチルキナゾリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオンハイドロクロライド (化合物１０１)
（１０２）5-((2-エチル-4-(3-フルオロ-4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)キナゾリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオンハイドロクロライド (化合物１０２)
（１０３）(R)-5-((4-(4-(3-アミノピペリジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)-2-エチルキナゾリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオンハイドロクロライド (化合物１０３)
（１０４）6-((2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデン)メチル)-4-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)キノリン-3-カルボニトリル（化合物１０４）
（１０５）5-((1-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)イソキノリン-7-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物１０５）
（１０６）5-((4-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)イソキノリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物１０６）
（１０７）5-((8-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)-1,6-ナフチリジン-2-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物１０７）
（１０８）5-((8-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)-1,5-ナフチリジン-2-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物１０８）
（１０９）5-((8-(4-(4-エチルピペラジン-イル)-3-フルオロフェニル)キナゾリン-2-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン (化合物１０９)
（１１０）5-((8-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)キノキサリン-2-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物１１０）
（１１１）5-((4-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)-8-メチルキノリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物１１１）
（１１２）5-((4-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)-2-メチルキノリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物１１２）
（１１３）5-((4-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)-8-フルオロキノリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物１１３）
（１１４）6-((2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデン)メチル)-4-(3-メチル-4-(4-プロピルピペラジン-1-イル)フェニル)キノリン-3-カルボニトリル (化合物１１４)
（１１５）5-((8-(3-メチル-4-(4-プロピルピペラジン-1-イル)フェニル)-1,5-ナフチリジン-2-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン (化合物１１５)
（１１６）5-((3-クロロ-4-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)キノリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン (化合物１１６)
（１１７）(R)-5-((5-(4-(3-アミノピペリジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)キノリン-3-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオンハイドロクロライド（化合物１１７）
（１１８）5-((5-(3-フルオロ-4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)キノリン-3-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオンハイドロクロライド (化合物１１８)
（１１９）(R)-5-((5-(4-(3-アミノピペリジン-1-イル)-3-メチルフェニル)キノリン-3-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオンハイドロクロライド (化合物１１９)
（１２０）(R)-4-(4-(3-アミノピペリジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)-6-((2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデン)メチル)キノリン-3-カルボニトリルハイドロクロライド (化合物１２０)

（１２１）6-((2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデン)メチル)-4-(3-フルオロ-4-(ピペラジン-1-イル)フェニル) キノリン-3-カルボニトリルハイドロクロライド (化合物１２１)
（１２２）6-((2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデン)メチル)-4-(3-メチル-4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)キノリン-3-カルボニトリルハイドロクロライド (化合物１２２)
（１２３）(R)-4-(4-(3-アミノピペリジン-1-イル)-3-メチルフェニル)-6-((2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデン)メチル)キノリン-3-カルボニトリルハイドロクロライド (化合物１２３)
（１２４）(S)-4-(4-(3-アミノピペリジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)-6-((2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデン)メチル)キノリン-3-カルボニトリルハイドロクロライド (化合物１２４)
（１２５）5-((8-(3-フルオロ-4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)-1,5-ナフチリジン-2-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオンハイドロクロライド (化合物１２５)
（１２６）(R)-5-((8-(4-(3-アミノピペリジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)-1,5-ナフチリジン-2-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオンハイドロクロライド (化合物１２６)
（１２７）(R)-5-((8-(4-(3-アミノピペリジン-1-イル)-3-メチルフェニル)-1,5-ナフチリジン-2-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオンハイドロクロライド (化合物１２７)
（１２８）5-((8-(4-(ピペラジン-1-イル)-3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,5-ナフチリジン-2-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオンハイドロクロライド (化合物１２８)
（１２９）5-((8-(3-フルオロ-4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)-4-メチル-1,5-ナフチリジン-2-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオンハイドロクロライド (化合物１２９)
（１３０）(R)-5-((8-(4-(3-アミノピロリジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)-4-メチル-1,5-ナフチリジン-2-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオンハイドロクロライド (化合物１３０)
（１３１）5-((8-(3-クロロ-4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)-4-メチル-1,5-ナフチリジン-2-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオンハイドロクロライド (化合物１３１)
（１３２）(S)-5-((8-(4-(3-アミノピペリジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)-4-メチル-1,5-ナフチリジン-2-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオンハイドロクロライド (化合物１３２)
（１３３）(R)-5-((8-(4-(3-アミノピペリジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)-4-メチル-1,5-ナフチリジン-2-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオンハイドロクロライド (化合物１３３)
（１３４）(R)-4-(4-(3-アミノピペリジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)-6-((2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデン)メチル)-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリルハイドロクロライド (化合物１３４)
（１３５）6-((2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデン)メチル)-4-(3-フルオロ-4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリルハイドロクロライド (化合物１３５)
（１３６）5-((4-(3-フルオロ-4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)シンノリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオンハイドロクロライド (化合物１３６)
（１３７）(R)-5-((4-(4-(3-アミノピペリジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)シンノリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオンハイドロクロライド (化合物１３７)
（１３８）(R)-5-((4-(4-(3-アミノピペリジン-1-イル)-3-メチルフェニル)シンノリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオンハイドロクロライド（化合物１３８)
（１３９）(S)-5-((4-(4-(3-アミノピペリジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)-3-クロロキノリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオンハイドロクロライド (化合物１３９)
（１４０）(R)-5-((4-(4-(3-アミノピペリジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)-3-クロロキノリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオンハイドロクロライド (化合物１４０)
（１４１）6-((2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデン)メチル)-4-(3-フルオロ-4-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル)フェニル)キノリン-3-カルボニトリル (化合物１４１)
（１４２）5-((4-(3-フルオロ-4-(4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-2-メチルキナゾリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン (化合物１４２)
（１４３）5-((4-(3-フルオロ-4-(4-(3-ヒドロキシプロピル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-2-メチルキナゾリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン (化合物１４３)
（１４４）5-((4-(3-クロロ-4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル)キナゾリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオンメタンスルホナート（化合物１４４）
（１４５）5-((4-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)チアゾール-5-イル)キナゾリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオンメタンスルホナート（化合物１４５）
（１４６）5-((4-(2-(4-エチルピペラジン-1-イル)チアゾール-5-イル)キナゾリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオンメタンスルホナート（化合物１４６）
（１４７）5-((4-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)-2-メチルキナゾリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオンメタンスルホナート（化合物１４７）
（１４８）5-((4-(3-フルオロ-4-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-2-メチルキナゾリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオンメタンスルホナート（化合物１４８）
（１４９）5-((4-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)-8-メチルキノリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオンメタンスルホナート（化合物１４９）
（１５０）5-((4-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)-2-メチルキナゾリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオンハイドロクロライド（化合物１５０）

（１５１）5-((4-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)-2-フェニルキナゾリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン (化合物１５１)
（１５２）5-((2-(ジメチルアミノ)-4-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)キナゾリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン (化合物１５２)
（１５３）5-((4-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル-1-イル)-3-メチルフェニル)-2-メチルキナゾリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン (化合物１５３)
（１５４）5-((4-(3-クロロ-4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)フェニル)キナゾリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物１５４）
（１５５）5-((4-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル)キノリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物１５５）
（１５６）5-((4-(4-(4-プロピルピペラジン-1-イル)フェニル)キノリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物１５６）
（１５７）5-((4-(4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)フェニル)キノリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物１５７）
（１５８）5-((4-(4-(4-ブチルピペラジン-1-イル)フェニル)キノリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物１５８）
（１５９）5-((4-(3-フルオロ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)キノリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物１５９）
（１６０）5-((4-(3-フルオロ-4-(4-プロピルピペラジン-1-イル)フェニル)キノリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物１６０）
（１６１）5-((4-(4-(4-ブチルピペラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)キノリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物１６１）
（１６２）5-((4-(3-フルオロ-4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)フェニル)キノリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物１６２）
（１６３）5-((4-(3-クロロ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)キノリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物１６３）
（１６４）5-((4-(3-クロロ-4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル)キノリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物１６４）
（１６５）5-((4-(3-クロロ-4-(4-プロピルピペラジン-1-イル)フェニル)キノリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物１６５）
（１６６）5-((4-(4-(4-ブチルピペラジン-1-イル)-3-クロロフェニル)キノリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物１６６）
（１６７）5-((4-(3-クロロ-4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)フェニル)キノリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物１６７）
（１６８）5-((4-(3-メチル-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)キノリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物１６８）
（１６９）5-((4-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-メチルフェニル)キノリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物１６９）
（１７０）5-((4-(3-メチル-4-(4-プロピルピペラジン-1-イル)フェニル)キノリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物１７０）
（１７１）5-((4-(4-(4-ブチルピペラジン-1-イル)-3-メチルフェニル)キノリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物１７１）
（１７２）5-((4-(4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)-3-メチルフェニル)キノリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物１７２）
（１７３）5-((4-(4-(4-ブチルピペラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)キナゾリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物１７３）
（１７４）5-((4-(4-(4-ブチルピペラジン-1-イル)-3-メチルフェニル)キナゾリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物１７４）
（１７５）5-(6-((2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデン)メチル)キノリン-4-イル)-2-(4-エチルピペラジン-1-イル)ベンゾニトリル（化合物１７５）
（１７６）5-((4-(4-((3R,5S)-3,4,5-トリメチルピペラジン-1-イル)フェニル)キナゾリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物１７６）
（１７７）5-((4-(4-((3R,5S)-3,4,5-トリメチルピペラジン-1-イル)フェニル)キノリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物１７７）
（１７８）5-((4-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-2-フルオロフェニル)キノリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物１７８）
（１７９）5-((4-(3-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)キノリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物１７９）
（１８０）5-((4-(3-(2-モルホリノエチル)フェニル)キナゾリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物１８０）

（１８１）5-((4-(3-(2-モルホリノエチル)フェニル)キノリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物１８１）
（１８２）5-((4-(3-((4-メチルピペリジン-1-イル)メチル)フェニル)キナゾリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物１８２）
（１８３）5-((4-(3-((4-メチルピペリジン-1-イル)メチル)フェニル)キノリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物１８３）
（１８４）5-((4-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)チアゾール-4-イル)キナゾリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物１８４）
（１８５）5-((4-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)チアゾール-4-イル)キノリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物１８５）
（１８６）5-((4-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)キノリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物１８６）
（１８７）5-((4-(3-((4-ブチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)キナゾリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物１８７）
（１８８）5-((4-(3-((4-エチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)キノリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物１８８）
（１８９）5-((4-(3-((4-ブチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)キノリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物１８９）
（１９０）5-((4-(3-((エチル(プロピル)アミノ)メチル)フェニル)キナゾリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物１９０）
（１９１）5-((4-(3-((エチル(プロピル)アミノ)メチル)フェニル)キノリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物１９１）
（１９２）5-((4-(3-(4-イソブチルピペラジン-1-イル)フェニル)キナゾリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物１９２）
（１９３）5-((4-(3-(4-イソブチルピペラジン-1-イル)フェニル)キノリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物１９３）
（１９４）5-((4-(3-((1-メチルピペリジン-４-イル)メチル)フェニル)キナゾリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物１９４）
（１９５）5-((4-(3-((1-メチルピペリジン-４-イル)メチル)フェニル)キノリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物１９５）
（１９６）5-((4-(4-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)フェニル)キナゾリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物１９６）
（１９７）5-((4-(4-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)フェニル)キノリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物１９７）
（１９８）5-((4-(4-(4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル)フェニル)キナゾリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物１９８）
（１９９）5-((4-(4-(4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル)フェニル)キノリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物１９９）
（２００）5-((4-(4-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)フェニル)キナゾリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物２００）
（２０１）5-((4-(4-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)フェニル)キノリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物２０１）
（２０２）5-((4-(3-クロロ-4-(4-シクロヘキシルピペラジン-1-イル)フェニル)キナゾリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物２０２）
（２０３）5-((4-(3-ブロモ-4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル)キノリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物２０３）
（２０４）5-((8-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)キナゾリン-2-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物２０４）
（２０５）5-((4-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-yl)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物２０５）
（２０６）5-((4-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)-2-(トリフルオロメチル)キナゾリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物２０６）
（２０７）5-((4-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)-8-メトキシキノリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物２０７）
（２０８）5-((5-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)キノリン-3-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物２０８）
（２０９）5-((5-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル)キノリン-3-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物２０９）
（２１０）5-((5-(4-(4-プロピルピペラジン-1-イル)フェニル)キノリン-3-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物２１０）

（２１１）5-((5-(4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)フェニル)キノリン-3-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物２１１）
（２１２）5-((5-(4-(4-ブチルピペラジン-1-イル)フェニル)キノリン-3-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物２１２）
（２１３）5-((5-(3-フルオロ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)キノリン-3-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物２１３）
（２１４）5-((5-(3-フルオロ-4-(4-プロピルピペラジン-1-イル)フェニル)キノリン-3-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物２１４）
（２１５）5-((5-(3-フルオロ-4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)フェニル)キノリン-3-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物２１５）
（２１６）5-((5-(4-(4-ブチルピペラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)キノリン-3-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物２１６）
（２１７）5-((5-(3-メチル-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)キノリン-3-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物２１７）
（２１８）5-((5-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-メチルフェニル)キノリン-3-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物２１８）
（２１９）5-((5-(3-メチル-4-(4-プロピルピペラジン-1-イル)フェニル)キノリン-3-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物２１９）
（２２０）5-((5-(4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)-3-メチルフェニル)キノリン-3-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物２２０）
（２２１）5-((5-(4-(4-ブチルピペラジン-1-イル)-3-メチルフェニル)キノリン-3-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物２２１）
（２２２）5-((5-(3-クロロ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)キノリン-3-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物２２２）
（２２３）5-((5-(3-クロロ-4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル)キノリン-3-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物２２３）
（２２４）5-((5-(3-クロロ-4-(4-プロピルピペラジン-1-イル)フェニル)キノリン-3-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物２２４）
（２２５）5-((5-(3-クロロ-4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)フェニル)キノリン-3-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物２２５）
（２２６）5-((5-(4-(4-ブチルピペラジン-1-イル)-3-クロロフェニル)キノリン-3-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物２２６）
（２２７）5-((1-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)イソキノリン-7-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物２２７）
（２２８）5-((1-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル)イソキノリン-7-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物２２８）
（２２９）5-((1-(4-(4-プロピルピペラジン-1-イル)フェニル)イソキノリン-7-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物２２９）
（２３０）5-((1-(4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)フェニル)イソキノリン-7-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物２３０）
（２３１）5-((1-(4-(4-ブチルピペラジン-1-イル)フェニル)イソキノリン-7-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物２３１）
（２３２）5-((1-(3-フルオロ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)イソキノリン-7-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物２３２）
（２３３）5-((1-(3-フルオロ-4-(4-プロピルピペラジン-1-イル)フェニル)イソキノリン-7-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物２３３）
（２３４）5-((1-(3-フルオロ-4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)フェニル)イソキノリン-7-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物２３４）
（２３５）5-((1-(4-(4-ブチルピペラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)イソキノリン-7-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物２３５）
（２３６）5-((1-(3-メチル-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)イソキノリン-7-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物２３６）
（２３７）5-((1-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-メチルフェニル)イソキノリン-7-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物２３７）
（２３８）5-((1-(3-メチル-4-(4-プロピルピペラジン-1-イル)フェニル)イソキノリン-7-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物２３８）
（２３９）5-((1-(4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)-3-メチルフェニル)イソキノリン-7-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物２３９）
（２４０）5-((1-(4-(4-ブチルピペラジン-1-イル)-3-メチルフェニル)イソキノリン-7-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物２４０）

（２４１）5-((1-(3-クロロ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)イソキノリン-7-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物２４１）
（２４２）5-((1-(3-クロロ-4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル)イソキノリン-7-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物２４２）
（２４３）5-((1-(3-クロロ-4-(4-プロピルピペラジン-1-イル)フェニル)イソキノリン-7-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物２４３）
（２４４）5-((1-(3-クロロ-4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)フェニル)イソキノリン-7-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物２４４）
（２４５）5-((1-(4-(4-ブチルピペラジン-1-イル)-3-クロロフェニル)イソキノリン-7-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物２４５）
（２４６）5-((4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)イソキノリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物２４６）
（２４７）5-((4-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル)イソキノリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物２４７）
（２４８）5-((4-(4-(4-プロピルピペラジン-1-イル)フェニル)イソキノリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物２４８）
（２４９）5-((4-(4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)フェニル)イソキノリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物２４９）
（２５０）5-((4-(4-(4-ブチルピペラジン-1-イル)フェニル)イソキノリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物２５０）
（２５１）5-((4-(3-フルオロ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)イソキノリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物２５１）
（２５２）5-((4-(3-フルオロ-4-(4-プロピルピペラジン-1-イル)フェニル)イソキノリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物２５２）
（２５３）5-((4-(3-フルオロ-4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)フェニル)イソキノリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン (化合物２５３)
（２５４）5-((4-(4-(4-ブチルピルピペラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)イソキノリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物２５４）
（２５５）5-((4-(3-メチル-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)イソキノリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物２５５）
（２５６）5-((4-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-メチルフェニル)イソキノリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物２５６）
（２５７）5-((4-(3-メチル-4-(4-プロピルピペラジン-1-イル)フェニル)イソキノリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物２５７）
（２５８）5-((4-(4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)-3-メチルフェニル)イソキノリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物２５８）
（２５９）5-((4-(4-(4-ブチルピペラジン-1-イル)-3-メチルフェニル)イソキノリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物２５９）
（２６０）5-((4-(3-クロロ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)イソキノリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物２６０）
（２６１）5-((4-(3-クロロ-4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル)イソキノリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物２６１）
（２６２）5-((4-(3-クロロ-4-(4-プロピルピペラジン-1-イル)フェニル)イソキノリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物２６２）
（２６３）5-((4-(3-クロロ-4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)フェニル)イソキノリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物２６３）
（２６４）5-((4-(4-(4-ブチルピペラジン-1-イル)-3-クロロフェニル)イソキノリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物２６４）
（２６５）5-((5-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)イソキノリン-3-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物２６５）
（２６６）5-((5-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル)イソキノリン-3-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物２６６）
（２６７）5-((5-(4-(4-プロピルピペラジン-1-イル)フェニル)イソキノリン-3-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物２６７）
（２６８）5-((5-(4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)フェニル)イソキノリン-3-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物２６８）
（２６９）5-((5-(4-(4-ブチルピペラジン-1-イル)フェニル)イソキノリン-3-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物２６９）
（２７０）5-((5-(3-フルオロ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)イソキノリン-3-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物２７０）

（２７１）5-((5-(3-フルオロ-4-(4-プロピルピペラジン-1-イル)フェニル)イソキノリン-3-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物２７１）
（２７２）5-((5-(3-フルオロ-4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)フェニル)イソキノリン-3-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物２７２）
（２７３）5-((5-(4-(4-ブチルピペラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)イソキノリン-3-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物２７３）
（２７４）5-((5-(3-メチル-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)イソキノリン-3-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物２７４）
（２７５）5-((5-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-メチルフェニル)イソキノリン-3-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物２７５）
（２７６）5-((5-(3-メチル-4-(4-プロピルピペラジン-1-イル)フェニル)イソキノリン-3-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物２７６）
（２７７）5-((5-(4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)-3-メチルフェニル)イソキノリン-3-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物２７７）
（２７８）5-((5-(4-(4-ブチルピペラジン-1-イル)-3-メチルフェニル)イソキノリン-3-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物２７８）
（２７９）5-((5-(3-クロロ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)イソキノリン-3-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物２７９）
（２８０）5-((5-(3-クロロ-4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル)イソキノリン-3-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物２８０）
（２８１）5-((5-(3-クロロ-4-(4-プロピルピペラジン-1-イル)フェニル)イソキノリン-3-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物２８１）
（２８２）5-((5-(3-クロロ-4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)フェニル)イソキノリン-3-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物２８２）
（２８３）5-((5-(4-(4-ブチルピペラジン-1-イル)-3-クロロフェニル)イソキノリン-3-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物２８３）
（２８４）5-((4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)シンノリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物２８４）
（２８５）5-((4-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル)シンノリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物２８５）
（２８６）5-((4-(4-(4-プロピルピペラジン-1-イル)フェニル)シンノリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物２８６）
（２８７）5-((4-(4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)フェニル)シンノリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物２８７）
（２８８）5-((4-(4-(4-ブチルピペラジン-1-イル)フェニル)シンノリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物２８８）
（２８９）5-((4-(3-フルオロ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)シンノリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物２８９）
（２９０）5-((4-(3-フルオロ-4-(4-プロピルピペラジン-1-イル)フェニル)シンノリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物２９０）
（２９１）5-((4-(3-フルオロ-4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)フェニル)シンノリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物２９１）
（２９２）5-((4-(4-(4-ブチルピペラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)シンノリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物２９２）
（２９３）5-((4-(3-メチル-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)シンノリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物２９３）
（２９４）5-((4-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-メチルフェニル)シンノリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物２９４）
（２９５）5-((4-(3-メチル-4-(4-プロピルピペラジン-1-イル)フェニル)シンノリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物２９５）
（２９６）5-((4-(4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)-3-メチルフェニル)シンノリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物２９６）
（２９７）5-((4-(4-(4-ブチルピペラジン-1-イル)-3-メチルフェニル)シンノリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物２９７）
（２９８）5-((4-(3-クロロ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)シンノリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物２９８）
（２９９）5-((4-(3-クロロ-4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル)シンノリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物２９９）
（３００）5-((4-(3-クロロ-4-(4-プロピルピペラジン-1-イル)フェニル)シンノリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物３００）

（３０１）5-((4-(3-クロロ-4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)フェニル)シンノリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物３０１）
（３０２）5-((4-(4-(4-ブチルピペラジン-1-イル)-3-クロロフェニル)シンノリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物３０２）
（３０３）5-((8-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)キナゾリン-2-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物３０３）
（３０４）5-((8-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル)キナゾリン-2-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物３０４）
（３０５）5-((8-(4-(4-プロピルピペラジン-1-イル)フェニル)キナゾリン-2-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物３０５）
（３０６）5-((8-(4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)フェニル)キナゾリン-2-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物３０６）
（３０７）5-((8-(4-(4-ブチルピペラジン-1-イル)フェニル)キナゾリン-2-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物３０７）
（３０８）5-((8-(3-フルオロ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)キナゾリン-2-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物３０８）
（３０９）5-((8-(3-フルオロ-4-(4-プロピルピペラジン-1-イル)フェニル)キナゾリン-2-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物３０９）
（３１０）5-((8-(3-フルオロ-4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)フェニル)キナゾリン-2-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物３１０）
（３１１）5-((8-(4-(4-ブチルピペラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)キナゾリン-2-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物３１１）
（３１２）5-((8-(3-メチル-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)キナゾリン-2-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物３１２）
（３１３）5-((8-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-メチルフェニル)キナゾリン-2-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物３１３）
（３１４）5-((8-(3-メチル-4-(4-プロピルピペラジン-1-イル)フェニル)キナゾリン-2-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物３１４）
（３１５）5-((8-(4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)-3-メチルフェニル)キナゾリン-2-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物３１５）
（３１６）5-((8-(4-(4-ブチルピペラジン-1-イル)-3-メチルフェニル)キナゾリン-2-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物３１６）
（３１７）5-((8-(3-クロロ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)キナゾリン-2-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物３１７）
（３１８）5-((8-(3-クロロ-4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル)キナゾリン-2-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物３１８）
（３１９）5-((8-(3-クロロ-4-(4-プロピルピペラジン-1-イル)フェニル)キナゾリン-2-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物３１９）
（３２０）5-((8-(3-クロロ-4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)フェニル)キナゾリン-2-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物３２０）
（３２１）5-((8-(4-(4-ブチルピペラジン-1-イル)-3-クロロフェニル)キナゾリン-2-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物３２１）
（３２２）5-((8-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)キノキサリン-2-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物３２２）
（３２３）5-((8-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル)キノキサリン-2-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物３２３）
（３２４）5-((8-(4-(4-プロピルピペラジン-1-イル)フェニル)キノキサリン-2-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物３２４）
（３２５）5-((8-(4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)フェニル)キノキサリン-2-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物３２５）
（３２６）5-((8-(4-(4-ブチルピペラジン-1-イル)フェニル)キノキサリン-2-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物３２６）
（３２７）5-((8-(3-フルオロ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)キノキサリン-2-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物３２７）
（３２８）5-((8-(3-フルオロ-4-(4-プロピルピペラジン-1-イル)フェニル)キノキサリン-2-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物３２８）
（３２９）5-((8-(3-フルオロ-4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)フェニル)キノキサリン-2-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物３２９）
（３３０）5-((8-(4-(4-ブチルピペラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)キノキサリン-2-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物３３０）

（３３１）5-((8-(3-メチル-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)キノキサリン-2-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物３３１）
（３３２）5-((8-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-メチルフェニル)キノキサリン-2-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物３３２）
（３３３）5-((8-(3-メチル-4-(4-プロピルピペラジン-1-イル)フェニル)キノキサリン-2-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物３３３）
（３３４）5-((8-(4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)-3-メチルフェニル)キノキサリン-2-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物３３４）
（３３５）5-((8-(4-(4-ブチルピペラジン-1-イル)-3-メチルフェニル)キノキサリン-2-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物３３５）
（３３６）5-((8-(3-クロロ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)キノキサリン-2-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物３３６）
（３３７）5-((8-(3-クロロ-4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル)キノキサリン-2-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物３３７）
（３３８）5-((8-(3-クロロ-4-(4-プロピルピペラジン-1-イル)フェニル)キノキサリン-2-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物３３８）
（３３９）5-((8-(3-クロロ-4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)フェニル)キノキサリン-2-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物３３９）
（３４０）5-((8-(4-(4-ブチルピペラジン-1-イル)-3-クロロフェニル)キノキサリン-2-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物３４０）
（３４１）5-((4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物３４１）
（３４２）5-((4-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル)ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物３４２）
（３４３）5-((4-(4-(4-プロピルピペラジン-1-イル)フェニル)ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物３４３）
（３４４）5-((4-(4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)フェニル)ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物３４４）
（３４５）5-((4-(4-(4-ブチルピペラジン-1-イル)フェニル)ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物３４５）
（３４６）5-((4-(3-フルオロ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物３４６）
（３４７）5-((4-(3-フルオロ-4-(4-プロピルピペラジン-1-イル)フェニル)ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物３４７）
（３４８）5-((4-(3-フルオロ-4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)フェニル)ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物３４８）
（３４９）5-((4-(4-(4-ブチルピペラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物３４９）
（３５０）5-((4-(3-メチル-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物３５０）

（３５１）5-((4-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-メチルフェニル)ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物３５１）
（３５２）5-((4-(3-メチル-4-(4-プロピルピペラジン-1-イル)フェニル)ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物３５２）
（３５３）5-((4-(4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)-3-メチルフェニル)ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物３５３）
（３５４）5-((4-(4-(4-ブチルピペラジン-1-イル)-3-メチルフェニル)ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物３５４）
（３５５）5-((4-(3-クロロ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物３５５）
（３５６）5-((4-(3-クロロ-4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル)ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物３５６）
（３５７）5-((4-(3-クロロ-4-(4-プロピルピペラジン-1-イル)フェニル)ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物３５７）
（３５８）5-((4-(3-クロロ-4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)フェニル)ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物３５８）
（３５９）5-((4-(4-(4-ブチルピペラジン-1-イル)-3-クロロフェニル)ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物３５９）
（３６０）5-((8-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1,6-ナフチリジン-2-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物３６０）
（３６１）5-((8-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1,6-ナフチリジン-2-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物３６１）
（３６２）5-((8-(4-(4-プロピルピペラジン-1-イル)フェニル)-1,6-ナフチリジン-2-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物３６２）
（３６３）5-((8-(4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)フェニル)-1,6-ナフチリジン-2-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物３６３）
（３６４）5-((8-(4-(4-ブチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1,6-ナフチリジン-2-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物３６４）
（３６５）5-((8-(3-フルオロ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1,6-ナフチリジン-2-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物３６５）
（３６６）5-((8-(3-フルオロ-4-(4-プロピルピペラジン-1-イル)フェニル)-1,6-ナフチリジン-2-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物３６６）
（３６７）5-((8-(3-フルオロ-4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)フェニル)-1,6-ナフチリジン-2-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物３６７）
（３６８）5-((8-(4-(4-ブチルピペラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)-1,6-ナフチリジン-2-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物３６８）
（３６９）5-((8-(3-メチル-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1,6-ナフチリジン-2-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物３６９）
（３７０）5-((8-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-メチルフェニル)-1,6-ナフチリジン-2-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物３７０）
（３７１）5-((8-(3-メチル-4-(4-プロピルピペラジン-1-イル)フェニル)-1,6-ナフチリジン-2-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物３７１）
（３７２）5-((8-(4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)-3-メチルフェニル)-1,6-ナフチリジン-2-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物３７２）
（３７３）5-((8-(4-(4-ブチルピペラジン-1-イル)-3-メチルフェニル)-1,6-ナフチリジン-2-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物３７３）
（３７４）5-((8-(3-クロロ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1,6-ナフチリジン-2-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物３７４）
（３７５）5-((8-(3-クロロ-4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1,6-ナフチリジン-2-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物３７５）
（３７６）5-((8-(3-クロロ-4-(4-プロピルピペラジン-1-イル)フェニル)-1,6-ナフチリジン-2-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物３７６）
（３７７）5-((8-(3-クロロ-4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)フェニル)-1,6-ナフチリジン-2-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物３７７）
（３７８）5-((8-(4-(4-ブチルピペラジン-1-イル)-3-クロロフェニル)-1,6-ナフチリジン-2-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物３７８）
（３７９）5-((4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物３７９）
（３８０）5-((4-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物３８０）

（３８１）5-((4-(4-(4-プロピルピペラジン-1-イル)フェニル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物３８１）
（３８２）5-((4-(4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)フェニル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物３８２）
（３８３）5-((4-(4-(4-ブチルピペラジン-1-イル)フェニル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物３８３）
（３８４）5-((4-(3-フルオロ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物３８４）
（３８５）5-((4-(3-フルオロ-4-(4-プロピルピペラジン-1-イル)フェニル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物３８５）
（３８６）5-((4-(3-フルオロ-4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)フェニル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物３８６）
（３８７）5-((4-(4-(4-ブチルピペラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物３８７）
（３８８）5-((4-(3-メチル-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物３８８）
（３８９）5-((4-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-メチルフェニル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物３８９）
（３９０）5-((4-(3-メチル-4-(4-プロピルピペラジン-1-イル)フェニル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物３９０）
（３９１）5-((4-(4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)-3-メチルフェニル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物３９１）
（３９２）5-((4-(4-(4-ブチルピペラジン-1-イル)-3-メチルフェニル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物３９２）
（３９３）5-((4-(3-クロロ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物３９３）
（３９４）5-((4-(3-クロロ-4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物３９４）
（３９５）5-((4-(3-クロロ-4-(4-プロピルピペラジン-1-イル)フェニル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物３９５）
（３９６）5-((4-(3-クロロ-4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)フェニル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物３９６）
（３９７）5-((4-(4-(4-ブチルピペラジン-1-イル)-3-クロロフェニル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物３９７）
（３９８）5-((8-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1,5-ナフチリジンン-2-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物３９８）
（３９９）5-((8-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1,5-ナフチリジンン-2-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物３９９）
（４００）5-((8-(4-(4-プロピルピペラジン-1-イル)フェニル)-1,5-ナフチリジンン-2-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物４００）

（４０１）5-((8-(4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)フェニル)-1,5-ナフチリジンン-2-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物４０１）
（４０２）5-((8-(4-(4-ブチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1,5-ナフチリジンン-2-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物４０２）
（４０３）5-((8-(3-フルオロ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1,5-ナフチリジンン-2-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物４０３）
（４０４）5-((8-(3-フルオロ-4-(4-プロピルピペラジン-1-イル)フェニル)-1,5-ナフチリジンン-2-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物４０４）
（４０５）5-((8-(3-フルオロ-4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)フェニル)-1,5-ナフチリジンン-2-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物４０５）
（４０６）5-((8-(4-(4-ブチルピペラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)-1,5-ナフチリジンン-2-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物４０６）
（４０７）5-((8-(3-メチル-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1,5-ナフチリジンン-2-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物４０７）
（４０８）5-((8-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-メチルフェニル)-1,5-ナフチリジンン-2-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物４０８）
（４０９）5-((8-(3-メチル-4-(4-プロピルピペラジン-1-イル)フェニル)-1,5-ナフチリジンン-2-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物４０９）
（４１０）5-((8-(4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)-3-メチルフェニル)-1,5-ナフチリジンン-2-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物４１０）
（４１１）5-((8-(4-(4-ブチルピペラジン-1-イル)-3-メチルフェニル)-1,5-ナフチリジンン-2-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物４１１）
（４１２）5-((8-(3-クロロ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1,5-ナフチリジンン-2-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物４１２）
（４１３）5-((8-(3-クロロ-4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1,5-ナフチリジンン-2-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物４１３）
（４１４）5-((8-(3-クロロ-4-(4-プロピルピペラジン-1-イル)フェニル)-1,5-ナフチリジンン-2-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物４１４）
（４１５）5-((8-(3-クロロ-4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)フェニル)-1,5-ナフチリジンン-2-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物４１５）
（４１６）5-((8-(4-(4-ブチルピペラジン-1-イル)-3-クロロフェニル)-1,5-ナフチリジンン-2-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物４１６）
（４１７）5-((4-(6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)キナゾリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物４１７）
（４１８）5-((4-(6-(4-ブチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)キナゾリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物４１８）
（４１９）5-((4-(3-クロロ-4-(4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル)フェニル)キナゾリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物４１９）
（４２０）2-(4-(2-クロロ-4-(6-((2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデン)メチル)キナゾリン-4-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)アセトニトリル（化合物４２０）

また、これらの化合物のうち、化合物１〜１５３が好ましい。これらの化合物は、フリー体のものは、塩酸、硫酸、硝酸等の無機酸塩、酢酸、クエン酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、メタンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸等の有機酸塩等とすることができ、また、塩のものはフリー体としても使用できる。塩としては、塩酸、メタンスルホン酸、硫酸が好ましい。

本発明化合物（１）は、例えば次の反応式に従って製造することができる。

（式中、Ｘ、Ｚ¹〜Ｚ⁶、Ｙ、Ａｍ、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は前記と同じ）

すなわち、式（２）で表されるアルデヒドと式（３）で表される化合物を反応させることにより、本発明化合物（１）が得られる。

アルデヒド（２）と化合物（３）との反応は、（Ａ）酢酸及び炭酸水素ナトリウムの存在下に反応させる方法、（Ｂ）ピペリジンやピロリジンの存在下に反応させる方法、（Ｃ）酢酸及びピペリジン存在下に反応させる方法により行うことができる。より詳細には、アルデヒド（２）と化合物（３）とを（Ａ）酢酸及び炭酸水素ナトリウムの存在下に加熱還流する方法；（Ｂ）ピペリジン又はピロリジンの存在下にエタノール等のアルコール中で加熱還流する方法；（Ｃ）酢酸及びピペリジン存在下、アセトニトリル中で加熱還流する方法により本発明化合物（１）を製造することができる。

ここで（Ａ）法は、例えば酢酸中、化合物（３）に対して、０．８〜１．２等量のアルデヒド（２）及び２．５等量の炭酸水素ナトリウムを用い、１００℃で１８時間加熱還流するのが好ましい。また（Ｂ）法は、化合物（３）に対して、０．８〜１．２等量のアルデヒド（２）及び０．２〜０．５等量のピペリジン又はピロリジンを用い、７０℃で２０時間加熱還流するのが好ましい。また（Ｃ）法は、化合物（３）に対して、０．８〜１．２等量のアルデヒド（２）及び０．０５〜０．５等量のピペリジン及び０．０５〜０．５等量の酢酸を用い、還流条件で２０時間加熱還流するのが好ましい。

また、本発明化合物（１）のＡｍの置換基が保護基を有する場合は、適宜脱保護してもよい。

また原料であるアルデヒド（２）は、公知の手段によって製造することができる。（Ａ−１）の構造を有するアルデヒド（２ａ）は、例えば次の式に従って合成することができる。

（式中、Ｑはボロン酸やボロン酸エステル等の官能基を示し、Ｗはハロゲン原子、ヒドロキシ基、保護されたヒドロキシ基や保護されたヒドロキシアルキル基、アルコキシカルボニル基、ホルミル基、ホルミルアルキル基等の官能基を示し、Ｙ、Ａｍ、Ｒ¹及びＲ²は前記と同じ）

化合物（４）とＱ−Ｙ−Ａｍを鈴木−宮浦カップリングにより反応させて化合物（５）とし、化合物（５）にビニル基を導入して化合物（６）とする。化合物（６）のビニル基を酸化的に開裂してアルデヒド（２ａ）が得られる。

また、化合物（４）とＱ−Ｙ−Ｗを鈴木−宮浦カップリングにより反応させて化合物（７）とした後、Ａｍを反応させて化合物（５）とし、アルデヒド（２a）へと変換することもできる。

化合物（４）とＱ−Ｙ−ＡｍまたはＱ−Ｙ−Ｗとの鈴木−宮浦カップリング反応は、加熱条件下、パラジウム触媒としてテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムや１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウムジクロリド−ジクロロメタン錯体を用い、塩基として炭酸ナトリウムや炭酸カリウムを用いて行われる。

化合物（５）のビニル化反応は、加熱条件下、もしくはマイクロウェーブ照射下、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム等のパラジウム触媒を用い、トリブチルビニルスズを反応させることにより行われる。加熱条件下、酢酸パラジウム等のパラジウム触媒および配位子として２-ジシクロヘキシルホスフィノ-２′,６′-ジメトキシビフェニルや２-ジシクロへキシルホスフィノ-２′,６′-ジイソプロポキシビフェニル等を用い、リン酸三カリウム等の塩基の存在下、４，４，５，５−テトラメチル−２−ビニル−１，３，２−ジオキサボロラン等を反応させてもよい。また、加熱条件下、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム等のパラジウム触媒を用い、炭酸ナトリウムや炭酸カリウム等の塩基の存在下、４，４，５，５−テトラメチル−２−ビニル−１，３，２−ジオキサボロラン等を反応させてもよい。

化合物（６）の二重結合開裂反応は、例えば四酸化オスミウム、および過ヨウ素酸ナトリウムを作用させればよい。

化合物（７）から化合物（５)への反応は、例えばＷが保護されたヒドロキシアルキル基の場合は、化合物（７）のＷを脱保護してヒドロキシアルキル基とし、メタンスルホニルクロリド等を作用させた後、Ａｍと反応させることにより行われる。また、Ｗを脱保護してヒドロキシアルキル基とし、酸化してホルミルアルキル基とした後、酢酸等の酸存在下、Ａｍおよびトリアセトキシボロヒドリド等の還元剤を反応させてもよい。Ｗが保護されたヒドロキシ基の場合は、Ｗを脱保護し、ヒドロキシ基とした後、塩基の存在下にアルキルハライドを反応させるアルキル化反応等によりＡｍを導入し、化合物（５）を得ることができる。Ｗがホルミル基、またはホルミルアルキル基の場合は、例えば、酢酸等の酸存在下、Ａｍおよびトリアセトキシボロヒドリド等の還元剤を反応させ化合物（５）を合成することができる。また、Ｗがアルコキシカルボニル基の場合には、加水分解して、カルボン酸とした後、ジイソプロピルエチルアミンやトリエチルアミン等の塩基存在下、O-(1H-6-クロロベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート等の縮合剤を用い、Ａｍと縮合し、化合物（５）を得ることができる。

Ａｍの末端がアミノ基の場合は、適宜保護基を用いて合成を行い、脱保護した後に置換基を導入してもよい。

また、Ａｍの置換基が保護基を有する場合は、適宜脱保護してもよい。

Ｒ₁がクロロ基の場合は、化合物（５）に各種アミンを作用させることによりＲ₁をアミノ基に変換できる。アミノ化は例えば化合物（５）に対しテトラヒドロフラン等の溶媒を用い、封菅中、ジメチルアミン等のアミンを１００℃で２０時間作用させればよい。

化合物（４）は市販されている。もしくは国際公開第２００８／０８９３０７号パンフレット、国際公開第２００７/１１７６０７号パンフレットおよびＪ. Ａｍ.Ｃｈｅｍ. Ｓｏｃ., ２８, １０１(１９０６) に記載の方法により合成できる。

また、（Ａ−１）の構造を有するアルデヒド（２ａ）は、例えば次の式に従って合成することもできる。

（式中、Ｑ、Ｙ、Ａｍ、Ｒ¹及びＲ²は前記と同じ）

化合物（８）とＱ−Ｙ−Ａｍを、前記化合物（４）から化合物（５）への反応と同様の方法で反応させて化合物（９）とし、化合物（９）の水酸基をトリフラートに変換し、化合物（１０）とする。化合物（１０）を前記化合物（５）からアルデヒド（２ａ）への反応と同様の方法で反応させることによりアルデヒド（２ａ）が得られる。

化合物（９）から化合物（１０）への変換は、ジイソプロピルエチルアミン等の塩基、および触媒量のN,N-ジメチル-4-アミノピリジ存在下、塩化メチレン中、０℃で無水トリフルオロメタンスルホン酸を作用させればよい。

（Ａ−２）の構造を有するアルデヒド（２ｂ）は、例えば次の式に従って合成することができる。

（式中、Ｗ、Ｑ、Ｙ、Ａｍ、Ｒ¹及びＲ²は前記と同じ）

化合物（１１）のエステルをアルコールへと還元し、次いで酸化することでアルデヒド（１３）が得られる。化合物（１３）に対しＱ−Ｙ−Ａｍを、前記化合物（４）から化合物（５）への反応と同様の方法で反応させることによりアルデヒド（２ｂ）が得られる。

また、アルデヒド（２ａ）は別途以下の方法で合成することもできる。すなわち、化合物（１３）のアルデヒドをアセタール等で保護して化合物（１４）とし、化合物（１４）に対しＱ−Ｙ−Ｗを、前記化合物（４）から化合物（７）への反応と同様の方法で反応させることにより化合物（１５）とする。化合物（１５）にＡｍを反応させて化合物（１６）とし、化合物（１６）の保護基を脱保護してアルデヒド（２ｂ）を合成することができる。

なお、化合物（１３）からアルデヒド（２ｂ）への変換において、Ａｍの末端がアミノ基の場合は、化合物（１３）のアルデヒドをアセタール保護して化合物（１４）とし、末端アミンを適宜保護したＱ−Ｙ−Ａｍを用いて反応させ、アミンの保護基を脱保護した後に置換基を導入し、アルデヒドの保護基を脱保護してアルデヒド（２ｂ）へと変換することもできる。

化合物（１１）の還元反応は、例えば水素化アルミニウムリチウムや水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化ホウ素カルシウムまたは塩化カルシウム存在下、水素化ホウ素ナトリウムを反応させること等により行われる。

化合物（１２）の酸化反応は、デス−マーチンペルヨージナン、二酸化マンガン等の酸化剤を用いることにより行われる。

化合物（１３）のアセタール保護は、酸触媒の存在下、エチレングリコールや１，３-プロパンジオール等を反応させることにより行われる。

化合物（１５）から化合物（１６)への反応は、例えばＷが保護されたヒドロキシアルキル基の場合、化合物（１５）のＷを脱保護してヒドロキシアルキル基とし、メタンスルホニルクロリド等を作用させた後、Ａｍと反応させることにより行われる。また、Ｗを脱保護してヒドロキシアルキル基とし、酸化してホルミルアルキル基とした後、酢酸等の酸存在下、Ａｍおよびトリアセトキシボロヒドリド等の還元剤を反応させてもよい。Ｗが保護されたヒドロキシ基の場合は、Ｗを脱保護し、ヒドロキシ基とした後、塩基の存在下にアルキルハライドを反応させるアルキル化反応等によりＡｍを導入し、化合物（１６）を得ることができる。Ｗがホルミル基、またはホルミルアルキル基の場合は、例えば、酢酸等の酸存在下、Ａｍおよびトリアセトキシボロヒドリド等の還元剤を反応させ化合物（１６）を合成することができる。また、Ｗがアルコキシカルボニル基の場合には、加水分解して、カルボン酸とした後、ジイソプロピルエチルアミンやトリエチルアミン等の塩基存在下、O-(1H-6-クロロベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート等の縮合剤を用い、Ａｍと縮合し、化合物（１６）を得ることができる。Ｗがハロゲンの場合は、例えばバックワルド-ハートウィグクロスカップリングにより、パラジウム触媒として酢酸パラジウム、塩基として炭酸セシウム、配位子として2,2'-ビス（ジフェニルホスフィノ）-1,1'-ビナフチル等を用いて加熱するこすることでＡｍを導入し化合物（１６）を得ることができる。また、ジイソプロピルアミン等のアミン、ヨウ化銅等の銅触媒およびジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムやテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム等のパラジウム触媒存在下、Ａｍを有する末端アルキンを園頭カップリング反応により反応させ化合物（１６）を合成することもできる。さらに、園頭カップリング反応により得られた生成物の三重結合を例えばパラジウム−活性炭などの触媒存在下、接触水素化により還元することもできる。

化合物（１６）のアセタールの脱保護は、塩酸等を作用させてやればよい。

また、（Ａ−２）の構造を有するアルデヒド（２ｂ）は、次の反応式に従って合成することもできる。

（式中、Ｑ、Ｙ、Ａｍ、Ｒ¹及びＲ²は前記と同じ）

化合物（１７）を前記化合物（５）からアルデヒド（２ａ）への反応と同様の方法で反応させ化合物（１９）とし、化合物（１９）に対しＱ−Ｙ−Ａｍを、前記化合物（４）から化合物（５）への反応と同様の方法で反応させることによりアルデヒド（２ｂ）が得られる。

なお、化合物（１９）からアルデヒド（２ｂ）への変換において、Ａｍの末端がアミノ基の場合は、化合物（１９）のアルデヒドを前記化合物（１３）から化合物（１４）への反応と同様の方法でアセタール保護した後、末端アミンを適宜保護したＱ−Ｙ−Ａｍを用いて反応させ、アミンの保護基を脱保護した後に置換基を導入し、アルデヒドの保護基を脱保護してアルデヒド（２ｂ）へと変換することもできる。

またアルデヒド（２ｂ）は化合物（１９）のアルデヒドを前記化合物（１３）から化合物（１４）への反応と同様の方法で保護した後、Ｑ-Ｙ-Ａｍの代わりにＱ-Ｙ-Ｗ（Ｗはハロゲン原子、ヒドロキシ基、保護されたヒドロキシ基や保護されたヒドロキシアルキル基、アルコキシカルボニル基、ホルミル基、ホルミルアルキル基等の官能基を示す。）を用いて反応させ、前記化合物（１５）へのＡｍの導入方法と同様の方法でＡｍを導入し、アルデヒドのアセタール保護を脱保護することにより得ることもできる。

化合物（１７）は市販されている。もしくは Bioorg. Med. Chem. Lett. 16, 6067(2006) に記載の方法により合成できる。

（Ａ−３）の構造を有するアルデヒド（２ｃ）は、例えば次の式に従って合成することができる。

（式中、Ｑ、Ｙ、Ａｍ、Ｒ¹及びＲ²は前記と同じ）

化合物（２０）を前記化合物（５）からアルデヒド（２ａ）への反応と同様の方法で反応させ化合物（２２）とし、化合物（２２）に対しＱ−Ｙ−Ａｍを、前記化合物（４）から化合物（５）への反応と同様の方法で反応させることによりアルデヒド（２ｃ）が得られる。

（Ａ−４）の構造を有するアルデヒド（２ｄ）は、例えば次の式に従って合成することができる。

（式中、Ｖはハロゲン原子等の官能基を示し、Ｑ、Ｙ、Ａｍ、Ｒ¹及びＲ²は前記と同じ）

化合物（２３）に対し、ザンドマイヤー反応を行い、化合物(２４)とする。化合物（２４）に対しＱ−Ｙ−Ａｍを、前記化合物（４）から化合物（５）への反応と同様の方法で反応させることにより、化合物（２５）が得られる。化合物（２５）に対し、前記化合物（５）からアルデヒド（２ａ）への反応と同様の方法で反応を行うことによりアルデヒド（２ｄ）が得られる。

化合物（２３）へのザンドマイヤー反応は、例えば、加熱条件下で、亜硝酸tert-ブチルや亜硝酸ｎ-ブチル存在下、ジヨードメタンや塩化銅（ＩＩ）等を反応させることにより行われる。

またアルデヒド（２ｄ）はＱ-Ｙ-Ａｍの代わりにＱ-Ｙ-Ｗ（Ｗはハロゲン原子、ヒドロキシ基、保護されたヒドロキシ基や保護されたヒドロキシアルキル基、アルコキシカルボニル基、ホルミル基、ホルミルアルキル基等の官能基を示す。）を用いて、化合物（２４)と反応させた後、前記化合物（７）へのＡｍの導入方法と同様の方法で、Ａｍを後から導入することにより得ることもできる。

（Ａ−５）の構造を有するアルデヒド（２ｅ）は、例えば次の式に従って合成することができる。

（式中、Ｑ、Ｙ、Ａｍ、Ｒ¹及びＲ²は前記と同じ）

化合物（２７）のシアノ基を還元して化合物（２８）とし、化合物（２８）とＱ−Ｙ−Ａｍを、前記化合物（４）から化合物（５）への反応と同様の方法で反応させることにより、アルデヒド（２ｅ）が得られる。

化合物（２７）の還元反応は、例えば水素化ジイソブチルアルミニウム等により行われる。

なお、化合物（２８）からアルデヒド（２ｅ）への変換において、Ａｍの末端がアミノ基の場合は、化合物（２８）のアルデヒドを前記化合物（１３）から化合物（１４）への反応と同様の方法でアセタール保護した後、末端アミンを適宜保護したＱ−Ｙ−Ａｍを用いて反応させ、アミンの保護基を脱保護した後に置換基を導入し、アルデヒドの保護基を脱保護してアルデヒド（２ｅ）へと変換することもできる。

またアルデヒド（２ｅ）は化合物（２８）のアルデヒドを前記化合物（１３）から化合物（１４）への反応と同様の方法で保護した後、Ｑ-Ｙ-Ａｍの代わりにＱ-Ｙ-Ｗ（Ｗはハロゲン原子、ヒドロキシ基、保護されたヒドロキシ基や保護されたヒドロキシアルキル基、アルコキシカルボニル基、ホルミル基、ホルミルアルキル基等の官能基を示す。）を用いて反応させ、前記化合物（１５）へのＡｍの導入方法と同様の方法でＡｍを導入し、アルデヒドのアセタール保護を脱保護することにより得ることもできる。

また、（Ａ−５）の構造を有するアルデヒド（２ｅ）は、次の式に従って合成することもできる。

（式中、Ｑ、Ｙ、Ａｍ、Ｒ¹及びＲ²は前記と同じ）

化合物（２７）とＱ−Ｙ−Ａｍを、前記化合物（４）から化合物（５）への反応と同様の方法で反応させ化合物（２９）とし、化合物（２９）のシアノ基を前記化合物（２７）から化合物（２８）への反応と同様の方法で還元することによりアルデヒド（２ｅ）が得られる。

またアルデヒド（２ｅ）はＱ-Ｙ-Ａｍの代わりにＱ-Ｙ-Ｗ（Ｗはハロゲン原子、ヒドロキシ基、保護されたヒドロキシ基や保護されたヒドロキシアルキル基、アルコキシカルボニル基、ホルミル基、ホルミルアルキル基等の官能基を示す。）を用いて、化合物（２７)と反応させた後、前記化合物（１５）へのＡｍの導入方法と同様の方法で、Ａｍを後から導入することにより得ることもできる。

（Ａ−６）の構造を有するアルデヒド（２ｆ）は、例えば次の式に従って合成することができる。

（式中、Ｑ、Ｙ、Ａｍ、Ｒ¹及びＲ²は前記と同じ）

化合物（３０）を臭素化して化合物（３１）とし、化合物（３１）をジメチルスルホキシド中、１００℃で加熱し、化合物（３２）を得る。化合物（３２）とＱ−Ｙ−Ａｍを前記化合物（４）から化合物（５）への反応と同様の方法で反応させることによりアルデヒド（２ｆ）が得られる。

化合物（３０）の臭素化は加熱条件下、ラジカル開始剤として、塩化ジルコニウム（ＩＶ）やアゾビスイソブチロニトリル、または過安息香酸を用い、Ｎ−ブロモコハク酸イミドを反応させることにより行われる。臭素を用いてもよい。

なお、化合物（３２）からアルデヒド（２ｆ）への変換において、Ａｍの末端がアミノ基の場合は、化合物（３２）のアルデヒドを前記化合物（１３）から化合物（１４）への反応と同様の方法でアセタール保護した後、末端アミンを適宜保護したＱ−Ｙ−Ａｍを用いて反応させ、アミンの保護基を脱保護した後に置換基を導入し、アルデヒドの保護基を脱保護してアルデヒド（２ｆ）へと変換することもできる。

またアルデヒド（２ｆ）は化合物（３２）のアルデヒドを前記化合物（１３）から化合物（１４）への反応と同様の方法で保護した後、Ｑ-Ｙ-Ａｍの代わりにＱ-Ｙ-Ｗ（Ｗはハロゲン原子、ヒドロキシ基、保護されたヒドロキシ基や保護されたヒドロキシアルキル基、アルコキシカルボニル基、ホルミル基、ホルミルアルキル基等の官能基を示す。）を用いて反応させ、前記化合物（１５）へのＡｍの導入方法と同様の方法でＡｍを導入し、アルデヒドのアセタール保護を脱保護することにより得ることもできる。

（Ａ−７）の構造を有するアルデヒド（２ｇ）は、例えば次の式に従って合成することができる。

（式中、Ｑ、Ｙ、Ａｍ、Ｒ¹及びＲ²は前記と同じ）

化合物（３３）に対し、前記化合物（５）からアルデヒド（２ａ）への反応と同様の方法で反応を行うことにより化合物（３５）が得られる。化合物（３５）とＱ−Ｙ−Ａｍを、前記化合物（４）から化合物（５）への反応と同様の方法で反応させることにより、アルデヒド（２ｇ）が得られる。

なお、化合物（３５）からアルデヒド（２ｇ）への変換において、Ａｍの末端がアミノ基の場合は、化合物（３５）のアルデヒドを前記化合物（１３）から化合物（１４）への反応と同様の方法でアセタール保護した後、末端アミンを適宜保護したＱ−Ｙ−Ａｍを用いて反応させ、アミンの保護基を脱保護した後に置換基を導入し、アルデヒドの保護基を脱保護してアルデヒド（２ｇ）へと変換することもできる。

またアルデヒド（２ｇ）は化合物（３５）のアルデヒドを前記化合物（１３）から化合物（１４）への反応と同様の方法で保護した後、Ｑ-Ｙ-Ａｍの代わりにＱ-Ｙ-Ｗ（Ｗはハロゲン原子、ヒドロキシ基、保護されたヒドロキシ基や保護されたヒドロキシアルキル基、アルコキシカルボニル基、ホルミル基、ホルミルアルキル基等の官能基を示す。）を用いて反応させ、前記化合物（１５）へのＡｍの導入方法と同様の方法でＡｍを導入し、アルデヒドのアセタール保護を脱保護することにより得ることもできる。

（Ａ−８）の構造を有するアルデヒド（２ｈ）は、例えば次の式に従って合成することができる。

（式中、Ｑ、Ｙ、Ａｍ及びＲ²は前記と同じ）

化合物（３６）のアミンをアセチル保護した後、臭素化し、化合物（３８）とする。化合物（３８）のアミノ基の保護基を除去した後、環化し化合物（４０）を得る。化合物（４０）のカルボニル基を塩素化し化合物（４１）とした後、前記化合物（５）からアルデヒド（２ａ）への反応と同様の方法で反応を行うことにより化合物（４３）が得られる。化合物（４３）に対し、Ｑ−Ｙ−Ａｍを前記化合物（４）から化合物（５）への反応と同様の方法で反応させることによりアルデヒド（２ｈ）が得られる。

化合物（３６）の保護は、例えば、トリエチルアミン等の塩基存在下、塩化アセチルを作用させればよい。また、トリエチルアミン等の塩基および触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン存在下、無水酢酸を作用させてもよい。

化合物（３７）の臭素化反応は、酢酸中、臭素を作用させることにより行われる。Ｎ−ブロモコハク酸イミドを反応させてもよい。

化合物（３８）の脱保護は、例えば、加熱条件下、濃塩酸等の酸を作用させればよい。

化合物（３９）の環化反応は、酸触媒の存在下に亜硝酸ナトリウム等を反応させることにより行われる。酸触媒としては、濃塩酸や、酢酸等が用いられる。

化合物（４０）の塩素化反応は、例えば、加熱条件下、触媒としてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを用い、オキシ塩化リンや塩化チオニルを作用させることにより行われる。

また、（Ａ−８）の構造を有するアルデヒド（２ｈ）は、例えば次の式に従って合成することもできる。

（式中、Ｑ、Ｙ、Ａｍ及びＲ²は前記と同じ）

化合物（４２）に対し、Ｑ−Ｙ−Ａｍを前記化合物（４）から化合物（５）への反応と同様の方法で反応させ化合物（４４）とする。化合物（４４）に対し、前記化合物（６）からアルデヒド（２ａ）への反応と同様の方法で反応を行うことによりアルデヒド（２ｈ）が得られる。

Ａｍの末端がアミノ基の場合は、適宜保護基を用いて合成を行い、脱保護した後に置換基を導入してもよく、Ａｍの置換基が保護基を有する場合は、適宜脱保護してもよい。

（Ａ−９）の構造を有するアルデヒド（２ｉ）は、例えば次の式に従って合成することができる。

（式中、Ｑ、Ｙ、Ａｍ、Ｒ¹及びＲ²は前記と同じ）

化合物（４５）に対し、前記化合物（５）からアルデヒド（２ａ）への反応と同様の方法で反応を行うことにより化合物（４７）が得られる。化合物（４７）に対し、Ｑ−Ｙ−Ａｍを前記化合物（４）から化合物（５）への反応と同様の方法で反応させることによりアルデヒド（２ｉ）が得られる。

またアルデヒド（２ｉ）はＱ-Ｙ-Ａｍの代わりにＱ-Ｙ-Ｗ（Ｗはハロゲン原子、ヒドロキシ基、保護されたヒドロキシ基や保護されたヒドロキシアルキル基、アルコキシカルボニル基、ホルミル基、ホルミルアルキル基等の官能基を示す。）を用いて、化合物（４７)と反応させた後、前記化合物（１５）へのＡｍの導入方法と同様の方法で、Ａｍを後から導入することにより得ることもできる。

（Ａ−１０）の構造を有するアルデヒド（２ｊ）は、例えば次の式に従って合成することができる。

（式中、Ｑ、Ｙ、Ａｍ及びＲ¹は前記と同じ）

化合物（４８）にグリシンエチル塩酸塩を作用させ、化合物（４９）を得る。化合物（４９）のニトロ基を還元し化合物（５０）を得る。化合物（５０）を環化し化合物（５１）とし、化合物（５１）に対し、前記化合物（４０）から化合物（４１）への反応と同様の方法で塩素化することにより化合物（５２）が得られる。化合物（５２）を前記化合物（５）からアルデヒド（２ａ）への反応と同様の方法で化合物（５４）とする。化合物（５４）とＱ−Ｙ−Ａｍを、前記化合物（４）から化合物（５）への反応と同様の方法で反応させることにより、アルデヒド（２ｊ）が得られる。

化合物（４８）とグリシンエチル塩酸塩との反応は、塩基の存在下で加熱することにより行われる。塩基としてはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等が用いられる。反応溶媒としては、Ｎ，Ｎ-ジメチルアセトアミド等を用いることが好ましい。反応は約８０℃で１２時間程度行えばよい。

化合物（４９）の還元反応は、例えば、水およびエタノール中、鉄粉と塩化アンモニウムを用いて還流することにより行われる。

化合物（５０）の環化反応は、たとえば、加熱条件下、封管中で水酸化ナトリウム水溶液と過酸化水素水を反応させることにより行われる。反応は約９５℃で１時間程度行うのが好ましい。

またアルデヒド（２ｊ）はＱ-Ｙ-Ａｍの代わりにＱ-Ｙ-Ｗ（Ｗはハロゲン原子、ヒドロキシ基、保護されたヒドロキシ基や保護されたヒドロキシアルキル基、アルコキシカルボニル基、ホルミル基、ホルミルアルキル基等の官能基を示す。）を用いて、化合物（５４)と反応させた後、前記化合物（１５）へのＡｍの導入方法と同様の方法で、Ａｍを後から導入することにより得ることもできる。

（Ａ−１１）の構造を有するアルデヒド（２ｋ）は、例えば次の式に従って合成することができる。

（式中、Ｑ、Ｙ、Ａｍ、Ｒ¹及びＲ²は前記と同じ）

化合物（５５）に対し、Ｑ−Ｙ−Ａｍを前記化合物（４）から化合物（５）への反応と同様の方法で反応させ化合物（５６）を得る。化合物（５６）に対し、前記化合物（５）からアルデヒド（２ａ）への反応と同様の方法で反応を行うことによりアルデヒド（２ｋ）が得られる。

またアルデヒド（２ｋ）はＱ-Ｙ-Ａｍの代わりにＱ-Ｙ-Ｗ（Ｗはハロゲン原子、ヒドロキシ基、保護されたヒドロキシ基や保護されたヒドロキシアルキル基、アルコキシカルボニル基、ホルミル基、ホルミルアルキル基等の官能基を示す。）を用いて、化合物（５５)と反応させた後、前記化合物（７）へのＡｍの導入方法と同様の方法で、Ａｍを後から導入することにより得ることもできる。

（Ａ−１２）の構造を有するアルデヒド（２ｌ）は、例えば次の式に従って合成することができる。

（式中、Ｑ、Ｙ、Ａｍ、Ｒ¹及びＲ²は前記と同じ）

化合物（５８）をエステル化し、化合物（５９）とする。化合物（５９）に前記化合物（１１）から化合物（１３）への反応と同様の方法で反応を行い化合物（６１）とする。化合物（６１）に対し、Ｑ−Ｙ−Ａｍを前記化合物（４）から化合物（５）への反応と同様の方法で反応さることによりアルデヒド（２ｌ）が得られる。

化合物（５８）のエステル化は、例えば、触媒量のＮ，Ｎ-ジメチルホルムアミド存在下、オキサリルクロリドや、塩化チオニルを作用させ、続いて、メタノールを作用させればよい。また、化合物（５８）にトリメチルシリルジアゾメタンを作用させて得ることもできる。

なお、化合物（６１）からアルデヒド（２ｌ）への変換において、Ａｍの末端がアミノ基の場合は、化合物（６１）のアルデヒドを前記化合物（１３）から化合物（１４）への反応と同様の方法でアセタール保護した後、末端アミンを適宜保護したＱ−Ｙ−Ａｍを用いて反応させ、アミンの保護基を脱保護した後に置換基を導入し、アルデヒドの保護基を脱保護してアルデヒド（２ｌ）へと変換することもできる。

またアルデヒド（２ｌ）は化合物（６１）のアルデヒドを前記化合物（１３）から化合物（１４）への反応と同様の方法で保護した後、Ｑ-Ｙ-Ａｍの代わりにＱ-Ｙ-Ｗ（Ｗはハロゲン原子、ヒドロキシ基、保護されたヒドロキシ基や保護されたヒドロキシアルキル基、アルコキシカルボニル基、ホルミル基、ホルミルアルキル基等の官能基を示す。）を用いて反応させ、前記化合物（１５）へのＡｍの導入方法と同様の方法でＡｍを導入し、アルデヒドのアセタール保護を脱保護することにより得ることもできる。

（Ａ−１３）の構造を有するアルデヒド（２ｍ）は、例えば次の式に従って合成することができる。

（式中、Ｑ、Ｙ、Ａｍ、Ｒ¹及びＲ²は前記と同じ）

化合物（６２）を環化し化合物（６３）を得る。化合物（６３）を前記化合物（４０）から化合物（４１）への反応と同様の方法で塩素化して化合物（６４）を得る。化合物（６４）に対し、Ｑ−Ｙ−Ａｍを前記化合物（４）から化合物（５）への反応と同様の方法で反応させることにより化合物（６５）が得られる。化合物（６５）に対し、前記化合物（５）からアルデヒド（２ａ）への反応と同様の方法で反応を行うことによりアルデヒド（２ｍ）が得られる。

化合物（６２）の環化反応は、例えば、ホルムアミジン酢酸塩、もしくはアンモニア存在下、無水酢酸等を反応させることにより行われる。

またアルデヒド（２ｍ）はＱ-Ｙ-Ａｍの代わりにＱ-Ｙ-Ｗ（Ｗはハロゲン原子、ヒドロキシ基、保護されたヒドロキシ基や保護されたヒドロキシアルキル基、アルコキシカルボニル基、ホルミル基、ホルミルアルキル基等の官能基を示す。）を用いて、化合物（６４)と反応させた後、前記化合物（７）へのＡｍの導入方法と同様の方法で、Ａｍを後から導入することにより得ることもできる。

（Ａ−１４）の構造を有するアルデヒド（２ｎ）は、例えば次の式に従って合成することができる。

（式中、Ｑ、Ｙ、Ａｍ、Ｒ¹及びＲ²は前記と同じ）

化合物（６７）を前記化合物（５）からアルデヒド（２ａ）への反応と同様の方法で反応させ化合物（６９）とし、化合物（６９）とＱ−Ｙ−Ａｍを前記化合物（４）から化合物（５）への反応と同様の方法で反応させることによりアルデヒド（２ｎ）が得られる。

なお、化合物（６９）からアルデヒド（２ｎ）への変換において、Ａｍの末端がアミノ基の場合は、化合物（６９）のアルデヒドを前記化合物（１３）から化合物（１４）への反応と同様の方法でアセタール保護した後、末端アミンを適宜保護したＱ−Ｙ−Ａｍを用いて反応させ、アミンの保護基を脱保護した後に置換基を導入し、アルデヒドの保護基を脱保護してアルデヒド（２ｎ）へと変換することもできる。

またアルデヒド（２ｎ）は化合物（６９）のアルデヒドを前記化合物（１３）から化合物（１４）への反応と同様の方法で保護した後、Ｑ-Ｙ-Ａｍの代わりにＱ-Ｙ-Ｗ（Ｗはハロゲン原子、ヒドロキシ基、保護されたヒドロキシ基や保護されたヒドロキシアルキル基、アルコキシカルボニル基、ホルミル基、ホルミルアルキル基等の官能基を示す。）を用いて反応させ、前記化合物（１５）へのＡｍの導入方法と同様の方法でＡｍを導入し、アルデヒドのアセタール保護を脱保護することにより得ることもできる。

Ａｍの置換基が保護基を有する場合は、適宜脱保護してもよい。

化合物（６７）は市販されている。もしくは次の式に従って合成できる。

（式中、Ｒ²は前記と同じ）

化合物（７０）に化合物（７１）を反応させ化合物（７２）とし、化合物（７２）をジフェニルエーテル中、２０５℃で３０分程度加熱し、化合物（７３）を得る。化合物（７３）を前記化合物（４０）から化合物（４１）への反応と同様の方法で塩素化して化合物（６７）を得る。

化合物（７０）と化合物（７１）との反応は、例えば、イソプロパノール中で２時間程度還流させればよい。

また、Ｒ¹としてシアノ基を有する化合物（６７）は次の式に従って合成することができる。

（式中、Ｒ²は前記と同じ）

化合物（７４）に化合物（７５）を反応させ化合物（７６）とし、化合物（７６）をジフェニルエーテル中、２５０℃で５時間加熱し化合物（７７）を得る。化合物（７７）を前記化合物（４０）から化合物（４１）への反応と同様の方法で塩素化して化合物（６７）を得る。

化合物（７４）と化合物（７５）との反応は、例えば、イソプロパノール中で７時間程度還流させればよい。

また、本発明化合物（１）の塩は、本発明化合物（１）より既知の方法により製造することができる。

本発明化合物（１）又はその塩は、後記実施例に示すように優れたＰｉｍ阻害作用を有し、がん細胞増殖抑制作用及びアポトーシス誘導作用を有することから、抗がん剤、関節リウマチ治療薬、喘息等のアレルギー疾患、自己免疫疾患、炎症性疾患の治療薬、血管新生抑制剤、抗がん剤耐性克服剤や抗がん剤効果増強剤等のヒトを含む動物用医薬として有用である。また、本発明においてＰｉｍ阻害作用はＰｉｍ−１、Ｐｉｍ−２又はＰｉｍ−３のうちいずれか１つのアイソザイムに効果があればよいが、全てのアイソザイムに効果があることがより好ましい。さらに、Ｐｉｍ阻害作用は後述の方法（試験例１）により求められるＰｉｍに対する阻害作用（ＩＣ₅₀）（Ｐｉｍ活性を５０％阻害する化合物の濃度）が少なくともＰｉｍ−１、Ｐｉｍ−２又はＰｉｍ−３のうちいずれか１つにおいて１μＭ以下であるものが好ましい。また、がん細胞増殖抑制作用は後述の方法（試験例２）により求められる増殖抑制作用（ＩＣ₅₀）（細胞増殖を５０％抑制する化合物の濃度）が、少なくとも一種のがん細胞について１．５μＭ以下であるものが特に好ましい。また、代謝安定性とは例えば肝ミクロソーム中での化合物の安定性を指し、安定性が高い方が好ましい。

本発明化合物（１）は、そのままでも投与することができるが、効果を低減させない範囲内で、分散補助剤、賦形剤等の通常製剤化に使用されるような担体と混合し、粉剤、液剤、カプセル剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤、顆粒剤、丸剤、錠剤、トローチ剤、リモネーデ剤等の経口剤又は注射剤等の剤形で使用することができる。
この様な担体としては、例えば、マンニトール、乳糖、デキストラン等の水溶性の単糖類ないしオリゴ糖類もしくは多糖類；例えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース等のゲル形成性又は水溶性のセルロース類；例えば結晶性セルロース、α−セルロース、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、及びそれらの誘導体等の水吸収性でかつ水難溶性のセルロース類；例えばヒドロキシプロピル澱粉、カルボキシメチル澱粉、架橋澱粉、アミロース、アミロペクチン、ペクチン及びそれらの誘導体等の水吸収性でかつ水難溶性の多糖類；例えばアラビアガム、トラガントガム、グリコマンナン及びそれらの誘導体等の水吸収性でかつ水難溶性のガム類；例えばポリビニルピロリドン、架橋ポリアクリル酸及びその塩、架橋ポリビニルアルコール、ポリヒドロキシエチルメタクリレート及びそれらの誘導体等の架橋ビニル重合体類；リン脂質、コレステロール等のリポソーム等分子集合体を形成する脂質類等を挙げることができる。
本発明化合物（１）の溶解性が低い場合には、可溶化処理を施すことができる。可溶化処理としては通常医薬に適用できる方法、例えば、ポリオキシエチレンアルコールエーテル類、ポリオキシエチレンアシルエステル類、ソルビタンアシルエステル類、ポリオキシエチレンソルビタンアシルエステル類等の界面活性剤を添加する方法、ポリエチレングリコール等の水溶性高分子を使用する方法等が挙げられる。また、必要により、可溶性の塩にする方法、シクロデキストリン等を用いて包接化合物を形成させる方法等も使用できる。

本発明の医薬の投与量は、投与法や患者の症状等に合わせて適宜調整すればよいが、本発明化合物（１）又はその塩として成人１日あたり１ｍｇ〜１０ｇ、さらに１００ｍｇ〜１０ｇ、特に５００ｍｇ〜１０ｇ投与するのが好ましい。

また、本発明のＰｉｍ阻害剤は、上記のような医薬品製剤として用いるだけでなく、飲食品等として用いることもできる。この場合には、本発明化合物（１）又はその塩をそのまま、または各種の栄養成分を加えて、飲食品に含有せしめればよい。この飲食品は、がんの転移及び装飾、関節リウマチ、喘息等の改善、予防等に有用な保健用食品又は食品素材として利用でき、これらの飲食品又はその容器には、前記の効果を有する旨の表示を付してもよい。具体的に本発明のＰｉｍ阻害剤を飲食品に配合する場合は、飲食品して使用可能な添加剤を適宜使用し、慣用の手段を用いて食用に適した形態、例えば、顆粒状、粒状、錠剤、カプセル、ペースト等に成形してもよく、また各種の食品、例えば、ハム、ソーセージ等の食肉加工品、かまぼこ、ちくわ等の水産加工物、パン、菓子、バター、粉乳、乳酸菌飲料、発酵乳、発酵豆乳などの発酵飲食品に添加して使用してもよい。なお、飲食品には動物飼料も含まれる。

次に実施例を挙げて、本発明を詳細に説明する。

実施例１

5-((4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)キナゾリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン (化合物１０)

工程１
6-ブロモ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)キナゾリン

アルゴン雰囲気下、6-ブロモ-4-クロロキナゾリン (886 mg, 3.63 mmol)、1-メチル-4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン (中間体２６、1.0 g, 3.31 mmol) の 1,4-ジオキサン (50 mL)、水 (5 mL) 溶液にテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム (382 mg, 0.33 mmol)、炭酸ナトリウム (1.23 g, 11.6 mmol) を加え 110 ℃で終夜間撹拌した。反応液に飽和重層水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、ろ過し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (クロロホルム/メタノール) で精製し、標記化合物 (628 mg, 56%) を得た。黄色固体: ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 9.31 (1H, s), 8.38 (1H, t, J = 1.4 Hz), 7.95 (2H, d, J = 1.4 Hz), 7.76 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.09 (2H, d, J = 8.7 Hz), 3.40 (4H, t, J = 5.0 Hz), 2.62 (4H, t, J = 5.0 Hz), 2.39 (3H, s).

工程２
4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-6-ビニルキナゾリン

6-ブロモ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)キナゾリン (628 mg, 1.85 mmol)、トリブチリビニルスズ (0.6 mL, 2.04 mmol) のトルエン (20 mL) 溶液にテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム (213 mg, 0.18 mmol) を加え 110℃で終夜撹拌した。反応液に飽和重層水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、ろ過し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (クロロホルム/メタノール) で精製し、標記化合物 (277 mg, 45%) を得た。黄色固体： ¹H-NMR (CDCl3) δ: 9.26 (1H, s), 8.10-8.03 (3H, m), 7.78 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.09 (2H, d, J = 9.2 Hz), 6.85 (1H, dd, J = 17.2, 10.8 Hz), 5.88 (1H, d, J = 17.4 Hz), 5.41 (1H, d, J = 11.0 Hz), 3.40 (4H, t, J = 5.0 Hz), 2.63 (4H, t, J = 5.0 Hz), 2.39 (3H, s).

工程３
4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)キナゾリン-6-カルボアルデヒド

4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-6-ビニルキナゾリン (277 mg, 0.83 mmol) の水 (2 mL)、1,4-ジオキサン (10 mL) 溶液に、2,6-ルチジン (0.19 mL, 1.66 mmol)、2.5 wt% 四酸化オスミウム tert-ブタノール溶液 (0.5 mL, 0.042 mmol)、過ヨウ素酸ナトリウム (710 mg, 3.32 mmol) を加え室温で 4 時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、ろ過した。ろ液に、飽和重層水を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過し、減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (クロロホルム/メタノール) で精製し、目的とする標記化合物 (92 mg, 33%) を得た。黄色オイル: 1H-NMR (CDCl3) δ: 10.14 (1H, s), 9.39 (1H, s), 8.73 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.36 (1H, dd, J = 8.7, 1.8 Hz), 8.17 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.82 (2H, dd, J = 6.9, 2.3 Hz), 7.11 (2H, dd, J = 6.9, 2.3 Hz), 3.43 (4H, t, J = 5.0 Hz), 2.64 (4H, t, J = 5.0 Hz), 2.40 (3H, s).

工程４
5-((4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)キナゾリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン (化合物１０)

4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)キナゾリン-6-カルボアルデヒド (92 mg, 0.28 mmol)、2,4-チアゾリジンジオン (34 mg, 0.29 mmol) のアセトニトリル (10 mL) 溶液にピペリジン (5 mg, 0.056 mmol)、酢酸 (7 mg, 0.112 mmol) を加え 90 ℃で 20 時間撹拌した。反応溶液を室温に戻し、析出した固体をろ取し、アセトニトリル、ヘキサンで洗浄して標記化合物 (28 mg, 23%) を得た。黄色個体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 11.41 (1H, br s), 9.27 (1H, s), 8.36 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.17 (1H, dd, J = 8.9, 2.1 Hz), 8.09 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.83 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.75 (1H, s), 7.22 (2H, d, J = 8.7 Hz), 3.48 (4H, br s), 2.90 (4H, br s), 2.54 (3H, s).

以下の実施例は表１〜７に記載の出発原料（ＳＭ）を使用して実施例１の手順に従って実施した。得られた化合物は実施例１４５または１５３と同様の方法によって対応する塩へ変換することができる。

実施例１６
5-((4-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル)キナゾリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン(化合物１１)

工程１
4-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル)-6-ビニルキナゾリン

4-(4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)-6-ビニルキナゾリン (中間体１１、70 mg, 0.221 mmol) の N,N-ジメチルホルムアミド (2 mL) 溶液に、ヨードエタン (27 μL, 0.332 mmol)、炭酸カリウム (92 mg, 0.663 mmol) を加えて、室温で 18 時間撹拌した。反応液に水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、ろ過し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (クロロホルム/メタノール) で精製し、標記化合物 (47 mg, 62%) を得た。黄色固体：¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 9.21 (1H, s), 8.26 (1H, dd, J = 8.9, 2.1 Hz), 8.11 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.01 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.76 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.15 (2H, d, J = 8.9 Hz), 6.97 (1H, dd, J = 17.7, 11.0 Hz), 6.02 (1H, d, J = 17.4 Hz), 5.44 (1H, d, J = 11.0 Hz), 3.34 (4H, t, J = 4.9 Hz), 2.53 (4H, t, J = 4.9 Hz), 2.39 (2H, q, J = 7.1 Hz), 1.06 (3H, t, J = 7.2 Hz).

工程２
4-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル)キナゾリン-6-カルボルデヒド

4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)キナゾリン-6-カルボアルデヒドの合成（実施例１、工程３）と同様の手法で 4-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル)-6-ビニルキナゾリン (47 mg, 0.136 mmol) から標記化合物 (26 mg, 55%) を得た。黄色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 10.2 (1H, s), 9.36 (1H, s), 8.81 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.36 (1H, dd, J = 8.7, 1.7 Hz), 8.16 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.84 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.19 (2H, d, J = 8.9 Hz), 3.37 (4H, t, J = 4.6 Hz), 2.53 (4H, t, J = 4.6 Hz), 2.40 (2H, q, J = 7.1 Hz), 1.06 (3H, t, J = 7.2 Hz).

工程３
5-((4-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル)キナゾリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン (化合物１１)

5-((4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)キナゾリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオンの合成 (実施例１、工程４) と同様の手法で 4-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル)キナゾリン-6-カルボルデヒド (26 mg, 0.0751 mmol) から標記化合物 (17 mg, 51%) を得た。橙色個体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 9.27 (1H, s), 8.36 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.17 (1H, dd, J = 8.9, 2.1 Hz), 8.09 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.84 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.73 (1H, s), 7.23 (2H, d, J = 8.9 Hz), 3.50 (4H, s), 2.98 (4H, s), 2.82 (2H, q, J = 7.1 Hz), 1.17 (3H, t, J = 7.3 Hz). ESI-MS(m/z): 446 [M+H]⁺.

以下の実施例は表８〜１６に記載の出発原料（ＳＭ）を使用して実施例１６の手順に従って実施した。得られた化合物は実施例１４５または１５３と同様の方法によって対応する塩へ変換することができる。

実施例３４
5-((4-(3-フルオロ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)キナゾリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン (化合物１)

工程１
4-(3-フルオロ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-6-ビニルキナゾリン

4-(3-フルオロ-4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)-6-ビニルキナゾリン (中間体８、190 mg, 0.28 mmol) の塩化メチレン (20 mL) 溶液に、37% ホルムアルデヒド水溶液 (46 mg, 0.56 mmol)、酢酸 (20 mg, 0.34 mmol) を加えた。室温で 30 分撹拌した後、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム (86 mg, 0.56 mmol) を加え、室温で終夜間撹拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過し、減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (クロロホルム/メタノール) で精製し、目的とする標記化合物 (92 mg, 98%) を得た。¹H-NMR (CDCl₃) δ: 9.29 (1H, s), 8.07-8.04 (3H, m), 7.58-7.54 (2H, m), 7.12 (1H, t, J = 8.5 Hz), 6.86 (1H, dd, J = 17.4, 11.0 Hz), 5.90 (1H, d, J = 17.4 Hz), 5.44 (1H, d, J = 11.0 Hz), 3.30 (4H, t, J = 4.8 Hz), 2.69 (4H, t, J = 4.8 Hz), 2.42 (3H, s).

工程２
4-(3-フルオロ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)キナゾリン-6-カルボアルデヒド

4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)キナゾリン-6-カルボアルデヒドの合成（実施例１、工程３）と同様の手法で 4-(3-フルオロ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-6-ビニルキナゾリン (50 mg, 0.14 mmol) から標記化合物 (10 mg, 20%) を得た。 ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 10.17 (1H, s), 9.43 (1H, s), 8.69 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.39 (1H, dd, J = 8.7, 1.6 Hz), 8.21 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.62-7.57 (2H, m), 7.15 (1H, t, J = 8.7 Hz), 3.33 (4H, t, J = 4.8 Hz), 2.70 (4H, t, J = 4.8 Hz), 2.42 (3H, s).

工程３
5-((4-(3-フルオロ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)キナゾリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン (化合物１)

5-((4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)キナゾリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオンの合成 (実施例１、工程４) と同様の手法で 4-(3-フルオロ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)キナゾリン-6-カルボアルデヒド (40 mg, 0.11 mmol) から標記化合物 (12 mg, 24%) を得た。茶色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 11.31 (1H, br s), 9.28 (1H, s), 8.29 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.16 (1H, dd, J = 8.7, 1.8 Hz), 8.09 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.72-7.70 (1H, m), 7.67-7.63 (2H, m), 7.27 (1H, t, J = 8.7 Hz), 3.25 (4H, s), 2.89 (4H, s), 2.49 (3H, s). ESI-MS(m/z): 450[M+H]⁺.

以下の実施例は表１７〜２３に記載の出発原料（ＳＭ）を使用して実施例３４の手順に従って実施した。得られた化合物は実施例１４５または１５３と同様の方法によって対応する塩へ変換することができる。

実施例４８
5-((4-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)キナゾリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン (化合物２) および6-ブロモ-4-(3-フルオロ-4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)キナゾリン（中間体６３）

工程１
6-ブロモ-4-(3-フルオロ-4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)キナゾリン（中間体６３）

6-ブロモ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)キナゾリンの合成（実施例１、工程１）と同様の方法で 6-ブロモ-4-クロロキナゾリン (1.0 g, 4.11 mmol) および2,2,2-トリフルオロ-1-(4-(2-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)エタノン (中間体１７ｂ、1.38 g, 3.42 mmol) から標記化合物 (466 mg, 35%) を得た。 ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 9.34 (1H, s), 8.34 (1H, t, J = 1.4 Hz), 7.99 (1H, s), 7.98 (1H, s), 7.56-7.52 (2H, m), 7.12 (1H, t, J = 8.7 Hz), 4.01 (1H, br s), 3.24-3.22 (4H, m), 3.12-3.10 (4H, m).

工程２
6-ブロモ-4-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)キナゾリン

4-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル)-6-ビニルキナゾリンの合成（実施例１６、工程１）と同様の方法で6-ブロモ-4-(3-フルオロ-4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)キナゾリン (266 mg, 0.68 mmol) およびヨードエタン (128 mg, 0.82 mmol) から標記化合物 (143 mg, 59%) を得た。¹H-NMR (CDCl₃) δ: 9.34 (1H, s), 8.33 (1H, t, J = 1.4 Hz), 7.98 (2H, d, J = 1.4 Hz), 7.56-7.51 (2H, m), 7.13 (1H, t, J = 8.5 Hz), 3.32 (4H, t, J = 4.8 Hz), 2.73 (4H, t, J = 4.8 Hz), 2.56 (2H, q, J = 7.3 Hz), 1.17 (3H, t, J = 7.3 Hz).

工程３
4-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)キナゾリン-6-カルボアルデヒド

4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)キナゾリン-6-カルボアルデヒドの合成 (実施例１、工程２−工程３) と同様の方法で 6-ブロモ-4-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)キナゾリンから標記化合物 (200 mg, 22% (2 steps)) を得た。¹H-NMR (CDCl₃) δ: 10.17 (1H, s), 9.43 (1H, s), 8.69 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.39 (1H, dd, J = 8.7, 1.8 Hz), 8.21 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.62-7.57 (2H, m), 7.15 (1H, t, J = 8.7 Hz), 3.33 (4H, t, J = 4.8 Hz), 2.70 (4H, t, J = 4.8 Hz), 2.53 (2H, q, J = 7.2 Hz), 1.16 (3H, t, J = 7.2 Hz).

工程４
5-((4-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)キナゾリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン (化合物２)

5-((4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)キナゾリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオンの合成 (実施例１、工程４) と同様の手法で 4-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)キナゾリン-6-カルボアルデヒド (200 mg, 0.55 mmol) から標記化合物 (126 mg, 50%) を得た。褐色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 9.33 (1H, s), 8.33 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.20 (1H, dd, J = 8.7, 1.8 Hz), 8.13 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.75-7.69 (3H, m), 7.33 (1H, t, J = 8.7 Hz), 3.31 (4H, br s), 3.11-2.77 (6H, m), 1.16 (3H, t, J = 7.1 Hz). ESI-MS(m/z): 464[M+H]⁺.

得られた化合物は実施例１４５または１５３と同様の方法によって対応する塩へ変換することができる。

実施例４９
5-((4-(3-フルオロ-4-(4-プロピルピペラジン-1-イル)フェニル)キナゾリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン(化合物４)
工程１
6-ブロモ-4-(3-フルオロ-4-(4-プロピルピペラジン-1-イル)フェニル)キナゾリン

4-(3-フルオロ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-6-ビニルキナゾリンの合成 (実施例３４、工程１) と同様の手法で、6-ブロモ-4-(3-フルオロ-4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)キナゾリン (中間体６３、200 mg, 0.52 mmol) およびプロピオンアルデヒド (36 mg, 0.62 mmol) から標記化合物 (220 mg, 98%) を得た。黄色オイル: ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 9.34 (1H, s), 8.34 (1H, t, J = 1.4 Hz), 7.98 (2H, d, J = 0.9 Hz), 7.56-7.51 (2H, m), 7.12 (1H, t, J = 8.7 Hz), 3.30 (4H, t, J = 4.8 Hz), 2.70 (4H, t, J = 4.8 Hz), 2.42 (2H, t, J = 7.8 Hz), 1.63-1.56 (2H, m), 0.95 (3H, t, J = 7.3 Hz).

工程２
5-((4-(3-フルオロ-4-(4-プロピルピペラジン-1-イル)フェニル)キナゾリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン (化合物４)

5-((4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)キナゾリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオンの合成 (実施例1、工程２−工程４) と同様の手法で、6-ブロモ-4-(3-フルオロ-4-(4-プロピルピペラジン-1-イル)フェニル)キナゾリンから標記化合物 (1 mg, 12% (3 steps)) を得た。黄色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 9.33 (1H, s), 8.29 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.16 (1H, dd, J = 8.7, 1.8 Hz), 8.09 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.78-7.68 (3H, m), 7.31 (1H, t, J = 8.7 Hz), 3.31 (4H, br s), 2.91 (4H, br s), 2.52-2.52 (2H, m), 1.58 (2H, q, J = 7.3 Hz), 0.92 (3H, t, J = 7.3 Hz).

実施例５０
5-((4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)キノリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン (化合物２３)

工程１
4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)キノリン-6-カルボアルデヒド

6-ブロモ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)キナゾリンの合成 (実施例１、工程１) と同様の手法で、4-ブロモキノリン-6-カルボアルデヒド (中間体４５、437 mg, 1.85 mmol) および 1-メチル-4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン (中間体２６、508 mg, 1.68 mmol) から標記化合物 (104 mg, 17%) を得た。黄色個体: ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 10.10 (1H, s), 9.02 (1H, d, J = 4.6 Hz), 8.55 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.24 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.19 (1H, dd, J = 8.7, 1.8 Hz), 7.46 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.43 (1H, d, J = 4.6 Hz), 7.11 (2H, d, J = 8.7 Hz), 3.38 (4H, t, J = 5.0 Hz), 2.64 (4H, t, J = 5.0 Hz), 2.40 (3H, s).

工程２
5-((4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)キノリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン (化合物２３)

5-((4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)キナゾリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオンの合成 (実施例１、工程４) と同様の手法で、4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)キノリン-6-カルボアルデヒド (49 mg, 0.15 mmol) から標記化合物 (25 mg, 39%) を得た。黄色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 11.48 (1H, br s), 8.92 (1H, d, J = 4.6 Hz), 8.17 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.13 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.95 (1H, dd, J = 8.9, 2.1 Hz), 7.72 (1H, s), 7.51 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.47 (1H, d, J = 4.6 Hz), 7.20 (2H, d, J = 8.7 Hz), 3.39 (4H, br s), 2.85 (4H, br s), 2.52 (3H, s). ESI-MS(m/z): 431[M+H]⁺.

実施例５１
5-((4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)キノリン-6-イル)メチレン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オン (化合物２４)

工程１
5-((4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)キナゾリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオンの合成 (実施例１、工程４) と同様の手法で、4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)キノリン-6-カルボアルデヒド (47 mg, 0.14 mmol) およびロダニン (20 mg, 0.14 mmol) から標記化合物 (47 mg, 75%) を得た。黄色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.92 (1H, d, J = 4.1 Hz), 8.11 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.08 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.93 (1H, dd, J = 8.9, 2.1 Hz), 7.54 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.47 (1H, d, J = 4.6 Hz), 7.37 (1H, s), 7.24 (2H, d, J = 8.7 Hz), 3.47 (4H, s), 3.19 (4H, s), 2.75 (3H, s).
ESI-MS(m/z): 447[M+H]⁺.

実施例５２
5-((8-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)キノリン-2-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン (化合物２８)

工程１
8-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)キノリン-2-カルボアルデヒド

6-ブロモ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)キナゾリンの合成 (実施例１、工程１) と同様の手法で、8-ブロモキノリン-2-カルボアルデヒド (中間体４６、105 mg, 0.44 mmol) および 1-メチル-4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン (中間体２６、121 mg, 0.40 mmol) から標記化合物 (94 mg, 64%) を得た。黄色個体: ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 10.15 (1H, d, J = 0.9 Hz), 8.34 (1H, dd, J = 8.7, 1.2 Hz), 8.04 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.86-7.83 (2H, m), 7.76 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.72-7.70 (1H, m), 7.09 (2H, d, J = 8.7 Hz), 3.35 (4H, t, J = 5.0 Hz), 2.63 (4H, t, J = 5.0 Hz), 2.39 (3H, s).

工程２
5-((8-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)キノリン-2-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン(化合物２８)

5-((4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)キナゾリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオンの合成 (実施例１、工程４) と同様の手法で、8-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)キノリン-2-カルボアルデヒド (54 mg, 0.16 mmol) から標記化合物 (27 mg, 39%) を得た。茶色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 11.97 (1H, s), 8.49 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.95 (1H, dd, J = 7.8, 1.8 Hz), 7.90 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.82 (1H, s), 7.73-7.65 (2H, m), 7.44 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.05 (2H, d, J = 8.7 Hz), 3.26 (4H, t, J = 5.0 Hz), 2.61 (4H, t, J = 5.0 Hz), 2.33 (3H, s). ESI-MS(m/z): 431[M+H]⁺.

実施例５３
5-((8-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)キノリン-2-イル)メチレン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オン (化合物２９)

工程１
5-((4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)キナゾリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオンの合成 (実施例１、工程４) と同様の手法で、8-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)キノリン-2-カルボアルデヒド (30 mg, 0.12 mmol) およびロダニン (16 mg, 0.12 mmol) から標記化合物 (30 mg, 56%) を得た。茶色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 11.89 (1H, br s), 9.10 (1H, s), 8.43 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.25-8.19 (3H, m), 8.04 (1H, dd, J = 8.2, 1.4 Hz), 7.89 (1H, dd, J = 7.3, 1.4 Hz), 7.67 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.16 (2H, d, J = 9.2 Hz), 3.38 (4H, t, J = 5.0 Hz), 2.69 (4H, t, J = 5.0 Hz), 2.40 (3H, s).

実施例５４
5-((4-(3-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)キナゾリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン(化合物６０)

工程１
6-ブロモ-4-(3-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)キナゾリン

4-(3-フルオロ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-6-ビニルキナゾリンの合成（実施例３４、工程１）と同様の手法で 6-ブロモ-4-(3-(ピペラジン-1-イル)フェニル)キナゾリン (中間体１２、138 mg, 0.374 mmol) および 37% ホルムアルデヒド水溶液 (167 μL, 2.24 mmol) から標記化合物 (92 mg, 64%) を得た。淡黄色固体：¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 9.38 (1H, s), 8.19 (1H, s), 8.18 (1H, dd, J = 7.0, 2.1 Hz), 8.06 (1H, dd, J = 6.9, 2.6 Hz), 7.46 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.28 (1H, t, J = 2.0 Hz), 7.22 (1H, dd, J = 8.1, 2.3 Hz), 7.14 (1H, d, J = 7.9 Hz), 3.24 (4H, t, J = 5.0 Hz), 2.47 (4H, t, J = 5.0 Hz), 2.23 (3H, s).

工程２
4-(3-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-6-ビニルキナゾリン

アルゴン雰囲気下, 6-ブロモ-4-(3-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)キナゾリン (92 mg, 0.240 mmol)、酢酸パラジウム (5 mg, 0.0240 mmol)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジメトキシビフェニル (20 mg, 0.0480 mmol) の 1,4-ジオキサン (3 mL) 溶液に、4,4,5,5-テトラメチル-2-ビニル-1,3,2-ジオキサボロラン (45 μL, 0.264 mmol) を加え、室温で 10 分撹拌した。そこへリン酸三カリウム (382 mg, 1.80 mmol) の水溶液 (0.6 mL) を加え、60℃で 17 時間撹拌した。反応液に 1 規定水酸化ナトリウム溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、ろ過し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (クロロホルム/メタノール) で精製し、標記化合物 (61 mg, 77%) を得た。薄黄色オイル：¹H-NMR (DMSO-D₆) δ：9.29 (1H, s), 8.29 (1H, dd, J = 8.9, 1.8 Hz), 8.06 (1H, d, J = 8.9 Hz), 8.01 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.45 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.29 (1H, s), 7.21 (1H, dd, J = 8.2, 2.4 Hz), 7.16 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.95 (1H, dd, J = 17.5, 10.8 Hz), 6.01 (1H, d, J = 17.7 Hz), 5.44 (1H, d, J = 11.0 Hz), 3.25 (4H, s), 2.55-2.49 (4H, m), 2.26 (3H, s).

工程３
4-(3-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)キナゾリン-6-カルボアルデヒド

4-(3-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-6-ビニルキナゾリン (61 mg, 0.185 mmol) の 1,4-ジオキサン (1.5 mL)、水 (0.5 mL) 溶液に、2,6-ルチジン (43 μL, 0.370 mmol)、2.5 wt% 四酸化オスミウム tert-ブタノール溶液 (46 μL, 3.70 μmol)、過ヨウ素酸ナトリウム (158 mg, 0.740 mmol) を加えて、室温で 1 時間撹拌した。反応溶液に飽和重層水、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、ろ過し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (クロロホルム/メタノール) で精製し、標記化合物 (28 mg, 45%) を得た。黄色粘性固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 10.2 (1H, s), 9.47 (1H, s), 8.72 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.40 (1H, dd, J = 8.7, 1.7 Hz), 8.22 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.49 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.35 (1H, t, J = 2.0 Hz), 7.26 (1H, dd, J = 8.4, 2.6 Hz), 7.22 (1H, d, J = 7.6 Hz), 3.25 (4H, t, J = 5.0 Hz), 2.48 (4H, t, J = 5.2 Hz), 2.23 (3H, s).

工程４
5-((4-(3-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)キナゾリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン(化合物６０)

5-((4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)キナゾリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオンの合成 (実施例１、工程４) と同様の手法で 4-(3-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)キナゾリン-6-カルボアルデヒド (28 mg, 0.0842 mmol) から標記化合物 (25 mg, 70%) を得た。薄黄色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 9.35 (1H, s), 8.27 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.20 (1H, dd, J = 8.9, 2.1 Hz), 8.12 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.68 (1H, s), 7.52 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.40 (1H, s), 7.27 (1H, dd, J = 8.1, 2.6 Hz), 7.25 (1H, d, J = 7.3 Hz), 3.41 (4H, s), 2.97 (4H, s), 2.58 (3H, s). ESI-MS(m/z): 432 [M+H]⁺.

以下の実施例は表２４〜２６に記載の出発原料（ＳＭ）を使用して実施例５４の手順に従って実施した。得られた化合物は実施例１４５または１５３と同様の方法によって対応する塩へ変換することができる。

実施例６１
5-((4-(4-(4-エチル-3-メチルピペラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)キナゾリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン(化合物６７)

工程１
6-ブロモ-4-(4-(4-エチル-3-メチルピペラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)キナゾリン

4-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル)-6-ビニルキナゾリンの合成 (実施例１６、工程１) と同様の方法で 6-ブロモ-4-(3-フルオロ-4-(3-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)キナゾリン (中間体１６、135 mg, 0.336 mmol) およびヨードエタン (54 μL, 0.672 mmol) から標記化合物 (119 mg, 83%) を得た。黄色オイル：¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 9.35 (1H, s), 8.27 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.18 (1H, dd, J = 9.0, 2.3 Hz), 8.04 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.66-7.59 (2H, m), 7.23 (1H, t, J = 8.5 Hz), 3.42-3.33 (2H, m), 3.02-2.96 (1H, m), 2.91-2.86 (1H, m), 2.83-2.66 (2H, m), 2.63-2.57 (1H, m), 2.45-2.32 (2H, m), 1.07 (3H, d, J = 6.1 Hz), 1.01 (3H, t, J = 7.2 Hz).

工程２
4-(4-(4-エチル-3-メチルピペラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)-6-ビニルキナゾリン

4-(3-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-6-ビニルキナゾリンの合成 (実施例５４、工程２) と同様の手法で 6-ブロモ-4-(4-(4-エチル-3-メチルピペラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)キナゾリン (119 mg, 0.277 mmol) から標記化合物 (109 mg, quant.) を得た。黄色固体：¹H-NMR (DMSO-D₆) δ： 9.26 (1H, s), 8.30 (1H, dd, J = 8.9, 1.8 Hz), 8.08 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.04 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.65-7.60 (2H, m), 7.22 (1H, t, J = 9.0 Hz), 6.99 (1H, dd, J = 17.5, 10.8 Hz), 6.05 (1H, d, J = 17.7 Hz), 5.46 (1H, d, J = 11.0 Hz), 3.41-3.30 (2H, m), 3.01-2.95 (1H, m), 2.91-2.86 (1H, m), 2.81-2.75 (1H, m), 2.73-2.65 (1H, m), 2.62-2.56 (1H, m), 2.46-2.33 (2H, m), 1.07 (3H, d, J = 6.1 Hz), 1.01 (3H, t, J = 7.2 Hz).

工程３
4-(4-(4-エチル-3-メチルピペラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)キナゾリン-6-カルボアルデヒド

4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)キナゾリン-6-カルボアルデヒドの合成（実施例1、工程３）と同様の手法で4-(4-(4-エチル-3-メチルピペラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)-6-ビニルキナゾリン (109 mg, 0.277 mmol) から標記化合物 (57 mg, 54%) を得た。黄色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 10.2 (1H, s), 9.43 (1H, s), 8.81 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.39 (1H, dd, J = 8.5, 1.8 Hz), 8.20 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.75-7.68 (2H, m), 7.26 (1H, t, J = 9.0 Hz), 3.44-3.33 (2H, m), 3.02 (1H, t, J = 9.5 Hz), 2.90 (1H, d, J = 10.7 Hz), 2.83-2.71 (2H, m), 2.63-2.57 (1H, m), 2.50-2.34 (2H, m), 1.08 (3H, d, J = 6.1 Hz), 1.01 (3H, t, J = 7.2 Hz).

工程４
5-((4-(4-(4-エチル-3-メチルピペラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)キナゾリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン (化合物６７)

5-((4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)キナゾリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオンの合成 (実施例１、工程４) と同様の手法で 4-(4-(4-エチル-3-メチルピペラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)キナゾリン-6-カルボアルデヒド (57 mg, 0.151 mmol) から標記化合物 (18 mg, 25%) を得た。黄色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 9.32 (1H, s), 8.32 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.20 (1H, dd, J = 8.9, 1.8 Hz), 8.12 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.75-7.68 (2H, m), 7.72 (1H, s), 7.32 (1H, t, J = 8.7 Hz), 3.56-3.48 (2H, m), 3.38-3.10 (4H, m), 3.02-2.92 (2H, m), 2.88-2.78 (1H, m), 1.25 (3H, d, J = 6.1 Hz), 1.16 (3H, t, J = 7.2 Hz). ESI-MS(m/z): 464 [M+H]⁺.

以下の実施例は表２７に記載の出発原料（ＳＭ）を使用して実施例６１の手順に従って実施した。得られた化合物は実施例１４５または１５３と同様の方法によって対応する塩へ変換することができる。

実施例６３
5-((4-(3-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)キナゾリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン(化合物６９)および3-(6-ブロモキナゾリン-4-イル)ベンズアルデヒド(中間体４３)

工程１
3-(6-ブロモキナゾリン-4-イル)ベンズアルデヒド(中間体４３)

6-ブロモ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)キナゾリンの合成(実施例１、工程１) と同様の方法で 6-ブロモ-4-クロロキナゾリン (639 mg, 2.62 mmol) および 3-ホルミルボロン酸 (433 mg, 2.89 mmol) から標記化合物 (618 mg, 75%) を得た。淡黄色固体: ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 10.15 (1H, s), 9.41 (1H, s), 8.28-8.27 (1H, m), 8.18 (1H, d, J = 1.4 Hz), 8.14-8.12 (1H, m), 8.03-8.01 (3H, m), 7.79 (1H, dd, J = 7.6, 3.8 Hz).

工程２
6-ブロモ-4-(3-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)キナゾリン

3-(6-ブロモキナゾリン-4-イル)ベンズアルデヒド (313 mg, 1.0 mmol)、N-メチルピペラジン (143 μL, 1.3 mmol) をジクロロメタン (5 mL) に溶解し、室温で 20 分間撹拌した。反応液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム (446 g, 2.1 mmol) を加え、室温で 5 時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (ヘキサン/酢酸エチル) で精製して標記化合物 (284 mg, 71%) を得た。白色固体: ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 9.37 (1H, s), 8.25 (1H, dd, J = 1.8, 0.9 Hz), 7.98-7.98 (2H, m), 7.73 (1H, s), 7.66-7.63 (1H, m), 7.55-7.54 (2H, m), 3.65 (2H, s), 2.60 (8H, br s), 2.35 (3H, br s).

工程３
4-(3-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)キナゾリン-6-カルボアルデヒド

4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)キナゾリン-6-カルボアルデヒドの合成 (実施例１、工程２−工程３) と同様の手法で、6-ブロモ-4-(3-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)キナゾリンから標記化合物 (58 mg, 24% (2steps)) を得た。淡黄色油状物: ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 10.12 (1H, s), 9.47 (1H, s), 8.62 (1H, d, J = 1.4 Hz), 8.40-8.37 (1H, m), 8.22 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.79 (1H, s), 7.70-7.69 (1H, m), 7.60-7.56 (2H, m), 3.66 (2H, br s), 2.58 (8H, br s), 2.32 (3H, br s).

工程４
5-((4-(3-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)キナゾリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン(化合物６９)

5-((4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)キナゾリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオンの合成 (実施例１、工程４) と同様の手法で 4-(3-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)キナゾリン-6-カルボアルデヒド (58 mg, 0.17 mmol) から標記化合物 (29 mg, 38%) を得た。茶色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 9.30 (1H, s), 8.21 (1H, s), 8.15-8.08 (2H, m), 7.74 (2H, t, J = 7.8 Hz), 7.60-7.52 (3H, m), 3.68 (2H, br s), 3.28 (8H, br s), 2.56 (3H, br s). ESI-MS(m/z): 446[M+H]⁺.

以下の実施例は表２８に記載の出発原料（ＳＭ）を使用して実施例６３(工程２−工程４)の手順に従って実施した。得られた化合物は実施例１４５または１５３と同様の方法によって対応する塩へ変換することができる。

実施例６５
6-((2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデン)メチル)-4-(3-フルオロ-4-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル)フェニル)キノリン-3-カルボニトリル (化合物１４１)

工程１
4-(4-(4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)-6-ホルミルキノリン-3-カルボニトリル

6-ブロモ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)キナゾリンの合成(実施例１、工程１) と同様の方法で 4-クロロ-6-ホルミルキノリン-3-カルボニトリル (中間体５６、106 mg, 0.49 mmol) および 1-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-4-(2-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン (中間体３２、206 mg, 0.44 mmol) から標記化合物 (61 mg, 44%) を得た。黄色オイル: ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 10.11 (1H, s), 9.18 (1H, s), 8.36-8.33 (3H, m), 7.23-7.21 (2H, m), 7.16 (1H, t, J = 8.5 Hz), 3.83 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.31 (4H, t, J = 5.0 Hz), 2.78 (4H, t, J = 5.0 Hz), 2.64 (2H, t, J = 6.2 Hz), 1.24 (9H, s), 0.10 (6H, s).

工程２
4-(4-(4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)-6-((2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデン)メチル)キノリン-3-カルボニトリル

5-((4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)キナゾリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオンの合成 (実施例１、工程４) と同様の手法で 4-(4-(4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)-6-ホルミルキノリン-3-カルボニトリル (61 mg, 0.12 mmol) から標記化合物 (20 mg, 27%) を得た。黄色個体: ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 9.09 (1H, s), 8.25 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.95 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.89 (1H, s), 7.79 (1H, s), 7.23-7.20 (3H, m), 7.14 (1H, t, J = 8.5 Hz), 3.92 (2H, br s), 3.49 (2H, br s), 3.35 (2H, br s), 3.05 (4H, br s), 2.86 (2H, br s), 0.91 (9H, s), 0.09 (6H, s). ESI-MS(m/z): 618 [M+H]⁺.

工程３
6-((2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデン)メチル)-4-(3-フルオロ-4-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル)フェニル)キノリン-3-カルボニトリル (化合物１４１)

4-(4-(4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)-6-((2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデン)メチル)キノリン-3-カルボニトリル (20 mg, 0.03 mmol) のメタノール (1 mL)、テトラヒドロフラン (1 mL) 溶液に、テトラアンモニウムフルオリドテトラヒドロフラン溶液 (1.0 M, 0.05 mL, 0.05 mmol) を加え室温で 4 時間撹拌した。反応終了後、反応溶液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (クロロホルム/メタノール) で精製し、目的とする標記化合物 (2 mg, 13%) を得た。茶色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 9.21 (1H, s), 8.20 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.11 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.93 (1H, s), 7.55-7.52 (2H, m), 7.40 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.31 (1H, t, J = 8.8 Hz), 3.60 (2H, br s), 3.34 (4H, br s), 3.26 (4H, br s), 2.80 (2H, br s). ESI-MS(m/z): 504 [M+H]⁺.

実施例６６
5-((4-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)-7-メトキシキナゾリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン(化合物７２)

工程１
4-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)-7-メトキシキナゾリン-6-オール

6-ブロモ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)キナゾリンの合成(実施例１、工程１) と同様の方法で 4-クロロ-7-メトキシキナゾリン-6-オール (227 mg, 1.08 mmol) および 1-エチル-4-(2-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン (中間体２７ｂ、396 mg, 1.12 mmol) から標記化合物 (104 mg, 25%) を得た。褐色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 10.3 (1H, s), 9.03 (1H, s), 7.55 (1H, dd, J = 6.3, 1.4 Hz), 7.52 (1H, s), 7.40 (1H, s), 7.40 (1H, d, J = 4.3 Hz), 7.21 (1H, t, J = 8.9 Hz), 4.00 (3H, s), 3.16 (4H, t, J = 4.9 Hz), 2.56 (4H, t, J = 4.4 Hz), 2.40 (2H, q, J = 7.0 Hz), 1.05 (3H, t, J = 7.2 Hz).

工程２
4-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)-7-メトキシ-6-ビニルキナゾリン

4-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)-7-メトキシキナゾリン-6-オール (104 mg, 0.272 mmol) のジクロロメタン (3 mL) 溶液に、0℃で N,N-ジメチル-4-アミノピリジン (3 mg, 0.0272 mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (56 μL, 0.326 mmol) を加えた。反応液にトリフルオロメタンスルホン酸無水物 (51 mL, 0.313 mmol) を滴下して、0℃で 3 時間撹拌した。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、ろ過し、溶媒を留去した。アルゴン雰囲気下、得られた残渣を 1,4-ジオキサン (3.5 mL) に溶解し、酢酸パラジウム (6 mg, 0.0272 mmol)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジメトキシビフェニル (22 mg, 0.0544 mmol)、4,4,5,5-テトラメチル-2-ビニル-1,3,2-ジオキサボロラン (51 μL, 0.299 mmol) を加えた。室温で 10 分撹拌した後、リン酸三カリウム (433 mg, 2.04 mmol) の水溶液 (0.7 mL) を加え、60℃で 24 時間撹拌した。反応液に 1 規定水酸化ナトリウム溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、ろ過し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (クロロホルム/メタノール) で精製し、標記化合物 (33 mg, 31%) を得た。黄色固体：¹H-NMR (DMSO-D₆) δ： 9.16 (1H, s), 8.14 (1H, s), 7.64-7.59 (2H, m), 7.45 (1H, s), 7.23 (1H, t, J = 8.9 Hz), 7.05 (1H, dd, J = 17.5, 11.1 Hz), 5.90 (1H, dd, J = 17.7, 1.2 Hz), 5.45 (1H, dd, J = 11.3, 1.2 Hz), 4.05 (3H, s), 3.19 (4H, t, J = 4.7 Hz), 2.56 (4H, t, J = 4.7 Hz), 2.40 (2H, q, J = 7.1 Hz), 1.05 (3H, t, J = 7.2 Hz).

工程３
4-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)-7-メトキシキナゾリン-6-カルボアルデヒド

4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)キナゾリン-6-カルボアルデヒドの合成 (実施例１、工程３) と同様の手法で 4-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)-7-メトキシ-6-ビニルキナゾリン (33 mg, 0.0841 mmol) から標記化合物 (10 mg, 30%) を得た。黄色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 10.43 (1H, s), 9.28 (1H, s), 8.47 (1H, s), 7.67-7.65 (1H, m), 7.62 (1H, s), 7.59 (1H, dd, J = 8.4, 2.0 Hz), 7.26 (1H, t, J = 8.5 Hz), 4.13 (3H, s), 3.21 (4H, s), 2.57 (4H, s), 2.41 (2H, q, J = 6.9 Hz), 1.06 (3H, t, J = 6.9 Hz).

工程４
5-((4-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)-7-メトキシキナゾリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン(化合物７２)

5-((4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)キナゾリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオンの合成 (実施例１、工程４) と同様の手法で 4-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)-7-メトキシキナゾリン-6-カルボアルデヒド (10 mg, 0.0254 mmol) から標記化合物 (5 mg, 38%) を得た。黄色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 9.21 (1H, s), 8.16 (1H, s), 7.85 (1H, s), 7.71-7.64 (2H, m), 7.50 (1H, s), 7.32 (1H, t, J = 8.7 Hz), 4.10 (3H, s), 3.33 (4H, s), 3.07 (4H, s), 2.88 (2H, q, J = 7.2 Hz), 1.18 (3H, t, J = 7.2 Hz). ESI-MS(m/z): 464 [M+H]⁺.

実施例６７
5-((5-(3-フルオロ-4-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル)フェニル)キノリン-3-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン(化合物７３)

工程１
5-(4-(4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)キノリン-3-カルボアルデヒド

6-ブロモ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)キナゾリンの合成(実施例１、工程１) と同様の方法で 5-クロロキノリン-3-カルボアルデヒド (中間体５４、50 mg, 0.261 mmol) および 1-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-4-(2-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン (中間体３２、255 mg, 0.548 mmol) から標記化合物 (67 mg, 52%) を得た。¹H-NMR (CDCl₃) δ: 10.18 (1H, s), 9.38 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.71 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.19 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.90 (1H, dd, J = 8.5, 7.1 Hz), 7.59 (1H, dd, J = 7.3, 0.9 Hz), 7.18-7.16 (2H, m), 7.11 (1H, t, J = 8.7 Hz), 3.88-3.85 (2H, m), 3.30-3.27 (4H, m), 2.84-2.82 (4H, m), 2.71-2.68 (2H, m), 0.92 (9H, s), 0.10 (6H, s).

工程２
5-(3-フルオロ-4-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジンン-1-イル)フェニル)キノリン-3-カルボアルデヒド

アルゴン雰囲気下、5-(4-(4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)キノリン-3-カルボアルデヒド (67 mg, 0.136 mmol) のテトラヒドロフラン (1.4 mL) 溶液に1.0 M テトラブチルアンモニウムフルオライドテトラヒドロフラン溶液 (0.20 mL, 0.204 mmol) を加え、室温で 1.5 時間撹拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (クロロホルム/メタノール) で精製し、標記化合物 (20 mg, 39%) を得た。¹H-NMR (CDCl₃) δ: 10.18 (1H, s), 9.37 (1H, d, J = 1.4 Hz), 8.72 (1H, s), 8.19 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.91 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.62-7.60 (1H, m), 7.19-7.17 (2H, m), 7.10 (1H, t, J = 8.7 Hz), 3.71 (2H, t, J = 5.3 Hz), 3.27 (4H, t, J = 4.8 Hz), 2.79 (4H, t, J = 4.8 Hz), 2.69 (2H, t, J = 5.3 Hz).

工程３
5-((5-(3-フルオロ-4-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル)フェニル)キノリン-3-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン(化合物７３)

5-((4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)キナゾリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオンの合成 (実施例１、工程４) と同様の手法で 5-(3-フルオロ-4-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジンン-1-イル)フェニル)キノリン-3-カルボアルデヒド (20 mg, 0.0527 mmol) から標記化合物 (8 mg, 32%) を得た。¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 9.11 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.37 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.06 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.86 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.62 (1H, d, J = 6.9 Hz), 7.42 (1H, d, J = 12.8 Hz), 7.34-7.25 (2H, m), 3.33-3.31 (6H, m), 2.50-2.50 (6H, m). ESI-MS(m/z): 479 [M+H]⁺.

以下の実施例は表２９、３０に記載の出発原料（ＳＭ）を使用して実施例６７の手順に従って実施した。得られた化合物は実施例１４５または１５３と同様の方法によって対応する塩へ変換することができる。

実施例７１
5-((4-(3-クロロ-4-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-2-メチルキナゾリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン (化合物７７)

工程１
2-(4-(2-クロロ-4-(2-メチル-6-ビニルキナゾリン-4-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)エチルアセテート

tert-ブチル 4-(2-クロロ-4-(2-メチル-6-ビニルキナゾリン-4-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート (中間体６６、193 mg, 0.4 mmol) のメタノール (2 mL) 溶液に4 mol/L 塩化水素/1,4-ジオキサン溶液 (2 mL) を加え、室温で 1.5 時間攪拌した。反応溶液を減圧下、濃縮し、得られた残渣を N,N-ジメチルホルムアミド (4 mL) に懸濁し、炭酸カリウム (139 mg, 1.0 mmol)、2-ブロモエチルアセテート (100 μL, 0.9 mmol)、ジイソプロピルエチルアミン (0.1 mL, 0.6 mmol) を加え、室温で 24 時間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過した後、ろ液を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (酢酸エチル→クロロホルム/メタノール) で精製して標記化合物 (173 mg, 90%) を得た。黄色油状物: ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8.01-7.95 (3H, m), 7.80 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.62 (1H, dd, J = 8.2, 1.8 Hz), 7.19 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.81 (1H, dd, J = 17.6, 10.8 Hz), 5.84 (1H, d, J = 17.9 Hz), 5.38 (1H, d, J = 11.0 Hz), 4.25 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.20 (4H, br s), 2.90 (3H, s), 2.75-2.74 (6H, m), 2.08 (3H, s).

工程２
2-(4-(2-クロロ-4-(6-ホルミル-2-メチルキナゾリン-4-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)エチルアセテート

4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)キナゾリン-6-カルボアルデヒドの合成 (製造例１、工程３) と同様の手法で 2-(4-(2-クロロ-4-(2-メチル-6-ビニルキナゾリン-4-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)エチルアセテート (173 mg, 0.38 mmol) から標記化合物 (34 mg, 20%) を得た。黄色油状物: ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 10.11 (1H, s), 8.55 (1H, s), 8.33 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.08 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.84 (1H, s), 7.65 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.21 (1H, s), 4.25 (2H, t, J = 5.5 Hz), 3.22 (4H, br s), 2.95 (3H, s), 2.75-2.74 (6H, m), 2.09 (3H, d, J = 0.9 Hz).

工程３
4-(3-クロロ-4-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-2-メチルキナゾリン-6-カルボアルデヒド

2-(4-(2-クロロ-4-(6-ホルミル-2-メチルキナゾリン-4-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)エチルアセテート (34 mg, 0.08 mmol) のメタノール (2 mL) 溶液に、0℃で5 mol/L ナトリウムメトキシド/メタノール溶液 (16.5 μL) を加え、0℃で 1.5 時間撹拌した。反応溶液に飽和食塩水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過した後、ろ液を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (クロロホルム/メタノール) で精製し、標記化合物 (28 mg, 91%) を得た。黄色油状物: ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 10.11 (1H, s), 8.55 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.33 (1H, dd, J = 8.7, 1.8 Hz), 8.09 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.85 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.66 (1H, dd, J = 8.2, 1.8 Hz), 7.23 (1H, d, J = 9.2 Hz), 3.68 (2H, t, J = 5.3 Hz), 3.23 (4H, br s), 2.95 (3H, s), 2.77 (4H, br s), 2.67 (2H, t, J = 5.3 Hz).

工程３
5-((4-(3-クロロ-4-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-2-メチルキナゾリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン (化合物７７)

5-((4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)キナゾリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオンの合成 (実施例１、工程４) と同様の手法で 4-(3-クロロ-4-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-2-メチルキナゾリン-6-カルボアルデヒド (27 mg, 0.07 mmol) から標記化合物 (6 mg, 18%) を得た。暗黄色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.19 (1H, s), 8.11-8.10 (1H, m), 7.99 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.87 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.77 (1H, dd, J = 8.2, 1.8 Hz), 7.71 (1H, s), 7.36 (1H, d, J = 8.7 Hz), 3.60 (2H, br s), 3.28 (8H, br s), 2.96 (2H, br s), 2.77 (3H, s). ESI-MS(m/z): 510[M+H]⁺.

以下の実施例は表３１に記載の出発原料（ＳＭ）を使用して実施例７１の手順に従って実施した。得られた化合物は実施例１４５または１５３と同様の方法によって対応する塩へ変換することができる。

実施例７３
5-((4-(3-フルオロ-4-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル)フェニル)キナゾリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン(化合物７９)

工程１
2-(4-(2-フルオロ-4-(6-ビニルキナゾリン-4-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)エチルアセテート

4-(3-フルオロ-4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)-6-ビニルキナゾリン (中間体８、167 mg, 0.499 mmol) の N,N-ジメチルホルムアミド (3 mL) 溶液に、2-ブロモエチルアセテート (110 μL, 0.998 mmol)、炭酸カリウム (207 mg, 1.50 mmol) を加えて、室温で 21 時間撹拌した。反応液に水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、ろ過し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (クロロホルム/メタノール) で精製し、標記化合物 (116 mg, 55%) を得た。薄黄色固体：¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 9.26 (1H, s), 8.30 (1H, dd, J = 8.9, 1.8 Hz), 8.08 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.04 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.66-7.61 (2H, m), 7.24 (1H, t, J = 8.9 Hz), 6.99 (1H, dd, J = 17.7, 11.0 Hz), 6.05 (1H, d, J = 17.7 Hz), 5.46 (1H, d, J = 11.3 Hz), 4.16 (2H, t, J = 5.8 Hz), 3.19 (4H, t, J = 4.7 Hz), 2.66-2.62 (6H, m), 2.04 (3H, s).

工程２
2-(4-(2-フルオロ-4-(6-ホルミルキナゾリン-4-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)エチルアセテート

4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)キナゾリン-6-カルボアルデヒドの合成 (製造例１、工程３) と同様の手法で 2-(4-(2-フルオロ-4-(6-ビニルキナゾリン-4-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)エチルアセテート (116 mg, 0.276 mmol) から標記化合物 (92 mg, 79%) を得た。黄色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 10.2 (1H, s), 9.43 (1H, s), 8.81 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.39 (1H, dd, J = 8.7, 1.7 Hz), 8.20 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.75-7.69 (2H, m), 7.27 (1H, t, J = 9.0 Hz), 4.17 (2H, t, J = 5.8 Hz), 3.21 (4H, t, J = 4.7 Hz), 2.67-2.62 (6H, m), 2.04 (3H, s).

工程３
4-(3-フルオロ-4-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル)フェニル)キナゾリン-6-カルボアルデヒド

4-(3-クロロ-4-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-2-メチルキナゾリン-6-カルボアルデヒドの合成 (製造例７１、工程３) と同様の手法で 2-(4-(2-フルオロ-4-(6-ホルミルキナゾリン-4-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)エチルアセテート (72 mg, 0.170 mmol) から標記化合物 (66 mg, quant.) を得た。黄色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 10.2 (1H, d, J = 0.9 Hz), 9.43 (1H, s), 8.81 (1H, d, J = 1.2 Hz), 8.39 (1H, dd, J = 8.7, 1.7 Hz), 8.20 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.75-7.69 (2H, m), 7.27 (1H, t, J = 8.9 Hz), 4.47 (1H, s), 3.59-3.53 (2H, m), 3.22 (4H, s), 2.64 (4H, s), 2.54-2.46 (2H, m).

工程４
5-((4-(3-フルオロ-4-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル)フェニル)キナゾリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン(化合物７９）

5-((4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)キナゾリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオンの合成 (実施例１、工程４) と同様の手法で 4-(3-フルオロ-4-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル)フェニル)キナゾリン-6-カルボアルデヒド (47 mg, 0.0980 mmol) から標記化合物 (11 mg, 23%) を得た。薄黄色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 9.28 (1H, s), 8.32 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.17 (1H, dd, J = 8.7, 2.0 Hz), 8.08 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.71-7.66 (2H, m), 7.50 (1H, s), 7.26 (1H, t, J = 8.9 Hz), 4.34 (1H, t, J = 5.0 Hz), 3.59-3.55 (2H, m), 3.22 (4H, t, J = 4.6 Hz), 2.68 (4H, t, J = 4.6 Hz), 2.54-2.50 (2H, m). ESI-MS(m/z): 480 [M+H]⁺.

以下の実施例は表３２に記載の出発原料（ＳＭ）を使用して実施例７３の手順に従って実施した。得られた化合物は実施例１４５または１５３と同様の方法によって対応する塩へ変換することができる。

実施例７６
5-((4-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-メトキシフェニル)-2-メチルキナゾリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン (化合物８２)

工程１
4-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-メトキシフェニル)-2-メチル-6-ビニルキナゾリン

tert-ブチル 4-(2-メトキシ-4-(2-メチル-6-ビニルキナゾリン-4-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート (中間体６７、137 mg, 0.3 mmol) のメタノール (0.7 mL) 溶液に4 mol/L 塩化水素/1,4-ジオキサン溶液 (0.7 mL) を加え、室温で18時間攪拌した。反応溶液を減圧下、濃縮し、得られた残渣をアセトン (5 mL) に懸濁し、炭酸カリウム (83 mg, 0.6 mmol)、ヨードエタン (36 μL, 0.5 mmol)、ジイソプロピルエチルアミン (0.076 mL, 0.4 mmol) を加え、加熱還流下、22 時間撹拌した。反応溶液を放冷し、減圧下、濃縮した。得られた残渣に酢酸エチルを加え、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過した後、ろ液を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (ヘキサン/酢酸エチル) で精製して標記化合物 (75 mg, 65%) を得た。黄色固体: ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8.00-7.99 (2H, m), 7.92 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.32-7.29 (2H, m), 7.08 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.80 (1H, dd, J = 17.6, 10.8 Hz), 5.82 (1H, d, J = 17.4 Hz), 5.35 (1H, d, J = 11.0 Hz), 3.93 (3H, s), 3.22 (4H, br s), 2.90 (3H, s), 2.69 (4H, br s), 2.51 (2H, q, J = 7.1 Hz), 1.14 (3H, t, J = 7.1 Hz).

工程２
4-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-メトキシフェニル)-2-メチルキナゾリン-6-カルボアルデヒド

4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)キナゾリン-6-カルボアルデヒドの合成 (実施例１、工程３) と同様の手法で 4-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-メトキシフェニル)-2-メチル-6-ビニルキナゾリン (75 mg, 0.19 mmol) から標記化合物 (15 mg, 20%) を得た。黄色油状物: ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 10.09 (1H, s), 8.64 (1H, d, J = 1.4 Hz), 8.31 (1H, dd, J = 8.7, 1.8 Hz), 8.06 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.35-7.33 (2H, m), 7.10 (1H, d, J = 8.2 Hz), 3.95 (3H, s), 3.25 (4H, br s), 2.95 (3H, s), 2.71 (4H, br s), 2.54-2.52 (2H, br m), 1.15 (3H, t, J = 6.6 Hz).

工程３
5-((4-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-メトキシフェニル)-2-メチルキナゾリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン (化合物８２)

5-((4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)キナゾリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオンの合成 (実施例１、工程４) と同様の手法で 4-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-メトキシフェニル)-2-メチルキナゾリン-6-カルボアルデヒド (15 mg, 0.04 mmol) から標記化合物 (9 mg, 48%) を得た。茶色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.22 (1H, d, J = 1.4 Hz), 8.06 (1H, dd, J = 8.7, 1.8 Hz), 7.94 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.58 (1H, s), 7.36-7.33 (2H, m), 7.11 (1H, d, J = 8.2 Hz), 3.85 (3H, s), 3.28 (4H, br s), 3.05 (4H, br s), 2.86 (2H, br s), 2.74 (3H, s), 1.13 (3H, t, J = 6.9 Hz). ESI-MS(m/z): 490[M+H]⁺.

以下の実施例は表３３に記載の出発原料（ＳＭ）を使用して実施例７６の手順に従って実施した。得られた化合物は実施例１４５または１５３と同様の方法によって対応する塩へ変換することができる。

実施例７８
5-((4-(3-フルオロ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-2-メチルキナゾリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン (化合物８４)

工程１
4-(3-フルオロ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-2-メチル-6-ビニルキナゾリン

tert-ブチル 4-(2-フルオロ-4-(2-メチル-6-ビニルキナゾリン-4-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート (中間体６５、240 mg, 0.535 mmol) のテトラヒドロフラン (4.0 mL)、メタノール (2.0 mL) 溶液に 4 mol/L の塩酸ジオキサン溶液 (2.3 mL, 9.36 mmol) を加え、5.5 時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣に N, N-ジメチルホルムアミド (4.0 mL)、ジイソプロピルエチルアミン (91 μL, 0.535 mmol)、炭酸カリウム (222 mg, 1.61 mmol)、ヨードメタン (50 μL, 0.803 mmol) を加え、アルゴン雰囲気下、63 時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、ろ過し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (クロロホルム/メタノール) で精製し、標記化合物 (96 mg, 50%) を得た。¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8.03 (1H, dd, J = 8.7, 1.8 Hz), 7.97-7.95 (2H, m), 7.54-7.52 (2H, m), 7.12 (1H, t, J = 8.2 Hz), 6.83 (1H, dd, J = 17.9, 11.0 Hz), 5.86 (1H, d, J = 17.9 Hz), 5.40 (1H, d, J = 11.0 Hz), 3.29-3.26 (4H, m), 2.91 (3H, s), 2.68-2.66 (4H, m), 2.40 (3H, s).

工程２
4-(3-フルオロ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-2-メチルキナゾリン-6-カルボアルデヒド

4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)キナゾリン-6-カルボアルデヒドの合成 (実施例１、工程３) と同様の手法で、4-(3-フルオロ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-2-メチル-6-ビニルキナゾリン (96 mg, 0.265 mmol) から標記化合物 (27 mg, 28%) を得た。¹H-NMR (CDCl₃) δ: 10.13 (1H, s), 8.62 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.34 (1H, dd, J = 8.7, 1.8 Hz), 8.09 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.58-7.55 (2H, m), 7.14 (1H, t, J = 8.7 Hz), 3.30 (4H, t, J = 4.4 Hz), 2.96 (3H, s), 2.67 (4H, t, J = 4.4 Hz), 2.41 (3H, s).

工程３
5-((4-(3-フルオロ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-2-メチルキナゾリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン (化合物８４)

5-((4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)キナゾリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオンの合成 (実施例１、工程４) と同様の手法で 4-(3-フルオロ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-2-メチルキナゾリン-6-カルボアルデヒド (27 mg, 0.0741 mmol) から標記化合物 (15 mg, 42%) を得た。¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.27 (1H, s), 8.15-8.13 (1H, m), 8.04-8.02 (1H, m), 7.75 (1H, s), 7.69-7.66 (2H, m), 7.30 (1H, t, J = 8.7 Hz), 3.30 (4H, s), 2.92 (4H, s), 2.81 (3H, s), 2.54 (3H, s). ESI-MS(m/z): 464 [M+H]⁺.

以下の実施例は表３４に記載の出発原料（ＳＭ）を使用して実施例７８の手順に従って実施した。得られた化合物は実施例１４５または１５３と同様の方法によって対応する塩へ変換することができる。

実施例８１
5-((4-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)チアゾール-5-イル)キナゾリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物８６）

工程１
5-(6-ブロモキナゾリン-4-イル)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)チアゾール

アルゴン雰囲気下、5-ブロモ-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)チアゾール (中間体３４、1.35g, 5.15 mmol) のテトラヒドロフラン (52 mL) 溶液に、n-ブチルリチウムヘキサン溶液 (1.6 N, 3.5 mL, 5.67 mmol) を -78 ℃ で滴下した。30 分撹拌後、2-イソプロポキシ-4, 4, 5, 5-テトラメチル-1, 3, 2-ジオキサボロラン (2.1 mL, 10.3 mmol) をゆっくり滴下した。室温で 2.5 時間撹拌した後、減圧濃縮した。アルゴン雰囲気下、残渣物の 1,4-ジオキサン (52 mL) 溶液に 6-ブロモ-4-クロロキナゾリン (1.25 g, 5.15 mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム (298 mg, 0.258 mmol)、酢酸カリウム (1.77 g, 18.0 mmol) を加え、3 時間過熱還流した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、ろ過し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (クロロホルム/メタノール) で精製し、標記化合物 (543 mg, 27%) を得た。¹H-NMR (CDCl₃) δ: 9.11 (1H, s), 8.55 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.07 (1H, s), 7.95 (2H, d, J = 8.9, 2.3 Hz), 7.90 (2H, d, J = 8.9 Hz), 3.74-3.73 (5H, m), 2.62-2.61 (4H, m), 2.41 (3H, s). ESI-MS(m/z): 390 [M+H]⁺.

工程３
4-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)チアゾール-5-イル)キナゾリン-6-カルボアルデヒド

4-(3-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)キナゾリン-6-カルボアルデヒドの合成 (実施例５４、工程２-工程３) と同様の手法で 5-(6-ブロモキナゾリン-4-イル)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)チアゾールから標記化合物 (132 mg, 41% (2 steps)) を得た。¹H-NMR (CDCl₃) δ: 10.19 (1H, s), 9.17 (1H, s), 8.88 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.34 (1H, dd, J = 8.7, 1.8 Hz), 8.17 (1H, s), 8.11 (1H, d, J = 8.7 Hz), 3.74 (4H, t, J = 5.3 Hz), 2.60 (4H, t, J = 5.3 Hz), 2.40 (3H, s).

工程４
5-((4-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)チアゾール-5-イル)キナゾリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物８６）

5-((4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)キナゾリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオンの合成 (実施例１、工程４) と同様の手法で 4-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)チアゾール-5-イル)キナゾリン-6-カルボアルデヒド (157 mg, 0.463 mmol) から標記化合物 (146 mg, 72%) を得た。

以下の実施例は表３５に記載の出発原料（ＳＭ）を使用して実施例８１の手順に従って実施した。
得られた化合物は実施例１４５または１５３と同様の方法によって対応する塩へ変換することができる。

実施例８３
5-((4-(3-フルオロ-4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)-2-メチルキナゾリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオンハイドロクロライド（化合物８８）

工程１
tert-ブチル 4-(2-フルオロ-4-(6-ホルミル-2-メチルキナゾリン-4-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート

4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)キナゾリン-6-カルボアルデヒドの合成 (実施例１、工程１−工程３) と同様の手法で 6-ブロモ-4-クロロ-2-メチルキナゾリン (315 mg, 1.22 mmol) および tert-ブチル 4-(2-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート (中間体２０) から標記化合物 (153 mg, 42% (3 steps)) を得た。黄色固体: ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 10.11 (1H, s), 8.59 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.34 (1H, dd, J = 8.7, 1.8 Hz), 8.12 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.59-7.53 (2H, m), 7.11 (1H, t, J = 8.5 Hz), 3.64 (4H, t, J = 4.9 Hz), 3.19 (4H, t, J = 4.9 Hz), 2.96 (3H, s), 1.49 (9H, s).

工程２
tert-ブチル 4-(4-(6-((2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデン)メチル)-2-メチルキナゾリン-4-イル)-2-フルオロフェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート

5-((4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)キナゾリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオンの合成 (実施例１、工程４) と同様の手法で tert-ブチル 4-(2-フルオロ-4-(6-ホルミル-2-メチルキナゾリン-4-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート (153 mg, 0.34 mmol) から標記化合物 (111 mg, 60%) を得た。黄色固体: ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8.66 (1H, br s), 8.25 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.13-8.11 (1H, br m), 7.95-7.93 (2H, m), 7.60-7.54 (2H, m), 7.11 (1H, t, J = 8.2 Hz), 3.65 (4H, t, J = 4.9 Hz), 3.20 (4H, t, J = 4.9 Hz), 2.95 (3H, s), 1.49 (9H, s). ESI-MS(m/z): 549[M+H]⁺.

工程５
5-((4-(3-フルオロ-4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)-2-メチルキナゾリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオンハイドロクロライド（化合物８８）

tert-ブチル 4-(4-(6-((2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデン)メチル)-2-メチルキナゾリン-4-イル)-2-フルオロフェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート (99 mg, 0.18 mmol) を酢酸エチル (4 mL) に懸濁した。反応溶液を0℃に冷却し、4 mol/L塩化水素/酢酸エチル (450 μL, 1.8 mmol) を加え、室温で18時間撹拌した後、クロロホルム (0.5 mL)、4 mol/L塩酸/酢酸エチル (450 μL, 1.8 mmol)を加え、室温で 3.5 時間撹拌した。析出した固体をろ過し、酢酸エチル、クロロホルム、アセトニトリル及び少量のエタノールで洗浄した。得られた固体を乾燥し、標記化合物 (80 mg, 91%) を得た。赤色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 9.15 (2H, br s), 8.24 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.13 (1H, dd, J = 8.9, 2.1 Hz), 8.04 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.97 (1H, s), 7.68-7.64 (3H, m), 3.37 (4H, br s), 3.28 (4H, br s), 2.78 (3H, s). ESI-MS(m/z): 449[M+H]⁺.

以下の実施例は表３６〜４４に記載の出発原料（ＳＭ）を使用して実施例８３の手順に従って実施した。

実施例９９
5-((4-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)-2-(トリフルオロメチル)キノリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物２７）

工程１
4-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)-2-(トリフルオロメチル)キノリン-6-カルボアルデヒド

6-ブロモ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)キナゾリンの合成(実施例１、工程１) と同様の方法で 4-クロロ-2-(トリフルオロメチル)キノリン-6-カルボアルデヒド (中間体７２、57 mg, 0.220 mmol)、および 1-エチル-4-(2-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン (中間体２７ｂ、81 mg, 0.242 mmol) から標記化合物 (64 mg, 67%) を得た。黄色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 10.2 (1H, d, J = 0.6 Hz), 8.69 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.38 (1H, d, J = 8.9 Hz), 8.30 (1H, dd, J = 8.7, 1.7 Hz), 8.01 (1H, s), 7.65-7.53 (1H, m), 7.48 (1H, dd, J = 8.2, 2.1 Hz), 7.27 (1H, t, J = 8.9 Hz), 3.19 (4H, t, J = 4.7 Hz), 2.58 (4H, t, J = 4.7 Hz), 2.42 (2H, q, J = 7.1 Hz), 1.06 (3H, t, J = 7.2 Hz).

工程２
5-((4-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)-2-(トリフルオロメチル)キノリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン（化合物２７）

5-((4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)キナゾリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオンの合成 (実施例１、工程４) と同様の手法で 4-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)-2-(トリフルオロメチル)キノリン-6-カルボアルデヒド (64 mg, 0.148 mmol) から標記化合物 (40 mg, 51%) を得た。薄黄色個体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.29 (1H, d, J = 8.9 Hz), 8.20 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.11 (1H, dd, J = 8.9, 2.1 Hz), 7.91 (1H, s), 7.71 (1H, s), 7.61 (1H, dd, J = 13.4, 2.1 Hz), 7.49 (1H, dd, J = 8.5, 1.8 Hz), 7.33 (1H, t, J = 8.9 Hz), 3.31 (4H, s), 3.06 (4H, s), 2.90-2.82 (2H, m), 1.18 (3H, t, J = 7.2 Hz). ESI-MS(m/z): 531 [M+H]⁺.

以下の実施例は表４５〜５５に記載の出発原料（ＳＭ）を使用して実施例９９の手順に従って実施した。得られた化合物は実施例１４５または１５３と同様の方法によって対応する塩へ変換することができる。

実施例１１７
(R)-5-((5-(4-(3-アミノピペリジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)キノリン-3-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオンハイドロクロライド（化合物１１７）

工程１
(R)-tert-ブチル (1-(2-フルオロ-4-(3-ホルミルキノリン-5-イル)フェニル)ピペリジン-3-イル)カーバメート

6-ブロモ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)キナゾリンの合成(実施例１、工程１) と同様の方法で 5-クロロキノリン-3-カルボアルデヒド (中間体５４、37 mg, 0.193 mmol) および (R)-tert-ブチル (1-(2-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペリジン-3-イル)カーバメート (中間体２１、105 mg, 0.251 mmol) から標記化合物 (88 mg, quant.) を得た。¹H-NMR (CDCl₃) δ: 10.19 (1H, s), 9.39 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.73 (1H, d, J = 1.4 Hz), 8.22 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.92 (1H, dd, J = 8.5, 7.1 Hz), 7.60 (1H, dd, J = 7.3, 1.4 Hz), 7.18-7.10 (3H, m), 5.16-5.13 (1H, m), 3.97-3.95 (1H, m), 3.27-3.21 (2H, m), 3.12-3.10 (3H, m), 1.93-1.91 (1H, m), 1.81-1.79 (2H, m), 1.48 (9H, s).

工程２
(R)-tert-ブチル(1-(4-(3-((2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデン)メチル)キノリン-5-イル)-2-フルオロフェニル)ピペリジン-3-イル)カーバメート

5-((4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)キナゾリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオンの合成 (実施例１、工程４) と同様の手法で (R)-tert-ブチル (1-(2-フルオロ-4-(3-ホルミルキノリン-5-イル)フェニル)ピペリジン-3-イル)カーバメート (77 mg, 0.171 mmol)、2,4-チアゾリジンジオン (21 mg, 0.180 mmol) から標記化合物 (30 mg, 32%) を得た。¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 9.15 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.39 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.08 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.97 (1H, s), 7.90 (1H, dd, J = 8.7, 7.3 Hz), 7.65 (1H, dd, J = 7.1, 1.1 Hz), 7.38 (1H, dd, J = 13.5, 2.1 Hz), 7.29 (1H, dd, J = 8.2, 1.8 Hz), 7.23 (1H, t, J = 8.7 Hz), 6.92 (1H, d, J = 7.8 Hz), 3.59-3.56 (1H, m), 3.47-3.45 (1H, m), 3.34-3.31 (1H, m), 2.74-2.71 (1H, m), 2.51-2.49 (1H, m), 1.84-1.81 (2H, m), 1.66-1.64 (2H, m). ESI-MS(m/z): 549 [M+H]⁺.

工程３
(R)-5-((5-(4-(3-アミノピペリジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)キノリン-3-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオンハイドロクロライド (化合物１１７)

(R)-tert-ブチル(1-(4-(3-((2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデン)メチル)キノリン-5-イル)-2-フルオロフェニル)ピペリジン-3-イル)カーバメート (25 mg, 0.0456 mmol) の酢酸エチル (2.5mL) 懸濁液に4 M 塩化水素の酢酸エチル溶液 (0.45 mL, 1.82 mmol) を加え、室温下、2 時間撹拌した。析出した個体をろ取し、酢酸エチルで洗浄して標記化合物 (23 mg, quant.) を得た。¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 9.19 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.38 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.17-8.15 (2H, m), 8.11 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.93 (1H, dd, J = 8.5, 7.1 Hz), 7.67 (1H, d, J = 6.0 Hz), 7.45 (1H, dd, J = 13.3, 2.3 Hz), 7.35 (1H, dd, J = 8.3, 2.3 Hz), 7.28 (1H, t, J = 8.7 Hz), 3.52-3.49 (1H, m), 3.43-3.40 (1H, m), 3.25-3.23 (1H, m), 2.98-2.93 (2H, m), 1.99-1.97 (1H, m), 1.93-1.90 (1H, m), 1.72-1.68 (1H, m), 1.62-1.60 (1H, m). ESI-MS(m/z): 449 [M+H]⁺.

以下の実施例は表５６〜７０に記載の出発原料（ＳＭ）を使用して実施例１１７の手順に従って実施した。

実施例１４１
(R)-5-((4-(4-(3-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)キナゾリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン(化合物７１)

工程１
(R)-tert-ブチル (1-(4-(6-ブロモキナゾリン-4-イル)-2-フルオロフェニル)ピペリジン-3-イル)カーバメート

6-ブロモ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)キナゾリンの合成(実施例１、工程１) と同様の方法で 6-ブロモ-4-クロロキナゾリン (377 mg, 1.55 mmol) および (R)-tert-ブチル (1-(2-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペリジン-3-イル)カーバメート (中間体２１、716 mg, 1.70 mmol) から標記化合物 (603 mg, 78%) を得た。薄黄色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 9.35 (1H, s), 8.28 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.18 (1H, dd, J = 8.9, 2.1 Hz), 8.04 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.66-7.58 (2H, m), 7.26 (1H, t, J = 8.7 Hz), 6.93 (1H, d, J = 7.3 Hz), 3.60-3.50 (2H, m), 3.46-3.40 (1H, m), 2.83-2.76 (1H, m), 2.68-2.60 (1H, m), 1.89-1.79 (2H, m), 1.69-1.56 (1H, m), 1.45-1.36 (1H, m), 1.40 (9H, s).

工程２
(R)-1-(4-(6-ブロモキナゾリン-4-イル)-2-フルオロフェニル)ピペリジン-3-アミンハイドロクロライド

(R)-5-((5-(4-(3-アミノピペリジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)キノリン-3-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオンハイドロクロライドの合成 (実施例１１７、工程３) と同様の方法で(R)-tert-ブチル (1-(4-(6-ブロモキナゾリン-4-イル)-2-フルオロフェニル)ピペリジン-3-イル)カーバメートから標記化合物 (317 mg, quant.) を得た。赤色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 9.37 (1H, s), 8.26 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.21 (3H, s), 8.19 (1H, dd, J = 9.2, 2.1 Hz), 8.05 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.70-7.62 (2H, m), 7.30 (1H, t, J = 8.7 Hz), 3.63-3.57 (1H, m), 3.41-3.30 (2H, m), 3.04-2.96 (2H, m), 2.05-1.97 (1H, m), 1.95-1.84 (1H, m), 1.75-1.56 (2H, m).

工程３
(R)-1-(4-(6-ブロモキナゾリン-4-イル)-2-フルオロフェニル)-N,N-ジメチルピペラジン-3-アミン

4-(3-フルオロ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-6-ビニルキナゾリンの合成 (実施例３４、工程１) と同様の手法で (R)-1-(4-(6-ブロモキナゾリン-4-イル)-2-フルオロフェニル)ピペリジン-3-アミン塩酸塩 (150 mg, 0.343 mmol) および 37% ホルムアルデヒド水溶液 (153 μL, 2.06 mmol) から標記化合物 (46 mg, 31%) を得た。黄色オイル：¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 9.35 (1H, s), 8.28 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.18 (1H, dd, J = 8.9, 2.1 Hz), 8.04 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.65-7.59 (2H, m), 7.27 (1H, t, J = 8.7 Hz), 3.68-3.64 (1H, m), 3.51-3.46 (1H, m), 2.75-2.64 (2H, m), 2.50-2.40 (1H, m), 2.26 (6H, s), 1.99-1.91 (1H, m), 1.88-1.80 (1H, m), 1.69-1.57 (1H, m), 1.39-1.30 (1H, m).

工程４
(R)-5-((4-(4-(3-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)キナゾリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン (化合物７１)

5-((4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)キナゾリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオンの合成 (実施例１、工程２-工程４) と同様の手法で (R)-1-(4-(6-ブロモキナゾリン-4-イル)-2-フルオロフェニル)-N,N-ジメチルピペラジン-3-アミンから標記化合物 (2 mg, 4% (3 steps)) を得た。黄色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 9.31 (1H, s), 8.31 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.19 (1H, dd, J = 8.9, 2.1 Hz), 8.10 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.75-7.69 (2H, m), 7.60 (1H, s), 7.38 (1H, t, J = 8.5 Hz), 3.74 (1H, d, J = 10.4 Hz), 3.47 (1H, d, J = 11.9 Hz), 3.02 (1H, t, J = 10.7 Hz), 2.85 (1H, t, J = 10.1 Hz), 2.76 (6H, s), 2.72-2.64 (1H, m), 2.13-2.07 (1H, m), 1.95-1.90 (1H, m), 1.76-1.61 (2H, m). ESI-MS(m/z): 478 [M+H]⁺.

実施例１４２
5-((4-(3-フルオロ-4-(4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-2-メチルキナゾリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン (化合物１４２)

工程１
4-(3-フルオロ-4-(4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-2-メチル-6-ビニルキナゾリン

tert-ブチル 4-(2-フルオロ-4-(2-メチル-6-ビニルキナゾリン-4-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート (中間体６５、200 mg, 0.446 mmol) のメタノール (3.4 mL) 溶液に 4 mol/L の塩酸ジオキサン溶液 (2.0 mL, 7.80 mmol) を加え、3.5 時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣に N, N-ジメチルホルムアミド (3.4 mL)、ジイソプロピルエチルアミン (76 μL, 0.446 mmol)、炭酸カリウム (185 mg, 1.34 mmol)、1-ブロモ-2-メトキシエチレン (84 μL, 0.892 mmol) を加え、アルゴン雰囲気下、50℃で 20.5 時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、ろ過し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (クロロホルム/メタノール) で精製し、標記化合物 (144 mg, 80%) を得た。¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8.03 (1H, dd, J = 8.9, 1.6 Hz), 7.97-7.95 (2H, m), 7.53-7.51 (2H, m), 7.11 (1H, t, J = 8.5 Hz), 6.83 (1H, dd, J = 17.4, 11.0 Hz), 5.86 (1H, d, J = 17.4 Hz), 5.40 (1H, d, J = 11.0 Hz), 3.58 (2H, t, J = 5.3 Hz), 3.40 (3H, s), 3.30-3.28 (4H, m), 2.91 (3H, s), 2.76-2.74 (4H, m), 2.69 (2H, t, J = 5.3 Hz).

工程２
4-(3-フルオロ-4-(4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-2-メチルキナゾリン-6-カルボアルデヒド

4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)キナゾリン-6-カルボアルデヒドの合成 (実施例１、工程３) と同様の手法で 4-(3-フルオロ-4-(4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-2-メチル-6-ビニルキナゾリン (144 mg, 0.354 mmol) から標記化合物 (110 mg, 76%) を得た。¹H-NMR (CDCl₃) δ: 10.12 (1H, s), 8.61 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.34 (1H, dd, J = 8.7, 1.8 Hz), 8.09 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.58-7.53 (2H, m), 7.13 (1H, t, J = 8.7 Hz), 3.60-3.58 (2H, m), 3.40 (3H, s), 3.33-3.31 (4H, m), 2.96 (3H, s), 2.76-2.74 (4H, m), 2.71-2.69 (2H, m).

工程３
5-((4-(3-フルオロ-4-(4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-2-メチルキナゾリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン (化合物１４２)

5-((4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)キナゾリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオンの合成 (実施例１、工程４) と同様の手法で 4-(3-フルオロ-4-(4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-2-メチルキナゾリン-6-カルボアルデヒド (110 mg, 0.269 mmol) から標記化合物 (37 mg, 27%) を得た。¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.29 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.15 (1H, dd, J = 8.9, 1.8 Hz), 8.04 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.86 (1H, s), 7.69-7.64 (2H, m), 7.28 (1H, t, J = 8.9 Hz), 3.55 (2H, t, J = 5.5 Hz), 3.29 (3H, s), 3.28-3.26 (4H, m), 2.89-2.86 (4H, m), 2.81 (3H, s), 2.81-2.78 (2H, m). ESI-MS(m/z): 508 [M+H]⁺.

実施例１４３
5-((4-(3-フルオロ-4-(4-(3-ヒドロキシプロピル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-2-メチルキナゾリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン(化合物１４３)

工程１
3-(4-(2-フルオロ-4-(2-メチル-6-ビニルキナゾリン-4-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)プロピルアセテート

tert-ブチル 4-(2-フルオロ-4-(2-メチル-6-ビニルキナゾリン-4-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート (中間体６５、218 mg, 0.486 mmol) のメタノール (3.7 mL) 溶液に 4 mol/L の塩酸ジオキサン溶液 (2.1 mL, 8.51 mmol) を加え、3.5 時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣に N, N-ジメチルホルムアミド (3.7 mL)、ジイソプロピルエチルアミン (83 μL, 0.486 mmol)、炭酸カリウム (202 mg, 1.46 mmol)、3-クロロプロピルアセテート (360 μL, 2.92 mmol)、テトラブチルアンモニウムヨージド (18 mg, 0.0486 mmol) を加え、アルゴン雰囲気下、50℃で 43 時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、ろ過し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (ヘキサン/酢酸エチル) で精製し、標記化合物 (62 mg, 23%) を得た。¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8.03 (1H, dd, J = 8.7, 1.8 Hz), 7.97-7.95 (2H, m), 7.53 (2H, t, J = 6.6 Hz), 7.12-7.10 (1H, m), 6.83 (1H, dd, J = 17.4, 11.0 Hz), 5.86 (1H, d, J = 17.4 Hz), 5.39 (1H, d, J = 11.0 Hz), 4.17 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.27-3.24 (4H, m), 2.91 (3H, s), 2.70-2.67 (4H, m), 2.52 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.08 (3H, s), 1.92-1.86 (2H, m). ESI-MS(m/z): 550 [M+H]⁺.

工程２
3-(4-(2-フルオロ-4-(6-ホルミル-2-メチルキナゾリン-4-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)プロピルアセテート

4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)キナゾリン-6-カルボアルデヒドの合成 (実施例１、工程３) と同様の手法で 3-(4-(2-フルオロ-4-(2-メチル-6-ビニルキナゾリン-4-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)プロピルアセテート (62 mg, 0.138 mmol) から標記化合物 (31 mg, 50%) を得た。¹H-NMR (CDCl₃) δ: 10.12 (1H, s), 8.61 (1H, d, J = 1.4 Hz), 8.34 (1H, dd, J = 8.7, 1.8 Hz), 8.09 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.58-7.54 (2H, m), 7.13 (1H, t, J = 8.7 Hz), 4.17 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.30-3.28 (4H, m), 2.96 (3H, s), 2.70-2.67 (4H, m), 2.54-2.52 (2H, m), 2.07 (3H, s), 1.90-1.87 (2H, m).

工程３
4-(3-フルオロ-4-(4-(3-ヒドロキシプロピル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-2-メチルキナゾリン-6-カルボアルデヒド

4-(3-クロロ-4-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-2-メチルキナゾリン-6-カルボアルデヒドの合成 (実施例７１、工程３) と同様の手法で 3-(4-(2-フルオロ-4-(6-ホルミル-2-メチルキナゾリン-4-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)プロピルアセテート (31 mg, 0.0688 mmol) から標記化合物 (20 mg, 71%) を得た。¹H-NMR (CDCl₃) δ: 10.12 (1H, s), 8.60 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.34 (1H, dd, J = 8.7, 1.8 Hz), 8.09 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.59-7.53 (2H, m), 7.12 (1H, t, J = 8.7 Hz), 3.86 (2H, t, J = 5.0 Hz), 3.31-3.29 (4H, m), 2.96 (3H, s), 2.81-2.79 (4H, m), 2.78-2.75 (2H, m), 1.82-1.80 (2H, m).

工程４
5-((4-(3-フルオロ-4-(4-(3-ヒドロキシプロピル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-2-メチルキナゾリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン(化合物１４３)

5-((4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)キナゾリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオンの合成 (実施例１、工程４) と同様の手法で 4-(3-フルオロ-4-(4-(3-ヒドロキシプロピル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-2-メチルキナゾリン-6-カルボアルデヒド (20 mg, 0.0490 mmol) から標記化合物 (5 mg, 20%) を得た。¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.28 (1H, d, J = 1.4 Hz), 8.14 (1H, dd, J = 8.7, 1.8 Hz), 8.03 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.77 (1H, s), 7.70-7.64 (2H, m), 7.29 (1H, t, J = 8.7 Hz), 3.49 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.30-3.28 (4H, m), 2.90-2.87 (4H, m), 2.81 (3H, s), 2.75-2.63 (2H, m), 1.75-1.67 (2H, m), ESI-MS(m/z): 508 [M+H]⁺.

実施例１４４
5-((2-(ジメチルアミノ)-4-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)キナゾリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン(化合物１５２)

工程１
6-ブロモ-2-クロロ-4-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)キナゾリン

6-ブロモ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)キナゾリンの合成(実施例１、工程１) と同様の方法で 6-ブロモ-2,4-ジクロロキナゾリン (211 mg, 0.76 mmol) および1-エチル-4-(2-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン (中間体２７ｂ、253 mg, 0.75 mmol) から標記化合物 (112 mg, 33%) を得た。黄色固体: ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8.31 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.97 (1H, dd, J = 9.2, 2.3 Hz), 7.88 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.55-7.52 (1H, m), 7.46-7.44 (1H, m), 7.12-7.07 (1H, m), 3.31 (4H, br s), 2.69 (4H, br s), 2.54-2.52 (2H, br m), 1.15 (3H, t, J = 6.9 Hz).

工程２
6-ブロモ-4-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)-N,N-ジメチルキナゾリン-2-アミン

封管中、6-ブロモ-2-クロロ-4-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)キナゾリン (112 mg, 0.25 mmol) のテトラヒドロフラン (3 mL) 溶液に 50％ジメチルアミン水溶液 (260 μL) を加え、100℃で 20 時間撹拌した。反応溶液を室温に戻し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (クロロホルム/メタノール) で精製して標記化合物 (73 mg, 64%) を得た。黄色固体: ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.96 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.68-7.63 (2H, m), 7.55-7.50 (1H, m), 7.47-7.43 (1H, m), 7.06 (1H, t, J = 8.5 Hz), 3.30 (6H, s), 3.26 (4H, br s), 2.66 (4H, br s), 2.50 (2H, q, J = 7.0 Hz), 1.14 (3H, t, J = 7.0 Hz).

工程３
2-(ジメチルアミノ)-4-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)キナゾリン-6-カルボアルデヒド

4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)キナゾリン-6-カルボアルデヒドの合成 (実施例１、工程２-工程３) と同様の手法で 6-ブロモ-4-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)-N,N-ジメチルキナゾリン-2-アミンから標記化合物 (10 mg, 13% (2 steps)) を得た。黄色固体: ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 9.91 (1H, s), 8.32 (1H, br s), 8.08-8.07 (2H, m), 7.68-7.39 (2H, m), 7.08 (1H, t, J = 8.5 Hz), 3.36 (6H, s), 3.27 (4H, br s), 2.67 (4H, br s), 2.50 (2H, br s), 1.14 (3H, br s).

工程４
5-((2-(ジメチルアミノ)-4-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)キナゾリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン(化合物１５２)

5-((4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)キナゾリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオンの合成 (実施例１、工程４) と同様の手法で 2-(ジメチルアミノ)-4-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)キナゾリン-6-カルボアルデヒド (8 mg, 0.02 mmol) から標記化合物 (2 mg, 20%) を得た。黄色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.03-7.99 (2H, m), 7.83 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.71-7.69 (1H, m), 7.59-7.56 (2H, m), 7.24 (1H, t, J = 8.2 Hz), 3.23 (8H, br s), 3.07 (6H, s), 2.83-2.79 (2H, br m), 1.07 (3H, t, J = 7.1 Hz). ESI-MS(m/z): 507 [M+H]⁺.

実施例１４５
5-((4-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)キナゾリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオンメタンスルホナート (化合物３)

工程１
5-((4-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)キナゾリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン (化合物２、125 mg, 0.27 mmol) のメタノール (5 mL)、水 (20 mL) 混合溶液にメタンスルホン酸 (27 mg, 0.28 mmol) を加え、2 分間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣を水に溶かしてろ過し、ろ液を回収後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をメタノール、酢酸エチルで洗浄した後、乾燥し、標記化合物 (49 mg, 32%) を得た。黄色個体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 9.40 (1H, br s), 9.39 (1H, s), 8.33 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.25 (1H, dd, J = 8.2, 1.8 Hz), 8.20 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.04 (1H, s), 7.80-7.76 (1H, m), 7.72 (1H, dd, J = 8.2, 2.3 Hz), 7.39 (1H, t, J = 8.7 Hz), 3.76 (2H, d, J = 10.1 Hz), 3.65 (2H, d, J = 10.1 Hz), 3.28-3.17 (6H, m), 2.29 (3H, s), 1.28 (3H, t, J = 7.3 Hz).

以下の実施例は表７１〜７５に記載の出発原料（ＳＭ）を使用して実施例１４５の手順に従って実施した。

実施例１５３
5-((4-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)-2-メチルキナゾリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオンハイドロクロライド（化合物１５０）

工程１
5-((4-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)-2-メチルキナゾリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン (化合物３３、48 mg, 0.10 mmol) のメタノール (1 mL) 懸濁液に 0.1 N 塩酸水溶液 (1.0 mL, 0.10 mmol) を加え、5 分間撹拌した。減圧下溶媒を留去した後、残渣を水に溶かし、ろ過した。ろ液に酢酸エチルを加え、減圧下、溶媒を留去した。得られた結晶を酢酸エチルで洗浄した後、乾燥し、目的とする標記化合物 (47 mg, 90 %) を得た。赤褐色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 9.74 (1H, s), 8.28 (1H, s), 8.19 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 8.09 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.02 (1H, s), 7.74 (1H, d, J = 13.7 Hz), 7.69 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.38 (1H, t, J = 8.7 Hz), 3.76-3.61 (4H, m), 3.27-3.16 (6H, m), 2.83 (3H, s), 1.28 (3H, t, J = 7.1 Hz).

製造例１
4-(3-メチル-4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)-6-ビニルキナゾリン（中間体１）

工程１
tert-ブチル 4-(4-(6-ブロモキナゾリン-4-イル)-2-メチルフェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート

6-ブロモ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)キナゾリンの合成(実施例１、工程１) と同様の方法で 6-ブロモ-4-クロロキナゾリン (550 mg, 1.0 mmol) および tert-ブチル 4-(2-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート (中間体１８、1.0 g, 2.48 mmol) から標記化合物 (484 mg, 50%) を得た。 ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 9.35 (1H, s), 8.33 (1H, t, J = 1.4 Hz), 7.98-7.97 (2H, m), 7.65 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.58 (1H, dd, J = 8.2, 2.3 Hz), 7.17 (1H, d, J = 8.2 Hz), 3.63 (4H, t, J = 4.8 Hz), 2.98 (4H, t, J = 4.8 Hz), 2.44 (3H, s), 1.51 (9H, s).

工程２
tert-ブチル 4-(2-メチル-4-(6-ビニルキナゾリン-4-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート

4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-6-ビニルキナゾリンの合成 (実施例１、工程２) と同様の手法で tert-ブチル 4-(4-(6-ブロモキナゾリン-4-イル)-2-メチルフェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート (847 mg, 1.75 mmol) から標記化合物 (471 mg, 63%) を得た。 ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 9.29 (1H, s), 8.06-8.06 (3H, m), 7.68 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.61 (1H, dd, J = 8.2, 1.8 Hz), 7.16 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.85 (1H, dd, J = 17.4, 10.8 Hz), 5.89 (1H, d, J = 17.4 Hz), 5.42 (1H, d, J = 10.8 Hz), 3.63 (4H, t, J = 5.0 Hz), 2.98 (4H, t, J = 5.0 Hz), 2.44 (3H, s), 1.51 (9H, s).

工程３
4-(3-メチル-4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)-6-ビニルキナゾリン（中間体１）

tert-ブチル 4-(2-メチル-4-(6-ビニルキナゾリン-4-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート (471 mg, 1.09 mmol) の塩化メチレン (20 mL) 溶液にトリフルオロ酢酸 (5 mL) を加え、室温で終夜間撹拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣をクロロホルムに溶かし、飽和重層水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、ろ過した。減圧下溶媒を留去し、標記化合物 (360 mg, quant.) を得た。茶色オイル: ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 9.29 (1H, s), 8.08-8.03 (3H, m), 7.67 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.61 (1H, dd, J = 8.2, 2.3 Hz), 7.18 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.85 (1H, dd, J = 17.9, 11.0 Hz), 5.89 (1H, d, J = 17.9 Hz), 5.42 (1H, d, J = 10.5 Hz), 3.10 (4H, t, J = 4.6 Hz), 3.01 (4H, t, J = 4.6 Hz), 2.43 (3H, s), 1.73 (1H, br s).

以下の製造例は表７６〜７９に記載の出発原料（ＳＭ）を使用して製造例１の手順に従って実施した。

製造例９
4-(3-フルオロ-4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)-6-ビニルキナゾリン（中間体８）

工程１
tert-ブチル 4-(4-(6-ブロモキナゾリン-4-イル)-2-フルオロフェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート

6-ブロモ-4-(3-フルオロ-4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)キナゾリン (中間体６３、1.47 g, 3.13 mmol) の塩化メチレン (50 mL) 溶液にトリエチルアミン (0.9 mL, 6.26 mmol)、二炭酸ジ-tert-ブチル (819 mg, 3.76 mmol)、N,N-ジメチルアミノピリジン (38 mg, 0.31 mmol) を加え、室温で終夜間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過し、減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (クロロホルム/メタノール) で精製し、目的とする標記化合物 (535 mg, 35%) を得た。 ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 9.35 (1H, s), 8.32 (1H, t, J = 1.4 Hz), 7.99 (2H, d, J = 0.9 Hz), 7.57-7.52 (2H, m), 7.11 (1H, t, J = 8.7 Hz), 3.65 (4H, t, J = 5.0 Hz), 3.20 (4H, t, J = 5.0 Hz), 1.56 (9H, s).

工程２
tert-ブチル 4-(2-フルオロ-4-(6-ビニルキナゾリン-4-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート

4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-6-ビニルキナゾリンの合成 (実施例１、工程２) と同様の手法で tert-ブチル 4-(4-(6-ブロモキナゾリン-4-イル)-2-フルオロフェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート (535 mg, 1.10 mmol) から標記化合物 (233 mg, 49%) を得た。黄色個体: ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 9.29 (1H, s), 8.07-8.03 (3H, m), 7.59-7.55 (2H, m), 7.10 (1H, t, J = 8.5 Hz), 6.86 (1H, dd, J = 17.6, 10.8 Hz), 5.90 (1H, d, J = 17.4 Hz), 5.44 (1H, d, J = 10.5 Hz), 3.65 (4H, t, J = 4.8 Hz), 3.19 (4H, t, J = 4.8 Hz), 1.55 (9H, s).

工程３
4-(3-フルオロ-4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)-6-ビニルキナゾリン（中間体８）

4-(3-メチル-4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)-6-ビニルキナゾリン (製造例１、工程３) と同様の手法で tert-ブチル 4-(2-フルオロ-4-(6-ビニルキナゾリン-4-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート (233 mg, 0.54 mmol) から標記化合物 (170 mg, quant.) を得た。 ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 9.29 (1H, s), 8.07-8.05 (3H, m), 7.58-7.54 (2H, m), 7.12 (1H, t, J = 8.5 Hz), 6.86 (1H, dd, J = 17.4, 11.0 Hz), 5.90 (1H, d, J = 17.4 Hz), 5.44 (1H, d, J = 11.0 Hz), 3.23 (4H, t, J = 4.8 Hz), 3.12 (4H, t, J = 4.8 Hz), 1.67 (1H, br s).

製造例１０
4-(3-フルオロ-4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)-6-ビニルシンノリン（中間体９）

工程１
tert-ブチル 4-(2-フルオロ-4-(6-ビニルシンノリン-4-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート

6-ブロモ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)キナゾリンの合成(実施例１、工程１) と同様の方法で 4-クロロ-6-ビニルシンノリン (中間体５３a、110 mg, 0.577 mmol)、および tert-ブチル 4-(2-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート (中間体２０、258 mg, 0.635 mmol) から標記化合物 (197 mg, 79%) を得た。薄黄色アモルファス状固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 9.29 (1H, s), 8.48 (1H, d, J = 8.9 Hz), 8.27 (1H, dd, J = 8.9, 1.5 Hz), 7.92 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.58 (1H, dd, J = 13.6, 2.0 Hz), 7.47 (1H, dd, J = 8.2, 2.1 Hz), 7.28 (1H, t, J = 8.7 Hz), 7.02 (1H, dd, J = 17.7, 11.0 Hz), 6.16 (1H, d, J = 17.4 Hz), 5.55 (1H, d, J = 11.3 Hz), 3.53 (4H, t, J = 4.7 Hz), 3.11 (4H, t, J = 4.9 Hz), 1.44 (9H, s).

工程２
4-(3-フルオロ-4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)-6-ビニルシンノリン（中間体９）

4-(3-メチル-4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)-6-ビニルキナゾリン (製造例１、工程３) と同様の手法で tert-ブチル 4-(2-フルオロ-4-(6-ビニルシンノリン-4-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート (197 mg, 0.453 mmol) から標記化合物 (115 mg, 76%) を得た。黄色アモルファス状固体： ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 9.28 (1H, s), 8.48 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.26 (1H, dd, J = 8.9, 1.8 Hz), 7.94 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.54 (1H, dd, J = 13.7, 2.1 Hz), 7.45 (1H, dd, J = 8.4, 2.0 Hz), 7.24 (1H, t, J = 8.9 Hz), 7.02 (1H, dd, J = 17.7, 11.0 Hz), 6.15 (1H, d, J = 17.4 Hz), 5.55 (1H, d, J = 11.0 Hz), 3.08 (4H, t, J = 4.7 Hz), 2.89 (4H, t, J = 4.9 Hz).

以下の製造例は表８０に記載の出発原料（ＳＭ）を使用して製造例１０の手順に従って実施した。

製造例１２
4-(4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)-6-ビニルキナゾリン（中間体１１）

工程１
tert-ブチル 4-(4-(6-ブロモキナゾリン-4-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート

6-ブロモ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)キナゾリンの合成(実施例１、工程１) と同様の方法で 6-ブロモ-4-クロロキナゾリン (1.0 g, 4.11 mmol) および tert-ブチル 4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート (684 mg, 1.76 mmol) から標記化合物 (465 mg, 62%) を得た。薄黄色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 9.30 (1H, s), 8.28 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.15 (1H, dd, J = 9.0, 2.3 Hz), 8.01 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.76 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.18 (2H, d, J = 9.2 Hz), 3.50 (4H, t, J = 4.9 Hz), 3.34 (4H, t, J = 4.9 Hz), 1.44 (9H, s).

工程２
tert-ブチル 4-(4-(6-ビニルキナゾリン-4-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート

tert-ブチル 4-(4-(6-ブロモキナゾリン-4-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート (465 mg, 0.991 mmol)、トリブチルビニルスズ (303 μL, 1.04 mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム (114 mg, 0.0991 mmol) の N,N-ジメチルホルムアミド (3 mL) 溶液を、マイクロウェーブ照射下、150 ℃で 20 分撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、ろ過し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (ヘキサン/酢酸エチル) で精製し、標記化合物 (332 mg, 80%) を得た。黄色固体：¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 9.21 (1H, s), 8.26 (1H, dd, J = 8.9, 1.8 Hz), 8.09 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.01 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.77 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.17 (2H, d, J = 8.9 Hz), 6.97 (1H, dd, J = 17.7, 11.0 Hz), 6.02 (1H, d, J = 17.7 Hz), 5.44 (1H, d, J = 11.3 Hz), 3.50 (4H, t, J = 4.9 Hz), 3.35-3.32 (4H, m), 1.44 (9H, s).

工程３
4-(4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)-6-ビニルキナゾリン（中間体１１）

4-(3-メチル-4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)-6-ビニルキナゾリン (製造例１、工程３) と同様の手法で tert-ブチル 4-(4-(6-ビニルキナゾリン-4-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート (270 mg, 0.648 mmol) から標記化合物 (148 mg, 72%) を得た。黄色固体： ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 9.20 (1H, s), 8.26 (1H, dd, J = 8.9, 1.8 Hz), 8.11 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.00 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.75 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.9 Hz), 6.97 (1H, dd, J = 17.7, 11.0 Hz), 6.02 (1H, d, J = 17.7 Hz), 5.44 (1H, d, J = 11.0 Hz), 3.25 (4H, t, J = 5.0 Hz), 2.86 (4H, t, J = 5.0 Hz).

製造例１３
6-ブロモ-4-(3-(ピペラジン-1-イル)フェニル)キナゾリン(中間体１２)

工程１
tert-ブチル 4-(3-(6-ブロモキナゾリン-4-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート

6-ブロモ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)キナゾリンの合成(実施例１、工程１) と同様の方法で 6-ブロモ-4-クロロキナゾリン (656 mg, 2.69 mmol)、および tert-ブチル 4-(3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート (1.15 g, 2.96 mmol) から標記化合物 (1.04 g, 82%) を得た。薄黄色粘性固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 9.39 (1H, s), 8.19 (1H, dd, J = 7.9, 2.1 Hz), 8.18 (1H, s), 8.06 (1H, dd, J = 7.8, 2.0 Hz), 7.48 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.31 (1H, t, J = 1.8 Hz), 7.24 (1H, dd, J = 8.2, 2.1 Hz), 7.18 (1H, d, J = 7.6 Hz), 3.48 (4H, t, J = 4.9 Hz), 3.22 (4H, t, J = 5.2 Hz), 1.42 (9H, s).

工程２
6-ブロモ-4-(3-(ピペラジン-1-イル)フェニル)キナゾリン（中間体１２）

4-(3-メチル-4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)-6-ビニルキナゾリン (製造例１、工程３) と同様の手法で tert-ブチル 4-(3-(6-ブロモキナゾリン-4-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート (250 mg, 0.533 mmol) から標記化合物 (138 mg, 70%) を得た。薄黄色アモルファス状固体： ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 9.39 (1H, s), 8.19 (1H, s), 8.18 (1H, dd, J = 7.6, 2.1 Hz), 8.06 (1H, dd, J = 7.6, 2.1 Hz), 7.46 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.26 (1H, t, J = 2.0 Hz), 7.21 (1H, dd, J = 8.1, 2.3 Hz), 7.14 (1H, d, J = 7.6 Hz), 3.16 (4H, t, J = 5.0 Hz), 2.87 (4H, t, J = 5.0 Hz).

以下の製造例は表８１、８２に記載の出発原料（ＳＭ）を使用して製造例１３の手順に従って実施した。

製造例１８
tert-ブチル 4-(2-フルオロ-4-(2-メチル-6-ビニルキナゾリン-4-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート(中間体６５)

工程１
tert-ブチル 4-(4-(6-ブロモ-2-メチルキナゾリン-4-イル)-2-フルオロフェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート

6-ブロモ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)キナゾリンの合成(実施例１、工程１) と同様の方法で 6-ブロモ-4-クロロ-2-メチルキナゾリン (1.5 g, 5.83 mmol)、および tert-ブチル 4-(2-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート (中間体２０、2.37 g, 5.83 mmol) から標記化合物 (1.60 g, 55%) を得た。¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8.24 (1H, s), 7.94-7.92 (2H, m), 7.53-7.51 (2H, m), 7.10 (1H, t, J = 8.7 Hz), 3.65-3.64 (4H, m), 3.19-3.16 (4H, m), 2.92 (3H, s), 1.51 (9H, s).

工程２
tert-ブチル 4-(2-フルオロ-4-(2-メチル-6-ビニルキナゾリン-4-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート(中間体６５)

4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-6-ビニルキナゾリンの合成 (実施例１、工程２) と同様の手法で tert-ブチル 4-(4-(6-ブロモ-2-メチルキナゾリン-4-イル)-2-フルオロフェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート (1.60 g, 3.19 mmol) から標記化合物 (982 mg, 69%) を得た。¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8.04-8.02 (1H, m), 7.96-7.95 (2H, m), 7.55-7.52 (2H, m), 7.10 (1H, t, J = 8.7 Hz), 6.82 (1H, dd, J = 17.4, 11.0 Hz), 5.86 (1H, d, J = 17.4 Hz), 5.40 (1H, d, J = 11.0 Hz), 3.65-3.64 (4H, m), 3.18-3.15 (4H, m), 2.91 (3H, s), 1.51 (9H, s).

以下の製造例は表８３、８４に記載の出発原料を使用して製造例１８の手順に従って実施した。

製造例２２
1-(4-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)ピペラジン-1-イル)-2,2,2-トリフルオロエタノン (中間体１７a) および2,2,2-トリフルオロ-1-(4-(2-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)エタノン (中間体１７ｂ)

工程１
1-(4-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)ピペラジン-1-イル)-2,2,2-トリフルオロエタノン(中間体１７a)
アルゴン雰囲気下、1-(2-フルオロフェニル)ピペラジン (800 mg, 4.44 mmol) の塩化メチレン (10 mL) 溶液に、0 ℃でトリエチルアミン (968 μL, 7.10 mmol) を加えた。無水トリフルオロ酢酸 (668 μL, 4.88 mmol) を滴下し、0 ℃で 4 時間撹拌した。反応液に水を加え、1 規定塩酸を用いて酸性にした。反応混合物をクロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、ろ過し、溶媒を留去した。得られた残を酢酸 (15 mL) に溶解し、0 ℃に冷却した。そこへ臭素 (240 μL, 4.66 mmol) を滴下し、0 ℃で 10 分撹拌後、室温で 1 時間撹拌した。反応液に水および 1 M メタ重亜硫酸ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、ろ過し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (ヘキサン/酢酸エチル) で精製し、標記化合物 (1.50 g, 95%) を得た。透明オイル: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 7.49 (1H, dd, J = 12.2, 2.2 Hz), 7.34-7.32 (1H, m), 7.03 (1H, t, J = 9.0 Hz), 3.73 (4H, t, J = 8.9 Hz), 3.11-3.07 (4H, m).

工程２
2,2,2-トリフルオロ-1-(4-(2-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)エタノン(中間体１７ｂ)
アルゴン雰囲気下、1-(4-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)ピペラジン-1-イル)-2,2,2-トリフルオロエタノン (1.50 g, 4.22 mmol) のジメチルスルホキシド (10 mL) 溶液にビス(ピナコラ-ト)ジボロン (1.23 g, 5.06 mmol)、酢酸カリウム (1.47 g, 15 mmol)、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド-ジクロロメタン錯体 (0.31 g, 0.38 mmol) を加え、反応容器内を脱気した。アルゴン雰囲気下、120 ℃で 3 時間撹拌した後、反応液に酢酸エチルを加え、水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、ろ過し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (ヘキサン/酢酸エチル) で精製し、標記化合物 (1.50 g、88%) を得た。白色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 7.42 (1H, dd, J = 7.9, 1.3 Hz), 7.29 (1H, dd, J = 13.4, 1.2 Hz), 7.05 (1H, t, J = 8.4 Hz), 3.76-3.72 (4H, m), 3.18-3.15 (4H, m), 1.28 (12H, s).

製造例２３
tert-ブチル 4-(2-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート(中間体１８)

工程１
tert-ブチル 4-(2-メチル-4-ニトロフェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート
アルゴン雰囲気下、2-フルオロ-5-ニトロトルエン (7.93 g, 51.13 mmol)、1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン（10 g, 53.69 mmol) の N,N-ジメチルホルムアミド (100 mL) 溶液に、炭酸カリウム (17.66 g, 127.8 mmol) を加え、120 ℃で 24 時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、ろ過し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (ヘキサン/酢酸エチル) で精製し、標記化合物 (8.13 g, 49%) を得た。黄色オイル: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.07-8.02 (2H, m), 7.14 (1H, d, J = 8.8 Hz), 3.49 (4H, s), 2.96 (4H, t, J = 5.0 Hz), 2.35 (3H, s), 1.43 (9H, s).

工程２
tert-ブチル 4-(4-アミノ-2-メチルフェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート
tert-ブチル 4-(2-メチル-4-ニトロフェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート (905 mg, 2.82 mmol) のエタノール (10 mL)、テトラヒドロフラン (10 mL) 溶液に、10% パラジウム-活性炭 (91 mg) のエタノール (5 mL) 懸濁液を加えた。反応容器内を水素で置換し、室温で 2 時間撹拌した。反応液をセライトでろ過し、ろ液を減圧下濃縮した後、乾燥して標記化合物 (847 mg, quant.) を得た。褐色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 6.74 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.39 (1H, d, J = 2.7 Hz), 6.34 (1H, dd, J = 8.3, 2.7 Hz), 4.69 (2H, s), 3.40 (4H, s), 2.63 (4H, t, J = 4.9 Hz), 2.12 (3H, s), 1.41 (9H, s).

工程３
tert-ブチル 4-(4-ヨード-2-メチルフェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート
アルゴン雰囲気下、tert-ブチル 4-(4-アミノ-2-メチルフェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート (847 mg, 2.82 mmol) のアセトニトリル (15 mL) 溶液にジヨードメタン (907 μL, 11.3 mmol) を加えた。亜硝酸tert-ブチル (735 μL, 6.20 mmol) のアセトニトリル溶液 (5 mL) を滴下し、室温で 1 時間、60 ℃で 6 時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、ろ過し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (ヘキサン/酢酸エチル) で精製し、標記化合物 (571 mg, 50%) を得た。橙色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 7.52 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.47 (1H, dd, J = 8.3, 2.2 Hz), 6.82 (1H, d, J = 8.3 Hz), 3.44 (4H, s), 2.75 (4H, t, J = 5.0 Hz), 2.21 (3H, s), 1.42 (9H, s).

工程４
tert-ブチル 4-(2-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート(中間体１８)
2,2,2-トリフルオロ-1-(4-(2-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)エタノンの合成 (製造例２２、工程２) と同様の手法で、tert-ブチル 4-(4-ヨード-2-メチルフェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート (571 mg, 1.42 mmol) およびビス(ピナコラート)ジボロン (397 mg, 1.56 mmol) から標記化合物 (511 mg, 89%) を得た。黄色アモルファス状物質: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 7.47-7.44 (2H, m), 6.98 (1H, d, J = 7.8 Hz), 3.46 (4H, s), 2.80 (4H, t, J = 4.9 Hz), 2.24 (3H, s), 1.42 (9H, s), 1.27 (12H, s).

以下の製造例は表８５〜８８に記載の適切な出発原料（ＳＭ）を使用して製造例２３の手順に従って実施した。

製造例３１
1-メチル-4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン(中間体２６)

アルゴン雰囲気下、1-(4-ブロモフェニル)-4-メチルピペラジン (500 mg, 1.96 mmol) のテトラヒドロフラン (30 mL) 溶液に、-78 ℃で tert-ブチルリチウムヘプタン溶液 (1.58 M, 2.73 mL, 4.31 mmol) を滴下した。-78 ℃で 1 時間撹拌した後、2-イソプロポキシ-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン (2.73 mL, 3.92 mmol) のテトラヒドロフラン (2 mL) 溶液を滴下し、室温まで徐々に昇温させながら 6 時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、ろ過し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (クロロホルム/メタノール) で精製し、標記化合物 (501 mg, 85%) を得た。黄色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 7.50 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.89 (2H, d, J = 8.8 Hz), 3.19 (4H, t, J = 5.1 Hz), 2.42 (4H, t, J = 5.0 Hz), 2.21 (3H, s), 1.26 (12H, s).

製造例３２
1-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)ピペラジン(中間体２７a)および1-エチル-4-(2-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン(中間体２７ｂ)

工程１
1-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)ピペラジン(中間体２７a)
1-(4-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)ピペラジン-1-イル)-2,2,2-トリフルオロエタノン (中間体１７a、238 g, 0.669 mol) のメタノール (2.3 L) 溶液に炭酸カリウム (241 g, 1.75 mol) を加えて 1 時間攪拌した。反応液をろ過し、ろ液を濃縮した。残渣にジクロロメタンを加え、水で洗浄した後、水層を塩化メチレンで抽出した。有機層をあわせ、硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過、減圧下溶媒を留去し、標記化合物 (154 g, 89%) を得た。白色固体: ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.22-7.13 (2H, m), 6.81 (1H, m), 3.09-3.00 (8H, m).

工程２
1-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)-4-エチルピペラジン
1-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)ピペラジン (145 g, 0.558 mol) のアセトン (1.4 L) 溶液に炭酸カリウム (77.1 g, 0.558 mol)、ヨードエタン (87.0 g, 0.558 mol) を加えて室温で終夜加熱還流させた。室温に戻した後、反応液をろ過し、ろ液に酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した後、ヘプタンに懸濁させ、ろ過した。ろ液を濃縮し、標記化合物 (170 g, quant.) を得た。薄黄色オイル: ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.22-7.13 (2H, m), 6.81 (1H, m), 3.14-3.01 (4H, m), 2.66-2.59 (4H, m), 2.54-2.43 (2H, m), 1.12 (3H, t, J = 7.5 Hz ).

工程３
1-エチル-4-(2-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン(中間体２７ｂ)
2,2,2-トリフルオロ-1-(4-(2-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)エタノンの合成 (製造例２２、工程２) と同様の手法で、1-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)-4-エチルピペラジン (50.0 g, 0.174 mol) から標記化合物 (37.8 g, 65%) を得た。茶色オイル: ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.52-7.40 (2H, m), 6.92 (1H, m), 3.22-3.15 (4H, m), 2.67-2.59 (4H, m), 2.54-2.43 (2H, m), 1.28 (12H, s), 1.12 (3H, t, J = 7.5 Hz ).

製造例３３
tert-ブチル 4-(2-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート（中間体２８）

工程１
4-ベンジル 1-tert-ブチル 2-メチルピペラジン-1,4-ジカルボキシレート
2-メチルピペラジン (900 mg, 8.99 mmol) のジクロロメタン (7 mL) 溶液を0℃に冷却し、クロロギ酸ベンジル (1.35 mL, 9.62 mmol) を滴下して、0℃で 1 時間撹拌後、室温で 2 時間撹拌した。反応液を 0℃に冷却し、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (1.99 mL, 11.7 mmol)、二炭酸ジ-tert-ブチル (2.16 g, 9.89 mmol) を加えて、室温まで徐々に昇温させながら 64 時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈して、水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、ろ過し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (ヘキサン/酢酸エチル) で精製し、標記化合物 (2.23 g, 74%) を得た。透明オイル: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 7.39-7.29 (5H, m), 5.14-5.06 (2H, m), 4.13 (1H, s), 3.90 (1H, d, J = 10.1 Hz), 3.75 (1H, d, J = 13.4 Hz), 3.69 (1H, d, J = 12.2 Hz), 3.11-2.80 (3H, m), 1.40 (9H, s), 1.02 (3H, d, J = 6.7 Hz).

工程２
tert-ブチル 2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート
4-ベンジル 1-tert-ブチル 2-メチルピペラジン-1,4-ジカルボキシレート (2.23 g, 6.68 mmol) のエタノール (10 mL) 溶液に、10% パラジウム炭素 (223 mg) をエタノール (5 mL) に懸濁して加えた。反応容器内を水素で置換し、室温で 3 時間撹拌した、反応液をセライトでろ過、濃縮し、標記化合物 (1.28 g, 96%) を得た。透明オイル: ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 3.98-3.93 (1H, m), 3.58-3.53 (1H, m), 2.86-2.77 (2H, m), 2.62 (2H, d, J = 3.1 Hz), 2.43-2.36 (1H, m), 1.38 (9H, s), 1.11 (3H, d, J = 6.7 Hz).

工程３
tert-ブチル 4-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート
アルゴン雰囲気下、tert-ブチル 2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート (1.28 g, 6.40 mmol)、1-ブロモ-3-フルオロ-4-ヨードベンゼン (2.31 g, 7.68 mmol)、ヨウ化銅 (122 mg, 0.640 mmol)、リン酸三カリウム (4.08 g, 25.6 mmol)、エチレングリコール (716 μL, 12.8 mmol) の 1-ブタノール (6 mL) 溶液を、100℃で 16 時間撹拌した。反応液に水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、ろ過し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (ヘキサン/酢酸エチル) で精製し、標記化合物 (767 mg, 32%) を得た。透明オイル: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 7.45 (1H, dd, J = 12.1, 2.3 Hz), 7.32-7.29 (1H, m), 6.98 (1H, t, J = 9.0 Hz), 4.22-4.16 (1H, m), 3.80 (1H, d, J = 13.1 Hz), 3.25-3.10 (3H, m), 2.75 (1H, dd, J = 11.9, 3.7 Hz), 2.69-2.62 (1H, m), 1.42 (9H, s), 1.23 (3H, d, J = 6.7 Hz).

工程４
tert-ブチル 4-(2-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート（中間体２８）
2,2,2-トリフルオロ-1-(4-(2-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)エタノンの合成 (製造例２２、工程２) と同様の手法で、tert-ブチル 4-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート (767 mg, 2.05 mmol) およびビス(ピナコラート)ジボロン (573 mg, 2.26 mmol) から標記化合物 (728 mg, 85%) を得た。白色アモルファス状固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 7.40 (1H, dd, J = 7.9, 1.5 Hz), 7.27 (1H, dd, J = 13.3, 1.4 Hz), 7.00 (1H, t, J = 8.4 Hz), 4.21-4.17 (1H, m), 3.81 (1H, d, J = 13.4 Hz), 3.37-3.27 (2H, m), 3.19-3.11 (1H, m), 2.79 (1H, dd, J = 11.9, 3.7 Hz), 2.73-2.65 (1H, m), 1.42 (9H, s), 1.27 (12H, s), 1.23 (3H, d, J = 6.7 Hz).

製造例３４
1-エチル-4-(2-ニトロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン（中間体２９）

工程１
1-(4-ブロモ-2-ニトロフェニル)-4-エチルピペラジン
tert-ブチル 4-(2-メチル-4-ニトロフェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート(製造例２３、工程１) と同様の方法で 4-ブロモ-1-フルオロ-2-ニロトベンゼン (5.78 g, 26.27 mmol) およびエチルピペラジン (2.5 g, 21.89 mmol) から標記化合物 (7.34 g, quant.) を得た。 ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.89 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.56 (1H, dd, J = 8.7, 2.3 Hz), 7.02 (1H, d, J = 8.7 Hz), 3.08 (4H, t, J = 4.8 Hz), 2.60 (4H, t, J = 4.8 Hz), 2.49 (2H, q, J = 7.1 Hz), 1.11 (3H, t, J = 7.1 Hz).

工程２
1-エチル-4-(2-ニトロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン（中間体２９）
2,2,2-トリフルオロ-1-(4-(2-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)エタノンの合成 (製造例２２、工程２) と同様の手法で、1-(4-ブロモ-2-ニトロフェニル)-4-エチルピペラジン (7.34 g, 23.36 mmol) から標記化合物 (1.1 g, 13%) を得た。茶色個体: ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.88 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.54 (1H, dd, J = 8.7, 2.3 Hz), 7.01 (1H, d, J = 8.7 Hz), 3.07 (4H, t, J = 4.8 Hz), 2.59 (4H, t, J = 4.8 Hz), 2.47 (2H, q, J = 7.2 Hz), 1.22 (12H, s), 1.10 (3H, t, J = 7.2 Hz).

製造例３５
1-エチル-4-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン（中間体３０）
1-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン (1.0 g, 3.46 mmol) の N, N-ジメチルホルムアミド (10 mL) 溶液にヨードエタン (1.08 g, 6.92 mmol)、炭酸カリウム (956 mg, 6.92 mmol) を加え、一晩室温で撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和重層水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過し、減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (クロロホルム/メタノール) で精製し、目的とする標記化合物 (628 mg, 57%) を得た。黄色固体: ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8.54 (1H, t, J = 1.6 Hz), 7.81 (1H, dd, J = 8.5, 1.6 Hz), 6.60 (1H, d, J = 8.7 Hz), 3.65 (4H, t, J = 5.0 Hz), 2.55 (4H, t, J = 5.0 Hz), 2.48 (2H, q, J = 7.2 Hz), 1.14 (3H, t, J = 7.2 Hz).

以下の製造例は表８９に記載の適切な出発原料（ＳＭ）を使用して製造例３５の手順に従って実施した。

製造例３７
1-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-4-(2-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン（中間体３２）

工程１
1-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)-4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)ピペラジン
1-エチル-4-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジンの合成 (製造例３５) と同様の手法で 1-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)ピペラジン (中間体２７a、1.12 g, 4.32 mmol) および (2-ブロモエトキシ)(tert-ブチル)ジメチルシラン (1.34 g, 5.62 mmol) から標記化合物 (1.63 g, 90%) を得た。¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.17 (2H, dd, J = 7.3, 4.6 Hz), 6.81 (1H, t, J = 8.7 Hz), 3.82-3.81 (2H, m), 3.11-3.08 (4H, m), 2.75-2.72 (4H, m), 2.64-2.61 (2H, m), 0.90 (9H, s), 0.07 (6H, s).

工程２
1-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-4-(2-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン（中間体３２）
アルゴン雰囲気下、1-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)-4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)ピペラジン (890 mg, 2.13 mmol) のテトラヒドロフラン (11 mL) 溶液を -78 ℃ に冷却し、n-ブチルリチウムヘキサン溶液 (1.6 N, 1.5 mL, 2.35 mmol) を滴下した。30 分撹拌後、2-イソプロポキシ-4, 4, 5, 5-テトラメチル-1, 3, 2-ジオキサボロラン (1.1 mL, 5.33 mmol) を滴下した。室温で、3 時間撹拌した後、水 (20 mL) を加え、酢酸エチル (20 mL) で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液 (10 mL) で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (ヘキサン/酢酸エチル) で精製し、標記化合物 (857 mg, 87%) を得た。¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.49 (1H, dd, J = 8.0, 1.1 Hz), 7.43 (1H, dd, J = 13.5, 1.1 Hz), 6.91 (1H, t, J = 8.2 Hz), 3.82-3.79 (2H, m), 3.19-3.16 (4H, m), 2.74-2.71 (4H, m), 2.62-2.60 (2H, m), 1.32 (12H, s), 0.90 (9H, s), 0.07 (6H, s). ESI-MS(m/z): 465 [M+H]⁺.

製造例３８
1-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-4-(2-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン（中間体３３）

工程１
tert-ブチル 4-(o-トリル)ピペラジン-1-カルボキシレート
アルゴン雰囲気下、1-ヨード-2-メチルベンゼン (4.0 g, 18.3 mmol)、1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン (3.58 g, 19.2 mmol)、tert-ブトキシナトリウム (2.46 g, 25.6 mmol) のトルエン (61 mL) 懸濁液にrac-2,2'-ビス（ジフェニルホスフィノ）-1,1'-ビナフチル (342 mg, 0.549 mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウムクロロホルム錯体 (568 mg, 0.549 mmol)を加え、120 ℃で 21 時間撹拌した。反応液を室温に戻し、水、酢酸エチルを加え、セライトろ過し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、ろ過し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (ヘキサン/酢酸エチル) で精製し、標記化合物 (3.71 g, 31%) を得た。¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.20-7.16 (2H, m), 7.02-7.00 (2H, m), 3.60-3.58 (4H, m), 2.88-2.86 (4H, m), 2.33 (3H, s), 1.49 (9H, s).

工程２
tert-ブチル 4-(4-ブロモ-2-メチルフェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート
アルゴン雰囲気下、tert-ブチル 4-(o-トリル)ピペラジン-1-カルボキシレート (3.71 g, 13.4 mmol) のジクロロメタン (67 mL) 溶液を氷冷し、N-ブロモスクシイミド (2.87 g, 16.1 mmol) を加え、室温で 2 時間撹拌した。反応液に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、ろ過し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をNH シリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (ヘキサン/酢酸エチル) で精製し、標記化合物 (3.32 g, 70%) を得た。¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.32-7.28 (2H, m), 6.86 (1H, d, J = 8.2 Hz), 3.57 (4H, t, J = 4.8 Hz), 2.82 (4H, t, J = 4.8 Hz), 2.29 (3H, s), 1.48 (9H, s).

工程３
1-(4-ブロモ-2-メチルフェニル)ピペラジン
アルゴン雰囲気下、tert-ブチル 4-(4-ブロモ-2-メチルフェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート (2.29 g, 6.45 mmol) のテトラヒドロフラン (13 mL) 溶液に、4 mol/L の塩酸ジオキサン溶液 (25 mL, 100 mmol) を加え、6.5 時間撹拌した。析出した固体をろ取し、ジエチルエーテルで洗浄し、得られた固体を水 (15 mL) に溶かした。5 mol/L の水酸化ナトリウム水溶液を加え、弱塩基性にし、20% メタノールのクロロホルム溶液 (20 mL) で 5回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、ろ過し、減圧下溶媒を留去し、標記化合物 (1.30 g, 79%) を得た。¹H-NMR (CDCl₃) δ: 9.94 (1H, br s), 7.33-7.31 (2H, m), 6.94 (1H, d, J = 8.7 Hz), 3.41-3.39 (4H, m), 3.23-3.20 (4H, m).

工程４
1-(4-ブロモ-2-メチルフェニル)-4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)ピペラジン
1-エチル-4-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジンの合成 (製造例３５) と同様の手法で 1-(4-ブロモ-2-メチルフェニル)ピペラジン (1.30 g, 5.10 mmol) および (2-ブロモエトキシ)(tert-ブチル)ジメチルシラン (1.59 g, 6.63 mmol) から標記化合物 (1.69 g, 80%) を得た。¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.18-7.16 (2H, m), 6.81 (1H, t, J = 8.7 Hz), 3.82-3.81 (2H, m), 3.11-3.08 (4H, m), 2.75-2.72 (4H, m), 2.64-2.61 (2H, m), 0.90 (9H, s), 0.07 (6H, s).

工程５
1-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-4-(2-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン（中間体３３）
1-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-4-(2-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジンの合成 (製造例３７、工程３) と同様の手法で、1-(4-ブロモ-2-メチルフェニル)-4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)ピペラジン (890 mg, 2.13 mmol) から標記化合物 (857 mg, 87%) を得た。¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.63-7.61 (2H, m), 7.00 (1H, d, J = 8.2 Hz), 3.82 (2H, t, J = 6.2 Hz), 2.99-2.97 (4H, m), 2.73-2.70 (4H, m), 2.64-2.62 (2H, m), 2.29 (3H, s), 1.33 (2H, s), 0.90 (9H, s), 0.08 (6H, s). ESI-MS(m/z): 461 [M+H]⁺.

製造例３９
5-ブロモ-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)チアゾール（中間体３４）

工程１
アルゴン雰囲気下、2,5-ジブロモチアゾール (1.5 g, 6.17 mmol) のテトラヒドロフラン (10 mL) 溶液に、1-メチルピペラジン (4.1 mL, 37.0 mmol)、トリエチルアミン (5.1 mL, 37.0 mmol) を室温で加えた。90 ℃で一晩加熱還流した後、溶媒を減圧下留去し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、ろ過し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (クロロホルム/メタノール) で精製し、標記化合物 (1.55 g, 96%) を得た。¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.07 (1H, s), 3.46 (4H, t, J = 5.3 Hz), 2.52 (4H, t, J = 5.3 Hz), 2.35 (3H, s).

以下の製造例は表９０に記載の出発原料（ＳＭ）を使用して製造例３９の手順に従って実施した。

製造例４１
tert-ブチル 4-(4-ブロモ-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート（中間体３６a）およびtert-ブチル 4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート（中間体３６ｂ）

工程１
tert-ブチル 4-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート
tert-ブチル 4-(o-トリル)ピペラジン-1-カルボキシレートの合成 (製造例３８、工程１) と同様の手法で、1-ヨード-2-(トリフルオロメトキシ)ベンゼン (5.0 g, 17.36 mmol) および 1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン (3.23 g, 17.36 mmol) から標記化合物 (1.84 g, 31%) を得た。¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.25-7.19 (2H, m), 7.04-7.01 (2H, m), 3.58 (4H, t, J = 5.0 Hz), 3.01 (4H, t, J = 5.0 Hz), 1.48 (9H, s).

工程２
tert-ブチル 4-(4-ブロモ-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート（中間体３６a）
tert-ブチル 4-(4-ブロモ-2-メチルフェニル)ピペラジン-1-カルボキシレートの合成 (製造例３８、工程２) と同様の手法で、tert-ブチル 4-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート (1.84 g, 5.31 mmol) から標記化合物 (1.67 g, 74%) を得た。¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.36-7.33 (2H, m), 6.91 (1H, d, J = 9.2 Hz), 3.57 (4H, t, J = 5.0 Hz), 2.99 (4H, t, J = 5.0 Hz), 1.48 (9H, s). ESI-MS(m/z): 425[M+H]⁺.

工程３
tert-ブチル 4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート（中間体３６ｂ）
2,2,2-トリフルオロ-1-(4-(2-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)エタノンの合成 (製造例２２、工程２) と同様の手法で、tert-ブチル 4-(4-ブロモ-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート (1.67 g, 3.93 mmol) およびビス(ピナコラート)ジボロン (1.20 g, 4.71 mmol) から標記化合物 (1.37 g, 74%) を得た。¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.66 (1H, dd, J = 8.0, 1.1 Hz), 7.60 (1H, s), 7.01 (1H, d, J = 8.0 Hz), 3.58 (4H, t, J = 4.8 Hz), 3.07 (4H, t, J = 4.8 Hz), 1.48 (9H, s), 1.33 (12H, s). ESI-MS(m/z): 473 [M+H]⁺.

製造例４２
tert-ブチル 4-(2-エチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート(中間体３７)

工程１
1-(2-エチルフェニル)ピペラジン塩酸塩
アルゴン雰囲気下、1-ブロモ-2-エチルベンゼン (1.50 g, 8.11 mmol)、ピペラジン (1.05 g, 12.2 mmol)、ナトリウム tert-ブトキシド (1.09 g, 11.4 mmol)、2,2'-ビス（ジフェニルホスフィノ）-1,1'-ビナフチル (227 mg, 0.365 mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0) (223 mg, 0.243 mmol) のトルエン (20 mL) 溶液を、18 時間加熱還流した。反応液をセライトでろ過し、ろ液を濃縮した。得られた残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、ろ過し、溶媒を留去した。得られた残渣にジエチルエーテル (15 mL) を加えて、0℃にした後、4M 塩酸酢酸エチル溶液 (2.03 mL) を加えた。生じた固体をろ取し、ジエチルエーテルで洗浄して標記化合物 (1.55 g, 84%) を得た。黄色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 9.06 (1H, s), 7.26-7.24 (1H, m), 7.21-7.17 (1H, m), 7.11-7.07 (2H, m), 3.84 (1H, s), 3.22 (4H, s), 3.01 (4H, t, J = 4.9 Hz), 2.65 (2H, q, J = 7.5 Hz), 1.19 (3H, t, J = 7.5 Hz).

工程２
tert-ブチル 4-(2-エチルフェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート
1-(2-エチルフェニル)ピペラジン塩酸塩 (1.55 g, 6.84 mmol) のテトラヒドロフラン (12 mL) 懸濁液に 0℃で二炭酸ジ-tert-ブチル (2.99 g, 13.7 mmol) および炭酸カリウム (2.36 g, 17.1 mmol) の水溶液 (12 mL) を加えて、室温で 1 時間撹拌した。反応液に飽和食塩水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を 1 規定塩酸、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、ろ過し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (ヘキサン/酢酸エチル) で精製し、標記化合物 (1.26 g, 63%) を得た。薄黄色オイル: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 7.22 (1H, dd, J = 7.5, 1.4 Hz), 7.17-7.13 (1H, m), 7.08-7.02 (2H, m), 3.45 (4H, t, J = 4.4 Hz), 2.75 (4H, t, J = 5.0 Hz), 2.66 (2H, q, J = 7.5 Hz), 1.42 (9H, s), 1.18 (3H, t, J = 7.6 Hz).

工程３
tert-ブチル 4-(4-ブロモ-2-エチルフェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート
tert-ブチル 4-(2-エチルフェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート (1.26 mmol, 4.32 mmol) の酢酸 (8 mL) 溶液に、臭素 (245 μL, 4.75 mmol) を加えて、室温で 1 時間撹拌した。反応液に亜硫酸水素ナトリウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重層水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、ろ過し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (ヘキサン/酢酸エチル) で精製し、標記化合物 (603 mg, 38%) を得た。透明オイル: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 7.38 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.32 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 7.03 (1H, d, J = 8.5 Hz), 3.45 (4H, t, J = 5.0 Hz), 2.74 (4H, t, J = 5.0 Hz), 2.65 (2H, q, J = 7.5 Hz), 1.18 (3H, t, J = 7.5 Hz).

工程４
tert-ブチル 4-(2-エチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート(中間体３７)
2,2,2-トリフルオロ-1-(4-(2-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)エタノンの合成 (製造例２２、工程２) と同様の手法で、tert-ブチル 4-(4-ブロモ-2-エチルフェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート (603 mg, 1.63 mmol) およびビス(ピナコラート)ジボロン (455 mg, 1.79 mmol) から標記化合物 (455 mg, 73%) を得た。白色アモルファス状固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 7.51 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.47 (1H, dd, J = 7.9, 1.5 Hz), 7.04 (1H, d, J = 7.9 Hz), 3.46 (4H, t, J = 4.7 Hz), 2.77 (4H, t, J = 5.0 Hz), 2.65 (2H, q, J = 7.5 Hz), 1.42 (9H, s), 1.27 (12H, s), 1.19 (3H, t, J = 7.8 Hz).

製造例４３
2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾ[d]チアゾール(中間体３８)

工程１
6-ブロモ-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾ[d]チアゾール
アルゴン雰囲気下、6-ブロモ-2-クロロベンゾ[d]チアゾール (0.35g, 1.41 mmol) のエタノール (5 mL) 溶液に、1-メチルピペラジン (0.17 mL, 1.55 mmol)、トリエチルアミン(0.59 mL, 4.23 mmol) を室温で加え、90 ℃で一晩加熱還流した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、ろ過し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (クロロホルム/メタノール) で精製し、標記化合物 (434 mg, 99%) を得た。¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.70-7.70 (1H, m), 7.38-7.38 (2H, m), 3.66 (4H, t, J = 5.0 Hz), 2.55 (4H, t, J = 5.0 Hz), 2.37 (3H, s).

工程２
2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾ[d]チアゾール(中間体３８)
2,2,2-トリフルオロ-1-(4-(2-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)エタノンの合成 (製造例２２、工程２) と同様の手法で、6-ブロモ-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾ[d]チアゾール (434 mg,1.39 mmol) およびビス(ピナコラート)ジボロン (406mg, 1.60 mmol) から標記化合物 (490 mg, 98%) を得た。 ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8.06 (1H, s), 7.74 (1H, dd, J = 8.0, 1.1 Hz), 7.53 (1H, d, J = 8.0 Hz), 3.72-3.70 (4H, m), 2.58-2.57 (4H, m), 2.38 (3H, s), 1.35 (12H, s).

以下の製造例は表９１に記載の出発原料を使用して製造例４３の手順に従って実施した。

製造例４５
tert-ブチル 4-(2-クロロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート（中間体４０）

工程１
tert-ブチル 4-(2-クロロフェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート
tert-ブチル 4-(2-エチルフェニル)ピペラジン-1-カルボキシレートの合成 (製造例４２、工程２) と同様の手法で、1-(2-クロロフェニル)ピペラジン (2.0 g, 10.2 mmol) から標記化合物 (3.05 g, quant.) を得た。白色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 7.42 (1H, dd, J = 7.9, 1.5 Hz), 7.30 (1H, ddd, J = 8.5, 6.9, 1.1 Hz), 7.16 (1H, dd, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.06 (1H, ddd, J = 8.4, 6.8, 1.0 Hz), 3.47 (4H, t, J = 4.7 Hz), 2.91 (4H, t, J = 5.0 Hz), 1.42 (9H, s).

工程２
tert-ブチル 4-(4-ブロモ-2-クロロフェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート
tert-ブチル 4-(4-ブロモ-2-エチルフェニル)ピペラジン-1-カルボキシレートの合成 (製造例４２、工程３) と同様の手法で、tert-ブチル 4-(2-クロロフェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート (2.38 g, 7.63 mmol) から標記化合物 (1.19 g, 41%) を得た。無色オイル: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 7.67 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.49 (1H, dd, J = 8.5, 2.3 Hz), 7.11 (1H, d, J = 8.7 Hz), 3.46 (4H, t, J = 4.6 Hz), 2.90 (4H, t, J = 4.9 Hz), 1.42 (9H, s).

工程３
tert-ブチル 4-(2-クロロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート（中間体４０）
2,2,2-トリフルオロ-1-(4-(2-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)エタノンの合成 (製造例２２、工程２) と同様の手法で、tert-ブチル 4-(4-ブロモ-2-クロロフェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート (1.19 g, 3.16 mmol) およびビス(ピナコラート)ジボロン (883 mg, 3.48 mmol) から標記化合物 (1.04 g, 78%) を得た。白色アモルファス状物質: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 7.59 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.56 (1H, dd, J = 8.0, 1.4 Hz), 7.14 (1H, d, J = 8.0 Hz), 3.47 (4H, t, J = 4.2 Hz), 2.96 (4H, t, J = 4.9 Hz), 1.42 (9H, s), 1.28 (12H, s).

製造例４６
tert-ブチル 4-(2-シアノ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート（中間体４１）

工程１
tert-ブチル 4-(4-ブロモ-2-シアノフェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート
tert-ブチル 4-(2-メチル-4-ニトロフェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート(製造例２３、工程１) と同様の方法で 5-ブロモ-2-フルオロベンゾニトリル (1.0 g, 5.00 mmol) および 1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン (1.02 g, 5.05 mmol) から標記化合物 (553 mg, 30%) を得た。透明オイル: ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.68 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.59 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 6.88 (1H, d, J = 8.9 Hz), 3.63 (4H, t, J = 5.0 Hz), 3.13 (4H, t, J = 5.0 Hz), 1.48 (9H, s).

工程２
tert-ブチル 4-(2-シアノ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート（中間体４１）
2,2,2-トリフルオロ-1-(4-(2-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)エタノンの合成 (製造例２２、工程２) と同様の手法で、tert-ブチル 4-(4-ブロモ-2-シアノフェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート (553 mg, 1.51 mmol) およびビス(ピナコラート)ジボロン (422 mg, 1.66 mmol) から標記化合物 (421 mg, 68%) を得た。白色アモルファス状物質: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 7.83-7.80 (2H, m), 7.15 (1H, d, J = 8.2 Hz), 3.50 (4H, t, J = 4.7 Hz), 3.20 (4H, t, J = 5.0 Hz), 1.42 (9H, s), 1.28 (12H, s).

製造例４７
(2R,6S)-tert-ブチル 4-(2-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-2,6-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート（中間体４２）

工程１
(3R,5S)-1-(2-フルオロ-4-ニトロフェニル)-3,5-ジメチルピペラジン
アルゴン雰囲気下、3,4-ジフルオロニトロベンゼン (1.0 g, 6.29 mmol) のアセトニトリル (15 mL) 溶液に cis-3,5-ジメチルピペラジン (861 mg, 7.55 mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (2.19 mL, 12.6 mmol) を加え、80℃で 2 時間撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を飽和重層水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、ろ過し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (NHカラム、クロロホルム/メタノール) で精製し、標記化合物 (1.42 g, 89%) を得た。黄色オイル: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.00-7.96 (2H, m), 7.14 (1H, t, J = 8.9 Hz), 3.53 (2H, d, J = 10.6 Hz), 2.89-2.83 (2H, m), 2.43 (2H, t, J = 11.2 Hz), 2.28 (1H, s), 1.00 (6H, d, J = 6.3 Hz).

工程２
(2R,6S)-tert-ブチル 4-(2-フルオロ-4-ニトロフェニル)-2,6-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート
tert-ブチル 4-(2-エチルフェニル)ピペラジン-1-カルボキシレートの合成 (製造例４２、工程２) と同様の手法で、(3R,5S)-1-(2-フルオロ-4-ニトロフェニル)-3,5-ジメチルピペラジン (1.17 g, 4.63 mmol) から標記化合物 (1.54 g, 94%) を得た。薄黄色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.07-8.02 (2H, m), 7.19 (1H, t, J = 9.3 Hz), 4.16-4.12 (2H, m), 3.52 (2H, d, J = 12.3 Hz), 3.04 (2H, dd, J = 12.2, 4.2 Hz), 1.43 (9H, s), 1.26 (6H, d, J = 6.9 Hz).

工程３
(2R,6S)-tert-ブチル 4-(2-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-2,6-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート（中間体４２）
tert-ブチル 4-(2-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレートの合成 (製造例２３、工程２-工程４) と同様の手法で、(2R,6S)-tert-ブチル 4-(2-フルオロ-4-ニトロフェニル)-2,6-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレートから標記化合物 (704 mg, 38% (3 steps)) を得た。白色アモルファス状物質: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 7.41 (1H, dd, J = 7.9, 1.3 Hz), 7.29 (1H, dd, J = 13.0, 1.3 Hz), 7.02 (1H, t, J = 8.4 Hz), 4.13-4.08 (2H, m), 3.26 (2H, d, J = 12.6 Hz), 2.81 (2H, dd, J = 11.9, 4.2 Hz), 1.43 (9H, s), 1.28 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.28 (12H, s).

製造例４８
1-エチル-4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピペラジン(中間体６９)

工程１
1-(4-ブロモ-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピペラジンハイドロクロライド
アルゴン雰囲気下、tert-ブチル 4-(4-ブロモ-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート (中間体３６a、2.50 g, 5.88 mmol) のテトラヒドロフラン (12 mL) 溶液に、4 mol/L の塩酸ジオキサン溶液 (22 mL, 88.2 mmol) を加え、4 時間撹拌した。析出した固体をろ取し、ジエチルエーテルで洗浄した後、得られた固体を減圧下乾燥し、標記化合物 (2.10 g, 99%) を得た。¹H-NMR (CDCl₃) δ: 10.00 (1H, br s), 7.41-7.39 (2H, m), 6.93 (1H, d, J = 8.7 Hz), 3.37 (8H, br s).

工程２
1-(4-ブロモ-2-(トリフルオロエトキシ)フェニル)-4-エチルピペラジン
アルゴン雰囲気下、1-(4-ブロモ-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピペラジンハイドロクロライド (2.10 g, 5.81 mmol) の N, N-ジメチルホルムアミド (19 mL) 溶液にジイソプロピルエチルアミン (0.99 mL, 5.81 mmol)、炭酸カリウム (2.41 g, 17.43 mmol)、ヨードエタン (0.70 mL, 8.72 mmol) を加え、60℃で 15 時間撹拌した。反応液を室温に戻し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、ろ過し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (クロロホルム/メタノール) で精製し、標記化合物 (1.94 g, 95%) を得た。¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.34-7.32 (2H, m), 6.89 (1H, d, J = 9.2 Hz), 3.10-3.07 (4H, m), 2.62-2.59 (4H, m), 2.49 (2H, q, J = 7.3 Hz), 1.13 (3H, t, J = 7.3 Hz).

工程３
1-エチル-4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピペラジン(中間体６９)
1-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-4-(2-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジンの合成 (製造例３７、工程３) と同様の手法で、1-(4-ブロモ-2-(トリフルオロエトキシ)フェニル)-4-エチルピペラジン (1.94 g, 5.49 mmol) から標記化合物 (2.03 g, 92%) を得た。¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.65 (1H, dd, J = 7.8, 1.4 Hz), 7.58 (1H, s), 6.98 (1H, d, J = 7.8 Hz), 3.19-3.16 (4H, m), 2.63-2.60 (4H, m), 2.50 (2H, q, J = 7.1 Hz), 1.33 (12H, s), 1.14 (3H, t, J = 7.1 Hz), ESI-MS(m/z): 401 [M+H]⁺.

製造例４９
tert-ブチル 4-(2-メトキシ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート(中間体７０)

工程１
1-(4-ブロモ-2-メトキシフェニル)ピペラジン臭化水素酸塩
1-(2-メトキシフェニル)ピペラジン (2.25 g, 11.7 mmol) のクロロホルム (80 mL) 溶液に、臭素 (0.68 mL, 13.2 mmol) のクロロホルム (50 mL) 溶液を30 分間かけて滴下して加えた後、室温で 18 時間撹拌した。析出した固体をろ過し、クロロホルムで洗浄し、標記化合物 (1.88 g, 46%) を得た。白色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.58 (2H, br s), 7.09 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.03 (1H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz), 6.84 (1H, d, J = 8.6 Hz), 3.77 (3H, s), 3.18 (4H, br s), 3.09 (4H, br s).

工程２
tert-ブチル 4-(2-メトキシ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート(中間体７０)
1-(4-ブロモ-2-メトキシフェニル)ピペラジン臭化水素酸塩 (1.88 g, 5.3 mmol) を 1 mol/L 水酸化ナトリウム水溶液 (12 mL) に溶かし、二炭酸ジ-tert-ブチル (1.41 g, 6.4 mmol) のテトラヒドロフラン (12 mL) 溶液を加え、室温で 1.5 時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した後、ろ液を減圧留去した。得られた残渣をジメチルスルホキシド (30 mL) に溶解し、ビス(ピナコラ-ト)ジボロン (1.49 g, 5.87 mmol)、酢酸カリウム (2.00 g, 20.3 mmol)、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体 (184 mg, 0.23 mmol)を加えた。反応容器内を脱気、アルゴン置換した後、120℃で 1.5 時間撹拌した。反応液を室温に戻し、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過した後、ろ液を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (ヘキサン/酢酸エチル) で精製し、標記化合物 (822 mg, 37%) を得た。白色固体: ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.39 (1H, dd, J = 7.8, 0.9 Hz), 7.26 (1H, br s), 6.88 (1H, d, J = 7.8 Hz), 3.90 (3H, s), 3.59 (4H, t, J = 4.6 Hz), 3.02 (4H, t, J = 4.6 Hz), 1.46 (9H, s), 1.32 (12H, s).

製造例５０
4-ブロモキノリン-6-カルボアルデヒド（中間体４５）

工程１
(4-ブロモキノリン-6-イル)メタノール
アルゴン雰囲気下、メチル 4-ブロモキノリン-6-カルボキシレート (4.0 g, 15.0 mmol) のテトラヒドロフラン (200 mL) 溶液にリチウムアルミニウムヒドリド (1.14 g, 30.0 mmol) を 0 ℃で加え、室温で１時間撹拌した。反応液に飽和酒石酸ナトリウムカリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、ろ過し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (クロロホルム/メタノール) で精製し、標記化合物 (2.86 g, 80%) を得た。黄色固体: ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8.67 (1H, d, J = 4.6 Hz), 8.18 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.11 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.78 (1H, dd, J = 8.7, 1.8 Hz), 7.72 (1H, d, J = 4.6 Hz), 4.95 (2H, s), 1.95 (1H, br s).

工程２
4-ブロモキノリン-6-カルボアルデヒド（中間体４５）
(4-ブロモキノリン-6-イル)メタノール (2.86 g, 12.0 mmol) の塩化メチレン (150 mL) 溶液にデス・マーチン・ペルヨージナン (6.11 g, 14.41 mmol) を0 ℃で加え、室温で 1 時間撹拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、ろ過し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (クロロホルム/メタノール) で精製し、標記化合物 (2.02 g, 71%) を得た。無色固体: ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 10.27 (1H, s), 8.81 (1H, d, J = 4.6 Hz), 8.71 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.28-8.23 (2H, m), 7.82 (1H, d, J = 4.6 Hz).

製造例５１
8-ブロモキノリン-2-カルボアルデヒド(中間体４６)
工程１
8-ブロモ-2-ビニルキノリン
アルゴン雰囲気下、8-ブロモ-2-クロロキノリン (700 mg, 2.89 mmol)、4,4,5,5-テトラメチル-2-ビニル-1,3,2-ジオキサボロラン (370 mg, 2.41 mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム (278 mg, 0.24 mmol)、炭酸ナトリウム (894 mg, 8.44 mmol) の 1,4-ジオキサン (50 mL)、水 (5 mL) 溶液を 110 ℃で終夜間撹拌した。反応液に飽和重層水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、ろ過し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (クロロホルム/メタノール) で精製し、標記化合物 (262 mg, 39%) を得た。黄色固体: ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8.10 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.03 (1H, dd, J = 7.3, 1.1 Hz), 7.74 (1H, dd, J = 7.3, 1.1 Hz), 7.62 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.34 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.10 (1H, dd, J = 17.9, 11.0 Hz), 6.42 (1H, dd, J = 17.9, 0.9 Hz), 5.71 (1H, dd, J = 11.0, 0.9 Hz).

工程２
8-ブロモキノリン-2-カルボアルデヒド(中間体４６)
4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)キナゾリン-6-カルボアルデヒドの合成 (製造例１、工程３) と同様の手法で 8-ブロモ-2-ビニルキノリン (262 mg, 1.12 mmol) から標記化合物 (105 mg, 40%) を得た。黄色個体: ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 10.32 (1H, d, J = 0.9 Hz), 8.34 (1H, dd, J = 8.0, 0.9 Hz), 8.17 (1H, dd, J = 8.0, 1.1 Hz), 8.10 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.89 (1H, dd, J = 8.2, 1.1 Hz), 7.55 (1H, t, J = 8.2 Hz).

以下の製造例は表９２、９３に記載の出発原料（ＳＭ）を使用して製造例５１の手順に従って実施した。

製造例５８
4-クロロ-6-ビニルシンノリン(中間体５３a)および4-クロロシンノリン-6-カルボアルデヒド（中間体５３ｂ）

工程１
N-(2-アセチルフェニル)アセトアミド
2'-アミノアセトフェノン (2 g, 14.8 mmol)、トリエチルアミン (2.22 mL, 16.3 mmol) のジクロロメタン (60 mL) 溶液を 0 ℃に冷却し、アセチルクロリド (1.26 mL, 17.8 mmol) を加えて、室温で 4 時間撹拌した。反応液を水で洗浄し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、ろ過し、溶媒を留去して標記化合物 (2.66 g, quant.) を得た。淡黄色固体：¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 11.2 (1H, s), 8.27 (1H, dd, J = 8.4, 1.1 Hz), 7.96 (1H, dd, J = 7.9, 1.5 Hz), 7.60-7.56 (1H, m), 7.22-7.18 (1H, m), 2.61 (3H, s), 2.11 (3H, s).

工程２
N-(2-アセチル-4-ブロモフェニル)アセトアミド
N-(2-アセチルフェニル)アセトアミド (2.66 g, 14.8 mmol) の酢酸 (40 mL) 溶液に、臭素 (1.52 mL, 29.6 mmol) を加えて、室温で 2 時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、析出物をろ取した。得られた固体を水とヘキサンで洗浄して標記化合物 (3.37 g, 89%) を得た。薄黄色固体：¹H-NMR (CDCl₃) δ: 11.6 (1H, s), 8.68 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.98 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.64 (1H, dd, J = 9.0, 2.3 Hz), 2.66 (3H, s), 2.23 (3H, s).

工程３
6-ブロモシンノリン-4(1H)-オン
N-(2-アセチル-4-ブロモフェニル)アセトアミド (3.37 g, 13.2 mmol) のテトラヒドロフラン (40 mL) 溶液に、水 (8 mL)、濃塩酸 (8 mL) を加えて、2 時間加熱還流した。テトラヒドロフランを留去し、水 (3 mL)、濃塩酸 (3 mL) を加えて、0 ℃に冷却した。そこへ亜硝酸ナトリウム (999 mg, 14.5 mmol) の水溶液 (6 mL) を滴下して、室温まで徐々に昇温させながら 16 時間撹拌した。さらに 4 時間加熱還流し、反応液を放冷した後、析出物をろ取した。得られた固体を水とジエチルエーテルで洗浄して標記化合物 (2.06 g, 70%) を得た。褐色固体：¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 13.7 (1H, s), 8.13 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.95 (1H, dq, J = 9.0, 1.1 Hz), 7.82 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.57 (1H, dd, J = 8.9, 0.6 Hz).

工程４
6-ブロモ-4-クロロシンノリン
6-ブロモシンノリン-4(1H)-オン (300 mg, 1.33 mmol) に、塩化チオニル (3 mL)、N,N-ジメチルホルムアミド (30 μL) を加えて、30 分加熱還流した。反応液を濃縮し、得られた残渣に飽和重層水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、ろ過し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (ヘキサン/酢酸エチル) で精製し、標記化合物 (288 mg, 89%) を得た。黄色固体：¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 9.65 (1H, s), 8.51 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.43 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.22 (1H, dd, J = 9.2, 2.1 Hz).

工程５
4-クロロ-6-ビニルシンノリン(中間体５３a)
4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-6-ビニルキナゾリンの合成 (実施例１、工程２) と同様の手法で、6-ブロモ-4-クロロシンノリン (288 mg, 1.18 mmol) から標記化合物 (173 mg, 77%) を得た。黄色固体：¹H-NMR (DMSO-D₆) δ：9.55 (1H, s), 8.51 (1H, d, J = 8.9 Hz), 8.34 (1H, dd, J = 9.2, 1.8 Hz), 8.14 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.13 (1H, dd, J = 17.7, 11.0 Hz), 6.30 (1H, d, J = 17.7 Hz), 5.67 (1H, d, J = 11.0 Hz).

工程６
4-クロロシンノリン-6-カルボアルデヒド(中間体５３ｂ)
4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)キナゾリン-6-カルボアルデヒドの合成 (実施例１、工程３) と同様の手法で、4-クロロ-6-ビニルシンノリン (73 mg, 0.383 mmol) から標記化合物 (67 mg, 91%) を得た。黄色固体：¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 10.4 (1H, d, J = 0.6 Hz), 9.79 (1H, s), 8.89 (1H, dd, J = 1.5, 0.6 Hz), 8.71 (1H, dd, J = 7.9, 0.6 Hz), 8.38 (1H, dd, J = 8.9, 1.5 Hz).

以下の製造例は表９４、９５に記載の出発原料（ＳＭ）を使用して製造例５８、工程５-工程６の手順に従って実施した。

製造例６４
3-ブロモ-5-クロロキノリン（中間体５７）
塩化銅 (II) (173 mg, 1.29 mmol) のアセトニトリル (4 mL) 溶液を 0 ℃に冷却し、亜硝酸 tert-ブチル (199 μL, 1.68 mmol) を滴下して、0 ℃で 30 分撹拌した。反応液に3-ブロモキノリン-5-アミン (250 mg, 1.12 mmol) のアセトニトリル (4 mL) 溶液を加えて、室温で 1 時間撹拌した。反応液に 1 規定塩酸を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、ろ過し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (ヘキサン/酢酸エチル) で精製し、標記化合物 (175 mg, 64%) を得た。薄黄色固体：¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8.96 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.75 (1H, dd, J = 2.1, 0.9 Hz), 8.05-8.00 (1H, m), 7.67 (1H, s), 7.66 (1H, d, J = 2.7 Hz).

製造例６５
2,8-ジクロロ-4-メチル-1,5-ナフチリジン（中間体５８）

工程１
5-(((6-クロロ-4-メチルピリジン-3-イル)アミノ)メチレン)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-4,6-ジオン
5-(メトキシメチレン)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-4,6-ジオン (3.20 g, 17.18 mmol) の 2-プロパノール (17 mL) 懸濁液に 6-クロロ-4-メチルピリジン-3-アミン (2.45 g, 17.18 mmol) を加え、アルゴン雰囲気下、95 ℃で 2 時間撹拌した。反応液を室温に戻し、個体をろ取し、2-プロパノール (25 mL)、ジエチルエーテル (25 mL) で洗浄して標記化合物 (4.81 g, 94%) を得た。¹H-NMR (CDCl₃) δ: 11.31 (1H, d, J = 13.7 Hz), 8.59 (1H, d, J = 13.7 Hz), 8.37 (1H, s), 7.28 (1H, s), 2.42 (3H, s), 1.77 (6H, s).

工程２
6-クロロ-8-メチル-1,5-ナフチリジン-4(1H)-オン
アルゴン雰囲気下、5-(((6-クロロ-4-メチルピリジン-3-イル)アミノ)メチレン)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-4,6-ジオン (4.81 g, 16.2 mmol) のジフェニルエーテル (270 mL) 懸濁液を 205 ℃で、30 分間撹拌した。反応液を室温に戻し、ジエチルエーテル (270 mL) で希釈後、固体をろ取した。ジエチルエーテル (90 mL) で洗浄し標記化合物 (2.59 g, 82%) を得た。¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 11.46 (1H, br s), 7.88 (1H, t, J = 6.6 Hz), 7.66 (1H, s), 6.26 (1H, d, J = 6.9 Hz), 2.52 (3H, s).

工程３
2,8-ジクロロ-4-メチル-1,5-ナフチリジン（中間体５８）
6-ブロモ-4-クロロシンノリンの合成 (製造例５８、工程４) と同様の手法で、6-クロロ-8-メチル-1,5-ナフチリジン-4(1H)-オン (2.59 g, 13.31 mmol) から標記化合物 (2.41 g, 85%) を得た。¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8.83 (1H, d, J = 5.0 Hz), 7.76 (1H, d, J = 5.0 Hz), 7.56 (1H, s), 2.83 (3H, s).

製造例６６
4,6-ジクロロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル（中間体５９）

工程１
(E)-エチル 3-((6-クロロピリジン-3-イル)アミノ)-2-シアノアクリレート
(E)-エチル 2-シアノ-3-エトキシアクリレート (7.9 g, 46.7 mmol) の 2-プロパノール (47 mL) 懸濁液に 6-クロロピリジン-3-アミン (6.0 g, 46.7 mmol) を加え、アルゴン雰囲気下、105 ℃で 6.5 時間撹拌した。反応液を室温に戻し、個体をろ取し、2-プロパノール (60 mL)、ジエチルエーテル (50 mL) で洗浄して標記化合物 (9.97 g, 85%) を得た。¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8.33 (1H, d, J = 14.2 Hz), 8.32 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.24 (1H, d, J = 14.2 Hz), 7.48 (1H, dd, J = 8.7, 2.7 Hz), 7.38 (1H, d, J = 8.7 Hz), 4.31 (2H, q, J = 7.2 Hz), 1.35 (3H, t, J = 7.2 Hz).

工程２
6-クロロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル
(E)-エチル 3-((6-クロロピリジン-3-イル)アミノ)-2-シアノアクリレート (4.95 g, 19.67 mmol) のジフェニルエーテル (328 mL) 懸濁液を、250 ℃で 4 時間撹拌した。反応液を室温に戻し、ジエチルエーテル (328 mL) で希釈後、固体をろ取し、ジエチルエーテル (50 mL) で洗浄し、標記化合物 (655 mg, 16%) を得た。¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.83 (1H, d, J = 3.2 Hz), 8.12 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.86 (1H, d, J = 8.7 Hz).

工程３
4,6-ジクロロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル（中間体５９）
6-ブロモ-4-クロロシンノリンの合成 (製造例５８、工程４) と同様の手法で、6-クロロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル (690 mg, 3.36 mmol) から標記化合物 (385 mg, 51%) を得た。¹H-NMR (CDCl₃) δ: 9.03 (1H, s), 8.43 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.81 (1H, d, J = 9.2 Hz).

製造例６７
2-アミノ-5-ブロモ-3-フルオロ安息香酸臭化水素酸塩（中間体６０ａ）および6-ブロモ-4-クロロ-8-フルオロキナゾリン（中間体６０ｂ）

工程１
2-アミノ-5-ブロモ-3-フルオロ安息香酸臭化水素酸塩（中間体６０ａ）
1-(4-ブロモ-2-メトキシフェニル)ピペラジン臭化水素酸塩の合成 (製造例５１、工程１) と同様の方法で 2-アミノ-3-フルオロ安息香酸 (0.996 g, 6.42 mmol) から標記化合物 (1.911 g, 95%) を得た。白色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 7.60 (1H, t, J = 1.8 Hz), 7.51-7.48 (1H, m).

工程２
6-ブロモ-8-フルオロキナゾリン-4(1H)-オン
2-アミノ-5-ブロモ-3-フルオロ安息香酸臭化水素酸塩 (1.173 g, 3.72 mmol) のエタノール (12 mL) 溶液にホルムアミジン酢酸塩 (776 mg, 7.46 mmol) を加え、加熱還流下 19 時間撹拌した。放冷後、氷水を加え、ろ過した。得られた個体を水、エタノールで洗浄し、標記化合物 (650 mg, 72%) を得た。白色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.15 (1H, s), 8.00-7.98 (2H, m).

工程３
6-ブロモ-4-クロロ-8-フルオロキナゾリン（中間体６０ｂ）
6-ブロモ-4-クロロシンノリンの合成 (製造例５８、工程４) と同様の手法で、6-ブロモ-8-フルオロキナゾリン-4(1H)-オン (444 mg, 1.83 mmol) から標記化合物 (268 mg, 56%) を得た。白色固体: ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 9.10 (1H, s), 8.25 (1H, t, J = 1.6 Hz), 7.81-7.79 (1H, m).

製造例６８
6-ブロモ-4-クロロ-2-エチルキナゾリン(中間体６１)

工程１
6-ブロモ-2-エチルキナゾリン-4(1H)-オン
2-アミノ-5-ブロモ安息香酸 (7.00 g, 32.4 mmol) の無水プロピオン酸 (16 mL) 懸濁液を 140 ℃で 15.5 時間撹拌した。反応液を室温に戻し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣に、エタノール (16 mL)、28% アンモニア水 (16 mL) を加え、80 ℃で 5 時間撹拌した。反応液を室温に戻し、析出した固体をろ取し、水 (45 mL) で洗浄後、酢酸エチル (20 mL) に懸濁させ40 ℃で撹拌した。放冷後、ろ取し、得られた固体を酢酸エチル (20 mL) で洗浄した。減圧乾燥後、標記化合物 (6.59 g, 80%) を得た。¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 12.36 (1H, br s), 8.15 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.92 (1H, dd, J = 8.7, 2.3 Hz), 7.56 (1H, d, J = 8.7 Hz), 2.62 (2H, q, J = 7.6 Hz), 1.24 (3H, t, J = 7.6 Hz).

工程２
6-ブロモ-4-クロロ-2-エチルキナゾリン(中間体６１)
アルゴン雰囲気下、6-ブロモ-2-エチルキナゾリン-4(1H)-オン (6.59 g, 26.04 mmol) のトルエン (61 mL) 懸濁液に、ジイソプロピルエチルアミン (9.1 mL, 52.07 mmol)、オキシ塩化リン (4.1 mL, 44.27 mmol) を加え、120 ℃で 3 時間撹拌した。反応液を室温に戻し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をアセトニトリル (30 mL) に懸濁後、ろ取した。得られた固体をアセトニトリル(30 mL) で洗浄し、減圧乾燥後、標記化合物 (4.77 g, 68%) を得た。¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.18 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.98 (1H, dd, J = 8.7, 2.3 Hz), 7.63 (1H, d, J = 8.7 Hz), 2.69 (2H, q, J = 7.5 Hz), 1.27 (3H, t, J = 7.5 Hz).

製造例６９
6-ブロモ-4-クロロ-8-フルオロ-2-メチルキナゾリン(中間体６２)

工程１
6-ブロモ-8-フルオロ-2-メチルキナゾリン-4(3H)-オン
アルゴン雰囲気下、2-アミノ-5-ブロモ-3-フルオロ安息香酸臭化水素酸塩 (中間体６０ａ、2.235 g, 7.1 mmol) の N,N-ジメチルホルムアミド (4 mL) 溶液に、0℃でトリエチルアミン (5 mL, 35.9 mmol)、N,N-ジメチル-4-アミノピリジン (88 mg, 0.72 mmol) を加え、アセチルクロリド (1.2 mL, 16.9 mmol) を 15 分かけて滴下した。90℃で 3 時間撹拌した後、反応溶液に炭酸アンモニウム (2.059 g, 21.4 mmol) を 20 分かけて加え、90℃で 1 時間撹拌した。反応溶液を室温に戻し、水を加えて室温で 1 時間撹拌した。析出した固体をろ過し、水で洗浄した。得られた固体を乾燥し、標記化合物 (926 mg, 51%) を得た。茶色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 7.94-7.91 (2H, m), 2.32 (3H, s).

工程２
6-ブロモ-4-クロロ-8-フルオロ-2-メチルキナゾリン（中間体６２）
6-ブロモ-4-クロロ-2-エチルキナゾリン (製造例６８、工程２) と同様の方法で 6-ブロモ-8-フルオロ-2-メチルキナゾリン-4(3H)-オン (990 mg, 3.85 mmol) から標記化合物 (700 mg, 66%) を得た。茶色固体: ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8.19 (1H, t, J = 1.6 Hz), 7.73 (1H, dd, J = 9.2, 2.3 Hz), 2.87 (3H, s).

化合物１〜１５３以外の前述の化合物、および中間体も、本願に明記される方法または類似の方法により容易に合成される。

試験例１
Ｐｉｍ−１、Ｐｉｍ−２およびＰｉｍ−３活性に対する阻害作用
蛍光共鳴エネルギー転移（ＦＲＥＴ）法を利用したＰｉｍ活性測定法により、表１に示す本発明化合物のｉｎｖｉｔｒｏにおけるＰｉｍ−１、Ｐｉｍ−２およびＰｉｍ−３阻害作用を評価した。なお、本実験では、Ｐｉｍ阻害作用を有することが知られているＳＧＩ−１７７６（ＭｏｌＣａｎｃｅｒＴｈｅｒ，８，２８８２−９３（２００９）（非特許文献９）に記載の化合物）を陽性対照薬として用いた。ＤＭＳＯに溶解した被験化合物をＡＴＰ含有Ｍｉｌｌｉ−Ｑ水で希釈後、３８４ウェル黒色プレートに５μＬ／ｗｅｌｌ加えた。さらに２ｘｋｉｎａｓｅｂｕｆｆｅｒ（１００ｍＭＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．５，２０ｍＭＭｇＣｌ2，２ｍＭＥＧＴＡ，０．０２％Ｂｒｉｊ−３５）で調製したＰｉｍおよびＳｅｒ／Ｔｈｒ７ｐｅｐｔｉｄｅ（ＬｉｆｅＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を５μＬ／ｗｅｌｌ加え、２５℃にて１時間インキュベートした。インキュベート後、ＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔＳｏｌｕｔｉｏｎ（ＬｉｆｅＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を５μＬ／ｗｅｌｌ加えて、さらに２５℃にて１時間インキュベート後、蛍光強度（ｅｘｃｉｔａｔｉｏｎ：４００ｎｍ／ｅｍｉｓｓｉｏｎ：４４５ｎｍおよびｅｘｃｉｔａｔｉｏｎ：４００ｎｍ／ｅｍｉｓｓｉｏｎ：５２０ｎｍ）を測定し、ペプチド基質のリン酸化率（％）を算出した。なお、コントロールは被験化合物を含まない条件で測定した。表９６〜表１００に、本発明化合物のＰｉｍ−１、Ｐｉｍ−２およびＰｉｍ−３活性に及ぼす作用をＩＣ₅₀値（Ｐｉｍ活性を５０％阻害する化合物の濃度）で表した。本発明の化合物は、Ｐｉｍ−１、Ｐｉｍ−２およびＰｉｍ−３に対して強力な阻害作用を示した。

試験例２
がん細胞の増殖に対する抑制作用
本発明化合物について、ヒト肺がんＡ５４９細胞、ヒト大腸がんＨＴ−２９細胞およびヒト大腸がんＨＣＴ１１６細胞の増殖に及ぼす作用をｉｎｖｉｔｒｏにて評価した。なお、本実験では、Ｐｉｍ阻害作用を有することが知られているＳＧＩ−１７７６を陽性対照薬として、また、対照として下記式で示される(5Z)-5-((4-(6-(4-メチル-1-ピペラジニル)-3-ピリジニル)-6-キノリル)メチリデン)-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオン（国際公開第２００７／１３６９４０号パンフレットに記載の化合物（以下、比較化合物（１）と記す。））を用いて下記と同様に試験を行った。各細胞を１０％ＦＢＳ／ＲＰＭＩ１６４０に浮遊させ、９６ウェルプレートに播種して５％ＣＯ₂、３７℃にてプレート底面に接着させた後、ＤＭＳＯに溶解した被験化合物を１０％ＦＢＳ／ＲＰＭＩ１６４０で希釈して加え、さらに９６時間培養した。培養後、細胞数測定用ＷＳＴ−８キット（キシダ化学）を使用して、添付の操作手順に従って生細胞数を測定した。なお、コントロールは被験化合物を含まない条件で測定した。表２〜表４に、本発明化合物のＡ５４９、ＨＴ−２９およびＨＣＴ１１６細胞の増殖に及ぼす作用をＩＣ₅₀値（細胞増殖を５０％抑制する化合物の濃度）でそれぞれ表した。本発明の化合物は、Ａ５４９、ＨＴ−２９およびＨＣＴ１１６細胞の増殖に対して強力な抑制作用を示した。

Claims

一般式（１）

（式中、Ｘは、Ｏ又はＳを示し；
Ｒ³は、水素原子又はＣ_1-6アルキル基を示し；
Ｚ¹、Ｚ²、Ｚ³、Ｚ⁴、Ｚ⁵及びＺ⁶は、それぞれ独立してＣＨ又はＮを示し；
Ｙは、置換基を有していてもよいフェニレン基、又は置換基を有していてもよい２価のフェニレン−Ｃ_1-10アルキレン基を示し；
Ａｍは、二置換アミノ基、又は置換基を有していてもよい窒素含有飽和複素環式基を示し；
Ａｍの置換基は、アミノ基、Ｃ_1-10アルキル基、Ｃ_3-6シクロアルキル基、Ｃ_1-6アルコキシ−Ｃ_1-6アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ_1-6アルキル基、ヒドロキシ基、ピペリジニル基、モルホリニル基、シアノ−Ｃ_1-6アルキル基、Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニル基、Ｃ_1-6アシルオキシ−Ｃ_1-6アルキル基、ジＣ_1-6アルキルアミノ基、及びジＣ_1-6アルキルアミノ−Ｃ_1-6アルキル基から選ばれる１〜５個であり；
Ｒ¹及びＲ²は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、ジＣ_1-6アルキルアミノ基、フェニル基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ_1-6アルコキシ基、トリフルオロメチル基、Ｃ_1-6チオアルコキシ基、又はトリクロロメチル基を示す。（ただし、ＸがＯ、Ｚ¹、Ｚ²、Ｚ³、Ｚ⁵及びＺ⁶がＣＨ、Ｚ⁴がＮ、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³が水素原子、Ｙがフェニレン基、Ａｍがピペラジン−１−イル基である化合物を除く。）
で表されるチアゾリジン誘導体又はその塩。
一般式（１）中、Ｒ³が水素原子である請求項１記載のチアゾリジン誘導体又はその塩。
一般式（１）中、ＸがＯである請求項１又は２記載のチアゾリジン誘導体又はその塩。
一般式（１）中、Ｚ¹〜Ｚ⁶を含む環が、次式（Ａ−１）〜（Ａ−１４）

(式中、Ｒ¹及びＲ²は前記と同じ)
から選ばれる環である請求項１〜３のいずれか１項記載のチアゾリジン誘導体又はその塩。
一般式（１）中、Ｙ上の置換基が、ハロゲン原子、Ｃ_1-6アルキル基、ハロゲノＣ_1-6アルキル基、Ｃ_1-6アルコキシ基、ハロゲノＣ_1-6アルコキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ_1-6チオアルコキシ基、及びハロゲノＣ_1-6チオアルコキシ基から選ばれる１〜３個である請求項１〜４のいずれか１項記載のチアゾリジン誘導体又はその塩。
一般式（１）中、Ｙ上の置換基が、ハロゲン原子、及びＣ_1-6アルキル基から選ばれる１〜３個である請求項１〜５のいずれか１項記載のチアゾリジン誘導体又はその塩。
一般式（１）中、Ａｍが、置換基を有していてもよい窒素含有飽和複素環式基である請求項１〜６のいずれか１項記載のチアゾリジン誘導体又はその塩。
一般式（１）中、Ａｍが、置換基を有していてもよいピペリジニル基、又は置換基を有していてもよいピペラジニル基であり、当該置換基が、アミノ基、Ｃ_1-10アルキル基、Ｃ_3-6シクロアルキル基、Ｃ_1-6アルコキシ−Ｃ_1-6アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ_1-6アルキル基、Ｃ_1-6アルコキシキル−Ｃ_1-6アルキル基、及びジＣ_1-6アルキルアミノ基、から選ばれる１〜５個である請求項１〜７のいずれか１項記載のチアゾリジン誘導体又はその塩。
一般式（１）中、Ａｍが、置換基を有していてもよいピペリジニル基、又は置換基を有していてもよいピペラジニル基であり、当該置換基が、アミノ基、Ｃ_2-6アルキル基、及びヒドロキシ−Ｃ_2-4アルキル基から選ばれる１〜５個である請求項１〜８のいずれか１項記載のチアゾリジン誘導体又はその塩。
下記から選ばれるチアゾリジン誘導体又はその塩。
5-((4-(3-フルオロ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)キナゾリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
5-((4-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)キナゾリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
5-((4-(3-フルオロ-4-(4-プロピルピペラジン-1-イル)フェニル)キナゾリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
5-((4-(3-フルオロ-4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)フェニル)キナゾリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
5-((4-(3-メチル-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)キナゾリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
5-((4-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-メチルフェニル)キナゾリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
5-((4-(3-メチル-4-(4-プロピルピペラジン-1-イル)フェニル)キナゾリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
5-((4-(4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)-3-メチルフェニル)キナゾリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
5-((4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)キナゾリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
5-((4-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル)キナゾリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
5-((4-(4-(4-プロピルピペラジン-1-イル)フェニル)キナゾリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
5-((4-(4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)フェニル)キナゾリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
5-((4-(4-(4-ブチルピペラジン-1-イル)フェニル)キナゾリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
5-((4-(4-(4-シクロペンチルピペラジン-1-イル)フェニル)キナゾリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
5-((4-(4-(4-ペンチルピペラジン-1-イル)フェニル)キナゾリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
5-((4-(4-(4-ヘキシルピペラジン-1-イル)フェニル)キナゾリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
5-((4-(4-(4-シクロヘキシルピペラジン-1-イル)フェニル)キナゾリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
5-((4-(3-クロロ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)キナゾリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
5-((4-(3-クロロ-4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル)キナゾリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
5-((4-(3-クロロ-4-(4-プロピルピペラジン-1-イル)フェニル)キナゾリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
5-((4-(4-(4-ブチルピペラジン-1-イル)-3-クロロフェニル)キナゾリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
5-((4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)キノリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
5-((4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)キノリン-6-イル)メチレン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オン
5-((4-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)キノリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
5-((4-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)-2-(トリフルオロメチル)キノリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
5-((8-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)キノリン-2-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
5-((8-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)キノリン-2-イル)メチレン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オン
5-((4-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)シンノリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
5-((5-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)キノリン-3-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
5-((5-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)イソキノリン-3-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
5-((4-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)-2-メチルキナゾリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
5-((4-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)キナゾリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
5-((4-(2-(4-エチルピペラジン-1-イル)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)キナゾリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
5-((4-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
5-((4-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-ニトロフェニル)キナゾリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
5-((4-(6-(4-エチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)キナゾリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
5-((4-(6-(4-プロピルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)キナゾリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
5-((4-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)-3-ニトロキノリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
5-((2-メチル-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)キナゾリン-６-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
5-((2-メチル-4-(3-メチル-4-(4-プロピルピペラジン-1-イル)フェニル)キナゾリン-６-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
5-((4-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-メチルキナゾリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
5-((2-エチル-4-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)キナゾリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
5-((4-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)-8-フルオロ-2-メチルキナゾリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
5-((4-(3-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル)キナゾリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
5-((4-(3-(4-プロピルピペラジン-1-イル)フェニル)キナゾリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
5-((4-(4-((3R,5S)-4-エチル-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)キナゾリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
5-((4-(4-((3R,5S)-3,5-ジメチル-4-プロピルピペラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)キナゾリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
5-((4-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-2-フルオロフェニル)キナゾリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
5-((4-(3-エチル-4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル)キナゾリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
5-(6-((2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデン)メチル)キナゾリン-4-イル)-2-(4-エチルピペラジン-1-イル)ベンゾニトリル
5-(6-((2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデン)メチル)キナゾリン-4-イル)-2-(4-プロピルピペラジン-1-イル)ベンゾニトリル
2-(4-ブチルピペラジン-1-イル)-5-(6-((2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデン)メチル)キナゾリン-4-イル)ベンゾニトリル
5-((4-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
2-(4-(4-(6-((2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデン)メチル)キナゾリン-4-イル)-2-フルオロフェニル)ピペラジン-1-イル)エチルアセテート
5-((4-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル)-2-メチルキナゾリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
5-((4-(3-クロロ-4-(4-ペンチルピペラジン-1-イル)フェニル)キナゾリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
5-((4-(3-クロロ-4-(4-ヘキシルピペラジン-1-イル)フェニル)キナゾリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
5-((4-(3-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)キナゾリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
5-((4-(3-フルオロ-4-((3R,5S)-3,4,5-トリメチルピペラジン-1-イル)フェニル)キナゾリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
5-((4-(3-エチル-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)キナゾリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン)
5-(6-((2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデン)メチル)キナゾリン-4-イル)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾニトリル
2-(4-シクロペンチルピペラジン-1-イル)-5-(6-((2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデン)メチル)キナゾリン-4-イル)ベンゾニトリル
5-(6-((2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデン)メチル)キナゾリン-4-イル)-2-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)ベンゾニトリル
5-((4-(4-(3,4-ジメチルピペラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)キナゾリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
5-((4-(4-(4-エチル-3-メチルピペラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)キナゾリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
5-((4-(3-フルオロ-4-(3-メチル-4-プロピルピペラジン-1-イル)フェニル)キナゾリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
5-((4-(3-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)キナゾリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
5-((4-(3-((4-エチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)キナゾリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
(R)-5-((4-(4-(3-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)キナゾリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
5-((4-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)-7-メトキシキナゾリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
5-((5-(3-フルオロ-4-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル)フェニル)キノリン-3-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
5-((5-(4-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル)-3-メチルフェニル)キノリン-3-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
5-((8-(3-フルオロ-4-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-1,5-ナフチリジン-2-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
5-((8-(4-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル)-3-メチルフェニル)-1,5-ナフチリジン-2-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
5-((4-(3-クロロ-4-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-2-メチルキナゾリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
5-((4-(3-フルオロ-4-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-2-メチルキナゾリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
5-((4-(3-フルオロ-4-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル)フェニル)キナゾリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
5-((4-(3-フルオロ-4-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル)フェニル)シンノリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
5-((4-(4-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル)-3-メチルフェニル)シンノリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
5-((4-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-メトキシフェニル)-2-メチルキナゾリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
5-((4-(3-クロロ-4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル)-2-メチルキナゾリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
5-((4-(3-フルオロ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-2-メチルキナゾリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
5-((4-(3-フルオロ-4-(4-プロピルピペラジン-1-イル)フェニル)-2-メチルキナゾリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
5-((4-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)チアゾール-5-イル)キナゾリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
5-((4-(2-(4-エチルピペラジン-1-イル)チアゾール-5-イル)キナゾリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
5-((4-(3-フルオロ-4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)-2-メチルキナゾリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
5-((4-(4-(4-アミノピペリジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)キナゾリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
(R)-5-((4-(4-(3-アミノピペリジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)キナゾリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
5-((4-(3-フルオロ-4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)キナゾリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
(R)-5-((4-(4-(3-アミノピペリジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)-2-メチルキナゾリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
(S)-5-((4-(4-(3-アミノピペリジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)-2-メチルキナゾリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
(R)-5-((4-(4-(3-アミノピロリジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)-2-メチルキナゾリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
5-((2-メチル-4-(3-メチル-4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)キナゾリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
(R)-5-((4-(4-(3-アミノピペリジン-1-イル)-3-メチルフェニル)-2-メチルキナゾリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
5-((8-フルオロ-4-(3-メチル-4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)キナゾリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
(R)-5-((4-(4-(3-アミノピペリジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
(R)-5-((4-(4-(3-アミノピペリジン-1-イル)-3-メチルフェニル)ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
(S)-5-((4-(4-(3-アミノピペリジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
5-((4-(3-クロロ-4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)-2-メチルキナゾリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
5-((2-エチル-4-(3-フルオロ-4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)キナゾリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
(R)-5-((4-(4-(3-アミノピペリジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)-2-エチルキナゾリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
6-((2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデン)メチル)-4-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)キノリン-3-カルボニトリル
5-((1-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)イソキノリン-7-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
5-((4-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)イソキノリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
5-((8-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)-1,6-ナフチリジン-2-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
5-((8-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)-1,5-ナフチリジン-2-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
5-((8-(4-(4-エチルピペラジン-イル)-3-フルオロフェニル)キナゾリン-2-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
5-((8-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)キノキサリン-2-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
5-((4-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)-8-メチルキノリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
5-((4-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)-2-メチルキノリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
5-((4-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)-8-フルオロキノリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
6-((2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデン)メチル)-4-(3-メチル-4-(4-プロピルピペラジン-1-イル)フェニル)キノリン-3-カルボニトリル
5-((8-(3-メチル-4-(4-プロピルピペラジン-1-イル)フェニル)-1,5-ナフチリジン-2-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
5-((3-クロロ-4-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)キノリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
(R)-5-((5-(4-(3-アミノピペリジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)キノリン-3-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
5-((5-(3-フルオロ-4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)キノリン-3-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
(R)-5-((5-(4-(3-アミノピペリジン-1-イル)-3-メチルフェニル)キノリン-3-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
(R)-4-(4-(3-アミノピペリジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)-6-((2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデン)メチル)キノリン-3-カルボニトリル
6-((2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデン)メチル)-4-(3-フルオロ-4-(ピペラジン-1-イル)フェニル) キノリン-3-カルボニトリル
6-((2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデン)メチル)-4-(3-メチル-4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)キノリン-3-カルボニトリル
(R)-4-(4-(3-アミノピペリジン-1-イル)-3-メチルフェニル)-6-((2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデン)メチル)キノリン-3-カルボニトリル
(S)-4-(4-(3-アミノピペリジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)-6-((2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデン)メチル)キノリン-3-カルボニトリル
5-((8-(3-フルオロ-4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)-1,5-ナフチリジン-2-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
(R)-5-((8-(4-(3-アミノピペリジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)-1,5-ナフチリジン-2-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
(R)-5-((8-(4-(3-アミノピペリジン-1-イル)-3-メチルフェニル)-1,5-ナフチリジン-2-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
5-((8-(4-(ピペラジン-1-イル)-3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,5-ナフチリジン-2-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
5-((8-(3-フルオロ-4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)-4-メチル-1,5-ナフチリジン-2-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
(R)-5-((8-(4-(3-アミノピロリジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)-4-メチル-1,5-ナフチリジン-2-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
5-((8-(3-クロロ-4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)-4-メチル-1,5-ナフチリジン-2-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
(S)-5-((8-(4-(3-アミノピペリジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)-4-メチル-1,5-ナフチリジン-2-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
(R)-5-((8-(4-(3-アミノピペリジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)-4-メチル-1,5-ナフチリジン-2-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
(R)-4-(4-(3-アミノピペリジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)-6-((2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデン)メチル)-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル
6-((2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデン)メチル)-4-(3-フルオロ-4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)-1,5-ナフチリジン-3-カルボニトリル
5-((4-(3-フルオロ-4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)シンノリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
(R)-5-((4-(4-(3-アミノピペリジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)シンノリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
(R)-5-((4-(4-(3-アミノピペリジン-1-イル)-3-メチルフェニル)シンノリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
(S)-5-((4-(4-(3-アミノピペリジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)-3-クロロキノリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
(R)-5-((4-(4-(3-アミノピペリジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)-3-クロロキノリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
6-((2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデン)メチル)-4-(3-フルオロ-4-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル)フェニル)キノリン-3-カルボニトリル
5-((4-(3-フルオロ-4-(4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-2-メチルキナゾリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
5-((4-(3-フルオロ-4-(4-(3-ヒドロキシプロピル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-2-メチルキナゾリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
5-((4-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)-2-フェニルキナゾリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
5-((2-(ジメチルアミノ)-4-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)キナゾリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
5-((4-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル-1-イル)-3-メチルフェニル)-2-メチルキナゾリン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
請求項１〜１０のいずれか１項記載のチアゾリジン誘導体又はその塩を有効成分とするＰｉｍ阻害剤。
請求項１〜１１のいずれか１項記載のチアゾリジン誘導体又はその塩を含有する医薬。
がん予防治療薬である請求項１２記載の医薬。